JP6994484B2 - 高脂血症を処置するためのｐｃｓｋ９阻害剤の使用 - Google Patents

高脂血症を処置するためのｐｃｓｋ９阻害剤の使用 Download PDF

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Description

本発明は、脂質およびリポタンパク質レベル上昇に関連する疾患および障害の治療的処置の分野に関する。より具体的には、本発明は、スタチン非応答性である患者、スタチン治療で制御不良である患者、スタチンに不耐性である患者、またはスタチン治療に対する有害反応歴を有する患者を含む、スタチン治療を受けていない高脂血症を有する患者を処置するためのＰＣＳＫ９阻害剤の使用に関する。
高コレステロール血症、詳細には低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルの増加は、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患（ＣＨＤ）発症の大きなリスクとなる（非特許文献１）。低密度リポタンパク質コレステロールは、コレステロール低下治療の主要標的とされており、妥当な代替治療エンドポイントとして受け入れられている。ＬＤＬ－ＣレベルとＣＨＤ事象との強い直接的関係のため、ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させることがＣＨＤリスクを低減させることは、非常に多くの研究によって立証されており；ＬＤＬ－Ｃが１ｍｍｏｌ／Ｌ（約４０ｍｇ／ｄＬ）低減するごとに、心血管疾患（ＣＶＤ）死亡率および罹病率は２２％低下される。ＬＤＬ－Ｃの低減が大きいほど事象の大きな低減が生じ、集中スタチン処置の標準スタチン処置に対する比較データは、心血管（ＣＶ）リスクが非常に高い患者ではＬＤＬ－Ｃレベルが低いほどその便益が大きいことを示唆している。
現行のＬＤＬ－Ｃ低下薬はとしては、スタチン、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ［ＥＺＥ］）、フィブラート、ナイアシンおよび胆汁酸封鎖剤が挙げられる。生活習慣の改善および従来の薬物処置は、コレステロールレベルの低減に奏効することが多いが、全ての患者がそのようなアプローチで推奨標的コレステロールレベルを達成できるとは限らない。家族性高コレステロール血症（ＦＨ）などの様々な状態は、従来の治療の積極的な使用にもかかわらずＬＤＬ－Ｃレベルが低下しにくいようである。具体的には、コレステロール合成の阻害および肝ＬＤＬ受容体のアップレギュレーションによってＬＤＬ－Ｃを低減させるスタチンでの処置は、ＬＤＬ受容体が存在しないまたは欠損している患者には殆ど効果がないことがある。さらに、多くの患者は、スタチン非応答性であり、スタチン治療で制御不良であり、スタチンを耐容できず、および／またはスタチン関連副作用のため処方された治療スタチンレジメンを順守しない。高コレステロール血症は殆どが無症候性であるため、この障害を管理するために使用される薬剤のあらゆる不快な作用が患者コンプライアンスを弱める。いくつかのコホート研究において、１年の時点での報告されているスタチン治療順守率は２６％～８５％の範囲であり、順守率の急速な低下が最初の数カ月以内に概して観察される。
したがって、患者のＬＤＬ－Ｃを低下させるための代替選択肢が当技術分野において必要とされている。
Ｓｈａｒｒｅｔｔら、２００１、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０４：１１０８～１１１３
本発明は、例えば原発性高脂血症を含む、高脂血症を処置する方法を提供する。より詳
細には、本発明の方法は、スタチン非応答性である患者、スタチン治療で制御不良である患者、スタチンに不耐性である患者、またはスタチン治療に対する有害反応歴を有する患者を含む、スタチン治療を受けていない高脂血症を有する患者の処置に有用である。
１つの態様によると、本発明の方法は、スタチン治療を受けていない患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む。高脂血症を有する患者は、スタチン非応答性であるため、スタチン治療で制御不良であるため、スタチンに不耐性であるため、スタチン治療に対する有害反応歴を有するため、または何らかの他の理由のため、スタチン治療を受けていないことがある。
別の態様によると、本発明は、患者の高脂血症を処置する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を患者に投与することを含み、該患者のバックグラウンドスタチン治療が該ＰＣＳＫ９阻害剤の初回用量の投与前にまたは投与と同時に中止される前記方法を含む。
１つの態様によると、高脂血症を有する患者は、非家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性もしくはホモ接合性家族性高コレステロール血症、または混合型脂質異常症を有する患者を含む。特定の態様において、高脂血症を有する患者は、２型糖尿病も有する。
いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、一切の他の脂質修飾治療不在下で、単剤治療として患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、他の非スタチン脂質修飾治療と併用して患者に投与される。
１つの態様によると、本発明の方法は、スタチン不耐性であるまたはスタチン治療に対する有害反応歴を有する患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む。スタチン治療に対する有害反応の例としては、例えば、骨格筋痛、不快感、脱力および／または筋痙攣が挙げられる。したがって、特定の実施形態によると、本発明は、骨格筋痛、不快感、脱力または筋痙攣を誘導することなく患者の血清ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させる方法であって、例えば、患者のスタチン治療レジメンを中止することおよび該患者にＰＣＳＫ９阻害剤を投与することによる前記方法を提供する。
本発明は、スタチン不耐性患者の血清ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させる方法であって、スタチンに不耐性であるまたはスタチン治療に対する有害反応歴を有する、中等度の、高いまたは非常に高い心血管リスクを有する患者を選択すること、および該患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することによる前記方法も提供する。
本発明は、スタチンに不耐性であるまたはスタチン治療に対する有害反応歴を有する患者の高脂血症を処置する方法であって、毎日の治療スタチンレジメン中に始まったまたは増した骨格筋関連症状を以前に経験したことがある、中等度の、高いまたは非常に高い心血管リスクを有する患者を選択すること、および該患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することによる前記方法も提供する。特定の実施形態によると、患者は、少なくとも２つの別個の毎日の治療スタチンレジメン（例えば、毎日の治療スタチンレジメンの少なくとも１つはスタチンの最低承認１日用量である）中に始まったまたは増した骨格筋関連症状を以前に経験したことがあることに基づいて選択される。
本発明は、スタチン治療を受けていない高脂血症を有する患者の処置に使用するための、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物も提供する。
１つの実施形態は、それを必要としている患者における高コレステロール血症を処置す
る方法であって、（ａ）スタチンに不耐性であるまたはスタチン治療に対する有害反応歴を有する患者を選択すること；および（ｂ）該患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む前記方法を提供する。
別の実施形態は、骨格筋痛、不快感、脱力または筋痙攣を誘導することなく患者の血清ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させる方法であって、（ａ）１種またはそれ以上のスタチンの最低承認１日用量の摂取中に始まったまたは増した骨格筋関連症状を経験したことがある患者を選択すること；および（ｂ）該患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含み；それによって、骨格筋痛、不快感、脱力または筋痙攣を誘導することなく該患者の血清ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させる前記方法を提供する。
別の実施形態は、高コレステロール血症のスタチン不耐性患者の血清ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させる方法であって、（ａ）スタチンに不耐性であるまたはスタチン治療に対する有害反応歴を有する、中等度の、高いまたは非常に高い心血管リスクを有する患者を選択すること；および（ｂ）該患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む前記方法を提供する。
別の実施形態は、スタチンに不耐性であるまたはスタチン治療に対する有害反応歴を有する患者における高コレステロール血症を処置する方法であって、（ａ）毎日の治療スタチンレジメン中に始まったまたは増した骨格筋関連症状を以前に経験したことがある、中等度の、高いまたは非常に高い心疾患リスクを有する患者を選択すること；および（ｂ）該患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む前記方法を提供する。
いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも２つの別個の毎日の治療スタチンレジメン中に始まったまたは増した骨格筋関連症状を以前に経験した。いくつかの実施形態において、毎日の治療スタチンレジメンの少なくとも１つは、スタチンの最低承認１日用量である。いくつかの実施形態において、毎日の治療スタチンレジメンの少なくとも１つは、ロバスタチン５ｍｇ／日、アトルバスタチン１０ｍｇ／日、シンバスタチン１０ｍｇ／日、ロバスタチン２０ｍｇ／日、プラバスタチン４０ｍｇ／日、フルバスタチン４０ｍｇ／日、およびピタバスタチン２ｍｇ／日からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、スタチン治療不在下で患者に投与される。
１つの実施形態は、スタチンに不耐性である高コレステロール血症患者のスタチン使用量を削減しつつ、該患者の血清ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させる方法であって、（ａ）毎日の治療スタチンレジメンを受けているまたはを受けていた、スタチンに不耐性であるまたはスタチン治療に対する有害反応歴を有する患者を選択すること；（ｂ）該患者の毎日の治療スタチンレジメンを中止すること；および（ｃ）該患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む前記方法を提供する。
いくつかの実施形態において、患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与前または投与時に、約７０ｍｇ／ｄＬより高い血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルと定義される高コレステロール血症を示す。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与前または投与時に、約１００ｍｇ／ｄＬより高い血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルと定義される高コレステロール血症を示す。
いくつかの実施形態において、患者は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する。いくつかの実施形態において、患者は、家族性高コレステロール血症でない（非ＦＨ）型の高コレステロール血症を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与前または投与時に、１％以上かつ５％未満の算定１０年致
死性心血管疾患リスクＳＣＯＲＥと定義される中等度の心血管リスクを有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与前または投与時に、５％以上の算定１０年致死性心血管疾患リスクＳＣＯＲＥと定義される高い心血管リスクを、（ｉ）中等度慢性腎疾患、（ｉｉ）標的臓器障害を有さない１型糖尿病、（ｉｉｉ）標的臓器障害を有さない２型糖尿病、および／または（ｉｖ）ｈｅＦＨのうち１つまたはそれ以上と共に有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与前または投与時に、（ｉ）記録された冠動脈心疾患；（ｉｉ）虚血性脳卒中；（ｉｉｉ）末梢性脳卒中；（ｉｖ）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；（ｖ）一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；（ｖｉ）腹部大動脈瘤；（ｖｉｉ）症状のない＞５０％の頸動脈閉塞；（ｖｉｉｉ）頸動脈内剥離；（ｉｘ）頸動脈ステント術；（ｘ）腎動脈狭窄；（ｘｉ）腎動脈ステント術；（ｘｉｉ）標的臓器障害を有する１型糖尿病；および／または（ｘｉｉｉ）標的臓器障害を有する２型糖尿病うちの１つまたはそれ以上と定義される非常に高い心血管リスクを有する。
いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体または抗原結合タンパク質である。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体とＰＣＳＫ９との結合について競合する。
いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合タンパク質は、約７５ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される。いくつかの実施形態において、５用量またはそれ以上の用量の後に測定される患者のＬＤＬ－Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇ用量が維持される。いくつかの実施形態において、５用量またはそれ以上の用量の後に測定される患者のＬＤＬ－Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約７５ｍｇ用量が中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合タンパク質は、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される。
いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、非スタチン脂質修飾治療と併用して患者に投与される。幾つかの実施形態において、非スタチン脂質修飾治療は、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ３脂肪酸、および胆汁酸樹脂からなる群から選択される治療薬を含む。
いくつかの実施形態において、前記方法は、１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルを改善し、これは、（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）の少なくとも３５％の低減；（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）の少なくとも２５％の低減；（ｃ）患者の非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）の少なくとも３０％の低減；（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；および（ｅ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも１５％の低減からなる群から選択される。
１つの実施形態は、高コレステロール血症のスタチン不耐性患者の１つまたはそれ以上
の脂質成分の血清レベルを改善する方法であって、（ａ）スタチンに不耐性であるまたはスタチン治療に対する有害反応歴を有する、中等度の、高いまたは非常に高い心血管リスクを有する患者を選択すること；および（ｂ）抗ＰＣＳＫ９抗体の複数の用量を１用量当たり約７５～１５０ｍｇの投薬量で２週間に約１回の投薬頻度で該患者に投与することを含み、抗ＰＣＳＫ９抗体での約２４週間の処置後の、１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの改善が、（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）の少なくとも３５％の低減；（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）の少なくとも２５％の低減；（ｃ）患者の非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）の少なくとも３０％の低減；（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；および（ｅ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも１５％の低減からなる群から選択される前記方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、それを必要としている患者における高コレステロール血症を処置する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物を単剤治療として該患者に投与することを含み、ここで、該組成物は隔週投与され、該患者は別の脂質修飾治療を同時に用いておらず、それによって該患者における高コレステロール血症を処置する前記方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、それを必要としている患者のＬＤＬ－Ｃを低減させる方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物を単剤治療として該患者に投与することを含み、ここで、該組成物は隔週投与され、該患者は別の脂質修飾治療を同時に用いておらず、それによって該患者のＬＤＬ－Ｃを低減させる前記方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを一定に維持する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物を約７５ｍｇの初期用量で単剤治療として該患者に投与することを含み、ここで、該組成物は隔週投与され、該患者は別の脂質修飾治療を同時に用いておらず、それによって該患者のＬＤＬ－Ｃレベルを一定に維持する前記方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、患者に少なくとも２４週間投与され、患者のＬＤＬ－Ｃレベルは、２０週間、一定に維持される。
単剤治療としてのＰＣＳＫ９阻害剤の投与を提供するいくつかの実施形態において、患者は、スタチンに不耐性であるか、またはスタチン治療に対する有害反応歴を有する。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも２つの別個の毎日の治療スタチンレジメン中に始まったまたは増した骨格筋関連症状を以前に経験した。いくつかの実施形態において、毎日の治療スタチンレジメンの少なくとも１つは、スタチンの最低承認１日用量である。いくつかの実施形態において、毎日の治療スタチンレジメンの少なくとも１つは、ロバスタチン５ｍｇ／日、アトルバスタチン１０ｍｇ／日、シンバスタチン１０ｍｇ／日、ロバスタチン２０ｍｇ／日、プラバスタチン４０ｍｇ／日、フルバスタチン４０ｍｇ／日、およびピタバスタチン２ｍｇ／日からなる群から選択される。
単剤治療としてのＰＣＳＫ９阻害剤の投与を提供するいくつかの実施形態において、患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与前または投与時に、約７０ｍｇ／ｄＬより高い血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルと定義される高コレステロール血症を示す。
単剤治療としてのＰＣＳＫ９阻害剤の投与を提供するいくつかの実施形態において、患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与前または投与時に、約１００ｍｇ／ｄＬより高い血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルと定義される高コレステロール血症を示す。
単剤治療としてのＰＣＳＫ９阻害剤の投与を提供するいくつかの実施形態において、患者は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する。単剤治療としてのＰＣＳＫ９阻害剤の投与を提供するいくつかの実施形態において、患者は、家族性高コレステロール血症でない（非ＦＨ）型の高コレステロール血症を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与前または投与時に、１％以上かつ５％未満の算定１０年致死性心血管疾患リスクＳＣＯＲＥと定義される中等度の心血管リスクを有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与前または投与時に、５％以上の算定１０年致死性心血管疾患リスクＳＣＯＲＥと定義される高い心血管リスクを、（ｉ）中等度慢性腎疾患、（ｉｉ）標的臓器障害を有さない１型糖尿病、（ｉｉｉ）標的臓器障害を有さない２型糖尿病、および／または（ｉｖ）ｈｅＦＨのうちの１つまたはそれ以上と共に有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与前または投与時に、（ｉ）記録された冠動脈心疾患；（ｉｉ）虚血性脳卒中；（ｉｉｉ）末梢性脳卒中；（ｉｖ）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；（ｖ）一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；（ｖｉ）腹部大動脈瘤；（ｖｉｉ）症状のない＞５０％の頸動脈閉塞；（ｖｉｉｉ）頸動脈内剥離；（ｉｘ）頸動脈ステント術；（ｘ）腎動脈狭窄；（ｘｉ）腎動脈ステント術；（ｘｉｉ）標的臓器障害を有する１型糖尿病；および／または（ｘｉｉｉ）標的臓器障害を有する２型糖尿病うちの１つまたはそれ以上と定義される非常に高い心血管リスクを有する。
単剤治療としてのＰＣＳＫ９阻害剤の投与を提供するいくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体または抗原結合タンパク質である。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体とＰＣＳＫ９との結合について競合する。
単剤治療としてのＰＣＳＫ９阻害剤の投与を提供するいくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合タンパク質は、約７５ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される。いくつかの実施形態において、５用量またはそれ以上の用量の後に測定される患者のＬＤＬ－Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇ用量が維持される。いくつかの実施形態において、５用量またはそれ以上の用量の後に測定される患者のＬＤＬ－Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約７５ｍｇ用量が中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合タンパク質は、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される。
単剤治療としてのＰＣＳＫ９阻害剤の投与を提供するいくつかの実施形態において、前記方法は、１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルを改善し、これは、（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）の少なくとも３５％の低減；（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）の少なくとも２５％の低減；（ｃ）患者の非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）の少なくとも３０％の低減；（ｄ）患
者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；および（ｅ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも１５％の低減からなる群から選択される。
１つの実施形態は、患者の遊離ＰＣＳＫ９レベルを低減させる方法であって、抗ＰＣＳＫ９抗体または抗原結合タンパク質を含む医薬組成物を約７５ｍｇの用量で単剤治療として該患者に投与することを含み、ここで、該組成物は隔週投与され、該患者は別の脂質低下治療を同時に用いておらず、それによって該患者の遊離ＰＣＳＫ９レベルを低減させる前記方法を提供する。
１つの実施形態は、それを必要としている患者の１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルを改善する方法であって、抗ＰＣＳＫ９抗体の複数の用量を１用量当たり約７５～１５０ｍｇの投薬量で２週間に約１回の投薬頻度で単剤治療として該患者に投与することを含み、ここで、該患者は別の脂質修飾治療を同時に用いておらず、抗ＰＣＳＫ９抗体での約２４週間の処置後の、１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの改善は（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）の少なくとも３５％の低減；（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）の少なくとも２５％の低減；（ｃ）患者の非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）の少なくとも３０％の低減；（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；および（ｅ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも１５％の低減からなる群から選択される前記方法を提供する。
本発明の他の実施形態は、後に続く詳細な説明の再考から明らかになるであろう。
実施例２に記載の治験の研究デザインを示す図である。プロトコールは、アップタイトレーションに≧１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ－Ｃ閾値を求めるものであったが、この研究では盲検下で≧７０ｍｇ／ｄＬの閾値を適用した。図の底部に沿った矢印は、評価時を示す。ＥＯＴ、処置の終了；ＥＺＥ、エゼチミブ；ＬＤＬ－Ｃ、低密度リポタンパク質コレステロール；ＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩ ＴＣＰ、ナショナルコレステロール教育プログラム成人治療パネルＩＩＩ；Ｑ２Ｗ、隔週；Ｗ、週。 実施例２に記載の治験の患者内訳を示す図である。＊継続を非常に困難にしたライフイベント。ＩＴＴ、治療企図。 実施例２に記載の治験についての研究時点に対するＬＤＬ－Ｃレベル（ｍｇ／ｄＬ）（オントリートメント解析）を示すグラフである。第１２週および第２４週データ点の上の値は、ベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化％を示す。ＬＤＬ－Ｃ、低密度リポタンパク質コレステロール；ＬＳ、最小二乗；ＳＥ、標準誤差。 実施例２に記載の治験においてｍＡｂ３１６Ｐ（アリロクマブ）で処置した患者のベースラインから第１２週（図４Ａ）および第２４週（図４Ｂ）まで、ならびにエゼチミブで処置した患者のベースラインから第１２週（図４Ｃ）および第２４週（図４Ｄ）までの、ＬＤＬ－Ｃの変化率の分布（オントリートメント集団）を示す４グラフの群の図である。 図４－１の続き。 実施例２に記載の治験についての人口統計（図５Ａ）および他のベースライン特性による（図５Ｂ）、第２４週におけるＬＤＬ－Ｃのベースラインからの変化率のサブグループ解析（ＩＴＴ集団）を示す２チャートの群の図である。 図５－１の続き。 実施例２に記載の治験におけるｍＡｂ３１６Ｐ処置患者の平均ＬＤＬ－Ｃレベル（図６Ａ）、ＣｔｒｏｕｇｈおよびＣｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｍＡｂ３１６Ｐ（アリロクマブ）濃度（図６Ｂ）ならびに遊離ＰＣＳＫ９レベル（図６Ｃ）をアップタイトレーション状態に従って例証する一連のグラフを示す図である。Ｃｔｒｏｕｇｈ値は、以前の注射の１４±６日後に得た；Ｃｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ値は、最終注射の＞２１日後に得た。三角形は、第１２週にアップタイトレーションを受けた群を表す。四角形は、第１２週にアップタイトレーションを受けていない群を表す。 図６－１の続き。 本明細書中の実施例３に記載の治験を例証する研究流れ図である。「ＲＥＧＮ７２７」は、本明細書中でアリロクマブまたはｍＡｂ３１６Ｐと呼ぶ抗体の呼称である。
本発明を説明する前に、本発明は説明する特定の方法および実験条件に限定されないことを理解すべきである。そのような方法および条件は変わることがあるからである。本明細書において用いる専門用語は、特定の実施形態の説明を目的にしたものに過ぎず、限定的することを意図したものでないことも理解すべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。
定義
別段の定義がない限り、本明細書において用いる全ての専門および科学用語は、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈による別段の明白な指図がない限り、複数の指示内容も含む。
用語「約」または「おおよそ」は、特定の列挙されている数値に関して用いる場合、その値が、列挙されている値から１％以下変動することがあることを意味する。例えば、本明細書において用いる場合、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびに間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
用語「投与する」または「投与」は、粘膜、皮内、静脈内、皮下、筋肉内送達および／または本明細書に記載のもしくは当技術分野において公知の任意の他の物理的送達方法などによって、体外に存在する物質（例えば、本発明の製剤）を患者に注射するまたは別様に物理的に送達する行為を指す。疾病またはその症状が処置されているとき、物質の投与は、概して疾患またはその症状の発現後に行われる。疾病またはその症状が予防されているとき、物質の投与は、概して疾患またはその症状の発現前に行われる。
用語「組成物」および「製剤」は、指定成分（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体）を場合により指定量で含有する製品はもちろん、指定成分の、場合により指定量での、組合せの結果として直接的または間接的に得られる任意の製品も包含することを意図したものである。
用語「賦形剤」は、薬物のための希釈剤、ビヒクル、保存薬、結合剤、安定剤などとして一般に用いられる不活性物質を指し、タンパク質（例えば、血清アルブミンなど）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、グリシン、ヒスチジンなど）、脂肪酸およびリン脂質（例えば、アルキルスルホネート、カプリレートなど）、界面活性剤（例えば、ＳＤＳ、ポリソルベート、非イオン性界面活性剤など）、糖類（例えば、スクロース、マルトース、トレハロースなど）ならびにポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトールなど）を含むが、これらに限定されない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．も参照されたい。前記参考文献は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられている。
ペプチドまたはポリペプチドとの関連で、用語「断片」は、完全長未満のアミノ酸配列
を含むペプチドまたはポリペプチドを指す。そのような断片は、例えば、アミノ末端でのトランケーションから生じることもあり、カルボキシ末端でのトランケーションから生じることもあり、および／またはアミノ酸配列からの残基の内部欠失から生じることもある。断片は、例えば、選択的ＲＮＡスプライシングの結果として生じることもあり、またはインビボプロテアーゼ活性の結果として生じることもある。特定の実施形態において、ＰＣＳＫ９断片は、ＰＣＳＫ９ポリペプチドのアミノ酸配列の少なくとも５０、少なくとも１００アミノ酸残基、連続する少なくとも１２５アミノ酸残基、連続する少なくとも１５０アミノ酸残基、連続する少なくとも１７５アミノ酸残基、連続する少なくとも２００アミノ酸残基、または連続する少なくとも２５０アミノ酸残基のアミノ酸配列を含む、ポリペプチドを含む。特異的実施形態において、ＰＣＳＫ９ポリペプチドの断片、またはＰＣＳＫ９抗原と特異的に結合する抗体の断片は、完全長ポリペプチドまたは抗体の少なくとも１つ、少なくとも２つまたは少なくとも３つの機能を保持する。
用語「医薬的に許容される」は、動物での使用、さらに特にヒトでの使用が、連邦もしくは州政府の監督官庁によって承認されていること、または米国薬局方、欧州薬局方または他の一般に認知されている薬局方に記載されていることを意味する。
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、本明細書において提供する治療または治療の組合せ（例えば、予防薬と治療薬の組合せ）の投与の結果として生じる、ＰＣＳＫ９媒介疾患および／またはそれに関連した症状の発症、再発、発現または伝播の完全または部分的阻害を指す。
用語「ＰＣＳＫ９抗原」は、抗体が特異的に結合する、ＰＣＳＫ９ポリペプチドの部分を指す。ＰＣＳＫ９抗原は、抗体が特異的に結合するＰＣＳＫ９ポリペプチドまたはその断片の、類似体または誘導体も指す。いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９抗原は、単量体ＰＣＳＫ９抗原または三量体ＰＣＳＫ９抗原である。エピトープに寄与するＰＣＳＫ９ポリペプチドの領域は、該ポリペプチドの連続したアミノ酸であることもあり、または該エピトープは、該ポリペプチドの連続していない２つまたはそれ以上の領域からの寄せ集めであることもある。このエピトープは、抗原の三次元表面特徴部であることもあり、またはそうでないこともある。免疫応答を惹起することができる、ＰＣＳＫ９抗原の表面に局在する領域が、ＰＣＳＫ９エピトープである。このエピトープは、抗原の三次元表面特徴部であることもあり、またはそうでないこともある。
用語「ヒトＰＣＳＫ９」、「ｈＰＣＳＫ９」または「ｈＰＣＳＫ９ポリペプチド」および同様の用語は、配列番号１９８のアミノ酸配列を含むポリペプチド（「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」を本明細書では同義で用いている）および関連ポリペプチド（そのＳＮＰ変異体を含む）を指す。関連ポリペプチドは、対立遺伝子変異体（例えば、ＳＮＰ変異体）；スプライス変異体；断片；誘導体；置換、欠失および挿入変異体；融合ポリペプチド；ならびに種間相同体、好ましくは、ＰＣＳＫ９活性を保持する、および／または抗ＰＣＳＫ９免疫応答を生じさせるのに十分なものであるものを含む。抗ＰＣＳＫ９免疫学的応答を生じさせるのに十分なものである、ＰＣＳＫ９の可溶性形態も包含する。当業者には分かるであろうが、抗ＰＣＳＫ９抗体は、ＰＣＳＫ９ポリペプチド、ポリペプチド断片、抗原、および／またはエピトープと結合することができる。エピトープは、より大きい抗原の一部であり、そのより大きい抗原は、より大きなポリペプチド断片の一部であり、そしてまたそのより大きいポリペプチド断片は、より大きいポリペプチドの一部であるからである。ｈＰＣＳＫ９は、三量体（ネイティブ）または単量体（変性）形態で存在することができる。
用語「ＰＣＳＫ９媒介疾患」、「ＰＣＳＫ９媒介状態」および「ＰＣＳＫ９媒介障害」は同義で用いており、ＰＣＳＫ９、例えばｈＰＣＳＫ９、に完全にもしくは部分的に起因
する、またはＰＣＳＫ９、例えばｈＰＣＳＫ９、の結果である、任意の疾患を指す。特定の実施形態において、ＰＣＳＫ９は、異常に（例えば高度に）発現される。いくつかの実施形態において、ＰＣＳＫ９は、異常にアップレギュレートされる。他の実施形態では、正常な、異常なまたは過剰な細胞シグナル伝達がＰＣＳＫ９のＰＣＳＫ９リガンドとの結合によって引き起こされる。特定の実施形態において、ＰＣＳＫ９リガンドは、ＰＣＳＫ９受容体である。特定の実施形態において、ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態は、総コレステロールレベル上昇；低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベル上昇；高脂血症；脂質異常症；高コレステロール血症、特に、スタチンによって制御されていない高コレステロール血症、高コレステロール血症、例えば家族性高コレステロール血症または非家族性高コレステロール血症、およびスタチンによって制御されていない高コレステロール血症；アテローム性動脈硬化症；ならびに心血管疾患からなる群から選択される。
用語「被験者」および「患者」は、同義で用いている。本明細書で用いる場合、被験者は、好ましくは哺乳動物、例えば非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）または霊長類（例えば、サルおよびヒト）、最も好ましくはヒトである。１つの実施形態において、被験者は、ＰＣＳＫ９媒介疾患を有する哺乳動物、好ましくはヒトである。別の実施形態において、被験者は、ＰＣＳＫ９媒介疾患を発症するリスクがある哺乳動物、好ましくはヒトである。
用語「治療薬」は、ＰＣＳＫ９媒介疾患および／またはそれに関連した症状の処置、管理または改善に使用することができる任意の薬剤を指す。特定の実施形態において、用語「治療薬」は、本発明のＰＣＳＫ９抗体を指す。特定の他の実施形態において、用語「治療薬」は、本発明のＰＣＳＫ９抗体以外の薬剤を指す。好ましくは、治療薬は、ＰＣＳＫ９媒介疾患またはそれに関連した１つもしくはそれ以上の症状の処置、管理または改善に、有用であることが公知である、使用されたことがある、または現在使用されている薬剤である。
用語「治療」は、ＰＣＳＫ９媒介疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症または高コレステロール血症）の予防、管理、処置および／または改善に使用することができる任意のプロトコール、方法および／または薬剤を指す。特定の実施形態において、用語「治療」（複数および単数）は、医療関係者などの当業者に公知のＰＣＳＫ９媒介疾患の予防、管理、処置および／または改善に有用な生物学的治療、支持的治療および／または他の治療を指す。
用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、１つまたはそれ以上の治療の投与（１つまたはそれ以上の予防または治療薬の投与を含むが、これらに限定されない）の結果として生じる、ＰＣＳＫ９媒介疾患の進行、重症度および／または継続期間の低減または改善を指す。特異的実施形態において、そのような用語は、ＰＣＳＫ９のＰＣＳＫ９リガンドとの結合の低減または阻害を指す。
本明細書に記載のものと同様または等価の任意の方法および材料を本発明の実施の際に使用することができるが、好ましい方法および材料を次に説明する。本明細書において言及する全ての出版物は、それら全体が説明のために参照によって本明細書に組み入れられている。
患者選択
本発明は、とりわけ、スタチン非応答性である患者、スタチン治療で制御不良である患者、スタチンに不耐性である患者またはスタチン治療に対する有害反応歴を有する患者を含む、スタチン治療を受けていない高脂血症を有する患者の処置に有用な、方法および組
成物を含む。
本発明の方法は、ＰＣＳＫ９媒介疾患または状態、例えば、高脂血症または関連障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）を有する、または発症するリスクがある患者を選択すること、およびＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物をこれらの患者に投与することを含む。例えば、患者が、例えばヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｏＦＨ）、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ、例えば、ＰＣＳＫ９遺伝子の１つまたはそれ以上の機能獲得型突然変異に関連するＡＤＨ）、非家族性高コレステロール血症（非ＦＨ）、脂質異常症、および混合型脂質異常症などの、高脂血症状態と診断された、または高脂血症状態を発症するリスクがあると識別された場合、その患者を本発明の方法での処置に選択することができる。特定の態様において、処置すべき患者には、ＬＤＬアフェレーシスが指示される。特定の態様において、高脂血症を有する患者は、２型糖尿病も有する。特定の態様において、処置すべき患者は、高コレステロール血症と診断され、スタチン不耐性であるか、スタチン非応答性であるか、またはスタチンで制御されない。本明細書において用いる場合、高脂血症は、原発性高脂血症、二次性高脂血症、およびフレドリクソン表現型クラスＩ～Ｖを含む。
本明細書において用いる場合、「それを必要としている患者」という表現は、高脂血症の１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候を示す、または高脂血症と診断された、または別様に全血清コレステロール、ＬＤＬ、トリグリセリド、ＶＬＤＬ、リポタンパク質（ａ）［Ｌｐ（ａ）］の低減による便益があるであろう、またはＨＤＬの増加による便益があるであろう、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本発明の方法は、現在スタチン治療を受けていない患者を選択することを含む。本明細書において用いる場合、スタチン治療は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの阻害剤であり、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチンなどを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤の用量が患者に投与され、ＰＣＳＫ９阻害剤の初回用量の投与前または投与と同時に、患者の以前の（または「バックグラウンド」）スタチン治療は中止される。
特定の実施形態によると、中等度の、高い、または非常に高いＣＶリスクを有することに基づいて患者を選択することができる。ＣＶリスク度は、ＥＳＣ／ＥＡＳ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａｓ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ、２１００；３２：１７６９～１８１８（本明細書では「ＥＳＣ／ＥＡＳ ２０１１」と呼ぶ）（この参考文献の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられている）に示されているように、欧州心臓学会（ＥＳＣ）および欧州アテローム性動脈硬化症学会（ＥＡＳ）の脂質異常症管理のための特別委員会によって定義された算定１０年致死性心血管疾患（ＣＶＤ）リスクＳＣＯＲＥ値によって評価し、表現することができる。本明細書において用いる場合、「中等度のＣＶリスク」は、１％以上かつ５％未満の算定１０年致死性ＣＶＤリスクＳＣＯＲＥを意味する。本明細書において用いる場合、「高いＣＶリスク」は、５％以上の算定１０年致死性ＣＶＤリスクＳＣＯＲＥ、および／または中等度腎疾患（ＣＫＤ）、および／または標的臓器障害を有さない１型もしくは２型糖尿病、および／またはｈｅＦＨを意味する。本明細書において用いる場合、「非常に高いＣＶリスク」は、記録された冠動脈心疾患（ＣＨＤ）歴、虚血性脳卒中、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、腹部大動脈瘤、症状のない５０％より大きい頸動脈閉塞、頸動脈内剥離もしくは頸動脈ステント術、腎動脈狭窄、腎動脈ステント術、および／または標的臓器障害を有する１型もしくは２型糖尿病を意味する。
特定の実施形態によると、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）歴を有することに基づいて患者を選択することができる。本明細書において用いる場合、「ＣＨＤ歴」（または「記録されたＣＨＤ歴」）は、（ｉ）急性心筋梗塞（ＭＩ）；（ｉｉ）無症候性ＭＩ；（ｉｉｉ）不安定狭心症；（ｉｖ）冠動脈血行再建術（例えば、経皮的冠動脈形成術［ＰＣＩ］もしくは冠動脈バイパス移植術［ＣＡＢＧ］）；および／または（ｖ）侵襲的もしくは非侵襲的検査（例えば、冠動脈造影法、トレッドミルを使用する負荷テスト、負荷心エコー検査または核イメージング）によって診断された臨床的に有意なＣＨＤのうちの１つまたはそれ以上を含む。
特定の実施形態によると、年齢（例えば、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０歳より高齢）、人種、出身国、性別（男性または女性）、運動習慣（例えば、運動する習慣のある人、運動しない人）、他の既存の病状（例えば、ＩＩ型糖尿病、高血圧など）および現在の投薬状態（例えば、現在摂取しているβ遮断薬、ナイアシン、エゼチミブ、フィブラート、オメガ３脂肪酸、胆汁酸樹脂など）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の追加のリスク因子を有することに基づいて患者を選択することができる。
本発明の方法は、スタチン治療を受けていない患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む。高脂血症を有する患者は、スタチン非応答性であるため、スタチン治療で制御不良であるため、スタチンに不耐性であるため、スタチン治療に対して有害反応歴を有するため、または何らかの他の理由のため、スタチン治療を受けていないこともある。
生活習慣の改善および従来の薬物処置は、コレステロールレベルの低減に奏効することが多いが、全ての患者がそのようなアプローチで推奨標的コレステロールレベルを達成できるとは限らない。家族性高コレステロール血症（ＦＨ）などの様々な状態は、従来の治療の積極的使用にもかかわらず、ＬＤＬ－Ｃが低下しにくいようである。ホモ接合性およびヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｏＦＨ、ｈｅＦＨ）は、早発性アテローム硬化性血管疾患に関連する状態である。しかし、ｈｏＦＨと診断された患者は、大部分が従来の薬物治療に不応答性であり、持てる処置の選択肢は限られている。具体的には、コレステロール合成の阻害および肝ＬＤＬ受容体のアップレギュレーションによってＬＤＬ－Ｃを低減させるスタチンでの処置は、ＬＤＬ受容体が存在しないまたは欠損している患者には殆ど効果がないことがある。スタチンの最大用量で処置された、遺伝子型でｈｏＦＨが確認された患者において、わずか約２０％にも満たない平均ＬＤＬ－Ｃ低減が最近報告された。このレジメンにエゼチミブ１０ｍｇ／日を追加した結果、合計２７％のＬＣＬ－Ｃレベル低減となったが、このレベルでさえ最適には程遠い。同様に、多くの患者は、スタチン非応答性であるか、またはスタチン治療で制御不良である。
いくつかの態様において、本発明の方法は、「スタチン不耐性」または「スタチンに不耐性」である患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む。本明細書において用いる場合、患者は、毎日のスタチン治療レジメン中に始まりまたは増し、スタチン治療を中止すると停止した１つまたはそれ以上の有害反応の経験歴を有する場合、「スタチン不耐性」または「スタチンに不耐性」とみなされる。特定の実施形態において、有害反応は、本質的に骨格筋のもの、例えば、骨格筋痛、鈍痛、脱力または筋痙攣（例えば、筋肉痛、ミオパチー、横紋筋融解など）である。特定の実施形態において、有害反応は、運動または労作後に起こるまたは激化される骨格筋痛または鈍痛である。スタチン関連有害反応は、スタチン投与と相関する肝、胃腸および精神症状も含む。特定の実施形態によると、患者は、少なくとも２つの異なる別個の毎日のスタチン治療レジメンに関連する骨格筋関連症状歴を有する場合、「スタチン不耐性」または「スタチンに不耐性」と判断される。特定の実施形態によると、患者は、１種またはそれ以上のスタチンの最
低承認１日用量に対して１つまたはそれ以上のスタチン関連有害反応を示す場合、「スタチン不耐性」または「スタチンに不耐性」である。特定の実施形態において、患者は、最低承認錠剤サイズの７倍の累積週間スタチン用量を耐容できない場合、「スタチン不耐性」または「スタチンに不耐性」である。本発明の他の実施形態によると、患者は、低用量スタチン治療を耐容できるが（例えば、標的ＬＤＬ－Ｃレベルに達するように）用量が増加されると症状を発症する場合、「スタチン不耐性」または「スタチンに不耐性」である。
本発明によると、「少なくとも２種の異なる別個のスタチンの摂取に関連する骨格筋関連症状歴」は、スタチン治療中に始まりまたは増し、スタチン治療を中止すると停止した、骨格筋関連疼痛、鈍痛、脱力および／または筋痙攣を含む。本発明に関連して、スタチン不耐性に関連する例示的スタチン治療としては、ロバスタチン５ｍｇ／日、アトルバスタチン１０ｍｇ／日、シンバスタチン１０ｍｇ／日、ロバスタチン２０ｍｇ／日、プラバスタチン４０ｍｇ／日、フルバスタチン４０ｍｇ／日、およびピタバスタチン２ｍｇ／日からなる群から選択される、毎日の治療スタチンレジメンを挙げることができる。
本発明の方法で処置することができる患者は、１つまたはそれ以上の他の非スタチン脂質修飾治療を受けていることもある。あるいは、彼らは、他の脂質修飾治療を受けていないこともあり、この場合のＰＣＳＫ９阻害剤の投与は、単剤治療と記載することもある。本明細書において用いる場合、「単剤治療」としてのＰＣＳＫ９阻害剤の使用は、一切の他の併用脂質修飾治療が不在の状態を意味する。
高脂血症を処置するおよび血清ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させる方法
特定の実施形態によると、本発明の方法によって処置可能である患者は、高コレステロール血症を含む高脂血症を有する（本明細書では「高コレステロール血症患者」と呼ぶこともある）。「高コレステロール血症」は、本明細書において用いる場合、患者の心血管リスク（「ＣＶリスク」）に依存して、７０ｍｇ／ｄＬ以上の血清ＬＤＬ－Ｃ濃度、または１００ｍｇ／ｄＬ以上の血清ＬＤＬ－Ｃ濃度を含む。例えば、非常に高いＣＶリスクを有する患者（本明細書中の他の箇所で定義する通り）については、患者の血清ＬＤＬ－Ｃ濃度が約７０ｍｇ／ｄＬ以上である場合、その患者は高コレステロール血症を有するとみなされる。中等度のまたは高いＣＶリスクを有する患者（本明細書中の他の箇所で定義する通り）については、患者の血清ＬＤＬ－Ｃ濃度が約１００ｍｇ／ｄＬ以上である場合、その患者は高コレステロール血症を有するとみなされる。
高コレステロール血症は、本発明では、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｏＦＨ）、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ、例えば、ＰＣＳＫ９遺伝子の１つまたはそれ以上の機能獲得型突然変異に関連するＡＤＨ）はもちろん、家族性高コレステロール血症とは異なる高コレステロール血症（非ＦＨ）の発生も含む。
本発明は、患者の血清ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させる方法を含む。患者は、高コレステロール血症のスタチン不耐性患者であり、または血清ＬＤＬ－Ｃの低減が有益もしくは望ましいと判断される任意の他の患者である。同様に、本発明は、骨格筋痛、不快感、脱力または筋痙攣を誘導することなく患者の血清ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させる方法を含む。この文脈で用いる場合の「血清ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させること」は、患者の血清ＬＤＬ－Ｃレベルを少なくとも１０％（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％またはそれ以上）減少させることを意味する。
スタチン使用量を削減するまたは低減させる方法
本発明は、とりわけ、高コレステロール血症患者、例えばスタチンに不耐性である高コレステロール血症患者を含む、高脂血症を有する患者のスタチン使用量の削減または低減に有用な、方法および組成物を含む。本発明のこの態様による方法は、（ａ）毎日の治療スタチンレジメンを受けているまたはを受けていた、スタチンに不耐性であるまたはスタチン治療に対する有害反応歴を有する患者を選択すること；および（ｂ）該患者の毎日の治療スタチンレジメンを中止するまたは低減させること；および（ｃ）該患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む。本発明のこの態様の特定の実施形態によると、患者の毎日の治療スタチンレジメンは、ＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上の患者への投与を含む処置の治療コース開始時または開始直前に完全に中止されることもある。他の実施形態において、患者の毎日の治療スタチンレジメンは、ＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上の患者への投与を含む処置の治療コース開始時または開始直前に漸減されることもある。本発明のこの態様に関連して、スタチンレジメンの漸減は、患者に投与するスタチンの量を低減させることおよび／または患者へのスタチンの投与頻度を減少させることを含むこともある。本発明のこの態様によるスタチンレジメンの漸減は、患者がスタチンの代わりにＰＣＳＫ９阻害剤を受けているときに該患者によるスタチン使用量の完全削減をもたらすこともある。この点において、患者によるスタチン使用量を低減させるまたは削減する上に、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与によって患者の高コレステロール血症の適切な処置をなお可能にすることにより、患者に対するスタチンの有害作用は低減または削減される。
治療効能
本発明の方法は、ＬＤＬ－Ｃ、アポＢ１００、非ＨＤＬ－Ｃ、総コレステロール、ＶＬＤＬ－Ｃ、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）および／またはレムナントコレステロールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの低減と、アポＡ－１の増加をもたらす。
本発明の特定の実施形態によると、一切の他の脂質修飾治療不在下での、高コレステロール血症を有する患者へのＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物の投与は、ベースラインからの少なくとも約２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、６０％もしくはそれ以上の血清低密度リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）の平均低減率；ベースラインからの少なくとも約２５％、３０％、４０％、５０％、６０％もしくはそれ以上のアポＢ１００の平均低減率；ベースラインからの少なくとも約２５％、３０％、４０％、５０％、６０％もしくはそれ以上の非ＨＤＬ－Ｃの平均低減率；ベースラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％もしくはそれ以上の総コレステロールの平均低減率；および／またはベースラインからの少なくとも約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％もしくはそれ以上のアポＡ－１の平均増加率をもたらすことになる。上に記載したような様々な脂質パラメータの低減率は、本明細書において開示するＰＣＳＫ９阻害剤の投与を含む治療レジメン（例えば、２週間に１回投与される７５ｍｇもしくは１５０ｍｇ ｍＡｂ３１６Ｐ、または他の同様の投与レジメン；例えば、本明細書中の実施例２を参照されたい）の開始後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０週間またはそれ以上で達成することができる。
特定の特異的実施形態によると、本発明は、一切の他の脂質修飾治療不在下で、高コレステロール血症患者の血清ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させる方法を含む。本発明のこの態様による方法は、（ａ）中等度の心血管リスクがあり、いずれの他の脂質修飾治療も受けていない、１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）～１９０ｍｇ／ｄＬ（４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）の間のＬＤＬ－Ｃを有する患者を選択すること；および（ｂ）抗ＰＣＳＫ９抗体の複数の用量を１用量当たり約７５～１５０ｍｇの投薬量で２週間に約１回の投薬頻度で該患者に投与することを含み、この場合、抗ＰＣＳＫ９抗体での約２４週間の処置後、患
者は、ベースラインから約４７％のＬＤＬ－Ｃレベルの低減、ベースラインから約４１％の非ＨＤＬ－Ｃレベルの低減、ベースラインから約３７％のアポＢレベルの低減、および／またはベースラインから約３０％の総コレステロールレベルの低減からなる群から選択される１つまたはそれ以上の脂質パラメータ改善を示す。本発明のこの態様による方法は、抗ＰＣＳＫ９抗体での処置開始前または開始と同時に患者のバックグラウンド脂質修飾治療を中止することを含むこともある。
本発明の方法は、ＬＤＬ－Ｃ、アポＢ１００、非ＨＤＬ－Ｃ、総コレステロール、ＶＬＤＬ－Ｃ、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）および／またはレムナントコレステロールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの低減をもたらす。例えば、本発明の特定の実施形態によると、スタチンに不耐性であるまたはスタチン治療に対する有害反応歴を有する、高コレステロール血症を有する患者（本明細書では「高コレステロール血症のスタチン不耐性患者」とも呼ぶ）へのＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物の投与は、ベースラインからの少なくとも約２５％、３０％、４０％、４５％、５０％、６０％もしくはそれ以上の血清低密度リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）の平均低減率；ベースラインからの少なくとも約２５％、３０％、４０％、５０％、６０％もしくはそれ以上のアポＢ１００の平均低減率；ベースラインからの少なくとも約２５％、３０％、４０％、５０％、６０％もしくはそれ以上の非ＨＤＬ－Ｃの平均低減率；ベースラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、３０％、３５％もしくはそれ以上の総コレステロールの平均低減率；ベースラインからの少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％もしくはそれ以上のＶＬＤＬ－Ｃの平均低減率；ベースラインから少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％もしくはそれ以上のトリグリセリド（例えば、空腹時トリグリセリド）；および／またはベースラインから少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％もしくはそれ以上のＬｐ（ａ）の平均低減率をもたらすことになる。上に記載したような様々な脂質パラメータの低減率は、本明細書において開示するＰＣＳＫ９阻害剤の投与を含む治療レジメン（例えば、２週間に１回投与される７５ｍｇもしくは１５０ｍｇ ｍＡｂ３１６Ｐ、または他の同様の投与レジメン；例えば、本明細書中の実施例３を参照されたい）の開始後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０週間またはそれ以上で達成することができる。
特定の特異的実施形態によると、本発明は、高コレステロール血症のスタチン不耐性患者の血清ＬＤＬ－Ｃレベルを低減させる方法を含む。本発明のこの態様による方法は、（ａ）スタチンに不耐性であるまたはスタチン治療に対する有害反応歴を有する、中等度の、高いまたは非常に高い心血管リスクを有する患者を選択すること；および（ｂ）抗ＰＣＳＫ９抗体の複数の用量を１用量当たり約７５～１５０ｍｇの投薬量および２週間に約１回の投薬頻度で該患者に投与することを含み、この場合、抗ＰＣＳＫ９抗体での約２４週間の処置後、患者は、ベースラインからの約４５％のＬＤＬ－Ｃレベルの低減、ベースラインからの約４０％の非ＨＤＬ－Ｃレベルの低減、ベースラインからの約３６％のアポＢレベルの低減、および／またはベースラインからの約２６％のＬｐ（ａ）レベルの低減からなる群から選択される１つまたはそれ以上の脂質パラメータ改善を示す。本発明のこの態様による方法は、抗ＰＣＳＫ９抗体での処置開始前または開始と同時に患者のバックグラウンドスタチン治療を中止することを含むことがある。
ＰＣＳＫ９阻害剤
本発明の方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む治療用組成物を患者に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「ＰＣＳＫ９阻害剤」は、ヒトＰＣＳＫ９と結合し、またはヒトＰＣＳＫ９と相互作用し、かつインビボまたはインビトロでＰＣＳＫ９の正常な生物学的機能を阻害する、任意の薬剤である。ＰＣＳＫ９阻害剤のカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＰＣＳＫ９アンタゴニスト、ペプチドベースのＰＣＳＫ９アンタゴニ
スト（例えば、「ペプチボディ」分子）、およびヒトＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。
用語「ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型」または「ヒトＰＣＳＫ９」または「ｈＰＣＳＫ９」は、本明細書において用いる場合、配列番号１９７で示される核酸配列によってコードされ、配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＰＣＳＫ９、またはその生物活性断片を指す。
用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、４本のポリペプチド鎖、すなわちジスルフィド結合によって相互に連結されている２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖、を含む免疫グロブリン分子、およびその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すことを意図したものである。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３、を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する、より保存される領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなり、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本発明の種々の実施形態において、抗ＰＣＳＫ９抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であることもあり、または天然にもしくは人工的に修飾されていることもある。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの並行分析に基づいて定義することができる。
用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、完全抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書において用いる場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成の、または遺伝子改変ポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、タンパク質消化、または抗体可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子改変法などの、任意の好適な標準的技法を用いて完全抗体分子から得ることができる。そのようなＤＮＡは、公知でありおよび／または例えば商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えばファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に調達することができ、または合成することができる。ＤＮＡをシークエンシングし、化学的にまたは分子生物学技法の使用によって操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常領域を好適な高次構造に配置すること、またはコドンを導入すること、システイン残基を生成すること、アミノ酸を修飾する、付加させるまたは欠失させることなどができる。
抗原結合断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、または拘束ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。他の改変分子、例えば、ドメイン特異的抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、サメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書において用いる場合の「抗原結合断片」という表現に包含される。
抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの可変ドメインを概して含むことになる。可変
ドメインは、いずれのサイズまたはアミノ酸組成のものであり、一般的には、１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接しているまたは１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列とインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含むことになる。ＶＬドメインと会合しているＶＨドメインを有する抗原結合断片の場合、ＶＨおよびＶＬドメインは、互いに対してあらゆる好適な配置で位置することができる。例えば、可変領域は、二量体であり、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含有することがある。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有することもある。
特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結されている少なくとも１つの可変ドメインを含有することがある。本発明の抗体の抗原結合断片内で見つけることができる可変および定常ドメインの非限定的、例示的高次構造としては、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。上に列挙した例示的高次構造のいずれかを含む、可変および定常ドメインのいずれの高次構造においても、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていることもあり、または完全もしくは部分ヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていることもある。ヒンジ領域は、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）のアミノ酸からなることがあり、その結果、単一ポリペプチド分子内の隣接した可変および／または定常ドメイン間の柔軟なまたはやや柔軟な連鎖となる。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと非共有結合で（例えば、ジスルフィド結合によって）会合している、上に列挙したいずれかの可変および定常ドメイン高次構造のホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含むことがある。
完全抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異性であることもあり、または多重特異性（例えば、二重特異性）であることもある。抗体の多重特異性抗原結合断片は、各可変ドメインが別個の抗原にまたは同じ抗原上の異なるエピトープと特異的に結合できる、少なくとも２つの異なる可変ドメインを概して含むことになる。本明細書において開示する例示的二重特異性抗体形式を含む、いずれの多重特異性抗体形式も、当技術分野において利用可能な常例的技法を用いる本発明の抗体の抗原結合断片との関連での使用に適応させることができる。
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害を媒介する抗体の能力に重要である。したがって、抗体が細胞傷害を媒介することが望ましいかどうかに基づいて抗体のアイソタイプを選択することができる。
用語「ヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことを意図したものである。とはいえ、本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはインビボでの体細胞突然変異によって誘導された突然変異）を、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３に含むことがある。しかし、用語「ヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含むことを意図したものではない。
用語「組換えヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、組換え手段によって製造、発現、生成または単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされ
た組換え発現ベクターを使用して発現される抗体（さらに下で説明する）、組換え体から単離された抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下でさらに説明する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入されている動物（例えばマウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７～６２９５を参照されたい）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって製造、発現、生成もしくは単離された抗体を含むことを意図したものである。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、特定の実施形態において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入された動物を使用する場合にはインビボ体細胞突然変異）に付されるので、該組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列と類縁の配列だが、インビボでヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然に存在できない配列である。
ヒト抗体は、２つの形態で存在することができ、これらの形態がヒンジ異質性に関連する。一方の形態の場合、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持されている、おおよそ１５０～１６０ｋＤａの安定した４鎖構築物を含む。第２の形態の場合、二量体は鎖間ジスルフィド結合によって連結されておらず、約７５～８０ｋＤａの分子が、共有結合でカップリングされた軽鎖と重鎖で形成され、構成される（ハーフ抗体（half-antibody））。これらの形態は、アフィニティー精製後でさえ分
離することが極めて難しかった。
様々なインタクトＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造の違いに、これに限定されるものではないが、起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、第２の形態の出現を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して概して観察されるレベルに、有意に低減させることができる（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０：１０５）。本発明は、例えば生産の際、所望の抗体形態の収率を向上させるために望ましいことがある、ヒンジ、ＣＨ２またはＣＨ３領域に１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。
「単離された抗体」は、本明細書において用いる場合、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定および分離および／または回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から分離もしくは除去された抗体、またはその抗体が天然に存在するもしくは天然に生産される組織もしくは細胞から分離もしくは除去された抗体は、本発明では「単離された抗体」である。単離された抗体は、組換え細胞内の生体内原位置の抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも１工程の精製または単離工程に付された抗体である。特定の実施形態によると、単離された抗体には、他の細胞物質および／または化学物質が実質的にないこともある。
用語「特異的に結合する」またはこれに類する用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理条件下で比較的安定している抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原と特異的に結合するかどうかを判定する方法は、当技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、ＰＣＳＫ９「に特異的に結合する」抗体は、本発明に関連して用いる場合、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満のＫＤで、ＰＣＳＫ９またはその一部に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＰＣＳ
Ｋ９に特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種からのＰＣＳＫ９分子などの、他の抗原への交差反応性を有する。
本発明の方法に有用な抗ＰＣＳＫ９抗体は、該抗体が由来する対応する生殖細胞系配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域に１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失を含むことがある。そのような突然変異は、本明細書において開示するアミノ酸配列を例えば公開抗体配列データベースから入手できる生殖細胞系配列と比較することによって、容易に突き止めることができる。本発明は、本明細書において開示するアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体およびそれらの抗原結合断片の使用を含む方法であって、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸が、該抗体が由来する生殖細胞系配列の対応する残基に、または別のヒト生殖細胞系配列の対応する残基に、または対応する生殖細胞系残基の保存的アミノ酸置換に突然変異される（このような配列交換を本明細書ではまとめて「生殖細胞系突然変異」と呼ぶ）前記方法を含む。当業者は、本明細書において開示する重鎖および軽鎖可変領域配列で出発して、１つもしくはそれ以上の個々の生殖細胞系突然変異またはそれらの組合せを含む多数の抗体および抗原結合断片を容易に生産することができる。特定の実施形態では、ＶＨおよび／またＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の全てが、抗体が由来する元の生殖細胞系配列中で見つけられる残基に復帰突然変異される。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸中もしくはＦＲ４の最後の８アミノ酸中で見つけられる突然変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内で見つけられる突然変異残基のみが、元の生殖細胞系配列に復帰突然変異される。他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の１つまたはそれ以上が、異なる生殖細胞系配列（すなわち、抗体が当初由来した生殖細胞系配列とは異なる生殖細胞系配列）の対応する残基に突然変異される。さらに、本発明の抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内に、２つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異の何らかの組合せ、例えば、特定の個々の残基は特定の生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異されるが、元の生殖細胞系配列とは異なる特定の他の残基は維持されるか、または異なる生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異される組合せを含有することもある。１つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異を含有する抗体および抗原結合断片は、ひとたび得てしまえば、１つまたはそれ以上の所望の特性、例えば、結合特異性改善、結合親和性増加、（場合によって）アンタゴニストまたはアゴニストとしての生物学的特性改善または向上、免疫原性低減などについて容易に試験することができる。この一般的手法で得られる抗体および抗原結合断片の使用は、本発明に包含される。
本発明は、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する本明細書において開示するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかについての変異体を含む抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む方法も含む。例えば、本発明は、例えば、本明細書において開示するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して１０またはそれ以下、８またはそれ以下、６またはそれ以下、４またはそれ以下などの保存的アミノ酸置換を有する、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む。
用語「表面プラズモン共鳴」は、本明細書において用いる場合、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用してバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度変化の検出によりリアルタイム相互作用を分析することができる光学現象を指す。
用語「ＫＤ」は、本明細書において用いる場合、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離
定数を指すことを意図したものである。
用語「エピトープ」は、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域内の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有することもある。それ故、抗体によって、結合する抗原領域が異なることもあり、有する生物学的効果が異なることもある。エピトープは、高次構造であることもあり、または線状であることもある。高次構造エピトープは、直鎖状ペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に隣り合って並ぶアミノ酸によって生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖内の隣接したアミノ酸残基によって生成されるものである。特定の状況では、エピトープは、抗原上の糖類、ホスホリル基またはスルホニル基部分を含むことがある。
特定の実施形態によると、本発明の方法において使用される抗ＰＣＳＫ９抗体は、ｐＨ依存性結合特性を有する抗体である。本明細書において用いる場合、「ｐＨ依存性結合」という表現は、抗体またはその抗原結合断片が、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＣＳＫ９との結合低減」を示すことを意味する（本開示では、両方の表現を同義で用いることがある）。例えば、「ｐＨ依存性結合特性を有する」抗体は、酸性ｐＨでより中性ｐＨでのほうが高い親和性でＰＣＳＫ９に結合する抗体およびそれらの抗原結合断片を含む。特定の実施形態において、本発明の抗体およびそれらの抗原結合断片は、酸性ｐＨでより中性ｐＨでのほうが少なくとも３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００倍またはそれ以上高い親和性でＰＣＳＫ９に結合する。
本発明のこの態様によると、ｐＨ依存性結合特性を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、親抗ＰＣＳＫ９抗体と比較して１つまたはそれ以上のアミノ酸変異を有することがある。例えば、ｐＨ依存性結合特性を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、例えば、親抗ＰＣＳＫ９抗体の１つまたはそれ以上のＣＤＲ内に、１つまたはそれ以上のヒスチジン置換または挿入を有することがある。それ故、本発明の特定の実施形態に従って、親抗体の１つまたはそれ以上のＣＤＲの１つまたはそれ以上のアミノ酸のヒスチジン残基での置換を除いて親抗ＰＣＳＫ９抗体のＣＤＲアミノ酸配列と同一であるＣＤＲアミノ酸配列（例えば、重鎖および軽鎖ＣＤＲ）を含む抗ＰＣＳＫ９抗体を投与することを含む方法を提供する。ｐＨ依存性結合を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、親抗ＰＣＳＫ９抗体の単一のＣＤＲ内に、または親抗ＰＣＳＫ９抗体の複数（例えば、２、３、４、５もしくは６）のＣＤＲ全体にわたって分布している、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれ以上のヒスチジン置換を有することがある。例えば、本発明は、親抗ＰＣＳＫ９抗体のＨＣＤＲ１に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＨＣＤＲ２に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＨＣＤＲ３に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＬＣＤＲ１に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＬＣＤＲ２に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、および／またはＬＣＤＲ３に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換を含む、ｐＨ依存性結合を有する抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む。
本明細書において用いる場合、「酸性ｐＨ」という表現は、６．０またはそれ以下（例えば、約６．０未満、約５．５未満、約５．０未満など）のｐＨを意味する。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．０、５．９５、５．９０、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０またはそれ以下のｐＨ値を含む。本明細書において用いる場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５および７．４のｐＨ値を含む。
本発明に関連して使用することができる抗ＰＣＳＫ９抗体の非限定的な例としては、ア
リロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、またはそれらの抗原結合部分を含む。
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスでヒト抗体を産生する方法は当技術分野において公知である。任意のそのような公知の方法を本発明に関連して使用して、ヒトＰＣＳＫ９と特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照されたい）、またはモノクローナル抗体の任意の他の公知産生方法を用いて、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＰＣＳＫ９に対する高親和性キメラ抗体を、最初に単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を生産するように、内在性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの産生を含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結させる。その後、完全ヒト抗体を発現することができる細胞においてそのＤＮＡを発現させる。
一般には、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに、対象とする抗原を感作させ、抗体を発現しているマウスからリンパ細胞（例えば、Ｂ細胞）を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を製造することができ、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、選択して、対象とする抗原に特異的な抗体を生産するハイブリドーマ細胞株を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結させることができる。そのような抗体タンパク質を、ＣＨＯ細胞などの細胞において生産することができる。あるいは、抗原特異的キメラ抗体をコードするＤＮＡ、または重鎖および軽鎖の可変ドメインを、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を最初に単離する。当業者に公知の標準的手順を用いて、抗体を特性評価し、親和性、選択性、エピトープなどをはじめとする所望の特定について選択する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明の完全ヒト抗体、例えば野生型または修飾ＩｇＧ１またはＩｇＧ４、を産生させる。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、高親和性抗原結合特性および標的特異性が可変領域にある。
一般に、本発明の方法で使用することができる抗体は、固相に固定された抗原または溶液相中の抗原と結合させることによって測定したとき、上で説明したような高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明の完全ヒト抗体を産生させる。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、高親和性抗原結合特性および標的特異性が可変領域にある。
本発明の方法に関連して使用することができる、ＰＣＳＫ９に特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の具体的な例としては、配列番号１および１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有された３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が挙げられる。あるいは、本発明の方法に関連して使用することができる、ＰＣＳＫ９に特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の具体的な例としては、配列番号３７、４５、５３、６１、６９、７７、８５、９３、１０１、１０９、１１７、１２５、１３３、１４１、１４９、１
５７、１６５、１７３、１８１および１８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有された３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が挙げられる。抗体または抗原結合断片は、配列番号６および１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有された３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むことがある。あるいは、抗体または抗原結合断片は、配列番号４１、４９、５７、６５、７３、８１、８９、９７、１０５、１１３、１２１、１２９、１３７、１４５、１５３、１６１、１６９、１７７、１８５および１９３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有された３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むこともある。
２アミノ酸配列間の配列同一性は、最良配列アラインメントを用いて参照アミノ酸配列、すなわち配列番号で特定されるアミノ酸配列、の全長にわたって、および／または２アミノ酸配列間の最良配列アラインメント領域にわたって判定され、この場合、最良配列アラインメントは、当技術分野において公知のツール、例えばＡｌｉｇｎで、標準設定、好ましくは、ＥＭＢＯＳＳ：：ｎｅｅｄｌｅ、行列：Ｂｌｏｓｕｍ６２、ギャップ開始１０．０、ギャップ伸長０．５を用いて得ることができる。
本発明の特定の実施形態において、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列と軽鎖可変領域アミノ酸配列の対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。あるいは、本発明の特定の実施形態において、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号３７／４１、４５／４９、５３／５７、６１／６５、６９／７３、７７／８１、８５／８９、９３／９７、１０１／１０５、１０９／１１３、１１７／１２１、１２５／１２９、１３３／１３７、１４１／１４５、１４９／１５３、１５７／１６１、１６５／１６９、１７３／１７７、１８１／１８５および１８９／１９３からなる群から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列と軽鎖可変領域アミノ酸配列の対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
本発明の特定の実施形態において、本発明の方法で使用することができる抗ＰＣＳＫ９抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号２／３／４／７／８／１０（ｍＡｂ３１６Ｐ［「ＲＥＧＮ７２７］または「アリロクマブ」とも呼ばれる］）および１２／１３／１４／１６／１７／１８（ｍＡｂ３００Ｎ）（米国特許出願公開第２０１０／０１６６７６８号を参照されたい）および１２／１３／１４／１６／１７／１８から選択されるＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を有し、ここで、配列番号１６は、アミノ酸残基３０のロイシンのヒスチジンでの置換（Ｌ３０Ｈ）を含む。
本発明の特定の実施形態において、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。特定の例示的実施形態において、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号６のＬＣＶＲアミノ酸配列を含む。特定の例示的実施形態において、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１１のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号１５のＬＣＶＲアミノ酸配列を含む。特定の例示的実施形態において、抗体ま
たは抗原結合タンパク質は、アミノ酸残基３０のロイシンのヒスチジンでの置換（Ｌ３０Ｈ）を含む、配列番号１１のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号１５のＬＣＶＲアミノ酸配列を含む。
医薬組成物および投与方法
本発明は、医薬組成物に含有されているＰＣＳＫ９阻害剤を患者に投与することを含む方法を含む。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な転移、送達、耐性などをもたらす他の薬剤を用いて製剤化される。多くの適切な製剤を全ての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見つけることができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、（カチオン性またはアニオン性）脂質含有ビヒクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ
Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８～３１１も参照されたい。
様々な送達システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異型ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９～４４３２を参照されたい）は公知であり、本発明の医薬組成物を投与するためにそれらを使用することができる。投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。組成物を任意の適便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮内層または粘膜皮膚内層（例えば、経口粘膜、直腸および腸粘膜など）による吸収によって投与することができ、他の生物活性薬剤と一緒に投与することができる。
本発明の医薬組成物は、標準的な針および注射器で皮下または静脈内送達することができる。加えて、皮下送達に関しては、ペン型送達デバイスを本発明の医薬組成物の送達に容易に利用される。そのようなペン型送達デバイスは、再使用可能であることもあり、または使い捨てであることもある。再使用可能なペン型送達デバイスには、医薬組成物を収容している交換可能カートリッジが一般に利用される。カートリッジ内の医薬組成物の全てを投与してしまい、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄することができ、医薬組成物を収容している新たなカートリッジと容易に交換することができる。その後、そのペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てペン型送達デバイスには、交換可能カートリッジがない。もっと正確に言えば、使い捨てペン型送達デバイスには医薬組成物が予め充填されており、該医薬組成物は該デバイスの貯液部に保持されている。貯蔵部の医薬組成物が空になったら、デバイス全体を廃棄する。
非常に多くの再使用可能ペン型および自己注射器送達デバイスが本発明の医薬組成物の皮下送達に利用される。例としては、ほんの数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏ
ｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、ならびにＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達に利用される使い捨てペン型送達デバイスの例としては、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）オートインジェクター（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ
Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の状況では、医薬組成物を制御放出システムで送達することができる。１つの実施形態では、ポンプを使用することがある（Ｌａｎｇｅｒ、上掲；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照されたい）。別の実施形態では、高分子材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編集）、１９７４、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出システムを組成物の標的のすぐそばに配置することができ、したがって全身用量のほんの一部のみ要する（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上掲、第２巻、１１５～１３８頁を参照されたい）。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７～１５３３による総説で論じされている。
注射用製剤としては、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴注入などのための剤形を挙げることができる。これらの注射用製剤を公知の方法によって製造することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、注射剤に従来使用されている滅菌水性媒体または油性媒体に上で説明した抗体またはその塩を溶解する、懸濁させるまたは乳化させることによって、製造することができる。注射剤のための水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらは、適切な可溶化剤、例えばアルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加体）］などと併用されることもある。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油が利用され、これらは、可溶化剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用されることもある。好ましくは、このようにして製造された注射剤は、適切なアンプルに充填される。
有利には、上で説明した経口または非経口使用用の医薬組成物は、活性成分の用量を合わせることに適している単位用量での剤形に製造される。単位用量でのそのような剤形としては、例えば、錠剤、ピル、カプセル、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
本発明の方法に関連して使用することができる抗ＰＣＳＫ９抗体を含む例示的医薬製剤は、例えば米国特許出願公開第２０１３／０１８９２７７号に記載されており、この特許文献の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられている。
投薬量
本発明の方法に従って患者に投与されるＰＣＳＫ９阻害剤（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体
）の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合、「治療有効量」という句は、ＬＤＬ－Ｃ、アポＢ１００、非ＨＤＬ－Ｃ、総コレステロール、ＶＬＤＬ－Ｃ、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）およびレムナントコレステロールからなる群から選択される１つまたはそれ以上のパラメータの（ベースラインから少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％またはそれ以上の）検出可能な低減をもたらすＰＣＳＫ９阻害剤の量を意味する。
抗ＰＣＳＫ９抗体の場合、治療有効量は、抗ＰＣＳＫ９抗体約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇまたは約６００ｍｇであることができる。特定の実施形態において、治療有効量は、抗ＰＣＳＫ９抗体７５ｍｇである。特定の実施形態において、治療有効量は、抗ＰＣＳＫ９抗体１５０ｍｇである。
個々の用量に含有される抗ＰＣＳＫ９抗体の量を患者体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）によって表すことができる。例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体を患者に約０．０００１～約１０ｍｇ／（患者体重のｋｇ）の用量で投与することができる。
併用治療
本発明の特定の実施形態によると、１つまたはそれ以上の非スタチン脂質修飾治療をＰＣＳＫ９阻害剤と併用して患者に投与することができる。そのような非スタチン脂質修飾治療の例としては、例えば、（１）コレステロール吸収阻害剤を阻害する薬剤（例えば、エゼチミブ）；（２）リポタンパク質異化作用を増加させる薬剤（例えば、ナイアシンおよび徐放性ナイアシンを含む、ニコチン酸）；（３）フィブリン酸、（４）胆汁酸封鎖剤および／または（５）コレステロール削減に関与するＬＸＲ転写因子の活性化剤（例えば、２２－ヒドロキシコレステロール）が挙げられる。
投与レジメン
本発明の特定の実施形態によると、ＰＣＳＫ９阻害剤（すなわち、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物）の複数の用量を被定義時間にわたって（例えば、毎日の治療スタチンレジメンの代わりに）患者に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤の複数の用量を患者に逐次的に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「逐次的に投与すること」は、ＰＣＳＫ９阻害剤の各用量を患者に異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間または数カ月）隔てた異なる日に投与することを意味する。本発明は、患者のＰＣＳＫ阻害剤の単一初回用量、その後、ＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上の第２の用量、場合によりその後、ＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上の第３の用量を逐次的に投与することを含む方法を含む。
用語「初回用量」、「第２の用量」および「第３の用量」は、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む
医薬組成物の個々の用量の投与についての時系列を指す。したがって、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも呼ばれ）であり；「第２の用量」は、初回用量後に投与される用量であり、「第３の用量」は、第２の用量後に投与される用量である。初回、第２および第３の用量は、全て同じ量のＰＣＳＫ９阻害剤を含有することもあるが、一般には投与頻度の点から互いに異なることがある。しかし、特定の実施形態において、初回、第２および／または第３の用量に含有されるＰＣＳＫ９阻害剤の量は、処置の過程で互いに変動する（例えば、必要に応じて上方または下方調整される）。特定の実施形態では、２用量またはそれ以上の（例えば、２、３、４または５）用量が「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与され、その後、より低頻度で投与される後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。
本発明の例示的実施形態によると、各第２および／または第３の用量は、直前の用量の１～２６週間（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５週間またはそれ以上）後に投与される。「直前の用量」という句は、本明細書において用いる場合、複数の投与の順序に関して、介在する用量のない順序的にまさにその次の用量の投与の前に患者に投与される抗原結合分子の用量を意味する。
本発明のこの態様による方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤の任意の数の第２および／または第３の用量を患者に投与することを含む。例えば、特定の実施形態では、単一の第２の用量のみ患者に投与される。他の実施形態では、２またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上の）第２の用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単一の第３の用量のみ患者に投与される。他の実施形態では、２またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上の）第３の用量が患者に投与される。
複数の第２の用量を含む実施形態において、各々の第２の用量は、他の第２の用量と同じ頻度で投与されることがある。例えば、各々の第２の用量は、直前の用量の１～２、４、６、８週間またはそれ以上後に患者に投与されることがある。同様に、複数の第３の用量を含む実施形態において、各々の第３の用量は、他の第３の用量と同じ頻度で投与されることがある。例えば、各々の第３の用量は、直前の用量の１～２、４、６、８週間またはそれ以上後に患者に投与されることがある。あるいは、第２および／または第３の用量が患者に投与される頻度は、処置レジメンの過程を通して様々であることができる。投与頻度は、臨床検査に従って個々の患者の必要に応じて医師によって処置の過程で調整されることもある。
本発明の特定の実施形態によると、抗ＰＣＳＫ９抗体約７５ｍｇを含む医薬組成物の複数の用量が２週間に１回の頻度で患者に投与される。
本発明の特定の実施形態によると、抗ＰＣＳＫ９抗体約１５０ｍｇを含む医薬組成物の複数の用量が２週間に１回の頻度で患者に投与される。
本発明の特定の実施形態によると、抗ＰＣＳＫ９抗体約７５ｍｇを含む医薬組成物の複数の用量が４週間に１回の頻度で患者に投与される。
本発明の特定の実施形態によると、抗ＰＣＳＫ９抗体約１５０ｍｇを含む医薬組成物の複数の用量が４週間に１回の頻度で患者に投与される。
本発明は、アップタイトレーションオプション（本明細書では「用量修飾」とも呼ぶ）を含む投与レジメンを含む。本明細書において用いる場合、「アップタイトレーションオプション」は、ＰＣＳＫ９阻害剤の特定の数の用量を受けた後に患者が１つまたはそれ以上の被定義治療パラメータの指定された低減を達成しなかった場合、ＰＣＳＫ９阻害剤の用量がそれ以降増加されることを意味する。例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体の７５ｍｇ用量の患者への２週間に１回の頻度での投与を含む治療レジメンの場合、８週間（すなわち、第０週、第２週、第４週、第６週および第８週に投与された５用量）後、患者が７０ｍｇ／ｄＬ未満の血清ＬＤＬ－Ｃ濃度を達成しなかった場合には、抗ＰＣＳＫ９抗体の用量は、例えば、それ以降（例えば、第１０週もしくは第１２週またはそれ以降に開始する）、２週間に１回投与される１５０ｍｇに増加される。
特定の実施形態において、抗ＰＣＳＫ９抗体は、例えば少なくとも３用量にわたって、約７５ｍｇの用量で、隔週、患者に投与される。
特定の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体は、例えば少なくとも３用量にわたって、約１５０ｍｇの用量で、隔週、患者に投与される。
いくつかの実施形態において、抗体は、１２週間にわたって、約７５ｍｇの用量で、隔週、患者に投与され、第８週に患者のＬＤＬ－Ｃ値が１００ｍｇ／ｄｌ未満であり、ＬＤＬ－Ｃの３０％低減であった場合、用量は７５ｍｇで２週間ごとのままである。
他の実施形態において、抗体は、１２週間にわたって、約７５ｍｇの用量で、隔週、患者に投与され、第８週に患者のＬＤＬ－Ｃ値が１００ｍｇ／ｄｌ以上であった場合、用量は約１５０ｍｇまで、隔週、アップタイトレーションされる。
いくつかの実施形態において、抗体は、１２週間にわたって、約７５ｍｇの用量で、隔週、患者に投与され、第８週に患者のＬＤＬ－Ｃ値が７０ｍｇ／ｄｌ未満であり、ＬＤＬ－Ｃの３０％低減であった場合、用量は７５ｍｇで２週間ごとのままである。
別の実施形態において、抗体は、約３００ｍｇの用量で４週間ごとに患者に投与される。
さらなる実施形態において、抗体は、約３００ｍｇの用量で４週間ごとに合計３用量にわたって患者に投与され、第８週に患者が所定の処置目標を達成しなかった、または患者がＬＤＬ－Ｃのベースラインからの少なくとも３０％低減を有さなかった場合、用量は、さらに３６週間、２週間ごとの１５０ｍｇに変更される。
特定の実施形態において、抗ＰＣＳＫ９抗体は、約１５０ｍｇの用量で４週間ごとに少なくとも３用量にわたって患者に投与される。
いくつかの実施形態において、抗体は、約１５０ｍｇの用量で１２週間にわたって４週間ごとに患者に投与され、第８週に患者のＬＤＬ－Ｃ値が１００ｍｇ／ｄｌ未満であり、ＬＤＬ－Ｃの３０％低減であった場合、用量は１５０ｍｇで４週間ごとのままである。
他の実施形態において、抗体は、約１５０ｍｇの用量で１２週間にわたって４週間ごとに患者に投与され、第８週に患者のＬＤＬ－Ｃ値が１００ｍｇ／ｄｌ以上であった場合、用量は約３００ｍｇまで、隔週、アップタイトレーションされる。
いくつかの実施形態において、抗体は、約１５０ｍｇの用量で１２週間にわたって４週
間ごとに患者に投与され、第８週に患者のＬＤＬ－Ｃ値が７０ｍｇ／ｄｌ未満であり、ＬＤＬ－Ｃの３０％低減であった場合、用量はさらに１２週間、４週間ごとの１５０ｍｇのままである。
別の実施形態において、抗体は、約３００ｍｇの用量で４週間ごとに患者に投与される。
さらなる実施形態において、抗体は、約３００ｍｇの用量で４週間ごとに合計３用量にわたって患者に投与され、第８週に患者が所定の処置目標を達成しなかったか、または患者がＬＤＬ－Ｃのベースラインからの少なくとも３０％低減を有さなかった場合、用量は、さらに３６週間、２週間ごとの１５０ｍｇに変更される。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の作製および使用方法の完全な開示および説明を当業者に与えるために提示するものであり、本発明者らが自分達の発明と考える範囲を限定することを意図したものではない。用いる数値（例えば、量、温度など）に関して正確を期すように努めたが、多少の実験的誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
ヒトＰＣＳＫ９に対するヒト抗体の産生
ヒト抗ＰＣＳＫ９抗体を米国特許８，０６２，６４０号に記載されているように産生させた。以下の実施例で使用する例示的ＰＣＳＫ９阻害剤は、「ＲＥＧＮ７２７」または「アリロクマブ」としても公知の「ｍＡｂ３１６Ｐ」と称するヒト抗ＰＣＳＫ９抗体である。ｍＡｂ３１６Ｐは、次のアミノ酸配列特性を有する：配列番号５を含む重鎖および配列番号９を含む軽鎖；配列番号１を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号６を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）；配列番号２を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号３を含むＨＣＤＲ２、配列番号４を含むＨＣＤＲ３、配列番号７を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号８を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１０を含むＬＣＤＲ３。
高コレステロール血症を有する患者のエゼチミブでの単剤治療に対する抗ＰＣＳＫ９抗体（「ｍＡｂ３１６Ｐ」）での単剤治療：２４週、二重盲検、無作為化第３相試験の結果背景
高コレステロール血症、詳細には低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルの増加は、西欧諸国における死亡および身体障害の主因である、アテローム性動脈硬化症およびＣＨＤの発症の大きなリスクとなる。ＬＤＬ－Ｃは、コレステロール低下治療の主要標的とされており、妥当な代替エンドポイントとして受け入れられている。主としてスタチンでの３－ヒドロキシ－３－メチル－グルタリル－ＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ ＣｏＡ）阻害によってＬＤＬ－Ｃレベルを低減させることが、ＬＤＬ－ＣレベルとＣＨＤイベントとの強い直接的関係のためＣＨＤリスクを低減させることは、非常に多くの研究によって立証されており；ＬＤＬ－Ｃが１ｍｍｏｌ／Ｌ（約４０ｍｇ／ｄＬ）低減するごとに、心血管疾患（ＣＶＤ）死亡率および罹病率は２２％低下される。
３つの第１相研究をｍＡｂ３１６Ｐで行い、安全性、耐容性およびＰＫ／ＰＤプロファイルを評価した。２つの研究は、スタチン治療が指示されなかったＬＤＬ－Ｃ＞１００ｍｇ／ｄＬを有する健常被験者において行った単回用量投与であった（一方の研究は０．３ｍｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量のＩＶ投与を用い、もう一方の研究は５０ｍｇ～２５０ｍｇ
の用量のＳＣ投与を用いた）。第３の研究は、（家族性または非家族性）高コレステロール血症患者において、アトルバスタチンの１０ｍｇ～４０ｍｇ／日の安定した用量へのアドオンとして、または単剤治療として、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇの単回～複数回ＳＣ投与を用いて行った。
これらの第１相研究の結果は、健常被験者および患者にＩＶまたはＳＣ投与いずれかによって投与したｍＡｂ３１６Ｐが一般に全ての用量で十分に耐容されたことを示し；治療創発的有害事象（ＴＥＡＥ）は、用量関連性を示さなかった。薬物に関連した有害事象（ＡＥ）のいずれのパターンも確認されなかった。これらの第１相研究全てにおいて、ＭＡｂ３１６Ｐの投与は、ベースラインから６０％までのＬＤＬ－Ｃの急速で実質的な持続的低減を誘導した。これらの低減の大きさおよび継続時間は、投与した用量に明らかに関連していた。第３の研究において、家族性高コレステロール血症患者における結果と非家族性高コレステロール血症患者における結果が類似していたことにも留意すべきである。全体としては、これら３つの第１相研究において合計１０９名の被験者をｍＡｂ３１６Ｐの少なくとも１用量に曝露した。
３つの第２相研究も行った。これらの研究の結果は、以前に報告した。
序論
本実施例では、第３相治験を行って、単剤治療として投与した時のｍＡｂ３１６Ｐの効能および安全性を評価した。
この研究の目的は、被験薬ｍＡｂ３１６Ｐを単剤治療として使用したときの効果の大きさおよび安全性プロファイルに関する情報を提供することであった。ｍＡｂ３１６Ｐについての単独の効能および安全性に関するデータを得ることは、ｍＡｂ３１６Ｐをスタチンへのアドオンとして使用したときに得られるデータと比較してみるために重要である。
この研究のもう１つの目的は、スタチン不耐性患者におけるｍＡｂ３１６Ｐの評価を裏付ける単剤治療データを提供することであった。スタチンが不適切または耐容されないと考えられるときに単剤治療として使用することができる現行のＬＤＬ－Ｃ低下薬としては、エゼチミブ、ナイアシン、および胆汁酸封鎖剤が挙げられる。単剤治療として使用できる可能性のあるこれらの選択肢は、約２０％ＬＤＬ－Ｃ低減に関連する。
この研究に選択した対照アームは、エゼチミブ１日１０ｍｇ ＰＯであった。これによって、日常的臨床診療で利用できる処置選択肢（すなわち、エゼチミブ）とｍＡｂ３１６Ｐを比較する研究ができた。
この特異的研究に着手して、中等度ＣＶリスクを有し、ＬＤＬ－Ｃが１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）～１９０ｍｇ／ｄＬ（４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）の間である患者において、単剤治療としてのｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇおよび／または１５０ｍｇ Ｑ２Ｗが、エゼチミブと比較してＬＤＬ－Ｃの統計的に有意で臨床的に意義のある低減を生じさせることを立証した。
研究対象集団
単剤治療研究のための研究対象集団は、ＬＤＬ－Ｃが１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）～１９０ｍｇ／ｄＬ（４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）の間である患者であった。
この研究には、ＳＣＯＲＥチャートに基づいてＣＶＤ死の１０年リスク≧１％かつ＜５％によって定義されるような中等度ＣＶリスクを有し、確立されたＣＨＤまたはＣＨＤ相当リスクを有さない患者を組み入れた。ＳＣＯＲＥなどのリスクチャートは、臨床または
前臨床疾患の徴候がない見掛けは健常な人のリスク推定を助長することを目的としたものである。ＳＣＯＲＥは、総コレステロール、年齢、性別、喫煙および収縮期ＢＰに基づいてＣＶ死の１０年リスクを測定するものである。このリスクレベルは、非スタチン対照実薬（active comparator）での単剤治療研究に即して適切であると考えた。
２４週間の二重盲検研究処置継続期間で患者１００名（１群当たり患者５０名）のサンプルサイズは、両側有意性レベル０．０５で、２５％の共通ＳＤおよび評価不能の主要エンドポイント５％を仮定して、ベースラインから第２４週までのＬＤＬ－Ｃの平均変化率の２０％の処置差を検出することを意図したものであった。
用量の選択
全ての患者を最初に７５ｍｇ Ｑ２Ｗで処置し、８週間の処置後にＬＤＬ－Ｃレベルが１００ｍｇ／ｄＬ以上のままであった患者のみを第１２週以降、１５０ｍｇ Ｑ２Ｗにアップタイトレーションした。
用量、投薬頻度およびアップタイトレーションアプローチの選択は、ＣＶ疾患低減の観点から最高の便益をもたらすために必要なＬＤＬ－Ｃ低減、および低いＬＤＬ－Ｃ値についての潜在的安全性考慮事項に基づく。２つの用量設定研究の結果に基づいて、Ｑ２Ｗ投薬レジメンは投与間隔を通して一定したＬＤＬ－Ｃ低下を維持し、１５０ｍｇ Ｑ２Ｗの投薬によって第１２週に最大効能が得られると予想される。しかし、多くの患者について、１５０ｍｇ Ｑ２Ｗ用量で観察されるほどの効果は標的ＬＤＬ－Ｃ目標の達成に必要ないことがあり、より低い用量での開始を試みることもある。用量反応モデルを使用して、ＬＤＬ－Ｃのベースラインからおおよそ５０％低減をもたらすために７５ｍｇ Ｑ２Ｗを選択した：全ての患者を最初に７５ｍｇ Ｑ２Ｗで処置し、８週間の処置後にＬＤＬ－Ｃレベルが１００ｍｇ／ｄＬ以上のままであった患者のみを（第１２週に）１５０ｍｇ Ｑ２Ｗに用量アップタイトレーションした。この処置計画で、原発性高コレステロール血症を有する大部分の患者は彼らの標的ＬＤＬ－Ｃレベルを達成し、２５ｍｇ／ｄＬ未満のレベルに達する患者は殆どいないと予想された。
第２相研究からの予備ＰＫデータは、ｍＡｂ３１６Ｐへの曝露が二重盲検処置期間後の８週間の追跡調査期間中に減少し、ｍＡｂ３１６Ｐの血清総濃度が、非常に低レベルでだが、依然として検出可能であることを示した。したがって、十分に低く有効でない血清ｍＡｂ３１６Ｐ濃度を保証するために、８週間の追跡調査期間（すなわち、最終投与後１０週間）の間、患者を追跡した。ｍＡｂ３１６Ｐの効果を減弱するスタチンバックグラウンドはないので、この試験における薬物動態の結果は重要である。
研究目的
この単剤治療研究の主要目的は、中等度の心血管（ＣＶ）リスクのある高コレステロール血症を有する患者においてエゼチミブ（ＥＺＥ）１０ｍｇ／日と比較して単剤治療としての２週間ごと（Ｑ２Ｗ）のｍＡｂ３１６Ｐによる２４週間の処置後の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）の低減を立証することであった。
この単剤治療研究の副次的目的は、次の通りであった。（１）１２週間の処置後、ＥＺＥと比較してｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇのＬＤＬ－Ｃに対する効果を評価すること。（２）他の脂質パラメータ（すなわち、アポＢ、非ＨＤＬ－Ｃ、総Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ＨＤＬ－Ｃ、ＴＧレベルおよびアポＡ－１レベル）に対するｍＡｂ３１６Ｐの効果を評価すること。（３）ＭＡｂ３１６Ｐの安全性および耐容性を評価すること。（４）抗ＭＡｂ３１６Ｐ抗体の発生を評価すること。（５）ＭＡｂ３１６Ｐの薬物動態（ＰＫ）を評価すること。
研究デザイン
これは、高コレステロール血症と１０年リスクスコア（ＳＣＯＲＥ）２１％かつ＜５％とを有する患者においてｍＡｂ３１６Ｐの効能および安全性を評価するための、無作為化、二重盲検、並行群間、ダブルダミー、エゼチミブ対照、釣り合いのとれた（１：１、ｍＡｂ３１６Ｐ：エゼチミブ）、多施設、多国籍研究であった。無作為化をＤＭ状態に従って階層化した。無作為化後、患者は、２４週間にわたって隔週の二重盲検研究処置（ｍＡｂ３１６Ｐまたはプラセボ）および毎日のエゼチミブまたはエゼチミブのプラセボ ＰＯを受けた。ｍＡｂ３１６Ｐに無作為化された患者には第８週のＬＤＬ－Ｃレベルに依存して第１２週に用量アップタイトレーションを行うこともあった。二重盲検処置期間（ＤＢＴＰ）の最終訪問後８週間、患者を追跡した。この研究デザインを図１に示す。
プロトコールの説明
この研究は、スクリーニング、二重盲検処置および追跡調査の３期間からなった。
スクリーニング期間－患者（または別の指定された者、例えば配偶者、親族など）がｍＡｂ３１６Ｐのプラセボを自己注射／注射するためのトレーニングを受ける中間訪問を含む、継続期間２週間以下。研究への患者の無作化を可能にするために適格性評価を行った。治験責任医師には、無作為化訪問前に追加の自己注射トレーニングを必要とする患者にｍＡｂ３１６Ｐのプラセボの第２のトレーニング用キットを与える選択権があった。患者または治験責任医師は、患者に自宅または研究実施施設で注射させることを選択することができた。
二重盲検処置期間（ＤＢＴＰ）－２４週間の無作為化、二重盲検、ダブルダミー研究処置期間。二重盲検期間中の初回注射は、無作為化当日［第０週［Ｄ１］－Ｖ３）に、研究への無作為化のためのＩＶＲＳ／ＩＷＲＳへのコール後できる限り速やかに、実施施設で行った。後続の注射は、患者（自己注射）または別の指定された者（例えば、配偶者、親族など）が患者の好む場所（自宅など）で行った。ｍＡｂ３１６Ｐに無作為化された患者は、無作為化（Ｖ３）から第１２週（Ｖ６）まで（すなわち、第０、２、４、６、８および１０週）ｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇの用量＋毎日のエゼチミブのプラセボ ＰＯを受けた。第１２週訪問（Ｖ６）時にこれらの患者は、盲検下、（１）第８週ＬＤＬ－Ｃが＜１００ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）であった場合、（第１２週以降、第２２週の最終注射まで）ｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ 隔週を継続した、または（２）第８週ＬＤＬ－Ｃが２１００ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）であった場合、（第１２週以降、第２２週の最終注射まで）ｍＡｂ３１６Ｐ １５０ｍｇ 隔週への用量アップタイトレーションを受けた。エゼチミブに無作為化された患者は、無作為化（Ｖ３）から第２４週（Ｖ８）まで隔週注射されるｍＡｂ３１６Ｐプラセボ＋毎日のエゼチミブ１０ｍｇ ＰＯを受けた。
追跡調査期間－二重盲検処置期間終了後８週間の期間。
研究参加継続期間
研究継続期間は、２週間以下のスクリーニング期間と、効能および安全性評価のための２４週間の二重盲検処置期間と、ＤＢＴＰの最終訪問後の全ての患者についての８週間の処置後追跡調査期間とを含んだ。したがって、患者１名当たりの研究継続期間は、約３４週間であった。
患者選択
この研究の標的集団は、系統的冠動脈リスク推定（ＳＣＯＲＥ）に基づいて１０年リスクスコア≧１％かつ＜５％で定義される中等度の心血管（ＣＶ）リスクがあり、署名された文書によるインフォームドコンセントを同封した、高コレステロール血症を有する患者であった。
上記組み入れ基準を全て満たした患者を、下記の３つのサブセクションに分類して番号を付けた下記の除外基準についてスクリーニングした。
Ａ．研究方法論に関連した除外基準
１．第２週（スクリーニング、Ｖ１）に、ＬＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬまたは＞１９０ｍｇ／ｄＬ（それぞれ、＜２．５９ｍｍｏｌ／Ｌまたは＞４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）。
２．次のように定義される確立されたＣＨＤまたはＣＨＤ相当リスク歴：（Ａ）記録されたＣＨＤ歴（次の１つまたはそれ以上を含む）：（１）急性心筋梗塞（ＭＩ）；（２）無症候性ＭＩ；（３）不安定狭心症；（４）冠動脈血行再建術（例えば、経皮的冠動脈形成術［ＰＣＩ］または冠動脈バイパス移植術［ＣＡＢＧ］）；（５）侵襲的または非侵襲的検査（例えば、冠動脈造影法、トレッドミルを使用する負荷テスト、負荷心エコー検査または核イメージング）によって診断された臨床的に有意なＣＨＤ；（Ｂ）ＣＨＤ相当リスクは、非冠動脈型の動脈硬化性疾患：（１）症候性末梢動脈疾患；（２）腹部大動脈瘤；または（３）一過性脳虚血発作もしくは虚血性脳卒中および「侵襲的もしくは非侵襲的検査（例えば、動脈造影法もしくは超音波）による臨床的に有意な頸動脈閉塞」、の臨床所見を含む。
３．リスクＳＣＯＲＥ≧５％または（下に列挙するような）何らかの追加のリスク因子に関連するＤＭを有する患者：（１）記録された足関節・上腕血圧指数≦０．９０歴；（２）記録された微量アルブミン尿症もしくは顕性アルブミン尿症歴（３０）またはタンパク質が＞２＋であるスクリーニング訪問（－第２週））時の試験紙法による尿検査歴；または（３）記録された前増殖性網膜症もしくは増殖性網膜症歴または網膜症のレーザー処置歴。
４．スクリーニング訪問（－第２週、Ｖ１）から４週間以内のまたはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、用量＞１０００ｍｇ／日での、スタチン、ニコチン酸、胆汁酸結合封鎖剤、腸コレステロール吸収（ＩＣＡ）阻害剤（すなわち、エゼチミブ）またはオメガ３脂肪酸の使用。
５．スクリーニング訪問（－第２週、Ｖ１）から６週間以内のまたはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、フィブラートの使用。
６．スクリーニング訪問（－第２週）前少なくとも４週間のまたはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、安定した用量／量でなかった脂質に作用することができる栄養補助食品または市販の治療薬の使用。
７．スクリーニング訪問（－第２週）から４週間以内のまたはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、紅色酵母米製品の使用。
８．予定されたＰＣＩ、ＣＡＢＧ、頸動脈または末梢血行再建を研究中に受けように計画されている。
９．スクリーニング訪問（－第２週、Ｖ１）または無作為化訪問（第０週）時の収縮期血圧（ＢＰ）＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇ。
１０．過去１２カ月以内のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩまたはＩＶ心不全歴。
１１．出血性脳卒中の既往歴
１２．スクリーニング訪問（－第２週）時に１８歳または法律上成人、いずれか高い方の年齢未満。
１３．スクリーニング訪問（－第２週）前にコレステロール低下食についての事前指導を受けていない患者。
１４．新たに（無作為化訪問［第０週］前３カ月以内に）診断された糖尿病または制御不良（スクリーニング訪問［－第２週］時にＨｂＡ１ｃ＞８．５％）の糖尿病。
１５．血清脂質またはリポタンパク質に影響を及ぼすことが公知の何らかの臨床的に有意な制御されていない内分泌疾患の存在。注記：甲状腺ホルモン補充治療を受けている患者は、投薬量がスクリーニング前少なくとも１２週間安定しており、ＴＳＨレベルがスクリーニング訪問時に中央検査室の正常範囲内であった場合、組み入れることができる。
１６．スクリーニング訪問（－第２週）前１２カ月以内の肥満外科手術歴。
１７．スクリーニング訪問（－第２週）前２カ月以内の変動＞５ｋｇによって定義される不安定な体重。
１８．ホモ接合性またはヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の既往歴
１９．ＰＣＳＫ９機能喪失（すなわち、遺伝子突然変異または配列変異）の既往歴
２０．無作為化訪問（第０週）前少なくとも６週間の、安定したレジメンで下垂体／副腎疾患のための補充治療として使用した場合を除く、全身性コルチコステロイドの使用。注記：局所的、関節内、鼻、吸入および眼科的ステロイド治療は、「全身性」とみなされず、許可された。
２１．レジメンがスクリーニング訪問（－第２週）前の過去６週間安定しており、研究中にそのレジメンを変更する計画がない場合を除く、連続エストロゲンまたはテストステロンホルモン補充治療の使用。
２２．不適切に処置された基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌または子宮頸部上皮内癌を除く、過去５年以内の癌歴
２３．ＨＩＶ陽性の既往歴
２４．１カ月以内または５半減期以内、いずれか長いほう、にＭＡｂ３１６Ｐトレーニング用プラセボキット以外の何らかの被験薬を摂取した患者
２５．ＭＡｂ３１６Ｐまたは何らかの他の抗ＰＣＳＫ９治療の何らかの治験に以前に参加したことがある患者
２６．スクリーニング期間中に同意を撤回する患者（継続する意思がないまたは再訪問しない患者）
２７．条件／状況、例えば、（１）治験責任医師または任意の治験補助医師の判断で、研究の安全な完了を妨げるもしくはエンドポイントの評価を制約することになる、スクリ
ーニング時に特定される何らかの臨床的に有意な異常、例えば重大な全身性疾患、余命の短い患者；または（２）治験責任医師または任意の治験補助医師によって何らかの理由でこの研究に不適切とみなされる患者、例えば、（ａ）予定された訪問などの特定のプロトコール要件を満たすことができないと判断される患者；（ｂ）患者もしくは治験責任医師により長期間の注射を投与もしくは耐容することができないと判断される患者；（ｃ）治験責任医師もしくは任意の治験補助医師、薬剤師、研究コーディネーター、プロトコールの実施に直接関与する他の研究スタッフもしくは親族など；または（ｄ）治験責任医師が研究継続期間に患者の参加を限定もしくは制限することになると感じる、実際のまたは予測される何らかの他の条件（例えば、地理的、社会的条件）の存在。
２８．（無作為化第０週検査を含まない）スクリーニング期間中の検査所見：（１）Ｂ型肝炎表面抗原もしくはＣ型肝炎抗体についての検査陽性（再帰検査によって確認される）；（２）出産可能な女性における血清ベータ－ｈＣＧもしくは尿妊娠検査陽性（第０週を含む）；（３）トリグリセリド＞４００ｍｇ／ｄＬ（＞４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）（１回の再検査を許可する）；（４）４変数ＭＤＲＤ研究方程式に従ってｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（中央検査室によって算定される）；（５）ＡＬＴもしくはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）；（６）ＣＰＫ＞３×ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）；または（７）ＴＳＨ＜ＬＬＮもしくは＞ＵＬＮ。
Ｂ．バックグラウンド治療に関連した除外基準
２９．それぞれの国の製品表示に示されている通りの対照実薬（エゼチミブ）に対する全ての禁忌または使用についての警告／注意（適宜）
Ｃ．ＭＡｂ３１６Ｐに関連した除外基準
３０．モノクローナル抗体治療に対する既知過敏症
３１．妊娠しているまたは授乳中の女性
３２．受胎調整の有効な避妊法を用いていない出産可能な女性および／または妊娠について検査する意思がないもしくは検査することができない女性
注記：出産可能な女性は、スクリーニングおよび無作為化訪問時に妊娠検査陰性が確認されていなければならない。彼女たちは、この研究を通して有効な避妊法を用いなければならず、指定訪問時に尿妊娠検査を繰り返すことに同意しなければならない。適用される避妊方法は、ヒト治験実施のための非臨床的安全性研究および薬剤の市販承認に関するガイダンスの覚書に従って、非常に有効な受胎調整方法の基準を満たさなければならない。閉経後女性は、少なくとも１２カ月間、無月経でなければならない。
研究処置
被験薬（ＩＭＰ）および投与
滅菌ｍＡｂ３１６Ｐ薬物を７５ｍｇ／ｍＬと１５０ｍｇ／ｍＬの両方の濃度で体積１ｍＬとして自己注射器に供給した。ｍＡｂ３１６Ｐの滅菌プラセボは、自己注射器にタンパク質を体積１ｍＬとして加えたことを除いて、ｍＡｂ３１６Ｐと同じ処方で製造した。
オーバーカプセル化されたエゼチミブ１０ｍｇ錠剤。エゼチミブカプセルのプラセボ。
ｍＡｂ３１６Ｐ ＩＭＰを自己注射によって投与することができ、または別の指定された人（例えば、配偶者、親族など）が投与することができた。使用した自己注射器は、患者に提供したシャープコンテナに廃棄された。
患者にｍＡｂ３１６Ｐ ＩＭＰを冷蔵庫で保管するように頼んだ。投与前に、ＩＭＰを
取り出して室温の安全な場所に約３０～４０分間、置かなければならなかった。その後、できる限り速やかにＩＭＰを投与すべきであった。
二重盲検処置期間中、ｍＡｂ３１６ＰまたはｍＡｂ３１６Ｐのプラセボを隔週、皮下投与し、この投与を第０週に開始して、二重盲検処置期間終了２週間前の最終注射（第２２週）まで継続した。
理想的にはＭＡｂ３１６Ｐ ＩＭＰ注射を隔週、ほぼ同じ時刻に皮下投与した；しかし±３日のウィンドウ期を有することは許容可能であった。
エゼチミブ１０ｍｇカプセルまたはエゼチミブのプラセボカプセルを１日１回、ほぼ同じ時刻に食物と共にまたは食物なしで経口摂取した。
研究エンドポイント
主要効能エンドポイント
主要効能エンドポイントは、次のように定義される、ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ－Ｃの変化率であった：１００×（第２４週における算定ＬＤＬ－Ｃ値－ベースラインでの算定ＬＤＬ－Ｃ値）／ベースラインでの算定ＬＤＬ－Ｃ値。
ベースライン算定ＬＤＬ－Ｃ値は、初回二重盲検注射日と初回カプセル摂取の間の最早期と定義される初回二重盲検ＩＭＰの前に得た最後のＬＤＬ－Ｃレベルであった。
第２４週における算定ＬＤＬ－Ｃは、第２４週時間ウィンドウ内および主要効能期間中に得たＬＤＬ－Ｃレベルであった。主要効能期間は、初回二重盲検ＩＭＰから、最終二重盲検ＩＭＰ注射の最大２１日後、または第２４週分析ウィンドウの上限、いずれか早いほう、までの期間と定義した。
（予定されたまたは予定外の、空腹時のまたは空腹時でない）全ての算定ＬＤＬ－Ｃ値を用いて、上記定義に従って必要に応じて主要効能エンドポイントについての値を得ることができる。
副次的効能エンドポイント
重要な副次的効能エンドポイント
（１）ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ－Ｃの変化率：第１２週における算定ＬＤＬ－Ｃが第１２週分析ウィンドウ内および１２週間の効能期間中に得たＬＤＬ－Ｃレベルであったことを除いて、上記と同様の定義および規則。１２週間の効能期間は、初回二重盲検ＩＭＰから、第６訪問再補給ＩＶＲＳコンタクト、または最後の二重盲検ＩＭＰ注射の最大２１日後、いずれか早いほう、までの期間と定義した。第６訪問再補給ＩＶＲＳコンタクトの日に採集した血液サンプルは、タイトレーション前とみなした。
（２）ベースラインから第２４週までのアポＢの変化率。主要エンドポイントについてのものと同じ定義および規則。
（３）ベースラインから第２４週までの非ＨＤＬ－Ｃの変化率。主要エンドポイントについてのものと同じ定義および規則。
（４）ベースラインから第２４週までの総Ｃの変化率。主要エンドポイントについてのものと同じ定義および規則。
（５）ベースラインから第１２週までのアポＢの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ－Ｃの変化率についてのものと同じ定義および規則。
（６）ベースラインから第１２週までの非ＨＤＬ－Ｃの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ－Ｃの変化率についてのものと同じ定義および規則。
（７）ベースラインから第１２週までの総Ｃの変化率。ベースラインから第１２週まで
の算定ＬＤＬ－Ｃの変化率についてのものと同じ定義および規則。
（８）主要エンドポイントについて用いた定義および規則を用いて、第２４週にＬＤＬ－Ｃ目標＜１００ｍｇ／ｄｌ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合。
（９）主要エンドポイントについて用いた定義および規則を用いて、第２４にＬＤＬ－Ｃ目標＜７０ｍｇ／ｄｌ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合。
（１０）ベースラインから第２４週までのＬｐ（ａ）の変化率。主要エンドポイントについてのものと同じ定義および規則。
（１１）ベースラインから第２４週までのＨＤＬ－Ｃの変化率。主要エンドポイントについてのものと同じ定義および規則。
（１２）ベースラインから第１２週までのＨＤＬ－Ｃの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ－Ｃの変化率についてのものと同じ定義および規則。
（１３）ベースラインから第１２週までのＬｐ（ａ）の変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ－Ｃの変化率についてのものと同じ定義および規則。
（１４）ベースラインから第２４週までの空腹時ＴＧの変化率。主要エンドポイントについてのものと同じ定義および規則。
（１５）ベースラインから第１２週までの空腹時ＴＧの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ－Ｃの変化率についてのものと同じ定義および規則。
（１６）ベースラインから第２４週までのアポＡ－１の変化率。主要エンドポイントについてのものと同じ定義および規則。
（１７）ベースラインから第１２週までのアポＡ－１の変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ－Ｃの変化率についてのものと同じ定義および規則。
他の副次的効能エンドポイント
（１８）第１２週にＬＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合。
（１９）第１２週にＬＤＬ－Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合。
（２０）ベースラインから第１２および２４週までのＬＤＬ－Ｃの絶対変化（ｍｇ／ｄＬおよびｍｍｏｌ／Ｌ）。
（２１）ベースラインから第１２週まで、そして第２４週までのアポＢ／アポＡ－１比の変化。
（２２）第１２週および第２４週にアポＢ＜８０ｍｇ／ｄＬ（０．８ｇ／Ｌ）である患者の割合。
（２３）第１２および２４週に非ＨＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）である患者の割合。
（２４）第１２および２４週にＬＤＬ－Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）である、および／またはＬＤＬ－Ｃの？５０％低減（ＬＤＬ－Ｃ？７０ｍｇ／ｄＬ［１．８１ｍｍｏ／Ｌ］の場合）を有する、患者の割合。
効能評価方法
脂質パラメータ
総Ｃ、ＨＤＬ－Ｃ、ＴＧ、アポＢ、アポＡ－１およびＬｐ（ａ）を直接測定した。全ての訪問（－第１週および追跡調査訪問を除く）時にフリードワルドの式を用いてＬＤＬ－Ｃを算定した。ＴＧ値が４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えていた場合には、中央検査室は、それを算定せずに（ベータ定量法によって）ＬＤＬ－Ｃを再帰的に測定した。非ＨＤＬ－Ｃは、総ＣからＨＤＬ－Ｃを減算することによって算定した。アポＢ／アポＡ－１比を算定した。
安全性エンドポイント－観察期間
安全性データの観察は、次の通りであった：
処置前期間：処置前観察期間は、インフォームドコンセント署名から二重盲検ＩＭＰの初回投与までと定義した。
ＴＥＡＥ間：ＴＥＡＥ観察期間は、二重盲検ＩＭＰの初回用量から二重盲検ＩＭＰ注射の最終用量＋７０日（１０週間）までの期間と定義した。二重盲検ＩＭＰ注射中止後１０週間まではＭＡｂ３１６Ｐの残留効果が予想されるからである。
処置後期間：処置後観察期間は、ＴＥＡＥ期間終了翌日に開始して研究終了までの期間と定義した。
安全性エンドポイント－安全性検査室
臨床検査データは、検尿および血液分析、血液学（ＲＢＣ数、赤血球分布幅（ＲＤＷ）、網状赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板、ＷＢＣ数と白血球百分率数）、標準的化学（グルコース、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、カルシウム、リン、尿窒素、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、ＬＤＨ、アルブミン、γ－グルタミルトランスフェラーゼ［γＧＴ］）、Ｃ型肝炎抗体、肝パネル（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰおよび総ビリルビン）、およびＣＰＫからなった。
安全性エンドポイント－バイタルサイン測定：バイタルサインは、座位でのＨＲ、収縮期および拡張期ＢＰを含んだ。
他のエンドポイント抗ＭＡｂ３１６Ｐ抗体評価：抗ｍＡｂ３１６Ｐ抗体は、抗体状態（陽性／陰性）および抗体力価を含んだ。
サンプリング時間：抗ｍＡｂ３１６Ｐ抗体判定用の血清サンプルをこの研究を通して定期的に採取した。予定された最初のサンプルを無作為化訪問時、ＩＭＰ注射前（投与前）に得た。
追跡調査訪問時に抗ｍＡｂ３１６Ｐ抗体について２４０以上の力価を有する患者には、最終用量の６～１２カ月後の、そしてその後は力価が２４０未満に戻るまで約３～６カ月ごとの、追加の抗体サンプルがあった。研究の盲検性を維持するために、２４０未満の力価を有した患者に追跡調査訪問時に研究後抗ｍＡｂ３１６Ｐ抗体のサンプル収集を依頼した。
サンプリング手順：体積五（５）ｍｌの血液を各抗ｍＡｂ３１６Ｐ抗体サンプルのために採集した。
生物学的分析法：全ての抗ｍＡｂ３１６Ｐ抗体（ＡＤＡ：抗薬物抗体）サンプルを分析した。
妥当性が検証されている、非定量的、力価ベースの架橋イムノアッセイを用いて、抗ｍＡｂ３１６Ｐ抗体サンプルを分析した。このアッセイは、サンプル中の抗ＭＡｂ３１６Ｐ抗体の初期スクリーニング、薬物特異性に基づく確認アッセイ、および力価の測定を含んだ。検出の下限は、おおよそ１．５ｎｇ／ｍＬであった。
ＡＤＡアッセイで陽性であったサンプルを、妥当性が検証されている、非定量的、競合リガンド結合アッセイを用いて、中和抗体について評価した。モノクローナル陽性対照中和抗体に基づく検出の下限は、３９０ｎｇ／ｍＬであった。
ｈｓ－ＣＲＰ：ベースラインから第１２週および第２４週までのｈｓ－ＣＲＰの変化率
。
ＨｂＡ１Ｃ：ベースラインから第１２週および第２４週までのＨｂＡ１ｃの絶対変化（％）。
ＥＱ－５Ｄ患者質問票：ＥＱ－５Ｄは、臨床および経済評価のための健康についての単純で一般的な尺度を提供するためにＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐによって開発された健康状態の標準化された尺度である。健康に関連した生活の質の尺度としてのＥＱ－５Ｄは、移動の程度、身の回りの管理、普段の活動、痛み／不快感、不安／ふさぎ込みという５つの観点によって健康を定義する。各観点は、次の３つの回答（３つの重症度順序レベル）の１つをとることができる：「問題なし」（１）「多少問題あり」（２）「かなり問題あり」（３）。健康状態全般は５桁の数で定義される。この５つの観点での分類によって定義される健康状態を対応するインデックススコアに変換することができ、このインデックススコアは、健康状態を数値で表すものであり、０は「死亡」を表し、１は「完全な健康」を表す。１つまたはそれ以上の観点に対する回答が欠けている場合、インデックススコアは欠けていることになる。
ＥＱ－５Ｄ変数は、各ＥＱ－５Ｄ項目の回答、インデックススコア、およびベースラインからのインデックススコアの変化を含んだ。
薬物動態：薬物動態変数は、全血清ｍＡｂ３１６Ｐ濃度を含んだ。必要に応じて、全および遊離ＰＣＳＫ９濃度を同じＰＫサンプルから測定することができた。
サンプリング時間：全ｍＡｂ３１６Ｐ濃度の血清サンプルを、第０週（無作為化訪問）時およびその後、追跡調査期間終了までの数回の訪問時のＩＭＰ（投与前）前に採集した。吸収相に関する情報を収集するために、第２２週ＩＭＰ注射の５日（±２）後、または被験者がオントリートメントである任意の後続のＩＭＰ注射の５日（±２日）後、任意選択のＰＫサンプルを採集した。
サンプリング手順：体積五（５）ｍｌの血液を各ＰＫサンプルのために採集した。
生物学的分析法：全ｍＡｂ３１６Ｐ濃度（すなわち、遊離ｍＡｂ３１６Ｐ、およびＰＣＳＫ９：ｍＡｂ３１６Ｐ複合体中に存在するｍＡｂ３１６Ｐ）の判定のために、妥当性が検証されている酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて全てのＰＫサンプルを分析した。このアッセイの定量下限（ＬＬＱ）は、０．０７８μｇ／ｍＬである。
必要に応じて、全および遊離ＰＣＳＫ９レベルの判定のために、妥当性が検証されているＥＬＩＳＡを用いてＰＫサンプルを分析することができた。ＬＬＱは、全ＰＣＳＫ９アッセイについては０．１５６μｇ／ｍＬであり、遊離ＰＣＳＫ９アッセイについては０．０３１２μｇ／ｍＬである。
研究手順
第１日／第０週（無作為化訪問）後の全ての訪問について、特定の日数の時間枠を許可した。第１２および２４週の訪問についてのウィンドウ期は±３日であり、ならびに二重盲検処置期間および追跡調査期間中の全ての他の実施施設訪問についてのウィンドウ期は±７日であった。無作為化訪問（第１日／第０週）および注射トレーニングのためのスクリーニング訪問（－第１週）には＋３日のウィンドウ期を許可した。
採血：脂質パラメータ（すなわち、総Ｃ、ＬＤＬ－Ｃ、ＨＤＬ－Ｃ、ＴＧ、非ＨＤＬ－Ｃ、アポＢ、アポＡ－１、アポＢ／アポＡ－１比、Ｌｐ［ａ］）の判定のための採血は、
この研究を通して全ての実施施設訪問について午前中、空腹状態（すなわち、一晩、少なくとも１０～１２時間絶食し、喫煙を自制する）で行うべきである。採血前４８時間以内のアルコール摂取および２４時間以内の激しい身体運動をやめさせた。
検査室検査：血液学；化学；肝パネル（正常範囲より高い全ビリルビン値の場合、抱合型ビリルビンと非抱合型ビリルビンへの区別が自動的に行われることになる）；クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）；Ｂ型肝炎表面抗原；Ｃ型肝炎抗体（検査陽性を再帰検査で確認した）；および血清妊娠検査を含む、検査データを収集し、中央検査室に送った。
採尿：尿分析－尿試験紙を中央検査室で行い、ｐＨ、比重について、ならびに血液、タンパク質、グルコース、ケトン、硝酸塩、白血球エステラーゼ、ウロビリノーゲンおよびビリルビンの存在について評価した。尿試験紙が異常であった場合には、標準顕微鏡検査を行うことにする。
他のエンドポイント評価方法：全ての他の血液パラメータは、この研究の間、中央検査室が測定した。採血前４８時間以内のアルコール摂取および２４時間以内の激しい身体運動をやめさせた。この研究を通して中央検査室が血糖パラメータ（ＨｂＡ１ｃおよび血清グルコース）を定期的に測定した。炎症性パラメータ、ｈｓ－ＣＲＰ用の血液サンプルをこの研究を通して定期的に採集した。
薬物動態サンプル：ｍＡｂ３１６Ｐ濃度の評価用の血清サンプルをこの研究を通して定期的に採取した。
健康診断：全身の健康診断を行うべきであった。
血圧（ＢＰ）／心拍数：ＢＰは、標準化された条件下で、ほぼ同じ時刻に、同じ腕で、同じ器具で（患者が少なくとも５分間、座位で心地よく安静にした後）測定すべきである。値をｅ－ＣＲＦで記録しなければならなかった：収縮期ＢＰと拡張期ＢＰの両方を記録すべきである。初回スクリーニング訪問時にはＢＰを両腕で測定すべきである。最高拡張期圧を有する腕をこの訪問時に決定することにし、この研究を通してこの腕でＢＰを測定すべきである。この最高値をｅ－ＣＲＦに記録することにする。心拍数は、ＢＰの測定時に測定することにする。
心電図：１２リードＥＣＧは、少なくとも１０分安静にした後、仰臥位で行うべきである。
体重および身長：体重は、下着または極軽い衣類を着用し、靴を履いていない、膀胱を空にした患者で得るべきである。
統計解析
１処置アーム当たり患者４５名のサンプルサイズは、以前のｍＡｂ３１６Ｐ試験（ＭｃＫｅｎｎｅｙら、「Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ ｔｙｐｅ ９ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ， ＳＡＲ２３６５５３／ＲＥＧＮ７２７， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｏｎｇｏｉｎｇ ｓｔａｂｌｅ ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ、第５９巻、２３４４～２３５３頁（２０１２））に基づいて２５％の共通標準偏差（ＳＤ）を仮定して、５％の有意性で、両側ｔ検定を用いて、ベースラインから第２４週までのＬＤＬ－Ｃ変化率に関してｍＡｂ３１６Ｐとエゼチミブ間で２０％
の平均差を検出するために９５％検出力を有するように算定した。
主要エンドポイントは、治療企図（ＩＴＴ）集団において評価し、この集団は、ベースラインにおいておよび第４～２４週の計画された時点の１つにおいて少なくとも１つの算定ＬＤＬ－Ｃ値を有した全ての無作為化患者を含んだ。オントリートメント解析（修正ＩＴＴまたはｍＩＴＴに対応する）も行い、これは、研究処置の初回用量と、最終注射の最大２１日後まで、または最後のカプセル摂取の３日後まで、いずれか早いほう、との間の期間と定義されるオントリートメントでベースラインにおけるおよび第４～２４週の計画された時点の１つにおける少なくとも１つのＬＤＬ－Ｃ値を有した全ての無作為化および処置患者を含んだ。
欠測データは、混合効果モデル反復測定（mixed effect model with repeated measures）（ＭＭＲＭ）アプローチ（Ｓｉｄｄｉｑｕｉら、「ＭＭＲＭ ｖｓ．ＬＯＣＦ：ａ
ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ａｎｄ ２５ ＮＤＡ ｄａｔａｓｅｔｓ」、Ｊ Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｓｔａｔ、第１９巻、２２７～２４６頁（２００９）；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ、「Ｔｈｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｉｓｓｉｎｇ Ｄａｔａ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ」、Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｈａｎｄｌｉｎｇ Ｍｉｓｓｉｎｇ Ｄａｔａ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ Ｓｏｃｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ、２０１０、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｅｓ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｄｅｒｓｅｎら、「Ｏｎ ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｘｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｄａｔａ」、Ｐｈａｒｍ Ｓｔａｔ．、第１２巻、７～１６頁（２０１３））によって考慮した。ＩＴＴ解析のために、第４～２４週の計画された時点（第４、８、１２、１６および２４週を意味する）での全ての入手可能な測定値を、状態がオンまたはオフトリートメントであれば何れも、ＭＭＲＭで用いた。１つのＭＭＲＭモデルをＬＤＬ－Ｃのために用いて、第２４および１２週における最小二乗平均推定値および処置アーム間比較を得た。このモデルに関するさらなる詳細を下で与える。オントリートメント解析のために、第４～２４週の計画された時点での全ての入手可能なオントリートメント測定値（すなわち、最終注射の最大２１日後／最終カプセルの３日後、いずれか早いほう、まで）をＭＭＲＭモデルで用いた。ＩＴＴ解析の場合と同じように、１つのモデルを用いて、オントリートメント解析についての第２４および１２週における推定値および比較を得た。Ｌｐ（ａ）およびトリグリセリド以外の連続する重要な副次的エンドポイントを主要エンドポイントと同様に解析した。副次的エンドポイントおよびサブグループ解析のための統計的方法論の説明を下で与える。
安全性解析は、全ての無作為化および処置患者を含んだ。安全性データを記述統計学によって解析した。全ての統計解析は、ＳＡＳ（登録商標）バージョン９．２またはそれ以降のバージョン（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．、Ｃａｒｙ、ＮＣ）を使用して行った。
混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）
ＭＭＲＭは、処置群（ｍＡｂ３１６Ｐ対エゼチミブ）、時点（第４、８、１２、１６および２４週）および処置／時点相互作用の固定カテゴリー効果、ならびにベースライン低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）値およびベースライン値／時点相互作用の連続固定共変量を含んだ。このモデルからのアウトプットは、両方の処置群についての第２４週におけるベースライン調整最小二乗（ＬＳ）平均推定値とそれらの対応する標
準誤差（ＳＥ）であった。適切な定数定義文を用いて、これらの推定値間の差を両側５％アルファレベルで検定した。一次解析のロバスト性を評価するために、および群間のオントリートメント結果を比較するために、オントリートメントで収集したＬＤＬ－Ｃ値にもＭＭＲＭモデルを適用した。
サブグループ解析
様々なサブグループにわたって処置効果の均一性を評価するために、処置／サブグループ因子、時点／サブグループ因子および処置／時点／サブグループ因子相互作用の項ならびにサブグループ因子の項を一次ＭＭＲＭモデルに加えた。対象とするサブグループは、ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ２；性別；地域（北米、西欧）；年齢≧６５歳；ベースラインＬＤＬ－Ｃ（≧１３０または≧１６０ｍｇ／ｄＬ）；ベースライン高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）＜４０ｍｇ／ｄＬ；ベースライン空腹時トリグリセリド≧１５０ｍｇ／ｄＬ；ベースラインリポタンパク質（ａ）［Ｌｐ（ａ）］≧３０ｍｇ／ｄＬ；およびベースライン遊離プロタンパク質転化酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）レベル（中央値より下／上）を含んだ。
重要な副次的エンドポイントの統計解析
重要な副次的エンドポイントを解析するために、階層法を用いて第１種過誤を制御し、多重性を処理した。上に与えた指示を順次用いて、治療企図集団に関して副次的効能エンドポイントを検定した。Ｌｐ（ａ）およびトリグリセリドを除いて、連続する重要な副次的エンドポイント（第１２週における副次的エンドポイントを含む）は、処置群、第２４週までの計画された時点および処置／時点相互作用の固定カテゴリー効果、ならびに対応するベースライン値およびベースライン値／時点相互作用の連続固定共変量を用いて、主要エンドポイントの場合と同じＭＭＲＭモデルを使用して、解析した。Ｌｐ（ａ）およびトリグリセリド（非ガウス分布を有する）ならびに２値エンドポイント（ＬＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬおよび＜７０ｍｇ／ｄＬである患者の割合）は、欠測値を処理するための多重代入法アプローチを用いて解析した。Ｌｐ（ａ）およびトリグリセリドについては、多重代入法の後、効果として処置群および対応するベースライン値を用いるロバスト回帰モデルを続けた。２値エンドポイントについては、多重代入法の後、効果として処置群および共変量として対応するベースライン値を用いるロジスティック回帰を続けた。オントリートメント値を用いて上で説明したのと同じ統計アプローチを用いて、重要な副次的エンドポイントの感度解析を適用した。
結果
スクリーニングした患者２０４名のうち、１０３名がこの研究の適格基準を満たし、彼らを無作為化した（ｍＡｂ３１６Ｐアームに５２名およびエゼチミブアームに５１名；図２）。ベースライン特性および脂質パラメータは、２つの研究アームにわたって一般に均等に分布していた（表１）。合計４名（ｍＡｂ３１６Ｐアームの３名およびエゼチミブアームの１名）の患者は、スクリーニング時に糖尿病を有すると特定された。平均ベースラインＬＤＬ－Ｃレベルは、ｍＡｂ３１６Ｐアームでは１４１．１ｍｇ／ｄＬ（３．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）およびエゼチミブアームでは１３８．３ｍｇ／ｄＬ（３．５８ｍｍｏｌ／Ｌ）であった（表１）。
ｍＡｂ３１６Ｐアームの患者１４名を第１２週に盲検下で１５０ｍｇ Ｑ２Ｗ投与レジメンにアップタイトレーションした。彼らの第８週ＬＤＬ－Ｃは、≧７０ｍｇ／ｄＬであり；これらの患者のうち１名だけは、ＬＤＬ－Ｃ＞１００ｍｇ／ｄＬを有したからであった。平均ベースラインＬＤＬ－Ｃ値は、ｍＡｂ３１６Ｐ １５０ｍｇ Ｑ２Ｗへのアップタイトレーションを受けた患者では１５３．２ｍｇ／ｄＬ（３．９６ｍｍｏｌ／Ｌ）であり、アップタイトレーションを受けていない患者では１３４．７ｍｇ／ｄＬ（３．４８ｍｍｏｌ／Ｌ）であった。患者をアップタイトレーションしたか否かに従って他の脂質値の
ベースライン値を表２に示す。
全体的としては、ｍＡｂ３１６Ｐアームの患者４４／５２名（８５％）およびエゼチミブアームの患者４４／５１（８６％）が２４週間の処置期間を完了した（図２）。研究処置中止の主な理由は、両方の処置アームにおいてＴＥＡＥであった（図２）。処置を時期尚早に中止した患者１５名のうち、ｍＡｂ３１６Ｐアームの患者３名（６％）およびエゼチミブアームの患者５名（１０％）は、第２４週における算定ＬＤＬ－Ｃ値を有さなかった。
各アームの患者４８名（エゼチミブアームでの９４％、ｍＡｂ３１６Ｐアームでの９２％）は、全ての注射について自己注射した。エゼチミブアームの患者３名およびｍＡｂ３１６Ｐアームの４名は、一部の注射については自己注射し、他の注射についてはそうするように別の人に頼んだ。全ての注射を行うように別の人に頼んだ患者はいなかった。
無作為化された全ての患者は、彼らの割り付けられた薬物を少なくとも１用量は受け、治療企図（ＩＴＴ）および安全性集団に組み入れられた（図２）。各処置アームからの患者１名は、一切の無作為化後ＬＤＬ－Ｃ測定を行う前に処置から離脱し、そのためこの患者をオントリートメント解析から除外した。しかし、彼らは研究を続け、オフトリートメントだが２４週間の研究期間終了前に得たＬＤＬ－Ｃ測定値を有したため、彼らをＩＴＴ解析に組み入れた。
Figure 0006994484000001
Figure 0006994484000002
効能結果
主要効能解析（ＩＴＴ解析）についての、ベースラインから第２４週までのＬＤＬ－Ｃの最小二乗（ＬＳ）平均（ＳＥ）低減率は、エゼチミブ群での１６（３）％に対してｍＡｂ３１６Ｐ群では４７（３）％であり、－３２（４）％の統計的に有意なＬＳ平均（ＳＥ）群間差（Ｐ＜０．０００１）があった（表３）。オントリートメント解析からの結果は、ＩＴＴ解析からのものに類似していた：ベースラインから第２４週までのＬＳ平均（ＳＥ）ＬＤＬ－Ｃ低減は、ｍＡｂ３１６Ｐおよびエゼチミブそれぞれで、５４（２）％対１７（２）％（Ｐ＜０．０００１）であった（表３）。
第１２週において、ｍＡｂ３１６Ｐアームの全ての患者が７５ｍｇ Ｑ２Ｗを受けていた場合、ＬＤＬ－Ｃレベルは、ＩＴＴ解析でエゼチミブでの２０（３）％に対してｍＡｂ３１６Ｐでは４８（３）％であり、－２８（４）％の群間ＬＳ平均（ＳＥ）差があった（Ｐ＜０．０００１）。第１２週におけるオントリートメント解析での対応するＬＤＬ－Ｃ低減は、エゼチミブでの２０（２）％に対してｍＡｂ３１６Ｐでは５３（２）％であり、－３３（３）％の群間ＬＳ平均（ＳＥ）差があった。
図３は、ｍＡｂ３１６Ｐおよびエゼチミブで処置した患者についての研究期間にわってのＬＤＬ－Ｃレベルの経時変化を示す。ここにオントリートメント値を示す。脱落による
交絡が一切ない薬物効果の持続性を理解することがその目的であるからである。ｍＡｂ３１６Ｐを受けた患者ではベースラインから第４週までのＬＤＬ－Ｃに劇的な降下があり、ロバストなＬＤＬ－Ｃ低減が第４週から第２４週の処置期間終了まで維持された。ＭＭＲＭモデルでの処置と時点間の相互作用の統計解析は有意でなく、これは、（図３で例証するように）エゼチミブに対してｍＡｂ３１６ＰのＬＤＬ低下効果の経時的安定性を示唆していた。
アップタイトレーション前、第１２週にＬＤＬ－Ｃ低減≧５０％を有する患者の推定割合は、エゼチミブアームでの患者の３％と比較してｍＡｂ３１６Ｐアームでは５８％であった（ＩＴＴ）。オントリートメント解析での対応する値は、ｍＡｂ３１６Ｐアームでは６５％およびエゼチミブアームでは２％であった。全ての患者は、処置に曝露されているときにｍＡｂ３１６Ｐに応答した（オントリートメント集団）（図４）。
ＬＤＬ－Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬではなく≧７０ｍｇ／ｄＬに基づくアップタイトレーションの主要効能パラメータに対する影響を推定するために、ＬＤＬ－Ｃ値＜１００ｍｇ／ｄＬを有するにもかかわらずアップタイトレーションを受けた患者１３名についてのアップタイトレーション後のＬＤＬ－Ｃ値を除外して、追加の解析を行った；この解析によって、全体的ＩＴＴ解析に類似した結果を得た（表４）。
アポＢ、総コレステロールおよび非ＨＤＬ－Ｃに関するベースラインからの低減率は、第２４週ではエゼチミブに対してｍＡｂ３１６Ｐついてのほうが有意に大きく、ＩＴＴ解析とオントリートメント解析で類似していた（表５）。Ｌｐ（ａ）、ＴＧの中等度の低減およびＨＤＬ－Ｃの増加が両方の研究処置後に観察され、ｍＡｂ３１６Ｐアームとエゼチミブアーム間に差はなかった（表５）。
サブグループ解析は、様々なパラメータについてＩＴＴ集団ではエゼチミブに対してｍＡｂ３１６Ｐ効能に大きな差がないことを示唆していた（図５）。
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Figure 0006994484000004
Figure 0006994484000005
安全性結果
少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した患者の総百分率は、ｍＡｂ３１６Ｐアームでは６
９％およびエゼチミブアームでは７８％であった（表６）。死亡はなかった。２件のＳＡＥがＴＥＡＥ期間に報告された：ｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗを３カ月間受けた、心房細動および慢性閉塞性肺疾患歴を有する患者１名は、肺塞栓症を経験した；研究処置を中止し、患者を入院させ、そこで彼は回復した。関節炎の病歴を有するエゼチミブアームの患者１名は、関節窩侵食を経験し、この患者を手術（肩関節形成術）のために入院させた。この患者は病院で回復し、この研究を完了した。治験責任医師は、いずれのＳＡＥも研究処置に関連したものではないとみなした。いずれかの処置アームの５％またはそれ以上の患者に起こったＴＥＡＥを表６に示す。
患者９名（ｍＡｂ３１６Ｐアームの患者５名［１０％］およびエゼチミブアームの４名［８％］）は、１つまたはそれ以上のＴＥＡＥ後、研究処置を時期尚早に中止した。エゼチミブ群において中止につながったＴＥＡＥは、患者１名での痛風、患者１名での疲労、背部痛および頻尿、患者１名での腹部疝痛および注射部位反応、ならびに患者１名での鮮明な夢であった。ｍＡｂ３１６Ｐ群において中止につながったＴＥＡＥは、患者１名での肺塞栓症、患者１名での、悪心、疲労、頭痛および紅潮、患者１名での関節痛（全身性疼痛）、患者１名での注射部位反応、ならびに他の患者１名での下痢であった。
ＴＥＡＥの最も一般的なクラスは、感染症（４２．３％ｍＡｂ３１６Ｐ対３９．２％エゼチミブ）、主として呼吸器感染症であった。筋肉関連ＴＥＡＥは、ｍＡｂ３１６Ｐ患者のうちの２名（４％）およびエゼチミブ患者のうちの２名（４％）に起こった。正常上限の１０倍を超えるクレアチニンキナーゼレベル上昇がエゼチミブ群の患者１名で報告された（表６）。患者３名（ｍＡｂ３１６Ｐ群の患者１名［２％］およびエゼチミブ群の患者２名［４％］）は、局所注射部位反応を経験した。これらの事象は、軽度のものであった。ｍＡｂ３１６Ｐアームの患者は、逐次的注射後に局所注射部位反応の３回の発症を経験した。ｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗで処置した患者３名は、少なくとも１つのＬＤＬ－Ｃ値＜２５ｍｇ／ｄＬを経験した；低いＬＤＬ－Ｃレベルに関連する特別な安全性の懸念は、これら３名の患者では認められなかった。
バイタルサイン（血圧、心拍数）の異常を示した患者は、エゼチミブ群には殆どおらず（２名またはそれ以下）、ｍＡｂ３１６Ｐ群には全くいなかった。加えて、アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの正常上限の３倍を超える増加はなかった（表６）。血糖≧１２６ｍｇ／ｄＬ（７ｍｍｏｌ／Ｌ）を有した患者は、ｍＡｂ３１６Ｐアームにおけるほうがエゼチミブアームにおけるより多かった（患者６名対患者１名；表６）。処置期間中に高血糖を経験したｍＡｂ３１６Ｐアームの患者６名は、スクリーニングまたはベースライン時に異常な空腹時グルコースを有し、血糖の変化に関しても、ＨｂＡ１ｃに関しても、スクリーニングから第２４週までの変化にいずれのパターンも観察されなかった（表７）。
治療創発的抗薬物抗体は、ｍＡｂ３１６Ｐアームの患者６名（１２％）に見られ、エゼチミブアームの患者では観察されなかった。全ての抗薬物抗体陽性患者について、力価は低く（用いたアッセイで、≦２４０）、ｍＡｂ３１６Ｐ薬物動態、ＬＤＬ－Ｃ効果または安全性に影響を及ぼすことがあるいずれの中和抗薬物抗体も検出されなかった。
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Figure 0006994484000007
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これは、ｍＡｂ３１６Ｐの初めての第３相研究であり、ｍＡｂ３１６Ｐの最初の単剤治療研究であり、７５ｍｇ Ｑ２Ｗ投与レジメンを用いる初めての研究であった。ＭＡｂ３１６Ｐは、エゼチミブと比較して単剤治療で２４週間の処置にわたって優れた効能を明示した。エゼチミブ１０ｍｇ／日についての２０％と比較してｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗを受けた患者では第１２週（アップタイトレーション前）に４８％のＬＤＬ－Ｃ低減がＩＴＴ解析で観察された。オントリートメントであった患者についての対応する低減は、エゼチミブでの２０％に対してｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗでは５３％であった。
ＭＡｂ３１６Ｐ効能は、ＬＤＬ－ＣおよびＰＣＳＫ９レベルならびに人口統計をはじめとするベースラインパラメータを通して一貫していた。実際、全てのｍＡｂ３１６Ｐ処置患者は、オントリートメント解析で単剤治療での７５ｍｇ Ｑ２Ｗに応答した。ＭＡｂ３１６Ｐ単剤治療は、第４～２４週の持続的ＬＤＬ低下効果を示した。
ＬＤＬ－Ｃの顕著な低減と一致して、ｍＡｂ３１６Ｐは、総コレステロール、アポＢおよび非ＨＤＬ－Ｃのロバストな低減ももたらした。ＭＡＢ３１６Ｐは、エゼチミブアームにおける１２％と比較して、本研究ではＬｐ（ａ）を１８％低減させる結果となった。
ＭＡｂ３１６Ｐは、エゼチミブに匹敵する耐容性および安全性を明示した。筋肉関連ＡＥは、両方の処置アームにおいて類似した頻度で起こった（ｍＡｂ３１６Ｐ患者の４％およびエゼチミブ患者の４％）。さらに、ｍＡｂ３１６Ｐ処置患者における抗薬物抗体の発生は少なかった。
要約すると、これは、ＰＣＳＫ９阻害剤の初めての６カ月継続、第３相二重盲検評価で
ある。約５０％のＬＤＬ－Ｃの低減が単剤治療集団において１２週間でのｍＡｂ３１６Ｐ
７５ｍｇ Ｑ２Ｗアームで観察され、これは、エゼチミブアームで観察されたもの（２０％）より実質的に大きかった。この研究は、第２相試験からの安全性観察を広げ、使用および耐容性を制限するように見える安全性シグナルの証拠は一切ない。これは、注射関連ＡＥを殆どもたらさない（ｍＡｂ３１６Ｐ患者の＜２％およびエゼチミブ患者の＜４％）、使い捨て自己注射器を利用するＰＣＳＫ９に対する注射用モノクローナル抗体の最初の無作為化対照試験でもあった。
薬物動態結果
ｍＡｂ３１６Ｐ単剤治療を受けた患者のｍＡｂ３１６Ｐ濃度と遊離ＰＣＳＫ９濃度とＬＤＬ－Ｃ濃度との関係を評価した。遊離ＰＣＳＫ９およびＬＤＬ－Ｃの変化をエゼチミブアームでも評価した。
血清ｍＡｂ３１６Ｐおよび遊離ＰＣＳＫ９レベルを、妥当性が検証されている酵素結合免疫吸着アッセイを用いて判定した。
第１２週より前に中止しなかったｍＡｂ３１６Ｐ処置アームの患者４６名に関して薬物動態分析を行った（表８）。ｍＡｂ３１６Ｐ処置患者４６名のうち、患者３２名は、第８週にＬＤＬ－Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬを達成し、ｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗで維持し、患者１４名は、ｍＡｂ３１６Ｐ １５０ｍｇ Ｑ２Ｗにアップタイトレーションした。
ベースラインＬＤＬ－Ｃレベルは、ｍＡｂ３１６Ｐアップタイトレーションを受けていない患者と比較してｍＡｂ３１６Ｐアップタイトレーションを受けた患者でのほうが大きかった（Ｐ＝０．０４４）（表９）。アップタイトレーションを受けていない群では、第４週に観察されたＬＤＬ－Ｃ低減が第２４週まで持続された（表６Ａ）。相対的にアップタイトレーションを受けていない群ほどではないにせよ、アップタイトレーションを受けた群でも第４週までにＬＤＬ－Ｃレベルが低減された（図６Ａ）。ｍＡｂ３１６ＰでのＬＤＬ－Ｃの低減は、ｍＡｂ３１６Ｐ用量を第１２週にアップタイトレーションした（図６Ａ）かどうかに関わらず第１２および２４週で同様であり、エゼチミブでより一貫して大きかった（表９）。
血清ｍＡｂ３１６Ｐレベルは、全ての患者が７５ｍｇ用量を受けた場合、最初の１２週間の間はアップタイトレーションを受けた群とアップタイトレーションを受けていない群とで同様であり、それから第１２週にアップタイトレーションを受けた患者においてほぼ倍増した（図６Ｂ；表９）。
ベースライン遊離および全ＰＣＳＫ９レベルは、アップタイトレーションを受けていない群およびエゼチミブ群と比較してアップタイトレーションを受けた群でのほうがわずかに大きかった（表９）。遊離ＰＣＳＫ９レベルは、アップタイトレーションを受けていない群では第４週に最低点に達し；遊離ＰＣＳＫ９レベルは、アップタイトレーションを受けた群でも第４～１２週に低減されたが、アップタイトレーションを受けていない群より２～３倍高かった（図６Ｃ；表９）。第１２週におけるｍＡｂ３１６Ｐ １５０ｍｇ Ｑ２Ｗへのアップタイトレーションは、遊離ＰＣＳＫ９レベルのさらなる抑制と関連し；低減は第２４週まで維持された（図６Ｃ；表９）。エゼチミブ群では、遊離ＰＣＳＫ９レベルは、ベースラインから第１２週までは比較的不変のままであったが、第２４週に低減された（表９）。全ＰＣＳＫ９レベルは、ｍＡｂ３１６Ｐでの処置後に増加したが、エゼチミブでの処置後には増加しなかった（表９）。これは、おそらく、抗体：ＰＣＳＫ９複合体が遊離ＰＣＳＫ９より長い半減期を有したためである。
第２４週までｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗ単剤治療で維持された患者では、遊離
ＰＣＳＫ９レベルが第４週までに最大限に低減され；ＬＤＬ－Ｃ低下効能は、第４週から第２４週まで維持された。第１２週にｍＡｂ３１６Ｐ １５０ｍｇ Ｑ２Ｗへのアップタイトレーションを受けた患者では、ｍＡｂ３１６Ｐ血清濃度が予想通り増加し、遊離ＰＣＳＫ９レベルのさらなる減少はなく、ＬＤＬ－Ｃに対するさらなる効果も殆どなかった。これらの結果は、ｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗでの単剤治療が、スタチンまたは他の脂質修飾治療を受けていない殆どの患者において２４週間にわたっての遊離ＰＣＳＫ９の遮断およびＬＤＬ－Ｃ低下効能の維持に十分であることを示唆している。ｍＡｂ３１６Ｐの標的媒介クリアランスは遊離ＰＣＳＫ９へのｍＡｂ３１６Ｐの結合によって加速されるので、患者が、遊離ＰＣＳＫ９を増加させる併用スタチンまたは他の脂質修飾剤を受けている臨床の場では、ｍＡｂ３１６Ｐのより高い用量が求められることもある。
本発明の範囲は、本明細書に記載する特定の実施形態によって限定されない。実際、本明細書に記載するものに加えて、本発明の様々な修飾形態が、上述の説明および添付の図面から当業者に明らかになるであろう。そのような修飾形態は、添付の特許請求の範囲の範囲に入ることが意図される。
Figure 0006994484000009
Figure 0006994484000010
スタチンに不耐性である原発性高コレステロール血症を有する患者における抗ＰＣＳＫ９抗体（「ｍＡｂ３１６Ｐ」）の効能および安全性についての無作為化、二重盲検研究
序論
本研究の目的は、スタチンに不耐性である原発性高コレステロール血症（ｈｅＦＨおよび非ＦＨ）を有する患者のＬＤＬ－Ｃを低減させる抗ＰＣＳＫ９抗体（ＲＥＧＮ７２７またはアリロクマブとしても公知の、「ｍＡｂ３１６Ｐ」）の能力をエゼチミブ（ＥＺＥ）と比較して評価することであった。
高い治療順守およびスタチン耐性を有する高度に選択された患者群を参加させる治験での筋肉関連症状は、観察研究での所見によって証明されるように、診療所における筋肉痛の真の有病率を示さないことがある。筋肉関連悪性事象（ＡＥ）の発生率のこの食い違いは、複数の薬物に伴うＡＥを経験している一部の患者にはあまり重要でないことがあり、これがスタチンに対する真の不耐性を表さないこともある。したがって、スタチンだけに
関するＡＥを有するのではなく複数の薬物に関するＡＥを有することがある患者を考慮するために、十分な数の患者をスクリーニングし、本研究の単盲検プラセボ導入期に登録して、患者２５０名（１００：１００：５０；ｍＡｂ３１６Ｐ：ＥＺＥ：アトルバスタチン）の二重盲検処置期間サンプルサイズを確保した。
２４週間の二重盲検研究処置継続期間での患者２５０名（１００：１００：５０；ｍＡｂ３１６Ｐ：ＥＺＥ：アトルバスタチン）のサンプルサイズは、効能に関する情報を得ること、一般には安全事象、全ての骨格筋関連事象、および特に骨格筋事象に関連した離脱に関する記述経験を積むことを意図したものであった。非スタチン代替物のみを使用するとＬＤＬ－Ｃ目標到達に至ることがより難しい集団として、中等度の、高いまたは非常に高いＣＶリスクを有するスタチン不耐性患者をこの研究に組み入れた。ＣＶリスクの定義は、既存のガイドラインに基づく（例えば、Ｔｈｅ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ［ＥＳＣ］ａｎｄ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ［ＥＡＳ］、ＥＳＣ／ＥＡＳ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ
ｄｉｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１１；３２：１７６９～１８１８；Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ．Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ［ＮＣＥＰ］Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ［Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ］、ＪＡＭＡ ２００１；２８５：２４８６～２４９７を参照されたい）。
２週間のウォッシュアウト期間を用いることによって、比較アームに対するバックグラウンド治療の効果の持ち越しが確実にないようにした。
４週間のプラセボ導入期間を用いて、プラセボを含む他の薬物に対する筋肉関連症状を発症する可能性のある患者を除外した。
ｍＡｂ３１６Ｐの第２相研究からの予備薬物動態データは、ｍＡｂ３１６Ｐへの曝露が二重盲検処置期間後の８週間の追跡調査期間中に減少し、ｍＡｂ３１６Ｐの血清濃度が、非常に低レベルでだが、依然として検出可能であることを示した。それ故、十分に低い、有効でない、血清ｍＡｂ３１６Ｐ濃度を保証するために、８週間の追跡調査期間（すなわち、最終投与後１０週間）の間、患者を追跡した。
エゼチミブはスタチンを耐容することができない患者に対する現行の標準的治療であるので、エゼチミブを対照実薬として使用し、この研究の主要目的は、ＥＺＥと比較してｍＡｂ３１６Ｐについての２４週後のＬＤＬ－Ｃ低減を評価することであった。この研究に選択された集団が本当にスタチン不耐性集団であることを、骨格筋関連ＡＥに起因する中止の発生率および頻度を評価することによって判定するために、対照薬としてアトルバスタチンも含めた（ＦｕｎｇおよびＣｒｏｏｋ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｏｃｔ、３０（５）：ｅ２１２～２１８）。
ｍＡｂ３１６Ｐの２用量を本研究において使用した：隔週、（Ｑ２Ｗ）皮下投与される７５ｍｇおよび１５０ｍｇ。用量の選択は、第１および第２相プログラムからのデータに基づいた。用量、投薬頻度およびアップタイトレーションアプローチの選択は、ＣＶＤ低
減の観点から最高の便益をもたらすために必要なＬＤＬ－Ｃ低減、および低いＬＤＬ－Ｃ値に関する潜在的安全性考慮事項にも基づく。
Ｑ２Ｗ投薬レジメンは、投与間隔を通して一定のＬＤＬ－Ｃ低下を維持し、１５０ｍｇ
Ｑ２Ｗの投薬によって第１２週に最大効能が得られると予想される。しかし、多くの患者について、１５０ｍｇ Ｑ２Ｗ用量で観察されるほどの効果はＬＤＬ－Ｃ目標の達成に必要ないことがあり、処置をより低い用量で開始することもある。それ故、本研究では、全ての患者を最初に７５ｍｇ Ｑ２Ｗで処置し、高いおよび非常に高いＣＶリスクを有し、かつＬＤＬ－Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬであった患者ならびに中等度のＣＶリスクを有し、かつ８週間の処置後にＬＤＬ－Ｃ≧１００ｍｇ／ｄｌであった患者だけを、第１２週に１５０ｍｇ Ｑ２Ｗへの用量アップタイトレーションに付した。
本研究の開始時に入手できた臨床データに基づいて、ｍＡｂ３１６Ｐでの処置は、有意なＬＤＬ－Ｃ低下効果を明示し、一般に、非家族性高コレステロール血症またはヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者集団において十分に耐容された。ＬＤＬ－Ｃ低下に関する効能は、総Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ－ＣおよびアポＢ／アポＡ－１比、ならびにＨＤＬ－Ｃ、ＴＧおよびＬｐ（ａ）についての陽性傾向に関する一貫した結果と関連していた。ｍＡｂ３１６Ｐが他の心血管（ＣＶ）リスク因子、例えば体重、血圧、グルコースまたはＣ反応性タンパク質に悪影響を及ぼす証拠はなかった。
研究目的
この研究の主要目的は、スタチンに不耐性である原発性高コレステロール血症（ｈｅＦＨおよび非ＦＨ）を有する患者において、２４週間後に、ｍＡｂ３１６ＰによるＬＤＬ－Ｃの低減を、ＥＺＥ １０ｍｇ 経口的に１日１回（ＰＯ ＱＤ）と比較して立証することであった。
この研究の副次的目的は、（１）１２週間の処置後に、ＬＤＬ－Ｃに対するｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇの効果をＥＺＥと比較して評価すること；（２）他の脂質パラメータ（例えば、アポＢ、非ＨＤＬ－Ｃ、総Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ＨＤＬ－Ｃ、ＴＧレベルおよびアポＡ－１レベル）に対するｍＡｂ３１６Ｐの効果を評価すること；（３）骨格筋関連ＡＥの発生率および処置離脱率の特性評価を含めて、ｍＡｂ３１６Ｐの安全性および耐容性を評価すること；および（４）抗ｍＡｂ３１６Ｐ抗体の発生を評価することであった。
研究デザイン
本研究は、スタチンに不耐性である、原発性高コレステロール血症および中等度の、高いまたは非常に高いＣＶリスクを有する患者における、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、実薬対照、並行群、多国籍、他施設研究であった。研究デザインを図７に示す。
スタチン不耐性は、スタチン治療中に始まりまたは増し、スタチン治療を中止すると停止した、筋挫傷または外傷に起因するもの以外の、骨格筋関連症状、例えば疼痛、鈍痛、脱力または筋痙攣に起因する最低承認１日用量での少なくとも２種の以前のスタチンに対する耐容不能と定義した。
この研究は、スクリーニング；ウォッシュアウト；単重盲検プラセボ導入；二重盲検処置；および追跡調査の５期間からなった。
（１）スクリーニング：
スクリーニングは、おおよそ１週間続いた（－第７週）。スクリーニングで開始して処置訪問終了までの研究継続期間を通して、ナショナルコレステロール教育プログラム成人治療パネルＩＩＩ（ＮＣＥＰ－ＡＴＰ ＩＩＩ）生活改善療法（ＴＬＣ）食と等価の安定
した食事を続けることを患者に依頼した。
（２）ウォッシュアウト：
全てのスクリーニング組み入れおよび除外基準を満たした患者は、ＥＺＥ、スタチン（非承認用量またはレジメンを使っている患者について）および紅色酵母米の２週間（－第６週～－第４週）に入った。
（３）単盲検プラセボ導入：
ウォッシュアウト後、患者は、ｍＡｂ３１６Ｐのプラセボ Ｑ２Ｗ（合計２用量）＋ＥＺＥ／アトルバスタチンカプセルのプラセボ ＰＯ ＱＤ（２８用量）での４週間の処置からなる、４週間（－第４週～第０週）の単盲検（患者のみが処置に対して盲検化される）プラセボ導入期間に入った。
単盲検プラセボ導入期間中に筋挫傷または外傷に起因するもの以外の骨格筋関連ＡＥを経験しなかった患者のみが、下で説明する二重盲検処置期間に入るのに適格であった。
４週間の単盲検プラセボ導入期間中に筋挫傷または外傷に起因するもの以外の骨格筋関連ＡＥを経験した患者には治療を中止するように指導し、該患者を研究から離脱させた。
単盲検プラセボ導入期間（－第４週）の初回予定訪問時に患者（または彼らの介護者）にｍＡｂ３１６Ｐのプラセボを収容している単盲検自己注射器を使用する研究対象薬物の投与について指導し、該患者はその診療所で（－第４週に）初回用量を自己投与した。単盲検プラセボ導入期間中の（－第２週における）研究対象薬物の第２の用量は、患者または介護者がｍＡｂ３１６Ｐのプラセボの第２の単盲検自己注射器を使用して自宅で投与した。患者は、プラセボ導入期間中、４週間にわたってＥＺＥ／アトルバスタチンカプセルのプラセボ ＱＤを摂取した。
（４）二重盲検処置：
全ての組み入れ基準を満たし、かつ４週単盲検プラセボ導入期間中に除外基準（筋挫傷または外傷に起因するもの以外の骨格筋関連ＡＥを経験したことを含む）をいずれも満たさなかった患者を、次のいずれかを受けるように無作為化した：（Ａ）ｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ ＳＣ Ｑ２Ｗ＋ＥＺＥ／アトルバスタチンのプラセボ ＰＯ ＱＤ；または（Ｂ）ＥＺＥ １０ｍｇ ＰＯ ＱＤ＋ｍＡｂ３１６Ｐのプラセボ ＳＣ Ｑ２Ｗ；または（Ｃ）アトルバスタチン２０ｍｇ ＰＯ ＱＤ＋ｍＡｂ３１６Ｐのプラセボ ＳＣ Ｑ２Ｗ。
エゼチミブ１０ｍｇおよびアトルバスタチン２０ｍｇをＥＺＥ／アトルバスタチンのプラセボとマッチするようにカプセルでオーバーカプセル化して、二重盲検を確実なものにした。エゼチミブ１０ｍｇ、アトルバスタチン２０ｍｇおよびプラセボは、互いに見分けがつかなかった。
記録された心筋梗塞（ＭＩ）または虚血性卒中歴（イエス／ノー）によって無作為化を階層化した。
二重盲検処置期間の初回注射は、無作為化当日（第０週［第１日］－第４訪問）に、研究への無作為化のための自動音声応答システム（ＩＶＲＳ）／ウェブ自動応答システム（ＩＷＲＳ）へのコール後できる限り速やかに、実施施設で行った。後続の注射は、患者（自己注射）または指定された介護者（例えば、配偶者、親族など）が患者の好む場所（例えば、自宅または職場）で投与した。患者は、実施施設をＱ２Ｗ再訪問して研究担当者によって投与される注射を受けることを選んでもよかった。ｍＡｂ３１６Ｐに無作為化され
た患者は、無作為化から第１２週まで（第０、２、４、６、８および１０週）、研究対象薬物７５ｍｇを受けた。
第１２週訪問時、患者は、第８週における彼らのＬＤＬ－ＣおよびベースラインＣＶリスク（本明細書中の他の箇所で定義する）に基づいて、ｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗを受け続けたか、または以下のような彼らの用量アップタイトレーションを受けた：
（Ａ）非常に高いＣＶリスクを有する患者は、盲検下、（ｉ）彼らの第８週ＬＤＬ－Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏ／Ｌ）であった場合、第１２週以降、第２２週の最終注射までｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗを受け続けた；または（ｉｉ）彼らの第８週ＬＤＬ－Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏ／Ｌ）であった場合、第１２週以降、第２２週の最終注射までｍＡｂ３１６Ｐ １５０ｍｇ Ｑ２Ｗにアップタイトレーションされる用量を受けた。
（Ｂ）高いまたは中等度のＣＶリスクを有する患者は、盲検下、（ｉ）彼らの第８週ＬＤＬ－Ｃが＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏ／Ｌ）であった場合、第１２週以降、第２２週の最終注射までｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗを受け続けた；または（ｉｉ）彼らの第８週ＬＤＬ－Ｃが≧１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏ／Ｌ）であった場合、第１２週以降、第２２週の最終注射までｍＡｂ３１６Ｐ １５０ｍｇ Ｑ２Ｗにアップタイトレーションされる用量を受けた。
（５）追跡調査：
二重盲検処置期間の終了後、または研究処置の時期尚早の中止後、８週間にわたって患者を追跡した。
研究を通して：
患者に、この研究を通して（ＥＺＥ、スタチン、紅色酵母米、およびフィブラート［フェノフィブラート以外］での）彼らのバックグラウンド脂質修飾治療（ＬＭＴ）を受け続けるように指導した。
許可されるＬＭＴは、（該当する場合）、治験責任医師の判断に従って最優先事項（中央検査室によって報告されるＴＧ警告を含むが、これに限定されない）がそのような変更を是認する異例の状況がなければ、スクリーニングから処置訪問終了まで（用量を含めて）安定していた。
患者ごとの最大研究継続期間は、おおよそ３９週間（９カ月）以下：スクリーニングに１週間以下；ウォッシュアウトに２週間；単盲検プラセボ導入に４週間；二重盲検処置に２４週間；および追跡調査に８週間であった。研究終了は、プロトコールごとに予定された通りの、最後の患者の最後の実施施設訪問と定義した。
患者選択
少なくとも患者２５０名（１００：１００：５０；ｍＡｂ３１６Ｐ：ＥＺＥ：アトルバスタチン）が二重盲検処置期間内の無作為化に適格であることを保証するために、十分な数の患者をスクリーニングし、単盲検プラセボ導入期間に登録した。
研究対象集団：研究対象集団は、スタチンに不耐性である、高コレステロール血症（ｈｅＦＨまたは非ＦＨ）および中等度の、高いまたは非常に高いＣＶリスクを有する患者からなった。中等度のＣＶリスクは、算定１０年致死性ＣＶＤリスクＳＣＯＲＥ≧１かつ＜５％（ＥＳＣ／ＥＡＳ ２０１１）と定義した。高いＣＶリスクは、算定１０年致死性ＣＶリスクＳＣＯＲＥ≧５％（ＥＳＣ／ＥＡＳ ２０１１）、中等度慢性腎疾患（ＣＫＤ）
、標的臓器障害を有さない１型もしくは２型糖尿病、またはｈｅＦＨと定義した。非常に高いＣＶリスクは、記録されたＣＨＤ歴、虚血性脳卒中、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、腹部大動脈瘤、症状のない＞５０％の頸動脈閉塞、頸動脈内剥離もしくは頸動脈ステント術、腎動脈狭窄、腎動脈ステント術、標的臓器障害を有する１型または２型糖尿病と定義した。
記録されたＣＨＤ歴は、以下のものの１つまたはそれ以上の発生と定義した：（ｉ）急性ＭＩ；（ｉｉ）無症候性ＭＩ；（ｉｉｉ）不安定狭心症；（ｉｖ）冠動脈血行再建術（例えば、経皮的冠動脈形成術［ＰＣＩ］もしくは冠動脈バイパス移植術［ＣＡＢＧ］）；および／または（ｖ）侵襲的もしくは非侵襲的検査（例えば、冠動脈造影法、トレッドミルを使用する負荷テスト、負荷心エコー検査もしくは核イメージング）によって診断された臨床的に有意なＣＨＤ。
組み入れ基準：本研究に適格であるには、患者は、原発性高コレステロール血症（ｈｅＦＨまたは非ＦＨ）を、中等度の、高いまたは非常に高い心血管リスク、およびスタチン不耐性歴とともに有さなければならなかった。
ｈｅＦＨの診断は、遺伝子型判定または臨床基準いずれかによって行った。遺伝子型判定を受けなかった患者についての臨床診断は、確診／確定診断である必要があり、サイモン・ブルーム基準に基づくこともあり、またはＷＨＯ／Ｄｕｔｃｈ Ｌｉｐｉｄ Ｎｅｔｗｏｒｋ基準に基づくこともあった。中等度の、高い、および非常に高いＣＶリスクは、上で定義した通りであった。
スタチン不耐性の定義：スタチン治療中に始まりまたは増し、スタチン治療を中止すると停止した、筋挫傷または外傷に起因するもの以外の、骨格筋関連症状、例えば疼痛、鈍痛、脱力または筋痙攣に起因する最低承認１日用量での少なくとも２種の以前のスタチンに対する耐容不能。
除外基準：以下の基準（下に項目Ａ、ＢおよびＣでサブカテゴリー分けしたもの）のいずれかを満たす見込みのある患者は、この研究から除外した：
Ａ．研究方法論に関連した除外基準：
１．スクリーニング訪問（－第７週）時の算定血清ＬＤＬ－Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）および非常に高いＣＶリスク（本明細書中の他の箇所で定義する通り）；
２．スクリーニング訪問（－第７週）時の算定血清ＬＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）および高いまたは中等度のＣＶリスク（本明細書中の他の箇所で定義する通り）；
３．スクリーニング訪問（－第７週）時の１０年致死性ＣＶＤリスクＳＣＯＲＥ＜１％；
４．スクリーニング訪問（－第７週）前４週間以内の、最低承認１日用量以上であるスタチンの使用；
５．４週間の単盲検プラセボ導入中の、筋挫傷または外傷に起因するもの以外の、骨格筋関連有害事象（ＡＥ）経験；
６．スクリーニング（－第７週）時、単盲検プラセボ導入期間（－第４週）の開始時、または第１日／第０週における、筋挫傷または外傷に起因するもの以外の、骨格筋関連ＡＥの経験；
７．スクリーニング訪問（－第７週）の前またはスクリーニングから無作為化までのいずれか該当するときに、少なくとも４週間の脂質修飾治療（ＬＭＴ）および／または少なくとも６週間のフェノフィブラートのいずれか該当するものの安定した投与を受けていな
い；
８．スクリーニング訪問（－第７週）から６週間以内のフェノフィブラート以外のフィブラートの使用；
９．スクリーニング訪問（－第７週）前少なくとも４週間の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、安定していなかった用量／量での、脂質に作用することが公知の栄養補助食品または市販の治療薬の使用；
１０．スクリーニング訪問（－第７週）から研究訪問終了（第３２週）までの紅色酵母米の使用；
１１．スクリーニング訪問から研究訪問終了（第３２週）までの、用量が安定しているように計画されていない鎮痛薬の使用；
１２．線維筋痛の診断；
１３．重篤神経障害性疼痛歴；
１４．スタチン不耐性の症状と混同されることがある症状に関連するリウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ）歴；
１５．スタチン治療以外のＬＭＴでの処置中に始まりまたは増し、ＬＭＴを中止すると停止した、筋肉痛またはミオパチー歴；
１６．発作性障害の既往歴；
１７．以前の移植手術歴；
１８．筋肉内投与を必要とする薬物、または研究中の計画された筋肉内注射の使用；
１９．スタチン関連ミオパチー以外の、ミオパチーの既往歴；
２０．横紋筋融解症歴（クレアチンキナーゼ＞１０，０００ＩＵ／Ｌを伴う臓器障害の形跡と定義される）；
２１．血清脂質またはリポタンパク質に影響を及ぼすことが公知の何らかの臨床的に有意な制御されていない内分泌疾患の存在。［注記：甲状腺ホルモン補充治療を受けている患者は、チロキシンの投薬量がスクリーニング前少なくとも１２週間安定しており、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）レベルがスクリーニング訪問（－第７週）時に中央検査室の正常範囲内であった場合、組み入れることを許可した］；
２２．スクリーニング訪問（－第７週）前１２カ月以内の肥満外科手術歴；
２３．スクリーニング訪問（－第７週）前２カ月以内の不安定な体重（変動＞５ｋｇ）；
２４．ＰＣＳＫ９機能喪失（例えば、遺伝子突然変異または配列変異）の既往歴；
２５．ホモ接合性ＦＨの既往歴；
２６．新たに（無作為化訪問［第０週／第１日］前３カ月以内に）診断された糖尿病または制御不良の（ヘモグロビンＡ１ｃ［ＨｂＡ１ｃ］＞８．５％）糖尿病；
２７．無作為化前少なくとも６週間の、安定したレジメンで下垂体／副腎疾患のための補充治療として使用した場合を除く、全身性コルチコステロイドの使用。注記：局所的、関節内、鼻、吸入および眼科的ステロイド治療は、「全身性」とみなさず、許可した；
２８．レジメンがスクリーニング訪問（－第７週）前の６週間安定しており、研究中にそのレジメンを変更する計画がない場合を除く、エストロゲンまたはテストステロン治療の使用；
２９．スクリーニング訪問（－第７週）前２カ月以内に血漿交換処置を受けた履歴、または研究中に血漿交換を受ける計画；
３０．スクリーニング訪問（－第７週）時または無作為化時（第０週／第１日）の収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ；
３１．スクリーニング訪問（－第７週）前３カ月以内の、心筋梗塞（ＭＩ）、入院につながる不安定狭心症、冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）、制御されていない心不整脈、頸動脈手術またはステント留置術、脳卒中、一過性脳虚血発作、頸動脈血行再建術、末梢血管疾患のための血管内手術または外科的介入歴；
３２．リハビリテーションまたは運動プログラムに現在参加している患者；
３３．過去１２カ月以内のニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩまたはＩＶ心不全歴；
３４．スクリーニング訪問（－第７週）時に１８歳または法律上成人、いずれか高い方の年齢未満；
３５．スクリーニング訪問（－第７週）前にコレステロール低下食についての事前指導を受けていない；
３６．出血性脳卒中の既往歴；
３７．不適切に処置された基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌、または子宮頸部上皮内癌を除く、過去５年以内の癌歴；
３８．ＨＩＶ陽性の既往歴；
３９．１カ月または５半減期、いずれか長いほう、以内の何らかの活性被験薬の使用；
４０．ｍＡｂ３１６Ｐ（アリロクマブ）または何らかの他の抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体の何らかの治験への以前の参加；
４１．条件／状況、例えば、（Ａ）治験責任医師または任意の治験補助医師の判断で、研究の安全な完了を妨げるもしくはエンドポイントの評価を制約することになる、スクリーニング時に特定される何らかの臨床的に有意な異常、例えば、重体な全身性疾患、余命の短い患者；（Ｂ）治験責任医師または任意の治験補助医師によって何らかの理由でこの研究に不適切とみなされること、例えば、（ｉ）予定された訪問などの特定のプロトコール要件を満たすことができないと判断されること；（ｉｉ）患者または治験責任医師により長期間の注射を投与または耐容することができないと判断されること；（ｉｉｉ）治験担当医師または任意の治験補助医師、薬剤師、研究コーディネーター、他の研究スタッフ、またはプロトコールの実施に直接関与する他の研究スタッフまたは親族など、（ｉｖ）治験責任医師が研究継続期間に患者の参加を限定もしくは制限することになると感じる、実際のまたは予測される何らかの他の条件（例えば、地理的、社会的条件）の存在；
４２．（無作為化検査を含まない）スクリーニング期間中の検査所見：（Ａ）Ｂ型肝炎表面抗原および／またはＣ型肝炎抗体についての検査陽性；（Ｂ）出産可能な女性における血清ベータ－ｈＣＧまたは尿妊娠検査陽性；（Ｃ）ＴＧ＞４００ｍｇ／ｄＬ（＞３．９５ｍｍｏｌ／Ｌ）（１回の再検査を許可する）；（Ｄ）４変数ＭＤＲＤ研究方程式に従ってｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（中央検査室によって算定される）；（Ｅ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞３×正常上限（ＵＬＮ）（１回の再検査を許可する）；（Ｆ）ＣＰＫ＞２×ＵＬＮ；（Ｇ）ＴＳＨ＜中央検査室の正常低減（ＬＬＮ）または＞ＵＬＮ；（Ｈ）ビタミンＤ３＜２０ｎｇ／ｍＬ［５０ｎｍｏｌ／Ｌ］；
Ｂ．対照実薬または他の研究対象薬物に関連した除外基準：
４３．それぞれの国の製品表示に示されている通りの他の研究対象薬物（アトルバスタチンおよびＥＺＥ）に対する全ての禁忌または使用についての警告／注意（適宜）；
Ｃ．活性薬剤（ｍＡｂ３１６Ｐ）に関連した除外基準：
４４．モノクローナル抗体治療に対する既知過敏症；
４５．妊娠しているまたは授乳中の女性；
４６．受胎調整の有効な避妊法を用いていない出産可能な女性および／または妊娠について検査する意思がないもしくは検査することができない女性。
この研究から時期尚早に中止した患者を補充しなかった。
研究処置
研究処置は、腹部、大腿部、または上腕外側部に投与される、自動注射器に供給された、ｍＡｂ３１６Ｐまたはプラセボの７５または１５０ｍｇ用量用の、１ｍＬの単一皮下（ＳＣ）注射であった。二重盲検処置期間（第０～２４週）中、以下のものを受けるように適格患者を無作為化した：（１）ｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ ＳＣ ２週間に１回（Ｑ２Ｗ）＋エゼチミブ（ＥＺＥ）／アトルバスタチンのプラセボ 経口的に１日１回（ＰＯ
ＱＤ）；または（２）ＥＺＥ１０ｍｇ ＰＯ ＱＤ＋ｍＡｂ３１６Ｐのプラセボ ＳＣ Ｑ２Ｗ；または（３）アトルバスタチン２０ｍｇ ＰＯ ＱＤ＋ｍＡｂ３１６Ｐのプラセボ ＳＣ Ｑ２Ｗ。
エゼチミブ１０ｍｇおよびアトルバスタチン２０ｍｇをＥＺＥ／アトルバスタチンのプラセボとマッチするようにカプセルでオーバーカプセル化して、二重盲検を確実なものにした。エゼチミブ１０ｍｇ、アトルバスタチン２０ｍｇおよびプラセボは、互いに見分けがつかなかった。第０週に開始して二重盲検処置期間終了２週間前の最終注射（第２２週）まで続くＳＣ注射Ｑ２Ｗによって、研究対象薬物を投与した。
二重盲検研究対象薬物の初回注射は、患者をこの研究に無作為化した後、できる限り速やかに、治験実施施設で投与した。初回注射後３０分間、治験実施施設で患者を観察した。患者／介護者が後続の注射を診療所外で投与スケジュールに従って投与した。診療所研究訪問が投薬と重なる日に、全ての研究評価を行い、全ての検査室サンプルを収集した後、研究対象薬物の用量を投与した。
理想的には研究対象薬物をほぼ同じ時刻にＱ２Ｗ ＳＣ投与した；しかし、±３日のウィンドウ期を有することは許容可能と判断した。その時刻は、患者の好みに基づいた。
注射が７日より長く遅れるか、注射を完全にし忘れた場合、追加の注射剤を投与せずに研究対象薬物投与の当初のスゲジュールに戻るように患者に指導した。遅れが、し忘れた日から７日以下だった場合、遅れた注射剤を投与し、その後、当初の投薬スケジュールを再開するように患者に指導した。患者は、研究実施施設スタッフに注射剤を投与させることおよび彼らの注射のために実施施設をＱ２Ｗ再訪問することを選んでもよかった。ＥＺＥ／アトルバスタチンのプラセボ、ＥＺＥ １０ｍｇまたはアトルバスタチンのプラセボ２０ｍｇカプセルを１日１回、経口摂取した。研究対象薬物の輸送、保管、製造および投与についての詳細な指示は、実施施設によって患者／介護者に与えられることになる。
用量修正（「アップタイトレーションオプション」）
第１２週訪問時、患者は、第８週における彼らのＬＤＬ－ＣおよびベースラインＣＶリスク（本明細書中の他の箇所で定義する）に基づいて、以下のように、ｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗを受け続けたか、または彼らの用量をアップタイトレーションした：
（Ａ）非常に高いＣＶリスクを有する患者は、盲検下、（１）彼らの第８週ＬＤＬ－Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏ／Ｌ）であった場合、第１２週以降、第２２週の最終注射までｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗを受け続けた；または（２）彼らの第８週ＬＤＬ－Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏ／Ｌ）であった場合、第１２週以降、第２２週の最終注射までｍＡｂ３１６Ｐ １５０ｍｇ Ｑ２Ｗにアップタイトレーションされる用量を受けた。
（Ｂ）高いまたは中等度のＣＶリスクを有する患者は、盲検下、（１）彼らの第８週ＬＤＬ－Ｃが＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏ／Ｌ）であった場合、第１２週以降、第２２週の最終注射までｍＡｂ３１６Ｐ ７５ｍｇ Ｑ２Ｗを受け続けた；または（２）彼らの第８週ＬＤＬ－Ｃが≧１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏ／Ｌ）であった場合、第１２週以降、第２２週の最終注射までｍＡｂ３１６Ｐ １５０ｍｇ Ｑ２Ｗにアップタイトレーションされる用量を受けた。
注射トレーニング
単盲検プラセボ導入期間の（－第４週における）初回予定訪問中に、患者にｍＡｂ３１６Ｐのプラセボを収容している単盲検自己注射器を使用する研究対象薬物の投与について指導し、患者はその診療所で初回用量を自己投与した。単盲検プラセボ導入期間中の（－
第２週における）研究対象薬物の第２の用量は、患者または介護者がｍＡｂ３１６Ｐのプラセボの第２の単盲検自己注射器を使用して自宅で投与した。
二重盲検処置期間の初回注射は、実施施設で無作為化当日（第０週［第１日］－第４訪問）に、研究への無作為化後できる限り速やかに、患者が無作為化されたキットからの自動注射を使用して投与した。後続の注射は、患者（自己注射）がもしくは指定の介護者が投与したか、または患者には、実施施設をＱ２Ｗ再訪問して研究担当者によって投与される注射を受ける選択肢があった。研究対象薬物を注射するように計画された全ての患者および介護者は、注射剤を投与する前に研究スタッフによるトレーニングを受けた。
被験治療
滅菌ｍＡｂ３１６Ｐ薬品を、ヒスチジン、ｐＨ６．０、ポリソルベート２０およびスクロース中、７５ｍｇ／ｍＬまたは１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、自己注射器に供給した。ｍＡｂ３１６Ｐにマッチするプラセボを、タンパク質を加えたことを除いてｍＡｂ３１６Ｐと同じ処方で自己注射器に供給した。エゼチミブ１０ｍｇおよびアトルバスタチン２０ｍｇをＥＺＥ／アトルバスタチンのプラセボとマッチするようにカプセルでオーバーカプセル化して、二重盲検を確実なものにした。エゼチミブ１０ｍｇ、アトルバスタチン２０ｍｇおよびプラセボは、互いに見分けがつかなかった。
バックグラウンド処置
患者には、スクリーニング訪問（－第７週）前に少なくとも４週間（フェノフィブラートについては６週間）、安定したＬＭＴを受けている必要があった。患者に、この研究を通して（ＥＺＥ、スタチン、紅色酵母米、およびフィブラート［フェノフィブラート以外］での）彼らのバックグラウンドＬＭＴを受け続けるように指導した。無作為化後に得たサンプルからの脂質プロファイル値を盲検化した。患者のバックグラウンドＬＭＴは、スクリーニング訪問（－第７週）から研究訪問終了（第３２週）まで変更しなかった。この間の用量調整、中止または他のＬＭＴ（禁忌ＬＭＴを含む）の開始は、治験責任医師の判断に従って最優先事項がそのような変更を是認する異例の状況がなければ、行わなかった。
要約すると、バックグラウンドＬＭＴをスクリーニングから追跡調査訪問まで修正しなかった。この研究で許可される他のバックグラウンド処置は、胆汁酸結合封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）；ニコチン酸；フェノフィブラート；およびオメガ３脂肪酸（≧１０００ｍｇ／日）を含んだ。
無作為化
２：２：１の比と置換ブロック無作為化を用いて、患者を二重盲検研究処置期間中にｍＡｂ３１６Ｐ、ＥＺＥまたはアトルバスタチンを受けるように無作為化した。記録されたＭＩまたは虚血性の卒中歴［イエス／ノー］に従って無作為化を階層化した。
盲検化
単盲検プラセボ導入。単盲検プラセボ導入については、単盲検デザインに従って、研究対象患者のみが処置に対して盲検のままであり；治験責任医師は研究処置に対して盲検化しなかった。ｍＡｂ３１６Ｐのプラセボを自動注射器に供給した。ＥＺＥ／アトルバスタチンの経口プラセボをカプセルに供給して盲検を保った。
二重盲検処置期間。二重盲検処置期間については、ｍＡｂ３１６ＰおよびｍＡｂ３１６Ｐのプラセボをあらゆる点で等しくマッチした自己注射器に供給し、包装し、あらゆる点で等しいラベルを貼って盲検を保った。エゼチミブおよびアトルバスタチンをＥＺＥ／アトルバスタチンのプラセボとマッチするようにカプセルでオーバーカプセル化して、二重
盲検を確実なものにした。エゼチミブ１０ｍｇ、アトルバスタチン２０ｍｇおよびプラセボは、互いに見分けがつかなかった。
各二重盲検処置キットにコンピュータプログラムによって生成された番号を有するラベルを貼った。処置キット番号は、１日２４時間、週７日利用可能である集中処置割付システムによって、患者無作為化時およびその後の予定された患者訪問時に治験責任医師が取得した。
二重盲検デザインに従って、研究対象患者、治験責任医師および研究実施施設担当者は、研究処置に対して盲検のままであり、特別に定義された状況下以外、無作為化（処置コード）にアクセスすることができなかった。
中央研究室によって分析された、無作為化訪問後に得た血液サンプルからの脂質パラメータ値を実施現場に伝達しなかったので、彼らは、獲得したＬＤＬ－Ｃレベルに基づいて彼らの患者の処置群を推定することができなかった。スポンサーの運営チームは、無作為化後、最終データベースロックが行われた後まで、脂質パラメータにアクセスすることはできなかった。患者がアップタイトレーションの基準を満たした場合、実施現場およびスポンサー運営チームを７５ｍｇ～１５０ｍｇの用量アップタイトレーションに対して盲検化した。薬物ナンバリングシステムでコード化された盲検研究対象薬物キットを使用した。盲検を維持するために、これらのコードと製品ロット番号をリンクさせるリストには、研究実施に関与する個人は、アクセスできなかった。
抗薬物抗体（ＡＤＡ）結果を実施現場に伝達せず、スポンサー運営チームは、最終データベースロック後まで患者個人識別に関連する結果にアクセスすることができなかった。追跡調査訪問時に抗ｍＡｂ３１６Ｐ抗体について２４０以上の力価を有した患者には、最終投与の６～１２カ月後に得た、そしてその後は力価が２４０未満に戻るまで約３～６カ月ごとに得た、追加の抗体サンプルがあった。研究の盲検性を維持するために、２４０未満の力価を有した患者に追跡調査訪問時に研究後抗ｍＡｂ３１６Ｐ抗体のサンプル収集を依頼した。
併用薬物
患者の福祉のために必要と考えられ、研究対象薬物に干渉する可能性が低いと考えられる場合、併用薬（研究中、禁忌とされるもの以外）を治験責任医師の裁量で、安定した用量で（可能な場合）与えてもよい。いずれの他の併用薬も必要に応じて許可し、記録した。
脂質に作用する可能性がある栄養補助食品または市販の治療薬は、スクリーニング訪問（－第７週）前少なくとも４週間安定した用量で使用され、スクリーニング訪問から研究終了（第３２週）まで維持される場合にのみ許可した。そのような栄養補助食品または市販の治療薬の例としては、用量＜１０００ｍｇでのオメガ３脂肪酸、植物スタノール、例えばベネコールに見られるもの、アマニ油、およびサイリウムが挙げられる。
初回スクリーニング訪問から追跡調査訪問までの禁忌併用薬は、次の物を含んだ：スタチン；フェノフィブラート以外のフィブラート；ＥＺＥ；および紅色酵母米製品。
研究エンドポイント
ベースライン特性は、標準人口統計学（例えば、年齢、人種、体重、身長など）、各患者についての病歴および薬歴を含む疾患特性を含んだ。スタチン、用量、および「スタチン不耐性」の診断につながった実際の骨格筋関連事象に関する履歴情報を、病歴／手術歴の一部として収集した。
主要効能エンドポイント 主要効能エンドポイントは、次のように定義した、ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ－Ｃの変化率であった：１００×（第２４週における算定ＬＤＬ－Ｃ値 － ベースラインでの算定ＬＤＬ－Ｃ値）／ベースラインでの算定ＬＤＬ－Ｃ値。ベースライン算定ＬＤＬ－Ｃ値は初回二重盲検研究対象薬物注射前に得た最後のＬＤＬ－Ｃレベルであったので、各患者についてのベースラインＬＤＬ－Ｃ値が必要であった。
第２４週における算定ＬＤＬ－Ｃは、第２４週分析ウィンドウ内および主要効能期間中に得たＬＤＬ－Ｃレベルであった。主要効能期間は、初回二重盲検研究対象薬物注射から、最終二重盲検研究対象薬物注射の最大２１日後、または第２４週分析ウィンドウの上限、いずれか早いほう、までの期間と定義した。
（予定されたまたは予定外の、空腹時のまたは空腹時でない）全ての算定ＬＤＬ－Ｃ値を用いて、上記定義に従って必要に応じて主要効能エンドポイントについての値を得た。時点を測定値に割り付けるために用いた分析ウィンドウは、統計解析計画書（ＳＡＰ）で定義した。
副次的効能エンドポイント：本研究の副次的エンドポイントは、以下のものを含んだ：
（１）ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ－Ｃの変化率：第１２週における算定ＬＤＬ－Ｃは、１２週間の分析ウィンドウ内および１２週間の効能期間中に得たＬＤＬ－Ｃレベルであった。１２週間の効能期間は、二重盲検研究対象薬物の初回注射から、第６訪問コンタクト、または研究対象薬物の最終二重盲検注射の最大２１日後、いずれか早いほう、までの期間と定義する。
（２）ベースラインから第２４週までのアポＢの変化率。
（３）ベースラインから第２４週までの非ＨＤＬ－Ｃの変化率。
（４）ベースラインから第２４週までの総Ｃの変化率。
（５）ベースラインから第１２週までのアポＢの変化率。
（６）ベースラインから第１２週までの非ＨＤＬ－Ｃの変化率。
（７）ベースラインから第１２週までの総Ｃの変化率。
（８）主要エンドポイントのために用いた定義および規則を用いて、（第２４週における算定ＬＤＬ－Ｃ値がＬＤＬ－Ｃ目標に達する患者数／修正治療企図［ｍＩＴＴ］集団の患者数）＊１００と定義した、第２４週にＬＤＬ－Ｃ目標に達する患者の割合；例えば、非常に高いＣＶリスクの場合はＬＤＬ－Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）、または中等度のもしくは高いＣＶリスクを有する患者についてはＬＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）。
（９）第２４週にＬＤＬ－Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合。
（１０）ベースラインから第２４週までのＬｐ（ａ）の変化率。
（１１）ベースラインから第２４週までのＨＤＬ－Ｃの変化率。
（１２）ベースラインから第１２週までのＨＤＬ－Ｃの変化率。
（１３）ベースラインから第１２週までのＬｐ（ａ）の変化率。
（１４）ベースラインから第２４週までの空腹時ＴＧの変化率。
（１５）ベースラインから第１２週までの空腹時ＴＧの変化率。
（１６）ベースラインから第２４週までのアポＡ－１の変化率。
（１７）ベースラインから第１２週までのアポＡ－１の変化率。
（１８）（第１２週における算定ＬＤＬ－Ｃ値がＬＤＬ－Ｃ目標に達する患者数／ｍＩＴＴ集団の患者数）＊１００と定義した、第１２週にＬＤＬ－Ｃ目標に到達する患者の割合；例えば、非常に高いＣＶリスクの場合はＬＤＬ－Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）、および中等度のまたは高いＣＶリスクを有する患者についてはＬＤＬ－Ｃ＜
１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）。
（１９）第２４週にＬＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合。
（２０）第１２週にＬＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合。
（２１）第１２週にＬＤＬ－Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合。
（２２）ベースラインから第１２および２４週までの算定ＬＤＬ－Ｃ（ｍｇ／ｄＬおよびｍｍｏｌ／Ｌ）の絶対変化。
（２３）ベースラインから第１２および２４週までのアポＢ／アポＡ－１比の変化。
（２４）第１２および２４週にアポＢ＜８０ｍｇ／ｄＬ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）である患者の割合。
（２５）第１２および２４週に非ＨＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬである患者の割合。
（２６）第１２および２４週に算定ＬＤＬ－Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）である、および／または算定ＬＤＬ－Ｃの≧５０％低減（算定ＬＤＬ－Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬ［１．８１ｍｍｏ／Ｌ］の場合）を有する、患者の割合。
他のエンドポイント：（１）この研究を通して評価した抗ｍＡｂ３１６Ｐ抗薬物抗体状態（陽性／陰性）および力価；（２）ベースラインから第２４週までの高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）の変化率；（３）ベースラインから第２４週までのＨｂＡ１ｃの絶対変化（％）。
研究手順
全ての検査室サンプルは、研究対象薬物の用量を投与する前に収集した。脂質パネルの血液サンプルは、全ての来院について午前中、空腹状態（すなわち、一晩、少なくとも１０時間絶食し、喫煙を自制する）で収集した。採血前４８時間以内のアルコール摂取および２４以内の激しい身体運動をやめさせた。注記：患者が空腹状態でない場合、血液サンプルを収集せず、血液サンプルを絶食（少なくとも１０時間）条件下で採取しなければならないことを念のため知らせて後日（またはできるだけこの日付の近々に）新たな予約を入れた。
総Ｃ、ＨＤＬ－Ｃ、ＴＧ、アポＢ、アポＡ－１、およびＬｐ（ａ）は、所定のスケジュールに従って中央検査室が直接測定した。全ての訪問（－第１５週および追跡調査訪問を除く）時にフリードワルドの式を用いて低密度リポタンパク質コレステロールを算定した。ＴＧ値が４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えていた場合には、中央検査室は、それを算定せずに（ベータ定量法によって）ＬＤＬ－Ｃを測定した。非ＨＤＬ－Ｃは、総ＣからＨＤＬ－Ｃを減算することによって算定した。アポＢ／アポＡ－１比を算定した。
脂質パネル（空腹時）：脂質パネル（総Ｃ、ＴＧ、ＨＤＬ－Ｃ、および算定ＬＤＬ－Ｃ）のための血液サンプルを少なくとも１０時間の絶食後、予め指定された時点で採集した。
特殊脂質パネル（空腹時）：特殊脂質パネル（アポＢ、アポＡ－１、アポＢ／アポＡ－１比、およびＬｐ［ａ］）のための血液サンプルを少なくとも１０時間の絶食後、予め指定された時点で採集した。
血圧および心拍数：血圧および心拍数を予め指定された時点で評価する。好ましくは、標準化された条件下で、ほぼ同じ時刻に、同じ腕で、同じ器具で（患者が少なくとも５分間、座位で心地よく安静にした後）、血圧を測定した。初回スクリーニング訪問時には血
圧を両腕で測定した。最高拡張期圧を有する腕をこの訪問時に決定し、この研究を通してこの腕で血圧を測定した。この最高値を電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録した。心拍数は、血圧の測定時に測定した。
健康診断：身長および体重を含めて、綿密で完全な健康診断をスクリーニング訪問（第１訪問）時に行った。体重を含む健康診断を予め指定された時点で行った。
体重および身長：体重は、下着または極軽い衣類を着用し、靴を履いていない、膀胱を空にした患者で得た。好ましくは、同じスケールをこの研究を通して使用した。可能な場合、較正済みバランススケールの使用を推奨した。
心電図：心電図は、採血が必要な訪問中に採血する前に行った。標準１２リードＥＣＧを予め指定された時点で行った。少なくとも１０分安静にした後、仰臥位で、１２リードＥＣＧを行った。この研究を通して各ＥＣＧ記録のために電極をできる限り同じ位置に配置した。ＥＣＧを治験責任医師が現地で解釈した。各トレースをスクリーニング記録トレースと比較して分析した。
検査室検査：全ての検査室サンプルは、研究対象薬物の用量を投与する前に収集した。検査室検査用のサンプルを予め指定された時点で収集し、研究中に中央検査室が分析した。
結果
被験者内訳
合計５１９名の患者をこの研究のためにスクリーニングし、そのうちの患者３６１名（６９．６％）はスクリーニングを完了し、単盲検プラセボ導入期間に入った。単盲検プラセボ導入期間に入った患者については、患者４７名（１３％）がプラセボ処置を時期尚早に中止し、そのうちの患者２９名（８％）は、骨格筋関連有害事象に起因して中止した（すなわち、指定除外基準を満たした）。したがって、患者３１４名（８７％）は導入期間を完了し、二重盲検期間への無作為化に適格であった。
合計３１４名の患者を（６３名をアトルバスタチン群に、１２５名をエゼチミブ群に、および１２６名をｍＡｂ３１６Ｐ群に）無作為化し、無作為化されたが「他」の理由（必要プロトコール訪問のスケジューリングについての懸念）に起因して研究処置を受けなかった患者がエゼチミブ群に１名だけいた。したがって、安全性集団は、患者３１３名を含んだ。この患者は、以降のいずれの評価にも再訪問せず、それ故、ＩＴＴ集団に組み入れなかった。さらに、患者もう３名を、患者（エゼチミブ群の）１名はベースラインＬＤＬ－Ｃ値の欠如に起因して、および他の２名（アトルバスタチン群の１名とエゼチミブ群の１名）はベースライン後評価の欠如に起因して、ＩＴＴ集団から除外した。最後に、さらなる患者９名（アトルバスタチン群の２名、エゼチミブ群の４名、およびｍＡｂ３１６Ｐ群の３名）をオントリートメントベースライン後評価の欠如に起因してｍＩＴＴ集団から除外した。
第１段階データカットオフ時点で、研究中の患者の状態は、次の通りであった：
患者２２０名（７０．１％）：アトルバスタチン群の４２名（６６．７％）、エゼチミブ群の８２名（６５．６％）およびｍＡｂ３１６Ｐ群の９６名（７６．２％）は、２４週間の二重盲検処置期間を完了した。
患者９３名（２９．６％）：アトルバスタチン群の２１名（３３．３％）、エゼチミブ群の４２名（３３．６％）およびｍＡｂ３１６Ｐ群の３０名（２３．８％）は、二重盲検処置期間を完了する前に研究処置を時期尚早に中止した。患者７０名（２２．３％）：ア
トルバスタチン群の１６名（２５．４％）、エゼチミブ群の３１名（２４．８％）およびｍＡｂ３１６Ｐ群の２３名（１８．３％）は、有害事象に起因して研究処置を時期尚早に中止した。患者２名（３．２％）は、プロトコールコンプライアンス不良に起因して研究処置を時期尚早に中止し、両方の患者がアトルバスタチン群の者であった。患者２１名（６．７％）：アトルバスタチン群の３名（４．８％）、エゼチミブ群の１１名（８．８％）およびｍＡｂ３１６Ｐ群の７名（５．６％）は、様々な他の理由に起因して研究処置を時期尚早に中止した。
患者２８１名（８９．５％）に少なくとも１つの非盲検ｍＡｂ３１６Ｐ処置を投与した。したがって、これらの患者をＯＬＥ集団に組み入れる。
患者９名（３．２％）は、このＫＲＭについてのデータカットオフ時点でＯＬＥ期間の研究処置を中止し、これらの患者のうち８名（２．８％）は、有害事象に起因して中止した。
ＯＬＥ集団の残りの患者２７２名（９６．８％）は継続しており、ＯＬＥ期間の研究処置を受けている。
研究に登録した患者のベースライン特性を表１０に要約する。
Figure 0006994484000011
ベースライン脂質パラメータを表１１に要約する。
Figure 0006994484000012
効能結果
プラセボ導入を患者８７．０％（３１４名／３６１名）が完了した。一般に、人口統計的特性、ベースライン疾患特性、スタチン不耐性質問票、ベースライン効能脂質パラメータ、ＬＭＴ歴およびバックグラウンドＬＭＴ使用は、３つの研究処置群の各々に無作為化された患者間で同等であった。患者の１５パーセントは、ヘテロ接合性ＦＨを有した。平均ベースラインＬＤＬ－Ｃは、アトルバスタチン群では１８７．３ｍｇ／ｄＬ、エゼチミブ群では１９４．２ｍｇ／ｄＬ、およびｍＡｂ３１６Ｐ群では１９１．１ｍｇ／ｄＬであった。合計で、無作為化患者の８９．５％が非盲検継続投与に入った。
上記プロトコールで指定の統計的階層的検定順に（０．０５有意性レベルで制御した複数の検定での）二重盲検期間効能エンドポイント解析結果を表１２に示す。主要効能解析および重要な副次的効能解析を行って、ｍＡｂ３１６Ｐ処置患者をエゼチミブ処置患者と比較した。明確にするために、ＩＴＴ解析は、ＩＴＴ集団の患者について定義したものであり、研究処置投与状態にかかわらず全ての分析ウィンドウ内の全てのエンドポイント評価を含む（すなわち、処置後評価を含む）。オントリートメント解析は、ｍＩＴＴ集団の患者について定義したものであり、初回二重盲検研究対象薬物（カプセルまたは注射、いずれか早いほう）から、最終二重盲検研究対象薬物注射の２１日後、または最終カプセル摂取の３日後、いずれか早いほう、までの全てのエンドポイント評価を含む（すなわち、効能処置期間中の評価を含む）。注記：結果は、階層的検定順に、ｐ値が≦０．０５である場合、統計的に有意である。
Figure 0006994484000013
Figure 0006994484000014
ｍＡｂ３１６Ｐで処置した患者についての第２４週におけるＬＳ平均ＬＤＬ－Ｃ値は、－８４ｍｇ／ｄＬのベースラインからのＬＤＬ－Ｃレベルの変化（すなわち、－４５．０％）を表す、１０８．５ｍｇ／ｄＬであった。これに対して、ＥＺＥで処置した患者についての第２４週におけるＬＳ平均ＬＤＬ－Ｃ値は、－３３ｍｇ／ｄＬのベースラインからのＬＤＬ－Ｃレベルの変化（すなわち、－１４．６％）を表す、１５９．９ｍｇ／ｄＬであった。ｍＡｂ３１６Ｐ処置患者についての第２４週におけるＬＤＬ－Ｃの、エゼチミブ処置患者についての第２４週におけるＬＤＬ－Ｃに対するＬＳ平均差％は、－３０．４％であった（ＳＥ＝３．１、ｐ＜０．０００１）。
ｍＡｂ３１６Ｐ患者５２名（４１．９％）は、第２４週にＬＤＬ－Ｃ目標に達したが、ＥＺＥ患者は、５名（４．４％）のみ第２４週にＬＤＬ－Ｃ目標に達した（ｐ値＜０．０００１）。この解析を目的として、ＬＤＬ－Ｃ目標を非常に高リスクの患者については７０ｍｇ／ｄＬ未満、中等度および高リスクの患者については１００ｍｇ／ｄＬ未満と定義した。加えて、ｍＡｂ３１６Ｐ患者５４名／１０９名（４９．５％）を（第８週ＬＤＬ－Ｃレベルに基づいて）第１２週に７５ｍｇ Ｑ２Ｗから１５０ｍｇ Ｑ２Ｗへのアップタイトレーションに付した。
選択された副次的脂質パラメータ（非ＨＤＬ－Ｃ、アポＢおよびＬｐ（ａ））の第２４週における低減の要約を表１３に示す。
Figure 0006994484000015
主要効能エンドポイント、および重要な副次的エンドポイントの３分の２より多くが、階層的検定手順に従ってｍＡｂ３１６Ｐ処置患者に有利になる統計的に有意な便益を達成した。
安全性結果
合計３１３名の患者を無作為化し、これらの患者は二重盲検研究処置の少なくとも部分的用量を受け（安全性集団）、患者２８１名は、ＯＬＥ研究処置を受けた（ＯＬＥ集団）。治療創発的ＳＡＥは、合計２９名の患者、具体的には、アトルバスタチン処置群の患者７名（１１．１％）、エゼチミブ処置群の患者１０名（８．１％）、およびｍＡｂ３１６Ｐ処置群の患者１２名（９．５％）において起こった。エゼチミブ処置群の非心臓性胸痛を報告した患者４名（３．２％）を唯一の例外として、３つの処置群の各々について、いずれの事象の基本語での報告も１件以下であった。
合計７０名（２２．４％）の患者は、ＴＥＡＥに起因して研究処置を時期尚早に中止した。具体的には、アトルバスタチン処置群の患者１６名（２５．４％）、エゼチミブ処置群の患者３１名（２５．０％）、およびｍＡｂ３１６Ｐ処置群の患者２３名（１８．３％）は、研究処置を早期に中止した。早期中止の原因となる最も一般的な事象は、筋骨格および結合組織障害ＳＯＣに含まれ（アトルバスタチン群の患者１４名［２２．２％］、エゼチミブ処置群の患者２６名［２１．０％］およびｍＡｂ３１６Ｐ群の患者２０名［１５．９％］）、最も高頻度に報告された基本語は筋肉痛であった。
中間解析時に患者死亡は報告されなかった。
ＴＥＡＥは、アトルバスタチン処置群の患者５４名（８５．７％）、エゼチミブ処置群の患者１００名（８０．６％）、およびｍＡｂ３１６Ｐ処置群の患者１０４名（８２．５％）において起こった。いずれかの処置群の患者の≧５％に起こったＴＥＡＥは、－ 鼻咽頭炎（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて３．２％／８．１％／６．３％）；－ 上気道感染症（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて３．２％／４．０％／５．６％；－ 頭痛（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて６．３％／４．８％／４．８％）；－ 錯感覚（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて６．３％／０／３．２％）；－ 関節痛（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて７．９％／７．３％／５．６％）；－ 背部痛（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて７．９％／５．６％／４．０％）；－ 筋痙攣（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて１１．１％／７．３％／４．０％）；－ 筋力低下（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて６．３％／１．６％／０．８％）；－ 筋肉痛（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて２７％／２３．４％／２４．６％）；および－ 疲労（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて７．９％／３．２％／４．８％）である。
ｍＡｂ３１６Ｐ群で患者頻度≧５％であり、ｍＡｂ３１６Ｐ群での頻度がアトルバスタチンおよびＥＺＥ処置群両方と比較して高かったＳＯＣは、以下の通りであった：「精神障害」は、アトルバスタチン処置群での患者２名（３．２％）およびＥＺＥ処置群での患者５名（４．０％）に対して、ｍＡｂ３１６Ｐ処置群では患者９名（７．１％）において起こった。最もよく見られる事象は、ｍＡｂ３１６Ｐ処置群での不眠症の報告５件（４．０％）対アトルバスタチン処置群でのそのような事象１件（１．６％）対エゼチミブ処置群でのそのような報告２件（１．６％）であった。「耳および迷路障害」は、アトルバスタチン処置群での患者１名（１．６％）およびＥＺＥ処置群での患者４名（３．２％）に対して、ｍＡｂ３１６Ｐ処置群では患者８名（６．３％）に起こった。最もよく見られる事象は、ｍＡｂ３１６Ｐ処置群でのめまいの報告６件（４．８％）対アトルバスタチン処置群でのそのような報告１件（１．６％）対エゼチミブ処置群でのそのような報告２件（１．６％）であった。「心臓障害」は、アトルバスタチン処置群での患者２名（３．２％）およびＥＺＥ処置群での患者６名（４．８％）に対して、ｍＡｂ３１６Ｐ処置群では患
者１０名（７．９％）に起こった。最もよく見られる事象は、ｍＡｂ３１６Ｐ処置群での動悸の報告４件（３．２％）対アトルバスタチン処置群でのそのような報告０件対エゼチミブ処置群でのそのような報告２件（１．６％）であった。「臨床検査」は、アトルバスタチン処置群での患者３名（４．８％）およびＥＺＥ処置群での患者７名（５．６％）に対して、ｍＡｂ３１６Ｐ処置群では患者９名（７．１％）に行った。ｍＡｂ３１６Ｐ処置群と比較してアトルバスタチンおよびＥＺＥ処置群両方における頻度が高いたった１つのＳＯＣが骨格筋および結合組織障害であった。
特に対象とするＴＥＡＥ（ＡＥＳＩ）についての結果を、被定義ＳＭＱまたはＣＭＱ基本語分類によって提示する：治療創発的注射部位反応（ＩＳＲ）は、アトルバスタチン処置群の患者１名（１．６％）、エゼチミブ処置群の患者６名（４．８％）、およびｍＡｂ３１６Ｐ処置群の患者６名（４．８％）において起こった。「過敏症」のＭｅｄＤＲＡ ＳＭＱによって識別される、全身アレルギー性ＴＥＡＥは、アトルバスタチン処置群の患者４名（６．３％）、エゼチミブ処置群の患者９名（７．３％）、およびｍＡｂ３１６Ｐ処置群の患者１２名（９．５％）において起こった。治療創発的神経性ＡＥは、アトルバスタチン処置群の患者８名（１２．７％）、エゼチミブ処置群の患者４名（３．２％）、およびｍＡｂ３１６Ｐ処置群の患者１１名（８．７％）において起こった。最もよく見られる基本語は、錯感覚（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて６．３％／０／３．２％）および筋力低下（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて６．３％／１．６％／０．８％）であった。治療創発的神経認知障害は、アトルバスタチン処置群の患者０名、エゼチミブ処置群の患者２名（１．６％）、およびｍＡｂ３１６Ｐ処置群の患者３名（２．４％）において起こった。
判定のために識別される心血管事象を有する患者については、患者１名（０．８％）が非致死性ＭＩの陽性判定を受け、この患者は、ｍＡｂ３１６Ｐ処置群の者であった。
連続する２つの算定ＬＤＬ－Ｃ測定値が２５ｍｇ／ｄＬ未満である患者の頻度に関しては、３つの処置群のいずれにも患者は存在しなかった。
骨格筋関連ＴＥＡＥをこの研究については２回、具体的には、骨格筋関連ＣＲＦを用いて収集した事象およびＣＭＱ（プロトコール付属書において定義する通り）によって再度収集した事象について定義した。合計９９名（３１．６％）の患者、具体的には、アトルバスタチン処置群の患者２５名（３９．７％）、エゼチミブ処置群の患者４０名（３２．３％）、およびｍＡｂ３１６Ｐ処置群の患者３４名（２７．０％）が、ＣＭＱ基本語を報告した。骨格筋関連事象の原因となる、ＣＭＱによって定義される最も多く見られる基本語は、筋肉痛（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて２７％／２３．４％／２４．６％）、筋痙攣（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて１１．１％／７．３％／４．０％）および筋力低下（アトルバスタチン／エゼチミブ／ｍＡｂ３１６Ｐそれぞれについて６．３％／１．６％／０．８％）であった。これらの全てが骨格筋および結合組織障害ＳＯＣに含まれる。
早期に処置を中止する結果となる治療創発的骨格筋関連事象は、患者５５名（１７．６％）、具体的には、アトルバスタチン処置群の患者１３名（２０．６％）、エゼチミブ処置群の患者２３名（１８．５％）、およびｍＡｂ３１６Ｐ処置群の患者１９名（１５．１％）において報告された。治療創発的重篤骨格筋関連事象は、いずれの処置群においても報告されなかった。ＴＥＡＥ骨格筋関連事象に起因する患者死亡は、いずれの処置群においても報告されなかった。
結論
本研究は、骨格筋関連症状に起因する少なくとも２種の異なるスタチン（最低用量での
ものを含む）に対する不耐性歴を有する患者を評価した。ｍＡｂ３１６Ｐ、エゼチミブまたはアトルバスタチン２０ｍｇを受けるように患者を無作為化した（キャリブレータアーム）。この研究で処置した患者は、最初にこの試験に入ったとき、非常に高いＬＤＬ－Ｃレベル（平均で１８７～１９３．５ｍｇ／ｄＬの間）を有した。臨床診療では、患者の１０～２５パーセントがスタチンに対する不耐性を報告する。
本研究は、ｍＡｂ３１６Ｐ処置患者におけるベースライン算定ＬＤＬ－Ｃからの変化率の低減（ＬＳ平均＝－４５．０％）がエゼチミブ処置患者（ＬＳ平均＝－１４．６％）と比較して統計的に有意であり、処置群間のＬＳ平均差が－３０．４％であるという、ＩＴＴ集団における主要効力エンドポイントを達成した。重要な副次的効能エンドポイントの３分の２より多くに関して、この研究は、ｍＡｂ３１６Ｐ処置患者においてエゼチミブ処置患者と比較して統計的に有意な便益を達成した。この研究から入手できるデータに基づいて、スタチンに不耐性である原発性高コレステロール血症（ｈｅＦＨおよび非ＦＨ）を有する患者におけるｍＡｂ３１６Ｐの皮下投与は、一般に安全であり、十分に耐容された。ｍＡｂ３１６Ｐ処置患者についての骨格筋関連ＡＥ率のほうが、いずれの対照群においても低く、この差は、アトルバスタチン２０ｍｇで処置した患者において統計的に有意であると判定された（初回骨格筋ＡＥまでの時間によって評価して、ｐ＝０．０４２）。さらに、ｍＡｂ３１６Ｐ処置患者についての骨格筋関連ＡＥの研究離脱率は、２つの対照群より低かった。全ての処置群間で同様のＡＥ率（ｍＡｂ３１６８２．５パーセント、エゼチミブ ８１パーセント、アトルバスタチン ８６パーセント）が本研究において観察された。最もよく見られるＡＥは、筋肉痛（２５パーセント ｍＡｂ３１６、２３パーセント エゼチミブ、２７パーセント アトルバスタチン）、鼻咽頭炎（６パーセント ｍＡｂ３１６、８パーセント エゼチミブ、３パーセント アトルバスタチン）、関節痛（６パーセント ｍＡｂ３１６、７パーセント エゼチミブ、８パーセント アトルバスタチン）、および上気道感染症（６パーセント ｍＡｂ３１６、４パーセント エゼチミブ、３パーセント アトルバスタチン）であった。
本発明の範囲は、本明細書に記載する特定の実施形態によって限定されない。実際、本明細書に記載するものに加えて、本発明の様々な修飾形態が、上述の説明および添付の図面から当業者に明らかになるだろう。そのような修飾形態は、添付の特許請求の範囲の範囲に入ることが意図される。

Claims (16)

  1. スタチンに不耐性である患者における、高コレステロール血症または混合型脂質異常症の治療に使用するための、ヒトＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を７５ｍｇまたは１５０ｍｇ含む医薬組成物であって、
    該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、
    該抗体またはその抗原結合断片は、スタチン療法の非存在下で投与され、そして
    該抗体またはその抗原結合断片は、２週間に１回の頻度で７５ｍｇまたは１５０ｍｇの用量で患者に投与され、
    （ａ）初回投与後の患者のＬＤＬ－Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ未満である場合、７５ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の１以上のさらなる用量が２週間ごとに投与され、または
    （ｂ）初回投与後の患者のＬＤＬ－Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以上である場合、１５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の１以上のさらなる用量が２週間ごとに投与される、
    前記医薬組成物。
  2. 患者は、１種またはそれ以上のスタチンの最低承認１日用量を摂取中に始まったまたは増した骨格筋関連症状を以前に経験した、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 患者が、少なくとも２つの別個の毎日の治療スタチンレジメン中に始まったまたは増した骨格筋関連症状を以前に経験した、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 少なくとも２つの別個の毎日の治療スタチンレジメンの少なくとも１つは、
    （ａ）スタチンの最低承認１日用量である；または
    （ｂ）ロスバスタチン５ｍｇ／日、アトルバスタチン１０ｍｇ／日、シンバスタチン１０ｍｇ／日、ロバスタチン２０ｍｇ／日、プラバスタチン４０ｍｇ／日、フルバスタチン４０ｍｇ／日、およびピタバスタチン２ｍｇ／日からなる群から選択される、
    請求項３に記載の医薬組成物。
  5. スタチンに不耐性である患者における、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の治療に使用するための、ヒトＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を７５ｍｇまたは１５０ｍｇ含む医薬組成物であって、
    該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、
    該抗体またはその抗原結合断片は、スタチン療法の非存在下で投与され、そして
    該抗体またはその抗原結合断片は、２週間に１回の頻度で７５ｍｇまたは１５０ｍｇの用量で患者に投与され、
    （ａ）初回投与後の患者のＬＤＬ－Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ未満である場合、７５ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の１以上のさらなる用量が２週間ごとに投与され、または
    （ｂ）初回投与後の患者のＬＤＬ－Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以上である場合、１５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の１以上のさらなる用量が２週間ごとに投与される、
    前記医薬組成物。
  6. 患者は、１種またはそれ以上のスタチンの最低承認１日用量を摂取中に始まったまたは増した骨格筋関連症状を以前に経験した、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 患者が、少なくとも２つの別個の毎日の治療スタチンレジメン中に始まったまたは増した骨格筋関連症状を以前に経験した、請求項５または６に記載の医薬組成物。
  8. 少なくとも２つの毎日の治療スタチンレジメンの少なくとも１つは、
    （ａ）スタチンの最低承認１日用量である；または
    （ｂ）ロスバスタチン５ｍｇ／日、アトルバスタチン１０ｍｇ／日、シンバスタチン１０ｍｇ／日、ロバスタチン２０ｍｇ／日、プラバスタチン４０ｍｇ／日、フルバスタチン４０ｍｇ／日、およびピタバスタチン２ｍｇ／日からなる群から選択される、
    請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 患者は、抗体またはその抗原結合断片の投与前または投与時に、７０ｍｇ／ｄＬより高い、または１００ｍｇ／ｄＬより高い、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルと定義される高コレステロール血症を示す、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 患者がヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）または家族性高コレステロール血症ではない（非ＦＨ）型の高コレステロール血症を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 患者は、中等度の、高い、または非常に高い心血管リスクを有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 患者は、抗体またはその抗原結合断片の投与前または投与時に、
    （ａ）１％以上かつ５％未満の算定１０年致死性心血管疾患リスクＳＣＯＲＥと定義される中等度の心血管リスク；
    （ｂ）（ｉ）中等度慢性腎疾患、（ｉｉ）標的臓器障害を有さない１型糖尿病、（ｉｉ
    ｉ）標的臓器障害を有さない２型糖尿病、および／または（ｉｖ）ｈｅＦＨのうちの１つまたはそれ以上と共に、５％以上の算定１０年致死性心血管疾患リスクＳＣＯＲＥと定義される高い心血管リスク；または
    （ｃ）（ｉ）記録された冠動脈心疾患；（ｉｉ）虚血性脳卒中；（ｉｉｉ）末梢性脳卒中；（ｉｖ）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；（ｖ）一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；（ｖｉ）腹部大動脈瘤；（ｖｉｉ）症状のない＞５０％の頸動脈閉塞；（ｖｉｉｉ）頸動脈内剥離；（ｉｘ）頸動脈ステント術；（ｘ）腎動脈狭窄；（ｘｉ）腎動脈ステント術；（ｘｉｉ）標的臓器障害を有する１型糖尿病；および／または（ｘｉｉｉ）標的臓器障害を有する２型糖尿病のうちの１つまたはそれ以上と定義される非常に高い心血管リスク；
    を有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 抗体またはその抗原結合断片が、２週間に１回の頻度で１５０ｍｇの用量で患者に投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 医薬組成物が、非スタチン脂質修飾治療と組み合わせて患者に投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 非スタチン脂質修飾治療が、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ－３脂肪酸、および胆汁酸樹脂からなる群から選択される治療薬を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. （ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）の少なくとも３５％の低減；
    （ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）の少なくとも２５％の低減；
    （ｃ）患者の非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）の少なくとも３０％の低減；
    （ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；および
    （ｅ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも１５％の低減、
    からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルを改善する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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