CN114277032A - 一种低密度脂蛋白受体基因突变体及其应用 - Google Patents
一种低密度脂蛋白受体基因突变体及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及生物医学技术领域，尤其涉及一种低密度脂蛋白受体基因突变体及其应用。所述突变体为低密度脂蛋白受体基因的第2‑8号外显子发生缺失。所述应用为检测患者是否含有所述遗传突变位点；若检测结果为缺失，则确定降脂方案为使用降脂药物，联合血脂吸附治疗。本发明发现了低密度脂蛋白受体基因上的大片段缺失突变，具有该突变的患者，现有针剂降脂药物PCSK9抑制剂无效。并且基于这一研究提供了相应的降脂方案，可以提高患者的依从性，降低患者疾病负担，也通过尽早控制LDL水平，有效预防冠心病等动脉粥样硬化性心血管疾病。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，尤其涉及一种低密度脂蛋白受体基因突变体及其应用。
背景技术
家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)，是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，有家族性的特征，可能导致各种危及生命的心血管疾病并发症出现。
目前针对家族性高胆固醇血症的推荐治疗方案，建议患者优先考虑他汀类药物，如血脂控制不能达标，则加用依折麦布，如仍不能控制达标，建议加用PCSK9抑制剂，如仍不能达标，则会建议启用血脂吸附治疗。但是这样的流程会使得患者的血脂控制的达标率降低，依从性降低。除此之外，也有治疗方案建议患者进行全外显子测序，花费高额费用确定该疾病的相关突变位点，再重新确定治疗方案，但是该方式较为耗时，且费用较高。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种低密度脂蛋白受体基因突变体及其应用。
第一方面，本发明提供一种低密度脂蛋白受体基因突变体，所述突变体为低密度脂蛋白受体基因的第2-8号外显子发生缺失。
进一步地，所述低密度脂蛋白受体基因包括如SEQ ID NO.1-18所示的核苷酸序列。
SEQ ID NO.1-18对应了低密度脂蛋白受体基因的1-18号外显子序列。
进一步地，所述突变体为低密度脂蛋白受体基因缺失如SEQ ID NO.2-8所示的核苷酸序列。
本发明进一步提供用于检测所述突变体的检测试剂。
例如可以针对每个外显子的缺失位点分别设计引物进行检测，或者采用MLPA直接进行检测。
本发明进一步提供包括所述突变体和/或所述检测试剂的试剂盒。
本发明进一步提供所述突变体，或所述检测试剂，或所述试剂盒在制备用于确定降脂方案的产品中的应用。
进一步地，所述确定降脂方案为针对家族性高胆固醇血症患者确定降脂方案。
进一步地，所述应用包括：检测患者是否含有如所述的低密度脂蛋白受体基因突变体；若检测结果为缺失，则在所述患者的降脂方案中排除使用PCSK9抑制剂。
进一步地，若检测结果为缺失，则确定降脂方案为使用降脂药物，联合血脂吸附治疗。
进一步地，所述降脂药物包括强他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂、普罗布考、MTP(微粒体甘油三酯转移蛋白)抑制剂、载脂蛋白B合成抑制剂(Mipomersen)、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂(Fibrates)或胆汁酸螯合剂的一种或多种。
本发明具备如下效果：
本发明提供一种和家族性高胆固醇血症相关的遗传突变位点，缺失该遗传突变位点的患者，若是采用降脂药物PCSK9抑制剂进行降脂，则效果极差。基于该研究，本发明提供了相应的降脂方案，可以有效提高患者的依从性，降低患者疾病负担，有效治疗家族性高胆固醇血症。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的MLPA与外显子测序检测结果示意图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例通过二代测序和MLPA检测及sanger测序法研究得到一种基因突变位点，该基因突变位位点于低密度脂蛋白受体基因(LDLR)上(版本为chromosome:GRCh38:19:11088862:11134420:1)，涉及LDLR外显子第2-8位的纯合缺失突变，具体地，低密度脂蛋白受体基因中，1-18号外显子对应SEQ ID NO.1-18所示的核苷酸序列，本发明发现的突变为该基因完全缺失第2-8号外显子。
本发明在针对家族性高胆固醇血症患者的研究过程中，发现了这一基因突变位点，具体检测结果如图1所示，经MLPA与外显子测序、一代测序相互验证。图中荧光信号达0.7-1.3之间被认为是正常的。本发明同时发现具备该突变位点的患者(缺失第2-8号外显子的患者)，同时已确诊为家族性高胆固醇血症的患者，使用最新的PCSK9抑制剂对于具备该突变位点的患者无效，可以在设计治疗方案避免使用PCSK9抑制剂，直接使用降脂药物，联合血脂吸附治疗，例如强他汀+依折麦布+血脂吸附治疗。
本发明在后续的过程中多次验证了这一点，针对该突变位点，经检测低密度脂蛋白受体基因缺失2-8号外显子的患者均出现了PCSK9抑制剂无效的情况，这可以大幅度节省家族性高胆固醇血症的治疗流程，具有较高的实用价值。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
序列表
<110> 华中科技大学同济医学院附属协和医院
<120> 一种低密度脂蛋白受体基因突变体及其应用
<130> KHP211118444.6
<160> 18
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 153
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
gtgcaatcgc gggaagccag ggtttccagc taggacacag caggtcgtga tccgggtcgg 60
gacactgcct ggcagaggct gcgagcatgg ggccctgggg ctggaaattg cgctggaccg 120
tcgccttgct cctcgccgcg gcggggactg cag 153
<210> 2
<211> 123
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
tgggcgacag atgcgaaaga aacgagttcc agtgccaaga cgggaaatgc atctcctaca 60
agtgggtctg cgatggcagc gctgagtgcc aggatggctc tgatgagtcc caggagacgt 120
gct 123
<210> 3
<211> 123
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
tgtctgtcac ctgcaaatcc ggggacttca gctgtggggg ccgtgtcaac cgctgcattc 60
ctcagttctg gaggtgcgat ggccaagtgg actgcgacaa cggctcagac gagcaaggct 120
gtc 123
<210> 4
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
cccccaagac gtgctcccag gacgagtttc gctgccacga tgggaagtgc atctctcggc 60
agttcgtctg tgactcagac cgggactgct tggacggctc agacgaggcc tcctgcccgg 120
tgctcacctg tggtcccgcc agcttccagt gcaacagctc cacctgcatc ccccagctgt 180
gggcctgcga caacgacccc gactgcgaag atggctcgga tgagtggccg cagcgctgta 240
ggggtcttta cgtgttccaa ggggacagta gcccctgctc ggccttcgag ttccactgcc 300
taagtggcga gtgcatccac tccagctggc gctgtgatgg tggccccgac tgcaaggaca 360
aatctgacga ggaaaactgc g 381
<210> 5
<211> 123
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
ctgtggccac ctgtcgccct gacgaattcc agtgctctga tggaaactgc atccatggca 60
gccggcagtg tgaccgggaa tatgactgca aggacatgag cgatgaagtt ggctgcgtta 120
atg 123
<210> 6
<211> 123
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
tgacactctg cgagggaccc aacaagttca agtgtcacag cggcgaatgc atcaccctgg 60
acaaagtctg caacatggct agagactgcc gggactggtc agatgaaccc atcaaagagt 120
gcg 123
<210> 7
<211> 120
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
ggaccaacga atgcttggac aacaacggcg gctgttccca cgtctgcaat gaccttaaga 60
tcggctacga gtgcctgtgc cccgacggct tccagctggt ggcccagcga agatgcgaag 120
<210> 8
<211> 126
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
atatcgatga gtgtcaggat cccgacacct gcagccagct ctgcgtgaac ctggagggtg 60
gctacaagtg ccagtgtgag gaaggcttcc agctggaccc ccacacgaag gcctgcaagg 120
ctgtgg 126
<210> 9
<211> 172
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
gctccatcgc ctacctcttc ttcaccaacc ggcacgaggt caggaagatg acgctggacc 60
ggagcgagta caccagcctc atccccaacc tgaggaacgt ggtcgctctg gacacggagg 120
tggccagcaa tagaatctac tggtctgacc tgtcccagag aatgatctgc ag 172
<210> 10
<211> 228
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
cacccagctt gacagagccc acggcgtctc ttcctatgac accgtcatca gcagagacat 60
ccaggccccc gacgggctgg ctgtggactg gatccacagc aacatctact ggaccgactc 120
tgtcctgggc actgtctctg ttgcggatac caagggcgtg aagaggaaaa cgttattcag 180
ggagaacggc tccaagccaa gggccatcgt ggtggatcct gttcatgg 228
<210> 11
<211> 119
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
cttcatgtac tggactgact ggggaactcc cgccaagatc aagaaagggg gcctgaatgg 60
tgtggacatc tactcgctgg tgactgaaaa cattcagtgg cccaatggca tcaccctag 119
<210> 12
<211> 140
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
atctcctcag tggccgcctc tactgggttg actccaaact tcactccatc tcaagcatcg 60
atgtcaacgg gggcaaccgg aagaccatct tggaggatga aaagaggctg gcccacccct 120
tctccttggc cgtctttgag 140
<210> 13
<211> 142
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
gacaaagtat tttggacaga tatcatcaac gaagccattt tcagtgccaa ccgcctcaca 60
ggttccgatg tcaacttgtt ggctgaaaac ctactgtccc cagaggatat ggttctcttc 120
cacaacctca cccagccaag ag 142
<210> 14
<211> 153
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
gagtgaactg gtgtgagagg accaccctga gcaatggcgg ctgccagtat ctgtgcctcc 60
ctgccccgca gatcaacccc cactcgccca agtttacctg cgcctgcccg gacggcatgc 120
tgctggccag ggacatgagg agctgcctca cag 153
<210> 15
<211> 171
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
aggctgaggc tgcagtggcc acccaggaga catccaccgt caggctaaag gtcagctcca 60
cagccgtaag gacacagcac acaaccaccc gacctgttcc cgacacctcc cggctgcctg 120
gggccacccc tgggctcacc acggtggaga tagtgacaat gtctcaccaa g 171
<210> 16
<211> 78
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
ctctgggcga cgttgctggc agaggaaatg agaagaagcc cagtagcgtg agggctctgt 60
ccattgtcct ccccatcg 78
<210> 17
<211> 158
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
tgctcctcgt cttcctttgc ctgggggtct tccttctatg gaagaactgg cggcttaaga 60
acatcaacag catcaacttt gacaaccccg tctatcagaa gaccacagag gatgaggtcc 120
acatttgcca caaccaggac ggctacagct acccctcg 158
<210> 18
<211> 2540
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
agacagatgg tcagtctgga ggatgacgtg gcgtgaacat ctgcctggag tcccgtccct 60
gcccagaacc cttcctgaga cctcgccggc cttgttttat tcaaagacag agaagaccaa 120
agcattgcct gccagagctt tgttttatat atttattcat ctgggaggca gaacaggctt 180
cggacagtgc ccatgcaatg gcttgggttg ggattttggt ttcttccttt cctcgtgaag 240
gataagagaa acaggcccgg ggggaccagg atgacacctc catttctctc caggaagttt 300
tgagtttctc tccaccgtga cacaatcctc aaacatggaa gatgaaaggg gaggggatgt 360
caggcccaga gaagcaagtg gctttcaaca cacaacagca gatggcacca acgggacccc 420
ctggccctgc ctcatccacc aatctctaag ccaaacccct aaactcagga gtcaacgtgt 480
ttacctcttc tatgcaagcc ttgctagaca gccaggttag cctttgccct gtcacccccg 540
aatcatgacc cacccagtgt ctttcgaggt gggtttgtac cttccttaag ccaggaaagg 600
gattcatggc gtcggaaatg atctggctga atccgtggtg gcaccgagac caaactcatt 660
caccaaatga tgccacttcc cagaggcaga gcctgagtca ctggtcaccc ttaatattta 720
ttaagtgcct gagacacccg gttaccttgg ccgtgaggac acgtggcctg cacccaggtg 780
tggctgtcag gacaccagcc tggtgcccat cctcccgacc cctacccact tccattcccg 840
tggtctcctt gcactttctc agttcagagt tgtacactgt gtacatttgg catttgtgtt 900
attattttgc actgttttct gtcgtgtgtg ttgggatggg atcccaggcc agggaaagcc 960
cgtgtcaatg aatgccgggg acagagaggg gcaggttgac cgggacttca aagccgtgat 1020
cgtgaatatc gagaactgcc attgtcgtct ttatgtccgc ccacctagtg cttccacttc 1080
tatgcaaatg cctccaagcc attcacttcc ccaatcttgt cgttgatggg tatgtgttta 1140
aaacatgcac ggtgaggccg ggcgcagtgg ctcacgcctg taatcccagc actttgggag 1200
gccgaggcgg gtggatcatg aggtcaggag atcgagacca tcctggctaa cacgtgaaac 1260
cccgtctcta ctaaaaatac aaaaaattag ccgggcgtgg tggcgggcac ctgtagtccc 1320
agctactcgg gaggctgagg caggagaatg gtgtgaaccc gggaagcgga gcttgcagtg 1380
agccgagatt gcgccactgc agtccgcagt ctggcctggg cgacagagcg agactccgtc 1440
tcaaaaaaaa aaaacaaaaa aaaaccatgc atggtgcatc agcagcccat ggcctctggc 1500
caggcatggc gaggctgagg tgggaggatg gtttgagctc aggcatttga ggctgtcgtg 1560
agctatgatt atgccactgc tttccagcct gggcaacata gtaagacccc atctcttaaa 1620
aaatgaattt ggccagacac aggtgcctca cgcctgtaat cccagcactt tgggaggctg 1680
agctggatca cttgagttca ggagttggag accaggcctg agcaacaaag cgagatccca 1740
tctctacaaa aaccaaaaag ttaaaaatca gctgggtacg gtggcacgtg cctgtgatcc 1800
cagctacttg ggaggctgag gcaggaggat cgcctgagcc caggaggtgg aggttgcagt 1860
gagccatgat cgagccactg cactccagcc tgggcaacag atgaagaccc tatttcagaa 1920
atacaactat aaaaaaataa ataaatcctc cagtctggat cgtttgacgg gacttcaggt 1980
tctttctgaa atcgccgtgt tactgttgca ctgatgtccg gagagacagt gacagcctcc 2040
gtcagactcc cgcgtgaaga tgtcacaagg gattggcaat tgtccccagg gacaaaacac 2100
tgtgtccccc ccagtgcagg gaaccgtgat aagcctttct ggtttcggag cacgtaaatg 2160
cgtccctgta cagatagtgg ggattttttg ttatgtttgc actttgtata ttggttgaaa 2220
ctgttatcac ttatatatat atatatacac acatatatat aaaatctatt tatttttgca 2280
aaccctggtt gctgtatttg ttcagtgact attctcgggg ccctgtgtag ggggttattg 2340
cctctgaaat gcctcttctt tatgtacaaa gattatttgc acgaactgga ctgtgtgcaa 2400
cgctttttgg gagaatgatg tccccgttgt atgtatgagt ggcttctggg agatgggtgt 2460
cactttttaa accactgtat agaaggtttt tgtagcctga atgtcttact gtgatcaatt 2520
aaatttctta aatgaaccaa 2540
Claims (10)
1.一种低密度脂蛋白受体基因突变体，其特征在于，所述突变体为低密度脂蛋白受体基因的第2-8号外显子发生缺失。
2.根据权利要求1所述的突变体，其特征在于，所述低密度脂蛋白受体基因包括如SEQID NO.1-18所示的核苷酸序列。
3.根据权利要求1所述的突变体，其特征在于，所述突变体为低密度脂蛋白受体基因缺失如SEQ ID NO.2-8所示的核苷酸序列。
4.一种检测试剂，其特征在于，所述检测试剂用于检测权利要求1-3任一项所述的突变体。
5.一种试剂盒，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的突变体和/或权利要求4所述检测试剂。
6.权利要求1-3任一项所述的突变体，或权利要求4所述的检测试剂，或权利要求5所述的试剂盒在制备用于确定降脂方案的产品中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述确定降脂方案为针对家族性高胆固醇血症患者确定降脂方案。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述应用包括：
检测患者是否含有如权利要求1-3任一项所述的低密度脂蛋白受体基因突变体；
若检测结果为缺失，则在所述患者的降脂方案中排除使用PCSK9抑制剂。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，若检测结果为缺失，则确定降脂方案为使用降脂药物，联合血脂吸附治疗。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述降脂药物包括强他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂、普罗布考、MTP抑制剂、载脂蛋白B合成抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂或胆汁酸螯合剂的一种或多种。
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114277032A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150140002A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-05-21 | Sanofi | Use of a pcsk9 inhibitor to treat hyperlipidemia |
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2021
- 2021-12-31 CN CN202111664153.2A patent/CN114277032A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150140002A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-05-21 | Sanofi | Use of a pcsk9 inhibitor to treat hyperlipidemia |
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|---|
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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