CN105814085A - Pcsk9抑制剂用于治疗高血脂症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于在没有在进行他汀治疗的患者中治疗高血脂症的方法。本发明的方法包括对患者施用包含PCSK9抑制剂的药物组合物。在某些实施方案中，所述PCSK9抑制剂是抗?PCSK9抗体，如本文称作mAb316P的示例性抗体。

Description

PCSK9抑制剂用于治疗高血脂症的用途
发明领域
本发明涉及与升高的脂质和脂蛋白水平相关的疾病和病症的治疗性处理领域。更具体地，本发明涉及PCSK9抑制剂用于治疗没有在进行他汀治疗的高血脂症患者的用途，所述患者包括他汀非响应性患者、用他汀治疗控制不良的患者、对他汀类不耐受的患者或对他汀治疗有不良反应史的患者。
背景技术
高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(LDL-C)水平的增加，构成了形成动脉粥样硬化和冠心病(CHD)的主要风险(Sharrett等，2001,Circulation104:1108-1113)。低密度脂蛋白胆固醇被鉴定为降胆固醇疗法的主要靶标，并且作为有效的替代治疗终点而被接受。数个研究以LDL-C水平和CHD事件之间强烈的直接关系证明了降低LDL-C水平降低CHD风险；对于LDL-C方面每1mmol/L(约40mg/dL)的降低，心血管疾病(CVD)死亡率和发病率降低22％。LDL-C方面更大的降低在事件方面产生更大的降低，并且强化相对于标准的他汀治疗的比较数据提示LDL-C水平越低，处于非常高心血管(CV)风险中的患者的获益越大。
当前的降LDL-C药物包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝[EZE])、贝特类(fibrates)、烟酸和胆汁酸螯合剂。尽管生活方式的改变和常规药物治疗在降低胆固醇水平方面通常是成功的，但不是所有患者都能够用这些手段达到推荐的目标胆固醇水平。尽管积极利用常规疗法，但是多种状况如家族性高胆固醇血症(FH)似乎对降低LDL-C水平有抗性。具体来说，使用他汀类的治疗通过抑制胆固醇合成和上调肝LDL受体来降低LDL-C，该治疗可能在LDL受体不存在或有缺陷的患者中几乎没有效果。另外，许多患者是他汀非响应性的，用他汀治疗控制不良，不能耐受他汀，并且/或者因为他汀相关副作用而没有遵守他们的处方规定的治疗性他汀方案。因为高胆固醇血症在很大程度上没有症状，用于管控这种病症的药理作用剂的任何令人不快的效果都能动摇患者的顺应性。在数种群组研究(cohortstudy)中，在1年时所报道的遵守他汀治疗的比例范围从26％至85％，其中在最初几个月内通常观察到遵守率的快速下降。
因此，本领域对降低患者中LDL-C的替代选择存在需求。
发明内容
本发明提供用于治疗高血脂症，包括例如原发性高血脂症的方法。具体而言，本发明的方法可用于治疗没有在进行他汀治疗的高血脂症患者，包括他汀非响应性患者、用他汀治疗控制不良的患者、对他汀类不耐受的患者或对他汀治疗有不良反应史的患者。
根据一个方面，本发明的方法包括向没有在进行他汀治疗的患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。高血脂症患者可能因为他们是他汀非响应性的，用他汀治疗控制不良，不耐受他汀，有对他汀治疗的不良反应史或出于任何其他原因而没有在进行他汀治疗。
根据另一方面，本发明包括用于在患者中治疗高血脂症的方法，包括向患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂，所述患者的背景他汀治疗在第一剂PCSK9抑制剂施用之前或同时中断。
根据一个方面，高血脂症患者包括非家族性高胆固醇血症、杂合子或纯合子家族性高胆固醇血症或混合型血脂异常(mixeddyslipidemia)。在某些方面，高血脂症患者还患有2型糖尿病。
在一些实施方案中，在没有任何其他调脂疗法的情况下，作为单一疗法向患者施用PCSK9抑制剂。在一些实施方案中，与其他非他汀类调脂疗法组合向患者施用PCSK9抑制剂。
根据一个方面，本发明的方法包括向对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。对他汀治疗的不良反应的实例包括，例如，骨骼肌疼痛、不适、虚弱和/或痉挛。因此，根据某些实施方案，本发明提供用于在患者中降低血清LDL-C水平而不引发骨骼肌疼痛、不适、虚弱或痉挛的方法，例如，通过中断所述患者的他汀治疗方案并向所述患者施用PCSK9抑制剂。
本发还提供用于在他汀不耐受患者中降低血清LDL-C水平的方法，所述方法通过选择具有中等、高或非常高心血管风险的患者，所述患者对他汀类不耐受或其对他汀治疗有不良反应史，并且向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
本发明还提供用于在对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者中治疗高血脂症的方法，所述方法通过选择具有中等、高或非常高心血管风险的患者，所述患者之前经历过在进行每日治疗性他汀方案的同时开始或增加的骨骼肌相关症状，并且向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。根据某些实施方案，所述患者基于之前经历过在进行至少两个单独的每日治疗性他汀方案的同时开始或增加的骨骼肌相关症状来选择(例如，其中至少一个所述每日治疗性他汀方案是最低的批准每日剂量的他汀)。
本发明还提供包含PCSK9抑制剂的药物组合物，其用于治疗没有在进行他汀治疗的高血脂症患者的用途。
一个实施方案提供用于在有需要的患者中治疗高胆固醇血症的方法，包括：(a)选择对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者；和(b)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
另一个实施方案提供用于在患者中降低血清LDL-C水平而不引发骨骼肌疼痛、不适、虚弱或痉挛的方法，包括：(a)选择经历过在采用最低的批准每日剂量的一种或多种他汀的同时开始或增加的骨骼肌相关症状的患者；和(b)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂，由此降低患者中血清LDL-C水平而不引发骨骼肌疼痛、不适、虚弱或痉挛。
另一实施方案提供用于降低高胆固醇血症、他汀不耐受患者中血清LDL-C水平的方法，包括：(a)选择具有中等、高或非常高心血管风险的患者，所述患者对他汀类不耐受或其对他汀治疗有不良反应史；和(b)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
另一个实施方案提供用于在对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者中治疗高胆固醇血症的方法，包括：(a)选择具有中等、高或非常高心血管风险的患者，所述患者之前经历过在进行每日治疗性他汀方案的同时开始或增加的骨骼肌相关症状；和(b)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
在一些实施方案中，患者之前经历过在进行至少两个单独的每日治疗性他汀方案的同时开始或增加的骨骼肌相关症状。在一些实施方案中，至少一个所述每日治疗性他汀方案是最低的批准每日剂量的他汀。在一些实施方案中，至少一个所述每日治疗性他汀方案选自下组：每日5mg罗苏伐他汀(rosuvastatin)、每日10mg阿托伐他汀(atorvastatin)、每日10mg辛伐他汀(simvastatin)、每日20mg洛伐他汀(lovastatin)、每日40mg普伐他汀(pravastatin)、每日40mg氟伐他汀(fluvastatin)和每日2mg匹伐他汀(pitavastatin)。在一些实施方案中，在不存在他汀治疗的情况下向所述患者施用所述PCSK9抑制剂。
一种实施方案提供用于在他汀不耐受的高胆固醇血症患者中在降低患者的血清LDL-C水平的同时消除他汀使用的方法，所述方法包括：(a)选择正在进行或曾经进行过每日治疗性他汀方案并且对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者；(b)中断所述患者的每日治疗性他汀方案；和(c)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
在一些实施方案中，所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时，展现出定义为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平大于约70mg/dL的高胆固醇血症。在一些实施方案中，所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时，展现出定义为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平大于约100mg/dL的高胆固醇血症。
在一些实施方案中，所述患者具有杂合子家族性高胆固醇血症(heFH)。在一些实施方案中，所述患者具有不是家族性高胆固醇血症(非-FH)的高胆固醇血症形式。在一些实施方案中，所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有中等心血管风险，其定义为所计算的10年致死心血管疾病风险SCORE大于或等于1％并且小于5％。在一些实施方案中，上述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有高心血管风险，其定义为所计算的10年致死心血管疾病风险SCORE大于或等于5％，以及下列一项或多项：(i)中度慢性肾病，(ii)没有靶器官损伤的1型糖尿病，(iii)没有靶器官损伤的2型糖尿病，和/或(iv)heFH。在一些实施方案中，所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有非常高心血管风险，其定义为下列一项或多项：(i)记录在案的冠心病；(ii)缺血性中风；(iii)外周中风(peripheralstroke)；(iv)外周动脉疾病(PAD)；(v)短暂性缺血发作(TIA)；(vi)腹主动脉瘤；(vii)颈动脉闭塞>50％且无症状；(viii)颈动脉内膜切除术；(ix)颈动脉支架手术；(x)肾动脉狭窄；(xi)肾动脉支架手术；(xii)具有靶器官损伤的1型糖尿病；和/或(xiii)具有靶器官损伤的2型糖尿病。
在一些实施方案中，所述PCSK9抑制剂是特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含含有SEQIDNOs:1/6的重链可变区/轻链可变区氨基酸序列对中的重链和轻链CDR。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNOs:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段与包含具有SEQIDNOs:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列的抗体在PCSK9上结合相同的表位。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段与包含具有SEQIDNOs:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列的抗体竞争与PCSK9的结合。
在一些实施方案中，所述特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白以约75mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用。在一些实施方案中，如果在五个或更多个剂量之后测量的所述患者的LDL-C<70mg/dL，那么维持所述约75mg的剂量。在一些实施方案中，如果在五个或更多个剂量之后测量的所述患者的LDL-C≥70mg/dL，那么中断所述约75mg的剂量，并且后续以约150mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用所述特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，以约150mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用所述特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白。
在一些实施方案中，与非他汀类调脂疗法组合向患者施用所述PCSK9抑制剂。在一些实施方案中，所述非他汀类调脂疗法包含选自下组的治疗剂：依泽替米贝(ezetimibe)、贝特类、烟酸、ω-3脂肪酸和胆汁酸树脂。
在一些实施方案中，所述方法改进选自下组的一种或多种脂质组分的血清水平：(a)使患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低至少35％；(b)使患者的载脂蛋白B(ApoB)降低至少25％；(c)使患者的非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)降低至少30％；(d)使患者的总胆固醇降低至少20％；和(e)使患者的脂蛋白a(Lp(a))降低至少15％。
一个实施方案提供用于改善高胆固醇血症、他汀不耐受患者中一种或多种脂质组分的血清水平的方法，所述方法包括：(a)选择具有中等、高或非常高心血管风险的患者，所述患者对他汀类不耐受或其对他汀治疗有不良反应史；和(b)以每剂量约75-150mg的给药量和约每两周一次的给药频率向所述患者施用多个剂量的抗-PCSK9抗体，其中在约24周的使用抗-PCSK9抗体的治疗之后，一种或多种脂质组分的血清水平的改进选自下组：(a)使患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低至少35％；(b)使患者的载脂蛋白B(ApoB)降低至少25％；(c)使患者的非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)降低至少30％；(d)使患者的总胆固醇降低至少20％；和(e)使患者的脂蛋白a(Lp(a))降低至少15％。
本发明的另一个实施方案提供用于在有需要的患者中治疗高胆固醇血症的方法，包括作为单一疗法向所述患者施用包含PCSK9抑制剂的药物组合物，其中每两周施用所述组合物并且所述患者不同时采用另一调脂疗法，由此治疗所述患者中的高胆固醇血症。
本发明的另一个实施方案提供用于在有需要的患者中降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的方法，包括作为单一疗法向所述患者施用包含PCSK9抑制剂的药物组合物，其中每两周施用所述组合物并且所述患者不同时采用另一调脂疗法，由此降低所述患者中的LDL-C。
本发明的另一个实施方案提供用于在患者中维持恒定的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的方法，包括作为单一疗法向所述患者以约75mg的初始剂量施用包含PCSK9抑制剂的药物组合物，其中每两周施用所述组合物，并且其中所述患者不同时采用另一降脂疗法，由此在所述患者中维持恒定的LDL-C水平。在一些实施方案中，向所述患者施用PCSK9抑制剂至少24周，并且所述患者的LDL-C水平维持恒定20周。
在一些实施方案中，提供作为单一疗法施用PCSK9抑制剂，所述患者对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史。在一些实施方案中，所述患者之前经历过在进行至少两个单独的每日治疗性他汀方案的同时开始或增加的骨骼肌相关症状。在一些实施方案中，至少一个所述每日治疗性他汀方案是最低的批准每日剂量的他汀。在一些实施方案中，其中至少一个所述每日治疗性他汀方案选自下组：每日5mg罗苏伐他汀、每日10mg阿托伐他汀、每日10mg辛伐他汀、每日20mg洛伐他汀、每日40mg普伐他汀、每日40mg氟伐他汀和每日2mg匹伐他汀。
在一些实施方案中，提供作为单一疗法施用PCSK9抑制剂，所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时，展现出定义为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平大于约70mg/dL的高胆固醇血症。
在一些实施方案中，提供作为单一疗法施用PCSK9抑制剂，所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时，展现出定义为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平大于约100mg/dL的高胆固醇血症。
在一些实施方案中，提供作为单一疗法施用PCSK9抑制剂，所述患者具有杂合子家族性高胆固醇血症(heFH)。在一些实施方案中，提供作为单一疗法施用PCSK9抑制剂，所述患者具有不是家族性高胆固醇血症(非-FH)的高胆固醇血症形式。在一些实施方案中，所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有中等心血管风险，其定义为所计算的10年致死心血管疾病风险SCORE大于或等于1％并且小于5％。在一些实施方案中，所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有高心血管风险，其定义为所计算的10年致死心血管疾病风险SCORE大于或等于5％，以及下列一项或多项：(i)中度慢性肾病，(ii)没有靶器官损伤的1型糖尿病，(iii)没有靶器官损伤的2型糖尿病，和/或(iv)heFH。在一些实施方案中，所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有非常高心血管风险，其定义为下列一项或多项：(i)记录在案的冠心病；(ii)缺血性中风；(iii)外周中风；(iv)外周动脉疾病(PAD)；(v)短暂性缺血发作(TIA)；(vi)腹主动脉瘤；(vii)颈动脉闭塞>50％且无症状；(viii)颈动脉内膜切除术；(ix)颈动脉支架手术；(x)肾动脉狭窄；(xi)肾动脉支架手术；(xii)具有靶器官损伤的1型糖尿病；和/或(xiii)具有靶器官损伤的2型糖尿病。
在一些实施方案中，提供作为单一疗法施用PCSK9抑制剂，所述PCSK9抑制剂是特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含含有SEQIDNOs:1/6的重链可变区/轻链可变区氨基酸序列对中的重链和轻链CDR。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNOs:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段与包含具有SEQIDNOs:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列的抗体在PCSK9上结合相同的表位。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段与包含具有SEQIDNOs:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列的抗体竞争与PCSK9的结合。
在一些实施方案中，提供作为单一疗法施用PCSK9抑制剂，所述特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白以约75mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用。在一些实施方案中，如果在五个或更多个剂量之后测量的所述患者的LDL-C<70mg/dL，那么维持所述约75mg的剂量。在一些实施方案中，如果在五个或更多个剂量之后测量的所述患者的LDL-C≥70mg/dL，那么中断所述约75mg的剂量，并且后续以约150mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用所述特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，以约150mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用所述特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白。
在一些实施方案中，提供作为单一疗法施用PCSK9抑制剂，所述方法改进选自下组的一种或多种脂质组分的血清水平：(a)使患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低至少35％；(b)使患者的载脂蛋白B(ApoB)降低至少25％；(c)使患者的非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)降低至少30％；(d)使患者的总胆固醇降低至少20％；和(e)使患者的脂蛋白a(Lp(a))降低至少15％。
一个实施方案提供用于降低患者中游离PCSK9水平的方法，包括作为单一疗法向所述患者以约75mg的剂量施用包含抗-PCSK9抗体或抗原结合蛋白的药物组合物，其中每两周施用所述组合物，并且其中所述患者不同时采用另一降脂疗法，由此在所述患者中降低游离PCSK9水平。
一个实施方案提供用于在有需要的患者中改进一种或多种脂质组分的血清水平的方法，包括以每剂量约75-150mg的给药量、以约每两周一次的给药频率作为单一疗法向所述患者施用多个剂量的抗-PCSK9抗体，其中所述患者不同时采用另一调脂疗法，并且其中在约24周的使用抗-PCSK9抗体的治疗之后，一种或多种脂质组分的血清水平的改进选自下组：(a)使患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低至少35％；(b)使患者的载脂蛋白B(ApoB)降低至少25％；(c)使患者的非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)降低至少30％；(d)使患者的总胆固醇降低至少20％；和(e)使患者的脂蛋白a(Lp(a))降低至少15％。
本发明的其他实施方案在查看随后的发明详述之后会变得显而易见。
附图简述
图1显示实施例2中描述的临床试验的研究设计。尽管所述方案要求≥100mg/dL的LDL-C阈值以进行增量滴定(up-titration)，在此研究中以盲的方式应用了≥70mg/dL的阈值。沿着图的底部的箭头指示评估时间。EOT，治疗结束；EZE，依泽替米贝；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；NCEPATPIIITCP，NationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIII(国家胆固醇教育项目成人治疗小组III)；Q2W，每2周；W，周。
图2显示实施例2中描述的临床试验的患者配置。*生活事件使持续太困难。ITT，意图治疗。
图3是显示对于实施例2中描述的临床试验的LDL-C水平(mg/dL)相对于研究时间点(治疗中分析(on-treatmentanalysis))的图。在第12周和第24周数据之上的数值表明相对于基线的LS平均值(SE)％变化。LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；LS，最小二乘方；SE，标准误差。
图4是一组四幅图，显示在实施例2描述的临床试验中，自基线至第12周(图4A)和第24周(图4B)在用mAb316P(Alirocumab)治疗的患者中，以及第12周(图4C)和第24周(图4D)在用依泽替米贝治疗的患者中(治疗中的群体(On-TreatmentPopulation))的LDL-C百分比变化的分布。
图5是一组两幅图，显示对于实施例2描述的临床试验根据人口统计学的LDL-C自基线的百分比变化(图5A)和其他基线特征(图5B)(ITT群体)的亚组分析。
图6显示一系列图，说明了在实施例2描述的临床试验中根据增量滴定状态在mAb316P治疗的患者中的平均LDL-C水平(图6A)，C低谷(Ctrough)和C随访mAb316P(Alirocumab)浓度(图6B)，以及游离PCSK9水平(图6C)。C低谷值在前次注射之后14±6天取得；C随访值在末次注射之后>21天取得。三角形代表在第12周的增量滴定组。方块代表在第12周的非增量滴定组。
图7是研究流程图，说明了此处实施例3描述的临床试验。"REGN727是本文称作alirocumab或mAb316P的抗体的指定名称。
发明详述
在描述本发明之前，应理解本发明不限于所述的具体方法和实验条件，因为这些方法和条件可能改变。还应理解此处使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，而非意图进行限制，因为本发明的范围只会通过所附权利要求进行限定。
定义
除非另行定义，否则此处使用的全部技术和科学术语与本领域普通技术人员通常所理解的含义相同。
在此指出如用于本说明书和所附权利要求书中时，单数形式的“一个”、“一种”和“所述”也包括复数的指代物，除非上下文中明确地另行指明。
术语“约”或“大约”在用于指特定的所记载的数值时，意指该数值可以与所记载的值有不超过1％的不同。例如，如用于本文，表述“约100”包括99和101，以及其间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
术语“施用”指注射或以其他方式物理递送存在于体外的物质(例如本发明的制剂)至患者中，如通过粘膜、皮内、静脉内、皮下、肌内递送和/或任何其他本文描述的或本领域已知的物理递送方法。当对疾病或其症状进行治疗时，物质的施用通常发生在疾病或其症状发作之后。当对疾病或其症状进行预防时，物质的施用通常发生在疾病或其症状发作之前。
术语“组合物”和“制剂”意图涵盖以任选地指定量含有指定成分(例如，抗-PCSK9抗体)的产品，以及从所述指定成分以任选地指定量的组合所直接或间接产生的任何产品。
术语“赋形剂”指通常用作用于药物的稀释剂、载剂、防腐剂、粘合剂、稳定剂等的惰性物质，并且包括但不限于蛋白质(例如，血清白蛋白等)、氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、组氨酸等)、脂肪酸和磷脂(例如，烷基磺酸盐/酯、锌酸盐/酯等)、表面活性剂例如，SDS、聚山梨酯、非离子表面活性剂等)，糖类(例如，蔗糖、麦芽糖、海藻糖等)和多元醇(例如，甘露糖醇、山梨糖醇等)。同样参见Remington'sPharmaceuticalSciences(1990)MackPublishingCo.,Easton,Pa.，将其通过提述整体并入本文。
在肽和多肽的背景下，术语“片段”指包含不到全长氨基酸序列的肽或多肽。这样的片段可以例如产生自从氨基酸序列氨基末端的截短、羧基末端的截短和/或残基的内部缺失。片段可以例如产生自另一种RNA剪接或产生自体内蛋白酶活性。在某些实施方案中，PCSK9片段包括包含PCSK9多肽的氨基酸序列的至少50、至少100个氨基酸残基、至少125个连续的氨基酸残基、至少150个连续的氨基酸残基、至少175个连续的氨基酸残基、至少200个连续的氨基酸残基或至少250个连续的氨基酸残基的氨基酸序列的多肽。在具体实施方案中，PCSK9多肽或特异性结合PCSK9抗原的抗体的片段保留全长多肽或抗体的至少1种、至少2种或至少3种。
术语“药学上可接受的”意指联邦或州政府的监管机构批准的或列于美国药典、欧洲药典或其他公认的药典中的用于动物并且更具体用于人的。
术语“预防”和“防止”指由施用本文提供的疗法或疗法的组合(例如，预防剂或治疗剂的组合)导致的对PCSK9介导的疾病和/或其相关症状的发展、复发、发作或扩散的完全或部分抑制。
术语“PCSK9抗原”指PCSK9多肽中抗体特异性结合的部分。PCSK9抗原还指抗体特异性结合的PCSK9多肽或其片段的类似物或衍生物。在一些实施方案中，PCSK9抗原是单体PCSK9抗原或三聚PCSK9抗原。PCSK9多肽中促成表位的区域可以是多肽中连续的氨基酸，或者所述表位可以从多肽中两个或更多个不连续区域来到一起。所述表位可以是或可以不是抗原的三维表面特征。PCSK9抗原表面上能够引发免疫应答的局部区域是PCSK9表位。所述表位可以是或可以不是抗原的三维表面特征。
术语“人PCSK9”、"hPCSK9"或"hPCSK9多肽"以及类似术语指包含SEQIDNO:198的氨基酸序列的多肽("多肽"、"肽"和"蛋白质"在本文可互换使用)，以及相关多肽，包括其SNP变体。相关多肽包括等位基因变体(例如，SNP变体)；剪接变体；片段；衍生物；取代、缺失和插入变体；融合多肽；和种间同源物，优选地，其保留PCSK9活性和/或足以产生抗PCSK9免疫应答。还涵盖足以产生抗PCSK9免疫应答的PCSK9的可溶形式。如本领域技术人员会理解的，抗-PCSK9抗体能够结合PCSK9多肽、多肽片段、抗原和/或表位，因为表位是更大的抗原的一部分，抗原是更大的多肽片段的一部分，多肽片段继而又是更大的多肽的一部分。hPCSK9可以以三聚(天然)或单体(变性)形式存在。
术语“PCSK9介导的疾病”、“PCSK9介导的状况”和“PCSK9介导的病症”可互换使用，并且指完全或部分由PCSK9例如hPCSK9引起的或作为PCSK9例如hPCSK9的结果的任何疾病。在某些实施方案中，PCSK9是异常(例如，高)表达的。在一些实施方案中，PCSK9可以是异常上调的。在其他实施方案中，正常、异常或过量细胞信号传导是由PCSK9结合至PCSK9配体引起的。在某些实施方案中，所述PCSK9配体是PCSK9受体。在某些实施方案中，所述PCSK9介导的疾病或状况选自下组：升高的总胆固醇水平；升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平；高血脂症；血脂异常；高胆固醇血症，特别是不受他汀类控制的高胆固醇血症，高胆固醇血症，如家族性高胆固醇血症或非家族性高胆固醇血症，和不受他汀类控制的高胆固醇血症；动脉粥样硬化；和心血管疾病。
术语“受试者”和“患者”可互换使用。如用于本文，受试者优选是哺乳动物，如非灵长类(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)或灵长类(例如猴和人)，最优选是人。在一个实施方案中，所述受试者是具有PCSK9介导的疾病的哺乳动物，优选是人。在另一实施方案中，所述受试者是处于形成PCSK9介导的疾病的风险中的哺乳动物，优选是人。
术语“治疗剂”指任何能够用于治疗、管控或改善PCSK9介导的疾病和/或其相关症状的作用剂。在某些实施方案中，术语“治疗剂”指本发明的PCSK9抗体。在某些其他实施方案中，术语“治疗剂”指本发明的PCSK9抗体之外的其他作用剂。优选地、治疗剂是已知可用于或者已经或目前正在用于治疗、管控或改善PCSK9介导的疾病或其相关的一种或多种症状的作用剂。
术语“疗法”指可以用于预防、管控、治疗和/或改善PCSK9介导的疾病(例如，动脉粥样硬化或高胆固醇血症)的任何方案、方法和/或治疗剂。在某些实施方案中，术语“疗法”指生物疗法、支持疗法和/或本领域技术人员医务工作者已知的用于预防、管控、治疗和/或改善PCSK9介导的疾病的其他疗法。
术语“治疗”指由施用一种或多种疗法(包括但不限于施用一种或多种预防剂或治疗剂)产生的对PCSK9介导的疾病(例如，动脉粥样硬化)的进展、严重性和/或持续时间的减少或改善。在具体的实施方案中，该术语指减少或抑制PCSK9与PCSK9配体的结合。
尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实施，但是现在对优选的方法和材料进行描述。本文提到的全部出版物均通过提述以其整体并入本文。
患者选择
本发明包括特别是用于治疗具有高血脂症的没有在进行他汀治疗的患者的方法和组合物，所述患者包括他汀非响应性患者、用他汀治疗控制不良的患者、对他汀类不耐受的患者或对他汀治疗有不良反应史的患者。
本发明的方法包括选择患有或有风险形成PCSK9介导的疾病或状况，如高血脂症或相关病症(例如，动脉粥样硬化)的患者，并向这些患者施用包含PCSK9抑制剂的药物组合物。例如，如果患者被诊断患有或鉴定为有风险形成高血脂症状况如例如，杂合子家族性高胆固醇血症(heFH)、纯合子家族性高胆固醇血症(hoFH)、常染色体显性高胆固醇血症(ADH，例如，与PCSK9基因中一种或多种功能获得性突变相关的ADH)、非家族性高胆固醇血症(nonFH),血脂异常和混合型血脂异常，那么可以选择所述患者进行用本发明的方法的治疗。在某些方面，要治疗的患者被指示进行LDL单采(LDLapheresis)。在某些方面，患有高血脂症的患者还患有2型糖尿病。在某些方面，要治疗的患者被诊断患有高胆固醇血症并且是他汀不耐受的、他汀非响应性的或不受他汀控制的。如用于本文，高血脂症包括原发性高血脂症、继发性高血脂症和Fredrickson表型I-V类。
如用于本文，表述“有需要的患者”意指展现出一种或多种高血脂症的症状或迹象或是已经诊断为高血脂症，或者以其他方式能够受益于总血清胆固醇、LDL、甘油三酯、VLDL、脂蛋白(a)[Lp(a)]降低，或者能够受益于HDL增加的人或非人动物。
本发明的方法包括选择目前没有在进行他汀治疗的患者。如用于本文，他汀治疗是HMG-CoA还原酶的抑制剂并且包括但不限于阿托伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀等。在一些实施方案中，将PCSK9抑制剂的多个剂量施用至之前的(或“背景”)他汀治疗在施用第一剂所述PCSK9抑制剂之前或同时中断的患者。
根据某些实施方案，患者可以基于具有中等、高或非常高CV风险选择。CV风险的程度可以根据所计算的10年致死心血管疾病(CVD)风险SCORE值评估和表示，所述值由欧洲心脏病学会(EuropeanSocietyofCardiology；ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会(EuropeanAtherosclerosisSociety；EAS)的血脂异常管控专案组(TaskForcefortheManagementofDislipidaemias)定义，如ESC/EASGuidelinesfortheManagementofDislipidaemias(用于血脂异常管控的ESC/EAS指南),EuropeanHeartJournal,2100；32:1769-1818(在本文称作"ESC/EAS2011")中所示，将其公开内容通过提述以其整体并入本文。如用于本文，“中等CV风险”意指所计算的10年致死CVD风险SCORE大于或等于1％并且小于5％。如用于本文，“高CV风险”意指所计算的10年致死CVD风险SCORE大于或等于5％，和/或中等肾病(CKD)，和/或没有靶器官损伤的1型或2型糖尿病，和/或heFH。如用于本文，“非常高CV风险”意指记录在案的心病(CHD)、缺血性中风、外周动脉疾病(PAD)、短暂性缺血发作(TIA)、腹主动脉瘤、没有症状的超过50％的颈动脉闭塞、颈动脉内膜切除术或颈动脉支架手术、肾动脉狭窄、肾动脉支架手术和/或具有靶器官损伤的1型或2型糖尿病。
根据某些实施方案，患者可以基于具有冠心病(CHD)史选择。如用于本文，“CHD史”(或“记录在案的CHD史”)包括下列一项或多项：(i)急性心肌梗死(MI)；(ii)无症状性心肌梗死(silentMI)；(iii)不稳定性心绞痛；(iv)冠状动脉血管重建术(coronaryrevascularizationprocedure)(例如，经皮冠状动脉介入[PCI]或冠状动脉旁路移植术[CABG])；和/或(v)通过侵入性或非侵入性检测(如冠状动脉造影、使用跑步机的负荷测试(stresstestusingtreadmill)、负荷超声心动图(stressechocardiography)或核成像)诊断的临床显著的CHD。
根据某些实施方案，患者可以基于具有选自下组的一种或多种其他的风险因素来选择：年龄(例如，年龄超过40、45、50、55、60、65、70、75或80周岁)、种族、国籍、性别(男性或女性)、运动习惯(例如，规律的运动者、非运动者)、其他预先存在的医学状况(例如，II型糖尿病、高血压等)和目前的用药状态(例如，目前服用β-阻断剂、烟酸、依泽替米贝、贝特类、Ω-3脂肪酸、胆汁酸树脂等)。
本发明的方法包括向没有在进行他汀治疗的患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。患有高血脂症的患者可能没有在进行他汀治疗，因为他们是他汀非响应性的、用他汀治疗控制不良、对他汀类不耐受、有对他汀治疗的不良反应史或出于任何其他原因。
尽管生活方式的改变和常规药物治疗在降低胆固醇水平方面通常是成功的，但不是所有患者都能够用这些手段达到推荐的目标胆固醇水平。尽管积极利用常规疗法，但是多种状况如家族性高胆固醇血症(FH)似乎对降低LDL-C水平有抗性。纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症(hoFH、heFH)是与早发型动脉粥样硬化性血管病(prematureatheroscleroticvasculardisease)相关的状况。然而，诊断患有hoFH的患者大部分对常规药物疗法不应答并且具有有限的治疗选择。具体来说，用他汀类治疗通过抑制胆固醇合成并上调肝LDL受体来降低LDL-C，所述治疗在LDL受体不存在或有缺陷的患者中几乎没有效果。在用最大剂量的他汀类治疗的、基因型确定为hoFH的患者中，最近报道了仅为低于约20％的平均LDL-C降低。向这一方案添加依泽替米贝10mg/天导致了LDL水平27％的总降低，这仍然与最佳情况相距甚远。同样，许多患者是他汀非响应性的或用他汀治疗控制不良。
在一些方面，本发明的方法包括向“他汀不耐受”或“对他汀类不耐受”的患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。如用于本文，如果患者具有经历过在进行每日他汀治疗方案的同时开始或增加并且当他汀治疗中断时停止的一种或多种不良反应的历史，那么所述患者被认为是“他汀不耐受”或“对他汀类不耐受”。在某些实施方案中，所述不良反应是肌肉骨骼性的，例如，骨骼肌疼痛(skeletalmusclepain)、疼痛(ache)、虚弱或痉挛(例如，肌痛、肌病、横纹肌溶解等)。在某些实施方案中，所述不良反应是在运动或体力消耗(exertion)之后发生或加强的骨骼肌疼痛或疼痛。他汀相关的不良反应还包括与他汀施用相关的肝、胃肠和精神病学症状。根据某些实施方案，如果患者具有与至少两种不同的且单独的每日他汀治疗方案相关的骨骼肌相关症状史，那么将所述患者视作“他汀不耐受”或“对他汀类不耐受”。根据某些实施方案，如果患者对一种或多种他汀类的最低的批准每日剂量展现出一种或多种他汀相关的不良反应，那么所述患者是“他汀不耐受”或“对他汀类不耐受”。在某些实施方案中，如果患者不能耐受是最低的批准片剂大小七倍的累积的每周他汀剂量，那么所述患者是“他汀不耐受”或“对他汀类不耐受”。根据本发明的其他实施方案，如果患者能够耐受低剂量他汀治疗但是当剂量增加(例如，以达到目标LDL-C水平)时形成症状，那么所述患者是“他汀不耐受”或“对他汀类不耐受”。
根据本发明，“与采用至少两种不同的且单独的他汀类相关的骨骼肌相关症状史”包括骨骼肌相关的痛(pain)、疼痛(ache)、虚弱和/或痉挛，其在他汀治疗期间开始或增加并且当他汀治疗中断时停止。在本发明的上下文中，与他汀不耐受相关的示例性他汀疗法可以包括选自下组的每日治疗性他汀方案：每日5mg罗苏伐他汀、每日10mg阿托伐他汀、每日10mg辛伐他汀、每日20mg洛伐他汀、每日40mg普伐他汀、每日40mg氟伐他汀和每日2mg匹伐他汀。
可以用本发明的方法治疗的患者可以正在接受一种或多种其他非他汀调脂疗法。或者，他们可以没有在接受其他调脂疗法；在这种情况下，PCSK9抑制剂的施用可以描述成单一疗法。如用于本文，PCSK9抑制剂作为“单一疗法”的使用意指不存在任何其他同时的调脂疗法。
用于治疗高血脂症和降低血清LDL-C水平的方法
根据某些实施方案，可以通过本发明的方法治疗的患者患有高血脂症，包括高胆固醇血症(在本文有时称作“高胆固醇血症患者(hypercholesterolemicpatient)”)。“高胆固醇血症”如用于本文包括大于或等于70mg/dL的血清LDL-C浓度，或大于或等于100mg/dL的血清LDL-C浓度，取决于患者的心血管风险(“CV风险”)。例如，对于具有非常高CV风险的患者(如本文他处所限定的)，如果患者的血清LDL-C浓度大于或等于约70mg/dL，那么认为所述患者患有高胆固醇血症。对于具有中等或高CV风险的患者(如本文他处所限定的)，如果患者的血清LDL-C浓度大于或等于约100mg/dL，那么认为所述患者患有高胆固醇血症。
就本发明而言，高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症(heFH)、纯合子家族性高胆固醇血症(hoFH)、常染色体显性高胆固醇血症(ADH，例如，与PCSK9基因中一种或多种功能获得性突变相关的ADH)，以及不同于家族性高胆固醇血症的高胆固醇血症情况(非FH)。
本发明包括用于降低患者中血清LDL-C水平的方法。所述患者可以是高胆固醇血症、他汀不耐受患者，或对其而言血清LDL-C的降低被视作有益的或期望的任何其他患者。类似地，本发明包括降低患者中血清LDL-C水平而不引发骨骼肌疼痛、不适、虚弱或痉挛的方法。如在此背景下使用，“降低血清LDL-C水平”意指引起患者的血清LDL-C水平至少10％的减少(例如，至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更多)。
用于消除或减少他汀使用的方法
本发明包括可用于特别是消除或减少高血脂症患者中他汀使用的方法和组合物，包括高胆固醇血症患者，例如对他汀类不耐受的高胆固醇血症患者。根据本发明这个方面的方法包括：(a)选择正在进行或曾经进行过每日治疗性他汀方案并且对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者；和(b)中断或减少所述患者的每日治疗性他汀方案；和(c)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。根据本发明这个方面的某些实施方案，患者的每日治疗性他汀方案可以在包括向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂的治疗的疗程开始之时或开始之前即刻完全中断。在其他实施方案中，患者的每日治疗性他汀方案可以在包括向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂的治疗的疗程开始之时或开始之前即刻逐渐减少。在本发明这个方面的上下文中，他汀方案的逐渐减少可以包括减少向患者施用的他汀的量，和/或减少向患者施用他汀的频率。在本发明这个方面的上下文中，他汀方案的逐渐减少可以导致患者他汀使用的完全消除，同时所述患者接受PCSK9抑制剂取代他汀。在这个方面，他汀对患者的不良作用通过减少或消除患者的他汀使用而得到减少或消除，同时通过施用PCSK9抑制剂仍允许在患者中对高胆固醇血症的充分治疗。
治疗效力
本发明的方法导致选自下组的一种或多种脂质组分的血清水平的降低：LDL-C、ApoB100、非-HDL-C、总胆固醇、VLDL-C、甘油三酯、Lp(a)和/或残余胆固醇，和增加的ApoA-1。
根据本发明的某些实施方案，在不存在任何其他调脂疗法的情况下，向高胆固醇血症患者作为单一疗法施用包含PCSK9抑制剂的药物组合物，会导致血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与基线相比至少约25％、30％、40％、45％、50％、60％或更大的平均百分比降低；ApoB100与基线相比至少约25％、30％、40％、50％、60％或更大的平均百分比降低；非-HDL-C与基线相比至少约25％、30％、40％、50％、60％或更大的平均百分比降低；总胆固醇与基线相比至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％或更大的平均百分比降低；和/或ApoA-1与基线相比至少约2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％或更大的平均百分比增加。如上所列的多种脂质参数的百分比降低可以在开始包含施用如本文公开的PCSK9抑制剂的治疗方案(例如，每两周一次施用的75mg或150mgmAb316P，或其他类似施用方案；参见，例如，本文实施例2)之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30或更多周实现。
根据某些具体的实施方案，本发明包括在没有任何其他调脂疗法的情况下，用于降低高胆固醇血症患者中血清LDL-C水平的方法。根据本发明的这个方面的方法包括：(a)选择LDL-C介于100mg/dL(2.59mmol/L)和190mg/dL(4.9mmol/L)之间的患者，所述患者处于中等心血管风险中并且没有接受任何其他调脂疗法；和(b)以每剂量约75-150mg的给药量和约每两周一次的给药频率向所述患者施用多个剂量的抗-PCSK9抗体，其中在约24周的使用抗-PCSK9抗体的治疗之后，所述患者展现出选自下组的一种或多种脂质参数改善：LDL-C水平与基线相比约47％的降低，非-HDL-C水平与基线相比约41％的降低，ApoB水平与基线相比约37％的降低，和/或总胆固醇与基线相比约30％的降低。根据本发明的这个方面的方法可以包括在使用抗-PCSK9抗体的治疗开始之前或同时中断患者的背景调脂疗法。
本发明的方法导致选自下组的一种或多种脂质组分血清水平的降低：LDL-C、ApoB100、非-HDL-C、总胆固醇、VLDL-C、甘油三酯、Lp(a)和/或残余胆固醇。例如，根据本发明的某些实施方案，向对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的高胆固醇血症患者(在本文也称作“高胆固醇血症、他汀不耐受患者”)施用包含PCSK9抑制剂的药物组合物会导致血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与基线相比至少约25％、30％、40％、45％、50％、60％或更大的平均百分比降低；ApoB100与基线相比至少约25％、30％、40％、50％、60％或更大的平均百分比降低；非-HDL-C与基线相比至少约25％、30％、40％、50％、60％或更大的平均百分比降低；总胆固醇与基线相比至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％或更大的平均百分比降低；VLDL-C与基线相比至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％或更大的平均百分比降低；甘油三酯(例如，空腹甘油三酯)与基线相比至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或更大的平均百分比降低和/或Lp(a)与基线相比至少约5％、10％、15％、20％、25％或更大的平均百分比降低。如上所列的多种脂质参数的百分比降低可以在开始包含施用如本文公开的PCSK9抑制剂的治疗方案(例如，每两周一次施用的75mg或150mgmAb316P，或其他类似施用方案；参见，例如，本文实施例3)之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30或更多周实现。
根据某些具体的实施方案，本发明包括用于降低高胆固醇血症、他汀不耐受患者中血清LDL-C水平的方法。根据本发明的这个方面的方法包括：(a)选择对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的具有中等、高或非常高心血管风险的患者；和(b)以每剂量约75-150mg的给药量和约每两周一次的给药频率向所述患者施用多个剂量的抗-PCSK9抗体,其中在约24周的使用抗-PCSK9抗体的治疗之后，所述患者展现出选自下组的一种或多种脂质参数改善：LDL-C水平与基线相比约45％的降低，非-LDL-C水平与基线相比约40％的降低，ApoB水平与基线相比约36％的降低，和/或Lp(a)与基线相比约26％的降低。根据本发明的这个方面的方法可以包括在使用抗-PCSK9抗体的治疗开始之前或同时中断患者的背景调脂疗法。
PCSK9抑制剂
本发明的方法包括向患者施用包含PCSK9抑制剂的治疗组合物。如用于本文，“PCSK9抑制剂”是任何与人PCSK9结合或相互作用并在体外或体内抑制PCSK9的正常生物学功能的任何作用剂。PCSK9抑制剂的类别的非限定性实例包括小分子PCSK9拮抗剂、基于肽的PCSK9拮抗剂(例如，“肽体(peptibody)”分子)和特异性结合人PCSK9的抗体或抗体的抗原结合片段。
术语“人蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(humanproproteinconvertasesubtilisin/kexintype9)”或“人PCSK9”或“hPCSK9”如用于本文指SEQIDNO:197中所示的核酸序列编码并包含SEQIDNO:198的氨基酸序列的PCSK9，或其生物学活性片段。
术语“抗体”如用于本文意图指免疫球蛋白分子，其包含四条多肽链，即通过二硫键相互连接的两条重(H)链和两条轻(L)链，以及其多聚体(例如IgM)。每条重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可以进一步细分成具有高度可变性的区域，称作互补决定区(CDR)，其间为更保守的称作框架区(FR)的区域。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，从氨基末端至羧基末端按如下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本发明的不同实施方案中，抗-PCSK9抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人种系序列相同，或者可以是天然或人工修饰的。氨基酸共有序列可以基于两个或更多个CDR的并排分析来限定。
术语“抗体”如用于本文还包括完整抗体分子的抗原结合片段。术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等如用于本文包括任何天然存在的、可以通过酶获得的、合成的或遗传工程化的多肽或糖蛋白，其特异性结合抗原以形成复合物。抗体的抗原结合片段可以使用任何合适的标准技术衍生自例如全长抗体分子，所述标准技术如蛋白水解消化或重组遗传工程技术，包括操作和表达编码抗体可变和任选地恒定结构域的DNA。这种DNA是已知的，并且/或者可以容易地获得自例如商业来源、DNA文库(包括，例如，噬菌体抗体文库)，或者可以合成。可以化学地或通过使用分子生物学技术测序并操作DNA，例如，以将一个或多个可变和/或恒定结构域排列成合适的构象，或引入密码子、创造半胱氨酸残基、修饰、添加或缺失氨基酸等。
抗原结合片段的非限定性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单元(例如，分离的互补决定区(CDR)如CDR3肽)，或受限的FR3-CDR3-FR4肽(constrainedFR3-CDR3-FR4peptide)。其他工程化分子如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR接枝抗体、双抗体、三抗体、四抗体、迷你抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(smallmodularimmunopharmaceuticals；SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域也涵盖在如本文使用的表述“抗原结合片段”之内。
抗体的抗原结合片段通常包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且会通常包含与一个或多个框架序列相邻或在其框架内的至少一个CDR。在具有与VL结构域相关的VH结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可以相对于彼此以任何合适的排列来定位。例如，可变区可以是二聚的并且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL结构域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以含有至少一个可变结构域，其与至少一个恒定结构域共价连接。可以在本发明的抗体的抗原结合变动中找到的可变和恒定结构域的非限定性示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变和恒定结构域的任何构型包括任何上文所列的示例性构型中，可变和恒定结构域可以直接彼此连接或可以通过完整或部分铰链或接头区连接。铰链区可以由至少2个(例如5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，其在单一多肽分子中相邻的可变和/或恒定区之间产生柔性或半柔性的连接。另外，本发明的抗体的抗原结合片段可以包括任何上文所列的可变和恒定结构域构型的同源二聚体或异源二聚体(或其他多聚体)，其彼此和/或与一个或多个单体VH或VL结构域非共价连接(例如，通过二硫键)。
如同完整抗体分子，抗原结合片段可以是单特异性或多特异性的(例如，双特异性)。抗体的多特异性抗原结合片段会通常包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合单独的抗原或相同抗原上的不同表位。任何多特异性抗体形式，包括本文公开的示例性双特异性抗体形式，可以使用本领域可用的常规技术调适用于本发明抗体的抗原结合片段的背景中。
抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力中很重要。如此，抗体的同型可以基于其对于抗体介导细胞毒性是否理想来选择。
术语“人抗体”如用于本文意图包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区的抗体。虽然如此，本发明的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过随机或位点特异性诱变体外引入的突变或通过体内体细胞突变)，例如在CDR中并且特别是CDR3中。然而，术语“人抗体”如用于本文意图包括其中CDR序列源自另一哺乳动物物种如小鼠的种系的抗体，其已经移植于人框架序列之上。
术语“重组人抗体”如用于本文意图包括通过重组手段制备、表达、创建或分离的全部人抗体，如使用转染至宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(进一步在下文描述)，分离自重组、组合人抗体文库的抗体(进一步在下文描述)，分离自针对人免疫球蛋白基因为转基因的动物(例如，小鼠)的抗体(参见例如，Taylor等(1992)Nucl.AcidsRes.20:6287-6295)，或通过任何其他包括将人免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的手段制备、表达、创建或分离的抗体。这些重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区。然而，在某些实施方案中，对这些重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用对于人Ig序列为转基因的动物时，进行体内体细胞诱变)，并因此所述重组抗体的VH和VL区是这样的序列，其尽管源自人种系VH和VL序列并与之相关，但是可以不是在体内天然存在于人抗体种系库(germlinerepertoire)中的序列。
人抗体可以以两种形式存在，所述两种形式与铰链异质性相关。在一种形式中，免疫球蛋白分子包含稳定的四链构建体，具有约150-160kDa，其中所述二聚体通过链间重链二硫键保持在一起。在第二种形式中，所述二聚体不通过链间二硫键连接，并且形成约75-80kDa的分子，其由共价偶联的轻链和重链构成(半抗体)。这些形式已经极难分开，即使在亲和纯化之后。
在多种完整IgG同型中出现第二种形式的频率是因为，但不限于，与抗体的铰链区同型相关的差异。人IgG4铰链的铰链区中的单一氨基酸取代能够将第二种形式的出现显著降低(Angal等(1993)MolecularImmunology30:105)至使用人IgG1铰链所通常观察到的水平。本发明涵盖在铰链、CH2或CH3区中具有一个或多个突变的抗体，其可能是理想的，例如在生产中是理想的，以改进理想抗体形式的产率。
“分离的抗体”如用于本文意指已经鉴定并与其天然环境的至少一种组分分开和/或从其天然环境的至少一种组分回收的抗体。例如，已经自生物的至少一种组分，或自所述抗体天然存在其中或天然产生所述抗体的组织或细胞分开或去除的抗体就本发明而言的是“分离的抗体”。分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是已经进行了至少一步纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与抗体形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于测定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域公知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。例如，特异性结合PCSK9的抗体在用于本发明的上下文中时包括如在表面等离子体共振测定中测量的以少于约1000nM、少于约500nM、少于约300nM、少于约200nM、少于约100nM、少于约90nM、少于约80nM、少于约70nM、少于约60nM、少于约50nM、少于约40nM、少于约30nM、少于约20nM、少于约10nM、少于约5nM、少于约4nM、少于约3nM、少于约2nM、少于约1nM或少于约0.5nM的KD结合PCSK9或其部分的抗体。然而，特异性结合人PCSK9的分离的抗体具有与其他抗原，如来自其他(非人)物种的PCSK9分子的交叉反应性。
用于本发明的方法的抗-PCSK9抗体如与抗体所源自的相应种系序列相比，在重链和轻链可变结构域的框架区和/或CDR区可以包含一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。这些突变可以通过比较本文的氨基酸序列与种系序列轻易地确定，所述种系序列可以从例如公共抗体序列数据库获得。本发明包括涉及抗体及其抗原结合片段的使用的方法，所述抗体及其抗原结合片段源自本文公开的任何氨基酸序列，其中在一个或多个框架区和/或CDR区内的一个或多个氨基酸被突变成抗体所源自的种系序列的相应残基，或突变成另一人种系序列的相应残基，或突变成相应种系残基的保守氨基酸取代(这样的序列变化在本文统称作“种系突变”)。本领域普通技术人员，从本文公开的重链和轻链可变区序列开始，能够容易地产生数种包含一种或多种独立种系突变或其组合的抗体和抗原结合片段。在某些实施方案中，将VH和/或VL结构域内的全部框架区和/或CDR残基突变回抗体所源自的原始种系序列中存在的残基。在其他实施方案中，仅将特定残基图变回原始种系序列，例如，仅FR1的最先8个氨基酸内或FR4的最后8个氨基酸内存在的突变的残基，或仅CDR1、CDR2或CDR3内存在的突变的残基。在其他实施方案中，将框架和/或CDR残基中的一个或多个突变成不同种系序列(即不同于来自所述抗体所原始源自的种系序列的种系序列)的相应残基。另外，本发明的抗体在框架区和/或CDR区内可含有两种或多种种系突变的任意组合，其如，其中将某些独立残基突变成特定种系序列的相应残基，同时将不同于原始种系序列的某些其他残基保持或突变成不同种系序列的相应残基。一旦获得，就能够容易地测试含有一种或多种种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种期望的性质，如改进的结合特异性、增加的结合亲和力、改进的或增强的拮抗性或激动性生物学性质(视可能的情况而定)、降低的免疫原性等。大体上以这种方式获得的抗体和抗原结合片段的用途涵盖在本发明之内。
本发明还包括涉及使用包含具有一个或多个保守取代的任何本文公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的变体的抗-PCSK9抗体的方法。例如，本发明包括使用具有相对于本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等保守氨基酸取代的HCVR、LCVR、和/或CDR氨基酸序列的抗-PCSK9抗体。
术语“表面等离子体共振”如用于本文指一种光学现象，其允许通过在生物传感器矩阵中检测蛋白浓度的变化来进行实时相互作用的分析，例如，使用BIAcoreTM系统(GEHealthcare的BiacoreLifeSciences部门，Piscataway,NJ)。
术语“KD”如用于本文意图指特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
术语“表位”指与抗体分子可变区中称作互补位的特定抗原结合位点相互作用的抗原决定区。单个抗体可以具有超过一个表位。因此，不同抗体可以结合抗原上的不同区域并且可以具有不同的生物学效果。表位可以是有构象的或是线性的。有构象的表位通过来自线性多肽链不同区段的在空间上并置的氨基酸产生。线性表位是通过多肽链中连续的氨基酸残基产生的表位。在某些情况中，表位可以包括抗原上的糖部分、磷酰基或磺酰基。
根据某些实施方案，本发明的方法中使用的抗-PCSK9抗体是具有pH依赖性结合特征的抗体。如用于本文，表述“pH依赖性结合”意指所述抗体或其抗原结合片段展现出“在相较于中性pH的酸性pH下与PCSK9降低的结合”(就本公开而言，两种表述可以相互交换使用)。例如，“具有pH依赖性结合特征”的抗体包括在中性pH下以高于酸性pH下的亲和力结合PCSK9的抗体及其抗原结合片段。在某些实施方案中，本发明的抗体和抗原结合片段在中性pH下以高于酸性pH下至少3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多倍的亲和力结合PCSK9。
根据本发明的这个方面，具有pH依赖性结合特征的抗-PCSK9抗体可以相对于亲本抗-PCSK9抗体具有一个或多个氨基酸变化。例如，具有pH依赖性结合特征的抗-PCSK9抗体可以在例如亲本抗-PCSK9抗体的一个或多个CDR中含有一个或多个组氨酸取代或插入。因此，根据本发明的某些实施方案，提供的方法包括施用包含这样的CDR氨基酸序列(例如，重链和轻链CDR)的抗-PCSK9抗体，所述CDR氨基酸序列与亲本抗-PCSK9抗体的CDR氨基酸序列相同，不过用组氨酸残基取代了所述亲本抗体中的一个或多个CDR的一个或多个氨基酸。具有pH依赖性结合的抗-PCSK9抗体可以具有例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多组氨酸取代，或者在亲本抗体的单个CDR内或者遍及亲本抗-PCSK9抗体的多个(例如2、3、4、5或6个)CDR分布。例如，本发明包括使用具有pH依赖性结合的抗-PCSK9抗体，其包含亲本抗-PCSK9抗体的HCDR1中的一个或多个组氨酸取代、HCDR2中的一个或多个组氨酸取代、HCDR3中的一个或多个组氨酸取代、LCDR1中的一个或多个组氨酸取代、LCDR2中的一个或多个组氨酸取代和/或LCDR3中的一个或多个组氨酸取代。
如用于本文，表述“酸性pH”意指6.0或更低的pH(例如，低于约6.0，低于约5.5，低于约5.0等)。表述“酸性pH”包括约6.0、5.95、5.90、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更低的pH值。如用于本文，表述“中性pH”意指约7.0至约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
能够在本文的上下文中使用的抗-PCSK9抗体的非限定性实例包括例如alirocumab、evolocumab、bococizumab或其抗原结合部分。
人抗体的制备
用于在转基因小鼠中生成人抗体的方法是本领域已知的。任何这样的已知的方法可以用于本发明的背景中以制备特异性结合人PCSK9的人抗体。
使用VELOCIMMUNETM技术(参见，例如，US6,596,541,RegeneronPharmaceuticals)或任何其他用于生成单克隆抗体的已知技术，最初分离针对PCSK9的高亲和力嵌合抗体，其具有人可变区和小鼠恒定区。技术涉及生成具有包含人重链和轻链可变区与内源小鼠恒定区基因座可操作连接的基因组的转基因小鼠，如此所述小鼠响应于抗原性刺激时产生包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。将编码所述抗体的重链和轻链的可变区的DNA分离并与编码人重链和轻链恒定区的DNA可操作连接。然后在能够表达完整人抗体的细胞中表达所述DNA。
通常而言，用感兴趣的抗原攻击小鼠，并从表达抗体的小鼠回收淋巴细胞(如B细胞)。可将所述淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合以制备永生杂交瘤细胞系，并筛选和选择这些杂交瘤细胞系以鉴定产生特异性针对感兴趣的抗原的抗体的杂交瘤细胞系。可将编码重链和轻链可变区的DNA分离并与所述重链和轻链的理想的同型恒定区连接。这样的抗体蛋白可以在细胞中产生，如CHO细胞。或者，编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链的可变结构域的DNA可以直接从抗原特异性淋巴细胞分离。
最初，分离的高亲和力嵌合抗体具有人可变区和小鼠恒定区。使用本领域技术人员已知的标准流程对所述抗体进行表征并针对理想的特征进行选择，所述特征包括亲和力、选择性、表位等。将小鼠恒定区用期望的人恒定区替换以生成本发明的完整人抗体，例如野生型或修饰的IgG1或IgG4。尽管选择的恒定区可能根据特定用途而变化，但是高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区。
大体上，当通过与固定化在固相上或在溶液相中的抗体的结合测量时，能够在本发明的方法中使用的抗体具有高亲和力，如上所述。将小鼠恒定区用期望的人恒定区替换以生成本发明的完整的人抗体。尽管选择的恒定区可能根据特定用途而变化，但是高亲和力抗原结合和靶特异性特征存在于可变区。
能够在本发明方法的背景中使用的特异性结合PCSK9的人抗体或抗体的抗原结合片段的特定实例包括任何包含在具有选自SEQIDNOs:1和11的氨基酸序列或其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上相似的序列的重链可变区(HCVR)内所含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)的抗体或抗原结合片段。或者，能够在本发明方法的背景中使用的特异性结合PCSK9的人抗体或抗体的抗原结合片段的特定实例包括任何包含在具有选自SEQIDNOs37、45、53、61、69、77、85、93、101、109、117、125、133、141、149、157、165、173、181和189的氨基酸序列或其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上相似的序列的重链可变区(HCVR)内所含的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)的抗体或抗原结合片段。所述抗体或抗原结合片段可以包含在具有选自SEQIDNOs6和15的氨基酸序列或其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上相似的序列的轻链可变区(LCVR)内所含的三个轻链CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)。或者，所述抗体或抗原结合片段可以包含在具有选自SEQIDNOs41、49、57、65、73、81、89、97、105、113、121、129、137、145、153、161、169、177、185和193的氨基酸序列或其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上相似的序列的轻链可变区(LCVR)内所含的三个轻链CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)。
两个氨基酸序列之间的序列同一性在参照氨基酸序列(即以SEQIDNO标识的氨基酸序列)的全长上使用最佳序列比对和/或在两个氨基酸序列之间的最佳序列比对区上测定，其中所述最佳序列比对的获得可以使用本领域已知的工具例如Align使用标准设定，优选EMBOSS::needle，Matrix:Blosum62，GapOpen10.0，GapExtend0.5。
在本发明的某些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含来自选自SEQIDNOs:1/6和11/15的重链和轻链可变区氨基酸序列对(重链可变区/轻链可变区)的六个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。或者，在本发明的某些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含来自选自SEQIDNOs:37/41、45/49、53/57、61/65、69/73、77/81、85/89、93/97、101/105、109/113、117/121、125/129、133/137、141/145、149/153、157/161、165/169、173/177、181/185和189/193的重链和轻链可变区氨基酸序列对(重链可变区/轻链可变区)的六个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
在本发明的某些实施方案中，能够用于本发明的方法中的抗-PCSK9抗体或抗原结合蛋白具有选自SEQIDNOs:2/3/4/7/8/10(mAb316P[也称作"REGN727"或"alirocumab"])和12/13/14/16/17/18(mAb300N)(参见美国专利申请公开号2010/0166768)和12/13/14/16/17/18的HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3氨基酸序列，其中SEQIDNO:16包含用组氨酸取代氨基酸残基30处的亮氨酸(L30H)。
在本发明的某些实施方案中，所述抗体或抗原结合蛋白包含选自SEQIDNOs:1/6和11/15的重链可变区/轻链可变区氨基酸序列对。在某些示例性实施方案中，所述抗体或抗原结合蛋白包含SEQIDNO:1的HCVR氨基酸序列和SEQIDNO:6的LCVR氨基酸序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体或抗原结合蛋白包含SEQIDNO:11的HCVR氨基酸序列和SEQIDNO:15的LCVR氨基酸序列。在某些示例性实施方案中，所述抗体或抗原结合蛋白包含SEQIDNO:11的HCVR氨基酸序列和SEQIDNO:15的LCVR氨基酸序列，且所述SEQIDNO:15包含用组氨酸取代氨基酸残基30处的亮氨酸(L30H)。
药物组合物和施用方法
本发明包括方法，所述方法包括向患者施用PCSK9抑制剂，其中所述PCSK9抑制剂包含在药物组合物之内。本发明的药物组合物用载体、赋形剂和其他提供合适的输送、递送、耐受性等的作用剂配置。大量合适的制剂可在所有药物化学家已知的制剂表：Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,PA中找到。这些制剂包括，例如，粉剂、糊剂、软膏、胶状物、蜡状物、油、脂质、含有脂质(阳离子的或阴离子的)的囊泡(如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、乳剂聚乙二醇(多种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有碳蜡(carbowax)的半固体混合物。还参见Powell等"Compendiumofexcipientsforparenteralformulations"PDA(1998)JPharmSciTechnol52:238-311。
多种递送系统是已知的并且能够用于施用本发明的药物组合物，例如，封装于脂质体、微粒、微囊、能够表达突变体病毒的重组细胞、受体介导的胞吞作用(参见，例如，Wu等，1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。可以通过任何常规途径施用所述组合物，例如通过输注或团注，通过经由上皮或皮肤黏膜衬料(例如，口腔黏膜、直肠和肠粘膜等)的吸收，并且可以与其他生物学活性剂一起施用。
本发明的药物组合物可以用标准针头和注射器皮下或静脉内递送。此外，就皮下递送而言，笔型递送装置容易地具有在递送本发明的药物组合物方面的应用。这样的笔型递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔型递送装置通常利用含有药物组合物的可替换药筒。一旦药筒内的药物组合物已经全部施用而药筒变空，就可容易地弃去空药筒并用含有所述药物组合物的新药筒替换。然后所述笔型递送装置能够被重复使用。在一次性笔型递送装置中，没有可替换的药筒。相反，一次性笔型递送装置开始预先填充了容纳在装置内的储库中的药物组合物。一旦储库中的药物组合物空掉，则弃去整个装置。
数种可重复使用的笔型和自注射型递送装置在本发明的药物组合物的皮下递送中具有应用。实例包括但不限于AUTOPENTM(OwenMumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM笔(DisetronicMedicalSystems,Bergdorf,Switzerland)、HUMALOGMIX75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN70/30TM笔(EliLillyandCo.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTMI,II和III(NovoNordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPENJUNIORTM(NovoNordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM笔(BectonDickinson,FranklinLakes,NJ)、OPTIPENTM,OPTIPENPROTM、OPTIPENSTARLETTM和OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)，不一而足。
在某些情况下，药物组合物可以在受控的释放系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer,supra；Sefton,1987,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201)。在另一实施方案中，可以使用聚合材料；参见，MedicalApplicationsofControlledRelease,LangerandWise(编),1974,CRCPres.,BocaRaton,Florida。在又一个实施方案中，受控的释放系统可以置于组合物的靶标附近，由此仅需要系统剂量的一部分(参见，例如，Goodson,1984,于MedicalApplicationsofControlledRelease,同上,vol.2,pp.115-138)。其他受控的释放系统在Langer,1990,Science249:1527-1533的综述中讨论。
可注射制备物可包括用于静脉内、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂量形式。这些可注射制备物可以通过已知的方法制备。例如，所述可注射制备物可以例如通过将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备。作为用于注射的水性介质，例如有生理盐水、含有葡萄糖和其他辅助剂的等渗溶液等，其可以与合适的增溶剂如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如，聚山梨酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性介质，采用的有例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂如苯甲酸苄酯、苄醇等组合使用。由此制备的注射剂优选装填在合适的安瓿中。
有利地，将上述用于口服或胃肠外用途的药物组合物制成适合于配合活性成分剂量的单位剂量的剂量形式。这样以单位剂量的剂量形式包括，例如，片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。
示例性的能够用于本发明方法的背景中的包含抗-PCSK9抗体的药物制剂在例如US2013/0189277中阐述，将其通过提述整体并入本文。
剂量
根据本发明的方法向患者施用的PCSK9抑制剂(例如，抗-PCSK9抗体)的量通常为治疗有效量。如用于本文，短语“治疗有效量”意指导致选自下组的一项或多项参数可检测地降低(距基线至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更大)的PCSK9抑制剂的剂量：LDL-C、ApoB100、非-HDL-C、总胆固醇、VLDL-C、甘油三酯、Lp(a)和残余胆固醇。
在抗-PCSK9抗体的情况下，治疗有效量可以是约0.05mg至约600mg，例如，约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg的抗-PCSK9抗体。在某些实施方案中，治疗有效量是75mg的抗-PCSK9抗体。在某些实施方案中，治疗有效量是150mg的抗-PCSK9抗体。
单独剂量内所含抗-PCSK9抗体的量可以按照毫克抗体每千克患者体重的方式(即，mg/kg)表示。例如，可以向患者以约0.0001至约10mg/kg患者体重的剂量施用抗-PCSK9抗体。
联合疗法
根据本发明的某些实施方案，可以与PCSK9抑制剂组合向患者施用一种或多种非他汀类调脂疗法。这些非他汀类调脂疗法的实例包括例如，(1)抑制胆固醇吸收的抑制剂作用剂(例如，依泽替米贝)；(2)增加脂蛋白分解代谢的作用剂(如烟酸(nicotinicacid)，包括烟酸和缓慢释放烟酸)；(3)苯氧酸(fibricacid)，(4)胆汁酸螯合剂和/或(5)在胆固醇消除中发挥作用的LXR转录因子的激活剂(如22-羟基胆固醇)。
施用方案
根据本发明的某些实施方案，可以在限定的时间过程中向患者施用多个剂量的PCSK9抑制剂(即包含PCSK9抑制剂的药物组合物)(例如，替代每日治疗性他汀方案)。根据本发明这个方面的方法包含向患者顺序施用多个剂量的PCSK9抑制剂。如用于本文，“顺序施用”意指在不同的时间点向患者施用各个剂量的PCSK9抑制剂，例如，在以预先确定的间隔(例如，数小时、数天、数周或数月)分开的不同日期。本发明包括这样的方法，所述方法包括向患者施用单一初始剂量的PCSK9抑制剂，然后是一个或多个第二剂量的PCSK9抑制剂，任选地再然后是一个或多个第三剂量的PCSK9抑制剂。
术语“初始剂量”、“第二剂量”和“第三剂量”指施用包含PCSK9抑制剂的药物组合物的各个剂量的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也称作“基线剂量”)；“第二剂量”是在初始剂量之后施用的剂量；而“第三剂量”是在第二剂量之后施用的剂量。所述初始、第二和第三剂量可以都含有相同量的PCSK9抑制剂，但通常可以在施用频率上彼此不同。然而，在某些实施方案中，初始、第二和/或第三剂量中所含的PCSK9抑制剂的量在治疗过程中彼此不同(例如，酌情上调或下调)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时作为“加载剂量”施用两个或多个(例如，2、3、4或5个)剂量，然后是以较低频率为基础施用后续剂量(例如，“维持剂量”)。
根据本发明的示例性实施方案，每个第二和/或第三剂量在紧邻的在先剂量之后1至26(例如，1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2、15、151/2、16、161/2、17、171/2、18、181/2、19、191/2、20、201/2、21、211/2、22、221/2、23、231/2、24、241/2、25、251/2、26、261/2或更多)周施用。短语“紧邻的在先剂量”如用于本文意指在多次施用的顺序中，按该顺序向患者施用的抗体结合分子的所述剂量在下一剂量的施用之前且没有中间介入的剂量。
根据本发明的这个方面的方法可以包括向患者施用任何数量的第二和/或第三剂量的PCSK9抑制剂。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单个第二剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多个)第二剂量。同样，在某些实施方案中，仅向患者施用单个第三剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或多个(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多个)第三剂量
在涉及多个第二剂量的实施方案中，可以按照与其他第二剂量相同的频率施用各个第二剂量。例如，可以在紧邻的在先剂量之后1至2、4、6、8或更多周向患者施用各个第二剂量。类似地，在涉及多个第三剂量的实施方案中，可以按照与其他第三剂量相同的频率施用各个第三剂量。例如，可以在紧邻的在先剂量之后1至2、4、6、8或更多周向患者施用各个第三剂量。或者，向患者施用第二和/或第三剂量的频率在治疗方案过程中可以变化。在治疗过程中可以由医生根据单独患者的需求遵循临床检查来调整施用频率。
根据本发明的某些实施方案，以每两周一次的频率向患者施用多个剂量的包含约75mg的抗-PCSK9抗体的药物组合物。
根据本发明的某些实施方案，以每两周一次的频率向患者施用多个剂量的包含约150mg的抗-PCSK9抗体的药物组合物。
根据本发明的某些实施方案，以每四周一次的频率向患者施用多个剂量的包含约75mg的抗-PCSK9抗体的药物组合物。
根据本发明的某些实施方案，以每四周一次的频率向患者施用多个剂量的包含约150mg的抗-PCSK9抗体的药物组合物。
本发明包括包含增量滴定选项(在本文也称作“剂量调整”)的施用方案。如用于本文，“增量滴定选项”意指在接受特定剂量数的PCSK9抑制剂之后，如果患者在一种或多种限定治疗参数方面没有达到指定的降低，那么之后增加PCSK9抑制剂的剂量。例如，在包含以每两周一次的频率向患者施用75mg剂量的抗-PCSK9抗体的治疗方案的情况下，如果在8周之后(即，在第0周、第2周和第4周、第6周和第8周施用的5个剂量)，患者没有达到血清LDL-C浓度低于70mg/dL，那么之后将抗-PCSK9抗体的剂量增加至例如每两周一次施用150mg(例如，从第10周或第12周或更晚开始)。
在某些实施方案中，以每两周约75mg的剂量向患者施用抗-PCSK9抗体，例如持续至少三个剂量。
在某些实施方案中，以每两周约150mg的剂量向患者施用抗-PCSK9抗体，例如持续至少三个剂量。
在一些实施方案中，以每两周约75mg的剂量向患者施用所述抗体持续12周，并且如果在第8周所述患者的LDL-C值低于100mg/dl且LDL-C降低30％，那么使该剂量保持在每两周75mg。
在其他实施方案中，以每两周约75mg的剂量向患者施用所述抗体持续12周，并且如果在第8周所述患者的LDL-C值大于或等于100mg/dl，那么将剂量增量滴定至每两周约150mg。
在一些实施方案中，以每两周约75mg的剂量向患者施用所述抗体持续12周，并且如果在第8周所述患者的LDL-C值低于70mg/dl且LDL-C降低30％，那么使该剂量保持在每两周75mg。
在另一实施方案中，以每四周约300mg的剂量向患者施用所述抗体。
在进一步的实施方案中，以每四周约300mg的剂量向患者施用所述抗体持续总共三个剂量，并且如果在第8周所述患者没有达到预先确定的治疗目标或所述患者没有距离基线至少30％的LDL-C降低，那么将剂量变为每两周150mg再持续36周。
在某些实施方案中，以每四周约150mg的剂量向患者施用抗-PCSK9抗体持续至少三个剂量。
在一些实施方案中，每四周约150mg的剂量向患者施用抗体持续至少12周，并且如果在第8周所述患者的LDL-C值低于100mg/dl且LDL-C降低30％，那么使该剂量保持在每四周150mg。
在其他实施方案中，以每四周约150mg的剂量向患者施用所述抗体持续12周，并且如果在第8周所述患者的LDL-C值大于或等于100mg/dl，那么将剂量增量滴定至每两周约300mg。
在一些实施方案中，以每四周约150mg的剂量向患者施用所述抗体持续12周，并且如果在第8周所述患者的LDL-C值低于70mg/dl且LDL-C降低30％，那么使该剂量保持在每四周150mg再持续12周。
在另一实施方案中，以每四周约300mg的剂量向患者施用所述抗体。
在进一步的实施方案中，以每四周约300mg的剂量向患者施用所述抗体持续总共三个剂量，并且如果在第8周所述患者没有达到预先确定的治疗目标或所述患者没有距离基线至少30％的LDL-C降低，那么将剂量变为每两周150mg再持续36周。
实施例
提出以下实施例以为本领域普通技术人员提供对如何制备和使用本发明的方法和组合物的完整公开和描述，并不意图限制发明人认定的其发明的范围。已经尽力保证所用数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该有一些实验误差和偏差。除非另行指明，份为重量份，分子量为平均分子量，温度为摄氏度，且压力处于或接近大气压。
实施例1.针对人PCSK9生成人抗体
如美国专利号8,062,640中所述生成了人抗-PCSK9抗体。在以下实施例中使用的示例性PCSK9抑制剂是命名为"mAb316P"的人抗-PCSK9抗体，也称作"REGN727"或"alirocumab"。mAb316P具有以下氨基酸序列特征：包含SEQIDNO:5的重链和包含SEQIDNO:9的轻链；包含SEQIDNO:1的重链可变区(HCVR)和包含SEQIDNO:6的轻链可变结构域(LCVR)；包含SEQIDNO:2的重链互补决定区1(HCDR1)，包含SEQIDNO:3的HCDR2，包含SEQIDNO:4的HCDR3，包含SEQIDNO:7的轻链互补决定区1(LCDR1)，包含SEQIDNO:8的LCDR2和包含SEQIDNO:10的LCDR3。
实施例2：在具有高胆固醇血症的患者中使用抗-PCSK9抗体(“mAb316P”)对比依泽替米贝的单一疗法：24周、双盲、随机化3期临床的结果
背景
高胆固醇血症，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的增加，构成了动脉粥样硬化和CHD形成的主要风险，动脉粥样硬化和CHD是西方世界中死亡和残疾的主要原因。LDL-C被鉴定为降胆固醇疗法的主要靶标并被公认为有效替代终点。多项研究证明主要经由使用他汀的3-羟基-3-甲基-戊二酰-CoA还原酶(HMGCoA)抑制来降低LDL-C水平降低了CHD风险，其中LDL-C水平和CHD事件之间具有强大的直接关系；LDL-C每降低1mmol/L(约40mg/dL)，心血管疾病(CVD)死亡率和发病率降低22％。
已经使用mAb316P进行了三项1期研究，并且评估了安全性、耐受性和PK/PD概貌。两项研究是在LDL-C>100mg/dL的健康受试者中进行的单剂量施用(一项研究使用0.3mg至12mg/kg剂量的IV施用且另一项研究使用50mg至250mg剂量的SC施用)，对所述受试者没有显示需要进行他汀治疗。第三项研究在高胆固醇血症患者(家族性或非家族性)中进行，使用单次至多次50mg、100mg、150mg和200mg的SC施用，或者作为10mg至40mg/天的阿托伐他汀稳定剂量的添加(add-on)或者作为单一疗法。
这些1期研究的结果显示通过IV或SC施用对健康受试者和患者施用的mAb316P通常在所有剂量是良好耐受的；治疗引发的不良事件(TEAE)没有显示剂量关系。未鉴定出与药物有关的不良事件(AE)的模式。在全部这些1期研究中，MAb316P的施用诱导了LDL-C从基线快速、实质性且持久的降低，多达60％。这些降低的程度和持续时间与施用的剂量呈正相关。还应注意到在第三项研究中，在家族性和非家族性高胆固醇血症患者中结果相似。总体而言，全部109名受试者在这3项1期研究中暴露于至少1剂mAb316P。
还进行了三项2期研究。之前已经报道了这些研究的结果。
介绍
在本实施例中，进行了3期临床试验来评估mAb316P在作为单一疗法施用时的效力和安全性。
本研究的目的是提供关于所研究的产品mAb316P作为单一疗法使用时的效果程度和安全性概貌的信息。获得有关mAb316P的单独效力和安全性的数据对于正确看待在其用作他汀的添加时获得的数据很重要。
本研究的另一个目的是提供支持在他汀耐受患者中对mAb316P的评估的单一疗法数据。目前在他汀类被认为不合适或不耐受时能够用作单一疗法的降LDL-C药物包括依泽替米贝、烟酸和胆汁酸螯合剂。可能在单一疗法中使用的那些选择与约20％的LDL-C降低相关。
选择用于本研究的对照组是每日口服(PO)依泽替米贝10mg。这允许了将mAb316P相对于在常规临床实践中可用的治疗选择(即，依泽替米贝)进行比较的研究。
从事这项特定研究以在具有中等CV风险并且LDL-C在100mg/dL(2.59mmol/L)和190mg/dL(4.9mmol/L)之间的患者中证明mAb316P75mg和/或150mgQ2W作为单一疗法与依泽替米贝相比引起统计学显著且具有临床意义的LDL-C降低。
研究群体
用于单一疗法研究的研究群体是LDL-C在100mg/dL(2.59mmol/L)和190mg/dL(4.9mmol/L)之间的患者。
本研究包括具有如基于SCORE图表由10年CVD死亡风险≥1％且<5％所限定的中等CV风险并且没有已确立的CHD或CHD风险等效因素(CHDriskequivalent)的患者。风险图表如SCORE旨在辅助在没有临床或临床前疾病征兆的表面上健康的人之中的风险评估。SCORE基于总胆固醇、年龄、性别、吸烟和收缩压(systolicBP)测量10年CV死亡风险。这种风险水平在使用非他汀类活性对比物的单一疗法研究的背景下被认为是适当的。
100名患者(每组50名)的样品大小与为期24周的双盲研究治疗旨在检测在LDL-C从基线至24周的平均百分比变化方面20％的治疗差异，其中使用0.05双侧显著性水平并且假设25％的常用SD(commonstandarddeviation)和5％不可评估主要终点。
剂量的选择
最初全部患者用75mgQ2W治疗，并且只对在8周的治疗之后LDL-C水平保持等于或高于100mg/dL的那些患者从第12周起增量滴定至150mgQ2W。
剂量、给药频率和增量滴定手段的选择基于需要的LDL-C降低以提供在CV疾病减少方面的最佳效益，以及关于低LDL-C值的潜在安全性考量。基于2项剂量发现研究的结果，预期Q2W给药方案在整个给药间间隔期间可维持恒定的LDL-C降低，其中在第12周的最大效力由150mgQ2W剂量提供。然而，对于许多患者，可能不需要以150mgQ2W剂量观察到的效果的程度来达到目标LDL-C目的，并且可以采取以较低的剂量开始。使用剂量应答模型，选择75mgQ2W来提供LDL-C从基线大约50％的减少：全部患者最初用75mgQ2W治疗，并且只对在8周的治疗之后LDL-C水平保持等于或高于100mg/dL的那些患者(在第12周)增量滴定至150mgQ2W。以这种治疗方案，预期大多数具有原发性高胆固醇血症的患者可达到其目标LDL-C水平，少数患者达到25mg/dL以下的水平。
来自2期临床的初步PK数据显示在双盲治疗期之后的8周随访期期间向mAb316P的暴露降低，其中mAb316P的血清总浓度仍然是可检测的，但是在非常低的水平。因此，为了确保足够低的、无效的血清mAb316P浓度，在8周的随访期期间追踪患者(即，在末次给药之后10周)。本试验的药代动力学结果是重要的，因为没有他汀背景来削弱mAb316P的效果。
研究目的
单一疗法研究的主要目的是证明在具有高胆固醇血症处于中等心血管(CV)风险的患者中在24周治疗之后相较于依泽替米贝(EZE)10mg每日通过作为单一疗法的每两周(Q2W)的mAb316P对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的降低。
所述单一疗法研究的次要目的如下。(1)评估在12周的治疗之后mAb316P75mg相较于EZE对LDL-C的效果。(2)评估mAb316P对其他脂质参数(即，ApoB、非-HDL-C、总-C、Lp(a)、HDL-C、TG水平和ApoA-1水平)的效果。(3)评估MAb316P的安全性和耐受性。(4)评估抗MAb316P抗体的形成。(5)评估MAb316P的药代动力学(PK)。
研究设计
此为随机化、双盲、平行组、双模拟、以依泽替米贝为对照、平衡(1:1，mAb316P：依泽替米贝)、多中心、多国研究，用以评价mAb316P在具有高胆固醇血症和10年风险得分(SCORE)≥1％且<5％的患者中的效力和安全性。随机化根据DM状态分层。随机化之后，患者在历时24周的时间段内接受双盲的每两周的研究治疗(mAb316P或安慰剂)和每日PO依泽替米贝或用于依泽替米贝的安慰剂。在第12周对于随机化至mAb316P的患者可能发生依赖于第8周LDL-C水平的剂量增量滴定。在双盲治疗期(DBTP)的最后一次访视之后追踪患者8周。研究设计示于图1。
方案描述
研究由三个时期组成：筛选、双盲治疗和随访。
筛选期–为期长达2周，包括一次中间随访，期间训练患者(或其他指定人员如配偶、亲属等)自我注射/注射用于mAb316P的安慰剂。进行合格性评估以允许患者随机化进入研究。研究者可选择在随机化访视之前为需要额外自我注射训练的患者提供第二次用于mAb316P的安慰剂的训练包(trainingkit)。患者或研究者可以选择让患者在家或在研究站点注射。
双盲治疗期(DBTP)–24周的随机化、双盲双模拟研究治疗期。在双盲期期间的第一次注射在随机化之日(第0周[D1]-V3)并且向用于随机化进入研究的IVRS/IWRS呼叫之后尽可能快速地当场进行。后续注射由患者(自我注射)或另外的指定人员(如配偶、亲属等)在患者偏好的场所(家，等)进行。随机化至mAb316P的患者接受了来自随机化(V3)的75mg剂量的mAb316P脂质第12周(V6)(即第0、2、4、6、8和10周)+每日PO的用于依泽替米贝的安慰剂。在第12周访视(V6)时，这些患者以盲的方式或者：(1)继续每2周的mAb316P75mg(从第12周起直至第22周的末次注射)，如果第8周LDL-C<100mg/dL(1.81mmol/L)的话，或者(2)剂量增量滴定至每2周mAb316P150mg(从第12周起直至第22周的末次注射)，如果第8周LDL-C为2100mg/dL(1.81mmol/L)。随机化至依泽替米贝的患者从随机化(V3)至第24周(V8)接受每2周注射的mAb316P安慰剂+每日PO的依泽替米贝10mg。
随访期–在双盲治疗期结束之后8周的时间段。
参与研究的时长
研究时长包括长达2周的筛选期、24周的双盲治疗期用于效力和安全性评估以及对于所有患者在DBTP的末次访视之后8周的治疗后随访期。如此每位患者的研究时长约为34周。
患者选择
本研究的目标群体是具有高胆固醇血症的、基于系统性冠心病风险评估(SCORE)以≥1％且<5％的10年风险得分限定的处于中等心血管(CV)风险中的患者，并且包括书面签署的知情同意书。
满足全部上述纳入标准的患者就以下排除标准进行筛选，所述排除标准被分类并编号在以下三个细目中：
A.与研究方法学相关的排除标准
1.在第2周(筛选，V1)LDL-C<100mg/dL或>190mg/dL(分别<2.59mmol/L或>4.9mmol/L)。
2.确立的CHD或CHD风险等效因素史，如定义为:(A).记录在案的CHD史(包括下列一项或多项):(1)急性心肌梗死(MI)；(2)无症状性心肌梗死(silentMI)；(3)不稳定性心绞痛；(4)冠状动脉血管重建术(例如，经皮冠状动脉介入[PCI]或冠状动脉旁路移植术[CABG])；(5)通过侵入性或非侵入性检测(如冠状动脉造影、使用跑步机的负荷测试、负荷超声心动图或核成像)诊断的临床显著的CHD；(B)CHD风险等效因素包括非冠状动脉形式的动脉粥样硬化疾病的临床表现：(1)有症状的外周动脉疾病；(2)腹主动脉瘤；或(3)短暂性缺血发作或缺血性中风以及“通过侵入性或非侵入性检测(如血管造影或超声)的临床显著的颈动脉阻塞”。
3.具有与≥5％的风险SCORE或与任何其他风险因素(如下所列)相关的DM的患者：(1)记录在案的踝肱指数≤0.90历史；(2)记录在案的微量蛋白尿或大量蛋白尿(30)的历史或筛选访视(第-2周)时尿液分析试纸>2+蛋白；或(3)记录在案的预增殖性或增殖性视网膜病变或视网膜病变激光治疗的历史。
4.在筛选访视(第-2周，V1)的4周内或在筛选和随机化访视之间每日以>1000mg的剂量使用他汀、烟酸、胆汁酸结合螯合剂、肠胆固醇吸收(ICA)阻断剂(即，依泽替米贝)或ω-3脂肪酸。
5.在筛选访视(第-2周，V1)的6周内或在筛选和随机化访视之间使用贝特类。
6.在筛选访视(第-2周，V1)之前或在筛选和随机化访视之间使用不在稳定剂量/量的可能影响脂质的保健产品或非处方疗法持续至少4周。
7.在4周的筛选访视(第-2周)之内或在筛选和随机化访视之间使用红曲米产品(4周)。
8.计划在研究期间进行安排的PCI、CABG、颈动脉或外周血管重建。
9.在筛选(第-2周,V1)或随机化(第0周)随访时收缩压(BP)>160mmHg或舒张压>100mmHg。
10.在过去12个月内有纽约心脏协会(NYHA)III或IV类心力衰竭的历史。
11.已知的出血性中风史
12.在筛选访视(第-2周)时年龄<18周岁或法定成年年龄，以较大者为准。
13.在筛选访视(第-2周)之前没有针对降胆固醇饮食进行在先指导的患者
14.新诊断的(在随机化访视[第0周]之前3个月内)或控制得不好的(筛选访视[第-2周]时HbA1c>8.5％)糖尿病
15.存在任何临床上显著的未受到控制的已知影响血清脂质或脂蛋白的内分泌疾病。注意：可以包括在进行甲状腺替代疗法的患者，如果在筛选之前剂量已经稳定了至少12周并且在筛选访视时TSH水平在中心实验室(CentralLaboratory)的正常范围之内。
16.筛选访视(第-2周)之前12个月内的减肥手术史
17.在筛选访视(第-2周)之前2个月内由变化>5kg限定的不稳定的体重
18.已知的纯合子或杂合子家族性高胆固醇血症史
19.已知的PCSK9功能损失史(即，遗传突变或序列变异)
20.使用系统性皮质类固醇，除非在随机化访视(第0周)之前使用持续至少6周的稳定方案用作垂体/肾上腺疾病的替代疗法。注意：局部、关节内、鼻、吸入和眼科的类固醇疗法不认为是“系统性”的并且是允许的。
21.使用连续的雌激素或睾酮激素替代疗法，除非方案在筛选访视(第-2周)之前的过去6周中已经稳定并且没有计划在研究期间改变方案。
22.过去5年内的癌症史，除了充分治疗的基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌或原位宫颈癌。
23.已知的HIV阳性史
24.在1个月内或5个半衰期内(以较长者为准)已经采用了任何MAb316P训练安慰剂包之外的研究药物的患者
25.之前参与过MAb316P或任何其他抗PCSK9疗法的任何临床试验的患者。
26.在筛选期期间撤回同意的患者(不愿意继续或没有返回的患者)。
27.状况/情况如：(1)在筛选时鉴定的按研究者或任何助理研究者的判断会阻碍研究的安全完成或限制终点评估的任何临床显著的异常，如重大系统性疾病(majorsystemicdisease)，生命预期短的患者；或(2)研究者或任何助理研究者出于任何原因认为不适合于本研究的患者，例如：(a)认为无法满足特定方案需要，如计划的随访；(b)按照患者或研究者认为无法施用或耐受长期注射；(c)研究者或任何助理研究者、药剂师、研究协调者、其他研究人员或其亲属直接参与方案的实施等；或(d)研究者感觉会约束或限制研究期间患者的参与的任何其他实际的或预期的状况(如地理的、社会的)的存在。
28.筛选期(不包括随机化第0周实验室)期间的实验室发现：(1)乙肝表面抗原或丙肝抗体检测阳性(由自反性测试确认)；(2)有生育潜力的女性中阳性血清β-hCG或尿液妊娠检测(包括第0周)；(3)甘油三酯>400mg/dL(>4.52mmol/L)(允许1次重复实验室)；(4)根据4变量MDRD研究等式eGFR<60mL/min/1.73m2(由中心实验室计算)；(5)ALT或AST>3xULN(允许1次重复实验室)；(6)CPK>3xULN(允许1次重复实验室)；或(7)TSH<LLN或>ULN。
B.与背景疗法相关的排除标准
29.在各自国家产品标签中显示为活性对比物(依泽替米贝)的全部禁忌症或使用警告/预防措施(在适当时)。
C.与MAb316P相关的排除标准
30.已知对单克隆抗体疗法的超敏性
31.怀孕或哺乳的女性
32.没有有效的节育避孕方法和/或不愿意或无法检测妊娠的有生育潜力的女性
注意：有生育潜力的女性必需在筛选和随机化访视时具有确认的阴性妊娠检测。她们必需在整个研究中使用有效的避孕方法，并且同意在指定的随访时重复尿液妊娠检测。根据用于实施人临床试验的对于非临床安全性研究的指导的注意事项和药物的上市许可，应用的避孕方法必需满足高效节育方法的标准。绝经后妇女必需闭经至少12个月。
研究治疗
研究性医药产品(IMP)和施用
以75mg/mL和150mg/mL的浓度均作为自动注射器中的1mL体积供应无菌mAb316P药物产品。按照与mAb316P相同的制剂作为自动注射器中的1mL体积制备用于mAb316P的无菌安慰剂，但不添加蛋白。
依泽替米贝10mg片剂经过度封装(tabletsover-encapsulated)。用于依泽替米贝的安慰剂胶囊。
mAb316PIMP可以通过自我注射或通过另外的指定人员(例如配偶、亲属等)来施用。使用过的自动注射器丢弃在提供给患者的锐器盒中。
要求患者将mAb316PIMP储存在冰箱中。在施用前，将IMP拿出在安全地点置于室温下约30至40分钟。其后，应该尽快施用IMP。
在双盲治疗期间，mAb316P或用于mAb316P的安慰剂每2周皮下施用，从第0周开始持续直至双盲治疗期结束前2周的末次注射(第22周)。
理想地，MAb316PIMP注射在大约一日中相同的时间每2周皮下施用；然而，可以接受为期±3天的窗口。
依泽替米贝10mg或用于依泽替米贝的安慰剂胶囊在大约一日中相同的时间每日一次口服施用，随餐或不随餐。
研究重点
主要效力终点
主要效力终点是计算的LDL-C从基线至第24周的百分比变化，其定义为：100x(第24周时的LDL-C计算值–基线处的LDL-C计算值)/基线处的LDL-C计算值。
基线LDL-C计算值是在第一次双盲IMP(定义为第一次双盲注射日期和第一次胶囊摄取之间最早者)之前获得的最后的LDL-C水平。
第24周时的计算的LDL-C是在第24周的时间窗口内和主要效力期期间获得的LDL-C水平。主要效力期定义为从第一双盲IMP直至末次双盲IMP注射之后21天或直至第24周分析窗口的上限，以先到来者为准。
根据以上定义，全部LDL-C计算值(计划的或未计划的、空腹或非空腹的)可酌情用于提供用于主要效力终点的值。
次要效力终点
关键次要效力终点
(1)计算的LDL-C从基线至第12周的百分比变化：与上文相似的定义和规则，除了在第12周计算的LDL-C是在第12周分析窗口内和12周效力期期间获得的LDL-C水平。12周效力期定义为从第一次双盲IMP直至随访6再补给IVRS接触或直至末次双盲IMP注射之后21天(以先到来者为准)的时间。将在随访6再补给IVRS接触日收集的血液采样认为是在滴定之前。
(2)ApoB从基线至第24周的百分比变化。与用于主要终点的相同的定义和规则。
(3)非-HDL-C从基线至第24周的百分比变化。与用于主要终点的相同的定义和规则。
(4)总-C从基线至第24周的百分比变化。与用于主要终点的相同的定义和规则。
(5)ApoB从基线至第12周的百分比变化。与用于计算的LDL-C从基线至第12周的百分比变化相同的定义和规则。
(6)非-HDL-C从基线至第12周的百分比变化。与用于计算的LDL-C从基线至第12周的百分比变化相同的定义和规则。
(7)总-C从基线至第12周的百分比变化。与用于计算的LDL-C从基线至第12周的百分比变化相同的定义和规则。
(8)使用用于主要终点的定义和规则，在第24周达到<100mg/dl(2.59mmol/L)的LDL-C目标的患者比例。
(9)使用用于主要终点的定义和规则，在第24周达到<70mg/dl(1.81mmol/L)的LDL-C目标的患者比例。
(10)Lp(a)从基线至第24周的百分比变化。与用于主要终点的相同的定义和规则。
(11)HDL-C从基线至第24周的百分比变化。与用于主要终点的相同的定义和规则。
(12)HDL-C从基线至第12周的百分比变化。与用于计算的LDL-C从基线至第12周的百分比变化相同的定义和规则。
(13)Lp(a)从基线至第12周的百分比变化。与用于计算的LDL-C从基线至第12周的百分比变化相同的定义和规则。
(14)空腹TG从基线至第24周的百分比变化。与用于主要终点的相同的定义和规则。
(15)空腹TG从基线至第12周的百分比变化。与用于计算的LDL-C从基线至第12周的百分比变化相同的定义和规则。
(16)ApoA-1从基线至第24周的百分比变化。与用于主要终点的相同的定义和规则。
(17)ApoA-1从基线至第12周的百分比变化。与用于计算的LDL-C从基线至第12周的百分比变化相同的定义和规则。
其他次要效力终点
(18)在第12周时达到<100mg/dL(2.59mmol/L)的LDL-C的患者比例。
(19)在第12周时达到<70mg/dL(1.81mmol/L)的LDL-C的患者比例。
(20)从基线至第12和24周的LDL-C(mg/dL和mmol/L)的绝对变化。
(21)从基线至第12和24周的ApoB/ApoA-1比的变化。
(22)在第12周和第24周ApoB<80mg/dL(0.8g/L)的患者比例。
(23)在第12周和第24周非-HDL-C<100mg/dL(2.59mmol/L)的患者比例。
(24)在第12周和第24周LDL-C<70mg/dL(1.81mmol/L)和/或LDL-C≥50％降低(如果LDL-C≥70mg/dL[1.81mmol/L])的患者比例。
效力评估方法
脂质参数
直接测量总-C、HDL-C、TG、ApoB、ApoA-1和Lp(a)。LDL-C使用Friedewald公式在所有访视时计算(除了第-1周和随访访视)。如果TG值超过400mg/dL(4.52mmol/L)，那么中心实验室自反性(reflexively)测量LDL-C而非对其进行计算。非-HDL-C通过从总-C减去HDL-C计算。计算ApoB/ApoA-1比。
安全性终点-观察期
对安全性数据的观察如下：
预治疗期：预治疗观察期定义为从前述知情同意直至第一剂双盲IMP。
TEAE期：TEAE观察期定义为从第一剂双盲IMP至最后一剂双盲IMP注射的时间+70天(10周)，因为预期MAb316P的残余效果会直至双盲IMP注射停止之后十周。
治疗后期(POST-TREATMENTperiod)：治疗后观察期定义为从TEAE期结束之后当天开始直至研究结束的时间。
安全性终点–安全性实验室
临床实验室数据由尿液分析和血液分析、血液学(RBC计数、红细胞分布宽度(RDW)、网织红细胞计数、血红蛋白、红细胞积压、血小板、具有差分血液计数的WBC计数)、标准化学(葡萄糖、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、钙、磷、尿素氮、肌酸酐、尿酸、总蛋白、LDH、白蛋白、γ谷氨酰基转移酶[γGT])、丙肝抗体、肝功(liverpanel)(ALT、AST、ALP和总胆红素)和CPK组成。
安全性终点–生命体征测量：生命体征包括：坐姿的HR、收缩压和舒张压。
其他终点抗MAb316P抗体评估：抗mAb316P抗体包括抗体状态(阳性/阴性)和抗体效价。
采样时间：用于抗mAb316P抗体测定的血清样品在整个研究中定期抽取。在随机化访视时的第一次计划的样品在IMP注射之前(给药前)获得。
在随访访视时抗mAb316P抗体效价处于或高于240的患者在末次剂量之后6至12个月并且在之后大约每3至6个月取得额外的抗体样品，脂质效价回到240以下。为了维持研究的盲性，对随访访视时效价低于240的患者做出研究后抗mAb316P抗体样品收集的请求。
采样流程：对于每种抗mAb316P抗体样品收集五(5)ml血液体积。
生物分析方法：分析全部抗mAb316P抗体(ADA；抗药物抗体)样品。
抗mAb316P抗体样品使用验证的非定量、基于效价的桥连免疫测定法分析。其包括初始筛选、基于药物特异性的确认测定和对样品中抗mAb316P抗体效价的测量。检测的下限大约为1.5ng/mL。
使用验证的、非定量、竞争配体结合测定法就中和抗体评估在ADA测定法中呈阳性的样品。基于单克隆阳性对照中和抗体的检测下限为390ng/mL。
hs-CRP:hs-CRP从基线至第12周和第24周的百分比变化。
HbA1C:HbA1c(％)从基线至第12周和第24周的绝对变化。
EQ-5D患者问卷：EQ-5D是由EuroQolGroup开发的健康状态的标准化测量法，目的是为临床和经济评估提供一种简单、通用的测量法。EQ-5D作为对健康相关的生活质量的测量法，在5个维度上定义健康：移动性、自我保健、日常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁。每个维度可以采取三种应答之一(3个按顺序的严重性水平)：“没问题”(1)“有些问题”(2)“严重问题”(3)。整体健康状态定义为5位数。通过5维分类定义的健康状态可以转化成量化健康状态的相应的指数得分，其中0代表“死亡”而1代表“完美的健康”。如果对一种或多种维度的应答缺失，那么该指数得分则会缺失。
EQ-5D变量包括对每种EQ-5D项目的应答、指数得分和指数得分距离基线的变化。
药代动力学：药代动力学变量包括总血清mAb316P浓度。如果需要，总PCSK9浓度和游离PCSK9浓度能够根据相同的PK样品测量。
采样时间：用于总mAb316P浓度的血清样品在IMP之前(给药前)在第0周(随机化访视)时并且随后在数次访视时收集，直至随访期结束。为了收集关于吸收期的信息，在第22周IMP注射之后5天(±2)或在任何后续IMP注射之后5天(±2)同时受试者没有在进行治疗时收集。
采样流程：对于每种PK样品收集五(5)ml血液体积
生物分析方法：使用验证的酶联免疫吸附测定(ELISA)分析全部PK样品以测定总mAb316P浓度(即游离mAb316P和PCSK9:mAb316P复合物中存在的mAb316P)。本测定的定量下限(LLQ)为0.078μg/mL。
如果需要，可以使用验证的ELISA分析PK样品以测定总PCSK9水平和游离PCSK9水平。所述总PCSK9测定的LLQ是0.156μg/mL，且所述游离PCSK9测定的LLQ是0.0312μg/mL。
研究流程
对于全部在第1天/第0周(随机化访视)之后的访视，允许特定天数的时间范围(atimeframe)。对于第12周和24周的访视窗口期为±3天，且对于双盲治疗期和随访期的全部其他现场访视的窗口期为±7天。对于随机化访视(第1天/第0周)并且对于用于注射训练的筛选访视(第-1周)允许±3天的窗口期。
血液采样：在整个研究中对于所有现场访视用于测定脂质参数(即，总-C、LDL-C、HDL-C、TG、非-HDL-C、ApoB、ApoA-1、ApoB/ApoA-1比、Lp[a])的血液采样应在早晨、空腹状态(即过夜，至少10至12小时禁食且避免吸烟)下进行。不鼓励在血液采样前48小时之内的酒精摄入和24小时内的激烈体育运动。
实验室检测：收集实验室数据并送至中心实验室，包括血液学；化学；肝功(在总胆红素值高于正常范围的情况下，分化成结合和非结合胆红素会自动进行)；肌酸磷酸激酶(CPK)；乙肝表面抗原；丙肝抗体(用自反性检测确认阳性检测)；和血清妊娠检测。
尿液采样：尿液分析-试纸(dipstick)在中心实验室进行并评估pH、比重，以及血液、蛋白质、葡萄糖、酮类、硝酸盐、白细胞酯酶、尿胆色素原和胆红素的存在。如果试纸异常，那么则会进行标准显微镜检。
其他终点评估方法：全部其他血液参数由中心实验室在研究过程中测量。不鼓励在血液采样前48小时之内的酒精摄入和24小时内的激烈体育运动。血糖参数(HbA1c和血清葡萄糖)由中心实验室在整个研究期间定期测量。用于炎性参数、hs-CRP的血液采样在整个研究期间定期收集。
药代动力学样品：用于评估mAb316P浓度的血清样品在整个研究期间定期获得。
体检：应当进行过一般性体检。
血压(BP)/心率：BP应当以坐姿在标准化条件下、在一日中大约相同的时间、在同一手臂上、用同样的仪器(在患者以坐姿舒适休息至少5分钟之后)测量。值记录在e-CRF中；应当记录收缩压和舒张压二者。在第一次筛选访视时，应当测量双臂的BP。在此次访视时确定舒张压最高的手臂，并且在整个研究过程中应当测量这只手臂的BP。会将此最高值记录在e-CRF中。心率会在测量BP时测量。
心电图：12-导联ECG应当在至少10分钟休息之后并以仰卧位进行。
体重和身高：体重应在患者穿着内衣或非常轻的衣物且不穿鞋并且排空膀胱的情况下获得。
统计学分析
使用5％显著性的2侧t检验，基于之前的mAb316P试验(McKenney等，“Safetyandefficacyofamonoclonalantibodytoproproteinconvertasesubtilisin/kexintype9serineprotease,SAR236553/REGN727,inpatientswithprimaryhyperchloesterolemiareceivingongoingstableatorvastatintherapy”,JAmCollCardiol,vol.59,pp.2344–2353(2012))假设25％的一般标准差(commonstandarddeviation)(SD)，以及5％的预期排除率，每个治疗组45名患者的样本大小经计算对于检出mAb316P和依泽替米贝之间在LDL-C从基线至第24周百分比变化方面20％的平均差异具有95％效力。
在意图治疗(intent-to-treat；ITT)群体中评价主要终点，其包括在基线处和在第4至24周计划的时间点之一处具有至少1个LDL-C计算值的全部随机化患者。也进行治疗中分析(on-treatmentanalysis)(对应于修改的ITT或mITT)，其包括在基线处和在第4至24周治疗中(定义为第一剂研究治疗和直至末次注射之后21天或末次胶囊摄入之后3天(以先到来者为准)的时间段)的计划的时间点之一处具有至少1个LDL-C计算值的全部随机化且经治疗的患者。
借助带有重复测量的混合效应模型(mixedeffectmodelwithrepeatedmeasures(MMRM))方法(Siddiqui等，MMRMvs.LOCF:acomprehensivecomparisonbasedonsimulationstudyand25NDAdatasets”,JBiopharmStat,vol.19,pp.227–246(2009)；NationalResearchCouncil,“ThePreventionandTreatmentofMissingDatainClinicalTrials”PanelonHandlingMissingDatainClinicalTrials.CommitteeonNationalStatistics,DivisionofBehavioralandSocialSciencesandEducation.2010.Washington,DC:TheNationalAcademiesPress；Andersen等，“Onthepracticalapplicationofmixedeffectsmodelsforrepeatedmeasurestoclinicaltrialdata”,PharmStat.,vol.12,pp.7–16(2013))考虑了丢失的数据。对于ITT分析，在第4至24周计划的时间点处(意指第4、8、12、16和24周)的全部可用测量，无论其状态是在或不在治疗中，均用在MMRM中。将一个MMRM模型用于LDL-C以提供最小二乘均值估值以及在第24和12周治疗组之间的比较。关于所述模型的进一步细节在下文给出。对于治疗中分析，在MMRM模型中使用在第4至24周计划的时间点处全部可用的治疗中测量(即直至末次注射之后21天/末次胶囊之后3天，以先到来者为准)。按照与用于ITT分析的相同的方式，对于治疗中分析使用一个模型来提供估值以及在第24和12周的比较。除了Lp(a)和甘油三酯之外的连续关键次要终点按照与主要终点相似的方式分析，对于次要终点和亚组分析的统计学方法学的描述在下文提供。
安全性分析包括全部随机化且经治疗的患者。安全性数据通过描述的统计学分析。全部统计学分析使用9.2版或更高版本(SASInstituteInc.,Cary,NC)进行。
具有重复测量的混合效应模型(MMRM)
MMRM包括治疗组(mAb316P相对于依泽替米贝)、时间点(第4、8、12、16和24周)和治疗与时间点相互作用的固定绝对效应(fixedcategoricaleffect)，以及基线低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)值和基线值与时间点相互作用的连续固定协变量。来自所述模型的输出是对于两种治疗组在第24周时按基线调整的最小二乘(LS)均值估值，以及它们相应的标准误差(SE)。使用合适的对比度声明以2侧5％α水平来检测这些估值之间的差异。为了评价主要分析的鲁棒性(robustness)并比较组之间的治疗中结果，还将MMRM模型应用于治疗中收集的LDL-C值。
亚组分析
为了评价多个亚组之间的治疗效果的均一性，为主要MMRM模型添加了按亚组的治疗因素、按亚组的时间点因素和按时间点按亚组的治疗因素相互作用项和亚组因素项。感兴趣的亚组包括体重指数(BMI)≥30kg/m2；性别；区域(北美、西欧)；年龄≥65周岁；基线LDL-C(≥130或≥160mg/dL)；基线高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<40mg/dL；基线空腹甘油三酯≥150mg/dL；基线脂蛋白(a)[Lp(a)]≥30mg/dL；和基线游离蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)水平(中位数以下/以上)。
关键次要终点的统计学分析
为了分析关键次要终点，使用分层流程(hierarchicalprocedure)来控制I型误差并处理多重性。使用上文给出的顺序在意图治疗群体中依次检测次要效力终点。除了Lp(a)和甘油三酯，使用与用于主要终点相同的MMRM模型分析连续关键次要终点(包括第12周时的次要终点)，所述模型具有治疗组的固定绝对效应，直至第24周的计划的时间点和治疗与时间点的相互作用，以及相应的基线值的连续固定协变量和基线值与时间点的相互作用。Lp(a)和甘油三酯(其具有非高斯分布)和双重终点(LDL-C<100mg/dL和<70mg/dL的患者比例)使用用于处理丢失值的多重插补法分析。对于Lp(a)和甘油三酯，多重插补之后是使用治疗组和对应的基线值作为效应的鲁棒的回归模型。对于双重终点，多重插补之后是使用治疗组作为效应并使用对应的基线值作为协变量的逻辑回归。使用与上述使用治疗中值的相同统计学方法应用关键次要终点的灵敏度分析。
结果
在筛选的204名患者中，103名满足用于研究的合格性标准并将其随机化(52名至mAb316P组，且51名至依泽替米贝组；图2)。基线特征和脂质参数大体上在2个研究组之间均匀分布(表1)。总共4名患者在筛选时被鉴定患有糖尿病(mAb316P组的3名和依泽替米贝组的1名)。平均基线LDL-C水平在mAb316P组为141.1mg/dL(3.65mmol/L)且在依泽替米贝组为138.3mg/dL(3.58mmol/L)(表1)。
mAb316P组中的14名患者以盲的方式在第12周增量滴定至150mgQ2W给药方案，因为他们第8周LDL-C≥70mg/dL；这些患者中仅一名的LDL-C>100mg/dL。在增量滴定至150mgQ2W的患者中平均基线LDL-C值为153.2mg/dL(3.96mmol/L)，而在没有增量滴定的患者中为134.7mg/dL(3.48mmol/L)。其他脂质值的基线值根据患者是否增量滴定示于表2。
整体上，mAb316P组中44/52(85％)名患者和依泽替米贝组中44/51(86％)名患者完成了24周的治疗期(图2)。研究治疗中断的主要原因在两个治疗组中均为TEAE(图2)。在15名提前中断治疗的患者中，mAb316P组中的3(6％)名患者和依泽替米贝组中的5(10％)名患者没有在第24周的LDL-C计算值。
各组中有48名患者自我注射了全部注射(依泽替米贝组中的94％，mAb316P组中的92％)。依泽替米贝组中的3名患者和mAb316P组中的4名自我注射了一些注射，并要求他人完成其他注射。没有患者要求他人进行他们的全部注射。
全部随机化患者接受了至少1剂他们的分配药物，并且包括在意图治疗(ITT)和安全性群体中(图2)。每个治疗组有1名患者在任何随机化后的LDL-C测量之前放弃了治疗，因此被排除在治疗中分析之外。然而，他们继续了研究并在不进行治疗的同时但在24周研究期结束之前进行了LDL-C测量，所以包括在ITT分析之内。
表1.基线特征(全部随机化患者)
总共4名患者在筛选时被鉴定患有糖尿病(mAb316P组的3名和依泽替米贝组的1名)。组之间没有临床或统计学显著的差异。
为了将葡萄糖测量转换为mmol/L，乘以0.0555；为了将胆固醇测量转换为mmol/L，乘以0.02586；为了将甘油三酯转换为mmol/L，乘以0.01129。
BMI，体重指数；HbA1c，糖化血红蛋白；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；IQR，四分位数间距；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；Q2W，每两周；SCORE，系统冠心病风险评估；SD，标准差。
表2.根据增量滴定状态在基线处的脂质参数(来自具有至少一次第12周后注射的安全性群体的患者)
相对于没有增量滴定的患者的P-值：*P＝0.0436； §P＝0.2989，∥P＝0.3455。P-值没有针对多重性调整并且仅用于描述目的。
HDL-C、高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；SD，标准差.
效力结果
对于主要效力分析(ITT分析)，从基线至第24周LDL-C的最小二乘(LS)均值(SE)百分比降低在mAb316P组中为47(3)％，相对于依泽替米贝组中的16(3)％，组间具有–32(4)％的统计学显著的LS均值(SE)差异(P<0.0001)(表3)。来自治疗中分析的结果与来自ITT分析的那些类似：从基线至第24周LS均值(SE)LDL-C的降低，使用mAb316P和依泽替米贝分别为54(2)％相对于17(2)％(P<0.0001)(表3)。
在第12周，当mAb316P组的全部患者接受75mgQ2W时，在ITT分析中，用mAb316P将LDL-C水平降低了48(3)％，相对于用依泽替米贝的20(3)％，其中组间LS均值(SE)差异为–28(4)％(P<0.0001)。在第12周治疗中分析中对应的LDL-C降低，用mAb316P为53(2)％，相对于用依泽替米贝的20(2)％，其中组间LS均值(SE)差异为–33(3)％。
图3显示在研究期期间对于使用mAb316P和依泽替米贝治疗的患者LDL-C水平随时间变化的过程。此处显示治疗中的值，因为目的是理解药物效果的持久性而不受到任何退出(dropout)的混淆。在接受mAb316P的患者中从基线至第4周存在LDL-C的剧烈降低，并且鲁棒的LDL-C降低从第4周维持至第24周治疗期结束时。在MMRM模型中治疗和时间点之间的相互作用的统计学分析不显著，提示mAb316P相对于依泽替米贝随着时间降LDL效果的稳定性(如图3中说明)。
在增量滴定之前，在第12周LDL-C降低≥50％的患者的估算比例在mAb316P组中为58％，相较于依泽替米贝组中3％的患者(ITT)。治疗中分析中的对应值在mAb316P组中为65％并且在依泽替米贝组中为2％。全部患者在暴露于治疗的同时响应于mAb316P(治疗中群体)(图4)。
为了基于LDL-C≥70mg/dL而非≥100mg/dL估计增量滴定对主要效力参数的影响，进行了额外的分析，对于增量滴定但是LDL-C值<100mg/dL的13名患者排除增量滴定后的LDL-C值；此分析提供类似于整体ITT分析的结果(表4)。
ApoB、总胆固醇和非-HDL-C距离基线的百分比降低在第24周时对于mAb316P相对于依泽替米贝显著更高，并且在ITT和治疗中分析类似(表5)。在两种研究治疗之后观察到Lp(a)、TG的中等降低和HDL-C的增加，在mAb316P和依泽替米贝组之间没有差别(表5)。
亚组分析提示在ITT群体中对于多种参数而言mAb316P效力相对于依泽替米贝没有重大差异(图5)。
表3.LDL-C从基线至第24周的百分比变化(指明的ITT或治疗中分析)
*根据用于控制整体I型误差率的固定分层方法为统计学显著的
包括ITT群体中在第一剂研究治疗和直至末次注射之后21天或末次胶囊摄入之后3天(以先到来者为准)之间在一个计划的时间点具有至少1个LDL-C计算值的全部患者。
P-值仅为描述目的显示。
CI，置信区间；ITT，意图治疗；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；LS，最小二乘方；Q2W，每2周；SD,，标准差；SE，标准误差。
表4.LDL-C从基线至第24周的百分比变化，排除来自从MAb316P75mg增量滴定至150mgQ2W的具有LDL-C值<100mg/dL的患者(意图治疗群体)的增量滴定后数据
P-值仅为描述目的显示。
CI，置信区间；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；LS，最小二乘方；Q2W，每2周。
表5.次要脂质参数距离基线的百分比变化(指明的ITT或治疗中分析)
*根据用于控制整体I型误差率的固定分层方法为统计学显著的
对于Lp(a)和TG显示针对经调整的均值(SE)百分比变化的组合估值。
由于在第24周mAb316P相对于依泽替米贝的Lp(a)的差异不显著，按照固定分层方法没有进行进一步的显著性检验。对于TG、HDL-C和ApoA-1的P-值仅为描述目的显示。
§P-值仅为描述目的显示。
Apo，apo脂蛋白；CI，置信区间；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；ITT，意图治疗；Lp(a)，脂蛋白(a)；LS，最小二乘方；Q2W，每2周；SE，标准误差；TG，甘油三酯。
安全性结果
经历了至少一种TEAE的患者的整体百分比在mAb316P组中为69％且在依泽替米贝组中为78％(表6)。不存在死亡。在TEAE期报道了两起SAE：一名患者，其接受了mAb316P75mgQ2W达3个月并且具有心房颤动和慢性阻塞性肺病史，该患者经历了肺栓塞；中断了研究治疗并且使患者住院，在那里他得到恢复。依泽替米贝组的一名具有关节炎病史的患者经历了关节窝侵蚀(glenoiderosion)并且住院进行手术(肩关节造型术)。患者在院中恢复并完成了研究。两起SAE均为被研究者认为与研究治疗相关。在任一治疗组中在5％或更多患者中发生的TEAE示于表6。
九名患者在一种或多种TEAE之后提前中断了研究治疗(mAb316P组中的5[10％]名患者和依泽替米贝组中的4[8％]名)。在依泽替米贝组中，导致中断的TEAE在1名患者中是痛风，在1名患者中是乏力、背痛和尿频，在1名患者中是腹部痉挛和注射部位反应，且在1名患者中是生动的梦。在mAb316P组中，导致中断的TEAE在1名患者中是肺栓塞，在1名患者中是恶心、乏力、头痛和潮红，在1名患者中是关节痛(全身痛)，在1名患者中为注射部位反应，且在另1名患者中为腹泻。
最常见的TEAE种类是感染(42.3％mAb316P相对于39.2％依泽替米贝)，大多数为呼吸感染。肌肉相关TEAE发生在2名(4％)的mAb316P患者中和2名(4％)的依泽替米贝患者中。在依泽替米贝组中的1名患者中报道了10倍于正常上限的升高的肌酸激酶水平(表6)。三名患者经历了局部注射部位反应(mAb316P组中的1[2％]名患者和依泽替米贝组中的2[4％]名)。这些事件为轻度强度。mAb316P组中的患者在连续注射之后经历了3段局部注射部位反应。用mAb316P75mgQ2W治疗的三名患者经历了至少1次LDL-C值<25mg/dL；对于这3名患者没有观察到与低LDL-C水平相关的特定安全性问题。
依泽替米贝组中的少数(2名或更少)患者且在mAb316P组中没有患者展现出生命体征(血压、心率)的异常。此外，在丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶方面没有超过3倍于正常上限的增加(表6)。在mAb316P组中比在依泽替米贝组中有更多患者血液葡萄糖≥126mg/dL(7mmol/L)(6名患者相对于1名患者；表6)。在治疗期期间经历了高血液葡萄糖的mAb316P组中的6名患者在筛选时或基线处具有异常空腹葡萄糖，并且在血液葡萄糖或HbA1c从筛选至第24周的变化方面没有观察到模式(表7)。
治疗引发的抗药物抗体存在于mAb316P组中的6(12％)名患者中并且没有在依泽替米贝组中的患者中观察到。对于全部抗药物抗体阳性的患者，效价较低(在使用的测定法中≤240)并且没有检测到可能影响mAb316P药代动力学、LDL-C效果或安全性的中和抗药物抗体。
表6.TEAE和实验室参数(安全性群体)
*背痛也作为特别感兴趣的TEAE计算(肌肉骨骼和结缔组织病症NEC)。**这些患者中的三名在筛选时被鉴定为患有糖尿病，并且全部6名在筛选时或基线处具有异常空腹血糖；在血液葡萄糖随时间的变化方面没有观察到模式(参见补充表6)。
TEAE是在TEAE期(定义为从第一剂双盲研究治疗至末次注射+70天[10周]，因为预期mAb316P的残余效果会直至末次注射之后10周)期间形成或恶化或变得严重的不良事件。
LLN，正常的下限；NEC，未在他处归类；Q2W，每2周；SAE，严重不良事件；TEAE，治疗引发的不良事件；和ULN，正常的上限。
表7.对于MAb316P组中在研究期间报道了高血液葡萄糖的患者(n＝6)的血液葡萄糖水平
并非对于全部患者在全部时间点均有可用值。
*在筛选时鉴定为患有糖尿病。
这是mAb316P的首个3期研究，mAb316P的首个单一疗法研究，也是使用75mgQ2W给药方案的首个研究。MAb316P展现了在单一疗法中相较于依泽替米贝在历时24周的治疗中卓越的效力。在ITT分析中，在第12周(增量滴定前)在接受mAb316P75mgQ2W的患者中观察到48％的LDL-C降低，相较于每日10mg依泽替米贝的20％。对于治疗中的患者相应的降低是用mAb316P75mgQ2W的53％相对于用依泽替米贝的20％。
MAb316P效力在基线参数包括LDL-C和PCSK9水平以及人口统计学之间是一致的。确实，全部经mAb316P治疗的患者在治疗中分析中响应于单一疗法中的75mgQ2W。MAb316P单一疗法显示了从第4至24周持续的降LDL效果。
与LDL-C的显著降低一致，mAb316P还提供了总胆固醇、ApoB和非-HDL-C的鲁棒性的降低。在当前研究中MAb316P导致了Lp(a)的18％降低，相较于依泽替米贝组中的12％。
MAb316P相较于依泽替米贝展现了耐受性和安全性。在两个治疗组中肌肉相关的AE以相似的频率发生(4％的mAb316P患者和4％的依泽替米贝患者)。另外，在经mAb316P治疗的患者中抗药物抗体的形成较低。
总之，这是首个为期6个月的PCSK9抑制剂3期盲评。在单一疗法群体中于第12周在mAb316P75mgQ2W组中观察到了约50％的LDL-C降低，其实质性大于依泽替米贝组中所观察到的(20％)。此项研究延伸了来自2期试验的安全性观察结果，没有看上去会限制使用和耐受性的安全性信号的证据。这也是首个利用一次性自动注射器的对PCSK9的可注射单克隆抗体的随机化、带对照试验，其导致少量与注射相关的AE(<2％的mAb316P和<4％依泽替米贝患者)。
药代动力学结果
评价了在接受mAb316P单一疗法的患者中mAb316P、游离PCSK9和LDL-C浓度之间的关系。也评价了依泽替米贝组中游离PCSK9和LDL-C的变化。
血清mAb316P和游离PCSK9水平使用验证的酶联免疫吸附测定来确定。
在第12周之前没有中断的mAb316P治疗组的46名患者中进行了药代动力学分析(表8)。在46名经mAb316P治疗的患者中，32名患者在第8周达到了LDL-C<70mg/dL，并且维持在mAb316P75mgQ2W，而14名患者增量滴定至mAb316P150mgQ2W。
增量滴定的mAb316P患者中的基线LDL-C水平相较于未增量滴定的mAb316P患者更高(P＝0.044)(表9)。在未增量滴定组中，在第4周观察到的降低保持到第24周(图6A)。在增量滴定组中，LDL-C水平到第4周也有所降低，但是以比为增量滴定组较低的相对程度(图6A)。用mAb316P的LDL-C降低在第12周和第24周时类似，无论mAb316P剂量是否在第12周增量滴定(图6A)，并且一直大于依泽替米贝(表9)。
血清mAb316P水平在增量滴定和未增量滴定组中在研究的前12周当全部患者接受75mg剂量时类似，并且在第12周增量滴定的患者中大约加倍(图6B；表9)。
基线游离和总PCSK9水平在增量滴定组中相较于未增量滴定和依泽替米贝组稍高(表9)。游离PCSK9水平在未增量滴定组中在第4周达到最低点；游离PCSK9水平在第4-12周在增量滴定组中也降低，但是比未增量滴定组的高2-3倍(图6C；表9)。在第12周增量滴定至mAb316P150mgQ2W与对游离PCSK9水平的额外抑制相关；降低维持至第24周(图6C；表9)。在依泽替米贝组中游离PCSK9水平从基线至第12周维持相对不变，但在第24周降低(表9)。总PCSK9水平在用mAb316P而非依泽替米贝治疗之后增加(表9)，可能因为抗体：PCSK9复合物具有比游离PCSK9更长的半衰期。
在维持mAb316P75mgQ2W单一疗法直至第24周的患者中，游离PCSK9水平到第4周降低最大；降LDL-C效力从第4周维持到第24周。在第12周增量滴定至mAb316P150mgQ2W的患者中，mAb316P血清浓度如预期增加，并且在游离PCSK9水平上有额外减少，但是几乎没有对LDL-C的进一步效果。结果提示使用mAb316P75mgQ2W的单一疗法足以在没有接受他汀或其他调脂疗法的大多数患者中历时24周阻断游离PCSK9并维持降LDL-C效力。由于mAb316P的靶介导的清除通过其结合至游离PCSK9加速，较高剂量的mAb316P可能为临床设置所需，在所述临床设置中患者接受伴随的他汀或其他增加游离PCSK9的调脂剂。
本发明的范围不会由本文描述的具体实施方案限制。实际上，在本文所述那些之外对本发明的多种修改对于本领域技术人员而言会从前文描述和所配附图中变得显而易见。意图使这些修改落入所附权利要求的范围之内。
表8.均值(SD)基线特征
*如果第8周LDL-C≥70mg/dL(约1.8mmol/L)，那么以盲的方式在第12周将MAb316P剂量增量滴定至150mgQ2W
BMI，体重指数；CVD，心血管疾病；SCORE，系统性冠心病风险评估；SD，标准差
表9.均值(SD)血清mAb316P，总PCSK9和游离PCSK9，以及LDL-C浓度
为了将LDL-Cmg/dL转换为mmol/L，乘以0.02586
*如果第8周LDL-C≥70mg/dL(约1.8mmol/L)，那么以盲的方式在第12周将MAb316P剂量增量滴定至150mgQ2W
**C低谷值在前次注射之后14±6天取得
C，浓度
实施例3：在患有原发性高胆固醇血症的对他汀类不耐受的患者中对抗-PCSK9抗体("mAb316P")的随机化、双盲研究
介绍
本研究的目的是评估抗-PCSK9抗体("mAb316P"，也称作REGN727或alirocumab)与依泽替米贝(EZE)相比在患有原发性高胆固醇血症(heFH和非-FH)的对他汀类不耐受的患者中降低LDL-C的能力。
在涉及高度选择的具有治疗坚持性(treatmentadherence)和他汀耐受性的患者组的临床试验中肌肉相关的症状可能无法反应临床上肌痛的真是流行度，如观察性研究中的发现所证明的。肌肉相关不良事件(AE)发生率的出入对于一些经历使用多重用药的AE的患者可能是次要的，而这不可能不代表对他汀类的真实不耐受性。因此，为了考虑可能对多重用药而非仅对他汀类具有AE的患者，在本研究的单盲安慰剂准备期(run-inperiod)筛选并纳入了足够数量的患者以确保双盲治疗期样本大小为250名患者(100:100:50；mAb316P:EZE:阿托伐他汀)。
250名患者(100:100:50；mAb316P:EZE:阿托伐他汀)的样本大小，以及24周的双盲研究治疗时长，旨在获得关于效力的信息并且获得大体上的安全性事件、全部骨骼肌相关事件并且尤其是骨骼肌相关的撤回的描述性经验。将具有中等、高或非常高CV风险的他汀不耐受患者包括在本研究中，作为其中在仅适用非他汀替代物时LDL-C目标成就更难达成的群体。CV风险的定义基于现有的指南(参见，例如，TheTaskForceforthemanagementofdyslipidaemiasoftheEuropeanSocietyofCardiology[ESC]andtheEuropeanAtherosclerosisSociety[EAS]，ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdislipidaemias.EuropeanHeartJournal2011；32:1769-1818)；ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults。ExecutivesummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram[NCEP]ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults[AdultTreatmentPanelIII],JAMA2001；285:2486-2497)。
使用2周洗脱期确保没有背景疗法对比较组的携带效应(carryovereffect)。
使用4周安慰剂准备期来淘汰可能对其他药物包括安慰剂形成肌肉相关症状的患者。
来自mAb316P的2期研究的初步药代动力学数据显示向mAb316P的暴露在双盲治疗期之后的8周随访期期间降低，且mAb316P的总血清浓度仍是可检测的，但在非常低的水平。因此，为了确保足够低的、无效的血清mAb316P浓度，在8周的随访期期间追踪患者(即，在末次给药之后10周)。
将依泽替米贝用作活性对比物，因为其是当前用于无法耐受他汀类的患者的护理标准，并且所述研究的主要目的是评估24周之后mAb316P相对于EZE的LDL-C的降低。还将阿托伐他汀包括在内作为对比物，以通过评价由于骨骼肌相关AE而发生中断的发生率和频率确定研究中选择的群体是真实他汀不耐受群体(FungandCrook，Cardiovasc.Ther.2012Oct，30(5):e212-218)。
在当前研究中使用了mAb316P的两种剂量：每隔一周(Q2W)皮下施用的75mg和150mg。剂量的选择基于来自1期和2期项目的数据。剂量、给药频率和增量滴定手段的选择也基于需要的LDL-C降低以提供在CVD减少方面的最佳效益，以及关于低LDL-C值的潜在安全性考量。
预期Q2W给药方案在整个给药间间隔期间可维持恒定的LDL-C降低，其中在第12周的最大效力由150mgQ2W剂量提供。然而，对于许多患者，可能不需要以150mgQ2W剂量观察到的效果的程度来达到LDL-C目标，并且可以以较低的剂量开始治疗。因此，在当前研究中，全部患者最初用75mgQ2W治疗，并且只对在8周的治疗之后具有高和非常高CV风险且LDL-C≥70mg/dL的患者以及具有中等CV风险且LDL-C≥100mg/dL的那些患者在第12周进行剂量增量滴定至150mgQ2W。
基于当前研究开始之时可用的临床数据，用mAb316P的治疗展现了显著的降LDL-C效果，并且在具有非家族性高胆固醇血症或具有杂合子家族性高胆固醇血症的患者群体中通常是良好耐受的。对LDL-C降低的效力与总-C、ApoB、非-HDL-C和ApoB/ApoA-1比的一致结果以及HDL-C、TG和Lp(a)的积极趋势(positivetrend)相关。没有mAb316P负面影响其他心血管(CV)风险因素例如体重、血压、葡萄糖或C反应性蛋白的证据。
研究目的
所述研究的主要目的是证明mAb316P较之于每日口服一次(POQD)的EZE10mg在24周之后在患有原发性高胆固醇血症(heFH和非-FH)的对他汀类不耐受的患者中对LDL-C的降低。
所述研究的次要目的是：(1)为了评估在12周的治疗之后mAb316P75mg相较于EZE对LDL-C的效果；(2)为了评估mAb316P对其他脂质参数(即，ApoB、非-HDL-C、总-C、Lp(a)、HDL-C、TG水平和ApoA-1水平)的效果；(3)为了评估MAb316P的安全性和耐受性，包括表征骨骼肌相关AE的发生率和治疗放弃率；以及(4)为了评估抗mAb316P抗体的形成。
研究设计
当前研究是在患有原发性高胆固醇血症并具有中等、高或非常高CV风险的对他汀类不耐受的患者中的随机化、双盲、双模拟、活性对照、平行组、多国、多中心研究。研究设计在图7中说明。
他汀不耐受定义为不能耐受至少2次先前的以最低的批准每日剂量的他汀类，其是由于在他汀治疗过程中开始的或增加的骨骼肌相关症状(除了那些由于劳损(strain)或外伤所导致的)如痛、疼痛、虚弱或痉挛，并且当他汀治疗中断时停止。
所述研究由5个期组成：筛选；洗脱；单盲安慰剂准备；双盲治疗；和随访。
(1)筛选：
筛选持续大约1周(第-7周)。要求患者在整个研究持续时间内，从筛选直至治疗结束访视，进行等效于国家胆固醇教育项目成人治疗小组III(NCEP-ATPIII)治疗性生活方式变化(TLC)饮食的稳定饮食。
(2)洗脱:
满足筛全部选纳入和排除标准的患者进入2周(第-6周至第-4周)的EZE、他汀类(对于采用未批准剂量或方案的患者)和红曲米的洗脱期。
(3)单盲安慰剂准备：
在洗脱之后，患者进入4周的(第-4周至第0周)单盲(仅患者对于治疗是盲的)安慰剂准备期，其由4周使用用于mAb316PQ2W(总共2剂)的安慰剂加上用于EZE/阿托伐他汀胶囊POQD的安慰剂(28剂)组成。
只有在单盲安慰剂准备期期间没有经历骨骼肌相关AE(除了那些由于劳损或外伤导致的)的患者有资格进入下述双盲治疗期。
在4周单盲安慰剂准备期期间经历了骨骼肌相关AE(除了那些由于劳损或外伤导致的)的患者按指示停止治疗并从研究中撤出。
在单盲安慰剂准备期的第一次计划的访视时(第-4周)，患者(或其护理人员)按指示使用含有用于mAb316P的安慰剂的单盲自动注射器进行研究药物的施用，并且在诊所自我施用第一剂(在第-4周)。在单盲安慰剂准备期的第二剂研究药物(在第-2周)由患者或护理人员在家使用用于mAb316P的安慰剂的第二单盲自动注射器施用。在安慰剂准备期期间患者服用用于EZE/阿托伐他汀胶囊QD的安慰剂达4周。
(4)双盲治疗:
满足全部纳入标准且不满足任一排除标准的患者，包括在4周单盲安慰剂准备期期间经历了骨骼肌相关AE的(除了那些由于劳损或外伤所导致的)患者，随机化以接受下列任一：(A)mAb316P75mgSCQ2W+用于EZE/阿托伐他汀POQD的安慰剂；或(B)EZE10mgPOQD+用于mAb316PSCQ2W的安慰剂；或(C)阿托伐他汀20mgPOQD+用于mAb316PSCQ2W的安慰剂。
将依泽替米贝10mg和阿托伐他汀20mg过度封装至胶囊中以匹配用于EZE/阿托伐他汀的安慰剂来确保双盲。依泽替米贝10mg、阿托伐他汀20mg和安慰剂彼此无法区别。
随机化通过记录在案的心肌梗死(MI)或缺血性中风(是/否)分层。
双盲治疗期期间的第一次注射在随机化之日(第0周[第1天]–访视4)并且向用于随机化进入研究的交互语音应答系统(IVRS)/交互网络应答系统(IWRS)呼叫之后尽早当场进行。后续注射由患者(自我注射)或指定的护理人员(配偶、亲属等)在患者偏好的场所(例如，家或工作地点)进行。允许患者选择返回现场Q2W以请研究人员施用注射。随机化至mAb316P的患者从随机化至第12周(第0、2、4、6、8和10周)接受75mg的研究药物。
在第12周访视时，基于他们在第8周的LDL-C和基线CV风险(本文他处定义)，患者或者继续接受mAb316P75mgQ2W或者如下对他们的剂量进行增量滴定：
(A)具有非常高CV风险的患者，以盲的方式，或者：(i)从第12周起继续接受mAb316P75mgQ2W直至第22周的末次注射，如果他们第8周LDL-C<70mg/dL(1.81mmol/L)；或者(ii)从第12周起接受增量滴定至mAb316P150mgQ2W的剂量直至第22周的末次注射，如果他们第8周LDL-C≥70mg/dL(1.81mmol/L)。
(B)具有高或中等CV风险的患者，以盲的方式，或者：(i)从第12周起继续接受mAb316P75mgQ2W直至第22周的末次注射，如果他们第8周LDL-C<100mg/dL(2.59mmol/L)；或者(ii)从第12周起接受增量滴定至mAb316P150mgQ2W的剂量直至第22周的末次注射，如果他们第8周LDL-C≥100mg/dL(2.59mmol/L)。
(5)随访：
在双盲治疗期结束之后或在提前中断研究治疗之后追踪患者为期8周。
在整个研究中：
在整个研究中患者按指示继续采用他们的背景调脂疗法(LMT)(除了EZE、他汀类、红曲米和贝特类[除了非诺贝特(fenofibrate)])。
允许的LMT(如适用)从筛选直到治疗结束访视是稳定的(包括剂量)，除非按照研究者的判断其中高于一切的考虑(包括但不限于中心实验室报告的TG警报)保证这些变化的例外情况。
每名患者的最大研究时长长达大约39周(9个月)：长达1周用于筛选；2周用于洗脱；4周用于单盲安慰剂准备；24周用于双盲治疗；和8周的随访。将研究的结束限定为最后的患者的末次现场随访，如按照方案计划的。
患者选择
在本单盲安慰剂准备期筛选并纳入了足够数量的患者以确保至少250名患者(100:100:50；mAb316P:EZE:阿托伐他汀)有资格随机化进入双盲治疗期。
研究群体：研究群体由患有高胆固醇血症(heFH或非-FH)并且具有中等、高或非常高CV风险的对他汀类不耐受的患者组成。中等CV风险定义为计算的10年致死CVD风险SCORE≥1且<5％(ESC/EAS2011)。高CV风险定义为计算的10年致死CVD风险SCORE≥5％(ESC/EAS2011)、中度慢性肾病(CKD)、1型或2型糖尿病但没有靶器官损伤或heFH。非常高CV风险定义为记录在案的CHD史、缺血性中风、外周动脉疾病(PAD)、短暂性缺血发作(TIA)、腹主动脉瘤、颈动脉闭塞>50％且无症状、颈动脉内膜切除术或颈动脉支架手术、肾动脉狭窄、肾动脉支架手术、具有靶器官损伤的1型或2型糖尿病。
记录在案的CHD史限定为下列的一项或多项的发生：(i)急性MI；(ii)无症状性MI；(iii)不稳定性心绞痛；(iv)冠状动脉血管重建术(例如，经皮冠状动脉介入[PCI]或冠状动脉旁路移植术[CABG])；和/或(v)通过侵入性或非侵入性检测(如冠状动脉造影、使用跑步机的负荷测试、负荷超声心动图或核成像)诊断的临床显著的CHD。
纳入标准：为了对于当前研究是合格的，患者必须患有具有中等、高或非常高心血管风险和他汀不耐受史的原发性高胆固醇血症(heFH或非-FH)。
heFH的诊断或者通过基因分型或者通过临床标准作出。对于没有基因分型的患者，临床诊断需要是确定的/明确的诊断并且可以基于SimonBroome标准或WHO/DutchLipidNetwork标准。中等、高和非常高CV风险如上定义。
他汀不耐受的定义：不能耐受至少2次先前的以最低的批准每日剂量的他汀类，其是由于在他汀治疗过程中开始的或增加的骨骼肌相关症状(除了那些由于劳损或外伤所导致的)如痛、疼痛、虚弱或痉挛，并且当他汀治疗中断时停止。
排除标准：满足下列标准(细分至以下项A、B和C)任一项的准患者从研究中排除：
A.与研究方法学相关的排除标准：
1.在筛选访视(第-7周)时计算的血清LDL-C<70mg/dL(1.81mmol/L)和非常高的CV风险(如本文他处所定义)；
2.在筛选访视(第-7周)时计算的血清LDL-C<100mg/dL(2.59mmol/L)和高或中等CV风险(如本文他处所定义)；
3.在筛选访视(第-7周)时10年致死CVD风险SCORE<1％；
4.在筛选访视(第-7周)之前4周内使用处于或高于最低的批准每日剂量的他汀；
5.在4周的单盲安慰剂准备期间经历了骨骼肌相关不良事件(AE)，除了由于劳损和外伤引起的那些；
6.在筛选时(第-7周)、单盲安慰剂准备期(第-4周)或第1天/第0周正在经历骨骼肌相关AE，除了由于劳损和外伤引起的那些；
7.在筛选访视(第-7周)或从筛选到随机化(按适用)进行剂量不稳定的调脂疗法(LMT)持续至少4周和/或非诺贝特持续至少6周(按适用)；
8.在筛选访视(第-7周)的6周内使用除非诺贝特之外的贝特类；
9.在筛选访视(第-7周)之前或在筛选和随机化访视之间使用不在稳定剂量/量的已知影响脂质的保健产品或非处方疗法持续至少4周；
10.从筛选访视(第-7周)至研究结束访视(第32周)使用红曲米产品；
11.从筛选方式至研究结束访视(第32周)使用按计划是不稳定的剂量的止痛剂；
12.诊断有纤维肌痛；
13.严重神经痛史；
14.伴有可能与他汀不耐受症状混淆的症状的风湿免疫病史(例如，类风湿性关节炎)；
15.在用他汀治疗之外的LMT治疗过程中开始或增加并当LMT中断时结束的肌痛或肌病史；
16.已知的癫痫症史；
17.先前的移植手术史；
18.使用需要肌内注射或计划在研究过程中的肌内注射的药物；
19.已知的除他汀相关肌病之外的肌病史；
20.横纹肌溶解症史(定义为器官损伤的证据，其中肌酸激酶>10,000IU/L)；
21.存在任何临床上显著的未受到控制的已知影响血清脂质或脂蛋白的内分泌疾病。[注意：允许包括在进行甲状腺替代疗法的患者，如果在筛选之前甲状腺素剂量稳定了至少12周并且在筛选访视时(第-7周)甲状腺刺激激素(TSH)水平在中心实验室的正常范围之内]；
22.筛选访视(第-7周)之前12个月内的减肥手术史
23.在筛选访视(第-7周)之前2个月内的不稳定的体重(变化>5kg)；
24.已知的PCSK9功能损失史(即，遗传突变或序列变异)；
25.已知的纯合子FH史；
26.新诊断的(在随机化访视[第0周/第1天]之前3个月内)的糖尿病或控制得不好的(血红蛋白A1c[HbA1c]>8.5％)糖尿病；
27.使用系统性皮质类固醇，除非在随机化之前使用持续至少6周的稳定方案用作垂体/肾上腺疾病的替代疗法。注意：局部、关节内、鼻、吸入和眼科的类固醇疗法不认为是“系统性”的并且是允许的；
28.使用雌激素或睾酮疗法，除非方案在筛选访视(第-7周)之前的6周中已经稳定，并且没有计划在研究期间改变方案；
29.在筛选访视(第-7周)之前2个月内经历血浆分离置换治疗的历史，或计划在研究期间进行血浆分离置换；
30.在筛选访视(第-7周)或随机化(第0周/第1天)时收缩压>160mmHg或舒张压>100mmHg；
31.筛选访视(第-7周)之前3个月内的心肌梗死(MI)、导致住院的不稳定性心绞痛、冠状动脉旁路移植术(CABG)、经皮冠状动脉介入(PCI)、未受控制的心率失常、颈动脉手术或支架植入术、中风、短暂性缺血发作、颈动脉血管重建、血管内手术或外周血管疾病的手术介入的历史；
32.当前正在参与康复(rehabilitation)或锻炼计划(exerciseprogram)的患者；
33.在过去12个月内有纽约心脏协会III或IV类心力衰竭的历史；
34.在筛选访视(第-7周)时年龄<18周岁或法定成年年龄，以较大者为准；
35.在筛选访视(第-7周)之前没有针对降胆固醇饮食进行在先指导的患者；
36.已知的出血性中风史；
37.过去5年内的癌症史，除了充分治疗的基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌或原位宫颈癌；
38.已知的HIV阳性史；
39.在1个月内或5个半衰期内(以较长者为准)使用任何活性研究药物；
40.之前参与过MAb316P(alirocumab)或任何其他抗PCSK9单克隆抗体的任何临床试验；
41.状况/情况如：(A)按研究者或任何助理研究者的判断在筛选时鉴定的会阻碍研究的安全完成或限制终点评估的任何临床显著的异常；如重大系统性疾病，生命预期短的患者；(B)研究者或任何助理研究者出于任何原因认为不适合于本研究的患者，例如：(i)认为无法满足特定方案需要，如计划的随访；(ii)按照患者或研究者认为无法施用或耐受长期注射；(iii)研究者或任何助理研究者、药剂师、研究协调者、其他研究人员或其亲属直接参与方案的实施等；或(iv)研究者感觉会约束或限制研究期间患者的参与的任何其他实际的或预期的状况(如地理的、社会的)的存在；
42.筛选期(不包括随机化实验室)期间的实验室发现：(A)乙肝表面抗原和/或丙肝抗体检测阳性；(B)有生育潜力的女性中阳性血清β-hCG或尿液妊娠检测；(C)TG>400mg/dL(>3.95mmol/L)(允许1次重复实验室)；(D)根据4变量MDRD研究等式eGFR<630mL/min/1.73m2(由中心实验室计算)；(E)丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)>3x正常的上限(ULN)(允许1次重复实验室)；(F)CPK>2xULN；(G)TSH<正常的下限(LLN)或>中心实验室的ULN；(H)维生素D3<20ng/mL[50nmol/L]；
B.与活性对比物或其他研究药物相关的排除标准：
43.在各自国家产品标签中显示为其他研究药物(阿托伐他汀和EZE)的全部禁忌症或使用警告/预防措施(在适当时)；
C.与活性剂(mAb316P)相关的排除标准：
44.已知对单克隆抗体疗法的超敏性；
45.怀孕或哺乳的女性；
46.没有有效的节育避孕方法和/或不愿意或无法检测妊娠的有生育潜力的女性。
不对提前中断研究的患者进行替换。
研究治疗
研究治疗是单次皮下(SC)注射1mL提供在自动注射器中的75或150mg剂量的mAb316P或安慰剂，使用在腹部、股或上臂的外部区域。在双盲治疗期期间(第0周至第24周)，将合格的患者随机化以接受：(1)每两周一次(Q2W)mAb316P75mgSC+每日一次口服(POQD)用于依泽替米贝(EZE)/阿托伐他汀的安慰剂；或(2)EZE10mgPOQD+用于mAb316P的安慰剂SCQ2W；或(3)阿托伐他汀20mgPOQD+用于mAb316P的安慰剂SCQ2W。
将依泽替米贝10mg和阿托伐他汀20mg过度封装在胶囊中以匹配用于EZE/阿托伐他汀的安慰剂以确保双盲。依泽替米贝10mg、阿托伐他汀20mg和安慰剂彼此难以区分。从第0周开始，通过SC注射Q2W施用研究药物，并且持续直至末次注射(第22周)，双盲治疗期结束之前2周。
在患者随机化进入研究之后尽早在诊所站点施用第一次注射双盲研究药物。在第一次注射之后在诊所站点观察患者30分钟。患者/护理人员根据给药时间表在临床之外施用后续注射。在临床研究访视与给药同时的当天，在进行了全部研究评估并收集了全部实验室样品之后施用研究药物剂量。
理想情况下在一天中大约相同的时间Q2WSC施用研究药物；然而，±3天的窗口期被视作是可以接受的。一天中的时间基于患者的偏好。
在注射延迟超过7天或完全错过的情况下，指导患者回到原始的研究药物给药时间表而不施用额外的注射。如果距离被错过的日期延迟少于或等于7天，那么指导患者施用延迟的注射，然后恢复原始给药时间表。允许患者选择研究站点人员施用注射并Q2W回到所述站点进行他们的注射。每日一次口服用于EZE/阿托伐他汀的安慰剂和EZE10mg或阿托伐他汀20mg胶囊。关于运输、储存、制备和施用研究药物的详细指导由所述站点提供给患者/护理人员。
剂量修改("增量滴定选项")
在第12周访视时，基于他们在第8周的LDL-C和基线CV风险(在本文他处定义)，患者或者继续接受mAb316P75mgQ2W或增量滴定其剂量，如下：
(A)具有非常高CV风险的患者，以盲的方式，或者：(1)如果他们的第8周LDL-C<70mg/dL(1.81mmol/L)，那么从第12周起继续接受mAb316P75mgQ2W直到第22周的末次注射；或者(2)如果他们的第8周LDL-C≥70mg/dL(1.81mmol/L)，那么从第12周起接受增量滴定至mAb316P150mgQ2W的剂量直到第22周的末次注射。
(B)具有高或中等CV风险的患者，会以盲的方式，或者：(1)如果他们的第8周LDL-C<100mg/dL(2.59mmol/L)，那么从第12周起继续接受mAb316P75mgQ2W直到第22周的末次注射；或者(2)如果他们的第8周LDL-C≥100mg/dL(2.59mmol/L)，那么从第12周起接受增量滴定至mAb316P150mgQ2W的剂量直到第22周的末次注射。
注射训练
在单盲安慰剂准备期的第一次计划的访视(在第-4周)过程中，患者被指导使用含有用于mAb316P的安慰剂单盲自动注射器施用研究药物，并在诊所自我施用第一剂。在单盲安慰剂准备期的第二剂研究药物(在第-2周)由患者或护理人员在家使用用于mAb316P的安慰剂的第二单盲自动注射器施用。
双盲治疗期期间的第一次注射在随机化之日(第0周[第1天]–访视4)并且在随机化进入研究之后尽早在所述站点施用，施用来自患者相对其进行了随机化的试剂盒的自动注射器。后续注射由患者(自我注射)或指定的护理人员施用，或者患者可选择Q2W返回所述站点由研究人员施用注射。全部计划注射研究药物的患者和护理人员在施用注射之前由研究人员训练。
研究治疗
无菌mAb316P药物产品以75mg/mL或150mg/mL的浓度提供在自动注射器中的组氨酸pH6.0、聚山梨酯20和蔗糖中。匹配mAb316P的安慰剂提供在于mAb316P相同的自动注射器中的制剂中，但不添加蛋白质。依泽替米贝10mg和阿托伐他汀20mg过度封装在胶囊中以匹配用于EZE/阿托伐他汀的安慰剂以确保双盲。依泽替米贝10mg、阿托伐他汀20mg和安慰剂彼此无法区分。
背景治疗
要求患者在筛选访视(第-7周)之前进行稳定LMT至少4周(非诺贝特为6周)。指导患者在整个研究中继续采用他们的背景LMT(除EZE、他汀类、红曲米和贝特类[除非诺贝特]之外)。来自随机化之后获得的样品的脂质概貌值是盲的。从筛选访视(第-7周)直至研究结束访视(第32周)患者的背景LMT没有变化。这段时间内没有发生其他LMT(包括禁止的LMT)的剂量调整、中断或开始，除非按照研究者的判断其中高于一切的考虑保证这些变化的例外情况。
综上，从筛选到随访访视不对背景LMT进行修改。研究中允许的其他背景治疗包括：胆汁酸结合螯合剂(如胆消胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来维仑(colesevelam))；烟酸；非诺贝特和Ω-3脂肪酸(每日≥1000mg)。
随机化
患者在双盲治研究治疗期期间以排列区组随机化(permutedblockrandomization)使用2:2:1的比例随机化接受mAb316P、EZE或阿托伐他汀。根据记录在案的MI或缺血性中风[是/否]分层随机化。
盲化
单盲安慰剂准备。对于单盲安慰剂准备并且根据单盲设计，只有研究患者保持对治疗是盲的；研究者对于研究治疗不盲。用于mAb316P的安慰剂提供在自动注射器中。用于EZE/阿托伐他汀的口服安慰剂提供在胶囊中以保持盲性。
双盲治疗期。对于双盲治疗期，mAb316P和用于mAb316P的安慰剂提供在相同的匹配的自动注射器中，并且包装和标签相同以保持盲性。依泽替米贝和阿托伐他汀过度封装至胶囊中以匹配用于EZE/阿托伐他汀的安慰剂来确保双盲。依泽替米贝10mg、阿托伐他汀20mg和安慰剂彼此无法区别。
每个双盲治疗试剂盒标有由计算机程序生成的编号。治疗试剂盒编号在患者随机化和后续患者访视之时由研究者经由每天24小时一周7天可用的集中治疗分配系统(centralizedtreatmentallocationsystem)获得。
根据双盲设计，研究患者、研究者和研究站点人员保持对研究治疗是盲的并且无法访问随机化(治疗代码)，除非在具体限定的情况下。
来自在随机化访视之后获得的血液样品的脂质参数值由中心实验室分析，不传达给站点，因此他们无法基于获得的LDL-C水平推断出他们患者的治疗组。发起人的操作组在随机化之后并且直到最终数据库锁定发生之后无法访问脂质参数。在患者满足增量滴定的标准的情况下，站点和发起人操作组对于从75mg至150mg的剂量增量滴定是盲的。使用以药物编号系统编码的盲化研究药物试剂盒。为了保持盲性，将这些代码与产品批次号关联的列表对于研究实施中涉及的个人是无法访问的。
抗药物抗体(ADA)结果不传达至站点，并且发起人操作组无法访问与患者身份相关的结果知道最终数据库锁定之后。在随访访视时具有处于或高于240的抗mAb316P抗体效价的患者在末次剂量之后6至12个月并在其后每3至6个月获得额外的抗体样品，直至效价回到240以下。为了保持研究的盲性，对随访访视时效价低于240的患者进行研究后抗mAb316P抗体样品收集的请求。
伴随药物
如果认为对于患者的福祉是必要的并且不太可能干扰研究药物，那么允许根据研究者的意见以稳定剂量(当可能时)给予伴随的药物(除了在研究过程中禁止的那些)。酌情允许并记录任何其他伴随的药物。
可能影响脂质的保健产品或非处方疗法只有在它们在筛选访视(第-7周)之前已经以稳定剂量使用了至少4周并且从筛选访视保持直至研究结束(第32周)时才被允许。这些保健产品或非处方疗法的实例包括：剂量<1000mg的ω-3脂肪酸、植物甾烷醇(plantstanol)如存在于Benecol、亚麻籽油和欧车前中者。
从最初的筛选访视直至随访访视禁止的伴随药物包括下列：他汀类；贝特类，除非诺贝特之外；EZE；和红曲米产品。
研究终点
基线特征包括每位患者的标准人口统计学(例如，年龄、种族、体重、身高等)，疾病特征包括病史和用药史。关于导致诊断为“他汀不耐受”的他汀类、剂量和实际骨骼肌相关事件的历史信息被收集作为病史/手术史的一部分。
主要效力终点：主要效力终点是计算的LDL-C从基线至第24周的百分比变化，其定义为：100x(第24周时的LDL-C计算值–基线处的LDL-C计算值)/基线处的LDL-C计算值。对于每位患者需要基线LDL-C值因为该基线LDL-C计算值是首次双盲研究药物注射之前获得的最后一个LDL-C水平。
第24周时的计算的LDL-C是在第24周的分析窗口内和主要效力期期间获得的LDL-C水平。主要效力期定义为从第一次双盲研究药物注射直至末次双盲研究药物注射之后21天或直至第24周分析窗口的上限(以先到来者为准)之间的时间。
根据以上定义，全部LDL-C计算值(计划的或未计划的、空腹或非空腹的)可酌情用于提供用于主要效力终点的值。用于为测量分配时间点的分析窗口在统计学分析计划(SAP)中定义。
次要效力终点：本研究的次要终点包括下列：
(1)计算的LDL-C从基线至第12周的百分比变化：在第12周计算的LDL-C是在第12周分析窗口内和12周效力期期间获得的LDL-C水平。12周效力期定义为从第一次双盲研究药物直至随访6接触或直至末次双盲研究药物注射之后21天(以先到来者为准)的时间。
(2)ApoB从基线至第24周的百分比变化。
(3)非-HDL-C从基线至第24周的百分比变化。
(4)总-C从基线至第24周的百分比变化。
(5)ApoB从基线至第12周的百分比变化。
(6)非-HDL-C从基线至第12周的百分比变化。
(7)总-C从基线至第12周的The百分比变化。
(8)使用用于主要终点的定义和规则，在第24周达到LDL-C目标的患者比例；例如，在非常高CV风险的情况下LDL-C<70mg/dL(1.81mmol/L)，或对于具有中等或高CV风险的患者LDL-C<100mg/dL(2.59mmol/L)，定义为：(在第24周的LDL-C计算值达到LDL-C目标的患者数/在修改的意图治疗[mITT]群体中的患者数)*100。
(9)在第24周达到LDL-C<70mg/dl(1.81mmol/L)的患者比例。
(10)Lp(a)从基线至第24周的百分比变化。
(11)HDL-C从基线至第24周的百分比变化。
(12)HDL-C从基线至第12周的百分比变化。
(13)Lp(a)从基线至第12周的百分比变化。
(14)空腹TG从基线至第24周的百分比变化。
(15)空腹TG从基线至第12周的百分比变化。
(16)ApoA-1从基线至第24周的百分比变化。
(17)ApoA-1从基线至第12周的百分比变化。
(18)在第12周达到LDL-C目标的患者比例；例如，在非常高CV风险的情况下LDL-C<70mg/dL(1.81mmol/L)，或在中等或高CV风险的情况下LDL-C<100mg/dL(2.59mmol/L)，定义为：(在第12周的LDL-C计算值达到LDL-C目标的患者数/mITT群体中的患者数)*100。
(19)在第24周时达到LDL-C<100mg/dL(2.59mmol/L)的患者比例。
(20)在第12周时达到LDL-C<100mg/dL(2.59mmol/L)的患者比例。
(21)在第12周时达到LDL-C<70mg/dL(1.81mmol/L)的患者比例。
(22)从基线至第12和24周的计算的LDL-C(mg/dL和mmol/L)的绝对变化。
(23)从基线至第12和24周的ApoB/ApoA-1比的变化。
(24)在第12周和第24周ApoB<80mg/dL(0.8mmol/L)的患者比例。
(25)在第12周和第24周非-HDL-C<100mg/dL的患者比例。
(26)在第12周和第24周计算的LDL-C<70mg/dL(1.81mmol/L)和/或计算的LDL-C≥50％降低(如果计算的LDL-C≥70mg/dL[1.81mmol/L])的患者比例。
其他终点：(1)在整个研究过程中评价抗mAb316P抗药物抗体状态(阳性/阴性)和效价；(2)从基线至第24周高敏感C反应性蛋白(hs-CRP)的百分比变化；(3)从基线至第24周HbA1c(％)的绝对变化。
研究过程
在施用研究药物的剂量之前收集全部实验室样品。对于所有诊所访视用于脂质组(lipidpanel)的血液样品在早晨、空腹状态(即过夜，至少10小时禁食且避免吸烟)下收集。不鼓励在血液采样前48小时之内的酒精摄入和24小时内的激烈体育运动。注意：如果患者不在空腹状态，那么不收集血液样品，并且在之后一天(或尽可能与此日期接近)安排新的预约，并提醒血液样品必需在禁食(至少10小时)条件下抽取。
总-C、HDL-C、TG、ApoB、ApoA-1和Lp(a)按照预定的时间表由中心实验室直接测量。使用Friedewald公式在所有访视时(除了第-15周和随访访视)计算低密度脂蛋白胆固醇。如果TG值超过400mg/dL(4.52mmol/L)，那么中心实验室(经由beta定量方法)测量LDL-C而非对其进行计算。非-HDL-C通过从总-C减去HDL-C计算。计算ApoB/ApoA-1比。
脂质组(空腹)：用于脂质组(总-C、TG、HDL-C和计算的LDL-C)的血液样品在至少10小时禁食之后在预先指定的时间点收集。
专门脂质组(空腹)：用于专门脂质组(specialtylipidpanel)(ApoB、ApoA-1、ApoB/ApoA-1比和Lp[a])的血液样品在至少10小时禁食之后在预先指定的时间点收集。
血压和心率：血压和心率在预先指定的时间点评价。血压优选以坐姿在标准化条件下、在一日中大约相同的时间、在同一手臂上、用同样的仪器(在患者以坐姿舒适休息至少5分钟之后)测量。在第一次筛选访视时，测量双臂的血压。在此次访视时确定舒张压最高的手臂，并且在整个研究过程中测量这只手臂的血压。将此最高值记录在电子病案报告表(eCRF)中。心率在测量血压时测量。
体检：在筛选访视(访视1)时进行完整且全面的体检，包括身高和体重。在预先指定的时间点进行对体重的体检。
体重和身高：体重在患者穿着内衣或非常轻的衣物且不穿鞋并且排空膀胱的情况下获得。在整个研究中优选使用相同的秤(scale)。如果可能，推荐使用校准的平衡秤(balancescale)。
心电图:心电图在需要抽血的访视期间在抽血之前进行。在预先指定的时间点进行标准12-导联ECG。所述12-导联ECG在至少10分钟休息之后并以仰卧位进行。对于整个研究中的每次ECG记录将电极尽可能置于相同位置。ECG由研究者在本地解读。将每个踪迹与屏幕记录的踪迹相比较分析。
实验室检测：在施用研究药物的剂量之前收集全部实验室样品。在研究期间用于实验室检测的样品在预先指定的时间点收集并由中心实验室分析。
结果
受试者配置
为了此项研究筛选了总共519名患者，其中361名(69.6％)患者完成了筛选并进入单盲安慰剂准备期。对于那些进入了单盲安慰剂准备期的患者，47名(13％)患者提前中断了安慰剂治疗，这之中有29名(8％)患者由于骨骼肌相关的不良事件(即，符合指定的排除标准)而中断。因此，314名患者(87％)完成了准备期并且有资格随机化进入双盲期。
随机化了总共314名患者(63名至阿托伐他汀组，125名至依泽替米贝组，和126名至mAb316P组)，其中依泽替米贝组的一名患者被随机化但因为“其他”原因(对于安排的所需方案访视有顾虑)没有接受研究治疗。因此，安全性群体含有313名患者。这名患者之后没有返回进行任何评估，并因此没有包括在ITT群体中。此外，另有3名患者从ITT群体中排除，1名(依泽替米贝组中)由于缺乏基线LDL-C值，而另2名(阿托伐他汀组中1名和依泽替米贝组中1名)由于缺乏基线后评估。最终，由于缺乏治疗中基线后评估从mITT群体中排除了另外9名患者(阿托伐他汀组中2名，依泽替米贝组中4名和mAb316P组中3名)。
作为第一步数据截止(datacut-off)，研究期间的患者状态如下：
220名(70.1％)患者完成了24周双盲治疗期：阿托伐他汀组中42名(66.7％)，依泽替米贝组中82名(65.6％)，和mAb316P组中96名(76.2％)。
93名(29.6％)患者在完成双盲治疗期之前提前中断了研究治疗：阿托伐他汀组中21名(33.3％)，依泽替米贝组中42名(33.6％)，和mAb316P组中30名(23.8％)。70名(22.3％)患者由于不良事件提前终止了研究治疗：阿托伐他汀中16名(25.4％)，依泽替米贝组中31名(24.8％)，和mAb316P组中23名(18.3％)。2名(3.2％)患者由于方案遵守性不佳提前终止了研究治疗，并且两名患者均在阿托伐他汀组。21名(6.7％)患者由于多种其他理由提前终止了研究治疗：阿托伐他汀组中3名(4.8％)，依泽替米贝组中11名(8.8％)，和mAb316P组中7名(5.6％)。
281名(89.5％)患者施用了至少一次开放标签的mAb316P治疗，并因此包括在OLE群体中。
9名(3.2％)患者在OLE期终止了研究治疗，作为对于该KRM的数据截止，并且那些患者中的8名(2.8％)由于不良事件终止。
OLE群体中剩余的272名(96.8％)患者在OLE期进行并接受研究治疗。
纳入研究中的患者的基线特征总结于表10。
表10.基线特征
基线脂质参数总结于表11。
表11.基线脂质
效力结果
87.0％(314/361名)患者完成了安慰剂准备。大体上，人口学特征、基线疾病特征、他汀不耐受问卷、基线效力脂质参数、LMT史和背景LMT使用在随机化至三个研究治疗组中每一个的患者之间相当。百分之十五的患者具有杂合子FH。平均基线LDL-C在阿托伐他汀组中为187.3mg/dL，依泽替米贝组中为194.2mg/dL，且mAb316P组中为191.1mg/dL。整体上，89.5％的随机化患者进入了开放标签延长期(open-labelextension)。
如上述方案中所指定的按照统计学分级检测的顺序(多个检测控制在0.05显著性水平)的双盲期效力重点分析结果示于表12。进行主要和关键次要效力分析将mAb316P治疗的患者与依泽替米贝治疗的患者比较。为了澄清，定义ITT分析用于ITT群体中的患者并且包括分析窗口中的全部终点评估，无论研究治疗给药状态(即包括治疗后评估)。定义治疗中分析用于mITT群体中的患者并且包括从第一次双盲研究药物(胶囊或注射，以先到来者为准)脂质末次双盲药物注射之后21天或末次胶囊摄取之后3天(以先到来者为准)的全部终点评估(即包括效力治疗期内的评估)。注意：按照分级检测的顺序，如果p-值≤0.05，那么结果是统计学显著的。
表12.效力分析结果的总结(距离基线的百分比变化)
对于用mAb316P治疗的患者，第24周的LS均值LDL-C值是108.5mg/dL，其代表了-84mg/dL的LDL-C水平距离基线的变化(即，-45.0％)。相比之下，对于用EZE治疗的患者，第24周的LS均值LDL-C值是159.9mg/dL，其代表了-33mg/dL的LDL-C水平距离基线的变化(即，-14.6％)。mAb316P治疗的患者相对于依泽替米贝治疗的患者在第24周LDL-C的LS均值％差异为-30.4％(SE＝3.1，p<0.0001)。
52名mAb316P患者(41.9％)在第24周达到了LDL-C目标，而仅有5名EZE患者(4.4％)在第24周达到了LDL-C目标(p值<0.0001)。就本分析而言，将LDL-C目标定义为对于非常高风险患者为低于70mg/dL，并且对于中等和高风险患者为低于100mg/dL。另外，对54/109名mAb316P患者(49.5％)在第12周进行了从75mgQ2W至150mgQ2W的增量滴定(基于第8周LDL-C水平)。
第24周时所选次要脂质参数(非-HDL-C、ApoB和Lp(a))的降低的总结示于表13。
表13.第24周时次要脂质参数的降低
*距离基线的LS均值(SE)百分比变化
#相对于依泽替米贝的LS平均差异(SE)
根据所述分级检测流程，主要效力终点和超过三分之二的关键次要效力终点实现了倾向于mAb316P治疗的患者的统计学显著的益处。
安全性结果
全部313名患者被随机化并接受了至少部分剂量的双盲研究治疗(安全性群体)，并且281名患者接受了OLE研究治疗(OLE群体)。治疗引发的SAE发生在总共29名患者中，具体来说，7名(11.1％)患者在阿托伐他汀治疗组，10名(8.1％)患者在依泽替米贝治疗组，且12名(9.5％)患者在mAb316P治疗组。对于三个治疗组中的每一个，在任何事件优选的项目中(inanyeventpreferredterm)没有超过1起报告，唯一的例外是在依泽替米贝治疗组中4名(3.2％)患者报告了非心源性胸痛。
总共70名(22.4％)患者因为TEAE提前中断了治疗研究。具体来说，阿托伐他汀治疗组中的16名(25.4％)患者、依泽替米贝治疗组中的31名(25.0％)患者，和mAb316P治疗组中的23名(18.3％)患者提早终止了研究治疗。最常见的引起提早终止的事件涵盖在肌肉骨骼和结缔组织病症SOC中(14名[22.2％]患者在阿托伐他汀组中，26名[21.0％]患者在依泽替米贝组中，和20名[15.9％]患者在mAb316P组中)，最频繁报告的优选项目是肌痛。
在期中分析时没有报告患者死亡。
TEAE发生在阿托伐他汀治疗组的54名(85.7％)患者中，依泽替米贝治疗组的100名(80.6％)患者中，和mAb316P治疗组的104名(82.5％)患者中。在任何治疗组中在≥5％的患者中发生的TEAE是：-鼻咽炎(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为3.2％/8.1％/6.3％)；-上呼吸道感染(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为3.2％/4.0％/5.6％)；-头痛(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为6.3％/4.8％/4.8％)；-感觉异常(paraesthesia)(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为6.3％/0/3.2％)；-关节痛(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为7.9％/7.3％/5.6％)；-背痛(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为7.9％/5.6％/4.0％)；-肌肉痉挛(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为11.1％/7.3％/4.0％)；-肌肉虚弱(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为6.3％/1.6％/0.8％)；-肌痛(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为27％/23.4％/24.6％)；-和疲劳(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为7.9％/3.2％/4.8％)。
在mAb316P组中患者频率≥5％并且在mAb316P组中与阿托伐他汀和EZE两个治疗组相比均有较高频率的SOC是：“精神障碍”，发生在mAb316P治疗组的9名(7.1％)患者中，相对于阿托伐他汀治疗组中的2名(3.2％)和EZE治疗组中的5名(4.0％)患者。最常见的事件是mAb316P治疗组中5起(4.0％)失眠报告，相对于阿托伐他汀治疗组中1起(1.6％)这样的事件，相对于依泽替米贝治疗组中2起(1.6％)这样的报告。“耳和迷宫障碍(Earandlabyrinthdisorder)”发生在mAb316P治疗组中的8名(6.3％)患者中，相对于阿托伐他汀治疗组中的1名(1.6％)患者和EZE治疗组中的4名(3.2％)患者。最常见的事件是mAb316P治疗组中的6起(4.8％)眩晕报告，相对于阿托伐他汀治疗组中1起(1.6％)这样的报告，相对于依泽替米贝治疗组中2起(1.6％)这样的报告。“心源性病症”发生在mAb316P治疗组中的10名(7.9％)患者中，相对于阿托伐他汀治疗组中的2名(3.2％)患者和EZE治疗组中的6名(4.8％)患者。最常见的事件是mAb316P治疗组中4起(3.2％)心悸的报告，相对于阿托伐他汀治疗组0起这样的报告，相对于依泽替米贝治疗组中2起(1.6％)这样的报告。“调查”发生在mAb316P治疗组中的9名(7.1％)患者中，相对于阿托伐他汀治疗组中的3名(4.8％)患者和EZE治疗组中的7名(5.6％)患者。唯一在阿托伐他汀和EZE两个治疗组中与mAb316P治疗组相比均具有更高频率的SOC是肌肉骨骼和结缔组织病症。
对于特别感兴趣的TEAE(AESI)，结果由预先定义的SMQ或CMQ优选项目分组代表：治疗引发的注射部位反应(ISR)发生在阿托伐他汀治疗组的1名(1.6％)患者中，依泽替米贝治疗组中的6名(4.8％)患者中，和mAb316P治疗组的6名(4.8％)患者中。通过“超敏性”的MedDRASMQ鉴定的一般过敏性TEAE发生在阿托伐他汀治疗组的4名(6.3％)患者中，依泽替米贝治疗组中的9名(7.3％)患者中，和mAb316P治疗组的12名(9.5％)患者中。治疗引发的神经病学AE发生在阿托伐他汀治疗组的8名(12.7％)患者中，依泽替米贝治疗组中的4名(3.2％)患者中，和mAb316P治疗组的11名(8.7％)患者中。最常见的优选项目是感觉异常(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为6.3％/0/3.2％)和肌肉虚弱(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为6.3％/1.6％/0.8％)。治疗引发的神经认知性病症发生在阿托伐他汀治疗组的0位患者中，依泽替米贝治疗组的2名(1.6％)患者中，和mAb316P治疗组的3名(2.4％)患者中。
对于具有鉴定用于判定的心血管事件的患者，一名(0.8％)患者阳性判定为非致命MI，并且该名患者在mAb316P治疗组中。
关于2次连续的计算的LDL-C测量低于25mg/dL的患者的频率，在三个治疗组中的任何一个中没有患者发生这样的情况。
对于此研究定义两次骨骼肌相关TEAE，具体来说是对于那些就骨骼肌相关CRF并且再次通过CMQ收集的事件(如方案附件中所定义)。总共99名(31.6％)患者报告了CMQ优选项目，具体来说阿托伐他汀治疗组中的25名(39.7％)患者，依泽替米贝治疗组中的40名(32.3％)患者，和mAb316P治疗组中的34名(27.0％)患者。最普遍的引起骨骼肌相关事件的CMQ定义的优选项目是肌痛(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为27％/23.4％/24.6％)，肌肉痉挛(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为11.1％/7.3％/4.0％)，和肌肉虚弱(对于阿托伐他汀/依泽替米贝/mAb316P分别为6.3％/1.6％/0.8％)，其全部包括在肌肉骨骼和结缔组织病症SOC中。
导致提早治疗中断的治疗引发的骨骼肌相关事件在55名(17.6％)患者中报告，具体来说阿托伐他汀治疗组中的13名(20.6％)患者，依泽替米贝治疗组中的23名(18.5％)患者，和mAb316P治疗组中的19名(15.1％)患者。在任何治疗组中没有报告治疗引发的严重的骨骼肌相关事件。在任何治疗组中没有报告因为TEAE骨骼肌相关事件导致的患者死亡。
结论
本研究评估了具有由于肌肉相关症状而对至少两种不同他汀类(包括以最低剂量的一种)不耐受的历史的患者。随机化患者以接受mAb316P、依泽替米贝或阿托伐他汀20mg(校准器组(calibratorarm))。在此研究中治疗的患者当他们第一次进入试验时具有非常高LDL-C水平(平均187-193.5mg/dL)。在临床实践中，10-25％的患者报告了对他汀类不耐受。
本研究在ITT群体中实现了主要效力终点，与依泽替米贝治疗的患者(LS均值＝-14.6％)相比，在mAb316P治疗的患者中(LS均值＝-45.0％)计算的LDL-C距离基线的百分比变化的统计学显著的降低，其中治疗组之间的LS平均差异为-30.4％。对于超过三分之二的关键次要效力终点，本研究在mAb316P治疗的患者中实现了与依泽替米贝治疗的患者相比统计学显著的效益。基于来自本研究的可用数据，在具有原发性高胆固醇血症(heFH和非FH)、对他汀类不耐受的患者中mAb316P的皮下施用通常是安全且良好耐受的。对于mAb316P治疗的患者骨骼肌相关AE率低于任一对照组，并且这种差异经测定在用20mg阿托伐他汀治疗的患者中是统计学显著的(如在第一次骨骼肌AE时评价的，p＝0.042)。另外，对于mAb316P治疗的患者骨骼肌相关AE的研究撤出率低于两个对照组。在本研究中观察到了全部治疗组之间相似的AE率(mAb31682.5％，依泽替米贝81％，阿托伐他汀86％)。最常见的AE是肌痛(25％mAb316，23％依泽替米贝，27％阿托伐他汀)，鼻咽炎(6％mAb316，8％依泽替米贝，3％阿托伐他汀)，关节痛(6％mAb316，7％依泽替米贝，8％阿托伐他汀)，和上呼吸道感染(6％mAb316，4％依泽替米贝，3％阿托伐他汀)。
本发明不限于本文所述具体实施方案的范围。事实上，根据前述说明书和所附附图，在本文描述内容之外的对本发明的多种修改对于本领域技术人员会变得显而易见。意图使这些修改落入所附权利要求的范围。

Claims (58)

1.一种用于在有需要的患者中治疗高胆固醇血症的方法，所述方法包括：(a)选择对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者；和(b)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
2.一种用于降低患者中血清LDL-C水平而不引发骨骼肌疼痛、不适、虚弱或痉挛的方法，所述方法包括：(a)选择经历过在采用最低的批准每日剂量的一种或多种他汀的同时开始或增加的骨骼肌相关症状的患者；和(b)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂，由此降低患者中血清LDL-C水平而不引发骨骼肌疼痛、不适、虚弱或痉挛。
3.一种用于降低高胆固醇血症、他汀不耐受患者中血清LDL-C水平的方法，所述方法包括：(a)选择具有中等、高或非常高心血管风险的患者，所述患者对他汀类不耐受或其对他汀治疗有不良反应史；和(b)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
4.一种用于在对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者中治疗高胆固醇血症的方法，所述方法包括：(a)选择具有中等、高或非常高心血管风险的患者，所述患者之前经历过在进行每日治疗性他汀方案的同时开始或增加的骨骼肌相关症状；和(b)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
5.权利要求4的方法，其中所述患者之前经历过在进行至少两个单独的每日治疗性他汀方案的同时开始或增加的骨骼肌相关症状。
6.权利要求5的方法，其中至少一个所述每日治疗性他汀方案是最低的批准每日剂量的他汀。
7.权利要求5或6的方法，其中至少一个所述每日治疗性他汀方案选自下组：每日5mg罗苏伐他汀(rosuvastatin)、每日10mg阿托伐他汀(atorvastatin)、每日10mg辛伐他汀(simvastatin)、每日20mg洛伐他汀(lovastatin)、每日40mg普伐他汀(pravastatin)、每日40mg氟伐他汀(fluvastatin)和每日2mg匹伐他汀(pitavastatin)。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中在不存在他汀治疗的情况下向所述患者施用所述PCSK9抑制剂。
9.一种用于在他汀不耐受的高胆固醇血症患者中在降低患者的血清LDL-C水平的同时消除他汀使用的方法，所述方法包括：(a)选择正在进行或曾经进行过每日治疗性他汀方案并且对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史的患者；(b)中断所述患者的每日治疗性他汀方案；和(c)向所述患者施用一个或多个剂量的PCSK9抑制剂。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时，展现出定义为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平大于约70mg/dL的高胆固醇血症。
11.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时，展现出定义为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平大于约100mg/dL的高胆固醇血症。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述患者具有杂合子家族性高胆固醇血症(heFH)。
13.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述患者具有不是家族性高胆固醇血症(非-FH)的高胆固醇血症形式。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有中等心血管风险，其定义为所计算的10年致死心血管疾病风险SCORE大于或等于1％并且小于5％。
15.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有高心血管风险，其定义为所计算的10年致死心血管疾病风险SCORE大于或等于5％，以及下列一项或多项：(i)中度慢性肾病，(ii)没有靶器官损伤的1型糖尿病，(iii)没有靶器官损伤的2型糖尿病，和/或(iv)heFH。
16.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有非常高心血管风险，其定义为下列一项或多项：(i)记录在案的冠心病；(ii)缺血性中风；(iii)外周中风(peripheralstroke)；(iv)外周动脉疾病(PAD)；(v)短暂性缺血发作(TIA)；(vi)腹主动脉瘤；(vii)颈动脉闭塞>50％且无症状；(viii)颈动脉内膜切除术；(ix)颈动脉支架手术；(x)肾动脉狭窄；(xi)肾动脉支架手术；(xii)具有靶器官损伤的1型糖尿病；和/或(xiii)具有靶器官损伤的2型糖尿病。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述PCSK9抑制剂是特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白。
18.权利要求17的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有SEQIDNOs:1/6的重链可变区/轻链可变区氨基酸序列对中的重链和轻链CDR。
19.权利要求18的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNOs:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列。
20.权利要求19的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链可变区。
21.权利要求17的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含具有SEQIDNOs:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列的抗体在PCSK9上结合相同的表位。
22.权利要求17的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含具有SEQIDNOs:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列的抗体竞争与PCSK9的结合。
23.权利要求17的方法，其中所述特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白以约75mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用。
24.权利要求23的方法，其中如果在五个或更多个剂量之后测量的所述患者的LDL-C<70mg/dL，那么维持所述约75mg的剂量。
25.权利要求23的方法，其中如果在五个或更多个剂量之后测量的所述患者的LDL-C≥70mg/dL，那么中断所述约75mg的剂量，并且后续以约150mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用所述特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段。
26.权利要求17的方法，其中以约150mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用所述特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白。
27.权利要求1-26中任一项的方法，其中与非他汀类调脂疗法组合向患者施用所述PCSK9抑制剂。
28.权利要求27的方法，其中所述非他汀类调脂疗法包含选自下组的治疗剂：依泽替米贝(ezetimibe)、贝特类、烟酸、ω-3脂肪酸和胆汁酸树脂。
29.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述方法改善选自下组的一种或多种脂质组分的血清水平：
(a)使患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低至少35％；
(b)使患者的载脂蛋白B(ApoB)降低至少25％；
(c)使患者的非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)降低至少30％；
(d)使患者的总胆固醇降低至少20％；和
(e)使患者的脂蛋白a(Lp(a))降低至少15％。
30.一种用于改善高胆固醇血症、他汀不耐受患者中一种或多种脂质组分的血清水平的方法，所述方法包括：(a)选择具有中等、高或非常高心血管风险的患者，所述患者对他汀类不耐受或其对他汀治疗有不良反应史；和(b)以每剂量约75-150mg的给药量和约每两周一次的给药频率向所述患者施用多个剂量的抗-PCSK9抗体，其中在约24周的使用抗-PCSK9抗体的治疗之后，一种或多种脂质组分的血清水平的改善选自下组：
(a)使患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低至少35％；
(b)使患者的载脂蛋白B(ApoB)降低至少25％；
(c)使患者的非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)降低至少30％；
(d)使患者的总胆固醇降低至少20％；和
(e)使患者的脂蛋白a(Lp(a))降低至少15％。
31.一种用于在有需要的患者中治疗高胆固醇血症的方法，包括作为单一疗法向所述患者施用包含PCSK9抑制剂的药物组合物，其中每两周施用所述组合物并且所述患者不同时采用另一调脂疗法，由此治疗所述患者中的高胆固醇血症。
32.一种用于在有需要的患者中降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的方法，包括作为单一疗法向所述患者施用包含PCSK9抑制剂的药物组合物，其中每两周施用所述组合物并且所述患者不同时采用另一调脂疗法，由此降低所述患者中的LDL-C。
33.一种用于在患者中维持恒定的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的方法，包括作为单一疗法向所述患者以约75mg的初始剂量施用包含PCSK9抑制剂的药物组合物，其中每两周施用所述组合物，并且所述患者不同时采用另一降脂疗法，由此在所述患者中维持恒定的LDL-C水平。
34.权利要求33的方法，其中向所述患者施用PCSK9抑制剂至少24周，并且所述患者的LDL-C水平维持恒定20周。
35.权利要求31-34中任一项的方法，其中所述患者对他汀类不耐受或对他汀治疗有不良反应史。
36.权利要求35的方法，其中所述患者之前经历过在进行至少两个单独的每日治疗性他汀方案的同时开始或增加的骨骼肌相关症状。
37.权利要求36的方法，其中至少一个所述每日治疗性他汀方案是最低的批准每日剂量的他汀。
38.权利要求36或37的方法，其中至少一个所述每日治疗性他汀方案选自下组：每日5mg罗苏伐他汀、每日10mg阿托伐他汀、每日10mg辛伐他汀、每日20mg洛伐他汀、每日40mg普伐他汀、每日40mg氟伐他汀和每日2mg匹伐他汀。
39.权利要求31-38中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时，展现出定义为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平大于约70mg/dL的高胆固醇血症。
40.权利要求31-39中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时，展现出定义为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平大于约100mg/dL的高胆固醇血症。
41.权利要求31-40中任一项的方法，其中所述患者具有杂合子家族性高胆固醇血症(heFH)。
42.权利要求31-40中任一项的方法，其中所述患者具有不是家族性高胆固醇血症(非-FH)的高胆固醇血症形式。
43.权利要求30-42中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有中等心血管风险，其定义为所计算的10年致死心血管疾病风险SCORE大于或等于1％并且小于5％。
44.权利要求30-42中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有高心血管风险，其定义为所计算的10年致死心血管疾病风险SCORE大于或等于5％，以及下列一项或多项：(i)中度慢性肾病，(ii)没有靶器官损伤的1型糖尿病，(iii)没有靶器官损伤的2型糖尿病，和/或(iv)heFH。
45.权利要求30-42中任一项的方法，其中所述患者在施用PCSK9抑制剂之前或之时具有非常高心血管风险，其定义为下列一项或多项：(i)记录在案的冠心病；(ii)缺血性中风；(iii)外周中风；(iv)外周动脉疾病(PAD)；(v)短暂性缺血发作(TIA)；(vi)腹主动脉瘤；(vii)颈动脉闭塞>50％且无症状；(viii)颈动脉内膜切除术；(ix)颈动脉支架手术；(x)肾动脉狭窄；(xi)肾动脉支架手术；(xii)具有靶器官损伤的1型糖尿病；和/或(xiii)具有靶器官损伤的2型糖尿病。
46.权利要求30-45中任一项的方法，其中所述PCSK9抑制剂是特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白。
47.权利要求46的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有SEQIDNOs:1/6的重链可变区/轻链可变区氨基酸序列对中的重链和轻链CDR。
48.权利要求47的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNOs:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列。
49.权利要求48的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链可变区。
50.权利要求46的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含具有SEQIDNOs:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列的抗体在PCSK9上结合相同的表位。
51.权利要求46的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含具有SEQIDNOs:2、3、4、7、8和10的重链和轻链CDR氨基酸序列的抗体竞争与PCSK9的结合。
52.权利要求46的方法，其中所述特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白以约75mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用。
53.权利要求52的方法，其中如果在五个或更多个剂量之后测量的所述患者的LDL-C<70mg/dL，那么维持所述约75mg的剂量。
54.权利要求52的方法，其中如果在五个或更多个剂量之后测量的所述患者的LDL-C≥70mg/dL，那么中断所述约75mg的剂量，并且后续以约150mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用所述特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段。
55.权利要求46的方法，其中以约150mg的剂量、每两周一次的频率向患者施用所述特异性结合PCSK9的抗体或抗原结合蛋白。
56.权利要求31-55中任一项的方法，其中所述方法改善选自下组的一种或多种脂质组分的血清水平：
(a)使患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低至少35％；
(b)使患者的载脂蛋白B(ApoB)降低至少25％；
(c)使患者的非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)降低至少30％；
(d)使患者的总胆固醇降低至少20％；和
(e)使患者的脂蛋白a(Lp(a))降低至少15％。
57.一种用于降低患者中游离PCSK9水平的方法，包括作为单一疗法向所述患者以约75mg的剂量施用包含抗-PCSK9抗体或抗原结合蛋白的药物组合物，其中每两周施用所述组合物，并且其中所述患者不同时采用另一降脂疗法，由此在所述患者中降低游离PCSK9水平。
58.一种用于在有需要的患者中改善一种或多种脂质组分的血清水平的方法，包括以每剂量约75-150mg的给药量、以约每两周一次的给药频率作为单一疗法向所述患者施用多个剂量的抗-PCSK9抗体，其中所述患者不同时采用另一调脂疗法，并且其中在约24周的使用抗-PCSK9抗体的治疗之后，一种或多种脂质组分的血清水平的改善选自下组：
(a)使患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低至少35％；
(b)使患者的载脂蛋白B(ApoB)降低至少25％；
(c)使患者的非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)降低至少30％；
(d)使患者的总胆固醇降低至少20％；和
(e)使患者的脂蛋白a(Lp(a))降低至少15％。
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