KR20200129127A - 심혈관 위험을 감소시키기 위한 pcsk9 억제제의 용도 - Google Patents

심혈관 위험을 감소시키기 위한 pcsk9 억제제의 용도 Download PDF

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KR20200129127A
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그레고리 슈와르츠
로버트 포디
로렌스 베삭
코린느 하노틴
윌리엄 사시엘라
필립 스테그
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사노피 바이오테크놀로지, 소시에떼 빠르 악씨옹 셍쁠리피에
리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
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Abstract

본 발명은 높은 수준의 지질 밀 지질단백질과 관련된 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 심혈관 위험이 높은 환자에게 PCSK9 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, PCSK9 억제제는 본원에서 mAb316P 또는 알리로쿠맙으로 지칭한 예시적 항체와 같은 항-PCSK9 항체이다. 본 발명의 방법은 최대 내약 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 높은 수준의 기타 죽종형성 지질단백질을 갖는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 방법은 최대 내약 용량의 스타틴 요법에도 불구하고 급성 관상동맥 증후군 사건 후 12개월 이내에 심혈관 위험이 높은 환자의 심혈관 위험을 감소시키고 죽종형성 지질단백질을 낮추는 데 유용하다.

Description

심혈관 위험을 감소시키기 위한 PCSK9 억제제의 용도
[관련 출원]
본 출원은 2018년 3월 6일 출원된 미국 가특허 출원 제62/639,407호, 2018년 3월 8일 출원된 제62/640,361호, 2018년 3월 9일 출원된 제62/641,082호, 2018년 3월 12일 출원된 제62/641,918호, 2018년 4월 13일 출원된 제62/657,495호, 2018년 6월 12일 출원된 제62/683,695호, 2018년 6월 22일 출원된 제62/688,622호, 2018년 8월 10일 출원된 제62/717,530호, 2018년 9월 25일 출원된 제62/736,284호, 2018년 10월 10일 출원된 제62/744,008호, 2018년 10월 16일 출원된 제62/746,319호, 2018년 11월 21일 출원된 제62/770,530호, 2018년 12월 4일 출원된 제62/775,219호, 2019년 1월 28일 출원된 제62/797,680호, 2019년 2월 7일 출원된 제62/802,545호, 2019년 2월 15일 출원된 제62/806,313호, 및 2019년 3월 4일 출원된 유럽 특허 제19305247.9호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 전체 개시 내용은 전체로서 본원에 참조로 포함된다.
[기술분야]
본 발명은 높은 수준의 지질 및 지질단백질과 관련된 질환 및 장애의 치료적 처치 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 최대 내약성 스타틴 요법에도 불구하고 급성 관상동맥 증후군 이후의 심혈관 위험이 높은 환자에 있어서 사망을 포함한 심혈관 위험을 감소시키고 죽종형성 지질단백질을 낮추기 위한 PCSK9 억제제의 용도에 관한 것이다.
신속한 관상동맥 재개통, 이중 항혈소판 요법, 및 집중 스타틴 치료를 포함한 현대적 요법에도 불구하고, 급성 관상동맥 증후군(ACS) 이후 심혈관 사건이 매우 자주 발생한다. 등록 데이터에 따르면, 심혈관 사망률은 5년에 13%로 높으며, 거의 대다수가 처음 퇴원 후에 발생한다. 최근의 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자는 단기간에 재발성 관상동맥 사건을 겪을 위험이 매우 높다. ACS 환자의 약 10%는 1년 이내에 심혈관 사망, 재발성 심근경색, 또는 뇌졸중을 겪는다. 대규모 임상 시험 결과에 근거하여, ACS 환자에 대한 치료 권장사항으로서 초기 집중 스타틴 요법이 공식적으로 승인되었다. 역학 시험 및 약물 개입 시험 모두 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준과 심혈관(CV) 사건 간의 강한 선형 관계를 보여주었다. 그러나 CV 위험이 높은 많은 환자는 현재 이용 가능한 지질 저하제로 이러한 수준을 달성할 수 없다. 게다가, 위험이 높은 환자의 상당수가 그들의 권장 LDL-C 목표 수준을 달성조차 하지 못하며, 대부분의 CV 사건이 실제 예방되지 않아, 환자에 대한 실질적인 "잔여 위험"을 남긴다. 따라서, 사망률을 감소시키는 것을 포함하여, 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하기 위한 추가의 약물 요법.
본 발명은 PSCK9 억제제를 이용하여 심혈관 위험이 높은 환자의 심혈관 위험을 감소시키고 죽종형성 지질단백질을 낮추기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 특히 심혈관 위험 및/또는 사건을 감소시키는 데 유용하다. 이러한 방법은 부분적으로는, PCSK9 억제제를 이용한 치료가 최대 내약성 스타틴 요법을 받는 심혈관 위험이 높은 환자의 감소된 사망 위험과 관련이 있음을 최초로 증명한 본원에 개시된 임상 시험을 기초로 한 것이다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자의 사망 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하여 환자의 사망 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자의 사망 위험은 약 15% 감소된다. 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정한 다른 구현예에서, 환자의 사망 위험은 약 29% 감소된다. 특정 구현예에서, 방법은 환자의 생존 기간을 증가시킨다. 특정 구현예에서, 사망은 심혈관 질환 사망("CV 사망")이다. 다른 구현예에서, 사망은 비심혈관 사망("비CV 사망")이다. 특정 구현예에서, 비CV 사망은 폐 감염, 폐 악성 종양, 위장관/간담도/췌장 감염, 위장관/간담도/췌장 악성 종양, 출혈, 뇌졸중/출혈이 아닌 신경학적 과정, 자살, 비심혈관 절차 또는 수술, 사고 또는 외상, 신장 감염, 신장 악성 종양, 기타 비심혈관 감염, 또는 기타 비심혈관 악성 종양으로 인한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자의 관상 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하여, 환자의 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자의 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 15% 감소된다. 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정한 다른 구현예에서, 환자의 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 24% 감소된다. 특정 구현예에서, 방법은 환자에서 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시킨다. 특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고, 자동화된 라텍스 증강 비탁분석법으로 측정 시, 20 mg/dL 이상의 Lp(a) 수준을 나타낸다. 일부 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 말초 동맥 질환(PAD)을 앓는다. 일부 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 뇌혈관 질환(CeVD)을 앓는다. 일부 구현예에서, 환자는 다혈관 질환을 앓는다. 일부 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 이전에 관상동맥 우회술(CABG)을 받은 적이 있다.
특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 당뇨병을 앓는다. 특정 구현예에서, 방법은 당뇨병 환자의 관상 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 약 16% 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 관상 심장 질환(CHD) 사건의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하여 환자의 CHD 사건의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, CHD 사건은 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 포함한다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자의 CHD 사건 위험은 약 12% 감소된다. 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정한 다른 구현예에서, 환자의 CHD 사건 위험은 약 22% 감소된다. 특정 구현예에서, 방법은 환자에서 CHD 사건이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 주요 CHD 사건의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하여 환자의 주요 CHD 사건의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 주요 CHD 사건은 CHD 사망 또는 비치명적 심근경색을 포함한다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자의 주요 CHD 사건 위험은 약 12% 감소된다. 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정한 다른 구현예에서 환자의 주요 CHD 사건 위험은 약 23% 감소된다. 특정 구현예에서, 방법은 환자에서 주요 CHD 사건이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 CHD 사망의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 PCSK9 억제제를 투여하여 환자의 CHD 사망의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자의 CHD 사망 위험은 약 28% 감소된다. 특정 구현예에서, 방법은 환자에서 CHD 사망이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하여 환자의 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 심혈관 사건은 비치명적 CHD 사건, 심혈관 사망, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중을 포함한다. 특정 구현예에서, 비치명적 CHD 사건은 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 포함한다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자의 심혈관 사건 위험은 약 13% 감소된다. 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정한 다른 구현예에서, 환자의 심혈관 사건 위험은 약 22% 감소된다. 특정 구현예에서, 방법은 환자에서 심혈관 사건이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 PCSK9 억제제를 투여하여 환자의 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자의 심혈관 사건 위험은 약 31% 감소된다. 특정 구현예에서, 방법은 환자에서 심혈관 사망이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 비치명적 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 PCSK9 억제제를 투여하여 환자의 비치명적 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 비치명적 심혈관 사건은 심근경색, 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정 협심증, 입원이 필요한 심부전, 또는 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 포함한다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자의 비치명적 심혈관 사건 위험은 약 15% 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 처음의 비치명적 심혈관(CV) 사건 후의 후속적인 비치명적 CV 사건 또는 사망의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계(이때, 환자는 처음의 비치명적 CV 사건을 경험한 적이 있음); 및
(b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하여, 환자에서 후속적인 비치명적 CV 사건의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 비치명적 CV 사건은 심근경색, 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정 협심증, 입원이 필요한 심부전, 또는 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 포함한다. 특정 구현예에서, 환자는 1회, 2회, 3회, 4회 이상의 비치명적 심혈관 사건을 경험한 적이 있다. 일 구현예에서, 처음의 비치명적 CV 사건은 제1 비치명적 CV 사건이고, 후속적인 비치명적 CV 사건은 제2 비치명적 CV 사건이다. 또 다른 구현예에서, 처음의 비치명적 CV 사건은 제2 비치명적 CV 사건이고, 후속적인 비치명적 CV 사건은 제3 비치명적 CV 사건이다. 또 다른 구현예에서, 처음의 비치명적 CV 사건은 제3 비치명적 CV 사건이고, 후속적인 비치명적 CV 사건은 제4 비치명적 CV 사건이다. 또 다른 구현예에서, 처음의 비치명적 CV 사건은 제4 비치명적 CV 사건이고, 후속적인 비치명적 CV 사건은 제5 비치명적 CV 사건이다. 특정 구현예에서, 환자는 4회 초과의 비치명적 CV 사건을 경험한 적이 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 비치명적 심혈관(CV) 사건의 총 수를 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하여, 환자에서 비치명적 CV 사건의 총 수를 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 비치명적 심혈관 사건은 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 비치명적 불안정 협심증을 포함한다. 특정 구현예에서, 환자의 비치명적 심혈관 사건의 위험은 감소되어, 환자의 비심혈관 사망 위험의 감소를 초래한다. 특정 구현예에서, 환자의 비심혈관 사망 위험은 약 19% 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하여 환자의 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자의 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 14% 감소된다. 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정한 다른 구현예에서 환자의 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 23% 감소된다. 특정 구현예에서, 방법은 환자에서 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시킨다. 특정 구현예에서, 사망은 CV 사망이다. 다른 구현예에서, 사망은 비CV 사망이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 PCSK9 억제제를 투여하여 환자의 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자의 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 27% 감소된다. 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정한 다른 구현예에서, 환자의 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 40% 감소된다. 특정 구현예에서, 방법은 환자에서 허혈성 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 입원이 필요한 불안정 협심증의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 PCSK9 억제제를 투여하여 환자의 입원이 필요한 불안정 협심증의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자의 입원이 필요한 불안정 협심증의 위험은 약 39% 감소된다. 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정한 다른 구현예에서, 환자의 입원이 필요한 불안정 협심증의 위험은 약 52% 감소된다. 특정 구현예에서, 방법은 환자에서 입원이 필요한 불안정 협심증이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 비치명적 심근경색의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하여 환자의 비치명적 심근경색의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자의 비치명적 심근경색의 위험은 약 14% 감소된다.
일 구현예에서, 심근경색은 1형 심근경색이다. 특정 구현예에서, 환자의 1형 심근경색의 위험은 약 13% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 심근경색은 2형 심근경색이다. 특정 구현예에서, 환자의 2형 심근경색의 위험은 약 23% 감소된다. 특정 구현예에서, 방법은 환자에서 비치명적 심근경색이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 받을 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하여 환자가 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 받을 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자가 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 받을 위험은 약 12% 감소된다. 특정 구현예에서, 방법은 심혈관 위험이 높은 환자에서 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술 발생률을 증가시킨다. 특정 구현예에서, 방법은 환자에서 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 향후 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD) 사건의 위험이 매우 높은 환자의 관상 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 향후 ASCVD 사건의 위험이 매우 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하여, 환자의 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 위험이 매우 높은 환자는 다수의 주요 ASCVD 사건, 또는 하나의 주요 ASCVD 사건 및 다수의 고위험 병태의 병력을 갖는 것에 의해 선택된다. 특정 구현예에서, 고위험 병태는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증, 이전의 관상동맥 우회술 또는 경피적 관상 중재술의 병력, 당뇨병, 고혈압, CKD(eGFR 15-59 mL/분/1.73 m2), 현재 흡연, 최대 내약성 스타틴 요법 및 에제티미브에도 불구하고 지속적으로 상승된 LDL-C(LDL-C ≥100 mg/dL [≥2.6 mmol/L]), 또는 울혈성 심부전의 병력을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심혈관 위험이 높은 환자에서 심혈관 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하며, 이때, 환자의 Lp(a) 수준이 감소되어 환자의 심혈관 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, Lp(a) 수준은 자동화된 라텍스 증강 비탁분석법에 의해 측정된다.
전술한 양태 중 임의의 하나의 특정 구현예에서, 환자는 확정된 심혈관 질환을 앓는다. 특정 구현예에서, 환자는 임상적 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD)을 앓는다. 특정 구현예에서, 환자는 급성 관상동맥 증후군(ACS) 사건을 겪은 적이 있다. 특정 구현예에서, 환자는 지난 12개월 이내에 ACS 사건을 겪은 적이 있다. 특정 구현예에서, ACS 사건은 (1) 추정 또는 증명된 폐쇄성 관상 질환으로 인해, 예정에 없던 입원 후 72시간 이내에 휴식 또는 최소 활동 시 발생하는 심근허혈의 불안정한 증상; 및 (2) 다음 중 적어도 하나에 의해 정의된다: (i) 급성 심근경색과 일치하는 높은 심장 표지자, 및 (ii) 국소 관류 이미징 또는 심실벽 운동 이상, 혈관조영술에 의한 70% 이상의 심외막 관상동맥 협착, 또는 사건과 관련된 관상동맥 재개통의 필요성으로부터의 폐쇄성 관상 질환의 추가 증거와 함께 허혈 또는 경색과 일치하는 휴식 시 ECG 변화.
전술한 양태 중 임의의 하나의 특정 구현예에서, 환자에게 적어도 1년 동안 PSCK9 억제제가 투여된다. 다른 구현예에서, 환자에게 적어도 3년 동안 PSCK9 억제제가 투여된다.
특정 구현예에서, PCSK9 억제제는 최대 내약성 스타틴 요법과 병용하여 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 최대 내약성 스타틴 요법은 약 40 mg 내지 약 80 mg의 1일 용량의 아토르바스타틴을 포함한다. 특정 구현예에서, 최대 내약성 스타틴 요법은 약 20 mg 내지 약 40 mg의 1일 용량의 로수바스타틴을 포함한다. 특정 구현예에서, 최대 내약성 스타틴 요법은 저용량 또는 중간 용량의 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴이다. 특정 구현예에서, 최대 내약성 스타틴 요법은 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴 이외의 스타틴을 포함한다. 특정 구현예에서, 환자는 적어도 2주 동안 최대 내약성 스타틴 요법으로 치료된 적이 있다.
특정 구현예에서, PCSK9 억제제는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 서열번호 1 및 6에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한, PCSK9 상의 에피토프에 결합한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PCSK9에 대한 결합을 위해 경쟁한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 서열번호 85 및 89에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 86, 87, 88, 90, 91, 및 92을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 85에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90%, 95%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 서열번호 89에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90%, 95%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
본원에 개시된 방법의 특정 구현예에서, PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계(단계 (b))는
(i) 환자에게 약 2주마다 75 mg의 하나 이상의 초기 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계; 및
(ii) 단계 (i) 후에 환자의 LDL-C 수준이 임계 수준보다 낮은 경우 환자에게 약 2주마다 75 mg의 하나 이상의 다음 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하거나, 또는 단계 (i) 후에 환자의 LDL-C 수준이 임계 수준 이상인 경우 환자에게 약 2주마다 150 mg의 하나 이상의 다음 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계
를 포함한다.
특정 구현예에서, 임계 수준은 50 mg/dL이다. 특정 구현예에서, 전술한 방법의 단계 (b)는 환자에게 약 2주마다 150 mg의 하나 이상의 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 전술한 방법의 단계 (b)는 환자에게 약 2주마다 또는 약 4주마다 300 mg의 하나 이상의 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 적어도 1년 동안 또는 1년을 초과하여 환자에게 약 2주마다 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 관상 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은
(a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계(이때, 환자는 현재 스타틴 요법을 받고 있지 않음); 및
(b) 이를 필요로 하는 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제를 투여하여, 환자의 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 단계
를 포함한다.
특정 구현예에서, 환자는 스타틴에 불내약성이거나 스타틴 요법에 대한 유해 반응의 병력을 갖는다. 특정 구현예에서, 환자의 관상 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 35% 감소된다.
본 발명의 다른 구현예는 다음의 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
도 1a 내지 도 1g는 치료 중 모집단에서의 표지자 수준을 그래프로 도시한 것이다. 도 1a는 위약 또는 알리로쿠맙을 받는 환자에 대한 48개월 동안의 치료 중 모집단에 대한 LDL-C 값의 그래프를 도시한 것이다. 도 1b 내지 도 1g는 위약 또는 알리로쿠맙을 받는 환자에 대한 비HDL 콜레스테롤(도 1b), ApoB(도 1c), 트리글리세리드(도 1d), HDL 콜레스테롤(도 1e), 지질단백질(a)(도 1f), 및 총 콜레스테롤(도 1g)의 수준을 보여주는 그래프를 도시한 것이다. 파선으로 도시된 치료 의향(Intention-to-treat, ITT) 수준은 조기 치료 중단, 맹검 알리로쿠맙 용량 적정, 또는 알리로쿠맙에서 위약으로의 맹검 전환 후 측정된 값을 포함한 모든 값을 포함한다. 실선으로 도시된 치료 중 수준은 조기 치료 중단 또는 알리로쿠맙에서 위약으로의 맹검 전환 후 획득한 값을 제외한다(그러나 맹검 알리로쿠맙 하향 적정 후 획득한 값을 포함).
도 2는 알리로쿠맙 또는 위약으로 치료된 환자에서 1차 효능 종점인 MACE의 그래프를 도시한 것이다. 알리로쿠맙은 MACE의 위험을 15% 감소시켰다(HR=0.85, 0.78 내지 0.93, p<0.001). 삽도는 확대된 y축에서의 동일한 데이터를 보여준다. P 값은 지리학적 지역별로 층화된 로그 순위 검정을 이용하여 계산되었다.
도 3은 알리로쿠맙 및 위약으로 치료된 환자에서 전 원인 사망률을 위험 비율과 함께 그래프로 도시한 것이다. 삽도는 확대된 y축에서의 동일한 데이터를 보여준다. P 값은 지리학적 지역별로 층화된 로그 순위 검정을 이용하여 계산되었다.
도 4는 상이한 하위군 간의 상호 작용의 검정으로부터의 P 값을 포함한, 다양한 소정의 하위군 분석에 대한, 위험 비율을 포함한 결과를 도시한 것이다. 1차 결과(관상 심장 질환 사망, 비치명적 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 또는 불안정 협심증으로 인한 입원의 최초 발생)와 관련하여 환자의 하위군에서 소정의 Cox 비례 위험 회귀 분석을 수행하였다. Apo, 아포지질단백질; CI, 신뢰 구간; HR, 위험 비율; hs-CRP, 고민감성 C-반응성 단백질; NSTEMI, 비ST 분절 상승 심근경색; LDL-C, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤; STEMI, ST 분절 상승 심근경색.
도 5a 내지 도 5c는 기준선 LDL-C 수준(< 80 mg/dL(도 5a), 80~100 mg/dL(도 5b), 및 ≥ 100 mg/dL(도 5c))에 의해 층화된 알리로쿠맙 및 위약으로 치료된 환자의 3개의 상이한 하위군의 MACE의 그래프 세트를 위험 비율과 함께 도시한 것이다.
도 6a 및 도 6b는 기준선 LDL-C 수준(< 100 mg/dL(도 6a) 및 ≥ 100 mg/dL(도 6b))에 의해 층화된 알리로쿠맙 및 위약으로 치료된 환자의 2개의 상이한 하위군의 MACE의 그래프 세트를 위험 비율과 함께 도시한 것이다.
도 7의 A 내지 C는 < 80 mg/dL(A), 80 내지 <100 mg/dL(B), 또는 ≥100 mg/dL(C)의 기준선 LDL 콜레스테롤 수준에 따른 하위군에서 조사한 LDL-C 수준을 보여준다.
도 8의 A 내지 C는 기준선 LDL-C 수준(< 80 mg/dL(A), 80~100 mg/dL(B), 및 ≥ 100 mg/dL(C))에 의해 층화된 알리로쿠맙 및 위약으로 치료된 환자의 3개의 상이한 하위군의 전 원인 사망률을 위험 비율과 함께 나타낸 그래프 세트이다. 상대 위험 감소(RRR) 상호 작용 p=0.12; 절대 위험 감소(ARR) 상호 작용 p=0.005.
도 9는 기준선 Lp(a) 수준의 분포를 보여주는 막대그래프이다. mg/dL에서 nmol/L로의 대략적인 변환은 Lp(a) mg/dL* 0.357로 계산할 수 있다.
도 10은 위약군에 대한 기준선 Lp(a) 사분위수로 표시한 MACE, 비치명적 심근경색, 허혈성 뇌졸중, CHD 사망, CV 사망 및 전 원인 사망의 발생률을 보여주는 그래프이다.
도 11은 전체 제25 백분위수(6.7 mg/dL), 중앙값(21.2 mg/dL), 및 제75 백분위수(59.6 mg/dL)에 위치한, 자연 3차 기저 및 3개의 절점의 3차 스플라인(구간적 3차 곡선)을 보여주는 그래프이다. 스플라인 효과에 대한 P 값은 점수 검정을 기반으로 함. 위험 비율은 전체 기준선 중앙값(21.2 mg/dL)에서 1.00으로 설정됨. 스플라인 효과의 경우 P<0.0001.
도 12는 위약과 비교한, 알리로쿠맙을 이용한 상대 및 절대 위험 감소를 도시한 포레스트 플롯이다. MACE 발생률을 Lp(a)의 기준선 사분위수로 층화된 알리로쿠맙군 및 위약군, 그리고 전체 모집단에 대하여 도시하였다.
도 13은 기준선 Lp(a) 및 기준선 LDL-C로 층화된 MACE의 절대 위험 감소를 도시한 그래프이다. 기준선 LDL-C는 Lp(a)에 대해 보정되지 않음.
도 14는 Lp(a)의 기준선 사분위수로 층화된, 기준선, 제4월, 및 제12월에서의 알리로쿠맙군 및 위약군의 Lp(a)의 분포(중앙값 및 사분위수 범위)를 도시한 것이다.
도 15a 및 도 15b는 알리로쿠맙 치료군(도 15a) 및 위약군(도 15b)에서 Lp(a) 사분위수로 층화된, LDL-콜레스테롤, 보정된 LDL-콜레스테롤, 및 Lp(a)에 대한 기준선으로부터 제4월까지의 절대 변화의 중앙값 및 사분위수 범위를 도시한 것이다.
도 16a 및 도 16b는 기준선 지질단백질(a) 대 지질단백질(a)의 절대 변화의 상관관계(도 16a) 및 기준선 지질단백질(a) 대 LDL-C보정의 절대 변화의 상관관계(도 16b)의 플롯을 도시한 것이다. 기준선 지질단백질(a)과 지질단백질(a)의 절대 변화 및 LDL-C보정 사이의 피어슨 상관관계는 각각 -0.56(P<0.0001) 및 0.05(P<0.0001)이다.
도 17a 및 도 17b는 제4월에서의 Lp(a)의 절대 변화 및 2부터 150 mg/dl까지 기준선 Lp(a)의 분포에 걸쳐 도시된 MACE의 위험 사이의 관계를 도시한 것이다. 도 17a는 LDL-C보정의 기준선 및 기준선으로부터 제4월까지의 변화를 조정하는 모델(모델 3A)로부터의 결과를 보여준다. 도 17b는 비HDL-C보정의 기준선 및 기준선으로부터 제4월까지의 변화를 조정하는 모델(모델 3B)로부터의 결과를 보여준다.
도 18a는 연구 과정 동안 위약 또는 알리로쿠맙을 받는 환자에서 Lp(a) 수준의 제1 사분위("1Q"), 중앙값, 및 제3 사분위("3Q")를 보여주는 그래프이다. 도 18b는 연구 과정 동안 위약 또는 알리로쿠맙을 받는 환자에서 Lp(a) 수준의 절대 변화의 제1 사분위("1Q"), 중앙값, 및 제3 사분위("3Q")를 보여주는 그래프이다.
도 19a 내지 도 19c는 다음에 대한 연속 치료 의향의 제4월 LDL-C의 전 원인 사망의 스플라인 분석을 보여준다: 지역별로 층화된 모든 환자(도 19a; * HR은 중앙값의 제4월 LDL-C(1.68 mmol/L [65 mg/dL])에 대한 것이다. 3차, 제4월 LDL-C 사분위수에 위치한 3개의 절점(0.80, 1.68, 및 2.38 mmol/L [31, 65, 및 92 mg/dL]), 모델의 p 값 = 0.0070.); 지역별로 층화된 위약 치료 환자(도 19b; HR은 중앙값의 제4월 LDL-C(2.25 mmol/L [87 mg/dL])에 대한 것이다. 3차, 제4월 LDL-C 사분위수에 위치한 3개의 절점(1.86, 2.25, 및 2.64 mmol/L [72, 87, 및 102 mg/dL]), 모델의 p 값 = 0.0007.); 및 지역별로 층화된 알리로쿠맙 치료 환자(도 19c; HR은 중앙값의 제4월 LDL-C(0.80 mmol/L [31 mg/dL])에 대한 것이다. 3차, 제4월 LDL-C 사분위수에 위치한 3개의 절점(0.52, 0.80, 및 1.27 mmol/L [20, 31, 및 49 mg/dL]), 모델의 p 값 = 0.0083. LDL-C=저밀도 지질단백질 콜레스테롤; HR=위험 비율).
도 20a 내지 도 20d는 전체 모집단(도 20a 및 도 20c) 및 3년 이상의 추적 대상이 되는 환자(도 20b 및 도 20d)에서의 MACE(도 20a 및 도 20b) 및 전 원인 사망(도 20c 및 도 20d)을 위험 비율과 함께 나타낸 그래프 세트이다.
도 21a 및 도 21b는 사망 데이터를 그래프로 도시한 것이다. 도 21a는 알리로쿠맙 또는 위약으로 치료된 환자의 전체 모집단에서의 전 원인 사망, 심혈관(CV) 사망, 및 비심혈관(비CV) 사망을 보여주는 그래프이다. 도 21b는 3년 이상의 추적 대상이 되는 환자에서의 사망 감소를 보여준다.
도 22는 비치명적 심혈관(CV) 사건에 대한 평균 누적 함수 및 카플란 마이어 곡선을 도시한 것이다. 평균 누적 함수 곡선은 무작위화 후 주어진 시간에서 위약군 및 알리로쿠맙군에서 주어진 환자에 대한 예상되는 비치명적 심혈관 사건의 총 수를 도시한 것이다.
도 23a 및 도 23b는 상이한 환자군에서 비치명적 CV 사건에 대한 평균 누적 함수 및 카플란 마이어 곡선을 보여준다. 도 23a는 기준선 LDL-C ≥100 mg/dL인 환자(n=5,629) 사이에서의 비치명적 CV 사건을 도시한 것이다. 도 23b는 기준선 LDL-C < 100 mg/dL인 환자(n=13,295) 사이에서의 비치명적 CV 사건을 도시한 것이다.
도 24는 치료군별 최초, 후속, 및 전체 CV 사건 및 사망을 도시한 것이다.
도 25는 기준선 LDL-C 하위군에 따른 결합 프레일티(joint frailty) 모델을 도시한 것이다.
도 26은 정상혈당, 당뇨병전증 및 당뇨병 환자에서 무작위화 후 16주에서의 지질 수준(치료 의향 분석)을 보여주는 그래프를 도시한 것이다. 기준선으로부터의 변화의 중앙값 백분율을 각 막대 아래에 표시하였다.
도 27은 2.8(2.3, 3.4)년의 중앙값(Q1, Q3)의 추적 기간 동안의 정상혈당, 당뇨병전증 및 당뇨병 환자에서의 심혈관 사건의 발생률을 보여주는 그래프를 도시한 것이다. *P<0.0001: 정상혈당 또는 당뇨병전증 환자 대비 당뇨병 환자에서의 위험 비교.
도 28은 A1c 및 공복 포도당에 대한 반복 측정 혼합 효과 모델을 사용하여 기준선 당대사 상태에 따른 무작위화 후 A1c, 공복 포도당, 및 신규 발병 당뇨병을 보여주는 일련의 그래프이다. 오로지 당뇨병 약물치료 개시 전 무작위화 이후의 값이 분석에 포함되었다. *당뇨병 없음 = 당뇨병전증 또는 정상혈당.
도 29a 및 도 29b는 알리로쿠맙(ALI; 굵은 선) 또는 위약(PBO) 치료 후 1개(관상 동맥 질환 및 PAD와 CeVD 없음), 2개(관상 동맥 질환 및 PAD 또는 CeVD), 또는 3개(관상 동맥 질환 및 PAD 및 CeVD)의 혈관상의 환자에서 1차 MACE 종점(도 29a) 및 전 원인 사망(도 29b)에 대한 카플란 마이어 곡선을 보여준다. ARR은 절대 위험 감소를 나타낸다.
도 30은 단혈관 질환(관상 동맥 질환, 알려진 PAD 또는 CeVD는 없음), 2개의 혈관상의 다혈관 질환(관상 동맥 질환 및 PAD 또는 CeVD 중 어느 하나가 있음) 및 3개의 혈관상의 다혈관 질환(관상 동맥 질환 및 PAD와 CeVD 둘 다 있음) 환자에서 MACE 및 전 원인 사망의 위험 비율 및 상응하는 절대 위험 감소(ARR)를 도시한 것이다.
도 31은 이전의 관상동맥 우회술(CABG) 상태에 따른 MACE 발생률의 카플란 마이어 곡선을 도시한 것이다. 곡선은 다음의 환자를 나타낸다: (1) 이전의 CABG 없었음("없음"); (2) 지표 ACS 후, 그러나 무작위화 전에 CABG 있었음("지표"); 및 (3) 지표 ACS 이전에 CABG 있었음("이전").
도 32는 이전의 관상동맥 우회술(CABG) 상태에 따른 환자에서의 MACE(1차 종점) 및 전 원인 사망의 위험 비율 및 상응하는 절대 위험 감소(ARR)를 도시한 것이다.
도 33은 위약에 대한 시간 경과에 따른 알리로쿠맙의 1형 또는 2형 심근경색(MI)의 발생률 및 효과의 카플란 마이어 곡선을 도시한 것이다.
도 34는 전 원인 사망에 대한 예측인자로서 추적 조사 동안의 1형 또는 2형 심근경색(MI)의 포레스트 플롯을 도시한 것이다. 모델에 포함된 예후 인자: 연령군(<65세, 65세 내지 <75세, 또는 ≥75세), 지리학적 지역, 당뇨병 병력, COPD 병력, 지표 사건 이전의 MI 병력, PAD 병력, 고혈압 병력, GFR군(1.73 m2당 60 mL/분 미만 대 60 mL/분 이상), LDL-C군(100 mg/dL 미만 대 100 mg/dL 이상).
도 35는 1형 또는 2형 심근경색(MI) 전후의 전 원인 및 원인 특이적 사망에 대한 치료 효과의 위험 비율을 도시한 것이다.
본 방법을 기술하기 전에, 본 발명은, 기술된 특정한 방법 및 실험 조건이 변할 수 있으므로, 이러한 방법 및 조건으로 한정되지 않음이 이해되어야 한다. 또한, 본 방법의 범주는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 본원에서 사용된 용어는 특정한 구현예만을 기술할 목적이며, 제한하는 것으로 의도된 것이 아님이 이해되어야 한다. 본원에 언급된 모든 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정의
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "약"은, 인용된 특정 수치를 참조하여 사용되는 경우, 당해 값이 인용된 값으로부터 1% 이하로 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 표현 "약 100"은, 99 및 101 및 이들 사이의 모든 값(예를 들면, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본원에서 사용되는 "심혈관 위험이 높은 환자"는 고콜레스테롤혈증 및/또는 높은 수준의 적어도 하나의 죽종형성 지질단백질을 갖는 환자를 지칭한다. 특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 예를 들어, 최대 내약성 스타틴 요법을 포함한 지질 변형 요법에 의해 적절하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및/또는 높은 수준의 적어도 하나의 죽종형성 지질단백질을 갖는다. 특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 임상적 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD) 환자이다. 임상적 ASCVD 환자는 ACS 환자, 심근경색, 안정 또는 불안정 협심증 또는 관상 또는 기타 동맥 재개통 수술, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작(TIA), 또는 대동맥류를 포함한 말초 동맥 질환(모두 죽상경화성 기원임)의 병력이 있는 환자를 포함한다.
본원에서 사용되는 "급성 관상동맥 증후군 사건" 또는 "ACS 사건"은 추정 또는 증명된 폐쇄성 관상 질환으로 인해, 예정에 없던 입원 후 72시간 이내에 휴식 또는 최소 활동 시 발생하는 심근허혈의 불안정한 증상을 지칭한다.　특정 구현예에서, ACS 사건은 다음 기준 중 적어도 하나가 충족될 필요가 있다: 급성 심근경색과 일치하는 높은 심장 표지자, 또는 국소 관류 이미징 또는 심실벽 운동 이상, 혈관조영술에 의한 70% 이상의 심외막 관상동맥 협착, 또는 사건과 관련된 관상동맥 재개통의 필요성으로부터의 폐쇄성 관상 질환의 추가 증거와 함께 허혈 또는 경색과 일치하는 휴식 시 ECG 변화.
본원에서 사용되는 "주요 유해 심혈관 사건" 또는 "MACE"는 다음 중 하나 이상을 지칭한다: 관상 심장 질환으로 인한 사망(CHD 사망), 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 및 치명적 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중.
본원에서 사용되는 "사망" 및 "전 원인 사망"은 임의의 이유로 인한 사망을 지칭하는 데 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 "관상 심장 질환 사건" 또는 "CHD 사건"은 관상 심장 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 지칭한다. 용어 "주요 관상 심장 질환 사건"은 관상 심장 질환으로 인한 사망 또는 비치명적 심근경색을 지칭한다.
용어 "허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술"은 경피적 관상 중재술(PCI) 또는 관상동맥 우회술(CABG)을 지칭한다. 본원에 개시된 임상 연구의 경우, 이전의 PCI 부위에서 재협착을 위해서만 수행된 관상동맥 재개통 수술은 이 정의로부터 제외되었다. 특정 구현예에서, 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술은 다음 중 하나에 의해 유도되어야 한다: a) 급성 허혈, b) 새롭거나 점진적인 증상(협심증 또는 동등한 증상), 또는 3) 새롭거나 점진적인 기능 검사 이상(예를 들어, 스트레스 검사 또는 이미징).
본원에서 사용되는 "관상 심장 질환 사망", "CHD 사망", 및 "관상 심장 질환으로 인한 사망"은 상호 교환적으로 사용되어 급성 심근경색(MI), 급사, 심부전, 증상에 대해 수행된 관상동맥 재개통 수술의 합병증, 관상동맥 질환의 진행, 또는 사망의 원인이 명확히 수술과 관련된 새로운 심근허혈에 뒤따르는 사망, 관찰되지 않은 예기치 못한 사망, 및 확실히 비혈관 원인에 기인할 수 없는 다른 사망을 포함하여, 근원적 관상 심장 질환과 명확한 관계가 있는 심혈관 사망의 부분 집합을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "심혈관 사건" 또는 "CV 사건"은 임의의 비치명적 관상 심장 질환 사건, 임의의 심혈관 사망, 및 임의의 비치명적 허혈성 뇌졸중을 지칭한다. 예시적인 CV 사건은 심근경색, 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정 협심증, 입원이 필요한 심부전, 및 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "심혈관 사망", "CV 사망", 및 "심혈관 사망"은 상호 교환적으로 사용되어 급성 심근경색으로 인한 사망, 급성 심장사, 심부전으로 인한 사망, 뇌졸중으로 인한 사망, 및 기타 심혈관 원인으로 인한 사망을 지칭한다. 특정 구현예에서, CV 사망은 CHD 사망이다. 다른 구현예에서 CV 사망은 심부전 또는 심장성 쇼크, 뇌졸중, 허혈성 심혈관 원인, 또는 허혈 이외의 심혈관 원인으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "비치명적 심혈관 사건"은 사망을 초래하지 않는 임의의 CV 사건을 지칭한다. 특정 구현예에서, 비치명적 CV 사건은 처음의(예를 들어, 제1) CV 사건 다음에 후속(예를 들어, 제2, 제3, 또는 제4의) 사건이 이어지는 경우에 연속적으로 발생할 수 있다.
본원에서 사용되는 "비심혈관 사망" 및 "비CV 사망"은 상호 교환적으로 사용되어 심혈관 사망으로 간주되지 않는 임의의 사망을 지칭한다. 비심혈관 사망의 예는 폐 감염, 폐 악성 종양, 위장관/간담도/췌장 감염, 위장관/간담도/췌장 악성 종양, 출혈, 뇌졸중/출혈이 아닌 신경학적 과정, 자살, 비심혈관 절차 또는 수술, 사고 또는 외상, 신장 감염, 신장 악성 종양, 기타 비심혈관 감염, 및 기타 비심혈관 악성 종양을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 "비치명적 심근경색"은 ACC/AHA/ECS의 심근경색의 보편적인 정의에 따라 정의되고 하위 분류된다(문헌[Thygesen et al. 2012. Third universal definition of myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology. 60(16): 1581-98](이는 전체가 본원에 참고로 포함됨) 참조). 본원에 개시된 임상 연구의 경우, 무증상 심근경색은 1차 종점의 일부로 간주되지 않았다.
본원에서 사용되는 "1형 심근경색"은 죽상경화판 파열, 궤양화, 균열, 미란 또는 절개와 관련된 사건과 관련된 자발성 심근경색으로, 관상 동맥 중 하나 이상에서 내벽 혈전이 발생하여 심근 혈류 감소 또는 근세포 괴사가 뒤따르는 원위 혈소판 색전을 초래하는 심근경색을 지칭한다(문헌[Thygesen et al., 2012. JACC 60(16): 1581-98] 참조). 일부 구현예에서, 1형 심근경색은 참고치의 상한(upper reference limit, URL)의 99번째 백분위수를 초과하는 적어도 하나의 값의 심장 트로포닌(cTn)의 증가 및/또는 감소의 검출 및 다음 중 적어도 하나로서 정의된다: 급성 심근허혈의 증상, 새로운 허혈성 ECG 변화, 병리학적 Q파의 발생, 허혈성 병인과 일치하는 패턴의 가시적인 심근의 새로운 소실 또는 새로운 국소벽 운동 이상의 이미징 증거, 또는 관상동맥 이미징을 포함한 혈관조영술 또는 부검에 의한 관상동맥내 혈전의 확인.
본원에서 사용되는 "2형 심근경색"은 괴사를 수반하는 심근 손상의 경우로서, 관상 동맥 질환 이외의 병태가 심근 산소 공급 및/또는 수요 사이의 불균형에 기여하는 것을 지칭한다(문헌[Thygesen et al., 2012. JACC 60(16): 1581-98] 참조). 일부 구현예에서, 2형 심근경색은 URL의 99번째 백분위수를 초과하는 적어도 하나의 값의 cTn의 증가 및/또는 감소의 검출 및 다음 중 적어도 하나가 필요한, 관상동맥 혈전과 관련 없는 심근 산소 공급 및 수요 사이의 불균형의 증가로서 정의된다: 급성 심근허혈의 증상, 새로운 허혈성 ECG 변화, 병리학적 Q파의 발생, 또는 허혈성 병인과 일치하는 패턴의 가시적인 심근의 새로운 소실 또는 새로운 국소벽 운동 이상의 이미징 증거.
본원에서 사용되는 "3형 심근경색"은 추정되는 새로운 허혈성 심전도(ECG) 변화 또는 새로운 좌각차단을 수반하는 심근허혈을 시사하는 증상이 있으나, 이용 가능한 표지자 값은 없는, 심장 사망을 겪는 환자를 지칭한다(문헌[Thygesen et al., 2012. JACC 60(16): 1581-98] 참조).
본원에서 사용되는 "4a형 심근경색"은 경피적 관상 중재술과 관련된 심근경색을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "4b형 심근경색"은 스텐트 혈전증과 관련된 심근경색을 지칭한다(문헌[Thygesen et al., 2012. JACC 60(16): 1581-98] 참조).
본원에서 사용되는 "5형 심근경색"은 관상동맥 우회술(CABG)과 관련된 심근경색을 지칭한다(문헌[Thygesen et al., 2012. JACC 60(16): 1581-98] 참조).
본원에서 사용되는 "관상동맥 우회술(CABG)"은 죽상경화성 플라크에 의해 부분적으로 또는 완전히 폐쇄된 관상동맥을 우회하기 위해 자가 동맥 또는 정맥을 이식편으로 사용하는 수술을 지칭한다(문헌[Alexander & Smith, 2016, Coronary-Artery Bypass Grafting. NEJM 374:1954-64](이는 전체가 본원에 참고로 포함됨) 참조).
본원에서 사용되는 용어 "입원이 필요한 불안정 협심증" 및 "불안정 협심증으로 인한 입원"은 상호 교환적으로 사용되어 이전 48시간 동안 속도가 빨라지고/빨라지거나 휴식 시 가슴 불편함이 20분 이상이며, 추가로 다음의 두 경우: a) 2 연속 분극(lead)에서 0.5 mm를 초과하는 ST 하강; 현저한 R-파 또는 1 초과의 R/S의 2 연속 분극에서 1 mm를 초과하는 T-파 전위(inversion); 남성의 경우 V2 또는 V3에서 0.2 mV를 초과, 여성의 경우 V2 또는 V3에서 0.15 mV를 초과, 또는 다른 분극에서 0.1 mV를 초과하는, 2 초과의 연속 분극에서 ST 상승; 또는 LBBB에 의해 정의되는, 새로운 또는 추정된 새로운 허혈성 ECG 변화; 및 b) 관상동맥 재개통 수술의 필요성 또는 적어도 하나의 70% 이상의 심외막 협착에 의한 관상동맥 폐색의 확실한 동시적 증거를 모두 필요로 하는 심근허혈의 증상으로 병원 또는 응급실에 입원하는 것을 지칭한다. 본원에 개시된 임상 연구의 경우, 오로지 이전의 PCI 부위에서의 재협착으로 인한 관상동맥 재개통 수술 또는 협착증은 제외되었다.
본원에서 사용되는 "허혈성 뇌졸중"은 1) a) 정해진 혈관 분포에서 급성, 병소의 뇌, 척추, 또는 망막 허혈 손상의 병리학적, 이미징, 또는 다른 객관적 증거; 또는 b) 다른 병인이 배제된 상태에서 24시간 동안 또는 사망까지 지속되는 급성 뇌, 척추, 또는 망막 허혈 손상의 증상 중 적어도 하나에 의해 정의되는, 경색으로 인한 병소의 뇌, 척추, 또는 망막 장애의 급성 에피소드; 2) 출혈성 경색, 그러나 뇌내 또는 지주막하 출혈로 인한 뇌졸중은 아님; 또는 3) 달리 하위 분류되지 않은 뇌졸중을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "당뇨병" 및 "당뇨성"은 사람의 신체가 충분한 인슐린을 생산하지 않기 때문에 또는 세포들이 생산되는 인슐린에 반응하지 않기 때문에 높은 혈당 수준을 나타내는 대사 질환군을 지칭한다. 가장 흔한 유형의 당뇨병은 (1) 신체가 인슐린을 생성하지 못하는 1형 당뇨병, (2) 시간 경과에 따른 인슐린 결핍의 증가와 조합되는, 신체가 인슐린을 적절하게 사용하지 못하는 2형 당뇨병 및 (3) 여성이 임신으로 인해 당뇨가 발생하는 임신성 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 1형 또는 2형 당뇨병의 병력, 6.5% 이상의 헤모글로빈 A1c 수준, 126 mg/dL 이상의 공복 혈청 또는 혈장 포도당(FPG), 또는 당뇨병약의 사용으로 정의된다. 특정 구현예에서, 당뇨병은 미국 당뇨병학회가 권장하는 표준에 따라 진단된다. (문헌[Standards of Medical Care in Diabetes - 2012. Diabetes Care. Jan 2012; 35 Suppl 1:S11-63](이는 전체가 본원에 참고로 포함됨) 참조). 특정 구현예에서, 당뇨병은 126 mg/dL 이상의 FPG; 75 g의 경구 포도당 내성 검사(OGTT)에서 200 mg/dL 이상의 2시간 값; 6.5% 이상의 헤모글로빈 A1c 수준; 또는 고혈당증 또는 고혈당 위기의 대표적인 증상이 있는 환자에서 200 mg/dL 이상의 무작위 혈장 포도당 수준을 갖는 것으로 진단된다. 본원에서 사용되는 "당뇨병전증"은 기준선에서 A1c가 5.7% 이상 6.5% 미만이거나, 두 개의 FPG 값이 100 mg/dL을 초과하지만, 1개를 초과하는 값이 126 mg/dL 이상은 아닌 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "정상혈당"은 이렇게 열거된 당뇨병 또는 당뇨병전증의 파라미터 중 어느 것도 아닌 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "신규 발병 당뇨병"은 다음 중 임의의 것을 지칭한다: 6.5% 이상인 적어도 2개의 A1c 값, 126 mg/dL 이상의 적어도 2개의 FPG 측정치, 임상시험자가 보고한 당뇨병 관련 유해 사건, 또는 당뇨병약의 개시.
본원에서 사용되는 "말초 동맥 질환" 또는 "PAD"는 대동맥, 이의 내장 동맥 분지 및 하지의 동맥의 정상적인 구조와 기능을 변경시키는 죽상동맥경화증 및 혈전색전성 병리생리학적 과정에 의해 주로 발생하는 혈관 질환을 포함한다. PAD는 관상 동맥을 제외한 대동맥 및 이의 분지 동맥의 협착, 폐쇄 및 동맥류 질환을 의미한다(문헌[Hirsch et al, 2006, ACC/AHA 2005 practice guidelines for the management of patients with peripheral artery disease, Circulation. 113: 1475-1547](이는 전체가 본원에 참고로 포함됨) 참조).
본원에서 사용되는 "뇌혈관 질환" 또는 "CeVD"는 뇌의 영역이 허혈 또는 출혈에 의해 일시적으로 또는 영구적으로 영향 받고, 하나 이상의 대뇌 혈관이 병리학적 과정에 관여하는 모든 장애의 병력을 지칭한다. CeVD는 뇌졸중, 경동맥 협착증, 척추 협착증 및 두개내 협착증, 동맥류, 및 혈관 기형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다(문헌[Advisory Council for the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke, 1975, A Classification and Outline of Cerebrovascular Diseases II, Stroke. 6: 564-616.](이는 전체가 본원에 참고로 포함됨) 참조).
본원에서 사용되는 "다혈관 질환", "PoVD", 또는 "PVD"는 여러 동맥 영역, 또는 죽상경화증과 관련된 두 개 이상의 혈관 영역(병)을 지칭한다(문헌[Bhatt et al., 2009. Eur. Heart J. 30: 1195-1202](이는 전체가 본원에 참고로 포함됨) 참조). 특정 구현예에서, 다혈관 질환 환자는 동시에 발생하는 말초 동맥 질환(PAD), 뇌혈관 질환(CeVD), 또는 둘 다 있는 관상 동맥 질환을 앓는다.
본원에서 사용되는 "고강도 스타틴 요법" 및 "고용량 아토르바스타틴/로수바스타틴"은 상호 교환적으로 사용되어 매일 40 내지 80 mg의 아토르바스타틴, 또는 매일 20 내지 40 mg의 로수바스타틴의 투여를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "최대 내약성 스타틴 요법" 또는 "최대 내약 용량의 스타틴 요법"은 상호 교환적으로 사용되어, 환자에서 허용할 수 없는 유해한 부작용을 유발하지 않고 특정 환자에게 투여될 수 있는 최고 용량의 스타틴인 1일 용량의 스타틴의 투여를 포함하는 치료적 섭생을 의미한다. 최대 내약성 스타틴 요법은 고강도 스타틴 요법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 환자는 환자가 매일의 스타틴 치료 섭생이 진행 중인 동안 시작되거나 증가되고, 스타틴 요법이 중단되는 경우 중지되는 하나 이상의 유해 반응을 경험한 병력을 가질 경우, "스타틴 불내약성" 또는 "스타틴에 불내약성"인 것으로 간주된다. 특정 구현예에서, 유해 반응은 근골격 성질이며, 예를 들어, 골격근 통증, 아픔, 쇠약 또는 경련(예를 들어, 근육통, 근육병증, 횡문근융해 등)이다. 이러한 유해 반응은 종종 운동 또는 활동 후에 강화된다. 또한, 스타틴 관련 유해 반응은 스타틴 투여와 상호 관련된 간, 위장관 및 정신의학 증상을 포함한다. 특정 구현예에 따르면, 환자는 예를 들어, 다음 중 임의의 것이 환자에 적용될 경우, "스타틴 불내약성" 또는 "스타틴에 불내약성"인 것으로 간주된다: (1) 적어도 두 개의 상이한 별개의 매일의 스타틴 치료적 섭생과 관련된 골격근 관련 증상의 병력이 있음; (2) 하나 이상의 스타틴의 최저로 승인된 1일 용량에 대해 하나 이상의 스타틴 관련 유해 반응(들)을 나타냄; (3) 승인된 가장 낮은 정제 크기의 7배의 누적된 주간 스타틴 용량을 견딜 수 없음; (4) 저용량 스타틴 요법을 견딜 수 있지만 (예를 들어, 목표로 한 LDL-C 수준을 달성하기 위해) 용량이 증가되면 증상이 나타남; 또는 (5) 스타틴이 환자에게 금지됨.
고콜레스테롤혈증과 관련하여 본원에서 사용되는 "적절히 조절되지 않는"은 환자의 혈청 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 농도, 총 콜레스테롤 농도, 및/또는 트리글리세리드 농도가, 안정적인 1일 용량의 스타틴을 포함하는 치료적 섭생을 받고 적어도 4주 후, (환자의 관상 심장 질환의 상대 위험을 고려하여) 의학적으로 허용 가능한 인정된 수준으로 감소되지 않음을 의미한다. 예를 들어, 스타틴에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 환자는, 환자가 적어도 4주 동안 안정적인 매일의 스타틴 섭생을 받은 후 (환자의 근원적 심장 질환 위험에 따라) 약 70 mg/dL, 80 mg/dL, 90 mg/dL, 100 mg/dL, 110 mg/dL, 120 mg/dL, 130 mg/dL, 140 mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도를 갖는 환자(들)를 포함한다.
죽종형성 지질단백질과 관련하여 본원에서 사용되는 표현 "적절히 조절되지 않는"은, 환자의 혈청 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 농도, 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤, 및/또는 아포지질단백질 B 농도가, 안정적인 1일 용량의 스타틴을 포함하는 치료적 섭생을 받고 적어도 4주 후, (환자의 관상 심장 질환의 상대 위험을 고려하여) 의학적으로 허용 가능한 인정된 수준으로 감소되지 않음을 의미한다. 예를 들어, 스타틴에 의해 적절히 조절되지 않는 높은 수준의 죽종형성 지질단백질을 갖는 환자는, 환자가 적어도 4주 동안 안정적인 매일의 스타틴 섭생을 받은 후 (환자의 근원적 심장 질환 위험에 따라) 약 70 mg/dL, 80 mg/dL, 90 mg/dL, 100 mg/dL, 110 mg/dL, 120 mg/dL, 130 mg/dL, 140 mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도; 약 100 mg/dL 이상의 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤 농도; 또는 약 80 mg/dL 이상의 아포지질단백질 B 농도를 갖는 환자(들)를 포함한다.
최대 내약 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 기타 죽종형성 지질단백질
본 발명은 일반적으로, 스타틴에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증, 즉, 1일 최대 내약 용량의 스타틴을 포함하는 치료적 섭생에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 앓는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 심혈관 위험이 높은 환자는 적어도 4주, 5주, 6주 이상 (다른 지질 변형 요법 없이 또는 그와 더불어) 안정적인 1일 용량의 스타틴을 취함에도 불구하고 고콜레스테롤혈증(예를 들어, 70 mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도)을 갖는다. 특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자의 고콜레스테롤혈증은 최대 내약 용량의 스타틴 요법에 의해 부적절하게 조절된다.
본 발명은 또한 일반적으로, 스타틴에 의해 적절히 조절되지 않는 높은 수준의 죽종형성 지질단백질, 즉, 1일 최대 내약 용량의 스타틴을 포함하는 치료적 섭생에 의해 적절히 조절되지 않는 높은 수준의 죽종형성 지질단백질을 갖는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 심혈관 위험이 높은 환자는 적어도 4주, 5주, 6주 이상 (다른 지질 변형 요법 없이 또는 그와 더불어) 안정적인 1일 용량의 스타틴을 취함에도 불구하고 높은 수준의 죽종형성 지질단백질(예를 들어, 70 mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 농도)을 갖는다. 특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자의 높은 수준의 죽종형성 지질단백질은 최대 내약 용량의 스타틴 요법에 의해 부적절하게 조절된다.
본 발명은 또한 최대 내약 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 높은 수준의 죽종형성 지질단백질을 갖는 심혈관 위험이 높은 환자의 치료 방법을 포함한다. 최대 내약 용량의 스타틴 요법은 스타틴, 예컨대, 세리바스타틴, 피타바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 및 프라바스타틴의 매일의 투여를 포함한다.
환자 선택
본 발명은 1일 최대 내약성 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및 높은 수준의 죽종형성 지질단백질을 갖는 심혈관 위험이 높은 환자를 치료하는 데 유용한 방법 및 조성물을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 식이 보조제로서 투여된다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 최근의 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자의 심혈관 사건(예를 들어, ACS 사건의 지난 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18개월 이내의 ACS 사건)의 감소를 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 최근의 ACS 환자의 심혈관 위험의 감소를 위해 투여된다. 특정 구현예에서, ACS 사건은 심근경색이다. 특정 구현예에서, ACS 사건은 불안정 협심증이다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 스타틴 불내약성인 환자의 경우를 포함하여, 스타틴과 병용하여 또는 단일요법으로 사용된다.
본 발명의 방법으로 치료할 수 있는 심혈관 위험이 높은 환자는 ACS를 위해 입원한 환자를 포함한다.
특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 1일 40 내지 80 mg의 아토르바스타틴, 1일 20 내지 40 mg의 로수바스타틴, 또는 이들 작용제 중 하나의 최대 내약 용량을 이용한 정상 상태(적어도 2주) 치료에도 불구하고 죽종형성 지질단백질의 증명된 부적절한 조절을 기초로 하여 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 고강도 또는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130 또는 140 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 일부 구현예에서, 환자는 고강도 또는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 비HDL-C 수준을 나타낸다. 일부 구현예에서, 환자는 고강도 또는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 80 mg/dL 이상의 아포지질단백질 B 수준을 나타낸다. 일부 구현예에서, 환자는 고강도 또는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고, 자동화된 라텍스 증강 비탁분석법으로 측정 시, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60 mg/dL 이상의 Lp(a) 수준을 나타낸다. 일 구현예에서, 환자는 고강도 또는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고, 자동화된 라텍스 증강 비탁분석법으로 측정 시, 21.2 mg/dL 이상의 Lp(a) 수준을 나타낸다.
특정 구현예에 따르면, 심혈관 위험이 높은 환자는 연령(예를 들어, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80세 이상), 인종, 국적, 성별(남성 또는 여성), 운동 습관(예를 들어, 규칙적으로 운동하거나 그렇지 않은 사람), 기타 이전의 건강 상태(예를 들어, 당뇨병, 고혈압 등), 및 현재 약물투여 상태(예를 들어, 현재 베타 차단제, 니아신, 에제티미브, 피브레이트, 오메가-3 지방산, 담즙산 수지 등을 취하고 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 위험 인자를 갖는 것에 기초하여 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 기존의 당뇨병(예를 들어, I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병)에 단독으로 기초하여 또는 최근의 ACS 및/또는 죽종형성 지질단백질의 부적절한 조절을 기초로 한, 전술한 선택 기준과 조합하여 선택된다.
특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 임상적 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD)을 앓는다. 임상적 ASCVD는 ACS, MI, 안정 또는 불안정 협심증 또는 관상 또는 기타 동맥 재개통 수술, 뇌졸중, TIA 또는 대동맥류를 포함한 PAD(모두 죽상경화성 기원임)의 병력이 있는 환자를 포함한다.
본 발명에 따르면, 심혈관 위험이 높은 환자는 전술한 선택 기준 또는 치료적 특성 중 하나 이상의 조합에 기초하여 선택될 수 있다. 심혈관 위험이 높거나 심혈관 위험이 매우 높은 환자는 또한 예를 들어, 미국 심장학회(American Heart Association, AHA) 및 미국 심장병학회(American College of Cardiology, ACC) 임상 진료 지침(Clinical Practice Guidelines)을 포함한 임상 지침에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Stone et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation (2014) 129:S1-45. Grundy SM, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol, Journal of the American College of Cardiology (2018) (인쇄 중 - 2018년 11월 10일 온라인에서 이용 가능함)(이들 각각은 전체가 참고로 본원에 포함됨)] 참조.
최대 내약 용량의 스타틴 요법의 추가 요법으로서 PCSK9 억제제의 투여
심혈관 위험이 높은 환자를 PSCK9 억제제, 예컨대, PSCK9와 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료하는 방법을 포함하는 치료 방법이 제공되는데, 이때, 환자는 PCSK9 억제제의 부재 하에 최대 내약성 또는 고강도 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 및/또는 높은 수준의 기타 죽종형성 지질단백질을 갖는다. 일부 구현예에서, PCSK9 억제제는 (적용 가능한 경우) 환자의 기존의 매일의 치료적 스타틴 섭생에 대한 추가물과 같은, 환자의 기존의 지질 변형 치료(LMT)에 대한 추가물로서 투여될 수 있다.
예를 들어, 방법은 환자가 PCSK9 억제제를 받기 이전에 진행 중이었던 것과 동일한 안정적인 매일의 치료적 스타틴 섭생(즉, 동일한 투여량의 스타틴)에 대한 추가 요법으로서 PCSK9 억제제가 투여되는 추가 치료적 섭생을 포함한다. 다른 구현예에서, PCSK9 억제제는 환자가 PCSK9 억제제를 받기 이전에 진행 중이었던 스타틴의 용량 초과의 또는 그 미만의 양의 스타틴을 포함하는 치료적 스타틴 섭생에 대한 추가 요법으로서 투여된다. 예를 들어, 특정 투여 빈도 및 양으로 투여되는 PCSK9 억제제를 포함하는 치료적 섭생을 시작한 후에, 환자에게 투여되거나 처방되는 스타틴의 1일 용량은 환자의 치료적 요구에 따라, 환자가 PCSK9 억제제 치료적 섭생을 시작하기 이전에 취하고 있었던 1일 스타틴 용량에 비하여 (a) 동일하게 유지되거나, (b) 증가되거나, (c) 감소될 수 있다(예를 들어, 상향 적정 또는 하향 적정).
치료 효능
본 발명의 방법은 LDL-C, ApoB100, 비HDL-C, 총 콜레스테롤, VLDL-C, 트리글리세리드, Lp(a) 및 잔여 콜레스테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지질 성분의 혈청 수준의 감소를 야기한다. 예를 들어, 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 안정적인 1일 최대 내약 용량의 스타틴 요법에 의해 적절히 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증 또는 높은 수준의 기타 죽종형성 지질단백질을 갖는 심혈관 위험이 높은 환자에게 PCSK9 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여(예를 들어, 심혈관 위험이 높은 환자의 최대 내약 용량의 스타틴 요법에 추가로 PCSK9 억제제를 투여)하는 것은, (예를 들어, 자동화된 라텍스 증강 비탁분석법으로 측정 시) 기준선으로부터 적어도 약 25%, 약 30%, 약 40%,약 50%, 약 60% 이상의 혈청 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 평균 감소 백분율; 기준선으로부터 적어도 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60% 이상의 ApoB100의 평균 감소 백분율; 기준선으로부터 적어도 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60% 이상의 비HDL-C의 평균 감소 백분율; 기준선으로부터 적어도 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 이상의 총 콜레스테롤의 평균 감소 백분율; 기준선으로부터 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30% 이상의 VLDL-C의 평균 감소 백분율:기준선으로부터 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 이상의 트리글리세리드의 평균 감소 백분율; 및/또는 기준선으로부터 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25% 이상의 Lp(a)의 평균 감소 백분율을 야기할 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 또한 심혈관 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 심혈관 위험을 감소시키는 데 사용된다. 예시적인 유형의 심혈관 위험은 관상 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 심근경색, 허혈성 뇌졸중(치명적 또는 비치명적), 또는 입원이 필요한 불안정 협심증의 위험 또는 발생률; 임의의 CHD 사건의 위험; 주요 CHD 사건의 위험; 임의의 심혈관 사건의 위험; 사망(즉, 전 원인 사망), 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중의 위험; CHD 사망의 위험; 심혈관 사망의 위험; 사망(즉, 전 원인 사망)의 위험; 비치명적 심근경색의 위험; 치명적 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중의 위험; 입원이 필요한 불안정 협심증의 위험; 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술의 위험; 입원이 필요한 울혈성 심부전의 위험; 비치명적 심혈관 사건의 위험, 및 비치명적 심근경색, 뇌졸중, 또는 불안정 협심증의 위험을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 사망의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 사망의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 환자의 사망 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 일 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 환자의 사망 위험은 약 15% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 29% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자의 생존 기간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 또는 약 80% 증가된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 추가 질환으로 고통 받는 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 사망의 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 환자는 말초 동맥 질환(PAD)을 앓으며, 환자의 사망 위험은 PAD 환자에서 약 29% 감소된다. 특정 구현예에서, 사망의 절대 위험은 PAD 환자에서 약 2.8% 감소된다. 다른 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 뇌혈관 질환(CeVD)을 앓는다. 특정 구현예에서, 사망 위험은 CeVD 환자에서 약 42% 감소된다. 특정 구현예에서, 사망의 절대 위험은 CeVD 환자에서 약 4.9% 감소된다. 특정 구현예에서, 사망 위험은 개시된 PCSK9 억제제가 투여되는 PAD 및 CeVD가 있는 환자에서 약 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 절대 위험은 PAD 및 CeVD가 있는 환자에서 약 16.2% 감소된다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 관상동맥 우회술(CABG)을 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 CABG 전에 처음의 급성 관상동맥 증후군 (ACS) 사건을 겪은 적이 있다. 특정 구현예에서 사망 위험은 CABG 전에 처음의 ACS 사건을 나타낸 환자에서 약 15% 감소된다. 특정 구현예에서, 사망의 절대 위험은 CABG 전에 처음의 ACS 사건을 나타낸 환자에서 약 0.5% 감소된다. 특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 CABG 후에 ACS 사건을 겪은 적이 있다. 특정 구현예에서, 사망 위험은 CABG 후에 ACS 사건을 나타낸 환자에서 약 33% 감소된다. 특정 구현예에서, 사망의 절대 위험은 CABG 후에 ACS 사건을 나타낸 환자에서 약 3.6% 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 주요 유해 심혈관 사건(MACE)의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 MACE의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 허혈성 뇌졸중은 치명적 허혈성 뇌졸중 및 비치명적 허혈성 뇌졸중을 포함한다. 특정 구현예에서, MACE의 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 일 구현예에서, 환자는 최대 내약 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, MACE 위험은 약 15% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, MACE 위험은 약 24% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 환자는 현재 스타틴 요법을 받고 있지 않으며, MACE의 위험은 약 35% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 환자는 당뇨병을 앓고 있으며, MACE의 위험은 약 16% 감소되고/감소되거나 절대 위험이 약 2.3% 감소된다. 일 구현예에서, 환자는 고강도 또는 최대 내약 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고, 자동화된 라텍스 증강 비탁분석법으로 측정 시, 21.2 mg/dL 이상의 Lp(a) 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자에서 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 증가된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 추가 질환으로 고통 받는 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 MACE의 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 환자는 말초 동맥 질환(PAD)을 앓으며, MACE 위험은 PAD 환자에서 약 17% 감소된다. 특정 구현예에서, MACE의 절대 위험은 PAD 환자에서 약 3.4% 감소된다. 일부 구현예에서, 환자는 뇌혈관 질환(CeVD)을 앓으며, MACE의 위험은 CeVD 환자에서 약 19% 감소된다. 특정 구현예에서, MACE의 절대 위험은 CeVD 환자에서 약 4.5% 감소된다. 특정 구현예에서, MACE의 위험은 PAD 및 CeVD가 있는 환자에서 약 46% 감소된다. 특정 구현예에서, MACE의 절대 위험은 PAD 및 CeVD가 있는 환자에서 약 13% 감소된다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 관상동맥 우회술(CABG)을 받은 적이 있다. 특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 CABG 전에 처음의 급성 관상동맥 증후군 (ACS) 사건을 겪은 적이 있다. 특정 구현예에서, MACE의 위험은 CABG 전에 처음의 ACS 사건을 나타낸 환자에서 약 15% 감소된다. 특정 구현예에서, MACE의 절대 위험은 CABG 전에 처음의 ACS 사건을 나타낸 환자에서 약 0.9% 감소된다. 특정 구현예에서, 심혈관 위험이 높은 환자는 CABG 후에 ACS 사건을 겪은 적이 있다. 특정 구현예에서, MACE의 위험은 CABG 후에 ACS 사건을 나타낸 환자에서 약 23% 감소된다. 특정 구현예에서, MACE의 절대 위험은 CABG 후에 ACS 사건을 나타낸 환자에서 약 6.4% 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 허혈성 뇌졸중(치명적 또는 비치명적)의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 허혈성 뇌졸중(치명적 또는 비치명적)의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 일 구현예에서, 환자는 최대 내약 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 27% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 40% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자에서 허혈성 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 증가된다. 특정 구현예에서, 허혈성 뇌졸중은 치명적이다. 특정 구현예에서, 허혈성 뇌졸중은 비치명적이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 입원이 필요한 불안정 협심증의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 입원이 필요한 불안정 협심증의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 일 구현예에서, 환자는 최대 내약 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 39% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 52% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자에서 입원이 필요한 불안정 협심증이 처음 발생할 때까지의 시간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 증가된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 CHD 사망의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 CHD 사망의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약 용량의 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 28% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자에서 CHD 사망이 처음 발생할 때까지의 시간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 증가된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 심혈관 사망의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 심혈관 사망의 위험을 감소시킨다. 본원에서 사용되는 "심혈관 사망," "CV 사망," 및 "심혈관 사망"은 상호 교환적으로 사용된다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 31% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자에서 심혈관 사망이 처음 발생할 때까지의 시간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 증가된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 CHD 사건의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 CHD 사건의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, CHD 사건은 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술로서 정의된다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 일 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 12% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자에서 CHD 사건이 처음 발생할 때까지의 시간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 증가된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 주요 CHD 사건의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 주요 CHD 사건의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 주요 CHD 사건은 CHD 사망 및 비치명적 심근경색으로 정의된다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 일 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 12% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자에서 주요 CHD 사건이 처음 발생할 때까지의 시간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 증가된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 심혈관 사건의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 심혈관 사건은 비치명적 CHD 사건, 심혈관 사망, 및 비치명적 허혈성 뇌졸중으로 정의된다. 특정 구현예에서, 심혈관 사건은 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술, 심혈관 사망, 및 비치명적 허혈성 뇌졸중으로 정의된다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 일 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 13% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자에서 심혈관 사건이 처음 발생할 때까지의 시간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 증가된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 일 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 14% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자에서 전 원인 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 증가된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 비치명적 심근경색의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 비치명적 심근경색의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 일 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 14% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 21% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자는 고강도 또는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고, 자동화된 라텍스 증강 비탁분석법으로 측정 시, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60 mg/dL 이상의 Lp(a) 수준을 나타낸다. 일 구현예에서, 환자는 고강도 또는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고, 자동화된 라텍스 증강 비탁분석법으로 측정 시, 21.2 mg/dL 이상의 Lp(a) 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자에서 비치명적 심근경색이 처음 발생할 때까지의 시간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 증가된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술의 발생률을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술의 발생률을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 일 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내고, 위험은 약 12% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자에서 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술이 처음 발생할 때까지의 시간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 증가된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 입원이 필요한 울혈성 심부전의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 입원이 필요한 울혈성 심부전의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자에서 입원이 필요한 울혈성 심부전이 처음 발생할 때까지의 시간은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 증가된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 비치명적 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 비치명적 심혈관 사건의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자에서 총 비치명적 심혈관 사건의 발생률은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 비치명적 심근경색, 뇌졸중, 또는 불안정 협심증의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 비치명적 심근경색, 뇌졸중, 또는 불안정 협심증의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 위험은 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자에서 총 비치명적 심근경색, 뇌졸중, 또는 불안정 협심증의 발생률은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 심혈관 위험이 높은 환자의 1형 또는 2형 심근경색의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 PCSK9 억제제를 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 이러한 요법에 대한 필요성을 기초로 하여 선택된다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 따른 심혈관 위험이 높은 환자에 대한 PCSK9 억제제의 투여는 환자의 1형 또는 2형 심근경색의 위험을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 1형 심근경색의 위험은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 1형 심근경색의 위험은 약 13% 감소된다. 특정 구현예에서, 2형 심근경색의 위험은 예를 들어, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 또는 약 80% 감소된다. 특정 구현예에서, 2형 심근경색의 위험은 약 23% 감소된다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 70 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다. 특정 구현예에서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타낸다.
PCSK9 억제제
방법은 환자에게 PCSK9 억제제를 포함하는 치료적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 "PCSK9 억제제"는 시험관 내 또는 생체 내에서 인간 PCSK9에 결합하거나 이와 상호 작용하며, PCSK9의 정상적인 생물학적 기능을 억제하는 임의의 작용제이다. PCSK9 억제제의 범주의 비제한적 예로는 소분자 PCSK9 길항제, PCSK9 발현 또는 활성의 핵산 기반 억제제(예를 들어, siRNA 또는 안티센스), PCSK9와 특이적으로 상호 작용하는 펩티드 기반 분자(예를 들어, 펩티바디), PCSK9와 특이적으로 상호 작용하는 수용체 분자, LDL 수용체의 리간드 결합 부분을 포함하는 단백질, PCSK9 결합 스캐폴드 분자(예를 들어, DARPin, HEAT 반복 단백질, ARM 반복 단백질, 테트라트리코펩티드 반복 단백질, 피브로넥틴 기반 스캐폴드 작제물, 및 자연 발생 반복 단백질에 기초한 기타 스캐폴드 등(예를 들어, 문헌[Boersma and Pluckthun, 2011, Curr. Opin. Biotechnol. 22:849-857] 및 이에 언급된 참고문헌(이들 각각은 전체가 참조로서 본원에 포함됨) 참조), 및 항-PCSK9 압타머 또는 이의 부분이 포함된다. 특정 구현예에 따르면, 본 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 PCSK9 억제제는 항-PCSK9 항체 또는 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체의 항원 결합 단편이다.
본원에서 사용되는 용어 "인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형" 또는 "인간 PCSK9" 또는 "hPCSK9"는 서열번호 197에 나타낸 핵산 서열 및 서열번호 198의 아미노산 서열을 갖는 PCSK9 또는 이의 생물학적 활성 단편을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 쇄, 이황화 결합에 의해 상호 연결되는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 지칭하고자 한 것이다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음 순서로 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 배열되는 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 상이한 구현예에서, 항-PCSK9 항체(또는 이의 항원 결합 부분)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 둘 이상의 CDR의 병행 분석을 기준으로 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원 결합 단편을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 자연적으로 발생하는, 효소에 의해 얻을 수 있는, 합성, 또는 유전자 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 도메인 및 선택적으로, 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해 또는 재조합 유전자 조작 기술과 같은 임의의 적절한 표준 기술을 사용하여 완전한 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는, 예를 들어 상업적 공급처, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 알려져 있고/있거나 용이하게 이용 가능하거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 구성으로 배열하는 것, 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시키는 것 등에 의해 시퀀싱 및 조작될 수 있다.
항원 결합 단편의 비제한적 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드. 다른 조작된 분자, 예를 들어, 도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인 결실 항체, 키메라 항체, CDR 이식 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(SMIP) 및 상어 가변 IgNAR 도메인 또한 본원에서 사용되는 "항원 결합 단편"이라는 표현에 포함된다.
항체의 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나, 그와 인 프레임(in frame)으로 존재하는 적어도 하나의 CDR을 일반적으로 포함할 것이다. VH 도메인이 VL 도메인과 연관된 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적절한 배열로 서로 관련되어 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체의 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적인 구성은 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 위에 열거된 예시적인 구성들 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 또는 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개의 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 또는 60개 이상의) 아미노산으로 이루어질 수 있는데, 이는 단일 폴리펩티드 분자에서 인접 가변 및/또는 불변 도메인들 사이에서 가요성 또는 반-가요성 연결로 이어진다. 게다가, 항체의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의한) 서로의 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과의 비공유적 회합으로 위에 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 동종이량체 또는 이종이량체(또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.
전체 항체 분자와 같이, 항원 결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적인 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 두 개의 상이한 가변 도메인들을 포함할 것이며, 이때, 각각의 가변 도메인은 개별 항원 또는 동일한 항원 위의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시된 예시적인 이중특이적 항체 포맷을 포함하는, 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당해 분야에서 이용할 수 있는 통상적인 기법들을 이용하여 본 방법의 항체의 항원 결합 단편의 맥락에서 이용하기 위해 조정될 수 있다.
항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포 의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체가 세포 독성을 매개하는 것이 바람직한지 여부를 기초로 하여, 항체의 이소형이 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하고자 한 것이다. 그럼에도 불구하고, 인간 항체는, 예를 들어 CDR 및 특히 CDR3 내에 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 위치 특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체 내 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하고자 한 것이 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(아래에서 추가로 설명됨), 재조합체로부터 단리된 항체, 조합 인간 항체 라이브러리(아래에서 추가로 설명됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대한 유전자 이식 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조) 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 항체와 같이 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 모든 인간 항체를 포함하고자 한 것이다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 구현예에서, 그러한 재조합 인간 항체는 시험관 내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대해 유전자 이식 동물이 사용되는 경우, 생체 내 체세포 돌연변이유발)을 겪고, 이에 따라 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 그와 관련되는 한편, 생체 내 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에서 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
인간 항체는 힌지 이질성(hinge heterogeneity)과 관련이 있는 두 가지 형태로 존재할 수 있다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체가 사슬 간 중쇄 이황화 결합에 의해 결합되는 대략 150 내지 160 kDa의 안정적인 4개의 사슬 작제물을 포함한다. 두 번째 형태에서는, 이량체가 사슬 간 이황화 결합을 통해 연결되어 있지 않으며, 약 75 내지 80kDa의 분자가 공유 결합으로 연결된 경쇄 및 중쇄로 이루어져 있다(절반 항체). 이러한 형태는 친화도 정제 후에도 분리하기가 매우 어려웠다.
여러 가지 온전한 IgG 이소형에 있어서, 두 번째 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 이소형과 관련된 구조적 차이 때문이나, 이에 한정되지 않는다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역 내의 단일의 아미노산 치환은 인간 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관찰되는 수준까지 제2 형태의 출현을 상당히 감소시킬 수 있다(문헌[Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105]). 본 방법은, 예를 들어 생성에 있어 원하는 항체 형태의 수율을 개선하는 데 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역 내의 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "단리된 항체"는 그것의 천연 환경의 적어도 하나의 구성요소로부터 확인되고 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 구성요소로부터, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나, 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리 또는 제거된 항체는 본 방법의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내의 동소 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 1회의 정제 또는 단리 단계로 처리된 항체이다. 특정 구현예에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
"특이적으로 결합하는" 등의 용어는 생리적 조건 하에서 상대적으로 안정적인 항원과 복합체를 형성하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지를 결정하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 방법의 맥락에서 사용되는 PCSK9에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라즈몬 공명 분석으로 측정 시, 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로 PCSK9 또는 이의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 (비인간) 종 유래의 PCSK9 분자와 같은 다른 항원에 대하여 교차 반응성을 갖는다.
본 방법에 유용한 항-PCSK9 항체는 항체가 유래되는 상응하는 생식세포 계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서의 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이들은 본 명세서에 개시된 아미노산 서열들을 예를 들어, 공개된 항체 서열 데이터베이스로부터 이용할 수 있는 생식계열 서열들과 비교함으로써 용이하게 확인할 수 있다. 본 방법은 본원에 개시되는 임의의 아미노산 서열로부터 유래되는 항체, 및 이의 항원 결합 단편의 용도를 포함하는데, 이때, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래되는 생식세포 계열 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 다른 인간 생식세포 계열 서열의 상응하는 잔기(들), 또는 상응하는 생식세포 계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본원에서 "생식세포 계열 돌연변이"로 총괄하여 언급됨). 당업자는 본 명세서에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 개별 생식계열 돌연변이를 포함하는 수많은 항체 및 항원 결합 단편 또는 그의 조합을 용이하게 생성할 수 있다. 특정 구현예에서, V H 및/또는 V L 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래된 원래 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 오직 특정 잔기만이, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 원래의 생식계열 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식계열 서열(즉, 항체가 원래 유래된 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 더욱이, 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 둘 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 특정한 개별 잔기가 특정한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래의 생식계열 서열과는 상이한 특정한 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원 결합 단편은 일단 수득되면, 하나 이상의 원하는 특성, 예컨대 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항적 또는 효능적 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이렇게 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원 결합 단편의 용도가 본 방법 내에 포함된다.
본 방법은 하나 이상의 보존적 치환을 가지는 본원에서 개시되는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 변이체를 포함하는 항-PCSK9 항체의 이용을 포함한다. 예를 들어, 본 방법은 본원에서 개시되는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 대해, 예를 들어 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환이 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-PCSK9 항체의 용도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "표면 플라즈몬 공명"은, 예를 들어 비아코어(BIAcore)™ 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도의 변화의 검출에 의해 실시간 상호 작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호 작용의 평형 해리 상수를 지칭하고자 한 것이다.
용어 "에피토프"는 파라토프라고 알려진 항체 분자의 가변 영역 내의 특이적인 항원 결합 부위와 상호 작용하는 항원 결정기를 의미한다. 단일 항원은 둘 이상의 에피토프를 보유할 수 있다. 따라서, 상이한 항체들은 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프들은 입체형태적 또는 선형일 수 있다. 입체형태적인 에피토프는 선형의 폴리펩티드 사슬의 상이한 부분들로부터 공간적으로 나란히 놓인 아미노산에 의해 생성된다. 선형의 에피토프는 폴리펩티드 사슬 내의 인접한 아미노산 잔기들에 의해 생성된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기, 또는 술포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 본 방법에 사용되는 항-PCSK9 항체는 pH 의존적 결합 특성을 갖는 항체이다. 본원에서 사용되는 표현 "pH 의존적 결합"은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 "산성 pH에서 중성 pH에 비하여 감소된 PCSK9로의 결합"을 나타내는 것을 의미한다(본 개시의 목적을 위해, 둘 모두의 표현은 상호 교환적으로 사용될 수 있다). 예를 들어, "pH 의존적 결합 특성을 갖는 항체"는 산성 pH에서보다 중성 pH에서 더 큰 친화도로 PCSK9에 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 및 항원 결합 단편은 산성 pH에서보다 중성 pH에서 적어도 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100배 이상의 더 큰 친화도로 PCSK9에 결합한다.
이러한 양태에 따르면, pH 의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체는 항-PCSK9 모 항체와 비교하여 하나 이상의 아미노산 변이를 가질 수 있다. 예를 들어, pH 의존적 결합 특성을 갖는 항-PCSK9 항체는 예를 들어, 항-PCSK9 모 항체의 하나 이상의 CDR 내에 하나 이상의 히스티딘 치환 또는 삽입을 함유할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에 따르면, 모 항체의 하나 이상의 CDR의 하나 이상의 아미노산이 히스티딘 잔기로 치환된 것을 제외하고, 항-PCSK9 모 항체의 CDR 아미노산 서열과 동일한 CDR 아미노산 서열(예를 들어, 중쇄 및 경쇄 CDR)을 포함하는 항-PCSK9 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. pH 의존적 결합을 갖는 항-PCSK9 항체는, 모 항체의 단일의 CDR 내의, 또는 항-PCSK9 모 항체의 다수의(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6개의) CDR의 도처에 분포된, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 이상의 히스티딘 치환을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 항-PCSK9 모 항체의 HCDR1 내의 하나 이상의 히스티딘 치환, HCDR2 내의 하나 이상의 히스티딘 치환, HCDR3 내의 하나 이상의 히스티딘 치환, LCDR1 내의 하나 이상의 히스티딘 치환, LCDR2 내의 하나 이상의 히스티딘 치환 및/또는 LCDR3 내의 하나 이상의 히스티딘 치환을 포함하는 pH 의존적 결합을 갖는 항-PCSK9 항체의 용도를 포함한다.
본원에서 사용되는 표현 "산성 pH"는 6.0 이하(예를 들어, 약 6.0 미만, 약 5.5 미만, 약 5.0 미만 등)의 pH를 의미한다. 표현 "산성 pH"는 약 6.0, 5.95, 5.90, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에서 사용되는 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
본 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 항-PSCK9 항체의 비제한적 예는 예를 들어, 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙(다음의 아미노산 서열 특성을 가짐: 서열번호 86을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1); 서열번호 87을 포함하는 HCDR2; 서열번호 88을 포함하는 HCDR3; 서열번호 90을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1); 서열번호 91을 포함하는 LCDR2; 및 서열번호 92를 포함하는 LCDR3), 보코시주맙, 로델시주맙, 랄판시주맙, LY3015014, 또는 전술한 항체들 중 임의의 것의 항원 결합 부분을 포함한다.
인간 항체의 제조
유전자 이식 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 임의의 이러한 공지된 방법을 본 방법의 맥락에서 사용하여 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조할 수 있다.
VELOCIMMUNE™ 기술(예를 들어, 미국 특허 제6,596,541호(Regeneron Pharmaceuticals) 참조) 또는 단클론 항체를 생성하기 위한 임의의 기타 공지된 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 PCSK9에 대한 고친화성 키메라 항체를 먼저 단리한다. VELOCIMMUNE® 기술은 마우스가 항원 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성하도록, 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자 이식 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 단리하여, 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동 가능하게 연결시킨다. 그런 다음, DNA를 완전 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현시킨다.
일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 관심 항원으로 시험 감염시키고, 림프 세포(예를 들어, B 세포)를 항체를 발현하는 마우스로부터 회수한다. 림프 세포를 불멸의 하이브리도마 세포주를 제조하기 위하여 골수종 세포주와 융합시킬 수 있으며, 그러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고, 선택하여 관심 항원에 대해 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 동정한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 단리되어, 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소형 불변 영역에 연결될 수 있다. 그러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA가 항원 특이적인 림프구로부터 직접적으로 단리될 수 있다.
처음에는, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 가지고 있는 고친화도의 키메라 항체가 단리된다. 항체를 특성화하고 당업자에게 공지된 일반 절차를 사용하여 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함한 바람직한 특성에 대해 선택한다. 마우스 불변 영역을 요망되는 인간 불변 영역으로 교체하여 완전 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선택된 불변 영역은 구체적인 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고친화도 항원 결합 특성 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 존재한다. 일반적으로, 사용될 수 있는 항체는 고체상에 고정화되거나 용액상 중의 항원에 결합시킴으로써 측정되는 경우, 위에 기술된 바와 같이 고친화성을 갖는다.
방법의 맥락에서 사용될 수 있는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 인간 항체 또는 항체의 항원 결합 단편의 구체적인 예는 서열번호 1 및 11로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내에 함유된 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하는 임의의 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 대안적으로, 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 인간 항체 또는 항체의 항원 결합 단편의 구체적인 예는 서열번호 37, 45, 53, 61, 69, 77, 85, 93, 101, 109, 117, 125, 133, 141, 149, 157, 165, 173, 181 및 189로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내에 함유된 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하는 임의의 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 6 및 15로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR(LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 41, 49, 57, 65, 73, 81, 89, 97, 105, 113, 121, 129, 137, 145, 153, 161, 169, 177, 185 및 193으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR(LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함할 수 있다.
2개의 아미노산 서열 간의 서열 동일성을 최적의 서열 정렬을 사용하여 참조 아미노산 서열, 즉, 서열번호로 확인된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 및/또는 2개의 아미노산 서열 간의 최적의 서열 정렬의 영역에 걸쳐 결정하며, 여기서, 최적의 서열 정렬은 표준 설정, 바람직하게는 EMBOSS::needle, Matrix: Blosum62, 갭 오픈(Gap Open) 10.0, 갭 연장(Gap Extend) 0.5를 사용하여 당해 분야에 알려져 있는 툴, 예를 들어, Align으로 수득할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 서열번호 1/6 및 11/15로 구성되는 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)으로부터의 6개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다. 대안적으로, 특정 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 서열번호 37/41, 45/49, 53/57, 61/65, 69/73, 77/81, 85/89, 93/97, 101/105, 109/113, 117/121, 125/129, 133/137, 141/145, 149/153, 157/161, 165/169, 173/177, 181/185 및 189/193으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)으로부터의 6개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
특정 구현예에서, 방법에서 사용될 수 있는 항-PSCK9 항체, 또는 항원 결합 단백질은 서열번호 2/3/4/7/8/10(mAb316P["REGN727" 또는 "알리로쿠맙"으로도 지칭됨]), 12/13/14/16/17/18(mAb300N)(미국 특허 출원 공개 제2010/0166768호(전체가 본원에 참고로 포함됨) 참조) 및 12/13/14/16/17/18(이때, 서열번호 16은 아미노산 잔기 30에서 류신의 히스티딘으로의 치환(L30H)을 포함함), 및 86/87/88/90/91/92로부터 선택되는 HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 아미노산 서열을 갖는다.
특정 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 서열번호 1/6 및 11/15로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 서열번호 1의 HCVR 아미노산 서열 및 서열번호 6의 LCVR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 서열번호 11의 HCVR 아미노산 서열 및 서열번호 15의 LCVR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 항체 또는 항원 결합 단백질은 서열번호 11의 HCVR 아미노산 서열 및 아미노산 잔기 30에서의 류신의 히스티딘으로의 치환(L30H)을 포함하는 서열번호 15의 LCVR 아미노산 서열을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여 방법
본 방법은 PCSK9 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때, PCSK9 억제제는 약제학적 조성물 내에 함유된다. 약제학적 조성물은 적합한 담체, 부형제 및 적합한 전달, 운반, 내약성 등을 제공하는 기타 작용제와 함께 제형화된다. 다수의 적당한 제형은 모든 약제사에게 공지된 처방서인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 찾아볼 수 있다. 이들 제형은, 예를 들어 산제, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭(예컨대 리포펙틴(LIPOFECTIN)™), DNA 콘쥬게이트, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼형 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고형 겔, 및 카보왁스를 포함하는 반-고형 혼합물을 포함한다. 또한 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311(전체가 본원에 참고로 포함됨)]을 참조한다.
본 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 항-PSCK9 항체를 포함하는 예시적인 약제학적 조성물은 미국 특허 제8,795,669호(특히, 알리로쿠맙을 포함하는 예시적인 제형을 기술함) 또는 WO2013/166448, 또는 WO2012/168491(이들 각각은 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 임의의 제형을 포함한다.
다양한 전달 시스템이 공지되어 있고, 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있으며, 예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐 내의 캡슐화, 돌연변이 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개의 엔도시토시스(예를 들어, 문헌[Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조)가 있다. 투여 방법은 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부의 내벽(예컨대, 구강 점막, 직장 점막 및 내장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물학적으로 활성이 있는 작용제와 함께 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 표준 주사바늘 및 주사기에 의해 피하 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 약제학적 조성물을 전달하는 데 용이하게 활용된다. 그러한 펜 전달 장치는 재사용할 수 있거나, 1회용일 수 있다. 재사용할 수 있는 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체할 수 있는 카트리지를 이용한다. 카트리지 내의 약제학적 조성물 전부가 투여되어 카트리지가 비게 되면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기되고, 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 그런 다음, 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에서는, 교체할 수 있는 카트리지가 없다. 그 대신, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약제학적 조성물로 미리 채워진다. 약제학적 조성물의 저장소가 비게 되면, 전체 장치가 폐기된다.
수많은 재사용 가능한 펜형 및 자동주사기 전달 장치는 약제학적 조성물의 피하 전달에 활용된다. 예로서 AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™(Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany) 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 방법의 약제학적 조성물의 피하 전달에 활용되는 일회용 펜 전달 장치의 예로서, SOLOSTAR™ 펜(Sanofi-Aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™(Eli Lilly), SURECLICK™ 자기주사기(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L.P.)및 HUMIRA™ 펜(Abbott Labs, Abbott Park IL) 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다.
특정 상황에서는, 약제학적 조성물은 제어된 방출 시스템 내에 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(위의 문헌[Langer]; 문헌[Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201] 참조). 다른 구현예에서, 폴리머 재료가 사용될 수 있으며; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 제어된 방출 시스템은 조성물의 표적에 근접하여 위치될 수 있으며, 따라서 전신 용량의 극히 일부분만이 필요하다(예컨대, 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 제어된 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에 의한 검토에서 논의된다.
주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여형을 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 위에 기재된 항체 또는 그의 염을 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해, 현탁화, 또는 에멀젼화하는 것에 의해 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스 및 다른 보조제를 함유하는 등장성 용액 등이 있으며, 이들은 알코올(예를 들어 에탄올), 폴리알코올(예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비 이온성 계면활성제(예를 들어 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물) 등과 같은 적절한 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어, 참기름, 대두유 등이 사용될 수 있으며, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 이에 따라, 제조된 주사제는 적절한 앰플 내에 충전된다.
유리하게는, 위에 기술된 경구 또는 비경구용 약학적 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 투여형으로 제조된다. 단위 용량의 이러한 투여형은, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 일회용 예비 충전 펜 또는 일회용 예비 충전 주사기를 사용하여 허벅지, 복부, 또는 상박에 피하 주사로써 투여된다. 주사 부위는 각 주사에 따라 순환될 수 있다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 일광화상, 피부 발진, 염증, 또는 피부 감염과 같은 활성 피부 질환이나 손상 영역에 주사되어서는 안 된다.
투여량
환자에게 투여되는 PCSK9 억제제(예를 들어, 항-PCSK9 항체)의 양은 일반적으로 치료적 유효량이다. 본원에서 사용되는 어구 "치료적 유효량"은 LDL-C, ApoB, ApoB100, 비HDL-C, 총 콜레스테롤, VLDL-C, 트리글리세리드, ApoC3, TRL 입자, Lp(a) 및 잔여 콜레스테롤로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 파라미터의 검출 가능한 감소(예를 들어, 기준선으로부터 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75% 이상)를 야기하는 PCSK9 억제제의 용량을 의미한다.
항-PCSK9 항체의 경우, 치료적 유효량은 항-PCSK9 항체 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg 또는 약 600 mg일 수 있다. 특정 예시적 구현예에 따르면, 치료적 유효량의 항-PCSK9 항체는 30 mg, 40 mg 또는 75 mg(예를 들어, 체중이 50 kg 미만 및/또는 17세 이하인 환자에 대한 알리로쿠맙의 경우), 50 mg, 75 mg 또는 150 mg(예를 들어, 체중이 50 kg 이상 및/또는 17세 이하인 환자에 대한 알리로쿠맙의 경우), 또는 140 mg 또는 420 mg(예를 들어, 에볼로쿠맙의 경우)이다. PCSK9 억제제의 기타 투여량은 당업자에게 명백할 것이다.
개별 용량에 포함되는 항-PCSK9 항체의 양은 환자 체중 킬로그램당 항체 밀리그램(즉, mg/kg)으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 항-PCSK9 항체는 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg 체중의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
투여 요법
특정 구현예에 따르면, 다중 용량의 PCSK9 억제제(즉, PCSK9 억제제를 포함하는 약제학적 조성물)는 (예를 들어, 매일의 치료적 스타틴 섭생 또는 기타 배경 LMT에 더하여) 정해진 시간 경과에 걸쳐 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 양태에 따른 방법은 다중 용량의 PCSK9 억제제를 환자에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 "순차적으로 투여하는"은 PCSK9 억제제의 각 용량이 상이한 시점에 예를 들어, 소정의 간격(예를 들어, 수 시간, 수 일, 수 주 또는 수 개월)으로 분리된 상이한 날에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 본 방법은 단일의 초기 용량의 PCSK9 억제제 이후, 하나 이상의 제2 용량의 PCSK9 억제제 이후, 선택적으로, 하나 이상의 제3 용량의 PCSK9 억제제를 환자에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다.
용어 "초기 용량", "제2 용량" 및 "제3 용량"은 개별 용량의, PCSK9 억제제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여의 시간 순서를 말한다. 이에 따라, "초기 용량"은 치료 섭생의 시작 시에 투여되는 용량("기준선 용량"으로도 지칭)이며; "제2 용량"은 초기 용량 후에 투여되는 용량이며; "제3 용량"은 제2 용량 후에 투여되는 용량이다. 초기, 제2 및 제3 용량은 모두 동일한 양의 PCSK9 억제제를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도의 측면에서 서로 상이할 수 있다. 그러나 특정 구현예에서, 초기, 제2 및/또는 제3 용량 내에 함유된 PCSK9 억제제의 양은 치료 과정 중에 서로 달라진다(예를 들면, 적절하게 상향 또는 하향 조정됨). 특정 구현예에서, 둘 이상(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5)의 용량이 "로딩 용량"으로서 치료 요법의 시작 시에 투여된 다음, 후속 용량은 덜 빈번한 기준(예를 들어, "유지 용량")으로 투여된다.
예시적인 구현예에 따르면, 각각의 제2 및/또는 제3 용량은 직전 용량 후 1 내지 26주(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½주 이상)에 투여된다. 본원에서 사용되는 어구 "직전 용량"은 다수의 투여 순서에서, 개재 용량이 없는 순서의 바로 다음의 용량의 투여 이전에 환자에게 투여되는 항원 결합 분자의 용량을 의미한다.
이러한 양태에 따른 방법은 임의의 수의 제2 및/또는 제3 용량의 PCSK9 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 오직 단일의 제2 용량이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 이상)의 제2 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 구현예에서, 오직 단일의 제3 용량이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 이상)의 제3 용량이 환자에게 투여된다.
다중의 제2 용량을 수반하는 구현예에서, 각 제2 용량은 다른 제2 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각 제2 용량은 직전 용량 이후 1 내지 2, 4, 6, 8주 이상에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중의 제3 용량을 수반하는 구현예에서, 각 제3 용량은 다른 제3 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각 제3 용량은 직전 용량 이후 1 내지 2, 4, 6, 8주 이상에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 제2 및/또는 제3 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 섭생의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 또한, 투여 빈도는, 임상 검사 후에 개별 환자의 요구에 따라 내과의에 의해 치료 과정 중에 조정될 수 있다.
본 방법에는 상향적정(up-titration) 선택(본원에서 "용량 변경"으로도 지칭)을 포함하는 투여 섭생이 포함된다. 본원에서 사용되는 "상향적정 선택"은 특정 수의 용량의 PCSK9 억제제를 제공한 뒤 환자가 하나 이상의 정해진 치료 파라미터에서 특정 감소를 달성하지 않는다면, 이후에 PCSK9 억제제 용량을 증가시킨다는 의미이다. 예를 들어, 2주마다 1회의 빈도의 환자로의 75 mg 용량의 항-PCSK9 항체의 투여를 포함하는 치료적 섭생의 경우, 4주(즉, 2회 용량) 또는 8주(즉, 제0주, 제2주 및 제4주, 제6주 및 제8주에 투여된 5회 용량) 이후에 환자에서 50 mg/dL 미만의 혈청 LDL-C 농도가 달성되지 않는다면, 이후에(예를 들어, 제10주 또는 제12주 이후에 시작하여) 항-PCSK9 항체 용량을 예를 들면 2주마다 1회 투여되는 150 mg으로 증가시킨다.
특정 구현예에서, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2주마다 1회의 빈도로 약 75 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 또는 5회 이상의 용량 후에 측정된 환자의 LDL-C가 70 mg/dL 미만인 경우, 약 75 mg의 용량이 유지된다. 특정 구현예에서, 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 또는 5회 이상의 용량 후에 측정된 환자의 LDL-C가 70 mg/dL 이상으로 유지되는 경우, 약 75 mg의 용량을 중단하며, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이후에 2주마다 1회의 빈도로 약 150 mg의 용량으로 환자에게 투여한다.
특정 구현예에서, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2주마다 1회의 빈도로 약 150 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 2주마다 1회의 빈도로 약 150 mg의 용량으로 투여될 때, 적어도 1회 용량 또는 적어도 2회, 3회, 4회, 또는 5회의 연속 용량 후에 측정된 환자의 LDL-C가 10, 15, 20, 또는 25 mg/dL 미만인 경우, 약 150 mg의 용량을 중단하며, 후속적으로 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2주마다 1회의 빈도로 약 75 mg의 용량으로 환자에게 투여한다. 특정 구현예에서, 약 150 mg의 용량은 일정한 용량으로서 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 약 150 mg의 용량은 본원에 개시된 용량 조정(예를 들어, 2주마다 약 75 mg으로부터, 또는 4주마다 약 300 mg으로부터) 후에 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회의 빈도로 약 300 mg의 용량으로 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 또는 5회 이상의 용량 후에 측정된 환자의 LDL-C가 70 mg/dL 미만인 경우, 약 300 mg의 용량이 유지된다. 특정 구현예에서, 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 또는 5회 이상의 용량 후에 측정된 환자의 LDL-C가 70 mg/dL 이상으로 유지되는 경우, 약 300 mg의 용량을 중단하며, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이후에 2주마다 1회의 빈도로 약 150 mg의 용량으로 환자에게 투여한다.
특정 구현예에서, 항-PCSK9 항체는, 예를 들어 적어도 2회의 용량에 대해, 2주마다 약 75 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 항-PCSK9 항체는, 예를 들어 적어도 2회의 용량에 대해, 2주마다 약 150 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 항체는 2주마다 또는 4주마다 약 300 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
추가 구현예에서, 150 mg의 용량에 대한 임의의 2회 연속 측정에서 환자의 LDL-C가 25 mg/dL 미만이면, 이후 용량은 75 mg으로 감소된다. 　
병용 요법
본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이, 방법은 환자의 이전에 처방된 지질 변형 요법(LMT)과 조합하여("이에 더하여") PCSK9 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. LMT는 스타틴, 피브레이트, 니아신(예를 들어, 니코틴산 및 이의 유도체), 담즙산 격리제, 에제티미브, 로미타피드, 피토스테롤, 올리스타트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, PCSK9 억제제는 안정적인 매일의 치료적 스타틴 섭생과 조합하여 환자에게 투여될 수 있다. 본 방법의 맥락에서 PCSK9 억제제가 조합하여 투여될 수 있는 예시적인 매일의 치료적 스타틴 섭생은 예를 들어, 아토르바스타틴(매일 10, 20, 40 또는 80 mg), (매일 아토르바스타틴/에제티미브 10/10 또는 40/10 mg), 로수바스타틴(매일 5, 10 또는 20 mg), 세리바스타틴(매일 0.4 또는 0.8 mg), 피타바스타틴(매일 1, 2 또는 4 mg), 플루바스타틴(매일 20, 40 또는 80 mg), 심바스타틴(매일 5, 10, 20, 40 또는 80 mg), 심바스타틴/에제티미브(매일 10/10, 20/10, 40/10 또는 80/10 mg), 로바스타틴(매일 10, 20, 40 또는 80 mg), 프라바스타틴(매일 10, 20, 40 또는 80 mg) 및 이들의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 스타틴 요법은 환자에 대해 최대 내약성의 스타틴 요법이다. 본 방법의 맥락에서 PSCK9 억제제가 조합하여 투여될 수 있는 기타 LMT는 예를 들어, (1) 콜레스테롤 흡수 및/또는 담즙산 재흡수를 억제하는 작용제(예를 들어, 에제티미브); (2) 지질단백질 이화작용을 증가시키는 작용제(예를 들어, 니아신); 및/또는 (3) 콜레스테롤 제거에서 역할을 하는 LXR 전사 인자의 활성화제, 예를 들어, 22-하이드록시콜레스테롤을 포함한다.
방법의 맥락에서, 추가의 치료적 활성 성분(들), 예를 들어 위에서 열거된 임의의 작용제 또는 이의 유도체는 PCSK9 억제제의 투여 전, 동시 또는 직후에 투여될 수 있으며; (본 개시의 목적을 위해, 이러한 투여 섭생은 추가의 치료적 활성 성분과 "조합한" PCSK9 억제제의 투여로 간주된다). 본 방법은 PCSK9 억제제가 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같은 추가의 치료적 활성 성분(들) 중 하나 이상과 공동 제형화되는, 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 존재하며, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하는 의도는 아니다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대해서 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 실험적 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 표시되지 않는다면, "부"는 "중량부"이고, "분자량"은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예 1. 인간 PCSK9에 대한 인간 항체의 생성
인간 항-PCSK9 항체를 전체가 본원에 참고로 포함되는, 미국 특허 제8,062,640호에 기술된 바와 같이 생성하였다. 하기의 실시예에 사용되는 예시적인 PCSK9 억제제는 "REGN727" 또는 "알리로쿠맙"으로도 알려진, "mAb316P"로 명명된 인간 항-PCSK9 항체이다. mAb316P는 다음의 아미노산 서열 특성을 갖는다: 서열번호 5를 포함하는 중쇄 및 서열번호 9를 포함하는 경쇄; 서열번호 1을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 6을 포함하는 경쇄 가변 도메인(LCVR); 서열번호 2를 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열번호 3을 포함하는 HCDR2; 서열번호 4를 포함하는 HCDR3, 서열번호 7을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열번호 8을 포함하는 LCDR2 및 서열번호 10을 포함하는 LCDR3.
실시예 2: 급성 관상동맥 증후군 이후 장기간 심혈관 결과에 미치는 PCSK9에 대한 단일클론 항체 알리로쿠맙의 영향: 프로토콜
개요
스타틴은 1987년부터 임상용으로 승인되었다. 그러나 그 때 이후로 비 스타틴 지질 강하 요법은 임의의 원인으로 인한 사망 감소와도 관련이 없었다. PCSK9의 억제는, LDL-C 및 기타 죽종형성 지질단백질의 실질적인 추가 감소가 감소된 사망에 미치는 영향을 비롯한, 스타틴에 의해 제공되는 것들 이상의 심혈관 결과의 추가적인 개선을 제공할 수 있는지를 결정할 기회를 제공한다.
본 연구는 PCSK9에 대한 전체 인간 단일클론 항체인 알리로쿠맙이 최적의 스타틴 요법에 추가되는 경우 사망률을 포함한 심혈관 위험을 감소시킬 수 있는지에 대하여 의문을 제기하였다. 최근의 급성 관상동맥 증후군 환자는 안정형 심혈관 질환을 가진 환자보다 재발 사건의 위험이 더 높기 때문에 이들을 연구 모집단으로 선택하였고, 따라서 이들은 효과적인 새로운 치료로부터 더 큰 절대 이익을 도출할 수도 있다. 이러한 지질단백질의 추가 감소에 의해 잔여 심혈관 위험이 변경될 가능성이 높은 환자들을 대상으로 하기 위하여, 죽종형성 지질단백질의 최소 자격 수준에 의해 연구 모집단을 추가로 정의하였다. 본 연구는 또한 PCSK9 억제의 안전성에 관한 실질적인 정보를 제공하였다.
연구 목적
본 연구는 약 18,000명의 최근의 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자에 있어서 임상시험자 주도의 국제적인 다기관의 무작위 이중맹검 위약 대조 연구였다. 1차 목적은, 지표 ACS 사건 1 내지 12개월 후에 시작된 알리로쿠맙(2주마다 피하 주사에 의해 75 내지 150 mg)이 관상 심장 질환 사망, 주요 비치명적 관상동맥 사건(급성 심근경색 또는 불안정 협심증으로 인한 입원), 또는 허혈성 뇌졸중의 복합 결과의 발생률을 감소시켰는지를 평가하는 것이었다.
연구 모집단
주요 포함 기준은 1) 추정 또는 증명된 폐쇄성 관상 질환으로 인해, 예정에 없던 입원 후 72시간 이내에 휴식 또는 최소 활동 시 발생하는 불안정한 패턴의 심근허혈의 증상 및 다음 중 적어도 하나: a) 높은 심장 표지자, 또는 b) 허혈 또는 경색과 일치하는 휴식 시 ECG 변화, 그 외에 국소 심실벽 운동 이상 또는 관류 이상, 혈관조영술에 의한 70% 이상의 심외막 관상동맥 협착, 또는 관상동맥 재개통 수술의 필요성으로부터의 폐쇄성 관상 질환의 추가 증거로 정의되는, ACS로 인한 입원; 및 2) 다음 중 적어도 하나: a) 70 mg/dl 이상의 LDL-C, b) 100 mg/dl 이상의 비HDL-C, 또는 c) 80 mg/dl 이상의 아포지질단백질 B로 정의되는, 매일의 아토르바스타틴 40 내지 80 mg 또는 로수바스타틴 20 내지 40 mg 또는 최대 내약 용량의 이러한 작용제 중 하나에 의해 부적절하게 조절되는 지질 수준이었다.
주요 배제 기준은 1) 40세 미만의 연령; 2) 무작위화 전 4주 미만 또는 52주 초과 시 자격이 있는 지표 ACS 사건; 3) 무작위화 전 적어도 2주 동안 안정적인 지질 변형 요법 진행 중이 아님; 4) 조절되지 않는 고혈압(무작위화 방문 시 수축기 180 mmHg 초과 및/또는 확장기 110 mmHg 초과); 5) 측정되는 경우 25% 미만의 LVEF 또는 치료에도 불구하고 지속되는 뉴욕 심장 협회 분류 III 또는 IV의 울혈성 심부전; 6) 출혈성 뇌졸중 병력; 7) 자격이 있는 실험실 방문 시 400 mg/dl(4.52 mmol/L) 초과의 공복 트리글리세리드; 8) 무작위화 방문 전 2주 이내의 재발성 ACS 사건; 9) 무작위화 방문 전 2주 이내에 수행되거나 무작위화 후에 예정된 관상동맥 재개통 수술; 10) 정상 상한의 3배를 초과하는 간 아미노전달효소; 현재 B형 또는 C형 간염 감염의 실험실 증거; 정상 상한의 3배를 초과하는 크레아틴 키나아제; 30 ml/분/1.73 m2 미만의 추정 사구체 여과율; 양성 소변 또는 혈청 임신 검사; 11) 자격이 있는 실험실 방문 1개월 이내에 시작된 치료와 함께 갑상선기능저하증의 최근 진단; 12) 적절하게 치료된 기저 또는 편평 세포 피부암 또는 동소 자궁경부암을 제외하고, 지난 5년 동안의 암; 13) 임의의 PCSK9 항체를 이용한 이전의 치료; 14) 도입 기간 동안, 페노피브레이트 또는 페노피브르산 이외의 피브레이트 사용; 및 15) 사전 동의를 제공할 수 없거나 연구 요구사항을 준수할 수 없음; 임신, 수유, 또는 효과적인 피임을 사용하지 않은 가임이었다.
시험은, 추정 또는 증명된 폐쇄성 관상 질환으로 인해, 예정에 없던 입원 후 72시간 이내에 휴식 또는 최소 활동 시 발생하는 심근허혈의 불안정한 증상에 의해 정의되는 ACS로 입원한 적어도 40세의 남성 및 여성 환자를 등록하였다. 또한, 자격이 있는 ACS 사건은 적어도 다음 기준 중 적어도 하나가 충족될 필요가 있었다: 급성 심근경색과 일치하는 높은 심장 표지자, 또는 국소 관류 이미징 또는 심실벽 운동 이상, 혈관조영술에 의한 70% 이상의 심외막 관상동맥 협착, 또는 사건과 관련된 관상동맥 재개통의 필요성으로부터의 폐쇄성 관상 질환의 추가 증거와 함께 허혈 또는 경색과 일치하는 휴식 시 ECG 변화.
자격이 있는 환자는 1일 40 내지 80 mg의 아토르바스타틴, 1일 20 내지 40 mg의 로수바스타틴, 또는 이들 작용제 중 하나의 최대 내약 용량을 이용한 (적어도 2주의) 정상 상태 치료에도 불구하고 죽종형성 지질단백질의 부적절한 조절을 나타냈어야 했다. 따라서, 시험에서의 배경 스타틴 치료는 혈중 콜레스테롤 수준의 감소를 위한 미국 심장 협회 및 미국 심장병 학회의 2차 예방 지침과 일치하였다(문헌[Stone et al. Circulation (2014) 129:S1-45] 참조). 죽종형성 지질단백질의 부적절한 조절은 다음 중 적어도 하나에 의해 정의되었다: 70 mg/dL(1.81 mmol/L) 이상의 LDL-C, 100 mg/dL(2.59 mmol/L) 이상의 비 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(비HDL-C), 또는 80 mg/dL(0.8 mmol/L) 이상의 아포지질단백질 B.
연구 절차
환자들은 2 내지 16주의 도입 기간에 들어갔다. 이 기간 동안, 환자들은 연구용 자기-주사기 장치를 사용한 자기-주사 기술 교육을 받았다. 아토르바스타틴(1일 40 내지 80 mg) 또는 로수바스타틴(1일 20 내지 40 mg)을 시작하고/하거나 필요에 따라 최대 내약 용량을 결정하도록 조절하였다. 임상시험자의 재량으로, 도입 기간 동안 기타 배제되지 않은 지질 변형 요법이 시작되었을 수도 있다. 정상 상태 지질 변형 요법의 적어도 2주 후, 공복 혈액 샘플을 얻어 자격이 있는 지질단백질 기준 중 적어도 하나가 충족되었는지를 결정하였다.
도입 기간의 종료 시 모든 포함 기준을 충족하고 배제 기준에 해당되지 않는 환자들은 2주마다, 또는 위약에 맞추어, 알리로쿠맙 75 mg(1 mL 주사 부피)을 피하에 주사하는 초기 치료에 무작위로 할당되었다. 추적 방문은 무작위화 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20, 및 24개월 후에, 그리고 나서 공동 연구 종료일까지 6개월 간격으로 일어났다. 무작위화 시 및 무작위화 후 여러 시점에, 연구 종점 및 유해 사건에 대해 환자들을 평가하였고, 지질단백질 및 아포지질단백질; 간, 근육, 및 신장 기능 검사를 포함한 혈액학 및 화학 연구; 헤모글로빈 A1c; 고민감성 C-반응성 단백질(hsCRP), 항-알리로쿠맙 항체; 및 가임 여성의 임신 검사를 포함한 측정을 위해 혈액 및 소변 샘플을 수집하였다. (TG 값이 400 mg/dL(4.52 mmol/L)를 초과한 경우뿐만 아니라) 15 mg/dL 미만인 값들은 직접 측정하여 확인한 것을 제외하고는, 프리데발트(Friedewald) 식을 이용하여 LDL-C를 계산하였다. 또한, PCSK9 수준, 지질단백질 아분획, 및 염증 및 심혈관 위험의 다른 매개체의 측정을 위해 샘플을 수집하였다. 무작위화 시 및 연구 완료 시 심전도를 기록하였다. 무작위화 치료 기간 동안, 지질단백질 수준은 환자들과 임상시험자들이 알지 못하는 상태로 유지되었으며, 치료 의사들은 평소의 임상 지질단백질 검사를 자제하도록 지시받았다.
본 연구는 생리적 범위의 하부에서 LDL-C 수준을 달성하는 것이 임상 결과를 개선하는지 여부를 결정하고자 한 것으로서, 지속적인 하위-생리적 LDL-C 수준의 안전성을 조사하기 위해 시험이 설계되지는 않았다. 따라서, 맹검 용량 조절 및 모니터링 절차가 다음과 같이 프로토콜에 통합되었다. 알리로쿠맙 치료에 할당된 환자들 중에서, 무작위화 1개월 후(즉, 2주마다 알리로쿠맙 75 mg을 2회 용량 투여 후)에 측정된 LDL-C가 50 mg/dL 이상으로 유지된 경우, 알리로쿠맙의 용량을 맹검 방식으로 2주마다 150 mg으로 증가시켰다. 무작위화 1개월 후에 측정된 LDL-C가 50 mg/dL 미만인 경우, 알리로쿠맙의 용량을 75 mg으로 유지하였다. 알리로쿠맙 150 mg에 대한 임의의 2회 연속 측정에 대해 LDL-C가 25 mg/dL 미만인 경우, 용량을 75 mg으로 감소시켰다. 알리로쿠맙 75 mg에 대한 2회 연속 측정에 대해 LDL-C가 25 mg/dL 미만이지만 15 mg/dL 이상이면, 그 용량을 계속하였지만, 데이터상 유해 사건이 치료와 인과 관계가 있는 것으로 시사될 경우 데이터 안전 검토 위원회(DSMB)에 개별 소견 및 집계 소견을 보고하고 치료의 맹검 중단을 권장하는 독립적인 안전 의사에 의해 잠재적인 관련 유해 사건에 대해 환자를 모니터링하였다. 알리로쿠맙 75 mg으로 치료하는 동안 2회 연속 측정에 대해 LDL-C가 15 mg/dL 미만이면, 다음 연구 방문 시 적극적 치료를 중단하였고, 남아 있는 연구 기간 동안 맹검 방식으로 위약 주사로 대체하였다. 복합적으로, 이러한 맹검 용량 조절은 15 mg/dL 미만의 LDL-C의 지속적인 수준을 지닌 환자 수를 최소화하면서, LDL-C가 50 mg/dL 미만인 알리로쿠맙군의 환자 수를 최대화하고자 한 것이었다.
연구 결과
1차 효능 척도는 관상 심장 질환 사망, 주요 비치명적 관상동맥 사건(심근경색 또는 불안정 협심증으로 인한 입원), 또는 허혈성 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간이었다.
2차 종점은 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술, 울혈성 심부전으로 인한 입원, 및 전 원인 사망을 포함하였다.
1차 효능 척도는 관상 심장 질환 사망, 비치명적 급성 심근경색, 치명적 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중, 또는 입원이 필요한 불안정 협심증이 처음 발생할 때까지의 시간이었다.
주요 2차 효능 척도는 (계층 순서로) 다음과 같았다: 1) 무작위화로부터 주요 관상 심장 질환 사건(관상 심장 질환 사망 또는 비치명적 심근경색), 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술이 처음 발생할 때까지의 시간; 2) 무작위화로부터 주요 관상 심장 질환 사건이 처음 발생할 때까지의 시간; 3) 무작위화로부터 임의의 심혈관 사건(임의의 심혈관 사망, 임의의 비치명적 관상 심장 질환 사컨, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중)이 처음 발생할 때까지의 시간; 4) 무작위화로부터 전 원인 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간; 및 5) 무작위화로부터 사망(전 원인 사망)까지의 시간.
기타 2차 효능 척도는 1) 무작위화로부터 관상 심장 질환 사망까지의 시간; 2) 무작위화로부터 비치명적 심근경색이 처음 발생할 때까지의 시간; 3) 무작위화로부터 허혈성 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간; 4) 무작위화로부터 입원이 필요한 불안정 협심증이 처음 발생할 때까지의 시간; 5) 무작위화로부터 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술이 처음 발생할 때까지의 시간; 및 6) 무작위화로부터 입원이 필요한 울혈성 심부전이 처음 발생할 때까지의 시간이었다.
안전성 척도는 모든 유해 사건; 심박수 및 혈압; 혈액학; 및 생화학 평가였다.
기타 척도는 1) 연구 내내 평가된 항-알리로쿠맙 항체; 및 2) LDL 콜레스테롤, 아포지질단백질 B, 비HDL 콜레스테롤, 및 고민감성 C-반응성 단백질의 백분율 변화였다.
실험실 효능 종점은 기준선으로부터, 계산된 LDL-C, 아포지질단백질 B, 비HDL-C, 및 hsCRP의 변화를 포함하였다. 알리로쿠맙 치료의 안전성을 유해 사건 및 실험실 검사의 보고에 의해 평가하였다. 본 시험에서 특별히 관심 있는 유해 사건은 알레르기 사건, 국소 주사 부위 반응, 간 효소 증가, 및 용혈성 빈혈을 포함하였다.
통계적 고려 사항
위약군에서 1차 종점 사건의 예상 카플란 마이어 발생률은 12개월에 3.8%, 24개월에 6.4%, 36개월에 9.0%, 및 48개월에 11.4%였다. 다른 가정은 환자들 중 1%가 24개월까지 추적이 단절된다는 점, 기준선에서 LDL-C 중간값은 90 mg/dL인 점, 알리로쿠맙 치료로 LDL-C는 기준선으로부터 50% 감소하여 15%의 위험 감소를 초래한다는 점을 포함하였다. 이러한 가정 및 두 번의 중간 분석을 설명하기 위한 일측 2.49% 유의 수준에서의 로그-순위 검정 지정에 기초하여, 시험은 40개월에 걸쳐 무작위화된 18,000명 환자의 샘플 사이즈에 해당하는 1613개의 1차 종점 사건과 함께 90% 검정력을 가졌다. 안전성 및 효능의 철저한 평가를 위한 알리로쿠맙 노출을 충분한 기간 허용하기 위해, 1613개의 1차 종점 사건이 발생하고 적어도 2년 동안 모든 평가 가능한 남아 있는 환자가 추적될 때까지 시험을 계속하였다. 1차 결과의 경우, 성별, 연령, 인종, 지리적 지역, 및 ACS 사건으로부터 무작위화까지의 시간에 따라 분류된 하위군에 걸쳐 치료 효과를 조사하였다. 사건까지의 시간 2차 결과를 1차 종점의 경우와 동일한 방법을 사용하여 분석하였다. 주요 2차 결과의 경우, 전체 1종 오류를 순차적 추론 접근법을 사용하여 제어하였다. 비례 위험 회귀 모델을 LDL-C 및 다른 지질 파라미터들의 절대치 또는 이의 변화를 포함하도록 구축하였다. 범주형 연속 변수에 의해 정의된 하위 모집단의 분석을 미리 지정된 통계 분석 계획에 따라 수행하였다. 안전성 결과를 형식적 추론 검정 없이 치료군별로 제시하였다.
3명의 심장 전문의, 1명의 지질 전문가, 및 1명의 통계학자로 이루어진 독립적인 DSMB는 정기적으로 중간 데이터를 검토하여 안전성 및 효능을 평가하였다. 사건의 약 50%가 발생했을 때, DSMB는 무익(1.008 초과의 위험 비율에 해당하는 구속력 없는 경계)에 대한 중간 분석을 실시하였다. 사건의 약 75%가 발생했을 때, DSMB는 무익(0.951 초과의 위험 비율에 해당하는 구속력 없는 경계) 및 압도적 효능(하위군 및 영역에 걸쳐 일관성을 가지고 1차 종점에 대해 p<0.0001에 해당하는 0.802 미만의 위험 비율, 전 원인 사망을 포함한 2차 종점에 대한 긍정적 경향, 및 초과 비심혈관 사망 없음)에 대한 2차 중간 분석을 실시하였다.
실시예 3: 급성 관상동맥 증후군 이후 장기간 심혈관 결과에 미치는 PCSK9에 대한 단일클론 항체 알리로쿠맙의 영향: 결과
본 연구는 비스타틴 지질 강하 요법이 임의의 원인으로 인한 사망 감소와 관련이 있음을 처음이자 유일하게 보여주었다.
연구 환자
이 연구에서 총 18,924 명의 환자가 57개 국가의 1,315개 현장에 등록되었다. 자격이 있는 급성 관상동맥 증후군(ACS)은 환자의 83.2%에서 심근경색이었고, 환자의 16.8%에서 불안정 협심증이었다. 대부분의 환자(92.1%)는 데시리터당 70 mg 이상의 LDL 콜레스테롤로 자격이 있었다. 추가의 4.2%는 비HDL-콜레스테롤 기준만 충족하였고, 0.3%는 아포지질단백질 B 기준만을 충족하였다. 자격이 있는 급성 관상동맥 증후군으로부터 무작위화까지의 시간의 중앙값은 전체 모집단의 경우 2.6개월(사분위수 범위, 1.7 내지 4.3), 알리로쿠맙 치료군의 경우 2.6개월(사분위수 범위, 1.7 내지 4.4), 및 위약 치료군의 경우 2.6개월(사분위수 범위, 1.7 내지 4.3)이었다.
이 환자들 중, 9,462명은 알리로쿠맙 치료군이었고, 9,462명은 위약 치료군이었다. 무작위화에서, 두 치료군의 기준선 특성은 균형이 잘 잡혀있었다(표 1). 대부분의 환자는 지침이 권장하는 2차 예방 약물치료를 받았으며, 지표 사건으로 인한 관상동맥 재개통 수술을 받았다. 무작위화에서, 88.8%의 환자가 매일의 아토르바스타틴 40 내지 80 mg 또는 매일의 로수바스타틴 20 내지 40 mg으로 치료되었다. 1년 및 3년의 추적 조사 후, 상응하는 백분율은 알리로쿠맙군에서 84.7%와 82.8%, 위약군에서 86.2%와 86.6%였다. 기준선 특성에서 두 군 간에 명목상 유의한 차이는 없었다.
[표 1]
환자의 기준선 특성*
Figure pct00001
Figure pct00002
* 지질 수준은 데시리터당 mg의 단위로 보고된다. 콜레스테롤 값을 리터당 밀리몰로 전환하기 위해서는 0.02586을 곱한다. 트리글리세리드 값을 리터당 밀리몰로 전환하기 위해서는 0.01129를 곱한다. HDL은 고밀도 지질단백질을, LDL은 저밀도 지질단백질을 나타낸다. 데이터는 명시된 대로 평균(표준 편차)을 제외하고 중앙값(사분위수 범위)이다.
† 인종은 자가 보고한 것이다.
‡ 체질량 지수는 키(미터)의 제곱으로 나눈 체중(킬로그램)이다.
§ LDL 콜레스테롤은 프리데발트 식으로 계산하였다; 데시리터당 15 mg 미만의 계산값은 초원심분리/베타 정량화에 의해 확인하였다.
연구 치료
무작위화 후 제1 평가에서 알리로쿠맙으로 치료받은 2615명(27.6%)의 환자는 데시리터당 50 mg 이상의 LDL-콜레스테롤 수준을 나타냈고, 이후 75 mg에서 150 mg으로의 맹검 알리로쿠맙 상향 적정을 받았다. 이 2615명의 환자 중 805명은 이후에 2회 연속 데시리터당 25 mg 미만의 LDL 콜레스테롤 측정치 이후 75 mg으로 맹검 하향 적정을 받았다. 알리로쿠맙으로 치료받은 모든 환자 중 730명(7.7%)이 75 mg 용량에서 2회 연속 데시리터당 15 mg 미만의 LDL-콜레스테롤 측정치를 나타내어, 무작위화로부터 중앙값 8.3개월에 위약 주사로 맹검 전환되었다. 위약으로 맹검 전환된 환자 중에서, 기준선 LDL 콜레스테롤의 중앙값은 데시리터당 71 mg(사분위수 범위, 58 내지 83 mg)이었다. 알리로쿠맙으로 치료한 총 시간 중 78%와 22%는 각각 75 mg 및 150 mg 용량이었다.
환자는 중앙값 2.8(사분위수 범위, 2.3 ~ 3.4)년 동안 추적되었다. 사망 이외의 이유로 인한 조기 치료 중단은 알리로쿠맙 치료군에서 1,343명(14.2%)의 환자와 위약 치료군에서 1,496명(15.8%)의 환자에서 발생하였다. 추가로, 알리로쿠맙 치료군과 위약 치료군에서 각각 14명과 9명의 환자가 추적이 단절되었다(활력 상태). 2개의 연속 LDL 값이 15 mg/dL 미만이어서, 알리로쿠맙 치료군의 730명(7.7%)의 환자가 맹검 방식으로 위약 치료군으로 전환되었다. 총 추적 시간의 백분율로서 의도된 치료에 대한 노출(알리로쿠맙으로부터 위약으로의 맹검 전환 포함)은 알리로쿠맙군 및 위약군에서 각각 86% 및 91%였다. 1차 종점과 사망에 대한 추적 관찰의 잠재적인 환자-년(patient-year)의 99.1%와 99.8%에 대해 확인이 완료되었다.
환자는 평균(중앙값) 33개월 동안 치료를 받았다.
지질단백질에 미치는 치료의 영향
기준선에서, LDL 콜레스테롤은 데시리터당 92 ± 31 mg(리터당 2.39 ± 0.80 mmol)(평균 ± 표준 편차)이었다. 알리로쿠맙군의 치료 의향 기준으로, 평균 LDL 콜레스테롤은 4개월에 데시리터당 40 mg(리터당 1.03 mmol)의 최저치에 도달하여, 12개월에 데시리터당 48 mg(리터당 1.24 mmol), 48개월에 데시리터당 66 mg(리터당 1.72 mmol)까지 상승하였다(도 1a). 알리로쿠맙 중단 후 수집된 값을 제외하고, 4개월, 12개월 및 48개월에서의 평균 LDL-콜레스테롤 수준은 62.7%, 61.0%, 및 54.7%의 평균 위약 보정 감소에 해당하는, 각각 데시리터당 38, 42 및 53 mg(리터당 0.97, 1.09 및 1.38 mmol)이었다. 위약군에 비해 알리로쿠맙군의 평균 LDL-콜레스테롤 수치의 절대 감소는 4, 12 및 48개월에 각각 55.7 mg/dL, 54.1 mg/dL 및 48.1 mg/dL이었다. 위약군에서 4, 12, 48개월의 평균 LDL-콜레스테롤 수치(치료 의향)는 각각 데시리터당 93, 96, 103 mg(리터당 2.42, 2.50 및 2.67 mmol)이었다. 다른 지질 측정치는 도 1b 내지 도 1g에 제공하였다.
효능 종점
1차 종점은 알리로쿠맙군에서 903명(9.5%), 위약군에서 1052명(11.1%)으로 존재하였다(표 2); 4년 카플란 마이어 비율 추정치는 알리로쿠맙군과 위약군에서 각각 12.5%와 14.5%였다(위험 비율 0.85; 95% 신뢰 구간, 0.78 ~ 0.93; P<0.001)(도 2). 따라서, 이 종점에 대해, 알리로쿠맙은 MACE의 위험을 15% 감소시켰다. 하나의 1차 종점 사건을 예방하기 위해서는 4년 동안 49명의 환자가 치료되어야 할 것이다. MACE는 (1) 관상 심장 질환(CHD)으로 인한 사망, (2) 비치명적 심근경색, (3) 치명적 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중, 또는 (4) 입원이 필요한 불안정 협심증을 경험한 환자를 포함한 복합 종점이었다. 표 2에 제시된 바와 같이, MACE 종점의 각 성분은 알리로쿠맙 치료 환자에서 더 낮았으며, 비치명적 심근경색, 치명적 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중, 및 입원이 필요한 불안정 협심증에 대해 위약과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다.
[표 2]
1차 종점 및 2차 종점(치료 의향 모집단).*
Figure pct00003
알리로쿠맙은 임의의 관상 심장 질환 사건, 주요 관상 심장 질환 사건, 임의의 심혈관 사건, 및 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중의 복합의 위험을 감소시켰다(표 2). 관상 심장 질환 사망 또는 심혈관 사망의 감소가 통계적으로 유의하지는 않았지만, 알리로쿠맙군의 환자에서 전 원인 사망이 덜 빈번하게 발생하였다(334명 대 392명의 환자, 추정된 4년 사건 비율, 5.3% 대 6.4%; 위험 비율, 0.85; 95% 신뢰 구간, 0.73 ~ 0.98; P = 0.026; 도 3). 전 원인 사망이 주요 2차 종점의 체계에서 관상 심장 질환 및 심혈관 사망에 이어졌으므로, 전 원인 사망에 대한 P 값은 명목상 유의한 것으로 간주된다. 1건의 사망을 예방하려면 87명의 환자가 4년 동안 치료되어야 할 것이다. 알리로쿠맙은 또한 비치명적 심근경색, 비치명적 허혈성 뇌졸중, 불안정한 협심증으로 인한 입원, 및 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술의 위험을 감소시켰지만, 울혈성 심부전으로 인한 입원은 그렇지 않았다.
1차 종점에 대한 알리로쿠맙의 영향은 기준선 LDL 콜레스테롤의 세 개의 사전 정의된 하위군(데시리터당 80 mg 미만, 데시리터당 80 내지 100 mg 미만, 및 데시리터당 100 mg 이상;상호 작용에 대한 P 값, 0.09)을 포함한, 사전 정의된 하위군(도 4)에 걸쳐 일관되었다(도 5a, 도 5b 및 도 5c 참조). 그러나 위약으로 할당된 환자 중 1차 종점의 누적 발생률은 이들 세 하위군에서 각각 9.5%, 9.5% 및 14.9%였다. 따라서 기준선 LDL 콜레스테롤이 가장 높고 절대 위험이 가장 큰 하위군에서, 알리로쿠맙은 위약과 비교하여 가장 큰 절대 위험 감소를 가져왔다(도 5c).
특히 흥미로운 점은, 100 mg/dL 이상의 기준선 LDL 콜레스테롤 수준(HR=0.76 (95% 신뢰 구간 0.65~0.87))의 이러한 환자에서 MACE가 24%만큼 유의하게 감소되었으며, 이는 100 mg/dL 미만의 기준선 LDL 콜레스테롤 수준의 환자와 유의하게 달랐다(p=0.05)(도 6). 이 하위군에서 1건의 1차 종점을 예방하려면 16명의 환자가 4년 동안 치료되어야 할 것이다. LDL-C의 상응하는 수준을 도 7의 A, B 및 C에서 치료 의향(ITT) 기준으로 세 개의 미리 정의된 하위군 각각에 대해 표시하였다.
기준선 LDL 콜레스테롤의 세 개의 미리 정의된 하위군에 대한 사후 분석에서, 알리로쿠맙이 사망에 미치는 영향의 유의한 이질성은 없었다(ARR 상호 작용에 대한 P 값, 0.12)(도 8의 A, B, 및 C 참조). 1차 종점과 유사하게, 위약군의 절대 사망 위험 및 알리로쿠맙군과 위약군간의 사망의 절대 차이는 데시리터당 적어도 100 mg의 기준선 LDL 콜레스테롤의 하위군에서 가장 컸다. 사망의 위험은 100 mg/dL 이상(HR=0.71 (95% 신뢰 구간 0.56~0.90))의 기준선 LDL-C 수준의 환자에서 29%만큼 유의하게 감소되었다. (표 3A).
연령(65세 미만 대 65세 이상), 성별(남성 대 여성), 지역(동유럽, 서유럽, 북아메리카, 남아메리카, 아시아 및 기타 국가) 또는 무작위화로부터의 시간별로 분석한 환자에서 위험 감소의 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
표 3A 및 표 3B는 100 mg/dL 이상의 기준선 LDL-C 환자에 중점을 둔다. 표 3A는 기준선 LDL-C 수준이 100 mg/dL 이상인 환자의 하위 모집단에서의 추가 분석을 보여준다. 이 하위군의 환자에서, 알리로쿠맙은 주요 심혈관 사건의 위험을 24% 현저하게 감소시켰으며, 추가 사후 분석 결과 또한 알리로쿠맙이 관상 심장 질환(CHD)으로 인한 사망을 28%, 임의의 원인으로 인한 사망을 29% 감소시켰음을 나타내었다. 위험 감소는 또한 CHD 사건, 주요 CHD 사건, 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중, 및 심혈관 사망의 2차 종점에서 유의미하였다. 유사한 결과가 80 mg/dL 미만, 80 이상 100 mg/dL 미만, 또는 100 mg/dL 이상의 기준선 LDL 콜레스테롤 수준(중앙값의 기준선 LDL-C: 118 mg/dL)에 따른 하위군의 미리 지정된 분석에서 관찰되었다(표 3B).
[표 3A]
효능: 기준선 LDL-C가 100 mg/dL 이상인 하위군(중앙값의 기준선 LDL-C: 118 mg/dL)
Figure pct00004
[표 3B]
효능: 80 mg/dL 미만, 80 이상 100 mg/dL 미만, 또는 100 mg/dL 이상의 기준선 LDL 콜레스테롤 수준에 따른 하위군(중앙값의 기준선 LDL-C: 118 mg/dL)
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
안전성
a. 유해 사건
알리로쿠맙으로 치료받은 환자 중 위약으로 치료받은 환자와 비교하여 주사 부위 반응(각각 3.8% 대 2.1%)을 제외하고는 과도한 유해 사건이나 실험실 이상은 없었다(표 4). 신경인지 사건은 알리로쿠맙 환자의 1.5%, 위약 환자의 1.8%에서 발생하였고, 새롭게 발병한 당뇨병은 각각 9.6% 대 10.1%, 출혈성 뇌졸중(판정으로 확인)은 0.1% 미만 대 0.2%에서 발생하였다. 중화 항약물 항체는 알리로쿠맙 환자의 0.5%와 위약 환자의 0.1% 미만에서 검출되었다.
b. 매우 낮은 LDL-C
알리로쿠맙의 안전성과 효능을 위약군의 일치된 환자와 비교하여 매우 낮은 LDL-C에 도달한 환자에서 분석하였다.
알리로쿠맙을 투여받도록 무작위화된 9462명의 환자 중 730명(7.7%)이 2회 연속 측정에서 매우 낮은 LDL-C(15mg/dL 또는 0.39 mmol/L 미만)에 도달했으며, 무작위화 후 중앙값 8.3개월에 위약으로 교체되었다. 성향 점수 일치를 사용하여, 그들을 처음에 위약으로 할당된 2152명의 환자와 비교하였다(3:1). 또한, 2회 연속으로 매우 낮은 LDL-C 수치를 나타내었고 위약으로 교체된, 기준선에서 당뇨병이 없던 525명의 환자에서 새롭게 발병한 당뇨병을 위약군의 1675명의 일치된 환자와 비교하는 데 성향 점수 일치를 사용하였다. 또한, 신경인지 사건과 출혈성 뇌졸중을 매우 낮은 LDL-C와 관련하여 평가하였다.
매우 낮은 LDL-C와 관련되고 성향 점수 일치에 사용되는 특성에는 남성, 당뇨병, 더 낮은 기준선 LDL-C 및 지질단백질 (a), 및 아시아에서의 등록이 포함되었다. 위약으로 전환됨에도 불구하고, 알리로쿠맙에서 LDL-C가 매우 낮은 환자는 위약군의 일치된 환자보다 MACE의 발생률이 낮았다(6.4% 대 8.5%, HR 0.71, 95% CI 0.52~0.98, P=0.039). 알리로쿠맙에서 매우 낮은 LDL-C는 위약군의 일치된 환자와 비교하여 새롭게 발병된 당뇨병의 더 높은 위험과 관련이 없었다(15.1% 대 13.0%, HR 1.10, 95% CI 0.85~1.43, P=0.46). 또한, 매우 낮은 LDL-C와 신경인지 사건 또는 출혈성 뇌졸중과의 연관성은 확인되지 않았다.
[표 4]
유해 사건 및 실험실 시험 결과
Figure pct00008
결론
요약하면, ODYSSEY OUTCOMES는 검정된 바와 같이 이의 1차 종점을 충족하였다(주요 CV 사건/MACE의 15%의 상대적 위험 감소). 모든 개별 종점에서 일관된 이익이 달성되었다(MI, 허혈성 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정 협심증, 및 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술의 경우 유의함, CHD 및 CV 사망의 경우 긍정적인 경향성이 있음). 이는 전 원인 사망에 대해 명목상의 유의미한 이익을 증명하는 최초의 비 스타틴 시험이었다. 100 mg/dL 초과의 LDL을 나타내는 환자의 경우, CHD 사망, CV 사망 및 전 원인 사망을 비롯한, 모든 MACE 종점이 유의하게 개선되었다. 최대 5년의 이중 맹검 추적 기간 동안, 알리로쿠맙군과 위약군 사이에서 관심 있는 전반적인 안전성 및 안전 사건(새롭게 발병한 당뇨병, 백내장, 신경인지 사건 및 출혈성 뇌졸중 포함)에서 불균형이 관찰되지 않았다.
ACS 후 환자에서 위약과 비교했을 때, 25 내지 50 mg/dL의 LDL-C 수준을 표적으로 하고 15 mg/dL 정도의 낮은 수준을 허용하는 알리로쿠맙 75 또는 150 mg Q2W는, (1) MACE, MI 및 허혈성 뇌졸중을 감소시켰고; (2) 더 낮은 전 원인 사망률과 관련이 있었고; (3) 시험 기간 동안 안전하였고 내약성이 우수하였다. 구체적으로, 3년 이상 치료받은 6000명이 넘는 환자를 포함하여 거의 19,000명 환자의 위약 대조 시험에서 알리로쿠맙에 대한 안전성 신호가 없었다.
ACS 및 기준선 LDL-C가 100 mg/dL 이상인 환자에서, 알리로쿠맙은 위약에 비해 MACE를 24%(ARR: 3.4%), 전 원인 사망을 29%(ARR: 1.7%) 감소시켰다. 과학적인 이론에 구속되고자 하지 않지만, 이들은 치료로부터 가장 많은 이익을 얻을 수 있는 환자들이다.
실시예 4: 기준선 Lp(a)와 MACE 및 사망의 위험과의 관련성
높은 지질단백질 (a)(Lp(a)) 수준은 심혈관 질환의 독립적인 위험 인자이다. Lp(a)는 전 죽상경화성 및 전 혈전성/항-섬유소용해성 지질이며, 스타틴 또는 에제티미브에 의해 감소되지 않는다. Lp(a) 강하의 잠재적인 이익을 보여주기 위한 노력은 지난 30년 동안 성공하지 못했다. 이 예는 ODYSSEY OUTCOMES 임상 연구에서 Lp(a)를 강하하는 데 있어서 알리로쿠맙의 특정 이익을 보여준다.
a. 방법
Lp(a)를 기준선, 초기 알리로쿠맙 또는 위약 투여로부터 4개월, 초기 알리로쿠맙 또는 위약 투여로부터 12개월, 및 연구 종료 시, 자동화된 라텍스 비탁분석법(Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, IL)에 의해 측정하였다. 아포지질단백질(a)의 크기 이질성은 분석에서 Lp(a) 회수에 오로지 약간의 영향만을 미쳤다. 분석간 변동 계수는 Lp(a) 농도에 따라 3.1% 내지 4.8%였다. Lp(a) 및 LDL-C 수준의 분포를 전체 모집단에 대해 평가하였으며, 무작위화 후 기준선 및 4개월 및 12개월(± 4주)에 알리로쿠맙군 및 위약군에서 별도로 평가하였다. 환자가 이러한 각 방문 창에서 다수의 값을 갖는 경우, 창 내의 마지막 값을 분석하였다.
계산되거나 직접 측정된 LDL-C 수준은 Lp(a)에 함유된 콜레스테롤을 포함하며, 이는 Lp(a) 질량의 약 30%에 해당한다. 이를 처리하고 LDL 입자에 함유된 콜레스테롤의 추정치를 도출하기 위해, LDL-C보정을 LDL-C - 0.3x[Lp(a)]로 계산하였다. 유사하게, Lp(a) 이외의 입자를 함유하는 모든 apo-B에서 운반되는 콜레스테롤의 추정치를 도출하기 위해, 보정된 비HDL 콜레스테롤을 관계식: 비HDL C보정 = (총 콜레스테롤 - HDL-C) - 0.3x[Lp(a)]을 이용하여 계산하였다.
기준선 Lp(a)의 사분위수에 따라 MACE에 미치는 알리로쿠맙 치료의 상대적 및 절대적 영향에 이질성이 있는지를 결정하였다. 전자를 평가하기 위해, 기준선 Lp(a) 사분위수, 치료 및 이들의 상호 작용에 대한 용어를 사용하여 지리학적 지역별로 층화된 콕스 비례 위험 모델을 구축하였다. 후자를 평가하기 위해, 두 치료군에서 관찰된 발생률의 차이로 정량화된, 알리로쿠맙 치료를 이용한 절대 위험 감소를 게일-사이먼(Gail-Simon) 검정을 이용하여 기준선 Lp(a)의 사분위수에 걸쳐 비교하였다. 또한, MACE 위험의 절대 감소에 미치는 치료의 영향을 Lp(a)(중앙값 미만, 중앙값 이상) 및 기준선 LDL-C(100 mg/dL 미만, 100mg/dL 이상[2.59 mmol/L 미만, 2.59 mmol/L 이상]의 범주에 따라 평가하였다.
b. 기준선 특성
18,924명의 환자 중 기준선 Lp(a) 수준의 평균 (SD)은 39.0 (43.2) mg/dL이었다. 기준선 Lp(a)의 분포는 중앙값이 21.2 mg/dL(사분위수 범위 6.7 ~ 59.6 mg/dL)로 매우 편향되었다(도 9). 최소 수준은 1 mg/dL, 90번째 백분위수 수준은 101 mg/dL, 최대 수준은 361 mg/dL이었다. Lp(a) 사분위수에 따른 기준선 특성을 카이 제곱 검정(범주 변수) 또는 순위 기반 검정(연속 변수)으로 비교하였다. 기준선 Lp(a)별 인구통계 특성과 임상적 특성을 각각 표 5와 표 6에 제시하였다. 상위 Lp(a) 사분위수의 참가자는 여성, 흑인 및 북아메리카 출신일 가능성이 더 높았지만, 흡연 또는 당뇨병을 앓을 가능성은 낮았다. LDL-C 농도 및 고강도 스타틴으로 치료 받은 환자의 백분율은 Lp(a)의 가장 높은 사분위수에서 가장 높았다. 반대로, LDL-C보정 및 비HDL-C보정은 Lp(a)의 사분위수가 증가함에 따라 감소했다. 더 높은 Lp(a) 사분위수의 참가자는 알리로쿠맙의 맹검 상향 적정을 받았을 가능성이 더 높았고, 알리로쿠맙 대신 위약으로 맹검 대체했을 가능성이 더 낮았다.
[표 5]
기준선 Lp(a) 사분위수별 인구통계
Figure pct00009
[표 6]
기준선 Lp(a) 사분위수별 임상적 특성
Figure pct00010
Figure pct00011
c. 위약군의 기준선 Lp(a), 심혈관 사건, 및 사망
MACE, CHD 사망 및 비치명적 심근경색(MI)의 발생률을 기준선 Lp(a)와 콕스 회귀 모델을 사용하여 사분위수에 따라 분류된 4개의 기준선 Lp(a) 범주에서 비교하였다. 연령, 성별, 인종, 지리학적 지역, 지표 사건부터의 시간, BMI, 흡연 이력, 당뇨병, 기준선 LDL-C 및/또는 치료 할당에 대한 조정을 수행하였다. 기준선 Lp(a) 사분위수와 위약군의 사건 발생률 간의 관련성을 도 10에 제시하였다. 이 관련성의 모델링은 아래 표 7에 제시하였다.
[표 7]
위약군의 기준선 Lp(a) 사분위수 및 심혈관 사건 및 사망
Figure pct00012
표 8에 제시된 바와 같이, 기준선 Lp(a) 수준이 증가함에 따라 MACE, CHD 사망 및 비치명적 MI의 유의미하게 더 높은 발생률이 관찰되었다. 비조정 콕스 모델에서, 가장 낮은 Lp(a) 기준선 사분위수에 비해, 가장 높은 사분위수의 개인은 MACE 또는 비치명적 심근경색을 경험할 가능성이 46 내지 58% 더 높았다. Lp(a)의 기준선 사분위수와 MACE, 비치명적 심근경색 및 심혈관 사망 사이의 관련성은 기준선 LDL-C보정에 대한 조정 후 강화되었다. 연속 기준선 Lp(a)와 MACE에 대한 위험 비율의 스플라인 분석(도 11)은 기준선 Lp(a)와 MACE 간의 상대적 선형 관련성을 나타내었다. 조정된 모델에서 알리로쿠맙 치료와 MACE, 비치명적 MI 및 CHD 사망에 대한 상호 작용 p 값은 각각 0.44, 0.19 및 0.52였다. 조정된 모델에서 기준선 LDL-C 수준과 MACE, 비치명적 MI 및 CHD 사망에 대한 상호 작용 p 값은 각각 0.67, 0.25 및 0.92였다. 기준선 Lp(a) 사분위수와 허혈성 뇌졸중, CHD 사망 또는 전 원인 사망 사이에는 어떠한 관련성도 관찰되지 않았다.
[표 8]
기준선 Lp(a) 사분위수별 심혈관 사건
Figure pct00013
d. 기준선 Lp(a) 사분위수별로 층화된 MACE에 미치는 알리로쿠맙의 영향
위약 치료군에 대한 알리로쿠맙 치료군에서 MACE, 비치명적 MI, CHD 사망 및 전 원인 사망의 상대 발생률을 4개의 기준선 Lp(a) 사분위수에 걸쳐 비교하였다. 연령, 성별, 인종, 지리학적 지역, 지표 사건부터의 시간, BMI, 흡연 이력, 당뇨병, 및 기준선 LDL-C에 대한 조정을 수행하였다. 기준선 Lp(a) 사분위수로 층화된 MACE에 대한 상대적 및 절대적 치료 효과를 도 12에 제시하였다. 표 9에 제시된 바와 같이, 기준선 Lp(a) 수준이 증가함에 따라 알리로쿠맙 치료에 의한 MACE 및 비치명적 MI의 발생률의 더 큰 감소가 관찰되었다. 기준선 Lp(a) 사분위수 및 CHD 사망 또는 전 원인 사망의 발생률을 감소시키는 알리로쿠맙의 영향 사이에는 어떠한 관련성도 관찰되지 않았다.
전반적으로, MACE에 대한 위험 비율(알리로쿠맙/위약)은 0.85(95% 신뢰 구간[CI] 0.78 ~ 0.93, P<0.001)였으며 절대 위험 감소는 1.6%였다. MACE의 상대 위험에 대한 치료 및 기준선 Lp(a) 사분위수의 통계적으로 유의한 상호 작용은 없었다. 대조적으로, 알리로쿠맙을 이용한 절대 위험 감소는 기준선 Lp(a)의 하위 사분위수(0.4% 및 1.4%)에서보다 상위 사분위수(2.3% 및 2.1%)에서 몇 배 더 컸다(상호 작용 p 값 0.0011). 1건의 MACE를 예방하기 위해 중앙값 2.8년 동안 알리로쿠맙으로 치료해야 하는 환자 수는 기준선 Lp(a)의 사분위수 1, 2, 3 및 4에서 각각 250명, 71명, 43명 및 47명이었다.
기준선 LDL-C가 100 mg/dL 초과(2.59 mmol/l 초과)하거나, 기준선 Lp(a)가 중앙값(21.2 mg/dl)을 초과하거나, 또는 둘 다인 환자는 알리로쿠맙 치료로부터 이익을 받은 환자로 확인되었다(도 13).
[표 9]
기준선 Lp(a) 사분위수별 심혈관 사건
Figure pct00014
e. Lp(a) 수준에 미치는 알리로쿠맙의 영향
연구 기간 동안의 환자의 Lp(a) 수준 또한 분석하였다. 도 14는 Lp(a)의 기준선 사분위수 및 치료군별 중앙값 Lp(a)의 농도를 보여준다. Lp(a)의 기준선 분포는 두 치료군에서 유사하였다. 도 18a 및 18b에 도시된 바와 같이, 알리로쿠맙은 처음의 치료로부터 4개월의 환자의 Lp(a) 수준을 유의하게 감소시켰으며, 연구 종료 시까지 감소가 유지되었다. 또한, LDL-C 및 Lp(a)에서 기준선으로부터 제4월의 절대 변화를 사분위수에 따라 나눈 4개의 기준선 Lp(a) 범주의 알리로쿠맙군 내에서 비교하였다. 도 15는 알리로쿠맙군(도 15a) 및 위약군(도 15b)의 Lp(a), LDL-C 및 LDL-C보정의 기준선으로부터 제4월까지의 절대 변화를 보여준다. 절대 Lp(a) 변화는 전체 Lp(a) 사분위수에서 규모가 증가한 반면, 절대 LDL-C 변화는 전체 Lp(a) 사분위수에서 일정하였다(표 10). 따라서, 이들 환자에서 LDL-C 강하와 Lp(a) 강하 사이에 상관 관계가 관찰되지 않았다.
전반적으로, 알리로쿠맙군에서 기준선으로부터 제4월까지의 중앙값 상대 및 절대 변화는 각각 -23%(IQR -47%, 0%) 및 -5.0 mg/dl(IQR -13.5, 0)이었다. 알리로쿠맙 치료를 이용한 Lp(a)의 상대 변화는 전체 기준선 Lp(a) 사분위수에서 유사했지만, 사분위수 1의 0 mg/dl부터 사분위수 4의 -20.2 mg/dl까지의 범위에 해당하는 중앙값 절대 변화의 상당한 구배가 있었다. LDL-C의 변화는 모든 Lp(a) 사분위수에서 유사하였다. 대조적으로 LDL-C보정의 변화는 상위 Lp(a) 사분위수에서 더 작았으며, 전체 중앙값 변화는 -51.1 mg/dl(IQR -67.2, -33.7)였다(도 15a). 기준선 Lp(a)는 Lp(a)의 기준선으로부터 제4월까지의 변화와 강한 상관 관계가 있었고, 보정된 LDL-C 및 보정된 비HDL-C의 변화와는 약한 상관 관계가 있었다(도 16a, 도 16b 및 도 16c). 위약군에서는 시간 경과에 따른 Lp(a) 수준의 체계적인 변화가 없었다(도 15b).
[표 10]
Lp(a) 사분위수에 걸친 LDL-C 및 Lp(a) 수준의 변화
Figure pct00015
f. 결과에 미치는 Lp(a) 변화의 영향
알리로쿠맙 치료에 의한 Lp(a) 수준의 변경과 종점 사건 사이의 연관성을 결정하기 위해, 기준선으로부터 제4월까지의 Lp(a) 변화 및 제4월 후 MACE 위험 및 2차 종점 간의 관련성을 알리로쿠맙군의 환자들 간의 콕스 비례 위험 회귀 모델로 설명하였다. 관심 있는 각 결과에 대해 네 가지 모델을 개발하였다: 공변량이 없는 모델(비조정 모델; 모델 1), 기준선 Lp(a)에 대해 조정된 모델(모델 2); 기준선 LDL C보정 및 LDL C보정의 기준선으로부터 제4월까지의 변화에 대해 추가로 조정된 모델(모델 3A) 또는 기준선 비HDL-C보정 및 비HDL-C보정의 기준선으로부터 제4월까지의 변화에 대해 추가로 조정된 모델(모델 3B); 및 모델 3의 모든 변수뿐만 아니라, LDL C보정(모델 4A) 또는 비HDL-C보정(모델 4B)에 대한 위에 열거된 인구통계 및 임상적 변수에 대해 조정된 모델. 따라서, 이 네 번째 모델은 LDL-C보정 및 비HDL C보정의 변화에 미치는 알리로쿠맙의 영향과는 무관한 알리로쿠맙 치료에 의한 관심 결과에 미치는 Lp(a)의 변화의 영향을 보여준다.
모델 2와 모델 3A의 비교는 LDL C보정의 동시 변화에 대한 조정에 의해 Lp(a)의 변화와 MACE 사이의 관련성이 변경되는지를 나타낸다. 유사하게, 모델 2와 모델 3B의 비교는 다른 모든 apoB 함유 지질단백질의 동시 변화에 대한 조정에 의해 Lp(a)의 변화와 MACE 사이의 관련성이 변경되는지를 나타낸다. 영향을 제4월의 Lp(a)(모든 모델) 및 LDL C보정 또는 비HDL C보정(모델 3A, 모델 3B, 모델 4A 및 모델 4B)에서 1 mg/dl의 감소당 위험 비율로 요약하였다. Lp(a)의 강하와 LDL C보정(모델 3A) 또는 비HDL C보정(모델 3B)의 동시 강하에 기인한 알리로쿠맙을 이용한 MACE 위험의 추정 감소를 전체 기준선 Lp(a)의 분포에 대해 계산하였다. 표 11은 보정된 LDL-C 또는 보정된 비HDL-C에 대한 동시 조정을 수반한, 알리로쿠맙 치료 하에 Lp(a)의 변화를 MACE의 위험과 관련시키는 순차적 콕스 비례 위험 모델의 결과를 보여준다.
[표 11]
알리로쿠맙 치료 하에서의 Lp(a)와 MACE 위험의 관련성
Figure pct00016
표 12는 CHD 사망 또는 비치명적 심근경색, CV 사망 및 전 원인 사망에 대한 모델링을 보여준다. 비조정 모델에서, Lp(a)의 변화와 MACE의 위험 사이에 유의한 관련성이 발견되지 않았다(모델 1). 기준선 Lp(a)에 대한 조정 후, Lp(a)의 변화와 MACE의 유의한 관련성이 명백하였다(모델 2). 이는 더 높은 기준선 Lp(a)가 알리로쿠맙 치료에서 더 큰 심혈관 위험 및 Lp(a)의 더 큰 감소와 관련이 있기 때문이며, 따라서 전자에 대한 설명으로 인해 후자의 MACE 위험과의 관련성이 밝혀진다. 중요하게도, 기준선 및 LDL-C보정의 기준선으로부터 제4월까지의 변화 또는 기준선 및 비HDL-C보정의 기준선으로부터 제4월까지의 변화에 대한 추가적인 조정은 관련성을 약화시키지 않았다(각각 모델 2 및 3A 및 3B의 비교). LDL-C보정 또는 비HDL-C보정에 대해 조정된 모델(모델 3A 및 3B)에서, Lp(a)의 1 mg/dl의 감소는 각각 0.994(95% CI 0.990~0.998) 및 0.994(95% CI 0.990~0.998)의 MACE에 대한 위험 비율과 관련이 있었다. 이것은 알리로쿠맙 치료 하의 Lp(a)의 감소가 LDL-C보정 또는 비HDL-C보정의 동시 감소와 무관하게, MACE의 위험 감소와 관련이 있음을 나타낸다. 인구통계 및 임상 변수에 대한 추가 조정은 관련성에 최소한의 영향을 미쳤다(모델 4A 및 모델 4B).
[표 12]
기준선으로부터 제4월까지의 Lp(a) 및 LDL-C와 알리로쿠맙군에서 제4월 후의 결과와의 관련성
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
알리로쿠맙 치료 하의 Lp(a) 변화의 규모는 기준선 Lp(a)의 농도에 따라 증가했다. 예를 들어, 기준선 Lp(a) 분포의 25번째, 50번째 및 75번째 백분위수의 환자는 알리로쿠맙 치료 하에 -1.6, -4.8 및 -13.4 mg/dl의 예상 변화를 나타냈다. 도 17a 및 도 17b는 기준선 및 LDL-C보정의 절대 변화(도 17a) 또는 기준선 및 비HDL-C보정의 절대 변화(도 17b)와 기준선 Lp(a)에 대해 조정한 제4월의 Lp(a)의 절대 변화 사이의 관련성을 보여준다. 이러한 모델에서, Lp(a)의 변화 및 Lp(a)에 기인할 수 있는 LDL-C보정에 의한 조합된 상대 위험 감소 비율은 로그 위험 비율을 기준으로 기준선 Lp(a)의 25번째, 50번째 및 75번째 백분위수에서 각각 4%, 11% 및 27%이다. 비HDL-C보정 모델에서 상응하는 Lp(a)의 변화에 의한 조합된 상대 위험 감소 비율은 기준선 Lp(a)의 25번째, 50번째 및 75번째 백분위수에서 각각 4%, 12% 및 29%이다. 따라서, 낮은 기준선 Lp(a)의 환자들 사이에서, 알리로쿠맙을 사용한 Lp(a)의 감소는 MACE 감소에 최소한으로 기여한다. 대조적으로, 높은 기준선 Lp(a)의 환자들 사이에서, 알리로쿠맙을 사용한 Lp(a)의 감소는 MACE 감소에 실질적으로 기여하지만, 보정된 LDL(또는 비HDL)-C를 감소시키는 효과가 1차적으로 남아 있다.
따라서, 알리로쿠맙 치료 하의 Lp(a) 변화의 규모와 심혈관 위험 감소에 대한 이의 기여도는 기준선 Lp(a)의 농도에 따라 증가했다. 예를 들어, 기준선 Lp(a)의 25번째, 50번째, 및 75번째 백분위수에서, -1.6, -4.8 및 -13.4 mg/dl의 Lp(a) 변화와 관련된 MACE의 위험 비율은 각각 0.991, 0.973 및 각각 0.928이었고, Lp(a)의 변화로 인한 MACE 위험 감소 비율은 4%, 10%, 26%였다. 따라서, 더 높은 기준선 Lp(a)의 환자들 사이에서, 알리로쿠맙을 사용한 Lp(a)의 감소는 MACE 감소에 대한 현저한 기여자가 된다. 이러한 결과는 Lp(a) 감소와 MACE 또는 비치명적 MI 사이의 관련성이 LDL-C 수준과 독립적임을 시사한다. 절대 Lp(a) 변화의 시간 가중 이동 평균과 허혈성 뇌졸중, CHD 사망, CV 사망 또는 전 원인 사망 사이에는 관련성이 없었다.
g. 총 사건에 미치는 Lp(a) 변화의 영향
알리로쿠맙 치료로 관찰된 총 사건(비치명적 CV 사건 및 사망) 감소에 대한 Lp(a) 감소의 기여도를 조사하기 위해, 집중 또는 최대 내약성 스타틴 요법을 받는 ACS 및 LDL-C ≥70 mg/dL, 비HDL-C ≥100 mg/dL, 또는 apoB ≥80 mg/dL인 환자를 알리로쿠맙 치료 또는 위약으로 1:1로 무작위배정하였다. 기준선으로부터 제4월까지의 Lp(a) 변화와 후속 사건 사이의 관련성을 인구통계 및 임상적 변수, 기준선 Lp(a) 및 LDL-C, 및 기준선으로부터 제4월까지의 LDL-C 변화에 대해 보정한 프레일티 모델에 의해 알리로쿠맙군에서 설명하였다. 영향을 기준선 Lp(a) 백분위수에서의 위험 비율로 요약하였다(표 13 참조).
알리로쿠맙군에서, 1,636건의 비치명적 사건과 299건의 사망이 있었다. Lp(a)와 LDL-C 강하의 조합된 영향 중에서, Lp(a) 변화로 인한 위험 감소 비율은 기준선 Lp(a)의 25번째, 50번째, 및 75번째 백분위수에서 각각 5%, 13%, 및 30%였다. 따라서, 알리로쿠맙에 의한 Lp(a) 강하는 특히 기준선 Lp(a) 수준이 더 높은 환자 사이에서 총 사건의 감소에 기여하였다. LDL-C 변화에 대한 조정 후에도, 알리로쿠맙에 의해 유도된 Lp(a) 감소는 총 사건의 위험 감소와 관련이 있었다.
[표 13]
제4월에서의 Lp(a)의 절대 변화와 전체 사건의 위험과의 관련성
Figure pct00020
결론
기준선 Lp(a) 수준은 기준선 LDL-C 수준 및 인구통계 및 임상적 변수와는 독립적으로, 알리로쿠맙 및 위약군 모두에서 MACE, CHD 사망 및 비치명적 MI를 예측했다. 기준선 Lp(a)는 사망 또는 허혈성 뇌졸중을 예측하지 않았다. 기준선 Lp(a)는 또한 MACE 및 비치명적 MI에 대한 알리로쿠맙 치료의 이익과 관련이 있었다. 따라서, 기준선 Lp(a) 수준은 알리로쿠맙 치료 및 기준선 LDL-C와는 독립적으로, 최근 ACS 환자 사이에서 MACE 및 비치명적 MI의 독립적인 예측인자였다.
또한, Lp(a) 수준의 기준선으로부터의 중앙값 변화는 알리로쿠맙의 경우 약 -5 mg/dL이고, 위약의 경우 0 mg/dL이었다. 알리로쿠맙군에서, Lp(a)의 감소는 인구통계 및 임상적 변수, 기준선 LDL-C 및 기준선으로부터의 LDL-C 변화를 설명하는 모델에서 MACE 및 비치명적 MI의 감소를 예측했다. Lp(a) 감소와 뇌졸중 또는 사망 사이에는 어떠한 관련성도 관찰되지 않았다. 기준선으로부터 체계적인 변화가 없었던 위약군에서는 Lp(a)의 변화가 어떠한 결과 사건도 예측하지 못했다. 이 연구에서, Lp(a) 수준이 코호트 중앙값(21 mg/dL) 이상이거나 LDL-C 수준이 100 mg/dL 이상인 환자는 알리로쿠맙 치료의 이익을 얻었다. 따라서, 알리로쿠맙에 의한 Lp(a)의 저하는 기준선 LDL-C 및 동시적인 LDL-C 저하와는 독립적으로, MACE, 비치명적 MI의 위험 감소 및 총 사건의 감소와 관련이 있었다.
실시예 5: 2차 분석: 1년을 초과하여 치료된 환자에서 급성 관상동맥 증후군 후의 사망 및 MACE에 미치는 알리로쿠맙의 영향
제2 (사후) 분석에 따르면, 특히 관심 있는 환자군은 12개월 넘게 치료를 받은 환자들이다. 표 14에 제시된 바와 같이, 12개월 미만 동안 알리로쿠맙 치료를 받은 기준선 LDL-C 수준이 100 mg/dL 이상인 환자는 MACE의 감소(HR = 0.81 (신뢰 구간 0.66~1.01))를 나타내었다. 동일한 모집단이 12개월 넘게 알리로쿠맙으로 치료되었을 경우, MACE 사건의 감소가 증가되었고 유의미했다(HR = 0.71 (신뢰 구간 0.58~0.87)). 전 원인 사망에 대해서도 유사한 경향이 관찰되었다. 12개월 미만 동안 알리로쿠맙 치료를 받은 기준선 LDL-C 수준이 100 mg/dL을 초과하는 환자는 전 원인 사망의 감소(HR = 0.79 (신뢰 구간 0.51~1.22))를 나타내었다. 동일한 모집단이 12개월 넘게 알리로쿠맙으로 치료되었을 경우, 전 원인 사망이 감소되었고 유의미했다(HR = 0.67 (신뢰 구간 0.50~0.89)). 적어도 3년의 추적 조사를 받을 자격이 있는 8242명의 환자에서의 MACE 및 전 원인 사망에 대한 추가의 사전 지정된 분석을 도 20에 제시하였다. 44%가 넘는 치료 의향(ITT) 모집단이 3년 이상 치료를 받았다. 본원에 제시된 바와 같이, 전체 연구 모집단의 MACE 사건(도 20a; HR 0.85) 및 전 원인 사망(도 20c; HR 0.85)과 비교하여 더 낮은 비율의 MACE 사건(도 20b; HR 0.83)과 전 원인 사망(도 20d; HR 0.78)이 적어도 3년 동안 치료 받은 모집단에서 관찰되었다.
이러한 결과는 전체 모집단뿐만 아니라 기준선 LDL-C 수준이 100 mg/dL 이상인 환자에서 첫해 이후의 더 큰 위험 감소와 함께 알리로쿠맙 치료의 이익이 지속적으로 누적됨을 나타낸다.
[표 14]
사후 랜드마크 분석
Figure pct00021
실시예 6: 2차 분석 - 1년을 초과하여 치료된 환자에서 전 원인 사망, 심혈관 사망, 및 비심혈관 사망에 미치는 알리로쿠맙의 영향
a. 전 원인 사망에 미치는 영향
전부 726명(3.8%)의 환자가 시험 중에 사망했다. 전체 환자 코호트, 생존자 및 사망한 환자의 기준선 특성을 표 16에 요약하였다. 알리로쿠맙군에서는 위약군보다 사망이 더 적었다(각각 334명[3.5%] 대 392명[4.1%]; HR 0.85, 95% CI 0.73 ~ 0.98; p = 0.026; 표 15). 알리로쿠맙군 및 위약군에서 각각 5.3%와 6.4%의 4년에서의 4년 카플란 마이어 사망 추정치를 기초로, 절대 위험 감소는 1.1%였고, 1건의 사망을 예방하기 위해 치료해야 하는 환자 수는 87명이었다.
[표 15]
전 원인 사망, 심혈관 사망 및 비심혈관 사망 종점의 요약
Figure pct00022
1차 종점과 유사하게, 전 원인 사망에 대한 비일관적 치료 위험 비율의 허용은 알리로쿠맙의 치료 효과에 지연이 있음을 시사하였다. 치료 이익은 첫해 동안은 부재하였으나(HR 1.01, 95% CI 0.77 ~ 1.32; p=0.95), 첫해 이후에는 명백했다(HR 0.79, 95% CI 0.66 ~ 0.94; p=0.0073; 일관된 위험 모델 대비 모델 적합 개선의 경우 p=0.13 [HR 0.85]).
여러 스타틴 시험에서 지질 강하의 지연된 이익에 대한 사전 증거를 고려하여, 사전 지정된 분석에서 알리로쿠맙으로 인한 사망 감소가 잠재적인 치료 기간과 관련이 있는지를 조사하였다. 3년 이상의 추적 대상이 되는 8242명의 환자(전체 연구 코호트의 44%)에서 사망을 조사하였다. 이 부분집합의 기준선 특성 및 공통 연구 종료일 전 3년 미만 동안 등록된 나머지 환자의 부분집합을 표 17에 설명하였다. 3년 이상의 추적 조사를 받을 자격이 있는 환자들 사이에서, 전 원인 사망에 대한 알리로쿠맙의 이익은 전체 시험 모집단에서보다 더 두드러졌다. 즉, 알리로쿠맙이 사망을 22% 감소시켰다(HR 0.78, 95% CI 0.65 ~ 0.94; p=0.01; 도 20d). 3년 미만의 추적 조사를 받을 자격이 있는 환자의 경우, 전 원인 사망에 대한 치료 위험 비율은 0.96(95% CI 0.76 ~ 1.21; p=0.71; 상호 작용 p=0.19)이었다.
[표 16]
기준선 특성
Figure pct00023
Figure pct00024
[표 17]
잠재적인 추적 조사 기간에 따른 기준선 특성
Figure pct00025
Figure pct00026
b. 심혈관 및 비심혈관 사망에 미치는 영향
CHD 사망은 알리로쿠맙군에서 205명(2.2%)의 환자, 위약군에서 222명(2.3%)의 환자에서 발생하였고(HR 0.92, 95% CI 0.76 ~ 1.11, p=0.38), 726명의 총 사망 중 427명(58.8%)을 나타냈다. 심혈관 사망은 알리로쿠맙군에서 240명(2.5%)의 환자, 위약군에서 271명(2.9%)의 환자에서 발생하였고(HR 0.88, 95% CI 0.74 ~ 1.05, p=0.15), 전 원인 사망 중 511명(70.4%)의 사망을 나타냈다. 비CV 사망은 위약과 비교하여 알리로쿠맙에서 수치적으로, 그러나 유의미하지 않게, 더 낮았다(94[1.0%] 대 121[1.3%]; HR 0.77, 95% CI 0.59 ~ 1.01; p=0.06)(표 15). 사망의 판정된 CV 및 비CV 원인을 표 18 및 표 19에 요약하였다. 사망의 미결정된 원인의 비율은 낮았다. 위약군보다 알리로쿠맙군에서 31건 더 적은 CV 사망 가운데, 군간 가장 큰 차이는 치명적 심근경색(n=10) 및 급성 심장사(n=8)에 대한 것이었다. 위약군 대비 알리로쿠맙군에서 27건 더 적은 사망의 비CV 원인 가운데, 가장 큰 차이는 폐(n=14) 원인으로 인한 사망에 대한 것이었다.
[표 18]
판정된 심혈관 사망 원인
Figure pct00027
[표 19]
판정된 비심혈관 사망 원인
Figure pct00028
c. 비치명적 심혈관 사건 및 비심혈관 사망 사이의 관련성
전반적으로, 위약군보다 알리로쿠맙군에서 206건의 더 적은 비치명적 CV 사건이 있었다(HR 0.83, 95% CI 0.76 ~ 0.91; p<0.0001). 비치명적 CV 사건 및 비CV 사망이 순서 함수로 기술될 때(표 20), 제1 사건, 제2 사건 및 제3 이상의 사건으로서 두 가지 유형의 사건은 위약 이용 시보다 알리로쿠맙 이용 시 수치적으로 더 적어, 두 유형의 사건 사이의 관련성을 시사하였다.
또한, 비치명적 CV 사건을 조건으로, 후속 비CV 사망의 위험이 더 높았다. 알리로쿠맙군과 위약군에서 제1 사건의 위험이 있는 환자들 중에서, 비CV 사망은 각각 0.8%와 0.9%의 제1 사건으로 발생하였다. 제1 비치명적 CV 사건이 무작위화 후 전체 중앙값 1.1(0.4, 1.9)년에 발생한 후, 비CV 사망은 알리로쿠맙군 및 위약군에서 제2 사건으로서 각각 1.8% 및 2.0%의 환자에서 발생하였다. 유사하게, 제2 비치명적 CV 사건이 무작위화 후 전체 중앙값 1.5(0.9, 2.3)년에 발생한 후, 비CV 사망은 알리로쿠맙군 및 위약군에서 제3 사건으로서 각각 3.7% 및 6.2%의 환자에서 발생하였다. 질적으로, 이러한 데이터는 각각의 연속적인 이전의 비치명적 CV 사건이 비CV 사망에 대한 후속 위험의 증가와 관련이 있음을 나타낸다.
[표 20]
사건 순서 수에 따른 비심혈관 사망 및 비치명적 심근경색, 뇌졸중, 또는 입원이 필요한 불안정 협심증의 수 및 시기
Figure pct00029
이 가능성을 정량적으로 탐색하기 위해, 위험 함수의 치료 할당 및 등록 지역을 사용하여 결합 반모수 모델을 구축하였다(표 21). 이 모델은 알리로쿠맙이 감소된 CV 사망의 예측인자(p=0.043)임을 나타내었으며, 2.15(95% CI 1.61 ~ 2.69)의 관련성 파라미터를 제공하여, 비치명적 CV 사건에 대한 위험이 더 높은 환자는 CV 사망 위험도 더 높음을 나타냈다. 따라서, 이전의 비치명적 CV 사건과 후속의 치명적 CV 사건 사이의 의존성은 알리로쿠맙을 이용한 전자의 감소와 결합되어, 비치명적 CV 사건의 예방이 알리로쿠맙을 사용한 CV 사망의 더 낮은 수치를 설명할 수 있음을 나타낸다.
[표 21]
결합 반모수 모델 결과: 모델의 총 비치명적 심근경색, 뇌졸중, 또는 불안정 협심증 및 비심혈관 사망, 치료 및 지리학적 지역*
Figure pct00030
비치명적 CV 사건과 비CV 사망 사이의 관련성의 강도가 비치명적 CV 사건 및/또는 비CV 사망을 예고한 인자에 대한 조정에 의해 영향을 받았는지를 알아보기 위해, 일련의 일변량 결합 반모수 모델을 이러한 사건을 예측할 것으로 예상되는 예측인자와 적합시켰다. 조정된 모델의 수렴을 허용한 일변량 모델에서 비치명적 CV 사건 또는 비CV 사망과 유의하게 관련된 모든 인자를 포함시킨 후, 추정된 관련성 파라미터는 유의하게 유지되어(1.82, 95% CI: 1.08 ~ 2.55; p<0.0001), 비치명적 CV 사건과 비CV 사망 사이의 지속적이고 강력한 관련성을 나타내었다.
d. 사망과 기준선 및 달성된 LDL-C 수준과의 관련성
사후 분석에서, 기준선 LDL-C 수준의 세 개의 사전 정의된 하위군(80 mg/dL[2.07 mmol/L] 미만, 80 이상 100 mg/dL 미만[2.07 이상 2.59 mmol/L미만] 및 100 mg/dL[2.59 mmol/L] 이상)에서 사망을 조사하였다; 도 8a 내지 도 8c. 사망에 대한 HR은 기준선 LDL-C가 100 mg/dL 이상인 하위군에서 수치적으로 가장 낮았지만(HR 0.71, 95% CI 0.56 ~ 0.90), 기준선 LDL-C의 전체 범주에서 사망의 상대 위험에 미치는 알리로쿠맙의 영향의 이질성은 유의미하지 않았다(p 상호 작용=0.12). 대조적으로, 위약군에서 사망의 절대 위험의 유의한 구배 및 전체 기준선 LDL-C 하위군에서 알리로쿠맙군과 위약군 사이의 사망의 절대적 차이가 있었고, 위약군의 최대 위험 및 알리로쿠맙에서의 최대 위험 감소는 100 mg/dL 이상의 기준선 LDL-C의 하위군에서 관찰되었다(P 상호 작용<0.005). 기준선 LDL-C 값이 100 mg/dL 이상인 환자에 대한 4년에서의 전 원인 사망의 카플란 마이어 추정치를 사용 시(5.8% 대 9.6%), 절대 위험 감소는 3.8%였고 그 환자 부분집합에서 1건의 사망을 피하기 위해 4년 동안 치료해야 하는 수는 26명이었다.
추가 분석에서는 무작위화 후 4개월 후에 달성된 LDL-C 수준과 그 이후에 발생한 사망 사이의 관련성을 조사하였다. 달성된 LDL-C의 사분위수에 따른 선형 모델에서, 4개월에 더 낮게 달성된 LDL-C 값을 갖는 환자에서 전 원인 사망의 위험은 더 낮았다(p=0.005)(표 22). 시험 모집단을 치료 할당별로 층화시켰을 때, 4개월에 달성된 LDL-C 값과 위약군에서의 후속 사망 사이에는 관련성이 없었으며, 이때, 4개월에서의 중앙값 LDL-C 값은 87 mg/dL(2.25 mmol/L)이었다(표 23). 대조적으로, 강한 연관성은 알리로쿠맙군에서 명백하였는데(표 4), 이때, 4개월에서의 중앙값의 달성된 LDL-C 값은 31 mg/dL(0.80 mmol/L)이었다. 달성된 LDL-C의 연속적인 값을 전 원인 사망의 위험과 관련시키는 스플라인 분석은 유사한 결과를 내놓았다: 4개월에 달성된 LDL-C와 전체 시험 코호트에서 후속 사망 사이의 관련성은, 알리로쿠맙군(도 19c)에서 더 두드러진, 거의 단조의 함수였다(모델의 p 값 = 0.007)(도 19a). 대조적으로, 위약군에서의 관련성은 U자형이었으며, 4개월에서 달성된 LDL-C가 가장 낮거나 가장 높은 환자에서 사망이 더 높았다(도 19b).
[표 22]
ITT 제4월 LDL-C 사분위수(모든 환자)별 전 원인, 심혈관, 및 비심혈관 사망
Figure pct00031
[표 23]
위약군 및 알리로쿠맙군의 ITT 제4월 LDL-C 사분위수별 전 원인 사망
Figure pct00032
결론
알리로쿠맙은 CV 및 비CV 사망에 대해 일치하는 효과와 함께, 집중 스타틴 치료에서 죽종형성 지질단백질이 상승한 환자의 ACS 후 사망을 감소시켰다. 기준선에서 또는 3년 이상 추적된 더 높은 LDL-C를 나타내는 환자는 알리로쿠맙에서 특히 현저히 사망의 감소를 나타내었다. 더 낮게 달성된 LDL-C는 더 적은 사망과 관련이 있었고, 특히 알리로쿠맙 치료 4개월에서 더 낮은 LDL-C를 달성하는 환자는 감소된 사망 위험을 경험하였다. 결합 반모수 모델 분석은 비CV 사망의 위험이 비치명적 CV 사건(예를 들어, 비치명적 MI, 입원이 필요한 불안정 협심증 및 비치명적 허혈성 뇌졸중)의 위험과 관련이 있으며 알리로쿠맙이 비치명적 CV 사건에 대해 강력한 영향을 미쳤음을 증명하였다. 따라서, 알리로쿠맙을 이용한 비치명적 CV 사건의 예방은 비CV 사망의 감소와 관련이 있었다.
실시예 7: 2차 분석 - 치명적 및 비치명적 심혈관 사건의 총 수에 미치는 알리로쿠맙의 영향
비CV 사망 위험은 통상적으로 비치명적 CV 사건의 위험과 무관하며 LDL-C 저하로 변경할 수 없는 것으로 간주된다. 더욱이, 이전 시험(FOURIER, SPIRE)은 비CV 사망에 미치는 영향을 증명하지 못했다. 따라서, 추가 2차 분석에서는, 비치명적 사건과 치명적 사건 사이의 잠재적인 관련성을 설명하는 결합 프레일티 모델을 이용하여 총 (제1 및 후속) 비치명적 심혈관(CV) 사건 및 전 원인 사망에 미치는 알리로쿠맙의 영향을 분석하였다. 이 분석에는 전 원인 사망 및 비치명적 총 CV 사건(MI, 뇌졸중, UA 또는 심부전으로 인한 입원 또는 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술)이 포함되었다. 민감도 분석은 비치명적 사건을 MI, 뇌졸중 또는 UA로 제한하였다. 전체 환자에 대한 위험 이질성을 설명하고 환자 내의 비치명적 사건과 상관 관계가 있는 공유 프레일티에 의해 연결된 결합 모델에 의해 총 비치명적 및 치명적 사건 위험 함수를 개별적으로 추정하였다. 또한, 이 모델은 비치명적 사건이 사망 위험 증가와 관련이 있는지를 결정하였다. 이 모델은 비치명적 사건이 사망 위험 증가와 관련이 있는 경우, 비치명적 사건 위험의 정확한 상대적 추정치를 제공한다. 치료 효과를 HR에 의해 요약하고, 제1의 비치명적 CV 사건 또는 사망의 관례적인 분석과 비교하였다.
총 5425건의 사망 또는 비치명적 CV 사건이 발생하여, 제1 사건(3064)보다 77% 더 많았다. 위약에 비해 알리로쿠맙은 제1 사건 및 총 사건에서 유사한 상대적 감소를 나타냈다. 중요하게도, 알리로쿠맙의 경우, 총 비치명적 심혈관 또는 사망 사건이 385건 더 적었고(위약의 경우 2,905건의 사건, 알리로쿠맙의 경우 2,520건의 사건), 제1 비치명적 심혈관 또는 사망 사건은 190건 더 적었다(위약의 경우 1,627건의 사건, 알리로쿠맙의 경우 1,437건의 사건)(도 23). 따라서, 제1 사건의 분석은 중앙값 2.8년 동안 알리로쿠맙 치료와 관련된 총 사건 감소의 약 절반만을 반영한다.
4년에서, 무작위화 후 주어진 시간에서의 위약군과 알리로쿠맙군에서 주어진 환자에 대해 비치명적 심혈관 사건의 예상되는 총 수에 대한 추정치는 각각 0.357 및 0.301이다. 대조적으로, 위약군과 알리로쿠맙군에서 제1 비치명적 심혈관 사건이 있는 환자의 예상 비율은 각각 0.183과 0.160이었다. 하나의 비치명적 사건을 예방하기 위해 4년 동안 치료해야 하는 환자 수(95% CI)는 총 사건을 기준으로 18명(11~53), 제1 사건을 기준으로 44명(26~129)이다.
비치명적 CV 사건은 현저히 더 높은 사망 위험과 관련이 있었으며, 프레일티 변량은 위험의 상당한 환자 간 이질성을 나타냈다(표 24).
[표 24]
총 비치명적 CV 사건 및 전 원인 사망에 미치는 알리로쿠맙의 영향 분석
Figure pct00033
4년에서의 추정 비율을 기초로, 1건의 비치명적 사건을 예방하기 위해 치료해야 하는 환자 수(95% CI)는 제1 사건을 기준으로 44명(26 ~ 129), 총 사건을 기준으로 18명(11 ~ 53)이다. 따라서, 총 사건에 대한 설명은 연구 모집단에서 진행 중인 질환의 높은 부담 및 알리로쿠맙에 의한 부담의 감소를 보여준다(도 22). 기준선 LDL-C 하위군별 상응하는 (사후) 플롯을 도 23a 및 도 23Bb에 도시하였다. 도 23a에서, 4년에서의 위약군과 알리로쿠맙군에서 기준선 LDL-C가 100 mg/dL 이상인 주어진 환자에 대한 예상되는 비치명적 심혈관 사건의 수는 각각 0.489 및 0.380이었고, 위약군과 알리로쿠맙군에서 제1 비치명적 심혈관 사건을 갖는 환자의 예상되는 비율은 각각 0.237 및 0.183이었다. 하나의 비치명적 사건을 예방하기 위해 4년 동안 치료해야 하는 환자 수(95% CI)는 제1 사건을 기준으로 19명(12 ~ 45), 총 사건을 기준으로 9명(5 ~ 46)이다. 총 사건을 기준으로 100 mg/dL 이상의 LDL-C 하위군에서 하나의 비치명적 사건을 예방하기 위해 치료해야 하는 환자 수는 9명(5 ~ 46)이다. 도 23b에서, 4년에서의 위약군과 알리로쿠맙군에서 기준선 LDL-C가 100 mg/dL 미만인 주어진 환자에 대한 예상되는 비치명적 심혈관 사건의 수는 각각 0.160 및 0.151이었고, 위약군과 알리로쿠맙군에서 제1 비치명적 심혈관 사건을 갖는 환자의 예상되는 비율은 각각 0.302 및 0.267이었다. 하나의 비치명적 사건을 예방하기 위해 4년 동안 치료해야 하는 환자 수(95% CI)는 제1 사건을 기준으로 103명(38 ~ -140), 총 사건을 기준으로 29명(14 ~ -217)이다(CI의 음의 값은 손해를 반영한다).
무작위화 후 판정된 비치명적 심혈관 사건의 유형과 수를 아래 표 25에 요약하였다. 심근경색과 관상동맥 재개통 수술이 가장 흔한 유형의 사건이었고, 치료군 내 각 사건 유형의 비율은 비슷했다. 알리로쿠맙으로 무작위화된 환자는 입원이 필요한 심부전을 제외하고 모든 유형의 비치명적 심혈관 사건이 수치상 더 적었다.
[표 25]
비치명적 심혈관 사건의 범주
Figure pct00034
전체 연구 모집단과 100 mg/dL의 기준선 수준에서 층화된 LDL-C 하위군에 대한 총 비치명적 심혈관 및 사망 결합 프레일티 모델 결과를 도 24에 도시하였다. 상호 작용 p 값(비치명적 사건의 경우 p=0.02, 사망의 경우 p=0.03)에 기초하여, 총 비치명적 심혈관 사건 및 사망 둘 모두에 대한 상대적 알리로쿠맙 치료 효과에서 유의한 이질성의 증거가 있었고, 무작위화에서 100 mg/dL 이상인 하위군은 더 큰 상대적인 이익을 얻었다. 또한, 이 결과는 도 23a 및 도 23b의 관찰과도 일치한다.
표 26은 순서형 사건별 사망 및 비치명적 심혈관 사건의 분포를 요약한 것이다. 총 5,425건의 사망 또는 비치명적 심혈관 사건이 발생하여, 제1 사건(n=3,064)보다 77% 더 많았다. 대다수의 환자는 연구 기간 동안 사건을 경험하지 않았지만, 상당수의 환자 부분집합이 하나가 넘는 사건을 경험하였다(1,261명의 환자). 알리로쿠맙군과 위약군에서 제1 사건의 위험이 있는 환자들 중에서, 사망은 각각 2.2%와 2.5%의 제1 사건으로 발생하였다. 특히, 제1의 비치명적 심혈관 사건을 조건으로, 후속 사망의 위험이 더 높았다. 제1 비치명적 심혈관 사건이 무작위화 후 전체 중앙값 1.0(0.4, 1.7)년에 발생한 후, 사망은 알리로쿠맙군 및 위약군에서 제2 사건으로서 각각 5.7% 및 5.0%의 환자에서 발생하였다. 유사하게, 제2 비치명적 심혈관 사건이 무작위화 후 전체 중앙값 1.2(0.6, 2.0)년에 발생한 후, 사망은 알리로쿠맙군 및 위약군에서 제3 사건으로서 각각 6.2% 및 6.6%의 환자에서 발생하였다. 질적으로, 이러한 데이터는 각각의 연속적인 이전의 비치명적 심혈관 사건이 사망에 대한 후속 위험의 증가와 관련이 있음을 나타낸다. 결합 프레일티 모델은 이러한 관찰을 2.04(1.78 ~ 2.29)의 연관성 파라미터(95% CI)로 확인하여, 비치명적 심혈관 사건 및 사망의 위험을 연결시킨다.
[표 26]
사건 수에 따른 사망 및 판정된 비치명적 심혈관 사건의 분포
Figure pct00035
사건 빈도 범주별로 정의된 군별 기준선 특성을 아래 표 27에 요약하였다. 적어도 하나의 사건이 있는 환자는 나이가 많았고, 더 높은 기준선 LDL-C를 나타냈고, ACS 지표 사건 이전에 당뇨병, 고혈압 및 MI를 포함하여 연구 기간 동안 사건이 없는 환자보다 동반 질환이 있을 가능성이 더 높았다. 적어도 하나의 사건이 있는 군을 비교하자, 다수의 사건 또는 사망이라는 유일한 사건이 있는 환자는 단일한 비치명적 사건이 있는 환자에 비해 기준선 LDL-C가 더 높았으며, 동반 질환 측면에서 몇 가지 차이가 있었다.
[표 27]
비치명적 심혈관 및 치명적 사건 수의 범주별 환자의 기준선 특성
Figure pct00036
Figure pct00037
또한, 결합 프레일티 모델을 상이한 기준선 LDL-C의 하위군을 분석하는 데 사용하였다(도 25 참조). 상호 작용 p 값은 기준선 LDL-C 하위군별 총 비치명적 심혈관 사건 및 사망에 대한 상대적 치료 효과에서 유의한 이질성을 나타낸다. 기준선 LDL-C 수준이 100 mg/dL 이상인 5,629명의 환자 중에서, 알리로쿠맙은 총 비치명적 심혈관 사건과 사망을 255명까지 감소시켰다. 대조적으로, 기준선 LDL-C 수준이 100 mg/dL 미만인 13,295명의 환자 중에서, 알리로쿠맙은 총 비치명적 심혈관 사건과 사망을 130명까지 감소시켰다.
결론
결론적으로, 중앙값 28개월 동안 추적된 ACS 환자에서, 알리로쿠맙으로 예방된 사망 및 비치명적 CV 사건 수의 총 수는 예방된 제1 사건 수의 두 배였다. 알리로쿠맙은 비치명적 사건 위험과 치명적 사건 위험 사이의 강한 연관성의 존재 하에, 비치명적 CV 사건과 사망을 감소시켰다. 더 낮게 달성된 LDL-C는 더 적은 사망과 관련이 있었다.
실시예 8: 2차 분석 - 당뇨병 및 당뇨병전증 ACS 환자에서 알리로쿠맙의 영향
ACS 환자의 대다수가 당대사 이상을 가지고 있기 때문에, 특히 관심 있는 추가의 ACS 환자군은 당뇨병 및 당뇨병전증 환자이다. 당뇨병이 있는 ACS 환자는 당뇨병이 없는 ACS 환자보다 재발성 허혈성 심혈관 사건의 위험이 더 높으며, 고강도 스타틴 요법 또는 에제티미브와 스타틴의 병용 치료로부터 더 큰 절대적 이익을 얻는다. 이 사전 지정된 분석에서, 알리로쿠맙 또는 위약의 CV 효능 및 당대사 안전성을 당뇨병, 당뇨병전증 또는 정상혈당의 사람들 사이에서 비교하였다.
a. 기준선 특성
무작위화에서, 5444명(28.8%)의 환자가 당뇨병을 앓고 있었고, 8246명(43.6%)의 환자가 당뇨병전증을 앓고 있었으며, 5234명(27.7%)의 환자는 정상혈당이었다. 각 당대사 범주에서, 기준선 특성은 알리로쿠맙군과 위약군간에 균형이 잘 잡혔다. 정상혈당, 당뇨병전증 및 당뇨병 환자의 기준선 특성은 표 28에 제공되며, 치료군별 혈당 계층에 걸친 기준선 특성은 표 29에 제공된다. 대부분의 환자는 지표 ACS 사건으로 인한 관상동맥 재개통 수술을 받았고, 이중 항혈소판제, 베타 차단제 및 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제를 이용한 증거 기반 치료를 받았다. 더 높은 기준선 값의 체질량 지수, 비HDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드, 및 더 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤이 전체 당대사 계층에서 관찰되었다. 당대사 계층에 걸친 LDL 콜레스테롤 수치의 구배는 없었다.
[표 28]
정상혈당, 당뇨병전증, 및 당뇨병 환자의 기준선 특성
Figure pct00038
[표 29]
치료군별 혈당 계층에 걸친 기준선 특성
Figure pct00039
b. 당대사 상태에 의한 위약군에서의 심혈관 사건
16주의 치료(치료 의향 모집단) 후, LDL-C, 비HDL-C, HDL-C 및 트리글리세리드의 수준은 알리로쿠맙군과 위약군 둘 다에서 세 개의 정상혈당, 당뇨병전증 및 당뇨병 환자 하위군간에 유사하였다. 위약군에서, 1차 종점의 비율은 기준선에서 당뇨병, 당뇨병전증 및 정상혈당이 있는 이들의 100환자-년당 각각 6.5, 3.4 및 3.1이었다(도 26). 위약군에서는, 유사한 지질 파라미터가 있음에도 불구하고, 당뇨병 환자가 증가된 MACE의 발생률을 나타냈다. 당뇨병 대 정상혈당 및 당뇨병전증 대 정상혈당 환자 중 1차 종점에 대한 상응하는 비조정 위험 비율은 각각 2.09(95% CI, 1.78 ~ 2.46) 및 1.10(95% CI, 0.93 ~ 1.30)이었다(도 27). 1차 종점의 개별 구성요소에 대한 유사한 데이터가 표 30에 제공된다.
[표 30]
위약군에서 1차 종점의 개별 성분에 대한 위험 비율
Figure pct00040
c. 지질에 미치는 알리로쿠맙의 영향
도 26은 기준선 당대사 범주에 의해 층화된, 각 치료군에서 제4월의 지질 파라미터의 중앙값 변화를 보여준다. 제4월의 LDL-C의 기준선으로부터의 변화는 각 당대사 범주에서 유사하였다(알리로쿠맙의 경우, 중앙값 -64% ~ -65%, 위약의 경우, +1.0% ~ 0%).
알리로쿠맙 치료 환자에서, 제4월의 중앙값(1사분위, 3사분위) LDL-C 값은, 위약으로 할당된 환자에서 87 mg/dL(71, 107), 87 mg/dL(72, 107), 및 88 mg/dL(73, 107)과 비교하여, 당뇨병, 당뇨병전증, 정상혈당 환자에서 각각 31 mg/dL(20, 47), 31 mg/dL(21, 49) 및 31 mg/dL(21, 50)이었다.
d. 당대사 상태에 따른 종점 사건에 미치는 알리로쿠맙의 영향
표 31은 할당된 치료 및 기준선 당대사 상태별 MACE의 발생률의 사전 지정된 분석을 보여준다. 알리로쿠맙은 당뇨병(HR, 0.84; 95% CI, 0.74 ~ 0.97), 당뇨병전증(HR, 0.86; 95% CI, 0.74 ~ 1.00) 및 정상혈당(HR, 0.85; 95% CI, 0.70 ~ 1.03) 환자에서 비슷한 1차 종점의 위험의 상대적 감소를 가져왔고, 당대사 상태와 치료의 유의한 상호 작용은 없었다. 그러나 당뇨 환자 중에서, 집중적인 스타틴 치료에도 불구하고, 기준선에서 ACS 후 재발성 허혈 사건의 위험이 높았다. 따라서, 당뇨병 환자 사이에서 기준선에서 실질적으로 더 높은 절대 위험은, 당뇨병전증(-1.2%) 또는 정상혈당(-1.2%) 환자와 비교하여, 알리로쿠맙 치료로 더 큰 절대 위험 감소를 가져왔다(-2.3%)(P상호 작용=0.0019)(표 31). 따라서, 최근 ACS 및 당뇨병을 앓는 환자가 최대 내약성 스타틴에 추가된 알리로쿠맙으로부터 가장 큰 절대적인 이익을 얻었다.
[표 31]
당뇨병, 당뇨병전증, 및 정상혈당 환자의 사전 지정된 분석
Figure pct00041
e. 알리로쿠맙의 혈당 안정성
도 28은 당뇨병이 없는 환자에서, 그리고 별도로 당뇨병전증 또는 정상혈당 환자에서, HbA1c, 공복 포도당 및 기준선에서 새롭게 발병된 당뇨병의 발생률에 미치는 알리로쿠맙의 영향을 보여준다. 기준선에서 당뇨병이 없는 환자 사이에서, 알리로쿠맙 치료는 위약과 비교하여 더 낮은 평균 HbA1c(5.78% 대 5.80%, P=0.0008), 비슷한 평균 공복 포도당(5.67 대 5.68 mmol/L, P=0.84)을 초래하였고, 새롭게 발병한 당뇨병의 초과 위험은 없었다(HR, 1.00; 95% CI, 0.89 내지 1.11). 이러한 결과는 기준선에서 당뇨병전증 또는 정상혈당의 별도의 범주를 고려할 때 유사했다. 따라서, 위약에 비해 알리로쿠맙에서 증가된 공복 혈청 포도당 또는 HbA1c의 증거는 관찰되지 않았다. 또한, 이 연구 기간 동안 위약과 비교하여 알리로쿠맙에서 사전 지정된 안전성 종점인 새롭게 발병한 당뇨병의 전체적인 증가가 관찰되지 않았다(도 28 및 표 4 참조).
결론
최근 ACS를 나타낸 당뇨병, 당뇨병전증, 정상혈당 환자에 대한 사전 지정된 분석에서, 최대 내약성 스타틴에 추가된 알리로쿠맙으로부터의 가장 큰 절대적 이익은 최근 ACS 및 당뇨병이 있는 환자에서 얻어졌다. 최근 ACS 및 당뇨병이 있는 이러한 환자의 경우, LDL-C 수준 25 ~ 50 mg/dl을 목표로 하는 알리로쿠맙 치료는 당뇨병전증 또는 정상혈당 환자와 비교하여 당뇨병 환자 사이에서 약 2배의 심혈관 사건의 절대 감소를 제공한다. 중앙값 추적 기간이 2.8년이고 3 내지 5년의 추적 조사의 자격이 있는 당뇨병이 없는 환자 2405명의 경우, 알리로쿠맙은 혈당증의 척도(HbA1c, 공복 포도당)에 부정적으로 영향을 미치지 않거나 또는 새롭게 발병하는 당뇨병의 위험을 증가시키지 않았다.
실시예 9: 2차 분석 - 말초 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 또는 둘 다 있는 환자에서의 알리로쿠맙의 영향
하나를 초과하는 혈관병의 죽상동맥경화증 증거가 있는 환자는 주요 유해 심혈관 사건(MACE) 및 사망의 위험이 높다. ODYSSEY OUTCOMES 시험의 2차 분석에서는 알리로쿠맙의 이익이 동시적인 말초 동맥 질환(PAD), 뇌혈관 질환(CeVD) 또는 둘 모두가 있는 관상 동맥 질환으로 정의된 다혈관 질환의 존재에 의해 영향을 받았는지를 분석하였다. 평균 추적 기간은 2.8년이었다.
a. 기준선 특성
이 분석에서는, 최근 ACS 환자의 세 개의 하위군을 다음과 같은 다른 명백한 혈관 질환의 분포를 기반으로 정의하였다: 1) 단혈관 질환(관상 동맥 질환, 알려진 PAD 또는 CeVD는 없음); 2) 2개의 혈관상의 다혈관 질환(관상 동맥 질환 및 PAD 또는 CeVD 중 어느 하나가 있음); 및 3) 3개의 혈관상의 다혈관 질환(관상 동맥 질환 및 PAD와 CeVD 둘 다 있음). 환자의 다음의 ACS 4개 하위군을 대상으로 추가 민감도 분석을 수행하였다: 1) PAD 및 CeVD 없음; 2) 동시적인 CeVD가 있거나 없는 PAD; 3) 동시적인 PAD가 있거나 없는 CeVD; 및 4) PAD 및 CeVD 둘 다 있음. PAD에는 사지의 동맥 질환 또는 복부 대동맥류가 포함되었다. CeVD는 경동맥 내막절제술, 경동맥 스텐트, 이전의 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력으로 정의되었다.
표 32는 단혈관(관상 동맥) 질환, 2개 병상의 다혈관 질환(PAD 단독 및 CeVD 단독으로 분리됨), 및 3개 병상의 다혈관 질환 환자의 기준선 특성을 요약한 것이다. 기준선에서, 17,370명의 환자가 단혈관 질환을 앓았으며(91.8%), 1,405명의 환자가 2개의 혈관 병상의 다혈관 질환(7.4%; 3.2%는 PAD만, 4.2%는 CeVD만)을 앓았고, 149명이 3개의 혈관 병상의 다혈관 질환을 앓았다(0.8%) . 단혈관 질환 환자와 비교하여, 관상 동맥 질환 및 PAD, 관상 동맥 질환 및 CeVD, 및 3개 병상의 다혈관 질환 환자가 나이가 많았다(평균 연령 58세, 62세, 62세, 및 66세, p<0.0001); 관상 동맥 및 PAD 또는 관상 동맥 및 CeVD 환자(각각 26.7% 및 33.2%)는 단혈관 질환 환자(24.7%, p<0.0001)보다 여성일 가능성이 약간 더 높았다. 모든 CeVD 환자 중 526명(66.2%)은 뇌졸중 병력이 있었다. 3개 병상의 다혈관 질환 환자는 단혈관(관상 동맥) 질환 환자와 비교하여, 고혈압, 심근경색 및 관상동맥 우회술의 병력을 포함한 더 많은 동반 질환이 있었다(모두 p<0.0001). 또한, 3개 병상의 다혈관 질환 환자는 단혈관 질환 환자 대비 당뇨병 유병률이 더 높았고(43.6% 대 27.7%; p<0.0001), 현재 또는 과거에 흡연자일 가능성이 더 높았다(81.9% 대 64.9%; p<0.0001). 3개 병상의 다혈관 질환이 있는 환자는 단혈관 질환 환자에 비해 60 ml/분/1.73m2 미만의 사구체 여과율(GFR)을 더 많이 나타냈는데, 중앙값 GFR은 단혈관(관상동맥) 질환, 관상 동맥 및 PAD, 관상 동맥 및 CeVD, 및 3개 병상의 다혈관 질환 환자에서 각각 78.5, 73.5, 72.3, 및 67.0 ml/분/1.73 m2였다(p<0.0001). 표 33은 PAD 또는 CeVD를 기반으로 한 4개의 중복되는 혈관군에 대한 기준선 특성을 보여준다.
[표 32]
PAD 또는 CeVD 범주의 병력별 기준선 특성
Figure pct00042
Figure pct00043
[표 33]
PAD 또는 CeVD 범주의 병력별 기준선 특성
Figure pct00044
Figure pct00045
b. LDL-C 강하
기준선에서, 중앙값 LDL-C (1사분위, 3사분위)는 다혈관 질환 환자에서 더 높았는데, 단혈관(관상 동맥) 질환 환자에서 86 (73, 103), 관상 동맥 및 PAD 질환 환자에서 91 (76, 108), 관상 동맥 및 CeVD 환자에서 90 (75, 109), 그리고 3개 병상의 다혈관 질환에서 95 mg/dl (80, 115)의 값이었다(p<0.0001). 위약군에서, 제4월의 중앙값 LDL-C는 단혈관 질환 환자에서 87 (72, 106); PAD 단독에서 90 (73, 108); CeVD 단독에서 90 (73, 115); 및 3개 병상의 다혈관 질환에서 93 mg/dl (78, 118)이었다. 알리로쿠맙으로 치료 받은 환자에서, 제4월의 중앙값 LDL-C는 동일한 4개의 혈관 질환 범주에서 30 (20, 47); 34 (23, 50); 34 (21, 52); 및 31 (20, 42)이었다.
c. 1차 MACE 종점 및 전 원인 사망
전체적으로 ODYSSEY OUTCOMES 시험에서, 위약군과 알리로쿠맙군의 MACE 발생률은 각각 11.1%와 9.5%였으며, 상응하는 절대 위험 감소(ARR)는 1.6%였다(95% 신뢰 구간[CI], 0.7%, 2.4%; p=0.0003) (13). 도 29a는 MACE에 대한 이러한 전반적인 효능이 병든 혈관 병상의 수에 따른 절대 위험 및 ARR의 구배를 반영한다는 것을 보여준다. 1개, 2개 또는 3개의 병든 혈관 병상이 있는 위약군의 환자의 경우, MACE의 발생률은 각각 10.0%, 22.2% 및 39.7%였다. 알리로쿠맙에서의 상응하는 ARR은 1.4% (0.6%, 2.3%), 1.9% (-2.4%, 6.2%) 및 13.0% (-2.0, 28.0%)였고, 3원 상호 작용 p=0.0012였다. 하나의 MACE를 예방하기 위해 치료해야 하는 상응하는 환자 수(NNT)는 모든 환자의 경우 64명, 단혈관(관상동맥) 질환 환자의 경우 69명, 2개 병상의 다혈관 질환 환자의 경우 53명, 3개 병상의 다혈관 질환 환자의 경우 8명이었다.
위약군과 알리로쿠맙군에서 전 원인 사망의 전체 발생률은 각각 4.1% 및 3.5%였으며, 상응하는 ARR은 0.6% (95% CI 0.2%, 1.2%)였다. MACE와 유사하게, 도 29b는 전 원인 사망에 대한 전반적인 효능이 병든 혈관 병상의 수에 따른 알리로쿠맙에서의 절대 위험 및 ARR의 구배를 반영한다는 것을 보여준다. 위약군에서, 1개, 2개 또는 3개의 병든 혈관 병상을 수반한 사망의 발생률은 각각 3.5%, 10.0%, 21.8%였다. 알리로쿠맙의 경우, 상응하는 ARR은 0.4% (-0.1, 1.0), 1.3% (-a1.8%, 4.3%) 및 16.2% (5.5, 26.8)였고, 3원 상호 작용 p=0.0025였다. 한 명의 사망을 예방하기 위한 상응하는 NNT는 모든 환자의 경우 163명, 단혈관(관상동맥) 질환 환자의 경우 236명, 2개 병상의 다혈관 질환 환자의 경우 78명, 3개 병상의 다혈관 질환 환자의 경우 6명이었다.
1차 종점에 대한 알리로쿠맙 대 위약의 상응하는 HR 및 ARR과 함께 사건의 총 수, 그리고 단혈관(관상 동맥) 질환 환자, 2개 병상의 다혈관 질환(PAD 또는 CeVD에 의해 분리됨) 환자 및 3개 병상의 다혈관 질환 환자에 대한 전 원인 사망을 포함하는, 1차 MACE 종점 및 전 원인 사망의 세부 사항을 표 34 및 도 30에 제시하였다. 표 35는 PAD 또는 CeVD를 기반으로 한 4개의 중복되는 혈관군에 대한 이러한 세부 사항을 보여준다.
[표 34]
PAD 또는 CeVD 범주의 병력별 1차 MACE 종점 및 전 원인 사망
Figure pct00046
[표 35]
PAD 또는 CeVD 범주의 병력별 1차 MACE 종점 및 전 원인 사망
Figure pct00047
d. 안전성 결과
전반적으로, 알리로쿠맙군에서 더 자주 발생하는 국소 주사 부위 반응을 제외하고, 알리로쿠맙군과 위약군 간에 유해 사건 또는 실험실 이상의 발생률에는 차이가 없었다. 표 36은 단혈관(관상 동맥) 질환, 2개의 병상의 다혈관 질환(PAD 또는 CeVD로 분리됨) 및 3개 병상의 다혈관 질환이 있는 환자에 대한 알리로쿠맙 대 위약의 모든 안전성 종점을 보여준다. 군 간에 주요한 차이는 관찰되지 않았다.
[표 36]
안전성 종점
Figure pct00048
결론
집중 스타틴 요법에도 불구하고 ACS 및 이상지질혈증이 있는 환자에서, 동시적인 PAD, CeVD 또는 둘 다의 병력을 포함한 다혈관 질환이 있는 환자는 현저하게 높은 MACE 및 사망 위험과 관련이 있었다. 이러한 환자에서, 알리로쿠맙 치료는 동시적인 PAD 또는 CeVD가 없는 환자에서보다 더 큰 ARR을 초래했다(도 30). 따라서, 다혈관 질환 환자는 ACS 후 알리로쿠맙 치료에 바람직한 후보로 간주될 것이다.
실시예 10: 2차 분석 - 이전의 관상동맥 우회술 환자에서 알리로쿠맙의 영향
a. 이전의 CABG 상태별 기준선 특성
이전에 관상동맥 우회술(CABG)을 받은 환자는 광범위한 선천적인 관상동맥 및 우회술 죽상동맥경화증이 있으며 CV 사건 및 사망 위험이 증가한다. ODYSSEY OUTCOMES 시험의 2차 분석에서, 환자를 CABG 상태에 의해 다음과 같이 분류하였다: (1) CABG 없음(n=16896); (2) 지표 ACS 전에 이전의 CABG를 받았던 44명의 환자를 포함한, 지표 ACS 이후, 그러나 무작위화 전의 CABG(지표 CABG; n=1025); 또는 (3) 지표 ACS 이전의 CABG(이전 CABG; n=1003)(표 37). 이전 CABG 또는 지표 CABG가 없는 환자와 비교하여, 이전 CABG가 있는 환자는 나이가 많았고, 여성 빈도가 낮았으며, 더욱 자주 이전 MI, 뇌졸중, PAD, 당뇨병, 및 고혈압이 있었다. 또한, 이전 CABG 환자들은 지표 ACS로서 비ST 분절 상승 MI(NSTEMI)를 더 자주 겪었고, 레닌-안지오텐신 시스템(RAS) 억제제를 받을 가능성이 더 높았으며, 베타 차단제를 받을 가능성이 더 낮았다. 이전의 CABG 환자는 고용량 스타틴을 덜 자주 받고 있었고, 더 높은 기준선 LDL-C, 비HDL-C, apoB 및 지질단백질(a) 값으로 다른 지질 강하 요법(에제티미브 포함)을 더 자주 받고 있었다. 각 CABG 범주 내에서, 알리로쿠맙 또는 위약 치료로 할당된 이들 간에 기준선 특성의 유의한 차이는 없었다. 이전 CABG가 없는, 알리로쿠맙을 투여 받는 환자들(27.2%), 지표 ACS에 대해 CABG를 받는 환자들(28.3%) 및 이전 CABG 환자들(34.5%) 중에서, 용량을 프로토콜에 따른 무작위화 후 75 mg에서 150 mg으로 맹검 증가시켰다(표 37). 프로토콜에 따른 알리로쿠맙 용량의 맹검 조정을 받은 환자의 수는 각 CABG 범주에서 유사하였다(표 37).
[표 37]
이전 CABG 상태별 기준선 특성
Figure pct00049
Figure pct00050
b. 이전 CABG 상태별 종점
각 범주에서, 알리로쿠맙을 이용한, 상대 위험 비율(HR), 절대 위험 감소(ARR), 및 하나의 1차 종점(MACE) 또는 사망을 예방하기 위해 2.8년 동안 치료해야 하는 환자 수(NNT)를 결정하였다. 1차 복합 종점의 누적 발생률은 지표 ACS 입원 기간 동안 CABG를 받은 환자(7.1%) 또는 CABG가 없었던 환자 (9.5%) 중에서보다 이전 CABG 환자(27.7%) 중에서 유의하게 높았다(표 38 및 도 31). 이전 CABG 환자는 또한 더 높은 비율의, 1차 종점 및 2차 종점의 개별 구성요소를 나타냈다(표 38).
[표 38]
이전 CABG 상태별 1차 및 2차 종점
Figure pct00051
알리로쿠맙은 각 CABG 범주에서 일관된 상대적 위험 감소와 함께 전체 연구 모집단에서 1차 종점을 감소시켰다(HR 0.85 [0.78~0.93])(표 39 및 도 31). 대조적으로, 알리로쿠맙을 이용한 1차 종점에 대한 절대 위험 감소는 각각 지표 CABG(0.9% [-2.3%, 4.0%]) 및 이전 CABG 환자 없음(1.3% [0.5%, 2.2%])과 비교하여 이전 CABG 환자(6.4% [0.9%, 12.0%], NNT2.8년=16) 중에서 가장 두드러졌다(표 39 및 도 32).
결과는 2차 종점에 대해 유사하였다. 알리로쿠맙을 이용한 상대 위험 감소는 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 제외하고, CABG 범주에 따른 이질성이 없었다. CHD 사망(3.0% 대 0.5% 및 0%), 비치명적 MI(2.2% 대 1.2% 및 0%), 허혈성 뇌졸중(2.2% 대 -0.3% 및 0.4%), 관상동맥 재개통 수술(4.6% 대 3.7% 및 0.7%), 임상시험자가 보고한 PAD 사건(2.8% 대 0.3% 및 0.3%), CV 사망(3.6% 대 1.0% 및 0.1%), 및 전 원인 사망(3.6% 대 0.5% 및 0.4%)을 포함한 2차 종점의 위험의 절대 감소는 이전 CABG 환자들 중에서 다른 두 CABG 카테고리와 비교하여 수치상 더 컸다. 이전 CABG 환자 가운데, 한 명의 사망을 예방하기 위한 NNT2.8년은 28이었다. CHD 사망을 제외한 각 2차 종점의 경우, 절대 위험 감소에 대한 치료 및 CABG 범주의 유의한 상호 작용이 있었다(표 39 및 도 32).
[표 39]
무작위화된 치료별 및 이전 CABG 상태에 따른 1차 및 2차 종점
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
결론
집중 스타틴 요법에도 불구하고 최근 ACS 및 상승된 죽종형성 지질단백질을 갖는 환자들 사이에서, 이전 CABG 환자들은 알리로쿠맙 치료로 치명적 및 비치명적 심혈관 사건의 상당한 절대 감소를 얻었다.
실시예 11: 2차 분석 - 1형 및 2형 심근경색 환자에서 알리로쿠맙의 영향
스타틴 및 PCSK9 억제제를 사용한 LDL 콜레스테롤(LDL-C)의 감소는 심근경색(MI)의 위험을 감소시키지만, 특정 유형의 MI에 미치는 영향은 알려져 있지 않다. ODYSSEY OUTCOMES 시험의 사전 지정된 분석에서, PCSK9 억제제 알리로쿠맙 또는 위약을 받도록 무작위화되고 심혈관 결과를 추적한, 집중 스타틴 요법에도 불구하고 최근 급성 관상동맥 증후군(ACS) 및 상승된 LDL-C를 갖는 환자의 (3차의 보편적인 정의에 따른) MI의 유형의 발생 및 결과. 전반적으로 무작위화 후 MI는 1383명(7.3%)의 환자에서 발생하였다(1860건의 총 MI). 이들 중에서, 991명(71.7%)의 환자는 총 1223건의 1형 MI를 나타냈고(42건은 치명적인 것으로 간주됨), 287명(20.1%)은 총 386건의 2형 MI를 나타냈으며(1건은 치명적인 것으로 간주됨), 225명(16.3%)은 4형 MI를 나타냈고, 나머지 7명(<0.01%)은 3형 또는 5형 MI를 나타냈다.
1형 및 2형 MI 환자의 기준선 특성을 표 40에 제시하였다. 1형 MI 환자는 2형 MI 환자와 비교하여, 나이가 많고, 여성일 가능성이 높고, 흑인일 가능성이 높으며, 북아메리카 또는 유럽 출신일 가능성이 높고, 고혈압, 울혈성 심부전, 폐 질환, 당뇨병 및 악성 질환의 병력이 있을 가능성이 높았다. LDL-C, Lp(a) 및 고민감성 C-반응성 단백질(hsCRP) 수준은 MI가 없는 환자에서보다 MI 환자에서 더 높았다. LDL-C와 hsCRP는 1형 또는 2형 MI 환자간에 차이가 없었지만, Lp(a)는 2형 MI 환자에서 더 높았다.
[표 40]
1형 및 2형 심근경색 환자의 기준선 특성
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
도 33은 알리로쿠맙과 위약으로 치료 받은 환자에서 시간 경과에 따른 1형 및 2형 MI의 발생률에 대한 카플란 마이어 곡선을 보여준다. 1형 MI의 경우 가장 높은 위험은 처음 12개월 이내에 있고, 그 다음 곡선의 분기점 및 그 이후의 더 낮은 연간 위험이 있다. 2형 MI의 경우 시간이 지남에 따라 상대적으로 일관된 위험이 있으며, 분기점은 약 6개월에 시작된다.
각 MI 유형에 미치는 알리로쿠맙의 영향을 표 41에 제시하였다. 전반적으로, 알리로쿠맙은 위약과 비교하여 모든 MI의 발생률을 감소시켰다(위약 7.9% 대 알리로쿠맙 6.8%, HR 0.85, 95% CI 0.77~0.95, p=0.003). 1형 MI(HR 0.87, 95% CI 0.77~0.99, p=0.0317) 및 2형 MI(HR 0.77, 95% CI 0.61~0.97, p=0.0251) 모두 감소되었다. MI 유형 3 내지 5에 대한 알리로쿠맙 치료의 효과는 관찰되지 않았다. 4형 MI의 경우, HR은 0.94(CI 0.72 ~ 1.22, p=0.62)였다.
대부분의 MI(82.7%)는 비-STEMI(ST 상승 심근경색)였고, 알리로쿠맙은 이러한 MI를 유의하게 감소시켰다(HR 0.82 (CI 0.72, 0.93), p=0.0020). STEMI에 대해서는 유의한 영향이 없었다. Q파 MI는 해석 가능한 ECG를 갖는 소수의 환자(10.5%)였다. Q파 MI에서는 알리로쿠맙의 영향이 관찰되지 않았고, 비Q파 MI의 경우, 알리로쿠맙을 이용한 감소가 있었다. (HR 0.86, CI 0.76, 0.97), p=0.0130. 표 42는 심근경색의 유형 및 알리로쿠맙의 효과에 대한 민감도 분석을 보여주며, 이는 제1일에 사망한 환자를 포함한다(알리로쿠맙 n=7; 위약 n=11).
[표 41]
심근경색 유형 및 알리로쿠맙의 효과
Figure pct00058
[표 42]
심근경색 유형 및 사망일의 사건을 포함한 알리로쿠맙의 효과의 민감도 분석
Figure pct00059
표 43은 다양한 차단점에서의 표지자 수준, 주로 심장 트로포닌(92%)에 대한 알리로쿠맙의 효과를 보여준다. 알리로쿠맙 치료는 (피크 표지자 수준이 정상 상한의 3배 미만인) 더 작은 MI의 명백한 감소와는 관련이 없었으나, 피크 표지자 값에 의해 정의된 더 큰 MI의 큰 감소와 관련이 있었다.
[표 43]
표지자 상승 수준별 제1 MIa.
Figure pct00060
a. 1형 및 2형 심근경색의 예측인자
1형 MI에 대한 후보 예측인자는 연령 범주, 인종, 지역, 지표 사건, 무작위화 시 지질 강하 요법, LDL-C, HDL-C, Lp(a), BMI, GFR, 당뇨병, 고혈압, 심근경색, 뇌졸중, PCI, COPD, CABG, PAD, CHF, 지표 사건으로 인한 재개통 수술, 및 알리로쿠맙 치료이다(기존 콕스 모델에서 유의한 예측인자(p<0.05)).
2형 MI에 대한 후보 예측인자는 연령 범주, 여성, 인종, 지역, 지표 사건, 무작위화 시 지질 강하 요법, LDL-C, HDL-C, Lp(a), BMI, GFR, 현재 흡연자, 당뇨병, 고혈압, 심근경색, 뇌졸중, 악성 질환, PCI, COPD, CABG, PAD, CHF, 지표 사건으로 인한 재개통 수술, 및 알리로쿠맙 치료이다(기존 콕스 모델에서 유의한 예측인자(p<0.05)). 표 44와 표 45는 각각 1형 및 2형 MI에 대한 다변량 예측 모델을 보여준다.
[표 44]
1형 MI에 대한 다변량 예측 모델
Figure pct00061
[표 45]
2형 MI에 대한 다변량 예측 모델
Figure pct00062
대부분의 유의한 인자는 두 MI 유형에서 유사했다. 그러나 LDL-C, 지표 사건에서 재개통 수술, 현재 흡연, 인종 및 이전 뇌졸중은 1형 MI에 대해 유의했지만, 2형 MI에 대해서는 유의하지 않았다. 또한, 연령 범주, 만성 폐쇄성 폐 질환의 병력, 및 기준선 HDL-C 수준은 1형 MI가 아닌 2형 MI에 대해 유의했다.
b. 1형 및 2형 심근경색 환자의 사망
무작위화 후 2형 MI 환자의 사망(n=283, 25.4%)은 무작위화 후 1형 MI 환자의 사망(n=73, 11.9%)에 비해 2배를 초과하였다. 알리로쿠맙은 2형 MI의 빈도를 감소시켰지만, 2형 MI 후 사망은 감소시키지 않았다(24.8% 대 25.9%). 대조적으로, 알리로쿠맙은 위약에 비해 1형 MI 후 사망을 감소시켰다(10.2% 대 13.4%).
도 34는 전 원인 사망에 대한 예측인자로서 추적 조사 동안의 1형 MI 또는 2형 MI의 포레스트 플롯을 도시한 것이다. 치료 및 예후 인자에 대한 조정 후, 1형 MI에 대해서는 유의한 영향이 있었지만(p=0.03), 2형 MI에 대해서는 그렇지 않았다(p=0.61).
도 35는 1형 또는 2형 MI 발생 전후의 전 원인 사망, 심혈관 및 비심혈관 사망에 대한 포레스트 플롯을 도시한 것이다. MI 전의 전 원인 사망의 발생률은 1형 및 2형 경색 둘 다에서 비슷했지만, 2형 MI 후는 1형 MI 후의 약 2배 높았다. 알리로쿠맙의 경우, 1형 MI 후 전 원인 사망의 감소는 위약군의 71/528(13.4%)에 비해 47/463(10.2%)이었다; HR 0.69 (CI 0.48, 1.00). 2형 MI 후, 알리로쿠맙은 사망에 대해 명백한 영향을 미치지 않았다: 31/125 알리로쿠맙(24.8%) 대 42/162(25.9%); HR 0.98 (CI 0.62, 1.56).
MI 전 심혈관 사망은 1형 및 2형 MI 모두에서 유사했다. 심혈관 사망은 1형 MI 후보다 2형 MI 후에 더 높았다. 두 MI 유형 모두에 대해 알리로쿠맙이 심혈관 사망에 미치는 영향은 없었다. 비심혈관 사망의 경우, 비율은 1형 및 2형 MI 모두에 대해 MI 전에 유사했다. MI 후, 비심혈관 사망률은 1형 MI 환자에 대한 것보다 2형 MI 환자에서 3~4배 더 높았다. 1형 또는 2형 MI의 비심혈관 사망에 대한 알리로쿠맙의 영향은 없었다.
결론
집중 스타틴 요법에도 불구하고 ACS 및 상승된 LDL-C를 갖는 환자에서, 알리로쿠맙은 1형 및 2형 MI의 발생률을 감소시켰고, 1형 MI에서 사망을 감소시켰으며, 이는 스타틴으로 달성할 수 있는 이하의 LDL-C 감소가 두 유형의 MI에 대한 효과적인 예방 전략임을 나타냈다.
실시예 12: 고위험 대 매우 고위험 환자에서 급성 관상동맥 증후군 후 알리로쿠맙의 심혈관 효능
2018 ACC/AHA 지침에 따라 향후 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD) 사건에 대해 "매우 높은 위험"으로 분류된 ODYSSEY OUTCOMES 환자에서 복합 허혈 사건의 빈도와 알리로쿠맙을 이용한 PCSK9 억제의 효능을 조사하였다. (Grundy SM, et al. JACC (2018) (인쇄 중 - 2018년 11월 10일 온라인에서 이용 가능함)).
2018 ACC/AHA 지침의 기준에 기반하여 총 11,935명(63%)의 환자가 매우 높은 위험군으로 분류되었고, 6,989명(37%)은 매우 높은 위험군이 아닌 것으로 분류되었다. "매우 높은 위험"에 대한 기준에는 이전(지표 ACS 사건 전) 허혈 사건(이 중 19.2%의 환자가 이전 심근경색(MI)을, 2.8%가 이전 허혈성 뇌졸중을, 4.0%가 이전 PAD를 앓았음) 또는 다수의 고위험 임상 병태의 존재(26.9%는 65세 이상이었고, 28.8%는 당뇨병을, 13.4%는 만성 신장 질환을 앓았고, 24.1%는 현재 흡연자였음)이 포함되었다.
알리로쿠맙 치료는 매우 높은 위험 특징이 없는 환자와 비교하여 매우 높은 위험 특징이 있는 환자에서 MACE 사건 위험의 일관된 상대적 감소와 관련이 있었다(표 46). 그러나 알리로쿠맙을 이용한 MACE의 절대 위험 및 MACE 사건의 절대 감소는, 다른 고위험 임상 병태만 있는 환자들과 비교하여 다수의 이전 허혈 사건이 있는 환자들 사이에서 절대 이익이 강조된, 매우 높은 위험으로 분류된 환자들 사이에서 더 컸다.
[표 46]
1차 종점이 처음 발생할 때까지의 시간
Figure pct00063
결론
"매우 높은 위험"에 대한 2018 ACC/AHA 콜레스테롤 지침 기준을 적용하면, 알리로쿠맙 치료로부터 상당한 절대 이익을 얻는 ACS 및 이상지질혈증 환자를 정확하게 확인할 수 있다. 다수의 이전 허혈 사건을 기준으로 매우 높은 위험으로 분류된 환자는 이 접근법으로부터 특히 큰 이익을 얻는다.
실시예 13. 배경 스타틴 치료에 따른 알리로쿠맙의 영향
이 분석에서, 알리로쿠맙 또는 위약의 효능을 다양한 스타틴 요법 배경을 가진 ODYSSEY OUTCOMES 환자들 사이에서 비교하였다. 모든 18,924명의 환자는 무작위화 시 배경 스타틴 요법에 의해 다음과 같이 분류되었다: 고강도(아토르바스타틴 40~80 mg/d 또는 로수바스타틴 20~40 mg/d)(n=16,811, 88.8%); 저강도 또는 중간 강도(아토르바스타틴 <40 mg/d 또는 로수바스타틴 <20 mg/d)(n=1653, 8.7%); 또는 스타틴 사용 없음(n=460, 2.4%). 이 연구에서, 2종 이상의 스타틴에 대한 문서화된 불내약성으로 확정된 스타틴 불내약성의 경우, 배경 스타틴이 허용되지 않았다. MACE에 대한 상대 위험(위험 비율[HR]) 및 절대 위험 감소(ARR)를 모든 환자군에 대해 결정하였다.
위험 비율(HR)은 전 스타틴 범주에 걸쳐 일관되었다(표 47). 기준선 LDL-C는 고강도, 저/중강도, 스타틴 없음 카테고리에 걸쳐 증가하였다. 위약군에서 이러한 범주에 걸쳐 MACE 위험의 구배가 있었다(각각 10.8%, 10.7% 및 26%). 알리로쿠맙 치료로, 기준선으로부터 제4월까지 LDL-C의 평균 감소는 세 가지 범주에 걸쳐 더 컸고(각각 -1.37 mmol/L, -1.47 mmol/L 및 -2.27 mmol/L), 전체 범주에 대해 MACE에 대한 ARR은 각각 1.3%, 3.2%, 및 8.0%였다(P상호 작용 <0.001).　
[표 47]
스타틴 요법의 강도별 LDL-C 값 및 층화된 MACE 사건
Figure pct00064
결론
ODYSSEY OUTCOMES 환자 중 스타틴 치료를받지 않는 환자는 스타틴 치료를 받는 환자보다 알리로쿠맙 치료 시 더 높은 평균 기준선 LDL-C(3.82 mmol/L) 및 LDL-C의 더 큰 평균 절대 감소(-2.27 mmol/L)를 보여주었다. 또한, 스타틴 치료를 받지 않는 환자는 고강도 스타틴 치료를 받는 환자(1.3% (0.3~2.2) P상호 작용 < 0.001)에 비해 더 큰 MACE의 절대 위험 감소(8.0% (0.4~15.5))를 보여주었다. 따라서, 스타틴 불내약성 환자 또는 스타틴 사용이 금기인 환자를 비롯하여 스타틴 치료를 받지 않는 환자는 ACS 이후 알리로쿠맙 치료를 고려할 중요한 집단일 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Sanofi Biotechnology REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. <120> METHODS FOR REDUCING CARDIOVASCULAR RISK <130> 610348:SA9-234PC <160> 198 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Gly Phe Thr 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complementarity determining region 3 (CDR3) peptide <400> 112 Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Asn Met Asp Tyr 1 5 <210> 113 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic anti-PCSK9 monoclonal antibody pJG10(clones LGT-209 and LGT-211) Vk light chain variable region (FR1-FR4) polypeptide <400> 113 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Gly Val Phe Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gly Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Trp Ser Ser Asp Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 114 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209, LGT-210 and LGT-211 light chain CDR1 peptide <400> 114 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 115 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209, LGT-210 and LGT-211 light chain CDR1 peptide <400> 115 Gly Val Phe Arg Arg Ala Thr 1 5 <210> 116 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic mouse anti-PCSK9 monoclonal antibody LFU720 and anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209, LGT-210 and LGT-211 light chain CDR3 peptide <400> 116 Leu Gln Trp Ser Ser Asp Pro Pro Thr 1 5 <210> 117 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 117 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Glu Ile Ser Pro Phe Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 118 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 118 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 1 5 <210> 119 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 119 Ser Pro Phe Gly Gly Arg 1 5 <210> 120 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic variable heavy chain CDR peptide <400> 120 Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu 1 5 <210> 121 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 121 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 177 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Arg Ile Gln Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 178 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 178 Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 179 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 179 Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 180 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 180 Gln Gln Ser Tyr Arg Ile Gln Pro Thr 1 5 <210> 181 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 181 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Thr 20 25 30 Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Ser Pro Ala Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ile Gly Ser Arg Glu Leu Tyr Ile Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 182 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 182 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Thr Ala Ile His 1 5 10 <210> 183 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 183 Arg Ile Ser Pro Ala Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 184 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 184 Trp Ile Gly Ser Arg Glu Leu Tyr Ile Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 185 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 185 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Pro Ala Leu His 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 186 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 186 Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 187 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 187 Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 188 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 188 Gln Gln Ser Tyr Pro Ala Leu His Thr 1 5 <210> 189 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 189 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Lys Leu 20 25 30 Gly Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ile Ser Phe Gln Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Val Met 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 190 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 190 Gly Phe Pro Phe Ser Lys Leu Gly Met Val 1 5 10 <210> 191 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 191 Thr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 192 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 192 Glu Gly Ile Ser Phe Gln Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Val Met Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 193 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 193 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Arg 20 25 30 Asn Gly Ile Thr Tyr Ser Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Leu Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Tyr Gln Asn 85 90 95 Leu Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 194 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 194 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Arg Asn Gly Ile Thr Tyr Ser Tyr 1 5 10 15 <210> 195 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 195 Gln Leu Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 196 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 196 Tyr Gln Asn Leu Glu Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 197 <211> 2076 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 197 atgggcaccg tcagctccag gcggtcctgg tggccgctgc cactgctgct gctgctgctg 60 ctgctcctgg gtcccgcggg cgcccgtgcg caggaggacg aggacggcga ctacgaggag 120 ctggtgctag ccttgcgttc cgaggaggac ggcctggccg aagcacccga gcacggaacc 180 acagccacct tccaccgctg cgccaaggat ccgtggaggt tgcctggcac ctacgtggtg 240 gtgctgaagg aggagaccca cctctcgcag tcagagcgca ctgcccgccg cctgcaggcc 300 caggctgccc gccggggata cctcaccaag atcctgcatg tcttccatgg ccttcttcct 360 ggcttcctgg tgaagatgag tggcgacctg ctggagctgg ccttgaagtt gccccatgtc 420 gactacatcg aggaggactc ctctgtcttt gcccagagca tcccgtggaa cctggagcgg 480 attacccctc cacggtaccg ggcggatgaa taccagcccc ccgacggagg cagcctggtg 540 gaggtgtatc tcctagacac cagcatacag agtgaccacc gggaaatcga gggcagggtc 600 atggtcaccg acttcgagaa tgtgcccgag gaggacggga cccgcttcca cagacaggcc 660 agcaagtgtg acagtcatgg cacccacctg gcaggggtgg tcagcggccg ggatgccggc 720 gtggccaagg gtgccagcat gcgcagcctg cgcgtgctca actgccaagg gaagggcacg 780 gttagcggca ccctcatagg cctggagttt attcggaaaa gccagctggt ccagcctgtg 840 gggccactgg tggtgctgct gcccctggcg ggtgggtaca gccgcgtcct caacgccgcc 900 tgccagcgcc tggcgagggc tggggtcgtg ctggtcaccg ctgccggcaa cttccgggac 960 gatgcctgcc tctactcccc agcctcagct cccgaggtca tcacagttgg ggccaccaat 1020 gcccaagacc agccggtgac cctggggact ttggggacca actttggccg ctgtgtggac 1080 ctctttgccc caggggagga catcattggt gcctccagcg actgcagcac ctgctttgtg 1140 tcacagagtg ggacatcaca ggctgctgcc cacgtggctg gcattgcagc catgatgctg 1200 tctgccgagc cggagctcac cctggccgag ttgaggcaga gactgatcca cttctctgcc 1260 aaagatgtca tcaatgaggc ctggttccct gaggaccagc gggtactgac ccccaacctg 1320 gtggccgccc tgccccccag cacccatggg gcaggttggc agctgttttg caggactgta 1380 tggtcagcac actcggggcc tacacggatg gccacagccg tcgcccgctg cgccccagat 1440 gaggagctgc tgagctgctc cagtttctcc aggagtggga agcggcgggg cgagcgcatg 1500 gaggcccaag ggggcaagct ggtctgccgg gcccacaacg cttttggggg tgagggtgtc 1560 tacgccattg ccaggtgctg cctgctaccc caggccaact gcagcgtcca cacagctcca 1620 ccagctgagg ccagcatggg gacccgtgtc cactgccacc aacagggcca cgtcctcaca 1680 ggctgcagct cccactggga ggtggaggac cttggcaccc acaagccgcc tgtgctgagg 1740 ccacgaggtc agcccaacca gtgcgtgggc cacagggagg ccagcatcca cgcttcctgc 1800 tgccatgccc caggtctgga atgcaaagtc aaggagcatg gaatcccggc ccctcaggag 1860 caggtgaccg tggcctgcga ggagggctgg accctgactg gctgcagtgc cctccctggg 1920 acctcccacg tcctgggggc ctacgccgta gacaacacgt gtgtagtcag gagccgggac 1980 gtcagcacta caggcagcac cagcgaaggg gccgtgacag ccgttgccat ctgctgccgg 2040 agccggcacc tggcgcaggc ctcccaggag ctccag 2076 <210> 198 <211> 692 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 198 Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu 20 25 30 Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu 35 40 45 Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe 50 55 60 His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Glu Glu Thr 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Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu 290 295 300 Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp 305 310 315 320 Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val 325 330 335 Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly 340 345 350 Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile 355 360 365 Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly 370 375 380 Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu 385 390 395 400 Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile 405 410 415 His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp 420 425 430 Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr 435 440 445 His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His 450 455 460 Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp 465 470 475 480 Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg 485 490 495 Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly 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Claims (106)

  1. 심혈관 위험이 높은 환자에서 사망의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여 환자의 사망의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자의 사망 위험은 약 15% 감소되는 것인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 것인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 환자의 사망 위험은 약 29% 감소되는 것인, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 사망은 심혈관(CV) 사망인 것인, 방법.
  6. 제3항에 있어서, 사망은 비심혈관(비CV) 사망인 것인, 방법.
  7. 심혈관 위험이 높은 환자의 관상 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여, 환자의 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 환자의 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 15% 감소되는 것인, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 것인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 환자의 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 24% 감소되는 것인, 방법.
  11. 제7항에 있어서, 환자에서 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시키는 것인, 방법.
  12. 제7항에 있어서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고, 자동화된 라텍스 증강 비탁분석법으로 측정 시, 20 mg/dL 이상의 Lp(a) 수준을 나타내는 것인, 방법.
  13. 심혈관 위험이 높은 환자에서 관상 심장 질환(CHD) 사건의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여 환자의 CHD 사건의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, CHD 사건은 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 포함하는 것인, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 환자의 CHD 사건 위험은 약 12% 감소되는 것인, 방법.
  16. 제13항에 있어서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 것인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 환자의 CHD 사건 위험은 약 22% 감소되는 것인, 방법.
  18. 제13항에 있어서, CHD 사건은 주요 CHD 사건인 것인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 주요 CHD 사건은 CHD 사망 또는 비치명적 심근경색을 포함하는 것인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 환자의 주요 CHD 사건 위험은 약 12% 감소되는 것인, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 것인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 환자의 주요 CHD 사건 위험은 약 23% 감소되는 것인, 방법.
  23. 제13항에 있어서, CHD 사건은 CHD 사망인 것인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 것인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 환자의 CHD 사망 위험은 약 28% 감소되는 것인, 방법.
  26. 심혈관 위험이 높은 환자에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여 환자의 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 심혈관 사건은 비치명적 CHD 사건, 심혈관 사망, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중을 포함하는 것인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 비치명적 CHD 사건은 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 포함하는 것인, 방법.
  29. 제27항에 있어서, 환자의 심혈관 사건 위험은 약 13% 감소되는 것인, 방법.
  30. 제26항에 있어서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 것인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 환자의 심혈관 사건 위험은 약 22% 감소되는 것인, 방법.
  32. 제26항에 있어서, 심혈관 사건은 심혈관 사망인 것인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 환자의 심혈관 사망 위험은 약 31% 감소되는 것인, 방법.
  34. 심혈관 위험이 높은 환자에서 비치명적 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여 환자의 비치명적 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 비치명적 심혈관 사건은 심근경색, 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정 협심증, 입원이 필요한 심부전, 또는 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 포함하는 것인, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 환자의 비치명적 심혈관 사건 위험은 약 15% 감소되는 것인, 방법.
  37. 제34항에 있어서, 환자는 1회, 2회, 3회, 4회 이상의 비치명적 심혈관 사건을 경험한 적이 있는 것인, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 환자의 후속적인 비치명적 심혈관 사건의 위험이 감소되는 것인, 방법.
  39. 제34항에 있어서, 비치명적 심혈관 사건은 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 불안정 협심증을 포함하는 것인, 방법.
  40. 심혈관 위험이 높은 환자에서 비치명적 심혈관 사건의 총 수를 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여 환자에서 비치명적 CV 사건의 총 수를 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 환자의 비심혈관 사망 위험이 감소되는 것인, 방법.
  42. 심혈관 위험이 높은 환자에서 비심혈관 사망의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여, 환자의 비치명적 심혈관 사건의 위험을 감소시켜 환자의 비심혈관 사망의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 비치명적 심혈관 사건은 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 비치명적 불안정 협심증을 포함하는 것인, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 환자의 비심혈관 사망 위험은 약 19% 감소되는 것인, 방법.
  45. 심혈관 위험이 높은 환자에서 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여 환자의 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 환자의 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 14% 감소되는 것인, 방법.
  47. 제45항에 있어서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 것인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 환자의 사망, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 23% 감소되는 것인, 방법.
  49. 심혈관 위험이 높은 환자에서 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여 환자의 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 환자의 허혈성 뇌졸중 위험은 약 27% 감소되는 것인, 방법.
  51. 제49항에 있어서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 것인, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 환자의 허혈성 뇌졸중 위험은 약 40% 감소되는 것인, 방법.
  53. 제49항에 있어서, 환자에서 허혈성 뇌졸중이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시키는 것인, 방법.
  54. 심혈관 위험이 높은 환자에서 입원이 필요한 불안정 협심증의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여 환자의 입원이 필요한 불안정 협심증의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 환자의 입원이 필요한 불안정 협심증 위험은 약 39% 감소되는 것인, 방법.
  56. 제54항에 있어서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 100 mg/dL 이상의 LDL-C 수준을 나타내는 것인, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 환자의 입원이 필요한 불안정 협심증 위험은 약 52% 감소되는 것인, 방법.
  58. 제54항에 있어서, 환자에서 입원이 필요한 불안정 협심증이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시키는 것인, 방법.
  59. 심혈관 위험이 높은 환자에서 비치명적 심근경색의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여 환자의 비치명적 심근경색의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 환자의 비치명적 심근경색 위험은 약 14% 감소되는 것인, 방법.
  61. 제59항에 있어서, 심근경색은 1형 심근경색 또는 2형 심근경색인 것인, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 환자의 1형 심근경색 위험은 약 13% 감소되는 것인, 방법.
  63. 제61항에 있어서, 환자의 2형 심근경색 위험은 약 23% 감소되는 것인, 방법.
  64. 제59항에 있어서, 환자에서 심근경색이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시키는 것인, 방법.
  65. 심혈관 위험이 높은 환자에서 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 받을 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여 환자가 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 받을 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 환자가 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술을 받을 위험은 약 12% 감소되는 것인, 방법.
  67. 제65항에 있어서, 환자에서 허혈로 인한 관상동맥 재개통 수술이 처음 발생할 때까지의 시간을 증가시키는 것인, 방법.
  68. 심혈관 위험이 높은 환자의 관상 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계(이때, 환자는 당뇨병이 있음); 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여, 환자의 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 환자의 관상 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 16% 감소되는 것인, 방법.
  70. 향후 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD) 사건의 위험이 매우 높은 환자의 관상 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 향후 ASCVD 사건의 위험이 매우 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여, 환자의 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 위험이 매우 높은 환자는 다수의 주요 ASCVD 사건 또는 하나의 주요 ASCVD 사건 및 다수의 고위험 병태의 병력을 갖는 것에 의해 선택되는 것인, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 고위험 병태는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증, 이전의 관상동맥 우회술 또는 경피적 관상 중재술의 병력, 당뇨병, 고혈압, CKD(eGFR 15-59 mL/분/1.73 m2), 현재 흡연, 최대 내약성 스타틴 요법 및 에제티미브에도 불구하고 지속적으로 상승된 LDL-C(LDL-C ≥100 mg/dL [≥2.6 mmol/L]), 또는 울혈성 심부전의 병력을 포함하는 것인, 방법.
  73. 심혈관 위험이 높은 환자에서 심혈관 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계; 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하며, 이때, 환자의 Lp(a) 수준이 감소되어 환자의 심혈관 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 것인, 방법.
  74. 제73항에 있어서, Lp(a) 수준은 자동화된 라텍스 증강 비탁분석법에 의해 측정되는 것인, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 적어도 1년 동안 PSCK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되는 것인, 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 적어도 3년 동안 PSCK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되는 것인, 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 확정된 심혈관 질환이 있는, 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 급성 관상동맥 증후군(ACS) 사건을 겪은 적이 있는, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 환자는 지난 12개월 이내에 ACS 사건을 겪은 적이 있는, 방법.
  80. 제79항에 있어서, ACS 사건은
    (1) 추정 또는 증명된 폐쇄성 관상 질환으로 인해, 예정에 없던 입원 후 72시간 이내에 휴식 또는 최소 활동 시 발생하는 심근허혈의 불안정한 증상; 및
    (2) 다음 중 적어도 하나에 의해 정의되는 것인, 방법:
    (i) 급성 심근경색과 일치하는 높은 심장 표지자; 및
    (ii) 국소 관류 이미징 또는 심실벽 운동 이상, 혈관조영술에 의한 70% 이상의 심외막 관상동맥 협착, 또는 사건과 관련된 관상동맥 재개통의 필요성으로부터의 폐쇄성 관상 질환의 추가 증거와 함께 허혈 또는 경색과 일치하는 휴식 시 ECG 변화.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 임상적 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD)이 있는, 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 말초 동맥 질환(PAD)이 있는, 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 뇌혈관 질환(CeVD)이 있는, 방법.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 다혈관 질환이 있는, 방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 관상동맥 우회술(CABG)을 받은 적이 있는, 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 최대 내약성 스타틴 요법을 이용한 치료에도 불구하고, 자동화된 라텍스 증강 비탁분석법으로 측정 시, 20 mg/dL 이상의 Lp(a) 수준을 나타내는 것인, 방법.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계는 환자에서 Lp(a) 수준을 감소시키는 것인, 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 PSCK9와 특이적으로 결합하는 것인, 방법.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 서열번호 1 및 6에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 것인, 방법.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 것인, 방법.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 것인, 방법.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 3, 4, 7, 8 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한, PCSK9 상의 에피토프에 결합하는 것인, 방법.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 3, 4, 7, 8, 및 10을 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PCSK9에 대한 결합을 위해 경쟁하는 것인, 방법.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는
    (i) 환자에게 약 2주마다 75 mg의 하나 이상의 초기 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계; 및
    (ii) 단계 (i) 후에 환자의 LDL-C 수준이 임계 수준보다 낮은 경우 환자에게 약 2주마다 75 mg의 하나 이상의 다음 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하거나, 또는 단계 (i) 후에 환자의 LDL-C 수준이 임계 수준 이상인 경우 환자에게 약 2주마다 150 mg의 하나 이상의 다음 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계
    를 포함하는 것인, 방법.
  95. 제94항에 있어서, 임계 수준은 50 mg/dL인 것인, 방법.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 환자에게 약 2주마다 150 mg의 하나 이상의 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 환자에게 약 2주마다 또는 약 4주마다 300 mg의 하나 이상의 용량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, PSCK9 항체 또는 항원 결합 단편은 최대 내약성 스타틴 요법과 병용하여 환자에게 투여되는 것인, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 최대 내약성 스타틴 요법은 약 40 mg 내지 약 80 mg의 1일 용량의 아토르바스타틴을 포함하는 것인, 방법.
  100. 제98항에 있어서, 최대 내약성 스타틴 요법은 약 20 mg 내지 약 40 mg의 1일 용량의 로수바스타틴을 포함하는 것인, 방법.
  101. 제98항에 있어서, 최대 내약성 스타틴 요법은 저용량 또는 중간 용량의 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴인 것인, 방법.
  102. 제98항에 있어서, 최대 내약성 스타틴 요법은 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴 이외의 스타틴을 포함하는 것인, 방법.
  103. 제98항에 있어서, 환자는 단계 (a) 전에 적어도 2주 동안 최대 내약성 스타틴 요법으로 치료된 적이 있는 것인, 방법.
  104. 심혈관 위험이 높은 환자의 관상 심장 질환(CHD) 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법으로서,
    (a) 이를 필요로 하는 심혈관 위험이 높은 환자를 선택하는 단계(이때, 환자는 현재 스타틴 요법을 받고 있지 않음); 및
    (b) 환자에게 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여, 환자의 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  105. 제104항에 있어서, 환자는 스타틴에 불내약성이거나 스타틴 요법에 대한 유해 반응의 병력을 갖는 것인, 방법.
  106. 제104항에 있어서, 환자의 CHD 사망, 비치명적 심근경색, 입원이 필요한 불안정 협심증, 또는 허혈성 뇌졸중의 위험은 약 35% 감소되는 것인, 방법.
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