JP2021515772A - 心血管リスクを低減するためのpcsk9阻害剤の使用 - Google Patents
心血管リスクを低減するためのpcsk9阻害剤の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021515772A JP2021515772A JP2020546481A JP2020546481A JP2021515772A JP 2021515772 A JP2021515772 A JP 2021515772A JP 2020546481 A JP2020546481 A JP 2020546481A JP 2020546481 A JP2020546481 A JP 2020546481A JP 2021515772 A JP2021515772 A JP 2021515772A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- patient
- risk
- patients
- death
- cardiovascular
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title claims abstract description 336
- 229940127355 PCSK9 Inhibitors Drugs 0.000 title description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 264
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 187
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 142
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 101
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 286
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 286
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 231
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 187
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 178
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 144
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 127
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 127
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 127
- 101710180553 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 claims description 117
- 102100038955 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Human genes 0.000 claims description 117
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 111
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 80
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 claims description 78
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 75
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 68
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 68
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 68
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 61
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 60
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 60
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 58
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 56
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 50
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 49
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 48
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 45
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 40
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 39
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 28
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 26
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 22
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 21
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 21
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 19
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 16
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 15
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 15
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims description 12
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 11
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 10
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 9
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 9
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 claims description 9
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 claims description 7
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 7
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 claims description 6
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 6
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010011089 Coronary artery stenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 5
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004539 alirocumab Drugs 0.000 abstract description 247
- 229940122392 PCSK9 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 89
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 abstract description 36
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 abstract description 36
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 21
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 abstract description 19
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 14
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 11
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 abstract description 9
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 225
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 135
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 135
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 117
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 56
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 46
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 40
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 33
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 26
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 24
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 23
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 22
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 22
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 21
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 21
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 19
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 18
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 15
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 14
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 13
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 13
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 13
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 13
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 10
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 9
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 9
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 8
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 8
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 8
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 8
- 101001098868 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 description 7
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 7
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 102000053786 human PCSK9 Human genes 0.000 description 6
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 5
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 4
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 4
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 4
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 4
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 3
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 3
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 3
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 3
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 3
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- HKLUUHOGFLPVLP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1O HKLUUHOGFLPVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 201000011244 Acrocallosal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010006580 Bundle branch block left Diseases 0.000 description 2
- AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 208000004672 Cardiovascular Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010023424 Kidney infection Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000019905 acrocephalosyndactyly Diseases 0.000 description 2
- 206010051895 acute chest syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 102220365045 c.89T>A Human genes 0.000 description 2
- 238000013131 cardiovascular procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960002027 evolocumab Drugs 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000003705 neurological process Effects 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 208000037923 polyvascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 238000007817 turbidimetric assay Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RZPAXNJLEKLXNO-UKNNTIGFSA-N 22-Hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C(O)CCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 RZPAXNJLEKLXNO-UKNNTIGFSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 1
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 108010012927 Apoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010006578 Bundle-Branch Block Diseases 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010007687 Carotid artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019013 Haemorrhagic infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010024626 Lipoprotein deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- 238000001604 Rao's score test Methods 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000006117 ST-elevation myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009443 Vascular Malformations Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940034406 atorvastatin / ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 208000006170 carotid stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 238000009592 kidney function test Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 201000001715 left bundle branch hemiblock Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N lomitapide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003566 lomitapide Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007106 neurocognition Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N pyraclofos Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCC)SCCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009885 ralpancizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000004283 retinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/324—Coronary artery diseases, e.g. angina pectoris, myocardial infarction
Abstract
Description
本願は、2018年3月6日に出願された米国仮特許出願第62/639,407号、2018年3月8日に出願された第62/640,361号、2018年3月9日に出願された第62/641,082号、2018年3月12日に出願された第62/641,918号、2018年4月13日に出願された第62/657,495号、2018年6月12日に出願された第62/683,695号、2018年6月22日に出願された第62/688,622号、2018年8月10日に出願された第62/717,530号、2018年9月25日に出願された第62/736,284号、2018年10月10日に出願された第62/744,008号、2018年10月16日に出願された第62/746,319号、2018年11月21日に出願された第62/770,530号、2018年12月4日に出願された第62/775,219号、2019年1月28日に出願された第62/797,680号、2019年2月7日に出願された第62/802,545号、2019年2月15日に出願された第62/806,313号および2019年3月4日に出願された欧州特許出願第19305247.9号の優先権を主張し、それらの全開示内容を、その全文で参照によって本明細書に組み入れる。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤を投与し、それによって、患者の死亡のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤を投与し、それによって、患者のCHD死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤を投与し、それによって、患者のCHD事象のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤を投与し、それによって、患者の主要なCHD事象のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にPCSK9阻害剤を投与し、それによって、患者のCHD死のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤を投与し、それによって、患者の心血管事象のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスクを選択することと、
(b)患者にPCSK9阻害剤を投与し、それによって、患者の心血管死のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスクを選択することと、
(b)患者にPCSK9阻害剤を投与し、それによって、患者の非致死性心血管事象のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)最初の非致死性CV事象を経験している、それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤を投与し、それによって、患者におけるその後の非致死性CV事象のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤を投与し、それによって、患者において非致死性CV事象の総数を低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤を投与し、それによって、患者の死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にPCSK9阻害剤を投与し、それによって、患者の虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にPCSK9阻害剤を投与し、それによって、患者の入院を必要とする不安定狭心症のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤を投与し、それによって、患者の非致死性心筋梗塞のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤を投与し、それによって、患者の虚血駆動性冠血行再建術を受けるリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする将来のASCVD事象の極めて高いリスクを有する患者を選択することと、
(b)患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤を投与し、それによって、患者のCHD死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤を投与し、ここで、患者におけるLp(a)レベルが低減され、それによって、患者の心血管リスクが低減されることと
を含む方法を提供する。
(i)患者に、1回またはそれ以上の75mgの抗体またはその抗原結合断片の初回用量をおよそ2週間毎に投与する工程と、
(ii)工程(i)後の患者におけるLDL−Cレベルが、閾値レベルよりも低い場合は、患者に1回またはそれ以上の75mgの抗体またはその抗原結合断片の後続用量をおよそ2週間毎に投与する工程、または工程(i)後の患者におけるLDL−Cレベルが、閾値レベル以上である場合は、患者に1回またはそれ以上の150mgの抗体またはその抗原結合断片の後続用量をおよそ2週間毎に投与する工程
を含む。
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択し、ここで、患者は、スタチン療法を現在受けていないことと、
(b)プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤をそれを必要とする患者に投与し、それによって、患者のCHD死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む方法を提供する。
別に定義されない限り、本明細書において記載されるすべての技術および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において、用語「約」とは、特定の列挙された数値に関して使用される場合、値は、列挙された値から1%以下まで変わり得ることを意味する。例えば、本明細書において、表現「約100」は、99および101および間のすべての値(例えば、99.1、99.2、99.3、99.4など)を含む。
本発明は、概して、スタチンによって適切に制御されない高コレステロール血症、すなわち、毎日のスタチンの最大許容用量を含む治療レジメンによって適切に制御されない高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者を処置するための方法および組成物に関する。
本発明は、毎日最大許容スタチン療法によって適切に制御されない、高コレステロール血症を有し、アテローム生成性リポタンパク質のレベルの上昇した高心血管リスク患者を処置するのに有用な方法および組成物を含む。
PCKS9と特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片のようなPCSK9阻害剤を用いる、高心血管リスク患者の処置の方法を含む処置の方法であって、ここで、患者は、PCSK9阻害剤の不在下で、スタチン療法の最大許容または高強度用量によって適切に制御されない、高コレステロール血症および/またはその他のアテローム生成性リポタンパク質のレベルの上昇を有する、方法が提供される。いくつかの実施形態では、PCSK9阻害剤は、患者の既存の毎日の治療用スチンレジメンへの追加のような、患者の既存の脂質修飾処置(LMT)への追加として(適当な場合)投与できる。
本発明の方法は、LDL−C、ApoB100、非HDL−C、総コレステロール、VLDL−C、トリグリセリド、Lp(a)およびレムナントコレステロールからなる群から選択される1つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの低減をもたらす。例えば、本発明の特定の実施形態によれば、PCSK9阻害剤を含む医薬組成物の、スタチン療法の安定毎日最大許容用量によって適切に制御されない、高コレステロール血症またはその他のアテローム生成性リポタンパク質のレベルの上昇を有する高心血管リスク患者への投与、(例えば、スタチン療法の高心血管リスク患者の最大許容用量に加えたPCSK9阻害剤の投与)は、少なくとも約25%、約30%、約40%、約50%、約60%の、もしくはそれより大きい血清低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)のベースラインからの平均パーセント低減、少なくとも約25%、約30%、約40%、約50%、約60%の、もしくはそれより大きいApoB100のベースラインからの平均パーセント低減、少なくとも約25%、約30%、約40%、約50%、約60%の、もしくはそれより大きい非HDL−Cのベースラインからの平均パーセント低減、少なくとも約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%の、もしくはそれより大きい総コレステロールのベースラインからの平均パーセント低減、少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%の、もしくはそれより大きいVLDL−Cのベースラインからの平均パーセント低減、少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%の、もしくはそれより大きいトリグリセリドのベースラインからの平均パーセント低減および/または少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%もしくはそれより大きいLp(a)のベースラインからの平均パーセント低減(例えば、自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される)をもたらすであろう。
方法は、患者に、PCSK9阻害剤を含む治療用組成物を投与することを含む。本明細書において、「PCSK9阻害剤」とは、ヒトPCSK9と結合する、またはヒトPCSK9と相互作用し、in vitroまたはin vivoでPCSK9の正常な生物学的機能を阻害する任意の薬剤である。PCSK9阻害剤のカテゴリーの限定されない例として、小分子PCSK9アンタゴニスト、PCSK9発現または活性の核酸ベースの阻害剤(例えば、siRNAまたはアンチセンス)、PCSK9と特異的に相互作用するペプチドベースの分子(例えば、ペプチボディ)、PCSK9と特異的に相互作用する受容体分子、LDL受容体のリガンド結合部分を含むタンパク質、PCSK9結合スキャフォールド分子(例えば、DARPins、HEAT反復タンパク質、ARM反復タンパク質、テトラトリコペプチド反復タンパク質、フィブロネクチンベースのスキャフォールド構築物および天然に存在する反復タンパク質をベースとするその他のスキャフォールドなど(例えば、各々、参照によってその全文で本明細書に組み入れる、BoersmaおよびPluckthun、2011年、Curr. Opin. Biotechnol.22巻:849〜857頁およびそこで引用される参考文献を参照のこと)および抗PCSK9アプタマーまたはその一部が挙げられる。特定の実施形態によれば、本方法の状況で使用できるPCSK9阻害剤として、抗PCSK9抗体またはヒトPCSK9と特異的に結合する抗体の抗原結合断片がある。
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を作製する方法は、当技術分野で公知である。ヒトPCSK9と特異的に結合するヒト抗体を作製するために、本方法に関連して任意のこのような公知の方法を使用できる。
本方法は、PCSK9阻害剤を患者に投与することを含み、ここで、PCSK9阻害剤は、医薬組成物内に含有される。医薬組成物は、適した担体、賦形剤および適した移動、送達、許容量耐性などを提供するその他の薬剤とともに製剤化される。多くの適当な製剤は、すべての製薬化学者にとって公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、ペンシルバニア州、イーストンに見出すことができる。これらの製剤として、例えば、散剤、ペースト、軟膏、ゼリー剤、ワックス、オイル、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞(LIPOFECTIN(商標)のような)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲルおよびカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。参照によってその全文で本明細書に組み入れる、Powellら「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA (1998年) J Pharm Sci Technol 52巻:238〜311頁も参照のこと。
患者に投与されるPCSK9阻害剤(例えば、抗PCSK9抗体)の量は、一般に、治療上有効な量である。本明細書において、語句「治療上有効な量」とは、LDL−C、ApoB、ApoB100、非HDL−C、総コレステロール、VLDL−C、トリグリセリド、ApoC3、TRL粒子、Lp(a)およびレムナントコレステロール)からなる群から選択される1種またはそれ以上のパラメータの検出可能な低減(例えば、ベースラインから少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%またはそれより多い)をもたらすPCSK9阻害剤の用量を意味する。
特定の実施形態によれば、PCSK9阻害剤(すなわち、PCSK9阻害剤を含む医薬組成物)の複数回用量を患者に規定の経時的推移にわたって投与できる(例えば、毎日の治療用スタチンレジメンまたはその他のバックグラウンドLMTに加えて)。この態様に従う方法は、患者にPCSK9阻害剤の複数回用量を逐次投与することを含む。本明細書において、「逐次投与すること」とは、PCSK9阻害剤の各用量が、患者に種々の時点で、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日、数週間または数ヶ月)によってわけられた異なる日に投与されることを意味する。本方法は、患者にPCSK9阻害剤の単回の初回用量と、それに続く、1回またはそれ以上のPCSK9阻害剤の第2の用量および場合により、それに続く、1回またはそれ以上のPCSK9阻害剤の第3の用量を逐次投与することを含む。
本明細書において別の場所に記載されたように、方法は、PCSK9阻害剤を、患者のこれまでに処方された脂質修飾療法(LMT)と組み合わせて(「に加えて」)患者に投与することを含み得る。LMTとして、それだけには限らないが、スタチン、フィブラート、ナイアシン(例えば、ニコチン酸およびその誘導体)、胆汁酸捕捉剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、オルリスタットなどが挙げられる。例えば、PCSK9阻害剤は、安定な毎日治療用スタチンレジメンと組み合わせて患者に投与できる。PCSK9阻害剤を本方法と関連して組み合わせて投与できる例示的な毎日治療用スタチンレジメンとして、例えば、アトルバスタチン(10、20、40または80mg毎日)、(アトルバスタチン/エゼチミブ10/10または40/10mg毎日)、ロスバスタチン(5、10または20mg毎日)、セリバスタチン(0.4または0.8mg毎日)、ピタバスタチン(1、2または4mg毎日)、フルバスタチン(20、40または80mg毎日)、シンバスタチン(5、10、20、40または80mg毎日)、シンバスタチン/エゼチミブ(10/10、20/10、40/10または80/10mg毎日)、ロバスタチン(10、20、40または80mg毎日)、プラバスタチン(10、20、40または80mg毎日)およびそれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、スタチン療法は、患者の最大許容スタチン療法である。PCSK9阻害剤を本方法と関連して組み合わせて投与できるその他のLMTとして、例えば、(1)コレステロール取り込みおよびもしくは胆汁酸再吸収を阻害する薬剤(例えば、エゼチミブ)、(2)リポタンパク質異化作用を増大する薬剤(ナイアシンのような)および/または(3)22−ヒドロキシコレステロールのような、コレステロール排出において役割を果たす LXR転写因子のアクチベーターが挙げられる。
ヒト抗PCSK9抗体を、参照によってその全文で本明細書に組み入れる、米国特許第8,062,640号に記載されるとおりに作製した。以下の実施例において使用される例示的PCSK9阻害剤は、「mAb316P」と名付けられ、「REGN727」または「アリロクマブ」としても公知のヒト抗PCSK9抗体である。mAb316Pは、以下のアミノ酸配列特徴を有する:配列番号5を含む重鎖および配列番号9を含む軽鎖;配列番号1を含む重鎖可変領域(HCVR)および配列番号6を含む軽鎖可変ドメイン(LCVR);配列番号2を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、配列番号3を含むHCDR2、配列番号4を含むHCDR3、配列番号7を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、配列番号8を含むLCDR2および配列番号10を含むLCDR3。
導入
スタチンは、1987年から臨床使用のために承認されている。しかし、その時以来、非スタチン脂質低下療法は、任意の死因による死の低減と関連していなかった。PCSK9の阻害は、LDL−Cおよびその他のアテローム生成性リポタンパク質の実質的なさらなる低減が、死亡の低減に対する影響を含めてスタチンによって提供されたものを超えて心血管アウトカムをさらに改善することを提供できるか否かを決定する機会を提供する。
本研究は、最近の急性冠動脈症候群(ACS)を有するおよそ18,000人の患者における医師主導型の国際多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験であった。主目的は、インデックスACS事象後1〜12ヶ月で開始されたアリロクマブ(2週毎の皮下注射による75〜150mg)が、冠動脈心疾患死、主要非致死性冠動脈事象(急性心筋梗塞または不安定狭心症のための入院)または虚血性脳卒中の複合アウトカムの発生率を低減したか否かを評価することであった。
主な組み入れ基準は、1)推定もしくは証明された閉塞性冠動脈疾患による予定外入院の72時間以内の安静時もしくは極めて軽度の労作時に生じる、不安定なパターンを有する心筋虚血の症状ならびに以下のうち少なくとも1つ:a)心臓バイオマーカーの上昇またはb)虚血もしくは梗塞と一致する安静時ECG変化および局所壁運動もしくは灌流異常からの閉塞性冠動脈疾患のさらなるエビデンス、血管造影による≧70%心外膜冠動脈狭窄もしくは冠血行再建術の必要性によって定義されるACSのための入院、ならびに2)以下のうち少なくとも1つ:a)LDL−C≧70mg/dl、b)非HDL−C≧100mg/dLまたはc)アポリポタンパク質B≧80mg/dlによって定義される、アトルバスタチン40〜80mgもしくはロスバスタチン20〜40mg毎日もしくはこれらの薬剤の一方の最大許容用量によって不適切に制御される脂質レベルとした。
患者は、2〜16週間の慣らし期間に入った。この期間の間に、患者は、研究用自己注射器デバイスを使用する自己注射の技術を指導された。アトルバスタチン(40〜80mg毎日)またはロスバスタチン(20〜40mg毎日)を開始および/または必要に応じて調整して、最大許容用量を決定した。研究者の判断で、慣らし期間の間にその他の排除されない脂質修飾療法が開始されることもあった。少なくとも2週間の定常状態脂質修飾療法の後、空腹時血液サンプルを得て、認定リポタンパク質基準の少なくとも1つに合致するか否かを調べた。
主要効能尺度は、冠動脈心疾患死、主要非致死性冠動脈事象(心筋梗塞または不安定狭心症のための入院)または虚血性脳卒中の最初の出現までの時間とした。
プラセボ群における主要エンドポイント事象の予測されるカプラン・マイヤー発生率は、12ヶ月で3.8%、24ヶ月で6.4%、36ヶ月で9.0%および48ヶ月で11.4%であった。その他の仮定として、24ヶ月でフォローアップ不能例となる患者の1%、90mg/dlのベースラインでのLDL−C中央値およびアリロクマブ処置を用いた場合のベースラインからのLDL−Cの50%低減、その結果生じる15%のハザード低減を含めた。これらの仮定に基づいて、2つの中間解析を説明するために片側2.49%有意レベルでのログランク検定を指定することで、治験は、1613の主要エンドポイント事象を用いて90%検出力を有し、40ヶ月にわたるランダム化された18,000人の患者のサンプルサイズに対応していた。安全性および効能の徹底的な評価のためにアリロクマブに対する十分な期間の曝露を可能にするために、治験は、1613の主要エンドポイント事象が生じ、すべての評価可能生存患者が少なくとも2年間フォローアップされるまで継続した。主要なアウトカムについて、性別、年齢、人種、地理的領域およびACS事象からランダム化までの時間に従って分類された亜群にわたって処置効果を調べた。事象までの時間という副次的アウトカムは、主要エンドポイントと同一の方法論を使用して解析した。主要な副次的アウトカムについては、全体的な第1種過誤は、逐次推論アプローチの使用によって制御した。比例ハザード回帰モデルは、LDL−Cおよびその他の脂質パラメータの変化またはそれらの絶対値を含むように構築した。カテゴリー変数および連続変数によって定義される亜集団の解析は、予め指定された統計分析計画に従って実施した。安全性結果は、正式な推論試験を行わずに処置群別に示した。
この研究は、非スタチン脂質低下療法が、任意の死因による死の低減と関連していることを初めてかつ唯一示した。
この研究では57か国の1,315拠点で、合計18,924人の患者が登録された。認定急性冠動脈症候群(ACS)は、患者の83.2%における心筋梗塞および患者の16.8%における不安定狭心症とした。ほとんどの患者(92.1%)が、70mg/デシリットルまたはそれ以上のLDLコレステロールに適していた。さらなる4.2%は、非HDL−コレステロール基準のみを満たし、0.3%は、アポリポタンパク質B基準のみを満たした。認定急性冠動脈症候群からランダム化までの時間の中央値は、全集団について2.6ヶ月(四分位範囲、1.7〜4.3)、アリロクマブ処置群について2.6ヶ月(四分位範囲、1.7〜4.4)およびプラセボ処置群について2.6ヶ月(四分位範囲、1.7〜4.3)であった。
ランダム化後第1の評価時に、アリロクマブを用いて処置された2615人(27.6%)の患者は、50mg/デシリットルまたはそれ以上のLDL−コレステロールレベルを有しており、その後、75mgから150mgへのアリロクマブの盲検の上方滴定を受けた。これらの2615人の患者のうち、805人が後に、25mg/デシリットル未満の2回の連続LDLコレステロール測定値後に75mgへの盲検の下方滴定を受けた。アリロクマブを用いて処置されたすべての患者のうち、730人(7.7%)が、75mg用量で15mg/デシリットル未満の2回の連続LDLコレステロール測定値を有しており、ランダム化から8.3カ月の中央値でプラセボ注射への盲検の切り替えに至った。プラセボに盲検で切り替えた患者の間では、ベースラインLDLコレステロール中央値は、71(四分位範囲、58〜83)mg/デシリットルであった。アリロクマブによる処置での全時間のうち、78%および22%は、それぞれ、75mgおよび150mg用量でであった。
ベースライン時に、LDLコレステロールは、92±31mg/デシリットル(2.39±0.80mmol/リットル)、(平均±標準偏差)であった。アリロクマブ群において治療企図に基づいて、平均LDLコレステロールは、4ヶ月で40mg/デシリットル(1.03mmol/リットル)の最下点に達し、12ヶ月で48mg/デシリットル(1.24mmol/リットル)および48ヶ月で66mg/デシリットル(1.72mmol/リットル)に上昇した(図1A)。アリロクマブの中止後に集められた値を除外して、4、12および48ヶ月での平均LDL−コレステロールレベルは、それぞれ、38、42および53mg/デシリットル(0.97、1.09および1.38mmol/リットル)であり、62.7%、61.0%および54.7%の平均値プラセボ補正低減に相当した。プラセボ群に対する、アリロクマブ群における平均LDL−コレステロールレベルの絶対低減は、それぞれ、4、12および48ヶ月で55.7mg/dL、54.1mg/dLおよび48.1mg/dLであった。プラセボ群では、4、12および48ヶ月での平均LDL−コレステロールレベル(治療企図)は、それぞれ、93、96および103mg/デシリットル(2.42、2.50および2.67mmol/リットル)であった。その他の脂質測定値は、図1B〜1Gに提供されている。
主要エンドポイントは、アリロクマブ群では903人(9.5%)の患者において、プラセボ群では1052人(11.1%)において生じ(表2);4年カプラン・マイヤー率推定値は、それぞれ、アリロクマブおよびプラセボ群において12.5%および14.5%であった(ハザード比0.85;95%信頼区間、0.78〜0.93;P<0.001)(図2)。したがって、このエンドポイントで、アリロクマブは、MACEのリスクを15%低減した。1つの主要エンドポイント事象を防ぐために、49人の患者が4年間処置される必要があるであろう。MACEは、(1)冠動脈心疾患(CHD)による死、(2)非致死性心筋梗塞、(3)致死性もしくは非致死性虚血性脳卒中または(4)入院を必要とする不安定狭心症を起こした患者を含む複合エンドポイントであった。表2に示されるように、MACEエンドポイントの各成分が、アリロクマブ処置患者において低下し、これは、非致死性心筋梗塞、致死性または非致死性虚血性脳卒中および入院を必要とする不安定狭心症についてプラセボと比較して、統計的に有意な差を示した。
a.有害事象
アリロクマブを用いて処置された患者の中で、プラセボを用いて処置されたものと比較して、注射部位反応(それぞれ、3.8%対2.1%)を除いて過度の有害事象または検査異常はなかった(表4)。神経認知事象は、アリロクマブで患者の1.5%において、プラセボで1.8%において、新規発症糖尿病は、それぞれ、9.6%対10.1%において、出血性卒中(判定によって確認された)は、<0.1%対0.2%において生じた。中和抗薬物抗体は、アリロクマブで患者の0.5%において、プラセボで<0.1%において検出された。
アリロクマブの安全性および効能を、極めて低いLDL−Cに達した患者において、プラセボ群に由来するマッチした患者と比較して解析した。
要約すると、ODYSSEY OUTCOMESは、検出力を有するようにその主要エンドポイントに合致した(主要CV事象/MACEの15%相対リスク低減)。すべての個々のエンドポイントにおいて一貫した利益が達成された(MI、虚血性脳卒中、入院を必要とする不安定狭心症および虚血駆動性冠血行再建について有意であり、CHDおよびCV死について陽性傾向を有する)。これは、全死因死亡に対する名目上有意な利益を実証するための最初の非スタチン治験であった。LDL>100mg/dLを有する患者については、CHD死、CV死および全死因死亡についてを含めて、すべてのMACEエンドポイントが有意に改善された。最大5年の二重盲検フォローアップ期間を用いて、アリロクマブおよびプラセボ群の間で全体的な安全性および目的の安全性事象において不均衡は観察されなかった(新規発症糖尿病、白内障、神経認知事象および出血性卒中を含む)。
リポタンパク質(a)(Lp(a))レベルの上昇は、心血管疾患の独立リスク因子である。Lp(a)は、アテローム動脈硬化促進性および血栓形成促進性/抗線維素溶解脂質であり、スタチンまたはエゼチミブによって低減されない。Lp(a)を低下させることの利益の可能性を示そうとする試みは、過去30年成功してこなかった。この実施例は、ODYSSEY OUTCOMES臨床研究におけるLp(a)を低下させることにおけるアリロクマブの特定の利益を実証する。
Lp(a)は、ベースライン、最初のアリロクマブまたはプラセボ投与から4ヶ月、最初のアリロクマブまたはプラセボ投与から12ヶ月、および自動化ラテックス比濁法による研究の最後に測定した(Siemens Healthcare Diagnostics、イリノイ州、ディアフィールド)。アポリポタンパク質(a)の大きさの不均一性は、アッセイにおけるLp(a)回収に対して中程度の効果しか有していなかった。変動のアッセイ間係数は、Lp(a)濃度に応じて3.1%〜4.8%であった。Lp(a)およびLDL−Cレベルの分布を、ベースラインで、ならびにランダム化後4および12ヶ月(±4週)で、集団全体について、ならびにアリロクマブおよびプラセボ群において別個に評価した。患者が、これらの訪問ウィンドウの各々内で複数の値を有していた場合は、ウィンドウ内の最新の値を解析した。
18,924人の患者の中で、ベースラインLp(a)レベルの平均(SD)は、39.0(43.2)mg/dLであった。ベースラインLp(a)の分布は、高度に歪んでおり、21.2mg/dLの中央値を有していた(四分位範囲6.7〜59.6mg/dL)(図9)。最小レベルは、1mg/dLであり、90パーセンタイルレベルは、101mg/dLであり、最大レベルは、361mg/dLであった。Lp(a)四分位数に従うベースライン特徴を、カイ二乗検定(カテゴリー変数)またはランクベースの検定(連続変数)によって比較した。ベースラインLp(a)別の、人口統計および臨床特徴は、それぞれ、表5および6に示されている。上部Lp(a)四分位数中の参加者は、女性、黒人および北米出身である可能性がより高いが、喫煙または糖尿病を有する可能性がより低い。高強度スタチンを用いて処置された患者のLDL−C濃度およびパーセンテージは、Lp(a)の最高の四分位数において最大であった。逆に、LDL−C補正および非HDL−C補正は、Lp(a)の四分位数の増加にわたって減少した。より高いLp(a)四分位数中の参加者は、アリロクマブの盲検の上方滴定を有していた可能性が高く、盲検のプラセボのアリロクマブとの置き換えを有していた可能性が低かった。
MACE、CHD死および非致死性心筋梗塞(MI)の発生率を、ベースラインLp(a)を用いるCox回帰モデルを使用して四分位数に従って分けられた4つのベースラインLp(a)カテゴリーにわたって比較した。年齢、性別、人種、地理的領域、インデックス事象からの時間、BMI、喫煙歴、糖尿病、ベースラインLDL−Cおよび/または処置割り当てについて調整を実施した。プラセボ群におけるベースラインLp(a)四分位数と事象の発生率の間の関係は、図10に示されており、この関係のモデリングは、以下の表7に示されている。
プラセボ処置群と比較した、アリロクマブ処置群におけるMACE、非致死性MI、CHD死および全死因死の相対発生率を、4つのベースラインLp(a)四分位数にわたって比較した。年齢、性別、人種、地理的領域、インデックス事象からの時間、BMI、喫煙歴、糖尿病およびベースラインLDL−Cの調整を実施した。ベースラインLp(a)四分位数によって層別化された、MACEに対する相対および絶対処置効果は、図12に示されている。表9に示されるように、ベースラインLp(a)レベルが増大するにつれ、アリロクマブ処置によるMACEおよび非致死性MIの発生率のより大きい低減が観察された。ベースラインLp(a)四分位数と、CHD死または全死因死の発生率の低減におけるアリロクマブの効果の間の関係は観察されなかった。
研究の経過にわたる患者におけるLp(a)レベルも解析した。図14は、Lp(a)のベースライン四分位数および処置群別の、Lp(a)濃度中央値を示す。Lp(a)のベースライン分布は、両処置群において同様であった。図18Aおよび18Bに示されるように、アリロクマブは、最初の処置から4ヶ月の患者においてLp(a)レベルを有意に低減し、低減は、研究の最後まで維持された。さらに、LDL−CおよびLp(a)のベースラインから4ヶ月での絶対変化を、四分位数に従って分けられた4つのベースラインLp(a)カテゴリーにおいてアリロクマブ群内で比較した。図15は、アリロクマブ群(図15A)およびプラセボ群(図15B)におけるLp(a)、LDL−CおよびLDL−C補正のベースラインから4ヶ月への絶対変化を示す。絶対Lp(a)変化は、Lp(a)四分位数にわたる規模で増大した一方で、絶対LDL−C変化は、Lp(a)四分位数にわたって一定であった(表10)。したがって、これらの患者においてLDL−C低下とLp(a)低下の間で相関は観察されなかった。
アリロクマブ処置によるLp(a)レベルの修飾と、エンドポイント事象の間の関連を決定するために、ベースラインから4ヶ月へのLp(a)の変化と、4ヶ月後のMACEのリスクおよび副次的エンドポイントの間の関係を、アリロクマブ群の患者の間でのCox比例ハザード回帰モデルを用いて説明した。目的の各アウトカムのために4つのモデルを開発した:共変数を用いないモデル(未調整モデル;モデル1)、ベースラインLp(a)について調整されたモデル(モデル2);ベースラインLDL C補正およびLDL C補正のベースラインから4ヶ月の変化(モデル3A)またはベースライン非HDL C補正および非HDL C補正のベースラインから4ヶ月の変化(モデル3B)のいずれかについてさらに調整されたモデル;ならびにモデル3におけるすべての変数ならびにLDL C補正(モデル4A)または非HDL C補正(モデル4B)のいずれかとともに上記で列挙された人口統計および臨床変数について調整されたモデル。したがって、この第4のモデルは、LDL−C補正および非HDL C補正の変化に対するアリロクマブの効果と独立している、アリロクマブによる処置別の、目的のアウトカムに対するLp(a)の変化の効果を示す。
アリロクマブ処置を用いた場合に観察された総事象(非致死性CV事象および死)の減少に対するLp(a)低減の寄与を調べるために、強化または最大許容スタチン療法にある、ACSおよびLDL−C≧70mg/dL、非HDL−C≧100mg/dLまたはアポB≧80mg/dLを有する患者を、アリロクマブ処置またはプラセボに1:1ランダム化した。ベースラインから4ヶ月へのLp(a)変化とその後の事象の間の関係は、人口統計および臨床変数、ベースラインLp(a)ならびにLDL−Cおよびベースラインから4ヶ月へのLDL−C変化について調整された脆弱性モデル別のアリロクマブ群において記載された。効果は、ベースラインLp(a)パーセンタイルでのハザード比別にまとめられた(表13を参照のこと)。
ベースラインLp(a)レベルは、ベースラインLDL−Cレベルおよび人口統計および臨床変数と独立して、アリロクマブおよびプラセボ群の両方においてMACE、CHD死および非致死性MIを予測した。ベースラインLp(a)は、死または虚血性脳卒中を予測しなかった。ベースラインLp(a)はまた、MACEおよび非致死性MIに対するアリロクマブ処置の利益と関連していた。したがって、ベースラインLp(a)レベルは、アリロクマブによる処置およびベースラインLDL−Cとは独立した、最近のACSを有する患者の中での、MACEおよび非致死性MIの独立予測変数であった。
二次(事後)解析による、特に興味深い患者の群は、12ヶ月より長い間処置されてきたものである。表14に示されるように、12ヶ月未満の間アリロクマブの処置を受けた、100mg/dLの、もしくはそれより上のベースラインLDL−Cレベルを有する患者は、MACEの低減(HR=0.81(信頼区間0.66〜1.01))を示した。同一集団がアリロクマブを用いて12ヶ月よりも長い間処置された場合は、MACE事象の低減は増大され、有意であった(HR=0.71(信頼区間0.58〜0.87))。全死因死について、同様の傾向が観察された。アリロクマブの処置を12ヶ月未満の間受けた、100mg/dLを上回るベースラインLDL−Cを有する患者は、全死因死の低減を示した(HR=0.79(信頼区間0.51〜1.22))。同一集団がアリロクマブを用いて12ヶ月よりも長い間処置された場合は、全死因死が減少し、有意であった(HR=0.67(信頼区間0.50〜0.89))。少なくとも3年のフォローアップに適格であった8242人の患者におけるMACEおよび全死因死のさらなる予め指定された解析が、図20に示されている。治療企図(ITT)集団の44%より多くが、3年を超えて処置された。本明細書において示されるように、総研究集団におけるMACE事象(図20A;HR0.85)および全死因死(図20C;HR0.85)と比較して、少なくとも3年間処置された集団において、低率のMACE事象(図20B;HR0.83)および全死因死(図20D;HR0.78)が観察された。
a.全死因死に対する効果
合計726人(3.8%)の患者が治験の間に死亡した。総患者コホート、生存者および死亡した患者のベースライン特徴が、表16にまとめられている。アリロクマブ群では、プラセボ群よりも死亡が少なかった(それぞれ、334人[3.5%]対392人[4.1%]、;HR0.85、95%CI 0.73〜0.98;p=0.026;表15)。アリロクマブおよびプラセボ群における、それぞれ、5.3%および6.4%の4年での死の4年カプラン・マイヤー推定値に基づいて、絶対リスク低減は、1.1%であり、1つの死を防ぐために4年間処置される必要がある患者数は87であった。
CHD死は、アリロクマブ群では205人(2.2%)の患者において、プラセボ群では222人(2.3%)の患者において生じ(HR0.92、95%CI 0.76〜1.11;p=0.38)、726の全死亡数のうち427人(58.8%)に相当した。心血管死は、アリロクマブ群では240人(2.5%)の患者において、プラセボ群では271人(2.9%)の患者において生じ(HR0.88、95%CI 0.74〜1.05;p=0.15)、全死因死亡のうち511人の死(70.4%)に相当した。非CV死は、プラセボと比較してアリロクマブを用いた場合に、数値的に、ただし有意ではなく低かった(94[1.0%]対121[1.3%];HR0.77、95%CI 0.59〜1.01;p=0.06)(表15)。判定されたCVおよび非CV死因は、表18および19にまとめられている。低割合の未確定の死因があった。プラセボ群においてよりも31人少ないアリロクマブ群におけるCV死の中で、群間の最大の差は、致死性心筋梗塞(n=10)および心臓突然死(n=8)についてであった。プラセボ群に対して27人少ないアリロクマブ群における非CV死因の中で、最大の差は、肺性(n=14)の死因による死についてであった。
全体的に、プラセボ群においてよりも206人少ないアリロクマブ群における非致死性CV事象があった(HR0.83、95%CI 0.76〜0.91;p<0.0001)。非致死性CV事象および非CV死が、順序関数として記載される場合は(表20)、第1の事象、第2の事象および第3またはそれ以上の事象として、プラセボを用いた場合よりもアリロクマブを用いた場合に数値的により少ない両種類の事象があり、これは、2種類の事象間の連関を示唆した。
事後解析では、死を、ベースラインLDL−Cレベルの3つの予め定義された亜群(<80mg/dL[2.07mmol/L]、80〜<100mg/dL[2.07〜<2.59mmol/L]および≧100mg/dL[2.59mmol/L];図8A〜8C)において調べた。死のHRは、ベースラインLDL−C≧100mg/dLを有する亜群において数値的に最低であった(HR0.71、95%CI 0.56〜0.90)が、ベースラインLDL−Cのカテゴリーにわたる死の相対リスクに対してアリロクマブの効果の有意な不均一性はなかった(p相互作用=0.12)。対照的に、プラセボ群における死の絶対リスクの有意な勾配ならびにベースラインLDL−C亜群にわたるアリロクマブおよびプラセボ群の間の死の絶対差があり、プラセボ群において最大リスクを有し、ベースラインLDL−C≧100mg/dLを有する亜群においてアリロクマブを用いた場合に最大のリスク低減が観察された(P相互作用<0.005)。ベースラインLDL−C値≧100mg/dLを有する患者の4年での全死因死のカプラン・マイヤー推定値を使用して(5.8%対9.6%)、絶対リスク低減は、3.8%であり、その患者サブセットにおいて1つの死を避けるために4年間処置される必要がある数は26であった。
アリロクマブは、強化スタチン処置でアテローム生成性リポタンパク質が上昇した患者においてACS後の死を低減し、CVおよび非CV死に対する一致した効果を有していた。ベースラインでより高いLDL−Cを有する、または≧3年間フォローアップされた患者は、アリロクマブを用いた場合の死において特に突出した低減を有していた。達成されたLDL−Cが低いほど、より少ない死と関連しており、特に、アリロクマブを用いる4ヶ月の処置で低いLDL−Cレベルを達成している患者は、死のリスクの低減を経験した。共同セミパラメトリックモデル解析は、非CV死のリスクが、非致死性CV事象(例えば、非致死性MI、入院を必要とする不安定狭心症および非致死性虚血性脳卒中)のリスクと連関していることおよびアリロクマブが非致死性CV事象に対して強力な効果を有することを実証した。したがって、アリロクマブを用いる非致死性CV事象の防止は、非CV死の低減と関連していた。
非CV死のリスクは、非致死性CV事象のリスクとは独立しており、LDL−C低下によって修飾可能ではないと日常的に仮定される。さらに、以前の治験(FOURIER、SPIRE)は、非CV死に対する効果を実証できなかった。したがって、さらなる二次解析では、非致死性および致死性事象間の潜在的関係を説明する共同脆弱性モデルを使用して、総(第1のおよびその後の)非致死性心血管(CV)事象および全死因死に対するアリロクマブの効果を解析した。この解析は、全死因死および総非致死性CV事象(MI、卒中、UAもしくは心不全のための入院または虚血駆動性冠血行再建)を含んでいた。感度解析は、非致死性事象をMI、卒中またはUAに制限した。総非致死性および致死性事象ハザード関数は、患者にわたるリスク不均一性を説明し、患者内非致死性事象を相関させる共有脆弱性によって連関される共同モデルによって別個に推定した。モデルはまた、非致死性事象が死のリスクの増大と関連しているか否かを決定した。モデルは、非致死性事象が死のリスクの増大と関連している場合は、非致死性事象リスクの正確な相対推定値を提供する。処置効果は、HRによってまとめられ、第1の非致死性CV事象または死の通例の解析に対して比較した。
結論として、28ヶ月の中央値の間フォローアップされたACSを有する患者において、アリロクマブを用いて防止された死および非致死性CV事象の総数は、防止された第1の事象の数の2倍であった。アリロクマブは、非致死性と致死性事象リスクの間の強力な関連の存在下で非致死性CV事象および死を低減した。低く達成されたLDL−Cは、より少ない死と関連していた。
特に興味深いACS患者のさらなる群は、糖尿病および前糖尿病を有するものであるが、これは、ACSを有する患者の大部分が、糖代謝異常を有するからである。糖尿病を有するACS患者は、糖尿病を有さないACS患者よりも再発性虚血性心血管事象のより高いリスクにあり、高強度スタチン療法またはエゼチミブおよびスタチン処置からより大きい絶対利益を導き出す。この予め指定された解析では、糖尿病、前糖尿病または正常血糖の人の中でアリロクマブまたはプラセボのCV効能および糖代謝安全性を比較した。
ランダム化時に、5444人(28.8%)の患者が糖尿病を有し、8246人(43.6%)の患者が前糖尿病を有し、5234人(27.7%)の患者が正常血糖を有していた。各糖代謝カテゴリーにおいて、ベースライン特徴は、アリロクマブおよびプラセボ群の間で十分に釣り合っていた。正常血糖の、前糖尿病の、および糖尿病患者のベースライン特徴は、表28に提供されており、処置群別の血糖層にわたるベースライン特徴は、表29に提供されている。ほとんどの患者は、インデックスACS事象のための冠血行再建を行い、二重抗血小板剤、β遮断薬およびレニン−アンジオテンシン系の阻害剤を用いるエビデンスベースの処置を受けた。肥満度指数、非HDLコレステロールおよびトリグリセリドのより高いベースライン値および低いレベルのHDLコレステロールが、糖代謝層にわたって観察された。糖代謝層にわたるLDLコレステロールレベルの勾配はなかった。
16週の処置後(治療企図集団)、LDL−C、非HDL−C、HDL−Cおよびトリグリセリドのレベルは、アリロクマブアームおよびプラセボアームの両方において3つの正常血糖の、前糖尿病の、および糖尿病患者亜群の間で同様であった。プラセボ群では、主要エンドポイントの速度は、ベースライン時の糖尿病、前糖尿病および正常血糖を有するものについて、それぞれ6.5、3.4および3.1/100人−年であった(図26)。プラセボ群では、同様の脂質パラメータを有するにもかかわらず、糖尿病患者は、MACEの発生率が上昇した。糖尿病対正常血糖および前糖尿病対正常血糖を有するものの中の主要エンドポイントの対応する未調整ハザード比は、それぞれ、2.09(95%CI、1.78〜2.46)および1.10(95%CI、0.93〜1.30)であった(図27)。主要エンドポイントの個々の成分の類似のデータは、表30に提供されている。
図26は、ベースライン糖代謝カテゴリーによって層別化された各処置群における4ヶ月での脂質パラメータの変化中央値を示す。4ヶ月でのLDL−Cにおけるベースラインからの変化は、各糖代謝カテゴリーにおいて同様であった(アリロクマブを用いた場合の中央値−64%〜−65%;プラセボを用いた場合+1.0%〜0%)。
表31は、割り当てられた処置およびベースライン糖代謝状態別のMACEの発生率の予め指定された解析を示す。アリロクマブは、糖尿病(HR、0.84;95% CI、0.74〜0.97)、前糖尿病(HR、0.86;95% CI、0.74〜1.00)および正常血糖(HR、0.85;95% CI、0.70〜1.03)を有する患者における主要エンドポイントのリスクの同様の相対低減をもたらし、糖代謝状態および処置の有意な相互作用はなかった。しかし、ベースライン時に糖尿病を有する患者の中で、ACS後の再発性虚血性事象のリスクは、強化スタチン処置にもかかわらず高かった。そのようなものとして、ベースライン時の実質的により高い絶対リスクは、糖尿病を有する患者の中で、アリロクマブ処置(−2.3%)を用いた場合に、前糖尿病(−1.2%)または正常血糖(−1.2%;P相互作用=0.0019)を有するものと比較して、より大きな絶対リスク低減をもたらした(表31)。したがって、最近のACSおよび糖尿病を有する患者は、最大許容スタチンに付加されたアリロクマブから最大の絶対利益を導き出した。
図28は、ベースライン時に糖尿病を有さない患者における、別個に、前糖尿病または正常血糖を有する患者における、HbA1c、空腹時グルコースおよび新規発症糖尿病の発生率に対するアリロクマブの効果を示す。ベースライン時に糖尿病を有さない患者の中で、アリロクマブ処置は、プラセボと比較して、低い平均HbA1c(5.78%対5.80%、P=0.0008)、同様の平均空腹時グルコース(5.67対5.68mmol/L、P=0.84)をもたらし、新規発症糖尿病の過度のリスク(HR、1.00;95% CI、0.89〜1.11)をもたらさなかった。ベースライン時に前糖尿病または正常血糖の別個のカテゴリーを考慮した場合、結果は同様であった。そのようなものとして、アリロクマブを用いた場合の空腹時血清グルコースまたはHbA1cの増大のエビデンスは、プラセボを用いた場合と比較して観察されなかった。さらに、この研究の期間にわたって、アリロクマブを用いた場合の新規発症糖尿病、予め指定された安全性エンドポイントの全体的な増大は、プラセボを用いた場合と比較して観察されなかった(図28および表4を参照のこと)。
最近のACSを有する、糖尿病性、前糖尿病の、および正常血糖の患者の予め指定された解析では、最近のACSおよび糖尿病を有する患者において、最大許容スタチンに付加されたアリロクマブから最大絶対利益が導き出された。最近のACSおよび糖尿病を有するこれらの患者について、LDL−Cレベル25〜50mg/dlを標的とするアリロクマブによる処置は、前糖尿病または正常血糖を有する患者に対して糖尿病を有する患者の中で心血管事象のおよそ2倍の絶対低減を提供する。2.8年のフォローアップ中央値を有し、3〜5年のフォローアップに適格な糖尿病を有さない2405人の患者を有し、アリロクマブは、糖血症の尺度(HbA1c、空腹時グルコース)に有害に影響を及ぼさず、または新規発症糖尿病のリスクを増大しなかった。
2つ以上の血管床において明白なアテローム性動脈硬化症を有する患者は、主要有害心血管事象(MACE)および死の高いリスクを有する。ODYSSEY OUTCOMES治験の二次解析は、アリロクマブの利益が、同時末梢動脈疾患(PAD)、脳血管疾患(CeVD)または両方を伴う冠動脈疾患として定義される多血管疾患の存在に影響を受けたか否かを解析した。フォローアップ中央値は、2.8年であった。
この解析では、最近のACSを有する患者の3つの亜群は、その他の明白な血管性疾患の分布に基づいて定義された:1)単血管性疾患(公知のPADまたはCeVDをともなわない冠動脈疾患);2)2つの血管床における多血管疾患(冠動脈疾患およびPADまたはCeVDのいずれか);および3)3つの血管床における多血管疾患(PADおよびCeVDの両方を伴う冠動脈疾患)。ACSを有する患者の4つの亜群を用いてさらなる感度解析を実施した:1)PADもCeVDもない;2)同時CeVDをともなう、またはともなわないPAD;3)同時PADをともなう、またはともなわないCeVD;および4)PADおよびCeVDの両方。PADは、四肢または腹部大動脈瘤の動脈疾患を含んでいた。CeVDは、頸動脈内膜切除術、頸動脈ステント留置、以前の卒中または一過性脳虚血発作の病歴として定義された。
ベースライン時に、LDL−C中央値(四分位数1、四分位数3)は、多血管疾患を有する患者において高く、単血管性(冠動脈)疾患を有する患者において86(73、103)の値、冠動脈およびPAD疾患において91(76、108)、冠動脈およびCeVDにおいて90(75、109)および3つの床における多血管疾患を有する場合95mg/dl(80、115)であった(p<0.0001)。プラセボ群では、4ヶ月でのLDL−C中央値は、単血管性疾患を有する患者において87(72、106);PADのみにおいて90(73、108);CeVDのみにおいて90(73、115);および3つの床における多血管疾患において93mg/dl(78、118)であった。アリロクマブを用いて処置した患者では、4ヶ月のLDL−C中央値は、同一の4つの血管性疾患カテゴリーにおいて30(20、47);34(23、50);34(21、52);および31(20、42)であった。
全体的にODYSSEY OUTOCOMES治験において、プラセボおよびアリロクマブ群におけるMACEの発生率は、それぞれ、11.1%および9.5%であり、1.6%(95%信頼区間[CI]、0.7%、2.4%;p=0.0003)の対応する絶対リスク低減(ARR)を有していた(13)。図29Aは、MACEに対するこの全体的な効能が、病気の血管床の数に従う絶対リスクおよびARRの勾配を反映することを示す。1、2または3つの病気の血管床を有するプラセボ群における患者について、MACEの発生率は、それぞれ、10.0%、22.2%および39.7%であった。アリロクマブを用いた場合の対応するARRは、1.4%(0.6%、2.3%)、1.9%(−2.4%、6.2%)および13.0%(−2.0、28.0%)であり、3元相互作用p=0.0012を有していた。対応する1つのMACEを防ぐために処置する必要がある数(NNT)は、すべての患者について64、単血管性(冠動脈)疾患を有する患者について69、2つの床において多血管疾患を有する患者について53および3つの床において多血管疾患を有する患者について8であった。
アリロクマブ群においてより多く発生した局所注射部位反応を除いて、全体的に、アリロクマブおよびプラセボ群間で有害事象または検査異常の発生率に差はなかった。表36は、単血管性(冠動脈)疾患、2つの床における多血管疾患(PADまたはCeVDによってわけられる)および3つの床における多血管疾患を有する患者のアリロクマブ対プラセボのすべての安全性エンドポイントを示す。群間で、大きな差は観察されなかった。
ACSおよび脂質代謝異常を有する患者では、強化スタチン療法にもかかわらず、同時PAD、CeVDまたは両方の病歴を含む多血管疾患を有する患者は、MACEおよび死の著しく高いリスクと関連している。これらの患者では、アリロクマブによる処置は、同時PADまたはCeVDをともなわない患者においてよりも大きなARRをもたらした(図30)。したがって、多血管疾患を有する患者は、ACS後のアリロクマブ処置の好ましい候補と考えられなければならない。
a.以前のCABG状態別のベースライン特徴
以前冠動脈バイパス術(CABG)を受けた患者は、広範囲の生来の冠動脈およびバイパス術アテローム性動脈硬化症を有しており、CV事象および死の増大したリスクにある。ODYSSEY OUTOCOMES治験の二次解析では、患者をCABG状態別に分類した:(1)CABGなし(n=16896);(2)インデックスACS前に以前CABGも受けている44人の患者を含む、インデックスACS後であるがランダム化前のCABG(インデックスCABG;n=1025);または(3)インデックスACS前のCABG(以前のCABG;n=1003)(表37)。以前のCABGもインデックスCABGも受けていない患者と比較して、以前のCABGを有するものは、高齢で、女性である頻度が低く、以前のMI、卒中、PAD、糖尿病および高血圧症を有する頻度が高かった。さらに、以前のCABGを有するものは、そのインデックスACSとして非ST部分上昇型MI(NSTEMI)を有する頻度が高く、レニン−アンジオテンシン系(RAS)阻害剤を受けとっている可能性が高く、ベータ遮断薬を受ける可能性が低かった。以前のCABG患者は、高用量スタチンを受け取っている頻度が低く、その他の脂質低下療法(エゼチミブを含む)を受け取っている頻度が高く、より高いベースラインLDL−C、非HDL−C、アポBおよびリポタンパク質(a)値を有していた。各CABGカテゴリー内で、アリロクマブに、またはプラセボ処置に割り当てられたものの間でベースライン特徴に有意差はなかった。アリロクマブを受け取っており、以前CABGを受けていないもの(27.2%)、インデックスACSのためにCABGを受けているもの(28.3%)および以前CABGを受けたもの(34.5%)の中で、プロトコールによるランダム化後に、用量を75から150mgに盲検で増大した(表37)。プロトコールに従ってアリロクマブ用量の盲検調整を受けている患者の数は、各CABGカテゴリーにおいて同様であった(表37)。
各カテゴリーにおいて、アリロクマブを用いた場合の、相対ハザード比(HR)、絶対リスク低減(ARR)および1つの主要エンドポイント(MACE)または死を防ぐために2.8年間処置する必要がある数(NNT)を決定した。主要複合エンドポイントの累積発生率は、インデックスACS入院の間にCABGを受けた患者(7.1%)またはCABGを受けていないもの(9.5%)の中よりも、以前のCABGを有する患者(27.7%)の中で有意に高かった(表38および図31)。以前CABGを受けた患者はまた、より高率の主要エンドポイントの、および副次的エンドポイントの個々の成分を有していた(表38)。
最近のACSおよびアテローム生成性リポタンパク質の上昇を有する患者の中で、強化スタチン療法にもかかわらず、以前CABGを受けたものが、アリロクマブ処置を用いて、致死性および非致死性心血管事象において大きな絶対低減を導き出した。
スタチンおよびPCSK9阻害剤を用いるLDLコレステロール(LDL−C)低減は、心筋梗塞(MI)のリスクを低減するが、MIの特定の型に対する効果は未知である。ODYSSEY OUTCOMES治験の予め指定された解析において、PCSK9阻害剤アリロクマブまたはプラセボを受け取るようにランダム化され、心血管アウトカムについてフォローアップされた、強化スタチン療法にもかかわらず最近の急性冠動脈症候群(ACS)およびLDL−Cの上昇を有する患者におけるMIの型の出現およびアウトカム(第3ユニバーサル定義に従う)。全体的に、ランダム化後MIは、1383人(7.3%)の患者において生じた(1860の総MI)。これらのうち、991人(71.7%)の患者は、合計1223の1型MI(42は、致死性と考えられた)を有しており、287人(20.1%)は、合計386の2型MI(1は、致死性と考えられた)を有しており、225人(16.3%)は、4型MIを有しており、7の残り(<0.01%)は、3型または5型MIを有していた。
1型MIの候補予測変数は、年齢カテゴリー、人種、領域、インデックス事象、ランダム化時の脂質低下療法、LDL−C、HDL−C、Lp(a)、BMI、GFR、糖尿病、高血圧症、心筋梗塞、卒中、PCI、COPD、CABG、PAD、CHF、インデックス事象のための血行再建およびアリロクマブ処置(伝統的なCoxモデルにおける有意な予測変数(p<0.05))である。
ランダム化後2型MIを有する患者の死亡(n=283、25.4%)は、ランダム化後1型MIを有する患者のもの(n=73、11.9%)の2倍を超えた。アリロクマブは、2型MIの頻度を低減したが、2型MI後の死亡を低減しなかった(24.8%対25.9%)。対照的に、アリロクマブは、プラセボと比較して、1型MI後の死亡を低減した(10.2%対13.4%)。
強化スタチン療法にもかかわらず、ACSおよびLDL−Cの上昇を有する患者では、アリロクマブは、1型および2型MI両方の発生率を低減し、1型MIにおいて死亡を低減し、これは、スタチンを用いて達成可能なレベルより下のLDL−C低減が、両方の型のMIのための有効な予防戦略であることを示した。
2018年ACC/AHAガイドライン(Grundy SMら JACC (2018)(2018年11月10日印刷中−オンラインで入手可能))に従って.将来のアテローム動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)事象について「極めて高いリスク」と分類されたODYSSEY OUTCOMES患者において、複合虚血性事象の頻度およびアリロクマブを用いるPCSK9阻害の効能を調べた。
「極めて高いリスク」のための2018年ACC/AHAコレステロールガイドライン基準の適用によって、アリロクマブ処置から大きな絶対利益を導き出す、ACSおよび脂質代謝異常を有する患者が正確に同定される。複数の以前の虚血性事象に基づいて極めて高いリスクとして分類された患者は、このアプローチから特に大きな利益を導き出す。
この解析では、変動するスタチン療法バックグラウンドを有するODYSSEY OUTCOMES患者の中でアリロクマブまたはプラセボの効能を比較した。18,924人の患者すべてを、ランダム化時にバックグラウンドスタチン療法別に分類した:高強度(アトルバスタチン40〜80mg/dまたはロスバスタチン20〜40mg/d)(n=16,811、88.8%);低−または中−強度(アトルバスタチン<40mg/dまたはロスバスタチン<20mg/d)(n=1653、8.7%);またはスタチン使用なし(n=460、2.4%)。この研究では、≧2種のスタチンに対する実証された不忍容性を用いて確立されたスタチン不忍容性の場合にバックグラウンドスタチンなしが許容された。すべての患者群について、MACEの相対リスク(ハザード比[HR])および絶対リスク低減(ARR)を決定した。
ODYSSEY OUTCOMES患者の中で、スタチン処置を受けていないものは、アリロクマブ処置を用いた場合に、スタチン処置を受けている患者よりも高い平均ベースラインLDL−C(3.82mmol/L)およびLDL−Cの大きい平均絶対低減(−2.27mmol/L)を示した。スタチン処置を受けていない患者はまた、高強度スタチン処置中のものと比較して(1.3%(0.3〜2.2)P相互作用<.001)、MACEのより大きい絶対リスク低減(8.0%(0.4〜15.5))を示した。したがって、スタチン不忍容性である、またはスタチンが禁忌となる患者を含むスタチン処置を受けていない患者は、ACS後にアリロクマブによる処置について考慮するために重要な群であり得る。
Claims (106)
- 高心血管リスク患者の死亡のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者の死亡のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 患者の死亡のリスクが、約15%低減される、請求項1に記載の方法。
- 患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、100mg/dL以上のLDL−Cレベルを有する、請求項1に記載の方法。
- 患者の死亡のリスクが、約29%低減される、請求項3に記載の方法。
- 死亡が、心血管(CV)死である、請求項3に記載の方法。
- 死亡が、非心血管(非CV)死である、請求項3に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において、冠動脈心疾患(CHD)死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者のCHD死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 患者のCHD死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクが、約15%低減される、請求項7に記載の方法。
- 患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、100mg/dL以上のLDL−Cレベルを有する、請求項7に記載の方法。
- 患者のCHD死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクが、約24%低減される、請求項9に記載の方法。
- 患者においてCHD死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中の最初の出現までの時間を延長する、請求項7に記載の方法。
- 患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される、20mg/dL以上のLp(a)レベルを有する、請求項7に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において冠動脈心疾患(CHD)事象のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者のCHD事象のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - CHD事象が、CHD死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血駆動性冠血行再建術を含む、請求項13に記載の方法。
- 患者のCHD事象のリスクが、約12%低減される、請求項13に記載の方法。
- 患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、100mg/dL以上のLDL−Cレベルを有する、請求項13に記載の方法。
- 患者のCHD事象のリスクが、約22%低減される、請求項16に記載の方法。
- CHD事象が、主要なCHD事象である、請求項13に記載の方法。
- 主要なCHD事象が、CHD死または非致死性心筋梗塞を含む、請求項18に記載の方法。
- 患者の主要なCHD事象のリスクが、約12%低減される、請求項19に記載の方法。
- 患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、100mg/dL以上のLDL−Cレベルを有する、請求項19に記載の方法。
- 患者の主要なCHD事象のリスクが、約23%低減される、請求項21に記載の方法。
- CHD事象がCHD死である、請求項13に記載の方法。
- 患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、100mg/dL以上のLDL−Cレベルを有する、請求項23に記載の方法。
- 患者のCHD死のリスクが、約28%低減される、請求項24に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において、心血管事象のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者の心血管事象のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 心血管事象が、非致死性CHD事象、心血管死または非致死性虚血性脳卒中を含む、請求項26に記載の方法。
- 非致死性CHD事象が、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血駆動性冠血行再建術を含む、請求項27に記載の方法。
- 患者の心血管事象のリスクが、約13%低減される、請求項27に記載の方法。
- 患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、100mg/dL以上のLDL−Cレベルを有する、請求項26に記載の方法。
- 患者の心血管事象のリスクが、約22%低減される、請求項30に記載の方法。
- 心血管事象が心血管死である、請求項26に記載の方法。
- 患者の心血管死のリスクが、約31%低減される、請求項32に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において、非致死性心血管事象のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者の非致死性心血管事象のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 非致死性心血管事象が、心筋梗塞、卒中、入院を必要とする不安定狭心症、入院を必要とする心不全または虚血駆動性冠血行再建術を含む、請求項34に記載の方法。
- 患者の非致死性心血管事象のリスクが、約15%低減される、請求項35に記載の方法。
- 患者が、1つ、2つ、3つ、4つまたは4つより多い非致死性心血管事象を経験している、請求項34に記載の方法。
- 患者のその後の非致死性心血管事象のリスクが低減される、請求項37に記載の方法。
- 非致死性心血管事象が、非致死性心筋梗塞、非致死性卒中または不安定狭心症を含む、請求項34に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において非致死性心血管事象の総数を低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者における非致死性心血管事象の総数を低減することと
を含む前記方法。 - 患者の非心血管死のリスクが低減される、請求項40に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において非心血管死のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者の非致死性心血管事象のリスクを低減することによって、患者の非心血管死のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 非致死性心血管事象が、非致死性心筋梗塞、非致死性卒中または非致死性不安定狭心症を含む、請求項42に記載の方法。
- 患者の非心血管死のリスクが、約19%低減される、請求項43に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者の死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 患者の死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中のリスクが、約14%低減される、請求項45に記載の方法。
- 患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、100mg/dL以上のLDL−Cレベルを有する、請求項45に記載の方法。
- 患者の死亡、非致死性心筋梗塞または非致死性虚血性脳卒中のリスクが、約23%低減される、請求項47に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において、虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にPCSK9抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者の虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 患者の虚血性脳卒中のリスクが、約27%低減される、請求項49に記載の方法。
- 患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、100mg/dL以上のLDL−Cレベルを有する、請求項49に記載の方法。
- 患者の虚血性脳卒中のリスクが、約40%低減される、請求項51に記載の方法。
- 患者において虚血性脳卒中の最初の出現までの時間を延長する、請求項49に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において、入院を必要とする不安定狭心症のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にPCSK9抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者の入院を必要とする不安定狭心症のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 患者の入院を必要とする不安定狭心症のリスクが、約39%低減される、請求項54に記載の方法。
- 患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、100mg/dL以上のLDL−Cレベルを有する、請求項54に記載の方法。
- 患者の入院を必要とする不安定狭心症のリスクが、約52%低減される、請求項56に記載の方法。
- 患者において入院を必要とする不安定狭心症の最初の出現までの時間を延長する、請求項54に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において、非致死性心筋梗塞のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者の非致死性心筋梗塞のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 患者の非致死性心筋梗塞のリスクが、約14%低減される、請求項59に記載の方法。
- 心筋梗塞が、1型心筋梗塞または2型心筋梗塞である、請求項59に記載の方法。
- 患者の1型心筋梗塞のリスクが、約13%低減される、請求項61に記載の方法。
- 患者の2型心筋梗塞のリスクが、約23%低減される、請求項61に記載の方法。
- 患者において心筋梗塞の最初の出現までの時間を延長する、請求項59に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において、虚血駆動性冠血行再建術を受けるリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者の虚血駆動性冠血行再建術を受けるリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 患者の虚血駆動性冠血行再建術を受けるリスクが、約12%低減される、請求項65に記載の方法。
- 患者において虚血駆動性冠血行再建術の最初の出現までの時間を延長する、請求項65に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において、冠動脈心疾患(CHD)死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択し、ここで、該患者が糖尿病を有することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者のCHD死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 患者の冠動脈心疾患(CHD)死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクが、約16%低減される、請求項68に記載の方法。
- 将来のアテローム動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)事象の極めて高いリスクを有する患者において、冠動脈心疾患(CHD)死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする将来のASCVD事象の極めて高いリスクを有する患者を選択することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者のCHD死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 極めて高いリスクの患者が、複数の主要なASCVD事象の病歴または1つの主要なASCVD事象および複数の高いリスクの状態を有することによって選択される、請求項70に記載の方法。
- 高いリスクの状態が、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、以前の冠動脈バイパス術または経皮的冠動脈インターベンション、糖尿病、高血圧症の病歴、CKD(eGFR15〜59mL/分/1.73m2)、現在の喫煙、最大許容スタチン療法およびエゼチミブにもかかわらず持続的に上昇したLDL−C(LDL−C≧100mg/dL[≧2.6mmol/L])またはうっ血性心不全の病歴を含む、請求項71に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において心血管リスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択することと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与することと
を含み、
該患者におけるLp(a)レベルが低減され、それによって、該患者の心血管リスクが低減される、前記方法。 - Lp(a)レベルが、自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される、請求項73に記載の方法。
- 患者に、PCSK9抗体または抗原結合断片が少なくとも1年間投与される、請求項1〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 患者に、PCSK9抗体または抗原結合断片が少なくとも3年間投与される、請求項1〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、心血管疾患を確立している、請求項1〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、急性冠動脈症候群(ACS)事象を有していた、請求項1〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、過去12ヶ月以内にACS事象を有していた、請求項78に記載の方法。
- ACS事象が、
(1)推定または証明された閉塞性冠動脈疾患による、予定外の入院の72時間以内の安静時または極めて軽度の労作時に生じる心筋虚血の不安定な症状ならびに
(2)以下のうち少なくとも1つ:
(i)急性心筋梗塞と一致する心臓バイオマーカーの上昇;および
(ii)局所灌流画像化または壁運動異常からの閉塞性冠動脈疾患のさらなるエビデンス、血管造影による心外膜冠動脈狭窄≧70%または事象と関連する冠血行再建の必要性を伴う、虚血または梗塞と一致する安静時ECG変化
によって定義される、請求項79に記載の方法。 - 患者が、臨床アテローム動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)を有する、請求項1〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、末梢動脈疾患(PAD)を有する、請求項1〜81のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、脳血管疾患(CeVD)を有する、請求項1〜82のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、多血管疾患を有する、請求項1〜83のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、以前冠動脈バイパス術(CABG)を受けていた、請求項1〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、最大許容スタチン療法による処置にもかかわらず、自動化ラテックス強化比濁分析アッセイによって測定される、20mg/dL以上のLp(a)レベルを有する、請求項1〜85のいずれか1項に記載の方法。
- 患者へのPCSK9抗体またはその抗原結合断片が、該患者におけるLp(a)のレベルを低減する、請求項1〜86のいずれか1項に記載の方法。
- PCSK9抗体またはその抗原結合断片が、PCSK9と特異的に結合する、請求項1〜87のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号1および6にそれぞれ示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)の相補性決定領域(CDR)を含む、請求項1〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む、請求項1〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号1のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号6のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項1〜90のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体と同一の、PCSK9上のエピトープと結合する、請求項1〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号2、3、4、7、8および10を有する重鎖および軽鎖CDRアミノ酸配列を含む抗体と、PCSK9との結合について競合する、請求項1〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(b)が、
(i)患者に、1回またはそれ以上の75mgの抗体またはその抗原結合断片の初回用量をおよそ2週間毎に投与する工程と、
(ii)工程(i)後の患者におけるLDL−Cレベルが、閾値レベルよりも低い場合は、患者に1回またはそれ以上の75mgの抗体またはその抗原結合断片の後続用量をおよそ2週間毎に投与する工程、または工程(i)後の患者におけるLDL−Cレベルが、閾値レベル以上である場合は、患者に1回またはそれ以上の150mgの抗体またはその抗原結合断片の後続用量をおよそ2週間毎に投与する工程と
を含む、請求項1〜93のいずれか1項に記載の方法。 - 閾値レベルが50mg/dLである、請求項94に記載の方法。
- 工程(b)が、患者に150mgの抗体またはその抗原結合断片の1回またはそれ以上の用量をおよそ2週間毎に投与する工程を含む、請求項1〜95のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(b)が、患者に300mgの抗体またはその抗原結合断片の1回またはそれ以上の用量をおよそ2週間毎またはおよそ4週間毎に投与する工程を含む、請求項1〜96のいずれか1項に記載の方法。
- PCSK9抗体または抗原結合断片が、患者に、最大許容スタチン療法と組み合わせて投与される、請求項1〜97のいずれか1項に記載の方法。
- 最大許容スタチン療法が、約40mg〜約80mgのアトルバスタチンの1日用量を含む、請求項98に記載の方法。
- 最大許容スタチン療法が、約20mg〜約40mgのロスバスタチンの1日用量を含む、請求項98に記載の方法。
- 最大許容スタチン療法が、低〜中用量のアトルバスタチンまたはロスバスタチンである、請求項98に記載の方法。
- 最大許容スタチン療法が、アトルバスタチンまたはロスバスタチン以外のスタチンを含む、請求項98に記載の方法。
- 患者が、工程(a)の前に最大許容スタチン療法によって少なくとも2週間処置されている、請求項98に記載の方法。
- 高心血管リスク患者において、冠動脈心疾患(CHD)死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減する方法であって、
(a)それを必要とする高心血管リスク患者を選択し、ここで、患者は、スタチン療法を現在受けていないことと、
(b)該患者にプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)抗体またはその抗原結合断片を投与し、それによって、該患者のCHD死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクを低減することと
を含む前記方法。 - 患者が、スタチンに対して忍容性がない、またはスタチン療法に対して有害反応の病歴を有する、請求項104に記載の方法。
- 患者のCHD死、非致死性心筋梗塞、入院を必要とする不安定狭心症または虚血性脳卒中のリスクが、約35%低減される、請求項104に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023207363A JP2024028919A (ja) | 2018-03-06 | 2023-12-08 | 心血管リスクを低減するためのpcsk9阻害剤の使用 |
Applications Claiming Priority (35)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862639407P | 2018-03-06 | 2018-03-06 | |
US62/639,407 | 2018-03-06 | ||
US201862640361P | 2018-03-08 | 2018-03-08 | |
US62/640,361 | 2018-03-08 | ||
US201862641082P | 2018-03-09 | 2018-03-09 | |
US62/641,082 | 2018-03-09 | ||
US201862641918P | 2018-03-12 | 2018-03-12 | |
US62/641,918 | 2018-03-12 | ||
US201862657495P | 2018-04-13 | 2018-04-13 | |
US62/657,495 | 2018-04-13 | ||
US201862683695P | 2018-06-12 | 2018-06-12 | |
US62/683,695 | 2018-06-12 | ||
US201862688622P | 2018-06-22 | 2018-06-22 | |
US62/688,622 | 2018-06-22 | ||
US201862717530P | 2018-08-10 | 2018-08-10 | |
US62/717,530 | 2018-08-10 | ||
US201862736284P | 2018-09-25 | 2018-09-25 | |
US62/736,284 | 2018-09-25 | ||
US201862744008P | 2018-10-10 | 2018-10-10 | |
US62/744,008 | 2018-10-10 | ||
US201862746319P | 2018-10-16 | 2018-10-16 | |
US62/746,319 | 2018-10-16 | ||
US201862770530P | 2018-11-21 | 2018-11-21 | |
US62/770,530 | 2018-11-21 | ||
US201862775219P | 2018-12-04 | 2018-12-04 | |
US62/775,219 | 2018-12-04 | ||
US201962797680P | 2019-01-28 | 2019-01-28 | |
US62/797,680 | 2019-01-28 | ||
US201962802545P | 2019-02-07 | 2019-02-07 | |
US62/802,545 | 2019-02-07 | ||
US201962806313P | 2019-02-15 | 2019-02-15 | |
US62/806,313 | 2019-02-15 | ||
EP19305247.9 | 2019-03-04 | ||
EP19305247 | 2019-03-04 | ||
PCT/US2019/021034 WO2019173530A1 (en) | 2018-03-06 | 2019-03-06 | Use of pcsk9 inhibitor for reducing cardiovascular risk |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023207363A Division JP2024028919A (ja) | 2018-03-06 | 2023-12-08 | 心血管リスクを低減するためのpcsk9阻害剤の使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021515772A true JP2021515772A (ja) | 2021-06-24 |
JPWO2019173530A5 JPWO2019173530A5 (ja) | 2022-03-10 |
JP7426940B2 JP7426940B2 (ja) | 2024-02-02 |
Family
ID=66001316
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020546481A Active JP7426940B2 (ja) | 2018-03-06 | 2019-03-06 | 心血管リスクを低減するためのpcsk9阻害剤の使用 |
JP2023207363A Pending JP2024028919A (ja) | 2018-03-06 | 2023-12-08 | 心血管リスクを低減するためのpcsk9阻害剤の使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023207363A Pending JP2024028919A (ja) | 2018-03-06 | 2023-12-08 | 心血管リスクを低減するためのpcsk9阻害剤の使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190292273A1 (ja) |
EP (1) | EP3762026A1 (ja) |
JP (2) | JP7426940B2 (ja) |
KR (1) | KR20200129127A (ja) |
CN (1) | CN113015543A (ja) |
AU (1) | AU2019231703A1 (ja) |
CA (1) | CA3092936A1 (ja) |
IL (1) | IL277127A (ja) |
MX (1) | MX2020009246A (ja) |
RU (1) | RU2020132463A (ja) |
TW (1) | TW201945401A (ja) |
WO (1) | WO2019173530A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9402707B2 (en) | 2008-07-22 | 2016-08-02 | Neuravi Limited | Clot capture systems and associated methods |
ES2683943T3 (es) | 2010-10-22 | 2018-09-28 | Neuravi Limited | Sistema de captura y extirpación de coágulos |
AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
JP2016513505A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-16 | ニューラヴィ・リミテッド | 血管から閉塞血餅を除去するための血餅回収デバイス |
US9433429B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-06 | Neuravi Limited | Clot retrieval devices |
US11253278B2 (en) | 2014-11-26 | 2022-02-22 | Neuravi Limited | Clot retrieval system for removing occlusive clot from a blood vessel |
US10617435B2 (en) | 2014-11-26 | 2020-04-14 | Neuravi Limited | Clot retrieval device for removing clot from a blood vessel |
ES2781184T3 (es) | 2014-11-26 | 2020-08-31 | Neuravi Ltd | Un dispositivo de extracción de coágulos para eliminar un coágulo oclusivo de un vaso sanguíneo |
CN107922507B (zh) | 2015-08-18 | 2022-04-05 | 瑞泽恩制药公司 | 抗pcsk9抑制性抗体用来治疗接受脂蛋白单采的高脂血症患者 |
US10842498B2 (en) * | 2018-09-13 | 2020-11-24 | Neuravi Limited | Systems and methods of restoring perfusion to a vessel |
US11406416B2 (en) | 2018-10-02 | 2022-08-09 | Neuravi Limited | Joint assembly for vasculature obstruction capture device |
CA3155065A1 (en) * | 2019-09-19 | 2021-03-25 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Use of anti-pcsk9 antibody in method for preventing or treating cholesterol-related disease |
US11712231B2 (en) | 2019-10-29 | 2023-08-01 | Neuravi Limited | Proximal locking assembly design for dual stent mechanical thrombectomy device |
US11517340B2 (en) | 2019-12-03 | 2022-12-06 | Neuravi Limited | Stentriever devices for removing an occlusive clot from a vessel and methods thereof |
US11717308B2 (en) | 2020-04-17 | 2023-08-08 | Neuravi Limited | Clot retrieval device for removing heterogeneous clots from a blood vessel |
US11871946B2 (en) | 2020-04-17 | 2024-01-16 | Neuravi Limited | Clot retrieval device for removing clot from a blood vessel |
US11730501B2 (en) | 2020-04-17 | 2023-08-22 | Neuravi Limited | Floating clot retrieval device for removing clots from a blood vessel |
US11737771B2 (en) | 2020-06-18 | 2023-08-29 | Neuravi Limited | Dual channel thrombectomy device |
US11937836B2 (en) | 2020-06-22 | 2024-03-26 | Neuravi Limited | Clot retrieval system with expandable clot engaging framework |
US11395669B2 (en) | 2020-06-23 | 2022-07-26 | Neuravi Limited | Clot retrieval device with flexible collapsible frame |
US11439418B2 (en) | 2020-06-23 | 2022-09-13 | Neuravi Limited | Clot retrieval device for removing clot from a blood vessel |
US11864781B2 (en) | 2020-09-23 | 2024-01-09 | Neuravi Limited | Rotating frame thrombectomy device |
US11937837B2 (en) | 2020-12-29 | 2024-03-26 | Neuravi Limited | Fibrin rich / soft clot mechanical thrombectomy device |
US11974764B2 (en) | 2021-06-04 | 2024-05-07 | Neuravi Limited | Self-orienting rotating stentriever pinching cells |
CN115413625A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-12-02 | 郑咏秋 | 一种类风湿性冠心病动物模型及其构建方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014508142A (ja) * | 2011-01-28 | 2014-04-03 | サノフイ | Pcsk9に対するヒト抗体を含んでなる医薬組成物 |
JP2014527967A (ja) * | 2011-09-16 | 2014-10-23 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン−9(PCSK9)の阻害剤を投与することによってリポタンパク質(a)レベルを低下させる方法 |
JP2017509624A (ja) * | 2014-03-17 | 2017-04-06 | サノフィ・バイオテクノロジー | 心血管リスクを低減させる方法 |
JP2017522316A (ja) * | 2014-07-16 | 2017-08-10 | サノフィ・バイオテクノロジー | 高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者を処置するための方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
WO2012168491A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Novartis Ag | Pharmaceutical formulations of pcsk9 antagonists |
AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
EA039663B1 (ru) | 2012-05-03 | 2022-02-24 | Амген Инк. | Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств |
US9603826B2 (en) * | 2012-06-29 | 2017-03-28 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy |
JP6846931B2 (ja) * | 2013-10-11 | 2021-03-24 | サノフィ・バイオテクノロジー | 高脂血症を処置するためのpcsk9阻害剤の使用 |
CN107922507B (zh) * | 2015-08-18 | 2022-04-05 | 瑞泽恩制药公司 | 抗pcsk9抑制性抗体用来治疗接受脂蛋白单采的高脂血症患者 |
-
2019
- 2019-03-06 KR KR1020207028410A patent/KR20200129127A/ko active Search and Examination
- 2019-03-06 JP JP2020546481A patent/JP7426940B2/ja active Active
- 2019-03-06 MX MX2020009246A patent/MX2020009246A/es unknown
- 2019-03-06 WO PCT/US2019/021034 patent/WO2019173530A1/en unknown
- 2019-03-06 CA CA3092936A patent/CA3092936A1/en active Pending
- 2019-03-06 AU AU2019231703A patent/AU2019231703A1/en active Pending
- 2019-03-06 US US16/294,635 patent/US20190292273A1/en not_active Abandoned
- 2019-03-06 TW TW108107481A patent/TW201945401A/zh unknown
- 2019-03-06 RU RU2020132463A patent/RU2020132463A/ru unknown
- 2019-03-06 EP EP19715280.4A patent/EP3762026A1/en active Pending
- 2019-03-06 CN CN201980029013.2A patent/CN113015543A/zh active Pending
-
2020
- 2020-09-03 IL IL277127A patent/IL277127A/en unknown
-
2023
- 2023-12-08 JP JP2023207363A patent/JP2024028919A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014508142A (ja) * | 2011-01-28 | 2014-04-03 | サノフイ | Pcsk9に対するヒト抗体を含んでなる医薬組成物 |
JP2014527967A (ja) * | 2011-09-16 | 2014-10-23 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン−9(PCSK9)の阻害剤を投与することによってリポタンパク質(a)レベルを低下させる方法 |
JP2017509624A (ja) * | 2014-03-17 | 2017-04-06 | サノフィ・バイオテクノロジー | 心血管リスクを低減させる方法 |
JP2017522316A (ja) * | 2014-07-16 | 2017-08-10 | サノフィ・バイオテクノロジー | 高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者を処置するための方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CIRCULATION, vol. 134, JPN6022054062, 2016, pages 1931 - 1943, ISSN: 0004947788 * |
LANCET, vol. 390, JPN6022054059, 2017, pages 1962 - 1971, ISSN: 0004947789 * |
ODYSSEY LONG TERM, JPN6022054060, ISSN: 0004947786 * |
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 372, no. 16, JPN6022054061, 2015, pages 1489 - 1499, ISSN: 0004947787 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190292273A1 (en) | 2019-09-26 |
MX2020009246A (es) | 2021-01-15 |
CA3092936A1 (en) | 2019-09-12 |
KR20200129127A (ko) | 2020-11-17 |
RU2020132463A (ru) | 2022-04-06 |
IL277127A (en) | 2020-10-29 |
TW201945401A (zh) | 2019-12-01 |
AU2019231703A1 (en) | 2020-10-22 |
EP3762026A1 (en) | 2021-01-13 |
JP7426940B2 (ja) | 2024-02-02 |
CN113015543A (zh) | 2021-06-22 |
WO2019173530A1 (en) | 2019-09-12 |
JP2024028919A (ja) | 2024-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7426940B2 (ja) | 心血管リスクを低減するためのpcsk9阻害剤の使用 | |
US20220144969A1 (en) | Methods for reducing cardiovascular risk | |
JP6912374B2 (ja) | 高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者を処置するための方法 | |
US11904017B2 (en) | Methods for reducing or eliminating the need for lipoprotein apheresis in patients with hyperlipidemia by administering alirocumab | |
JP6964090B2 (ja) | Angptl8阻害剤およびangptl3阻害剤を用いて高脂血症を処置するための方法 | |
KR20170029613A (ko) | 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 환자의 치료방법 | |
TW201536315A (zh) | 治療與pcsk9功能獲得性突變有關之體染色體顯性高膽固醇血症之方法 | |
JP2017506626A (ja) | 中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法 | |
JP2019512472A (ja) | Angptl3阻害剤と組み合わせてpcsk9阻害剤を投与することにより高脂血症を有する患者を処置するための方法 | |
JP7104108B2 (ja) | ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者を処置するための方法 | |
JP2023506732A (ja) | ホモ接合型家族性高コレステロール血症を処置するためのpcsk9阻害剤の使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220302 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220302 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221220 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20221228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230620 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230808 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231208 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20231219 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240116 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240123 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7426940 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |