JP2014508142A - Ｐｃｓｋ９に対するヒト抗体を含んでなる医薬組成物 - Google Patents

Ｐｃｓｋ９に対するヒト抗体を含んでなる医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体を含んでなる医薬組成物、プロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態を、ＰＣＳＫ９特異的抗体又はその抗原結合フラグメントの投与及び好ましくは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の阻害剤のさらなる投与によって処置する方法に関する。本発明はさらにＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態を処置するのに使用するＰＣＳＫ９特異的抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。本発明はまた、包装材、ＰＣＳＫ９特異的抗体又はその抗原結合フラグメント、及びどのグループの患者が該抗体又はフラグメントで処置できるか、どのグループの患者を該抗体又はフラグメントで処置してはならないか、そしてどの投与計画を使用すべきかを示すラベル又は包装挿入物を含む製品に関する。本発明はさらに、或る疾患又は病態の処置に対する、及び患者の特定のサブグループの処置に対するＰＣＳＫ９特異的抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を試験する方法に関する。

Description

本発明は、プロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）特異性抗体又はその抗原結合フラグメント、好ましくは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤を含んでなる医薬組成物に関する。本発明は更に、ＰＣＳＫ９特異性抗体又はその抗原結合フラグメントを含んでなる注射溶液、乾燥製剤及び単位剤形、並びにＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態の処置に使用するためのそれらの使用（好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組合せ）に関する。
本発明は、また、包装材料、ＰＣＳＫ９特異性抗体又はその抗原結合フラグメント、および、例えば、患者のどのグループが前記抗体又はフラグメントで処置できるか、患者のどのグループが前記抗体又はフラグメントで処置してはいけないか、及びどの投与計画を使用すべきかを示すラベル又は包装挿入物（packaging insert）を含む製品に関する。
プロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）は、分泌型スブチラーゼ科のプロテイナーゼＫ亜科に属するプロタンパク質コンバターゼである。コード化タンパク質は、小胞体において自己触媒的分子内処理を受ける可溶性の酵素前駆体として合成される。証拠は、ＰＣＳＫ９が血漿ＬＤＬコレステロールを、ＬＤＬ受容体の分解を促進することにより増加させ、これが肝臓におけるＬＤＬのエンドサイトーシスである、循環からのＬＤＬクリアランスの主要ルートを媒介することを示唆する。ＰＣＳＫ９タンパク質の構造は、それがプロドメインの後にシグナル配列、残基（Ｄ１８６、Ｈ２２６及びＳ３８６）の保存されたトリアッド（triad）を含む触媒ドメイン、及びＣ−末端ドメインを有することを示した。それは、１４−ｋＤＡのプロドメイン及び６０−ｋＤＡの触媒フラグメントを発生させるＥＲにおける自動触媒切断を受ける可溶性の７４−ｋＤＡ前駆体として合成される。自動触媒活性は、分泌のために要求されることが示されている。切断後、プロドメインは、触媒ドメインと緊密に関連する。
ＰＣＳＫ９に対する抗体は、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６に記載されている。本発明を実施するために特に、良好に適合する抗−ＰＣＳＫ９抗体は、特許文献７に記載され、その内容は、参照することにより、本明細書に完全に引用したものとする。
ＷＯ第２００８／０５７４５７号 ＷＯ第２００８／０５７４５８号 ＷＯ第２００８／０５７４５９号 ＷＯ第２００８／０６３３８２号 ＷＯ第２００８／１２５６２３号 ＵＳ第２００８／０００８６９７号 ＵＳ第２０１０／０１６６７６８号Ａ１
スタチンは、世界中で最も幅広く使用されている薬剤である。スタチンは一般的に良好な安全プロファイルを示すが、既に低い率の不必要な副作用（筋障害などの）を低下させることにより、更に安全プロファイルを最適化することが望ましい。
スタチンのような脂質低下剤の幅広い有用性にも拘わらず、１９９９年〜２００６年の間、米国で高コレステロール血症のために処置された全成人患者の約３０％は、推薦されたＬＤＬ−Ｃ目標値を達成することができなかった。この理由は、治療、薬物耐性／不耐性及び有害事象率と増加用量の間の正の関係に対して順守されていないことを含む。その上、最も効果的な脂質低下剤は、ＬＤＬ−Ｃレベルを高々５５％下げることができるのみなので、家族性高コレステロール血症を有する患者などＬＤＬ−Ｃの実質的な低下を要求される患者間の達成率は、しばしば、期待したものより著しく低くなる。従って、より効果的な脂質低下剤及び処置計画が、これらの患者において目標達成を向上するために要求される。
全く驚くべきことに、本発明の発明者は、特別な投与計画で、及び／又は、特別な患者グループに投与するとき、抗ＰＣＳＫ９抗体又はそのフラグメントは、スタチンのＬＤＬ−コレステロール低下活性を上昇させることを見い出した。
このように、抗ＰＣＳＫ９抗体又はそのフラグメントの共投与は、スタチン治療の有効性を強化し、そして、スタチン投与量の低下を可能にし、それにより、望ましくない副作用を低下する。
更にその上、本発明の発明者は、抗ＰＣＳＫ９抗体、及び／又は、スタチンの特別な投与計画は、他のものよりＬＤＬ−コレステロールのレべルを低下させることに良好に適合することを見い出した。発明者は、また、患者の或るサブグループは、抗ＰＣＳＫ９抗体又はそのフラグメント、及び／又は、スタチンでの処置から他のものより多くの利点を得ることを見い出した。発明者は、更に、抗ＰＣＳＫ９抗体又はそのフラグメント、及び／又は、スタチンでの処置は、患者の或るサブグループに対しては禁忌であることを見い出した。
上記の総括は、本発明により解決される全ての課題を、必ずしも記載したものではない。
第１の態様において、本発明は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と一緒にプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント含んでなる医薬組成物に関する。
第２の態様において、本発明は、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントを含んでなり、及び好ましくは、１ｍｌのボリューム当たり、抗体又はその抗原結合フラグメントを約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ含んでなる本明細書に記載された注射液に関する。
第３の態様において、本発明は、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントを含んでなり、及び好ましくは、１用量当たり、抗体又はその抗原結合フラグメントを約４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、５０〜約５００ｍｇ、約５０〜約４００、約５０〜約３００、例えば、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇ、より好ましくは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、尚より好ましくは。約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ又は約３００ｍｇ含んでなる本明細書に記載された乾燥製剤に関する。
第４の態様において、本発明は、第１９の態様に記載の医薬組成物の１つに含まれる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
第５の態様において、本発明は、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメント又は医薬組成物を含んでなる単位剤形（unit dosage form）に向けられる。
第６の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物、本発明の液体製剤、又は本発明の乾燥製剤、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメント、又は本発明の１つ又はそれ以上の単位剤形、及び容器又は包装を含んでなる製品に関する。
第７の態様において、本発明は、ＰＣＳＫ９発現又は活性が影響を与える疾患又は病態の処置で用いる、本発明の医薬組成物又は抗体若しくはその抗原結合フラグメントに関する。第７の態様の下記の実施態様において、もし、例えば、或る医療投与計画「に用いる抗体」又は「に用いる抗体又はその抗原結合フラグメント」と称されるならば、この参照は、本発明の医薬組成物のそれぞれのしようにも適用される
第８の態様において、本発明は、抗体又はその抗原結合フラグメント、及び場合により、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、１つ又はそれ以上の薬学的賦形剤又は担体と一緒に混合することを含んでなる、本発明の、例えば、第１９の態様に記載の、本発明の薬学的組成を物を調製する方法に関する。
第９の態様において、本発明は、本発明に従って抗体又はその抗原結合フラグメント、及び、場合により、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１つ又はそれ以上の用量を含んでなり、そしてそれらを、ヒト、及び／又は、動物の投与のための単回用量として好適な物理的に個別のユニットとして仕立てる（tailoring）、医薬組成物、抗体又はその抗原結合フラグメント、液体製剤、又は乾燥製剤の量を現在配分（admeasuring）することを含んでなる単位剤形を調製するための方法に関する。
第１０の態様において、本発明は、場合により、１つ又はそれ以上の次のもの：ラベル、使用のための説明書（instruction）、適用デバイスを一緒に有する容器内に、本発明の１つ又はそれ以上の単位剤形に従って、液体製剤、乾燥製剤の抗体の医薬組成物の包装を含んでなる、本発明の製品を調製し、組立てるための方法に関する。
第１１の態様において、本発明は、ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量をそれを必要とする被験者に投与すること、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントが、５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量を投与る；及び
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療量を該被験者に投与すること、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の投与量を投与することを含んでなる；
ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態を処置する方法に関する。
第１２の態様において、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患から成るグループから選択される疾患又は病態の処置のために、特異的にｈＰＣＳＫ９を結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を試験する方法に関し、該方法は：
選択された患者集団を前記抗体又はその抗原結合フラグメントで処置すること、ここで、該集団の各々の患者は、１００ｍｇ／ｄＬより多いＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を有し；及び
前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与前及び投与後の患者集団に、ＬＤＬ−Ｃレベルを決定することにより前記抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を決定すること、ここで、患者集団の少なくとも７５％において、投与前レベルに対して、ＬＤＬ−Ｃレベルの少なくとも２５％の低下は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記患者集団において前記疾患又は病態の処置に対して有効であることを示す；
ことを含んでなる。
第１３の態様において、本発明は：高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患より成るグループから選択される疾患又は病態の処置のために、ｈＰＣＫＳ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を試験する方法に関し、該方法は：
選択された患者集団を前記抗体又はその抗原結合フラグメントで処置するために使用する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を決定し、ここで、該集団の各々の患者は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与前及び投与後の患者集団のＬＤＬ−Ｃレベルを決定することにより、１００ｍｇ／ｄＬより多いＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を有し、ここで、患者集団の少なくとも７５％において、投与前レベルに対して、ＬＤＬ−Ｃレベルの少なくとも２５％の低下は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記患者集団において前記疾患又は病態の処置に対して有効であることを示す；
ことを含んでなる。
第１４の態様において、本発明は、特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む包装（参照：「本発明を実施するための好ましい抗体」のセクション）及びラベルに関する。
第１５の態様において、本発明は、
ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量を、それを必要とする被験者に投与すること、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントが５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量を投与し；及び
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療量を前記被験者に投与し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の投与量を投与する；
ことを含んでなる、血液中でのＬＤＬレベルを調整する方法に関する。
第１６の態様において、本発明は、
ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量をそれを必要とする被験者に投与すること、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントが５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量を投与し、
及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療量を、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の投与量を投与する；
ことを含む血液中で（持続的に）上昇するＬＤＬレべルの影響を阻止する方法に関する。
第１７の態様において、本発明は：（ａ）ＰＣＳＫ９に特異的に結合する化合物、好ましくは、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを被験者に投与すること；及び（ｂ）血液中のＰＣＳＫ９のどの割合が（ａ）からの化合物に付着しているかを決定することを含んでなる、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が、影響を及ぼす疾患又は病態を、改善し、改良し、阻害し、阻止するために、薬学的化合物が活用可能であるかどうかを決定する；方法に関する
第１８の態様において、本発明は、
ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量をそれを必要とする被験者に投与することを含んでなる、
ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態を処置する方法に関し、
ここで、それを必要とする被験者は、１つ又はそれ以上の次の被験者のグループ：（ｉ）少なくとも１００ｍｇ／ｄＬの血清ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを有する被験者；（ｉｉ）４０ｍｇ／ｄＬより低い血清ＨＤＬ−Ｃのレベルを有する被験者；（ｉｉｉ）少なくとも２００ｍｇ／ｄＬの血清コレステロールのレベルを有する被験者；（ｉｖ）少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬの血清トリアシルグリセロールのレベルを有する被験者、ここで、該トリアシルグリセロールのレベルは、少なくとも８時間絶食した後に測定される；（ｖ）少なくとも３５才の被験者；（ｖｉ）７５才より若い被験者；（ｖｉｉ）ＢＭＩ２５又はそれ以上を有する被験者；（ｖｉｉｉ）男性被験者；（ｉｘ）女性被験者；（ｘ）上記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与が、ＬＤＬ−Ｃレベルを、投与前レベルに対して、少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ低下する被験者；又は（ｘｉ）該抗体又はその抗原結合フラグメントの投与が、ＬＤＬ−Ｃレベルを、投与前レベルに対して、少なくとも２０％低下する被験者；に入る。
第１９の態様において、本発明は、
ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量をそれを必要とする被験者に投与することを含んでなる、
ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態を処置する方法に関し、
ここで、それを必要とする被験者は、１つ又はそれ以上の次の被験者のグループ：（ｉ）喫煙者；（ｉｉ）７０才又はそれ以上の年齢である人；（ｉｉｉ）高血圧症を病む人；（ｉｖ）妊娠している女性；（ｖ）妊娠しようとする女性；（ｖi）授乳している女性；（ｖｉｉ）肝臓に影響を及ぼす疾患を有する、又はかつて有していた人；（ｖｉｉｉ）肝機能のための原因不明の異常血液検査を受けた人；（ｉｘ）過剰量のアルコールを飲む人；（ｘ）腎臓障害を抱えている人；（ｘｉ）甲状腺機能低下症を病む人；（ｘｉｉ）筋障害を病む人；（ｘｉｉｉ）かつて脂質低下薬剤で処置中に筋肉障害になったことがある人；（ｘｉｖ）呼吸に深刻な障害を抱えている人；（ｘｖ）１つ又はそれ以上の次の薬剤を服用している人：免疫システムが働く方法を変える薬剤（例えば、シクロスポリン又は抗ヒスタミン薬）；抗生物質又は抗真菌性薬剤（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、フシジン酸）；脂質レベルを調整する薬剤（例えば、ゲムフィブロジル、コレスチポール）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）；心拍リズムを調整する薬剤（ジゴキシン、アミオダロン）；ＨＩＶの処置で使用するプロテアーゼ阻害物質（例えば、ネルフィナビル）；ワーファリン；経口避妊薬；制酸剤又はセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort）；又は（ｘｖｉ）グレープフルーツジュースを１日当たり０．１Ｌより多く飲む人；（ｘｖｉｉ）４０より大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；（ｘｖｉｉｉ）１８より小さい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；（ｘｉｘ）１型糖尿病又は２型糖尿病を病む人；（ｘｘ）Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎に対して陽性である人；又は（ｘｘｉ）モノクロナール抗体治療法に既知の感受性を有する人； に入らない。
第２０の態様において、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患より成るグループから選択される疾患又は病態の処置のために、特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を試験する方法に関し、該方法は：
前記抗体又はその抗原結合フラグメントで選択された患者集団を処置し、ここで、該集団における各々の患者は、１００ｍｇ／ｄＬより多くのＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を有し；及び
前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与前、及び投与後の患者集団におけるＬＤＬ−Ｃレベルを決定することにより、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を決定し、ここで、少なくとも７５％の患者集団において、投与前レベルに対して少なくとも２５％のＬＤＬ−Ｃレベルの低下は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが前記患者集団において前記疾患又は病態の処置のために有効であることを示す：
ことを含んでなり、
ここで、各々の患者は、第１３態様で列挙した１つ又はそれ以上の被験者のグループに入る。
第２１の態様において、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患より成るグループから選択される疾患又は病態の処置のために、特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を試験する方法に関し、
該方法は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントで選択された患者集団を処置するために使用した抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を決定し、ここで、該集団における各々の患者は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与前、及び投与後の患者集団におけるＬＤＬ−Ｃレベルを決定することにより、１００ｍｇ／ｄＬより多くのＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を有し、ここで、少なくとも７５％の患者集団において、投与前レベルに対して少なくとも２５％のＬＤＬ−Ｃレベルの低下は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが前記患者集団において前記疾患又は病態の処置のために有効であることを示し、
ここで、各々の患者は、第１３態様で列挙した１つ又はそれ以上の被験者のグループに入る。
第２２の態様において、本発明は、被験者のコレステロールレベルを低下させる化合物の有効性を試験する方法であって：（ａ）齧歯動物を提供し；（ｂ）ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを齧歯動物に投与し；（ｃ）該齧歯動物に試験化合物を投与し；（ｄ）齧歯動物での試験化合物の効果を決定する；工程を含む試験方法に関し、ここで、対照動物のコレステロールレベルに比較して、齧歯動物でのコレステロールの低下は、試験化合物が被験者におけるコレステロールレベルの低下に有効であることを示し、ここで、対照動物が上記齧歯動物と同一種からのものであり、及びここで、対照動物は試験化合物で抗原投与されて（challenged）いない。
第２３の態様において、本発明は、スタチン治療を受ける被験者におけるＬＤＬ−Ｃの低下活性を強化する方法に関し、方法は、特異的にヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを被験者に投与することを含んでなり、ここで抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内の投与量で投与し、それにより被験者におけるスタチン治療のＬＣＬ−Ｃ低下活性を強化する。
第２４の態様において、本発明は、被験者において増大した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを処置するためのキットに関し、キットは：（ａ）特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的単位剤形、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内の投与量中に存在し；及び（ｂ）ラベル又は使用の説明書を含む包装挿入物；を含んでなる。
第２５の態様において、本発明は、増大した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルに特徴付けられる疾患又は障害を病む被験者を処置する方法に関し、方法は：
（ａ）１００ｍｇ／ｄＬより大きい血液ＬＤＬ−Ｃレベルを有する被験者を選択し；及び
（ｂ）特異的にヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む組成物を該被験者に投与し；それにより、それを必要とする被験者でのコレステロールレベルを低下させる、
ことを含んでなる。
第２６の態様において、本発明は、それを必要とする被験者でのコレステロールレベルを低下させる方法に関し：
（ａ）１００ｍｇ／ｄＬより大きい血液低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを有する被験者を選択し；及び
（ｂ）特異的にヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む組成物を該被験者に投与し；それにより、それを必要とする被験者でのコレステロールレベルを低下させる、ことを含んでなる
本発明のこの要約は、本発明の全ての機能を必ずしも記載しているわけではない。他の実施態様も次の詳細な記載の総括から明確になるであろう。
抗ＰＣＳＫ９抗体３１６Ｐでの処置に際し３グループの患者のベースラインに対するＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの低下パーセンテージを示す。これらの患者グループは：（１）家族性高コレステロール血症を有する患者（ＨｅＦＨ）；（２）食事療法及び安定アトルバスタチン療法をおこなう一次性高コレステロール血症の他の形体を有する患者（ｎｏｎ−ＦＨ）；及び（３）食事療法のみおこなう一次性高コレステロール血症の他の形体を有する患者（ｎｏｎ−ＦＨ）；である。抗ＰＣＳＫ９抗体の５０ｍｇの用量が、１、２９及び４３日目に、皮下に投与される。抗体（５０ｍｇ−ＦＨ−ｎｏ；５０ｍｇ−ＦＨ−Ｙｅｓ；５０ｍｇ−組合せ）を受ける患者グループからの結果は、実線で示され、一方、プラセボを受ける患者（ＰＢＯ−ＦＨ−ｎｏ；ＰＢＯ−ＦＨ−Ｙｅｓ；ＰＢＯ−組合せ）からの結果は、点線で示される。 抗ＰＣＳＫ９抗体３１６Ｐでの処置に際し３グループの患者のベースラインに対するＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの低下パーセンテージを示す。これらの患者グループは：（１）家族性高コレステロール血症を有する患者（ＨｅＦＨ）；（２） 食事療法及び安定アトルバスタチン療法をおこなう一次性高コレステロール血症の他の形体を有する患者（ｎｏｎ−ＦＨ）；及び（３）食事療法のみおこなう主一次性高コレステロール血症の他の形体を有する患者（ｎｏｎ−ＦＨ）；である。抗ＰＣＳＫ９抗体１００ｍｇの用量は、１、２９及び４３日目に、皮下に投与される。抗体（１００ｍｇ−ＦＨ−ｎｏ；１００ｍｇ−ＦＨ−Ｙｅｓ；１００ｍｇ−組合せ）を受ける患者グループからの結果は、実線で示され、一方、プラセボを受ける患者（ＰＢＯ−ＦＨ−ｎｏ；ＰＢＯ−ＦＨ−Ｙｅｓ；ＰＢＯ−組合せ）からの結果は、点線で示される。 抗ＰＣＳＫ９抗体３１６Ｐでの処置に際し３グループの患者のベースラインに対するＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの低下パーセンテージを示す。これらの患者グループは：（１）家族性高コレステロール血症を有する患者（ＨｅＦＨ）；（２）食事療法及び安定アトルバスタチン療法をおこなう一次性高コレステロール血症の他の形体を有する患者（ｎｏｎ−ＦＨ）；及び（３）食事療法のみおこなう一次性高コレステロール血症の他の形体を有する患者（ｎｏｎ−ＦＨ）；である。抗ＰＣＳＫ９抗体の１５０ｍｇの用量は、１、２９及び４３日目に、皮下に投与される。抗体（１５０ｍｇ−ＦＨ−ｎｏ；１５０ｍｇ−ＦＨ−Ｙｅｓ；１５０ｍｇ−組合せ）を受ける患者グループからの結果は、実線で示され、一方、プラセボを受ける患者（ＰＢＯ−ＦＨ−ｎｏ；ＰＢＯ−ＦＨ−Ｙｅｓ；ＰＢＯ−組合せ）からの結果は、点線で示される。 スクリーニング前の少なくとも６週間の間、アトルバスタチン以外の脂質低下処置を受けるが、アトルバスタチン１０ｍｇの安定用量を受け入れない患者、又は薬物未投与の患者グループのための研究２の研究デザインを示す。 スクリーニング前の少なくとも６週間の間、アトルバスタチン１０ｍｇの安定用量を受ける患者グループのための研究２の研究デザインを示す。 １２週及びＬＯＣＦ（時系列データの欠測に最直前のデータを補完すること）に亘たる安定アトルバスタチン処置において抗体３１６Ｐを受ける研究１の患者のＬＤＬ−Ｃの平均値の分布を示す。研究は、アトルバスタチンの安定用量（１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ）で処置された、上昇したＬＤＬ−Ｃ（≧１００ｍｇ／ｄＬ又は２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する高コレステロール血症患者における抗体３１６Ｐの有効性と安全性を評価するためにデザインされた。慣らし期間の間、もし既にされていなかったら、アトルバスタチン処置（１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ）に安定化された。更に１週間後、患者は、ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳを経由して６処置グループの１つに、１：１：１：１：１：１比で中央にランダム化される（プラセボ、３１６Ｐ ５０ｍｇ Ｅ２Ｗ、３１６Ｐ １００ｍｇ Ｅ２Ｗ、３１６Ｐ １５０ｍｇ Ｅ２Ｗ、３１６Ｐ ２００ｍｇ Ｅ４Ｗ、３１６Ｐ ３００ｍｇ Ｅ４Ｗ）、そして、約１２週間の間、２重盲検法で処置された。ランダム化は、ランダム化以前に受けたアトルバスタチンの用量により層別化される。２重盲検処置期間で、患者は、研究処置（３１６Ｐ又はプラセボ）を受けるために隔週サイトに戻った。２重盲検処置期間は、その後、約８週間のフォローアップ期間を続けた。図６から分かる通り、プラセボを受ける患者グループを除いて、全ての処置グループは、全研究期間に亘って、著しい、そして持続性のあるＬＤＬ−Ｃレベルの低下を有していた。
発明の詳述
定義：
本発明を以下に詳細に記載する前に、この発明が本明細書に記載した特定の方法論、手順、及び試薬に限定されす、これらは、変更してもいいことは理解するべきである。本明細書で使用する用語は、具体的な実施態様の目的のためのみであり、添付の特許請求範囲にのみ限定される本発明の範囲を限定する意図を有しないことも、また、理解すべきである。特に指示のない限り、本明細書に用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者により一般に理解される通りと同様の意味を有する。
好ましくは、本明細書に用いられる用語は、“A multilingual glossary of biotechnological terms（バイオ技術用語の多言語用語集）: (IUPAC Recommendations)”, Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Kolbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland）に記載の通りに定義される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、特に指示のない限り、「〜を含む（comprise）」という単語及びその変形である「〜を含む（comprises）」、又は「〜を含んでなる（comprising）」は、記述された完全体又は部分（integer or step）あるいは複数の完全体又は部分のグループの包含を意味するが、いかなるその他の完全体または部分、あるいは複数の完全体又は部分のグループの除外を意味するものではないと理解されるであろう。
幾つかの文書（例えば、特許、特許出願書、科学書籍、製造業者の規格、説明書、GenBank 受託番号配列規定（GenBank Accession Number sequence submissions）、など）は、本明細書のテキストを通して引用される。本明細書内のいずれも、本発明は、先行発明を理由にそのような開示を先行する権限はないことを許可するものとして解釈すべきではない。本明細書に引用された幾つかの文書は、「参照することにより組み入れされたもの」として特徴付けられる。導入された参照文献及び本明細書で列挙される定義又は教示などの定義又は教示の間での対立事項においては、本明細書の文章が優先する。
配列：本明細書で参照される全ての配列は、その全内容及び開示で以って、この明細書の一部である付属の配列リストに開示される。
用語「約（about）」は、数値と連結して使用するとき、表示数値より５％小さい下限値を有し、及び表示数値より５％大きい上限値を有する範囲内の数値を包含すること意味する。
本明細書で使用する用語「ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９」又は「ｈＰＣＳＫ９」は、配列番号（SEQ ID NO:）７５４で示される核酸配列、及び配列番号７５５のアミノ酸配列、又は生物学的に活性なそのフラグメントを有するｈＰＣＳＫ９を参照する。
用語「特異的に結合する（specifically binds）」、「特異的結合（specific binding）」などは、抗体又はその抗原結合フラグメントが生理学的条件下で、相対的に安定である抗原を備えた錯体を形成することを意味する。特異的結合は、１ｘ１０-6Ｍ又はそれより小さい平衡解離定数（例えば、より小さいＫDは、より緊密は結合を意味する）に特徴付けられる。２つの分子が特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当該分野で公知であり、そして例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。しかし、単離された特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体は、他種からのＰＣＳＫ９分子などの他の抗原に対する交差反応性を示す。その上、ｈＰＣＳＫ９に結合する複数の特異的抗体（例えば、二重特異体）及び１つ又はそれ以上の追加の抗原は、それにも拘わらず、本明細書で使用するｈＰＣＳＫ９に「特異的に結合する」抗体と考えられない。
本明細書で使用する用語「ＫD」は、特別の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を参照することを意味する。平衡解離定数は、一般的に「mol／Ｌ」（「Ｍ」と略称される）で測定される。
用語「スローなオフ率（slow off rate）」により、「Ｋoff」又は「ｋd」は、表面プラズモン共鳴、例えば、例えば、BIACORE(登録商標)により測定して、１×１０-3ｓ-1又はそれ以下の速度定数、好ましくは、１×１０-4ｓ-1又はそれ以下で、ｈＰＣＳＫ９から解離する抗体を意味する。
用語「高親和性」抗体は、表面プラズモン共鳴、例えば、BIACORE(登録商標)又は溶液親和性ＥＬＩＺＡで測定して、少なくとも１０-10Ｍ、好ましくは１０-11Ｍ、尚更に好ましくは、１０-12ＭのｈＰＣＳＫ９への結合親和性を有するｍＡｂｓを参照する。
本明細書で使用する用語「表面プラズモン共鳴」は、バイオセンサーマトリックス内でのタンパク質濃度の変更を検出することにより、例えば、BIACORE（登録商標）システム(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)を用いて、リアルタイムのバイオ特異性相互作用の分析を可能にする光学的現象を参照する。
また抗原決定基として知られている「エピトープ」は、免疫システムで、具体的には、抗体、Ｂ細胞、Ｔ細胞で認識される抗原領域である。本明細書で使用する、「エピトープ」は、本明細書で使用する抗体又はその抗原結合フラグメントに結合が可能な抗原の部分である。この文脈において、用語「結合」は、好ましくは、本明細書で定義される通り、「特異的結合」に関する。エピトープは、通常、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基又はスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面基より成り、そして特異的３次元構造特徴、及び／又は、電荷特徴を有してもよい。コンホメーション及び非コンホメーションエピトープは、後者でなく前者の結合が変性溶媒の存在下で消失することで区別できる。
「パラトープ」は、エピトープに特異的に結合する抗体の部分である。
本明細書で使用する用語「抗体」は、４つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合で相互に連結された２つの重鎖（Ｈ）と２つの軽鎖（Ｌ）を含む免疫グロブリン分子を参照することを意図する。用語「抗体」は、また、抗体、特に本明細書で記載された抗体の全ての遺伝子組替え体、例えば、原核生物で発現する抗体、グリコシル化されていない抗体、及び下記で記載するいかなる抗体又はその抗原結合フラグメント及び誘導体を含む。各重鎖は、重鎖の変更可能領域（「ＨＣＶＲ」又は「ＶＨ」）及び重鎖の定常領域（ＣＨ1、ＣＨ2及びＣＨ3ドメインを含む）を含む。各軽鎖は、軽鎖の変更可能領域（「ＬＣＶＲ」又は「ＶＬ」）及び軽鎖の定常領域（ＣＬ）を含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、更に、相補性決定領域（ＣＤＲ）と命名される超変異性の領域にサブ分割され、フレームワーク（ＦＲ）と命名される多く保存できる領域に散在され得る。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲと４つのＦＲを含み、アミン末端からカルボキシ末端に次の順で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖及び軽鎖の変更可能領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫システムの様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）を含む免疫グロブリンのホスト組織又は因子との結合と古典的な補体系の第１の構成成分（Ｃ１ｑ）を媒介し得る。
１つ又はそれ以上のＣＤＲ残基の置換、又は１つ又はそれ以上のＣＤＲの削除もまた、可能である。１つ又は２つのＣＤＲが結合のために分配できる抗体は、科学文献に記載されている。Padlan（1995 FASEB J. 9:133-139）は、公開された結晶構造を基礎に、抗体と抗原間の接触領域を分析し、そして約１／５〜１／３のＣＤＲ残基のみが実際に抗原に接触することを結論付けた。そして、また、１つ又は２つのＣＤＲは、抗原に接触するアミノ酸を有していない多くの抗体を見つけた（また、参照：Vajdos et al. 2002 J Mol Biol 320:415-42８）。
抗原に接触しないＣＤＲ残基は、ChothiaのＣＤＲの外側に存在するKabatのＣＤＲの領域から、分子モデリングにより、及び／又は、経験的に、以前の研究（例えば、ＣＤＲＨ２における残基Ｈ６０〜Ｈ６５は、しばしば必要としない）に基づいて特定できる。ＣＤＲ又はその一つ又は複数の残基が除去される場合、それは、普通は、別のヒト抗体配列又はそのような配列のコンセンサスにおいて対応する位置を占めるアミノ酸で置換される。ＣＤＲ及びアミノ酸内で置換する位置は、また、経験的に選択できる。経験的置換は保存的又は非保存的置換であってもよい。
本明細書で使用する用語である抗体の「抗原に結合するフラグメント」（又は単に「結合部分」は、ｈＰＣＳＫ９に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ又はそれ以上のフラグメントを参照する。抗体の抗原結合機能は、抗体の全長のフラグメントで実施できることが示された。用語、抗体の「抗原結合フラグメント」内に包含される結合フラグメントの例は：（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨドメインより成る１価のフラグメントである、Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ領域におけるジスルフィド橋により結合された２つのＦａｂフラグメントを含む２価のフラグメントである、Ｆ（ａｂ′）2フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨドメインより成るＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインより成るＦｖフラグメント；（ｖ）ＶＨドメインより成るｄＡｂフラグメント（Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546）；（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）；及び（ｖｉｉ）合成リンカで、場合により、結合されてもよい２つ又はそれ以上の単離されたＣＤＲの組合せ；を含む。更にその上、Ｆｖフラグメント、ＶＬ及びＶＨの２つのドメインが別々の遺伝子でコード化されるが、それらは、遺伝子組み換え法を用いて、ＶＬ及びＶＨ領域が１価の分子を形成するために、それらを対に形成する単一タンパク質鎖として作ることを可能にする合成リンカにより結合できる（単一鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である）；参照、例えば：Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883)。そのような単一鎖抗体は、また、抗体の用語「抗体又はその抗原結合フラグメント」内に包含されることを意味する。更なる例は：（ｉ）免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドに融合された結合ドメインポリペプチド；（ｉｉ）ヒンジ領域に融合された免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域；及び（ｉｉｉ）ＣＨ２定常領域に融合された免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域；を含む結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質である。結合ドメインポリペプチドは、重鎖の変更可能領域又は軽鎖の変更可能領域であり得る。結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質は、更に、ＵＳ第２００３／０１１８５９２号及びＵＳ第２００３／０１３３９３９号に開示されている。これらの抗体フラグメントは、当業者に公知の従来技術を用いて得られ、そして、フラグメントは、無傷抗体と同様の手法で、活用のため選別される。「抗体又はその抗原結合フラグメント」の更なる例は、単一ＣＤＲから誘導されるいわゆるミクロ抗体である。例えば、Heapらは、ＨＩＶ−１のｇｐ１２０外被の糖タンパク質に対して向けられた抗体の重鎖ＣＤＲ３から誘導した１７のアミノ酸残基のミクロ抗体を記載している(Heap CJ et al. (2005) J. Gen. Virol. 86:1791-1800)。他の例としては、好ましくは、同族のフレームワーク領域で互いに融合した２つ又はそれ以上のＣＤＲ領域を含んでなる小さい抗体模倣薬を含む。同族のＶＨ、ＦＲ２により連結されたＶＨ、ＣＤＲ１及びＶＬ、ＣＤＲ３を含んでなるそのような小さい抗体模倣薬は、Qiuらにより報告されている(Qiu X-Q, et al. (2007) Nature biotechnology 25(8):921-929)。
それ故、本明細書で使用する用語「抗体又はその抗原結合フラグメント」は、免疫グロブリン分子、及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性部分、即ち、免疫特異的に抗原を結合する抗原結合サイトを含む分子を参照する。
本発明に使用可能な抗体又はその抗原結合フラグメントは、鳥、哺乳類を含むいかなる動物起源であってもよい。好ましくは、抗体又はフラグメントは、ヒト、チンパンジ、齧歯動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、又はウサギ）、ニワトリ、シチメンチョウ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダ、ウシ、ウマ、ロバ、ネコ、又はイヌ起源である。抗体がヒト又はネズミ起源であることは特に好ましい。本発明の抗体は、また、ある種、好ましくは、ヒトから誘導された抗体の定常領域が、他種、例えば、マウスから誘導された抗原結合サイトと組み合わされたキメラ分子を含む。更に、本発明の抗体は、非ヒト種（例えば、マウス起源）から誘導された抗体の抗原結合サイトは、ヒト起源の定常領域とフレームワーク領域を組合わせたヒト化分子を含む。
本明細書で例示した通り、本発明の抗体は、抗体を発現し、又はホスト細胞でクローン化され、及び遺伝子組み換えで発現したハイブリドーマから直接得ることができる（例えば、ＣＨＯ細胞又はリンパ球細胞）。ホスト細胞の更なる例は、大腸菌（E.coli）などの微生物、及びイーストなどの菌類である。あるいは、それらは、遺伝子導入の非ヒト動物又は植物において遺伝子組み換えで製造できる。
用語「キメラ抗体」は、重鎖及び軽鎖の各々のアミノ酸配列の一部分は、特定種から誘導された抗体における対応配列に対して、又は特定クラスに属するものに対して同族体であり、一方、鎖の残存セグメントは、別の種又はクラスにおける対応配列に対して同族的であるようなそれらの抗体を参照する。一般的に、軽鎖及び重鎖の両方の変動可能領域は、１種の哺乳類から誘導された抗体の変動可能領域を模倣するが、一方、定常部分は、別種から誘導された抗体の配列に対して同族的である。そのようなキメラ形態に対する１つの明確な利点は、変動可能領域が現在公知の起源から、例えば、ヒト細胞の調製から誘導される定常領域との組合せにおいて非ヒトホスト生物から容易に入手可能なＢ細胞又はハイブリドーマを用いて、都合よく誘導することができるでことである。様々な領域が製造の容易性の利点を有し、そして特異性が起源から影響を受けないので、ヒトの定常領域は、抗体が非ヒト起源からの定常領域であるより、注射されるとき、ヒト被験者から免疫応答を引き出すことはほとんどあり得ない。しかし、定義はこの特定例に限定されない。
用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種からの免疫グロブリンから実質的に誘導される抗原結合サイトを有する分子を参照し、ここで、分子の残留する免疫グロブリン構造は、ヒト免疫グロブリンの構造及び／又は配列に基づいている。抗原結合サイトは、定常ドメイン上に融合される完全に変動可能なドメイン、又は変動可能ドメインにおける適切なフレームワーク領域上にグラフトされた相補性決定領域（ＣＤＲ）のみを含む。抗原結合サイトは、野生型、又は１つ若しくはそれ以上のアミノ酸置換により、例えば、ヒト免疫グロブリンにより近接して似せるために改変されてもよい。ヒト化抗体の幾つかの形体は、全てのＣＤＲ配列を保存する（例えば、マウス抗体から６種のＣＤＲ全てを含むヒト化マウス抗体）。他の形体は元の抗体に対して変化した１つ又はそれ以上のＣＤＲを有する。
抗体をヒト化するための異なった方法は、Almagro & Franssonで総説された通り、当業者に公知であり、その内容は、参照することにより、本明細書に完全に取り入れたものとする(Almagro JC and Fransson J (2008) Frontiers in Bioscience 13:1619-1633)。Almagro & Franssonは、合理的アプローチと経験的アプローチを区別している。合理的アプローチは、改変抗体の数種の変形体を発生させ、そしてその結合又は興味の他の関心を評価することにより特徴付けられる。もし設計された変形体が期待された結果をもたらさない場合、設計及び結合評価の新しいサイクルが起動する。合理的アプローチは、ＣＤＲのグラフト、表面の再現（Resurfacing）、超ヒト化（Superhumanization）、ヒト文字列内容の最適化（Human String Content Optimization）を含む。対照的に、経験的アプローチは、ヒト化変形体の大きいライブラリの発生、及び富化技術又はハイスループットスクリーニングを用いた最高のクローン選択を基礎に置く。従って、経験的アプローチは、抗体変形体の広大なスペースを通して検索可能な信頼性のある選択、及び／又は、選別システムに依存する。ファージディスプレイ及びリボソームディスプレイなどのインビトロの表示技術はこれらの要求事項を完結し、そして当業者に公知である。経験的アプローチは、ＦＲライブラリ、案内選択、フレームワークシャッフリング（Framework shuffling）及びヒューマニア化（Humaneering）を含む。
本明細書に使用する用語「ヒト抗体」は、変形可能及びヒト生殖系列の免疫グロブリン配列から誘導された定常領域を有する抗体を含むことを意図している。本発明のヒトｍＡＢｓは、ヒト生殖系列の免疫グロブリン配列でコード化されない（例えば、インビトロで、ランダムに又はサイト特異的な突然変異誘発により、又はインビボで体細胞突然変異により）アミノ酸残基を、例えば、ＣＤＲ及び特定ＣＤＲ３に有してもよい。しかし、本明細書で使用する、用語「ヒト抗体」は、別の哺乳類種（例えば、マウス）の生殖系列から誘導されたＣＤＲ配列がヒトＦＲ配列にグラフトされたｍＡｂｓを含むことを意図しない。本発明のヒト抗体は、ヒト免疫グロブリンライブラリから、又は１つ若しくはそれ以上のヒト免疫グロブリン用の動物の遺伝子導入体から単離され、そして内在性の免疫グロブリンを発現しない抗体を含み、それは、例えば、Kucherlapati&Jakobovitsによる、ＵＳ第５９３９５９８号で記載された通りである。
本明細書に使用する用語「モノクロナール抗体」は、単一分子組成物の抗体分子の調製を参照する。モノクロナール抗体は、特定のエピトープに対して単一結合の特異性と親和性を示す。１つの実施態様において、モノクロナール抗体は、ハイブリドーマにより製造される。
本明細書に使用する用語「遺伝子組み換え抗体」は：（ａ）免疫グロブリン遺伝子又はそれから作られたハイブリドーマに対して遺伝子を導入し、又は染色体を導入した動物（例えば、マウス）から単離された抗体；（ｂ）抗体を発現するために変換されたホスト細胞から、例えば、トランスフェクトーマから単離された抗体；（ｃ）遺伝子組み換え体、コンフォメーション抗体ライブラリから単離された抗体；及び（ｄ）免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列への分割を含む他のいかなる手段により製造され、発現され、創造され、又は単離された抗体；などの遺伝子組み換え手段で製造し、発現し、創造し、又は単離した全ての抗体を含む。
本明細書に使用する用語「トランスフェクトーマ」は、ＣＨＯ細胞、ＮＳ／０細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞、植物細胞、又はイースト細胞を含む真菌類などの抗体を発現する遺伝子組み換え真核性ホスト細胞を含む。
本明細書に使用する用語「異種抗体（heterologous antibody）」は、そのような抗体を製造するトランスジェニック生物に関して定義される。この用語は、トランスジェニック生物で構成されていないが、トランスジェニック生物以外の種から一般的に誘導される生物で検出されるものに対応するアミノ酸配列又はコード化核酸配列を有する抗体を参照する。
本明細書に使用する用語「ヘテロハイブリッド抗体」は、異なった生物源の軽鎖及び重鎖を有する抗体を参照する。例えば、マウスの軽鎖と関連したヒト重鎖を有する抗体は、ヘテロハイブリッド抗体である。
それ故、本発明で使用するための好適な「抗体又はその抗原結合フラグメント」は、ポリクロナールの、モノクロナールの、１価の、二重特異性の、ヘテロ接合の、多重特異性の、遺伝子組み換えの、異種の、ヘテロハイブリッドの、キメラ体の、ヒト化した（特に、ＣＤＲ−グラフト化された）、非免疫化した、又はヒト抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ′フラグメント、Ｆ（ａｂ′）2フラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリによって生み出されたフラグメント、Ｆｄ、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｄｓＦｖ）、単一鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、二重特異性抗体（diabody）又は４価抗体（tetrabody）(Holliger P. et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(14), 6444-6448)、ナノボディ（また、単一ドメイン抗体として知られている）、抗イディオタイプ（anti-Id）抗体（本発明の抗体に対するａｎｔｉ−Ｉｄ抗体を含む）、及び上記いずれかのエピトープ結合フラグメントで製造されたフラグメントを含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用する抗体は、好ましくは、単離される。本明細書で使用する「単離された抗体」は、異なった抗原特異性を有する他のｍＡｂｓが実質的に存在しない抗体を参照することを意図する（例えば、実質的にｈＰＣＳＫ９に結合する単離された抗体は、ｈＰＣＳＫ９以外の抗原に特異的に結合するｍＡｂｓを実質的に存在させない）。しかし、ｈＰＣＳＫ９に特異的に結合する単離された抗体は、他種からのＰＣＳＫ９分子などの他の抗原に交差反応性を有してもよい。
本明細書に使用する用語「ＰＣＳＫ９拮抗薬」は、少なくとも１つのＰＣＳＫ９の生物学的活性、好ましくは、ＰＣＳＫ９のプロテイナーゼ活性を阻止する化合物を意味する。好ましいＰＣＳＫ９拮抗薬は、それらが化学量論量を使用するとき、血液中に存在するＰＣＳＫ９の１０％〜１００％（好ましくは、５０％〜１００％）結合することで特徴付けられる。本発明の好ましいＰＣＳＫ９拮抗薬は、中和化抗体である。
本明細書に使用する用語「中和化抗体」（又は、「ＰＣＳＫ９活性を中和化する抗体」）は、そのｈＰＣＳＫ９に対する結合が、ＰＣＳＫ９の少なくとも１つの生物学的活性の阻止をもたらし、好ましくは、ＰＣＳＫ９のプロテイナーゼ活性の阻止をもたらす抗体を参照することを意図する。ＰＣＳＫ９の生物学的活性のこの阻止は、１つ又はそれ以上の数種の当該分野で公知のインビトロ又はインビボアッセイのスタンダードによるＰＣＳＫ９の生物学的活性の１つ又はそれ以上の指標を測定することにより評価できる。そのようなアッセイは、例えば、ＵＳ第２０１０／０１６６７６８号Ａ１で記載され、その内容は、参照することによりそれ全体を本明細書に導入される。
ＰＣＳＫ９は、ＬＤＬ受容体の分解を促進することにより血漿ＬＤＬコレステロールを上昇させるので、ＰＣＳＫ９の活性は、上昇した血漿ＬＤＬコレステロールレベルと関連する数種の疾患に影響を与える。従って、中和する抗ｈＰＣＳＫ９抗体又はその抗原結合フラグメントなどのＰＣＳＫ９拮抗薬は、上昇した総コレステロール、非ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール及び／又はアポリポタンパク質Ｂ１００（ＡｐｏＢ１００）を低下させるのに有用である。結果として、ＰＣＳＫ９拮抗薬は、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患を限界なしで含むそのような数種の疾患を改善し、改良し、阻害し、又は阻止するために有用である。
具体的な実施態様において、本明細書に記載される抗ＰＣＳＫ９抗体、又は抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、サイトトキシン、化学療法剤、免疫抑制剤、又は放射性同位体など、治療部分（「免疫複合体（immunoconjugate」」）に接合してもよい。
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の化学的特性（例えば、電荷又は疎水性）を備えた側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基で置換されることである。一般的に、保存的アミノ酸置換は、実質的にタンパク質の機能特性を変化させない。２つ又はそれ以上のアミノ酸配列は、保存的置換により互いに異なる場合、 類似性のパーセント又は度合は、置換の保存的性質のために上方に調整され得る。この調整を行う手段は、当業者に公知である。参照：例えば、Pearson (1994) Methods MoI. Biol. 24: 307-331。類似の化学的特性を備えた側鎖を有するアミノ酸グループの例は；
１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシン；
２）脂肪族ヒドロキシ側鎖：セリン及びトレオニン；
３）アミド含有側鎖：アスパラギン及びグルタミン；
４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン；
５）塩基性側鎖：リシン、アルギニン及びヒスチジン；
６）酸性側鎖；アスパラギン酸及びグルタミン酸；及び
７）硫黄含有側鎖：システイン及びメチオニン；
を含む。
好ましい保存的アミノ酸置換グループは、バリン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン、リシン−アルギニン、アラニン−バリン、グルタミン酸−アスパラギン酸及びアスパラギン−グルタミンである。あるいは、保存的置換は、Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-45に、開示されたＰＡＭ２５０の対数尤度のマトリックスでプラス値を有するいかなる変化でもある。「やや保存的」置換は、ＰＡＭ２５０の対数尤度のマトリックスで、非マイナス値を有するいかなる変化でもある。既知の遺伝コード、組み換え、及び合成ＤＮＡ技術を与えられると、当業者は、容易にＤＮＡコード化保存的アミノ酸変形体を構築できる。
本明細書に記載される「非保存的置換」又は「非保存的アミノ酸交換」は、アミノ酸を上記の７つの標準的アミノ酸グループ１）〜７）にリストアップされた別グループのアミノ酸との交換と定義される。
核酸又はそのフラグメントを参照するとき、用語「実質的な同一性(substantial identity)」又は「実質的に同一である(substantially identical)」は、別の核酸（又はその相補鎖）により適切なヌクレオチドの挿入又は除去で最適に整列するとき、以下で議論する通り、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴ又はＧＡＰなどの公知の配列同一性のアルゴリズムで測定して、ヌクレオチド塩基の少なくとも約９０％、より好ましくは、少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％でのヌクレオチド配列の同一性が存在することを示す。
ポリペプチドに適用すると、用語「実質的な類似性（substatial similarity）」又は「実質的に類似した(substatially similar)」は、デフォルトギャップ重量（default gap weights）を用いて、プログラムＧＡＰ又はＢＥＳＴＦＩＴなどで最適に整列するとき、２つのペプチド配列が、少なくとも９０％の配列同一性、尚、より好ましくは、少なくとも、９５％、９８％又は９９％の配列同一性を共有することを意味する。好ましくは、同一でない残基位置は、保存的アミノ酸置換により異なる。
ポリペプチド配列の類似性は、一般的に、配列解析ソフトウエアを用いて測定される。タンパク質解析ソフトウエアは、保存的アミノ酸置換を含む、種々の置換、除去と他の改変に帰属する類似性の測定を用いて類似の配列を整合させる（match）。例えば、ＧＣＧソフトウエアは、生物の異なった種から又は野生タイプのタンパク質とその突然変異タンパク質間の相同的ポリぺプチドなど、密接に関連したポリペプチド間の配列の相同性又は配列の同一性を決定するために、デフォルトパラメータで使用できるＧＡＰ及びＢＥＳＴＦＩＴなどのプログラムを含む、参照：例えば、ＧＣＧ ６．１版。ポリペプチド配列は、また、デフォルト又は推薦されたパラメータを備えたＦＡＳＴＡ；ＧＣＧ６．１版のプログラムを用いて比較できる。ＦＡＳＴＡ（例えば、ＦＡＳＴＡ２及びＦＡＳＴＡ３）は、クエリ（query）と検索配列間の最適な重複部分の領域の整列及びパーセント配列の同一性(Pearson (2000) supra)を提供する。異なった生物から大多数の配列を含むデータベースに本発明の配列を比較するとき、別の好ましいアルゴリズムは、コンピュータプログラムＢＬＡＳＴ、特に、デフォルトパラメータを使用したＢＬＡＳＴＰ又はＴＢＬＡＳＴＮである。参照、例えば、 Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403 410 and (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389 402；それぞれは参照することにより本明細書に導入される。
配列同一性のパーセンテージは、本発明の適用性を参照するとき、これらのパーセンテージは、特に指示のない限り、長い配列の全長に亘って計算する。長い配列の全長に亘る計算は、核酸配列とポリペプチド配列に適用される。
本明細書で使用する、疾患又は障害の「処置する（treat）」又は「処置すること（treating）」又は「処置（treatment）」は、１つ又はそれ以上の次の事項：（ａ）障害の深刻度、及び／又は、継続期間を低下すること；（ｂ）処置すべき一つ又は複数の障害の病態の特徴の進展を制限すること又は阻止すること；（ｃ）処置すべき一つ又は複数の障害の病態の特徴を悪化させることを阻害すること；（ｄ）以前に一つ又は複数の障害を有したことのある患者に一つ又は複数の障害の再発生を制限すること、又は阻止すること；及び（ｅ）以前に一つ又は複数の障害のための病態があったことのある患者に病態の再発生を制限すること、又は阻止すること；を実施することを意味する。
本明細書で使用する「阻止する（prevent）」、「阻止すること（preventing）」,
又は疾患又は障害の「予防（prophylaxis）」は、障害が被験者に発生することを阻止することを意味する。
本明細書で使用する表現「投与のために」及び「投与すべき」は、「投与するために調製する」と同じ意味を有する。換言すれば、活性化合物が「投与のためにある」の文言は、上記活性化合物がその治療活性を発揮することが可能な病態にあるように、上記活性化合物が製剤化され、そして用量に取りまとめることと理解すべきである。
用語「治療上有効な量」又は「治療量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医により求められている組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出す薬剤又は医薬品の量を意味する意図を有する。用語「予防的に有効な量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医により、組織、システム、動物又はヒトにおいて阻止することが求められる生物学的又は医学的事象の発生リスクを阻止し、又は低下させる医薬品の量を意味することを意図する。特に、患者が受け取る用量は、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）コレステロールの量を希望通りに低下することを達成するために選択でき、患者が受け取る用量は、また、目標ＬＤＬレベルに到達するために、時間に対して滴定してもよい。本明細書で記載する抗体又はその抗原結合フラグメントを活用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、肥満度指数、患者の性別、医学的病態；処置すべき病態の深刻度；投与するために選択された化合物の有効性；投与ルート；投与の目的；及び患者の腎臓及び肝臓機能を含む多様な因子に基づいて選択される。
本明細書で使用する「患者」は、本明細書で記載した抗体又はその抗原結合フラグメントによる治療で利益を得るヒト、又は哺乳類、爬虫類、又は鳥類などの非ヒト動物を意味する。好ましくは、「患者」は、実験動物（例えば、マウス又はラット）、家畜動物（例えば、モルモット、ラビット、チキン、シチメンチョウ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダ、ウシ、ウマ、ロバ、ネコ、又はイヌを含む）、齧歯動物、又はチンパンジ、ゴリラ、ボノボ及びヒトを含む霊長類より成るグループから選択される。「患者」がヒトであることは、特に好ましい。
用語「被験者」又は「個体」は、本明細書では相互に交換可能に使用される。本明細書に使用される通り、「被験者」は、ヒト又は非ヒト動物（例えば、哺乳類、鳥類、爬虫類、魚類、両生類、又は無脊椎動物）；好ましくは、本発明の異なった態様の１つから利点を得ることができ（例えば、処置方法又は本方法で識別された薬剤）、又は薬剤若しくは処置の方法の識別又は特徴化のために実験室動物として使用できる個体を参照する。個体は、例えば、ヒト、野生動物、家畜動物、又は実験動物であってもよく；例としては、哺乳類、例えば、ヒト、非ヒト霊長類（チンパンジ、ボノボ、ゴリラ）、イヌ、ネコ、齧歯動物（例えば、マウス、モルモット、ラット、ハムスタ、又はウサギ、ウマ、ロバ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ラクダ）；アヒル、ハト、シチメンチョウ、ガチョウ、又はチキンなどの鳥類；ウミカメ、カメ、ヘビ、トカゲなどの爬虫類；カエルなどの両生類（例えば、ツメガエル）；コイ又はゼブラフィッシュなどの魚類；ウジムシなどの無脊椎動物（例えば、線虫）又は昆虫（ハエ、例えば、キイロショウジョウバエなど）を含む。用語個体は、また、タマゴ、サナギ、幼虫、又は成虫などの鳥類、魚類、爬虫類又は昆虫の異なった形態学的進展段階を含む。被験者が「患者」である場合、更に、好ましい。
本明細書で使用する「単位剤形」は、ヒト、及び／又は、動物の被験者用の単回投与として好適な物理的に別個のユニットを参照し、各ユニットは、必要とする薬学的な希釈剤、担体、又は媒体と関連して望ましい治療効果を生成するために計算された所定量の活性物質（例えば、約５０ｍｇ〜５００ｍｇのＰＣＳＫ９抗体、及び／又は、例えば、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）を含む。本発明の新規な単位剤形のための規格は：（ａ）活性物質のユニークな特徴及び実施すべき特別な治療効果；及び（ｂ）この明細書で開示される動物又はヒトにおいて治療上使用するためにそのような活性物質を調合する当該分野で固有の制限；を規定し、そして直接依存し、これらは本発明の機能である。本発明に準拠した好適な単位剤形は、ガラス瓶、タブレット、カプセル、トローチ、坐薬、粉体の小袋、オブラート、カッシェ、アンプル、前記のいずれかの分離された倍数体（multiple）及び本明細書で記載された、又は一般に当該分野で公知である他の形体である。抗体の１つ又はそれ以上のそのような単位剤形は、本発明の製品、場合により、更に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１つ又はそれ以上の単位剤形を含むことができる（例えば、活性成分としてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含むタブレットのブリスター包装）。
用語「活性物質」は、１つ又はそれ以上の活性成分などの治療上活性を有するいかなる物質も参照する。治療薬として採用すべき活性成分は、それ自身が当該分野で利用可能であり、そして確立した手法で調製できる薬学的材料の採用によりそのような単回投与形態で容易に調製できる。
次の調製は、本発明の単位剤形の調製を例証しているが、それ自身本発明を限定するものではない。幾つかの投与形体は、本発明を具体化するために調製される。例えば、ガラス瓶当たりの単回投与は、ＰＣＳＫ５抗体約４０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内のＰＣＳＫ５抗体又はその抗原結合フラグメントの、０．５ｍｌ、１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ又は２０ｍｌを含んでもよい。必要な場合、これらの調製は、各ガラス瓶に無菌の希釈液を追加することにより望ましい濃度に調整できる。１つの実施態様において、本発明の製剤の成分は、別個に、又は一緒に混合して単位剤形で、例えば、乾燥した凍結乾燥粉末として、又は活性剤の量を示すガラス瓶、アンプル、又はサックなどの密閉してシールされる容器内の無水の濃縮物として供給される。組成物が注入で投与される場合、それは、無菌の薬用グレードの水又は生理食塩水を含む注入ボトルで投与できる。組成物が注射で投与される場合、注射用の無菌の水又は生理食塩水のアンプルは、成分が投与前に混合しても良いように提供できる。
本発明の剤形は、単位剤形の調製において使用できる医薬組成物（例えば、被験者又は患者に投与するために好適な組成物）の製造に有用なバルク薬剤組成物を含む。好ましい実施態様において、本発明の組成物は医薬組成物である。そのような組成物は、１つ又はそれ以上の予防的又は治療的な薬物作用物質の予防的に又は治療的に有効量を含む（例えば、本発明の抗体又は予防的又は治療的な薬物作用物質）。好ましくは、医薬組成物は、被験者の投与ルートに好適であるように製剤化される。
活性物質又は成分（例えば、抗体又はそのフラグメント及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、カプセル、タブレット、ピル、粉末、顆粒などの経口投与のための固体投与形体；薬学的に許容可能な乳濁液、ミクロ乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、及び特効薬、注射可能な調剤、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液、直腸又は膣用の組成物、好ましくは、坐薬などの経口投与のための液体投与形体；軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又は、絆創膏などの局部的、経皮的投与のための投与形体を含む種々の投与形体として製剤化することができる。
具体的な実施態様において、用語「薬学的に許容可能な」は、米国の連邦政府又は州政府の監督機関、又はＥＭＡ（欧州医薬品庁）により承認されているか、又は米国薬局方（米国薬局方−３３／国民医薬品集−２８：再発行、出版：the United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville Md.、出版日：２０１０年４月）、又は動物及び特にヒトに使用するための他の一般的に認識されている薬局方にリストアップされているかを意味する。用語「担体」は、希釈剤、補助剤（例えば、Freundの補助剤（完全及び不完全）、賦形剤、治療を管理する媒体を参照する。そのような薬学的担体は、ピーナツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの石油、動物、植物又は合成起源のものを含む水及び油など無菌の液体であってよい。水は、医薬組成物が静脈内に投与されるとき、好ましい担体である。生理食塩水溶液および水性のデキストロース及びグリセロール溶液も、また、液体担体として、特に注射可能溶液として採用することができる。好適な薬学的賦形剤としては、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ジェラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。（更なる）賦形剤の使用及びその用途のためには、また、“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, fifth edition, R.C.Rowe, P.J. Seskey and S.C. Owen, Pharmaceutical Press, London, Chicagoを参照されたい。希望すれば、組成物は、また、少量の湿潤剤又は乳化剤又はｐＨ緩衝剤を含むことができる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳化液、タブレット、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤などの形体を取ることができる。経口製剤は、マンニトール。ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの薬学グレードなどの標準的担体を含むことができる。好適な薬学的担体の例は、“Remington's Pharmaceutical Sciences” by E. W. Martinに記載されている。そのような組成物は、予防的又は治療的効果量の抗体を、好ましくは、純粋形体で、患者に適切な投与をおこなうための形体を提供するために好適な量の担体と一緒に含む。製剤は投与モードに合わせるべきである。
一般的に、本発明の組成物の成分は、例えば、活性剤の量を表示したアンプル又は小袋などの密閉シール容器内の凍結乾燥粉末、フリーズドライ粉末又は無水の濃縮物など溶解用の乾燥製剤として、単位剤形において、別々に、又は、一緒に混合して提供される。本発明の組成物の成分は、また、アンプル、小袋、プレフィルドシリンジ、又は自動注射器、又は再使用可能シリンジ用のカートリッジ又はアプリケータ（例えば、ペン又は自動注射器）などの密閉してシールされた容器内での混合液体製剤（即ち、注射又は注入溶液）として供給できる。組成物が注入で投与される場合、無菌の薬学的グレードの水又は生理食塩水を含む注入ボトルで投与できる。組成物が注射で投与される場合、注射用の無菌の水又は生理食塩水のアンプルは、成分が投与前に混合し得るように提供できる。
本発明は、また、製剤が抗体の量を示すアンプル又は小袋などの密閉してシールされた容器内に包装されることを提供する。１つの実施態様において、抗体を含む本発明の製剤は、無菌の凍結乾燥粉末、フリーズドライ粉末、スプレードライ粉末などの乾燥製剤、又は密閉シール容器中の無水濃縮物として提供され、及び、例えば、適切な濃度で被験者に投与するために、水又は生理食塩水で再構成できる。別の実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、注射又は注入溶液などの液体製剤として供給される。１つの実施態様において、抗体を含む本発明の製剤は、乾燥製剤として、又は密閉シール容器中の液体製剤として、抗体又はその抗原結合フラグメントの少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、より好ましくは、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、又は少なくとも５００ｍｇの単位剤形で供給される。抗体を含む本発明の凍結乾燥製剤は、その元の容器内で２〜８℃の間で保存すべきであり、そして抗体は、再構成後、１２時間以内で、好ましくは、６時間以内、５時間以内、３時間以内、又は１時間以内で投与すべきである。抗体を含む本発明の製剤は、中性又は塩の形体で製剤化できる。薬学的に許容可能な塩は、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから誘導されるものなどのアニオンで形成されたもの、及びナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第２鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから誘導されるものなどのカチオンで形成されたものを含む。
成ヒト被験者は、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上、及び／又は、拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上を有するとき、「緊張亢進症（hypertension）」又は高血圧を有するとして特徴付けられる。
本発明の治療法により処置可能な特定集団は、１つ又はそれ以上の次の病態を有する被験者：ＬＤＬアフェレーシスの治療に適応される（indicated for）被験者；ＰＣＳＫ９−活性化突然変異（機能獲得型変異、「ＧＯＦ」）を有する被験者；総コレステロールレベルが高い被験者；低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルが高い被験者；家族性又は非家族性高コレステロール血症を有する被験者などの一次性高コレステロール血症を有する被験者；ヘテロ接合性の家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する患者；高コレステロール血症、特にスタチン不耐性、又はスタチン未制御の一次性高コレステロール血症を有する被験者；阻止可能に処置し得る進行性高コレステロール血症のためのリスクを抱える被験者を含む。その他の適応症（indications）は、高脂血症、脂質異常症、特に２型糖尿病などの二次原因と関連する場合；胆汁鬱滞性疾患（原発性胆汁性肝硬変）、ネフローゼ症候群、甲状腺機能低下、肥満症；及び冠動脈硬化性心疾患（ＣＨＤ）などのアテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の予防及び処置を含む。上記集団又は被験者にリストアップされた病態又は障害は、本発明の抗体での処置が特に好適である病態又は障害である。
しかし、上記疾患及び病態の深刻度に依存して、被験者の本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントによる処置は、ある種の疾患及び病態に対して禁忌であるかもしれない。
用語「有害作用」（又は副作用）は、薬物からもたらされる有害で望ましくない作用を参照する。有害作用は、主又は治療効果に対して二次的であると判断したとき、「副作用」と名付けられる。幾つかの有害作用は、処置を開始するとき、上昇するとき、又は止めるときのみ発生する。有害作用は、疾患の医学的合併症、及びその予後に否定的な影響を発生するかもしれない。副作用の例としては、アレルギ反応、おう吐、頭痛、又はめまい、又は本明細書に記載されたその他の作用がある。
本明細書で使用する「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」又は「処置（treatment）」は、１つ又はそれ以上の次の事項を実施することを意味する：（ａ）障害の深刻度、及び／又は、継続期間を低下すること；（ｂ）処置すべき一つ又は複数の障害の病態の特徴の進展を制限すること又は阻止すること；（ｃ）処置すべき一つ又は複数の障害の病態の特徴を悪化させることを阻害すること；（ｄ）以前に一つ又は複数の障害を有したことのある患者に一つ又は複数の障害の再発生を制限すること、又は阻止すること；及び（ｅ）以前に一つ又は複数の障害のための病態があったことのある患者に病態の再発生を制限すること、又は阻止すること；を実施することを意味する。
本明細書で使用する「阻止する（prevent）」、「阻止すること（preventing）」、又は疾患又は障害の「予防（prophylaxis）」は、障害が被験者に発生することを阻止することを意味する。
上昇した総コレステロールレベルは、本発明の文脈において、２００ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上、特に、２４０ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上であると理解される。国際処置指針は、確立された心血管疾患（ＣＶＤ）を抱えた患者において、ＬＤＬ−Ｃを、＜２．０〜２．６ｍｍｏｌ／Ｌ（＜７７〜１００ｍｇ／ｄＬ）の低下、及びＣＶＤにプラスして糖尿病、喫煙、あまり制御されていない高血圧症、メタボリックシンドローム又は以前に心筋梗塞を抱えたことのある人などのハイリスクグループにおいては、＜１．８〜２．０ｍｍｏｌ／Ｌ（＜７０〜７７ｍｇ／ｄＬ）の低下を推薦している。それ故、上昇したＬＤＬ−Ｃレベルは、本発明の文脈において、７７ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上（特に、１つ又はそれ以上の次の特徴を抱えている患者に対して：確立したＣＶＤ及び糖尿病、喫煙、あまり制御されていない高血圧症、メタボリックシンドローム又は以前の心筋梗塞）、及び１００ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上（特に確立したＣＶＤを有する患者に対して）、１３０ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上、又は１６０ｍｇ／ｄＬ、又はそれ以上であると理解される。本発明の文脈において、低い高密度リポタンパク質レベル（ＨＤＬ−レベル）は、好ましくは、約４０ｍｇ／ｄＬより低いと理解される。
上昇した総コレステロールレベルは、本発明の文脈において、好ましくは、２００ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上、特に、２４０ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上であると理解される。国際処置指針は、確立された心血管疾患（ＣＶＤ）を抱えた患者において、ＬＤＬ−Ｃを、＜２．０〜２．６ｍｍｏｌ／Ｌ（＜７７〜１００ｍｇ／ｄＬ）の低下、及びＣＶＤにプラスして糖尿病、喫煙、あまり制御されていない高血圧症、メタボリックシンドローム又は以前に心筋梗塞を抱えたことのある人などのハイリスクグループにおいては、＜１．８〜２．０ｍｍｏｌ／Ｌ（＜７０〜７７ｍｇ／ｄＬ）の低下を推薦している。それ故、上昇したＬＤＬ−Ｃレベルは、本発明の文脈において、７７ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上（特に、１つ又はそれ以上の次の特徴を抱えている患者に対して：確立したＣＶＤ及び１つ又はそれ以上の［糖尿病、喫煙、あまり制御されていない高血圧症、メタボリックシンドローム又は以前の心筋梗塞］）、及び１００ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上（特に確立したＣＶＤを有する患者に対して）、１３０ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上、又は１６０ｍｇ／ｄＬ、又はそれ以上であると理解される。本発明の文脈において、低い高密度リポタンパク質レベル（ＨＤＬ−レベル）は、好ましくは、約４０ｍｇ／ｄＬより低いと理解される。
特に、高脂血症、高コレステロール血症などの文脈において、用語「スタチンによる未制御」又は「スタチン抵抗性」は、本明細書において、同義語として使用され、そして高脂血症などの病態を参照し、ここで、スタチンによる処置（即ち、アトルバスタチンなどのスタチンの患者への規則的投与）は、総コレステロール又はＬＤＬ−Ｃのレベルを著しく低下せず、又は患者のための正常リポタンパクのレベルを確立するのに、又は進行性心血管疾患のための重要リスク因子ではない高脂血症（例えば、総コレステロール又はＬＤＬ−Ｃ）のレベルを確立するのに十分ではない。これは、例えば、スタチン処置が、一般的に、１３０ｍｇ／ｄＬより低いレベル；又は、特に、心血管症を確立した患者において、１００ｍｇ／ｄＬより低いレベル（例えば、約≧７７ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬ）を確立するのに十分ではなく；特に、ＣＶＤにプラスして糖尿病、喫煙、あまり制御されていない高血圧症、メタボリックシンドローム又は以前に心筋梗塞を抱えたことのある人などのハイリスクグループにおいて、７７ｍｇ／ｄＬより低いレベル（例えば、約≧７０ｍｇ／ｄＬ〜７７ｍｇ／ｄＬ）を確立するのに十分ではないことを意味する。本発明の文脈において、スタチン耐性は、好ましくは、アトルバスタチン耐性に関する。
本発明は、今、更に、記載される。以下の一節において、本発明の異なった態様がより詳細に定義される。そのようにして定義された各々の態様は、予想に反して特に指示されない限り、他のいかなる態様とも、あるいは複数の態様と組合わせてもよい。特に、好ましい又は都合のよいものとして指示されるいかなる機能も、他のいかなる機能とも、又は予想に反して特に指示されない限り、好ましい又は都合のよいものとして指示される機能とも組合わせてもよい。
第１の態様において、本発明は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と一緒にプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する、約５０〜約２００ｍｇの抗体を含んでなる医薬組成物に向けられる。
第一の実施態様を実施するための適切な抗体又はその抗原結合フラグメントは、「本発明を実施するための好ましい抗体」のセクションで記載される。抗体又はその抗原結合フラグメントの好ましい実施態様は、例えば、本発明の第４、第７及び第１１の態様に記載される。
別の好ましい実施態様によると、医薬組成物は、抗体又はその抗原結合フラグメントの用量当たり約４０〜約５００ｍｇ又は約５０〜約５００ｍｇを含む。
別の好ましい実施態様によると、医薬組成物は、抗体又はその抗原結合フラグメントを約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇ含む。
別の好ましい実施態様によると、医薬組成物は、抗体又はその抗原結合フラグメントを約１５０ｍｇ、２００ｍｇ、又は３００ｍｇを含む。
別の好ましい実施態様によると、医薬組成物は、ｈＰＳＣＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの効果的な用量を含み、ここで、用量は、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と一緒に投与した後、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、又は少なくとも２８日間の期間に亘って低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの持続的低下のために十分である。別の好ましい実施態様によると、用量は、少なくとも１４日、２８日間又は１月間の期間に亘ってＬＤＬ−Ｃレベルの持続的低下に十分である。
別の好ましい実施態様によると、医薬組成物は、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を含む。
別の好ましい実施態様によると、医薬組成物は、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量と一緒に配置される。
別の好ましい実施態様によると、好ましくは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンより成るリストから選択されるスタチンであり、及び、好ましくは、アトルバスタチンである。
別の好ましい実施態様によると、医薬組成物は、約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、又は、約８０ｍｇ、そして、好ましくは、約１０、約２０、約４０又は約８０ｍｇのＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。
本発明の第１及び他の態様の好ましい実施態様において、スタチンは：
−０，０５ｍｇ〜２ｍｇの間の用量、好ましくは、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．８ｍｇ投与されるセリバスタチン；
−２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるアトルバスタチン；
−２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるシムバスタチン；
−０．２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇ投与されるピタバスタチン；
−２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ投与されるロスバスタチン；
−２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるフルバスタチン；
−２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるロバスタチン；又は
−２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるプラバスタチン；
である。
別の好ましい実施態様によると、医薬組成物は、１日当たりの投与でＬＤＬ−Ｄレベルを低下させるために有効量のＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。
本発明の第１及び他の態様の好ましい実施態様において、スタチンは：
−毎日、０，０５ｍｇ〜２ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．８ｍｇ投与されるセリバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるアトルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるシムバスタチン；
−毎日、０．２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇ投与されるピタバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ投与されるロスバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるフルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるロバスタチン；又は
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるプラバスタチン；
である。
好ましい実施態様によると，抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒト又は非ヒト哺乳類などの被験者に投与するとき、１つ又はそれ以上の次の機能を有する。
ａ．被験者へ投与時に、少なくとも１４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約−２５％〜約−４０％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの低下、ここで特に、隔週の投与計画で（隔週、Ｅ２Ｗ）、約４０〜約６０ｍｇの用量、好ましくは、約４５〜約５５ｍｇ、より好ましくは、約５０ｍｇを投与する場合、持続低下は、投与前レベルに対して、好ましくは、少なくとも−２５％、そしてより好ましくは、少なくとも−３０％であり；
ｂ．被験者へ投与時に、少なくとも１４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して、少なくとも約−５０％〜約−６５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下、ここで特に、Ｅ２Ｗで、約１００ｍｇの用量を投与する場合、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−４０％、そしてより好ましくは、少なくとも−４５％であり；
ｃ．被験者へ投与時に、少なくとも１４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して、少なくとも約−６０％〜約−７５％［例えば、少なくとも約−６０％、少なくとも約−６５％、少なくとも約−７０％又は少なくとも約−７５％］の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下、ここで特に、Ｅ２Ｗで約１５０ｍｇの用量を投与するとき、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−５５％、そしてより好ましくは、少なくとも−６０％であり；
ｄ．少なくとも２８日間に亘る持続低下と共に投与前レベルに対して、少なくとも約４０％〜約７５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下、ここで特に、Ｅ４Ｗで約２００ｍｇの用量を投与するとき、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−３５％、そしてより好ましくは、少なくとも−４０％であり；
ｅ．被験者へ投与時に、少なくとも２８日間に亘る持続低下と共に投与前レベルに対して、少なくとも約−５０％〜約−７５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下、ここで特に、Ｅ４Ｗで約３００ｍｇの用量を投与するとき、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−４０％、そしてより好ましくは、少なくとも−４５％であり；
ｆ．被験者へ投与時に、特に、Ｅ２Ｗで、約１５０ｍｇの用量を投与するとき、投与前レベルに対して、少なくとも２％、少なくとも２．５％、少なくとも３％、少なくとも３．５％、少なくとも４％、少なくとも４．５％、少なくとも５％、又は少なくとも５．５％の血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇；
ｈ．少なくとも２４日間に亘る持続低下と共に投与前レベルに対して、少なくとも約６５％〜約８０％の総コレステロールの低下；
ｇ．被験者に投与時、トロポニンレベルに関してほとんどない、又は測定不可能な影響；
ｈ．被験者に投与時、総コレステロールレベル、ＡｐｏＢレベル、非ＨＤＬ−Ｃレベル、Ａｐｏ−Ｂ／ＡｐｏＡ−１比の内１つ又はそれ以上の上昇；
別の好ましい実施態様によると、スタチン抵抗性の高コレステロール血症性を有する被験者に投与するとき、抗体又はその抗原結合フラグメントは、スタチン抵抗に打勝つことが可能である。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示すものと少なくとも９８％又は９９％のそれとの同一性を有する実質的に同等配列のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示すもの、又は少なくとも９８％又は９９％それとの同一性を有する実質的に同等の配列対で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列を含む抗体又はその抗原結合フラグメントとｈＰＣＳＫ９への結合に対して競合する。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９（配列番号７５５）のアミノ酸残基２３８を含んでなるエピトームに結合する。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９（配列番号７５５）の位置２３８、１５３、１５９、及び３４３における１つ又はそれ以上のアミノ酸残基を含んでなるエピトームに結合する。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９（配列番号７５５）の位置１９２、１９４、１９７及び／又は２３７においてアミノ酸残基を含まないエピトームを結合する。
医薬組成物は、当該分野で公知の薬学的に適用可能な処方（formulation）に基づき、及び溶解又は液体製剤のための乾燥製剤（dry formulation）などに特異的に製剤化できる。抗体の好適な製剤は、当該分野で公知であり、そして乾燥製剤（例えば、フリーズドライ、スプレイドライ又は凍結乾燥、無水濃縮物）並びに液体製剤（例えば、溶液）を含む。スタチンの好適な製剤は、当該分野で公知であり、そしていかなる乾燥製剤並びに液体製剤は、例えば、懸濁液、分散液、及び溶液を含む（参考文献として、例えば、参照：“Statins therapy: a review on conventional and novel formulation approaches”（スタチン治療：従来の及び新規な製剤アプローチに関する総説）：R. Tiwari and K. Pathak, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011、これは参照により、本明細書に完全に取り入れたものとする）。
好ましい実施態様によると、医薬組成物は、凍結乾燥粉末、フリーズドライ又はスプレイドライ粉末又は無水濃縮物などの溶解用の乾燥製剤として、抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。
好ましい別の実施態様によると、医薬組成物は、液体製剤、例えば、注射又は注入溶液として、抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。
好ましい別の実施態様によると、医薬組成物は、例えば、経口投与、注射又は注入のために、口腔又は経口製剤として、例えば、カプセル又はタブレット、又は液体製剤として、例えば、懸濁液、分散液又は溶液として、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。
好ましい別の実施態様によると、医薬組成物は、疾患又は病態の処置の使用のため、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態の処置の使用のため、又は上昇した総コレステロール又は上昇したＬＤＬ−Ｃレべルを低下させるためにある。抗体又はその抗原結合フラグメント又はＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の更なる好ましい用途、投与計画、管理計画、又は本出願、例えば、第７、第１１から第１３又は第１８から第１９の態様において記載された、医薬組成物により処置すべき集団のためにある。
第２の態様において、本発明は、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む本明細書で記載された注射溶液、好ましくは、抗体又はその抗原結合フラグメントの１ｍｌのボリューム当たり、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇ、例えば、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇを含む注射溶液に関する。
注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内及び筋肉内注射、点滴用剤形などのための剤形を含んでよい。これらの注射用製剤は、公けに知られた方法によって調剤され得る。例えば、注射用製剤は、例えば、上記の抗体又はその塩を、通常注射剤に使用される無菌水性媒体又は油性媒体中で溶解する、懸濁する又は乳化することによって調剤され得る。注射剤用の水性媒体としては、例えば、グルコース及び他の助剤などを含有する生理食塩水、等張液があり、アルコール(例えば、エタノール)、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加化合物）］など、適切な可溶化剤と併せて使用され得る。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と併せて使用され得る。このように調剤された注射剤は好ましくは適切なアンプルに充填される。本発明の医薬組成物は、標準針又はシリンジで皮下又は静脈内に送達され得る。また、皮下送達に関して、ペン送達デバイスは本発明の医薬組成物を容易に送達するのに適用を有する。そのようなペン送達デバイスは再使用可能又は使い捨て可能であり得る。再使用可能ペン送達デバイスは、一般に医薬組成物を含有する交換可能カートリッジを利用する。一度カートリッジ内のすべての医薬組成物が投与されそしてカートリッジが空になると、空のカートリッジは容易に廃棄され得てそして医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換され得る。ペン送達デバイスは次いで再使用されることができる。使い捨てペン送達デバイスでは、交換可能カートリッジがない。それよりむしろ、使い捨てペン送達デバイスはデバイス内のリザーバ中に保持された医薬組成物でプレフィルドされる。一度リザーバの医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
第３の態様において、本発明は、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントを含んでなり、及び好ましくは、１用量当たり、抗体又はその抗原結合フラグメントを約４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、５０〜約５００ｍｇ、約５０〜約４００、約５０〜約３００、例えば、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇ、より好ましくは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、尚より好ましくは。約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ又は約３００ｍｇ含んでなる本明細書に記載された乾燥製剤に関する。
抗体の好適な製剤は、当該分野で公知であり、そして乾燥製剤（例えば、フリーズドライ、スプレイドライ又は凍結乾燥、無水濃縮物）並びに液体製剤（例えば、溶液）を含む。スタチンの好適な製剤は、当該分野で公知であり、そしていかなる乾燥製剤並びに液体製剤、例えば、懸濁液、分散液、及び溶液を含む（参考文献として、例えば、参照：“Statins therapy: a review on conventional and novel formulation approaches”（スタチン治療：従来の及び新規な製剤アプローチに関する総説）： R. Tiwari and K. Pathak, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011、これは参照により、本明細書に完全に取り入れられる）。
本発明の製剤は、本明細書で記載されたＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの更なる活性成分を含む。本発明に記載の製剤の好ましい実施態様は、本発明の他のセクション、例えば、第１又は第４の態様など本発明の他の態様で記載される。
第４の態様によると、本発明は、本発明の医薬組成物の一つに含まれるような、ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントに関わる。
好ましい態様によると、抗体は、被験者、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳類への投与時の１つ又はそれ以上の次の機能：
１．少なくとも１４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約−２５％〜約−４０％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの低下、ここで特に、隔週の投与計画（regime）で（隔週、Ｅ２Ｗ）、約４０〜約６０ｍｇの用量、好ましくは、約４５〜約５５ｍｇ、より好ましくは、約５０ｍｇを投与する場合、持続低下は、投与前レベルに対して、好ましくは、少なくとも−２５％、そしてより好ましくは、少なくとも−３０％であり、
２．少なくとも１４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約−５０％〜約−６５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下、ここで特に、Ｅ２Ｗで、約１００ｍｇの用量を投与する場合、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−４０％、そしてより好ましくは、少なくとも−４５％であり、
２．少なくとも１４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約−６０％〜約−７５％［例えば、少なくとも約−６０％、少なくとも約−６５％、少なくとも約−７０％又は少なくとも約−７５％］の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下、ここで特に、Ｅ２Ｗで約１５０ｍｇの用量を投与するとき、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−５５％、そしてより好ましくは、少なくとも−６０％であり、
３．少なくとも２８日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約４０％〜約７５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下、ここで特に、Ｅ４Ｗで約２００ｍｇの用量を投与するとき、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−３５％、そしてより好ましくは、少なくとも−４０％であり、
４．少なくとも２８日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して、少なくとも約−５０％〜約−７５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下、ここで特に、Ｅ４Ｗで約３００ｍｇの用量を投与するとき、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−４０％、そしてより好ましくは、少なくとも−４５％であり、
５．特に、Ｅ２Ｗで、約１５０ｍｇの用量を投与するとき、投与前レベルに対して、少なくとも２％、少なくとも２．５％、少なくとも３％、少なくとも３．５％、少なくとも４％、少なくとも４．５％、少なくとも５％、又は少なくとも５．５％の血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇、
６．少なくとも２４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約２５％〜約３５％の血清総コレステロールの低下、
７．少なくとも２４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して、少なくとも約６５％〜約８０％の血清総コレステロールの低下、
８．投与前レベルに対して、少なくとも約２５％〜約４０％の血清トリグリセリドレベルの低下、
９．ＡＬＴ及びＡＳＴ測定により決定された肝機能に関するほとんどない、又は測定不可能な影響、
１０.トロポニンレベルに関するほとんどない、又は測定不可能な影響、
１１．総コレステロールレベル、ＡｐｏＢレベル，非ＨＤＬ−Ｃレベル、Ａｐｏ−Ｂ／ＡｐｏＡ−１比の内、１つ又はそれ以上の上昇、
によって特徴付けられる。
本発明に記載の抗体は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤処置と組合わせて投与される場合、上記の特性を示す。本発明の抗体及びその用量及び投与計画と組合わせて使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の好ましい実施態様は、特に医療使用及び処置方法に関した態様中に記述された明細書を通して見い出すことができる。
本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントの、特に第４の態様に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントの好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ又はそれ以上の次の特徴を有する。
（ｉ）抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖のＣＤＲを含む。
（ｉｉ）抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
（ｉｉｉ）抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９に結合するために、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと競合する。
本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントの、特に第４の態様に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントの別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ又はそれ以上の次の特徴を有する。
（ｉ）哺乳類、特にハムスタなどの齧歯動物のスタチン抵抗性に打勝つ、
（ｉｉ）哺乳類、特にハムスタなどの齧歯動物のＬＤＬＲ発現の上昇、
（ｉｉｉ）哺乳類、特にハムスタなどの齧歯動物の血清ＬＤＬ−Ｃ低下、
（ｉｖ）特にハムスタなどの齧歯動物のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤投与と関連したＬＤＬ−Ｃの相乗的低下、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は好ましくはアトルバスタチンである。
本発明及び特に第４の態様の抗体の更なる好適な特徴及び構造的機能、並びに、本発明の第１５の態様及び他の態様を実施するために使用できる抗体又はその抗原結合フラグメントは、「本発明を実施するための好ましい抗体」のセクションに記載されている。
第４の態様に記載の抗体などの本発明の抗体は、好ましくは、本明細書に具体的に記載する通り、例えば、第２又は第３の態様で記載した通り、溶解のための乾燥製剤又は液体製剤など、当該分野で公知の薬学的に適用可能な製剤として製剤化される。
第５の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む単位剤形に向けられる。本発明の第５の態様を実施するために使用すべき抗体、医薬組成物又は製剤の好適な実施態様は、第１から第４の態様、又はセクション「本発明を実施するための好ましい実施態様」などの本出願のそれぞれのセクションから得ることができる。
好ましい実施態様によると、単位剤形は、抗体又はその抗原結合フラグメントを約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇ含む。
好ましい別の実施態様によると、単位剤形は、抗体又はそのフラグメントをガラス瓶、アンプル、又は小袋などの密閉してシールされた容器内で溶解用の乾燥製剤として含む。
好ましい別の実施態様によると、単位剤形は、抗体又はそのフラグメントをガラス瓶、アンプル、プレフィルドシリンジ、プレフィルド自動注射器又は再使用可能シリンジのカートリッジ又はアプリケータなどの密閉してシールされた容器内で液体製剤として含む。
別の好ましい実施態様によると、活性成分の量は、密閉してシールされた容器上に表示される。
本発明の異なった態様及び実施態様、及び特に第５の態様で使用する、用語「単位剤形」は、ヒト、及び／又は、動物の被験者用の単回投与として好適な物理的に別個のユニットを参照し、各ユニットは、必要とする薬学的な希釈剤、担体、又は媒体と関連して望ましい治療効果を生成するために計算された所定量の活性物質（例えば、約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜５００ｍｇのＰＣＳＫ９抗体、及び／又は、例えば、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）を含む。本発明の新規な単位剤形のために明細書は：（ａ）活性物質のユニークな特徴及び実施すべき特別な治療効果；及び（ｂ）この明細書で開示される動物又はヒトにおいて治療上使用するためのそのような活性物質の製剤の当該分野で固有の制限；を規定し、そして直接依存する。これらは本発明の機能である。本発明に準拠した好適な単位剤形は、ガラス瓶、タブレット、カプセル、トローチ、坐薬、粉体の小袋、オブラート、カッシェ、アンプル、本明細書で記載された、又は一般に当該分野で公知である前記及び他の形体の分離した複数体である。
抗体の１つ又はそれ以上のそのような単位剤形は、本発明の製品、場合により、更に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１つ又はそれ以上の単位剤形を含むことができる（例えば、活性成分としてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含んでなるタブレットのブリスター包装）。
用語「活性物質」は、１つ又はそれ以上の活性成分などの治療上活性を有するいかなる物質も参照する。治療薬として採用すべき活性成分は、それ自身が当該分野で利用可能であり、そして確立した手法で調製できる医薬品の採用のもとでそのような単回投与形態で容易に調製できる。本発明の好ましい活性成分は、抗体又はその抗原結合フラグメント又はスタチンなどのＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。
好ましい実施態様において、単位剤形は、４０〜約５００ｍｇの本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。別の好ましい実施態様において、単位剤形は、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇを、より好ましくは、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ又は約３００ｍｇの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。更なる好ましい投与及び用量計画は、本明細書に記載の第１、第２、又は第１５〜第１９の態様で記載の通りである。
別の好ましい態様によると、単位剤形は、抗体、その抗原結合フラグメント、又は凍結乾燥粉末、フリーズドライ粉末若しくは無水の濃縮物など溶解用の乾燥製剤としての医薬組成物を含む。別の好ましい実施態様によると、乾燥製剤は、ガラス瓶、アンプル、又は小袋などの密閉してシールした容器内に含まれる。
別の好ましい実施態様によると、単位剤形は、抗体、その抗原結合フラグメント、又は液体製剤、例えば、注射若しくは注入溶液としての医薬組成物を含む。別の好ましい実施態様によると、液体製剤は、ガラス瓶、小袋，プレフィルドシリンジ、プレフィルド自動注射器、又は再使用可能シリンジ用にカートリッジ又はアプリケータなどの密閉してシールした容器内に含まれる。
活性成分の量（例えば、抗体）が単位剤形の密閉してシールされた容器上に表示されることは更に好ましい。
次の調製は、本発明の単位剤形の調製の例示であり、その限界を示すものではない。幾つかの投与形体は、本発明を具体化するために調製し得る。例えば、ガラス瓶当たりの単位用量は、約４０〜約５００ｍｇ又は約５０〜約５００ｍｇのＰＣＳＫ５抗体の範囲内で、ＰＣＳＫ５抗体又はそのフラグメントを０，５ｍｌ、１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ又は２０ｍｌを含んでもよい。必要な場合、これらの調製は、各ガラス瓶に無菌の希釈剤を添加することにより、望ましい濃度に調整できる。
１つの実施態様において、本発明の組成物の成分は、個別に提供され、又は、例えば、溶解若しくは液体製剤用の乾燥製剤として、単位剤形と一緒に混合される。抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又はスタチンなどの小分子化合物などのタンパク質様のバイオ分子の薬学的に許容可能な製剤の調製は、一般的に当該分野で公知である。また、いくつかの抗体の適切な製剤及びスタチンなどの小さい分子ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のために、セクション「発明を実施するための好ましい抗体」又は、本発明の第２若しくは第３の態様を参照されたし、例えば、参照：“Statins therapy: a review on conventional and novel formulation approaches”（スタチン治療：従来の及び新規な製剤アプローチに関する総説）： R. Tiwari and K. Pathak, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011, p. 983-998。好ましい実施態様によると、本発明に記載の活性成分、活性材料又は医薬組成物は、凍結乾燥粉末、フリーズドドライ粉末、無水の濃縮物などの液体溶解用の乾燥製剤であり、好ましくは、ガラスビン、アンプル、又は小袋などの密閉してシールされた容器内に含まれ、好ましくは、活性剤の量を示す。組成物は注入により投与されるとき、それは、無菌の薬学グレードの水又は生理食塩水を含む注入ボトルで投与できる。組成物が注射器で投与されるとき、注射用の無菌の水又は生理食塩水のアンプルは、成分が投与前に混合するように提供できる。
本発明の製剤は、単位剤形で使用できる医薬組成物（例えば、被験者又は患者に投与するのに好適な組成物）の製造において有用であるバルク薬物組成物を含む。好ましい実施態様において、本発明の組成物は医薬組成物である。そのような組成物は、１つ又はそれ以上の予防又は治療剤の予防的又は治療的に有効量（例えば、本発明の抗体又は他の予防又は治療剤）及び薬学的に許容可能な担体を含む。好ましくは、医薬組成物は、被験者への投与ルートに好適であるように製剤化される。
具体的な実施態様において、用語「薬学的に許容可能」は、米国の連邦政府又は州政府の監督機関、又はＥＭＡ（欧州医薬品庁）により承認されているか、又は米国薬局方（米国薬局方−３３／国民医薬品集−２８：再発行、出版：the United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville Md.、出版日：２０１０年４月）、又は動物及び特にヒトに使用するための他の一般的に認識されている薬局方にリストアップされていることを意味する。
用語「担体」は、希釈剤、補助剤（例えば、Freundの補助剤（完全及び不完全）、賦形剤、治療を管理する媒体を参照する。そのような薬学的担体は、ピーナツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの石油、動物、植物又は合成起源のものを含む水及び油など無菌の液体であり得る。水は、医薬組成物が静脈内に投与されるとき、好ましい担体である。生理食塩水溶液および水性のデキストロース及びグリセロール溶液もまた液体担体として、特に注射可能溶液として採用することができる。好適な薬学的賦形剤としては、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ジェラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。希望すれば、組成物はまた少量の湿潤剤又は乳化剤又はｐＨ緩衝剤を含むことができる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳化液、タブレット、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤などの形体を取ることができる。経口製剤は、マンニトール。ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの薬学グレードなどの標準的担体を含むことができる。好適な薬学的担体の例は、“Remington's Pharmaceutical Sciences” by E. W. Martinに記載されている。そのような組成物は、予防的又は治療的効果量の抗体を、好ましくは、純粋形体で、患者に適切な投与をおこなうための形体を提供するために好適な量の担体と一緒に含む。製剤は投与モードに合わせるべきである。
一般に本発明の組成物の成分は、例えば、活性剤の量を表示したアンプル又は小袋などの密閉シール容器内の凍結乾燥粉末、フリーズドライ粉末又は無水の濃縮物など溶解用の乾燥製剤として、単位剤形において、別々に、又は、一緒に混合して提供される。本発明の組成物の成分は、また、アンプル、小袋、プレフィルドシリンジ、又は自動注射器、又は再使用可能シリンジ用にカートリッジ又はアプリケータ（例えば、ペン又は自動注射器）などの密閉してシールされた容器内での混合液体製剤（即ち、注射又は注入溶液）として供給できる。組成物が注入で投与される場合、無菌の薬学的グレードの水又は生理食塩水を含む注入ボトルで投与できる。組成物が注射で投与される場合、注射用の無菌水又は生理食塩水のアンプルは、成分が投与前に混合し得るように提供できる。組成物は、また、異なった、又は同一手法で、例えば、本発明の抗体を本発明のＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と一緒に組合わせて製剤化される２つ又はそれ以上の活性成分を含むことができる。
本発明は、また、製剤が抗体の量を示すアンプル又は小袋などの密閉してシールされた容器内に包装されることを提供する。１つの実施態様において、抗体を含む本発明の製剤は、無菌の凍結乾燥粉末、フリーズドライ粉末、スプレードライ粉末などの乾燥製剤、又は密閉シール容器中の無水濃縮物として提供され、及び、例えば、適切な濃度で被験者に投与するために、水又は生理食塩水で再構成できる。１つの実施態様において、抗体を含む本発明の製剤は、抗体又はその抗原結合フラグメントの少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、より好ましくは、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、又は少なくとも５００ｍｇの単回投与量で密閉してシールされた容器内で無菌の凍結乾燥粉末として供給される。抗体を含む本発明の凍結乾燥製剤は、その元の容器内で２〜８℃の間で保存すべきであり、そして抗体は、再構成後、１２時間以内で、好ましくは、６時間以内、５時間以内、３時間以内、又は１時間以内に投与すべきである。抗体を含む本発明の製剤は、中性又は塩形体で製剤化できる。薬学的に許容可能な塩は、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから誘導されるものなどのアニオンで形成されたもの、及びナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第２鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから誘導されるものなどのカチオンで形成されたものを含む。
第６の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物、本発明の液体製剤又は本発明の乾燥製剤、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメント又は本発明の１つ又はそれ以上の単位剤形、及び容器又は包装を含む製品に関する。
別の好ましい実施態様によると、製品は２週間（１４日）、４週間（２８日）又は１ケ月の期間内でのＥ２Ｗ、Ｅ４Ｗ、又は月１回の投与計画のための抗体の十分な単位剤形を含む。
製品は、抗体及びＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の両方を含む１つ又はそれ以上の単位剤形、例えば、両方の活性成分を含む注射又は注入用の液体製剤を含む単位剤形を含むことができる。製品は、また、抗体（又は、抗体又はその抗原結合フラグメント）及びＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を２つ又はそれ以上の個別の単位剤形に含むことができる。
１つの実施態様によると、製品は、本発明に記載の１つ又はそれ以上の個別の単位剤形及びＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。
好ましい実施態様によると、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の各単位剤形は、約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇのＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。
別の好ましい実施態様によると、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチン、好ましくは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンを含むリストから選択される。
別の好ましい実施態様によると、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、スタチンは、１日に１回の投与のために効果的な用量である。
別の好ましい実施態様によると、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の単位剤形は、約０．５〜約１００ｍｇ、約５〜約９０ｍｇ、約１０、２０、４０、又は８０ｍｇのＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。
別の好ましい実施態様によると、製品は、毎日の投与計画のためにＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の十分な単位剤形を含む。
別の好ましい実施態様によると、抗体を含む単位剤形は、特に、注射溶液１ｍｌ又は２ｍｌを含む小袋、プレフィルドシリンジ、プレフィルド自動注射器、又は再使用可能シリンジ用のカートリッジ若しくはアプリケータである。
別の実施態様によると、製品は１つ又はそれ以上の次の構成部材を含む：
ａ．本発明の抗体を含む１つ又はそれ以上の投与形体；
ｂ．本発明のＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む１つ又はそれ以上の投与形体；
ｃ．使用説明書；
ｄ．シリンジなどの抗体の適用のためのデバイス。
別の好ましい実施態様によると、製品は、抗体及び、また、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の十分な単位剤形を含む。
（ａ）例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇの抗体、好ましくは、約１５０ｍｇの抗体、約２００ｍｇの抗体、又は約３００ｍｇの抗体を、タブレット又はカプセルと一緒に含むアンプル、小袋、ガラス瓶、カートリッジ、又はプレフィルドシリンジを含む、抗体及びＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の単回投与用、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇのアトルバスタチンなどのＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む口腔又は経口投与用。
（ｂ）例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇの抗体、及び好ましくは、約１５０ｍｇの抗体、約２００ｍｇの抗体、又は約３００ｍｇの抗体を、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む十分なユニット（例えば、タブレット又はカプセル、例えば、口腔及び経口投与用）と一緒に含むアンプル、小袋、ガラス瓶、カートリッジ又はプレフィルドシリンジを含む、抗体及びＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤による２週間（即ち、１４日）の処置用、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１日１回用の１４ユニット、又は１日２回投与計画用の２８ユニットなどの１４日間処置用、ここで、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１日当たりのユニットは、好ましくは、アトルバスタチンなどのＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ含む。この場合、抗体は、２００ｍｇより多くの用量で投与されるべきであり、全用量を一緒に含む抗体の２つの単位剤形は、好ましいかもしれない（例えば、各々の全投与に対して、液体製剤１ｍｌ中に抗体約１５０ｍｇを含む２つのプレフィルドシリンジ、例えば２ショットで約３００ｍｇの抗体の皮下注射は、好ましいかもしれない。（又は、約２００ｍｇの抗体の全投与に対して、約１００ｍｇを有する２つのユニット、約３５０ｍｇの抗体の全投与に対して、約１７５ｍｇを有する２つのユニット、など・・）。
（ｃ）抗体及びＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤による４週間（即ち、２８日）処置用：例えば、
１．それぞれ約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇの抗体又はその抗原結合フラグメントを、２８ユニットのＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、上記で例示した通りの）と一緒に備えた２ユニットの投与形体（例えば、上記で例示した通りの）を１日１回の投与計画で含む、２週間当たり約５０〜約２００ｍｇの抗体を有する抗体Ｅ２Ｗ投 与計画用：又はＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の５６ユニットの投与形体を１日当たり２回の投与計画で、好ましくは、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇのアトルバスタチンの２８ユニットの投与形体（例えば、カプセル又はタブレット）と一緒に含む。
２．４週当たり（２８日間）約２００ｍｇの投与を有する抗体又はその抗原結合フラグメントのＥ４Ｗ投与計画用：例えば、約２００ｍｇの抗体（例えば、上記で例示した通りの）をＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、上記で例示した通りの）の２８又は５６、好ましくは、２８ユニットの単位剤形と一緒に含む。
３．４週間（２８日）当たり２００ｍｇより多く有する抗体のＥ４Ｗ投与計画用：抗体の全用量を一緒に含む２つの単位剤形（例えば、１５０ｍｇの抗体をそれぞれ含む１ｍｌの液体抗体製剤を含む２つのプレフィルドシリンジ）、又は投与すべき抗体の全量を含む１つの単位剤形を含む（例えば、溶解のため約３００ｍｇの抗体を含むガラス瓶、又は液体製剤（即ち、約２ｍｌの液体製剤）で、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（上記で例示した通りの）の２８又は５６、好ましくは、２８ユニットの単位剤形と一緒に、抗体を約３００ｍｇ含むガラス瓶、カートリッジ、又はプレフィルドシリンジ、ここで、１ｍｌの液体製剤は約１５０ｍｇの抗体を含む）。
（ｄ）抗体及びＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤での１ケ月の処置用：１月に１回又は２回の投与のため、例えば、月に１回の投与に対して、月の第１日毎、又は月の第１月曜日毎に、又は、例えば、月に２回の投与計画に対して、月の第１日と１４日又は１５日毎に、（ｃ）で例示した通りの抗体と同数の単位剤形を含み、また、製品は、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の３１ユニット、好ましくは、月の日数に対する１〜３１の連続した番号付けを含むブリスターに配置されたタブレット又はカプセルを含む（ここで、過剰な日数用の余分なタブレット又はカプセルは廃棄される）。
他の好ましい実施態様のよると、製品は、（ａ）包装材料；（ｂ）特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント；及び（ｃ）前記抗体又は抗原結合フラグメントによる処置を受ける患者が、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患から成るグループから選択される疾患又は病態を処置されることが可能であることを示す包装材料内に含まれるラベル又は包装挿入物を含む。
他の好ましい実施態様のよると、製品は、（ａ）包装材料；（ｂ）特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント；及び（ｃ）スタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の適用と一緒に、前記抗体又は抗原結合フラグメントによる処置を患者に示す包装材料内に含まれるラベル又は包装挿入物を含む。
他の好ましい実施態様のよると、製品は、（ａ）包装材料；（ｂ）特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント；及び（ｃ）スタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤と一緒に、前記抗体又はその抗原結合フラグメントを有する患者の処置が、１つ又はそれ以上の次のグループ：（ｉ）喫煙者；（ｉｉ）７０才又はそれ以上の年齢である人；（ｉｉｉ）高血圧症を病む人；（ｉｖ）妊娠している女性；（ｖ）妊娠しようとする女性；（ｖｉ）授乳している女性；（ｖｉｉ）肝臓に影響を及ぼす疾患を有する、又はかつて有していた人；（ｖｉｉｉ）肝機能のための原因不明の異常血液検査を受けた人；（ｉｘ）過剰量のアルコールを飲む人；（ｘ）腎臓障害を抱えている人；（ｘｉ）甲状腺機能低下症を病む人；（ｘｉｉ）筋障害を病む人；（ｘｉｉｉ）かつて脂質低下薬剤で処置中に筋肉障害になったことがある人；（ｘｉｖ）呼吸に深刻な障害を抱えている人；（ｘｖ）１つ又はそれ以上の次の薬剤を服用している人：免疫システムが働く方法を変える薬剤（例えば、シクロスポリン又は抗ヒスタミン薬）；抗生物質又は抗真菌性薬剤（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、フシジン酸）；脂質レベルを調整する薬剤（例えば、ゲムフィブロジル、コレスチポール）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）；心拍リズムを調整する薬剤（ジゴキシン、アミオダロン）；ＨＩＶの処置で使用するプロテアーゼ阻害物質（例えば、ネルフィナビル）；ワーファリン；経口避妊薬；制酸剤又はセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort）；又は（ｘｖｉ）グレープフルーツジュースを１日当たり０．１Ｌより多く飲用する又はグレープフルーツを１日当たり半分より多く食べる人；（ｘｖｉｉ）４０より大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；（ｘｖｉｉｉ）１８より小さい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；（ｘｉｘ）１型糖尿病又は２型糖尿病を病む人；（ｘｘ）Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎に対して陽性である人；（ｘｘｉ）モノクロナール抗体治療法に既知の感受性を有する人； （ｘｘｉｉ）１５００／ｍｍ3より小さい好中球濃度を有する人；（ｘｘｉｉｉ）１０００００／ｍｍ3より小さい血小板濃度を有する人；（ｘｉｖ）１．４×ＵＬＮ（正常値の上限）より大きい血清クレアチニンレベルを有する男性；（ｘｘｖ）１．５×ＵＬＮ（正常値の上限）より大きい血清クレアチニンレベツを有する女性；（ｘｘｖｉ）２×ＵＬＮより大きいアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）レベル又はアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）レベルを有する人；（ｘｘｖｉｉ）３×ＵＬＮより大きいＣＰＫレベルを有する人；に属する患者に対して禁忌であることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
本発明の第６の態様の好ましい実施態様において、抗体又は抗原結合フラグメントは、以下の「本発明を実施するための好ましい抗体」のセクションで特定される抗体又は抗原結合フラグメントである。
本発明の異なった態様及び実施態様に記載の、特に、本発明の異なった製品に対するラベル又は包装挿入物は、包装又は容器の内側（製品の他の構成部材、例えば、抗体及び／又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の単位剤形を含有するブリスター又はバイアルに、ルーズに又は取り付けられて）、又は包装又は容器の外側に配置するに好適ないかなる種類のデータ担体であってもよい。好ましくは、データ担体（即ち、ラベル又はチップ、バーコード、又はリーフレット、又はバーコードを含むラベルなど）は、以下の情報を含む。
（ｉ）組成、製剤、濃度、及び全含量、製品中に含まれる一つ又は複数の活性成分の同一性、即ち、抗体又は抗原結合フラグメント、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、医薬組成物、単位剤形、又は本発明の製剤の同一性、
（ｉｉ）製品中に含まれる単位剤形の数及び組成、
（ｉｉｉ）抗体又は抗原結合フラグメント、医薬組成物、単位剤形又は本発明の製剤の適応症、禁忌、
（ｉｖ）抗体又は抗原結合フラグメント、医薬組成物、単位剤形又は本発明の製剤による処置のために、指示された（indicated）又は禁忌された被験者／患者又は被験者／患者集団、
（ｖ）使用、用量計画及び／又は投与計画のための説明書、
（ｖｉ）抗体又は抗原結合フラグメント、医薬組成物、単位剤形、本発明の製剤のロット／バッチ番号、製造又はアセンブリサイト又は品質保証期限又は期間に関する情報などの品質情報、
（ｖｉｉ）製品、適用デバイス、又は抗体又は抗原結合フラグメント、医薬組成物、単位剤形、又は本発明の製剤の正しい保存又は取扱い、
（ｉｖ）緩衝剤（類）、希釈剤（類）、試薬（類）、賦形剤、担体、抗体又は抗原結合フラグメントの製剤、単位剤形又は本発明の製剤の組成に関する情報、
（ｖｉ）不適切な用量又は投与計画の適用、及び／又は、患者集団の禁忌指示における使用のときの推測される結果に関する警告。
第６の態様の好ましい実施態様において、ラベル又は包装挿入物は、本明細書に記載の第７、第１１〜第１３、第１８又は第１９の態様及び第１、第２の実施態様に記載の処置又は医学的使用の方法に関する参考文献を含む。
他の好ましい実施態様によると、製品は、（ａ）包装材料；（ｂ）特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント；及び（ｃ）前記抗体又は抗原結合フラグメントによる処置を受ける患者が、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患から成るグループから選択される疾患又は病態を処置されることが可能であることを表示し、そして、更に、第１３の態様において列挙した１つ又はそれ以上の被験者が処置できることを示す包装材料内に含まれるラベル又は包装挿入物を含む。
他の好ましい実施態様によると、製品は、（ａ）包装材料；（ｂ）特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント；及び（ｃ）前記抗体又は抗原結合フラグメントによる処置を受ける患者が、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患から成るグループから選択される疾患又は病態を処置されることが可能であることを表示し、そして、更に、前記抗体又はその抗原結合フラグメントでの患者の処置が、第１４の態様において列挙した１つ又はそれ以上のグループに属する患者に対して禁忌であることを示す包装材料内に含まれるラベル又は包装挿入物を含む。
第６の好ましい実施態様によると、ラベル又は包装挿入物は、本明細書で記載の通りの医学的使用及び処置方法に記載の、例えば、第７、第１１〜第１３、第１８又は第１９の態様及び本明細書で記載の通りの実施態様に記載の、処置方法の参考文献を含む。
第７の態様によると、本発明は、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態の処置に使用するための、医薬組成物又は本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントに関わる。
第７の態様の好ましい実施態様によると、疾患又は病態は、上昇した総コレステロールレベル、上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベル、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、及びアテローム性動脈硬化症、特に、一次性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、又はスタチンで制御されていない高コレステロール血症から成るグループから選択される。
別の好ましい実施態様によると、組成物、抗体又はその抗原結合フラグメントは、隔週（Ｅ２Ｗ）、４週間毎（Ｅ４Ｗ）又は月に１度、被験者に投与される。
別の好ましい実施態様によると、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、医薬組成物、抗体又はその抗原結合フラグメント、好ましくは、第１又は第２の態様などの本発明の異なった態様の１つに従ってＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と一緒に共投与される。
別の好ましい実施態様によると、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、１日に１回、及び好ましくは、毎日投与される。
第２の態様において、本発明は、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態の処置に使用するために、特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に向けられ、
ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは５ｍｇ〜５００ｍｇの用量範囲の投与のためにあり、
ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、更に、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の投与量でＨＭＧ−ＣｏＡを組合わせて投与するためにある。
本発明の第７及び他の態様の好ましい実施態様において、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態は、ＰＣＳＫ９拮抗薬により、改善し、改良し、阻害し、又は阻止する。
本発明の第７及び他の態様の好ましい実施態様において、疾患又は病態は、上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベル、高コレステロール血症、特に、スタチンで制御されていない高コレステロール血症；高脂血症；脂質異常症；アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、特に、一次家族性高コレステロール血症又は一次非家族性高コレステロール血症などの一次性高コレステロール血症：から成るグループから選択される。
本発明の第７及び他の態様の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＬＤＬアフェレーシスの治療に適応される被験者、ＰＣＳＫ９活性突然変異を有する被験者、ヘテロ接合家族性高コレステロール血症を有する被験者、一次性高コレステロール血症を有する被験者、スタチン制御なしの一次性高コレステロール血症を有する被験者、進行性高コレステロール血症のリスクにある被験者、高コレステロール血症を有する被験者、高脂血症を有する被験者、脂質異常症を有する被験者、アテローム性動脈硬化症を有する被験者、又は心血管疾患を有する被験者への投与のためである。最も好ましくは、被験者は、ヒト被験者である。
本発明の第７及び他の態様のいくつかの実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組合せの投与のためにあり、それは、１日当たり３回、１日当たり２回、又は１日当たり１回投与される。本発明の第２及び他の態様の幾つかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、毎日、２日毎に、３日毎に、４日毎に、５日毎に、又は６日毎に投与される。本発明の第２及び他の態様のいくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、毎週、隔週に、３週間毎に、４週間毎に投与される。本発明の第２及び他の態様のいくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、朝、昼、又は夕方に投与される。好ましい実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、１日に１回、好ましくは、経口的に、好ましくは、夕方である。
本発明の第７及び他の態様の好ましい実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。より好ましくは、スタチンは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、又はプラバスタチンより成るグループから選択される。
本発明の第２及び他の態様の好ましい実施態様において、スタチンは、
−毎日、０，０５ｍｇ〜２ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．８ｍｇ投与されるセリバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるアトルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるシムバスタチン；
−毎日、０．２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇ投与されるピタバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ投与されるロスバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるフルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるロバスタチン；又は
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるプラバスタチン；
である。
本発明の第７及び他の態様の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、隔週に、４週間毎に又は１月に１回、被験者に投与される。４週間毎に又は１月に１回投与は、患者の服用順守の観点より好ましい。隔週の投与は、血液コレステロールレベルの非常に低い変動の観点より好ましい。抗体又はその抗原結合フラグメントのその他好適な時間スケジュールは、限定なしで、１日当たり、２日毎に、３日毎に、４日毎に、５日毎に、６日毎に、各週間毎に、３週間毎に、５週間毎に、６週間毎に、８週間毎に、１０週間毎に、１隔週に１回の投与を含む。
本発明の第７及び他の態様の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの用量範囲で投与するためである。より好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、又は約４００ｍｇの投与量で投与するためにある。
第７の態様の別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、被験者に隔週（Ｅ２Ｗ）、４週間毎（Ｅ４Ｗ）又は月に１度投与される。
本発明の第２及び他の態様の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇを隔週（Ｅ２Ｗ）、好ましくは、約５０ｍｇをＥ２Ｗ、約１００ｍｇをＥ２Ｗ、約１５０ｍｇをＥ２Ｗ、約２００ｍｇをＥ２Ｗ、約２５０ｍｇをＥ２Ｗ。又は約３００ｍｇをＥ２Ｗの範囲の投与量（即ち、投与計画）で投与するためにあり、約５０ｍｇをＥ２Ｗ、約１００ｍｇをＥ２Ｗ、約１５０ｍｇをＥ２Ｗ、約２００ｍｇをＥ２Ｗがより好ましい。本発明の第２及び他の態様の特に有利な実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、又は約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、又は２００ｍｇをＥ２Ｗの範囲の投与量（即ち、投与計画）で投与するためにあり、約１４５ｍｇ〜約１５５ｍｇをＥ２Ｗで、及び特に約１５０ｍｇをＥ２Ｗでおこなう投与計画は、特に好ましい実施態様に属する。
本発明の第２及び他の態様の他の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ４週間毎（Ｅ４Ｗ）、好ましくは、約１００ｍｇをＥ４Ｗ、約１５０ｍｇをＥ４Ｗ、約２００ｍｇをＥ４Ｗ、約２５０ｍｇをＥ４Ｗ、約３００ｍｇをＥ４Ｗ、約３５０ｍｇをＥ４Ｗ、又は約４００ｍｇをＥ４Ｗの範囲の投与量で投与するためにあり、約１９０〜３１０をＥ４Ｗ、約２００〜約３００ｍｇをＥ４Ｗ、約１９０〜約２１０をＥ４Ｗ、約１９５〜約２０５をＥ４Ｗ、約２９０〜約３１０をＥ４Ｗ、約２９５〜約３０５をＥ４Ｗ、約２００ｍｇをＥ４Ｗ、又は約３００ｍｇをＥ４Ｗの投与量は、特に好ましい実施態様に属する。これらの投与量は、投与Ｅ４Ｗが、また、１月に１回の投与に適していることを示している。
第７の態様は更に、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が効果を示す疾患又は病態の処置における使用のために、特異的にｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントに関わり、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは約５０〜約５００ｍｇの用量の投与である。
本発明の第１６の態様を実施するために使用できる抗体又はその抗原結合フラグメントは、セクション「本発明を実施するための好ましい抗体」に記載される。本発明の第７の態様の好ましい実施態様は、第４の態様に記載される。
第１６の態様の別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００ｍｇ、及び好ましくは、約１５０、２００又は３００ｍｇの用量投与のためにある。
第７の態様の別の好ましい実施態様によると、疾患又は病態は、上昇した総コレステロールレベル、上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベル、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、特に一次性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、又はスタチンで制御されていない高コレステロール血症から成るグループから選択される。
第１６の態様の別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ又はそれ以上の次の特徴を有する：
（ｉ）少なくとも１４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約−２５％〜約−４０％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下のために使用され、ここで、持続低下は、投与前レベルに対して、好ましくは、少なくとも−２５％、そしてより好ましくは、少なくとも−３０％であり、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、好ましくは、少なくとも約４０〜約６０ｍｇ、約４５〜約５５ｍｇ又は約５０ｍｇをＥ２Ｗの用量で投与される。
（ｉｉ）少なくとも１４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して、少なくとも約−５０％〜約−６５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下のために使用され、ここで、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−４０％、そしてより好ましくは、少なくとも−４５％であり、ここで抗体又はそのフラグメントは、好ましくは、約１００ｍｇＥ２Ｗの用量で投与される。
（ｉｉｉ）少なくとも１４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して、少なくとも約−６０％〜約−７５％［例えば、少なくとも約−６０％、少なくとも約−６５％、少なくとも約−７０％又は少なくとも約−７５％］の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下のために使用され、ここで、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−５５％、そしてより好ましくは、少なくとも−６０％であり、ここで抗体又はそのフラグメントは、好ましくは、約１００ｍｇＥ２Ｗの用量で投与される。
（ｉｖ）少なくとも２８日間に亘る持続低下と共に投与前レベルに対して、少なくとも約４０％〜約７５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下のために使用され、ここで持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−３５％、そしてより好ましくは、少なくとも−４０％であり、ここで抗体又はそのフラグメントは、好ましくは、約２００ｍｇＥ４Ｗの用量で投与される。
（ｖ）少なくとも２８日間に亘る持続低下と共に投与前レベルに対して、少なくとも約−５０％〜約−７５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下のために使用され、ここで、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−４０％、そしてより好ましくは、少なくとも−４５％であり、ここで抗体又はそのフラグメントは、好ましくは、約３００ｍｇＥ４Ｗの用量で投与される。
（ｖｉ）投与前レベルに対して、少なくとも２％、少なくとも２．５％、少なくとも３％、少なくとも３．５％、少なくとも４％、少なくとも４．５％、少なくとも５％、又は少なくとも５．５％の血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇のために使用される。
（ｖｉｉ）少なくとも２４日間に亘る持続低下と共に投与前レベルに対して、少なくとも約２５％〜約３５％の血清総コレステロールの低下のために使用される。
（ｖｉｉｉ）少なくとも２４日間に亘る持続低下と共に投与前レベルに対して、少なくとも約６５％〜約８０％の血清総コレステロールの低下のために使用される。
１２．投与前レベルに対して、少なくとも約２５％〜約４０％の血清トリグリセリドレベルの持続低下のために使用される
１３．ＡＬＴ及びＡＳＴ測定により決定された肝機能に関する又はトロポニンレベルに関するほとんどない又は測定不可能な影響を有しる。
１４．総コレステロールレベル、ＡｐｏＢレベル，非ＨＤＬ−Ｃレベル、Ａｐｏ−Ｂ／ＡｐｏＡ−１比の内１つ又はそれ以上の上昇のために使用される。
ことで特徴化される。
第７の態様の別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と一緒に使用するためにあり、ここで、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の投与量で投与され、そして好ましくは、スタチンであり、ここで、スタチンは、好ましくは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、又はプラバスタチンより成るグループから選択される。
第１６の態様の別の好ましい実施態様によると、スタチンは、１つ又はそれ以上の次の用量又は投与計画により投与される。
（ｉ）スタチンは、１日に１回投与される。
（ｉｉ）スタチンは、約０，５〜約１００ｍｇ、約５〜約９０ｍｇ、１０，２０，４０又は８０ｍｇの用量で投与され、そして、好ましくは、アトルバスタチンである。
抗体、その抗原フラグメント又はＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の更なる用量及び投与計画は、本発明の他の態様、及び好ましくは、第１１の態様で記載されている。
第７の態様の更なる好ましい実施態様において、本発明は、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態の処置で使用するための、特異的にｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントに向けられ、
ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの次のグループに入る被験者への投与のためにある。（ｉ）少なくとも１００ｍｇ／ｄＬの血清ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベル、好ましくは、少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは、少なくとも１６０ｍｇ／ｄＬ、尚、より好ましくは、少なくとも２００ｍｇ／ｄＬを有する被験者；（ｉｉ）４０ｍｇ／ｄＬより低い血清ＨＤＬ−Ｃのレベルを有する被験者；（ｉｉｉ）少なくとも２００ｍｇ／ｄＬ、好ましくは、２４０ｍｇ／ｄＬの血清コレステロールのレベルを有する被験者；（ｉｖ）少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬ、例えば、少なくとも、２００ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも、５００ｍｇ／ｄＬの血清トリアシルグリセロールのレベルを有する被験者、ここで、該トリアシルグリセロールのレベルは、少なくとも８時間絶食した後に測定される；（ｖ）少なくとも３５才の被験者、例えば少なくとも４０才、少なくとも４５才、少なくとも５０才、少なくとも５５才、少なくとも６０才、少なくとも６５才、少なくとも７５才の被験者；（ｖｉ）７５才より若い、例えば、７０才より若い、６５才より若い、６０才より若い、５５才より若い、５０才より若い、４５才より若い、４０才より若い被験者；（ｖｉｉ）２５又はそれ以上のＢＭＩを有する被験者（例えば、２６又はそれ以上、２７又はそれ以上、２８又はそれ以上、２９又はそれ以上、３０又はそれ以上、３１又はそれ以上、３２又はそれ以上、３３又はそれ以上、３４又はそれ以上、３５又はそれ以上、３６又はそれ以上、３７又はそれ以上、３８又はそれ以上、３９又はそれ以上）（ｖｉｉｉ）男性被験者；（ｉｘ）女性被験者；（ｘ）上記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与が、血清ＬＤＬ−Ｃレベルを、投与前レベルに対して、少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ、好ましくは、４０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは、５０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは、６０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは、７０ｍｇ／ｄＬ低下に導く被験者；又は（ｘｉ）該抗体又はその抗原結合フラグメントの投与が、血清ＬＤＬ−Ｃレベルを、投与前レベルに対して、少なくとも２０％、より好ましくは、３０％、より好ましくは、４０％、より好ましくは、５０％より好ましくは、６０％低下する被験者。
第７の態様の更なる好ましい実施態様において、本発明は、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態の処置で使用するための、特異的にｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントに向けられ、
ここで抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ又はそれ以上の次のグループに入らない被験者に投与するためにある。（ｉ）喫煙者；（ｉｉ）７０才又はそれ以上の年齢である人；（ｉｉｉ）高血圧症を病む人；（ｉｖ）妊娠している女性；（ｖ）妊娠しようとする女性；（ｖｉ）授乳している女性；（ｖｉｉ）肝臓に影響を及ぼす疾患を有する、又はかつて有していた人；（ｖｉｉｉ）肝機能のための原因不明の異常血液検査を受けた人；（ｉｘ）過剰量のアルコールを飲む人；（ｘ）腎臓障害を抱えている人；（ｘｉ）甲状腺機能低下症を病む人；（ｘｉｉ）筋障害を病む人；（ｘｉｉｉ）かつて脂質低下薬剤で処置中に筋肉障害になったことがある人；（ｘｉｖ）呼吸に深刻な障害を抱えている人；（ｘｖ）１つ又はそれ以上の次の薬剤を服用している人：免疫システムが働く方法を変える薬剤（例えば、シクロスポリン又は抗ヒスタミン薬）；抗生物質又は抗真菌性薬剤（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、フシジン酸）；脂質レベルを調整する薬剤（例えば、ゲムフィブロジル、コレスチポール）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）；心拍リズムを調整する薬剤（ジゴキシン、アミオダロン）；ＨＩＶの処置で使用するプロテアーゼ阻害物質（例えば、ネルフィナビル）；ワーファリン；経口避妊薬；制酸剤又はセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort）；又は（ｘｖｉ）グレープフルールジュースを１日当たり０．１Ｌより多く飲用し、又は１日当たりグレープフルーツを半分以上食べる人；（ｘｖｉｉ）４０より大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；（ｘｖｉｉｉ）１８より小さい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；（ｘｉｘ）１型糖尿病又は２型糖尿病を病む人；（ｘｘ）Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎に対して陽性である人；又は（ｘｘｉ）モノクロナール抗体治療法に既知の感受性を有する人； （ｘｘｉｉ）１５００／ｍｍ3より小さい好中球濃度を有する人；（ｘｘｉｉｉ）１０００００／ｍｍ3より小さい血小板濃度を有する人；（ｘｉｖ）１．５×ＵＬＮ（正常値の上限）より大きい血清クレアチニンレベルを有する男性；（ｘｘｖ）１．４×ＵＬＮ（正常値の上限）より大きい血清クレアチニンレベツを有する女性；（ｘｘｖｉ）２×ＵＬＮより大きいアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）レベル又はアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）レベルを有する人；（ｘｘｖｉｉ）３×ＵＬＮより大きいＣＰＫレベルを有する人。
第７の態様の好ましい実施態様において、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態は、ＰＣＳＫ９拮抗薬で改善し、改良し、阻害し、阻止する。
第７の態様の好ましい実施態様において、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態は、上昇したＬＤＬ−Ｃレベル；高コレステロール血症；高脂血症；脂質異常症；アテローム性動脈硬化症；心血管疾患、又は第１若しくは第２の態様に記載された他の病態又は疾患から成るグループから選択される。
第７の態様の好ましい実施態様において、それを必要とする被験者は、ＬＤＬアフェレーシスの治療に適応される被験者；ＰＣＳＫ９活性突然変異を有する被験者；ヘテロ接合家族性高コレステロール血症を有する被験者；一次性高コレステロール血症を有する被験者、例えば、一次家族性、又は一次非家族性高コレステロール血症を有する被験者；スタチン未制御の一次性高コレステロール血症などの高コレステロール血症を有する被験者；進行性高コレステロール血症のリスクを有する被験者；高コレステロール血症を有する被験者；高脂血症を有する被験者；脂質異常症を有する被験者；アテローム性動脈硬化症を有する被験者；又は心血管疾患を有する被験者、又は第１又は第２の態様に記載されたその他の被験者への投与のためである。最も好ましくは、それを必要とする被験者は、ヒト被験者である。
第７の態様の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの用量との組合せで投与するためにある。いくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、１日当たり３回、１日当たり２回、又は１日当たり１回投与される。幾つかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、毎日、２日毎に、３日毎に、４日毎に、５日毎に、又は６日毎に投与される。いくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、毎週、隔週に、３週間毎に、４週間毎に、又は月毎に投与される。いくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、朝、昼、又は夕方に投与される。好ましい実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、１日に１回、好ましくは、経口的に、好ましくは、夕方にである。更に好適な投与計画は、第１又は第２の態様で記載されている。より好ましくは、スタチンは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン及びプラバスタチンから成るグループから選択される。第１６〜第１８の態様の、更なる、好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、スタチンとの組合せで投与するためにあり、ここでスタチンは、
−毎日、０，０５ｍｇ〜２ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．８ｍｇ投与されるセリバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるアトルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるシムバスタチン；
−毎日、０．２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇ投与されるピタバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ投与されるロスバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるフルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるロバスタチン；又は
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるプラバスタチン；。
である。
第８の態様において、本発明は、抗体又はその抗原結合フラグメント及び、場合により、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、１つ又はそれ以上の薬学的賦形剤又は担体と一緒に混合することを含んでなる、本発明の、例えば、第１の態様に記載の、医薬組成物を調製する方法に関する。
当業者なら、以下にして発明の組成物を調整するかを知っている。更に、参考文献がこの明細書のどこかに与えられる。
第９の態様において、本発明は、抗体又はその抗原結合フラグメント、及び、場合により、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１つ又はそれ以上の用量を含んでなる本発明に記載の医薬組成物、抗体又はその抗原結合フラグメント、液体製剤、又は乾燥製剤の量を現在配分（admeasuring）し、そしてそれらを、ヒト、及び／又は、動物の投与のための単回用量として好適な物理的に個別のユニットとして仕立てる（tailoring）ことを含んでなる、本発明の単位剤形を調製するための方法に関する。
第１０の態様において、本発明は、場合により、１つ又はそれ以上の次のもの：ラベル、使用のための説明書（instruction）、適用デバイス（例えばシリンジ）と一緒に、容器内に本発明の１つ又はそれ以上の単位剤形に従って、液体製剤、乾燥製剤の抗体の医薬組成物を包装することを含んでなる、本発明の製品を調製し、組立てるための方法に関する。
第１１の態様において、本発明は、
ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量をそれを必要とする被験者に投与すること、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントが、５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量を投与る；及び
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療量を該被験者に投与すること、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の投与量を投与することを含んでなる；
ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態を処置する方法に関する。
本明細書の文脈において、用語「ＰＣＳＫ９発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態」とは、ＰＣＳＫ９抗体の適用が影響を及ぼすいかなる疾患又は病態を含むことが理解される。
本発明の第１１及び他の態様の好ましい実施態様において、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態が、ＰＣＳＫ９の拮抗薬により、改善され、改良され、阻止され、阻害される。
本発明の第１１及び他の態様の更に好ましい実施態様において、疾患又は病態は、上昇した総コレステロールレベル；上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベル；高コレステロール血症、特に、スタチンで制御されていない高コレステロール血症；高脂血症；脂質異常症；アテローム性動脈硬化症；心血管疾患；一次家族性高コレステロール血症又は一次非家族性高コレステロール血症などの一次性高コレステロール血症；スタチン（特に、アトルバスタチンで制御されていない）で制御されていない高コレステロール血症（特に、一次性高コレステロール血症）から成るグループから選択される。
本発明の第１１及び他の態様の好ましい実施態様において、それを必要とする被験者は、ＬＤＬアフェレーシスの治療に適応される被験者；ＰＣＳＫ９活性突然変異を有する被験者；ヘテロ接合家族性高コレステロール血症を有する被験者；一次性高コレステロール血症を有する被験者；スタチン制御なしの一次性高コレステロール血症を有する被験者；進行性高コレステロール血症のリスクにある被験者；高コレステロール血症を有する被験者；高脂血症を有する被験者；脂質異常症を有する被験者；アテローム性動脈硬化症を有する被験者；又は心血管疾患を有する被験者である。最も好ましくは、それを必要とする被験者は、ヒト被験者である。
本発明の第１１及び他の態様のいくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、１日当たり３回、１日当たり２回、又は１日当たり１回投与される。本発明の第１及び他の態様の幾つかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、毎日、２日毎に、３日毎に、４日毎に、５日毎に、又は６日毎に投与される。本発明の第１及び他の態様のいくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、毎週、隔週に、３週間毎に、４週間毎に投与される。本発明の第１及び他の態様のいくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、朝、昼、又は夕方に投与される。好ましい実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、１日に１回、好ましくは、経口的に、好ましくは、夕方にである。
好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。より好ましくは、スタチンは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、又はプラバスタチンより成るグループから選択される。
本発明の第１及び他の態様の好ましい実施態様において、スタチンは：
−毎日、０，０５ｍｇ〜２ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．８ｍｇ投与されるセリバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるアトルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるシムバスタチン；
−毎日、０．２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇ投与されるピタバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ投与されるロスバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるフルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるロバスタチン；又は
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるプラバスタチン；
である。
本発明の第１１及び他の態様の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、隔週に、４週間毎に又は１月に１回、被験者に投与される。４週間毎又は１月に１回の投与は（即ち、カレンダ月当たり１回、例えば、４週間毎の投与に対比して、毎月第１、第２日など、又は各月の第１、第２、第３月曜日、火曜日など）、患者の服用順守の観点より好ましい。隔週の投与は、血液コレステロールレベルの非常に低い変動の観点より好ましい。抗体又はその抗原結合フラグメントのその他好適な時間スケジュールは、限定なしで、１日当たり、２日毎に、３日毎に、４日毎に、５日毎に、６日毎に、１週間毎に、３週間毎に、５週間毎に、６週間毎に、８週間毎に、１０週間毎に、１隔週に１回の投与を含む。
本発明の第１１及び他の態様の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、例えば、約４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜２００ｍｇの用量範囲で投与される。より好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇの用量で投与される。約５０〜約２００ｍｇの用量、例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、又は、約２００ｍｇの用量は、特に、隔週の投与計画（即ち、隔週の適用）に好適であり、約１５０〜約４００ｍｇの用量、例えば、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇの用量は、より長い期間、例えば、３週間毎、又は４週間毎又は１月に１回の投与に特に好適である。
本発明の第１及び他の態様を実施するために使用できる抗体又はその抗原結合フラグメントは、「本発明を実施するための好ましい抗体」のセクション又は第４の態様及びその実施態様で記載される。
第１２の態様において、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症；心血管疾患、又は本発明の第１又は第２の態様に記載のいずれか他の病態又は疾患より成るグループから選択される疾患又は病態の処置のためにｈＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性の試験方法に向けられ、該方法は：
前記抗体又はその抗原結合フラグメントで選択される患者集団を処置し、ここで、該集団における各々の患者は、１００ｍｇ／ｄＬより多くのＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を有し；及び
前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与前、及び投与後の患者集団におけるＬＤＬ−Ｃレベルを決定することにより、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を決定し、ここで、少なくとも７５％の患者集団において、投与前レベルに対して少なくとも２５％のＬＤＬ−Ｃレベルの低下は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが前記患者集団において前記疾患又は病態の処置のために有効であることが示される：
ことを含んでなる。
第１３の態様において、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症；アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、又は本発明の第１又は第２の態様に記載のいずれか他の病態又は疾患より成るグループから選択される疾患又は病態の処置のためにｈＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性の試験方法に向けられ、該方法は：
前記抗体又はその抗原結合フラグメントで選択された患者集団を処置するために使用された前記抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を決定し、ここで、該集団における各々の患者は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与前、及び投与後の患者集団におけるＬＤＬ−Ｃレベルを決定することにより、１００ｍｇ／ｄＬより多くのＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを有し、ここで、少なくとも７５％の患者集団において、投与前レベルに対して少なくとも２５％のＬＤＬ−Ｃレベルの低下は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが前記患者集団において前記疾患又は病態の処置のために有効であることを示す（indicate）：
ことを含んでなる。
第１２及び第１３の態様の好ましい実施態様において、前記集団における各々の患者は、前記の抗体又はその抗原結合フラグメントによる治療の前、少なくとも６週間、スタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の投与による脂質低下処置を受けた。
第１２及び第１３の態様の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、以下のセクション「本発明の実施のための好ましい抗体」に規定された通りの抗体又はその抗原結合フラグメントである。
第１２及び第１３の態様の好ましい実施態様において、選択された患者集団は、本明細書に記載した通りの、第１の態様、及び第１又は第２の態様の実施態様に記載の処置の方法で処置される。
第１４の態様において、本発明は、本発明の特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体及びその抗原結合フラグメントを含んでなるパッケージ、及びラベルに関わる。
一つの実施態様によると、ラベルは、一つ又はそれ以上の下記の物：印刷された書類、チップ又はバーコード、を含有するデータキャリアである。
第１４の態様の好ましい実施態様において、該ラベルは、抗体をスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と一緒に処置することが、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、又は本発明の第１又は第２の態様に記載のいずれか他の病態又は疾患より成るグループから選択される１つ又はそれ以上の指示を示すことを患者に知らせるデータキャリア（例えば、印刷文、チップ又はバーコード）を含か、データキャリアである。本発明の第８の態様を実施するために使用できる抗体又はその抗原結合フラグメントはセクション「本発明を実施するための好ましい抗体」に記載されている。
別の好ましい実施態様によると、該ラベルは、抗体をスタチンと一緒に処置することが、以下のグループ： （ｉ）喫煙者；（ｉｉ）７０才又はそれ以上の年齢である人；（ｉｉｉ）高血圧症を病む人；（ｉｖ）妊娠している女性；（ｖ）妊娠しようとする女性；（ｖｉ）授乳している女性；（ｖｉｉ）肝臓に影響を及ぼす疾患を有する、又はかつて有していた人；（ｖｉｉｉ）肝機能のための原因不明の異常血液検査を受けた人；（ｉｘ）過剰量のアルコールを飲む人；（ｘ）腎臓障害を抱えている人；（ｘｉ）甲状腺機能低下症を病む人；（ｘｉｉ）筋障害を病む人；（ｘｉｉｉ）かつて脂質低下薬剤で処置中に筋肉障害になったことがある人；（ｘｉｖ）呼吸に深刻な障害を抱えている人；（ｘｖ）１つ又はそれ以上の次の薬剤を服用している人：免疫システムが働く方法を変える薬剤（例えば、シクロスポリン又は抗ヒスタミン薬）；抗生物質又は抗真菌性薬剤（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、フシジン酸）；脂質レベルを調整する薬剤（例えば、ゲムフィブロジル、コレスチポール）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）；心拍リズムを調整する薬剤（ジゴキシン、アミオダロン）；ＨＩＶの処置で使用するプロテアーゼ阻害物質（例えば、ネルフィナビル）；ワーファリン；経口避妊薬；制酸剤又はセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort）；又は（ｘｖｉ）グレープフルーツジュースを１日当たり０．１Ｌより多く飲用する又はグレープフルーツを１日当たり半分より多く食べる人；（ｘｖｉｉ）４０より大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；（ｘｖｉｉｉ）１８より小さい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；（ｘｉｘ）１型糖尿病又は２型糖尿病を病む人；（ｘｘ）Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎に対して陽性である人；又は（ｘｘｉ）モノクロナール抗体治療法に既知の感受性を有する人；（ｘｘｉｉ）１５００／ｍｍ3より小さい好中球濃度を有する人；（ｘｘｉｉｉ）１０００００／ｍｍ3より小さい血小板濃度を有する人；（ｘｉｖ）１．４×ＵＬＮ（正常値の上限）より大きい血清クレアチニンレベルを有する男性；（ｘｘｖ）１．５×ＵＬＮ（正常値の上限）より大きい血清クレアチニンレベツを有する女性；（ｘｘｖｉ）２×ＵＬＮより大きいアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）レベル又はアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）レベツを有する人；（ｘｘｖｉｉ）３×ＵＬＮより大きいＣＰＫレベルを有する人；の１つ又はそれ以上に属する患者に対して禁忌であることを患者に知らせるデータキャリア（例えば、印刷文、チップ又はバーコード）を含か、データキャリアである。本発明の第１４の態様を実施するために使用できる抗体又はその抗原結合フラグメントはセクション「本発明を実施するための好ましい抗体」に記載されている。
第１５の態様において、本発明は、
ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量を、それを必要とする被験者に投与すること、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントが５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量を投与し；及び
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療量を前記被験者に投与し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の投与量を投与する；
ことを含んでなる、血液中でのＬＤＬレベルを調整する方法に関する。
第１６の態様において、本発明は、
ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量をそれを必要とする被験者に投与すること、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントが５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量を投与し、
及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療量を、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の投与量を投与する；
ことを含む血液中で（持続的に）上昇するＬＤＬレべルの影響を阻止する方法に関する。
第１５及び第１６の態様の好ましい実施態様において、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態がＰＣＳＫ９拮抗薬で改善し、改良し、阻害し、阻止される。第１０及び第１１の態様の更なる好ましい実施態様において、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態は、上昇したＬＤＬ−Ｃレベル、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、又は本発明の第１１、第１８又は第１９の態様に記載の他の病態又は疾患から成るグループから選択される。
第１５及び第１６の態様の好ましい実施態様において、それを必要とする被験者は、ＬＤＬアフェレーシスの治療に適応される被験者、ＰＣＳＫ９活性突然変異を有する被験者、ヘテロ接合家族性高コレステロール血症を有する被験者、スタチン制御なしの一次性高コレステロール血症を有する被験者、進行性高コレステロール血症のリスクにある被験者、高コレステロール血症を有する被験者；高脂血症を有する被験者、脂質異常症を有する被験者、アテローム性動脈硬化症を有する被験者、又は心血管疾患を有する被験者、本発明の第１１、第１８又は第１９の態様に記載された被験者である。最も好ましくは、それを必要とする被験者は、ヒト被験者である。
第１５及び第１６の態様のいくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、１日当たり３回、１日当たり２回、又は１日当たり１回投与される。幾つかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、毎日、２日毎に、３日毎に、４日毎に、５日毎に、又は６日毎に投与される。いくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、毎週、隔週に、３週間毎に、４週間毎に、又は月毎に投与される。いくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、朝、昼、又は夕方に投与される。好ましい実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、１日に１回、好ましくは、経口的に、好ましくは、夕方にである。更に好適な投与計画は、第１又は第２の態様で記載されている。
第１５及び第１６の更なる好ましい実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。より好ましくは、スタチンは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンより成るグループから選択される。
第１５及び第１６の更なる好ましい実施態様において、スタチンは以下の通りである。
−毎日、０．０５ｍｇ〜２ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．８ｍｇ投与されるセリバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるアトルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるシムバスタチン；
−毎日、０．２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇ投与されるピタバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ投与されるロスバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるフルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるロバスタチン；又は
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるプラバスタチン；
である。
第１５及び第１６の態様の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、隔週に、４週間毎に又は月に１回、被験者に投与される。４週間毎に又は１月に１回の投与は、患者の服用順守の観点より好ましい。隔週の投与は、血液コレステロールレベルの非常に低い変動の観点より好ましい。抗体又はその抗原結合フラグメントのその他好適な時間スケジュールは、限定なしで、１日当たり、２日毎に、３日毎に、４日毎に、５日毎に、６日毎に、１週間毎に、３週間毎に、５週間毎に、６週間毎に、８週間毎に、１０週間毎に、１隔週に１回の投与を含む。
第１５及び第１６の態様の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、５０ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の投与量を投与する。より好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇの範囲の投与量を投与する。更に好適で好ましい投与計画は、この明細書のどこかに、例えば、第１１の態様に記載されている。
本発明の第１０及び第１１の態様を実施するために使用できる抗体又はその抗原結合フラグメントは、「本発明を実施するための好ましい抗体」のセクションで記載される。
第１７の態様において、本発明は、薬学的化合物が、ＰＣＳＫ９活性又は発現が影響を有する、疾患又は病態を改善し、改良し、阻害し、阻止するために活用可能であるかどうかを決定する方法に向けられ、（ａ）特異的にＰＣＳＫ９に結合する化合物を、好ましくは、特異的にＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを被験者に投与すること；及び（ｂ）血液のＰＣＳＫ９のどの部分が（ａ）からの化合物に付着しているかを決定すること、を含んでなる。
一般的に、血液中に存在するＰＣＳＫ９の１０％〜１００％（好ましくは、２０％〜１００％、より好ましくは、３０％〜１００％、より好ましくは、４０％〜１００％、より好ましくは、５０％〜１００％）に特異的に結合する化合物が、化学量論量を使用するとき、ＰＣＳＫ９活性又は発現が影響を有する疾患又は病態を改善し、改良し、阻害し、阻止するために活用可能であろう。
好ましくは、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を有する疾患又は病態は、上昇したＬＤＬ−Ｃレベル、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、又は本発明の第１又は第２の態様に記載の他の病態又は疾患から成るグループから選択される。
本発明の第１２の態様を実施するために使用できる抗体又はその抗原結合フラグメントは、「本発明を実施するための好ましい抗体」のセクションに記載されている。
第１８の態様において、本発明は、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態を処置する方法に向けられ、
特異的にｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントをそれを必要とする被験者に治療量を投与すること
を含んでなり、
ここで、それを必要とする被験者は： （ｉ）少なくとも１００ｍｇ／ｄＬの血清ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベル、好ましくは、少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは、少なくとも１６０ｍｇ／ｄＬ、尚、より好ましくは、少なくとも２００ｍｇ／ｄＬを有する被験者；（ｉｉ）４０ｍｇ／ｄＬより低い血清ＨＤＬ−Ｃのレベルを有する被験者；（ｉｉｉ）少なくとも２００ｍｇ／ｄＬ、好ましくは、２４０ｍｇ／ｄＬの血清コレステロールを有する被験者；（ｉｖ）少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬの、例えば、少なくとも、２００ｍｇ／ｄＬ、又は少なくとも、５００ｍｇ／ｄＬの血清トリアシルグリセロールレベルを有する被験者、ここで、該トリアシルグリセロールのレベルは、少なくとも８時間絶食した後に測定される；（ｖ）少なくとも３５才の被験者、例えば少なくとも４０才、少なくとも４５才、少なくとも５０才、少なくとも５５才、少なくとも６０才、少なくとも６５才、少なくとも７５才の被験者；（ｖｉ）７５才より若い、例えば、７０才より若い、６５才より若い、６０才より若い、５５才より若い、５０才より若い、４５才より若い、４０才より若い被験者；（ｖｉｉ）２５又はそれ以上のＢＭＩを有する被験者（例えば、２６又はそれ以上、２７又はそれ以上、２８又はそれ以上、２９又はそれ以上、３０又はそれ以上、３１又はそれ以上、３２又はそれ以上、３３又はそれ以上、３４又はそれ以上、３５又はそれ以上、３６又はそれ以上、３７又はそれ以上、３８又はそれ以上、３９又はそれ以上）（ｖｉｉｉ）男性被験者；（ｉｘ）女性被験者；（ｘ）上記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与が、血清ＬＤＬ−Ｃレベルを、投与前レベルに対して、少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ、好ましくは、４０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは、５０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは、６０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは、７０ｍｇ／ｄＬ低下する被験者；又は（ｘｉ）該抗体又はその抗原結合フラグメントの投与が、血清ＬＤＬ−Ｃレベルを、投与前レベルに対して、少なくとも２０％、より好ましくは、３０％、より好ましくは、４０％、より好ましくは、５０％より好ましくは、６０％低下する被験者；の１つ又はそれ以上の上記のグループに入る。
第１９の態様において、本発明は、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態を処置する方法に向けられ、
特異的にｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントをそれを必要とする被験者に治療量を投与すること
を含んでなり、
ここでそれを必要とする被験者は：（ｉ）喫煙者；（ｉｉ）７０才又はそれ以上の年齢である人；（ｉｉｉ）高血圧症を病む人；（ｉｖ）妊娠している女性；（ｖ）妊娠しようとする女性；（ｖｉ）授乳している女性；（ｖｉｉ）肝臓に影響を及ぼす疾患を有する、又はかつて有していた人；（ｖｉｉｉ）肝機能のための原因不明の異常血液検査を受けた人；（ｉｘ）過剰量のアルコールを飲む人；（ｘ）腎臓障害を抱えている人；（ｘｉ）甲状腺機能低下症を病む人；（ｘｉｉ）筋障害を病む人；（ｘｉｉｉ）かつて脂質低下薬剤で処置中に筋肉障害になったことがある人；（ｘｉｖ）呼吸に深刻な障害を抱えている人；（ｘｖ）１つ又はそれ以上の次の薬剤を服用している人：免疫システムが働く方法を変える薬剤（例えば、シクロスポリン又は抗ヒスタミン薬）；抗生物質又は抗真菌性薬剤（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、フシジン酸）；脂質レベルを調整する薬剤（例えば、ゲムフィブロジル、コレスチポール）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）；心拍リズムを調整する薬剤（ジゴキシン、アミオダロン）；ＨＩＶの処置で使用するプロテアーゼ阻害物質（例えば、ネルフィナビル）；ワーファリン；経口避妊薬；制酸剤又はセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort）；又は（ｘｖｉ）グレープフルーツジュースを１日当たり０．１Ｌより多く飲む人；（ｘｖｉｉ）４０より大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；（ｘｖｉｉｉ）１８より小さい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；（ｘｉｘ）１型糖尿病又は２型糖尿病を病む人；（ｘｘ）Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎に対して陽性である人；又は（ｘｘｉ）モノクロナール抗体治療法に既知の感受性を有する人；（ｘｘｉｉ）１５００／ｍｍ3より小さい好中球濃度を有する人；（ｘｘｉｉｉ）１０００００／ｍｍ3より小さい血小板濃度を有する人；（ｘｉｖ）１．５×ＵＬＮ（正常値の上限）より大きい血清クレアチニンレベルを有する男性；（ｘｘｖ）１．４×ＵＬＮ（正常値の上限）より大きい血清クレアチニンレベツを有する女性；（ｘｘｖｉ）２×ＵＬＮより大きいアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）レベル又はアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）レベルを有する人；ｘｘｖｉｉ）３×ＵＬＮより大きいＣＰＫレベルを有する人；の１つ又はそれ以上の被験者グループに入らない。
第１８及び第１９の態様の好ましい実施態様において、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態が、ＰＣＳＫ９拮抗薬で改善し、改良し、阻害し、阻止する。
第１３及び第１４の態様の好ましい実施態様において、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態が、上昇したＬＤＬ−Ｃレベル；高コレステロール血症；高脂血症；脂質異常症；アテローム性動脈硬化症；心血管疾患、又は第１１の態様など本発明の他の態様に記載された他の病態又は疾患から成るグループから選択される。
第１３及び第１４の態様の好ましい実施態様において、それを必要とする被験者は、ＬＤＬアフェレーシスの治療に適応される被験者、ＰＣＳＫ９活性突然変異を有する被験者、ヘテロ接合家族性高コレステロール血症を有する被験者、一次性高コレステロール血症を有する被験者、例えば、一次家族性、又は一次非家族性高コレステロール血症を有する被験者、スタチン未制御の一次性高コレステロール血症などの高コレステロール血症を有する被験者、進行性高コレステロール血症のリスクを有する被験者、高コレステロール血症を有する被験者、高脂血症を有する被験者、脂質異常症を有する被験者、アテローム性動脈硬化症を有する被験者、又は心血管疾患を有する被験者、又は第１若しくは第２の態様に記載されたその他の被験者である。最も好ましくは、それを必要とする被験者は、ヒト被験者である。更なる好ましい、好適な被験者は、第１８又は第１９の態様など本発明の他の態様に記載されている。
本発明の第１３及び第１４及び他の態様を実施するために使用できる抗体又はその抗原結合フラグメントは、「本発明を実施するための好ましい抗体」のセクションで記載される。
第１８及び第１９の態様の好ましい実施態様において、方法は、更に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療量を被験者に、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの投与量で投与することを含む。いくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、１日当たり３回、１日当たり２回、又は１日当たり１回投与される。幾つかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、毎日、２日毎に、３日毎に、４日毎に、５日毎に、又は６日毎に投与される。いくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、毎週、隔週に、３週間毎に、４週間毎に投与される。いくつかの実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、朝、昼、又は夕方に投与される。好ましい実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、１日に１回、好ましくは、経口的に、好ましくは、夕方にである。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。より好ましくは、スタチンは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、又はプラバスタチンより成るグループから選択される。第１３及び第１４の態様の更に好ましい実施態様において、方法はスタチンの治療量を被験者に治療量を投与することを含み、ここでスタチンは：
−毎日、０，０５ｍｇ〜２ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．８ｍｇ投与されるセリバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるアトルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるシムバスタチン；
−毎日、０．２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇ投与されるピタバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ投与されるロスバスタチン；
−フルバスタチンは、毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるフルバスタチン；
−ロバスタチンは、毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるロバスタチン；又は
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるプラバスタチン；
である。
本発明の更なる好ましい実施態様は、本明細書に記載された第１８及び第１９の態様の機能を結び付ける。
第２０の態様において、本発明は、上昇したＬＤＬ−Ｃレベル、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患、又は第１又は第２の態様に記載された他の疾患若しくは病態より成るグループから選択される疾患又は病態の処置のために、特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を試験する方法に関し、該方法は：
前記の抗体又はその抗原結合フラグメントで選択された患者集団を処置し、ここで、該集団における各々の患者は、１００ｍｇ／ｄＬより多くのＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を有し；及び
前記の抗体又はその抗原結合フラグメントの投与前、及び投与後の患者集団におけるＬＤＬ−Ｃレベルを決定することにより、前記の抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を決定し、ここで、少なくとも７５％の患者集団において、投与前レベルに対して少なくとも２５％のＬＤＬ−Ｃレベルの低下が、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの前記患者集団における前記疾患又は病態の処置のために有効であることを示す：
ことを含んでなり、
ここで、各々の患者は、第１３態様で列挙した１つ又はそれ以上の被験者のグループに入る。
第２１の態様において、本発明は、上昇したＬＤＬ−Ｃレベル、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患より成るグループから選択される疾患又は病態の処置のために、特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を試験する方法（又は、第１又は第２の態様に記載された他のいかなる方法）に関し、該方法は：
前記抗体又はその抗原結合フラグメントで、選択された患者集団を処置するために使用した抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を決定することを含み、ここで、該集団における各々の患者は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与前、及び投与後の患者集団におけるＬＤＬ−Ｃレベルを決定することにより、１００ｍｇ／ｄＬより多くのＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を有し、ここで、少なくとも７５％の患者集団において、投与前レベルに対して少なくとも２５％のＬＤＬ−Ｃレベルの低下は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが前記患者集団において前記疾患又は病態の処置のために有効であることを示し、ここで、各々の患者は、第１３態様で列挙した１つ又はそれ以上の被験者のグループに入る。
第２０又は第２１の態様の好ましい実施態様において、前記集団における各患者は、スタチンなどのＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、前記抗体又はその抗原結合フラグメントと一緒に処置する前、少なくとも、６週間投与することにより、脂質低下処置を受け入れたことがある。
本発明の第１９及び第２０の態様を実施するために使用できる抗体又はその抗原結合フラグメントは、セクション「本発明を実施するための好ましい抗体」又は、例えば、第１４の態様などの本発明の抗体を記載する本明細書の他のセクションに記載されている。
第２０又は第２１の態様の好ましい実施態様において、選択された患者集団は、本明細書に記載した通りの、第１１、第１８又は第１９の態様、及びその実施態様に記載の処置方法で処置され、又は処置されたことがある。
第２０又は第２１の態様の更なる好ましい実施態様において、前記抗体又は前記抗原結合フラグメントの有効性は、前記選択された患者集団のサブグループのために決定され、ここで、該サブグループは、ヘテロ結合の家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）；心筋梗塞の過去の履歴（ＭＩ）；発作の過去の履歴；受入れられる高強度スタチン治療；及び患者の地理的領域の集団から成るグループから選択される少なくとも１つの層別化因子で層別化できる（例えば、北アメリカ、西ヨーロッパ、東ヨーロッパ、及びその他の世界）。
ハムスタ及び他の齧歯動物において、スタチンは血液からＬＤＬアフェレーシスに関して効果的ではない。より具体的には、スタチンのみ（例えば、アトルバスタチン）の投与は、ハムスタ又は他の齧歯動物において、恐らく内因性のＰＣＳＫ９の活性に起因して、ＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）の発現に影響を与えない。本出願書に含まれる実験（参照、研究４）は、抗ＰＣＳＫ９抗体の投与によるＰＣＳＫ９の阻害が、スタチン処置に感受性の高い齧歯動物（例えば、ハムスタ）に与えることを示す。従って、本出願書は、スタチン又はコレステロールレベルを低下させる他の薬剤の有効性を試験するのための新しい動物モデルを提供する。
それ故、第２２の態様において、本発明は、被験者のコレステロールレベルを低下させる化合物の有効性を試験する方法に向けられ：
（ａ）齧歯動物を提供し；
（ｂ） ＰＣＳＫ９を齧歯動物に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを投与し；
（ｃ）該齧歯動物に試験化合物を投与し；
（ｄ）齧歯動物に試験化合物の効果を決定する；ここで、対照動物のコレステロールレベルに比較して、齧歯動物でのコレステロールの低下は、試験化合物が被験者におけるコレステロールレベルの低下に有効であることを示し、ここで、対照動物が上記齧歯動物と同一種のものであり、及びここで、対照動物は試験化合物で抗原投与されていないものである；
工程を含んでなる。
第２２の態様の好ましい実施態様において、齧歯動物は、ハムスタ、マウス、ラット、モルモット及びウサギから成るグループから選択される。
本発明の第２２の態様を実施するために使用できる抗体又はその抗原結合フラグメントは、セクション「本発明を実施するための好ましい抗体」における第１５の態様など本明細書の他のセクションで記載される。好ましくは、抗体又はその抗原結合フラグメントは、齧歯動物に、１ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、又は１０ｍｇ／ｋｇ体重の濃度で投与される。
第２２の態様の好ましい実施態様において、コレステロールレベルの低下は、血清中の総コレステロールのレベルを決定することにより決定される。より好ましい実施態様において、コレステロールレベルの低下は、血清中のＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルを測定することにより決定される。
第２２の態様の好ましい実施態様において、対照動物は、齧歯動物と同一種からである。好ましくは、同一の抗体又はその抗原結合フラグメントは齧歯動物に、及び対照動物に投与される。好ましくは、抗体又はその抗原結合フラグメントの同一濃度（ｍｇ／ｋｇ体重で測定して）が、齧歯動物及び対照動物に投与される。
第２２の態様の１つの実施態様において、対照動物は、異なった動物、即ち、齧歯動物以外の異なった個体である。２つ又はそれ以上の対照動物のコレステロールレベルを測定し、そしてこれら２つ又はそれ以上の対照動物におけるコレステロールレベルの平均値を計算することも、また、可能である。同様に、これら２つ又はそれ以上の齧歯動物のコレステロールレベルを測定し、そしてこれら２つ又はそれ以上の齧歯動物におけるコレステロールレベルの平均値を計算するために、抗体又はその抗原結合フラグメントで以って、２つ又はそれ以上の齧歯動物に挑戦することも可能である。
第２２の更なる態様の実施態様において、対照動物は、齧歯動物と非常に近い動物であるが、しかし、異なった時間点で試験される。より具体的には、テスト化合物の投与後、齧歯動物におけるコレステロールレベルは、同一動物の投与前コレステロールレベルと比較できる。好ましくは、該投与前コレステロールレベルは、上記で列挙した工程（ｂ）と（ｃ）の間で決定される。
第２３の態様によると、本発明は、スタチン治療を受ける被験者におけるＬＤＬ−Ｃの低下活性を強化する方法に関し、方法は、特異的にヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを被験者に投与することを含み、ここで抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内の投与量で投与し、それにより被験者におけるスタチン治療のＬＣＬ−Ｃ低下活性を強化する。
第２３の態様の好ましい実施態様によると、被験者は、抗体の投与の前にスタチン治療に抵抗性がある。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症から成るグループから選択される疾患又は病態を病んでいる。
別の好ましい実施態様によると、疾患病態は、一次性高コレステロール血症、又は、家族性高コレステロール血症である。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内の投与量で投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約１５０ｍｇの投与量で投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、被験者に隔週（Ｅ２Ｗ）投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、４週間毎（Ｅ４Ｗ）被験者に投与される。
別の好ましい実施態様によると、処置は血清総コレステロールを投与前レベルに対して、少なくとも約２５％〜約３５％低下し、そして少なくとも２４日間に亘って低下を持続する。
別の好ましい実施態様によると、処置は血清コレステロールを、投与前レベルに対して少なくとも、約６５％〜約８０％低下させ、そして、少なくとも２４日間に亘って低下を持続する。
別の好ましい実施態様によると、処置は血清トリグリセリドレベルを、投与前レベルに対して少なくとも、約２５％〜約４０％低下させる。
別の好ましい実施態様によると、処置は血清ＨＤＬコレステロールを、投与前レベルに対して少なくとも、わずか５％を低下させる。
別の好ましい実施態様によると、処置はＡＬＴ及びＡＳＴ測定により測定された肝機能に関するほとんどない、又は測定不可能な影響を有する。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸の配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸の配列対を含む。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９への結合を、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと競合する。
別の好ましい実施態様によると、スタチンは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン及びプラバスタチンから成るグループから選択される。
別の好ましい実施態様によると、スタチンは、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇの用量で投与されるアトルバスタチンである。
第２４の態様において、本発明は、被験者において上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを処置するためのキットに関し、キットは、（ａ）特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む薬学的単位剤形；及び薬学的に許容される担体を含んでなる薬学的単位剤形、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内の投与量中に存在し；及び（ｂ）ラベル又は使用のための説明書を含む包装挿入物；を含んでなる。
第２４の態様の好ましい実施態様によると、ラベルは、前記抗体又はその抗原結合フラグメントによる処置を受ける患者は、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患から成るグループから選択される疾患又は病態を処置することができることを示す（indicate）。
別の好ましい実施態様によると、疾患又は病態は、一次性高コレステロール血症又は家族性高コレステロール血症である。別の好ましい実施態様によると、疾患又は病態は、スタチンで制御されていない高コレステロール血症である。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内の用量に存在する。別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約１５０ｍｇの用量範囲内に存在する。
別の好ましい実施態様によると、ラベル又は包装挿入物は、抗体又はその抗原結合フラグメントが被験者に隔週（Ｅ２Ｗ）で投与されることを示す。
別の好ましい実施態様によると、ラベル、又は包装挿入物は、抗体又はその抗原結合フラグメントが被験者に４週間毎（Ｅ４Ｗ）で投与されることを示す。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９に結合するために、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと競合する。
別の好ましい実施態様によると、キットは、更に、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。別の好ましい実施態様によると、阻害剤は、約０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内の用量範囲内にある。別の好ましい実施態様によると、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。別の好ましい実施態様によると、スタチンは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン及びプラバスタチンから成るグループから選択される。
別の好ましい実施態様によると、説明書は、スタチンが１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇの用量で投与されるアトルバスタチンであることを示す。
別の好ましい実施態様によると、説明書は一つ又はそれ以上の次のグループに属する患者に対して、抗体又はその抗原結合フラグメントで処置することが禁忌であることを示す。
（ｉ）喫煙者；
（ｉｉ）７０才又はそれ以上の年齢である人；
（ｉｉｉ）高血圧症を病む人；
（ｉｖ）妊娠している女性；
（ｖ）妊娠しようとする女性；
（ｖｉ） 授乳している女性；
（ｖｉｉ）肝臓に影響を及ぼす疾患を有する、又はかつて有していた人；
（ｖｉｉｉ）肝機能のための原因不明の異常血液検査を受けた人；
（ｉｘ）過剰量のアルコールを飲む人；
（ｘ）腎臓障害を抱えている人；
（ｘｉ）甲状腺機能低下症を病む人；
（ｘｉｉ）筋障害を病む人；
（ｘｉｉｉ）かつて脂質低下薬剤で処置中に筋肉障害になったことがある人；
（ｘｉｖ）呼吸に深刻な障害を抱えている人；
（ｘｖ）１つ又はそれ以上の次の薬剤を服用している人：
免疫システムが働く方法を変える薬剤（例えば、シクロスポリン又は抗ヒスタミン薬）；抗生物質又は抗真菌性薬剤（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、フシジン酸）；脂質レベルを調整する薬剤（例えば、ゲムフィブロジル、コレスチポール）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）；心拍リズムを調整する薬剤（ジゴキシン、アミオダロン）；ＨＩＶの処置で使用するプロテアーゼ阻害物質（例えば、ネルフィナビル）；ワーファリン；経口避妊薬；制酸剤又はセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort）；又は
（ｘｖｉ）グレープフルーツジュースを１日当たり０．１Ｌより多く飲む人；
（ｘｖｉｉ）４０より大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；
（ｘｖｉｉｉ）１８より小さい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；
（ｘｉｘ）１型糖尿病又は２型糖尿病を病む人；
（ｘｘ）Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎に対して陽性である人；又は
（ｘｘｉ）モノクロナール抗体治療法に既知の感受性を有する人。
第２５の態様において、本発明は、上昇した低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルにより特徴付けられる疾患又は病態を病む被験者を処置する方法に関し、方法は：
（ａ）１００ｍｇ／ｄＬより大きい血液低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを有する被験者を選択し；及び
（ｂ）特異的にヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む組成物を該被験者に投与し；それにより、それを必要とする被験者でのコレステロールレベルを低下させる、
ことを含んでなる。
好ましい実施態様によると、疾患又は病態は、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症から成るグループから選択される。
別の好ましい実施態様によると、疾患病態は、一次性高コレステロール血症又は家族性高コレステロール血症である。
別の好ましい実施態様によると、スタチンで制御されていない高コレステロール血症である。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、１８ｋｇ／ｍ2より小さいか、又は４０ｋｇ／ｍ2より大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は以前にコレステロール低下食事療法に参加するように指示されたことがなかった。
別の好ましい実施態様によると、被験者はアトルバスタチン以外のコレステロール低下剤を以前に摂取していなかった。
別の好ましい実施態様によると、アトルバスタチンは、１日当たり、約１０ｍｇ投与された。
別の好ましい実施態様によると、コレステロール低下剤は、フィブラート、胆汁酸樹脂、ニアシン、腸コレステロール吸収（ＩＣＡ）ブロッカー、及びω−３脂肪酸から成るグループから選択される。別の好ましい実施態様によると、ニアシンは、１日当たり５００ｍｇより多く投与される。別の好ましい実施態様によると、ω−３脂肪酸は、１日当たり１０００ｍｇより多く投与される。
別の好ましい実施態様によると、被験者は糖尿病を病んでいない。別の好ましい実施態様によると、糖尿病は１型糖尿病である。別の好ましい実施態様によると、糖尿病は２型糖尿病である。別の好ましい実施態様によると、２型糖尿病は、インスリンで処置される。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、８．５％より大きいか、又は同等の血液糖化ヘモグロビン濃度を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者はＢ型及びＣ型肝炎の表面抗原に対して陰性である。
別の好ましい実施態様によると、被験者は３５０ｍｇ／ｄＬより大きい血液トリグリセリド濃度を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、血液１ｍｍ3当たり、１５００個より少ない好中球を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、血液１ｍｍ3当たり、１０００００個より少ない血小板を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は女性である。
別の好ましい実施態様によると、被験者は妊娠していない。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、正常値の下限より高く、そして正常値の上限より低い血液中の甲状腺刺激ホルモン濃度を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、正常値の上限の１．４より小さい血清クレアチンを有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は男性である。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、正常値の上限の１．５より小さい血清クレアチンを有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、正常値の上限の２倍より少ないアスパラギン酸トランスアミラーゼの量を有する
。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、正常値の上限の２倍より少ないアラニントランスアミラーゼの量を有する。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内の投与量で投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内の投与量で投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内の投与量で投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約１５０ｍｇの投与量で投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、被験者に隔週（Ｅ２Ｗ）投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、被験者に４週間毎（Ｅ４Ｗ）投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを有する。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖を有する。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９への結合のために、配列番号９０／９２に示す通りのＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと競合する。
別の好ましい実施態様によると、抗体は皮下に投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体は腹部に投与される。
別の好ましい実施態様によると、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が被験者に投与される。
別の好ましい実施態様によると、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、約０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲での投与量で投与される。
別の好ましい実施態様によると、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。
別の好ましい実施態様によると、スタチンは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンより成るグループから選択される。
別の好ましい実施態様によると、スタチンは、１０ｍｇ又は８０ｍｇの投与量で投与される。
別の好ましい実施態様によると、アトルバスタチンは、１日当たり約１０ｍｇ、及び１日当たり８０ｍｇで、８週間投与される。
第２６の態様において、本発明は、それを必要とする被験者にコレステロールレベルを低下する方法に関し、
（ａ）１００ｍｇ／ｄＬより大きい血液低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを有する被験者を選択し；及び
（ｂ）特異的にヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む組成物を該被験者に投与し；それにより、それを必要とする被験者でのコレステロールレベルを低下させる、
ことを含んでなる。
第２６の態様の好ましい実施態様によると、疾患又は病態は、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症から成るグループから選択される。
別の好ましい実施態様によると、疾患病態は、一次性高コレステロール血症、又は家族性高コレステロール血症である。
別の好ましい実施態様によると、疾患又は病態は、スタチンで制御されない高コレステロール血症でである。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、１８ｋｇ／ｍ2より小さいか、又は４０Ｋｇ／ｍ2より大きい肥満度指数を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は以前にコレステロール低下食事療法に参加するように指示されたことはない。
別の好ましい実施態様によると、被験者はアトルバスタチン以外のコレステロール低下剤を以前に摂取したことはない。
別の好ましい実施態様によると、アトルバスタチンは、１日当たり、約１０ｍｇ投与された。
別の好ましい実施態様によると、コレステロール低下剤は、フィブラート、胆汁酸樹脂、ニアシン、腸コレステロール吸収（ＩＣＡ）ブロッカ、及びω−３脂肪酸から成るグループから選択される。
別の好ましい実施態様によると、ニアシンは、１日当たり５００ｍｇより多く投与される。
別の好ましい実施態様によると、ω−３脂肪酸は、１日当たり１０００ｍｇより多く投与される。
別の好ましい実施態様によると、被験者は糖尿病を病んでいない。
別の好ましい実施態様によると、糖尿病は１型糖尿病である。
別の好ましい実施態様によると、糖尿病は２型糖尿病である。
別の好ましい実施態様によると、２型糖尿病は、インスリンで処置される。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、８．５％より大きいか、又は同等の血液糖化ヘモグロビン濃度を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者はＢ型及びＣ型肝炎の表面抗原に対して陰性である。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、３５０ｍｇ／ｄＬより大きい血液トリグリセリド濃度を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、血液１ｍｍ3当たり、１５００個より少ない好中球を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、血液１ｍｍ3当たり、１００，０００個より少ない血小板を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は女性である。
別の好ましい実施態様によると、被験者は妊娠していない。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、正常値の下限より高く、そして正常値の上限より低い血液中の甲状腺刺激ホルモン濃度を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、正常値の上限の１．４より小さい血清クレアチンを有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は男性である。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、正常値の上限の１．５より小さい血清クレアチンを有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、正常値の上限の２倍より少ないアスパラギン酸トランスアミラーゼの量を有する。
別の好ましい実施態様によると、被験者は、正常値の上限の２倍より少ないアラニントランスアミラーゼの量を有する。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内の投与量で投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内の投与量で投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、４週間毎、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内の投与量で投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、約１５０ｍｇの投与量で投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、被験者に隔週（Ｅ２Ｗ）投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、被験者に４週間毎（Ｅ４Ｗ）投与される。
別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを有する。別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖を有する。別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９への結合のために、配列番号９０／９２に示す通りのＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと競合する。別の好ましい実施態様によると、抗体は皮下に投与される。別の好ましい実施態様によると、抗体は腹部に投与される。
別の好ましい実施態様によると、方法は、更に、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を被験者に投与することを含む。別の好ましい実施態様によると、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は約０．０５〜１００ｍｇの範囲内投与量を投与される。別の好ましい実施態様によると、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。別の好ましい実施態様によると、スタチンは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンより成るグループから選択される。
別の好ましい実施態様によると、スタチンは、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇの用量で投与されるアトルバスタチンである。 別の好ましい実施態様によると、アトルバスタチンは、１日当たり約１０ｍｇ、及び８週間で、１日当たり８０ｍｇ投与される。
本発明のいくつかの態様は、互いに組合わせることができる。例えば、第１１の態様に記載の疾患又は病態を処置するための方法と第１８の態様に記載の疾患又は病態を処置する方法は、組合わせることができる。この組合わせの結果として、本発明は、ある用量計画により、ある被験者グループの処置を特徴とする疾患又は病態を処置する方法に関する。類似の手法で、本明細書に記載の態様の異なった実施態様が、互いに組み合わせることができる、例えば、第７の態様に記載の投与計画に関連した疾患又は病態の処置で使用するための抗体又はその抗原結合フラグメントは、第７の態様に記載のある患者集団に関連した疾患又は病態の処置で使用するための抗体又はその抗原結合フラグメントと組合わせることができる。この組合わせの結果として、本発明は、ある投与計画により被験者のあるグループの処置に使用するための抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
別の例によると、第１１の態様に記載の疾患又は病態を処置するための方法と第１９の態様に記載の疾患又は病態を処置するための方法は、組合わせることができる。この組合わせの結果として、本発明は、ある用量計画により、ある被験者グループの処置を除外する疾患又は病態を処置する方法に関する。類似の手法で、本明細書に記載の態様の異なった実施態様が、互いに組み合わせることができる、例えば、第７の態様に記載の投与計画に関連した疾患又は病態の処置で使用するための抗体又はその抗原結合フラグメントは、第７の態様に記載のある患者集団に関連した疾患又は病態の処置で使用するための抗体又はその抗原結合フラグメントと組合わせることができる。この組合わせの結果として、本発明は、ある投与計画による処置に使用するための抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
当業者は、本発明の異なった態様及び実施態様の好適な組合せでもたらされる好ましい他の実施態様を認識するであろう。
本明細書に記載の本発明の薬学的使用は、また、本明細書で記載通り、１つ又はそれ以上の疾患又は病態の処置のための薬剤の製造のため、与えられた抗体又はその抗原結合フラグメント、与えられた医薬組成物などの使用に関する。
本発明を実施するための好ましい抗体
次のセクションは、本発明の２１の態様全てを実施するために使用できる抗体又はその抗原結合フラグメントの機能的及び構造的特徴を記載する。それ故、「好ましい実施態様における」、「いくつかの実施態様における」、「別の好ましい実施態様における」などの表現、及び類似の表現は、本発明の第１の態様の実施態様、本発明の第２の態様の実施態様、本発明の第３の態様の実施態様、本発明の第４の態様の実施態様、本発明の第５の態様の実施態様、本発明の第６の態様の実施態様、本発明の第７の態様の実施態様、本発明の第８の態様の実施態様、本発明の第９の態様の実施態様、本発明の第１０の態様の実施態様、第１１の態様の実施態様、本発明の第１２の態様の実施態様、本発明の第１３の態様の実施態様、本発明の第１４の態様の実施態様、本発明の第１５の態様の実施態様、本発明の第１６の態様の実施態様、本発明の第１７の態様の実施態様、本発明の第１８の態様の実施態様、本発明の第１９の態様の実施態様、本発明の第２０の態様の実施態様、第２１の態様の実施態様、本発明の第２２の態様の実施態様、本発明の第２３の態様の実施態様、本発明の第２４の態様の実施態様、本発明の第２５の態様の実施態様、本発明の第２６の態様の実施態様を参照するものとして理解すべきである。
本発明を実施するのに好適な全ての抗体又はその抗原結合フラグメントは、特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する。本発明のいかなる態様の好ましい実施態様においても、抗体又はその抗原結合フラグメントは、遺伝子組み換えヒト抗体又はそのフラグメントである。より特異的な実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、特異的にｈＰＣＳＫ９に結合し、そしてＰＣＳＫ９活性を中和する、完全なヒトモノクロナール抗体又はその抗原結合フラグメントである。
本発明に使用可能なｍＡｂｓは、全長（例えば、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４抗体）であってもよく、又はその抗原結合部分（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ′）2 、又はｓｃＦｖフラグメント）のみを含んでもよく、及び機能に影響を与えるために、例えば、残留エフェクター機能を除去するために（Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164:1925-1933）改変してもよい。
好ましい実施態様において、本発明の抗体は、被験者に、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳類に、より好ましくはヒトに投与するための１つ又はそれ以上の次の機能：
−少なくとも１４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約−２５％〜約−４０％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの低下、ここで特に、隔週の投与計画で（隔週、Ｅ２Ｗ）、約４０〜約６０ｍｇの用量、好ましくは、約４５〜約５５ｍｇ、より好ましくは、約５０ｍｇを投与する場合、持続低下は、投与前レベルに対して、好ましくは、少なくとも−２５％、そしてより好ましくは、少なくとも−３０％であり；
−少なくとも１４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して、少なくとも約−５０％〜約−６５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下、ここで特に、Ｅ２Ｗで、約１００ｍｇの用量を投与する場合、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−４０％、そしてより好ましくは、少なくとも−４５％であり；
−少なくとも１４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して、少なくとも約−６０％〜約−７５％［例えば、少なくとも約−６０％、少なくとも約−６５％、少なくとも約−７０％又は少なくとも約−７５％］の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下、ここで特に、Ｅ２Ｗで約１５０ｍｇの用量を投与するとき、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−５５％、そしてより好ましくは、少なくとも−６０％であり；
−少なくとも２８日間に亘る持続低下と共に投与前レベルに対して、少なくとも約−４０％〜約−７５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下、ここで特に、Ｅ４Ｗで約２００ｍｇの用量を投与するとき、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−３５％、そしてより好ましくは、少なくとも−４０％であり；
−少なくとも２８日間に亘る持続低下と共に投与前レベルに対して、少なくとも約−５０％〜約−７５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の低下、ここで特に、Ｅ４Ｗで約３００ｍｇの用量を投与するとき、持続低下は、好ましくは、投与前レベルに対して、少なくとも−４０％、そしてより好ましくは、少なくとも−４５％であり；
−Ｅ２Ｗで、約１５０ｍｇの用量を投与するとき、特に投与前レベルに対して、少なくとも２％、少なくとも２．５％、少なくとも３％、少なくとも３．５％、少なくとも４％、少なくとも４．５％、少なくとも５％、又は少なくとも５．５％の血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇；
−トロポニンレベルに関するほとんどない、又は測定不可能な影響；
−総コレステロールレベル、ＡｐｏＢレベル，非ＨＤＬ−Ｃレベル、Ａｐｏ−Ｂ／ＡｐｏＡ−１比の内１つ又はそれ以上の上昇；
によって特徴付けられる。
本発明に記載の抗体は、好ましくは、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の処置と組合わせて投与する場合、上記の特性を示す。本発明の抗体及びその用量及び投与計画と連動して使用するためのＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の好ましい実施態様は、本明細書を通して、特に、医学的使用及び処置の方法に関連する態様に記載の通りに見出すことができる。
本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントの別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ又はそれ以上の次の特性を有する：
−抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖のＣＤＲを含む。
−抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
−抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９に結合するために、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗体又はその抗原結合フラグメントと競合する。
本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントの別の好ましい実施態様によると、抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ又はそれ以上の次の特徴を有する：
−哺乳類、特にハムスタなどの齧歯動物のスタチン抵抗性に打勝つ、
−哺乳類、特にハムスタなどの齧歯動物のＬＤＬＲ発現の上昇、
−哺乳類、特にハムスタなどの齧歯動物の血清ＬＤＬ−Ｃ低下、
−特にハムスタなどの齧歯動物のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤投与と関連したＬＤＬ−Ｃの相乗的低下、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は好ましくはアトルバスタチンである。
好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ又はそれ以上の次の特徴を有する：
（ｉ）血清総コレステロールを少なくとも約２５％〜約３５％低下させ、そして投与前レベルに対して少なくとも２４日間に亘って低下を持続することが可能であり、好ましくは、血清総コレステロールの低下は、少なくとも約３０〜４０％であり；
（ｉｉ）血清ＬＤＬコレステロールを、投与前レベルに対して、少なくとも約６５〜８０％低下させることが可能であり、少なくとも２４日間に亘って低下を持続することが可能であり；
（ｉｉｉ）血清トリグリセリドを投与前レベルに対して、少なくとも約２５〜４０％低下させることが可能であり；
（ｉｖ）血清ＨＤＬコレステロールを低下させることなく、又は投与前レベルに対してわずか５％の血清ＨＤＬコレステロールの低下で、１つ又はそれ以上の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を達成し；
（ｖ）ＡＬＴ及びＡＳＴ測定で測定した通り、肝臓機能にほとんど影響を与えないか、又は測定不能な影響しか与えないで１つ又はそれ以上の次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を達成する。
好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ又はそれ以上の次の事項によって特徴付けられる：
（ｉ）血清ＬＤＬコレステロールを、投与前レベルに対して、少なくとも約４０〜７０％低下させることが可能であり、及び少なくとも６０日又は９０日間に亘って低下を持続することが可能であり；
（ｉｉ）血清トリグリセリドを投与前レベルに対して、少なくとも約２５〜４０％低下させることが可能であり；
（ｉｉｉ）血清ＨＤＬコレステロールを低下させることなく、又は投与前レベルに対してわずか５％の血清ＨＤＬコレステロールを低下させる。
１つの実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９のアミノ酸残基２３８を含むエピトープを結合するとして（配列番号７５５）特徴付けられる。より具体的な実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＫ９の位置２３８、１５３、１５９及び３４３において１つ又はそれ以上のアミノ酸残基を含んでなるエピトープを結合する（配列番号７５５）。より具体的な実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７５５の位置１９２、１９４、１９７及び／又は２３７において、アミノ酸残基を含まないエピトープを結合するとして特徴付けられる。
１つの実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９のアミノ酸残基３６６（配列番号７５５）を含むエピトープを結合するとして特徴付けられる。より具体的な実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９の位置１４７、３６６、及び３８０において、１つ又はそれ以上のアミノ酸残基を含むエピトープを結合する。より具体的な実施態様において、抗体又は抗体の抗原結合フラグメントは、配列番号７５５の位置２１５又は２３８において、アミノ酸を含まないエピトープを結合するとして特徴付けられる。
１つの実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２，１８，２２，２６，４２，４６，５０，６６，７０，７４，９０，９４，９８，１１４，１１８，１２２，１３８，１４２，１４６，１６２，１６６，１７０，１８６，１９０，１９４，２１０，２１４，２１８，２３４，２３８，２４２，２５８，２６２，２６６，２８２，２８６，２９０，３０６，３１０，３１４，３３０，３３４，３３８，３５４，３５８，３６２，３７８，３８２，３８６，４０２，４０６，４１０，４２６，４３０，４３４，４５０，４５４，４５８，４７４，４７８，４８２，４９８，５０２，５０６，５２２，５２６，５３０，５４６，５５０，５５４，５７０，５７４，５７８，５９４，５９８，６０２，６１８，６２２，６２６，６４２，６４６，６５０，６６６，６７０，６７４，６９０，６９４，６９８，７１４，７１８，７２２，７３８及び７４２；又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似のその配列から成るグループから選択される重鎖の変更可能な領域（ＨＣＶＲ）を含む。１つの実施態様において、ＨＣＶＲは、配列番号５０，６６，７０，７４，９０，９４，１２２，１３８，１４２，２１８，２３４，２３８，２４２，２５８，２６２，３１４，３３０及び３３４から成るグループから選択されたアミノ酸配列を含む。より具体的な実施態様において、ＨＣＶＲは、配列番号９０又は２１８を含む。
１つの実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、更に、配列番号１０，２０，２４，３４，４４，４８，５８，６８，７２，８２，９２，９６，１０６，１１６，１２０，１３０，１４０，１４４，１５４，１６４，１６８，１７８，１８８，１９２，２０２，２１２，２１６，２２６，２３６，２４０，２５０，２６０，２６４，２７４，２８４，２８８，２９８，３０８，３１２，３２２，３３２，３３６，３４６，３５６，３６０，３７０，３８０，３８４，３９４，４０４，４０８，４１８，４２８，４３２，４４２，４５２，４５６，４６６，４７６，４８０，４９０，５００，５０４，５１４，５２４，５２８，５３８，５４８，５５２，５６２，５７２，５７６，５８６，５９６，６００，６１０，６２０，６２４，６３４，６４４，６４８，６５８，６６８，６７２，６８２，６９２，６９６，７０６，７１６，７２０，７３０，７４０及び７４４；又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似のその配列から成るグループから選択される軽鎖の変更可能な領域（ＬＣＶＲ）を含む。１つの実施態様において、ＬＣＶＲは、配列番号５８，６８，７２，８２，９２，９６，１３０，１４０，１４４，２２６，２３６，２４０，２５０，２６０，２６４，３２２，３３２及び３３６から成るグループから選択されるアミノ酸配列を含む。より特異的な実施態様において、ＬＣＶＲは、配列番号９２又は２２６を含む。
具体的な実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２／１０，１８／２０，２２／２４，２６／３４，４２／４４，４６／４８，５０／５８，６６／６８，７０／７２，７４／８２，９０／９２，９４／９６，９８／１０６，１１４／１１６，１１８／１２０，１２２／１３０，１３８／１４０，１４２／１４４，１４６／１５４，１６２／１６４，１６６／１６８，１７０／１７８，１８６／１８８，１９０／１９２，１９４／２０２，２１０／２１２，２１４／２１６，２１８／２２６，２３４／２３６，２３８／２４０，２４２／２５０，２５８／２６０，２６２／２６４，２６６／２７４，２８２／２８４，２８６／２８８，２９０／２９８，３０６／３０８，３１０／３１２，３１４／３２２，３３０／３３２，３３４／３３６，３３８／３４６，３５４／３５６，３５８／３６０，３６２／３７０，３７８／３８０，３８２／３８４，３８６／３９４，４０２／４０４，４０６／４０８，４１０／４１８，４２６／４２８，４３０／４３２，４３４／４４２，４５０／４５２，４５４／４５６，４５８／４６６，４７４／４７６，４７８／４８０，４８２／４９０，４９８／５００，５０２／５０４，５０６／５１４，５２２／５２４，５２６／５２８，５３０／５３８，５４６／５４８，５５０／５５２，５５４／５６２，５７０／５７２，５７４／５７６，５７８／５８６，５９４／５９６，５９８／６００，６０２／６１０，６１８／６２０，６２２／６２４，６２６／６３４，６４２／６４４，６４６／６４８，６５０／６５８，６６６／６６８，６７０／６７２，６７４／６８２，６９０／６９２，６９４／６９６，６９８／７０６，７１４／７１６，７１８／７２０，７２２／７３０，７３８／７４０及び７４２／７４４；から成るグループから選択されるＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）を含む。１つの実施態様において、ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ配列対は、配列番号５０／５８，６６／６８，７０／７２，７４／８２，９０／９２，９４／９６，１２２／１３０，１３８／１４０，１４２／１４４，２１８／２２６，２３４／２３６，２３８／２４０，２４２／２５０，２５８／２６０，２６２／２６４，３１４／３２２，３３０／３３２及び３３４／３３６を含む。好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９２で示すＨＣＶＲアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２１８で示すＨＣＶＲアミノ酸配列、及び配列番号２２６で示すＬＣＶＲアミノ酸配列を含む。
好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号８，３２，５６，８０，１０４，１２８，１５２，１７６，２００，２２４，２４８，２７２，２９６，３２０，３４４，３６８，３９２，４１６，４４０，４６４，４８８，５１２，５３６，５６０，５８４，６０８，６３２，６５６，６８０，７０４及び７２８；又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似のその配列から成るグループから選択される重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む。１つの実施態様において、ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ３の配列対は、配列番号５６／６４、８０／８８、１２８／１３６、２２４／２３２、２４８／２５６及び３２０／３２８より成るグループから選択される。より好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号８０で示す通りＨＣＤＲ３ドメイン及び配列番号８８で示す通りＬＣＤＲ３ドメインを含む。別の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２２４で示すＨＣＶＲ３ドメイン及び配列番号２３２で示すＬＣＶＲ３ドメインを含む。
更なる実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号４，２８，５２，７６，１００，１２４，１４８，１７２，１９６，２２０，２４４，２６８，２９２，３１６，３４０，３６４，３８８，４１２，４３６，４６０，４８４，５０８，５３２，５５６，５８０，６０４，６２８，６５２，６７６，７００及び７２４から成るグループ；又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似のその配列から成るグループから選択される重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）ドメイン；配列番号６，３０，５４，７８，１０２，１２６，１５０，１７４，１９８，２２２，２４６，２７０，２９４，３１８，３４２，３６６，３９０，４１４，４３８，４６２，４８６，５１０，５３４，５５８，５８２，６０６，６３０，６５４，６７８，７０２及び７２６から成るグループ、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似のその配列から成るグループから選択される重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）ドメイン；配列番号１２，３６，６０，８４，１０８，１３２，１５６，１８０，２０４，２２８，２５２，２７６，３００，３２４，３４８，３７２，３９６，４２０，４４４，４６８，４９２，５１６，５４０，５６４，５８８，６１２，６３６，６６０，６８４，７０８及び７３２から成るグループ、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似のその配列から成るグループから選択される軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）ドメイン；配列番号１４，３８，６２，８６，１１０，１３４，１５８，１８２，２０６，２３０，２５４，２７８，３０２，３２６，３５０，３７４，３９８，４２２，４４６，４７０，４９４，５１８，５４２，５６６，５９０，６１４，６３８，６６２，６８６，７１０及び７３４から成るグループ、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似のその配列から成るグループから選択される軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）ドメインを含む。１つの実施態様において、重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列は、配列番号５２，５４，５６，６０，６２，６４；７６，７８，８０，８４，８６，８８；１２４，１２６，１２８，１３２，１３４，１３６；２２０，２２２，２２４，２２８，２３０，２３２；２４４，２４６，２４８，２５２，２５４，２５６；及び３１６，３１８，３２０，３２４，３２６，３２８を含む。より具体的な実施態様において、ＣＤＲ配列は、配列番号７６，７８，８０，８４，８６，８８；又は２２０，２２２，２２４，２２８，２３０，２３２を含む。好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７６，７８，８０，８４，８６及び８８で示す重鎖及び軽鎖アミノ酸配列ＣＤＲを含む。別の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２２０，２２２，２２４，２２８，２３０及び２３２で示す重鎖及び軽鎖アミノ酸配列ＣＤＲを含む。
関連する実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２／１０，１８／２０，２２／２４，２６／３４，４２／４４，４６／４８，５０／５８，６６／６８，７０／７２，７４／８２，９０／９２，９４／９６，９８／１０６，１１４／１１６，１１８／１２０，１２２／１３０，１３８／１４０，１４２／１４４，１４６／１５４，１６２／１６４，１６６／１６８，１７０／１７８，１８６／１８８，１９０／１９２，１９４／２０２，２１０／２１２，２１４／２１６，２１８／２２６，２３４／２３６，２３８／２４０，２４２／２５０，２５８／２６０，２６２／２６４，２６６／２７４，２８２／２８４，２８６／２８８，２９０／２９８，３０６／３０８，３１０／３１２，３１４／３２２，３３０／３３２，３３４／３３６，３３８／３４６，３５４／３５６，３５８／３６０，３６２／３７０，３７８／３８０，３８２／３８４，３８６／３９４，４０２／４０４，４０６／４０８，４１０／４１８，４２６／４２８，４３０／４３２，４３４／４４２，４５０／４５２，４５４／４５６，４５８／４６６，４７４／４７６，４７８／４８０，４８２／１０，１８／２０，２２／２４，２６／３４，４２／４４，４６／４８，５０／５８，６６／６８，７０／７２，７４／８２，９０／９２，９４／９６，９８／１０６，１１４／１１６，１１８／１２０，１２２／１３０，１３８／１４０，１４２／１４４，１４６／１５４，１６２／１６４，１６６／１６８，１７０／１７８，１８６／１８８，１９０／１９２，１９４／２０２，２１０／２１２，２１４／２１６，２１８／２２６，２３４／２３６，２３８／２４０，２４２／２５０，２５８／２６０，２６２／２６４，２６６／２７４，２８２／２８４，２８６／２８８，２９０／２９８，３０６／３０８，３１０／３１２，３１４／３２２，３３０／３３２，３３４／３３６，３３８／３４６，３５４／３５６，３５８／３６０，３６２／３７０，３７８／３８０，３８２／３８４，３８６／３９４，４０２／４０４，４０６／４０８，４１０／４１８，４２６／４２８，４３０／４３２，４３４／４４２，４５０／４５２，４５４／４５６，４５８／４６６，４７４／４７６，４７８／４８０，４８２／４９０，４９８／５００，５０２／５０４，５０６／５１４，５２２／５２４，５２６／５２８，５３０／５３８，５４６／５４８，５５０／５５２，５５４／５６２，５７０／５７２，５７４／５７６，５７８／５８６，５９４／５９６，５９８／６００，６０２／６１０，６１８／６２０，６２２／６２４，６２６／６３４，６４２／６４４，６４６／６４８，６５０／６５８，６６６／６６８，６７０／６７２，６７４／６８２，６９０／６９２，６９４／６９６，６９８／７０６，７１４／７１６，７１８／７２０，７２２／７３０，７３８／７４０及び７４２／７４４．２／４９０，４９８／５００，５０２／５０４，５０６／５１４，５２２／５２４，５２６／５２８，５３０／５３８，５４６／５４８，５５０／５５２，５５４／５６２，５７０／５７２，５７４／５７６，５７８／５８６，５９４／５９６，５９８／６００，６０２／６１０，６１８／６２０，６２２／６２４，６２６／６３４，６４２／６４４，６４６／６４８，６５０／６５８，６６６／６６８，６７０／６７２，６７４／６８２，６９０／６９２，６９４／６９６，６９８／７０６，７１４／７１６，７１８／７２０，７２２／７３０，７３８／７４０及び７４２／７４４から成るグループから選択される重鎖及び軽鎖配列対内に含まれる重鎖及び軽鎖ＣＤＲドメインを含む。１つの実施態様において、ＣＤＲ配列は、配列番号５０／５８，６６／６８，７０／７２，７４／８２，９０／９２，９４／９６，１２２／１３０，１３８／１４０，１４２／１４４，２１８／２２６，２３４／２３６，２３８／２４０，２４２／２５０，２５８／２６０，２６２／２６４，３１４／３２２，３３０／３３２及び３３４／３３６のアミノ酸配列対から選択されるＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ内に含まれる。より具体的な実施態様において、ＣＤＲ配列は、配列番号９０／９２又は２１８／２２６から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列内に含まれる。好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。別の好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２１８／２２６で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。
１つの具体的な実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０で示す重鎖変更可能な領域（ＨＣＶＲ）、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似のその配列を含む。
１つの具体的な実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、更に、配列番号９２の軽鎖変更可能な領域（ＬＣＶＲ）、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に類似のその配列を含む。
具体的な実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０で示すＨＣＶＲアミノ酸配列、及び配列番号９２で示すＬＣＶＲアミノ酸配列を含む。
具体的な実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号８０の重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）ドメイン、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に同一のその配列；及び／又は、配列番号８８の軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）ドメイン、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に同一のその配列を含む。１つの実施態様において、ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ３の配列対は配列番号８０／８８である。より好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号８０で示されるＨＣＤＲ３ドメイン及び配列番号８８で示されるＬＣＤＲ３ドメインを含む。
更なる具体的な実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７６の重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に同一のその配列；及び／又は、配列番号７８の重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に同一のその配列；及び／又は、配列番号８４の軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に同一のその配列；及び／又は、配列番号８６の軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実質的に同一のその配列を含む。１つの実施態様において、重鎖及び軽鎖のＣＤＲ配列は、配列番号７６，７８，８０，８４，８６，８８ から成るグループから選択される配列を含む。好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７６，７８，８０，８４，８６及び８８で示される重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
別の具体的な実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２の重鎖及び軽鎖配列対内に含まれる重鎖及び軽鎖ＣＤＲドメインを含む。
特別に好ましい実施態様は、配列番号９０／９２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列、及び／又は、配列番号７６，７８，８０のＣＤＲ配列、及び／又は、配列番号８４，８６，８８のＣＤＲ配列を含む抗体に関する。別の特別に好ましい実施態様は、配列番号９０／９２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ、及び配列番号７６，７８，８０のＣＤＲ配列、及び、配列番号８４，８６，８８のＣＤＲ配列を含む抗体（“３１６Ｐ”）に関する。
１つの実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１，１７，２１，２５，４１，４５，４９，６５，６９，７３，８９，９３，９７，１１３，１１７，１２１，１３７，１４１，１４５，１６１，１６５，１６９，１８５，１８９，１９３，２０９，２１３，２１７，２３３，２３７，２４１，２５７，２６１，２６５，２８１，２８５，２８９，３０５，３０９，３１３，３２９，３３３，３３７，３５３，３５７，３６１，３７７，３８１，３８５，４０１，４０５，４０９，４２５，４２９，４３３，４４９，４５３，４５７，４７３，４７７，４８１，４９７，５０１，５０５，５２１，５２５，５２９，５４５，５４９，５５３，５６９，５７３，５７７，５９３，５９７，６０１，６１７，６２１，６２５，６４１，６４５，６４９，６６５，６６９，６７３，６８９，６９３，６９７，７１３，７１７，７２１，７３７及び７４１、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％のその配列同一性を有する実質的に同一のその配列から成るグループから選択される核酸配列によりコード化されるＨＣＶＲを含む。１つの実施態様において、ＨＣＶＲは、配列番号４９，６５，６９，７３，８９，９３，１２１，１３７，１４１，２１７，２３３，２３７，２４１，２５７，２６１，３１３，３２９及び３３３より成るグループから選択される核酸配列でコード化される。より具体的な実施態様において、ＨＣＶＲは、配列番号８９及び２１７より成るグループから選択される核酸配列でコード化される。
１つの実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９，１９，２３，３３，４３，４７，５７，６７，７１，８１，９１，９５，１０５，１１５，１１９，１２９，１３９，１４３，１５３，１６３，１６７，１７７，１８７，１９１，２０１，２１１，２１５，２２５，２３５，２３９，２４９，２５９，２６３，２７３，２８３，２８７，２９７，３０７，３１１，３２１，３３１，３３５，３４５，３５５，３５９，３６９，３７９，３８３，３９３，４０３，４０７，４１７，４２７，４３１，４４１，４５１，４５５，４６５，４７５，４７９，４８９，４９９，５０３，５１３，５２３，５２７，５３７，５４７，５５１，５６１，５７１，５７５，５８５，５９５，５９９，６０９，６１９，６２３，６３３，６４３，６４７，６５７，６６７，６７１，６８１，６９１，６９５，７０５，７１５，７１９，７２９，７３９及び７４３、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％のその配列同一性を有する実質的に同一のその配列から成るグループから選択される。核酸配列でコード化されるＬＣＶＲを含む。１つの実施態様において、ＬＣＶＲは、配列番号５７，６７，７１，８１，９１，９５，１２９，１３９，１４３，２２５，２３５，２３９，２４９，２５９，２６３，３２１，３３１及び３３５から成るグループから選択された核酸配列でコード化される。より具体的な実施態様において、ＬＣＶＲは、配列番号９１及び２２５より成るグループから選択される核酸配列によりコード化される。
１つの実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７，３１，５５，７９，１０３，１２７，１５１，１７５，１９９，２２３，２４７，２７１，２９５，３１９，３４３，３６７，３９１，４１５，４３９，４６３，４８７，５１１，５３５，５５９，５８３，６０７，６３１，６５５，６７９，７０３及び７２７、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％のその配列同一性を有する実質的に同一のその配列から成るグループから選択されるヌクレオチド配列でコード化されるＨＣＤＲ３ドメイン、及び配列番号１５，３９，６３，８７，１１１，１３５，１５９，１８３，２０７，２３１，２５５，２７９，３０３，３２７，３５１，３７５，３９９，４２３，４４７，４７１，４９５，５１９，５４３，５６７，５９１，６１５，６３９，６６３，６８７，７１１及び７３５、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％のその配列同一性を有する実質的に同一のその配列より成るグループから選択されるヌクレオチド配列でコード化されるＬＣＤＲ３ドメインを含む。 １つの実施態様において、ＨＣＤＲ３及びＬＣＤＲ３は、配列番号５５／６３，７９／８７，１２７／１３５，２２３／２３１，２４７／２５５及び３１９／３２７の核酸配列でコード化された配列対をそれぞれ含む。より具体的な実施態様において、ＨＣＤＲ３及びＬＣＤＲ３は、配列番号７９／８７及び２２３／２３１の核酸配列でコード化された配列対を含む。
更なる実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、更に、配列番号３，２７，５１，７５，９９，１２３，１４７，１７１，１９５，２１９，２４３，２６７，２９１，３１５，３３９，３６３，３８７，４１１，４３５，４５９，４８３，５０７，５３１，５５５，５７９，６０３，６２７，６５１，６７５，６９９及び７２３、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％のその配列同一性を有する実質的に同一のその配列より成るグループから選択されるヌクレオチド配列でコード化されるＨＣＤＲ１ドメイン；配列番号５，２９，５３，７７，１０１，１２５，１４９，１７３，１９７，２２１，２４５，２６９，２９３，３１７，３４１，３６５，３８９，４１３，４３７，４６１，４８５，５０９，５３３，５５７，５８１，６０５，６２９，６５３，６７７，７０１及び７２５、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％のその配列同一性を有する実質的に同一のその配列より成るグループ選択されるヌクレオチド配列でコード化されるＨＣＤＲ２ドメイン；配列番号１１，３５，５９，８３，１０７，１３１，１５５，１７９，２０３，２２７，２５１，２７５，２９９，３２３，３４７，３７１，３９５，４１９，４４３，４６７，４９１，５１５，５３９，５６３，５８７，６１１，６３５，６５９，６８３，７０７及び７３１、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％のその配列同一性を有する実質的に同一のその配列より成るグループ選択されるヌクレオチド配列でコード化されるＬＣＤＲ１ドメイン；配列番号１３，３７，６１，８５，１０９，１３３，１５７，１８１，２０５，２２９，２５３，２７７，３０１，３２５，３４９，３７３，３９７，４２１，４４５，４６９，４９３，５１７，５４１，５６５，５８９，６１３，６３７，６６１，６８５，７０９及び７３３、又は少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％のその配列同一性を有する実質的に同一のその配列より成るグループ選択されるヌクレオチド配列でコード化されるＬＣＤＲ２ドメインを含む。１つの実施態様において、重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列は、配列番号５１，５３，５５，５９，６１，６３；７５，７７，７９，８３，８５，８７；１２３，１２５，１２７，１３１，１３３，１３５；２１９，２２１，２２３，２２７，２２９，２３１；２４３，２４５，２４７，２５１，２５３，２５５；及び３１５，３１７，３１９，３２３，３２５，３２７の核酸配列でコード化される。より具体的な実施態様において、重鎖及び軽鎖ＣＤＲ配列は、配列番号７５，７７，７９，８３，８５，８７；ａｎｄ２１９，２２１，２２３，２２７，２２９，２３１の核酸配列でコード化される。
更なる実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＨＣＤＲ３及びＬＣＤＲ３を含み、ここで、式：Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8−Ｘ9−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12−Ｘ13−Ｘ14−Ｘ15−Ｘ16−Ｘ17−Ｘ18−Ｘ19−Ｘ20のアミノ酸配列（配列番号７４７）を含み、ここで、Ｘ1はＡｌａであり、Ｘ2はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｘ3はＡｓｐであり、Ｘ4はＳｅｒ又はＩｌｅであり、Ｘ5はＡｓｎ又はＶａｌであり、Ｘ6はＬｅｕ又はＴｒｐであり、Ｘ7はＧｌｙ又はＭｅｔであり、Ｘ8はＡｓｎ又はＶａｌであり、Ｘ9はＰｈｅ又はＴｙｒであり、Ｘ10はＡｓｐであり、Ｘ11はＬｅｕ又はＭｅｔであり、Ｘ12はＡｓｐ又は存在せず、Ｘ13はＴｙｒ又は存在せず、Ｘ14はＴｙｒ又は存在せず、Ｘ15はＴｙｒ又は存在せず、Ｘ16 はＴｙｒ又は存在せず、Ｘ17はＧｌｙ又は存在せず、Ｘ18はＭｅｔ又は存在せず、Ｘ19は、Ａｓｐ又は存在せず、及びＸ20はＶａｌ又は存在せずであり；及びＬＣＤＲ３は、Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8−Ｘ9の式のアミノ酸配列（配列番号７５０）を含み、ここで Ｘ1はＧｌｎ又はＭｅｔであり、Ｘ2はＧｌｎであり、Ｘ3はＴｙｒ又はＴｈｒであり、Ｘ4はＴｙｒ又はＬｅｕであり、Ｘ5はＴｈｒ又はＧｌｎであり、Ｘ6はＴｈｒであり、Ｘ7はＰｒｏであり、Ｘ8はＴｙｒ又はＬｅｕであり、及びＸ9 はＴｈｒである。
更なる実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、更に、式Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8（配列番号７４５）のＨＣＤＲ１の配列、ここで、Ｘ1はＧｌｙであり、Ｘ2はＰｈｅであり、Ｘ3はＴｈｒであり、Ｘ4はＰｈｅであり、Ｘ5はＳｅｒ又はＡｓｎであり、Ｘ6はＳｅｒ又はＡｓｎであり、Ｘ7はＴｙｒ又はＨｉｓであり、及びＸ8はＡｌａ又はＴｒｐであり；式Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8（配列番号７４６）のＨＣＤＲ２の配列、ここでＸ1はＩｌｅであり、Ｘ2はＳｅｒ又はＡｓｎであり、Ｘ3はＧｌｙ又はＧｌｎであり、Ｘ4はＡｓｐ又はＳｅｒであり、Ｘ5はＧｌｙであり、Ｘ6はＳｅｒ又はＧｌｙであり、Ｘ7はＴｈｒ又はＧｌｕであり、及びＸ8はＴｈｒ又はＬｙｓであり；式Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4−Ｘ5−Ｘ6−Ｘ7−Ｘ8−Ｘ9−Ｘ10−Ｘ11−Ｘ12（配列番号７４８）のＬＣＤＲ１の配列、ここで、 Ｘ1はＧｌｎであり、Ｘ2はＳｅｒであ
り、Ｘ3はＶａｌ又はＬｅｕであり、Ｘ4はＬｅｕであり、Ｘ5は、Ｈｉｓ又はＴｙｒであり、Ｘ6はＡｒｇ又はＳｅｒであり、Ｘ7は、Ｓｅｒ又はＡｓｎであり、Ｘ8はＡｓｎ又はＧｌｙであり、Ｘ9はＡｓｎであり、Ｘ10はＡｒｇ又はＡｓｎであり、Ｘ11は、Ａｓｎ又はＴｙｒであり、及びＸ12はＰｈｅ又は存在せずであり；式Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3（配列番号７４９）のＬＣＤＲ２、ここで、Ｘ1はＴｒｐ又はＬｅｕであり、Ｘ2はＡｌａ又はＧｌｙであり、及びＸ3はＳｅｒである；を含む。
更なる実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＶH、ＤH及びＪH生殖細胞系列の配列から誘導されたヌクレチオチド配列セグメントによりコード化された重鎖変更可能な領域（ＨＣＶＲ）；及びＶK及びＪK生殖細胞系列の配列から誘導されたヌクレチオチド配列セグメントによりコード化された軽鎖変更可能な領域（ＬＣＶＲ）；を含むヒト抗ＰＣＳＫ９抗体又はその抗原結合フラグメントであり、ここで、生殖細胞系列の配列は、（ａ）ＶH遺伝子セグメント：３〜２３、ＤH遺伝子セグメント：７〜２７、ＪH遺伝子セグメント：２、ＶK遺伝子セグメント：４〜１及びＪK遺伝子セグメント：２；又は（ｂ）ＶH遺伝子セグメント：３〜７、ＤH遺伝子セグメント：２〜８、ＪH遺伝子セグメント：６、ＶK遺伝子セグメント：２〜２８及びＪK遺伝子セグメント：４である。
この好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７６，７８，８０，８４，８６及び８８で示す、又は配列番号２２０，２２２，２２４，２２８，２３０及び２３２で示す、重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じｈＰＣＳＫ９上のエピトープに結合する。
好ましい実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９に結合するために、配列番号７６，７８，８０，８４，８６，及び８８、又は配列番号２２０，２２２，２２４，２２８，２３０及び２３２で示す重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と競合する。
本発明は、改変糖化パターンを有する抗ＰＣＳＫ９抗体を包含する。幾つかの適用において、望ましくない糖化サイトを除去するための改変、又は、例えば、抗体依存性の細胞障害活性（ＡＤＣＣ）機能を上昇させるためのフコース部分の除去（参照、Shield et al. (2002) JBC 277:26733）は、有用であり得る。他の適用において、糖化改変は、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を改変するために行うことができる。
本発明を実施するための好ましい抗体に関連する幾つかの好ましい配列は以下の通りである：
配列番号７６：Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ａｌａ；
配列番号７８：Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ；
配列番号８０：Ａｌａ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｌｅｕ；
配列番号８４：Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ａｓｎ Ａｒｇ Ａｓｎ Ｐｈｅ；
配列番号８６：Ｔｒｐ Ａｌａ Ｓｅｒ；
配列番号８８：Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｔｈｒ；
配列番号９０：
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser；
115
配列番号９２：
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Arg
20 25 30
Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys；
配列番号７５５（ｈＰＣＳＫ９）：
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe
50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg
85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu
100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly
115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu
130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
145 150 155 160
Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly
165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp
180 185 190
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val
195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp
210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly
225 230 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln
245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg
260 265 270
Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro
275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu
290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val
325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly
340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile
355 360 365
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly
370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu
385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile
405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp
420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr
435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His
450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp
465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg
485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His
500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu
515 520 525
Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala
530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr
545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro
565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg
580 585 590
Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys
595 600 605
Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Thr Val
610 615 620
Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly
625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val
645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val
660 665 670
Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser
675 680 685
Gln Glu Leu Gln。
690
ヒト抗体の調製
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成する方法は公知である（例えば、ＵＳ６，５９６，５４１、Regeneron Pharmaceuticals, VELOCIMMUNE（商標）を参照されたい）。VELOCIMMUNE（商標）の技術は、マウスが抗原刺激に応じてヒト可変領域及びマウス定常領域を含んでなる抗体を産生するように、内在性マウス定常領域座に操作可能に繋がれるヒト重鎖及び軽鎖可変領域を含んでなるゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を含む。抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域をコード化するＤＮＡは単離され、そしてヒト重鎖及び軽鎖定常領域をコード化するＤＮＡに操作可能に繋がれる。ＤＮＡは次いで、完全ヒト抗体を発現することができる細胞中に発現される。具体的な実施態様では、細胞はＣＨＯ細胞である。
抗体は、リガンド−受容体相互作用を遮断し、又は補体の固定及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の関与を通して殺細胞することによって、又は抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を通して殺細胞することによって、かえって受容体成分相互作用を阻害するのに治療的に有用である。抗体の定常領域はそれ故に、補体を固定しそして細胞依存性細胞傷害を媒介する抗体の能力において重要である。このように、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞毒性を媒介するのに望ましいかに基づいて選択され得る。
ヒト抗体はヒンジの不均一性に関連している２つの形態中に存在できる。１つの形態では、抗体分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって結合される、約１５０〜１６０ｋＤａの安定な４鎖構築物(construct)を含む。第２の形態では、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して繋がれず、そして約７５〜８０ｋＤａの分子は共有結合軽鎖及び重鎖から成り形成される（半抗体）。これらの形態はアフィニティ精製後でも分離するのが非常に困難となっている。
種々のインタクトＩｇＧアイソタイプ中の第２の形態の出現頻度は、限定されるものではないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプと関連している構造差に因る。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、第２の形態の出現(Angal et al. (1993)
Molecular Immunology 30:105) を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを用いて通常観察されるレベルに顕著に減少させることができる。本発明は、所望の抗体形態の収量を改善するために、ヒンジ中の１つ又はそれ以上の変異、例えば産生が望まれるＣＨ２又はＣＨ３領域を有する抗体を包含する。
一般的に、VELOCIMMUNE（商標）マウスは、関心のある抗原が負荷され、そしてリンパ細胞（Ｂ細胞のような）は抗体を発現するマウスから回収される。不死ハイブリドーマ細胞株を調製するために、リンパ細胞は骨髄腫細胞株と融合され得て、そしてそのようなハイブリドーマ細胞株は、関心のある抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定するためにスクリーニングされ、そして選択される。重鎖及び軽鎖の可変領域をコード化するＤＮＡは単離され得て、そして重鎖及び軽鎖の所望のアイソタイプ定常領域に結合され得る。そのような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞のように細胞中に産生され得る。あるいは、抗原特異的キメラ抗体又は軽鎖及び重鎖の可変ドメインをコード化するＤＮＡは、抗原特異的リンパ球から直接単離され得る。
初期に、高親和性キメラ抗体はヒト可変領域及びマウス定常領域を有して単離される。下記のように、抗体は特徴付けられ、そして親和性、選択性、エピトープなどを含む所望の特徴で選択される。マウス定常領域は、本発明の完全ヒト抗体、例えば野生型又は修飾ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えば、配列番号７５１、７５２、７５３）を生成するために、所望のヒト定常領域と置き換えられる。選択された定常領域が具体的な使用によって変わり得る間に、高親和性抗原結合及び標的特異性特性は可変領域に残る。
エピトープマッピング及び関連技術
特定のエピトープ（例えば、ＩｇＥのその親和性受容体への結合を遮断するエピトープ）に結合する抗体をスクリーニングするために、抗体、Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)に記載のようなルーチンの交差遮断アッセイを行うことができる。他の方法は、アラニンスキャンニング変異体、ペプチドブロット (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63) （その全体は参照することにより本明細書に具体的に組み入れられている）、又はペプチド切断解析を含む。また、抗原のエピトープ除去、エピトープ抽出及び化学修飾を用いることができる(Tomer (2000) Protein Science 9: 487-496) （その全体は参照することにより本明細書に具体的に組み入れられている）。
用語「エピトープ」はＢ及び／又はＴ細胞が反応する抗原上の部位を意味する。Ｂ細胞エピトープは、タンパク質の三次折り畳みによって並列される隣接アミノ酸又は非隣接アミノ酸のいずれからも形成できる。隣接アミノ酸から形成されるエピトープは通常変性溶媒に露出されて保持されるが、一方で三次折り畳みによって形成されるエピトープは通常変性溶媒による処理で失われる。エピトープは通常、固有の空間立体配座において、少なくとも３、及びより通常は少なくとも５又は８〜１０のアミノ酸を含む。
抗原構造ベースの抗体プロファイリング（ＡＳＡＰ）としても公知の修飾支援プロファイリング（ＭＡＰ）は、化学的又は酵素的に修飾された抗原表面への各抗体の結合プロファイルの類似性に基づいて、同じ抗原に向けられた多数のモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）を分類する方法である（ＵＳ２００４／０１０１９２０、その全体は参照することにより本明細書に具体的に組み入れられる）。各カテゴリーは、別のカテゴリーによって代表されるエピトープと非常に異なるか又はそれと部分的に重なる固有のエピトープを反映し得る。この技術は、特性化（characterization）が遺伝的に異なったｍＡｂｓに焦点が当てることができるように、遺伝学的に同一のｍＡｂｓの迅速フィルタリングを可能にする。ハイブリドーマスクリーニングに適用されるとき、ＭＡＰは所望の特性を有するｍＡｂｓを産生する稀なハイブリドーマクローンの同定を容易にし得る。ＭＡＰは、本発明の抗ＰＣＳＫ９ｍＡｂｓを異なるエピトープを結合するｍＡｂｓのグループに仕分けるために使用され得る。
種々の実施態様では、抗ｈＰＣＳＫ９抗体又は抗体の抗原結合フラグメントは、配列番号７５５の約１５３〜４２５までの触媒ドメイン内のエピトープ、より具体的には、約１５３から約２５０まで又は約２５０から約４２５までのエピトープを結合し、より具体的には、本発明の抗体又は抗体フラグメントは、約１５３から約２０８まで、約２００から約２６０まで、約２５０から約３００まで、約２７５から約３２５まで、約３００から約３６０まで、約３５０から約４００まで、及び／又は約３７５から約４２５までのフラグメント内のエピトープを結合する。
種々の実施態様では、抗ｈＰＣＳＫ９抗体又は抗体の抗原結合フラグメントは、プロペプチドドメイン（配列番号７５５の残基３１〜１５２）内のエピトープ；より具体的には、約残基３１から約残基９０まで又は約残基９０から約残基１５２までのエピトープを結合し；より具体的には、本発明の抗体又は抗体フラグメントは、約残基３１から約残基６０まで、約残基６０から約残基９０まで、約残基８５から約残基１１０、約残基１００から約残基１３０まで、約残基１２５から約残基１５０まで、約残基１３５から約残基１５２まで、及び／又は約残基１４０から約残基１５２までのフラグメント内のエピトープを結合する。
幾つかの実施態様では、抗ｈＰＣＳＫ９抗体又は抗体の抗原結合フラグメントは、Ｃ末端ドメイン（配列番号７５５の残基４２６〜６９２）内のエピトープ；より具体的には、約残基４２６から約残基５７０まで又は約残基５７０から約残基６９２までのエピトープを結合し；より具体的には、本発明の抗体又は抗体フラグメントは、約残基４５０から約残基５００まで、約残基５００から約残基５５０まで、約残基５５０から約残基６００まで、及び／又は約残基６００から約残基６９２までのフラグメント内のエピトープを結合する。
幾つかの実施態様では、抗体又は抗体フラグメントは、触媒、プロペプチド又はＣ末端ドメイン内、及び／又は２つ又はそれ以上の異なるドメイン（例えば、触媒及びＣ末端ドメイン内、又はプロペプチド及び触媒ドメイン内、又はプロペプチド、触媒及びＣ末端ドメイン内のエピトープ）内の１つより多い列挙エピトープを含むエピトープを結合する。
幾つかの実施態様では、抗体又は抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９（配列番号７５５）のアミノ酸残基２３８を含んでなるｈＰＣＳＫ９にエピトープを結合する。実験結果（ＵＳ２０１０／０１６６７６８参照）は、Ｄ２３８が変異したとき、ｍＡｂ３１６ＰのＫDは＞４００倍の結合親和性減少（〜１ｘ１０-9Ｍから〜４１０ｘ１０-9Ｍの間）を示し、そしてＴ1/2は＞３０倍減少（〜３７から〜１分まで）することを示した。具体的な実施態様では、変異はＤ２３８Ｒであった。具体的な実施態様では、本発明の抗体又は抗原結合フラグメントは、位置１５３、１５９、２３８及び３４３で２つ又はそれ以上のアミノ酸残基を含んでなるｈＰＣＳＫ９のエピトープを結合する。
前に示すように（ＵＳ２０１０／０１６６７６８参照）、アミノ酸残基１５３、１５９、又は３４３の変異は約５〜１０倍の親和性減少又は類似のＴ1/2短縮をもたらした。具体的な実施態様では、変異はＳ１５３Ｒ、Ｅ１５９Ｒ及び／又はＤ３４３Ｒであった。
幾つかの実施態様では、抗体又は抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９（配列番号７５５）のアミノ酸残基３６６を含んでなるｈＰＣＳＫ９にエピトープを結合する。実験結果（ＵＳ２０１０／０１６６７６８参照）は、Ｅ３６６が変異したとき、ｍＡｂ３００Ｎの親和性は約５０倍の減少（〜０．７ｘ１０-9Ｍから〜３６ｘ１０-9Ｍの間）、そしてＴ1/2は類似の短縮（〜１２０から〜２分まで）を示した。具体的な実施態様では、変異はＥ３６６Ｋである。
本発明は、本明細書に記載のいずれかの例示的特異抗体と同じ抗原に結合する抗ＰＣＳＫ９抗体を含む。同様に、本発明はまた、本明細書に記載のいずれかの例示的特異抗体とＰＣＳＫ９又はＰＣＳＫ９フラグメントに結合するように競合する抗ＰＣＳＫ９抗体を含む。
抗体が、当技術分野で公知の通常の方法を用いることにより、参照抗ＰＣＳＫ９抗体と同じエピトープに結合するか、又はそれと結合のために競合するかを容易に決定することができる。例えば、テスト抗体が本発明の参照抗ＰＣＳＫ９抗体と同じエピトープに結合するかを決定するために、参照抗体は飽和条件下にＰＣＳＫ９タンパク質又はペプチドに結合することが許容される。次に、テスト抗体のＰＣＳＫ９への結合能力が評価される。テスト抗体が参照抗ＰＣＳＫ９抗体との飽和結合に従動するＰＣＳＫ９に結合することができる場合、テスト抗体は参照抗ＰＣＳＫ９抗体と異なるエピトープに結合すると結論されることができる。他方で、テスト抗体が参照抗ＰＣＳＫ９抗体との飽和結合に従動するＰＣＳＫ９分子に結合することができない場合、そのときテスト抗体は本発明の参照抗ＰＣＳＫ９抗体によって結合されるのと同じエピトープに結合し得る。
抗体が参照抗ＰＣＳＫ９抗体と結合のために競合するかを決定するために、上記の結合方法が２つの配向で実施される。第１の配向では、参照抗体は飽和条件下でＰＣＳＫ９分子に結合することが可能であり、続いてＰＣＳＫ９分子へのテスト抗体の結合の評価が行われる。第２の配向では、テスト抗体は飽和条件下でＰＣＳＫ９分子に結合することが可能であり、続いてＰＣＳＫ９分子への参照抗体の結合の評価が行われる。両配向において、第１の(飽和)抗体だけがＰＣＳＫ９分子に結合が可能な場合、その結果テスト抗体及び参照抗体はＰＣＳＫ９に結合のために競合すると結論される。当業者に当然のことながら、参照抗体と結合のために競合する抗体は、必ずしも参照抗体と同一のエピトープに結合する必要はなくてよいが、しかし重複又は隣接エピトープを結合することにより参照抗体の結合を立体的に遮断し得る。
２つの抗体は、各々が抗原への他の結合を競合的に阻止(遮断)する場合、同じ又は重複エピトープに結合する。即ち、１、５、１０、２０又は１００倍過剰の１つの抗体は、競合結合アッセイで測定されるように(例えば、Junghans et al., Cancer Res. 1990 50:1495-1502参照)、少なくとも５０％しかし好ましくは７５％、９０％又は尚更に９９％他の結合を阻止する。あるいは、１つの抗体の結合を減少又は除去する抗原における本質的にすべてのアミノ酸変異が他の結合を減少又は除去する場合、２つの抗体は同じエピトープを有する。１つの抗体の結合を減少又は除去する幾つかのアミノ酸変異が他の結合を減少又は除去する場合、２つの抗体は重複エピトープを有する。
更なる通常の実験（例えば、ペプチド変異及び結合解析）は次に、テスト抗体の結合の実測欠如が実際に参照抗体と同じエピトープへの結合に因るか、又は立体ブロッキング（又は別の現象）が実測結合の欠如に関与しているかを確認するために行われることができる。この種の実験は、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、表面プラスモン共鳴、フローサイトメトリー又は当技術分野で利用される他の定量的又は定性的抗体結合アッセイを用いて行われることができる。
具体的な実施態様では、本発明は、配列番号７５５のＰＣＳＫ９タンパク質を結合する抗ＰＣＳＫ９抗体又は抗体の抗原結合フラグメントを含み、ここで抗体又はそのフラグメント間のＰＣＳＫ９及び変異ＰＣＳＫ９タンパク質への結合は、抗体又はフラグメントと配列番号７５５のＰＣＳＫ９タンパク質間の結合の５０％未満である。１つの具体的な実施態様では、変異ＰＣＳＫ９タンパク質は、１５３、１５９、２３８及び３４３から成る群から選択された位置において残基の少なくとも１つの変異を含む。より具体的な実施態様では、少なくとも１つの変異はＳ１５３Ｒ、Ｅ１５９Ｒ、Ｄ２３８Ｒ、及び／又はＤ３４３Ｒである。別の具体的な実施態様では、変異ＰＣＳＫ９タンパク質は、３６６から成る群から選択された位置において残基の少なくとも１つの変異を含む。１つの具体的な実施態様では、変異ＰＣＳＫ９タンパク質は、１４７、３６６及び３８０から成る群から選択された位置において残基の少なくとも１つの変異を含む。より具体的な実施態様では、変異はＳ１４７Ｆ、Ｅ３６６Ｋ及びＶ３８０Ｍである。
免疫複合体
本発明は、細胞毒、化学療法薬、免疫抑制薬又は放射性同位体のような治療部分(「免疫複合体」)に結合されたヒト抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体を包含する。細胞毒剤は細胞に有害ないずれの薬剤をも含む。免疫複合体を形成するための好適な細胞毒剤及び化学療法薬の例は当技術分野、例えば、ＷＯ０５／１０３０８１で公知である。
二重特異性
本発明の抗体は、単一特異性、二重特異性又は多重特異性であり得る。多重特異性ｍＡｂｓは１つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異性であり得て、又は１つの標的ポリペプチドより多くに対して特異的な抗原結合ドメインを含有し得る。例えば、Tutt et al. (1991) J. Immunol. 147:60-69を参照されたい。ヒト抗ＰＣＳＫ９ｍＡｂｓは、別の機能性分子、例えば別のペプチド又はタンパク質に繋がれ又は共発現できる。例えば、抗体又はそのフラグメントは、第２の結合特異性を備えた二重特異性又は多重特異性抗体を産生させるために、別の抗体又は抗体フラグメントのような１つ又はそれ以上の他の分子的実体に機能的に（例えば、化学結合、遺伝子融合、非共有結合又は別の方法で）繋ぐことができる。
本発明の関連で使用され得る例示的二重特異性抗体フォーマットは、第１の免疫グロブリン（Ｉｇ）ＣＨ３ドメイン及び第２のＩｇＣＨ３ドメインの使用を含み、ここで第１及び第２のＩｇＣＨ３ドメインは少なくとも１つのアミノ酸だけ互いに異なり、そしてここでアミノ酸の差異を欠如する二重特異性抗体と比べて、少なくとも１つのアミノ酸の差異はタンパク質Ａへの二重特異性抗体の結合を減少させる。１つの実施態様では、第１のＩｇＣＨ３ドメインはタンパク質Ａを結合し、そして第２のＩｇＣＨ３ドメインはＨ９５Ｒ修飾（ＩＭＧＴエクソン付番により；ＥＵエクソン付番によるＨ４３５Ｒ）のようなタンパク質Ａ結合を減少させ又は停止させる変異を含有する。第２のＣＨ３は更に、Ｙ９６Ｆ修飾（ＩＭＧＴにより；ＥＵによるＹ４３６Ｆ）を含んでよい。第２のＣＨ３内に見出され得る更なる修飾は：ＩｇＧ１抗体の場合にＤ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、及びＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴにより；ＥＵによるＤ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、及びＶ４２２Ｉ）；ＩｇＧ２抗体の場合にＮ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、及びＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴ；ＥＵによるＮ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、及びＶ４２２Ｉ）；及びＩｇＧ４抗体の場合にＱ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９Ｑ、及びＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴにより；ＥＵによるＱ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９Ｑ、及びＶ４２２Ｉ）を含む。上記の二重特異性抗体フォーマットの変動は本発明の範囲内で予期される。
生物学的同等物
本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体及び抗体フラグメントは、記載のｍＡｂｓと異なるが、しかしヒトＰＣＳＫ９を結合する能力を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。そのような変異ｍＡｂｓ及び抗体フラグメントは、親配列と比べたとき１つ又はそれ以上のアミノ酸の付加、欠失又は置換を含む、しかし記載のｍＡｂｓと本質的に同等の生物活性を示す。同様に、本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体コード化ＤＮＡ配列は、開示配列と比べたとき１つ又はそれ以上のヌクレオチドの付加、欠失又は置換を含む、しかし本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体又は抗体フラグメントと本質的に生物学的に同等な抗ＰＣＳＫ９抗体又は抗体フラグメントをコード化する配列を包含する。そのような変異アミノ酸及びＤＮＡ配列の例が上記で検討される。
２つの抗原結合タンパク質又は抗体は、例えば、類似の実験条件として単回用量か又は多回用量下に、同じモル用量で投与されたとき、それらはその吸収速度及び程度が顕著な差異を示さない薬学的同等物又は薬学的代替物である場合、生物学的に同等と考えられる。幾つかの抗体は、そのような吸収速度の差異は標識化において意図的でそして反映され、例えば、長期使用時の効果的な薬物体内濃度の実現に必須ではなく、そして検討した特定の医薬品製剤にとって医学上重要ではないことから、それらはその吸収の程度において同等である、しかしその吸収速度においてそうではなく、そして尚生物学的に同等と考えられる場合、同等物又は薬学的代替物と考えられる。１つの実施態様では、２つの抗原結合タンパク質は、それらの安全性、純度、及び有効性に臨床的に有意な差がない場合、生物学的に同等である。
１つの実施態様では、２つの抗原結合タンパク質は、そのような切り替えのない連続治療と比べて、患者が免疫原性の臨床上有意な変化、又は有効性の減少を含む、副作用のリスク予想された増加なしに参照製品と生物学的製品間で１回又はそれ以上の回数切り替えられることができる場合、生物学的に同等である。
１つの実施態様では、２つの抗原結合タンパク質は、そのような機構が公知である限りにおいて、それらの両方が使用条件に対して共通の作用機構で作用する場合、生物学的に同等である。
生物学的同等性はインビボ及びインビトロの方法によって実証され得る。生物学的同等性尺度は、例えば（ａ）血液、血漿、血清、又は他の体液中の抗体又はその代謝物の濃度が時間の関数として測定される、ヒト又は他の哺乳類におけるインビボテスト；（ｂ）ヒトのインビボバイオアベイラビリティデータと相関されそして合理的に予測されるインビトロテスト；（ｃ）抗体(又はその標的)の適切な急性薬理効果が時間の関数として測定される、ヒト又は他の哺乳類におけるインビトロテスト；及び（ｄ）抗体の安全性、有効性、又はバイオアベイラビリティ若しくは生物学的同等性を確立する十分制御された臨床治験を含む。
本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体の生物学的同等性バリアントは、例えば、残基若しくは配列の種々の置換を行うことにより、又は生物活性のために不要な末端若しくは内部残基若しくは配列を欠失させることにより構築され得る。例えば、生物活性に必須ではないシステイン残基は、再生時に不要な又は誤った分子内ジスルフィド架橋の形成を阻止するために他のアミノ酸で欠失又は置換されることができる。
処置集団
本発明は、本発明の組成物を必要とするヒト患者を処置するための治療方法を提供する。ライフスタイルの修正及び従来の薬物処置の修正がしばしばコレステロールレベルの低下に成功している一方で、すべての患者がそのような方法で推奨目標のコレステロールレベルを実現できるわけではない。家族性高コレステロール血症（ＦＨ）のような種々の病態は、伝統的療法の積極的使用にもかかわらずＬＤＬ−Ｃレベルの低下に抵抗性であるように見える。ホモ接合性及びヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｏＦＨ、ｈｅＦＨ）は、早期アテローム性動脈硬化性血管疾患と関連している病態である。しかしながら、ｈｏＦＨと診断された患者は大部分従来の薬物療法に不応答であり、そして限定された処置選択肢を有する。具体的には、コレステロール合成を阻害しそして肝臓のＬＤＬ受容体をアップレギュレーションすることによりＬＤＬ−Ｃを低下させる、スタチンによる処置は、そのＬＤＬ受容体が存在しないか欠失している患者ではほとんど効果がない可能性がある。スタチン類の最大用量で処置された遺伝子型確認ｈｏＦＨ患者では、わずか約２０％未満の平均ＬＤＬ−Ｃ低下が最近報告されている。このレジメンへのエゼチミブ１０ｍｇ／日の付加は、最適には尚、程遠いがトータルで２７％のＬＤＬ−Ｃレベル低下をもたらした。同様に、多くの患者はスタチン不応答で、コントロール不良であり、又はスタチン療法に耐容性になり得ない；一般的に、これらの患者は代替処置ではコレステロールコントロールを実現することはできない。現行処置選択肢の欠点に対応することができる、新しい処置法に対する満たされていない大きな医療ニーズがある。
本発明の治療方法により処置可能な特定集団は、ＬＤＬアフェレーシスに適応の患者、ＰＣＳＫ９活性化変異（機能変異の獲得、「ＧＯＦ」）の患者、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）の患者；スタチン不耐容性及びスタチンコントロール不良の一次性高コレステロール血症の患者；及び既処置の可能性のある高コレステロール血症発症のリスクのある患者を含む。他の適応症は、２型糖尿病のような副因に関係する高脂血症及び脂質異常症、胆汁欝滞性肝疾患（原発性胆汁性肝硬変）、ネフローゼ症候群、甲状腺機能低下症、肥満；及びアテローム性動脈硬化症及び心血管疾患の予防及び処置を含む。しかしながら、前述の疾患及び病態の重症度に応じて、本発明の抗体及び抗原結合フラグメントによる患者の処置は、ある疾患及び病態に対して禁忌であり得る。
治療のための投与及び製剤
本発明は、本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体又はその抗原結合フラグメントを含んでなる治療用組成物を提供する。本発明に記載の治療用組成物の投与は、改善された移動、送達、耐容性などを提供するために、製剤中に組み込まれる好適な担体、賦形剤、及び他の薬剤とともに投与され得る。すべての薬剤師に公知の処方集には多数の適切な製剤が見出され得る；Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA。これらの製剤は、例えば、粉剤、ペースト剤、軟膏剤、ジェリー剤、ワックス、オイル、脂質類、ベシクル（LIPOFECTI N(商標)）を含有する脂質（カチオン性又はアニオン性）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油及び油中水乳剤、乳剤カルボワックス（種々の分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲル剤、及びカルボワックスを含有する半固形混合物を含む。またPowell et al. “非経口製剤のための賦形剤の要約” PDA
(1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311を参照されたい。
用量は、投与される予定の患者の年齢及び体格、標的疾患、病態、投与経路などに応じて変動し得る。本発明の抗体が、成人患者において、高コレステロール血症、ＬＤＬ及びアポリポタンパク質Ｂ関連の障害、及び脂質代謝障害などを含む、ＰＣＳＫ９関連の種々の病態及び疾患を処置するために使用されるとき、通常約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０２〜約７、約０．０３〜約５、又は約０．０５〜約３ｍｇ／ｋｇ体重の単回用量で、本発明の抗体を静脈内投与することが有利である。病態の重度に応じて、処置の頻度及び期間は調整されることができる。
種々の送達システムは公知であり、そして本発明の医薬組成物、例えば、リポソームへのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、変異体ウイルスを発現することができる組換細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432を参照されたい）を投与するために使用されることができる。導入の方法は、限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口又は経口的経路を含む。本発明の抗体が注射によって投与される場合、皮下注射が好ましい。経口又は経口的投与は、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤、例えばスタチンで好ましい。
組成物は、いずれもの利便性のある経路によって、例えば注入又はボーラス注射によって、上皮又は粘膜皮膚層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など）を通した吸収により投与され得て、そして他の生物活性剤と併せて投与され得る。投与は全身又は局所投与であってよい。医薬組成物はまたベシクル、特にリポソームで送達されることができる (Langer (1990) Science 249:1527-1533を参照; Treat et al. (1989)感染症及び癌の治療法においてリポソームで, Lopez Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365; Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 一般に同じ箇所を参照)。
ある病態では、医薬組成物は制御放出システムで送達され得る。１つの実施態様では、ポンプが使用され得る(Langer, supra; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201参照)。別の実施態様では、高分子材料が使用され得る; 制御放出の医学応用, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974)参照。尚別の実施態様では、制御放出システムは組成物の標的の近位に配置され、それ故に、全身用量の画分だけを必要とする(例えば, Goodson, ; 制御放出の医学応用について, 上の, vol. 2, pp. 115-138, 1984参照)。
注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内及び筋肉内注射、点滴用剤形などのための剤形を含んでよい。これらの注射用製剤は、公けに知られた方法によって調剤され得る。例えば、注射用製剤は、例えば、上記の抗体又はその塩を、通常注射剤に使用される無菌水性媒体又は油性媒体中で溶解する、懸濁する又は乳化することによって調剤され得る。注射剤用の水性媒体としては、例えば、グルコース及び他の助剤などを含有する生理食塩水、等張液があり、アルコール(例えば、エタノール)、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加化合物）］など、適切な可溶化剤と併せて使用され得る。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と併せて使用され得る。このように調剤された注射剤は好ましくは適切なアンプルに充填される。本発明の医薬組成物は、標準針又はシリンジで皮下又は静脈内に送達され得る。また、皮下送達に関して、ペン送達デバイスは本発明の医薬組成物を容易に送達するのに適用を有する。そのようなペン送達デバイスは再使用可能又は使い捨て可能であり得る。再使用可能ペン送達デバイスは、一般に医薬組成物を含有する交換可能カートリッジを利用する。一度カートリッジ内のすべての医薬組成物が投与されそしてカートリッジが空になると、空のカートリッジは容易に廃棄され得てそして医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換され得る。ペン送達デバイスは次いで再使用されることができる。使い捨てペン送達デバイスでは、交換可能カートリッジがない。それよりむしろ、使い捨てペン送達デバイスはデバイス内のリザーバ中に保持された医薬組成物でプレフィルドされる。一度リザーバの医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
多くの再使用可能ペン及び自己注射器送達デバイスは、本発明の医薬組成物の皮下送達に適用を有する。例は、必ずしも限定されるものではなく、２〜３例を挙げるとAUTOPEN(商標) (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC(商標) ペン (Disetronic Medical Systems, Burghdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25(商標) ペン, HUMALOG(商標) ペン, HUMALIN 70/30(商標) ペン(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN(商標) I, II and III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR(商標) (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD(商標) ペン(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN(商標), OPTIPEN PRO(商標), OPTIPEN STARLET(商標), 及びOPTICLIK(商標) (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)を含む。本発明の医薬組成物の皮下送達に適用を有する使い捨てペン送達デバイスの例は、必ずしも限定されるものではないが、SOLOSTAR(商標)ペン(sanofi-aventis), the FLEXPEN(商標) (Novo Nordisk), 及び KWIKPEN(商標) (Eli Lilly)を含む。
有利なこととして、上記の経口又は非経口使用のための医薬組成物は、有効成分の用量に適合するのに適する単位用量の剤形に調製される。そのような単位用量の剤形は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、注射剤(アンプル)、坐剤などを含む。含有される前述の抗体の量は、一般的に単位用量において剤形当り約４〜約５００ｍｇ又は約５から約５００ｍｇまでであり；特に注射剤の形態では、前述の抗体は、約５〜約１００ｍｇ又は約５〜約４００ｍｇ（１ｍｌ注射溶液当り約５０から約２００ｍｇまでなど）で、そして他の剤形では約１０〜約２５０ｍｇ又は約５００ｍｇまで含有される。
本発明は、本発明の抗体又は抗体フラグメントがｈＰＣＳＫ９にかかわる多様な病態に関連する高コレステロール血症を処置するのに有用である、治療方法を提供する。本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体又は抗体フラグメントは特に高コレステロール血症などの処置に有用である。併用療法は、本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体を、例えば、（１）セリバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンなどの、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル（ＨＭＧ）−補酵素Ａ（ＣｏＡ）レダクターゼを阻害することにより、コレステロール合成の細胞内枯渇を誘導する；（２）コレステロール取り込み及び／又は胆汁酸再吸収を阻害する；（３）リポタンパク質異化作用を増加させる（ナイアシンなど）１つ又はそれ以上のいずれかの薬剤；及び２２−ヒドロキシコレステロールのようなコレステロール除去の役割を果たすＬＸＲ転写因子のアクチベータ又はエゼチミブ＋シンバスタチン、胆汁レジン（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）と合わせたスタチンなどの固定組み合わせ、ナイアシン＋スタチン(例えば、ロバスタチンと合わせたナイアシン)と合わせて；又はオメガ３−脂肪酸エチルエステル(例えば、オマコール)などの他の脂質低下薬と合わせて含んでよい。
次に、本発明の幾つかの好ましい態様及び実施態様がリストアップされる：
（患者集団に関する態様−Ａ）
１．ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態を処置する方法であって、
特異的にｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量をそれを必要とする被験者に投与することを含み、
ここで、それを必要とする被験者は、１つ又はそれ以上の次の被験者グループに入る。
（ｉ）少なくとも１００ｍｇ／ｄＬの血清ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを有する被験者［少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１６０ｍｇ／ｄＬ／少なくとも２００ｍｇ／ｄＬ］；
（ｉｉ）４０ｍｇ／ｄＬより低い血清ＨＤＬ−Ｃのレベルを有する被験者；
（ｉｉｉ）少なくとも２００ｍｇ／ｄＬ［２４０ｍｇ／ｄＬ］レベルを有する被験者；
（ｉｖ）少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬ［少なくとも２００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも５００ｍｇ／ｄＬ］の血清トリアシルグリセロールレベルを有する被験者、ここで、該トリアシルグリセロールのレベルは、少なくとも８時間絶食した後に測定される；
（ｖ）少なくとも３５才の被験者［少なくとも４０／５０／５５／６０／６５／７０才］；
（ｖｉ）７５才より若い被験者［６５／６０／５５／５０／４５／４０才］；
（ｖｉｉ）ＢＭＩ２５［２６／２７／２８／２９／３０／３１／３２／３３／３４／３５／３６／３７／３８／３９］又はそれ以上を有する被験者；
（ｖｉｉｉ）男性被験者；
（ｉｘ）女性被験者；
（ｘ）前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与が、血清ＬＤＬ−Ｃレベルを、投与前レベルに対して、少なくとも３０ｍｇ／ｄＬ［４０ｍｇ／ｄＬ；５０ｍｇ／ｄＬ；６０ｍｇ／ｄＬ；７０ｍｇ／ｄＬ］低下する被験者；又は
（ｘｉ）前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与が、血清ＬＤＬ−Ｃレベルを、投与前レベルに対して、投与前レベルに対して少なくとも２０％［３０％；４０％；５０％；６０％］低下する被験者。
２．ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態を処置する方法であって、
特異的にｈＰＣＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）を結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量をそれを必要とする被験者に投与することを含み、
ここでそれを必要とする被験者は、次の１つ又はそれ以上の被験者グループに入らない。
（ｉ）喫煙者；
（ｉｉ）７０才又はそれ以上の年齢である人；
（ｉｉｉ）高血圧症を病む人；
（ｉｖ）妊娠している女性；
（ｖ）妊娠しようとする女性；
（ｖｉ） 授乳している女性；
（ｖｉｉ）肝臓に影響を及ぼす疾患を有する、又はかつて有していた人；
（ｖｉｉｉ）肝機能のための原因不明の異常血液検査を受けた人；
（ｉｘ）過剰量のアルコールを飲む人；
（ｘ）腎臓障害を抱えている人；
（ｘｉ）甲状腺機能低下症を病む人；
（ｘｉｉ）筋障害を病む人；
（ｘｉｉｉ）かつて脂質低下薬剤で処置中に筋肉障害になったことがある人；
（ｘｉｖ）呼吸に深刻な障害を抱えている人；
（ｘｖ）１つ又はそれ以上の次の薬剤を服用している人：
免疫システムが働く方法を変える薬剤（例えば、シクロスポリン又は抗ヒスタミン薬）；抗生物質又は抗真菌性薬剤（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、フシジン酸）；脂質レベルを調整する薬剤（例えば、ゲムフィブロジル、コレスチポール）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）；心拍リズムを調整する薬剤（ジゴキシン、アミオダロン）；ＨＩＶの処置で使用するプロテアーゼ阻害物質（例えば、ネルフィナビル）；ワーファリン；経口避妊薬；制酸剤又はセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort）；又は
（ｘｖｉ）グレープフルーツジュースを１日当たり０．１Ｌより多く飲む人；
（ｘｖｉｉ）４０より大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；
（ｘｖｉｉｉ）１８より小さい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；
（ｘｉｘ）１型糖尿病又は２型糖尿病を病む人；
（ｘｘ）Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎に対して陽性である人；又は
（ｘｘｉ）モノクロナール抗体治療法に既知の感受性を有する人。
３．ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態の処置において使用するための、特異的にｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）を結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、次の少なくとも１つの被験者グループに入る。
（ｉ）少なくとも１００ｍｇ／ｄＬの血清ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを有する被験者［少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも１６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも２００ｍｇ／ｄＬ］；
（ｉｉ）４０ｍｇ／ｄＬより低い血清ＨＤＬ−Ｃのレベルを有する被験者；
（ｉｉｉ）少なくとも２００ｍｇ／ｄＬ［２４０ｍｇ／ｄＬ］レベルを有する被験者；
（ｉｖ）少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬ［少なくとも２００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも５００ｍｇ／ｄＬ］の血清トリアシルグリセロールレベルを有する被験者、ここで、該トリアシルグリセロールのレベルは、少なくとも８時間絶食した後に測定される；
（ｖ）少なくとも３５才の被験者［少なくとも４０／５０／５５／６０／６５／７０才］；
（ｖｉ）７５才より若い被験者［６５／６０／５５／５０／４５／４０才］；
（ｖｉｉ）ＢＭＩ２５又はそれ以上を有する被験者［２６／２７／２８／２９／３０／３１ ／３２／３３／３４／３５／３６／３７／３８／３９］；
（ｖｉｉｉ）男性被験者；
（ｉｘ）女性被験者；
（ｘ）前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与が、血清ＬＤＬ−Ｃレベルを、投与前レベルに対して、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ［３０ｍｇ／ｄＬ；４０ｍｇ／ｄＬ；５０ｍｇ／ｄＬ；６０ｍｇ／ｄＬ；７０ｍｇ／ｄＬ］低下する被験者；又は
（ｘｉ）前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与が、血清ＬＤＬ−Ｃレベルを、少なくとも１０％［２０％、３０％；４０％；５０％；６０％］低下する被験者。
４．ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態の処置において使用するための、特異的にｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）を結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、次の１つ又はそれ以上の被験者グループに入らない。
（ｉ） 喫煙者；
（ｉｉ）７０才又はそれ以上の年齢である人；
（ｉｉｉ）高血圧症を病む人；
（ｉｖ）妊娠している女性；
（ｖ）妊娠しようとする女性；
（ｖｉ） 授乳している女性；
（ｖｉｉ）肝臓に影響を及ぼす疾患を有する、又はかつて有していた人；
（ｖｉｉｉ）肝機能のための原因不明の異常血液検査を受けた人；
（ｉｘ）過剰量のアルコールを飲む人；
（ｘ）腎臓障害を抱えている人；
（ｘｉ）甲状腺機能低下症を病む人；
（ｘｉｉ）筋障害を病む人；
（ｘｉｉｉ）かつて脂質低下薬剤で処置中に筋肉障害になったことがある人；
（ｘｉｖ）呼吸に深刻な障害を抱えている人；
（ｘｖ）１つ又はそれ以上の次の薬剤を服用している人：
免疫システムが働く方法を変える薬剤（例えば、シクロスポリン又は抗ヒスタミン薬）；抗生物質又は抗真菌性薬剤（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、フシジン酸）；脂質レベルを調整する薬剤（例えば、ゲムフィブロジル、コレスチポール）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）；心拍リズムを調整する薬剤（ジゴキシン、アミオダロン）；ＨＩＶの処置で使用するプロテアーゼ阻害物質（例えば、ネルフィナビル）；ワーファリン；経口避妊薬；制酸剤又はセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort）；又は
（ｘｖｉ）グレープフルーツジュースを１日当たり０．１Ｌより多く飲む人；
（ｘｖｉｉ）４０より大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；
（ｘｖｉｉｉ）１８より小さい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；
（ｘｉｘ）１型糖尿病又は２型糖尿病を病む人；
（ｘｘ）Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎に対して陽性である人；又は
（ｘｘｉ）モノクロナール抗体治療法に既知の感受性を有する人。
５．第１若しくは第２の態様の方法、又は第２若しくは第３の態様の抗体であって、ここで、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態は、ＰＣＳＫ９拮抗薬により改善し、改良し、阻害し、阻止する。
６．第１〜第５の態様のいずれか１つの方法又は抗体であって、ここで、ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態は、
高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患より成るグループから選択される。
７．第１〜第６の態様のいずれか１つの方法又は抗体であって、ここでそれを必要とする被験者は、ＬＤＬアフェレーシスの治療に適応される被験者、ＰＣＳＫ９活性突然変異を有する被験者、ヘテロ接合家族性高コレステロール血症を有する被験者、スタチン制御なしの一次性高コレステロール血症を有する被験者、進行性高コレステロール血症のリスクにある被験者、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は心血管疾患を有する被験者である。
８．第１〜第７の態様のいずれか１つの方法又は抗体であって、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、遺伝子組換え抗体又はそのフラグメントである。
９．第１〜第８の態様のいずれか１つの方法又は抗体であって、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ又はそれ以上の次の事項によって特徴付けられる。
（ｉ）少なくとも２４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約２５％〜約３５％の血清総コレステロールの低下が可能であり；
（ｉｉ）少なくとも２４日間に亘る持続低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約６５〜約８０％の血清ＬＤＬコレステロールの低下が可能であり；
（ｉｉｉ）投与前レベルに対して少なくとも約２５％〜約４０％の血清トリグリセライドの低下が可能であり；
（ｉｖ）血清ＨＤＬコレステロールの低下なしで、又は投与前レベルに対して血清ＨＤＬコレステロールのわずか５％の低下で、１つ又はそれ以上の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を実施すること；
（ｖ）ＡＬＴ及びＡＳＴの測定により決定された肝機能に関するほとんどない、又は測定不可能な影響下で、１つ又はそれ以上の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を実施すること；
１０．第１〜第９の態様のいずれか１つ方法又は抗体であって、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは：
−配列番号８，３２，５６，８０，１０４，１２８，１５２，１７６，２００，２２４，２４８，２７２，２９６，３２０，３４４，３６８，３９２，４１６，４４０，４６４，４８８，５１２，５３６，５６０，５８４，６０８，６３２，６５６，６８０，７０４及び７２８より成るグループから選択される重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）ドメイン；及び
−配列番号１６，４０，６４，８８，１１２，１３６，１６０，１８４，２０８，２３２，２５６，２８０，３０４，３２８，３５２，３７６，４００，４２４，４４８，４７２，４９６，５２０，５４４，５６８，５９２，６１６，６３９，６６４，６８８，７１２及び７３６より成るグループから選択される軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）ドメイン、
を含む。
１１．第１〜第９の態様のいずれか１つの方法又は抗体であって、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。
１２．第１１の態様の方法又は抗体であって、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７６，７８，８０，８４，８６及び８８で示す重鎖及び軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。
１３．第１２の態様の方法又は抗体であって、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０で示すＨＣＶＲアミノ酸配列、及び配列番号９２で示すＬＣＶＲアミノ酸配列を含む。
１４．第１〜第９の態様のいずれか１つの方法又は抗体であって、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７６，７８，８０，８４，８６及び８８で示す重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じｈＰＣＳＫ９上のエピトープに結合する。
１５. 第１〜第９の態様のいずれか１つの方法又は抗体であって、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９に結合するために、配列番号７６，７８，８０，８４，８６及び８８で示す重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と競合する。
１６．第１〜第１５の態様のいずれか１つの方法又は抗体であって、ここで、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの用量で被験者にＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療量を投与することを更に含む。
１７．第１６の態様の方法又は抗体であって、ここで、ＭＧＡ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。
１８．第１７の態様の方法又は抗体であって、ここで、スタチンは、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、又はプラバスタチンより成るグループから選択される。
１９．第１８の態様の方法又は抗体であって、ここで、スタチンは：
−毎日、０，０５ｍｇ〜２ｍｇの間の用量を投与されるセリバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量を投与されるアトルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量を投与されるシムバスタチン；
−毎日、０．２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量を投与されるピタバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量を投与されるロスバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量を投与されるフルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量を投与されるロバスタチン；又は
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量を投与されるプラバスタチン；
である。
２０．次の項目：
（ａ）包装材料；
（ｂ）特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント；及び
（ｃ）前記抗体又は抗原結合フラグメントによる処置を受ける患者が、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患から成るグループから選択される疾患又は病態を処置されることが可能であることを表示し、そして、更に、第１の態様において列挙した１つ又はそれ以上の被験者グループに入る被験者が処置できることを示す包装材料内に含まれるラベル又は包装挿入物；
を含んでなる製品。
２１．次の項目：
（ａ）包装材料；
（ｂ）特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント；及び
（ｃ）前記抗体又は抗原結合フラグメントによる処置を受ける患者が、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患から成るグループから選択される疾患又は病態を処置されることが可能であることを表示し、そして、更に、抗体又はその抗原結合フラグメントによる患者の処置が、第２の態様において列挙した１つ又はそれ以上の被験者グループに属する患者に対して、禁忌であることを示す包装材料内に含まれるラベル又は包装挿入物；
を含んでなる製品。
２２．第２０又は第２１の態様に記載の製品であって、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、第３〜第１９の態様のいずれかに規定される抗体又はその抗原結合フラグメントである。
２３．第２０〜第２２の態様に記載の製品であって、ここで、ラベル又は包装挿入物は、第１、第２又は第５〜第１９の態様のいずれかに記載の処置方法に対する参考資料を含む。
２４．高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患から成るグループから選択される疾患又は病態の処置のために、特異的にｈＰＣＳＫ９を結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を試験する方法であって、該方法は：
選択された患者集団を前記抗体又はその抗原結合フラグメントで処置すること、ここで、該集団の各々の患者は、１００ｍｇ／ｄＬより多いＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を有し；及び
前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与前及び投与後の患者集団に、ＬＤＬ−Ｃレベルを決定することにより前記抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を決定すること、ここで、患者集団の少なくとも７５％において、投与前レベルに対して、ＬＤＬ−Ｃレベルの少なくとも２５％の低下は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが前記患者集団において前記疾患又は病態の処置に対して有効であることを示す；
ことを含んでなり、
ここで各患者は、第１の態様に列挙した１つ又はそれ以上の被験者グループに入る。
２５．高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患から成るグループから選択される疾患又は病態の処置のために、特異的にｈＰＣＳＫ９を結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を試験する方法であって、該方法は：
選択された患者集団を前記抗体又はその抗原結合フラグメントで処置するために使用した抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を決定し、ここで、該集団の各々の患者は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与前及び投与後の患者集団においてＬＤＬ−Ｃレベルを決定することにより１００ｍｇ／ｄＬより多いＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を有し、ここで、患者集団の少なくとも７５％において、投与前レベルに対して、ＬＤＬ−Ｃレベルの少なくとも２５％の低下は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記患者集団において前記疾患又は病態の処置に対して有効であることを示す；ことを含んでなり、
ここで、各患者は、第１の態様に列挙された１つ又はそれ以上のグループ入る。
２６．第２５の態様の方法であって、ここで、前記手段における各患者は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントによる処理の前に、少なくとも６週間スタチンの投与による脂質低下処置を受けていた。
２７．第２４〜第２６の態様のいずれかの方法であって、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、第３〜第１９の態様のいずれかに規定された抗体又はその抗原結合フラグメントである。
２８．第２４〜第２７の態様のいずれかの方法であって、ここで選択された患者集団は、第１，第２又は第５〜第１９の態様のいずれかに記載の処置の方法で処置されるか、又は処置されたことがある。
２９．被験者にコレステロールレベルを低下させる化合物の有効性を試験する方法であって：
（ａ）齧歯動物を提供し；
（ｂ） ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを齧歯動物に投与し；
（ｃ）該齧歯動物に試験化合物を投与し；
（ｄ）齧歯動物に試験化合物の効果を決定する；
ここで、対照動物のコレステロールレベルに比較して、齧歯動物でのコレステロールの低下は、齧歯動物のコレステロールの低下が、試験化合物が被験者におけるコレステロールレベルの低下に有効であることを示し、ここで、対照動物は上記齧歯動物と同一種からのものであり、及びここで、対照動物は試験化合物で抗原投与されていないものである、
工程を含んでなる
患者集団に関する態様−Ｂ）
１．上昇した低密度リポ蛋白コレストロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴付けられる疾患又は障害を患っている被験者を治療する方法であって、方法は：
（ａ）１００ミリグラム／デシリッタより高い血中ＬＤＬ−Ｃレベルを有する被験者を選択すること；及び
（ｂ）抗体、又は人プロ蛋白質コンバターゼサブチリシン／ｋｅｘｉｎタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）に特定的に結合するその抗原結合フラグメントを含んでなる組成物を該被験者に投与すること；そうすることによって、それを必要としている被験者におけるコレストロールレベルを下げること、
を含んでなる。
２．疾患又は病態が、高コレストロール血症、高脂血症、異脂肪血症、及びアテローム性動脈硬化症から成るグループから選ばれる、態様１の方法。
３．疾患又は病態が一次性高コレストロール血症又は家族性高コレストロール血症である、態様１の方法。
４．疾患又は病態がスタチンによって制御されない高コレストロール血症である、態様１の方法。
５．被験者が１８キログラム／平方メータ未満又は４０キログラム／平方メータより大きな肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、態様１の方法。
６．被験者がコレストロール降下食事を摂取するよう以前に指示されなかった、態様１の方法。
７．被験者が、アトルバスタチン以外のコレストロール降下薬物を以前取ってこなかった、態様１の方法。
８．一日当たり約１０ミリグラムでアトルバスタチンが投与された、態様７の方法。
９．コレストロール降下薬物が、フィブラート、胆汁酸樹脂、ニコチン酸、腸コレストロール吸収（ＩＣＡ）遮断薬、及びオメガ−３脂肪酸から成るグループから選ばれる、態様７の方法。
１０．一日当たり５００ミリグラムより多くのニコチン酸が投与される、態様９の方法。
１１．一日当たり１０００ミリグラムより多くのオメガ−３脂肪酸が投与される、態様９の方法。
１２．被験者が糖尿病を患っていない、態様１の方法。
１３．糖尿病がタイプ１の糖尿病である、態様１２の方法。
１４．糖尿病がタイプ２の糖尿病である、態様１２の方法。
１５．タイプ２の糖尿病がインスリンを用いて治療される、態様１２の方法。
１６．被験者が８．５パーセント以上の血中糖化ヘモグロビン濃度を有する、態様１２の方法。
１７．被験者がＢ及びＣ型肝炎表面抗原に対して陰性である、態様１の方法。
１８．被験者が３５０ミリグラム／デシリッタより高い血中トリグリセリド濃度を有する、態様１の方法。
１９．被験者が、血液１立方ミリメータ当たり１５００より少ない好中球を有する、態様１の方法。
２０．被験者が、血液１立方ミリメータ当たり１００、０００より少ない血小板を有する、態様１の方法。
２１．態様１に記載の方法であって、被験者が女性である、上記方法。
２２．被験者が妊娠していない、態様２１の方法。
２３．被験者が、正常の下限を上回る、そして正常の上限を下回る血中甲状腺刺激ホルモン濃度を有する、態様１の方法。
２４．被験者が、正常の上限の１．４を下回る血漿中クレアチンを有する、態様２３の方法。
２５．被験者が男性である、態様１の方法。
２６．被験者が、正常の上限の１．５を下回る血漿中クレアチンを有する、態様２５の方法。
２７．被験者が、正常の上限の２倍未満であるアスパルギン酸トランスアミナーゼの量を有する、態様１の方法。
２８．被験者が、正常の上限の２倍未満であるアラニントランスアミナーゼの量を有する、態様１の方法。
２９．抗体又は抗原結合フラグメントが約５ミリグラム〜約５００ミリグラムの範囲内の用量で投与される、態様１の方法。
３０．抗体又は抗原結合フラグメントが約５０ミリグラム〜約３００ミリグラムの範囲内の用量で投与される、態様２９の方法。
３１．抗体又が４週間毎に２００ミリグラムと３００ミリグラムの間で投与される、態様２９の方法。
３２．抗体又は抗原結合フラグメントが約１５０ミリグラムの用量で投与される、態様２９の方法。
３３．抗体、又はその抗原結合フラグメントが隔週に（Ｅ２Ｗ）被験者に投与される、態様１の方法。
３４．抗体、又はその抗原結合フラグメントが４週間毎に（Ｅ４Ｗ）被験者に投与される、態様１の方法。
３５．抗体又は抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、態様１の方法。
３６．抗体又は抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、態様１の方法。
３７．抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含んでなる抗体又は抗原結合フラグメントと、ｈＰＣＳＫ９への結合に対して競合する、態様１の方法。
３８．抗体が皮下的に投与される、態様１の方法。
３９．抗体が腹部中に投与される、態様３８の方法。
４０．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を被験者に投与することを更に含んでなる、態様１の方法。
４１．約０．０５ミリグラム〜１００ミリグラムの範囲の用量でＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が投与される、態様４０の方法。
４２．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、態様４１の方法。
４３．スタチンが、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンから成るグループから選ばれる、態様４２の方法。
４４．スタチンが、１０ミリグラム又は８０ミリグラムの用量で投与されるアトルバスタチンである、態様４２の方法。
４５．アトルバスタチンが、一日当たり約１０ミリグラム及び８週間において一日８０ミリグラムで投与される、態様４４の方法。
４６．それを必要としている被験者におけるコレステロールレベルを下げる方法であって：
（ａ）１００ミリグラム／デシリッタより高い血中低密度リポ蛋白コレストロールＬＤＬ−Ｃレベルを有する被験者を選択すること；及び
（ｂ）抗体、又は人プロ蛋白質コンバターゼサブチリシン／ｋｅｘｉｎタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）に特定的に結合するその抗原結合フラグメントを含んでなる組成物を該被験者に投与すること；そうすることによって、それを必要としている被験者におけるコレストロールレベルを下げること；
を含んでなる。
４７．疾患又は病態が、高コレストロール血症、高脂血症、異脂肪血症、及びアテローム性動脈硬化症から成るグループから選ばれる、態様４６の方法。
４８．疾患又は病態が一次性高コレストロール血症又は家族性高コレストロール血症である、態様４６の方法。
４９．疾患又は病態がスタチンによって制御されない高コレストロール血症である、態様４６の方法。
５０．被験者が、１８キログラム／平方メータ未満又は４０キログラム／平方メータより大きな肥満度指数（ＢＭＩ）を有する、態様４６の方法。
５１．被験者が、コレストロール降下食事を摂取するよう以前に指示されなかった、態様４６の方法。
５２．被験者が、アトルバスタチン以外のコレストロール降下薬物を以前取ってこなかった、態様４６の方法。
５３．一日当たり約１０ミリグラムでアトルバスタチンが投与された、態様５２の方法。５４．コレストロール降下薬物が、フィブラート、胆汁酸樹脂、ニコチン酸、腸コレストロール吸収（ＩＣＡ）遮断薬、及びオメガ−３脂肪酸から成るグループから選ばれる、態様５２の方法。
５５．一日当たり５００ミリグラムより多くのニコチン酸が投与される、態様５４の方法。
５６．一日当たり１０００ミリグラムより多くのオメガ−３脂肪酸が投与される、態様５４の方法。
５７．被験者が糖尿病を患っていない、態様４６の方法。
５８．糖尿病がタイプ１の糖尿病である、態様５７の方法。
５９．糖尿病がタイプ２の糖尿病である、態様５７の方法。
６０．タイプ２の糖尿病がインスリンを用いて治療される、態様５７の方法。
６１．被験者が８．５パーセント以上の血液糖化ヘモグロビン濃度を有する、態様５７の方法。
６２．被験者がＢ及びＣ型肝炎表面抗原に対して陰性である、態様４６の方法。
６３．被験者が３５０ミリグラム／デシリッタより高い血中トリグリセリド濃度を有する、態様４６の方法。
６４．被験者が、血液１立方ミリメータ当たり１５００より少ない好中球を有する、態様４６の方法。
６５．被験者が、血液１立方ミリメータ当たり１００、０００より少ない血小板を有する、態様４６の方法。
６６．被験者が女性である、態様４６の方法。
６７．被験者が妊娠していない、態様６６の方法。
６８．被験者が、正常の下限を上回る、そして正常の上限を下回る血中甲状腺刺激ホルモン濃度を有する、態様４６の方法。
６９．被験者が、正常の上限の１．４を下回る血漿中クレアチンを有する、態様６８の方法。
７０．被験者が男性である、態様４６の方法。
７１．被験者が、正常の上限の１．５を下回る血漿中クレアチンを有する、態様７０の方法。
７２．被験者が正常の上限の２倍未満であるアスパルギン酸トランスアミナーゼの量を有する、態様４６の方法。
７３．被験者が正常の上限の２倍未満であるアラニントランスアミナーゼの量を有する、態様４６の方法。
７４．抗体又は抗原結合フラグメントが約５ミリグラム〜約５００ミリグラムの範囲内の用量で投与される、態様４６の方法。
７５．抗体又は抗原結合フラグメントが約５０ミリグラム〜約３００ミリグラムの範囲内の用量で投与される、態様７４の方法。
７６．抗体又が４週間毎に２００ミリグラムと３００ミリグラムの間で投与される、態様７４の方法。
７７．抗体又は抗原結合フラグメントが約１５０ミリグラムの用量で投与される、態様７４の方法。
７８．抗体、又はその抗原結合フラグメントが隔週に（Ｅ２Ｗ）被験者に投与される、態様４６の方法。
７９．抗体、又はその抗原結合フラグメントが４週間毎に（Ｅ４Ｗ）被験者に投与される、態様４６の方法。
８０．抗体又は抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、態様４６の方法。
８１．抗体又は抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、態様４６の方法。
８２．抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含んでなる抗体又は抗原結合フラグメントと、ｈＰＣＳＫ９への結合に対して競合する、態様４６の方法。
８３．抗体が皮下的に投与される、態様４６の方法。
８４．抗体が腹部中に投与される、態様３８の方法。
８５．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を被験者に投与することを更に含んでなる、態様４６の方法。
８６．約０．０５ミリグラム〜１００ミリグラムの範囲の用量でＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が投与される、態様８５の方法。
８７．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、態様８６の方法。
８８．スタチンが、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンから成るグループから選ばれる、態様８７の方法。
８９．スタチンが、１０ミリグラム又は８０ミリグラムの用量で投与されるアトルバスタチンである、態様８８の方法。
９０．アトルバスタチンが、一日当たり約１０ミリグラム及び８週間において一日８０ミリグラムで投与される、態様８９の方法。
投与計画（dosage regimens）に関する態様−Ａ）
１．ＰＣＳＫ９の発現又は作用が影響を及ぼす疾患又は状況を治療するための方法であって：
−ｈＰＣＳＫ９（人プロ蛋白質コンバターゼサブチリシン／ｋｅｘｉｎタイプ９）に特定的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量を、それを必要としている被験者に投与する、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは約５ミリグラム〜約５００ミリグラムの範囲の用量で投与される、及び
−ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療量を該被験者投与する、ここで約０．０５ミリグラム〜１００ミリグラムの範囲の用量でＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が投与される、
こと含んでなる。
２．ＰＣＳＫ９の発現又は作用が影響を及ぼす疾患又は状況の治療において使用するための、ｈＰＣＳＫ９（人プロ蛋白質コンバターゼサブチリシン／ｋｅｘｉｎタイプ９）に特定的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
抗体又はその抗原結合フラグメントは、５ミリグラム〜５００ミリグラムの用量範囲で投与するためのものであり、
抗体又はその抗原結合フラグメントは、更に、０．０５ミリグラム〜１００ミリグラムの用量範囲で、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与されるものである。
３．ＰＣＳＫ９の発現又は作用が影響を及ぼす疾患又は状況の治療が、ＰＣＳＫ９拮抗筋を用いて改良され、改善され、阻止され又は防がれる、態様１の方法又は態様２の抗体。
４．態様１〜３の何れか一つに記載の方法又は抗体であって、ＰＣＳＫ９の発現又は作用が影響を及ぼす疾患又は状況の治療が：
高コレストロール血症、高脂血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患から成るグループから選ばれる、
上記方法又は抗体。
５．態様１〜４の何れか一つに記載の方法又は抗体であって、それを必要としている被験者が、ＬＤＬアフェレーシスを示す被験者、ＰＣＳＫ９−活性化突然変異を有する被験者、異型接合家族性高コレストロール血症を有する被験者、スタチンで制御されない、一次性高コレストロール血症を有する被験者、高コレストロール血症の進行に対するリスクをかかえる被験者、高コレストロール血症、高脂血症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症又は心血管疾患を有する被験者である、上記方法又は抗体。
６．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、一日当たり３回、一日当たり２回、又は一日当たり１回、投与される、態様１〜５の何れか一つに記載の方法又は抗体。
７．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、毎日、一日おきに、二日おきに、三日おきに、四日おきに、又は五日おきに投与される、態様１〜６の何れか一つに記載の方法又は抗体。
８．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、毎週、一週おきに、二週おきに、又は三週おきに投与される、態様１〜６の何れか一つに記載の方法又は抗体。
９．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、午前中、正午に、又は夕方に投与される、態様１〜８の何れか一つに記載の方法又は抗体。
１０．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、態様１〜９の何れか一つに記載の方法又は抗体。
１１．スタチンが、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンから成るグループから選ばれる、態様１０に記載の方法又は抗体。
１２．態様１１の方法又は抗体、ここで、スタチンは：
−毎日、０，０５ｍｇ〜２ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ又は０．８ｍｇ投与されるセリバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるアトルバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ又は８０ｍｇ投与されるシムバスタチン；
−毎日、０．２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇ投与されるピタバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ投与されるロスバスタチン；
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるフルバスタチン；
−ロバスタチンは、毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与される；又は
−毎日、２ｍｇ〜１００ｍｇの間の用量、好ましくは、毎日、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇ投与されるプラバスタチン；
である。
１３．抗体又はその抗原結合フラグメントは、被験者に、隔週、投与される、態様１〜１２のいずれか一つに記載の方法又は抗体。
１４．抗体又はその抗原結合フラグメントは、５０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲の投与量で投与される、態様１〜１３のいずれか一つに記載の方法又は抗体。
１５．抗体又はその抗原結合フラグメントは、遺伝子組み替えヒト抗体又はそのフラグメントである、態様１〜１４のいずれか一つに記載の方法又は抗体。
１６．態様１〜１５のいずれか１つに記載の方法又は抗体、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントは、１つ又はそれ以上の次の項目：
（ｉ）血清総コレステロールを少なくとも約２５％から約３５％低下させ、そして投与前レベルに対して少なくとも２４日間に亘って低下を持続することが可能であり；
（ｉｉ）血清ＬＤＬコレステロールを少なくとも約６５〜８０％低下させ、そそして投与前レベルに対して少なくとも２４日間に亘って低下を持続することが可能であり；
（ｉｉｉ）血清トリグリセリドを投与前レベルに対して、少なくとも約２５〜４０％低下させることが可能であり；
（ｉｖ）血清ＨＤＬコレステロールを低下させることなく、又は投与前レベルに対してわずか５％の血清ＨＤＬコレステロールの低下で、１つ又はそれ以上の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を達成し；
（ｖ）ＡＬＴ及びＡＳＴ測定により測定して、肝臓機能にほとんど影響を与えないか、又は測定不能な影響しか与えないで、１つ又はそれ以上の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を達成する；
ことで特徴付けられる。
１７．態様１〜１６のいずれか一つに記載の方法又は抗体、ここで抗体又はその抗原結合フラグメントは：
−配列番号８，３２，５６，８０，１０４，１２８，１５２，１７６，２００，２２４，２４８，２７２，２９６，３２０，３４４，３６８，３９２，４１６，４４０，４６４，４８８，５１２，５３６，５６０，５８４，６０８，６３２，６５６，６８０，７０４及び７２８から成るグループから選択される重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）ドメイン；及び
−配列番号１６，４０，６４，８８，１１２，１３６，１６０，１８４，２０８，２３２，２５６，２８０，３０４，３２８，３５２，３７６，４００，４２４，４４８，４７２，４９６，５２０，５４４，５６８，５９２，６１６，６３９，６６４，６８８，７１２及び７３６から成るグループから選択される軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）；
を含む。
１８．抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２で示すＨＣＶＲ／ＬＣＶＲのアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、態様１〜１６のいずれか１つに記載の方法又は抗体。
１９．抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７６，７８，８０，８４，８６及び８８で示す重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、態様１８の方法又は抗体。
２０．抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０で示すＨＣＶＲアミノ酸配列、及び配列番号９２で示すＬＣＶＲアミノ酸配列を含む、態様１９の方法又は抗体。
２１．抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７６，７８，８０，８４，８６，及び８８で示す重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じｈＯＣＳＫ９上のエピトープに結合する、態様１〜１６のいづれか一つに記載の方法又は抗体。
２２．抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９に結合するために、配列番号７６，７８，８０，８４，８６及び８８で示す重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と競合する、態様１〜１６のいづれか一つに記載の方法又は抗体。
２３．製品であって：
（ａ）包装材料；
（ｂ）特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント；及び
（ｃ）上記の抗体又はその抗原結合フラグメントでの処置を受ける患者が、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患より成るグループから選択される疾患又は病態を処置することができることを示す包装材料内に含まれるラベル、又は包装挿入物；
を含んでなる。
２４．製品であって：
（ａ）包装材料；
（ｂ）特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント；及び
（ｃ）スタチンの適用と一緒に、前記抗体又はその抗原結合フラグメントによる患者の処置を示す包装材料内に含まれるラベル又は包装挿入物；
を含んでなる。
２５．製品であって：
（ａ）包装材料；
（ｂ）特異的にｈＰＣＳＫ９に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント；及び
（ｃ）１つ又はそれ以上の次のグループに属する患者に対して、スタチンと一緒に、前記抗体又はその抗原結合フラグメントによる患者の処置が禁忌であることを示すラベル又は包装挿入物；
（ｉ） 喫煙者；
（ｉｉ）７０才又はそれ以上の年齢である人；
（ｉｉｉ）高血圧症を病む人；
（ｉｖ）妊娠している女性；
（ｖ）妊娠しようとする女性；
（ｖｉ） 授乳している女性；
（ｖｉｉ）肝臓に影響を及ぼす疾患を有する、又はかつて有していた人；
（ｖｉｉｉ）肝機能のための原因不明の異常血液検査を受けた人；
（ｉｘ）過剰量のアルコールを飲む人；
（ｘ）腎臓障害を抱えている人；
（ｘｉ）甲状腺機能低下症を病む人；
（ｘｉｉ）筋障害を病む人；
（ｘｉｉｉ）かつて脂質低下薬剤で処置中に筋肉障害になったことがある人；
（ｘｉｖ）呼吸に深刻な障害を抱えている人；
（ｘｖ）１つ又はそれ以上の次の薬剤を服用している人：
免疫システムが働く方法を変える薬剤（例えば、シクロスポリン又は抗ヒスタミン薬）；抗生物質又は抗真菌性薬剤（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、フシジン酸）；脂質レベルを調整する薬剤（例えば、ゲムフィブロジル、コレスチポール）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）；心拍リズムを調整する薬剤（ジゴキシン、アミオダロン）；ＨＩＶの処置で使用するプロテアーゼ阻害物質（例えば、ネルフィナビル）；ワーファリン；経口避妊薬；制酸剤又はセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort）；又は
（ｘｖｉ）グレープフルーツジュースを１日当たり０．１Ｌより多く飲む人；
（ｘｖｉｉ）４０より大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；
（ｘｖｉｉｉ）１８より小さい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；
（ｘｉｘ）１型糖尿病又は２型糖尿病を病む人；
（ｘｘ）Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎に対して陽性である人；又は
（ｘｘｉ）モノクロナール抗体治療法に既知の感受性を有する人；
を含んでなる。
２６．抗体又はその抗原結合フラグメントは、態様２〜２２のいずれかに規定された抗体又はその抗原結合フラグメントである、態様２３〜２５の１つに記載の製品。
２７．ラベル又は包装材料は、態様１又は３〜２２のいずれか記載の処置の方法に関する参考資料を含む、態様２３〜２６の１つに記載の製品。
２８．高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患から成るグループから選択される疾患又は病態の治療のために、ｈＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を試験する方法であって、該方法は：
選択された患者集団を前記抗体又はその抗原結合フラグメントで処置すること、ここで、該集団の各々の患者は、１００ｍｇ／ｄＬより多いＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を有し；及び
前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与前及び投与後の患者集団に、ＬＤＬ−Ｃレベルを決定することにより前記抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を決定すること、ここで、患者集団の少なくとも７５％において、投与前レベルに対して、ＬＤＬ−Ｃレベルの少なくとも２５％の低下は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記患者集団において前記疾患又は病態の処置に対して有効であることを示す；
を含んでなる。
２９．高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患から成るグループから選択される疾患又は病態を処置するために、ｈＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を試験する方法であって、該方法は：
前記抗体又はその抗原結合フラグメントを選択された患者集団に処置するために使用された抗体又はその抗原結合フラグメントの有効性を決定すること、ここで、前記集団の各患者は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの投与前後の患者集団におけるＬＤＬ−Ｃレベルを決定することにより、１００ｍｇ／ｄＬより多くのＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）有し、ここで、患者集団の少なくとも７５％において、投与前レベルに対して、ＬＤＬ−Ｃレベルの少なくとも２５％の低下は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが前記患者集団において前記疾患又は病態の処置に対して有効であることを示す；
ことを含む。
３０．前記集団における各々の患者は、前記抗体又はその抗原結合フラグメントでの処置の前、少なくと６週間、スタチンの投与によりる脂質低下処置を受け入れたことがある、態様２８又は２９の方法。
３１．抗体又はその抗原結合フラグメントは、態様２〜２２のいずれかに規定された抗体又はその抗原結合フラグメントである、態様２８〜３０のいずれかの方法。
３２．選択された患者集団は、態様１又は３〜２２のいずれかの態様に記載の方法で処置される、態様２８〜３１のいずれかの方法。
３３．態様２〜２２の１つ又はそれ以上の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む包装及びラベルであって、該ラベルは、スタチンと一緒の抗体の処置が態様４の１つ又はそれ以上の指示で示されることを患者に知らせる印刷文書を含んでなる。
３４．態様２〜２２の１つ又はそれ以上の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む包装及びラベルであって、該ラベルは、スタチンと一緒の抗体の処置が、１つ又はそれ以上のグループに属する患者に対して、スタチンと一緒に抗体で処置することが禁忌であることを患者に知らせる印刷文を含んでなる。
（ｉ） 喫煙者；
（ｉｉ）７０才又はそれ以上の年齢である人；
（ｉｉｉ）高血圧症を病む人；
（ｉｖ）妊娠している女性；
（ｖ）妊娠しようとする女性；
（ｖｉ） 授乳している女性；
（ｖｉｉ）肝臓に影響を及ぼす疾患を有する、又はかつて有していた人；
（ｖｉｉｉ）肝機能のための原因不明の異常血液検査を受けた人；
（ｉｘ）過剰量のアルコールを飲む人；
（ｘ）腎臓障害を抱えている人；
（ｘｉ）甲状腺機能低下症を病む人；
（ｘｉｉ）筋障害を病む人；
（ｘｉｉｉ）かつて脂質低下薬剤で処置中に筋肉障害になったことがある人；
（ｘｉｖ）呼吸に深刻な障害を抱えている人；
（ｘｖ）１つ又はそれ以上の次の薬剤を服用している人：
免疫システムが働く方法を変える薬剤（例えば、シクロスポリン又は抗ヒスタミン薬）；抗生物質又は抗真菌性薬剤（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、フシジン酸）；脂質レベルを調整する薬剤（例えば、ゲムフィブロジル、コレスチポール）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）；心拍リズムを調整する薬剤（ジゴキシン、アミオダロン）；ＨＩＶの処置で使用するプロテアーゼ阻害物質（例えば、ネルフィナビル）；ワーファリン；経口避妊薬；制酸剤又はセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort）；又は
（ｘｖｉ）グレープフルーツジュースを１日当たり０．１Ｌより多く飲む人；
（ｘｖｉｉ）４０より大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；
（ｘｖｉｉｉ）１８より小さい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；
（ｘｉｘ）１型糖尿病又は２型糖尿病を病む人；
（ｘｘ）Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎に対して陽性である人；又は
（ｘｘｉ）モノクロナール抗体治療法に既知の感受性を有する人。
３５．血液中のＬＤＬレベルを調整する方法であって：
−ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量を、それを必要とする被験者に投与すること、ここで抗体又はその抗原結合フラグメントは、５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の投与量で投与され；及び
−ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療量を該患者に投与すること、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の投与量を投与する；
ことを含んでなる。
３６．血液中の（持続して）上昇するＬＤＬレベルの影響を阻止する方法であって：
−ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの治療量をそれを必要とする被験者に投与すること、ここで、抗体又はその抗原結合フラグメントが、５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量を投与し；
−ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療量を該被験者に投与すること、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の投与量を投与する；
ことを含んでなる。
３７．ＰＣＳＫ９の活性又は発現が、影響を及ぼす疾患又は病態を、改善し、改良し、阻害し、阻止するために、薬学的化合物が活用可能であるかどうかを決定する方法であって：
（ａ）ＰＣＳＫ９に特異的に結合する化合物、好ましくは、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを被験者に投与すること；及び
（ｂ）血液中のＰＣＳＫ９のどの割合が（ａ）からの化合物に付着しているかを測定する；
ことを含んでなる。
投与計画に関する態様−Ｂ）
１．上昇した低密度リポ蛋白コレストロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルによって特徴付けられる疾患又は障害を患っている被験者を治療する方法であって：該方法は、被験者に（１）抗体、又は人プロ蛋白質コンバターゼサブチリシン／ｋｅｘｉｎタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）に特定的に結合するその抗原結合フラグメント；及び（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与すること含んでなり、ここで抗体又はその抗原結合フラグメントが、約５ミリグラム〜５００ミリグラムの範囲の用量で投与され、そうすることによって被験者を治療する、を含んでなる。
２．疾患又は病態が、高コレストロール血症、高脂血症、異脂肪血症、及びアテローム性動脈硬化症から成るグループから選ばれる、態様１の方法。
３．疾患又は病態が一次性高コレストロール血症又は家族性高コレストロール血症である、態様１の方法。
４．疾患又は病態がスタチンによって制御されない高コレストロール血症である、態様１の方法。
５．抗体又は抗原結合フラグメントが約５０ミリグラム〜約３００ミリグラムの範囲内の用量で投与される、態様１の方法。
６．抗体又は抗原結合フラグメントが約１５０ミリグラムの用量で投与される、態様１の方法。
７．抗体、又はその抗原結合フラグメントが隔週に（Ｅ２Ｗ）被験者に投与される、態様１の方法。
８．抗体、又はその抗原結合フラグメントが４週間毎に（Ｅ４Ｗ）被験者に投与される、態様１の方法。
９．治療によって血清中総コレステロールが、投与前のレベルに対して少なくとも約２５パーセント〜約３５パーセント低減され、そしてその削減が少なくとも２４日間に亘って持続される、態様１の方法。
１０．治療によって血清中総コレステロールが、投与前のレベルに対して少なくとも約６５パーセント〜約８０パーセント低減され、そしてその削減が少なくとも２４日間に亘って持続される、態様１の方法。
１１．治療によって血清中トリグリセリドレベルが、投与前のレベルに対して少なくとも約２５パーセント〜約４０パーセント低減される、態様１の方法。
１２．治療によって血清中ＨＤＬコレステロールが、投与前のレベルに対して少なくとも５パーセント以下低減される、態様１の方法。
１３．治療が、ＡＬＴ及びＡＳＴ測定によって求められる通り、肝臓機能に殆ど又は全く測定可能な影響を有しない、態様１の方法。
１４．抗体又は抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、態様１の方法。
１５．抗体又は抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、態様１の方法。
１６．抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含んでなる抗体又は抗原結合フラグメントと、ｈＰＣＳＫ９への結合に対して競合する、態様１の方法。
１７．約０．０５ミリグラム〜１００ミリグラムの範囲の用量でＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が投与される、態様１の方法。
１８．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、態様１の方法。
１９．スタチンが、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンから成るグループから選ばれる、態様１の方法。
２０．スタチンが、１０ミリグラム又は８０ミリグラムの用量で投与されるアトルバスタチンである、態様１の方法。
２１．スタチン治療を受けている被験者において、ＬＤＬ−Ｃ降下作用を向上させる方法であって、該方法は、被験者に（抗体、又は人プロ蛋白質コンバターゼサブチリシン／ｋｅｘｉｎタイプ９（ｈＰＣＳＫ９）に特定的に結合するその抗原結合フラグメントを投与することを含んでなり、ここで、抗体、又はその抗原結合フラグメントは、約５ミリグラム〜約５００ミリグラムの用量範囲内で投与され、そうすることによって被験者におけるスタチン治療のＬＤＬ−Ｃ降下作用が向上する。
２２．被験者が、抗体の投与前にスタチン治療に耐える、態様２１の方法。
２３．被験者が、高コレストロール血症、高脂血症、異脂肪血症、及びアテローム性動脈硬化症から選ばれる疾患又は病態を患っている、態様２１の方法。
２４．疾患又は病態が一次性高コレストロール血症又は家族性高コレストロール血症である、態様２１の方法。
２５．抗体又は抗原結合フラグメントが約５０ミリグラム〜約３００ミリグラムの範囲内の用量で投与される、態様２１の方法。
２６．抗体又は抗原結合フラグメントが約１５０ミリグラムの用量で投与される、態様２１の方法。
２７．抗体、又はその抗原結合フラグメントが隔週に（Ｅ２Ｗ）被験者に投与される、態様２１の方法。
２８．抗体、又はその抗原結合フラグメントが４週間毎に（Ｅ４Ｗ）被験者に投与される、態様２１の方法。
２９治療によって血清中総コレステロールが、投与前のレベルに対して少なくとも約２５パーセント〜約３５パーセント低減され、そしてその削減が少なくとも２４日間に亘って持続される、．態様２１の方法。
３０．治療によって血清中総コレステロールが、投与前のレベルに対して少なくとも約６５パーセント〜約８０パーセント低減され、そしてその削減が少なくとも２４日間に亘って持続される、態様２１の方法。
３１．治療によって血清中トリグリセリドレベルが、投与前のレベルに対して少なくとも約２５パーセント〜約４０パーセント低減される、態様２１の方法。
３２．態様２１に記載の方法であって、治療によって血清中ＨＤＬコレステロールが、投与前のレベルに対して少なくとも５パーセント以下低減される、上記方法。
３３．態様２１に記載の方法であって、治療が、ＡＬＴ及びＡＳＴ測定によって求められる通り、肝臓機能に殆ど又は全く測定可能な影響を有しない、上記方法。
３４．抗体又は抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、態様２１の方法。
３５．抗体又は抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、態様２１の方法。
３６．抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含んでなる抗体又は抗原結合フラグメントと、ｈＰＣＳＫ９への結合に対して競合する、態様２１の方法。
３７．スタチンが、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンから成るグループから選ばれる、態様２１の方法。
３８．スタチンが、１０ミリグラム又は８０ミリグラムの用量で投与されるアトルバスタチンである、態様２１の方法。
３９．抗体、又はｈＰＣＳＫ９に特定的に結合するその抗原結合フラグメント；及び製薬的に許容されるキャリアを含んでなる医薬単位剤形であって、抗体又は抗原結合フラグメントが約５ミリグラム〜約５００ミリグラムの範囲内の投与量で存在する、上記医薬単位剤形。
４０．抗体又は抗原結合フラグメントが約５０ミリグラム〜約３００ミリグラムの範囲内の用量で存在する、態様３９の剤形。
４１．抗体又は抗原結合フラグメントが約１５０ミリグラムの用量で存在する、態様３９の剤形。
４２．抗体又は抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、態様３９の剤形。
４３．抗体又は抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、態様３９の剤形。
４４．抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含んでなる抗体又は抗原結合フラグメントと、ｈＰＣＳＫ９への結合に対して競合する、態様３９の剤形。
４５．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を更に含んでなる、態様３９の剤形。
４６．約０．０５ミリグラム〜１００ミリグラムの範囲の用量でＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が存在する、態様３９の剤形。
４７．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、態様３９の剤形。
４８．スタチンが、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンから成るグループから選ばれる、態様３９の剤形。
４９．スタチンが、１０ミリグラム又は８０ミリグラムの用量で存在するアトルバスタチンである、態様３９の剤形。
５０．被験者における上昇した低密度リポ蛋白コレストロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを治療するキットであって、キットは（ａ）抗体、又はｈＰＣＳＫ９に特定的に結合するその抗原結合フラグメント；及び製薬的に許容されるキャリアを含んでなる医薬単位剤形、ここで、抗体又は抗原結合フラグメントは約５ミリグラム〜約５００ミリグラムの範囲内の投与量で存在する；及び（ｂ）使用のための説明書を有するラベル又は包装；を含んでなる。
５１．抗体又は抗原結合フラグメントを用いて治療を受けている患者が、高コレストロール血症、高脂血症、異脂肪血症、及びアテローム性動脈硬化症から選ばれる疾患又は病態に対して治療され得ることをラベルが示す、態様５０のキット。
５２．疾患又は病態が一次性高コレストロール血症又は家族性高コレストロール血症である、態様５１のキット。
５３．疾患又は病態がスタチンによって制御されない高コレストロール血症である、態様５１のキット。
５４．抗体又は抗原結合フラグメントが約５０ミリグラム〜約３００ミリグラムの範囲内の用量で存在する、態様５０のキット。
５５．抗体又は抗原結合フラグメントが約１５０ミリグラムの用量で存在する、態様５０のキット。
５６．抗体、又はその抗原結合フラグメントが隔週に（Ｅ２Ｗ）被験者に投与される、態様５０のキット。
５７．抗体、又はその抗原結合フラグメントが４週間毎に（Ｅ４Ｗ）被験者に投与される、態様５０のキット。
５８．抗体又は抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、態様５０のキット。
５９．抗体又は抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、態様５０のキット。
６０．抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２で示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含んでなる抗体又は抗原結合フラグメントと、ｈＰＣＳＫ９への結合に対して競合する、態様５０のキット。
６１．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を更に含んでなる、態様５０のキット。
６２．阻害剤が約０．０５ミリグラム〜１００ミリグラムの範囲の用量である、態様６１のキット。
６３．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、態様５０のキット。
６４．スタチンが、セリバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、及びプラバスタチンから成るグループから選ばれる、態様５０のキット。
６５．スタチンが１０ミリグラム又は８０ミリグラムの用量で投与されるアトルバスタチンであることを説明書が示す、態様５０のキット。
６６．態様５０のキット、ここで、説明書が、抗体又はその抗原結合フラグメントの処置が、１つ又はそれ以上の次のグループに属する患者に対して禁忌であることを示す。
（ｘｘｉｉ） 喫煙者；
（ｘｘｉｉｉ）７０才又はそれ以上の年齢である人；
（ｘｘｉｖ）高血圧症を病む人；
（ｘｘｖ）妊娠している女性；
（ｘｘｖｉ）妊娠しようとする女性；
（ｘｘｖｉｉ） 授乳している女性；
（ｘｘｖｉｉｉ）肝臓に影響を及ぼす疾患を有する、又はかつて有していた人；
（ｘｘｉｘ）肝機能のための原因不明の異常血液検査を受けた人；
（ｘｘｘ）過剰量のアルコールを飲む人；
（ｘｘｘｉ）腎臓障害を抱えている人；
（ｘｘｘｉｉ）甲状腺機能低下症を病む人；
（ｘｘｘｉｉｉ）筋障害を病む人；
（ｘｘｘｉｖ）かつて脂質低下薬剤で処置中に筋肉障害になったことがある人；
（ｘｘｘｖ）呼吸に深刻な障害を抱えている人；
（ｘｘｘｖｉ）１つ又はそれ以上の次の薬剤を服用している人：
免疫システムが働く方法を変える薬剤（例えば、シクロスポリン又は抗ヒスタミン薬）；抗生物質又は抗真菌性薬剤（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、リファンピシン、フシジン酸）；脂質レベルを調整する薬剤（例えば、ゲムフィブロジル、コレスチポール）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）；心拍リズムを調整する薬剤（ジゴキシン、アミオダロン）；ＨＩＶの処置で使用するプロテアーゼ阻害物質（例えば、ネルフィナビル）；ワーファリン；経口避妊薬；制酸剤又はセイヨウオトギリソウ（St. John's Wort）；又は
（ｘｘｘｖｉｉ）グレープフルーツジュースを１日当たり０．１Ｌより多く飲む人；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）４０より大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；
（ｘｘｘｉｘ）１８より小さい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人；
（ｘｌ）１型糖尿病又は２型糖尿病を病む人；
（ｘｌｉ）Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎に対して陽性である人；又は
（ｘｌｉｉ）モノクロナール抗体治療法に既知の感受性を有する人。
組成物に関連した態様
１．薬学的に許容される賦形剤又は担体と合わせてｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン（Kexin）タイプ９）に特異的に結合する、抗体又はその抗原結合フラグメントの用量当り約４０〜約５００ｍｇを含んでなる医薬組成物。
２．抗体又はその抗原結合フラグメントの約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇを含んでなる、態様１に記載の医薬組成物。
３．抗体又はその抗原結合フラグメントの約１５０、２００又は３００ｍｇを含んでなる、態様１又は２の１つに記載の医薬組成物。
４．ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）に特異的に結合する、抗体又はその抗原結合フラグメントの有効用量を含んでなる、態様１〜３の１つに記載の医薬組成物であって、用量は、薬学的に許容される賦形剤又は担体と合わせて投与後、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３又は少なくとも２８日の一定期間にわたって低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの持続的減少に十分である。
５．用量は、少なくとも１４日、２８日又は１か月の一定期間にわたってＬＤＬ−Ｃレベルの持続的減少に十分である、態様１〜４の１つに記載の医薬組成物。
６．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を更に含んでなる、態様１〜５の１つに記載の医薬組成物。
７．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、好ましくはセリバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン又はプラバスタチンから成るリストから選択されるスタチンであり、そして好ましくはアトルバスタチンである、態様６に記載の医薬組成物。
８．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の約０.０５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０.５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約８０ｍｇを、そして好ましくは約１０、約２０、約４０又は約８０ｍｇを含んでなる、態様６又は７に記載の医薬組成物。
９．１日１回投与によりＬＤＬ−Ｄレベルを低下させるためにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効用量を含んでなる、態様６〜８の１つに記載の医薬組成物。
１０．態様１〜９の１つに記載の医薬組成物であって、抗体又はその抗原結合
フラグメントは１つ又はそれ以上の以下の特徴を有する。
ａ. 患者へ投与時に少なくとも１４日間にわたって持続減少するプレドーズレベルに対して少なくとも約−２５％〜約−４０％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の減少、ここで持続減少は、特に隔週投与レジーム（１週おきに、Ｅ２Ｗ）で約４０〜約６０ｍｇの用量、好ましくは約４５〜約５５ｍｇそしてより好ましくは約５０ｍｇで投与される場合、プレドーズレベルに対して好ましくは少なくとも−２５％そしてより好ましくは少なくとも−３０％である；
ｂ. 患者へ投与時に少なくとも１４日間にわたって持続減少するプレドーズレベルに対して少なくとも約−５０％〜約−６５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の減少、ここで持続減少は、特に約１００ｍｇＥ２Ｗの用量で投与される場合、プレドーズレベルに対して好ましくは少なくとも−４０％そしてより好ましくは少なくとも−４５％である、
ｃ. 患者へ投与時に少なくとも１４日間にわたって持続減少するプレドーズレベルに対して少なくとも約−６０％〜少なくとも約−７５％［例えば、少なくとも約−６０％、少なくとも約−６５％、少なくとも約−７０％又は少なくとも約−７５％］の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の減少、ここで持続減少は、特に約１５０ｍｇＥ２Ｗの用量で投与されるとき、プレドーズレベルに対して好ましくは少なくとも−５５％そしてより好ましくは少なくとも−６０％である、
ｄ.２８日間にわたって持続減少するプレドーズレベルに対して少なくとも約４０％〜約７５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の減少、ここで持続減少は、特に約２００ｍｇＥ４Ｗの用量で投与されるとき、プレドーズレベルに対して好ましくは少なくとも−３５％そしてより好ましくは少なくとも−４０％である、
ｅ. 患者へ投与時に少なくとも２８日間にわたって持続減少するプレドーズレベルに対して少なくとも約−５０％〜約−７５％の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）の減少、ここで持続減少は、特に約３００ｍｇＥ４Ｗの用量で投与されるとき、プレドーズレベルに対して好ましくは少なくとも−４０％そしてより好ましくは少なくとも−４５％である、
ｆ. 特に約１５０ｍｇＥ２Ｗの用量で投与されるとき、患者へ投与時のプレドーズレベルに対して、少なくとも２％、少なくとも２.５％、少なくとも３％、少なくとも３.５％、少なくとも４％、少なくとも４.５％、少なくとも５％又は少なくとも５.５％の血清ＨＤＬコレステロールレベルの増加、
ｇ. 患者へ投与時にトロポニンレベルに対してわずかな又は測定できない効果、
ｈ. 患者へ投与時に、総コレステロールレベル、アポＢレベル、非ＨＤＬ−Ｃレベル、アポ−Ｂ／アポＡ−１比の１つ又はそれ以上の増加。
１１．抗体又はその抗原結合フラグメントは、スタチン抵抗性高コレステロール血症患者へ投与されるとき、スタチン抵抗性を克服することが可能な態様１〜９の１つに記載の医薬組成物。
１２．抗体又はその抗原結合フラグメントは、それと少なくとも９８％又は９９％同一性を有する配列番号９０／９２の実質的に同一の配列に示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、態様１〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３．抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２に示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペア又はそれと少なくとも９８％又は９９％同一性を有する実質的に同一の配列ペアを含む、態様１〜１１の１つに記載の医薬組成物。
１４．抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９０／９２に示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含んでなる抗体又は抗原結合フラグメントとｈＰＣＳＫ９への結合を競合する、態様１〜１０の１つに記載の医薬組成物。
１５．抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９（配列番号７５５）のアミノ酸残基２３８を含んでなるエピトープを結合する、態様１〜１３の１つに記載の医薬組成物。
１６．抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９（配列番号７５５）の２３８、１５３、１５９及び３４３位置に１つ又はそれ以上のアミノ酸残基を含んでなるエピトープを結合する、態様１〜１４の１つに記載の医薬組成物。
１７．抗体又はその抗原結合フラグメントは、ｈＰＣＳＫ９（配列番号７５５）の１９２、１９４、１９７及び／又は２３７位置にアミノ酸残基を含まないエピトープを結合する、態様１〜１５の１つに記載の医薬組成。
１８．凍結乾燥、フリーズドライ又は水フリー濃縮物などの溶解のための乾燥製剤としての抗体又はその抗原結合フラグメントを含んでなる、態様１〜１６の１つに記載の医薬組成物。
１９．液剤、例えば注射剤又は輸液としての抗体又はそのフラグメントを含んでなる、態様１〜１７の１つに記載の医薬組成物。
２０．経口製剤、例えばカプセル又は錠剤としての、又は液剤、例えば懸濁剤、分散剤、又は例えば経口投与、注射又は注入のための溶液としての、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含んでなる、態様４〜１８の１つに記載の医薬組成物。
２１．１ｍｌ容量当り抗体又はその抗原結合フラグメントの、好ましくは約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ又は約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇを含んでなる、態様１９に記載の注射液。
２２．用量当り抗体又はその抗原結合フラグメントの、好ましくは約４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、５０〜約５００ｍｇ、約５０〜約４００、約５０〜約３００、例えば約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇ、及び好ましくは約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、及び尚より好ましくは約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ又は約３００ｍｇを含んでなる、態様１７に記載の乾燥製剤。
２３．態様１〜１７の１つに記載の医薬組成物の１つに含まれるような抗体又はその抗原結合フラグメント。
２４．態様１〜２０の１つに記載の医薬組成物、態様２１に記載の注射液、態様２２に記載の乾燥製剤、又は態様２３に記載の抗体を含んでなる、単位剤形。
２５．抗体又はその抗原結合フラグメントの、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇを含んでなる、態様２４に記載の単位剤形。
２６．バイアル、アンプル又は薬袋などの密封容器中で溶解のための乾燥製剤として抗体又はそのフラグメントを含んでなる、態様２４又は２５の１つに記載の単位剤形。
２７．バイアル、薬袋 プレフィルドシリンジ、プレフィルド自己注射器、又は再使用シリンジ又はアプリケータ用のカートリッジなどの密封容器中に液剤として抗体又はそのフラグメントを含んでなる、態様２４又は２５の１つに記載の単位剤形。
２８．有効成分の量が密封容器に表示されている、態様２６又は２７に記載の単位剤形。２９．態様１〜２０の１つに記載の医薬組成物、態様２１に記載の液剤又は態様２２に記載の乾燥製剤、態様２３に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント又は態様２４〜２８の１つに記載の１つ又はそれ以上の単位剤形、及び容器、を含んでなる製品。
３０．別々の単位剤形を含んでなる態様２９に記載の製品、態様２３に記載の抗体及び態様５〜９又は２０の１つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤。
３１．１つ又はそれ以上の下記の構成要素を含んでなる、態様３０に記載の製品。
ａ. 態様２３に記載の抗体を含んでなる１つ又はそれ以上の単位剤形；
ｂ. 態様６〜９又は２０の１つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を
含んでなる１つ又はそれ以上の単位剤形；
ｃ.使用のための説明書；
ｄ.シリンジのような抗体の適用のためのデバイス、。
３２．抗体及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１つの単回投与のために、抗体及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤による２週（即ち、１４日）処置のために、抗体及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤による４週（即ち、２８日）処置のために、又は抗体及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤による１か月処置のために、抗体の及び好ましくはまたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の十分な単位剤形を含んでなる、態様３１に記載の製品。
３３．隔週投与レジーム又は４週間毎投与レジーム又は月１回投与レジームのために十分な単位剤形を含んでなる、態様３２に記載の製品。
３４．毎日投与レジメンのためにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の十分な単位剤形を含んでなる、態様３２又は３３に記載の製品。
３５．態様１〜２０の１つに記載の医薬組成物、又はＰＣＳＫ９発現又は活性が影響を引き起こす疾患又は病態の処置に用いる、好ましくはＬＤＬ−Ｃ（低密度リポタンパク質Ｃ）レベル上昇の低下に用いる、態様２１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
３６．態様３５に記載の医薬組成物又は抗体若しくはその抗原結合フラグメントであって、疾患又は病態は：総コレステロールレベル上昇、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベル上昇、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、及びアテローム性動脈硬化症、特に一次性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、又はスタチン類によってコントロール不良の高コレステロール血症からなる群から選択される。
３７．組成物、抗体又はその抗原結合フラグメントは隔週（Ｅ２Ｗ）、４週間毎（Ｅ４Ｗ）又は月１回患者に投与される、態様３５又は３６に記載の医薬組成物又は抗体又はその抗原結合フラグメント。
３８．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましくは態様７〜９又は２０の１つに記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の同時投与を含んでなる、態様３５〜３７の１つに記載の医薬組成物又は抗体又はその抗原結合フラグメント。
３９．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は１日１回及び好ましくは毎日投与される、態様３８に記載の医薬組成物又は抗体。
４０．抗体又はその抗原結合フラグメント及び場合によりＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、１つ又はそれ以上の医薬品賦形剤又は担体と混合すること含んでなる、態様１〜２０の１つに記載の医薬組成物を調製する方法。
４１．態様１〜２０の１つに記載の医薬組成物、態様２１に記載の抗体、１つ又はそれ以上の用量の抗体を含んでなる態様２２に記載の液剤又は態様２３に記載の乾燥製剤、及び場合によりＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量を割り当てることを含んでなる、態様２４〜２８の１つに記載の単位剤形を調剤し、そして人及び／又は動物被験体のための単体薬用量として好適な物理的に不連続な単位としてそれらを最適化する方法。
４２．態様１〜２０の１つに記載の医薬組成物、態様２１に記載の抗体、態様２２に記載の液剤、態様２３に記載の乾燥製剤又は容器中に態様２４〜２８の１つの単位剤形の１つ又はそれ以上を包装することを含んでなる、態様２９〜３４の１つに記載の製品を調剤する方法。
以下の実施例は、本発明の方法及び組成物をどのようにして作りそして使用するかについての完全開示及び説明を当業者に提供するために記述されるものであり、そして発明者らがそれらの発明と考えるものの範囲を限定することが予定されるものではない。使用される数字に関して正確を期すための努力はなされているが、しかし幾つかの実験的誤り及びばらつきは考慮されるべきである。特に断りのない限り、分子量は平均分子量で、温度は摂氏温度で、そして圧力は大気圧又はその近くである。
試験（study）１
本試験は、少なくとも６週間の安定用量にてアトルバスタチン（１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ）で処置されたとき、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）（≧１００ｍｇ／ｄＬ又は２.５９ｍｍｏｌ／Ｌ）上昇の患者において、抗体３１６Ｐの有効性及び安全性を評価するための、多施設、ランダム化、二重盲検、並列群、プラセボ対照の１２週試験であった。ランダム化は、ランダム化に先立って投与されたアトルバスタチンの用量によって層別化された。二重盲検期間後、患者は８週のフォローアップ期間中経過観察された。本試験の主目的は、進行中の安定アトルバスタチン療法でＬＤＬ−Ｃ（≧１００ｍｇ／ｄＬ又は２.５９ｍｍｏｌ／Ｌ）の患者において、プラセボと比較して１２週の処置後のＬＤＬ−Ｃレベルに対する抗体３１６Ｐの効果を評価することであった。
下記の用量／用法が評価された：プラセボと比較して隔週（Ｅ２Ｗ）に５０ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇ、４週間毎（Ｅ４Ｗ）に２００ｍｇ及び３００ｍｇ。
本試験は、トータルで１２２名の患者（プラセボで２０名、５０ｍｇのＥ２Ｗ群で１９名、１００ｍｇのＥ２Ｗ群で２０名、１５０ｍｇのＥ２Ｗ群で２０名、２００ｍｇのＥ４Ｗ群で２２名、そして３００ｍｇのＥ４Ｗ群で２１名）を含んだ。これらの患者うち４６名（３７.７％）はアトルバスタチン１０ｍｇ階層に、４３名（３５．２％）はアトルバスタチン２０ｍｇ階層にそして３３名（２７．０％）はアトルバスタチン４０ｍｇ階層にランダム化された。
患者選択
組み入れ基準：
−アトルバスタチン療法の導入期間の終了時点（週−１）で、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）≧１００ｍｇ／ｄＬ（≧２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）を有すると見られる一次性高コレステロール血症患者（スクリーニング期間に先立って少なくとも６週間アトルバスタチン以外／又はアトルバスタチン１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇの安定用量ではない脂質低下処置を受けている患者）。
又は
−スクリーニング期間に先立って少なくとも６週間１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇの安定用量にてアトルバスタチンで処置された、そしてスクリーニングビジット(visit)週−１でＬＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬ（≧２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）を有するように見える一次性高コレステロール血症患者。
除外基準：
−週−１（Ｖ１）でＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（＜２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）：
ｏスクリーニング期間に先立って、少なくとも６週間アトルバスタチン以外／又はアトルバスタチン１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇの安定用量ではない脂質低下処置を受けている患者に対してアトルバスタチン（１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ）での導入期間後。
又は
ｏスクリーニングビジット週−１に先立って少なくとも６週間アトルバスタチン（１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ）の安定用量で処置されている患者の初診で。
−スクリーニング期間中に、アトルバスタチン１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇ以外のスタチンの使用、又は＞５００ｍｇ用量でのフィブラート類、胆汁酸樹脂、ナイアシン、＞１０００ｍｇ用量での腸内コレステロール吸収（ＩＣＡ）ブロッカー、又はオメガ−３脂肪酸を含む（ただし、これらに限定されない）、他の脂質低下薬の使用。
−週−７又は週−１で肥満度指数（ＢＭＩ）＜１８又は＞４０ｋｇ／ｍ2。
−コレステロール低下食を以前に指示されていない患者。
−１型糖尿病患者。
−インスリンで処置された２型糖尿病患者。
−２型糖尿病のそして週−７又は週−１でＨｂＡ１ｃ≧８．５％（コントロール不良と考えられる）の患者。
−ランダム化前に測定された検査所見：
ｏＢ型肝炎表面抗原及び／又はＣ型肝炎抗体のテスト陽性。
ｏ週−７又は週−１でトリグリセリド（ＴＧ）＞３５０ｍｇ／ｄＬ（＞３．９５ｍｍｏｌ／Ｌ）。
ｏ好中球＜１，５００／ｍｍ3及び／又は血小板＜１００，０００／ｍｍ3。
ｏ妊娠可能女性における血清又は尿妊娠テスト陽性。
ｏ中央検査室の正常値に従う異常感受性ＴＳＨレベル（＞ＵＬＮ又は＜ＬＬＮ）。
ｏ以下によって決定された腎機能障害のエビデンス：
・男性：血清クレアチニン＞１．５ｘＵＬＮ。
・女性：血清クレアチニン＞１．４ｘＵＬＮ。
ｏＡＬＴ又はＡＳＴ＞２ｘＵＬＮ。
ｏＣＰＫ＞３ｘＵＬＮ（１反復実験が許容される）。
−プロトコール義務付けバックグラウンド療法（即ちアトルバスタチン）の全禁忌、又はこれらの除外基準を規定するために使用されたそれぞれの国内製品内容表示中に示される（適切な場合）使用の警告／注意。
−モノクローナル抗体治療に対する既知の感受性。
−妊娠又は授乳女性。
−有効な避妊方法がない出産可能女性。
患者集団：
個体群統計学及び基準特性は処置群を通じて一般に類似であった。患者の年齢中央値は、患者年齢２４〜７５歳で５８.０歳（患者の２８．７％は≧６５歳であった）であった。処置群内の基準ＬＤＬ−Ｃ及び総−Ｃの平均範囲は類似しており、そしてＬＤＬ−Ｃでは３．２１４ｍｍｏｌ／Ｌと３．５００ｍｍｏｌ／Ｌ間、及び総−Ｃでは５．２８４ｍｍｏｌ／Ｌと５．５２１ｍｍｏｌ／Ｌ間の範囲であった。ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ2）は、１９．７〜４０．５間で、２９．０４の平均値及び２８．４の中央値（６３．６％の患者は＜３０のＢＭＩを有し、そして３６．４％の患者は＞３０のＢＭＩを有した）であった。１２２名の患者のうち８０名（６５．６％）はFredrickson分類による高リポ蛋白質血症ＩＩａ型（家族性高コレステロール血症）、４１名（３３．６％）はＩＩｂ型（複合型高脂血症）そして１名（０，８％）はＩＶ型（内因性高脂血症）を有した。全体で患者の８２％は脂質低下薬による前処置を受けていたが、一方で２２％は受けていなかった。
患者毎の試験期間の継続期間
試験参加の継続期間はスクリーニングでの患者の病態によって決まった：
・スクリーニングに先立つ少なくとも６週間安定用量においてアトルバスタチン１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇの投与を受ける患者では、試験参加は１週のスクリーニング期間を含む約２１週、１２週の二重盲検処置期間及び８週のフォローアップ期間であった。
・スクリーニングに先立って少なくとも６週間アトルバスタチン以外／又はアトルバスタチン１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇの安定用量ではない脂質低下処置を受けている患者では、試験参加は７週のスクリーニング期間を含む（６週の導入期間を含む）約２７週、１２週の二重盲検処置期間、及び８週のフォローアップ期間であった。
活性化合物：
抗体３１６Ｐ：
抗体３１６Ｐは、配列表の配列番号９０に示されるＨＣＶＲ及び配列番号９２に示されるＬＣＶＲを含んでなる完全ヒト抗体である。ＣＤＲ配列は、配列番号７６、７８、及び８０（重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）に、並びに配列番号８４、８６、及び８８（軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）に示される。
抗体３００Ｎ：
抗体３００Ｎは、配列表の配列番号２１８に示されるＨＣＶＲ及び配列番号２２６に示されるＬＣＶＲを含んでなる完全ヒト抗体である。ＣＤＲ配列は、配列番号２２０、２２２、及び２２４（重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）に、並びに配列番号２２８、２３０、及び２３２（軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）に示される。
試験アーム：
アーム１：第１群の患者は各々抗体３１６Ｐ１ｍＬの２回の注射を受け、１２週の処置期間に隔週に、５０ｍｇの用法により、腹部に皮下投与された；
アトルバスタチンは、バックグラウンド療法として１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇの安定用量で１日１回投与された。
アーム２：第２群の患者は各々抗体３１６Ｐ１ｍＬの２回の注射を受け、１２週の処置期間に隔週に、１００ｍｇの用法により、腹部に皮下投与された；
アトルバスタチンは、バックグラウンド療法として１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇの安定用量で１日１回投与された。
アーム３：第３群の患者は各々抗体３１６Ｐ１ｍＬの２回の注射を受け、１２週の処置期間に隔週に、１５０ｍｇの用法により、腹部に皮下投与された；
アトルバスタチンは、バックグラウンド療法として１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇの安定用量で１日１回投与された。
アーム４：第４群の患者はプラセボ溶液１ｍＬの２回の注射を受け、１２週の処置期間に隔週に、腹部に皮下投与された；
アトルバスタチンは、バックグラウンド療法として１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇの安定用量で１日１回投与された。
アーム５：第５群の患者は各々抗体３１６Ｐ１ｍＬの２回の注射を受け、１２週の処置期間に４週間毎に、２００ｍｇの用法により、腹部に皮下投与された；
プラセボ溶液は、患者がアーム１〜４の患者と同じ注射方式を有するように、抗体３１６Ｐの投与と交互になって投与された、即ち患者は２、６、及び１０週に各々プラセボ溶液１ｍＬの２回の注射を、そして０、４、８、及び１２週に各々抗体３１６Ｐ１ｍＬの２回の注射を受けた；
アトルバスタチンは、バックグラウンド療法として１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇの安定用量で１日１回投与された。
アーム６：第６群の患者は各々抗体３１６Ｐ１ｍＬの２回の注射を受け、１２週の処置期間に４週間毎に、３００ｍｇの用法により、腹部に皮下投与された；
プラセボ溶液は、患者がアーム１〜４の患者と同じ注射方式を有するように、抗体３１６Ｐの投与と交互になって投与された、即ち患者は２、６、及び１０週に各々プラセボ溶液１ｍＬの２回の注射を、そして０、４、８、及び１２週に各々抗体３１６Ｐ１ｍＬの２回の注射を受けた；
アトルバスタチンは、バックグラウンド療法として１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は４０ｍｇの安定用量で１日１回投与された。
一次及び重要二次エンドポイント；
主要有効性変数は基準から１２週まで算出されたＬＤＬ−Ｃの百分率変化であり：１００ｘ（１２週での算出ＬＤＬ−Ｃ値−基準での算出ＬＤＬ−Ｃ値）／基準での算出ＬＤＬ−Ｃ値と定義される。
上記に定義された１２週での利用できない算出ＬＤＬ−Ｃ値の場合、有効期間中及び１２週の時間窓の前に測定された最終算出ＬＤＬ−Ｃ値は、１２週の算出欠測ＬＤＬ−Ｃ値を帰属するのに使用され得る（時系列データの欠測に最直前のデータを補完する［ＬＯＣＦ］手順）。
二次有効性エンドポイントは下記のとおりである：
一次エンドポイントについて同じ定義及び補完規則を用いて、（１２週での算出ＬＤＬ−Ｃ値−基準での算出ＬＤＬ−Ｃ値）と定義された、１２週までの算出ＬＤＬ−Ｃの基準からの絶対変化（ｍｍｏｌ／Ｌ及びｍｇ／ｄＬ）である。
１２週での算出ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）及び＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）の患者の百分率。
基準から１２週までのアポＢの百分率変化：ＬＤＬ−Ｃと同じ定義及び規則、ただしランダム化ビジット（ビジット２）でそして第１のＩＰ注射前に測定されたアポＢ値であり得る基準値、又は欠測の場合、第１のＩＰ注射前までにビジット１（週−１）から得られた最終の予定外の値を除く。
基準から１２週までの非ＨＤＬ−Ｃの百分率及び絶対変化（ｍｍｏｌ／Ｌ及びｍｇ／ｄＬ）：ＬＤＬ−Ｃと同じ定義及び規則。
基準から１２週までの空腹時トリグリセリドの百分率及び絶対変化（ｍｍｏｌ／Ｌ及びｍｇ／ｄＬ）：空腹でない患者の測定値又は欠測空腹病態での測定値を除いて、ＬＤＬ−Ｃと同じ定義及び規則。
基準から１２週までのアポＡ−１の百分率変化：アポＢと同じ定義及び規則。
基準から１２週までの比アポＢ／アポＡ−１の絶対変化：アポＢと同じ定義及び規則。
基準から１２週までのＬｐ（ａ）百分率変化：アポＢと同じ定義及び規則。検出限界以下のＬｐ（ａ）値の場合、ゼロと検出限界間の中間値が計算に使用され得る。
結果：
ＬＤＬ−Ｃレベル低下に対する３１６Ｐ処置の有効性
Figure 2014508142
１２週でＬＤＬ−Ｃの基準からの統計的に有意な百分率減少が、プラセボ群と比べて全群で観察された。最大の減少は、プラセボ群の軽度減少（−６．０８％）と比べて、１００ｍｇＥ２Ｗ（−６３．９０％）及び１５０ｍｇＥ２Ｗ（−７２．６８％）群で見られた（ＬＳ平均差ｖｓ. それぞれ−５８．３６％及び−６８．７８％のプラセボ）；第１の注射後に認められたこれらの減少は、試験を通してそして特に注射間の間隔期間を通して持続された。１２週でＬＤＬ−Ｃの基準からの大きな減少はまた、２００ｍｇ及び３００ｍｇＥ４Ｗ群（−４７．２３％及び４８．２９％、それぞれＬＳ平均差ｖｓ. それぞれ−４２．５３％及び−４２．２６％のプラセボ）で認められ、間隔期間中の少なくとも約−４０％の同様に有意な減少を認めた。１５０ｍｇＥ２Ｗ群の１８名の患者中、１７名は１２週で＞５０％基準からのＬＤＬ−Ｃの減少を有した。
他の重要な有効性エンドポイントに対する３１６Ｐの効果
Figure 2014508142
一貫性のある結果（減少）が、総−Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ−Ｃで認められた。ＨＤＬ−Ｃでは、全群で増加傾向が認められ、類似のパターンがアポＡ−１で見られた。抗体３１６Ｐは全試験用量／用法で１２週の処置中耐容性良好であった。顕著なこととして、全処置群でトロポニンレベルの変化は見られなかった。
結論：
本試験の結果は、本試験に使用される抗ＰＣＳＫ９抗体３１６ＰのＥ２Ｗ又はＥ４Ｗ適用計画及び異なる投薬量による投与計画が、高リポ蛋白質血症及び／又は高脂血症患者のＬＤＬ−Ｃレベルを低下させるために、そしてそれ故に高リポ蛋白質血症及び／又は高脂血症の処置のために有効で安全な治療法であることを示した。最高の総合結果は１５０ｍｇＥ２Ｗ投与計画を用いて達成された。しかしながら、月に一回の抗体処置を得るだけでの患者の安心を考慮に入れると、本試験でテストされたＥ４Ｗ投与計画もまた非常に良好な結果をもたらした。
試験２
本試験は、１８〜７５歳の一次性高コレステロール血症患者における、ランダム化、二重盲検、３並列群、プラセボ対照、固定用量／用法、多施設、８週試験であった。本試験の１つの目的は、１０ｍｇのアトルバスタチンの安定用量で処置されたＬＤＬ−Ｃ（≧１００ｍｇ／ｄＬ又は２.５９ｍｍｏｌ／Ｌ）上昇の患者において、抗体３１６Ｐの有効性及び安全性を評価することであった。
スクリーニング期間中、患者は、それらが未だ済んでいない場合、少なくとも６週間アトルバスタチン１０ｍｇに安定化されている必要があった。次いで、更なるスクリーニングの１週後に、主として１：１：１比でＩＶＲＳ／ＩＷＲＳを介して３処置群（３１６Ｐに対するプラセボ＋アトルバスタチン８０ｍｇ、３１６Ｐ１５０ｍｇＥ２Ｗ＋アトルバスタチン８０ｍｇ、３１６Ｐ１５０ｍｇＥ２Ｗ＋アトルバスタチン１０ｍｇ）の１つにランダム化され、約８週間二重盲検式で処置された。３１６Ｐは部位トラフ皮下注射で隔週に投与され、そしてアトルバスタチンは家庭で夜に１日１回経口投与された。二重盲検処置期間は次いでその後に８週のフォローアップ期間が続いた。
約９０名の患者（処置群当り３０名の患者）が登録されそして約２０部位からランダム化された。
目的
一次目的
アトルバスタチン１０ｍｇでＬＤＬ−Ｃ（≧１００ｍｇ／ｄＬ又は２.５９ｍｍｏｌ／Ｌ）の患者に８週の治療後、８０ｍｇのアトルバスタチンが同時投与されたとき、プラセボと比べて低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルに対する３１６Ｐの効果を評価すること。
二次目的
このＫＲＭに示される重要二次目的は：
・８週の治療後８０ｍｇのアトルバスタチンが同時投与されたとき、プラセボと比較して他の脂質レベルに対する３１６Ｐの効果を評価すること。
・高用量（８０ｍｇ）のアトルバスタチンｖｓ. アトルバスタチン１０ｍｇが同時投与されたときの３１６Ｐの効果を評価すること。
・２つの異なる用量のアトルバスタチンが同時投与されたときの３１６Ｐの安全性と耐容性を評価すること。
・他の試験的エンドポイント：空腹時血漿グルコース、グリコシル化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）に対する３１６Ｐの効果を評価することである。
患者選択：
組み入れ基準：
−アトルバスタチン療法の導入期間（週−１）の終了時点で、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）≧１００ｍｇ／ｄＬ（≧２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）を有すると見られる一次性高コレステロール血症患者（スクリーニング期間に先立って少なくとも６週間アトルバスタチン以外／又はアトルバスタチン１０ｍｇの安定用量ではない脂質低下処置を受けている患者、又は薬剤未投与の患者）。
又は
−スクリーニング期間に先立って少なくとも６週間アトルバスタチン１０ｍｇの安定用量で処置され、そしてスクリーニングビジット（週−１）で低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）≧１００ｍｇ／ｄＬ（≧２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）を有するように見える一次性高コレステロール血症患者。
除外基準：
−週−１（Ｖ１）でＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（＜２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）：
ｏスクリーニング期間に先立って、少なくとも６週間アトルバスタチン以外／又はアトルバスタチン１０ｍｇの安定用量ではない脂質低下処置を受けている患者、又は薬剤未投与の患者に対してアトルバスタチン１０ｍｇでの導入期間後。
又は
ｏスクリーニングビジット週−１に先立って少なくとも６週間安定用量のアトルバスタチン１０ｍｇで処置されている患者の初診で。
−週−７又は週−１で肥満度指数（ＢＭＩ）＜１８又は＞４０ｋｇ／ｍ2。
−コレステロール低下食を以前に指示されていない患者。
−スクリーニング期間中に、アトルバスタチン１０ｍｇ以外のスタチンの使用、又は＞５００ｍｇ用量でのフィブラート類、胆汁酸樹脂、ナイアシン、＞１０００ｍｇ用量での腸内コレステロール吸収（ＩＣＡ）ブロッカー、又はオメガ−３脂肪酸を含む（ただし、これらに限定されない）、他の脂質低下薬の使用。
−１型糖尿病患者。
−インスリンで処置された２型糖尿病患者。
−２型糖尿病のそして週−７又は週−１でＨｂＡ１ｃ≧８．５％（コントロール不良と考えられる）の患者。
−ランダム化前に測定された検査所見：
ｏＢ型肝炎表面抗原及び／又はＣ型肝炎抗体のテスト陽性。
ｏ週−７又は週−１でトリグリセリド（ＴＧ）＞３５０ｍｇ／ｄＬ（＞３．９５ｍｍｏｌ／Ｌ）。
ｏ好中球＜１，５００／ｍｍ3及び／又は血小板＜１００，０００／ｍｍ3。
ｏ妊娠可能女性における血清又は尿妊娠テスト陽性。
ｏ中央検査室の正常値に基づく異常感受性ＴＳＨレベル（＞ＵＬＮ又は＜ＬＬＮ）。
ｏ以下によって決定された腎機能障害のエビデンス：
・男性：血清クレアチニン＞１．５ｘＵＬＮ。
・女性：血清クレアチニン＞１．４ｘＵＬＮ。
ｏＡＬＴ又はＡＳＴ＞２ｘＵＬＮ（１反復実験が許容される）。
ｏＣＰＫ＞３ｘＵＬＮ（１反復実験が許容される）。
−プロトコール義務付けバックグラウンド療法（即ちアトルバスタチン）の全禁忌、又はこれらの除外基準を規定するために使用されたそれぞれの国内製品内容表示中に示される（適切な場合）使用の警告／注意。
−モノクローナル抗体治療に対する既知の感受性。
−妊娠又は授乳女性。
−有効な避妊方法がない出産可能女性。
患者毎の試験期間の継続期間：
試験参加の継続期間はスクリーニングでの患者の病態によって決まる：
・スクリーニングに先立つ少なくとも６週間安定用量においてアトルバスタチン１０ｍｇの投与を受ける患者では、試験参加は１週のスクリーニング期間を含む約１７週、８週の二重盲検処置期間及び８週のフォローアップ期間であり得る（図５参照）。
・スクリーニング期間に先立って少なくとも６週間アトルバスタチン以外／又はアトルバスタチン１０ｍｇの安定用量ではない脂質低下処置を受けている患者、又は薬剤未投与の患者では、試験参加は７週のスクリーニング期間を有する（６週の導入期間を含む）約２３週、８週の二重盲検処置期間、及び８週のフォローアップ期間であり得る（図４参照）。
活性化合物：
抗体３１６Ｐ
抗体３１６Ｐは、配列表の配列番号９０に示されるＨＣＶＲ及び配列番号９２に示されるＬＣＶＲを含んでなる完全ヒト抗体である。ＣＤＲ配列は、配列番号７６、７８、及び８０（重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）に、並びに配列番号８４、８６、及び８８（軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）に示される。
抗体３００Ｎ
抗体３００Ｎは、配列表の配列番号２１８に示されるＨＣＶＲ及び配列番号２２６に示されるＬＣＶＲを含んでなる完全ヒト抗体である。ＣＤＲ配列は、配列番号２２０、２２２、及び２２４（重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）に、並びに配列番号２２８、２３０、及び２３２（軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）に示される。
試験アーム：
アーム１：第１群の患者は１ｍＬの抗体３１６Ｐの１回皮下注射を受け、８週の二重盲検処置期間に隔週に、１５０ｍｇの用法により、腹部に投与される；
アトルバスタチンは、バックグラウンド療法として１０ｍｇの安定用量で１日１回投与される。
アトルバスタチンは、８週の二重盲検処置期間中に１回８０ｍｇの用量で投与される。
アーム２：第２群の患者は１ｍＬのプラセボ溶液の１回皮下注射を受け、８週の二重盲検処置期間に隔週に、１５０ｍｇの用法により、腹部に投与される；
アトルバスタチンは、バックグラウンド療法として１０ｍｇの安定用量で１日１回投与される。
アトルバスタチンは、８週の二重盲検処置期間中に１回８０ｍｇ（２つの過剰カプセル化アトルバスタチン４０ｍｇ錠）の用量で投与される。
アーム３：第３群の患者は１ｍＬの抗体３１６Ｐの１回皮下注射を受け、８週の二重盲検処置期間に隔週に、１５０ｍｇの用法により、腹部に投与される；
アトルバスタチンは、バックグラウンド療法として１０ｍｇの安定用量で１日１回投与される。
アトルバスタチンは、８週の二重盲検処置期間中に１回１０ｍｇ（１つの表面をカプセル化したアトルバスタチン１０ｍｇ錠＋１つの対応プラセボ錠）の用量で投与される。
一次及び重要二次エンドポイント
一次エンドポイント
主要有効性変数は基準から８週まで算出されたＬＤＬ−Ｃの百分率変化であり１００ｘ（８週での算出ＬＤＬ−Ｃ値−基準での算出ＬＤＬ−Ｃ値）／基準での算出ＬＤＬ−Ｃ値：と定義される。
上記に定義された８週の利用できない算出ＬＤＬ−Ｃ値の場合、その時有効期間中及び８週の時間窓の前に測定された最終算出ＬＤＬ−Ｃ値は、８週の算出欠測ＬＤＬ−Ｃ値を帰属するのに使用された（時系列データの欠測に最直前のデータを補完する［ＬＯＣＦ］手順）。
重要二次エンドポイント
二次有効性変数は下記のとおりである：
・（８週での算出ＬＤＬ−Ｃ値−基準での算出ＬＤＬ−Ｃ値）：と定義された、８週までの算出ＬＤＬ−Ｃの基準からの絶対変化（ｍｍｏｌ／Ｌ及びｍｇ／ｄＬ）。
・８週での算出ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）及び＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）の患者の百分率。
・基準から８週までのアポＢの百分率変化
・基準から８週までの非ＨＤＬ−Ｃの百分率及び絶対変化（ｍｍｏｌ／Ｌ及びｍｇ／ｄＬ）
・基準から８週までの総コレステロールの百分率及び絶対変化（ｍｍｏｌ／Ｌ及びｍｇ／ｄＬ）
・基準から８週までのＨＤＬ−Ｃの百分率及び絶対変化（ｍｍｏｌ／Ｌ及びｍｇ／ｄＬ）
・基準から８週までの空腹時トリグリセリドの百分率及び絶対変化（ｍｍｏｌ／Ｌ及びｍｇ／ｄＬ）
・基準から８週までのアポＡ−１の百分率変化
・基準から８週までの比アポＢ／アポＡ−１の絶対変化
・基準から８週までのＬｐ（ａ）の百分率変化
サンプルサイズ計算推定
本試験は約９０名の患者を登録することが予想された。
３１６Ｐ１５０ｍｇ＋アトルバスタチン８０ｍｇ群と３１６Ｐのプラセボ＋アトルバスタチン８０ｍｇ群間で、基準から８週までのＬＤＬ−Ｃ百分率変化の２０％の差を検出するために、評価不能一次エンドポイントの５％率を仮定して、アームによる３０名の患者は、２０％の標準偏差で、そして０.０５有意水準での両側ｔ検定を用いて、９５％検出力をもたらすと推定された。
計算はｎＱｕｅｒｙ Ａｄｖｉｓｏｒ６．０１を用いて行われた。
統計的方法
解析集団
有効性集団
一次有効性解析集団は修正包括解析（ｍＩＴＴ）集団である。
修正包括解析
修正ＩＴＴ（ｍＩＴＴ）集団：評価可能な一次エンドポイントのランダム化集団。
一次エンドポイントは下記の条件の両方が満たされるとき評価可能であった：
・ビジット−１（週−１）からそして第１のＩＰ注射前までの少なくとも１つの算出ＬＤＬ−Ｃ値のアベイラビリティ。
・有効期間中そして８週の時間窓内又は前の少なくとも１つの算出ＬＤＬ−Ｃ値のアベイラビリティ。
ｍＩＴＴ集団の患者はランダム化によって割り付けられた処置群に基づいて解析された。
パー・プロトコール集団
パー・プロトコール（ＰＰ）集団はｍＩＴＴ集団のサブセットで以下の患者は除外される：
・ＬＤＬ−Ｃ基準又は８週のＬＤＬ−Ｃ評価に影響する重大なプロトコール偏差。
・前処置期間中又は一次エンドポイント評価前の有効性期間中脂質レベルに影響する可能性のある禁止治療を受ける。
・３１６ＰＩＰ投与に対するコンプライアンス不良。
・前処置期間中のアトルバスタチン非ＩＰに対するコンプライアンス不良、又は一次エンドポイント評価に先行する３日中のアトルバスタチンＩＰに対するコンプライアンス不良。
安全性集団
安全性集団は、実際に受けられた処置に基づいて解析された３１６Ｐ ＩＰの少なくとも１つの用量又は部分的用量を実際に受けたランダム化集団と定義される。ランダム化されないで処置された患者はランダム化とは見なされ得ず、そしていずれの集団にも含まれ得ない。処置されそしてランダム化されなかった患者の安全経験は別途報告され得る。
一次有効性解析
上記で定義された８週−ＬＯＣＦで算出されたＬＤＬ−Ｃの基準からの百分率変化は、固定効果として処置群での共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの解析及び共変量として基準ＬＤＬ−Ｃを用いてｍＩＴＴ集団で解析された。処置群因子は３つのレベル：プラセボ＋アトルバスタチン８０ｍｇ、３１６Ｐ１５０ｍｇＥ２Ｗ＋アトルバスタチン１０ｍｇ、及び３１６Ｐ１５０ｍｇＥ２Ｗ＋アトルバスタチン８０ｍｇを有した。
ＡＮＣＯＶＡモデルを通して、３１６Ｐ１５０ｍｇＥ２Ｗ＋アトルバスタチン８０ｍｇ群は、適切な対照を用いてプラセボ＋８０ｍｇ群と比較され、そして差の９５％信頼区間（ＣＩ）が与えられた。
３１６Ｐ１５０ｍｇＥ２Ｗ＋アトルバスタチン１０ｍｇ群との正式な比較は行われなかった：差の９５％ＣＩｖｓ.他のアームだけがもたらされた。
重要二次有効性解析
連続二次有効性変数は、一次エンドポイントと同じＡＮＣＯＶＡモデルを用いてｍＩＴＴ集団で解析された。非ガウス分布を有することが知られるトリグリセリド及びＬＰ（ａ）では、ランクベースＡＮＣＯＶＡ法が用いられた。
２値二次有効性変数は、効果として治療群による精密な条件付ロジスティックモデル及び基準ＬＤＬ−Ｃレベルを用いてｍＩＴＴ集団で解析された。
安全性解析
報告された有害事象（ＡＥ）（もしあれば）及び臨床検査データ、バイタルサイン及びＥＣＧなどの他の安全情報に基づいた。
ＴＥＡＥ期間は最初のＩＰ注射から最後のＩＰ注射までの時間＋７０日（１０週）と定義された。
関心のあるＡＥは下記の用語を包含した：
・可能な注射部位反応（ＨＬＴ「注射部位反応」）
・可能なアレルギー事象（ＨＬＧＴ「アレルギー病態」）
・ＬＤＬ−Ｃ＜２５ｍｇ／ｄＬ（もしあれば）又はＬＤＬ−Ｃ＜１５ｍｇ／ｄＬ（もしあれば）の患者。
他の評価解析
以下で定義される他の評価エンドポイントは試験的変数である。それらは代謝及び炎症パラメータを含む：
・基準から８週までのＨｂＡ１ｃ（％）の絶対変化
・８週までの空腹時血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）の基準からの絶対変化
・８週でのｈｓ−ＣＲＰの基準からの百分率変化。
それらのエンドポイントは、記述統計学を用いた時点によってｍＩＴＴ集団でまとめられた。各パラメータの時間プロファイル（ＬＯＣＦ値を含む）はまた、対応の標準誤差で処置群によってプロットされた。
ｈｓ−ＣＲＰのＰＣＳＡ基準も記述統計学を用いて処置群によってまとめられた。
結果
試験２は、少なくとも６週間のアトルバスタチン１０ｍｇの安定用量で処置された、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）（≧１００ｍｇ／ｄＬ又は２.５９ｍｍｏｌ／Ｌ）上昇の患者において、３１６Ｐの有効性及び安全性を評価するための、米国で実施された多施設、ランダム化、二重盲検、並列群、プラセボ対照８週試験であった。８週の二重盲検期間後、患者は８週間のフォローアップ期間中経過観察された。
本試験の主目的は、アトルバスタチン１０ｍｇの事前投与でＬＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬ（≧２.５９ｍｍｏｌ／Ｌ）の患者において、処置の８週後８０ｍｇのアトルバスタチンが同時投与されたとき、プラセボと比べてＬＤＬ−Ｃレベルに対する３１６Ｐの効果を評価することであった。アトルバスタチン１０ｍｇと３１６Ｐとの同時投与の有効性と比較された、この高用量のアトルバスタチン（８０ｍｇ）と３１６Ｐとの同時投与の有効性評価は、二次目的の１つであった。プラセボとの比較による隔週（Ｅ２Ｗ）１５０ｍｇの用法が評価された。
有効性解析は８８名の患者（プラセボ＋アトルバスタチン８０ｍｇ群で２９名、３１６Ｐ１５０ｍｇ＋アトルバスタチン１０ｍｇ群で２９名、及び３１６Ｐ１５０ｍｇ＋アトルバスタチン８０ｍｇ群で３０名）で実施された。
個体群統計学及び基準特性は処置群にわたって類似していた。患者の年齢中央値は、５８.０歳（患者の２５．０％は≧６５歳であった）であった。ＬＤＬ−Ｃ及び総−Ｃの平均基準は、それぞれ３．１０１ｍｍｏｌ／Ｌと３．２８８ｍｍｏｌ／Ｌ間、及び５．４４７ｍｍｏｌ／Ｌと５．２００ｍｍｏｌ／Ｌ間の範囲であった。
有効性：
８週でＬＤＬ−Ｃの基準からの百分率変化における統計的に有意な減少が、プラセボ＋アトルバスタチン８０ｍｇ群と比べて、３１６Ｐ１５０ｍｇ＋アトルバスタチン８０ｍｇ群で観察された（−５５．８％のＬＳ平均差；ｐ＜ ０．０００１）。一次有効性エンドポイントの非ガウス分布及び分散の非均一性のために、感度分析もまた、類似の結果を示した共分散のランクベース解析を用いて行われた：３１６Ｐ１５０ｍｇ＋アトルバスタチン８０ｍｇｖｓ.プラセボ＋アトルバスタチン８０ｍｇの効果サイズ推定値は−５４．５％、ｐ＜０．０００１。基準からの大きな減少は、３１６Ｐ１５０ｍｇがアトルバスタチンと同時投与された両処置群で見られ、プラセボ＋アトルバスタチン８０ｍｇ群における−２６．９％の減少中央値と比べて、３１６Ｐ１５０ｍｇ＋アトルバスタチン１０ｍｇ群では−７０．４％、及び３１６Ｐ１５０ｍｇ＋アトルバスタチン８０ｍｇ群では−７０．６％の減少中央値であった。
一貫性のある結果は、総−Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ−Ｃ及びアポＢ／アポＡ−１比で見られた。ＨＤＬ−Ｃでは、基準からの百分率変化の増加は、プラセボ＋アトルバスタチン８０ｍｇ群の減少（ＬＳ平均−３．６％）と比べて、３１６Ｐ１５０ｍｇがアトルバスタチン１０ｍｇ又は８０ｍｇと同時投与された場合に両処置群で認められた（それぞれＬＳ平均＋２．６％、及び＋５．８％）。
安全性：
３１６Ｐは全処置群において８週の処置中耐容性良好であった。注目すべきこととして、トロポニンレベルの変化は全処置群で認められなかった。
結論：
プラセボ＋アトルバスタチン８０ｍｇ群（−５５．８％のＬＳ平均差；ｐ＜０．０００１）と比べて、３１６Ｐ１５０ｍｇ＋アトルバスタチン８０ｍｇ群では、８週でＬＤＬ−Ｃ基準からの統計的に有意な百分率変化の減少が見られた。３１６Ｐで認められた類似の大きさの効果は、アトルバスタチン（１０ｍｇ又は８０ｍｇ）の用量に関係なく、これらの２つのアトルバスタチン用量に同時投与されたときＬＤＬ−Ｃの実質的減少で見られた。
一貫性のある結果は、総−Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ−Ｃ及びアポＢ／アポＡ−１比で見られた。ＨＤＬ−Ｃでは、３１６Ｐ１５０ｍｇがアトルバスタチン１０ｍｇ又は８０ｍｇと同時投与された場合に両処置群で増加傾向が見られた。
３１６Ｐ１５０ｍｇＥ２Ｗは全処置群において８週の処置中耐容性良好であった。特定の安全信号は見られなかった。
３１６Ｐ１５０ｍｇＥ２Ｗの有効性並びにその良好な安全性は、投与されたアトルバスタチン（１０ｍｇ又は８０ｍｇ）の用量と関係なく本試験で確認された。
試験３
本試験は、一次性高コレステロール血症患者におけるランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多回漸増用量、多施設臨床治験である。
本試験の目的は、ＰＣＳＫ９（３１６Ｐ）に対する完全ヒトモノクローナル抗体が、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）又は他のタイプの一次性高コレステロール血症（非ＦＨ）患者において、ＬＤＬ−Ｃを低下させるための一次か又は補助薬剤として有効そして安全であるかを明らかにすることであった。食事＋安定アトルバスタチン療法（ａｔｏｒｖａＲｘ）で確認されたＨｅＦＨ（ｎ＝２１）か又は非ＦＨ（ｎ＝３０）、又は食事単独で非ＦＨ（ｎ＝１０）の６１名の成人が本臨床治験に登録された。安定アトルバスタチン療法の患者はＬＤＬ−Ｃ≧２.６ｍｍｏｌ／Ｌを有し、そして食事単独の患者はＬＤＬ−Ｃ≧３.４ｍｍｏｌ／Ｌを有した。５０、１００及び１５０ｍｇの用量の３１６Ｐが１、２９及び４３日に皮下（ｓｃ）投与された。一次エンドポイントは治療中に発生した有害反応（ＴＥＡＥ）の罹患率及び重症度であった。一次有効性エンドポイントは、基準から各ビジットまでの血清ＬＤＬ−Ｃの百分率及び絶対変化であった。更なるエンドポイントは、アポリポタンパク質（アポ）Ｂ、総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、及びアポＢ／アポＡ１比を含んだ。１０９名の患者がスクリーニングされ、６１名の患者がランダム化（１４名プラセボ、４７名３１６Ｐ）１００％が１４８＋／−７日の治療及びフォローアップを完了した。非ＦＨコホートと比べて、ＦＨ群はより若く（平均４０ｖｓ．５２歳）、より多く男性（８１％ｖｓ．５７％）を有し、そしてより高い用量のアトルバスタチン（４０ｍｇで５２％ｖｓ．３％）であった。基準ＬＤＬ−Ｃは、ＦＨ、非ＦＨａｔｏｒｖａＲｘ及び非ＦＨ食事単独群において、それぞれ３．４５、２．８８及び４．４６ｍｍｏｌ／Ｌであった。３１６Ｐによる処置は、ＦＨ及び非ＦＨ集団を合わせて、５７日目にスタチン類に加えて５０、１００及び１５０ｍｇ用量において、それぞれ３５．６％、５０．２％及び５７．５％のＬＤＬ−Ｃの平均％減少をもたらした。統計解析は実施されなかったが、ＦＨと非ＦＨ間における反応性の差はないようで又はスタチン療法中若しくは中ではない時の差はないようであった。３１６Ｐに対する反応性は図１、２及び３に示される。ＨＤＬ−ＣとアポＡ１において好ましい変化が認められた。重大な有害事象は見られず、そして処置は一般的に耐容性良好であった。薬物関連副作用は肝機能検査又は他の臨床パラメータで見られなかった。
安定スタチン療法時のＦＨ及び非ＦＨにおけるＰＣＳＫ９阻害剤のこの最初の多回用量、概念証明治験は、３１６Ｐのような抗ＰＣＳＫ９抗体による処置が、スタチン療法時にコレステロール上昇したＨｅＦＨの有り又は無い患者に対する有望な治療選択肢であることを示す。
試験４
これは、雄性シリアンハムスターにおいて３１６Ｐ、完全ヒトＰＣＳＫ９遮断モノクローナル抗体のコレステロール低下作用に関する動物実験である。
序論
肝臓のＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）はコレステロールホメオスタシスの重要な成分である。ＰＣＳＫ９はその分解を増強させることによって肝ＬＤＬＲレベルを制御する。ＬＤＬＲ及びＰＣＳＫ９の両方の転写はＳＲＥＢＰ−２を通してスタチン類によってアップレギュレーションされ、それにより、スタチン類がＬＤＬ−Ｃを減少させるのに有効ではないヒトにおいて及び尚更に齧歯動物類において、スタチン類はＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を低下させることができる程度を制限する。
目的
本試験の目的は、肝ＬＤＬＲの発現に対するヒトＰＣＳＫ９のヒトモノクローナル抗体、３１６Ｐの単独及びスタチン類との組み合わせでの効果、及び血清ＬＤＬ−Ｃに対して得られる効果を調べることであった。
結果
ハムスターでは、３１６Ｐの単回ｓ．ｃ．注射（１／３／１０ｍｇ／ｋｇ）は、２週間以上持続するＬＤＬ−Ｃの用量依存性減少をもたらした。ＬＤＬ−Ｃの最大効果（−１７／−２７／−６０％）は７日以内に認められた。３１６ＰのＰＫデータはＬＤＬ−Ｃに対する用量依存性効果と一致している。最大耐容用量までのアトルバスタチン処置は肝ＬＤＬＲ発現に対して効果がなく、そしてＬＤＬ−Ｃを減少させなかった。アトルバスタチンに加えて３１６Ｐはスタチン耐性増加肝ＬＤＬＲ発現を克服することができ、そして血清ＬＤＬ−Ｃを減少させた。併用処置は３１６Ｐ単独による単一処置よりも有効で、アトルバスタチン単独は効果がなかった。
結論
ＰＣＳＫ９阻害はハムスターにおいて用量関連ＬＤＬ−Ｃ低下をもたらした。しかしながら、アトルバスタチンの通常無効な用量を組み合わせて投与したとき、ＬＤＬ−Ｃの減少増強が認められた。これらのデータは、ＰＣＳＫ９の中和がハムスターモデルにおいて認められたスタチン耐性を克服するのに有効であることを示唆する。このデータはヒト第Ｉ相試験の結果と一致しており、ここではＬＤＬ−Ｃの減少は６０％を超え、そして単回ｉ．ｖ．投与後３０日持続した。このことは、ハムスターがＰＣＳＫ９を標的とする薬物を検討するための好適なモデルであることを確認した。
試験５
本試験は、非盲検拡大による、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、不平衡（２：１、３１６Ｐ：プラセボ）、並列群試験である。
目的
本試験の主目的は、それらの脂質低下処置で適切にコントロールされなかった心血管疾患のリスクのある高コレステロール血症患者において、主要処置期間にわたって３１６Ｐの長期安全性及び耐容性を評価することである。
二次目的は、
・全試験期間にわたって３１６Ｐの長期安全性及び耐容性を評価すること。
・プラセボと比較して１２週処置後の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルに対する３１６Ｐの効果を評価すること。
・低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルに対する３１６Ｐの長期有効性を評価すること。
・プラセボと比較して１２週処置後及び長期処置後の総コレステロール（ＴＣ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）、アポリポ蛋白質Ｂ（アポＢ）、ＨＤＬ−Ｃ、トリグリセリド（ＴＧ）、アポリポ蛋白質Ａ−１（アポＡ−１）、比アポＢ／アポＡ−１、及びリポ蛋白質ａ（Ｌｐ（ａ））に対する３１６Ｐの効果を評価すること。
・抗３１６Ｐ抗体の発生を評価すること。
・３１６Ｐの薬物動力学（ＰＫ）を評価すること。
・プラセボと比較して主要処置期間にわたってそして全試験期間にわたって判定心血管事象に対する３１６Ｐの効果を探索することである。
試験デザイン
患者は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）集団、心筋梗塞（ＭＩ）又は卒中の病歴、高強度スタチン療法（即ち、毎日アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ又は毎日ロスバスタチン２０〜４０ｍｇ）及び地理的な領域に従って層別化され得る。３１６Ｐにランダム化された患者は１５０ｍｇの隔週皮下投与（ｓｃ）を受け得る。第１相プログラムで評価されるこの用量／用法はまた、第２相プログラムで評価されている用量／用法の１つである。本試験では、１５０ｍｇの隔週皮下投与は、有効と考えられる用法の範囲において３１６Ｐへの最大の全身露出をもたらす用量／用法として選択されている。この用量及びレジメンは、用法確認データの完全データセットが利用できるようになるとき、必要に応じて、プロトコールの修正を通して試験の経過中に異なる用量／投薬頻度に調整され得る。
試験は：
・その期間患者又は別の指定された者（配偶者、親族など）がプラセボで自己注射／注射するように訓練される、中間ビジットを含み、２週までのスクリーニング期間。
・全患者に対して３１６Ｐ又はプラセボによる１８か月試験処置の二重盲検期間
−主要処置期間は一次解析の目的で規定され、そしてこの期間は最後の患者（ＬＰＩ）がランダム化された後１２か月で終わり、そして１２か月と１８か月間に二重盲検処置の可変期間の患者を含む。
・１８か月の二重盲検を完了している患者において３１６Ｐによる試験処置から成る非盲検期間（ＯＬＰ）。ＯＬＰは可変期間であってよく、そしてどちらが最初に来てもＬＰＩ後２４か月又はＦＰＩ後の３９か月で全患者で終了する。
・非盲検期間後８週のフォローアップ期間（オフ処置）。
患者は、スクリーニングからの全試験期間中安定な食事（ＮＣＥＰ−ＡＴＰＩＩＩＴＬＣ食事又は等価）を取ることが指示される。スタチン用量並びに他の１つ又は複数の脂質低下処置（妥当な場合）は全試験期間中安定なことが要求される。二重盲検期間中、変更はある条件下で可能である。非盲検期間中、変更は試験者の判断に基づく。フェノフィブラート以外のフィブラート類は試験中許されない。脂質パラメータは二重盲検期間中ブラインドされる。
試験集団：
組み入れ基準：
他の脂質低下療法（ＬＬＴ）の有り又は無しでのスクリーニングビジット（週−２）に先立って、少なくとも６週間スタチンの最大耐容安定用量で適切にコントロールされないＡＮＤ下のＡか又はＢ。
Ａ）ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）患者
又は
Ｂ）確立された冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）又はＣＨＤリスク等価量の非家族性高コレステロール血症（非ＦＨ）患者。
注釈：
−スタチン類以外の治療法を含む全バックグラウンドＬＬＴは、スクリーニングビジット（週−２）に先立って、少なくとも６週間安定用量である必要がある。
−試験包含で許容される唯一のスタチン類は、毎日服用されるシンバスタチン、アトルバスタチン、及びロスバスタチンである。
−これがたとえ高強度スタチンでなくとも、それらが最大耐容スタチンである場合、患者は試験に適格である。最大耐容スタチンは、最大耐容である毎日用量のシンバスタチン、アトルバスタチン、及びロスバスタチンと定義される。高強度スタチンは、毎日の４０〜８０ｍｇアトルバスタチン、及び毎日の２０〜４０ｍｇロスバスタチンと定義される。
−患者がスクリーニング中高強度スタチンではない場合、その時は理由が記録される必要がある（即ち、筋肉痛、肝臓酵素異常など）。
−スクリーニング（週−２ビジット）ＬＤＬ−Ｃが≧１６０ｍｇ／ｄＬ（４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ）である場合、患者はそれらの最大耐容スタチンに加えて過去に別のＬＬＴを提供されている可能がある。また、患者が最大耐容スタチン療法だけである場合、その時は理由が記録される必要がある；そのような患者はまだ試験に適格であり、そして除外されない。
−シンバスタチン８０ｍｇ、アトルバスタチン８０ｍｇ又はロスバスタチン８０ｍｇ以上の１日用量は試験包含で許容されない。
−シンバスタチン８０ｍｇは、筋損傷（ミオパシー）の証拠なくこの用量を２か月あるいはそれ以上服用している患者だけで使用し得て、そして本薬物の低用量を既に服用している患者を含めて新たな患者で開始されるべきではない。
−他のＬＬＴの処方は国産品ラベルに従っているべきである。
重要除外基準：
・スクリーニングビジット（週−２）でＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜１．８ｍｍｏｌ／Ｌ）。
・スクリーニングビジット（週−２）でＴＧ＞３５０ｍｇ／ｄＬ（＞３．９５ｍｍｏｌ／Ｌ）。
・スクリーニングビジット（週−２）又はそれを受ける計画に先立って６週以内フェノフィブラート以外のフィブラート類の使用。
予想される患者総数：
ランダム化された約２１００名（１４００：７００、３１６Ｐ：プラセボ）
試験処置
試験中の医薬品：抗体３１６Ｐおよび３１６Ｐのプラセボ
抗体３１６Ｐは、配列表の配列番号９０に示されるＨＣＶＲ及び配列番号９２に示されるＬＣＶＲを含んでなる完全ヒト抗体である。ＣＤＲ配列は、配列番号７６、７８、及び８０（重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）に、並びに配列番号８４、８６、及び８８（軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）に示される。
あるいは、本試験は抗体３１６Ｐの代わりに抗体３００Ｎ（＝バックアップ化合物）で行われることができる。抗体３００Ｎは、配列表の配列番号２１８に示されるＨＣＶＲ及び配列番号２２６に示されるＬＣＶＲを含んでなる完全ヒト抗体である。ＣＤＲ配列は、配列番号２２０、２２２、及び２２４（重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）に、並びに配列番号２２８、２３０、及び２３２（軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３）に示される。
処方
プレフィルドシリンジ：３１６Ｐ１５０ｍｇ／ｍＬ、又は３１６Ｐのプラセボ。
投与経路：
−皮下（ＳＣ）
−注入量：１５０ｍｇ用量の全体で１ｍＬ
−腹部、大腿部、又は上腕の外面積（即ち、三角筋部）を経由して１ｍＬの１回の皮下注射。
用法：隔週に１５０ｍｇの用量
一次及び二次エンドポイント
一次エンドポイント：
主要処置期間中に評価された安全パラメータ（有害事象［判定心血管事象を含む］、臨床検査データ、バイタルサイン、及びＥＣＧ）。
主要二次エンドポイント：
−全試験期間中に評価された安全パラメータ（有害事象［判定心血管事象を含む］、臨床検査データ、バイタルサイン、及びＥＣＧ）。
−基準から１２週（主要時点として）までのＬＤＬ−Ｃの百分率変化。
−抗３１６Ｐ抗体。
−血清３１６Ｐ濃度。
評価スケジュール
スクリーニング期間中の患者の評価：
−オンサイトビジット：週−２（スクリーニングビジット）、週−１（注射訓練ビジット）。
二重盲検期間中の患者の評価：
−オンサイトビジット：０週（ランダム化ビジット＝基準）、４週、８週、１２週、１６週、２４週、３６週、５２週／１２か月、６４週／１５か月、７８週／１８か月（二重盲検期間の終わり）。
−電話呼び出し：２*週、２０週、２８週、３２週、４０週、４４週、４８週、５６週、６０週、６８週、７２週及び７６週。
*注釈：２週は、必要に応じてＩＶＲＳによって割り当てられる二重盲検試験処置キットから患者の指定の注射による更なる注射訓練用のオンサイトビジットになり得る。
非盲検期間中の患者の評価：
−オンサイトビジット：二重盲検期間ビジットの終了後及び非盲検期間ビジットの終了まで１隔週）。
−電話呼び出し：オンサイトビジット間に４週間毎。
注釈：試験の過程において、進行中の安全審査を通して、データ監視委員会（ＤＭＣ）はビジット頻度の妥当性及び非盲検期間へ対応の手順を評価し、そして適切な勧告を行い得る。
フォローアップ期間中の患者の評価：
−オンサイトビジット：非盲検期間ビジットの終了後８週。
統計的検討
安全性評価のために、２１００名の患者のサンプルサイズ（ランダム化比２：１、即ち、３１６Ｐ：１４００名及びプラセボ：７００）は、広範なデータベース中に長期安全性データを有することを可能にし得る。このサンプルサイズでは、１０５０名及び３６４名の患者が、一次解析の時点で（最終患者後１２か月）、それぞれ最小１２か月及び１８か月間３１６Ｐに露出されると予想される。その上、３１６Ｐで処置された１４００名の患者では、≧０．００２の比率の有害事象が９５％信頼区間で検出される。
層別化因子は、ｈｅＦＨ集団、ＭＩ又は卒中の既往歴、高強度スタチン、及び地域（北アメリカ、西ヨーロッパ、東ヨーロッパ、世界のその他の地域）を含む。
安全変数の要約は安全性集団に基づいて行われ得る。安全性集団は、実際に受けた処置に従って解析された、試験中の医薬品（ＩＭＰ）の少なくとも１つの用量又は一部用量を実際に服用したランダム化集団から成る。
記述統計学はこの試験からの安全変数の総括に使用される。有害事象では、粗率で提示される集計表に加えて、すべてのＴＥＡＥの表は患者の年齢調整罹患率を用いて提供される。いずれかの臨床的に重要なシグナルが検出され、そして関心のある有害事象又は潜在的に臨床的に重要な異常（ＰＣＳＡ）に対して更なるキャラクタリゼーションを必要とする場合、事象までの時間はKaplan-Meier法を用いて行われる。その上、時間とともに関心のある有害事象又はＰＣＳＡの頻度が提供され得る。一次安全性解析は、主要処置期間中二重盲検処置の投与に起因し得る安全事象について行われる。二次安全性解析は、二重盲検期間及び非盲検期間中に観察される安全事象について実施される。
有効性解析集団は、評価可能ＬＤＬ−Ｃエンドポイントを持つＩＴＴ集団（即ち、ランダム化集団）と定義される修正処置目的（ｍＩＴＴ）集団であり得る。
このエンドポイントは、下記の条件の両方が満たされるとき評価可能と見なされる：
・基準ＬＤＬ−Ｃ値が利用可能である。
・主要有効期間に収集された少なくとも１つのＬＤＬ−Ｃ値が利用可能である。
主要有効期間は：
・１２週前にＩＭＰを恒久的に中止する患者に対して、第１のＩＭＰ注射（訓練注射を除いて）から最後のＩＭＰ注射後２１日までの期間。
・少なくとも１２週処置された患者に対して、第１のＩＭＰ注射（訓練注射を除いて）から１２週までの期間。
ｍＩＴＴ集団中の患者はランダム化によって割り付けられる処置群に従って解
析される。
基準から１２週まで（主要二次エンドポイント）及び試験を通して他の時点（他の二次エンドポイント）のＬＤＬ−Ｃの百分率変化は、固定効果として処置群での共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデル及び各層別化因子（ｈｅＦＨ集団、ＭＩ又は卒中の既往歴、高強度スタチン、地域）の解析、及び共変量として基準ＬＤＬ−Ｃを用いて解析される。処置群因子は２つのレベル：プラセボ及び３１６Ｐを有し得る。ＡＮＣＯＶＡモデルを通して、３１６Ｐ群は適切な対照を用いてプラセボと比較され得て、そして差の９５％ＣＩがもたらされる。
処置値について１２週のＬＤＬ−Ｃの欠測の場合に、時系列データの欠測に最直前のデータを補完すること（ＬＯＣＦ）の原則が使用される。
試験期間の持続期間（患者当りの）
各患者の試験期間は可変である。最大試験期間は、スクリーニング期間の２週まで、二重盲検期間中１８か月の試験処置、非盲検期間（患者が試験にランダム化されたとき及び募集の期間によって決まる）及び８週のフォローアップ期間を含む。従って、最大試験期間は、試験にランダム化された最初の患者では〜４２か月まで、そして試験にランダム化された最後の患者では〜２７か月までである。
試験６
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）患者におけるランダム化、二重盲検、多回用量、プラセボ対照の、７５名の患者治験。本治験では、患者は、ｈｅＦＨの世界保健機構基準を満たし、治験に入る前少なくとも６週間安定な毎日のスタチンレジメンが行われ、そして血清ＬＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬを有する必要がある。患者は、毎日のスタチンに加えてエゼチミブを服用することが許可された。本試験の一次エンドポイントは、１２週の試験期間にわたってプラセボと比較して基準からのＬＤＬコレステロールの変化である。
エゼチミブの有り又は無しでの一定用量のスタチン類について、コレステロール上昇（ＬＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬ）のヘテロ接合性家族性高コレステロール血症患者における試験６の中間解析は、２又は４週間毎に３１６Ｐで処置された患者が、プラセボで処置した患者と比べて１２週で著しく大きい平均ＬＤＬ−Ｃ減少を達成することを示した。異なる用量の３１６Ｐで処置された患者は、試験の一次エンドポイントであった、プラセボでの１０％の減少（ｐ＜０.０１）と比べて、１２週で基準から約３０％から６０％より大きい平均ＬＤＬ−Ｃ減少を達成した。中間解析は、全患者が１２週で一次エンドポイントを完了したとき実施された。

Claims (42)

  1. 投与量当たり約４０ｍｇ〜約５００ｍｇのｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）と特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
  2. 約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇの抗体又はその抗原結合フラグメントを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ又は約３００ｍｇの抗体又はその抗原結合フラグメントを含んでなる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. ｈＰＣＳＫ９（ヒトプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシンタイプ９）と特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの有効投与量を薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、その投与量が、投与後少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日又は少なくとも２８日間にわたる低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの持続的低下のために十分である、上記医薬組成物。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、その投与量が、少なくとも１４日、２８日又は１か月にわたるＬＤＬ−Ｃレベルの持続的低下のために十分である、上記医薬組成物。
  6. ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量をさらに含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 請求項６に記載の医薬組成物であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、スタチンであり、好ましくはセリバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン又はプラバスタチンから成るリストから選択されるスタチンであり、そして好ましくはアトルバスタチンである、上記医薬組成物。
  8. 約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約８０ｍｇのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、そして好ましくは約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約８０ｍｇのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含んでなる、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
  9. １日１回の投与でＬＤＬ−Ｃレベルを下げるためのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効投与量を含んでなる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、抗体又はその抗原結合フラグメントが以下の特徴：
    ａ．被験者への投与時に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの、少なくとも１４日間にわたる持続的低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約−２５％〜約−４０％の低下であり、ここで持続的低下は、特に、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、好ましくは約４５ｍｇ〜約５５ｍｇそしてより好ましくは約５０ｍｇの投与量が隔週投与の投与計画（１週間おき、Ｅ２Ｗ）で投与されたとき、投与前レベルに対して好ましくは少なくとも−２５％そしてより好ましくは少なくとも−３０％である；
    ｂ．被験者への投与時に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの、少なくとも１４日間にわたる持続的低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約−５０％〜約−６５％の低下であり、ここで持続的低下は、特に、約１００ｍｇの投与量がＥ２Ｗで投与されたとき、投与前レベルに対して好ましくは少なくとも−４０％そしてより好ましくは少なくとも−４５％である；
    ｃ．被験者への投与時に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの、少なくとも１４日間にわたる持続的低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約−６０％〜約−７５％（例えば、少なくとも約−６０％、少なくとも約−６５％、少なくとも約−７０％又は少なくとも約−７５％）の低下であり、ここで持続的低下は、特に、約１５０ｍｇの投与量がＥ２Ｗで投与されたとき、投与前レベルに対して好ましくは少なくとも−５５％そしてより好ましくは少なくとも−６０％である；
    ｄ．低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの、少なくとも２８日間にわたる持続的低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約−４０％〜約−７５％の低下であり、ここで持続的低下は、特に、約２００ｍｇの投与量がＥ４Ｗで投与された場合、投与前レベルに対して好ましくは少なくとも−３５％そしてより好ましくは少なくとも−４０％である；
    ｅ．被験者への投与時に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの、少なくとも２８日間にわたる持続的低下と共に、投与前レベルに対して少なくとも約−５０％〜約−７５％の低下であり、ここで持続的低下は、特に、約３００ｍｇの投与量がＥ４Ｗで投与された場合、投与前レベルに対して好ましくは少なくとも−４０％そしてより好ましくは少なくとも−４５％である；
    ｆ．被験者への投与時に、特に、約１５０ｍｇの投与量がＥ２Ｗで投与された場合、投与前レベルに対して少なくとも２％、少なくとも２．５％、少なくとも３％、少なくとも３．５％、少なくとも４％、少なくとも４．５％、少なくとも５％又は少なくとも５．５％の血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇；
    ｇ．被験者への投与時に、トロポニンレベルへの測定可能な影響はほとんどない；
    ｈ．被験者への投与時に、総コレステロールレベル、ＡｐｏＢレベル、非ＨＤＬ−Ｃレベル、ＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ−１比の１つ又はそれ以上の増加；
    の１つ又はそれ以上を有する、上記医薬組成物。
  11. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、抗体又はその抗原結合フラグメントはスタチン抵抗性高コレステロール血症の被験者に投与されたとき、スタチン耐性を克服可能な、上記医薬組成物。
  12. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２と少なくとも９８％又は９９％の同一性を有する実質的に同じ配列であるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、上記医薬組成物。
  13. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号９０／９２に示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対、又はそれらと少なくとも９８％又は９９％の同一性を有する実質的に同じ配列の対を含む、上記医薬組成物。
  14. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、抗体又はその抗原結合フラグメントが、ｈＰＣＳＫ９に結合するために、配列番号９０／９２に示されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む抗体又は抗原結合フラグメントと競合する、上記医薬組成物。
  15. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、抗体又はその抗原結合フラグメントが、ｈＰＣＳＫ９（配列番号７５５）の２３８位のアミノ酸残基を含んでなるエピトープと結合する、上記医薬組成物。
  16. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、抗体又はその抗原結合フラグメントが、ｈＰＣＳＫ９（配列番号７５５）の２３８位、１５３位、１５９位及び３４３位のアミノ酸残基の１つ又はそれ以上を含んでなるエピトープと結合する、上記医薬組成物。
  17. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、抗体又はその抗原結合フラグメントが、ｈＰＣＳＫ９（配列番号７５５）の１９２位、１９４位、１９７位及び／又は２３７位のアミノ酸残基を含まないエピトープと結合する、上記医薬組成物。
  18. 抗体又はその抗原結合フラグメントを、凍結乾燥粉末、フリーズドライ粉末又は無水濃縮物などの溶解用乾燥製剤として含んでなる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. 抗体又はその抗原結合フラグメントを、液体製剤として、例えば注射液又は輸液として含んでなる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、経口製剤、例えばカプセル又は錠剤として、又は液体製剤、例えば経口投与、注射又は注入用の例えば懸濁液、分散液又は溶液として含んでなる、請求項４〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 容量１ｍＬ当たり、好ましくは、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ又は約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、例えば約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇの抗体又はその抗原結合フラグメントを含んでなる、請求項１９に記載の注射液。
  22. 投与量当たり、好ましくは、約４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇ、そして好ましくは約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、そしてさらにより好ましくは約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ又は約３００ｍｇの抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項１７に記載の乾燥製剤。
  23. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物の１つに含まれる、抗体又はその抗原結合フラグメント。
  24. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物、請求項２１に記載の注射液、請求項２２に記載の乾燥製剤、又は請求項２３に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントを含んでなる、単位剤形。
  25. 約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇの抗体又はその抗原結合フラグメントを含んでなる、請求項２４に記載の単位剤形。
  26. バイアル、アンプル又はサシェなどの密封された容器に、抗体又はその抗原結合フラグメントを溶解用の乾燥製剤として含んでなる、請求項２４又は２５に記載の単位剤形。
  27. バイアル、サシェ、充填済シリンジ、充填済自己注射器、又は再使用可能なシリンジ若しくは塗布器用のカートリッジなどの密封された容器に、抗体又はその抗原結合フラグメントを液体製剤として含んでなる、請求項２４又は２５に記載の単位剤形。
  28. 請求項２６又は２７に記載の単位剤形であって、活性成分の量が密封された容器上に示される、上記の単位剤形。
  29. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物、請求項２１に記載の液体製剤又は請求項２２に記載の乾燥製剤、請求項２３に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント又は請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の単位剤形、及び容器を含んでなる、製品。
  30. 請求項２３に記載の抗体及び請求項５〜９又は２０のいずれか１項に記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の個々の単位剤形を含む、請求項２９に記載の製品。
  31. 以下の成分：
    ａ．請求項２３に記載の抗体を含んでなる１つ又はそれ以上の単位剤形；
    ｂ．請求項６〜９又は２０のいずれか１項に記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含んでなる１つ又はそれ以上の単位剤形；
    ｃ．使用説明書；
    ｃ．シリンジなどの、抗体を適用するためのデバイス、
    の１つ又はそれ以上を含んでなる、請求項３０に記載の製品。
  32. 抗体及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤での単回投与のために、抗体及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤による２週間（即ち１４日）処置のために、抗体及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤による４週間（即ち２８日）処置のために、又は抗体及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤による１か月処置のために十分な抗体の単位剤形及び好ましくは同じくＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の単位剤形を含んでなる、請求項３１に記載の製品。
  33. 隔週投与の投与計画又は４週に１度投与の投与計画又は１か月に１度投与の投与計画のために十分な抗体の単位剤形を含んでなる、請求項３２に記載の製品。
  34. 毎日投与の投与計画のために十分なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の単位剤形を含む、請求項３２又は３３に記載の製品。
  35. ＰＣＳＫ９の発現又は活性が影響を及ぼす疾患又は病態の処置に使用するため、好ましくは上昇したＬＤＬ−Ｃ（低密度リポタンパク質Ｃ）レベルを低下させるのに使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物又は請求項２１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
  36. 請求項３５に記載の医薬組成物又は抗体又はその抗原結合フラグメントであって、疾患又は病態が、総コレステロールレベル上昇、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）レベル上昇、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、及びアテローム性動脈硬化症、特に、一次性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、又はスタチン類によって抑制されない高コレステロール血症から成るグループから選択される、上記の医薬組成物又は抗体又はその抗原結合フラグメント。
  37. 請求項３５又は３６に記載の医薬組成物又は抗体又はその抗原結合フラグメントであって、その組成物、抗体又はその抗原結合フラグメントが、隔週（Ｅ２Ｗ）、４週に１度（Ｅ４Ｗ）又は１か月に１度被験者に投与される、上記の医薬組成物又は抗体又はその抗原結合フラグメント。
  38. ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、好ましくは請求項７〜９又は２０のいずれか１項に記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の同時投与を含む、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物又は抗体又はその抗原結合フラグメント。
  39. 請求項３８に記載の医薬組成物又は抗体であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が１日に１度、そして好ましくは毎日投与される、上記の医薬組成物又は抗体。
  40. 抗体又はその抗原結合フラグメント及び場合によってＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、１つ又はそれ以上の医薬賦形剤又は担体と混合することを含んでなる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
  41. 抗体及び場合によってＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１又はそれ以上の投与量を含んでなる請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物、請求項２１に記載の抗体、請求項２２に記載の液体製剤又は請求項２３に記載の乾燥製剤の量を配分し、それらをヒト及び／又は動物被験者用の単位用量として好適な物理的に別個の単位として調整することを含んでなる、請求項２４〜２８の１項に記載の単位剤形の製造方法。
  42. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物、請求項２１に記載の抗体、請求項２２に記載の液体製剤、請求項２３に記載の乾燥製剤又は請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の単位剤形の１つ又はそれ以上を容器に梱包することを含んでなる、請求項２９〜３４のいずれか１項に記載の製品の製造方法。
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