MX2013008672A - Composiciones farmaceuticas que comprenden anticuerpos humanos frente a pcsk9. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que comprenden anticuerpos humanos frente a pcsk9.

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Abstract

La presente invención se refiere a Composiciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo que se une específicamente a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana (PCSK9), a métodos para tratar enfermedades o afecciones en las que la expresión o actividad de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) ocasiona un impacto mediante la administración de anticuerpos específicos para PCSK9 o fragmentos de unión al antígeno de los mismos y preferiblemente mediante la administración adicional de un inhibidor de 3-hidroxi-3-metil-glut aril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa). La presente invención se refiere adicionalmente a anticuerpos específicos para PCSK9 o fragmentos de unión al antígeno de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto. La presente invención también se refiere a artículos manufacturados que comprenden material de envasado, anticuerpos específicos para PCSK9 o fragmentos de unión al antígeno de los mismos, y una etiqueta o prospecto que indica qué grupos de pacientes pueden ser tratados con dichos anticuerpos o fragmentos, qué grupos de pacientes no deben ser tratados con dichos anticuerpos o fragmentos, y qué régimen de dosificación se debe utilizar. La presente invención se refiere adicionalmente a métodos para someter a ensayo la eficacia de anticuerpos específicos para PCSK9 o fragmentos de unión al antígeno de los mismos para el tratamiento de ciertas enfermedades o afecciones y para el tratamiento de subgrupos específicos de pacientes.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN ANTICUERPOS HUMANOS FRENTE A PCSK9 Descripción La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden anticuerpos específicos para la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) o fragmentos de unión al antígeno de los mismos, preferiblemente que comprenden un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa). La presente invención también hace referencia a soluciones, para inyectables, formulaciones secas y formas unitarias de dosificación que comprenden anticuerpos específicos para PCSK9 o fragmentos de unión al antígeno de los mismos así como a la utilización (preferiblemente combinado con inhibidores de HMG-CoA reductasa) para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las cuales la expresión o la actividad de PCSK9 ocasiona un impacto.
La presente invención también se refiere a artículos manufacturados que comprenden material de envasado, anticuerpos específicos para PCSK9 o fragmentos de unión al antígeno de los mismos, y a una etiqueta o un prospecto que indica qué grupos de pacientes pueden ser tratados con dichos anticuerpos o fragmentos, qué grupos de pacientes no deben ser tratados con dichos anticuerpos o fragmentos, y qué régimen de dosificación se debe utilizar.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9) es una proproteína convertasa perteneciente a la subfamilia de la proteínasa K de la famila de la subtilasa secretora. La proteírja codificada es sintetizada en forma de un zimógeno soluble que experimenta un procesamiento intramolecular autocatalítico en el retículo endoplásmico. La evidencia sugiere que PCSK9 incrementa el colesterol LDL en plasma promoviendo la degradación del receptor de LDL, que media la endocitosis de LDL en el hígado, la ruta principal de aclaramiento de LDL de la circulación. La estructura de la proteína PCSK9 demuestra que ésta tiene una secuencia señal, seguida de un prodominio, un dominio catalítico que contiene una tríada conservada de residuos (D186, H226 y S386), y un dominio C-terminal. Se sintetiza en forma de un precursor de 74 kDa soluble que experimenta escisión autocatalítica en el RE, generando un prodomonio de 14 kDa y un fragmento catalítico de 60 kDa. Se ha demostrado que la actividad autocatalítica es requerida para la secreción. Después de la escisión el prodominio permanece íntimamente asociado con el dominio catalítico.
Los anticuerpos para PCSK9 se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2008/057457, WO 2008/057458, WO 2008/057459, WO 2008/063382, WO 2008/125623, y US 2008/0008697. Los anticuerpos anti-PCSK9 que son particularmente apropiados para poner en práctica la presente invención se describen en el documento US 20 0/0166768 A1 , cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.
PROBLEMAS TÉCNICOS SUBYACENTES A LA PRESENTE INVENCIÓN Las estatinas se encuentran entre los fármacos más ampliamente utilizados en el mundo. Aunque las estatinas muestran generalmente un excelente perfil de seguridad, es deseable optimizar adicionalmente el perfil de seguridad reduciendo la ya baja frecuencia de efectos secundarios no deseados (tales como las miopatías).
A pesar de la disponibilidad extendida de agentes para reducir el nivel de lípidos tales como estatinas, aproximadamente el 30% de todos los pacientes adultos tratados para hipercolesterolemia en los Estados Unidos entre 1999 y 2006 no consiguieron sus dianas recomendadas de C-LDL. Las razones de esto incluyen bajo cumplimiento de la terapia, resistencia/intolerancia al fármaco y la relación positiva entre proporciones de eventos adversos y dosificación creciente. Además, como los agentes para reducir el nivel de lípidos más eficaces sólo pueden reducir los niveles de C-LDL hasta un 55%, las proporciones de consecución de la diana en pacientes que requieren reducciones sustanciales de C-LDL, tales como los que tienen hipercolesterolemia familiar, son frecuentemente significativamente menores de lo que podría esperarse. Por lo tanto, se requieren agentes para reducir el nivel de lípidos y regímenes de tratamiento más eficaces para mejorar las proporciones de consecución de la diana en estos pacientes. Bastante sorprendentemente, los autores de la presente invención han descubierto que la administración de anticuerpos anti-PCSK9 o sus fragmentos incrementa la actividad reductora del colesterol LDL de las estatinas, cuando se administran en regímenes de dosificación concretos y/o a grupos concretos de pacientes.
De este modo, la co-administración de anticuerpos anti-PCSK9 o sus fragmentos intensifica la eficacia de la terapia con estatinas y permite la reducción de la dosificación de las estatinas, reduciendo de ese modo los efectos secundarios no deseados.
Adicionalmente, los autores de la presente invención encontraron que regímenes de dosificación concretos de anticuerpos anti-PCSK9 y/o estatinas son más adecuados para reducir los niveles de colesterol-LDL que otros. Los autores encontraron también que algunos subgrupos de pacientes se benefician más que otros del tratamiento con anticuerpos anti-PCSK9 o sus fragmentos y/o estatinas. Los autores encontraron además que el tratamiento con anticuerpos anti-PCSK9 o sus fragmentos y/o estatinas está contraindicado para algunos sub-grupos de pacientes.
La visión general anterior no describe necesariamente todos los problemas resueltos por la presente invención.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un segundo aspecto, la presente invención tiene que ver con una solución inyectable como se describe en la presente memoria que comprende el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente invención, y preferiblemente que comprende de alrededor de 40 mg a alrededor de 200 mg o de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg, p. ej. alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg o de alrededor de 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo por volumen de 1 mi.
En un tercer aspecto la presente invención tiene que ver con una formulación seca como se describe en la presente memoria que comprende el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente invención, y preferiblemente que comprende de alrededor de 40 mg a alrededor de 500 mg, de 50 a alrededor de 500 mg, de alrededor de 50 a alrededor de 400, de alrededor de 50 a alrededor de 300 p. ej. alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg o alrededor de 500 mg y más preferiblemente alrededor de 50 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg e incluso más preferiblemente alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg o alrededor de 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo por dosis.
En un cuarto aspecto, la presente invención tiene que ver con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprendido en una de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el decimonoveno aspecto.
En un quinto aspecto la presente invención se refiere a una forma de dosificación unitaria que comprende el anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno del mismo o la composición farmacéutica de la presente invención.
En un sexto aspecto, la presente invención tiene que ver con un artículo manufacturado que comprende, la composición farmacéutica de la presente invención, la formulación líquida de la presente invención o la formulación seca de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente invención o una o más formas de dosificación unitarias de la presente invención y un recipiente o envase.
En un séptimo aspecto, la presente invención tiene que ver con la composición farmacéutica, o el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente invención, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto. Si en las realizaciones siguientes del séptimo aspecto, se hace referencia p. ej. a "anticuerpo para uso en.." o el "anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo para uso en..." un cierto régimen médico, esta referencia también se aplica para el uso respectivo de la composición farmacéutica de la invención.
En un octavo aspecto, la presente invención tiene que ver con un método para la preparación de una composición farmacéutica de la presente invención, p. ej. una composición farmacéutica de acuerdo con el decimonoveno aspecto, que comprende mezclar el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo y opcionalmente el inhibidor de HMG-CoA reductasa con uno o más excipientes o vehículoes farmacéuticos.
En un noveno aspecto, la presente invención tiene que ver con un método para la preparación de una forma de dosificación unitaria de la presente invención que comprende distribuir una cantidad de la composición farmacéutica, del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, de la formulación líquida o de la formulación seca de acuerdo con la presente invención que comprende una o más dosis del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo y opcionalmente del inhibidor de HMG-CoA reductasa y adaptarlas como unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para su administración a seres humanos y/o animales.
En un décimo aspecto, la presente invención tiene que ver con un método para la preparación o el ensamblaje de un artículo manufacturado de la presente invención que comprende envasar la composición farmacéutica, del anticuerpo de acuerdo, de la formulación líquida, de la formulación seca de acuerdo o de una o más de las formas de dosificación unitarias de la presente invención en un recipiente, opcionalmente junto con uno o más de los siguientes: una etiqueta, Instrucciones para su uso, un dispositivo de aplicación.
En un undécimo aspecto la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, que comprende administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 5 mg a 500 mg, y administrar una cantidad terapéutica de un inhibidor de HMG-CoA reductasa a dicho sujeto, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación que oscila de 0,05 mg a 100 mg.
En un duodécimo aspecto la presente invención se refiere a un método para someter a ensayo la eficacia de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, comprendiendo dicho método: tratar una población de pacientes seleccionada con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde cada paciente de dicha población tiene un nivel de colesterol LDL (C-LDL) de más de 100 mg/dL; y determinar la eficacia de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo determinando el nivel de C-LDL en la población de pacientes antes y después de la administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde una reducción del nivel de C-LDL de al menos 25% con respecto a un nivel de predosificación en al menos 75% de la población de pacientes indica que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad o afección en dicha población de pacientes.
En un decimotercer aspecto la presente invención se refiere a un método para someter a ensayo la eficacia de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, comprendiendo dicho método: determinar la eficacia de un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que han sido utilizados para el tratamiento de una población de pacientes seleccionada con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde cada paciente de dicha población tiene un nivel de colesterol LDL (C-LDL) de más de 100 mg/dL determinando el nivel de C-LDL en la población de pacientes antes y después de su administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde una reducción del nivel de C-LDL de al menos 25% con respecto a un nivel de predosificación en al menos 75% de la población de pacientes indica que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad o afección en dicha población de pacientes.
En un decimocuarto aspecto la presente invención se refiere a un envase que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (véase la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención") y una etiqueta.
En un decimoquinto aspecto la presente invención se refiere a un método para regular el nivel de LDL en sangre que comprende: administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 5 mg a 500 mg, y administrar una cantidad terapéutica de un inhibidor de HMG-CoA reductasa a dicho sujeto, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación que oscila de 0,05 mg a 100 mg.
En un decimosexto aspecto la presente invención se refiere a un método para prevenir los efectos de un nivel de LDL en sangre (persistentemente) aumentado que comprende: administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 5 mg a 500 mg, y administrar una cantidad terapéutica de un inhibidor de HMG-CoA reductasa a dicho sujeto, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación que oscila de 0,05 mg a 100 mg.
En un decimoséptimo aspecto la presente invención se refiere a un método para determinar si un compuesto farmacéutico es utilizable para aliviar, mejorar, inhibir o prevenir una enfermedad o afección en la que la actividad o expresión de PCSK9 tiene un impacto que comprende: (a) administrar a un sujeto un compuesto que se une específicamente a PCSK9, preferiblemente un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a PCSK9, y (b) determinar qué fracción de PCSK9 en sangre se ancla a al compuesto de (a).
En un decimoctavo aspecto la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, que comprende administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el sujeto que lo necesita entra en uno o más de los siguientes grupos de sujetos: (i) sujetos que tienen un nivel de colesterol LDL (C-LDL) en suero de al menos 100 mg/dL; (ii) sujetos que tienen un nivel de C-HDL en suero de menos de 40 mg/dl_; sujetos que tienen un nivel de colesterol en suero de al menos 200 mg/dL; (iv) sujetos que tienen un nivel de triacilglicerol en suero de al menos 150 mg/dL, donde dicho nivel de triacilglicerol se determina después de ayunar durante al menos 8 horas; (v) sujetos que tienen al menos 35 años de edad; (vi) sujetos de menos de 75 años; (vii) sujetos que tienen un IMC de 25 o más; (viii) sujetos masculinos; (ix) sujetos femeninos; (x) sujetos en los que la administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo conducen a una reducción del nivel de C-LDL en suero de al menos 30 mg/dL con respecto al nivel de predosificación. (xi) sujetos en los que la administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo conducen a una reducción del nivel de C-LDL en suero de al menos 20 % con respecto al nivel de predosificación.
En un decimonoveno aspecto la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto que comprende administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el sujeto que lo necesita no entra en uno o más de los siguientes grupos de sujetos: (i) fumadores; (ii) personas que tienen 70 años de edad o más; (iii) personas que padecen hipertensión; (iv) mujeres que están embarazadas; (v) mujeres que están intentando quedarse embarazadas; (vi) mujeres que están lactando; (vii) personas que tienen o han tenido una enfermedad que afecta al hígado; (viii) personas que tenían pruebas anómalas inexplicables de la función del hígado; (ix) personas que heben cantidades excesivas del alcohol; (x) personas que tienen problemas de riñon; (xi) personas que padecen hipotiroidismo; (xii) personas que padecen trastornos musculares; (xiii) personas que se han encontrado con problemas musculares previos durante el tratamiento con medicamentos para reducir el nivel de lípidos; (xiv) personas que tienen graves problemas con su respiración; (xv) personas que toman uno más de los siguientes medicamentos: medicamentos que alteran el modo en el que trabajan los sistemas inmunitarios (p. ej. ciclosporina o antihistaminas), antibióticos o medicamentos antifúngicos (p. ej. eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, rifampicina, ácido fusídico), medicamentos que regulan los niveles de lípidos (p. ej. gemfibrozil, colestipol), bloqueadores de los canales del calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem), medicamentos que regulan el ritmo cardíaco (digoxina, amiodarona), inhibidores de proteasa utilizados en el tratamiento del VIH (p. ej. nelfinavir), warfarina, contraceptivos orales, antiácidos o hierba de San Juán; o (xv¡) personas que beben más de 0,1 L de zumo de uva al dia; (xvii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de más de 40; (xviii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18; (xíx) personas que padecen diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2; (xx) personas positivas para la hepatitis B o la hepatitis C; o (xxi) personas que tienen una sensibilidad conocida a agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales.
En un vigésimo aspecto la presente invención se refiere a un método para someter a ensayo la eficacia de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, comprendiendo dicho método: tratar una población de pacientes seleccionada con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde cada paciente de dicha población tiene un nivel de colesterol LDL (C-LDL) de más de 100 mg/dL; y determinar la eficacia de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo determinando el nivel de C-LDL en la población de pacientes antes y después de su administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde una reducción del nivel de C-LDL de al menos 25% con respecto a un nivel de predosificación en al menos 75% de la población de pacientes indica que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad o afección en dicha población de pacientes; donde cada paciente entra en uno o más grupos de sujetos enumerados en el decimotercer aspecto.
En un vigesimoprimer aspecto la presente invención se refiere a un método para someter a ensayo la eficacia de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosís y enfermedades cardiovasculares, comprendiendo dicho método: determinar la eficacia de un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que han sido utilizados para el tratamiento de una población de pacientes seleccionada con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde cada paciente de dicha población tiene un nivel de colesterol LDL (C-LDL) de más de 100 mg/dL determinando el nivel de C-LDL en la población de pacientes antes y después de su administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde una reducción del nivel de C-LDL de al menos 25% con respecto a un nivel de predosificación en al menos 75% de la población de pacientes indica que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad o afección en dicha población de pacientes; donde cada paciente entra en uno o más grupos de sujetos enumerados en el decimotercer aspecto.
En un vigesimosegundo aspecto la presente invención se refiere a un método para someter a ensayo la eficacia de un compuesto para reducir los niveles de colesterol en un sujeto, que comprende las etapas de: (a) proporcionar un roedor; (b) administrar un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a PCSK9 al roedor; (c) administrar un compuesto de ensayo a dicho roedor; (d) determinar el efecto del compuesto de ensayo en el roedor, donde una reducción del nivel de colesterol en el roedor en comparación con el nivel de colesterol de un animal de control indica que el compuesto de ensayo es eficaz para reducir los niveles de colesterol en un sujeto, donde el animal de control es de la misma especie que dicho roedor, y donde el animal de control no ha sido sensibilizado con el compuesto de ensayo.
En un vigesimotercer aspecto, la presente invención se refiere a un método para aumentar la actividad reductora de C-LDL en un sujeto sometido a terapia con estatina, comprendiendo el método administrar al sujeto un anticuerpo, o un fragmento de unión al antígeno del mismo, que se unen específicamente a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana (hPCSK9), donde el anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg, aumentando de esta manera la actividad reductora de C-LDL de la terapia de estatina en el sujeto.
En un vigesimocuarto aspecto, la presente invención se refiere a un kit para tratar niveles elevados de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) en un sujeto, comprendiendo el kit (a) forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende un anticuerpo, o un fragmento de unión al antígeno del mismo, que se unen específicamente a hPCSK9, y vehículo farmacéuticamente aceptable, donde el anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno está presente en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg, y (b) una etiqueta o prospecto con instrucciones de uso.
En un vigesimoquinto aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad o trastorno caracterizado por niveles elevados de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL), comprendiendo el método: (a) seleccionar un sujeto con un nivel de C-LDL en sangre mayor de 100 mg/dL, y (b) administrar a dicho sujeto una composición que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana (hPCSK9), reduciendo de esta manera los niveles de colesterol en el sujeto que lo necesita.
En un vigesimosexto aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir los niveles de colesterol en un sujeto que lo necesita, que comprende: (a) seleccionar un sujeto con un nivel de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) en sangre mayor de 100 mg/dL, y (b) administrar a dicho sujeto una composición que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana (hPCSK9), reduciendo de esta manera los niveles de colesterol en el sujeto que lo necesita.
Este resumen de la invención no describe necesariamente todos los rasgos de la presente invención. Otras realizaciones se harán evidentes a partir de una revisión de la descripción detallada subsiguiente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 muestra la reducción del porcentaje de los niveles de colesterol LDL (C-LDL) con respecto a la linea base para los tres grupos de pacientes después del tratamiento con anticuerpo anti-PCSK9 316P. Estos grupos de pacientes son: (1 ) pacientes con hipercolesterolemia familiar (HeFH); (2) pacientes con otras formas de hipercolesterolemia primaria (no FH) durante la dieta o durante la terapia estable con atorvastatina; y (3) pacientes con otras formas de hipercolesterolemia primaria (no FH) solo durante la dieta. Una dosis de 50 mg del anticuerpo anti-PCSK9 se administró subcutáneamente los días 1 , 29 y 43. Los resultados de los grupos de pacientes que recibieron el anticuerpo (50 mg no FH; 50 mg si FH; 50 mg combinado) se muestran mediante líneas continuas, mientras que los resultados de los pacientes que recibieron un placebo (PBO no FH; PBO si FH; PBO combinado) se muestran mediante líneas discontinuas.
La Fig. 2 muestra la reducción del porcentaje de los niveles de colesterol LDL (C-LDL) con respecto a la linea base para los tres grupos de pacientes después del tratamiento con anticuerpo anti-PCSK9 316P. Estos grupos de pacientes son: (1 ) pacientes con hipercolesterolemia familiar (HeFH); (2) pacientes con otras formas de hipercolesterolemia primaria (no FH) durante la dieta o durante la terapia estable con atorvastatina; y (3) pacientes con otras formas de hipercolesterolemia primaria (no FH) solo durante la dieta. Una dosis de 100 mg del anticuerpo anti-PCSK9 se administró subcutáneamente los días 1 , 29 y 43. Los resultados de los grupos de pacientes que recibieron el anticuerpo (100 mg no FH; 100 mg si FH; 100 mg combinado) se muestran mediante líneas continuas, mientras que los resultados de los pacientes que recibieron un placebo (PBO no FH; PBO si FH; PBO combinado) se muestran mediante líneas discontinuas.
La Fig. 3 muestra la reducción del porcentaje de los niveles de colesterol LDL (C-LDL) con respecto a la linea base para los tres grupos de pacientes después del tratamiento con anticuerpo anti-PCSK9 316P. Estos grupos de pacientes son. (1 ) pacientes con hipercolesterolemia familiar (HeFH); (2) pacientes con otras formas de hipercolesterolemia primaria (no FH) durante la dieta o durante la terapia estable con atorvastatina; y (3) pacientes con otras formas de hipercolesterolemia primaria (no FH) solo durante la dieta. Una dosis de 150 mg del anticuerpo anti-PCSK9 se administró subcutáneamente los días 1 , 29 y 43. Los resultados de los grupos de pacientes que recibieron el anticuerpo (150 mg no FH; 150 mg si FH; 150 mg combinado) se muestran mediante líneas continuas, mientras que los resultados de los pacientes que recibieron un placebo (PBO no FH; PBO si FH; PBO combinado) se muestran mediante líneas discontinuas.
La Fig. 4 muestra el diseño de estudio del estudio 2 para el grupo de pacientes que recibieron un tratamiento de reducción de lípidos distinto de atorvastatina o una dosis no estable de 10 mg de atorvastatina durante al menos 6 semanas antes de la selección, o pacientes no sometidos a tratamiento previo con fármaco.
La Fig. 5 muestra en diseño de estudio del estudio 2 para el grupo de pacientes que recibieron una dosis estable de 10 mg de atorvastatina durante al menos 6 semanas antes de la selección.
La Fig. 6 muestra la distribución de los valores medios de C-LDL de pacientes del estudio 1 que recibieron el anticuerpo 316 P en un tratamiento estable con atorvastatina a lo largo de 12 semanas y la LOCF (imputación de la última observación realizada). El estudio se diseñó para evaluar la eficacia y la seguridad del anticuerpo 316P en pacientes con hipercolesteremia con un C-LDL elevado (> 100 mg/dL o 2,59 mmol/L) tratados con una dosis estable de atorvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg). Durante el período de preinclusión, los pacientes se estabilizaron para el tratamiento con atorvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) si no lo estuvieran todavía. Después de una semana adicional, los pacientes se aleatorizaron centalmente por medio de IVRS/IWRS a una relación 1 :1 :1 :1 :1 :1 para uno de los 6 grupos de tratamiento (placebo, 316P 50 mg C2S, 316P 100 mg C2S, 150 mg de 316P C2S, 316P 200 mg C4S, 316P 300 mg C4S) y se trataron mediante un doble ciego durante aproximadamente 12 semanas. La aleatorización es estratificada por la dosis de atorvastatina recibida antes de la aleatorización. Durante el período de tratamiento doble ciego los pacientes volvieron al lugar cada 2 semanas para recibir el tratamiento en estudio (316 P o placebo). El tratamiento doble ciego estuvo seguido después de un período de seguimiento de 8 semanas. Como se puede obtener a partir de la figura 6, todos los grupos de tratamiento excepto el grupo de pacientes que recibieron placebo tuvieron una reducción significativa y persistente de los niveles de C-LDL a lo largo de todo el período de estudio.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Antes de describir la presente invención en detalle, se ha de entender que la misma no se limita a la metodología, los protocolos y los reactivos particulares descritos en este documento, ya que éstos pueden variar. Se entenderá también que la terminología empleada en el presente documento sólo tiene como finalidad la descripción de realizaciones particulares, y no se pretende limitar el alcance de esta invención que sólo estará limitado por las reivindicaciones adjuntas. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen los significados comúnmente entendidos por los expertos en la técnica a la cual pertenece esta invención.
Preferiblemente, los términos utilizados en este documento se definen como se describe en "A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. y Kolbl, H. eds. (1995), Helvética Chimica Acta, CH-4010 Basilea, Suiza).
A lo largo de toda esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otro modo, se entenderá que la expresión "comprenden", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", implican la inclusión de un número entero establecido o etapas o un grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Varios documentos (por ejemplo: patentes, solicitudes de patente, publicaciones científicas, memorias descriptivas de fabricantes, instrucciones, presentaciones de secuencias con Número de Acceso GenBank etc.) son citadas a lo largo del texto de esta memoria descriptiva. Nada en la presente memoria debe considerarse una admisión de que la invención no tiene derecho a preceder a dicha descripción debido a la invención previa. Algunos de los documentos citados en la presente memoria se caracterizan por ser "incorporados como referencia". En el caso de un conflicto entre las definiciones o enseñanzas de tales referencias y definiciones incorporadas citadas en la presente memoria descriptiva, el texto de la presente memoria descriptiva tiene prioridad.
Secuencias: Todas las secuencias referidas en la presente memoria se describen en la lista de secuencias adjunta que, con todo su contenido y descripción, es parte de esta memoria descriptiva.
Se pretende que el término "alrededor de" cuando se utiliza en relación con un valor numérico incluya los valores numéricos dentro de un intervalo que tiene un límite inferior que es un 5% más pequeño que el valor numérico indicado y que tiene un límite superior que es un 5% mayor que el valor numérico indicado.
El término "proproteína convertasa subtílisina/kexina tipo 9 humana" o "hPCSK9", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a hPCSK9 que tiene la secuencia de ácido nucleico mostrada en el SEQ ID NO: 754 y la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 755, o un fragmento biológicamente activo de la misma.
Los términos "se une específicamente", "unión específica" o similar, representan que un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo forman un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. La unión específica se puede caracterizar por una constante de disociación en equilibrio de al menos alrededor de 1x10"6 M o menos (p. ej., una KD más pequeña indica una unión más íntima). Los métodos para determinar si dos moléculas se unen específicamente son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, diálisis en equilibrio, resonancia de plasmón superficial, y similares. Un anticuerpo aislado que se une específicamente a hPCSK9 puede mostrar, sin embargo, reactividad cruzada con otros antígenos tales como moléculas PCSK9 de otras especies. Por otra parte, los anticuerpos multi-específicos (p. ej., biespecíficos) que se unen a hPCSK9 y uno o más antígenos adicionales son considerados a pesar de todo anticuerpos que "se unen específicamente" a hPCSK9, según se utiliza en la presente memoria.
Se pretende que el término "KD ", según se utiliza en la presente memoria, haga referencia a la constante de disociación en equilibrio de una interacción anticuerpo-antígeno concreta. La constante de disociación en equilibrio se mide por lo general en "mol/L" (abreviado como "M").
Por el término "velocidad de liberación lenta", "Constante de liberación (Koff)" o "constante de disociación (kd)" se quiere significar un anticuerpo que se disocia a partir de hPCSK9 con una velocidad constante de 1 x 10"3 s"1 o menos, preferiblemente 1 x 10"4 s"1 o menos, como se determina mediante resonancia de plasmón superficial, p. ej., BIACORE™.
El término anticuerpo de "elevada afinidad" hace referencia a aquellos mAb que tienen una afinidad de unión para hPCSK9 de al menos 10~10 M; preferiblemente 10"11 M; incluso más preferentemente 10'12 M, tal y como se mide mediante la resonancia de plasmón superficial, p.ej., BIACORE™ o ELISA de afinidad de la solución.
El término "resonancia de plasmón superficial", tal y como se emplea en esta memoria, se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones bioespecíficas en tiempo real, mediante la detección de alteraciones en las concentraciones de proteína dentro de una matriz de biosensores, por ejemplo, empleando el sistema de BIACORE™ (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Suecia y Piscataway, N.J.).
Un "epítopo", también conocido como determinante antigénico, es la región de un antígeno que es reconocida por el sistema inmunitario, específicamente por anticuerpos, células B, o células T. Según se utiliza en la presente memoria, un "epítopo" es la parte de un antígeno capaz de unirse a un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo como se describe en la presente memoria. En este contexto, el término "unión" hace referencia preferiblemente a una "unión específica", según se define en la presente memoria. Los epítopos consisten normalmente en agrupamientos químicamente activos de moléculas de superficie tales como aminoácidos, cadenas laterales de azúcares, grupos fosforilo, o grupos sulfonilo y pueden tener características estructurales tridimensionales específicas y/o características de carga específicas. Los epítopos conformacionales y no conformacionales se pueden distinguir en que la unión al primero pero no al último se pierde en presencia de disolventes desnaturalizantes.
Un "paratopo" es la parte de un anticuerpo que se une específicamente al epítopo.
Se pretende que el término "anticuerpo", tal como se usa en el presente documento, se refiera a moléculas de inmunoglobulina compuestas por cuatro cadenas polipeptídícas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) ¡nterconectadas por enlaces disulfuro. El término "anticuerpo" también incluye todas las formas recombinantes de anticuerpos, en particular de los anticuerpos descritos en la presente memoria, p. ej. anticuerpos expresados en procariotas, anticuerpos no glicosilados, y cualquier fragmento de anticuerpo de unión al antígeno y derivado como se describe más abajo. Cada cadena pesada está compuesta por una región variable de la cadena pesada ("HCVR" o "VH") y una región constante de la cadena pesada (compuesta por dominios CH1 , CH2 y CH3). Cada cadena ligera está compuesta por una región variable de la cadena ligera ("LCVR o "VL") y una región constante de la cadena ligera (CL). Las regiones VH y VL se pueden subdividir adicionalmente en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR). Cada VH y VL está compuesta por tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde un extremo amino-terminal hacia un extremo carboxi-terminal, en el siguiente orden: FR1 , CDR1 , FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Las regiones variables de las cadenas pesada y ligera contienen un dominio de unión que interacciona con un antígeno. Las regiones constantes de los anticuerpos pueden mediar la unión de la inmunoglobulina a tejidos hospedantes o factores, incluyendo diferentes células del sistema inmunitario (p. ej., células efectoras) y el primer componente (C1 q) del sistema del complemento clásico.
También es posible la sustitución de uno o más residuos de una CDR o la omisión de una o más CDR. Se han descrito anticuerpos en las publicaciones científicas en los cuales se pueden obviar una o dos CDR para la unión. Padlan et al. (1995 FASEB J. 9:133-139) analizaron las regiones de contacto entre anticuerpos y sus antígenos, basándose en estructuras cristalinas publicadas, y concluyeron que solamente alrededor de un quinto a un tercio de los residuos de CDR contactan realmente con el antígeno. Padlan también encontró muchos anticuerpos en los que una o dos CDR no tenían aminoácidos en contacto con un antígeno (véase también, Vajdos et al. 2002 J Mol Biol 320:415-428).
Los residuos de la CDR que no contactan con el antígeno se pueden identificar basándose en estudios previos (por ejemplo a menudo no se requieren los residuos H60-H65 de CDRH2), de regiones de CDR de Kabat que residen fuera de las CDR de Chothia, mediante modelado molecular y/o empíricamente. Si una CDR o uno o varios residuos de la misma se omiten, estos normalmente se sutituyen por un aminoácido que ocupa la correspondiente posición en otra secuencia de anticuerpo humano o un consenso de dichas secuencias. Las posiciones para la sustitución dentro de las CDR y los aminoácidos a sustituir también se pueden seleccionar empíricamente. Las sustituciones empíricas pueden ser sustituciones conservativas o no conservativas.
El término "fragmento de unión al antígeno" de un anticuerpo (o simplemente "porción de unión"), según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad para unirse específicamente a hPCSK9. Se ha mostrado que la función de unión al antígeno de un anticuerpo, puede ser llevada a cabo por fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de los fragmentos de unión incluidos en el término "fragmento de unión al antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) fragmentos Fab, fragmentos monovalentes que consisten en los dominios VL, VH, CL y CH; (ii) fragmentos F(ab')2, fragmentos bivalentes que comprenden dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) fragmentos Fd que consisten en los dominios VH y CH; (iv) fragmentos Fv que consisten en los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo, (v) fragmentos dAb (Ward et al., (1989) Nature 341 : 544-546), que consisten en un dominio VH; (vi) regiones determinantes de la complementariedad aisladas (CDR), y (vii) combinaciones de dos o más CDR aisladas que pueden estar unidas opcionalmente por un conector sintético. Además, aunque los dos dominios del fragmento Fv, VL y VH, están codificados por genes separados, se pueden unir empleando métodos recombinantes, por un conector sintético que permite que sean construidos como una única cadena proteica en la cual las regiones VL y VH se emparejan para formar moléculas monovalentes (denominadas Fv de cadena única (scFv); véanse p. ej., Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; y Huston et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883). También se pretende que dichos anticuerpos de una sola cadena estén incluidos en el término "fragmento de unión al antígeno" de un anticuerpo. Un ejemplo adicional es una proteína de fusión de inmunoglobulina con un dominio de unión que comprende (i) un polipéptido de un dominio de unión que está fusionado a un polipéptido de la región bisagra de una inmunoglobulina, (ii) una región constante CH2 de una cadena pesada de inmunoglobulina fusionada a una región bisagra, y (iii) una región constante CH3 de una cadena pesada de inmunoglobulina fusionada a la región constante CH2. El polipéptido del dominio de unión puede ser una región variable de la cadena pesada o una región variable de la cadena ligera. Las proteínas de fusión de inmunoglobulina con un dominio de unión se describen adicionalmente en los documentos US 2003/0 8592 y US 2003/0133939. Estos fragmentos de anticuerpo se obtienen utilizando mecanismos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, y los fragmentos se escrutan para determinar su utilidad de la misma manera que los anticuerpos intactos. Otros ejemplos de "fragmentos de unión al antígeno" son los también denominados microanticuerpos, que se obtienen de CDR individuales. Por ejemplo, Heap et al. describen un microanticuerpo de 17 residuos de aminoácido obtenidos de la CDR3 de la cadena pesada de un anticuerpo dirigido contra la glicoproteína de la envoltura gp120 del VIH- (Heap CJ et al. (2005) J. Gen. Viral. 86:1791-1800). Otros ejemplos incluyen miméticos de anticuerpos pequeños que comprenden dos o más regiones CDR que están fusionadas entre sí, preferiblemente por medio de regiones marco cognadas. Este mimético de anticuerpo pequeño que comprende la CDR1 de VH y la CDR3 de VL unidas por la FR2 de VH cognada ha sido descrito por Qiu et al. (Qiu X-Q, et al. (2007) Nature biotechnology 25(8):921-929).
De este modo, el término "o anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a moléculas de inmunoglobulina y porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina, esto es, moléculas que contienen un sitio de unión al antígeno que se une inmunoespecíficamente a un antígeno.
Los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos utilizables en la invención pueden ser de cualquier origen animal incluyendo aves y mamíferos. Preferiblemente, los anticuerpos o fragmentos tienen origen humano, de chimpancé, de roedor (p. ej. ratón, rata, cobaya, o conejo), de pollo, de pavo, de cerdo, de oveja, de cabra, de camello, de vaca, de caballo, de burro, de gato, o de perro. Es particularmente preferido que los anticuerpos tengan origen humano o murino. Los anticuerpos de la invención también incluyen moléculas quiméricas en las cuales una región constante de anticuerpo obtenida de una especie, preferiblemente de ser humano, se combina con el sitio de unión al antígeno obtenido de otra especie, p. ej. ratón. Por otra parte los anticuerpos de la invención incluyen moléculas humanizadas en las que el sitio de unión al antígeno de un anticuerpo obtenido de una especie no humana (p. ej. de ratón) se combinan con regiones constantes y marco de origen humano.
Según se ilustra en la presente memoria, los anticuerpos de la invención se pueden obtener directamente a partir de hibridomas que expresan el anticuerpo, o se pueden clonar y exprresar recombinantemente en una célula hospedante (p. ej., una célula CHO, o una célula linfocítica). Otros ejemplos de células hospedantes son los microorganismos, tales como E. coli, y los hongos, tales como las levaduras. Alternativamente, se pueden producir recombinantemente en un animal no humano o una planta transgénicos.
El término "anticuerpo quimérico" hace referencia a aquellos anticuerpos donde una porción de cada una de las secuencias de aminoácidoss de las cadenas pesada y ligera es homóloga a las correspondientes secuencias de los anticuerpos obtenidos de una especie concreta o perteneciente a una clase concreta, mientras el segmento restante de la cadena es homólogo a las correspondientes secuencias de otra especie o clase. Típicamente la región variable de la cadena ligera y pesada imita la regiones variables de los anticuerpos obtenidos de una especie de mamífero, mientras las porciones constantes son homologas a las secuencias de los anticuerpos derivados de otro. Una clara ventaja para esta forma quimérica es que la región variable se puede obtener convenientemente de fuentes conocidas en la actualidad utilizando células B o hibridomas fácilmente asequibles de organismos hospedantes no humanos combinados con regiones constantes obtenidas, por ejemplo, de preparaciones de células humanas. Si bien la región variable tiene la ventaja de facilitar la preparación y la especificidad no resulta afectada por la fuente, es menos probable que la región constante que es humana provoque una respuesta inmunitaria de un sujeto humano cuando se inyectan los anticuerpos que la región constante de una fuente no humana. Sin embargo, la definición no está limitada a este ejemplo concreto.
El término "anticuerpo humanizado" hace referencia a una molécula que tiene un sitio de unión al antígeno que se obtiene esencialmente de una inmunoglobulina de una especie no humana, donde la estructura de inmunoglobulina restante de la molécula se basa en la estructura y/o la secuencia de una inmunoglobulina humana. El sitio de unión al antígeno puede comprender dominios variables completos fusionados a dominios constantes o solamente las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) injertadas en regiones marco apropiadas en los dominios variables. Los sitios de unión al antígeno pueden ser de tipo salvaje o modificados con una o más sustituciones de aminoácidos, p. ej. modificadas para que se asemejen más íntimamente a inmunlgobulinas humanas. Algunas formas de anticuerpos humanizados conservan todas las secuencias CDR (por ejemplo un anticuerpo de ratón humanizado que contiene las seis CDR del anticuerpo de ratón). Otra forma tiene una o más CDR que están alteradas con respecto al anticuerpo original.
Diferentes métodos para humanizar anticuerpos son conocidos por los expertos en la técnica, según lo reseñado por Almagro & Fransson, cuyo contenido es incorporado a la presente como referencia en su totalidad (Almagro JC y Fransson J (2008) Frontiers in Bioscience 13:1619-1633). Almagro & Fransson distinguen entre enfoques racionales y enfoques empíricos. Los enfoques racionales se caracterizan por generar pocas variantes del anticuerpo diseñado genéticamente y evaluar su unión o cualquier otra propiedad de interés. Si las variantes diseñadas no producen los resultados esperados, se inicia un nuevo ciclo de diseño y evaluación de la unión. Los enfoques racionales incluyen el injerto de CDR, Modificación en Superficie, Superhumanización, y Optimización del Contenido de Hebras Humanas. En contraste, los enfoques empíricos se basan en la generación de grandes genotecas de variantes humanizadas y selección de los mejores clones utilizando tecnologías de enriquecimiento o selección de alto rendimiento. Por consiguiente, los enfoques empíricos dependen de una selección fiable y/o un sistema de escrutinio que sea capaz de buscar a través de un vasto espacio de variantes de anticuerpos. Las tecnologías de presentación in vitro, tales como la presentación en fagos y la presentación en ribosomas satisfacen estos requerimientos y son bien conocidos por los expertos. Los enfoques empíricos incluyen genotecas FR, Selección guiada, Barajado de marcos, y Humaneering.
Se pretende que la expresión "anticuerpo humano", tal como se emplea en la presente memoria, incluya anticuerpos que tengan regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Los mAb humanos de la invención pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por las secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (p. ej., mutaciones introducidas mediante mutagénesis al azar o específica del sitio in vitro o mediante mutación somática in vivo), por ejemplo en las CDR y en particular en CDR3. Sin embargo, no se pretende que el término "anticuerpo humano", según se utiliza en la presente memoria, incluya los mAb en los que secuencias de CDR derivadas de la línea germinal humana de otra especie de mamífero (p. ej., ratón), hayan sido injertadas sobre secuencias FR humanas. Los anticuerpos humanos de la invención incluyen anticuerpos aislados de genotecas de inmunoglobulina humana o de animales transgénicos para una o más inmunoglobulinas humanas y que no expresan inmunoglobulinas endógenas, como se describe por ejemplo en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.939.598 de Kucherlapati & Jakobovits.
El término "anticuerpo monoclonal" según se utiliza en la presente memoria hace referencia a una preparación de moléculas de anticuerpo de composición molecular única. Un anticuerpo monoclonal presenta una específicosidad de unión y una afinidad únicas para un epítopo concreto. En una realización, los anticuerpos monoclonales son producidos por un hibridoma que incluye una célula B obtenida de un animal no humano, p. ej. ratón, fusionada a una célula inmortalizada.
El término "anticuerpo recombinante", según se utiliza en la presente memoria, incluye todos los anticuerpos que son preparados, expresados, creados o aislados mediante métodos recombinantes, tales como (a) anticuerpos aislados de un animal (p. ej., a ratón) que es transgénico o transcromosómico con respecto a los genes de inmunoglobulina o un hibridoma preparado a partir de él, (b) anticuerpos aislados de Una célula hospedante transformada para expresar el anticuerpo, p. ej. de un transfectoma, (c) anticuerpos aislados de una genoteca de anticuerpos combinatoria, recombinante, y (d) anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados mediante cualquier otro método que implique empalmar secuencias de genes de inmunoglobulina con otras secuencias de ADN.
El término "transfectoma", según se utiliza en la presente memoria, incluye células hospedantes eucarióticas recombinantes que expresan un anticuerpo, tales como células CHO, células NS/0, células HEK293, células HEK293T, células vegetales, u hongos, incluyendo células de levadura.
Según se utiliza en la presente memoria, un "anticuerpo heterólogo" se define en relación a un organismo transgénico que produce dicho anticuerpo. Este término hace referencia a un anticuerpo que tiene una secuencia de aminoácidos o una secuencia de ácido nucleico codificante correspondiente a la encontrada en un organismo que no consiste en un organismo transgénico, y que se obtiene generalmente de una especie distinta del organismo transgénico.
Según se utiliza en la presente memoria, un "anticuerpo heterohíbrido" hace referencia a un anticuerpo que tiene cadenas ligera y pesada de diferentes orígenes de organismos. Por ejemplo, un anticuerpo que tiene una cadena pesada humana asociada a una cadena ligera mu na es un anticuerpo heterohíbrido.
De este modo, los "anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos" adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, anticuerpos policlonales, monoclonales, monovalentes, biespecíficos, heteroconjugados, multiespecíficos, recombinantes, heterólogos, heterohíbridos, quiméricos, humanizados (en particular injertados con CDR), desinmunizados, o humanos, fragmentos Fab, fragmentos Fab', fragmentos F(ab')2, fragmentos producidos por una genoteca de expresión de Fab, Fd, Fv, Fvs unidos por disulfuro (dsFv), anticuerpos de cadena sencilla (p. ej. scFv), anticuerpos con dos sitios de unión al antígeno o anticuerpos con cuatro sitios de unión al antígeno (Holliger P. et al. (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 90(14), 6444-6448), nanoanticuerpos (también conocidos como anticuerpos de dominio único), anticuerpos anti-idiotípicos (anti-ld) (incluyendo, p. ej., anticuerpos anti-ld para anticuerpos de la invención), y fragmentos de unión al epitopo de cualquiera de los anteriores.
Los anticuerpos descritos en la presente memoria están preferiblemente aislados. Se pretende que un "anticuerpo aislado", según se utiliza en la presente memoria, haga referencia a un anticuerpo que está esencialmente libre de otros mAb que tienen diferentes especificidades antigénicas (p. ej., un anticuerpo aislado que se une específicamente a hPCSK9 está esencialmente libre de mAb que se unen específicamente a antígenos distintos de hPCSK9). Un anticuerpo aislado que se une específicamente a hPCSK9 puede mostrar, sin embargo, reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas PCSK9 de otras especies.
Según se utiliza en la presente memoria, un "antagonista de PCSK9" indica un compuesto que inhibe al menos una actividad biológica de PCS 9, preferiblemente la actividad proteinasa de PCSK9. Los antagonistas de PCSK9 preferidos se caracterizan por unirse a 10%-100% (preferiblemente de 50% a 100%) del PCSK9 presente en sangre cuando se utiliza en cantidades estequiométricas. Los antagonistas de PCSK9 preferidos de la presente invención son los anticuerpos neutralizantes.
Se pretende que un "anticuerpo neutralizante", según se utiliza en la presente memoria (o un "anticuerpo que neutraliza la actividad de PCSK9"), haga referencia a un anticuerpo cuya unión a hPCSK9 da como resultado una inhibición de al menos una actividad biológica de PCSK9, preferiblemente una inhibición de la actividad proteinasa de PCSK9. Esta inhibición de la actividad biológica de PCSK9 se puede evaluar midiendo uno o más indicadores de la actividad biológica de PCSK9 mediante uno o más de los varios análisis in vitro o in vivo convencionales conocidos en la técnica. Estos análisis se describen por ejemplo en el documento US 2010/0166768 A1 , cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.
Puesto que PCSK9 incrementa el colesterol LDL en plasma promoviendo la degradación del receptor de LDL, la actividad de PCSK9 tiene efecto sobre varias enfermedades asociadas al incremento de los niveles de colesterol LDL en plasma. Por consiguiente, los antagonistas de PCSK9, tales como los anticuerpos neutralizantes anti-hPCSK9 o los fragmentos de unión al antígeno del mismo, son útiles para reducir el colesterol total elevado, el colesterol no HDL, el colesterol LDL, y/o la apolipoproteína B100 (ApoB100). Por consiguiente, los antagonistas de PCSK9 son útiles para aliviar, mejorar, inhibir o prevenir varias de estas enfermedades, incluyendo sin limitación hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.
En realizaciones específicas, el anticuerpos anti-PCSK9 o fragmentos de unión al antígeno del mismo descritos en la presente memoria se pueden conjugar con un radical terapéutico ("inmunoconjugado"), tal como una citotoxina, un fármaco quimioterapéutico, un inmunosupresor o un radioisótopo.
Una "sustitución de aminoácido conservativa" es una en la cual un residuo de aminoácido es sustituido por otro residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral (grupo R) con propiedades químicas (por ejemplo, carga o hidrofobicidad) similares. En general, una sustitución de aminoácido conservativa no cambiará sustancialmente las propiedades funcionales de una proteína. En los casos en los que dos o más secuencias de aminoácidos difieren entre sí por sustituciones conservativas, se pueden ajustar el porcentaje o el grado de similitud al alza para corregir la naturaleza conservativa de la sustitución. Los métodos para realizar este ajuste son bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, p. ej., Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331. Los ejemplos de los grupos de aminoácidos que tienen cadenas laterales con propiedades químicas similares incluyen 1 ) cadenas laterales alifáticas: glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina; 2) cadenas laterales con hidroxilo alifático: serina y treonina; 3) cadenas laterales que contienen amida: asparagina y glutamina; 4) cadenas laterales aromáticas: fenilalanina, tirosina y triptófano; 5) cadenas laterales básicas: lisina, arginina e histidina; 6) cadenas laterales ácidas: aspartato y glutamato, y 7) cadenas laterales que contienen azufre: cisteína y metionina.
Los grupos preferidos para la sustitución de aminoácidos conservativa son: valina-leucina-isoleucina, fenilalanina- tirosina, lisina-arginina, alanina-valina, glutamato-aspartato, y asparagina-glutamina. Como alternativa, un reemplazo conservativo es cualquier cambio que tiene un valor positivo en la matriz de probabilidad logarítmica PAM250 descrita por Gonnet y col. (1992) Science 256: 1443-45. Un reemplazo "moderadamente conservativo" es cualquier cambio que tenga un valor no negativo en la matriz de probabilidad logarítmica PAM250. Dado el código genético conocido, y las técnicas de ADN recombinante y sintético, los científicos expertos pueden construir fácilmente ADN que codifiquen variantes de aminoácidos conservativas.
Según se utiliza en la presente memoria, las "sustituciones no conservativas" o los "intercambios de aminoácidos no conservativos" se definen como intercambios de un aminoácido por otro aminoácido enumerado en un grupo diferente de los siete grupos de aminoácidos convencionales 1 ) a 7) mostrados antes.
El término "identidad sustancial" o "sustancialmente idéntico", cuando hace referencia a un ácido nucleico o a un fragmento del mismo, indica que, cuando se alinea óptimamente con inserciones o deleciones de nucleótidos apropiadas con otro ácido nucleico (o su hebra complementaria), existe una identidad de la secuencia de nucleótidos en al menos alrededor de 90%, y más preferiblemente al menos alrededor de 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de las bases de nucleótidos, como se mide mediante cualquier algoritmo de identidad de secuencia bienconocido, tal como FASTA, BLAST o GAP, como se comenta más abajo.
Aplicado a los polipéptidos, el término "similitud sustancial" o "sustancialmente similar" significa que dos secuencias de péptidos, cuando se alinean óptimamente, por ejemplo mediante los programas GAP o BESTFIT utilizando los pesos del espacio por defecto, comparten al menos 90% de identidad de la secuencia, incluso más preferiblemente al menos 95%, 98% o 99% de identidad de la secuencia. Preferiblemente, las posiciones de los residuos que no son idénticos difieren en sustituciones conservativas de aminoácidos.
La similitud de secuencia para los polipéptidos se mide típicamente utilizando un soporte lógico de análisis de secuencias. El programa informático de análisis de proteínas empareja secuencias similares, empleando medidas de similitud asignadas a diversas sustituciones, deleciones y otras modificaciones, entre ellas las sustituciones conservativas de aminoácidos. Por ejemplo, el soporte lógico GCG contiene programas tales como GAP y BESTFIT que se pueden utilizar con parámetros por defecto para determinar la homología de secuencia o la identidad de secuencia entre polipéptidos íntimamente relacionados, tales como polipéptidos homólogos de diferentes especies de organismos o entre una proteína de tipo salvaje y una muteína de la misma. Véase, por ejemplo, GCG Versión 6.1. Las secuencias de polipéptidos también se pueden comparar utilizando FASTA con los parámetros por defecto o recomendados; un programa de GCG Versión 6.1 . FASTA (por ejemplo, FASTA2 y FASTA3) proporciona alineamientos e identidad porcentual de secuencia de las regiones con el mejor solapamiento entre las secuencias de búsqueda y las encontradas (Pearson (2000), citado más arriba). Otro algoritmo preferido cuando se compara una secuencia de la invención con una base de datos que contiene un gran número de secuencias de organismo diferentes es el programa informático BLAST, especialmente BLASTP o TBLASTN, utilizando parámetros por defecto. Véanse, por ejemplo, Altschul y otros, (1990) J. Mol. Biol. 215: 403 410 y (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389 402, cada uno de los cuales se incorpora a la presente por referencia.
Cuando se hace referencia en la presente solicitud a porcentajes de identidad de secuencia, estos porcentajes se calculan en relación con la longitud total de la secuencia más larga, si no se indica específicamente otra cosa. Este cálculo en relación con la totalidad de la secuencia más larga se aplica tanto a secuencias de ácidos nucleico como a secuencias de polipéptidos.
Según se utiliza en la presente memoria, "trata", "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad o trastorno significa lograr uno o más de los siguientes: (a) reducir la gravedad y/o duración de the trastorno; (b) limitar o prevenir el desarrollo de síntomas característicos del trastorno o los trastornos que se estén tratando; (c) inhibir el empeoramiento de síntomas característicos del trastorno o los trastornos que se estén tratando; (d) limitiar o prevenir la recurrencia del trastorno o los trastornos en pacientes que han tenido previamente el trastorno o los trastornos; y (e) limitar o prevenir la recurrencia de los síntomas en pacientes que eran previamente sintomáticos para el trastorno o los trastornos.
Según se utiliza en la presente memoria, "previene", "prevenir", "prevención", o "profilaxis" de una enfermedad o trastorno significa prevenir que se produzca el trastorno en un sujeto.
Según se utilizan en la presente memoria, las expresiones "se administra" y "se va a administrar" tienen el mismo significado que "se prepara para ser administrado". En otras palabras, la afirmación de que un compuesto activo "se administra" debe ser entendida como que dicho compuesto activo ha sido formulado y elaborado en dosis de manera que dicho compuesto activo está en un estado susceptible de ejercer su actividad terapéutica.
Se pretende que los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad terapéutica" representen la cantidad de un fármaco o un agente farmacéutico que logrará la respuesta biológica o médica de un tejido , un sistema, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro facultativo. Se pretende que el término "cantidad profilácticamente eficaz" represente la cantidad de un fármaco farmacéutico que evitará o reducirá el riesgo de aparición del evento biológico o médico que se desea prevenir en un tejido, un sistema, animal o humano por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro facultativo. Concretamente, la dosis que recibe un paciente se puede seleccionar de manera que logre la reducción de la cantidad de colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) deseada; la do$is que recibe un paciente también debe ser titulada a lo largo del tiempo con el fin de alcanzar el nivel de LDL objetivo. El régimen de dosificación que utiliza el anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo como se describe en la presente memoria se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo el tipo, la especie, la edad, el peso, el índice de masa corporal, el sexo y el estado médico del paciente; la gravedad de la afección que se va a tratar; la potencia del compuesto seleccionado que se va a administrar; la vía de administración;el propósito de su administración; y la función renal y hepática del paciente.
Según se utiliza en la presente memoria, un "paciente" representa cualquier animal humano o no humano, tal como un mamífero, reptil o ave que se pueda beneficiar de un tratamiento con los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos descritos en la presente memoria. Preferiblemente, un "paciente" se selecciona del grupo que consiste en animales de laboratorio (p. ej. ratón o rata), animales domésticos (incluyendo p. ej. cobaya, conejo, pollo, pavo, cerdo, oveja, cabra, camello, vaca, caballo, burro, gato, o perro), roedor o primates incluyendo chimpancé, gorila, bonobo y seres humanos. Es particularmente preferido que el "paciente" sea un ser humano.
Los términos "sujeto" o "individuo" se utilizan indistintamente en la presente memoria. Según se utiliza en la presente memoria, un "sujeto" hace referencia a un animal humano o no humanol (p. ej. un mamífero, ave, reptil, pez, anfibio o invertebrado; preferiblemente un individuo que se puede beneficiar de uno de los diferentes aspectos de la presente invención (p. ej. un método de tratamiento o un fármaco identificado por los presentes métodos) o que se puede utilizar como animal de laboratorio para la identificación o caracterización de un fármaco o un método de tratamiento. El individuo puede ser p. ej. un ser humano, un animal salvaje, un animal doméstico o un animal de laboratorio; los ejemplos comprenden: mamífero, p. ej. primate humano, no humano (chimpancé, bonobo, gorila), perro, gato, roedor (p. ej. ratón, cobaya, rata, hámster o conejo, caballo, burro, vaca, oveja, cabra, cerdo, camello; ave, tal como pato, paloma, pavo, ganso o pollo; reptil tal como: tortuga, serpiente, lagartija, anfibio tal como rana (p. ej. Xenopus laevis); pez tal como koi o pez cebra; invertebrado tal como gusano (p. ej. c. elegans) o insecto (tal como una mosca, p. ej. drosophila melanogaster). El término individuo también comprende las diferentes fases evolutivas morfológicas de aves, peces, reptiles o insectos, tales como huevo, pupa, larva o imago. Se prefiere adicionalmente que el sujeto sea un "paciente".
Según se utiliza en la presente memoria, "forma de dosificación unitaria" hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y/o animales, conteniendo cada una una cantidad predeterminada de material activo (p. ej., de alrededor de 50 a alrededor de 500 mg de anticuerpo PCSK5 y/o p. ej. de 0,05 mg a 100 mg de inhibidor de HMG-CoA reductasa) calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el diluyente farmacéutico, vehículo o vehículo requeridos. Las especificaciones para las formas de dosificación unitarias novedosas de está invención vienen dictadas y dependen directamente de (a) las características únicas del material activo y el efecto terapéutico concreto que se vaya a lograr, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de composición de dicho material activo para uso terapéutico en anímales o seres humanos, como se describe en esta memoria descriptiva, siendo estos rasgos de la presente invención. Los ejemplos de las formas de dosificación unitarias de acuerdo con está invención son viales, comprimidos, cápsulas, trociscos, supositorios, paquetes de polvo, obleas, sellos, ampollas, múltiples segregados de cualquiera de los anteriores, y otras formas como se describe en el presente documento o se conoce generalmente en la técnica. Una o más de tales formas de dosificación unitarias del anticuerpo pueden estar comprendidas en un artículo manufacturado de la presente invención, que comprende opcionalmente además una o más formas de dosificación unitarias de un inhibidor de HMG-CoA reductasa (p. ej. un blíster de comprimidos que comprenden como ingrediente activo el inhibidor de HMG-CoA reductasa).
El término "material activo" hace referencia a cualquier material con actividad terapéutica, tal como uno o más ingrediente activos. Los ingrediente activos que se van a emplear como agentes terapéuticos se pueden preparar fácilmente en dicha forma de dosificación unitaria con el uso de los materiales farmacéuticos que son a su vez asequibles en la técnica y se pueden preparar mediante procedimientos establecidos.
Las siguientes preparaciones son ilustrativas de la preparación de las formas de dosificación unitarias de la presente invención, y no una limitación de la misma. Se pueden preparar varias formas de dosificación que encarnan la presente invención. Por ejemplo, una dosificación unitaria por vial puede contener 0,5 mi, 1 mi, 2 mi, 3 mi, 4 mi, 5 mi, 6 mi, 7 mi, 8 mi, 9 mi, 10 mi, 15 mi, o 20 mi de anticuerpo PCSK5 o un fragmento del mismo que oscila de alrededor de 40 a alrededor de 500 mg de anticuerpo PCSK5. Si fuera necesario, estas preparaciones se pueden ajustar a una concentración deseada añadiendo un diluyeme estéril a cada vial. En una realización, los ingredientes de formulación de la invención se suministran o bien por separado o bien mezclados en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en forma de polvo liofilizado seco o producto concentrado sin agua en un recipiente sellado herméticamente tal como un vial, una ampolla o un sobrecito indicando la cantidad de agente activo. Cuando la composición se va a administrar por infusión, puede dispensarse con un frasco de infusión que contiene solución salina o agua estéril de calidad farmacéutica. Cuando la composición se administra mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril o solución salina para inyectables, de forma que los ingredientes se pueden mezclar antes de su administración.
Las formulaciones de la invención incluyen composiciones de fármacos a granel útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas (p. ej., composiciones que son adecuadas para su administración a un sujeto o paciente) que se pueden utilizar en la preparación de formas de dosificación unitarias. En una realización preferida, una composición de la invención es una composición farmacéutica. Tales composiciones comprenden una cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos (p. ej., un anticuerpo de la invención u otro agente profiláctico o terapéutico), y un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferiblemente, las composiciones farmacéuticas se formulan para que sean adecuadas para la ruta de administración a un sujeto.
Los materiales o ingredientes activos (p. ej. anticuerpos o fragmentos de los mismos de inhibidores de HMG-CoA reductasa) se pueden formular como diferentes formas de dosificación incluyendo formas de dosificación sólidas para su administración oral tales como cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos, formas de dosificación líquidas para su administración oral tales como emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, composicionse administra rectal o vaginal, preferiblemente supositorios, y formas de dosificación para su administración tópica o transdérmica tales como pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches farmacéuticamente aceptables.
En una realización específica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o estatal de los Estados Unidos o la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) o enumerada la Farmacopea de los Estados Unidos U.S. Pharmacopeia (United States Pharmacopeia-33/Naciónal Formulary-28 Reissue, publicado por the United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville Md., fecha de publicación: April 2010) u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más concretamente en seres humanos. El término "vehículo" hace referencia a un diluyente, coadyuvante {p. ej., coadyuvante de Freund (completo y incompleto)), excipiente, o vehículo con el cual se administra el agente terapéutico. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los derivados de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un vehículo preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. También pueden emplearse disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehículos líquidos, particularmente para disoluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato cálcico, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada deshidratada, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Para el uso de excipientes (adicionales) y su uso véase también "Handbook of _ Pharmaceutical excipiente", quinta edición, R.C.Rowe, P.J. Seskey y S.C. Owen, Pharmaceutical Press, London, Chicago. La composición, si se desea, también puede contener cantidades minoritarias de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponadores del pH. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La formulación oral puede incluir vehículoes convencionales tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Los ejemplos de los vehículoes farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin. Tales composiciones contendrán una cantidad profilácticamente terapéuticamente eficaz del anticuerpo, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de vehículo para proporcionar la forma para la administración apropiada al paciente. La formulación debe adecuarse al modo de administración.
Generalmente, los ingredientes de las composiciones de la invención se suministran o bien separadamente o bien mezcladas entre sí en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en forma de una formulación seca para su disolución tal como un polvo liofilizado, polvo deshidratado mediante congelación o producto concentrado sin agua en un recipiente sellado herméticamente tal como una ampolla o un sobrecito indicando la cantidad de agente activo. Los ingredientes de composiciones de la invención también se pueden suministrar como una formulación líquida mixta (i.e. solución para su inyección o infusión) en un recipiente sellado herméticamente tal como una ampolla, sobrecito, una jeringa precargada o dispositivo autoinyectable, o un cartucho para una jeringa o aplicador reutilizables (p. ej. dispositivo de inyección tipo pluma o dispositivo autoinyectable). Cuando la composición se va a administrar por infusión, puede dispensarse con un frasco de infusión que contiene solución salina o agua estéril de calidad farmacéutica. Cuando la composición se administra mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril o solución salina para inyectables, de forma que los ingredientes se pueden mezclar antes de su administración.
La invención también facilita que la formulación sea envasada en un recipiente sellado herméticamente tal como una ampolla o un sobrecito indicando la cantidad de anticuerpo. En una realización, la formulación de la invención que comprende un anticuerpo se suministra en forma de una formulación seca, tal como un polvo liofilizado esterilizado, polvo deshidratado mediante congelación, polvo secado mediante pulverización o producto concentrado sin agua en un recipiente sellado herméticamente y se puede reconstituir, p. ej., con agua o solución salina hasta la concentración apropiada para su administración a un sujeto. En otra realización el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se suministran en forma de una formulación líquida tal como una solución para su inyección o infusión. En una realización, la formulación de la invención que comprende un anticuerpo se suministra en forma de una formulación seca o en forma de una formulación líquida en un recipiente sellado herméticamente a una dosificación unitaria de al menos 40 mg, al menos 50 mg, más preferiblemente de al menos 75 mg, al menos 100 mg, al menos 150 mg, al menos 200 mg, al menos 250 mg, al menos 300 mg, al menos 350 mg, al menos 400 mg, al menos 450 mg, 0 al menos 500 mg, de un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo. La formulación liofilizada de la invención que comprende un anticuerpo se debe almacenar entre 2 y 8o C en su recipiente original y el anticuerpo se debe administrar en 2 horas, preferiblemente en 6 horas, en 5 horas, en 3 horas, o en 1 hora después de ser reconstituido. La formulación de la invención que comprende los anticuerpos se puede formular como una forma neutra o salina. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con aniones tales como las derivadas de ácidos clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., y las formadas con cationes tales como las derivadas de sodio, potasio, amonio, calcio, hidróxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína, etc.
Los sujetos adultos están caracterizados por tener "hipertensión" o una presión arterial elevada cuando tienen una presión arterial sistólica de más de 140 mmHg y/o una presión arterial diastólica de más de 90 mmHg.
Las poblaciones específicas tratables mediante los métodos terapéuticos de la invención incluyen sujetos con una o más de las siguientes afecciones: sujetos indicados para la aféresis de LDL, sujetos con mutaciones que activan PCSK9 (mutaciones de ganancia de función, "GOF"), sujetos con niveles totales de colesterol elevados, sujetos con niveles elevados de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL), sujetos con hipercolesterolemia primaria, tal como sujetos con Hipercolesterolemia Familiar o No Familiar primaria, sujetos con hipercolesterolemia familiar heterozigótica (heFH); sujetos con hipercolesterolemia, especialmente hipercolesterolemia primaria, que no toleran las estatinas o que no son controlados con estatinas; y sujetos en riesgo de desarrollar hipercolesterolemia que se pueden tratar pervieneivamente. Otras indicaciones incluyen hiperlipidemia y dislipidemia asociada con causas secundarias tales como diabetes mellitus de Tipo 2, enfermedades hepáticas colestáticas (cirrosis biliar primaria), síndrome nefrótico, hipotiroidismo, obesidad; y la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares, tales como la enfermedad cardíaca coronaria (CHD). Las afecciones o trastornos enumerados para las poblaciones de sujetos anteriores son afecciones o trastornos, para los cuales es especialmente adecuado el tratamiento con el anticuerpo de la invención.
Sin embargo, dependiendo de la gravedad de las enfermedades y afecciones anteriormente mencionadas, el tratamiento de sujetos con los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de la invención puede estar contraindicado para ciertas enfermedades y afecciones.
El término "efecto adverso" (o efecto secundario) hace referencia a un efecto nocivo y no deseado que resulta de una medicación. Un efecto adverso puede ser denominado un "efecto secundario", cuando se considera que es secundario a un efecto terapéutico principal. Algunos efectos adversos se producen solo cuando se comienza, aumenta o interrumpe un tratamiento. Los efectos adversos pueden ocasionar las complicaciones médicas de una enfermedad y afectan negativamente a su prognosis. Los ejemplos de los efectos secundarios son reacciones alérgicas, vómitos, dolor de cabeza, o mareo o cualquier otro efecto descrito en la presente memoria .
Según se utiliza en la presente memoria, "trata", "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad o trastorno significa lograr uno o más de los siguientes: (a) reducir la gravedad y/o duración de the trastorno; (b) limitar o prevenir el desarrollo de síntomas característicos del trastorno(s) que se esté tratando; (c) inhibir el empeoramiento de síntomas característicos del trastorno(s) que se esté tratando; (d) limitiar o prevenir la recurrencia del trastorno o los trastornos en pacientes que han tenido previamente el trastorno o los trastornos; y (e) limitar o prevenir la recurrencia de los síntomas en pacientes que eran previamente sintomáticos para el trastorno o los trastornos.
Según se utiliza en la presente memoria, "previene", "prevenir", "prevención", o "profilaxis" de una enfermedad, afección o trastorno significa prevenir que se produzca un trastorno, enfermedad o afección en un sujeto.
Se entiende que niveles totales de colesterol elevados en el contexto de la presente invención son niveles totales de colesterol de 200 mg/dL o más, especialmente 240 mg/dL o más. Las directrices de tratamiento internacionales recomiendan reducir C-LDL a <2,0-2,6 mmoles/L (<77-100 mg/dL) en pacientes con enfermedades cardiovasculares (CVD) establecidas y a <1 , 8-2,0 mmoles/L (<70-77 mg/dL) en grupos de alto riesgo tales como los que tienen CVD más diabetes, tabaquismo, hipertensión mal controlada, síndrome metabólico o infarto de miocardio previo. Se entiende así que niveles de C-LDL elevados en el contexto de la presente invención son niveles de C-LDL de 77 mg/dL o más (especialmente para pacientes con una o más de las características siguientes: CVD establecidas y diabetes, con tabaquismo, hipertensión mal controlada, síndrome metabólico o infarto de miocardio previo) y 100 mg/dL o más (especialmente para pacientes con CVD establecidas), 130 mg/dL o más, ó 160 mg/dL ó 190 mg/dL o más. Se entiende que bajos niveles de lipoproteína de Alta densidad (niveles de HDL) en el contexto de la presente invención son preferiblemente menos de alrededor de 40 mg/dL.
Se entiende que niveles totales de colesterol elevados en el contexto de la presente invención son preferiblemente niveles totales de colesterol de 200 mg/dL o más, especialmente 240 mg/dL o más. Las directrices de tratamiento internacionales recomiendan reducir C-LDL a <2,0-2,6 mmoles/L (<77-100 mg/dL) en pacientes con enfermedades cardiovasculares (CVD) establecidas y a <1 ,8-2,0 mmoles/L (<70-77 mg/dL) en grupos de alto riesgo tales como los que tienen CVD más diabetes, tabaquismo, hipertensión mal controlada, síndrome metabólico o infarto de miocardio previo. Se entiende así que niveles de C-LDL elevados en el contexto de la presente invención son niveles de C-LDL de 77 mg/dL o más (especialmente para pacientes con una o más de las características siguientes: CVD establecidas y uno o más de [diabetes, con tabaquismo, hipertensión mal controlada, síndrome metabólico o infarto de miocardio previo]) y 100 mg/dL o más (especialmente para pacientes con CVD establecidas), 130 mg/dL o más, ó 160 mg/dL ó 190 mg/dL o más. Se entiende que bajos niveles de lipoproteína de Alta densidad (niveles de HDL) en el contexto de la presente invención son preferiblemente menos de alrededor de 40 mg/dL.
Los términos "no controlada por estatinas" o "resistente a estatinas", especialmente en el contexto de hiperlipidemia, hipercolesterolemia etc., se usan como sinónimos en la presente memoria y se refieren a afecciones tales como hiperlipidemia, donde el tratamiento con una estatina (es decir, la administración regular de una estatina tal como atorvastatina a un paciente) no reduce significativamente el nivel total de colesterol o C-LDL o no es suficiente para establecer niveles normolipidémicos para el paciente o para establecer un nivel lipidémico (por ejemplo, colesterol total o C-LDL) que no es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Esto significa por ejemplo que el tratamiento con estatina no es suficiente para establecer niveles de menos de 130 mg/dL en general, o de menos de 100 mg/dL (por ejemplo aproximadamente >77 mg/dL a aproximadamente 100 mg/dL), especialmente en pacientes con enfermedades cardiovasculares establecidas, o para establecer niveles de aproximadamente menos de 77 mg/dL (por ejemplo, aproximadamente >70-77 mg/dL), especialmente en grupos de alto riesgo tales como los que tienen CVD más diabetes, tabaquismo, hipertensión mal controlada, síndrome metabólico o infarto de miocardio previo. En el contexto de la presente invención, la resistencia a estatinas se refiere preferiblemente a resistencia a atorvastatina.
Realizaciones de la invención La presente invención se describirá ahora adicionalmente. En los siguientes pasajes se definen con más detalle diferentes aspectos de la invención. Cada aspecto definido de este modo se puede combinar con cualquier otro aspecto o aspectos a no ser que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada por ser preferida o ventajosa se puede combinar con cualquier otra característica o características indicadas por ser preferidas o ventajosas, a no ser que se indique claramente lo contrario.
En un primer aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende de alrededor de 40 a alrededor de 500 mg de un anticuerpo que se une específicamente a una proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los anticuerpos o fragmentos de los mismos adecuados para poner en práctica el primer aspecto se describen en la sección, "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención". Las realizaciones preferidas de los anticuerpos o fragmentos de los mismos se describen p. ej. en el cuarto, séptimo y undécimo aspecto de la presente invención.
De acuerdo con una realización preferida, la composición farmacéutica comprende de alrededor de 40 a alrededor de 500 mg o de alrededor de 50 a alrededor de 500 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno por dosis.
De acuerdo con otra realización preferida, la composición farmacéutica comprende de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg o alrededor de 500 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo.
De acuerdo con otra realización preferida, la composición farmacéutica comprende de alrededor de 150, 200 o 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo .
De acuerdo con otra realización preferida, la composición farmacéutica comprende una dosis eficaz de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana), donde la dosis es suficiente para la reducción sostenida de los niveles de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) a lo largo de un período de-al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos18, al menos 19, al menos 20, al menos 21 , al menos 22, al menos 23 o al menos 28 días después de su administración, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otra realización preferida, la dosis es suficiente para la reducción sostenida de los niveles de C-LDL a lo largo de un período de al menos 14 días, 28 días o 1 mes.
De acuerdo con otra realización preferida la composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
De acuerdo con otra realización preferida la composición farmacéutica se dispone junto con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
De acuerdo con otra realización preferida el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina, seleccionada preferiblemente de la lista que consiste en: cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina o pravastatina y es preferiblemente atorvastatina.
De acuerdo con otra realización preferida, la composición farmacéutica comprende de alrededor de 0,05 mg a alrededor de 100 mg, alrededor de 0,5 mg a alrededor de 00 mg, alrededor de 5 mg a alrededor de 90 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 40 mg o alrededor de 80 mg del inhibidor de HMG-CoA reductasa y preferiblemente alrededor de 10, alrededor de 20, alrededor de 40 o de alrededor de 80 mg.
En realizaciones más preferidas del primer y los otros aspectos de la presente invención, la estatina es - cerivastatina en una cantidad de entre 0,05 mg y 2 mg, preferiblemente de 0,2 mg, 0,4 mg, o 0,8 mg; - atorvastatina en una cantidad de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; - simvastatina en una cantidad de entre 2 mg y 100 mg, de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; - pitavastatina en una cantidad de entre 0,2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, o 20 mg; - rosuvastatin en una cantidad de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 10 mg, 20 mg, o 40 mg; - fluvastatin en una cantidad de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 20 mg, 40 mg, u 80 mg; - lovastatina en una cantidad de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; o - pravastatina en una cantidad de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, la composición farmacéutica comprende una dosis eficaz de inhibidor de HMG-CoA reductasa para reducir los niveles de D-LDL por medio de su administración una vez al día.
En realizaciones más preferidas del primer aspecto de la presente invención, la estatina es - cerivastatina administrada a una dosificación diaria de entre 0,05 mg y 2 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 0,2 mg, 0,4 mg, o 0,8 mg; - atorvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; - simvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; - pitavastatina administrada a una dosificación diaria de entre 0,2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, o 20 mg; - rosuvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 10 mg, 20 mg, o 40 mg; - fluvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 20 mg, 40 mg, u 80 mg; - lovastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; o - pravastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg.
De acuerdo con una realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo tienen una o más de las siguientes características cuando se administran a un sujeto, tal como un manífero humano o no humano: a. reducción de los niveles de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -25% a alrededor de -40% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días después de su administración a un sujeto, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -25% y más preferiblemente de al menos -30% con respecto al nivel de predosificación, particularmente si se administra a una dosis de alrededor de 40 a alrededor de 60 mg, preferiblemente alrededor de 45 a alrededor de 55 mg y más preferiblemente alrededor de 50 mg en un régimen de administración bisemanal (en semanas alternas, C2S); b. reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -50% a alrededor de -65% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días después de su administración a un sujeto, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -40% y más preferiblemente de al menos -45% con respecto al nivel de predosificación, particularmente si se administra a una dosis de alrededor de 100 mg C2S. reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -60 % a al menos alrededor de -75% [p. ej. al menos alrededor de -60 %, al menos alrededor de -65%, al menos alrededor de -70 o al menos alrededor de -75%] con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días después de su administración a un sujeto, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -55% y más preferiblemente de al menos -60% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 150 mg C2S, reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de 40% a alrededor de 75% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 28 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -35% y más preferiblemente de al menos -40% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 200 mg C4S reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -50 % a alrededor de -75% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 28 días después de su administración a un sujeto, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -40% y más preferiblemente de al menos -45% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 300 mg C4S, f. aumento de los niveles de colesterol HDL en suero de al menos 2%, al menos 2,5%, al menos, 3%, al menos 3,5%, al menos 4%, al menos 4,5%, al menos 5% o al menos 5,5% con respecto al nivel de predosificación después de su administración a un sujeto, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 150 mg C2S, g. efecto pequeño o no medible sobre los niveles de troponina después de su administración a un sujeto, h. aumento de uno o más de: Niveles totales de colesterol, niveles de ApoB, niveles de C no HDL, relación de Apo-B/ApoA-1 , después de su administración a un sujeto.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son capaces de superar la resistencia a las estatinas cuando se administran a un sujeto con hipercolesterolemia resistente a las estatinas.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92 secuencias sustancialmente idénticas que tienen al menos una identidad de 98% o 99% con las mismas.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92 o un par de secuencias sustancialmente idénticas que tienen al menos una identidad de 98% o 99% con las mismas.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo se unen a un epítopo que comprende el residuo de aminoácido 238 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755).
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se unen a un epítopo que no comprende un residuo de aminoácido en las posiciones 238, 153, 159 y/o 343 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755).
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se unen a un epítopo que no comprende un residuo de aminoácido en las posiciones 192, 194, 197 y/o 237 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755).
La composición farmacéutica se puede formular de acuerdo con cualquier formulación aplicable farmacéuticamente como es conocido en la técnica, y específicamente como se describe en el presente documento, tal como una formulación seca para su disolución o formulación líquida. Las formulaciones de anticuerpos adecuadas son conocidas en la técnica y comprenden formulaciones secas (p. ej. deshidratadas mediante congelación, secadas mediante pulverización o liofilizadas, productos concentrados sin agua) así como formulaciones líquidas (p. ej. soluciones). Las formulaciones adecuadas de estatinas son también conocidas en la técnica y comprenden formulaciones secas así como formulaciones líquidas, p. ej. suspensiones, dispersiones y soluciones (para una referencia, véasep. ej. "Statins therapy: a review on conventional and novel formulation approaches" R. Tiwari y K. Pathak, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011 , que se incorpora a la presente en su totalidad).
De acuerdo con una realización preferida, la composición farmacéutica comprende el anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno del mismo o la composición farmacéutica en forma de una formulación seca para su disolución tal como un polvo liofilizado, polvo deshidratado mediante congelación o producto concentrado sin agua.
De acuerdo con otra realización preferida, la composición farmacéutica comprende el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo en forma de una formulación líquida, p. ej. solución para su inyección o infusión.
De acuerdo con otra realización preferida, la composición farmacéutica comprende el inhibidor de HMG-CoA reductasa en forma de una formulación oral o peroral, p. ej. cápsula o comprimido, o en forma de una formulación líquida, p. ej. suspensión, dispersión o solución, p. ej. para su administración peroral, inyección o infusión.
De acuerdo con otra realización preferida la composición farmacéutica se utiliza en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto o para reducir los niveles de colesterol total elevados o de C-LDL elevados. Otros usos preferidos, regímenes de dosificación, regímenes de administración del anticuerpo o fragmento del mismo o del inhibidor de HMG-CoA reductasa, o poblaciones que se van a tratar con la composición descrita en la presente solicitud, por ejemplo en el séptimo, undécimo a decimotercer o decimoctavo a decimonoveno aspecto.
En un segundo aspecto, la presente invención tiene que ver con una solución inyectable del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente invención, y preferiblemente que comprende de alrededor de 40 mg a alrededor de 200 mg o de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg, p. ej. alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg o de alrededor de 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo por volumen de 1 mi.
Las preparaciones inyectables pueden incluir formas de dosificación para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intracutáneas e intramusculares, infusiones por vía intravenosa, etc. Estas preparaciones inyectables se pueden preparar por métodos conocidos públicamente, por ejemplo, las preparaciones inyectables se pueden preparar, p. ej., disolviendo, suspendiendo o emulsionando el anticuerpo o su sal descrito anteriormente en un medio acuoso estéril o un medio oleoso utilizado convencionalmente para inyectables. Un medio acuoso para los inyectables, puede ser, por ejemplo, una solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que se puede utilizar junto con un agente solubilizante adecuado, tal como un alcohol (p. ej., etanol), un polialcohol (p. ej., propilenglicol, polietilenglicol), un tensioactivo no iónico [p. ej., polisorbato 80, HCO-50 (polioxietileno (50 mol), un aducto de aceite de ricino hidrogenado)], etc. Como medio oleoso, se emplea, p. ej., aceite de sésamo, aceite de soja, etc., el cual se puede utilizar junto con un agente solubilizante, tal como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. La inyección así preparada se carga preferentemente en una ampolla adecuada. Una composición farmacéutica de la presente invención se puede liberar subcutáneamente o intravenosamente con una aguja y una jeringa convencionales. Además, con respecto a la liberación subcutánea, a dispositivo de liberación mediante inyección de tipo pluma fácilmente tiene aplicaciones en la liberación de una composición farmacéutica de la presente invención. Tal dispositivo de liberación mediante inyección de tipo pluma puede ser reutilizable o desechable. Un dispositivo de inyección tipo pluma desechable utiliza generalmente un un cartucho remplazable que contiene una composición farmacéutica. Una vez que toda la composición farmacéutica del interior del cartucho ha sido administrada y el cartucho está vacío, el cartucho vacío se puede descartar y remplazar por un nuevo cartucho que contiene la composición farmacéutica. El dispositivo de liberación mediante inyección de tipo pluma se puede reutilizar a continuación. En un dispositivo de liberación mediante inyección de tipo pluma desechable, no hay un cartucho remplazable. En lugar de eso, el dispositivo de liberación mediante inyección de tipo pluma desechable viene precargado con la composición farmacéutica contenida en un reservorio en el interior del dispositivo. Una vez que el reservorio se ha vaciado de la composición farmacéutica, se descarta el dispositivo completo.
En un tercer aspecto la presente invención tiene que ver con una formulación seca como se describe en el presente documento que comprende el ¦ anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente invención, y que comprende perferiblemente de alrededor de 40 mg a alrededor de 500 mg, de 50 a alrededor de 500 mg, de alrededor de 50 a alrededor de 400, de alrededor de 50 a alrededor de 300 p. ej. alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg o alrededor de 500 mg y más preferiblemente alrededor de 50 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg e incluso más preferiblemente alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg o alrededor de 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo por dosis.
Las formulaciones de anticuerpos adecuadas en general son conocidas en la técnica y comprenden formulaciones secas (p. ej. deshidratadas mediante congelación, secadas mediante pulverización o liofilizadas, productos concentrados sin agua) así como formulaciones líquidas (p. ej. soluciones). Las formulaciones adecuadas de estatinas son también conocidas en la técnica y comprenden formulaciones secas así como formulaciones líquidas, p. ej. suspensiones, dispersiones y soluciones (para una referencia, véasep. ej. "Statins therapy: a review on conventional and novel formulation approaches" R. Tiwari y K. Pathak, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011 , que se incorpora a la presente en su totalidad).
Las formulaciones de la presente invención pueden comprender ingredientes activos adicionales tales como un inhibidor de HMG-CoA reductasa como se describe en el presente documento. Las realizaciones preferidas de las formulaciones de acuerdo con la presente invención se describen en otras secciones de la presente solicitud, p. ej. en los otros aspectos de la presente invención tales como el primer o el cuarto aspecto.
De acuerdo con un cuarto aspecto, la presente invención tiene que ver con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana), que forma parte de una de las composiciones farmacéuticas de la invención.
De acuerdo con una realización preferida, el anticuerpo está caracterizado por uno o más de los siguientes rasgos después de su administración a un sujeto, preferiblemente un mamífero humano o no humano : 1. reducción de los niveles de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -25% a alrededor de -40% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -25% y más preferiblemente de al menos -30% con respecto al nivel de predosificación, particularmente si se administra a una dosis de alrededor de 40 a alrededor de 60 mg, preferiblemente alrededor de 45 a alrededor de 55 mg y más preferiblemente alrededor de 50 mg en un régimen de administración bisemanal (en semanas alternas, C2S); 2. reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -50 % a alrededor de -65% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -40% y más preferiblemente de al menos -45% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 100 mg C2S, 3. reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -60 % a al menos alrededor de -75% [p. ej. al menos alrededor de -60 %, al menos alrededor de -65%, al menos alrededor de -70 o al menos alrededor de -75%] con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días después de su administración a un sujeto, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -55% y más preferiblemente de al menos -60% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 150 mg C2S, reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de 40% a alrededor de 75% con respecto al nivel de predosificacion con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 28 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -35% y más preferiblemente de al menos -40% con respecto al nivel de predosificacion, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 200 mg C4S, reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -50% a alrededor de -75% con respecto al nivel de predosificacion con una reducción sostenida a lo largo al menos un período de 28 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -40% y más preferiblemente de al menos -45% con respecto al nivel de predosificacion, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 300 mg C4S, aumento de los niveles de colesterol HDL en suero de al menos 2%, al menos 2,5%, al menos, 3%, al menos 3,5%, al menos 4%, al menos 4,5%, al menos 5% o al menos 5,5% con respecto al nivel de predosificacion después de su administración a un sujeto, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 150 mg C2S, reducción del colesterol total en suero de al menos alrededor de 25% a alrededor de 35% con respecto al nivel de predosificacion con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 24 días, reducción del colesterol total en suero de al menos alrededor de 65% a alrededor de 80% con respecto al nivel de predosificacion con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 24 días, reducción de los niveles de triglicéridos en suero de al menos alrededor de 25% a alrededor de 40% con respecto al nivel de predosificacióri. 10. efecto pequeño o no medióle sobre la función del hígado, según se determina por medio de las mediciones de ALT y AST, 11. efecto pequeño o no medible sobre los niveles de troponina, 12. aumento de uno o más de: Niveles totales de colesterol, niveles de ApoB, niveles de C no HDL, relación de Apo-B/ApoA-1.
El anticuerpo de acuerdo con la presente invención exhibe las propiedades anteriores preferiblemente si se administra combinado con tratemiento con un inhibidor de HMG-CoA reductasa. Las realizaciones preferidas de los inhibidores de HMG-CoA reductasa que se van a utilizar junto con el anticuerpo de la invención y la dosificación y los regímenes de dosificación de los mismos se pueden encontrar a lo largo de la memoria descriptiva, particularmente como se describe en los aspectos relacionados con los usos médicos y los métodos de tratamiento.
De acuerdo con otra realización preferida de los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos de la presente invención, particularmente del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de acuerdo con el cuarto aspecto, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo tienen una o más de las siguientes características: (i) El anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno comprende las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92. (ii) El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92. (iii) El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
De acuerdo con otra realización preferida de los anticuerpos y fragmentos de unión al antigeno de los mismos de la presente invención, particularmente del anticuerpo o fragmento de unión al antigeno de acuerdo con el cuarto aspecto, el anticuerpo o fragmento de unión al antigeno del mismo tienen una o más de las siguientes características: (i) superación de la resistencia a las estatinas en mamíferos, especialmente en roedores tales como el hámster (ii) aumento de la expresión de LDLR en mamíferos, particularmente en roedores tales como el hámster (iii) reducción del C-LDL en suero en roedores tales como el hámster (iv) reducción sinérgica del C-LDL junto con la administración de inhibidor de HMG-CoA reductasa, particularmente en roedores tales como el hámster, donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es preferiblemente la atorvastatina.
Los rasgos característicos y estructurales adecuados adicionales del anticuerpo de la presente invención y particularmente del anticuerpo del cuarto aspecto, así como de los anticuerpos y fragmentos de unión al antigeno de los mismos que se pueden utilizar para poner en práctica el decimoquinto aspecto y los otros aspectos de la presente invención se describen en la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención".
El anticuerpo de la presente invención, tal como el anticuerpo de acuerdo con el cuarto aspecto, se formula preferiblemente como un formulación aplicable farmacéuticamente como es conocido en la técnica, y específicamente como se describe en el presente documento, tal como formulación seca para su disolución o formulación líquida, p. ej. como se describe en el segundo o tercer aspecto.
En un quinto aspecto la presente invención se refiere a una forma de dosificación unitaria que comprende el anticuerpo, el fragmento de unión al antigeno del mismo o la composición farmacéutica de la presente invención. Las realizaciones adecuadas del anticuerpo, la composición farmacéutica o la formulación que se van a utilizar para poner en práctica el quinto aspecto de la presente invención se pueden obtener de las secciones respectivas de la presente solicitud, tal como el primer a cuarto aspectos o de la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la presente invención".
De acuerdo con una realización preferida, la forma de dosificación unitaria comprende de alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg, o alrededor de 500 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo.
De acuerdo con otra realización preferida, la forma de dosificación unitaria comprende el anticuerpo o fragmento del mismo en forma de una formulación seca para su disolución en un recipiente sellado herméticamente tal como un vial, una ampolla o un sobrecito.
De acuerdo con otra realización preferida, la forma de dosificación unitaria comprende el anticuerpo o fragmento del mismo en forma de una formulación líquida en un recipiente sellado herméticamente tal como un vial, un sobrecito, una jeringa precargada, un dispositivo autoinyectable precargado o un cartucho para una jeringa o aplicador reutilizables.
De acuerdo con otra reálización preferida, la cantidad de ingrediente activo está indicada en el recipiente sellado herméticamente.
Según se utiliza en los diferentes aspectos y realizaciones de la presente invención y particularmente en el quinto aspecto, el término "forma de dosificación unitaria" hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos animalesy humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo (p. ej., alrededor de 40 mg o de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg de anticuerpo PCSK5 y/o de p. ej. de 0,05 mg a 100 mg de inhibidor de HMG-CoA reductasa) calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con diluent, vehículo o vehículo farmacéutico requerido. Las especificaciones para las formas de dosificación unitarias novedosas de está invención vienen dictadas y dependen directamente de (a) las características únicas del material activo y el efecto terapéutico concreto que se vaya a lograr, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica para componer dicho material activo para uso terapéutico en animales o seres humanos, como se describe en esta memoria descriptiva, siendo estos rasgos de la presente invención. Los ejemplos de las formas de dosificación unitarias de acuerdo con está invención son viales, comprimidos, cápsulas, trociscos, supositorios, paquetes de polvo, obleas, sellos, ampollas, múltiples segregados de cualquiera de los anteriores, y otras formas como se describe en el presente documento o se conoce generalmente en la técnica.
Una o más de tales formas de dosificación unitarias del anticuerpo pueden estar comprendidas en un artículo manufacturado de la presente invención, que comprende opcionalmente además una o más formas de dosificación unitarias de un inhibidor de HMG-CoA reductasa (p. ej. un blíster de comprimidos que comprenden como ingrediente activo el inhibidor de HMG-CoA reductasa).
El término "material activo" hace referencia a cualquier material con actividad terapéutica, tal como uno o más ingrediente activos. Los ingrediente activos que se van a emplear como agentes terapéuticos se pueden preparar fácilmente en dicha forma de dosificación unitaria con el uso de los materiales farmacéuticos que son a su vez asequibles en la técnica y se pueden preparar mediante procedimientos establecidos. Los ingrediente activos preferidos de la presente invención son el anticuerpo o fragmento del mismo o un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como una estatina.
En una realización preferida, la forma de dosificación unitaria comprende de 40 - alrededor de 500 mg del anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno de la presente invención. De acuerdo con otra realización preferida, la forma de dosificación unitaria comprende de alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg, o alrededor de 500 mg y más preferiblemente alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg o de alrededor de 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo. Las dosificaciones preferidas adicionales, y los regímenes de dosificación son los descritos en cualquier parte de la solicitud, tal como el primer , segundo o decimoquinto a decimonoveno aspecto.
De acuerdo con otro aspecto preferido, la forma de dosificación unitaria comprende el anticuerpo, el fragmento de unión al antígeno del mismo o la composición farmacéutica en forma de una formulación seca para su disolución tal como un polvo liofilizado, polvo deshidratado mediante congelación o producto concentrado sin agua. De acuerdo con otra realización preferida la formulación seca está contenida en un recipiente sellado herméticamente tal como un vial, una ampolla o un sobrecito.
De acuerdo con otra realización preferida, la forma de dosificación unitaria comprende el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo en forma de una formulación líquida, p. ej. solución para su inyección o infusión. De acuerdo con otra realización preferida la formulación líquida está contenida en un recipiente sellado herméticamente tal como un vial, un sobrecito, una jeringa precargada, un dispositivo autoinyectable precargado o un cartucho para una jeringa o aplicador reutilizables.
Se prefiere adicionalmente que la cantidad de ingrediente activo (p. ej. anticuerpo) esté indicada en el recipiente sellado herméticamente de la forma de dosificación unitaria.
Las siguientes preparaciones son ilustrativas de la preparación de las formas de dosificación unitarias de la presente invención, y no una limitación de la misma. Se pueden preparar varias formas de dosificación que encarnan la presente invención. Por ejemplo, una dosificación unitaria por vial puede contener 0,5 mi, 1 mi, 2 mi, 3 mi, 4 mi, 5 mi, 6 mi, 7 mi, 8 mi, 9 mi, 10 mi, 15 mi, o 20 mi de anticuerpo PCSK5 o un fragmento del mismo que oscila de alrededor de 40 a alrededor de 500 mg o de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg de anticuerpo PCSK5. Si es necesario, estas preparaciones se pueden ajustar a una concentración deseada añadiendo un diluyente estéril a cada vial.
En una realización, los ingredientes de las composiciones de la invención se suministran o bien separadamente o mezcladas entre sí en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en forma de una formulación seca para su disolución o a formulación líquida. La preparación de formulaciones farmacéuticamente aceptables de biomoleculas proteinaceas tales como anticuerpos o fragmentos de unión al antígeno del mismo o de compuestos de molécula pequeña tales como estatinas es conocida generalmente en la técnica. Además, véase la sección "Anticuerpos preferidos para poner en práctica la invención" o el segundo o tercer aspecto de la presente invención para algunas formulaciones de anticuerpos adecuadas e inhibidores de HMG-CoA reductasa de moléculas pequeñas tales como las estatinas, véase p. ej. "Statíns therapy: a review on conventional and novel formulation approaches", r.Tiwari y K. Pathak, Journal of Pharmacy and Pharmacology 201 1 , págs. 983-998. De acuerdo con una realización preferida, la ingrediente activos, el material activo o la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es una formulación seca para disolución líquida, tal como un polvo liofilizado, polvo deshidratado mediante congelación o producto concentrado sin agua, preferiblemente contenido en un recipiente sellado herméticamente tal como un vial, una ampolla o un sobrecito, y preferiblemente indicando la cantidad de agente activo. Cuando la composición se va a administrar por infusión, puede dispensarse con un frasco de infusión que contiene solución salina o agua estéril de calidad farmacéutica. Cuando la composición se administra mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril o solución salina para inyectables, de forma que los ingredientes se pueden mezclar antes de su administración.
Las formulaciones de la invención incluyen composiciones de fármacos a granel útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas (p. ej., composiciones que son adecuadas para su administración a un sujeto o paciente) que se pueden utilizar en la preparación de formas de dosificación unitarias. En una realización preferida, una composición de la invención es una composición farmacéutica. Tales composiciones comprenden una cantidad profilácticamente terapéuticamente eficaz de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos (p. ej., un anticuerpo de la invención u otro agente profiláctico o terapéutico), y un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferiblemente, las composiciones farmacéuticas se formulan para que sean adecuadas para la ruta de administración a un sujeto.
En una realización específica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por la agencia reguladora del gobierno Federal o estatal de los Estados Unidos o la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos Pharmacopeia (United States Pharmacopeia-33/National Formulary-28 Reissue, publicado por the United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville Md., fecha de publicación: April 2010) u otra farmacopea generalmente reconocida oara su uso en animales, y más concretamente en seres humanos.
El término "vehículo" hace referencia a un diluyente, coadyuvante {p. ej., coadyuvante de Freund (completo e incompleto)), excipiente, o vehículo con el cual se administra el agente terapéutico. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los derivados de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un vehículo preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. También pueden emplearse disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehículos líquidos, particularmente para disoluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato calcico, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada deshidratada, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, también puede contener cantidades minoritarias de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponantes del pH. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La formulación oral puede incluir vehículoes convencionales tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Los ejemplos de los vehículoes farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin. Tales composiciones contendrán una cantidad profilácticamente terapéuticamente eficaz del anticuerpo, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de vehículo para proporcionar la forma para la administración apropiada al paciente. La composición puede contener adicionalmente uno o más ingrediente activos distintos tales como un inhibidor de HMG-CoA reductasa. La formulación debe adecuarse al modo de administración.
Generalmente, los ingredientes de las composiciones de la invención se suministran o bien separadamente o bien mezcladas entre sí en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en forma de una formulación seca para su disolución tal como un polvo liofilizado, polvo deshidratado mediante congelación o producto concentrado sin agua en un recipiente sellado herméticamente tal como una ampolla o un sobrecito indicando la cantidad de agente activo. Los ingredientes de composiciones de la invención también se pueden suministrar como una formulación liquida mixta (i.e. solución para su inyección o infusión) en un recipiente sellado herméticamente tal como una ampolla, sobrecito, una jeringa precargada o dispositivo autoinyectable, o un cartucho para una jeringa o aplicador reutilizables (p. ej. dispositivo de inyección tipo pluma o dispositivo autoinyectable). Cuando la composición se va a administrar por infusión, puede dispensarse con un frasco de infusión que contiene solución salina o agua estéril de calidad farmacéutica. Cuando la composición se administra mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril o solución salina para inyectables, de forma que los ingredientes se pueden mezclar antes de su- administración. La composición puede comprender también dos o más ingrediente activos que son formulados cada uno de la misma manera o de manera diferente, p. ej. una combinación de un anticuerpo de la presente invención junto con un inhibidor de HMG-CoA reductasa de la presente invención.
La invención también facilita que la formulación sea envasada en un recipiente sellado herméticamente tal como una ampolla o un sobredio indicando la cantidad de anticuerpo. En una realización, la formulación de la invención que comprende un anticuerpo se suministra en forma de un polvo liofiizado esterilizado seco, polvo deshidratado mediante congelación o producto concentrado sin agua en un recipiente sellado herméticamente y se puede reconstituir , p. ej., con agua o solución salina hasta la concentración apropiada para su administración a un sujeto. En una realización, la formulación de la invención que comprende un anticuerpo se suministra en forma de un un polvo liofilizado en un recipiente sellado herméticamente a una dosificación unitaria de al menos 40 mg, al menos 50 mg, más preferiblemente de al menos 75 mg, al menos 100 mg, al menos 150 mg, al menos 200 mg, al menos 250 mg, al menos 300 mg, al menos 350 mg, al menos 400 mg, al menos' 450 mg, o al menos 500 mg, de un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo. La formulación liofilizada de la invención que comprende un anticuerpo se debe almacenar entre 2 y 8o C en su recipiente original y el anticuerpo se debe administrar en 12 horas, preferiblemente en 6 horas, en 5 horas, en 3 horas, o en 1 hora después de ser reconstituido. La formulación de la invención que comprende los anticuerpos se puede formular como una forma neutra o salina. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con aniones tales como las derivadas de ácidos clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., y las formadas con cationes tales como las derivadas de sodio, potasio, amonio, calcio, hidróxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína, etc.
En un sexto aspecto, la presente invención tiene que ver con un artículo manufacturado que comprende, la composición farmacéutica de la presente invención, la formulación líquida de la presente invención o la formulación seca de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente invención o una o más formas de dosificación unitarias de la presente invención y un recipiente o envase.
De acuerdo con una realización preferida, el artículo manufacturado comprende suficientes formas de dosificación unitarias de anticuerpo para un período de dos semanas (14 días), cuatro semanas (28 días) o un mes, con un régimen de administración C2S, C4S o una vez al mes.
El artículo manufacturado puede comprender una o más formas de dosificación unitaria que contiene o contienen, el anticuerpo y el inhibidor de HMG-CoA, p. ej. una forma de dosificación unitaria que comprende a formulación líquida para inyectable o infusión que comprende ambos ingredientes activos. El artículo manufacturado puede comprender también el anticuerpo (o fragmento de unión al antígeno del mismo) y el inhibidor de HMG-CoA reductasa en dos o más formas de dosificación unitarias separadas.
De acuerdo con una realización, el artículo manufacturado comprende una o más formas de dosificación unitarias separadas del y el inhibidor de HMG-CoA reductasa de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con una realización preferida, cada forma de dosificación unitaria de inhibidor de HMG-CoA reductasa comprende de alrededor de 0,05 mg a alrededor de 100 mg de inhibidor de HMG-CoA reductasa.
De acuerdo con otra realización preferida el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina, seleccionada preferiblemente de la lista que contiene: cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina o pravastatina y es preferiblemente atorvastatina.
De acuerdo con otra realización preferida el inhibidor de HMG-CoA reductasa, p. ej. la estatina, está en una dosis eficaz para la administración una vez al día.
De acuerdo con otra realización preferida, la forma de dosificación unitaria de inhibidor de HMG-CoA reductasa comprende de alrededor de 0,5 a alrededor de 100 mg, de alrededor de 5 a alrededor de 90 mg, de alrededor de 10, 20, 40 u 80 mg inhibidor de HMG-CoA reductasa.
De acuerdo con otra realización preferida, el artículo manufacturado comprende suficientes formas de dosificación unitarias de inhibidor de HMG-CoA reductasa para un régimen de administración diario.
De acuerdo con otra realización preferida, la forma de dosificación unitaria que comprende el anticuerpo es un sobrecito, una jeringa precargada, un dispositivo autoinyectable precargado o un cartucho para una jeringa o aplicador reutilizables, que comprende especialmente 1 mi o 2 mi de solución inyectable.
De acuerdo con otra realización, el artículo manufacturado comprende uno o más de los siguientes componentes: a. Una o más formas de dosificación unitarias que comprenden el anticuerpo de la presente invención b. Una o más formas de dosificación unitarias que comprenden el inhibidor de HMG-CoA reductasa de la presente invención; c. Instrucciones para su uso; d. Un dispositivo para la aplicación del anticuerpo tal como una jeringa.
De acuerdo con otra realización preferida, el artículo manufacturado comprende suficientes formas de dosificación unitarias del anticuerpo y preferiblemente también del inhibidor de HMG-CoA reductasa. (a) para una sola administración del anticuerpo y el inhibidor de HMG- CoA reductasa, p. ej. que comprende una ampolla, sobrecito, vial, cartucho o jeringa precargada que comprende alrededor de 50 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg o alrededor de 500 mg de anticuerpo y preferiblemente alrededor de 150 mg de anticuerpo, alrededor de 200 mg de anticuerpo o alrededor de 300 mg de anticuerpo, junto con un comprimido o una cápsula, p. ej. para la administración oral o peroral que comprende el inhibidor de HMG-CoA, p. ej. que comprende alrededor de 10 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 40 mg o alrededor de 80 mg del inhibidor de HMG-CoA tal como atorvastatina. para un tratamiento de dos semanas (esto es, 14-días) con anticuerpo e inhibidor de HMG-CoA reductasa, p. ej. que comprende una ampolla, sobrecito, vial, cartucho o jeringa precargada que comprende de alrededor de 50 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg o alrededor de 500 mg de anticuerpo y preferiblemente alrededor de 150 mg de anticuerpo, alrededor de 200 mg de anticuerpo o de alrededor de 300 mg de anticuerpo; junto con suficientes unidades que comprenden inhibidor de HMG-CoA reductasa (p. ej. comprimidos o cápsulas, p. ej. para la administración oral o peroral) para un tratamiento de 14-días, p. ej. 14 unidades para un régimen de administración una vez al día del inhibidor de HMG-CoA reductasa o 28 unidades para un régimen de administración de dos veces al día etc, donde las unidades al día de inhibidor de HMG-CoA preferiblemente comprenden alrededor de 10 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 40 mg o alrededor de 80 mg del inhibidor de HMG-Coa tal como atorvastatina. En el caso de que el anticuerpo se vaya a administrar en una dosificación de más de 200 mg, pueden ser preferibles dos formas de dosificación unitarias de anticuerpo juntas que comprendan la dosis total (p. ej. dos jeringas precargadas que comprenden de alrededor de 150 mg de anticuerpo en 1 mi de formulación líquida cada una para la administración total (p. ej. inyección subcutánea) de alrededor de 300 mg de anticuerpo en dos inyecciones) (o dos unidades con alrededor de 100 mg de cada uno para una administración total de alrededor de 200 mg de anticuerpo, dos unidades con alrededor de 175 mg para una administración total de alrededor de 350 anticuerpo, etc . ). para un tratamiento de cuatro semanas (esto es, 28-d¡as) con anticuerpo e inhibidor de HMG-CoA reductasa, p. ej. 1. para un régimen de administración C2S del anticuerpo con alrededor de 50 a alrededor de 200 mg de anticuerpo por dos semanas: comprende dos formas de dosificación unitarias (p. ej. como se ha ilustrado anteriormente) con alrededor de 50 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg o de alrededor de 200 mg de cada uno de anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo junto con 28 formas de dosificación unitarias de inhibidor de HMG-CoA reductasa (como se ha ilustrado anteriormente) para un régimen de administración de una vez al día o junto con 56 formas de dosificación unitarias de inhibidor de HMG-CoA reductasa para un régimen de administración de dos veces al día, preferiblemente 28 formas de dosificación unitarias (p. ej. cápsulas o comprimidos) de alrededor de 0 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 40 mg o alrededor de 80 mg de atorvastatina 2. para un régimen de administración C4S del anticuerpo o fragmento del mismo con an administración de alrededor de 200 mg por cuatro semanas (28 díass): p. ej. que comprende una forma de dosificación unitaria del anticuerpo con alrededor de 200 mg de anticuerpo (p. ej. como se ha ilustrado anteriormente) junto con 28 o 56, y preferiblemente 28 formas de dosificación unitarias de inhibidor de HMG-CoA reductasa (p. ej. como se ha ilustrado anteriormente) 3. para un régimen de administración C4S del anticuerpo con más de 200 mg por cuatro semanas (28 días): comprende dos formas de dosificación unitarias que comprenden juntas la dosis de anticuerpo total (p. ej. dos jeringas precargadas que comprenden cada una 1 mi de formulación de anticuerpo líquida con 150 mg de anticuerpo cada una) o comprende una forma de dosificación unitaria que comprende la cantidad total de anticuerpo que se va a administrar (p. ej.un vial que comprende de alrededor de 300 mg de anticuerpo para su disolución o un vial, cartucho o jeringa precargada que comprende de alrededor de 300 mg del anticuerpo en formulación líquida (esto es, alrededor de 2 mi de formulación líquida, donde 1 mi de formulación líquida comprende alrededor de 150 mg del anticuerpo); junto con 28 o 56, y preferiblemente 28 formas de dosificación unitarias de inhibidor de HMG-CoA reductasa (p. ej. como se ha ilustrado anteriormente) (d) para un tratamiento de un mes con anticuerpo e inhibidor de HMG- CoA: reductasa comprende el mismo número de formas de dosificación unitarias de anticuerpo ilustradas en (c) para una administración una vez o dos veces al mes, p. ej. cada primer día del mes o cada primer Lunes etc. del mes para una administración una vez al mes, o p. ej. cada primer y 14° o 15° día del mes para un régimen de administración de dos veces al mes; además el artículo manufacturado comprende 31 formas de dosificación unitarias de inhibidor de HMG-CoA reductasa, preferiblemente comprimidos o cápsulas dispuestos en un blíster que contiene una numeración consecutiva de 1 -31 para los días del mes (donde los comprimidos o cápsulas sobrantes para los días en exceso se deben descartar).
De acuerdo con otra realización preferida el artículo manufacturado comprende: (a) un material de envasado; (b) un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9; (c) una etiqueta o prospecto contenido en el material de envasado que indica que los pacientes que recibieron tratamiento con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se pueden tratar de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.
De acuerdo con otra realización preferida el artículo manufacturado comprende: (a) un material de envasado; (b) un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9; (c) una etiqueta o prospecto contenido en el material de envasado que indica el tratamiento de los pacientes con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo junto con la aplicación de un inhibidor de HMG CoA tal como una estatina.
De acuerdo con otra realización preferida el artículo manufacturado comprende: (a) un material de envasado; (b) un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9; (c) una etiqueta o prospecto indicando que el tratamiento de pacientes con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo junto con un inhibidor de HMG-CoA tal como una estatina está contraindicado para pacientes que pertenecen a uno o más de los siguientes grupos: (i) fumadores; (¡i) personas que tienen 70 años de edad o más; (iii) personas que padecen hipertensión; (iv) mujeres que están embarazadas; (v) mujeres que están intentando quedarse embarazadas; (vi) mujeres que están lactando; (vii) personas que tienen o han tenido una enfermedad que afecta al hígado; (viii) personas que tenían pruebas anómalas inexplicables de la función del hígado; (ix) personas que beben cantidades excesivas del alcohol; (x) personas que tienen problemas de riñon; (xi) personas que padecen hipotiroidismo; (xii) personas que padecen trastornos musculares; (xiii) personas que se han encontrado con problemas musculares previos durante el tratamiento con medicamentos para reducir el nivel de lípidos; (xiv) personas que tienen graves problemas con su respiración; (xv) personas que toman uno más de los siguientes medicamentos: medicamentos que alteran el modo en el que trabajan los sistemas inmunitarios (p. ej. ciclosporina o antihistaminas), antibióticos o medicamentos antifúngicos (p. ej. eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, rifampicina, ácido fusídico), medicamentos que regulan los niveles de lípidos (p. ej. gemfibrozil, colestipol), bloqueadores de los canales del calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem), medicamentos que regulan el ritmo cardíaco (digoxina, amiodarona), inhibidores de proteasa utilizados en el tratamiento del VIH (p. ej. nelfinavir), warfarina, contraceptivos orales, antiácidos o hierba de San Juán; o (xvi) personas que beben más de 0,1 L de zumo de uva al día o que comen más de medio pomelo al día al día ; (xvíi) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de más de 40; (xviii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18; (xíx) personas que padecen diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2; (xx) personas positivas para la hepatitis B o la hepatitis C; (xxi) personas que tienen una sensibilidad conocida a agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales; (xxii) personas que tienen una concentración de neutrófilos de menos de 1.500/mm3; (xxiii) personas que tienen una concentración de plaquetas de menos de 100.000/mm3; (xxiv) hombres que tienen una concentración de creatinina en suero más alta que 1 ,5 x ULN (límite superior del normal); (xxv) mujeres que tienen una concentración de creatinina en suero más alta que 1.4 x ULN (límite superior del normal); (xxvi) personas que tienen un nivel de alanina transaminasa (ALT) o un nivel de aspartato transaminasa (AST) mayor que 2 x ULN; o (xxvii) personas que tienen un nivel de CPK mayor que 3 x ULN.
En realizaciones preferidas del sexto aspecto, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno es un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno como se especifica más abajo en la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención".
La etiqueta o prospecto de acuerdo con los diferentes aspectos y realizaciones de la invención, particularmente con respecto a los diferentes artículos manufacturados de la invención, pueden ser cualquier clase de vehículo de datos adecuada para disponerla en el interior (ya sea suelta o pegada a otro componente del artículo manufacturado, p. ej. a un blister o un vial que contiene formas de dosificación unitarias del anticuerpo y/o el inhibidor de HMG-CoA reductasa) el envase o recipiente o en el exterior del envase o recipiente. Preferiblemente, los datos portados (esto es, una etiqueta o chip, código de barras o folleto o etiqueta que comprende un código de barras etc.) comprende información tal como (i) composición, formulación, concentración y cantidad total, identidad del ingrediente o los ingredientes activos contenidos en el artículo manufacturado, esto es del anticuerpo o fragmentos de antígeno, inhibidor de HMG-CoA reductasa, composición farmacéutica, forma de dosificación unitaria o formulación de la presente invención (ü) número y composición de la forma de dosificación unitaria contenida en el artículo manufacturado (iü) indicaciones, contra-indicaciones del anticuerpo o fragmentos de antígeno, composición farmacéutica, forma de dosificación unitaria o formulación de la presente invención (iv) sujetos/pacientes o poblaciones de sujetos/pacientes indicados o contraindicados para el tratamiento con el anticuerpo o fragmentos de antígeno, composición farmacéutica, forma de dosificación unitaria o formulación de la presente invención (v) instrucciones para su uso, regímenes de dosificación y/o regímenes de administración (vi) información de la calidad tal como información sobre el número de partida/lote del anticuerpo o fragmentos de antígeno, composición farmacéutica, forma de dosificación unitaria o formulación de la presente invención, el sitiod e fabricación o ensamblaje o la fecha de vencimiento o caducidad, (vü) información relativa al correcto almacenamiento o manipulación del artículo manufacturado, del dispositivo de aplicación, o del anticuerpo o fragmentos de antígeno, composición farmacéutica, forma de dosificación unitaria o formulación de la presente invención, (viii) información relativa a la composición de los tampones, diluyentes, reactivos, excipientes, vehículoes, formulaciones del anticuerpo o fragmentos de antígeno, composición farmacéutica, forma de dosificación unitaria o formulación de la presente invención,, (ix) un aviso acerca de posibles consecuencias cuando se aplique una dosificación o un régimen de administración inadecuado y/o se utilice en indicaciones contraindicadas de poblaciones de pacientes.
En realizaciones preferidas del sexto aspecto, la etiqueta o prospecto contiene la referencia a un método de tratamiento o uso médico de acuerdo con el séptimo, undécimo, decimotercer, decimoctavo o decimonoveno aspecto y las realizaciones del primer o segundo aspecto como se describe en la presente memoria.
De acuerdo con otra realización preferida, el artículo manufacturado comprende (a) un material de envasado; (b) un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9; (c) una etiqueta o prospecto contenido en el material de envasado que indica que los pacientes que reciben tratamiento con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se pueden tratar de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares que indica adicionalmente que los sujetos que entran en uno o más grupos de sujetos como se cita en el decimoctavo aspecto se pueden tratar.
De acuerdo con otra realización preferida el artículo manufacturado comprende: (a) un material de envasado; (b) un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9; (c) una etiqueta o prospecto contenido en el material de envasado que indica que los pacientes que reciben tratamiento con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se pueden tratar de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares y que indica adicionalmente que el tratamiento de pacientes con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo están contraindicados para pacientes pertenecientes a uno o más grupos de sujetos donde cada paciente como se cita en el decimonoveno aspecto.
En realizaciones preferidas del sexto aspecto, la etiqueta o prospecto contiene una referencia a un método de tratamiento de acuerdo con los usos médicos y los métodos de tratamiento como se describe en el presente documento, p. ej. de acuerdo con el séptimo, undécimo, decimotercer, decimoctavo o decimonoveno aspecto y sus realizaciones como se describe en la presente memoria.
De acuerdo con un séptimo aspecto, la presente invención tiene que ver con la composición farmacéutica, o el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de la presente invención, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto.
De acuerdo con una realización preferida del séptimo aspecto, the enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: niveles totales de colesterol elevados, niveles de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) elevados, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, y aterosclerosis, particularmente hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar, o hipercolesteremia que no está controlada por estatinas.
De acuerdo con otra realización preferida, la composición, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas (C2S), cada cuatro semanas (C4S) o una vez al mes.
De acuerdo con otra realización preferida un inhibidor de HMG-CoA reductasa se co-adminístra con la composición farmacéutica, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, preferiblemente un inhibidor de HMG- CoA reductasa de acuerdo con uno de los diferentes aspectos de la presente invención, por ejemplo de acuerdo con el primer o segundo aspecto.
De acuerdo con otra realización preferida el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra una vez al día y preferiblemente todos los días .
En un segundo aspecto la presente invención se refiere a un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 5 mg a 500 mg, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran adicionalmente combinados con un inhibidor de HMG-CoA reductasa a una cantidad de dosificación que oscila de 0,05 mg a 100 mg.
En realizaciones preferidas del séptimo y los otros aspectos de la presente invención, la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto es aliviada, mejorada, inhibida o evitada con un antagonista de PCSK9.
En realizaciones preferidas adicionales del séptimo y los otros aspectos de la presente invención, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: niveles elevados de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL), hipercolesterolemia, particularmente hipercolesterolemia no controlada por estatinas, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, particularmente hipercolesterolemia primaria tal como hipercolesterolemia primaria familiar o hipercolesterolemia no familiar primaria.
En realizaciones preferidas del séptimo y los otros aspectos de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran a un sujeto indicado para la aféresis de LDL, un sujeto con mutaciones que activan PCSK9, un sujeto with hipercolesterolemia familiar heterozigótica, un sujeto con hipercolesterolemia primaria, un sujeto con hipercolesterolemia primaria que no está controlado con estatina, un sujeto en riesgo de desarrollar hipercolesterolemia, un sujeto con hipercolesterolemia, un sujeto con hiperlipidemia, un sujeto con dislipidemia, un sujeto con aterosclerosis o un sujeto con enfermedades cardiovasculares. Muy preferiblemente, el sujeto es un sujeto humano.
En algunas realizaciones del séptimo y los otros aspectos de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran combinado con un inhibidor de HMG-CoA reductasa, que se va a administrar tres veces al día, dos veces al día, o una vez al día. En algunas realizaciones el segundo y otros aspectos de la presente invención, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra todos los días, en días alternos, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, o cada seis días .En algunas realizaciones del segundo y otros aspectos de la presente invención, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra cada semana, en semanas alternas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En algunas realizaciones del segundo y los otros aspectos de la presente invención, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra por la mañana, por la tarde o por la noche.En realizaciones preferidas, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se va a administrar una vez al día, preferiblemente oralmente, preferiblemente por la noche.
En realizaciones preferidas del séptimo y los otros aspectos de la presente invención, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina. Más preferiblemente, la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina.
En realizaciones más preferidas del séptimo y los otros aspectos de la presente invención, la estatina es cerivastatina que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 0,05 mg y 2 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 0,2 mg, 0,4 mg, o 0,8 mg; atorvastatina que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; simvastatina que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; pitavastatina que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 0,2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, o 20 mg; rosuvastatin que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 10 mg, 20 mg, o 40 mg; fluvastatin que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 20 mg, 40 mg, u 80 mg; lovastatina que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; o pravastatina que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg.
En realizaciones preferidas adicionales del séptimo y los otros aspectos de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas, cada cuatro semanas o una vez al mes. La administración cada cuatro semanas o la administración una vez al mes se prefieren en vista de la conformidad del paciente. La administración en semanas alternas se prefiere en vista de una variación muy baja de los niveles de colesterol «n sangre. Otros calendarios adecuados para la administración del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo incluyen sin limitación una administración una vez al día, en días alternos, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, cada semana, cada tres semanas, cada cinco semanas, cada seis semanas, cada ocho semanas, cada diez semanas, y cada doce semanas.
En una realización preferida adicional del séptimo y los otros aspectos de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran se administra en una cantidad de dosificación que oscila de alrededor de 40 mg a alrededor de 500 mg o de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg o de alrededor de 50 mg a alrededor de 400 mg o de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, o de alrededor de 100 mg a alrededor de 300 mg o de alrededor de 100 mg a alrededor de 200 mg. En realizaciones más preferidas, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación de alrededor de 50 mg, de alrededor de 100 mg, de alrededor de 150 mg, de alrededor de 200 mg, de alrededor de 250 mg, de alrededor de 300 mg, de alrededor de mg, de alrededor de 350 mg, o de alrededor de 400 mg.
De acuerdo con otra realización preferida del séptimo aspecto, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas (C2S), cada cuatro semanas (C4S) o una vez al mes.
En realizaciones preferidas del séptimo y los otros aspectos de la presente invención el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación (esto es un régimen de dosificación) que oscila de alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg en semanas alternas (C2S), preferiblemente alrededor de 50 mg C2S, alrededor de 100 mg C2S, alrededor de 150 mg C2S, alrededor de 200 mg C2S, alrededor de 250 mg C2S o de alrededor de 300 mg C2S, siendo incluso más preferido alrededor de 50 mg C2S, alrededor de 100 mg C2S, alrededor de 150 mg C2S, alrededor de 200 mg C2S. De acuerdo con una realización especialmente ventajosa del segundo y los otros aspectos de la presente invención de la presente invención el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación (esto es un régimen de dosificación) C2S de alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg de alrededor de 100 mg a alrededor de 180 mg, de alrededor de 130 mg a alrededor de 170 mg, de alrededor de 140 a alrededor de 160 mg o alrededor de 90, alrededor de 100, alrededor de 1 10, alrededor de 120, alrededor de 130, alrededor de 140, alrededor de 145, alrededor de 150, alrededor de 155, alrededor de 160, alrededor de 170, alrededor de 180, alrededor de 190 o de alrededor de 200 mg C2S, perteneciendo los regímenes de dosificación de alrededor de 145 mg a alrededor de 155 mg C2S y particularmente alrededor de 150 mg C2S que pertenecen a las realizaciones particularmente preferidas.
En otras realizaciones preferidas del séptimo y los otros aspectos de la presente invención de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de alrededor de 100 mg a alrededor de 400 mg cada cuatro semanas (C4S), preferiblemente alrededor de 100 mg C4S, alrededor de 150 mg C4S, alrededor de 200 mg C4S, alrededor de 250 mg C4S, alrededor de 300 mg C4S, alrededor de 350 mg C4S o alrededor de 400 mg C4S, perteneciendo las cantidades de dosificación de alrededor de 190 a alrededor de 310 C4S, de alrededor de 200 a alrededor de 300 ng C4S, de alrededor de 190 a alrededor de 210 C4S, de alrededor de 195 a alrededor de 205 C4S, de alrededor de 290 a alrededor de310 C4S, de alrededor de 295 a alrededor de 305 C4S, alrededor de 200 mg C4S o alrededor de 300 mg C4S qe pertenecen a las realizaciones particularmente preferidas. Estas cantidades de dosificación indicadas para la administración C4S también son adecuadas para la administración una vez al mes.
El séptimo aspecto se refiere adicionalmente a un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran a una dosis de alrededor de 50 a 500 mg.
Los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos que se pueden utilizar para poner en práctica el decimosexto aspecto de la presente invención se describen en la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención" as realizaciones preferidas del séptimo aspecto de la presente invención se describen en el cuarto aspecto.
De acuerdo con otra realización preferida del séptimo aspecto, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una dosis de alrededor de 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg y preferiblemente de alrededor de 150, 200 o 300 mg.
De acuerdo con otra realización preferida del séptimo aspecto, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: niveles totales de colesterol elevados, niveles de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) elevados, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, y aterosclerosis, particularmente hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar, o hipercolesteremia que no está controlada por estatinas.
De acuerdo con otra realización preferida del séptimo aspecto, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo tienen una o más de las siguientes características: (i) se utiliza en la reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -25 % a al menos alrededor de -40% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -25% y más preferiblemente de al menos - 30% con respecto al nivel de predosificación, donde el anticuerpo o fragmento del mismo se administra preferiblemente en una dosis de alrededor de 40 mg a alrededor de 50 mg C2S. (ii) se utiliza en la reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -50 % a alrededor de -65% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de over al menos un período de 14 días -períod, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -40% y más preferiblemente de al menos - 45% con respecto al nivel de predosificación, donde el anticuerpo o fragmento del mismo se administra preferiblemente en una dosis de alrededor de 100 mg C2S. (iii) se utiliza en la reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -60 % a al menos alrededor de -75% [p. ej., al menos alrededor de -60%, al menos alrededor de -65%, al menos alrededor de -70% o preferiblemente al menos alrededor de -75%] con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -55% y más preferiblemente de al menos - 60% con respecto al nivel de predosificación, donde el anticuerpo o fragmento del mismo se administra preferiblemente en una dosis de alrededor de alrededor de 150 mg C2S. (iv) se utiliza en la reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de 40 % a alrededor de 75% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de un período de al menos a 28 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -35% y más preferiblemente de al menos -40% con respecto al nivel de predosificación, donde el anticuerpo o fragmento del mismo se administra preferiblemente en una dosis de alrededor de 200 mg C4S. (v) se utiliza en la reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -50 % a alrededor de -75% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de un período de al menos a 28 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -40% y más preferiblemente de al menos -45% con respecto al nivel de predosificación, donde el anticuerpo o fragmento del mismo se administra preferiblemente en una dosis de alrededor de 300 mg C4S. (vi) se utiliza en el incremento de los niveles de colesterol HDL en suero de al menos 2%, al menos 2,5%, al menos, 3%, al menos 3,5%, al menos 4%, al menos 4,5%, al menos 5% o al menos 5,5% con respecto al nivel de predosificación. (vii) se utiliza en la reducción del colesterol total en suero de al menos alrededor de 25% a alrededor de 35% con respecto al nivel de predosificación con reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 24 días. (viü) se utiliza en la reducción del colesterol total en suero de al menos alrededor de 65% a alrededor de 80% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 24 días. 12. se utiliza en la reducción de los niveles de tn'glicéridos en suero de al menos alrededor de 25% a alrededor de 40% con respecto al nivel de predosificación. 13. tiene un efecto pequeño o no medible sobre la función del hígado, según se determina por medio de las mediciones de ALT y AST, o sobre los niveles de troponina. 14. se utiliza en el aumento de uno o más de: Niveles totales de colesterol, niveles de ApoB, niveles de C no HDL, relación de Apo-B/ApoA- .
De acuerdo con otra realización preferida del séptimo aspecto, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se utilizan junto con un inhibidor de HMG-CoA reductasa, donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra preferiblemente en una cantodad de dosificación en el intervalo de alrededor de 0,05 mg a alrededor de 100 mg y es preferiblemente una estatina, donde la estatina se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina o pravastatina.
De acuerdo con otra realización preferida del séptimo aspecto la estatina se administra de acuerdo con uno o más de los siguientes regímenes de dosificación o admimistración: (i) la estatina se administra una vez al día, (ü) la estatina se administra a una dosificación de alrededor de 0,5 a alrededor de 100 mg, alrededor de 5 a alrededor de 90 mg, de alrededor de 10, 20, 40 u 80 mg y es preferiblemente atorvastatina.
Los regímenes de dosificación y admimistración del anticuerpo, el fragmento de antígeno del mismo o el inhibidor de HMG-CoA reductasa se describen en los otros aspectos de la presente invención y preferiblemente en el undécimo aspecto.
En una realización preferida adicional del séptimo aspecto la presente invención se refiere a un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisína/kexina tipo 9 humana) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran a un sujeto que entra al menos en uno de los siguientes grupos de sujetos: (i) sujetos que tienen un nivel de colesterol LDL (C-LDL) en suero de al menos 100 mg/dL, preferiblemente de al menos 130 mg/dL, más preferiblemente de al menos 160 mg/dL, incluso más preferiblemente de al menos 200 mg/dL; (ii) sujetos que tienen un nivel de C-HDL en suero de menos de 40 mg/dL; (iii) sujetos que tienen un nivel de colesterol en suero de al menos 200 mg/dL, preferiblemente de al menos 240 mg/dL; (iv) sujetos que tienen un nivel de tríacilglicerol en suero de al menos 150 mg/dL, p. ej. al menos 200 mg/dL o al menos 500 mg/dL, donde dicho nivel de tríacilglicerol se determina después de ayunar durante al menos 8 horas; (v) sujetos que tienen al menos 35 años de edad, p. ej. al menos 40 años de edad, al menos 45 años de edad, al menos 50 años de edad, al menos 55 años de edad, al menos 60 años de edad, al menos 65 años de edad, o al menos 75 años de edad; (vi) sujetos de menos de 75 años, p. ej. más joven de 70 años, más joven de 65 años, más joven de 60 años, más joven de 55 años, más joven de 50 años, más joven de 45 años, o más joven de 40 años; (vii) sujetos que tienen un IMC de 25 o más (p. ej. 26 o más, 27 o más, 28 o más, 29 o más, 30 o más, 31 o más, 32 o más, 33 o más, 34 o más, 35 o más, 36 o más, 37 o más, 38 o más, o 39 o más); (viii) sujetos masculinos; (ix) sujetos femeninos; (x) sujetos en los que la administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo conducen a una reducción del nivel de C-LDL en suero de al menos 30 mg/dL, preferiblemente de al menos 40 mg/dL, más preferiblemente de al menos 50 mg/dL, más preferiblemente de al menos 60 mg/dL, más preferiblemente de al menos 70 mg/dL, con respecto al nivel de predosificación; o (xi) sujetos en los que la administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo conducen a una reducción del nivel de C-LDL en suero de al menos 20%, preferiblemente de al menos 30%, más preferiblemente de al menos 40%, más preferiblemente de al menos 50%, más preferiblemente de al menos 60%, con respecto al nivel de predosificación.
En una realización preferida adicional del séptimo aspecto la presente invención se refiere a un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran a un sujeto que no entra en uno o más de los siguientes grupos de sujetos:(i) fumadores; (ii) personas que tienen 70 años de edad o más; (iíi) personas que padecen hipertensión; (iv) mujeres que están embarazadas; (v) mujeres que están intentando quedarse embarazadas; (vi) mujeres que están lactando; (vii) personas que tienen o han tenido una enfermedad que afecta al hígado; (viii) personas que tenían pruebas anómalas inexplicables de la función del hígado; (ix) personas que beben cantidades excesivas del alcohol; (x) personas que tienen problemas de riñon; (xi) personas que padecen hipotiroidismo; (xií) personas que padecen trastornos musculares; (xiü) personas que se han encontrado con problemas musculares previos durante el tratamiento con medicamentos para reducir el nivel de lípidos; (xiv) personas que tienen graves problemas con su respiración; (xv) personas que toman uno más de los siguientes medicamentos: medicamentos que alteran el modo en el que trabajan los sistemas inmunitarios (p. ej. ciclosporina o antihistaminas), antibióticos o medicamentos antifúngicos (p. ej. eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, rifampicina, ácido fusídico), medicamentos que regulan los niveles de lípidos (p. ej. gemfibrozil, colestipol), bloqueadores de los canales del calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem), medicamentos que regulan el ritmo cardíaco (digoxina, amiodarona), inhibidores de proteasa utilizados en el tratamiento del VIH (p. ej. nelfinavir), warfarina, contraceptivos orales, antiácidos o hierba de San Juán; o (xvi) personas que beben más de 0,1 L de zumo de uva al día o que comen más de medio pomelo al día al día ; (xvii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de más de 40; (xviii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18; (xix) personas que padecen diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2; (xx) personas positivas para la hepatitis B o la hepatitis C; (xxi) personas que tienen una sensibilidad conocida a agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales; (xxii) personas que tienen una concentración de neutrófilos de menos de 1.500/mm3; (xxiii) personas que tienen una concentración de plaquetas de menos de 00.000/mm3; (xxiv) hombres que tienen una concentración de creatinina en suero más alta que 1 ,5 x ULN (límite superior del normal); (xxv) mujeres que tienen una concentración de creatinina en suero más alta que 1 ,4 x ULN (límite superior del normal); (xxvi) personas que tienen un nivel de alanina transaminasa (ALT) o un nivel de aspartato transaminasa (AST) mayor que 2 x ULN; o (xxvii) personas que tienen un nivel de CPK mayor que 3 x ULN.
En realizaciones preferidas del séptimo aspecto, la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto es aliviada, mejorada, inhibida o prevenida con un antagonista de PCSK9.
En realizaciones preferidas adicionales del séptimo aspecto, la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto se selecciona del grupo que consiste en: niveles de C-LDL elevados, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares o cualquiera de las otras enfermedades descritas en el primer o segundo aspecto.
En un séptimo aspecto preferido, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran a un sujeto indicada para la aféresis de LDL, un sujeto con mutaciones que activan PCSK9, un sujeto con hipercolesterolemia familiar heterozigotica, un sujeto con hipercolesterolemia primaria, p. ej. un sujeto con hipercolesterolemia familiar primaria o no familiar primaria, un sujeto con hipercolesterolemia tal como hipercolesterolemia primaria que no es controlada por estatinas, un sujeto en riesgo de desarrollar hipercolesterolemia, un sujeto con hipercolesterolemia, un sujeto con hiperlipidemia, un sujeto con dislipidemia, un sujeto con aterosclerosis o un sujeto con enfermedades cardiovasculares o cualquier otro de los sujetos descritos en en el primer o segundo aspecto. Muy preferiblemente, el sujeto es un sujeto humano.
En realizaciones preferidas del séptimo aspecto, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran combinado con una dosificación de entre 0,05 mg y 100 mg de un inhibidor de HMG-CoA reductasa. En algunas realizaciones, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se va a administrar tres veces al día, dos veces al día, o una vez al día. En algunas realizaciones, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se va a administrar todos los días, en días alternos, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, o cada seis días . En algunas realizaciones, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se va a administrar cada semana, en semanas alternas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En algunas realizaciones, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se va a administrarpor la mañana, por la tarde o por la noche. En realizaciones preferidas, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se va a administrar una vez al día, preferiblemente oralmente, preferiblemente por la noche. Preferiblemente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina. Más preferiblemente, la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina. En una realización preferida adicional del decimosexto a decimoctavo aspecto, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran combinado con una estatina, donde la estatina es cerivastatina que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 0,05 mg y 2 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 0,2 mg, 0,4 mg, o 0,8 mg; atorvastatina que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; simvastatina que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; pitavastatina que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 0,2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, o 20 mg; rosuvastatin que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 0 mg, 20 mg, o 40 mg; fluvastatin que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 20 mg, 40 mg, u 80 mg; lovastatina que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; o pravastatina que se va a administrar a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg.
En un octavo aspecto, la presente invención tiene que ver con un método para la preparación de una composición farmacéutica de la presente invención, p. ej. una composición farmacéutica de acuerdo con el primer aspecto, que comprende mezclar el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo y opcionalmente el inhibidor de HMG-CoA reductasa con uno o más excipientes o vehículoes farmacéuticos.
Los expertos en la técnica saben cómo preparar las composiciones de la invención. Por otra parte, se da una referencia en otra parte de esta memoria descriptiva.
En un noveno aspecto, la presente invención tiene que ver con un método para la preparación de una forma de dosificación unitaria de la presente invención ((p. ej. el quinto aspecto) que comprende distribuir una cantidad de la composición farmacéutica, del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, de la formulación líquida o de la formulación seca de acuerdo con la presente invención que comprende una o más dosis del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo y opcionalmente del inhibidor de HMG-CoA reductasa y adaptarlas como unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para su administración a seres humanos y/o animales.
En un décimo aspecto, la presente invención tiene que ver con un método para la preparación o el ensamblaje de un artículo manufacturado de la presente invención que comprende envasar la composición farmacéutica, del anticuerpo de acuerdo, de la formulación líquida, de la formulación seca de acuerdo o de o más de las formas de dosificación unitarias de la presente invención en un recipiente, opcionalmente junto con uno o más de los siguientes: una etiqueta, Instrucciones para su uso, un dispositivo de aplicación (p. ej. una jeringa).
En un undécimo aspecto la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, que comprende administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 5 mg a 500 mg, y administrar una cantidad terapéutica de un inhibidor de HMG-CoA reductasa a dicho sujeto, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra preferiblemente en una cantidad de dosificación que oscila de 0,05 mg a 100 mg.
En el contexto de la presente solicitud, se entiende que el término "una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto" comprende cualquier enfermedad o afección en la que la aplicación de un anticuerpo para PCSK-9 ocasiona un impacto.
En realizaciones preferidas del undécimo y los otros aspectos de la presente invención, la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto es aliviada, mejorada, inhibida o evitada con un antagonista de PCSK9.
En realizaciones preferidas adicionales del undécimo y los otros aspectos de la presente invención, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: niveles totales de colesterol elevados, niveles elevados de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL), hipercolesterolemia, particularmente hipercolesteremia no controlada por estatinas, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia primaria, tal como hipercolesterolemia primaria familiar o hipercolesterolemia no familiar primaria, hipercolesterolemia (especialmente hipercolesterolemia primaria) no controlada por estatinas (particularmente no controlada por atorvastatina).
En realizaciones preferidas del undécimo y los otros aspectos de la presente invención el sujeto que lo necesita es un sujeto indicado para la aféresis de LDL, un sujeto con mutaciones que activan PCSK9, un sujeto with hipercolesterolemia familiar heterozigótica, un sujeto con hipercolesterolemia primaria que no es controlado con estatina, un sujeto en riesgo de desarrollar hipercolesterolemia, un sujeto con hipercolesterolemia, un sujeto con hiperlipidemia, un sujeto con dislipidemia, un sujeto con aterosclerosis o un sujeto con enfermedades cardiovasculares. Muy preferiblemente, el sujeto que lo necesita es un sujeto humano.
En algunas realizaciones del undécimo y otros aspectos de la invención, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra tres veces al día, dos veces al día, o una vez al día. En algunas realizaciones del primer y otros aspectos de la presente invención, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra todos los días, en días alternos, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, o cada seis días . En algunas realizaciones del primer y otros aspectos de la presente invención, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra cada semana, en semanas alternas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En algunas realizaciones del primer y otros aspectos de la presente invención, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra por la mañana, por la tarde o por la noche.En realizaciones preferidas, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra una vez al día, preferiblemente oralmente, preferiblemente por la noche.
Preferiblemente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina. Más preferiblemente, la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina.
En realizaciones más preferidas del primer y otros aspectos de la presente invención, la estatina es cerivastatina administrada a una dosificación diaria de entre 0,05 mg y 2 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 0,2 mg, 0,4 mg, o 0,8 mg; atorvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; simvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; pitavastatina administrada a una dosificación diaria de entre 0,2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, o 20 mg; rosuvastatin administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 10 mg, 20 mg, o 40 mg; - fluvastatin administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 20 mg, 40 mg, u 80 mg; lovastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; o pravastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg.
En realizaciones preferidas del undécimo otros aspectos de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas, cada cuatro semanas o una vez al mes. Se prefiere la administración cada cuatro semanas o la administración una vez al mes (esto es una vez por mes natural, p. ej. cada primer, segundo etc. día del mes o cada primer, segundo, tercer Lunes, Miércoles etc. cada mes, en contraste con la administración cada cuatro semanas) en vista de la conformidad del paciente. Administración en semanas alternas se prefiere en vista de una muy baja variación de los niveles de colesterol en sangre. Otros calendarios adecuados para la administración del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo incluyen sin limitación una administración una vez al día, en días alternos, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis dias, cada semana, cada tres semanas, cada cinco semanas, cada seis semanas, cada ocho semanas, cada diez semanas, y cada doce semanas.
En realizaciones preferidas del undécimo y los otros aspectos de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila p. ej. de alrededor de 40 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 50 mg a 300 mg o de alrededor de 100 mg a 200 mg. En realizaciones más preferidas, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación de alrededor de 50 mg, de alrededor de 100 mg, de alrededor de 150 mg, de alrededor de 200 mg, de alrededor de 250 mg, de alrededor de 300 mg, de alrededor de mg, de alrededor de 350, de larededor de 400 mg, de alrededor de 450 mg, o alrededor de 500 mg. Las dosis de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg, p. ej. de alrededor de 50 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg o de alrededor de 200 mg son especialmente adecuadas para el régimen de dosificación bisemanal (esto es la aplicación en semanas alternas), las dosis de alrededor de 150 mg a alrededor de 400 mg, p. ej. alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg alrededor de 350 mg o de alrededor de 400 mg son especialmente adecuadas para un régimen de administración con intervalos más largos, p. ej. una administración cada tres o cuatro semanas o una vez al mes.
Los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos que se pueden utilizar para poner en práctica el primer y los otros aspectos de la presente invención se describen en la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención" o en el cuarto aspecto y sus realizaciones.
En un duodécimo aspecto la presente invención se refiere a un método para someter a ensayo la eficacia de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares o cualquier otra afección o enfermedad de acuerdo con el primer o segundo aspecto de la presente invención, comprendiendo dicho método: tratar una población de pacientes seleccionada con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde cada paciente de dicha población tiene un nivel de colesterol LDL (C-LDL) de más de 100 mg/dL; y determinar la eficacia de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo determinando el nivel de C-LDL en la población de pacientes antes y después de su administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde una reducción del nivel de C-LDL de al menos 25% con respecto a un nivel de predosificación en al menos 75% de la población de pacientes indica que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad o afección en dicha población de pacientes.
En un decimotercer aspecto la presente invención se refiere a un método para someter a ensayo la eficacia de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares o cualquier otra afección o enfermedad de acuerdo con el primer o segundo aspecto de la presente invención, comprendiendo dicho método: determinar la eficacia de un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que han sido utilizados para el tratamiento de una población de pacientes seleccionada con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde cada paciente de dicha población tiene un nivel de colesterol LDL (C-LDL) de más de 100 mg/dL determinando el nivel de C-LDL en la población de pacientes antes y después de su administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde una reducción del nivel de C-LDL de al menos 25% con respecto a un nivel de predosificación en al menos 75% de la población de pacientes indica que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad o afección en dicha población de pacientes.
En realizaciones preferidas del duodécimo y decimotercer aspecto, cada paciente de dicha población ha recibido un tratamiento de reducción de lípidos mediante la administración de un inhibidor de HMG-CoA tal como una estatina durante al menos 6 semanas antes del tratamiento con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo.
En realizaciones preferidas del duodécimo y el decimotercer aspecto, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno es un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno como se especifica más abajo en la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención".
En realizaciones preferidas del duodécimo y decimotercer aspecto, la población de pacientes seleccionada se trata con un método de tratamiento de acuerdo con el primer aspecto y las realizaciones del primer o segundo aspecto como se describe en la presente memoria.
En un decimocuarto aspecto la presente invención se refiere a un envase que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 de la presente invención y una etiqueta.
De acuerdo con una realización la etiqueta es un vehículo de datos que contiene uno o más de los siguientes: un comunicado impreso, un chip o un código de barras.
De acuerdo con una realización preferida del decimocuarto aspecto, la etiqueta comprende o es un vehículo de datos (p. ej. un comunicado impreso, chip o código de barras) que informa al paciente de que el tratamiento del anticuerpo junto con un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como una estatina está indicado en una o más de the indicaciones seleccionadas del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares o cualquier otra afección o enfermedad de acuerdo con el primer o segundo aspecto de la presente invención, anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos que se pueden utilizar para poner en práctica el ocatvo aspecto de la presente invención se describen en la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención".
De acuerdo con otra realización preferida, dicha etiqueta comprende o es un protador de datos (p. ej. un comunicado impreso, chip o código de barras) que informa al paciente de que el tratamiento del anticuerpo junto con una estatina está contraindicado para pacientes que pertenecen a uno o más de los siguientes grupos: (i) fumadores;(¡¡) personas que tienen 70 años de edad o más;(iii) personas que padecen hipertensión;(iv) mujeres que están embarazadas;(v) mujeres que están intentando quedarse embarazadas;(vi) mujeres que están lactando;(vü) personas que tienen o han tenido una enfermedad que afecta al hígado;(viii) personas que tenían pruebas anómalas inexplicables de la función del hígado;(ix) personas que beben cantidades excesivas del alcohol;(x) personas que tienen problemas de riñón;(xi) personas que padecen hipotiroidismo;(xii) personas que padecen trastornos musculares;(xüi) personas que se han encontrado con problemas musculares previos durante el tratamiento con medicamentos para reducir el nivel de lípidos;(xiv) personas que tienen graves problemas con su respiración.(xv) personas que toman uno más de los siguientes medicamentos:medicamentos que alteran el modo en el que trabajan los sistemas inmunitarios (p. ej. ciclosporina o antihistaminas), antibióticos o medicamentos antifúngicos (p. ej. eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, rifampicina, ácido fusídico), medicamentos que regulan los niveles de lípidos (p. ej. gemfibrozil, colestipol), bloqueadores de los canales del calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem), medicamentos que regulan el ritmo cardíaco (digoxina, amiodarona), inhibidores de proteasa utilizados en el tratamiento del VIH (p. ej. nelfinavir), warfarina, contraceptivos orales, antiácidos o hierba de San Juán;o (xvi) personas que beben más de 0,1 L de zumo de uva al día o que comen más de medio pomelo al día al día ;(xvii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de más de 40;(xviii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18;(xix) personas que padecen diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2;(xx) personas positivas para la hepatitis B o la hepatitis C;(xxi) personas que tienen una sensibilidad conocida a agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales;(xx¡¡) personas que tienen una concentración de neutrófilos de menos de 1.500/mm3;(xxiii) personas que tienen una concentración de plaquetas de menos de 100.000/mm3;(xxiv) hombres que tienen una concentración de creatinina en suero más alta que 1 ,5 x ULN (límite superior del normal);(xxv) mujeres que tienen una concentración de creatinina en suero más alta que 1 ,4 x ULN (límite superior del normal);(xxv¡) personas que tienen un nivel de alanina transaminasa (ALT) o un nivel de aspartato transaminasa (AST) mayor que 2 x ULN;o (xxvii) personas que tienen un nivel de CPK mayor que 3 x ULN. anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos que se pueden utilizar para poner en práctica el decimocuarto aspecto de la presente invención se describen en la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención".
En un decimoquinto aspecto la presente invención se refiere a un método para regular el nivel de LDL en sangre que comprende: administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 5 mg a 500 mg, y administrar una cantidad terapéutica de un inhibidor de HMG-CoA reductasa a dicho sujeto, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación que oscila de 0,05 mg a 100 mg.
En un decimosexto aspecto la presente invención se refiere a un método para prevenir los efectos de un nivel de LDL en sangre (persistentemente) aumentado que comprende: administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 5 mg a 500 mg, y administrar una cantidad terapéutica de un inhibidor de HMG-CoA reductasa a dicho sujeto, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación que oscila de 0,05 mg a 100 mg.
En realizaciones preferidas del decimoquinto y decimosexto aspecto, la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto es aliviada, mejorada, inhibida o evitada con un antagonista de PCSK9.En realizaciones preferidas adicionales del décimo y el undécimo aspecto, la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto se selecciona del grupo que consiste en: niveles de C-LDL elevados, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares o cualquiera de las otras enfermedades o afecciones de acuerdo con el undécimo, decimoctavo o decimononevo aspecto de la presente invención.
En realizaciones preferidas del decimoquinto y decimosexto aspectos de la presente invención el sujeto que lo necesita es un sujeto indicado para la aféresis de LDL, un sujeto con mutaciones que activan PCSK9, un sujeto con hipercolesterolemia familiar heterozigótica, un sujeto con hipercolesterolemia primaria que no es controlado con estatina, un sujeto en riesgo de desarrollar hipercolesterolemia, un sujeto con hipercolesterolemia, un sujeto con hiperlipidemia, un sujeto con dislipidemia, un sujeto con aterosclerosis o un sujeto con enfermedades cardiovasculares o cualquiera de los sujetos descritos en el undécimo, decimoctavo o decimonoveno aspecto de la presente invención. Muy preferiblemente, el sujeto que lo necesita es un sujeto humano.
En algunas realizaciones del decimoquinto y decimosexto aspecto, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra tres veces al día, dos veces al día, o una vez al día. En algunas realizaciones, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra todos los días, en días alternos, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, o cada seis días . En algunas realizaciones, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra cada semana, en semanas alternas, cada tres semanas, cada cuatro semanas, o cada mes. En algunas realizaciones, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra por la mañana, al mediodía o por la noche. En realizaciones preferidas, the inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra una vez al día, preferiblemente oralmente, preferiblemente por la noche. Los regímenes de administración adecuados adicionales se describen en el primer o segundo aspecto.
En realizaciones preferidas adicionales del decimoquinto y decimosexto aspecto, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina. Más preferiblemente, la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina.
En realizaciones más preferidas del décimo y undécimo aspecto, la estatina es cerivastatina administrada a una dosificación diaria de entre 0,05 mg y 2 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 0,2 mg, 0,4 mg, o 0,8 mg; - atorvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; simvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; - pitavastatina administrada a una dosificación diaria de entre 0,2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, o 20 mg; rosuvastatin administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 10 mg, 20 mg, o 40 mg; - fluvastatin administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 20 mg, 40 mg, u 80 mg; lovastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; o pravastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg.
En realizaciones preferidas adicionales del decimoquinto y decimosexto aspecto, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas, cada cuatro semanas o una vez al mes. La administración cada cuatro semanas o la administración una vez al mes se prefieren en vista de la conformidad del paciente. La administración en semanas alternas se prefiere en vista de una muy baja variación de los niveles de colesterol en sangre. Otros calendarios adecuados para la administración del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo incluyen sin limitación una administración una vez al día, en días alternos, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis dias, cada semana, cada tres semanas, cada cinco semanas, cada seis semanas, cada ocho semanas, cada diez semanas, y cada doce semanas.
En realizaciones preferidas del decimoquinto y decimosexto aspecto, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 50 mg a 300 mg, p. ej. de 100 mg a 200 mg. En realizaciones más preferidas, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación de alrededor de 50 mg, de alrededor de 100 mg, de alrededor de 150 mg, de alrededor de 200 mg, o de alrededor de 300 mg. Los regímenes de dosificación adecuados y preferidos adicionales se describen en otra parte de esta memoria descriptiva, p. ej. en el undécimo aspecto.
Los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos que se pueden utilizar para poner en práctica el décimo y undécimo aspecto de la presente invención se describen en la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención".
En un decimoséptimo aspecto la presente invención se refiere a un método para determinar si un compuesto farmacéutico es utilizable para aliviar, mejorar, inhibir o prevenir una enfermedad o afección en la que la actividad o expresión de PCSK9 tiene un impacto que comprende: (a) administrar a un sujeto un compuesto que se une específicamente a PCSK9, preferiblemente un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a PCSK9, y (b) determinar qué fracción de PCSK9 en sangre se ancla a al compuesto de (a).
Típicamente, los compuestos que se unen específicamente de 10% a 00% (preferiblemente de 20% a 100%, más preferiblemente de 30% a 100%, más preferiblemente de 40% a 100%, más preferiblemente de 50% a 100%) de la PCSK9 presente en sangre cuando se utilizan en cantidades estequiométricas, , serán utilizables para aliviar, mejorar, inhibir o prevenir una enfermedad o afección en la que la actividad o expresión de PCSK9 tiene un impacto.
Preferiblemente, la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 tiene un impacto se selecciona del grupo que consiste en: niveles de C-LDL elevados, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares o cualquiera de las otras enfermedades descritas en la presente memoria.
Los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos que se pueden utilizar para poner en práctica el duodécimo aspecto de la presente invención se describen en la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención" .
En un decimoctavo aspecto la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, que comprende administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el sujeto que lo necesita entra en uno o más de los siguientes grupos de sujetos: (i) sujetos que tienen un nivel de colesterol LDL (C-LDL) en suero de al menos 100 mg/dL, preferiblemente de al menos 130 mg/dL, más preferiblemente de al menos 60 mg/dL, incluso más preferiblemente de al menos 200 mg/dL; (ii) sujetos que tienen un nivel de C-HDL en suero de menos de 40 mg/dL; (iií) sujetos que tienen un nivel de colesterol en suero de al menos 200 mg/dL, preferiblemente de al menos 240 mg/dL; (¡v) sujetos que tienen un nivel de triacilglicerol en suero de al menos 150 mg/dL, p. ej. al menos 200 mg/dL o al menos 500 mg/dL, donde dicho nivel de triacilglicerol se determina después de ayunar durante al menos 8 horas; (v) sujetos que tienen al menos 35 años de edad, p. ej. al menos 40 años de edad, al menos 45 años de edad, al menos 50 años de edad, al menos 55 años de edad, al menos 60 años de edad, al menos 65 años de edad, o al menos 75 años de edad; (vi) sujetos de menos de 75 años, p. ej. más joven de 70 años, más joven de 65 años, más joven de 60 años, más joven de 55 años, más joven de 50 años, más joven de 45 años, o más joven de 40 años; (vü) sujetos que tienen un IMC de 25 o más (p. ej. 26 o más, 27 o más, 28 o más, 29 o más, 30 o más, 31 o más, 32 o más, 33 o más, 34 o más, 35 o más, 36 o más, 37 o más, 38 o más, o 39 o más); (viii) sujetos masculinos; (ix) sujetos femeninos; (x) sujetos en los que la administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo conducen a una reducción del nivel de C-LDL en suero de al menos 30 mg/dL, preferiblemente de al menos 40 mg/dL, más preferiblemente de al menos 50 mg/dL, más preferiblemente de al menos 60 mg/dL, más preferiblemente de al menos 70 mg/dL, con respecto al nivel de predosificación; o (x¡) sujetos en los que la administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo conducen a una reducción del nivel de C-LDL en suero de al menos 20%, preferiblemente de al menos 30%, más preferiblemente de al menos 40%, más preferiblemente de al menos 50%, más preferiblemente de al menos 60%, con respecto al nivel de predosificación.
En un decimonoveno aspecto la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto que comprende administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el sujeto que lo necesita no entra en uno o más de los siguientes grupos de sujetos: (i) fumadores; (ii) personas que tienen 70 años de edad o más; (iii) personas que padecen hipertensión; (iv) mujeres que están embarazadas; (v) mujeres que están intentando quedarse embarazadas; (vi) mujeres que están lactando; (vii) personas que tienen o han tenido una enfermedad que afecta al hígado; (viii) personas que tenían pruebas anómalas inexplicables de la función del hígado; (ix) personas que beben cantidades excesivas del alcohol; (x) personas que tienen problemas de riñon; (xi) personas que padecen hipotiroidismo; (xii) personas que padecen trastornos musculares; (xüi) personas que se han encontrado con problemas musculares previos durante el tratamiento con medicamentos para reducir el nivel de lípidos; (xiv) personas que tienen graves problemas con su respiración; (xv) personas que toman uno más de los siguientes medicamentos: medicamentos que alteran el modo en el que trabajan los sistemas inmunltaríos (p. ej. ciclosporina o antihistaminas), antibióticos o medicamentos antifúngicos (p. ej. eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, rifampicina, ácido fusídico), medicamentos que regulan los niveles de lípidos (p. ej. gemfibrozll, colestipol), bloqueadores de los canales del calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem), medicamentos que regulan el ritmo cardíaco (digoxina, amiodarona), inhibidores de proteasa utilizados en el tratamiento del VIH (p. ej. nelfinavir), warfarina, contraceptivos orales, antiácidos o hierba de San Juán; o (xvi) personas que beben más de 0,1 L de zumo de uva al día o que comen más de medio pomelo al día al día; (xvii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de más de 40; (xviii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18; (xix) personas que padecen diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2; (xx) personas positivas para la hepatitis B o la hepatitis C; (xxi) personas que tienen una sensibilidad conocida a agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales; (xxii) personas que tienen una concentración de neutrófilos de menos de 1.500/mm3; (xxiii) personas que tienen una concentración de plaquetas de menos de 100.000/mm3; (xxiv) hombres que tienen una concentración de creatinina en suero más alta que 1 ,5 x ULN (límite superior del normal); (xxv) mujeres que tienen una concentración de creatinina en suero más alta que 1.4 x ULN (límite superior del normal); (xxvi) personas que tienen un nivel de alanina transaminasa (ALT) o un nivel de aspartato transaminasa (AST) mayor que 2 x ULN; o (xxvii) personas que tienen un nivel de CPK mayor que 3 x ULN.
En realizaciones preferidas del decimoctavo y decimonoveno aspecto, la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto es aliviada, mejorada, inhibida o evitada con un antagonista de PCSK9.
En realizaciones preferidas del decimotercer y el decimocuarto aspecto, la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto se selecciona del grupo que consiste en: niveles de C-LDL elevados, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares o cualquiera de las otras enfermedades o afecciones descritas en los otros aspectos de la presente invención, tal como el undécimo aspecto de la presente invención.
En realizaciones preferidas del decimotercer y el decimocuarto aspecto, el sujeto que lo necesita es un sujeto indicado para la aféresis de LDL, un sujeto con mutaciones que activan PCSK9, un sujeto con hipercolesterolemia familiar heterozigótica, un sujeto con hipercolesterolemia primaria, p. ej. un sujeto con hipercolesterolemia familiar primaria o no familiar primaria, un sujeto con hipercolesterolemia tal como hipercolesterolemia primaria que no es controlada por estatinas, un sujeto en riesgo de desarrollar hipercolesterolemia, un sujeto con hipercolesterolemia, un sujeto con hiperlipidemia, un sujeto con dislipidemia, un sujeto con aterosclerosis o un sujeto con enfermedades cardiovasculares o cualquier otro de los sujetos descritos en en el primer o segundo aspectos.Muy preferiblemente, el sujeto que lo necesita es un sujeto humano. Los sujetos preferidos o adecuados adicionales se describen en los otros aspectos de la presente invención tales como el decimoctavo o decimonoveno aspecto.
Los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos que se pueden utilizar para poner en práctica el decimotercer y decimocuarto aspecto de la presente invención se describen en la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención".
En realizaciones preferidas del decimoctavo y decimonoveno aspecto, el método comprende adicionalmente: administrar una cantidad terapéutica de un inhibidor de HMG-CoA reductasa al sujeto en una dosificación de entre 0,05 mg y 100 mg.En algunas realizaciones, elinhibidor de HMG-CoA reductasa se administra tres veces al día, dos veces al día, o una vez al día. En algunas realizaciones, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra todos los días, en días alternos, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, o cada seis días. En algunas realizaciones, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra cada semana, en semanas alternas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En algunas realizaciones, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra por la mañana, al mediodía o por la noche. En realizaciones preferidas, the inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra una vez al día, preferiblemente oralmente, preferiblemente por la noche. Preferiblemente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina. Más preferiblemente, la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina. En una realización preferida adicional del decimotercer y el decimocuarto aspecto, el método comprende administrar una cantidad terapéutica de una estatina al sujeto, donde la estatina es: cerivastatina administrada a una dosificación diaria de entre 0,05 mg y 2 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 0,2 mg, 0,4 mg, o 0,8 mg; atorvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; simvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; pitavastatina administrada a una dosificación diaria de entre 0,2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, o 20 mg; rosuvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 5 mg, 10 mg, 20 mg, o 40 mg; fluvastatin administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 20 mg, 40 mg, u 80 mg; lovastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg; o pravastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg, preferiblemente una dosificación diaria de 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg.
Una realización preferida adicionalmente de la presente invención combina las características del decimoctavo y decimonoveno aspecto como se describe en la presente memoria.
En un vigesimoprimer aspecto la presente invención se refiere a un método para someter a ensayo la eficacia de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en niveles de C-LDL elevados, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares o cualquier otra enfermedad o afección descrita en el primer o segundo aspecto, comprendiendo dicho método: tratar una población de pacientes seleccionada con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde cada paciente de dicha población tiene un nivel de colesterol LDL (C-LDL) de más de 100 mg/dL; y determinar la eficacia de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo determinando el nivel de C-LDL en la población de pacientes antes y después de su administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde una reducción del nivel de C-LDL de al menos 25% con respecto a un nivel de predosificacion en al menos 75% de la población de pacientes indica que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad o afección en dicha población de pacientes; donde cada paciente entra en uno o más grupos de sujetos enumerados en el decimotercer aspecto.
En un vigesimoprimer aspecto la presente invención se refiere a un método para someter a ensayo la eficacia de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en niveles de C-LDL elevados, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares (o cualquier otro método descrito en el primer o segundo aspecto), comprendiendo dicho método: determinar la eficacia de un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que han sido utilizados para el tratamiento de una población de pacientes seleccionada con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde cada paciente de dicha población tiene un nivel de colesterol LDL (C-LDL) de más de 100 mg/dL determinando el nivel de C-LDL en la población de pacientes antes y después de su administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde una reducción del nivel de C-LDL de al menos 25% con respecto a un nivel de predosificación en al menos 75% de la población de pacientes indica que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad o afección en dicha población de pacientes; donde cada paciente entra en uno o más grupos de sujetos enumerados en el decimotercer aspecto.
En realizaciones preferidas del 20° y 21° aspecto, cada paciente de dicha población ha recibido un tratamiento de reducción de lípidos mediante la administración de un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como una estatina durante al menos 6 semanas antes del tratamiento con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo.
Los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos que se pueden utilizar para poner en práctica el decimonoveno y vigésimo aspecto de la presente invención se describen en la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención" o la otra sección de la presente solicitud que describe anticuerpos de la presente invención, tal como p. ej. el cuarto aspecto.
En realizaciones preferidas del 20° y 21 ° aspecto, la población de pacientes seleccionada es o ha sido tratada con un método de tratamiento de acuerdo con el undécimo, decimoctavo o decimonoveno aspecto y sus realizaciones como se describe en la presente memoria.
En realizaciones preferidas adicionales del 20° y 21° aspecto, la eficacia de dicho anticuerpo o dicho fragmento de unión al antígeno del mismo se determina para los subgrupos de dicha población de pacientes seleccionada, donde dichos sub-grupos han sido estratificados en al menos un factor de estratificación seleccionado del grupo que consiste en: población con hipercolesterolemia familiar heterozigótica (heFH), historial previo de infarto de miocardio (MI); historial previo de ictus; recepción de terapia con estatinas de alta intensidad; y región geográfica del paciente (p. ej. América del Norte, Europa Occidental, Europa Oriental, y resto del mundo).
En hámsteres y otros roedores las estatinas no son eficaces en el aclaramiento de LDL de la sangre. Más específicamente, the administración de estatinas solas (p. ej. atorvastatina) no tiene efecto sobre la expresión del receptor de LDL (LDLR) en hámsteres o otros roedores, presumiblemente debido a la actividad de PCSK9 endógena. Los experimentos contenidos en la presente solicitud (véase el estudio 4) muestran que la inhibición de PCSK9 mediante la administración de un anticuerpo anti-PCSK9 produce roedores (p. ej. hámsteres) sensibles al tratamiento con estatinas. Por lo tanto, la presente solicitud proporciona un nuevo modelo animal para someter a ensayo la eficacia de estatinas u otros fármacos que reducen los niveles de colesterol.
De este modo, en un vigesimosegundo aspecto la presente invención se refiere a un método para someter a ensayo la eficacia de un compuesto para reducir los niveles de colesterol en un sujeto, que comprende las etapas de: (a) proporcionar un roedor; (b) administrar un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a PCSK9 al roedor; (c) administrar un compuesto de ensayo a dicho roedor; (d) determinar el efecto del compuesto de ensayo en el roedor, donde una reducción del nivel de colesterol en el roedor en comparación con el nivel de colesterol de un animal de control indica que el compuesto de ensayo es eficaz para reducir los niveles de colesterol en un sujeto, donde el animal de control es de la misma especie que dicho roedor, y donde el animal de control no ha sido sensibilizado con el compuesto de ensayo.
En realizaciones preferidas del 22° aspecto, el roedor se selecciona del grupo que consiste en hámster, ratón, rata, cobaya y conejo.
Los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos que se pueden utilizar para poner en práctica el 22° aspecto de la presente invención se describen en las otras secciones de la presente solicitud tales como el cuarto aspecto de la sección "Anticuerpos Preferidos para Poner en Práctica la Presente Invención". Preferiblemente, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al roedor en una concentración de 1 mg/kg de peso corporal, 3 mg/kg de peso corporal, o 10 mg/kg de peso corporal.
En realizaciones preferidas del 22° aspecto, la reducción del nivel de colesterol se determina midiendo el nivel de colesterol total en suero. En realizaciones más preferidas, la reducción del nivel de colesterol se determina midiendo el nivel de colesterol LDL (C-LDL) en suero.
En realizaciones preferidas del 22° aspecto, el animal de control es de la misma cepa que el roedor. Preferiblemente, se administra el mismo anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo al roedor y al animal de control. Preferiblemente, se administra la misma concentración (medida en mg/kg de peso corporal) del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo al roedor y al animal de control.
En una realización del 22° aspecto, el animal de control es un animal diferente, esto es un individuo diferente, del roedor. También es posible determinar el nivel de colesterol en dos o más animales de control y calcular el valor medio del nivel de colesterol en estos dos o más animales de control. Del mismo modo, es posible sensibilizar dos o más roedores con el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, para determinar el nivel de colesterol en estos dos o más roedores y calcular el valor medio del nivel de colesterol en estos dos o más roedores.
En una realización alternativa del 22° aspecto, el animal de control es exactamente el mismo animal que el roedor pero se examina en un momento diferente. Más específicamente, el nivel de colesterol en el roedor después de la administración del compuesto de ensayo se puede comparar con el nivel de colesterol pre-dosificación en el mismo animal. Preferiblemente, dicho nivel de colesterol pre-dosificación se determina entre las etapas (b) y (c) citadas antes.
De acuerdo con un vigesímotercer aspecto, la presente invención se refiere a un método para aumentar la actividad reductora de C-LDL en un sujeto sometido a terapia con estatina, comprendiendo el método administrar al sujeto un anticuerpo, o un fragmento de unión al antígeno del mismo, que se unen específicamente a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana (hPCSK9), donde el anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg, aumentando de esta manera la actividad reductora de C-LDL de la terapia de estatina en el sujeto.
De acuerdo con una realización preferida del 239 aspecto, el sujeto es resistente a la terapia con estatinas antes de la administración del anticuerpo.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto padece una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia y aterosclerosis.
De acuerdo con otra realización preferida, la enfermedad o afección es hipercolesterolemia primaria o hipercolesterolemia familiar.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administra en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administra en una cantidad de dosificación de alrededor de 150 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra al sujeto en semanas alternas (C2S).
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra al sujeto cada cuatro semanas (C4S).
De acuerdo con otra realización preferida, el tratamiento reduce el colesterol total en suero al menos aproximadamente 25% a aproximadamente 35% respecto a un nivel de predosificación y mantiene la reducción durante al menos un periodo de 24 días.
De acuerdo con otra realización preferida, el tratamiento reduce el colesterol total en suero al menos aproximadamente 65% a aproximadamente 80% respecto a un nivel de predosificación y mantiene la reducción durante al menos un periodo de 24 días.
De acuerdo con otra realización preferida, el tratamiento reduce los niveles de triglicéridos en suero al menos aproximadamente 25% a aproximadamente 40% respecto a un nivel de predosificación.
De acuerdo con otra realización preferida, el tratamiento reduce el colesterol HDL en suero no más del 5% respecto a un nivel de predosificación.
De acuerdo con otra realización preferida, el tratamiento tiene un efecto pequeño o no mensurable en la función hepática, según se determina por las medidas de ALT y AST.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno comprende las CDR de cadena pesada y ligera de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NOs: 90/92.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno comprende un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NOs: 90/92.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compite para la unión a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprende un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NOs: 90/92.
De acuerdo con otra realización preferida, la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavasatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina y pravastatina.
De acuerdo con otra realización preferida, la estatina es atorvastatina administrada a una dosificación de 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg.
En un vigesimocuarto aspecto, la presente invención se refiere a un kit para tratar niveles elevados de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) en un sujeto, comprendiendo el kit (a) forma farmacéutica de dosificación unitaria que comprende un anticuerpo, o un fragmento de unión al antígeno del mismo, que se unen específicamente a hPCSK9, y vehículo farmacéuticamente aceptable, donde el anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno está presente en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg, y (b) una etiqueta o prospecto con instrucciones de uso.
De acuerdo con una realización preferida del 24s aspecto, la etiqueta indica que los pacientes que reciben tratamiento con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno pueden tratarse para una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia y aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.
De acuerdo con otra realización preferida, la enfermedad o afección es hipercolesterolemia primaria o hipercolesterolemia familiar. De acuerdo con otra realización preferida, la enfermedad o afección es hipercolesterolemia que no está controlada por estatinas.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno está presente en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg. De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno está presente en una cantidad de dosificación de alrededor de 150 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, la etiqueta o prospecto indica que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra al sujeto en semanas alternas (C2S).
De acuerdo con otra realización preferida, la etiqueta o prospecto indica que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra al sujeto cada cuatro semanas (C4S).
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno comprende las CDR de cadena pesada y ligera de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NOs: 90/92.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno comprende un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NOs: 90/92.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compite para unión a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprende un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NOs: 90/92.
De acuerdo con otra realización preferida, el kit comprende además un inhibidor de HMG-CoA reductasa. De acuerdo con otra realización preferida, el inhibidor está en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 0,05 mg a 100 mg. De acuerdo con otra realización preferida, el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina. De acuerdo con otra realización preferida, la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavasatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina y pravastatina.
De acuerdo con otra realización preferida, las instrucciones indican que la estatina es atorvastatina administrada a una dosificación de 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, las instrucciones indican que el tratamiento con el anticuerpo o un está contraindicado para pacientes que pertenecen a uno o más de los grupos siguientés: (i) fumadores; (ii) personas que tienen 70 años de edad o más; (iii) personas que padecen hipertensión; (iv) mujeres que están embarazadas; (v) mujeres que están intentando quedarse embarazadas; (vi) mujeres que están lactando; (vii) personas que tienen o han tenido una enfermedad que afecta al hígado; (viii) personas que tenían pruebas anómalas inexplicables de la función del hígado; (ix) personas que beben cantidades excesivas del alcohol; (x) personas que tienen problemas de riñon; (xi) personas que padecen hipotiroidismo; (xii) personas que padecen trastornos musculares; (xiii) personas que se han encontrado con problemas musculares previos durante el tratamiento con medicamentos para reducir el nivel de lípidos; (xiv) personas que tienen graves problemas con su respiración; (xv) personas que toman uno más de los siguientes medicamentos: medicamentos que alteran el modo en el que trabajan los sistemas inmunitarios (p. ej. ciclosporina o antihistaminas), antibióticos o medicamentos antifúngicos (p. ej. eritromicina, claritromicina, cetoconazol, ¡traconazol, rifampicina, ácido fusídico), medicamentos que regulan los niveles de lípidos (p. ej. gemfibrozil, colestipol), bloqueadores de los canales del calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem), medicamentos que regulan el ritmo cardíaco (digoxina, amiodarona), inhibidores de proteasa utilizados en el tratamiento del VIH (p. ej. nelfinavir), warfarina, contraceptivos orales, antiácidos o hierba de San Juán; o (xvi) personas que beben más de 0,1 L de zumo de pomelo al dia; (xvii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de más de 40; (xviii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18; (xix) personas que padecen diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2; (xx) personas positivas para la hepatitis B o la hepatitis C; o (xxi) personas que tienen una sensibilidad conocida a agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales.
En un vigesimoquinto aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad o trastorno caracterizado por niveles elevados de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL), comprendiendo el método: (a) seleccionar un sujeto con un nivel de C-LDL en sangre mayor de 100 mg/dL, y (b) administrar a dicho sujeto una composición que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana (hPCSK9), reduciendo de esta manera los niveles de colesterol en el sujeto que lo necesita.
De acuerdo con una realización preferida, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia y aterosclerosis.
De acuerdo con otra realización preferida, la enfermedad o afección es hipercolesterolemia primaria o hipercolesterolemia familiar.
De acuerdo con otra realización preferida, la enfermedad o afección es hipercolesterolemia que no está controlada por estatinas.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18 kg/m2 o mayor de 40 kg/m2.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto no había sido instruido previamente para llevar una dieta para reducir el colesterol.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto no ha tomado previamente un fármaco para reducir el colesterol excepto atorvastatina.
De acuerdo con otra realización preferida, la atorvastatina se administró a alrededor de 10 mg al día.
De acuerdo con otra realización preferida, el fármaco para reducir el colesterol se selecciona del grupo que consiste en fibratos, resinas captadoras de ácido biliar, niacina, bloqueadores de la absorción de colesterol intestinal (ICA), y ácidos grasos omega-3. De acuerdo con otra realización preferida, la niacina se administra a más de 500 mg al día. De acuerdo con otra realización preferida, los ácidos grasos omega 3 se administran a más de 1.000 mg al día.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto no padece diabetes. De acuerdo con otra realización preferida, la diabetes es diabetes de tipo 1. De acuerdo con otra realización preferida, la diabetes es diabetes de tipo 2. De acuerdo con otra realización preferida, la diabetes de tipo 2 se trata con insulina.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene una concentración de hemoglobina glicosilada en sangre mayor de o igual a 8,5%.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto es negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B y C.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene una concentración de triglicéridos en sangre de más de 350 mg/dL.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene menos de 1.500 neutrófilos por mm cúbico de sangre.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene menos de 100.000 plaquetas por mm cúbico de sangre.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto es hembra.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto no está embarazado.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene una concentración de hormona estimuladora del tiroides en sangre que está por encima del límite inferior del normal y por debajo del límite superior del normal.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene creatina en suero de menos de 1 ,4 del límite superior del normal.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto es un macho.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene creatina en suero de menos de 1 ,5 el límite superior normal.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene una cantidad de aspartato transaminasa que es menos de dos veces el límite superior del normal.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene una cantidad de alanina transaminasa que es menos de dos veces el límite superior del normal.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo se administra a 200-300 mg cada cuatro semanas.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación de alrededor de 150 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas (C2S).
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto cada cuatro semanas (C4S).
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno comprenden las CDR de la cadena pesada y ligera de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo se administra subcutáneamente.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo se administra en el abdomen.
De acuerdo con otra realización preferida, un inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra al sujeto.
De acuerdo con otra realización preferida, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 0,05 mg a 100 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina.
De acuerdo con otra realización preferida, la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina.
De acuerdo con otra realización preferida, la estatina es atorvastatina administrada a una dosificación de 10 mg u 80 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, la atorvastatina se administra a alrededor de 10 mg al día y a 80 mg un día en un período de 8 semanas.
En un vigesimosexto aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir los niveles de colesterol en un sujeto que lo necesita, que comprende: (a) seleccionar un sujeto con un nivel de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) en sangre mayor de 100 mg/dL, y (b) administrar a dicho sujeto una composición que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana (hPCSK9), reduciendo de esta manera los niveles de colesterol en el sujeto que lo necesita.
De acuerdo con una realización preferida del 265 aspecto, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia y aterosclerosis.
De acuerdo con otra realización preferida, la enfermedad o afección es hipercolesterolemia primaria o hipercolesterolemia familiar.
De acuerdo con otra realización preferida, la enfermedad o afección es hipercolesterolemia que no está controlada por estatinas.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18 kg/m2 o mayor de 40 kg/m2.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto no había sido instruido previamente para llevar una dieta para reducir el colesterol.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto no ha tomado previamente un fármaco para reducir el colesterol excepto atorvastatina.
De acuerdo con otra realización preferida, la atorvastatina se administró a alrededor de 10 mg al día.
De acuerdo con otra realización preferida, el fármaco para reducir el colesterol se selecciona del grupo que consiste en fibratos, resinas captadoras de ácido biliar, niacina, bloqueadores de la absorción de colesterol intestinal (ICA), y ácidos grasos omega-3.
De acuerdo con otra realización preferida, la niacina se administra a más de 500 mg al día.
De acuerdo con otra realización preferida, los ácidos grasos omega 3 se administran a más de 1.000 mg al día.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto no padece diabetes.
De acuerdo con otra realización preferida, la diabetes es diabetes de tipo 1. De acuerdo con otra realización preferida, la diabetes es diabetes de tipo 2.
De acuerdo con otra realización preferida, la diabetes de tipo 2 se trata con insulina.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene una concentración de hemoglobina glicosilada en sangre mayor de o igual a 8,5%.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto es negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B y C.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene una concentración de triglicéridos en sangre de más de 350 mg/dL De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene menos de 1.500 neutrófilos por mm cúbico de sangre.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene menos de 100.000 plaquetas por mm cúbico de sangre.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto es hembra.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto no está embarazado.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene una concentración de hormona estimuladora del tiroides en sangre que está por encima del límite inferior del normal y por debajo del límite superior del normal.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene creatina en suero de menos de 1 ,4 del límite superior del normal.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto es un macho.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene creatina en suero de menos de 1 ,5 el límite superior normal.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene una cantidad de aspartato transaminasa que es menos de dos veces el límite superior del normal.
De acuerdo con otra realización preferida, el sujeto tiene una cantidad de alanina transaminasa que. es menos de dos veces el límite superior del normal.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo se administra a 200-300 mg cada cuatro semanas.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación de alrededor de 150 mg.
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas (C2S).
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto cada cuatro semanas (C4S).
De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno comprenden las CDR de la cadena pesada y ligera de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92. De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92. De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92. De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo se administra subcutáneamente. De acuerdo con otra realización preferida, el anticuerpo se administra en el abdomen.
De acuerdo con otra realización preferida, el método comprende además administrar un inhibidor de la HMG-CoA reductasa al sujeto. De acuerdo con otra realización preferida, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 0,05 mg a 100 mg. De acuerdo con otra realización preferida, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. De acuerdo con otra realización preferida, la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina. De acuerdo con otra realización preferida, la estatina es atorvastatina administrada a una dosificación de 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg. De acuerdo con otra realización preferida, la atorvastatina se administra a alrededor de 10 mg al día y a 80 mg un día en un período de 8 semanas.
Se pueden combinar varios aspectos de la invención entre sí. Por ejemplo, el método para tratar una enfermedad o afección de acuerdo con el undécimo aspecto y el método para tratar una enfermedad o afección de acuerdo con el decimoctavo aspecto se pueden combinar. Como resultado de esta combinación la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección que caracteriza el tratamiento de ciertos grupos de sujetos mediante ciertos regímenes de dosificación. De una manera análoga, se pueden combinar diferentes realizaciones de los aspectos descritos en la presente memoria entre sí, p. ej. el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionadas con ciertos regímenes de dosificación de acuerdo con el séptimo aspecto se puede combinar con el anticuerpo o fragmentos de unión al antígeno para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con ciertas poblaciones de pacientes de acuerdo con el séptimo aspecto. Como resultado de esta combinación la presente invención se refiere a un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo para su uso en el tratamiento de ciertos grupos de sujetos mediante ciertos regímenes de dosificación.
De acuerdo con otro ejemplo, el método para tratar una enfermedad o afección de acuerdo con el undécimo aspecto y el método para tratar una enfermedad o afección de acuerdo con el decimonoveno aspecto se pueden combinar. Como resultado de esta combinación la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección que excluye ciertos grupos de sujetos de un tratamiento mediante un cierto régimen de dosificación. De una manera análoga, se pueden combinar diferentes realizaciones de los aspectos descritos en la presente memoria entre sí, p. ej. el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con una realización del séptimo aspecto relacionada con ciertos regímenes de dosificación se puede combinar con el anticuerpo o fragmentos de unión al antígeno para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con el séptimo aspecto relacionado con la exclusión de ciertos grupos de sujetos del tratamiento. Como resultado de esta combinación la presente invención se refiere a un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo para su uso en el tratamiento mediante ciertos regímenes de dosificación, donde ciertos grupos de sujetos son excluidos del tratamiento.
El experto reconocerá otras realizaciones preferidas resultantes de combinaciones adecuadas de diferentes aspectos y realizaciones de la presente invención.
Los usos farmacéuticos de la presente invención como se describe en el presente documento también se refieren a los usos de anticuerpo dado o fragmento de unión al antígeno del mismo, de la composición farmacéutica dada, etc para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más de las enfermedades o afecciones como se describe en el presente documento.
ANTICUERPOS PREFERIDOS PARA PONER EN PRÁCTICA LA PRESENTE INVENCIÓN La siguiente sección describe rasgos funcionales y estructurales de los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos que se pueden utilizar para poner en práctica los veintiün aspectos de la presente invención. De este modo, se debe entender que expresiones tales como "en las realizaciones preferidas ", "en algunas realizaciones ", "en otra realización preferida" y expresiones similares hacen referencia a realizaciones del primer aspecto de la presente invención, el segundo aspecto de la presente invención, el tercer aspecto de la presente invención, el cuarto aspecto de la presente invención, el quinto aspecto de la presente invención, el sexto aspecto de la presente invención, el séptimo aspecto de la presente invención, el octavo aspecto de la presente invención, el noveno aspecto de la presente invención, el décimo aspecto de la presente invención, el undécimo aspecto de la presente invención, el duodécimo aspecto de la presente invención, el decimotercer aspecto de la presente invención, el decimocuarto aspecto de la presente invención, el decimoquinto aspecto de la presente invención, el decimosexto aspecto de la presente invención, el decimoséptimo aspecto de la presente invención, el decimoctavo aspecto de la presente invención, el decimonoveno aspecto de la presente invención, el vigésimo aspecto, y el vigesimoprimer aspecto de la presente invención, el vigesimosegundo aspecto de la presente, invención, el vigesimotercer aspecto de la presente invención, el vigesimocuarto aspecto de la presente invención, el vigesimoquinto, el vigesimosexto aspecto de la presente invención Todos los anticuerpos o fragmentos de unión al antígeno del mismo adecuados para poner en práctica la presente invención se unen específicamente a hPCSK9. En realizaciones preferidas de cualquier aspecto de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo es un anticuerpo humano recombinante o un fragmento del mismo. En realizaciones más específicas, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo es un anticuerpo monoclonal totalmente humano o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a hPCSK9 y neutraliza la actividad de PCSK9.
Los mAb utilizables en la presente invención pueden ser completos (p. ej., un anticuerpo lgG1 o lgG4) o puede comprender solamente una porción de unión al antígeno (p. ej., un fragmento Fab, F(ab')2 o scFv), y puede estar modificado para afectar a la funcionalidad, p. ej., para eliminar funciones efectoras residuales (Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164:1925-1933).
En realizaciones preferidas, los anticuerpos de la presente invención se caracterizan por uno o más de los rasgos siguientes tras la administración a un sujeto, preferiblemente un mamífero humano o no humano y más preferiblemente un ser humano: reducción de los niveles de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -25% a alrededor de -40% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -25% y más preferiblemente de al menos -30% con respecto al nivel de predosificación, particularmente si se administra a una dosis de alrededor de 40 a alrededor de 60 mg, preferiblemente alrededor de 45 a alrededor de 55 mg y más preferiblemente alrededor de 50 mg en un régimen de administración bisemanal (en semanas alternas, C2S); - reducción de la lipoproteína de baja "densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -50 % a alrededor de -65% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -40% y más preferiblemente de al menos -45% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 100 mg C2S, - reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -60% a al menos alrededor de -75% [p. ej. al menos alrededor de -60 %, al menos alrededor de -65%, al menos alrededor de -70 o al menos alrededor de -75%] con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -55% y más preferiblemente de al menos -60% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 150 mg C2S, - reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de 40% a alrededor de 75% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 28 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -35% y más preferiblemente de al menos -40% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 200 mg C4S, - reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -50% a alrededor de -75% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo al menos un período de 28 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -40% y más preferiblemente de al menos -45% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 300 mg C4S, - aumento de los niveles de colesterol HDL en suero de al menos 2%, al menos 2,5%, al menos, 3%, al menos 3,5%, al menos 4%, al menos 4,5%, al menos 5% o al menos 5,5% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 150 mg C2S, - efecto pequeño o no detectable en los niveles de troponina, - aumento de uno o más de: Niveles totales de colesterol, niveles de ApoB, niveles de C no HDL, relación de Apo-B/ApoA-1.
Los anticuerpos de acuerdo con la presente invención exhiben las propiedades anteriores preferiblemente cuando se administran en combinación con un tratamiento con inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Las realizaciones preferidas de inhibidores de la HMG-CoA reductasa para usarse junto con el anticuerpo de la invención y los regímenes de dosificación y administración del mismo pueden encontrarse a lo largo de la especificación, particularmente como se describe en aspectos relacionados con los usos médicos y los métodos de tratamiento.
De acuerdo con otra realización preferida de los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo tienen una o más de las siguientes características: - El anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno comprenden las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
- El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
- El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
De acuerdo con otra realización preferida de los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de los mismos de la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo tienen una o más de las siguientes características: - superación de la resistencia a las estatinas en mamíferos, especialmente en roedores tales como el hámster - aumento de la expresión de LDLR en mamíferos, particularmente en roedores tales como el hámster - reducción del C-LDL en suero en roedores tales como el hámster - reducción sinérgica del C-LDL junto con la administración de inhibidor de HMG-CoA reductasa, particularmente en roedores tales como el hámster, donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es preferiblemente la atorvastatina.
En realizaciones preferidas, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo se caracterizan por uno o más de los siguientes: (i) capaz de reducir colesterol total en suero al menos de alrededor de 25 a alrededor de 35% y sosteniendo la reducción a lo largo de al menos un período de 24 días con respecto al nivel de predosificación, preferiblemente la reducción del colesterol total en suero es de al menos alrededor de 30-40%; (ii) capaz de reducir el colesterol LDL en suero al menos alrededor de 65-80% y sosteniendo la reducción a lo largo de al menos un período de 24 días con respecto al nivel de predosificación; (iii) capaz de reducir los triglicéridos en suero al menos alrededor de 25-40% con respecto al nivel de predosificación; (iv) logra uno o más de (i)-(iíi) sin reducir el colesterol HDL en suero o reducing el colesterol HDL en suero no más de 5% con respecto al nivel de predosificación; (v) logra uno o más de (i)-(iü) con efecto pequeño o no medióle sobre la función del hígado, según se determina por medio de las mediciones de ALT y AST.
En realizaciones preferidas, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo se caracterizan por uno o más de los siguientes: (i) capaz de reducir el colesterol LDL al menos alrededor de 40-70% y sosteniendo la reducción a lo largo de al menos un período de 60 o 90 días con respecto al nivel de predosificación; (¡i) capaz de reducir los triglicéridos en suero al menos alrededor de 25-40% con respecto al nivel de predosificación; (iii) no reduce el colesterol HDL en suero o reduce el colesterol HDL en suero no más de 5% con respecto al nivel de predosificación.
En una realización, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo se caracterizan porque se unen a un epítopo que comprende el residuo de aminoácido 238 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). En una realización más específica, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se une a un epítopo que comprende uno o más de los residuos de aminoácidos en las posiciones 238, 153 159 y 343 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). En una realización más específica, el anticuerpo o fragmento del mismo está caracterizado porque se une a un epítopo que no comprende un residuo de aminoácido at posición 192 194197 o 237 del SEQ ID NO: 755.
En una realización, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo se caracterizan porque se unen a un epítopo que comprende el residuo de aminoácido 366 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). En una realización más específica, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se une a un epítopo que comprende uno o más de los residuos de aminoácidos en las posiciones 147, 366 y 380 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). En una realización más específica, el anticuerpo o fragmento de un anticuerpo está caracterizado porque se une a un epítopo que no comprende un residuo de aminoácido en la posición 215 o 238 del SEQ ID NO: 755.
En una realización, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden una región variable de la cadena pesada (HCVR) seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 1 14, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 474, 478, 482, 498, 502, 506, 522, 526, 530, 546, 550, 554, 570, 574, 578, 594, 598, 602, 618, 622, 626, 642, 646, 650, 666, 670, 674, 690, 694, 698, 714, 718, 722, 738 y 742, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia. En una realización, the HCVR comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 50, 66, 70, 74, 90, 94, 122, 138, 142, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 314, 330 y 334. En una realización más específica, la HCVR comprende el SEQ ID NO: 90 o 218.
En una realización, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden una región variable de la cadena ligera (LCVR) seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 1 16, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452, 456, 466, 476, 480, 490, 500, 504, 514, 524, 528, 538, 548, 552, 562, 572, 576, 586, 596, 600, 610, 620, 624, 634, 644, 648, 658, 668, 672, 682, 692, 696, 706, 716, 720, 730, 740 y 744, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia. En una realización, la LCVR comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 58, 68, 72, 82, 92, 96, 130, 140, 144, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 322, 332 y 336. En una realización más específica, la LCVR comprende el SEQ ID NO: 92 o 226.
En realizaciones específicas, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden un par de secuencias de HCVR y LCVR (HCVR LCVR) seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 1 14/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 y 742/744. En una realización, el par de secuencias HCVR y LCVR comprende uno del SEQ ID NO: 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 314/322, 330/332 y 334/336. En realizaciones preferidas, el anticurpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden una secuencia de aminoácidos de HCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 90 y una secuencia de aminoácidos de LCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 92. En otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden una secuencia de aminoácidos de HCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 218 y una secuencia de aminoácidos de LCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 226.
En realizaciones preferidas, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden un dominio CDR3 de la cadena pesada (HCDR3) seleccionado del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440, 464, 488, 512, 536, 560, 584, 608, 632, 656, 680, 704 y 728, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia; y un dominio CDR3 de la cadena ligera (LCDR3) seleccionado del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 16, 40, 64, 88, 1 12, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424, 448, 472, 496, 520, 544, 568, 592, 616, 640, 664, 688, 712 y 736, o secuencias sustancialmente similares del mismo que tienen al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia. En una realización, el par de secuencias HCDR3/LCDR3 se selecciona del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 56/64, 80/88, 128/136, 224/232, 248/256 y 320/328. En realizaciones más preferidas, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden un dominio HCDR3 como se muestra en el SEQ ID NO: 80 y un dominio LCDR3 como se muestra en el SEQ ID NO: 88 En otra realización preferida, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden un dominio HCDR3 como se muestra en él SEQ ID NO: 224 y un dominio LCDR3 como se muestra en el SEQ ID NO: 232.
En una realización adicional, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden adicionalmente un dominio CDR1 de la cadena pesada (HCDR1 ) seleccionado del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220, 244, 268, 292, 316, 340, 364, 388, 412, 436, 460, 484, 508, 532, 556, 580, 604, 628, 652, 676, 700 y 724, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia; un dominio CDR2 de la cadena pesada (HCDR2) seleccionado del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222, 246, 270, 294, 318, 342, 366, 390, 414, 438, 462, 486, 510, 534, 558, 582, 606, 630, 654, 678, 702 y 726, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia; un dominio CDR1 de la cadena ligera (LCDR1 ) seleccionado del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228, 252, 276, 300, 324, 348, 372, 396, 420, 444, 468, 492, 516, 540, 564, 588, 612, 636, 660, 684, 708 y 732, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia; y un dominio CDR2 de la -cadena ligera (LCDR2) seleccionado del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230, 254, 278, 302, 326, 350, 374, 398, 422, 446, 470, 494, 518, 542, 566, 590, 614, 638, 662, 686, 710 y 734, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia; En una realización, las secuencias CDR de la cadena pesada y ligera comprenden una secuencia seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 52, 54, 56, 60, 62, 64; 76, 78, 80, 84, 86, y 88. 124, 126, 128, 132, 134, y 36. 220, 222, 224, 228, 230, y 232. 244, 246, 248, 252, 254, y 256. 316, 318, 320, 324, 326, y 328. En realizaciones más específicas, las secuencias CDR comprenden el SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86, y 88. o 220, 222, 224, 228, 230, y 232. En realizaciones preferidas, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden secuencias de aminoácidos de CDR de la cadena pesada y ligera como se muestra en los SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86 y 88. En otra realización preferida, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden secuencias de aminoácidos de CDR de la cadena pesada y ligera como se muestra en los SEQ ID NO: 220, 222, 224, 228, 230 y 232.
En una realización relacionada, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden dominios CDR de la cadena pesada y ligera contenidos en pares de secuencias de cadena pesada y ligera seleccionados del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 1 14/1 16, 1 18/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 y 742/744. En una realización, las secuencias de CDR están contenidas en HCVR y LCVR seleccionados de los pares de secuencias de aminoácidos del SEQ ID NO: 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 314/322, 330/332 y 334/336. En realizaciones más específicas, las secuencias de CDR están comprendidas en las secuencias HCVR LCVR seleccionadas del SEQ ID NO: 90/92 ó 218/226. En realizaciones preferidas, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos HCVR/LCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 90/92. En otra realización preferida, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden las CDR de la cadena pesada y ligera de un par de secuencias de aminoácidos HCVR/LCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 218/226.
En una realización específica, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprende la región variable de la cadena pesada (HCVR), de SEQ ID NO: 90 o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90% al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia.
En una realización específica, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprende además la región variable de la cadena ligera (LCVR), de SEQ ID NO: 92 o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia.
En realizaciones específicas, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprende la secuencia de aminoácidos de HCVR como se muestra en SEQ ID NO: 90 y una secuencia de aminoácidos de LCVR como se muestra en SEQ ID NO: 92.
En realizaciones específicas, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprende un dominio CDR3 de la cadena pesada (HGDR3) de SEQ ID NO: 80 o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia; y/o un dominio CDR3 de la cadena ligera (LCDR3) de SEQ ID NO: 88, o secuencias sustancialmente similares del mismo que tienen al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia. En una realización, el par de secuencias HCDR3/LCDR3 es SEQ ID NO: 80/88. En realizaciones más preferidas, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden un dominio HCDR3 como se muestra en el SEQ ID NO: 80 y un dominio LCDR3 como se muestra en el SEQ ID NO: 88.
En una realización específica adicional, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden adicionalmente el dominio CDR1 de la cadena pesada (HCDR1 ) de SEQ ID NO: 76, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia y/o el dominio CDR2 de la cadena pesada (HCDR2) de SEQ ID NO: 78, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia y/o un dominio CDR1 de la cadena ligera (LCDR1 ) de SEQ ID NO: 84, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia; y/o un dominio CDR2 de la cadena ligera (LCDR2) de SEQ ID NO: 86, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia. En una realización, las secuencias de CDR de la cadena pesada y ligera comprenden una secuencia seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86, 88. En realizaciones preferidas, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden secuencias de aminoácidos de CDR de la cadena pesada y ligera como se muestra en el SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86 y 88.
En otra realización específica, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden dominios CDR de la cadena pesada y ligera contenidos en el par de secuencias de la cadena pesada y ligera del SEQ ID NO: 90/92.
Una realización particularmente preferida se refiere a un anticuerpo que comprende secuencias de HCVR/LCVR SEQ ID No: 90/92 y/o secuencias de CDR SEQ ID No: 76, 78, 80 y/o secuencias de CDR SEQ ID NO: 84, 86, 88. Otra realización particularmente preferida se refiere a un anticuerpo que comprende las secuencias de HCVR/LCVR SEQ ID No: 90/92 y las secuencias de CDR SEQ ID No: 76, 78, 80 y las secuencias de CDR SEQ ID NO: 84, 86, 88 ("316P").
En una realización, el anticuerpo o fragmento del mismo comprende adicionalmente una HCVR codificada por una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 1 , 17, 21 , 25, 41 , 45, 49, 65, 69, 73, 89, 93, 97, 1 13, 1 17, 121 , 137, 141 , 145, 161 , 165, 169, 185, 189, 193, 209, 213, 217, 233, 237, 241 , 257, 261 , 265, 281 , 285, 289, 305, 309, 313, 329, 333, 337, 353, 357, 361 , 377, 381 , 385, 401 , 405, 409, 425, 429, 433, 449, 453, 457, 473, 477, 481 , 497, 501 , 505, 521 , 525, 529, 545, 549, 553, 569, 573, 577, 593, 597, 601 , 617, 621 , 625, 641 , 645, 649, 665, 669, 673, 689, 693, 697, 713, 717, 721 , 737 y 741 , o una secuencia sustancialmente idéntica que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98%, o al menos 99% de identidad de secuencia de la misma. En una realización, la LCVR es codificada por una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 49, 65, 69, 73, 89, 93, 121 , 137, 141 , 217, 233, 237, 241 , 257, 261 , 313, 329 y 333. En realizaciones más específicas, la LCVR es codificada por una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 89 y 217.
En una realización, el anticuerpo o fragmento del mismo comprende adicionalmente una LCVR codificada por una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 9, 19, 23, 33, 43, 47, 57, 67, 71 , 81 , 91 , 95, 105, 115, 1 19, 129, 139, 143, 153, 163, 167, 177, 187, 191 , 201 , 211 , 2 5, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 273, 283, 287, 297, 307, 31 , 321 , 331 , 335, 345, 355, 359, 369, 379, 383, 393, 403, 407, 417, 427, 431 , 441 , 451 , 455, 465, 475, 479, 489, 499, 503, 513, 523, 527, 537, 547, 551 , 561 , 571 , 575, 585, 595, 599, 609, 619, 623, 633, 643, 647, 657, 667, 671 , 681 , 691 , 695, 705, 715, 719, 729, 739 y 743, o una secuencia sustancialmente idéntica que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98%, o al menos 99% de identidad de secuencia de la misma. En una realización, la LCVR es codificada por una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 57, 67, 71 , 81 , 91 , 95, 129, 139, 143, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 321 , 331 y 335. En realizaciones más específicas, la LCVR es codificada por una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 91 y 225.
En una realizació, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden un dominio HCDR3 codificado por una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 7, 31 , 55, 79, 103, 127, 151 , 175, 199, 223, 247, 271 , 295, 319, 343, 367, 391 , 415, 439, 463, 487, 51 1 , 535, 559, 583, 607, 631 , 655, 679, 703 y 727, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia de la misma; y un dominio LCDR2 codificado por una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 15, 39, 63, 87, 1 1 1 , 135, 159, 183, 207, 231 , 255, 279, 303, 327, 351 , 375, 399, 423, 447, 471 , 495, 519, 543, 567, 591 , 615, 639, 663, 687, 71 1 y 735, o una secuencia sustancialmente idéntica que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98%, o al menos 99% de identidad de secuencia de la misma. En realizaciones más específicas, las HCDR3 y LCDR3 comprenden un par de secuencias codificado por la secuencia de ácido nucleico del SEQ ID NO: 55/63, 79/87, 127/135, 223/231 , 247/255 y 319/327, respectivamente. En realizaciones más específicas, las HCDR3 y LCDR3 comprenden un par de secuencias codificado por la secuencia de ácido nucleico del SEQ ID NO: 79/87 y 223/231 .
En una realización adicional, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden adicionalmente: un dominio LCDR1 codificado por una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 3, 27, 51 , 75, 99, 123, 147, 171 , 195, 219, 243, 267, 291 , 315, 339, 363, 387, 41 1 , 435, 459. 483, 507, 531 . 555, 579. 603. 627, 651 , 675, 699 y 723, o una secuencia sustancialmente idéntica que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98%, o al menos 99% de identidad de secuencia de la misma; un dominio HCDR2 codificado por una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 5, 29, 53, 77, 101 , 125, 149, 173, 197, 221 , 245, 269, 293, 317, 341 , 365, 389, 413, 437, 461 , 485, 509, 533, 557, 581 , 605, 629, 653, 677, 701 y 725, o una secuencia sustancialmente similar del mismo que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98% o al menos 99% de identidad de secuencia; un dominio LCDR1 codificado por una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 11 , 35, 59, 83, 107, 131 , 155, 179, 203, 227, 251 , 275, 299, 323, 347, 371 , 395, 419, 443, 467, 491 , 515, 539, 563, 587, 611 , 635, 659, 683, 707 y 731 , o una secuencia sustancialmente idéntica que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98%, o al menos 99% de identidad de secuencia de la misma; y un dominio LCDR2 codificado por una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 13, 37, 61 , 85, 109, 133, 157, 181 , 205, 229, 253, 277, 301 , 325, 349, 373, 397, 421 , 445, 469, 493, 517, 541 , 565, 589, 613, 637, 661 , 685, 709 y 733, o una secuencia sustancialmente idéntica que tiene al menos 90%, al menos 95%, al menos 98%, o al menos 99% de identidad de secuencia de la misma. En una realización, las secuencias de las CDR de la cadena ligera y pesada están codificadas por las secuencias de ácidos nucleicos del SEQ ID NO: 51 , 53, 55, 59, 61 , y 63. 75, 77, 79, 83, 85, y 87. 123, 125, 127, 131 , 133, y 135. 219, 221 , 223, 227, 229, y 231. 243, 245, 247, 251 , 253, y 255. y 315, 317, 319, 323, 325, 327. En realizaciones más específicas, las secuencias de las CDR de la cadena ligera y pesada están codificadas por las secuencias de ácidos nucleicos del SEQ ID NO: 75, 77, 79, 83, 85, y 87. y 219, 221 , 223, 227, 229, 231.
En una realización adicional, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden una HCDR3 y una LCDR3, donde HCDR3 comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 -X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 - X19 - X20 (SEQ ID NO: 747), donde X1 es Ala, X2 es Arg o Lys, X3 es Asp, X4 es Ser o Me, X5 es Asn o Val, X6 es Leu o Trp, X7 es Gly o Met, X8 es Asn o Val, X9 es Phe o Tyr, X10 es Asp, X11 es Leu ó Met, X12 es Asp o está ausente, X13 es Tyr o está ausente, X14 es Tyr o está ausente, X15 es Tyr o está ausente, X16 es Tyr o está ausente, X17 es Gly o está ausente, X18 es Met o está ausente, X19 es Asp o está ausente, y X20 es Val o está ausente; y LCDR3 comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X3 - X4 -X5 - X6 - X7 - X8 - X9 (SEQ ID NO: 750), donde X1 es Gln o Met, X2 es Gln, X3 es Tyr o Thr, X4 es Tyr o Leu, X5 es Thr o Gln, X6 es Thr, X7 es Pro, X8 es Tyr o Leu, y X9 es Thr.
En una realización adicional, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden adicionalmente una secuencia de HCDR1 de fórmula X1 -X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO: 745), donde X1 es Gly, X2 es Phe, X3 es Thr, X4 es Phe, X5 es Ser o Asn, X6 es Ser o Asn, X7 es Tyr o His, y X8 es Ala o Trp; una secuencia de HCDR2 de fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO: 746), donde X1 es lie, X2 es Ser o Asn, X3 es Gly o Gln, X4 es Asp o Ser, X5 es Gly, X6 es Ser o Gly, X7 es Thr o Glu, y X8 es Thr o Lys; una secuencia de LCDR1 de fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 (SEQ ID NO: 748) donde X1 es Gln, X2 es Ser, X3 es Val o Leu, X4 es Leu, X5 es His o Tyr, X6 es Arg o Ser, X7 es Ser o Asn, X8 es Asn o Gly, X9 es Asn, X10 es Arg o Asn, X11 es Asn o Tyr, y X12 es Phe o está ausente; una secuencia de LCDR2 de fórmula X1 - X2 - X3 (SEQ ID NO: 749) donde X1 es Trp o Leu, X2 es Ala o Gly, y X3 es Ser.
En una realización adicional, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo es un anticuerpo anti-PCSK9 humana o fragmento de unión al antígeno del mismo que comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) codificada por segmentos de secuencias de nucleótidos derivados de secuencias de las líneas germinales VH, DH y JH. y una región variable de la cadena ligera (LCVR) codificada por segmentos de secuencias de nucleótidos derivados de secuencias de las líneas germinales VK y JK , donde las secuencias de las líneas germinales son (a) el segmento génico VH 3-23, el segmento génico DH 7-27, el segmento génico JH 2, el segmento génico V« 4-1 y el segmento génico J« 2; o (b) el segmento génico VH 3-7, el segmento génico DH 2-8, el segmento génico JH 6, el segmento génico VK 2-28 y el segmento génico J« 4.
En realizaciones preferidas, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se une al mismo epítopo de hPCSK9 como un anticuerpo que comprende las secuencias de aminoácidos de la CDR de la cadena pesada y ligera como se muestra en los SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86, y 88 o como se muestra en los SEQ ID NO: 220, 222, 224, 228, 230 y 232.
En realizaciones preferidas, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo que comprende las secuencias de aminoácidos de la CDR de la cadena pesada y ligera como se muestra en los SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86, y 88 o como se muestra en los SEQ ID NO: 220, 222, 224, 228, 230 y 232.
La invención abarca anticuerpos ant¡-PCSK9 que tienen un patrón de glicosilación modificado. En algunas aplicaciones, puede ser útil la modificación para eliminar los sitios de glicosilación no deseables , o p. ej., la eliminación de un radical fucosa para incrementar la fución de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (véase Shield et al. (2002) JBC 277:26733). En otras aplicaciones, se puede realizar una modificación de galactosilación con el fin de modificar la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
Algunas secuencias preferidas relacionadas con anticuerpos preferidos para poner en práctica la presente invención: SEQ ID NO: 76: Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Ala SEQ ID NO:78: He Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr SEQ ID NO: 80: Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu SEQ ID NO: 84: Gln Ser Val Leu Tyr Arg Ser Asn Asn Arg Asn Phe SEQ ID NO: 86: Trp Ala Ser SEQ ID NO: 88: Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr SEQ ID NO: 90: Glu Val GIn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val GIn Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg GIn Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Thr lie Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe lie lie Ser Arg Asp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 1 10 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 SEQ ID NO:92: Asp lie Val Met Thr GIn Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr lie Asn Cys Lys Ser Ser GIn Ser Val Leu Tyr Arg 20 25 30 Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Gly Trp Tyr GIn GIn Lys Pro Gly GIn 35 40 45 Pro Pro Asn Leu Leu lie Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 lie Ser Ser Leu GIn Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys GIn GIn 85 90 95 Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly GIn Gly Thr Lys Leu Glu lie 100 105 110 Lys SEQ ID NO: 755 (hPCSK9): Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala GIn Glu 20 25 30 Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu 35 40 45 Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe 50 55 60 His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser GIn Ser Glu Arg Thr Ala Arg 85 90 95 Arg Leu GIn Ala GIn Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Me Leu 100 105 110 His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly 1 15 120 125 Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr lie Glu 130 135 140 Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala GIn Ser lie Pro Trp Asn Leu Glu Arg 145 150 155 160 lie Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr GIn Pro Pro Asp Gly 165 170 175 Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser lie GIn Ser Asp 180 185 190 His Arg Glu lie Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val 195 200 205 Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg GIn Ala Ser Lys Cys Asp 210 215 220 Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly 225 230 235 240 Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys GIn 245 250 255 Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu lle Gly Leu Glu Phe lle Arg 260 265 270 Lys Ser GIn Leu Val GIn Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro 275 280 285 Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys GIn Arg Leu 290 295 300 Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp 305 310 315 320 Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val lle Thr Val 325 330 335 Gly Ala Thr Asn Ala GIn Asp GIn Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly 340 345 350 Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp lle 355 360 365 lle Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser GIn Ser Gly 370 375 380 Thr Ser GIn Ala Ala Ala His Val Ala Gly lle Ala Ala Met Met Leu 385 390 395 400 Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg GIn Arg Leu lle 405 410 415 His Phe Ser Ala Lys Asp Val lle Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp 420 425 430 GIn Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr 435 440 445 His Gly Ala Gly Trp GIn Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His 450 455 460 Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp 465 470 475 480 Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg 485 490 495 Gly Glu Arg Met Glu Ala GIn Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His 500 505 510 Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala lie Ala Arg Cys Cys Leu 515 520 525 Leu Pro GIn Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala 530 535 540 Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His GIn GIn Gly His Val Leu Thr 545 550 555 560 Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro 565 570 575 Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly GIn Pro Asn GIn Cys Val Gly His Arg 580 585 590 Glu Ala Ser lie His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys 595 600 605 Lys Val Lys Glu His Gly lie Pro Ala Pro GIn Glu GIn Val Thr Val 610 615 620 Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly 625 630 635 640 Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val 645 650 655 Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val 660 665 670 Thr Ala Val Ala lie Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala GIn Ala Ser 675 680 685 GIn Glu Leu GIn 690 Preparación de anticuerpos humanos Los métodos para generar anticuerpos humanos en ratones transgénicos son conocidos (véase por ejemplo, el documento US 6.596.541 , Regeneran Pharmaceuticals, VELOCIMMUNE™). La tecnología VELOCIMMUNE™ implica la generación de un ratón transgénico que tiene un genoma que comprende regiones variables de las cadenas pesada y ligera humanas conectadas operablemente a loci de la región constante de ratón endógenos de manera que el ratón produce un anticuerpo que comprende una región variable humana y una región constante de ratón en respuesta a la estimulación antigénica. Se aisla el ADN que codifica las regiones variables de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo y se liga funcionalmente al ADN que codifica las regiones constantes de la cadena pesada y la ligera humanas. Después se expresa el ADN en una célula capaz de expresar el anticuerpo humano completo. En una realización específica, la célula es una célula CHO.
Los anticuerpos pueder ser terapéuticamente útiles al bloquear una interacción ligando-receptor o al inhibir la interacción del componente del receptor, en lugar de destruir las células a través de la fijación del complemento y la participación en la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), o de destruir las células a través de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). La región constante de un anticuerpo es de este modo importante en la capacidad de un anticuerpo para fijar el complemento y mediar la citotoxicidad dependiente de células. Por tanto, el isotipo de un anticuerpo puede ser seleccionado sobre la base de si es deseable que el anticuerpo intervenga en la citotoxicidad.
Los anticuerpos humanos pueden existir en dos formas que están asociadas con la heterogeneidad de la bisagra . En una forma, una molécula de anticuerpo comprende un constructo de cuatro cadenas estable de aproximadamente 150-160 kDa en el que los dimeros se mantienen juntos por un enlace disulfuro de la cadena pesada intercatenario. En una segunda forma, los dimeros no están conectados a través de enlaces disulfuro intercatenarios y se forma una molécula de alrededor de 75-80 kDa compuesta de una cadena ligera y pesada acopladas covalentemente (semi-anticuerpo). Estas formas han sido muy difíciles de separar, incluso después de purificación por afinidad.
La frecuencia de la aparición de la segunda forma en diversos isotipos de IgG intacta se debe, aunque no está limitado a ello, a diferencias estructurales asociadas con el isotipo de la región bisagra del anticuerpo. Una sustitución de un solo aminoácido en la región bisagra de la bisagra de lgG4 humana puede reducir significativamente la aparición de la segunda forma (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) a niveles observados típicamente utilizando una bisagra de lgG1 humana. La presente invención abarca anticuerpos que tienen una o más mutaciones en la bisagra, la región CH2 o la CH3 que pueden ser deseables, por ejemplo, en producción, a fin de mejorar el rendimiento de la forma de anticuerpo deseada.
Generalmente, un ratón VELOCIMMUNE™ es sensibilizado con el antígeno de interés, y las células linfáticas (tales como las células B) se recuperan de los ratones que expresan los anticuerpos. Las células linfáticas se pueden fusionar con una línea celular de mieloma para preparar líneas celulares de hibridoma immortales, y tales líneas celulares de hibridoma se escrutan y se seleccionan para identificar las líneas celulares de hibridoma que producen los anticuerpos específicos para el antígeno de interés. Se puede aislar el ADN que codifica las regiones variables de la cadena pesada y la cadena ligera, y ligarlo a regiones constantes isotípicamente deseadas de la cadena pesada y la cadena ligera. Dicha proteína del anticuerpo se puede producir en una célula, por ejemplo una célula CHO. Alternativamente, el DNA que codifica los las anticuerpos quiméricos específicos para antígeno de los dominios variables de las cadenas ligera y pesada puede ser aislado directamente de linfocitos específicos para antígenos.
Inicialmente se aíslun anticuerpos quiméricos con alta afinidad que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. Como se describe más abajo, los anticuerpos se caracterizan y se seleccionan en busca de las características deseables, incluyendo la afinidad, la selectividad, el epítópo, etc.
Las regiones constantes de ratón se remplazan por una región constante humana deseada para generar el anticuerpo hmano completo de la invención, por ejemplo lgG1 o lgG4 de tipo salvaje o modificado (por ejemplo, SEQ ID NO: 751 , 752, 753). Aunque la región constante elegida puede variar de acuerdo con el uso específico, las características de la unión al antígeno con alta afinidad y de especificidad de la diana, residen in la región variable.
Cartografiado del epítopo y tecnologías relacionadas Para el escrutinio en busca de los anticuerpos que se unen a un epítopo concreto (p. ej., los que bloquean la unión de IgE a su receptor de alta afinidad), se puede realizar un análisis de bloqueo cruzado rutinario tal como el descrito en Antibodies, Harlow y Lañe (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY). Otros métodos incluyen mutantes para escanear alanina, la transferencia de péptidos (Reineke (2004) Methods Mol. Biol. 248:443-63) (incorporada en esta memoria específicamente como referencia en su totalidad), o análisis por escisión de péptidos. Se pueden utilizar, además, métodos tales como la escisión de epítopos, la extracción de epítopos y la modificación química de antígenos (Tomer (2000) proteína Science 487-496 (incorporado específicamente en su totalidad en la presente memoria, por referencia).
El término "epítopo" se refiere a un sitio en un antígeno al cual responden células B y/o células T. Los epítopos para células B pueden estar formados por aminoácidos, tanto contiguos como no contiguos, yuxtapuestos por el plegamiento terciario de una proteína. Los epítopos formados por aminoácidos contiguos quedan típicamente conservados tras la exposición a disolventes desnaturalizantes, mientras que los epítopos formados por el plegamiento terciario típicamente se pierden tras el tratamiento con disolventes desnaturalizantes. Un epítopo incluye típicamente al menos 3 aminoácidos, y más usualmente al menos 5 u 8-10 aminoácidos en una conformación espacial única.
El Perfilado de Modificación Asistida (MAP), también conocido" como Perfilado de Anticuerpos basado en la Estructura de los Antígenos (ASAP) es un método que cataloga un gran número de anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos al mismo antígeno de acuerdo con las similitudes del perfil de unión de cada anticuerpo con respecto a las superficies antigénicas modificadas químicamente o enzimáticamente (documento US 2004/0101920, incorporada específicamente a la presente memoria como referencia en su totalidad). Cada categoría puede reflejar un epítopo único, bien sea claramente diferente de cualquier epítopo representado por otra categoría, o bien parcialmente solapado con alguno. Esta tecnología permite filtrar rápidamente mAbs genéticamente idéticos, de manera que la caracterización se puede enfocar a los mAbs genéticamente distintos. Cuando se aplica al escrutinio de hibridomas, la MAP puede facilitar la identificación de clones raros de hibridoma productores de mAbs que tengan las características deseadas. El MAP se puede utilizar para clasificar los mAb anti-PCSK9 de la invención en grupos de mAb que se unen a epítopos diferentes.
En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-hPCSK9 o fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo se une a un epítopo dentro del dominio catalítico, que es alrededor de 153 a 425 del SEQ ID NO: 755); Más específicamente, an epítopo de alrededor de 153 a alrededor de 250 o de alrededor de 250 a alrededor de 425; Más específicamente, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo de la invención se une a un epítopo dentro del fragmento de alrededor de 153 a alrededor de 208, de alrededor de 200 a alrededor de 260, de alrededor de 250 a alrededor de 300, y/o de alrededor de 275 a alrededor de 325, de alrededor de 300 a alrededor de 360, de alrededor de 350 a alrededor de 400, y/o de alrededor de 375 a alrededor de 425.
En diversas realizaciones, el anticuerpo anti-hPCSK9 o fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo se une a un epítopo dentro del dominio del propéptido, (residuos 31 a 152 del SEQ ID NO: 755); Más específicamente, un epítopo de alrededor del residuo 31 a alrededor del residuo 90 o de alrededor del residuo 90 a alrededor del residuo 152; Más específicamente, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo de la invención se une a un epítopo dentro del fragmento de alrededor del residuo 31 a alrededor del residuo 60, de alrededor del residuo 60 a alrededor del residuo 90, de alrededor del residuo 85 a alrededor del residuo 1 0, y/o de alrededor del residuo 100 a alrededor del residuo 130, de alrededor del residuo 125 a alrededor del residuo 50, de alrededor del residuo 135 a alrededor del residuo 152, y/o de alrededor del residuo 140 a alrededor del residuo 152.
En algunas realizaciones, el anticuerpo ant¡-hPCSK9 o fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo se une a un epítopo dentro del dominio C-terminal, (residuos 426 a 692 del SEQ ID NO: 755); Más específicamente, un epítopo de alrededor del residuo 426 a alrededor del residuo 570 o de alrededor del residuo 570 a alrededor del residuo 692; Más específicamente, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo de la invención se une a un epítopo dentro del fragmento de alrededor del residuo 450 a alrededor del residuo 500, de alrededor del residuo 500 a alrededor del residuo 550, de alrededor del residuo 550 a alrededor del residuo 600, y/o de alrededor del residuo 600 a alrededor del residuo 692.
En algunas realizaciones, el anticuerpo o fragmento de anticuerpo se une a un epítopo que incluye más de uno de loa epítopos enumerados dentro del dominio catalítico, propeptídico o C-terminal , y/o dentro de dos o tres dominios diferentes (por ejemplo, epítopos dentro de los dominios catalítico y C-terminal , o dentro de los dominios propeptídico y catalítico, o dentro de los dominios propeptídico, catalítico y C-terminal.
En algunas realizaciones, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se une a un epítopo en hPCSK9 que comprende el residuo de aminoácido 238 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). Los resultados experimentales (véase el documento US 2010/0166768) mostraron que cuando E366 fue mutado, la KD del mAb 316P mostró una reducción de >400 veces (~1 x10"9 M a -410 x10'9 M) y Ti/2 se redujo >30 veces (de -37 a -1 min). En una realización específica, la mutación fue E366K. En realizaciones específicas, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de la invención se une a un epítopo de hPCSK9 que comprende uno o más de los residuos de aminoácidos en las posiciones 153, 159, 238 y 343.
Como se ha mostrado antes (véase el documento US 2010/0166768), una mutación en el residuo de aminoácido 153, 159 o 343 dio como resultado un descenso de la afinidad de alrededor de 5 a 10 veces o una reducción similar de T-i/2. En realizaciones específicas, la mutación fue S153R, E159R y/o D343R.
En algunas realizaciones, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se une a un epítopo en hPCSK9 que comprende el residuo de aminoácido 366 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). Los resultados experimentales (véase el documento US 2010/0166768) mostraron que cuando E366 fue mutado, la afinidad de mAb 300N exhibió un descenso de alrededor de 50 veces (-0,7 x10"9 M a -36 x10"9 M) y una reducción similar en Ti/2 (de -120 a -2 min). En una realización específica, la mutación es E366K.
La presente invención incluye anticuerpos anti-PCSK9 que se unen al mismo epítopo que cualquiera de los anticuerpos ilustrativos específicos descritos en la presente memoria. Asimismo, la presente invención también incluye anticuerpos anti-PCSK9 que compiten por unirse a PCSK9 o a un fragmento PCSK9 con cualquiera de los anticuerpos ilustrativos específicos descritos en la presente memoria.
Se puede determinar fácilmente si un anticuerpo se une al mismo epítopo que, o compite para unirse con, un anticuerpo de referencia anti-PCSK9 utilizando métodos rutinarios conocidos en la técnica. Por ejemplo, para determinar si un anticuerpo de ensayo se une al mismo epítopo que un anticuerpo de referencia anti-PCSK9 de la invención, se permite que el anticuerpo de referencia se una a una proteína o péptido PCSK9 en condiciones de saturación. A continuación, se evalúa la capacidad de un anticuerpo de ensayo para unirse a la molécula de PCSK9. Si el anticuerpo de ensayo es capaz de unirse a PCSK9 después de la unión de saturación con el anticuerpo de referencia anti-PCSK9, se puede concluir que el anticuerpo de ensayo se une a un epípopo diferente que el anticuerpo de referencia anti-PCSK9. >Por otra parte, si el anticuerpo de ensayo no es capaz de unirse a la molécula de PCSK9 después de la unión de saturación con el anticuerpo de referencia anti-PCSK9, el anticuerpo de ensayo se puede unir al mismo epítopo que el epítopo unido al anticuerpo de referencia anti-PCSK9 de la invención.
Para determinar si un anticuerpo compite para unirse con un anticuerpo de referencia anti-PCSK9, la metodología de unión descrita anteriormente se realiza en dos orientaciones: En una primera orientación, se permite que el anticuerpo de referencia se una una molécula de PCSK9 en condiciones de saturación seguido de la evaluación de la unión del anticuerpo de ensayo a la molécula de PCSK9. En una segunda orientación, se permite que el anticuerpo de ensayo se una una molécula de PCSK9 en condiciones de saturación seguido de la evaluación de la unión del anticuerpo de ensayo a la molécula de PCSK9. Si, en ambas orientaciones, solo el primer anticuerpo (saturación) es capaz de unirse a la moléculas de PCSK9, se concluye que el anticuerpo de ensayo y el anticuerpo de referencia compiten por unirse a PCSK9. Como aperciará un experto normal en la técnica, un anticuerpo que compite por unirse con un anticuerpo de referencia puede no necesariamente unirse al epítopo idéntico como el anticuerpo de referencia, pero puede bloquear esféricamente la unión del anticuerpo de referencia uniéndose a una epítopo solapante o adyacente.
Dos anticuerpos se unen al mismo epítopo o a un epítopo solapante sí cada uno inhibe competitivamente (bloquea) la unión del otro al antígeno. Esto es, un exceso de 1 , 5, 10, 20 o 100 veces de un anticuerpo inhibe la unión del otro en al menos 50% pero preferiblemente 75%, 90% o incluso 99% según se midió en un análisis de unión competitiva (véase, p. ej., Junghans et al., Cáncer Res. 1990 50: 495- 502). Alternativamente, dos anticuerpos tienen el mismo epítopo sí esencialmente todas las mutaciones de aminoácidos en el antígeno que reducen o eliminan la unión de un anticuerpo reducen o eliminan la unión del otro. Dos anticuerpos tienen epítopos solapantes sí algunas mutaciones de aminoácidos que reducen o eliminan la unión de un anticuerpo reducen o eliminan la unión del otro.
Se puede llevar a cabo a continuación experimentación rutinaria adicional (p. ej., mutación de péptidos y análisis de unión) para confirmar si la ausencia de unión observada del anticuerpo de ensayo está debida de hecho a la unión del mismo epítopo que el anticuerpo de referencia o si el bloqueo estérico (u otro fenómeno) es responsable de la ausencia de unión observada. Experimentos de esta clase se pueden realizar utilizando ELISA, RIA, resonancia de plasmón superficial, citometría de flujo o cualquier otro análisis de unión de anticuerpos cuantitativo o cualitativo disponible en la técnica.
En una realización específica, la invención comprende un anticuerpo anti-PCSK9 o fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo que se une a una proteína PCSK9 del SEQ ID NO: 755, donde la unión entre el anticuerpo o fragmento del mismo a PCSK9 y una proteína PCSK9 variante es menos de 50% de la unión entre el anticuerpo o fragmento y la proteína PCSK9 del SEQ ID NO: 755. En una realización específica, la proteína PCSK9 variante comprende al menos una mutación de un residuo en una posición seleccionada del grupo que consiste en 153, 159 238 y 343. En una realización más específica, la al menos una mutación es S153R, E159R, D238R, y/o D343R. En otra realización específica, la proteína PCSK9 variante comprende al menos una mutación de un residuo en una posición seleccionada del grupo que consiste en , 366. En una realización específica, la proteína PCSK9 variante comprende al menos una mutación de un residuo en una posición seleccionada del grupo que consiste en 147, 366 y 380. En una realización más específica, la mutación es S147F, E366K y V380M.
Productos Inmunoconjugados La invención abarca un anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 humano conjugado con un radical terapéutico ("producto inmunoconjugado"), tal como una citotoxina, un fármaco quimioterapéutico, un inmunosupresor o un radioisótopo. Los agentes de citotoxinas incluyen cualquier agente que sea perjudicial para las células. Los ejemplos de agentes citotóxicos y los agentes quimioterapéuticos adecuados para formar productos inmunoconjugados son conocidos en la técnica, véase por ejemplo, el documento WO 05/103081. .
Biespecíficos Los anticuerpos de la presente invención pueden ser monoespecíficos, biespecíficos, o multiespecíficos. Los mAb multiespecíficos pueden ser específicos para epítopos diferentes de un polipéptido diana o pueden contener dominios de unión al antígeno específicos para más de un polipéptido diana. Véase, p. ej., Tutt et al. (1991) J. Immunol. 147:60-69. Los mAb anti-PCSK9 humanos pueden ser conectados o co-expresados con otra molécula funcional, p. ej., otro péptido o proteína. Por ejemplo, un anticuerpo o fragmento del mismo se puede conectar funcionalmente (p. ej., mediante acoplamiento químico, fusión genética, asociación no covalente o de otro modo) a una o más entidades moleculares diferentes, tales como otro anticuerpo o fragmento de anticuerpo, para producir un anticuerpo biespecífico o multiespecífico con una segunda especificidad de unión.
Un formato de anticuerpo biespecífico ilustrativo que se puede utilizar en el contexto de la presente invención implica el uso de un primer dominio CH3 de inmunoglobulina (Ig) y un segundo mominio CH3 de Ig, donde el primer y el segundo dominio CH3 de Ig difieren entre sí en al menos un aminoácido, y donde al menos una diferencia de un aminoácido reduce la unión del anticuerpo biespecífico a la proteína A en comparación con un anticuerpo bi-específico que carece de la diferencia de aminoácido. En una realización, el primer dominio CH3 de Ig se une a la proteína A y el segundo dominio CH3 de Ig contiene una mutación que reduce o anula la unión a la proteína A tal como una modificación H95R (mediante la numeración exónica IMGT; H435R medianet numeración EU). El segundo CH3 puede comprender adicionalmente una modificación Y96F (mediante IMGT; Y436F mediante EU). Las modificaciones adicionales que se pueden encontrar con el segundo CH3 incluyen: D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, y V82I (mediante IMGT; D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, y V422I mediante EU) en el caso de los anticuerpos lgG1 ; N44S, K52N, y V82I (IMGT; N384S, K392N, y V422I mediante EU) en el caso de los anticuerpos lgG2 ; and Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, y V82I (mediante IMGT; Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, y V422I mediante EU) en el caso de los anticuerpos lgG4. Las variaciones del formato de anticuerpo biespecífico descrito anteriormente se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Bioequivalentes Los anticuerpos y fragmentos de anticuerpos anti-PCSK9 de la presente invención abarcan proteínas que tienen secuencias de aminoácidos que varían a partir de las de los mAb descritos, pero que conservan la capacidad para unirse a PCSK9 humana. Tales mAb y fragmentos de anticuerpos variantes comprenden una o más adiciones, deleciones, o sustituciones de aminoácidos cuando se comparan con la secuencia de origen, pero exhiben una actividad biológica que es esencialmente equivalente a la de los mAb descritos. Asimismo, las secuencias de ADN que codifican el anticuerpo anti-PCSK9 de la presente invención abarcan secuencias que comprenden una o más adiciones, deleciones, o sustituciones de nucleótidos cuando se comparan con la secuencia descrita, qpero que codifican un anticuerpo o fragmento de anticuerpo anti-PCSK9 que es esencialmente bioequivalente a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo anti-PCSK9 de la invención. Los ejemplos de tales aminoácidos y secuencias de ADN variantes se han comentado anteriormente.
Dos proteínas de unión a antígenos, o anticuerpos, se consideran bioequivalentes si, por ejemplo, si son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas cuya tasa y grado de absorción no muestran una diferencdia significativa cuando se administran a la misma dosis en condiciones experimentales similares, ya sea en una sola dosis o en dosis múltiples. Algunos anticuerpos se considerarán alternativas equivalentes o farmacéuticas si son equivalentes en su grado de absorción pero no en su tasa de absorción y todavía se pueden considerar bioequivalentes puesto que tales diferencias en la tasa de absorción son deliberadas y se reflejan en el etiquetado, no son esenciales para la consecución de concentraciones de fármaco en el organismo eficaces durante, p. ej., el uso crónico, y se consideran médicamente insignificantes para el producto farmacéutico concreto estudiado. En una realización, dos proteínas de unión a antígenos son bioequivalentes si no hay diferencias clínicamente significativas en su segundad, pureza, y potencia.
En una realización, dos proteínas de unión a antígenos son bioequivalentes si un paciente se puede cambiar una o más veces entre el producto de referencia y el producto biológico sin un aumento esperado del riesgo de efectos adversos, incluyendo un cambio clínicamente significativo en la inmunogenicidad, o reducción de la eficacia, en comparación con la terapia continuada sin tales cambios.
En una realización, dos proteínas de unión a antígenos son bioequivalentes si ambas actúan por medio de uno o varios mecanismos de acción comunes para la condición o condiciones de uso, en la medida en que tales mecanismos sean conocidos.
La bioequivalencia se puede demostrar mediante métodos in vivo y in vitro. Las medidas de bioequivalencia incluyen, p. ej., (a) un ensayo in vivo en seres humanos u otros mamíferos, en el que la concentración del anticuerpo o sus metabolitos se mide en sangre, plasma, suero, u otros fluidos biológicos como una función del tiempo ; (b) un ensayo in vitro que ha sido correlacionado con y es razonablementer predictivo de los datos de biodisponibilidad in vivo para seres humanos; (c) un ensayo in vivo en seres humanos u otros mamíferos en el que el efecto farmacológico agudo apropiado del anticuerpo (o su diana) se mide como una función del tiempo; y (d) en una prueba clínica bien controlada que establece la seguridad, la eficacia, o la biodisponibilidad o bioequivalencia de un anticuerpo.
Las variantes bioequivalentes de los anticuerpos anti-PCSK9 de la invención se pueden construir, por ejemplo, realizando varias sustituciones de residuos o secuencias o suprimiendo residuos o secuencias terminales o internas no necesarias para la actividad biológica. Por ejemplo, residuos de cisteína no esenciales para la actividad biológica pueden ser suprimidos o remplazados por otros aminoácidos para prevenir la formación de puentes disulfuro intramoleculares innecesarios o incorrectos después de la renaturalización.
Población de Tratamiento La invención proporciona métodos terapéuticos para tratar a un paciente humano que necesite una composición de la invención. Si bien las modificaciones del estido de vida y el tratamiento con fármacos convencionales son a menudo satisfactorios para reducir los niveles de colesterol, no todos los pacientes son capaces de lograr los niveles de colestrerol objetivo recomendados con tales propuestas. Varias afecciones, tales como la hipercolesterolemia familiar (FH), parecen ser resistentes a la reducción de los niveles de C-LDL a pesar del uso agresivo de la terapia convencional. La hipercolesterolemia familiar homozigótica y heterozigótica (hoFH, heFH) es una afección asociada con la enfermedad vascular aterosclerótica prematura. Sin embargo, pacientes diagnosticados de hoFH han resultado insensibles durante mucho tiempo a la terapia con fármacos convencional y tienen opciones de tratamiento limitadas. Específicamente, el tratamiento con estatinas, que reduce C-LDL por medio de la inhibición de la síntesis de colesterol y la regulación al alza del receptor de LDL hepático, puede tener un pequeño efecto en pacientes cuyos receptores de LDL son inexistentes o defectuosos. Recientemente se ha informado de una reducción media de C-LDL de solo menos de alrededor de 20% en pacientes con genotipo confirmado de hoFH tratados con la dosis máxima de estatinas. La adición de 10 mg/día de ezetimiba a este régimen dio como resultado una reducción total de los niveles de C-LDL de 27%, que todavía se encuentra lejos de la óptima. Asimismo, muchos pacientes son no sensibles a las estatinas, escasamente controlados con la terapia con estatinas, o no pueden tolerar la terapia con estatinas; En general, estos pacientes son incapaces de lograr el control del colesterol con tratamientos alternativos. Existe una necesidad médica no satisfecha desde hace mucho tiempo de nuevos tratamientos que puedan corregir estas deficiencias de las opciones de tratamiento actuales.
Las poblaciones específicas tratables con los métodos terapéuticos de la invención incluyen sujetos indicados para la aféresis de LDL, sujetos con mutaciones que activan PCSK9 (mutaciones de ganancia de función, "GOF"), sujetos con hipercolesterolemia familiar heterozigótica (heFH); sujetos con hipercolesterolemia, especialmente hipercolesterolemia primaria, que no toleran las estatinas o que no son controlados con estatinas; y sujetos en riesgo de desarrollar hipercolesterolemia que se pueden tratar pervieneivamente. Otras indicaciones incluyen hiperlipidemia y dislipidemia asociada con causas secundarias tales como diabetes mellitus de Tipo 2, enfermedades hepáticas colestáticas (cirrosis biliar primaria), síndrome nefrótico, hipotiroidismo, obesidad; y la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, dependiendo de la gravedad de las enfermedades y afecciones anteriormente mencionadas, el tratamiento de sujetos con los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno de la invención puede estar contraindicado para ciertas enfermedades y afecciones.
Administración Terapéutica y Formulaciones La invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden los anticuerpos anti-PCSK9 o los fragmentos de unión al antigeno del mismo de la presente invención. La administración de las composiciones terapéuticas de acuerdo con la invención se administrarán con vehículoes, excipientes, y otros agentes adecuados que son incorporados a las formulaciones para proporcionar transferencia, liberación, tolerancia mejoradas, y similares. Se pueden encontrar multitud de formulaciones adecuadas en el vademécum conocido por todos los químicos farmacéuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, pomadas, jaleas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (tales como LIPOFECTIN™), productos conjugados de ADN, pastas de absorpción anhidras, emulsiones de aceite-en-agua y de agua-enaceite, emulsiones de carbowax (polietilenglicoles de varios peso moleculares), geles semi-sólidos, y mezclas semi-sólidas que contienen carbowax. véase también Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
La dosis puede variar dependiendo de la edad y del tamaño de una persona a la que se le va a administrar, de la enfermedad objetivo, de la vía de administración y similares. Cuando el anticuerpo de la presente invención se utiliza para tratar diversas afecciones y enfermedade asociadas con PCSK9, incluyendo la hipercolesterolemia, trastornos asociados con los LDL y la apolipoproteína B, y trastornos de metabolismo de lípidos, y similares, en un paciente adulto, es ventajoso administrar intravenosamente el anticuerpo de la presente invención normalmente en una sola dosis de alrededor de 0,01 a alrededor de 20 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de alrededor de 0,02 a alrededor de 7, de alrededor de 0,03 a alrededor de 5, o de alrededor de 0,05 a alrededor de 3 mg/kg de peso corporal. Dependiendo de la gravedad de la afección, se puede ajustar la frecuencia y la duración del tratamiento.
Se conocen varios sistemas de liberación y se pueden utilizar para administrar la composición farmacéutica de la invención, p. ej., encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar los virus mutantes, endocitosis mediada por receptores (véase, p. ej., Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Los métodos de introducción incluyen, pero no están limitados a las rutas, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, y oral o peroral. Si el anticuerpo de la presente invención se administra por inyección, se prefiere la inyección subcutánea. La administración oral o peroral se prefiere para el inhibidor de la HMG-CoA, p. ej. la estatina. La composición puede administrarse por cualquier ruta conveniente, por ejemplo por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de los recubrimientos epiteliales o mucocutáneos (p. ej., mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y puede administrarse junto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser sistémica o local.
La composición farmacéutica también se puede suministrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer (1990) Science 249:1527- 533; Treat 8t al. (1989) en Liposomes ¡n the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, López Berestein y Fidler (eds.), Liss, New York, págs. 353-365; Lopez-Berestein, ídem, págs. 317-327; véase generalmente ídem).
En ciertas situaciones, la composición farmacéutica se puede administrar en un sistema de liberación controlada. En una realización, se puede emplear una bomba (véase Langer, más arriba; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 ). En otra realización, se pueden utilizar materiales poliméricos; véase, Medical Applicaciones of Controlled Reléase, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Florida (1974). En otra realización más, un sistema de liberación controlada se puede colocar en la proximidad de la diana de las composiciones, requiriendo únicamente de este modo una fracción de la dosis sistémica (véase, p. ej., Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, págs. 115-138, 1984).
Las preparaciones inyectables pueden incluir formas de dosificación para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intracutáneas e intramusculares, infusiones por vía intravenosa, etc. Estas preparaciones inyectables se pueden preparar por métodos conocidos públicamente. Por ejemplo, las preparaciones inyectables se pueden preparar, p. ej., disolviendo, suspendiendo o emulsionando el anticuerpo o su sal descrito anteriormente en un medio acuoso estéril o un medio oleoso utilizado convencionalmente para inyectables. Un medio acuoso para inyectables, puede ser, por ejemplo, una solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que se puede utilizar junto con un agente solubilizante adecuado, tal como un alcohol (p. ej., etanol), un polialcohol (p. ej., propilenglicol, polietilenglícol), un tensioactivo no iónico [p. ej., polisorbato 80, HCO-50 (polioxíetileno (50 mol), un aducto de aceite de ricino hidrogenado)], etc. Como medio oleoso, se emplea, p. ej., aceite de sésamo, aceite de soja, etc., el cual se puede utilizar junto con un agente solubilizante, tal como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. El inyectable preparado de este modo se carga preferentemente en una ampolla adecuada. Una composición farmacéutica de la presente invención se puede liberar subcutáneamente o intravenosamente con una aguja y una jeringa convencionales. Además, con respecto a la liberación subcutánea, a dispositivo de liberación mediante inyección de tipo pluma fácilmente tiene aplicaciones en la liberación de una composición farmacéutica de la presente invención. Tal dispositivo de liberación mediante inyección de tipo pluma puede ser reutilizable o desechable. Un dispositivo de inyección tipo pluma desechable utiliza generalmente un un cartucho remplazable que contiene una composición farmacéutica. Una vez que toda la composición farmacéutica del interior del cartucho ha sido administrada y el cartucho está vacío, el cartucho vacío se puede descartar y remplazar por un nuevo cartucho que contiene la composición farmacéutica. El dispositivo de liberación mediante inyección de tipo pluma se puede reutilizar a continuación. En un dispositivo de liberación mediante inyección de tipo pluma desechable, no hay un cartucho remplazable. En lugar de eso, el dispositivo de liberación mediante inyección de tipo pluma desechable viene precargado con la composición farmacéutica contenida en un reservorio en el interior del dispositivo. Una vez que el reservorio se ha vaciado de la composición farmacéutica, se descarta el dispositivo completo.
Numerosos dispositivos de liberación mediante inyección de tipo pluma y autoinyectables reutilizables tienen aplicaciones en la liberación subcutánea de una composición farmacéutica de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero ciertamente no están limitados a AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ dispositivo de inyección tipo pluma (Disetronic Medical Systems, Burghdorf, Switzerland), dispositivo de inyección tipo pluma HUMALOG MIX 75/25™, dispositivo de inyección tipo pluma HUMALOG™, dispositivo de inyección tipo pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly y Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), dispositivo de inyección tipo pluma BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, y OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany), por nombras solo unos pocos. Los ejemplos de los dispositivos de liberación mediante inyección de tipo pluma que tienen aplicaciones en la liberación subcutánea de una composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero ciertamente no están limitados al dispositivo de inyección tipo pluma SOLOSTAR™ (sanofi-aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk), y KWIKPEN™ (Eli Lilly).
De forma ventajosa, las composiciones farmacéuticas para uso oral o parenteral descritas anteriormente, se preparan en formas de dosificación en una dosis unitaria, ajustada para adaptarse a una dosis de los ingredientes activos. Tales formas de dosificación en una dosis unitaria incluyen, por ejemplo, comprimidos, pildoras, cápsulas, inyectables (ampollas), supositorios, etc. La cantidad del anticuerpo anteriormente mencionado contenido es generalmente de alrededor de 4 a alrededor de 500 mg o de alrededor de 5 a alrededor de 500 mg por forma de dosificación en una dosis unitaria; especialmente en la forma de inyectable, se prefiere que el anticuerpo anteriormente mencionado esté contenido en alrededor de 5 a alrededor de 100 mg o de alrededor de 5 a 400 mg (tal como de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg por 1 mi de solución inyectable) y en alrededor de 10 a alrededor de 250 mg o a alrededor de 500 mg para la otra forma de dosificación.
La invención proporciona métodos terapéuticos en los que el anticuerpo o fragmento de anticuerpo de la invención es útil para tratar la hipercolesterolemia asociada con una variedad de afecciones que implican la hPCSK9. Los anticuerpos o fragmentos de anticuerpos anti-PCSK9 de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia y similares. Las terapias combinadas pueden incluir el anticuerpo anti-PCSK9 de la invención con, por ejemplo, uno o más de cualquier agente que (1 ) induzca una caída celular de la síntesis de colesterol inhibiendo la 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-coenzima A (CoA) reductasa, tal como cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina; (2) inhiba la absorción de colesterol y o la reabsorción de ácidos biliares; (3) aumente el catabolismo de lipoproteínas (tal como la niacina); y activadores del factor de transcripción LXR que juega un papel en la eliminación del colesterol tal como 22-hidroxicolesterol o combinaciones fijadas tales como ezetimiba más simvastatina; una estatina con una resina biliar (p. ej., colestiramina, colestipol, colesevelam), una combinación fijada de niacina más una estatina (p. ej., niacina con lovastatina); o con otros agentes que reduzcan los lípidos tales como ésteres de ácido graso omega-3 (por ejemplo, omacor).
ASPECTOS PREFERIDOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN A continuación, se enumerarán algunos aspectos y realizaciones preferidos de la presente invención: ASPECTOS RELACIONADOS CON LAS POBLACIONES DE PACIENTES - A) 1. Un método para tratar una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto que comprende: administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el sujeto que lo necesita entra en uno o más de los siguientes grupos de sujetos: (i) sujetos que tienen un nivel de colesterol LDL (C-LDL) en suero de al menos 100 mg/dL [al menos 130 mg/dL / al menos 160 mg/dL / al menos 200 mg/dL]; (ii) sujetos que tienen un nivel de C-HDL en suero de menos de 40 mg/dL; (üi) sujetos que tienen un nivel de colesterol en suero de al menos 200 mg/dL [240 mg/dL]; (iv) sujetos que tienen un nivel de triacilglicerol en suero de al menos 150 mg/dL [al menos 200 mg/dL; al menos 500 mg/dL], donde dicho nivel de triacilglicerol se determina después de ayunar durante al menos 8 horas; (v) sujetos que tienen al menos 35 años de edad [al menos 40 / 50 / 55 / 60 / 65 / 70 años de edad]; (vi) sujetos de menos de 75 años [65 / 60 / 55 / 50 / 45 / 40 años]; (vii) sujetos que tienen un IMC de 25 [26 / 27 / 28 / 29 / 30 / 31 / 32 / 33 / 34 / 35 / 36 / 37 / 38 / 39] o más; (viii) sujetos masculinos; (ix) sujetos femeninos; (x) sujetos en los que la administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo conducen a una reducción del nivel de C-LDL en suero de al menos 30 mg/dL [40 mg/dL; 50 mg/dL; 60 mg/dL; 70 mg/dL] con respecto al nivel de predosificación; o (xi) sujetos en los que la administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo conducen a una reducción del nivel de C-LDL en suero de al menos 20% [30%; 40%; 50%; 60 mg/dL] con respecto al nivel de predosificación; Un método para tratar una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto que comprende: administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el sujeto que lo necesita no entra en uno o más de los siguientes grupos de sujetos: (i) fumadores; (ii) personas que tienen 70 años de edad o más; (iü) personas que padecen hipertensión; (iv) mujeres que están embarazadas; (v) mujeres que están intentando quedarse embarazadas; (vi) mujeres que están lactando; (vii) personas que tienen o han tenido una enfermedad que afecta al hígado; (vüi) personas que tenían pruebas anómalas inexplicables de la función del hígado; (ix) personas que beben cantidades excesivas del alcohol; (x) personas que tienen problemas de riñon; (xi) personas que padecen hipotiroidismo; (xii) personas que padecen trastornos musculares; (xiü) personas que se han encontrado con problemas musculares previos durante el tratamiento con medicamentos para reducir el nivel de lípidos; (xiv) personas que tienen graves problemas con su respiración; (xv) personas que toman uno más de los siguientes medicamentos: medicamentos que alteran el modo en el que trabajan los sistemas inmunitarios (p. ej. ciclosporina o antihistaminas), antibióticos o medicamentos antifúngicos (p. ej. eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, rifampicina, ácido fusídico), medicamentos que regulan los niveles de lípidos (p. ej. gemfibrozil, colestipol), bloqueadores de los canales del calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem), medicamentos que regulan el ritmo cardíaco (digoxina, amiodarona), inhibidores de proteasa utilizados en el tratamiento del VIH (p. ej. nelfinavir), warfarina, contraceptivos orales, antiácidos o hierba de San Juán; o (xvi) personas que beben más de 0,1 L de zumo de uva al dia; (xvü) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de más de 40; (xvüi) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18; (xix) personas que padecen diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2; (xx) personas positivas para la hepatitis B o la hepatitis C; o (xxi) personas que tienen una sensibilidad conocida a agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales.
Un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran a un sujeto que entra al menos en uno de los siguientes grupos de sujetos: (i) sujetos que tienen un nivel de colesterol LDL C-LDL en suero de al menos 100 mg/dL [al menos 130 mg/dL / al menos 160 mg/dL / al menos 200 mg/dL]; (ii) sujetos que tienen un nivel de C-HDL en suero de menos de 40 mg/dL; (iii) sujetos que tienen un nivel de colesterol en suero de al menos 200 mg/dL [240 mg/dL]; (iv) sujetos que tienen un nivel de triacilglicerol en suero de al menos 150 mg/dL [al menos 200 mg/dL; al menos 500 mg/dL], donde dicho nivel de triacilglicerol se determina después de ayunar durante al menos 8 horas; (v) sujetos que tienen al menos 35 años de edad [al menos 40 / 50 / 55 / 60 / 65 / 70 años de edad]; (vi) sujetos de menos de 75 años [65 / 60 / 55 / 50 / 45 / 40 años]; (vii) sujetos que tienen un IMC de 25 [26 / 27 / 28 / 29 / 30 / 31 / 32 / 33 / 34 / 35 / 36 / 37 / 38 / 39] o más; (viü) sujetos masculinos; (ix) sujetos femeninos; (x) sujetos en los que la administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo conducen a una reducción del nivel de C-LDL en suero de al menos 20 mg/dL [30 mg/dL; 40 mg/dL; 50 mg/dL; 60 mg/dL; 70 mg/dL]; o (xi) sujetos en los que la administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo conducen a una reducción del nivel de C-LDL en suero de al menos 10% [20%; 30%; 40%; 50%; 60%].
Un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran a un sujeto que no entra en uno o más de los siguientes grupos de sujetos: (i) fumadores; (ü) personas que tienen 70 años de edad o más; (iii) personas que padecen hipertensión; (iv) mujeres que están embarazadas; (v) mujeres que están intentando quedarse embarazadas; (vi) mujeres que están lactando; (vii) personas que tienen o han tenido una enfermedad que afecta al hígado; (viii) personas que tenían pruebas anómalas inexplicables de la función del hígado; (ix) personas que beben cantidades excesivas del alcohol; (x) personas que tienen problemas de riñon; (xi) personas que padecen hipotiroidismo; (xii) personas que padecen trastornos musculares; (xiii) personas que se han encontrado con problemas musculares previos durante el tratamiento con medicamentos para reducir el nivel de lípidos; (xiv) personas que tienen graves problemas con su respiración; (xv) personas que toman uno más de los siguientes medicamentos: medicamentos que alteran el modo en el que trabajan los sistemas inmunitarios (p. ej. ciclosporina o antihistaminas), antibióticos o medicamentos antifúngicos (p. ej. eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, rifampicina, ácido fusídico), medicamentos que regulan los niveles de lípidos (p. ej. gemfibrozil, colestipol), bloqueadores de los canales del calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem), medicamentos que regulan el ritmo cardíaco (digoxina, amiodarona), inhibidores de proteasa utilizados en el tratamiento del VIH (p. ej. nelfinavir), warfarina, contraceptivos orales, antiácidos o hierba de San Juán; (xvi) personas que beben más de 0,1 L de zumo de uva al dia; (xvü) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de más de 40; (xviü) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18; (xix) personas que padecen diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2; (xx) personas positivas para la hepatitis B o la hepatitis C; o (xxi) personas que tienen una sensibilidad conocida a agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales.
El método del aspecto 1 2 o el anticuerpo del aspecto 23, donde la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto es aliviada, mejorada, inhibida o prevenida con un antagonista de PCSK9.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 15, donde la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto se selecciona del grupo que consiste en: hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 6, donde el sujeto que lo necesita es un sujeto indicado para la aféresis de LDL, un sujeto con mutaciones que activan PCSK9, un sujeto con hipercolesterolemia familiar heterozigótica, un sujeto con hipercolesterolemia primaria que es controlada por estatinas, un sujeto en riesgo de desarrollar hipercolesterolemia, un sujeto con hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis o enfermedades cardiovasculares.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 7, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo es un anticuerpo humano recombinante o fragmento del mismo.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 8, donde el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo se caracterizan por uno o más de los siguientes: (i) capaz de reducir el colesterol total en suero al menos alrededor de 25 a alrededor de 35% y sosteniendo la reducción a lo largo de al menos un período de 24 días con respecto al nivel de predosificación; (ii) capaz de reducir el colesterol LDL en suero al menos alrededor de 65-80% y sosteniendo la reducción a lo largo de al menos un período de 24 días con respecto al nivel de predosificación; (iii) capaz de reducir los triglicéridos en suero al menos alrededor de 25-40% con respecto al nivel de predosificación; (iv) ogra uno o más dé (i)-(iii) sin reducir el colesterol HDL en suero o reducir el colesterol HDL en suero no más de 5% con respecto al nivel de predosificación; (v) logra uno o más de (i)-(iii) con efecto pequeño o no medible sobre la función del hígado, según se determina por medio de las mediciones de ALT y AST.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 9, donde el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden un dominio CDR3 (HCDR3) de la cadena pesada seleccionado del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440, 464, 488, 512, 536, 560, 584, 608, 632, 656, 680, 704 y 728; y un dominio CDR3 (LCDR3) de la cadena ligera seleccionado del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424, 448, 472, 496, 520, 544, 568, 592, 616, 639, 664, 688, 712 y 736.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 9, donde el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
El método o el anticuerpo del aspecto 11 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden secuencias de aminoácidos de CDR de la cadena ligera y pesada como se muestra en los SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86, y 88.
El método o el anticuerpo del aspecto 12, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden una secuencia de aminoácidos de HCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 90 y una secuencia de aminoácidos de LCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 92.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 9, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se unen al mismo epítopo en hPCSK9 que un anticuerpo que comprende secuencias de aminoácidos de CDR de la cadena ligera y pesada como se muestra en los SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86, y 88.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 9, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo que comprende secuencias de aminoácidos de CDR de la cadena ligera y pesada como se muestra en los SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86, y 88.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 15, que comprende adicionalmente: administrar una cantidad terapéutica de un inhibidor de HMG-CoA reductasa al sujeto en una dosificación de entre 0,05 mg y 100 mg.
El método o el anticuerpo del aspecto 16, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina.
El método o el anticuerpo del aspecto 17, donde la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina.
El método o el anticuerpo del aspecto 18, donde la estatina es cerivastatina administrada a una dosificación diaria de entre 0,05 mg y 2 mg; atorvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg; simvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg; pitavastatina administrada a una dosificación diaria de entre 0,2 mg y 100 mg; rosuvastatin administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg; fluvastatin administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg; lovastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg; o pravastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg.
Un artículo de fabricación que comprende (a) un material de envasado; (b) un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9; yy (c) una etiqueta o prospecto contenido en el material de envasado que índica que los pacientes que reciben tratamiento con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se pueden tratar de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipídemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares y que indica adicíonalmente que los sujetos que entran en uno o más grupos de sujetos citados en el aspecto 1 se pueden tratar.1 Un artículo de fabricación que comprende (a) un material de envasado; (b) un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9; y (c) una etiqueta o prospecto contenido en el material de envasado que indica que los pacientes que reciben tratamiento con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se pueden tratar de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, híperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares y que indica adicionalmente que el tratamiento de pacientes con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo están contraindicados para pacientes pertenecientes a uno o más grupos de sujetos como se cita en el aspecto 2.
El artículo manufacturado de acuerdo con el aspecto 20 o 21 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno es un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno como se especifica en cualquiera de los aspectos 3 a 19.
El artículo manufacturado de acuerdo con cualquiera de los aspectos 20 a 22, donde la etiqueta o prospecto contiene la referencia a un método de tratamiento de acuerdo con cualquiera de los aspectos 1 ,2 , o 5-19.
Un método para someter a ensayo la eficacia de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, híperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, comprendiendo dicho método: tratar una población de pacientes seleccionada con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde cada paciente de dicha población tiene un nivel de colesterol LDL (C-LDL) de más de 100 mg/dL; y determinar la eficacia de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo determinando el nivel de C-LDL en la población de pacientes antes y después de su administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde una reducción del nivel de C-LDL de al menos 25% con respecto a un nivel de predosificación en al menos 75% de la población de pacientes indica que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad o afección en dicha población de pacientes; donde cada paciente entra en uno o más grupos de sujetos donde cada paciente aspecto 1.
Un método para someter a ensayo la eficacia de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, comprendiendo dicho método: determinar la eficacia de un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que han sido utilizados para el tratamiento de una población de pacientes seleccionada con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde cada paciente de dicha población tiene un nivel de colesterol LDL (C-LDL) de más de 100 mg/dL determinando el nivel de C-LDL en la población de pacientes antes y después de su administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde una reducción del nivel de C-LDL de al menos 25% con respecto a un nivel de predosificación en al menos 75% de la población de pacientes indica que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad o afección en dicha población de pacientes; donde cada paciente entra en uno ó más grupos de sujetos donde cada paciente aspecto 1.
El método del aspecto 25, donde cada paciente de dicha población ha recibido un tratamiento de reducción de lípidos mediante la administración de una estatina durante al menos 6 semanas antes del tratamiento con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo.
El método de cualquiera de los aspectos 24 to 26, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno es un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno como se especifica en cualquiera de los aspectos 3 to 19.
El método de cualquiera de los aspectos 24 to 27, donde la población de pacientes seleccionada es o ha sido tratada con un método de tratamiento de acuerdo con cualquiera de los aspectos 1 , 2, o 5-19.
Un método para someter a ensayo la eficacia de un compuesto para reducir los niveles de colesterol en un sujeto, que comprende las etapas de: (a) proporcionar un roedor; (b) administrar un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a PCSK9 al roedor; (c) administrar un compuesto de ensayo a dicho roedor; (d) determinar el efecto del compuesto de ensayo en el roedor, donde una reducción del nivel de colesterol en el roedor en comparación con el nivel de colesterol de un animal de control indica que el compuesto de ensayo es eficaz para reducir los niveles de colesterol en un sujeto, donde el animal de control es de la misma especie que dicho roedor, y donde el animal de control no ha sido sensibilizado con el compuesto de ensayo.
ASPECTOS RELACIONADOS CON LAS POBLACIONES DE PACIENTES - B) 1. Un método de tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad o trastorno caracterizado por niveles elevados de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL), comprendiendo el método: (a) seleccionar un sujeto con nivel de C-LDL en sangre mayor de 100 mg/dL; y (b) administrar a dicho sujeto una composición que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a proteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana (hPCSK9); reduciendo de ese modo los niveles de colesterol en el sujeto que lo necesite. 2. El método del aspecto 1 , donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, y aterosclerosis. 3. El método del aspecto 1 , donde la enfermedad o afección es la hipercolesterolemia primaria o la hipercolesterolemia familiar. 4. El método del aspecto 1 , donde la enfermedad o afección es la hipercolesterolemia que está controlada por estatinas. 5. El método del aspecto 1 , donde el sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18 kg/m2 o de más de 40 kg/m2. 6. El método del aspecto 1 , donde el sujeto no había sido instruido previamente para llevar una dieta para reducir el colesterol. 7. El método del aspecto 1 , donde el sujeto no ha tomado previamente un fármaco para reducir el colesterol excepto atorvastatina. 8. El método del aspecto 7, donde la atorvastatina fue administrada a alrededor de 10 mg al día . 9. El método del aspecto 7, donde el fármaco para reducir el colesterol se selecciona del grupo que consiste en fibratos, resinas captadoras de ácido biliar, niacina, bloqueadores de la absorción de colesterol intestinal (ICA), y ácidos grasos omega-3. 10. El método del aspecto 9, donde la niacina se administra a más de 500 mg al día. 11. El método del aspecto 9, donde los ácidos grasos omega-3 se administran a más de 1.000 mg al día . 12. El método del aspecto 1 , donde el sujeto no padece diabetes. 13. El método del aspecto 12, donde la diabetes es diabetes de tipo 1. 14. El método del aspecto 12, donde la diabetes es diabetes de tipo 2. 15. El método del aspecto 12, donde la diabetes de tipo 2 se trata con insulina. 16. El método del aspecto 12, donde el sujeto tiene una concentración de hemoglobina glicosilada en sangre mayor o igual a 8,5%. 17. El método del aspecto 1 , donde el sujeto es negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B y C. 18. El método del aspecto 1 , donde el sujeto tiene una concentración de triglicéridos en sangre de más de 350 mg/dL 19. El método del aspecto 1 , donde el sujeto tiene menos de 1.500 neutrofilos por mm cúbico de sangre. 20. El método del aspecto 1 , donde el sujeto tiene menos de 100.000 plaquetas por mm cúbico de sangre. 21. El método del aspecto 1 , donde el sujeto es hembra. 22. El método del aspecto 21 , donde el sujeto no está embarazado. 23. El método del aspecto 1 , donde el sujeto tiene una concentración de hormona estimuladora del tiroides en sangre que está por encima del límite inferior del normal y por debajo del límite superior del normal. 24. El método del aspecto 23, donde el sujeto tiene creatina en suero de menos de 1 ,4 del límite superior del normal. 25. El método del aspecto 1 , donde el sujeto es un macho. 26. El método del aspecto 25, donde el sujeto tiene creatina en suero de menos de 1., del límite superior del normal. 27. El método del aspecto 1 , donde el sujeto tiene una cantidad de aspartato transaminasa que es menos de dos veces el límite superior del normal. 28. El método del aspecto 1 , donde el sujeto tiene una cantidad de alanina transaminasa que es menos de dos veces el límite superior del normal. 29. El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg. 30. El método del aspecto 29, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg. 31. El método del aspecto 29, donde el anticuerpo se administra a 200-300 mg cada cuatro semanas. 32. El método del aspecto 29, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación de alrededor de 150 mg. 33. El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas (C2S). 34. El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto cada cuatro semanas (C4S). 35. El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno comprenden las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92. 36. El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92. 37. El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92. 38. El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo se administra subcutáneamente. 39. El método del aspecto 38, donde el anticuerpo se administra en el abdomen. 40. El método del aspecto 1 , que comprende adicionalmente administrar un inhibidor de HMG-CoA reductasa al sujeto. 41. El método del aspecto 40, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 0,05 mg a 100 mg. 42. El método del aspecto 41 , donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. 43. El método del aspecto 42, donde la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina. 44. El método del aspecto 42, donde la estatina es atorvastatina administrada a una dosificación de 10 mg u 80 mg. 45. El método del aspecto 44, donde la atorvastatina se administra a alrededor de 10 mg al día y a 80 mg un día en un período de 8 semanas. 46. Un método de reducción de los niveles de colesterol en un sujeto que lo necesita, que comprende: (a) seleccionar un sujeto con nivel de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) en sangre mayor de 100 mg/dL; y (b) administrar a dicho sujeto una composición que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana (hPCSK9); reducendo de ese modo los niveles de colesterol en el sujeto que lo necesite. 47. El método del aspecto 46, donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, y aterosclerosis. 48. El método del aspecto 46, donde la enfermedad o afección es la hipercolesterolemia primaria o la hipercolesterolemia familiar. 49. El método del aspecto 46, donde la enfermedad o afección es la hipercolesterolemia que no está controlada por estatinas. 50. El método del aspecto 46, donde el sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18 kg/m2 o de más de 40 kg/m2. 51. El método del aspecto 46, donde el sujeto no había sido instruido previamente para llevar una dieta para reducir el colesterol. 52. El método del aspecto 46, donde el sujeto no ha tomado previamente un fármaco para reducir el colesterol excepto atorvastatina. 53. El método del aspecto 52, donde la atorvastatina fue administrada a alrededor de 10 mg al día . 54. El método del aspecto 52, donde el fármaco para reducir el colesterol se selecciona del grupo que consiste en fibratos, resinas captadoras de ácido biliar, niacina, bloqueadores de la absorción de colesterol intestinal (ICA), y ácidos grasos omega-3. 55. El método del aspecto 54, donde la niacina se administra a más de 500 mg al día. 56. El método del aspecto 54, donde los ácidos grasos omega-3 se administran a más de 1.000 mg al día . 57. El método del aspecto 46, donde el sujeto no padece diabetes. 58. El método del aspecto 57, donde la diabetes es diabetes de tipo 1. 59. El método del aspecto 57, donde la diabetes es diabetes de tipo 2. 60. El método del aspecto 57, donde la diabetes de tipo 2 se trata con insulina. 61. El método del aspecto 57, donde el sujeto tiene una concentración de hemoglobina glicosilada en sangre mayor o igual a 8,5%. 62. El método del aspecto 46, donde el sujeto es negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B y C. 63. El método del aspecto 46, donde el sujeto tiene una concentración de triglicéridos en sangre de más de 350 mg/dL. 64. El método del aspecto 46, donde el sujeto tiene menos de 1.500 neutrófilos por mm cúbico de sangre. 65. El método del aspecto 46, donde el sujeto tiene menos de 100.000 plaquetas por mm cúbico de sangre. 66. El método del aspecto 46, donde el sujeto es hembra. 67. El método del aspecto 66, donde el sujeto no está embarazado. 68. El método del aspecto 46, donde el sujeto tiene una concentración de hormona estimuladora del tiroides en sangre que está por encima del límite inferior del normal y por debajo del límite superior del normal. 69. El método del aspecto 68, donde el sujeto tiene creatina en suero de menos de 1 ,4 del límite superior del normal. 70. El método del aspecto 46, donde el sujeto es macho. 71. El método del aspecto 70, donde el sujeto tiene creatina en suero de menos de 1 ,5 del límite superior del normal. 72. El método del aspecto 46, donde el sujeto tiene una cantidad de aspartato transaminasa que es menos de dos veces el límite superior del normal. 73. El método del aspecto 46, donde el sujeto tiene una cantidad de alanina transaminasa que es menos de dos veces el límite superior del normal. 74. El método del aspecto 46, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg. 75. El método del aspecto 74, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg. 76. El método del aspecto 74, donde el anticuerpo se administra entre 200 y 300 mg cada cuatro semanas. 77. El método del aspecto 74, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación de alrededor de 150 mg. 78. El método del aspecto 46, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas (C2S). 79. El método del aspecto 46, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto cada cuatro semanas (C4S). 80. El método del aspecto 46, donde el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno comprenden las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92. 81. El método del aspecto 46, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92. 82. El método del aspecto 46, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92. 83. El método del aspecto 46, donde el anticuerpo se administra subcutáneamente. 84. El método del aspecto 38, donde el anticuerpo se administra en el abdomen. 85. El método del aspecto 46, que comprende adicionalmente administrar un inhibidor de HMG-CoA reductasa al sujeto. 86. El método del aspecto 85, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 0,05 mg a 100 mg. 87. El método del aspecto 86, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. 88. El método del aspecto 87, donde la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina. 89. El método del aspecto 88, donde la estatina es atorvastatina administrada a una dosificación de 10 mg u 80 mg. 90. El método del aspecto 89, donde la atorvastatina se administra a alrededor de 10 mg al día y a 80 mg un día en un período de 8 semanas.
ASPECTOS RELACIONADOS CON LOS REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN - A) 1. Un método para tratar una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, que comprende: - administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 5 mg a 500 mg, y - administrar una cantidad terapéutica de un inhibidor de HMG-CoA reductasa a dicho sujeto, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación que oscila de 0,05 mg a 100 mg.
Un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 5 mg a 500 mg, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran adicionalmente combinados con un inhibidor de HMG-CoA reductasa a una cantidad de dosificación que oscila de 0,05 mg a 100 mg.
El método del aspecto 1 o el anticuerpo del aspecto 2, donde la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto es aliviada, mejorada, inhibida o prevenida con un antagonista de PCSK9.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1-3, donde la enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto se selecciona del grupo que consiste en: hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 4, donde el sujeto que lo necesita es un sujeto indicado para la aféresis de LDL, un sujeto con mutaciones que activan PCSK9, un sujeto con hipercolesterolemia familiar heterozigótica, un sujeto con hipercolesterolemia primaria que no está controlado por estatinas, un sujeto en riesgo de desarrollar hipercolesterolemia, un sujeto con hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis o enfermedades cardiovasculares.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 5, donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra tres veces al día, dos veces al día, o una vez al día.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 6, donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra todos los días, en días alternos, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, o cada seis días El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 6, donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra cada semana, en semanas alternas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 8, donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra por la mañana, por la tarde o por la noche.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 9, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina.
El método o el anticuerpo del aspecto 10, donde la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina.
El método o el anticuerpo del aspecto 11 , donde la estatina es cerivastatina administrada a una dosificación diaria de entre 0,05 mg y 2 mg; atorvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg; simvastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg; pitavastatina administrada a una dosificación diaria de entre 0,2 mg y 100 mg; rosuvastatin administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg; fluvastatin administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg; lovastatina administrada a una dosificación diaria de entre 2 mg y 100 mg; o pravastatina administrada a una dosificación djaria de entre 2 mg y 100 mg.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 12, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 13, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 50 mg a 300 mg.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 14, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son un anticuerpo humano recombinante o un fragmento del mismo.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 15, donde el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo se caracterizan por uno o más de los siguientes: (i) capaz de reducir colesterol total en suero al menos alrededor de 25 a alrededor de 35% y sosteniendo la reducción a lo largo de al menos un período de 24 días con respecto al nivel de predosificación; (ii) capaz de reducir el colesterol LDL en suero al menos alrededor de 65-80% y sosteniendo la reducción a lo largo de al menos un período de 24 días con respecto al nivel de predosificación; (iii) capaz de reducir los triglicéridos en suero al menos alrededor de 25-40% con respecto al nivel de predosificación; (iv) logra uno o más de (i)-(iii) sin reducir el colesterol HDL en suero o reduciendo el colesterol HDL en suero no más de 5% con respecto al nivel de predosificación; (v) ogra uno o más de (i)-(iii) con efecto pequeño o no medible sobre la función del hígado, según se determina por medio de las mediciones de ALT y AST.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 16, donde el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden - un dominio CDR3 (HCDR3) de la cadena pesada seleccionado del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440, 464, 488, 512, 536, 560, 584, 608, 632, 656, 680, 704 y 728; y - un dominio CDR3 (LCDR3) de la cadena ligera seleccionado del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424, 448, 472, 496, 520, 544, 568, 592, 616, 639, 664, 688, 712 y 736.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 16, donde el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
El método o el anticuerpo del aspecto 18, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden secuencias de aminoácidos de CDR de la cadena ligera y pesada como se muestra en los SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86 y 88.
El método o el anticuerpo del aspecto 19, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden una secuencia de aminoácidos de HCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 90 y una secuencia de aminoácidos de LCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 92.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 16, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se unen al mismo epítopo en hPCSK9 que un anticuerpo que comprende secuencias de aminoácidos de CDR de la cadena ligera y pesada como se muestra en los SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86, y 88.
El método o el anticuerpo de uno cualquiera de los aspectos 1 a 16, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo que comprende secuencias de aminoácidos de CDR de la cadena ligera y pesada como se muestra en los SEQ ID NO: 76, 78, 80, 84, 86, y 88.
Un artículo de fabricación que comprende (a) un material de envasado; (b) un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9; y (c) una etiqueta o prospecto contenido en el material de envasado que indica que los pacientes que recibieron tratamiento con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se pueden tratar de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.
Un artículo de fabricación que comprende (a) un material de envasado; (b) un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9; y (c) una etiqueta o prospecto contenido en el material de envasado que indica el tratamiento de los pacientes con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo junto con la aplicación de una estatina.
Un artículo de fabricación que comprende (a) un material de envasado; (b) un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9; y (c) una etiqueta o prospecto indicando que el tratamiento de pacientes con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo junto con una estatina está contraindicado para pacientes que pertenecen a uno o más de los siguientes grupos: (i) fumadores; (ii) personas que tienen 70 años de edad o más; (iii) personas que padecen hipertensión; (iv) mujeres que están embarazadas; (v) mujeres que están intentando quedarse embarazadas; (vi) mujeres que están lactando; (vii) personas que tienen o han tenido una enfermedad que afecta al hígado; (viii) personas que tenían pruebas anómalas inexplicables de la función del hígado; (ix) personas que beben cantidades excesivas del alcohol; (x) personas que tienen problemas de riñon; (xi) personas que padecen hipotiroidismo; (xü) personas que padecen trastornos musculares; (xiii) personas que se han encontrado con problemas musculares previos durante el tratamiento con medicamentos para reducir el nivel de lípidos; (xiv) personas que tienen graves problemas con su respiración; (xv) personas que toman uno más de los siguientes medicamentos: medicamentos que alteran el modo en el que trabajan los sistemas inmunitarios (p. ej. ciclosporina o antihistaminas), antibióticos o medicamentos antifúngicos (p. ej. eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, rifampicina, ácido fusídico), medicamentos que regulan los niveles de lípidos (p. ej. gemfibrozil, colestipol), bloqueadores de los canales del calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem), medicamentos que regulan el ritmo cardíaco (digoxina, amiodarona), inhibidores de proteasa utilizados en el tratamiento del VIH (p. ej. nelfinavir), warfarina, contraceptivos orales, antiácidos o hierba de San Juán; o (xvi) personas que beben más de 0,1 L de zumo de uva al dia; (xvii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de más de 40; (xviii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18; (xix) personas que padecen diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2; (xx) personas positivas para la hepatitis B o la hepatitis C; o (xxi) personas que tienen una sensibilidad conocida a agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales.
El articulo manufacturado de acuerdo con uno de los aspectos 23 a 25, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno es un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno como se especifica en cualquiera de los aspectos 2 a 22.
El artículo manufacturado de acuerdo con uno de los aspectos .23 a 26, donde la etiqueta o prospecto contiene la referencia a un método de tratamiento de acuerdo con cualquiera de los aspectos 1 , o 3-22.
Un método para someter a ensayo la eficacia de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, comprendiendo dicho método: tratar una población de pacientes seleccionada con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde cada paciente de dicha población tiene un nivel de colesterol LDL (C-LDL) de más de 100 mg/dL; y determinar la eficacia de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo determinando el nivel de C-LDL en la población de pacientes antes y después de su administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde una reducción del nivel de C-LDL de al menos 25% con respecto a un nivel de predosificación en al menos 75% de la población de pacientes indica que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad o afección en dicha población de pacientes.
Un método para someter a ensayo la eficacia de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, comprendiendo dicho método: determinar la eficacia de un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que han sido utilizados para el tratamiento de una población de pacientes seleccionada con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde cada paciente de dicha población tiene un nivel de colesterol LDL (C-LDL) de más de 100 mg/dL determinando el nivel de C-LDL en la población de pacientes antes y después de su administración de dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, donde una reducción del nivel de C-LDL de al menos 25% con respecto a un nivel de predosificación en al menos 75% de la población de pacientes indica que dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son eficaces para el tratamiento de dicha enfermedad o afección en dicha población de pacientes.
El método del aspecto 28 o 29, donde cada paciente de dicha población ha recibido un tratamiento de reducción de lípidos mediante la administración de una estatina durante al menos 6 semanas antes del tratamiento con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo.
El método de cualquiera de los aspectos 28 a 30, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno es un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno como se especifica en cualquiera de los aspectos 2 a 22.
El método de cualquiera de los aspectos 28 a 31 , donde la población de pacientes seleccionada está tratada con un método de tratamiento de acuerdo con cualquiera de los aspectos 1 , o 3-22.
Un envase que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de uno o más de aspectos 2 a 22 y una etiqueta, comprendiendo dicha etiqueta un comunicado impreso que informa al pacíante que tratamiento del anticuerpo junto con una estatina está indicado en una o más de las indicaciones del aspecto 4.
Un envase que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de uno o más de los aspectos 2 a 22 y una etiqueta, comprendiendo dicha etiqueta un comunicado impreso que informa al paciente que tratamiento del anticuerpo junto con una estatina está contraindicado para pacientes de uno o más de los siguientes grupos: (i) fumadores; (ii) personas que tienen 70 años de edad o más; (iü) personas que padecen hipertensión; (iv) mujeres que están embarazadas; (v) mujeres que están intentando quedarse embarazadas; (vi) mujeres que están lactando; (vü) personas que tienen o han tenido una enfermedad que afecta al hígado; (viü) personas que tenían pruebas anómalas inexplicables de la función del hígado; (ix) personas que beben cantidades excesivas del alcohol; (x) personas que tienen problemas de riñon; (xi) personas que padecen hipotiroidismo; (xii) personas que padecen trastornos musculares; (xiü) personas que se han encontrado con problemas musculares previos durante el tratamiento con medicamentos para reducir el nivel de lípidos; (xiv) personas que tienen graves problemas con su respiración; (xv) personas que toman uno más de los siguientes medicamentos: medicamentos que alteran el modo en el que trabajan los sistemas inmunitarios (p. ej. ciclosporina o antihistaminas), antibióticos o medicamentos antifúngicos (p. ej. eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, rifampicina, ácido fusídico), medicamentos que regulan los niveles de lípidos (p. ej. gemfibrozil, colestipol), bloqueadores de los canales del calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem), medicamentos que regulan el ritmo cardíaco (digoxina, amiodarona), inhibidores de proteasa utilizados en el tratamiento del VIH (p. ej. nelfinavir), warfarina, contraceptivos orales, antiácidos o hierba de San Juán; o (xvi) personas que beben más de 0,1 L de zumo de uva al dia; (xvü) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de más de 40; (xviii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18; (xix) personas que padecen diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2; ( x) personas positivas para la hepatitis B o la hepatitis C; o (xxi) personas que tienen una sensibilidad conocida a agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales.
Un método para regular el nivel de LDL en sangre que comprende: - administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 5 mg a 500 mg, y - administrar una cantidad terapéutica de un inhibidor de HMG-CoA reductasa a dicho sujeto, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación que oscila de 0,05 mg a 100 mg.
Un método para prevenir los efectos de un nivel de LDL en sangre (persistentemente) aumentado que comprende: - administrar una cantidad terapéutica de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) a un sujeto que lo necesite, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran en una cantidad de dosificación que oscila de 5 mg a 500 mg, y - administrar una cantidad terapéutica de un inhibidor de HMG-CoA reductasa a dicho sujeto, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación que oscila de 0,05 mg a 100 mg.
Un método para determinar si un compuesto farmacéutico es utilizable para aliviar, mejorar, inhibir o prevenir una enfermedad o afección en la que la actividad o expresión de PCSK9 tiene un impacto que comprende (a) administrar a un sujeto un compuesto que se une específicamente a PCSK9, preferiblemente un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a PCSK9, y (b) determinar qué fracción de PCSK9 en sangre se ancla al compuesto de ASPECTOS RELACIONADOS CON LOS REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN - B) Un método de tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad o trastorno caracterizado por niveles elevados de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL), comprendiendo el método administrar al sujeto: (1 ) un anticuerpo, o fragmento de unión al antígeno del mismo, que se unen específicamente a una proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana (hPCSK9); y (2) un inhibidor de HMG-CoA reductasa, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran a una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg, tratando de ese modo al sujeto.
El método del aspecto 1 , donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, y aterosclerosis.
El método del aspecto 1 , donde la enfermedad o afección es la hipercolesterolemia primaria o la hipercolesterolemia familiar.
El método del aspecto 1 , donde la enfermedad o afección es la hipercolesterolemia que está controlada porestatinas.
El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg.
El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación de alrededor de 150 mg.
El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas (C2S).
El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto cada cuatro semanas (C4S).
El método del aspecto 1 , donde el tratamiento reduce el colesterol total en suero al menos alrededor de 25% a alrededor de 35% con respecto al nivel de predosificación y sostiene la reducción a lo largo de al menos un período de 24 días.
El método del aspecto 1 , donde el tratamiento reduce el colesterol total en suero al menos alrededor de 65% a alrededor de 80% con respecto al nivel de predosificación y sostiene la reducción a lo largo de al menos un período de 24 días.
El método del aspecto 1 , donde el tratamiento reduce los niveles de triglicéridos en suero al menos alrededor de 25% a alrededor de 40% con respecto al nivel de predosificación.
El método del aspecto 1 , donde el tratamiento reduce el colesterol HDL en suero no más de 5% con respecto al nivel de predosificación.
El método del aspecto 1 , donde el tratamiento tiene un efecto pequeño o no medible sobre la función del hígado, según se determina por medio de las mediciones de ALT y AST.
El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno comprenden las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
El método del aspecto 1 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
El método del aspecto 1 , donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se administra en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 0,05 mg a 100 mg.
El método del aspecto 1 , donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina.
El método del aspecto 1 , donde la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina.
El método del aspecto 1 , donde la estatina es atorvastatina administrada a una dosificación de 10 mg u 80 mg.
Un método de intensificación de la actividad de reducción de C-LDL en un sujeto que se encuentra en terapia con estatina, comprendiendo el método administrar al sujeto un anticuerpo, o fragmento de unión al antígeno del mismo, que se unen específicamente a proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana (hPCSK9), donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran a una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg, intensificando de ese modo la actividad de reducción de LCL-C de la terapia con estatina en el sujeto.
El método del aspecto 21 , donde el sujeto es resistente a la terapia con estatina antes de la administración del anticuerpo.
El método del aspecto 21 , donde el sujeto padece una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, y aterosclerosis.
El método del aspecto 21 , donde la enfermedad o afección es la hipercolesterolemia primaria o la hipercolesterolemia familiar.
El método del aspecto 21 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg.
El método del aspecto 21 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se administran en una cantidad de dosificación de alrededor de 150 mg.
El método del aspecto 21 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas (C2S).
El método del aspecto 21 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto cada cuatro semanas (C4S).
El método del aspecto 21 , donde el tratamiento reduce el colesterol total en suero al menos alrededor de 25% a alrededor de 35% con respecto al nivel de predosificacion y sostiene la reducción a lo largo de al menos un período de 24 días.
El método del aspecto 21 , donde el tratamiento reduce el colesterol total en suero al menos alrededor de 65% a alrededor de 80% con respecto al nivel de predosificación y sostiene la reducción a lo largo de al menos un período de 24 días.
El método del aspecto 21 , donde el tratamiento reduce los niveles de triglicéridos en suero al menos alrededor de 25% a alrededor de 40% con respecto al nivel de predosificación.
El método del aspecto 21 , donde el tratamiento reduce el colesterol HDL en suero no más de 5% con respecto al nivel de predosificación.
El método del aspecto 21 , donde el tratamiento tiene un efecto pequeño o no medible sobre la función del hígado, según se determina por medio de las mediciones de ALT y AST.
El método del aspecto 21 , donde el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno comprenden las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
El método del aspecto 21 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
El método del aspecto 21 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
El método del aspecto 21 , donde la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina.
El método del aspecto 21 , donde la estatina es atorvastatina administrada a una dosificación de 10 mg u 80 mg.
Una forma de dosificación unitaria farmacéutica que comprende un anticuerpo, o fragmento de unión al antígeno del mismo, que se unen específicamente a hPCSK9; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno están presentes en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg; La forma de dosificación del aspecto 39, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno están presentes en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg.
La forma de dosificación del aspecto 39, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno están presentes en una cantidad de dosificación de alrededor de 150 mg.
La forma de dosificación del aspecto 39, donde el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno comprenden las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
La forma de dosificación del aspecto 39, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
La forma de dosificación del aspecto 39, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
La forma de dosificación del aspecto 39, que comprende adicionalmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
La forma de dosificación del aspecto 39, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa está presente en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 0,05 mg a 100 mg.
La forma de dosificación del aspecto 39, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina.
La forma de dosificación del aspecto 39, donde la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina.
La forma de dosificación del aspecto 39, donde la estatina es atorvastatina presente en una cantidad de dosificacón de 10 mg u 80 mg.
Un kit para tratar niveles elevados de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) en un sujeto, comrendiendo el kit (a) una forma de dosificación unitaria farmacéutica que comprende un anticuerpo, o fragmento de unión al antigeno del mismo, que se unen específicamente a hPCSK9; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno están presentes en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg; y (b) una etiqueta o prospecto con Instrucciones para su uso.
El kit del aspecto 50, donde la etiqueta indica que los pacientes que recibieron tratamiento con dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se pueden tratar de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.
El kit del aspecto 51 , donde la enfermedad o afección es la hipercolesterolemia primaria o la hipercolesterolemia familiar.
El kit del aspecto 51 , donde la enfermedad o afección es la hipercolesterolemia que no está controlada por estatinas.
El kit del aspecto 50, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno están presentes en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg.
El kit del aspecto 50, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno están presentes en una cantidad de dosificación de alrededor de 150 mg.
El kit del aspecto 50, donde la etiqueta o prospecto indica que el anticuerpo o fragmento de unión al antigeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas (C2S).
El kit del aspecto 50, donde la etiqueta o prospecto indica que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto cada cuatro semanas (C4S).
El kit del aspecto 50, donde el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno comprenden las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
El kit del aspecto 50, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
El kit del aspecto 50, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
El kit del aspecto 50, que comprende adicionalmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
El kit del aspecto 61 , donde el inhibidor está en una cantidad de dosificación en el intervalo de alrededor de 0,05 mg a 100 mg.
El método del aspecto 50, donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina.
El kit del aspecto 50, donde la estatina es seleccionada del grupo que consiste en cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, y pravastatina.
El método del aspecto 50, donde las instrucciones indican que la estatina es atorvastatina administrada a una dosificación de 10 mg u 80 mg.
El kit del aspecto 50, donde las instrucciones indican que el tratamiento con el anticuerpo o un está contraindicado para pacientes que pertenecen a uno o más de los siguientes grupos: (xxü) fumadores; (xxiii) personas que tienen 70 años de edad o más; (xxiv) personas que padecen hipertensión; (xxv) mujeres que están embarazadas; (xxvi) mujeres que están intentando quedarse embarazadas; (xxvü) mujeres que están lactando; (xxviii) personas que tienen o han tenido una enfermedad que afecta al hígado; (xxix) personas que tenían pruebas anómalas inexplicables de la función del hígado; (???) personas que beben cantidades excesivas del alcohol; (xxxi) personas que tienen problemas de riñon; (xxxii) personas que padecen hipotiroidismo; (xxxiü) personas que padecen trastornos musculares; (xxxiv) personas que se han encontrado con problemas musculares previos durante el tratamiento con medicamentos para reducir el nivel de lípídos; (xxxv) personas que tienen graves problemas con su respiración; (xxxvi) personas que toman uno más de los siguientes medicamentos: medicamentos que alteran el modo en el que trabajan los sistemas inmunitarios (p. ej. ciclosporina o antihistaminas), antibióticos o medicamentos antifúngicos (p. ej. eritromicina, claritromicina, cetoconazol, ¡traconazol, rifampicina, ácido fusídico), medicamentos que regulan los niveles de lípidos (p. ej. gemfibrozil, colestipol), bloqueadores de los canales del calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem), medicamentos que regulan el ritmo cardíaco (digoxina, amiodarona), inhibidores de proteasa utilizados en el tratamiento del VIH (p. ej. nelfinavir), warfarina, contraceptivos orales, antiácidos o hierba de San Juán; o (xxxvii) personas que beben más de 0,1 L de zumo de uva al dia; (xxxviii) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de más de 40; (xxxix) personas que tienen un índice de masa corporal (IMC) de menos de 18; (xi) personas que padecen diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2; (xli) personas positivas para la hepatitis B o la hepatitis C; o (xlii) personas que tienen una sensibilidad conocida a agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales.
ASPECTOS RELACIONADOS CON LAS COMPOSICIONES 1. La composición farmacéutica que comprende de alrededor de 40 a alrededor de 500 mg por dosis de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana) junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 2. La composición farmacéutica de acuerdo con el aspecto 1 , que comprende de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg, de alrededor de 50 mg a alrededor de 300 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg o alrededor de 500 mg deLanticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo .
La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1 o 2 que comprende alrededor de 150, 200 o 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo.
La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-3 que comprende una dosis eficaz de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana), donde la dosis es suficiente para la reducción sostenida de los niveles de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) a lo largo de un período de al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos18, al menos 19, al menos 20, al menos 21 , al menos 22, al menos 23 o al menos 28 días después de la administración, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-4, donde la dosis es suficiente para la reducción sostenida de los niveles de C-LDL a lo largo de un período de al menos 14 días, 28 días o un mes.
La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-5 que comprende adicionalmente una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
La composición farmacéutica de acuerdo con el aspecto 6, donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es una estatina, preferiblemente seleccionada de la lista que consiste en: cerivastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina o pravastatina y es preferiblemente atorvastatina.
La composición farmacéutica de acuerdo con el aspecto 6 o 7, que comprende de alrededor de 0,05 mg a alrededor de 100 mg, alrededor de 0,5 mg a alrededor de 100 mg, alrededor de 5 mg a alrededor de 90 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 40 mg o alrededor de 80 mg de inhibidor de HMG-CoA reductasa y preferiblemente alrededor de 10, alrededor de 20, alrededor de 40 o de alrededor de 80 mg.
La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 6 a 8, que comprende una dosis eficaz de inhibidor de HMG-CoA reductasa para reducir los niveles de D-LDL por medio de su administración una vez al día. La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1 a 9, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo tienen una o más de las siguientes características: a. reducción de los niveles de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -25% a alrededor de -40% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días después de su administración a un sujeto, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -25% y más preferiblemente de al menos -30% con respecto al nivel de predosificación, particularmente si se administra a una dosis de alrededor de 40 a . alrededor de 60 mg, preferiblemente alrededor de 45 a alrededor de 55 mg y más preferiblemente alrededor de 50 mg en un régimen de administración bisemanal (en semanas alternas, C2S); b. reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -50% a alrededor de -65% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días después de su administración a un sujeto, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -40% y más preferiblemente de al menos -45% con respecto al nivel de predosificación, particularmente si se administra a una dosis de alrededor de 100 mg C2S. c. reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -60 % a al menos alrededor de -75% [p. ej. al menos alrededor de -60 %, al menos alrededor de -65%, al menos alrededor de -70 o al menos alrededor de -75%] con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días después de su administración a un sujeto, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -55% y más preferiblemente de al menos -60% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 150 mg C2S, reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de 40% a alrededor de 75% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 28 días, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -35% y más preferiblemente de al menos -40% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 200 mg C4S reducción de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos alrededor de -50 % a alrededor de -75% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 28 días después de su administración a un sujeto, donde la reducción sostenida es preferiblemente de al menos -40% y más preferiblemente de al menos -45% con respecto al nivel de predosificación, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 300 mg C4S, aumento de los niveles de colesterol HDL en suero de al menos 2%, al menos 2,5%, al menos, 3%, al menos 3,5%, al menos 4%, al menos 4,5%, al menos 5% o al menos 5,5% con respecto al nivel de predosificación después de su administración a un sujeto, particularmente cuando se administra a una dosis de alrededor de 150 mg C2S, efecto pequeño o no medible sobre los niveles de troponina después de su administración a un sujeto, h. aumento de uno o más de: Niveles totales de colesterol, niveles de ApoB, niveles de C no HDL, relación de Apo-B/ApoA-1 , después de su administración a un sujeto.
La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-9, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son capaces de superar la resistencia a las estatinas cuando se administran a un sujeto con hipercolesterolemia resistente a las estatinas.
La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-10, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden las CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92 secuencias sustancialmente idénticas que tienen al menos una identidad de 98% o 99% con las mismas.
La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-11 , donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92 o un par de secuencias sustancialmente idénticas que tienen al menos una identidad de 98% o 99% con las mismas.
La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-10, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo compiten por unirse a hPCSK9 con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno que comprenden un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR como se muestra en los SEQ ID NO: 90/92.
La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-13, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se unen a un epítopo que comprende el residuo de aminoácido 238 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). 16. La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-14, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se unen a un epítopo que comprende uno o más de los residuos de aminoácidos en las posiciones 238, 153, 159 y 343 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). 17. La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-15, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se unen a un epítopo que no comprende un residuo de aminoácido en las posiciones 192, 194, 197 y/o 237 de hPCSK9 (SEQ ID NO: 755). 18. La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-16 que comprende el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo en forma de una formulación seca para su disolución tal como un polvo liofilizado, polvo deshidratado mediante congelación o producto concentrado sin agua. 19. La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1- 7 que comprende el anticuerpo o fragmento del mismo en forma de una formulación líquida, p. ej. solución para su inyección o infusión. 20. La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 4-18 que comprende el inhibidor de HMG-CoA reductasa en forma de formulación peroral, p. ej. cápsula o comprimido, o en forma de una formulación líquida, p. ej. suspensión, dispersión o solución, p. ej. para su administración peroral, inyección o infusión. 21. La solución inyectable de acuerdo con el aspecto 19, preferiblemente que comprende de alrededor de 40 mg a alrededor de 200 mg o de alrededor de 40 a alrededor de 200 mg, p. ej. alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 00 mg, alrededor de 150 mg o alrededor de 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo por volumen de 1 mi. 22. La formulación seca de acuerdo con el aspecto 17, preferiblemente que comprende de alrededor de 40 mg a alrededor de 500 mg, de 50 a alrededor de 500 mg, de alrededor de 50 a alrededor de 400, de alrededor de 50 a alrededor de 300 p. ej. alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg o alrededor de 500 mg y preferiblemente alrededor de 50 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg e incluso más preferiblemente alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg o de alrededor de 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo por dosis.
El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que forma parte de una de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con uno de los aspectos 1-17.
La forma de dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-20, la solución inyectable de acuerdo con el aspecto 21 , la formulación seca de acuerdo con el aspecto 22, o el anticuerpo de acuerdo con el aspecto 23.
La forma de dosificación unitaria de acuerdo con la reivindicación 24, que comprende de alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg, o alrededor de 500 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo .
La forma de dosificación unitaria de acuerdo con uno de los aspectos 24 o 25 que comprende el anticuerpo o fragmento del mismo en forma de una formulación seca para su disolución en un recipiente sellado herméticamente tal como un vial, una ampolla o un sobrecito.
La forma de dosificación unitaria de acuerdo con uno de los aspectos 24 o 25 que comprende el anticuerpo o fragmento del mismo en forma de una formulación líquida en un recipiente sellado herméticamente tal como un vial, un sobrecito, una jeringa precargada, un dispositivo autoinyectable precargado o un cartucho para una jeringa o aplicador reutilizables.
La forma de dosificación unitaria de acuerdo con el aspecto 26 o 27, donde la cantidad de ingrediente activo está indicada en el recipiente sellado herméticamente.
Un artículo manufacturado que comprende, la composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-20, la formulación líquida de acuerdo con el aspecto 21 o la formulación seca de acuerdo con el aspecto 22, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de acuerdo con el aspecto 23 o una o más formas de dosificación unitarias de acuerdo con una de los aspectos 24-28, y un recipiente.
Un artículo manufacturado de acuerdo con el aspecto 29 que comprende formas de dosificación unitarias separadas del anticuerpo de acuerdo con el aspecto 23 y el inhibidor de HMG-CoA reductasa de acuerdo con uno de los aspectos 5-9 o 20.
Un artículo manufacturado de acuerdo con el aspecto 30 que comprende uno o más de los siguientes componentes: a. Una o más formas de dosificación unitarias que comprenden el anticuerpo de acuerdo con el aspecto 23; b. Una o más formas de dosificación unitarias que comprenden el inhibidor de HMG-CoA reductasa de acuerdo con uno de los aspectos 6-9 o 20; c. Instrucciones para su uso ; d. Un dispositivo para la aplicación del anticuerpo tal como una jeringa. Un artículo manufacturado de acuerdo con el aspecto 31 , que comprende suficientes formas de dosificación unitarias del anticuerpo y preferiblemente también del inhibidor de HMG-CoA reductasa, para una sola administración del anticuerpo y el inhibidor de HMG-CoA reductasa, durante un tratamiento de dos semanas (es decir, 14 días) con anticuerpo e inhibidor de HMG-CoA reductasa, durante un tratamiento de cuatro semanas (es decir, 28 días) con anticuerpo e inhibidor de HMG-CoA reductasa o para un tratamiento de un mes con anticuerpo e inhibidor de HMG-CoA reductasa.
Un artículo manufacturado de acuerdo con el aspecto 32, que comprende suficientes formas de dosificación unitarias de anticuerpo para un régimen de administración bisemanal o un régimen de administración tetrasemanal o un régimen de administración mensual.
Un artículo manufacturado de acuerdo con el aspecto 32 o 33 que comprende suficientes formas de dosificación unitarias de inhibidor de HMG-CoA reductasa para un régimen de administración diario.
La composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1 a 20 o un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de! mismo de acuerdo con el aspecto 21 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto, preferiblemente para su uso en la reducción de los niveles de C-LDL (lipoproteína C de baja densidad) elevados La composición farmacéutica o anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de acuerdo con el aspecto 35, donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: niveles totales de colesterol elevados, niveles de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) elevados, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, y aterosclerosis, particularmente hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar, o hipercolesteremia que no está controlada por estatinas La composición farmacéutica o anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo de acuerdo con el aspecto 35 o 36, donde la composición, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran al sujeto en semanas alternas (C2S), cada cuatro semanas (C4S) o una vez al mes.
La composición farmacéutica o anticuerpo o fragmento de unión al antigeno del mismo de acuerdo con uno de los aspectos 35-37, que comprende la co-administración de un inhibidor de HMG-CoA reductasa, preferiblemente un inhibidor de HMG-CoA reductasa de acuerdo con uno de los aspectos 7-9 o 20.
La composición farmacéutica o anticuerpo de acuerdo con el aspecto 38, donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa se administra una vez al día y preferiblemente todos los días.
Un método para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-20 que comprende mezclar el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo y opcionalmente el inhibidor de HMG-CoA reductasa con uno o más excipientes o vehículoes farmacéuticos.
Un método para preparar una forma de dosificación unitaria de acuerdo con una de los aspectos 24 a 28 que comprende distribuir una cantidad de la composición farmacéutica de acuerdo con uno de los aspectos 1-20, el anticuerpo de acuerdo con el aspecto 21 , la formulación líquida de acuerdo con el aspecto 22 o la formulación seca de acuerdo con el aspecto 23 que comprende una o más dosis del anticuerpo y opcionalmente del inhibidor de HMG-CoA reductasa y adaptarlas como unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y/o animales.
Un método para preparar un artículo manufacturado de acuerdo con uno de los aspectos 29-34 que comprende envasar la composición farmacéutica de acuerdo con una de los aspectos 1-20, el anticuerpo de acuerdo con el aspecto 21 , la formulación líquida de acuerdo con el aspecto 22, la formulación seca de acuerdo con el aspecto 23 o una o más de las formas de dosificación unitarias de uno de los aspectos 24 a 28 en un recipiente.
EJEMPLOS Los ejemplos que siguen se ofrecen para proporcionar a los especialistas ordinarios en la técnica una completa divulgación y descripción de cómo preparar y usar los métodos y composiciones de la invención, y no están destinados a limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se han realizado esfuerzos para asegurarse de la exactitud con respecto a los números utilizados pero se deben justificar algunos errores y desviaciones experimentales . A no ser que se indique lo contrario, el peso molecular es el peso molecular medio, la temperatura es en grados Centígrados, y la presión es o casi es la atmosférica.
Estudio 1 Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, de12 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad de 316P en pacientes con colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) (> 100 mg/dL o 2,59 mmol/L), cuando se trataron con atorvastatina (10 mg 20 mgo 40 mg) durante al menos 6 semanas. La aleatorización es estratificada por la dosis de atorvastatina recibida antes de la aleatorización. Después de un período para el doble ciego los pacientes se siguieron durante un período de 8 semanas posterior. El objetivo principal del estudio fue evaluar el efecto del anticuerpo 316P sobre los niveles de C-LDL después de 12 semanas de tratamiento en comparación con el placebo en pacientes con C-LDL (> 100 mg/dL o2,59 mmol/L) durante la terapia con atorvastatina estable en curso.
Se evaluaron las siguientes dosis/regímenes de dosificación: 50 mg, 100 mg y 150 mg cada 2 semanas (C2S), 200 mg y 300 mg cada 4 semanas (C4S) en comparación con el placebo.
El presente estudio comprendió un total de 122 pacientes (20 con placebo, 19 en el grupo C2S de 50 mg, 20 en el grupo C2S de 100 mg, 20 en el grupo C2S de 150 mg, 22 en el grupo C4S de 200 mg, y 21 en el grupo C4S de 300 mg).
Cuarenta y seis (37,7%) dé estos pacientes se aleatorizaron en el estrato de 10 mg de atorvastatina, 43 (35,2%) en el estrato de 20 mg de atorvastatina 33 (27,0%) en el estrato de 40 mg de atorvastatina.
Selección de los pacientes Criterios de inclusión: - Pacientes (pacientes que recibieron un tratamiento de reducción de lípidos distinto de atorvastatina/ o una dosis no estable de 10 mg, 20 mg o 40 mg de atorvastatina durante al menos 6 semanas antes del período de selección, o pacientes no sometidos a tratamiento previo con fármaco) con hipercolesterolemia primaria que tenían probablemente colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) > 100 mg/dL (> 2,59 mmol/L) al final del período de preinclusión durante la terapia con atorvastatina (Semana -1). o - Pacientes con hipercolesterolemia primaria tratados con una dosis estable de atorvastatina de 10 mg, 20 mg, o 40 mg durante al menos 6 semanas antes del período de selección y que tienen probablemente colesterol de lipoproteína de baja densidadC-LDL> 100 mg/dL (> 2,59 mmol/L) en la Semana 1 de la visita de selección.
Criterios de exclusión: - C-LDL < 100 mg/dL (< 2,59 mmol/L) en la Semana -1 (V1 ): o Después del período de preinclusión con atorvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) para los pacientes que recibieron un tratamiento de reducción de lípidos distinto de atorvastatina/ o una dosis no estable de 10 mg , 20 mg o 40 mg de atorvastatina durante al menos 6 semanas antes del período de selección, o pacientes no sometidos a tratamiento previo con fármaco, o o En la primera visita para los pacientes que están siendo tratados con una dosis estable de atorvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) durante al menos 6 semanas antes de la Semana 1 de la visita de selección.
- El uso de una estatina distinta de 10 mg, 20 mg, o 40 mg de atorvastatina, o el uso de otros fármacos que reducen los lípidos incluyendo pero no limitados a fibratos, resinas de ácidos biliares, niacina > 500 mg, bloqueadores de la absorción de colesterol intestinal (ICA), o ácidos grasos omega-3 a dosis > 1.000 mg durante el período de selección. - índice de masa corporal (IMC) < 18 o > 40 kg/m2 en la Semana 7 o la Semana 1.
- Pacientes no informados previamente durante una dieta reductora del colesterol.
- Pacientes con diabetes de tipo 1.
- Pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con insulina.
- Pacientes con diabetes de tipo 2 y con HbA1c > 8,5% en la Semana 7 o la Semana 1 (considerados escasamente controlados).
- Descubrimientos del laboratorio medidos antes de la aleatorización: o Prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B y/o anticuerpos de la hepatitis C. o Triglicéridos (TG) > 350 mg/dL (> 3,95 mmol/L) en la Semana 7 o la Semana 1. o Neutrófilos < 1.500/mm3 y/o plaquetas < 00.000/mm3. o Prueba de embarazo en suero u orina positiva en mujeres con embarazo potencial. o Nivel de TSH sensible anormal (> ULN o < LLN) de acuerdo con los valores normales del Laboratorio Central, o Evidencia de deterioro renal determinado mediante: • -Hombres: creatinina en suero > 1 ,5 x ULN.
• -Mujeres: creatinina en suero > 1.4 x ULN. o ALT o AST > 2xULN. o CPK > 3xULN (1 se permite una repetición por lab).
- Todas las contraindicaciones para el protocolo requirieron terapia de fondo (es decir, atorvastatina) o advertencias/precauciones de uso (cuando fue apropiado) presentadas en el National Product Labeling respectivo que se utilizó para definir estos criterios de exclusión.
- Sensibilidad conocida a los agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales.
- Mujeres embarazadas o durante la lactancia.
- Mujeres en edad de procrear sin métodos anticonceptivos eficaces.
Población de pacientes: Las características demográficas y del inicio fueron similares en todos los grupos de tratamiento. La edad media de los pacientes fue de 58,0 años (28,7% de pacientes tuvieron > 65 años de edad) con pacientes con una edad de 24-75 años. El intervalo medio para el C-LDL del inicio y C Total entre los grupos de tratamiento fue similar y osciló entre 3,214 mmol/L y 3,500 mmol/L para el C-LDL y entre 5,284 mmol/L y 5,521 mmol/L para el C Total. El IMC (kg/m2) se fue de 19,7 a 40,5 con un valor medio de 29,04 y un valor medio de 28,4 (con 63,6% de los pacientes que tienen un IMC de <30 y 36,4% de los pacientes que tienen un IMC de >30). 80 (65,6%) de los 122 pacientes tuvieron hipercolesterolemia de Tipo lia (hipercolesterolemia familiar) de acuerdo con la clasificación de Fredrickson, 41 (33,6%) de tipo llb (hiperlipidemia combinada) y 1 (0,8%) de tipo IV (hiperlipidemia endógena). Un total de 82% de los pacientes había recibido tratamiento previo con un agente reductor de lípidos, mientras que 22% no.
Duración del período de estudio por sujeto: La duración de la participación en el estudio dependió del estado del paciente en la selección: ¦ Para pacientes que recibieron 10 mg, 20 mg o 40 mg de atorvastatina a una dosis estable durante al menos 6 semanas antes de la selección, la participación en el estudio fue de aproximadamente 21 semanas incluyendo un período de selección de 1 semana, un período de tratamiento doble ciego de 12 semanas y un período de seguimiento de 8 semanas.
¦ Para pacientes que recibieron un tratamiento de reducción de lípidos distinto de atorvastatina/ o una dosis no estable de atorvastatina de 10 mg, 20 mg o 40 mg de durante al menos 6 semanas antes de la selección, o pacientes no sometidos a tratamiento previo con fármaco la participación en el estudio fue de aproximadamente 27 semanas incluyendo un período de selección de 7 semanas (incluyendo un período de preinclusión de 6 semanas), un período de tratamiento doble ciego de 12 semanas, y un período de seguimiento de 8 semanas.
¦ Compuestos activos: Anticuerpo 316P: El anticuerpo 316P es un anticuerpo completamente humano que comprende una HCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 90 y una LCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 92 de la lista de secuencias. Las secuencias de las CDR se muestran en los SEQ ID NO: 76, 78, y 80 (CDR1 , CDR2, CDR3 de la cadena pesada) así como en los SEQ ID NO: 84, 86, y 88 (CDR1 , CDR2, CDR3 de la cadena ligera).
Anticuerpo 300N: El anticuerpo 300N es un anticuerpo completamente humano que comprende una HCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 218 y LCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 226 de la lista de secuencias. Las secuencias de las CDR se muestran en los SEQ ID NO: 220, 222, y 224 (CDR1 , CDR2, CDR3 de la cadena pesada) así como en los SEQ ID NO: 228, 230, y 232 (CDR1 , CDR2, CDR3 de la cadena ligera).
Ramas del estudio: Rama 1 : El primer grupo de pacientes recibió dos inyecciones de 1 mL cada una de anticuerpo 316P, administradas subcutáneamente en el abdomen, con un régimen de dosificación a 50 mg, cada dos semanas, durante un período de tratamiento de 12 semanas; La atorvastatina se administró una vez al día a una dosis estable de 10 mg, 20 mg, o 40 mg como terapia de fondo.
Rama 2: El segundo grupo de pacientes recibió dos inyecciones de 1 mL cada una de anticuerpo 316P, administradas subcutáneamente en el abdomen, con un régimen de dosificación a 100 mg, cada dos semanas, durante un período de tratamiento de 12 semanas; La atorvastatina se administró una vez al día a una dosis estable de 10 mg, 20 mg, o 40 mg como terapia de fondo.
Rama 3: El tercer grupo de pacientes recibió dos inyecciones de 1 mL cada una de anticuerpo 316P, administradas subcutáneamente en el abdomen, con un régimen de dosificación a 150 mg, cada dos semanas, durante un periodo de tratamiento de 12 semanas; La atorvastatina se administró una vez al día a una dosis estable de 10 mg, 20 mg, o 40 mg como terapia de fondo.
Rama 4: El cuarto grupo de pacientes recibió dos inyecciones de 1 mL cada una de una solución de placebo, administrada subcutáneamente en el abdomen cada dos semanas, durante un período de tratamiento de 12 semanas; La atorvastatina se administró una vez al día a una dosis estable de 10 mg, 20 mg, o 40 mg como terapia de fondo.
El quinto grupo de pacientes recibió dos inyecciones de 1 mL cada una de anticuerpo 316P, administradas subcutáneamente en el abdomen, con un régimen de dosificación a 200 mg, cada cuatro semanas, durante un período de tratamiento de 12 semanas; se administró una solución de placebo alternando con la administración del anticuerpo 316P de manera que el paciente tuviera el mismo esquema de inyección que los pacientes de las ramas 1 a 4, es dedir el paciente recibió dos inyecciones de 1 mL cada una de una solución de placebo en las semanas 2, 6, y 10 y dos inyecciones de 1 mL cada una de anticuerpo 316P en las semanas 0, 4, 8, y 12; La atorvastatina se administró una vez al día a una dosis estable de 10 mg, 20 mg, o 40 mg como terapia de fondo.
El sexto grupo de pacientes recibió dos inyecciones de 1 mL cada una de anticuerpo 316P, administradas subcutáneamente en el abdomen, con un régimen de dosificación a 300 mg, cada cuatro semanas, durante un período de tratamiento de 12 semanas; se administró una solución de placebo alternando con la administración del anticuerpo 316P de manera que el paciente tuviera el mismo esquema de inyección que los pacientes de las ramas 1 a 4, es dedir el paciente recibió dos inyecciones de 1 mL cada una de una solución de placebo en las semanas 2, 6, y 10 y dos inyecciones de 1 mL cada una de anticuerpo 316P en las semanas 0, 4, 8, y 12; La atorvastatina se administró una vez al día a una dosis estable de 10 mg, 20 mg, o 40 mg como terapia de fondo.
Criterios de valoración principales y secundarios clave: La variable de eficacia primaria es el cambio de porcentaje en el C-LDL calculado a partir del inicio para la Semana 12, que se define como: 100x (valor de C-LDL calculado en la Semana 12 - valor de C-LDL calculado en el inicio) / valor de C-LDL calculado en el inicio.
En el caso de un valor de C-LDL calculado no disponible en la Semana 12 como se ha definido antes, se utilizará el último valor de C-LDL calculado medido durante el período de eficacia y antes del intervalo de tiempo de la Semana 12 para imputar en valor de C-LDL calculado de la Semana 12 perdido (procedimiento de la Última Observación Realizada [LOCF]).
Los criterios de valoración de eficacia secundarios son: El cambio absoluto (mmol/L y mg/dL) del inicio en el C-LDL calculado a la Semana 12, definido como: (valor de C-LDL calculado en la Semana 12-valor de C-LDL calculado en el inicio), utilizando las mismas definiciones y reglas de imputación que para el criterio de valoración principal.
El porcentaje de pacientes con C-LDL calculado < 70 mg/dL (1 ,81 mmol/L) y < 100 mg/dL (2,59 mmol/L) en la Semana 12.
Cambio de porcentaje en ApoB del inicio a la Semana 12: mismas definiciones y reglas que para C-LDL, excepto para el valor del inicio que será el valor de ApoB medido en la visita de aleatorización (Visita 2) y antes de la primera inyección IP, o, si se ha perdido, el último valor programado obtenido a partir de la Visita 1 (Semana 1) hasta antes de la primera inyección IP.
Cambio de porcentaje y absoluto (mmol/L y mg/dL) en no C-HDL desde el inicio hasta la Semana 12: mismas definiciones y reglas que para L-LDL.
Cambio de porcentaje y absoluto (mmol/L y mg/dL) en Triglicéridos en ayunas del inicio a la Semana 12 :mismas definiciones y reglas que para C-LDL, excluyendo las mediciones en pacientes que no han ayunado o mediciones con un estado de ayuno ausente.
Cambio de porcentaje in ApoA-1 del inicio a la Semana 12 :mismas definiciones y reglas que para AboB.
Cambio absoluto en la relación ApoB/ApoA-1 del inicio a la Semana 2:mismas definiciones y reglas que para AboB.
Cambio de porcentaje in Lp(a) del inicio a la Semana 12: mismas definiciones y reglas que para AboB. En caso de un valor de Lp(a) por debajo del límite de detección, se utilizará un valor a medio camino entre cero y el límite de detección para el cálculo Resultados: Eficacia del tratamiento con 316P sobre la reducción del nivel de C-LDL Tabla 1 - C-LDL en mmol/L (mg/dL) la Semana 12 Colesterol LDL Placebo 50mg 200 mg 100 mg 300 mg 150 rru mmol/L (mg/dL) C2S C4S C2S C4S C2S Número de N=20 N=19 N=20 N=20 N=21 N=18 pacientes Valor inicial Media 3,489 3,214 3,318 3,422 3,500 3,238 (134,7) (124,1 ) (128,1 ) (132,1 ) (135,1 ) (125,0) Mediana 3,134 3,121 3,225 3,225 3,250 3,121 (121 ) (120,5) (124,5) (124,5) (125,5) (120,5) Semana 12 Media 3,173 1 ,859 1 ,722 1 ,251 1 ,766 0,860 (122,5) (71 ,8) (66,5) (48,3) (68,2) <33,2) 3,121 1 ,813 1 ,567 1 ,101 1 ,632 0,984 Mediana (120,5) (70,0) (60,5) (42,5) (63,0) (38,0) Semana 12 cambio desde el valor inicial -0,317 -1 ,355 -1 ,595 -2,171 -1 ,733 -2,378 Media (-12,2) (-52,3) (-61 ,6) (-83,8) (-66,9) (-91 ,8) -0,265 -1 ,295 -1 ,593 -2,117 -1 ,904 -2,363 Mediana (-10,3) (-50,0) (-61 ,5) (-81 ,8) (-73,5) (-91 ,3) Semana 12 -cambio desde el valor inicial -6,08 -41 ,06 -47,23 -63,90 -48,29 -72,68 Media -6,92 -37,04 -49,46 -64,28 -51 ,98 -74,83 Mediana Se observaron descensos estadísticamente significativos en el cambio de porcentaje del inicio en C-LDL a las 12 semanas en todos los grupos en comparación con el grupo de placebo. El mayor descenso se observó en los grupos de 100 mg C2S (-63,90%) y de 150 mg C2S (-72,68%) en comparación con un ligero descenso en el grupo con placebo (-6,08%) (diferencia media de LS vs. placebo de -58,36% y -68,78%, respectivamente); estos descensos observados después de la primera inyección se mantuvieron a lo largo de todo el estudio y más concretamente a lo largo del período de intervalo entre las inyecciones. También se observaron grandes descensos desde el inicio en el C-LDL a las 12 semanas en los grupos de 200 mg y 300 mg C4S (-47,23% y 48,29%, respectivamente con una diferencia media de LS vs. placebo de -42,53% y -42,26%) también con descensos significativos de al menos alrededor de -40% durante los periodos de intervalo. Entre los 18 pacientes del grupo de 150 mg C2S, 17 tuvieron una reducción del C-LDL del inicio > 50% en la semana 12.
Efectos del tratamiento con 3 6P sobre otros criterios de valoración de eficacia claves Placebo 50 mg 200 mg 100 mg 300 mg 150 mg Número de C2S C4S C2S C4S C2S pacientes N=20 N=19 N=20 N=20 N=21 N= 8 Colesterol mmol/L Valor inicial Media 5,521 5,286 5,305 5,386 5,416 5,388 Mediana 5,458 5,232 5,394 5,199 5,180 5,361 Semana 12 Media 5,378 3,974 3,709 3,288 3,778 2,922 Mediana 5,258 3,937 3,587 3,238 3,393 2,823 Semana 12 cambio desde el inicio -0,143 -1 ,313 -1 ,596 -2,098 -1 ,638 -2,466 Media -0,188 -1 ,399 -1 ,716 -2,163 -2,020 -2,331 Mediana Semana 2 % 24,21 -29,54 -38,97 -29,61 -45,21 23,34 -29,51 -40,21 -33,48 -45,03 Media -2-29 -35,23 -40,07 -54,78 -41 ,17 -63,71 Mediana -4,71 -36,62 -39,91 -55,91 -45,55 -65,94 Se observaron resultados coherentes (descenso) para C Total, ApoB, C-no HDL. Para C-HDL hubo una tendencia de incremento en todos los grupos, se observó un patrón similar para ApoA-1. El anticuerpo 316P fue bien tolerado durante las 12 semanas de tratamiento en todas las dosis/regímenes de dosificación sometidos a ensayo. De una manera significativa, no se notó cambio en los niveles de troponina en ninguno de los grupos de tratamiento.
Conclusión: Los resultados de este estudio demostraron que los regímenes de dosificación con esquemas de aplicación C2S o C4S y diferentes dosificaciones de anticuerpo anti-PCSK 9 316P según se utiliza en este estudio son terapias eficaces y seguras para reducir los niveles de C-LDL en pacientes con hiperlipoproteínemia y o hiperlipidemia y de este modo para el tratamiento de hiperlipoproteínemia y/o hiperlipidemia. Los mejores resultados globales se lograron utilizando el régimen de dosificación de 150 mg C2S. Sin embargo, tomando en consideración la comodidad del paciente solo en la obtención de los tratamientos con anticuerpo una vez al mes, también ambos regímenes de dosificación C4S sometidos a ensayo en el presente estudio proporcionaron muy buenos resultados.
Estudio 2 Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego, con 3 grupos paralelos, controlado con placebo, con un régimen de dosis fija/dosis, multicéntrico, de 8-semanas en sujetos con hipercolesterolemia primaria, de 18-75 años de edad. El estudio se diseñó para evaluar la eficacia y la seguridad de 316P en pacientes con un C-LDL elevado (= 100 mg/dL o 2,59 mmol/L) tratados con una dosis estable de 10 mg de atorvastatina.
Durante el período de selección, los pacienets tuvieron que ser estabilizados para 10 mg de atorvastatina durante al menos 6 semanas, si no lo estaban ya. Después de una semana de de selección adicional , los pacientes se aleatorizaron por centros por medio de IVRS/IWRS a una relación 1 :1 :1 para uno de los 3 grupos de tratamiento (placebo para 3 6P + 80 mg de atorvastatina, 150 mg de 316P C2S + atrovastatina 80 mg, 150 mg de 316P C2S + 10 mg de atorvastatina) y se trataron mediante un doble ciego durante aproximadamente 8 semanas. 316P se administró cada 2 semanas in situ por medio de inyección subcutánea y la atorvastatina se administró oralmente una vez al día por la noche en el domicilio. El período de tratamiento doble ciego estuvo seguido después de un período de seguimiento de 8 semanas.
Aproximadamente 90 pacientes (30 pacientes por grupo de tratamiento) fueron reclutados y aleatorizados a partir de aproximadamente 20 sitios.
Objetivos Objetivo principal Para evaluar el efecto de 316P sobre los niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) se comparó con el placebo cuando se coadministró con 80 mg de atrovastatina después de 8 semanas de tratamiento en pacientes con C-LDL > 100 mg/dL (> 2,59 mmol/L) con 10 mg de atorvastatina.
Objetivo Secundario Los objetivos secundarios clave presentados en este KRM son: • Evaluar los efectos de 316P sobre los niveles de otros lípidos en comparación con el placebo, cuando se co-administra con 80 mg de atorvastatina después de 8 semanas de tratamiento • Evaluar la eficacia de 316P cuando se co-administra con una dosis elevada de atorvastatina (80 mg) versus 10 mg de atorvastatina • Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de 316P cuando se co-administra con 2 dosis diferentes de atorvastatina • Evaluar los efectos de 316P sobre otros criterios de valoración exploratorios: glucosa en plasma en ayunas, hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c), proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP).
Selección de los pacientes Criterios de inclusión: - Pacientes (pacientes que recibieron un tratamiento de reducción de lípidos distinto de atorvastatina/ o una dosis no estable de 10 mg de atorvastatina durante al menos 6 semanas antes del período de selección, o pacientes no sometidos a tratamiento previo con fármaco) con hipercolesterolemia primaria que tenían probablemente colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) > 100 mg/dL (> 2,59 mmol/L) al final del período de preinclusión durante la terapia con atorvastatina (Semana -1 ). o - Pacientes con hipercolesterolemia primaria tratados con una dosis estable de atorvastatina de 10 mg, durante al menos 6 semanas antes del período de selección y que tienen probablemente colesterol de lipoproteína de baja densidadC-LDL> 100 mg/dL (> 2,59 mmol/L) en la visita de selección (Semana 1).
Criterios de exclusión: - C-LDL < 100 mg/dL (< 2,59 mmol/L) en la Semana -1 (V1 ): o Después del período de preinclusión con 10 mg de atorvastatina para los pacientes que recibieron un tratamiento de reducción de lípidos distinto de atorvastatina/ o una dosis no estable de 10 mg de atorvastatina durante al menos 6 semanas antes del período de selección, o pacientes no sometidos a tratamiento previo con fármaco. o o En la primera visita para los pacientes que están siendo tratados con una dosis estable de 10 mg de atorvastatina durante al menos 6 semanas antes de la Semana 1 de la visita de selección. - índice de masa corporal (IMC) < 18 o > 40 kg/m2 en la Semana 7 o la Semana 1.
- Pacientes no informados previamente durante una dieta reductora del colesterol.
- El uso de una estatina distinta de 10 mg de atorvastatina, o el uso de otros fármacos que reducen los lípidos incluyendo pero no limitados a fibratos, resinas de ácidos biliares, niacina > 500 mg, bloqueadores de la absorción de colesterol intestinal (ICA), o ácidos grasos omega-3 a dosis > 1.000 mg durante el período de selección.
Pacientes con diabetes de tipo 1.
Pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con insulina.
Pacientes con diabetes de tipo 2 y con HbA1 c > 8,5% en la Semana 7 o la Semana 1 (considerados escasamente controlados).
Descubrimientos del laboratorio medidos antes de la aleatorización: o Prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B y/o anticuerpos de la hepatitis C. o Triglicéridos (TG) > 350 mg/dL (> 3,95 mmol/L) en la Semana 7 o la Semana 1. o Neutrófilos < 1.500/mm3 y/o plaquetas < 100.000/mm3. o Prueba de embarazo en suero u orina positiva en mujeres con embarazo potencial. o Nivel de TSH sensible anormal (> ULN o < LLN) de acuerdo con los valores normales del Laboratorio Central. o Evidencia de deterioro renal determinado mediante: • Hombres: creatinina en suero > 1 ,5 x ULN.
• Mujeres: creatinina en suero > 1 .4 x ULN. o ALT o AST > 2xULN (se permite 1 repetición por lab). o CPK > 3xULN (1 se permite una repetición por lab).
Todas las contraindicaciones para el protocolo requirieron terapia de fondo (es decir, atorvastatina) o advertencias/precauciones de uso (cuando fue apropiado) presentadas en el National Product Labeling respectivo que se utilizó para definir estos criterios de exclusión.
Sensibilidad conocida a los agentes terapéuticos con anticuerpos monoclonales.
Mujeres embarazadas o durante la lactancia.
Mujeres en edad de procrear sin métodos anticonceptivos eficaces.
Duración del período de estudio por sujeto: La duración de la participación en el estudio dependió del estado del paciente en la selección: • Para pacientes que recibieron 10 mg de atorvastatina a una dosis estable durante al menos 6 semanas antes de la selección, la participación en el estudio fue de aproximadamente 17 semanas incluyendo un período de selección de 1 semana, un período de tratamiento doble ciego de 8 semanas y un período de seguimiento de 8 semanas (véase la Fig. 5).
• Para pacientes que recibieron un tratamiento de reducción de lípidos distinto de atorvastatina/ o una dosis no estable de atorvastatina de 10 mg durante al menos 6 semanas antes de la selección, o pacientes no sometidos a tratamiento previo con fármaco, la participación en el estudio fue de aproximadamente 23 semanas incluyendo un período de selección de 7 semanas (incluyendo un período de preinclusión de 6 semanas), un período de tratamiento doble ciego de 8 semanas, y un período de seguimiento de 8 semanas (véase la Fig. 4).
Compuestos activos: Anticuerpo 316P El anticuerpo 316P es un anticuerpo completamente humano que comprende una HCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 90 y LCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 92 de la lista de secuencias. Las secuencias de las CDR se muestran en los SEQ ID NO: 76, 78, y 80 (CDR1 , CDR2, CDR3 de la cadena pesada) así como en los SEQ ID NO: 84, 86, y 88 (CDR1 , CDR2, CDR3 de la cadena ligera).
Anticuerpo 300N El anticuerpo 300N es un anticuerpo completamente humano que comprende una HCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 218 y LCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 226 de la lista de secuencias. Las secuencias de las CDR se muestran en los SEQ ID NO: 220, 222, y 224 (CDR1 , CDR2, CDR3 de la cadena pesada) así como en los SEQ ID NO: 228, 230, y 232 (CDR1 , CDR2, CDR3 de la cadena ligera).
Ramas del estudio: Rama 1 : El primer grupo de pacientes recibe una inyección subcutánea de 1 mL de anticuerpo 316P, administrada en el abdomen cada dos semanas, con un régimen de dosificación a 150 mg, durante un período de tratamiento doble ciego de 8 semanas.
La atorvastatina se administra una vez al día a una dosis estable de 0 mg como terapia de fondo.
La atorvastatina se administra at una dosis de 80 mg una vez durante el período de tratamiento doble ciego de 8 semanas.
Rama 2: El segundo grupo de pacientes recibes una inyección subcutánea de 1 mL de una solución de placebo, administrada en el abdomen cada dos semanas, con un régimen de dosificación a 150 mg, durante un períodod e tratamiento doble ciego de 8 semanas; La atorvastatina se administra una vez al día a una dosis estable de 10 mg como terapia de fondo.
La atorvastatina se administra a una dosis de 80 mg (2 comprimidos de 40 mg de atorvastatina encapsulados) una vez durante el perído de tratamiento doble ciego de 8 semanas.
Rama 3: El tercer grupo de pacientes recibe una inyección subcutánea de 1 ml_ de anticuerpo 316P, administrada en el abdomen cada dos semanas, con un régimen de dosificación a 150 mg, durante un período de tratamiento doble ciego de 8 semanas.
La atorvastatina se administra una vez al día a una dosis estable de 10 mg como terapia de fondo.
La atorvastatina se administra a una dosis de 10 mg (1 comprimido de 10 mg de atorvastatina encapsulado + 1 comprimido de placebo emparejado) una vez durante el período de tratamiento doble ciego de 8 semanas.
Criterios de valoración principales y secundarios clave Criterios de valoración principales La variable de eficacia primaria es el cambio de porcentaje en el C-LDL calculado a partir del inicio para la Semana 8, que se define como: 100x (valor de C-LDL calculado en la Semana 8 - valor de C-LDL calculado en el inicio) / valor de C-LDL calculado en el inicio.
En el caso de un valor de C-LDL calculado no disponible en la Semana 8 como se ha definido antes, se utilizará el último valor de C-LDL calculado medido durante el período de eficacia y antes del intervalo de tiempo de la Semana 8 para imputar el valor de C-LDL calculado de la Semana 8 perdido (procedimiento de Imputación de la Última Observación Realizada [LOCF]).
Criterios de Valoración Secundarios Las variables de eficacia secundarias son: • El cambio absoluto (mmol/L y mg/dL) del inicio en el C-LDL calculado a la Semana 8, definido como: (valor de C-LDL calculado a la Semana 8 - valor de C-LDL calculado en el inicio) El porcentaje de pacientes con C-LDL calculado < 70 mg/dL (1 ,81 mmol/L) y < 100 mg/dL (2,59 mmol/L) a la Semana 8.
Cambio de porcentaje en ApoB del inicio a la Semana 8: Cambio de porcentaje y absoluto (mmol/L y mg/dL) no HDL-C del inicio a la Semana 8 Cambio de porcentaje y absoluto (mmol/L y mg/dL) en el colesterol total del inicio a la Semana 8 Cambio de porcentaje y absoluto (mmol/L y mg/dL) en el C-HDL del inicio a la Semana 8 Cambio de porcentaje y absoluto (mmol/L y mg/dL) en Triglicéridos en ayunas del inicio a la Semana 8 Cambio de porcentaje en ApoA-1 del inicio a la Semana 8 Cambio absoluto en la relación ApoB/ApoA-1 del inicio a la Semana 8 Cambio de porcentaje en Lp(a) del inicio a la Semana 8.
Suposiciones del Cálculo del Tamaño de la Muestra Se esperaba que el estudio se inscribieran aproximadamente 90 pacientes.
Para detectar una diferencia de 20% en el cambio de porcentaje de C-LDL del inicio a la Semana 8 entre el grupo con 150 mg de 316P + 80 mg de atorvastatina y el grupo con Placebo for 316P + atorvastatina 80 mg, suponiendo una tasa de 5% de criterio de evaluación primario no evaluable, se estimaron 30 pacientes por rama para dar una potencia del 95%, con una desviación típica de 20%, y utilizando una prueba de la t bilateral a un nivel de significación de 0,05.
Los cálculos se realizaron utilizando nQuery Advisor 6.01.
Métodos estadísticos Poblaciones del análisis Poblaciones de eficacia La población del análisis de eficacia primaria es la población con intención de ser tratada modificada (mITT).
Población con intención de ser tratada modificada Población ITT modificada (mITT): población aleatorizada con un criterio de valoración principal evaluable.
El criterio de evaluación primario fue evaluable cuando se cumplieron las siguientes condiciones: • Disponibilidad de al menos un valor de C-LDL calculado a partir de la Visita 1 (Semana -1 ) y hasta antes de la primera inyección IP.
• Disponibilidad de al menos un valor de C-LDL calculado durante el período de eficacia y, en o antes de la ventana temporal de la Semana 8.
Los pacientes de la población mITTse analizarán de acuerdo con el grupo de tratamiento asignado por aleatorización.
Población por protocolo La población por protocolo (PP) es un subgrupo de la población mITT, excluyendo loas pacientes: • con importantes desviaciones del protocolo que impactan en el inicio de C-LDL o la evaluación de C-LDL a la Semana 8, · que reciben una terapia prohibida que impacta potencialmente en los niveles de lípidos durante el período de pre-tratamiento o durante el periodo de eficacia antes de la evaluación del criterio de valoración principal • con una escasa conformidad para las administraciones IP de 316P. · con una escasa conformidad a la atorvastatina no IP duriante el período de pre-tratamiento o con ninguna conformidad a la atorvastatina IP durante los 3 días precedentes a la evaluación del criterio de valoración principal.
Población de seguridad La población de seguridad se define como la población aleatorizada que realmente recibió al menos una dosis o una dosis parcial de 316P IP analizada de acuerdo con el tratamiento que realmente recibió. Los pacientes tratados sin ser aleatorizados no deberían considerarse aleatorizados y y no estarían incluidos en ninguna población. La experiencia de seguridad de los pacientes tratados y no aleatorizados debería referirse por separado.
Análisis principal de eficacia El cambio de porcentaje del inicio en el C-LDL calculado a la Semana 8-LOCF como se ha definido antes fue analizado en la población mITT utilizando un análisis del modelo de covarianza (ANCOVA) con el grupo de tratamiento como efecto fijo y el C-LDL del inicio como covariante. El factor del grupo de tratamiento tuvo tres niveles: placebo + atorvastatina 80 mg, 316P 150 mg C2S + 10 mg de atorvastatina y 150 mg de 316P C2S + atorvastatina 80 mg.
A lo largo de todo el modelo ANCOVA, el grupo con the 150 mg de 316P C2S + 80 mg de atorvastatina fue comparado con el grupo con placebo + 80 mg de atorvastatina utilizando un contraste apropiado y se proporcionó un intervalo de confianza del 95% (IC) de la diferencia.
No se realizó una comparación formal con el grupo con 150 mg de 316P C2S + atorvastatina 10 mg: solamente se proporcionaron IC del 95% para la diferencia frente a las otras ramas.
Análisis de eficacia secundarios clave Se analizaron las variables de eficacia secundarias continuas en la población mITT utilizando el mismo modelo ANCOVA que para el criterio de valoración principal. Para los Triglicéridos y LP(a) que se sabe que tienen una distribución no Gaussiana, se utilizó el método ANCOVA basado en el rango.
Se analizaron las variables de eficacia secundarias binariaa en la población mITT utilizando un modelo de regresión logística condional exacto con el grupo de tratamiento y el nivel de C-LDL en el inicio como efectos.
Análisis de la seguridad El análisis de seguridad se basó en los eventos adversos referidos (AE) (si los hubiera) y otra información de seguridad, tal como los datos del laboratorio clínico, los signos vitales, y los ECG.
El período de TEAE se definió como el tiempo desde la primera inyección IP hasta la última inyección IP + 70 días (10 semanas).
Los AE de interés incluían los siguientes términos: • Posible reacción en el sitio de la inyección (HLT "reacciones en el sitio de la inyección") • Posibles eventos alérgicos (HLGT "Estados alérgicos") • Pacientes con C-LDL <25 mg/dL (si lo hubiera) o C-LDL <15 mg/dL (si lo hubiera).
Otros análisis de evaluación Otros criterios de valoración de la evaluación definidos más abajo son variables exploratorias. Éstos incluyen parámetros metabólicos e inflamatorios: • Cambio absoluto en HbA1c (%) del inicio a la Semana 8: · Cambio absoluto del inicio en la glucosa en plasma en ayunas (mmol/L) a la Semana 8 • Cambio de porcentaje del inicio en hs-CRP a la Semana 8: Esos criterios de valoración se resumieron en la población m-ITT por puntos del evento utilizando la estadística descriptiva. El perfil temporal (incluyendo el valor LOCF) de cada parámetro también se trazó por grupo de tratamiento con los correspondientes errores típicos.
El criterio PCSA para la hs-CRP también se resumió por grupo de tratamiento utilizando la estadística descriptiva.
Resultados El estudio 2 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, de 8 semanas realizado en los Estados Unidos para evaluar la eficacia y la seguridad de 3 6P en pacientes con colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) elevado (= 100 mg/dL o 2,59 mmol/L), tratados con una dosis estable de 10 mg de atorvastatina durante al menos 6 semanas. Después de un período para el doble ciego de 8 semanas los pacientes se siguieron durante un período de 8 semanas.
El objetivo principal del estudio fue evaluar el efecto de 316P sobre los niveles de C-LDL en comparación con 80 mg de atrovastatina después de 8 semanas de tratamiento en pacientes con C-LDL > 100 mg/dL (> 2,59 mmol/L) previamente con 10 mg de atorvastatina. La evaluación de la eficacia de la coadministración de 316P con esta dosis elevada de atorvastatina (80 mg) comparada con la de la co-administración de 316P con 10 mg de atorvastatina fue uno de los objetivos secundarios. Se evaluó el régimen de dosificación de 150 mg cada 2 semanas (C2S) en comparación con el placebo.
Los análisis de eficacia se realizaron en 88 pacientes (29 en el grupo con placebo + 80 mg de atorvastatina, 29 en el grupo con 150 mg de 316P + 10 mg de atorvastatina, y 30 en el grupoc on 150 mg de 316P + 80 mg de atorvastatina).
Las características demográficas y del inicio fueron similares en todos los grupos de tratamiento. La edad media de los pacientes fue de 58,0 años (25,0% de pacientes tenían > 65 años de edad). El C-LDL del inicio medio y el C total oscilaron entre 3,101 mmol/L y 3,288 mmol/L, y entre 5,447 mmol/L y 5,200 mmol/L, respectivamente.
Eficacia: Se observó un descenso estadísticamente significativo en el cambio de porcentaje del inicio en C-LDL a las 8 semanas en el grupo con 150 mg de 316P + 80 mg de atorvastatina en comparación con el grupo con placebo + 80 mg de atorvastatina (diferencia media de LS -55,8%p < 0,0001). Debido a la distribución no gaussiana y a la no homgeniedad de la varianza del criterio de valoración de eficacia principal, también se realizó un análisis de sensibilidad utilizando un análisis de la covarianza basado en el rango que mostró resultados similares: estimación de la magnitud del efecto de 150 mg de 316P + 80 mg de atorvastatina vs placebo + 80 mg de atorvastatina de -54,5%, p < 0,0001. Se observaron grandes descensos del inicio en ambos grupos de tratamiento en Iso que 150 mg de 316P fueron co-administrados con atorvastatina, con una reducción media de -70,4 % para el grupo con 150 mg de 316P + 10 mg de atorvastatina, y de - 70.6 % para el grupo con 150 mg de 316P + 80 mg de atorvastatina en comparación con una reducción media de -26.9 % en el grupo con placebo + 80 mg de atorvastatina.
Se observaron resultados coherentes para C Total, ApoB, C-no HDL y relación de Apo-B/ApoA-1. Para el C-HDL, se observó un incremento en el cambio de porcentaje del inicio en ambos grupos de tratamiento en los que se coadministraron 150 mg de 316P con 10 mg u 80 mg de atorvastatina (media LS + 2,6 %, y + 5,8 %, respectivamente) en comparación con un descenso en el grupo con placebo + 80 mg de atorvastatina (media LS -3,6 %).
Seguridad: 316P fue bien tolerado durante las 8 semanas de tratamiento en todos los grupos de tratamiento. De una manera significativa, no se notó cambio en los niveles de troponina en ninguno de los grupos de tratamiento.
Conclusión: Hubo un descenso estadísticamente significativo en el cambio de porcentaje del inicio en C-LDL a las 8 semanas en el grupo con 150 mg de 316P + 80 mg de atorvastatina en comparación con el grupo con placebo + 80 mg de atorvastatina (diferencia media de LS de -55,8%; p < 0,0001 ). Se notó una magnitud similar del efecto observado con 316P con independencia de la dosis de atorvastatina (10 mg u 80 mg) con una reducción sustancial en el C-LDL cuando se co-administró a estas 2 dosis de atorvastatina.
Se observaron resultados coherentes para C Total, ApoB, C-no HDL y relación de Apo-B/ApoA-1. Para HDLC, hubo una tendencia a incrementar en ambos grupos de tratamiento en los que se había co-administrado 150 mg de 316P con 10 mg u 80 mg de atorvastatina. 316P 150 mg C2S fue bien tolerado durante las 8 semanas de tratamiento en todos los grupos de tratamiento. No se indicó ninguna señal de seguridad concreta.
La eficacia de 150 mg de 316P C2S así como también su buen perfil de seguridad fueron confirmados en este estudio con independencia de la dosis de atorvastatina administrada (10 mg u 80 mg).
Estudio 3 Esta es una prueba clínica aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo, de múltiples dosis ascendentes, multicéntrica en sujetos con hipercolesterolemia primaria.
El objetivo de este estudio fue determinar si un anticuerpo monoclonal completamente humano para PCSK9 (316P) es eficaz y seguro como agente principal o como coadyuvante para reducir el C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH) u otra forma de hipercolesterolemia primaria (no FH). En esta prueba clínica participaron 61 adultos con HeFH (n=21 ) o no FH (n=30) documentadas, a dieta más terapia con atorvastatina estable (atorvaRx) o no FH (n=10) solo durante la dieta. Los sujetos en terapia con atorvastatina estable tuvieron C-LDL > 2,6 mmol/L y aquellos que solamente estaban a dieta tuvieron C-LDL = 3,4 mmol/L. Se administró subcutáneamente (se) 316P a dosis de 50, 100 y 150 mg (se) a los 1 , 29 y 43 días. El criterio de valoración principal fue la incidencia y la gravedad de eventos adversos emergentes frente al tratamiento (TEAE). El criterio de valoración principal fue el cambio de porcentaje y absoluto de C-LDL en suero del inicio en cada control. Otros criterios de valoración incluyeron apolipoproteína (apo) B, colesterol total, C-HDL, VC-LDL, y la relación de apoB con respecto a apoA1 . Se escrutaron 109 pacientes, y se aleatorizaron 61 pacientes (14 placebo, 47 316P) completando el 100% el tratamiento de 148 +1-7 días y el seguimiento. En comparación con la cohorte no FH, el grupo FH fue más joven (media de 40 vs. 52 años), tuvo más varones (81 % vs. 57%) y recibió dosis superiores de atorvastatina (52% con 40 mg vs. 3%). El C-LDL del inicio C-LDL fue 3,45, 2,88 y 4,46 mmol/L en el grupo de FH, atorvaRx no FH y dieta no FH solamente, respectivamente. El tratamiento con 316P dio como resultado un % medio de reducciones en C-LDL por encima de las estatinas el día 57 de 35,6%, 50,2% y 57,5% a las dosis de 50, 100 y 150 mg, respectivamente, en las poblaciones FH o no FH combinadas. Aunque no se realizaron análisis estadísticos, no pareció haber diferencias en la respuesta entre FH y no FH o aquellos en terapia con estatina o no. La respuesta a 316P se muestra en las Figuras 1 , 2 y 3. Se observaron cambios favorables en C-HDL y apoA1. No se observaron eventos adversos graves y el tratamiento fue generalmente bien tolerado. No se observaron efectos adversos relacionados con el fármaco en pruebas de función del hígado u otros parámetros de laboratorio.
Este primer ensayo prueba del concepto, de múltiples dosis, de un inhibidor de PCSK9, en la terapia con estatina estable de FH y no FH, demuestra que el tratamiento con un anticuerpo anti-PCSK9, tal como 3 6P, es una opción terapéutica prometedora para pacientes con o sin HeFH con colesterol elevado en terapia con estatina.
Estudio 4 Este es un estudio con animales sobre el efecto de reducción del colesterol de 316P, un anticuerpo monoclonal que bloquea PCSK9 completamente humano en hámster Sirio macho Introducción El receptor de LDL hepático (LDLR) es el componente clave para la homeostasis del colesterol. PCSK9 regula los niveles de LDLR hepático intensificando su degradación. La transcripción tanto de LDLR como de PCSK9 está regulada al alza por las estatinas a través de SREBP-2, limitando de ese modo el grado en el que las estatinas pueden reducir el colesterol LDL (C-LDL) en seres humanos e incluso más en roedores en los que las estatinas no son eficaces para reducir el C-LDL.
Objetivo El propósito de este estudio fue investigar el efecto de 316P, un anticuerpo monoclonal humano para PCSK9 humana, solo y combinado con estatinas sobre la expresión del LDLR hepático y los efectos resultantes sobre el C-LDL en suero.
Resultados En hámster, una única inyección s.c. de 316P (1/3/10 mg/kg) dio como resultado un descenso dependiente de la dosis de C-LDL que duró más de 2 semanas. El efecto máximo sobre C-LDL (-17/-27/-60%) se observó en 7 días . Los datos de PK de 316P están en línea con el efecto dependiente de la dosis sobre C-LDL. El tratamiento con atorvastatina hasta la dosis máxima tolerada no tiene efecto sobre la expresión de LDLR hepático y no redujo el C-LDL. 316P además de la atorvastatina podía superar la resistencia a estatinas, aumentar la expresión de LDLR y reducir C-LDL en suero. El tratamiento combinado fue más eficaz que el tratamiento individual con 316P solo, aunque la atorvastatina sola no tenga efecto.
Conclusión La inhibición de PCSK9 dio como resultado una reducción de C-LDL relacionada con la dosis en hámsteres. Sin embargo, cuando se administrío combinado con una dosis normalmente inecficaz de atorvastatina, se observó una reducción potenciada de C-LDL. Estos datos sugieren que la neutralización de PCSK9 es eficaz para superar la resistencia a estatinas observada en el modelo de hámster. Estos datos concuerdan con los resultados de un estudio en fase I en seres humanos, donde la reducción de C-LDL superó el 60% y duro 30 días después de una única administración i.v.. Esto confirmó que el hámster es un modelo adecuado para investigar fármacos dirigidos a PCSK9.
Estudio 5 Este es un estudio de grupos paralelos, no equilibrado (2:1 , 316P:placebo), controlado por placebo, doble ciego, aleatorizado con extensión abierta.
Objetivos El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de 316P sobre el período de tratamiento principal en pacientes hipercolesterolémicos con riesgo de enfermedad cardiovascular no controlados adecuadamente con su tratamiento de reducción de lípidos.
Los objetivos secundarios son • Evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de 316P a lo largo de todo el estudio.
• Evaluar el efecto de 316P sobre los niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) después de 12 semanas de tratamiento en comparación con el placebo.
• Evaluar la eficacia a largo plazo de 316P sober los niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL).
• Evaluar el efecto de 316P sobre el Colesterol Total (CT), el colesterol no de lipoproteína de alta densidad (C no HDL), la Apolipoproteína B (ApoB), el C-HDL, los Triglicéridos (TG), la Apolipoproteína A-1 (ApoA-1), la relación ApoB/ApoA-1 , y la Lipoproteína a (Lp (a)) después de 12 semanas de tratamiento en comparación con el placebo y después del tratamiento a largo plazo.
• Evaluar el desarrollo de anticuerpos anti-316P.
• Evaluar la farmacocinética (PK) de 316P.
• Explorar el efecto de 316P sobre los eventos cardiovasculares adjudicados durante el período de tratamiento principal comparación con el placebo y a lo largo de todo el estudio.
Diseño del Estudio Los pacientes se estratificán de acuerdo con la población con hipercolesterolemia familiar heterozigótica (heFH), el historial previo de infarto de miocardio (MI) o ictus, la terapia con estatinas de alta intensidad (es decir, 40 a 80 mg diarios de atorvastatina o 20 a 40 mg diarios de rosuvastatina) y la región geográfica. Los pacientes aleatorizados para 316P recibirán 150 mg subcutáneos (se) cada 2 semanas. Este régimen de dosis/dosis, evaluado en el programa de la Fase 1 , también es uno de los regímenes de dosis/dosis que está siendo evaluado en el programa de la Fase 2. Para el presente estudio, se ha seleccionado la administración de 150 mg subcutáneos cada 2 semanas como el régimen de dosis/dosis que proporciona la exposición sistémica más elevada a 316P en el intervalo de dosis/regímenes que es probable que sea eficaz. Esta dosis y este régimen se pueden ajustar, si fuera necesario, a una dosis/frecuencia de dosificación diferente en el transcurso del estudio, a través de una enmienda del protocolo, cuando esté disponible el conjunto de datos completo de la búsqueda de datos de la dosis/régimen.
El estudio consiste en: Un período de selección de hasta dos semanas, incluyendo un control intermedio durante el cual el paciente u otra persona designada (tal como la esposa, pariente, etc..) serán adiestrados para autoinyectarse/inyectar el placebo.
Un tratamiento de estudio durante un período de 18 meses doble ciego con 316P o placebo para todos los pacientes.
- El período de tratamiento principal se define con el propósito del análisis principal y este período termina 12 meses después de aleatorizar el último paciente en (LPI), e incluye pacientes con una duración variable del tratamiento doble ciego entre los 12 meses y 18 meses.
Un período abierto (OLP) que consiste en el tratamiento de estudio con 316P en pacientes que han completado el período doble ciego de 18 meses. El OLP tendrá una duración variable y terminará para todos los pacientes 24 meses adespués de LPI o a los 39 meses de FPI, sea cual sea el primero.
• Un período de seguimiento (fuera de tratamiento) de 8 semanas después del final del período abierto.
Los pacientes serán instruidos para permanecer en una dieta estable (dieta NCEP-ATPIII TLC o equivalente) durante todo el estudio desde la selección. La dosis de estatina así como la dosis de otros tratamientos para la reducción de lípidos (si fuera aplicable) debe ser estable durante todo el estudio. Durante el período doble ciego, se permiten modificaciones en ciertas condiciones. Durante el período abierto, la modificación está basada en el criterio del investigador. No se permiten durante el estudio fibratos distintos del fenofibrato. Los parámetros lipidíeos serán ciegos durante el período doble ciego.
Población de Estudio: Criterios de inclusión: A o B más abajo Y no se controlaron adecuadamente con una dosis de estatina estable tolerada máximamente durante al menos 6 semanas antes de la visita de selección (Semana -2) con o sin otra terapia reductora de lípidos (LLT).
A) Pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigótica (heFH) o B) Pacientes con hipercolesterolemia no familiar (no FH) con enfermedad cardíaca coronaria (CHD) establecida o equivalentes con riesgo de CHD Nota: Toda la LLT de fondo, incluyendo terapias distintas de estatinas, deben ser a una dosis estable durante al menos 6 semanas antes de la visita de selección (Semana -2).
Las únicas estatinas que son permisibles para su inclusión en el estudio son simvastatina, atorvastatina, y rosuvastatina tomadas diariamente.
Los pacientes se pueden elegir para el estudio si están con la estatina máximamente tolerada incluso si ésta no es una estatina de alta intensidad. La estatina máximamente tolerada se define como cualquier dosis diaria de simvastatina, atorvastatina, y rosuvastatina que sean máximamente tolerada. La estatina de alta intensidad se define como atorvastatina de 40 a 80 mg diariamente o rosuvastatina de 20 a 40 mg diariamente.
Si el paciente no está con estatina de alta intensidad durante la selección, en ese caso la razón necesita ser documentada (por ejemplo, mialgias, anomalías enzimáticas del hígado, etc.).
Si el C-LDL en la selección (Control Semana -2) es >160 mg/dL (4,14 mmol/L), se debía haber ofrecido a los pacientes otra LLT en el pasado además de su estatina máximamente tolerada. Además, si los pacientes están con la terapia con estatina máximamente tolerada solamente, en ese caso la razón necesita ser documentada; Estos pacientes todavía son eligibles para el estudio y no se excluyen.
No están permitidas para su inclusión en el estudio dosis diarias por encima de 80 mg de simvastatina, 80 mg de atorvastatina o 40 mg de rosuvastatina.
Se deben utilizar 80 mg de simvastatina solamente en pacientes que han estado tomando esta dosis durante 12 meses o más sin evidencia de lesión muscular (miopatía) y no se debe comenzar en nuevos pacientes, incluyendo pacientes que ya toman dosis inferiores del fármaco.
Las prescripciones de las otras LLT deben concordar con la etiqueta del producto nacional.
Criterios de Exclusión Clave C-LDL <70 mg/dL (<1 ,8 mmol/L) en la visita de selección (Semana -2).
TG >350 mg/dL (>3,95 mmol/L) en la visita de selección (Semana -2) Uso de fibratos distintos de fenofibrato en las 6 semanas anteriores al visita de selección (Semana -2) o la planificación para que lo reciban.
Número total esperado de pacientes: Aproximadamente 2100 aleatorizados (1400:700, 316P:placebo) Tratamientos de estudio Productos Médicos en Investigación: Anticuerpo 316P y placebo para 3 6P El anticuerpo 316P es un anticuerpo completamente humano que comprende una HCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 90 y LCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 92 de la lista de secuencias. Las secuencias de las CDR se muestran en los SEQ ID NO: 76, 78, y 80 (CDR1 , CDR2, CDR3 de la cadena pesada) así como en los SEQ ID NO: 84, 86, y 88 (CDR1 , CDR2, CDR3 de la cadena ligera).
Alternativamente, el estudio se puede llevar a cabo con anticuerpo 300N (= compuesto de apoyo) en lugar de anticuerpo 316P. El anticuerpo 300N es un anticuerpo completamente humano que comprende una HCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 218 y LCVR como se muestra en el SEQ ID NO: 226 de la lista de secuencias. Las secuencias de las CDR se muestran en los SEQ ID NO: 220, 222, y 224 (CDR1 , CDR2, CDR3 de la cadena pesada) así como en los SEQ ID NO: 228, 230, y 232 (CDR1 , CDR2, CDR3 de la cadena ligera).
Formulación Jeringas precargadas: 150 mg de 316P/mL, o placebo para 316P.
Vías de administración: - Subcutánea (SC) Volumen de inyección: 1 ml_ en total para la dosis de 150 mg Una inyección de 1 mL subcutánea en el abdomen, muslo, o zona externa del brazo (esto es, región deltoide).
Régimen de Dosis: Dosis de 50 mg cada 2 semanas Criterios de Valoración Principal y Secundario Criterio de valoración principal: Parámetros de seguridad (eventos adversos [incluyendo eventos cardiovasculares adjudicados], datos de laboratorio, signos vitales, y ECG) evaluados a lo largo de todo el período de tratamiento principal Criterios de Valoración Secundarios Principales: Parámetros de seguridad (eventos adversos [incluyendo eventos cardiovasculares adjudicados], datos de laboratorio, signos vitales, y ECG) evaluados a lo largo de todo el período de tratamiento principal El cambio de porcentaje en C-LDL del inicio a la Semana 12 (como momento principal).
Anticuerpos anti-316P Concentraciones de 316P en suero Programa de Evaluación Evaluaciones del paciente en el período de selección: Visitas in situ: Semana -2 (visita de selección), Semana -1 (visita de adiestramiento para inyección).
Evaluaciones del los pacientes en el período doble ciego: - Visitas in situ: Semana 0 (visita de aleatorización = inicio), Semana 4, Semana 8, Semana 12, Semana 16, Semana 24, Semana 36, Semana 52/Mes 12, Semana 64/Mes 5, Semana 78/Mes 18 (final del período doble ciego).
Llamadas telefónicas: Semana 2*, Semana 20, Semana 28, Semana 32, Semana 40, Semana 44, Semana 48, Semana 56, Semana 60, Semana 68, Semana 72 y Semana 76.
* Nota: Se podría producir un Visita in situ la semana 2 para un adiestramiento para inyección adicional con la inyección programada al paciente del kit del tratamiento de estudio doble ciego asignado por IVRS, según se necesite.
Evaluaciones del paciente en el período abierto: Visitas in situ: Cada 12 semanas después del final de control de la visita doble ciego y hasta el final de la visita del período abierto.
- Llamadas telefónicas: Cada 4 semanas entre los Visitas in situ.
Nota: Durante el transcurso del estudio, a través de las revisiones de seguridad en curso, el Comité de Control de Datos (CCD) evaluará la adecuación de la frecuencia de los controles y los correspondientes procedimientos para el período abierto y realizarán las recomendaciones apropiadas.
Evaluaciones del paciente en el período de seguimiento: Visita in situ: 8 semanas después del final de la visita del período abierto.
Consideraciones Estadísticas Para la evaluación de la seguridad, un tamaño de la muestra de 2100 pacientes (relación de aleatorización 2:1 , ie, 316P: 1400 y placebo: 700) permitirá tener datos de seguridad al largo plazo en una base de datos amplia. Con este tamaño de muestra, se espera que, 1050 y 364 pacientes estén expuestos al 316P durante un mínimo de 12 meses y 18 meses, respectivamente, en el momento del análisis principal (12 meses después de la entrada del último paciente). Por otra parte, con 1400 pacientes tratados con 316P, se detectarán eventos adversos con una tasa >0,002 con una confianza de 95%.
Los factores de estratificación incluyen población heFH, historial previo de MI o ictus, estatina de alta intensidad y región (America del Norte, Europa Occidental, Europa Oriental, Resto del Mundo).
El compendio de las variables de seguridad se realizará basándose en la población de seguridad. La población de seguridad se define como la población aleatorizada que realmente recibió al menos una dosis o una dosis parcial de Producto Médico de Investigación (PMI) analizada de acuerdo con el tratamiento que realmente recibió.
Se utilizará la estadística descriptiva para el compendio de las variables de seguridad de este estudio. Para los eventos adversos, además de las tablas de resumen presentadas con las tasas brutas, se proporcionará la tabla de todos los TEAE utilizando las tasas de incidencia ajustadas paciente-año. Si se detecta cualquier señal clínicamente significativa y se necesita una caracterización adicional o para el evento adverso para la Anomalía Potencialmente Clínicamente Significativa (PCSA) de interés, se realizará un análisis tiempo-a-evento utilizando la metodología de Kaplan-Meier. Por otra parte, se proporcionará la frecuencia de eventos adversos o de PCSA de interés a lo largo del tiempo. El análisis de seguridad principal se realizará en los eventos de seguridad que pueden ser atribuidos a la administración del tratamiento doble ciego durante el período de tratamiento principal. Los análisis de seguridad secundarios se realizarán en los eventos de seguridad observados durante el período doble ciego y el período abierto.
La población para el análisis de la eficacia será la población con intención de ser tratada modificada (mITT), definida como la población ITT (esto es, población aleatorizada) con un criterio de valoración C-LDL evaluable Este criterio de valoración se considerará evaluable cuando se cumplan las siguientes condiciones: • Se encuentra disponible el valor de C-LDL del inicio.
« Se encuentra disponible al menos un valor de C-LDL recogido en el período de eficacia principal.
El período de eficacia principal se definirá como: • El tiempo desde la primera inyección de PMI (excluyendo la inyección de adiestramiento) hasta 21 días después de la última inyección de PMI para los pacientes que interrumpen permanentemente el PMI antes de la Semana 12.
• El tiempo desde la prímeera inyección de PMI (excluyendo la inyección de adiestramiento) hasta la Semana 12 para los pacientes que fueron tratados al menos 2 semanas.
Los pacientes de la población mITTse analizarán de acuerdo con el grupo de tratamiento asignado por aleatorización.
El cambio de porcentaje en C-LDL del inicio en la Semana 12 (criterio de valoración secundario principal) y los otros momentos a lo largo del estudio (otros criterios de valoración secundarios) se analizarán utilizando un modelo de análisis de la covarianza (ANCOVA) con el grupo de tratamiento y cada factor de estratificación (población heFH , historial previo de MI o ictus, estatina de alta intensidad, región) como efecto fijo y el C-LDL del inicio como covariante. El factor del grupo de tratamiento tendrá dos niveles: placebo y 316P. En todo el modelo ANCOVA, el grupo 316P se comparará con el placebo utilizando un contraste apropiado, y se proporcionará un IC de 95% de la diferencia.
En caso de perder el valor de C-LDL de la Semana 12 en el tratamiento, se utilizará el principio imputación de la última observación realizada (LOCF).
Duración del Período de Estudio (por paciente) La duración del estudio para cada paciente es variable. La duración máxima del estudio incluye hasta 2 semanas de período de selección, un tratamiento de estudio de 18 meses durante el período doble ciego, hasta 21 meses de tratamiento con 316P en el período abierto (dependiendo de cuándo se aleatorizara el paciente en el estudio y de la duración del reclutamiento) y un período de seguimiento de 8 semanas. De este modo, la duración máxima del estudio es de hasta ~ 42 meses para el primer paciente aleatorizado en el estudio y hasta ~ 27 meses para el último paciente aleatorizado en el estudio.
Estudio 6 Una prueba con 75 pacientes, controlada con placebo, con múltiples dosis, doble ciego, aleatorizada en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigotica (heFH). En esta prueba, los pacientes deben satisfacer los criterios de la Organización Mundial de la Salud para la heFH, estar en un régimen con estatinas diario estable durante al menos 6 semanas antes de entrar a la prueba, y tener niveles de C-LDL en suero > 100 mg/dL. Se permitió que los pacientes tomaran ezetimiba además de la estatina diaria. El criterio de valoración principal del estudio es el cambio en el colesterol LDL del inicio en comparación con el placebo a lo largo del período de estudio de 12 Semanas.
Un análisis provisional del estudio 6 en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterozigotica con colesterol elevado (C-LDL=100 mg/dL) con dosis estables de estatinas con o sin ezetimiba demostró que pacientes tratados con 316P cada tres o cuatro semanas lograron reducciones de C-LDL medias significativamente mayores a las 12 semanas en comparación con pacientes tratados con placebo. Los pacientes tratados con dosis diferentes de 316P lograron reducciones de C-LDL medias de aproximadamente 30% a más de 60% del inicio a las 12 semanas en comparación con una reducción de 10% con placebo (p<0,01), que fue el criterio de valoración principal del estudio. El análisis provisional se realizó cuando todos los pacientes completaron el criterio de valoración principal a las 12 semanas.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende de alrededor de 40 a alrededor de 500 mg por dosis de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a proproteína convertasa subtiiisina/kexina tipo 9 humana (hPCSK9) junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende alrededor de 50 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg o alrededor de 500 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 que comprende una dosis eficaz de un anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se unen específicamente a hPCSK9, donde la dosis es suficiente para la reducción sostenida de los niveles de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) a lo largo de un período de al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 21 , al menos 22, al menos 23 o al menos 28 días después de la administración.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo tienen una o más de las siguientes características: a. reducción de los niveles de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) de al menos de alrededor de -25% a alrededor de -40% con respecto a un nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días después de la administración bisemanal de una dosis de alrededor de 50 mg; b. reducción de C-LDL de al menos de alrededor de -50% a alrededor de -65% con respecto a un nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días después de la administración bisemanal de una dosis de alrededor de 100 mg; c. reducción de C-LDL de al menos de alrededor de -60 % a al menos alrededor de -75% con respecto al nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 14 días después de la administración bisemanal de una dosis de alrededor de 150 mg; d. reducción de C-LDL de al menos de alrededor de 40% a alrededor de 75% con respecto a un nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 28 días después de la administración de una dosis de alrededor de 200 mg cada 4 semanas; e. reducción de C-LDL de al menos de alrededor de -50 % a alrededor de -75% con respecto a un nivel de predosificación con una reducción sostenida a lo largo de al menos un período de 28 días después de la administración de una dosis de alrededor de 300 mg cada 4 semanas; f. aumento de los niveles de colesterol HDL en suero de al menos 2- 5,5% con respecto a un nivel de predosificación después de la administración bisemanal de una dosis de alrededor de 150 mg; g. efecto pequeño o no medible sobre los niveles de troponina después de la administración de una dosis de alrededor de 50-300 mg cada 2- 4 semanas; o h. aumento de uno o más de: niveles totales de colesterol, niveles de ApoB, niveles de C no HDL, o relación Apo-B/ApoA-1 , después de su administración a un sujeto.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo son capaces de superar la resistencia a las estatinas cuando se administran a un sujeto con hipercolesterolemia resistente a las estatinas.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprenden las secuencias CDR de la cadena ligera y pesada de un par de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR que tienen SEQ ID NOs: 90/92.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la composición es una formulación líquida.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la formulación líquida es una disolución de inyección que comprende alrededor de 40 mg a alrededor de 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno por 1 mi en volumen.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la disolución de inyección comprende alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg o alrededor de 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno por 1 mi en volumen.
10. Una forma de dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
11. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 10, que comprende alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg, alrededor de 400 mg, alrededor de 450 mg, o alrededor de 500 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno.
12. La forma de dosificación unitaria de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11. que comprende el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno como una formulación líquida en un recipiente herméticamente sellado.
13. La forma de dosificación unitaria de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el recipiente se selecciona del grupo que consiste en un vial, un sobrecito, una jeringa precargada, un dispositivo autoinyectable precargado, un cartucho, una jeringa reutilizable y un aplicador reutilizable.
14. La forma de dosificación unitaria de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-13, donde la cantidad de anticuerpo o fragmento de unión al antígeno está indicada en el recipiente herméticamente sellado.
15. Un artículo manufacturado que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un recipiente.
16. El artículo manufacturado de la reivindicación 15 que comprende uno o más de los siguientes componentes. a. una o más formas de dosificación unitaria de acuerdo con las reivindicaciones 10-14; b. instrucciones de uso; y c. un dispositivo para la aplicación del anticuerpo tal como una jeringa.
17. El artículo manufacturado de acuerdo con la reivindicación 16, que además comprende una o más formas de dosificación unitaria que comprenden un inhibidor de HMG-CoA reductasa
18. El artículo manufacturado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-17, que comprende suficientes formas de dosificación unitaria para un régimen de administración semanal, bisemanal, o cada 4 semanas.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: niveles totales de colesterol elevados, niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) elevados, hiperlipidemia, dislipidemia, aterosclerosis, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar e hipercolesteremia que no está controlada por estatinas RESUMEN La presente invención se refiere a Composiciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo que se une específicamente a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 humana (PCSK9), a métodos para tratar enfermedades o afecciones en las que la expresión o actividad de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) ocasiona un impacto mediante la administración de anticuerpos específicos para PCSK9 o fragmentos de unión al antígeno de los mismos y preferiblemente mediante la administración adicional de un inhibidor de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa). La presente invención se refiere adicionalmente a anticuerpos específicos para PCSK9 o fragmentos de unión al antígeno de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que la expresión o actividad de PCSK9 ocasionan un impacto. La presente invención también se refiere a artículos manufacturados que comprenden material de envasado, anticuerpos específicos para PCSK9 o fragmentos de unión al antígeno de los mismos, y una etiqueta o prospecto que indica qué grupos de pacientes pueden ser tratados con dichos anticuerpos o fragmentos, qué grupos de pacientes no deben ser tratados con dichos anticuerpos o fragmentos, y qué régimen de dosificación se debe utilizar. La presente invención se refiere adicionalmente a métodos para someter a ensayo la eficacia de anticuerpos específicos para PCSK9 o fragmentos de unión al antígeno de los mismos para el tratamiento de ciertas enfermedades o afecciones y para el tratamiento de subgrupos específicos de pacientes.
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