TWI635870B - 包含ｐｃｓｋ９的人類抗體之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關一種治療受到前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)(PCSK9)之表現或活性影響之疾病或病症，其係投與PCSK9之特異性抗體或其抗原結合性片段且較佳係另外投與3-羥基-3-甲基-戊二基-CoA還原酶(HMG-CoA還原酶)之抑制劑。本發明進一步有關PCSK9-特異性抗體或其抗原結合性片段，用於治療受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症。
本發明亦有關一種製造物品，其包含包裝材料、PCSK9-特異性抗體或其抗原結合性片段，及指示適合使用該抗體或片段治療之患者群組、不可以使用該抗體或片段治療之患者群組、及應使用之劑量療程之標籤或包裝插頁。
本發明進一步有關一種測試PCSK9-特異性抗體或其抗原結合性片段於治療某些疾病或病症及治療特定患者子群上之效力之方法。

Description

包含PCSK9的人類抗體之醫藥組成物
本發明係有關一種包含前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)(PCSK9)-特異性抗體或其抗原結合性片段之醫藥組成物，其較佳包含3-羥基-3-甲基-戊二基-CoA還原酶(HMG-CoA還原酶)之抑制劑。本發明進一步係有關一種包含PCSK9-特異性抗體或其抗原結合性片段之注射液、乾燥調配物及單位劑型，及其用途(較佳係與HMG-CoA還原酶抑制劑組合使用)，其係用於治療受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症。
本發明亦係有關一種製造物品，其包含包裝材料、PCSK9-特異性抗體或其抗原結合性片段，及指示例如適合使用該抗體或片段治療之患者群組、不可以使用該抗體或片段治療之患者群組、及應使用之劑量療程之標籤或包裝插頁。
前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)為一種屬於分泌性枯草桿菌蛋白酶家族之蛋白酶K亞家族之前蛋白轉化酶。所編碼之蛋白質合成可溶性酶原，其在內質網中進行自催化性細胞內處理。有證據顯示，PCSK9藉由促進LDL受體降解而提高血漿中LDL膽固醇，其在肝中介導LDL胞吞作用，係自循環中清除LDL之主要途徑。PCSK9蛋白質之結構顯示其具有訊號序 列，隨後為前功能域(係包含保留之殘基三元體(D186、H226及S386)之催化功能域)，及C-末端功能域。其合成可溶性74-kDa前體，於ER中進行自催化性裂解，產生14-kDa前功能域及60-kDa催化性片斷。已知該自催化活性係分泌作用所必需。裂解後，該前功能域仍與催化性功能域緊密結合。
PCSK9之抗體說明於例如：WO 2008/057457、WO 2008/057458、WO 2008/057459、WO 2008/063382、WO 2008/125623及US 2008/0008697。特別適合操作本發明之抗-PCSK9抗體揭示於US 2010/0166768 A1，其揭示內容係以引用方式完全併入本文中。
本發明之技術問題
史塔汀素類(statins)為一種全世界最廣泛使用之藥物。雖然史塔汀素類具有優異之安全性，但其需要進一步降低已很低之不期望副作用之發生率(如：肌肉病變)來達到最佳安全性。
本發明者已相當驚訝地發現，當抗-PCSK9抗體或其片段依特定劑量療程及/或針對特定患者群投藥時，可提高史塔汀素類降低LDL-膽固醇之活性。
因此，共同投與抗-PCSK9抗體或其片段可加強史塔汀素類療法之效力，並降低史塔汀素類之劑量，藉以降低不期望之副作用。
此外，本發明者已發現，抗-PCSK9抗體及/或史塔汀素類之特定劑量療程比其他療程更適合降低LDL-膽固醇濃度。本發明者亦發現，有些患者子群因使用抗-PCSK9抗體或其片段及/或史塔汀素類治療而比其他患者受益。本發明者進一步發現，使用抗-PCSK9抗體或其片段及/或史塔汀素類之治療禁用於某些患者子群。
上述說明並不一定說明本發明可解決之所有問題。
第一態樣中，本發明係有關一種醫藥組成物，其包含特異性結合前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)之抗體或其抗原結合性片段，及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
第二態樣中，本發明係有關一種如本文所說明抗體或其抗原結合性片段或醫藥組成物之注射溶液，其包含本發明抗體或其抗原結合性片段，較佳係每1ml體積包含約40mg至約200mg或約50至約200mg，例如：約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg或約200mg之抗體或其抗原結合性片段。
第三態樣中，本發明係有關一種如本文所說明抗體或其抗原結合性片段或醫藥組成物之乾燥調配物，其包含本發明抗體或其抗原結合性片段，及較佳係每劑量包含約40mg至約500mg、50至約500mg、約50至約400、約50至約300，例如：約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg，及更佳為約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg，及甚至更佳為約150mg、約200mg或約300mg之抗體或其抗原結合性片段。
第四態樣中，本發明係有關一種抗體或其抗原結合性片段，其包含在如第十九態樣之一種醫藥組成物中。
第五態樣中，本發明係有關一種單位劑型，其包含本發明抗體、其抗原結合性片段或醫藥組成物。
第六態樣中，本發明係有關一種製造物品，其包含本發明醫藥組成物、本發明液體調配物或本發明乾燥調配物、本發明抗體或其抗原結合性片段或一個或多個本發明單位劑型，及容器或包裝。
第七態樣中，本發明係有關一種本發明醫藥組成物或抗體或其抗原結合性片段，其係用於治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症。
第八態樣中，本發明係有關一種製備本發明醫藥組成物之方法，例如：根據第十九態樣，其包括由抗體或其抗原結合性片段及可視需要選用之HMG-CoA抑制劑與一或多種醫藥賦形劑或載劑混合。
第九態樣中，本發明係有關一種製備本發明單位劑型之方法，其包括量取根據本發明之醫藥組成物、抗體或其抗原結合性片段、液體調配物或乾燥調配物，其包含一或多個劑量之抗體或其抗原片段及視需要選用之HMG-CoA抑制劑，並訂製成適合呈單位劑量投藥給人類及/或動物之物理性分離單位。
第十態樣中，本發明係有關一種製備或組裝本發明製造物品之方法，其包括由本發明之醫藥組成物、抗體、液體調配物、乾燥調配物或一或多個單位劑型包裝在容器中，可視需要一起包含下列一或多項：標籤、使用說明書、施藥裝置。
第十一態樣中，本發明係有關一種治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症之方法，其包括：對有需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量在5mg至500mg之範圍內，及對該個體投與醫療量之HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之投藥劑量在0.05mg至100mg之範圍內。
第十二態樣中，本發明係有關一種測試特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段於治療選自下列各物所組成群中之疾病或病症之效力之 方法：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病，該方法包括：使用該抗體或其抗原結合性片段治療選定之患者族群，其中該族群中各患者之LDL膽固醇(LDL-C)濃度超過100mg/dL；及在投與該抗體或其抗原結合性片段之前及之後測定患者族群之LDL-C濃度，以決定該抗體或其抗原結合性片段之效力，其中使至少75%患者族群之LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少25%時，則表示該抗體或其抗原結合性片段可有效治療該患者族群中之該疾病或病症。
第十三態樣中，本發明係有關一種測試特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段於治療選自下列所組成群組中之疾病或病症之效力之方法：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病，該方法包括：測定已用於使用該抗體或其抗原結合性片段治療選定之患者族群之抗體或其抗原結合性片段之效力，其中該族群中各患者之LDL膽固醇(LDL-C)濃度超過100mg/dL，其係在投與該抗體或其抗原結合性片段之前及之後測定患者族群之LDL-C濃度，其中使至少75%患者族群之LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少25%時，則表示該抗體或其抗原結合性片段可有效治療該患者族群中之該疾病或病症。
第十四態樣中，本發明係有關一種包裝，其包含特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段(參見章節“操作本發明之較佳抗體”)及標籤。
第十五態樣中，本發明係有關一種調節血中LDL濃度之方法，其包括：對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該抗體或其抗原結合 性片段之投藥劑量在5mg至500mg之範圍內，及對該個體投與醫療量之HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之投藥劑量在0.05mg至100mg之範圍內。
第十六態樣中，本發明係有關一種預防血中LDL濃度(持續)升高之效應之方法，其包括：對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量在5mg至500mg之範圍內，及對該個體投與醫療量之HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之投藥劑量在0.05mg至100mg之範圍內。
第十七態樣中，本發明係有關一種測定一種醫藥化合物是否可用於緩解、改善、抑制或預防其中受到PCSK9活性或表現影響之疾病或病症之方法，其包括：(a)對個體投與特異性結合PCSK9之化合物，較佳為特異性結合PCSK9之抗體或其抗原結合性片段，及(b)測定血液中與來自(a)之化合物結合之PCSK9之比例。
第十八態樣中，本發明係有關一種治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該有此需要之個體屬於以下一或多種個體群組：(i)血清LDL膽固醇(LDL-C)濃度為至少100mg/dL之個體；(ii)血清HDL-C濃度低於40mg/dL之個體；(iii)血清膽固醇濃度為至少200mg/dL之個體；(iv)血清三醯基甘油濃度為至少150mg/dL之個體；其中該三醯基甘油濃度係於禁食至少8小時後測定；(v)至少35歲以上之個體；(vi)75歲以下之個體；(vii)BMI 值為25或以上之個體；(viii)男性個體；(ix)女性個體；(x)接受該抗體或其抗原結合性片段投藥後可使血清LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少30mg/dL之個體；或(xi)接受該抗體或其抗原結合性片段投藥後可使血清LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少20%之個體。
第十九態樣中，本發明係有關一種治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該有此需要之個體不屬於以下一或多種個體群組：(i)吸煙者；(ii)70歲或以上的人；(iii)高血壓患者；(iv)懷孕婦女；(v)計劃懷孕婦女；(vi)哺乳中婦女；(vii)正罹患或曾罹患肝臟疾病的人；(viii)曾出現任何無法解釋之肝功能血液試驗異常的人；(ix)飲酒過量的人；(x)有腎臟問題的患者；(xi)甲狀腺功能不足患者；(xii)肌肉病變患者；(xiii)過去在接受降脂質藥物治療期間曾發生肌肉問題之患者；(xiv)有嚴重呼吸問題之患者；(xv)正接受一或多種以下藥物之患者：改變免疫系統運作方式之醫藥(例如：環胞素(ciclosporin)或抗組織胺)、抗生素或抗真菌醫藥(例如：紅黴素、克拉黴素(clarithromycin)、克康那唑(ketoconazole)、抑康那唑(itraconazole)、立汎黴素(rifampicin)、褐黴素(fusidic acid))、調節脂質濃度之醫藥(例如：吉非貝齊(gemfibrozil)、考來替泊(colestipol))、鈣通道阻斷劑(例如：維拉帕米(verapamil)、迪心贊(diltiazem))、調節心跳節律之醫藥(毛地黃(digoxin)、胺碘酮(amiodarone))、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如：奈非那福(nelfinavir))、華法靈(warfarin)、口服避孕藥、制酸劑或金絲桃草(St.John’s Wort)；或(xvi)每天飲用0.1升以上葡萄柚汁的人；(xvii)體質量指數(BMI)超過40的人；(xviii)體質量指數(BMI)小於18的人；(xix)第1型或第2型 糖尿病患者；(xx)B型肝炎或C型肝炎陽性患者；或(xxi)已知對單株抗體療法敏感的人。
第二十態樣中，本發明係有關一種測試特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段於治療選自下列所組成群組中之疾病或病症之效力之方法：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病，該方法包括：使用該抗體或其抗原結合性片段治療選定之患者族群，其中該族群中各患者之LDL膽固醇(LDL-C)濃度超過100mg/dL；及測定該抗體或其抗原結合性片段之效力，其係在投與該抗體或其抗原結合性片段之前及之後測定該患者族群之LDL-C濃度，其中使至少75%患者族群之LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少25%時，則表示該抗體或其抗原結合性片段可有效治療該患者族群中之該疾病或病症；其中各患者屬於第十三態樣所說明之一或多種個體群組。
第二十一態樣中，本發明係有關一種測試該特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段於治療選自下列所組成群組中之疾病或病症之效力之方法：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病，該方法包括：測定已用於使用該抗體或其抗原結合性片段治療選定之患者族群之抗體或其抗原結合性片段之效力，其中該族群中各患者之LDL膽固醇(LDL-C)濃度超過100mg/dL，其係在投與該抗體或其抗原結合性片段之前及之後測定該患者族群之LDL-C濃度，其中使至少75%患者族群之LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少25%時，則表示該抗體或其抗原結合性片段可有效治療該患者族群中之該疾病或病症；其中各患者屬於第十三態樣所說明之一或多種個體群組。
第二十二態樣中，本發明係有關一種測試化合物於個體中降低膽固醇濃度之效力之方法，其包括下列步驟：(a)提供囓齒動物；(b)對該囓齒動物投與可特異性結合PCSK9之抗體或其抗原結合性片段；(c)對該囓齒動物投與試驗化合物；(d)測定該試驗化合物在囓齒動物中之效力，其中該囓齒動物之膽固醇濃度比對照動物之膽固醇濃度下降時，表示該試驗化合物可有效降低該個體中之膽固醇濃度，其中該對照動物與該囓齒動物為相同物種，且其中該對照動物未曾接受過試驗化合物攻毒。
本發明內容並不一定說明本發明所有特色。可由下文詳細說明了解其他具體實施例。
本發明詳細說明 定義
在詳細說明本發明之前，咸了解本發明並不限於本文所說明特定方法、程序與試劑，因為其可能有變化。亦咸了解，本文採用之術語僅供說明特定具體實施例，並無意限制本發明之範圍，本發明之範圍僅受附錄之申請專利範圍之限制。除非另有說明，否則本文所採用所有技術與科學術語均如同熟悉本發明相關技術者習知之相同定義。
本文所採用術語較佳係如"A multilingual glossary of biotechnological terms：(IUPAC Recommendations)",Leuenberger,H.G.W,Nagel,B.及Kölbl,H.編輯(1995),Helvetica Chimica Acta,CH-4010 Basel，瑞士)所說明之任何定義。
本說明書及下文之申請專利範圍中，除非另有說明，否則"包括"用語，及如"包含"及"涵括"之變化咸了解係指包括所說明之整數或步驟或整數或步驟之群組，但未排除任何其他整數或步驟或整數或步驟之群組。
本說明書內容中摘錄數項文獻(例如：專利案、專利申請案、科學公 開文獻、製造商之說明書、使用指南、GenBank登錄號提交序列，等等)。任何內容不應被解釋為承認本發明無權因為在先發明而早於這些揭示。本文所摘錄某些文獻之特徵在於“其揭示內容已以引用之方式併入本文中”。若此等所引用參考文獻之定義及教示與本說明書所摘錄之定義及教示之間出現矛盾時，將以本說明書之內容優先。
序列：本文所提及之所有序列均揭示於附錄之序列表中，其全部內容及揭示內容均為本說明書之一部份。
與數值一起使用之術語“約”係指其所涵括之數值在比所指示數值小5%之下限值至比所指示數值大5%之上限值之範圍內。
本文所採用術語“人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9”或"hPCSK9"係指具有如SEQ ID NO：754所示核酸序列及如SEQ ID NO：755所示胺基酸序列之hPCSK9，或其生物活性片段。
本文所採用術語"特異性結合"、"特異結合性"或類似術語係指該抗體或其抗原結合性片段會與抗原形成在生理條件下相當穩定之複合物。特異結合性之特徵在於其平衡解離常數為至少約1x10-6M或以下(例如：KD越小表示結合性越緊密)。測定兩個分子之間是否可以特異性結合之方法係相關技藝習知者，例如：平衡透析法、表面電漿共振法，及其類似方法。然而，特異性結合hPCSK9之單離抗體可能對其他抗原(如：來自其他物種之PCSK9分子)具有交叉反應性。此外，可結合hPCSK9及一或多種其他抗原之多重-特異性抗體(例如：雙特異性)仍可視為本文所採用“特異性結合”hPCSK9之抗體。
本文所採用術語"KD"意指該特定抗體-抗原交互作用之平衡解離常數。該平衡解離常數通以“mol/L”測定(縮寫為“M”)。
術語“低解離率”，“Koff”或“kd”意指如表面電漿共振法(例如： BIACORETM)所測定，抗體自hPCSK9解離之速率常數為1 x 10-3s-1或以下，較佳為1 x 10-4s-1或以下。
術語“高親和性”抗體意指如表面電漿共振法(例如：BIACORETM或溶液-親和性ELISA)所測定，彼等mAb與hPCSK9之結合親和性為至少10-10M；較佳為10-11M；甚至更佳為10-12M。
本文所採用術語"表面電漿共振法"意指可以藉由例如：使用BIACORETM系統(瑞典Uppsala及美國紐澤西州Piscataway之Pharmacia Biosensor AB)檢測生物感應器基質中蛋白質濃度變化之光學現象，供實時分析雙特異性交互作用。
“表位(epitope)”亦稱為抗原決定位，係指可被免疫系統(明確言之被抗體、B細胞或T細胞)辨識之抗原區域。本文所採用“表位”為可與如本文說明抗體或其抗原結合性片段結合之抗原之一部份。本文中，術語“結合”較佳係有關如本文所定義之“特異性結合”。表位通常包括分子之化學活性表面基團，如：胺基酸、糖側鏈、磷醯基或磺醯基，且可能具有特定三維結構特徵及/或特異性電荷特徵。構型及非構型表位之區別在於在變性溶劑之存在下可與前者結合，但不與後者結合。
“補位(paratope)”為特異性結合表位之抗體之一部份。
本文所採用術語"抗體"意指由四條多肽鏈(兩條重鏈(H)及兩條輕鏈(L))利用二硫鍵相互聯結組成之免疫球蛋白分子。術語“抗體”亦包括抗體(特定言之本文所說明抗體)之所有重組型式，例如：由原核生物表現之抗體、未糖基化抗體及任何抗原結合性抗體片段及如下文說明之衍生物。各重鏈係由重鏈可變區(“HCVR”或“VH”)及重鏈恆定區(包括功能域CH1、CH2及CH3)組成。各輕鏈係由輕鏈可變區(“LCVR或“VL”)及輕鏈恆定區(CL)組成。VH及VL區可進一步分成高可變性，稱為互補決定區(CDR)，穿插較保留區， 稱為架構區(FR)。各VH及VL分別由三個CDR與四個FR組成，從胺基末端往羧基末端之排列順序如下：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈與輕鏈之可變區包含會與抗原交互作用之結合功能域。抗體之恆定區可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統之各種不同細胞(例如：效應子細胞)及傳統補體系統之第一組份(C1q))結合。
亦可能取代一個或多個CDR殘基或缺失一個或多個CDR。已有科學文獻說明不需要一個或兩個CDR仍可進行結合之抗體。Padlan等人(1995 FASEB J.9：133-139)依據已公開之結晶結構，分析抗體與其抗原之間之接觸區，其結論為僅約五分之一至三分之一之CDR殘基真正接觸到抗原。Padlan亦發現，許多種抗體中一或兩個CDR之胺基酸均未接觸到抗原(亦參見Vajdos等人2002 J Mol Biol 320：415-428)。
不與抗原接觸之CDR殘基可依據過去之研究(例如：CDRH2中通常不需要之殘基H60-H65)，由位於Chothia CDR外面之Kabat CDR區域，利用分子模型及/或實證來判別。若缺失CDR或其殘基(群)，則其通常被占據另一種人類抗體序列或此等序列之共同序列中對應位置之胺基酸取代。CDR內被取代之位置與被取代之胺基酸亦可靠實證選擇。靠實證之取代法可為保留性或非保留性取代。
本文所採用術語抗體之“抗原-結合性片段”(或簡稱“結合部份”)意指保留特異性結合hPCSK9之能力之一個或多個抗體片段。已知抗體之抗原結合性功能可由全長抗體之片段執行。包括在術語抗體之“抗原-結合性片段”內之結合性片段實例包括(i)Fab片段，係由VL、VH、CL及CH功能域組成之單價片段；(ii)F(ab')2片段，係由兩個Fab片段利用鉸鍊區之二硫鍵組成之雙價片段；(iii)Fd片段，其係由VH及CH功能域組成；(iv)Fv片段，其係由抗體之單臂之VL及VH功能域組成，(v)dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341： 544-546)，其係由VH功能域組成；(vi)單離之互補決定區(CDR)，及(vii)兩個或多個單離之CDR之組合，其可視需要利用合成性連結子連結。此外，雖然Fv片段之兩個功能域(VL及VH)係由分開之基因編碼，但可利用重組法，藉由合成性連結子連結，使其可製成單一蛋白質鏈，其中VL及VH區配對形成單價分子(稱為單鏈Fv(scFv)；參見例如：Bird等人(1988)Science 242：423-426；及Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883)。此等單鏈抗體亦包括在術語抗體之“抗原-結合性片段”內。另一項實例為結合-功能域免疫球蛋白融合蛋白質，其包含(i)與免疫球蛋白鉸鍊區多肽融合之結合功能域多肽，(ii)與鉸鍊區融合之免疫球蛋白重鏈CH2恆定區，及(iii)與CH2恆定區融合之免疫球蛋白重鏈CH3恆定區。該結合功能域多肽可為重鏈可變區或輕鏈可變區。該結合-功能域免疫球蛋白融合部份進一步揭示於US 2003/0118592及US 2003/0133939。此等抗體片段可採用熟悉此相關技術者已知之習知技術製得，且篩選此等片段，依完整抗體之相同方式使用。“抗原-結合性片段”之其他實例為所謂之微抗體，其衍生自單一CDR。例如：Heap等人說明之17個胺基酸殘基微抗體，其衍生自針對HIV-1中gp120套膜醣蛋白之抗體重鏈CDR3(Heap CJ等人(2005)J.Gen.Virol.86：1791-1800)。其他實例包括小型抗體擬似物，其中包含較佳係利用同源架構區互相融合之二個或多個CDR區。此等包含利用同源VH FR2連結之VH CDR1與VL CDR3之小型抗體擬似物已說明於Qiu等人之文獻(Qiu X-Q，等人(2007)Nature biotechnology 25(8)：921-929)。
因此，本文所採用術語“抗體或其抗原結合性片段”係指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部份，亦即包含免疫特異性結合抗原之抗原-結合位點之分子。
適用於本發明之抗體及其抗原結合性片段可來自任何動物來源，包括 鳥類與哺乳動物。較佳者，該抗體或片段係來自人類、黑猩猩、囓齒動物(例如：小鼠、大鼠、天竺鼠或兔子)、雞、火雞、豬、綿羊、山羊、駱駝、乳牛、馬、驢、貓或狗。該抗體來自人類或鼠類特別佳。本發明抗體亦包括嵌合分子，其中由源自一種物種(較佳為人類)之抗體恆定區與來自另一物種(例如：小鼠)之抗原結合位點組合。此外，本發明抗體包括人類化分子，其中由源自非人類物種(例如：小鼠)之抗體之抗原結合位點與源自人類之恆定區及架構區組合。
本文之實例中，本發明抗體可直接得自表現抗體之融合瘤，或可於宿主細胞(例如：CHO細胞或淋巴細胞)中選殖及重組表現。另一項宿主細胞實例為微生物，如：大腸桿菌(E.coli)，及真菌，如：酵母。或者，其可於轉殖基因之非人類動物或植物中重組產生。
術語“嵌合抗體”係指彼等抗體中重鏈及輕鏈之各胺基酸序列中有一部份與源自特定物種或屬於特定種類之抗體中對應序列為同源性，而鏈中其餘節段則與另一物種或種類之對應序列呈同源性。通常，輕鏈及重鏈二者之可變區擬似源自一種哺乳動物物種之抗體可變區，而恆定區部份則與源自另一物種之抗體序列呈同源性。這種嵌合型之一種顯著優點為採用容易取得之源於非人類宿主生物體之B-細胞或融合瘤與源自例如：人類細胞製劑之恆定區組合，很方便可以自目前已知之來源取得該可變區。雖然可變區具有容易製備且其特異性不受來源影響之優點，但當注射該抗體時，來自人類之恆定區比來自非人類之恆定區較不容易誘發人類個體之免疫反應。然而，該定義並不限制此特殊實例。
術語“人類化抗體”係指有抗原結合位點之分子實質上源於非人類物種之免疫球蛋白，其中該分子之其餘免疫球蛋白結構則基於人類免疫球蛋白之結構及/或序列。抗原結合位點可能包括與恆定區功能域融合之完全可 變區功能域或僅包含接在可變區功能域中適當架構區之互補決定區(CDR)。抗原-結合位點可能為野生型或經一個或多個胺基酸取代修飾，例如：經修飾成更接近人類免疫球蛋白。有些人類化抗體型式保留所有CDR序列(例如：包含來自小鼠抗體之所有六個CDR之人類化小鼠抗體)。其他型式則具有一個或多個已不同於原來抗體之CDR。
熟悉此相關技術者已知抗體之不同人類化方法，可參見Almagro & Fransson之文獻，其揭示內容已以引用之方式併入本文中(Almagro JC and Fransson J(2008)Frontiers in Bioscience 13：1619-1633)。Almagro與Fransson分成理論法及實證法。理論法之特徵在於產生幾種改造抗體之變異體，並分析其結合性或任何其他所需性質。若所設計之變異體未產生所期望之結果，則再開始另一個新的設計與分析結合性之循環。理論法包括CDR移植、表面重塑、超人類化，及人類基因字串內容優化法。反之，實證法係基於產生大型人類化變異體集合庫，並採用富集技術或高通量篩選法選拔最佳純系。因此，實證法係依賴可以搜尋大量抗體變異體之可靠選拔法及/或篩選系統。活體外顯現技術(如：噬菌體顯現法及核糖體顯現法)可滿足此等要求且係熟悉此相關技術者習知之方法。實證法包括FR集合庫、導向選拔法、架構亂序法(Framework-shuffling)，及人類化法。
本文所採用術語"人類抗體"意指包括具有源於人類生殖細胞免疫球蛋白序列之可變區及恆定區之抗體。本發明人類mAb可包括不由人類生殖細胞免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如：由活體外隨機或位點特異性誘變法或活體內體突變所引進之突變)，例如：出現在CDR及特定言之CDR3中。然而，本文所採用術語"人類抗體"並無意包括其中源自另一種哺乳動物物種(例如：小鼠)中生殖細胞之CDR序列已移植至人類FR序列上之mAb。本發明人類抗體包括自人類免疫球蛋白集合庫或轉殖一或多種人類免疫球 蛋白之動物單離且不包含內因性表現免疫球蛋白之抗體，其說明於例如：Kucherlapati & Jakobovits之美國專利案號5,939,598。
本文所採用術語“單株抗體”係指單一分子組成之抗體分子製劑。單株抗體對特定表位顯現單一結合特異性及親和性。一項具體實施例中，單株抗體係由包括來自非人類動物(例如：小鼠)之B細胞與永生細胞融合之融合瘤製成。
本文所採用術語“重組抗體”包括所有利用重組法製備、表現、建立或單離之抗體，如：(a)自接受免疫球蛋白基因或其所製備之融合瘤轉殖或轉染色體之動物(例如：小鼠)單離之抗體，(b)自經轉形而表現該抗體之宿主細胞(例如：轉染瘤)單離之抗體，(c)自重組體、組合抗體集合庫單離之抗體，及(d)採用其他涉及接合免疫球蛋白基因序列與其他DNA序列之方法製備、表現、建立或單離之抗體。
本文所採用術語“轉染瘤”包括表現抗體之重組真核生物宿主細胞，如：CHO細胞、NS/0細胞、HEK293細胞、HEK293T細胞、植物細胞或真菌，包括酵母細胞。
本文所採用“異源性抗體”之定義係與產生此等抗體之轉殖基因生物體有關。此術語係指該抗體具有之胺基酸序列或其編碼核酸序列對應於出現在不由該轉殖基因生物體組成之生物體中之序列，且通常源自不同於該轉殖基因生物體之物種。
本文所採用“異源雜合抗體”係指該抗體之輕鏈及重鏈源自不同生物體。例如：由具有人類重鏈之抗體與鼠類輕鏈組合即成為異源雜合抗體。
因此，適用於本發明之“抗體及其抗原結合性片段”包括(但不限於)：多株、單株、單價、雙特異性、雜共軛、多特異性、重組體、異源性、異源雜合體、嵌合體、人類化(特定言之CDR-移植)、去免疫化、或人類抗體、 Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、由Fab表現集合庫產生之片段、Fd、Fv、二硫鍵連結之Fvs(dsFv)、單鏈抗體(例如：scFv)、雙功能抗體或四功能抗體(Holliger P.等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(14)、6444-6448)、奈米抗體(亦稱為單一功能域抗體)、抗遺傳性型(抗-Id)抗體(包括例如：針對本發明抗體之抗-Id抗體)，及上述任一種之表位-結合性片段。
本文所說明抗體較佳係單離抗體。本文所採用"單離抗體"意指該抗體實質上已不含具有不同抗原特異性之其他mAb(例如：特異性結合hPCSK9之單離抗體實質上不含特異性結合非hPCSK9之抗原之mAb)。然而，特異性結合hPCSK9之單離抗體可能對其他抗原(如：來自其他物種之PCSK9分子)產生交叉反應性。
本文所採用“PCSK9拮抗劑”代表可抑制至少一種PCSK9之生物活性(較佳為PCSK9之蛋白酶活性)之化合物。較佳PCSK9拮抗劑之特徵在於當使用化學計量時，其可結合血液中10%至100%(較佳為50%至100%)之PCSK9。本發明之較佳PCSK9拮抗劑為中和抗體。
本文所採用"中和抗體"(或"中和PCSK9活性之抗體")係指該抗體與hPCSK9結合後會抑制至少一種PCSK9之生物活性，較佳為抑制PCSK9之蛋白酶活性。這種對PCSK9之生物活性之抑制作用可藉由一或多種相關技藝上已知之數種標準活體外或活體內分析法測定一或多種PCSK9生物活性之指標來分析。此等分析法說明於例如：US 2010/0166768 A1，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。
由於PCSK9藉由促進LDL受體降解而提高血漿中LDL膽固醇，因此PCSK9之活性會影響數種與血漿中LDL膽固醇濃度提高有關之疾病。因此，PCSK9拮抗劑，如：中和抗-hPCSK9抗體或其抗原結合性片段即適用於降低已提高之總膽固醇、非HDL膽固醇、LDL膽固醇及/或脫輔基脂蛋白 B100(ApoB100)。因此PCSK9拮抗劑適用於緩解、改善、抑制或預防數種此等疾病，包括(但不限於)：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病。
在明確具體實施例中，本文所說明之抗-PCSK9抗體或其抗原結合性片段可與醫療性部份體共軛(“免疫共軛物”)，如：細胞毒素、化療藥物、免疫抑制劑或放射性同位素。
"保留性胺基酸取代"係指該胺基酸殘基被另一個具有相似性質(例如：電價或疏水性)之側鏈(R基團)之胺基酸殘基取代。通常，保留性胺基酸取代實質上不會改變蛋白質之功能性質。若因保留性取代以致其中二個或更多個胺基酸序列彼此出現差異時，可向上調整其相似百分比或相似程度來校正取代作用之保留性質。這種調整方法係彼等熟悉此相關技術者已知者。參見例如：Pearson(1994)Methods MoI.Biol.24：307-331。具有相似化學性質之側鏈之胺基酸群組實例包括1)脂系側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；2)脂系羥基側鏈：絲胺酸與蘇胺酸；3)含醯胺側鏈：天冬醯胺與麩醯胺；4)芳香系側鏈：苯基丙胺酸、酪胺酸與色胺酸；5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸與及組胺酸；6)酸性側鏈：天冬胺酸與麩胺酸，及7)含硫側鏈：半胱胺酸與甲硫胺酸。
較佳保留性胺基酸取代群組為：纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯基丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天冬胺酸、及天冬醯胺-麩醯胺。或者，保留性置換作用為在Gonnet等人(1992)Science 256：1443-45所揭示PAM250對數相似值矩陣中呈正值之任何變化。"適度保留性" 置換作用為在PAM250對數相似值矩陣中呈非負值之任何變化。若提供已知基因密密碼，及重組與合成DNA技術，熟悉此相關技術者即很容易構築DNA編碼之保留性胺基酸變異體。
本文所採用“非保留性取代”或“非保留性胺基酸交換”之定義為其中一個胺基酸被另一個列於上述1)至7)項之7種標準胺基酸群組中另一個不同群組中之胺基酸替換。
當核酸或其片段提及術語"實質上同一性"或"實質上相同"時，其表示當與另一個核酸(或其互補股)之適當核苷酸嵌插或刪除進行最佳排比時，由下文說明之任何習知序列同一性演算法(如：FASTA、BLAST或GAP)測定時，其核苷酸序列同一性為至少約90%，更佳為至少約95%、96%、97%、98%或99%核苷酸鹼基。
多肽所採用之術語"實質相似性"或“實質上相似”意指兩個肽序列當如：採用程式GAP或BESTFIT，使用預設空位重量進行最佳排比時，其共通之序列同一性為至少90%，甚至更佳為至少95%、98%或99%序列同一性。較佳係因保留性胺基酸取代而造成不相同之殘基位置差異。
多肽之序列相似性典型係採用序列分析軟體測定。蛋白質分析軟體採用各種不同取代、刪除及其他修飾法(包括保留性胺基酸取代)之相似性測定法，及比對相似序列。例如：GCG軟體包括如：GAP及BESTFIT之程式，其利用預設參數來決定相近多肽之間之序列同源性或序列同一性(如：來自不同物種之生物體之同源性多肽之間或野生型蛋白質與其突變蛋白之間)。參見例如：GCG 6.1版。多肽序列亦可利用FASTA，使用預設或建議參數比對；GCG 6.1.版FASTA程式(例如：FASTA2及FASTA3)提供待查序列與搜尋序列之間最佳重疊區域之排比及序列同一性百分比(如上述Pearson(2000)文獻)。當比對本發明序列與包含來自不同生物體之大量序列之資料庫時， 另一種較佳演算法為使用預設參數之電腦程式BLAST，尤指BLASTP或TBLASTN。參見例如：Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403 410及(1997)Nucleic Acids Res.25：3389 402，其揭示內容已分別以引用之方式併入本文中。
當本申請案提及序列同一性之百分比時，此等百分比係相對於較長序列之全長度計算，除非另有說明。此相對於較長序列之全長度之計算法適用於核酸序列及多肽序列二者。
本文所採用疾病或病變之"治療"、"處理"或“治療法”意指達成下列一項或多項：(a)降低病變之嚴重性及/或持續時間；(b)限制或預防所治療之病變(群)發展出特徵症狀；(c)抑制所治療之病變(群)之特徵病症惡化；(d)限制或預防患者過去曾罹患之病變(群)復發；及(e)限制或預防患者過去曾出現之病變(群)特徵症狀復發。
本文在疾病或病變中所採用“預防(prevent、preventing、prevention或prophylaxis)”意指預防個體發生病變。
本文所採用“用於投藥”及“可用於投藥”之說法係與“計劃用於投藥”同義。換言之，必需了解，“用於投藥”之活性化合物之說法係指該活性化合物已調配及製作成劑型，以使該活性化合物呈現可以產生其醫療活性之狀態。
本文所採用術語“醫療有效量”或“醫療量”意指該藥物或藥劑之用量將可在接受研究者、獸醫、醫生或其他臨床人士探討之組織、系統、動物或人類中有效誘發生物或醫學效應。術語“預防有效量”意指該醫藥用量將可在接受研究者、獸醫、醫生或其他臨床人士探討之組織、系統、動物或人類中預防或降低發生生物或醫學事件之風險。特定言之，可選擇患者接受之劑量，使其達到所需LDL(低密度脂蛋白)膽固醇之下降程度；患者接受之劑 量亦可隨時間調整，以達到目標LDL濃度。利用本文所說明抗體或其抗原結合性片段之劑量療程係依據各種不同因素選擇，包括患者之種類、物種、年齡、體重、體質量指數、性別及醫學病症；所治療病症之嚴重性；選擇投與之化合物效力；投藥途徑；投藥目的；患者之腎與肝功能。
本文所採用“患者”意指可因接受本文所說明抗體及其抗原結合性片段治療而受益之任何人類或非人類動物，如：哺乳動物、爬蟲類或鳥類。較佳者，“患者”係選自下列各物所組成群中之實驗室動物(例如：小鼠或大鼠)、家畜動物(包括例如：天竺鼠、兔子、雞、火雞、豬、綿羊、山羊、駱駝、乳牛、馬、驢、貓或狗)、囓齒動物或靈長類，包括黑猩猩、金剛猩猩、倭黑猩猩及人類。該“患者”為人類特別佳。
本文所採用術語“個體”或“個人”可交換使用。本文所採用"個體"係指人類或非人類動物(例如：哺乳動物、禽類、爬蟲類、魚類、兩棲動物或無脊椎動物；較佳為可由本發明之不同態樣(例如：治療方法或本方法所判定之藥物)受益之個體或其可用作實驗室動物來判別或分析藥物特徵或治療方法。該個體可為例如：人類、野生動物、家畜動物或實驗室動物；其實例包括：哺乳動物，例如：人類、非人類靈長類(黑猩猩、倭黑猩猩、金剛猩猩)、狗、貓、囓齒動物(例如：小鼠、天竺鼠、大鼠、倉鼠或兔子、馬、驢、乳牛、綿羊、山羊、豬、駱駝；禽類，如：鴨、鳩、火雞、鵝或雞；爬蟲類(如：烏龜、陸龜、蛇、蜥蜴)、兩棲動物(如：蛙類(例如：非洲爪蟾(Xenopus laevis))；魚類(如：鯉魚或斑馬魚)；無脊椎動物(如：蠕蟲類(例如：秀麗隱桿線蟲(c.elegans))或昆蟲(如：蠅(例如：黑腹果蠅(drosophila melanogaster))。術語”個體”亦包括禽類、魚類、爬蟲類或昆蟲之不同形態發展階段，如：卵、蛹、幼蟲或成蟲。若該個體為“患者”時亦更佳。
本文所採用"單位劑型"係指適合呈單位劑量投與人類及/或動物個體之物理性分離單位，各單位包含經過計算可以與所需之醫藥稀釋劑組合一起產生所需醫藥效力之預定量活性物質(例如：約50至約500mg之PCSK5抗體及/或例如：0.05mg至100mg HMG-CoA抑制劑)。本發明新穎單位劑型之規格係配合且直接依據(a)活性物質之獨特性質及需達成之特定醫藥效力，及(b)複合此等活性物質用於動物或人類之醫療用途之相關技藝中固有之限制，其已揭示於本說明書中，且為本發明之特色。根據本發明之合適單位劑型為小瓶、錠劑、膠囊、含錠、栓劑、藥粉包、粉片、膜衣錠、安瓿、上述任一者之分離多重劑量，及本文所說明或相關技藝上一般已知之其他型式。其中一或多個單位劑型之抗體可包含在本發明製造物品中，可視需要再包含一個或多個單位劑型之HMG-CoA抑制劑(例如：包含HMG-CoA抑制劑作為活性成份之錠劑之發泡包)。
術語“活性物質”係指任何具有醫療活性之物質，如：一或多種活性成份。用作醫療劑之活性成份很容易使用本身即可自相關技藝取得之醫藥材料且可採用已建立之製程製成此等單位劑型。
下列製劑僅供舉例說明本發明單位劑型，並未加以限制。可製備數種劑型作為本發明之具體實施例。例如：每小瓶之單位劑量可包含0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml或20ml之PCSK5抗體或其片段，其中包含約40至約500mg PCSK5抗體。若必要時，可添加無菌稀釋劑至各小瓶中以調整此等製劑至所需濃度。一項具體實施例中，本發明調配物之成份可分開提供或混合成單位劑型後提供，例如：呈冷凍乾燥粉末或無水濃縮物含於密封式容器，如：指示活性劑含量之小瓶、安瓿或藥包。若計畫利用輸液投與組成物時，其可於包含無菌醫藥級用水或生理食鹽水之輸液瓶中配送。若該組成物係採用注射法投藥 時，可提供無菌之注射用水或生理食鹽水之安瓿，以便先混合成份後再投藥。
本發明調配物包括適用於製造醫藥組成物(例如：適合投與個體或患者之組成物)之散裝藥物組成物，其可用於製備單位劑型。較佳具體實施例中，本發明組成物為醫藥組成物。此等組成物包含預防或醫療有效量之一或多種預防或醫療劑(例如：本發明抗體或其他預防或醫療劑)，及醫藥上可接受之載劑。較佳為該醫藥組成物係調配成適於投藥給個體之途徑。
活性物質或成份(例如：抗體或其片段及HMG-CoA抑制劑)可調配成各種不同劑型，包括供經口投藥之固體劑型(如：膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑)、供經口投藥之液體劑型(如：醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑)、注射製劑(例如：無菌注射水性或油性懸浮液)、經直腸或陰道投藥之組成物(較佳為栓劑)，及供局部或穿皮式投藥之劑型(如：油膏、糊劑、乳霜、洗液、凝膠、散劑、溶液、噴液、吸藥或貼布。
明確之具體實施例中，術語"醫藥上可接受"意指經過美國聯邦或政府之管理局或EMA(歐洲藥品局(European Medicines Agency))核准或列於美國藥典(U.S.Pharmacopeia Pharmacopeia)(United States Pharmacopeia-33/National Formulary-第28再版，美國藥典編撰機構(United States Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville Md.)公告，公告日期2010年4月)或其他藥典一般認可用於動物，及更定言之用於人類。術語"載劑"係指可與醫藥一起投與之稀釋劑、輔劑(例如：弗氏輔劑(Freund's adjuvant)(完全及不完全輔劑))、賦形劑或媒劑。此等醫藥載劑可為無菌液體，如：水及油類，包括彼等源於石油、動物、蔬菜或合成來源者，如：花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。當醫藥組成物係靜脈內投藥時，以水為較佳載劑。亦可使用生理食鹽水溶液及水性右旋糖及甘油溶液作為液體載 劑，特定言之用於注射溶液。合適之醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊土、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似物。有關使用之(其他)賦形劑及其用法亦可參見“醫藥賦形劑手冊”，第5版(Handbook of _Pharmaceutical Excipients”,fifth edition,R.C.Rowe,P.J.Seskey and S.C.Owen,Pharmaceutical Press,London,Chicago)。若需要時，該組成物亦可包含少量濕化劑或乳化劑，或pH緩衝劑。此等組成物可呈溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放性調配物及其類似物等型式。口服調配物可包括標準載劑，如：醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂，等等。合適之醫藥載劑實例說明於E.W.Martin之"雷氏醫藥學(Remington's Pharmaceutical Sciences)"。此等組成物將包含預防或醫療有效量之抗體(較佳係呈純型)，及適量之載劑，以提供適合投藥給患者之劑型。該調配物應配合投藥模式。
通常，本發明組成物之成份係分開或共同混合成單位劑型提供，例如：呈用於溶解之乾燥調配物，如：冷凍乾燥粉末、凍乾粉末或無水濃縮物，含於指示活性劑用量之密封式容器(如：安瓿或藥包)中。本發明組成物之成份亦可呈混合液體調配物(亦即注射液或輸液)，含於密封式容器(如：安瓿、藥包、預填式針筒或自動注射器、或供重覆使用式針筒或施藥器之卡管(例如：筆型或自動注射器))中提供。若採用輸液法投與組成物時，其可使用包含無菌醫藥級用水或生理食鹽水之輸液瓶配送。若採用注射法投與組成物時，可提供無菌注射用水或生理食鹽水之安瓿，以先混合成份後再投藥。
本發明亦提供包裝在指示抗體量之密封式容器(如：安瓿或藥包)中之調配物。一項具體實施例中，包含抗體之本發明調配物係呈乾燥調配物(如：無菌冷凍乾燥粉末、凍乾粉末、噴霧乾燥粉末或無水濃縮物)，含於密封式 容器中提供，可例如：使用水或生理食鹽水復原至適當濃度後再投與個體。另一項具體實施例，抗體或其抗原結合性片段係呈液體調配物(如；注射液或輸液)提供。一項具體實施例中，包含抗體之本發明調配物係呈含於密封式容器之乾燥調配物或液體調配物提供，其中單位劑量為至少40mg、至少50mg，更佳為至少75mg、至少100mg、至少150mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg、至少350mg、至少400mg、至少450mg或至少500mg之抗體或其抗原結合性片段。包含抗體之本發明冷凍乾燥調配物應保持在其原來容器內存放在2至8℃下，且抗體應在復原後12小時內，較佳為6小時內、5小時內、3小時內或1小時內投藥。包含抗體之本發明調配物可調配成中性或鹽型。醫藥上可接受之鹽包括彼等與陰離子(如：彼等衍生自鹽酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等)形成之鹽，及彼等與陽離子(如：彼等衍生自鈉、鉀、銨、鈣、氫氧化鐵、異丙胺、三乙胺、2-乙基胺基乙醇、組胺酸、普魯卡因(procaine)等)形成之鹽。
罹患“高血壓”之成年個體之特徵在於收縮血壓超過140mmHg及/或舒張血壓超過90mmHg。
可採用本發明醫療方法治療之特定族群包括出現下列一或多項症狀之個體：適用LDL血漿析離術之個體、具有PCSK9-活化突變(獲得功能的突變，“GOF”)之個體、總膽固醇濃度升高之個體、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度升高之個體、原發性高膽固醇血症之個體(如：原發性家族性或非家族性高膽固醇血症之個體)、雜合子型家族性高膽固醇血症(heFH)之個體；罹患高膽固醇血症(尤指原發性高膽固醇血症)之個體，其係無法耐受史塔汀素類或無法使用史塔汀素類控制之個體；及有發展出高膽固醇血症風險之可接受預防性治療之個體。其他適應症包括高血脂症及血脂異常症，尤其若與續發原因相關時，如：第2型糖尿病、鬱積性黃膽肝病(原發性膽 汁肝硬化)、腎病症候群、甲狀腺功能不足症、肥胖；及預防與治療動脈粥狀硬化及心血管疾病，如：冠心病(CHD)。針對上述族群或個體所列之病症或病變係特別適合本發明抗體治療之病症或病變。
然而，依上述疾病及病症之嚴重性而定，使用本發明抗體及抗原結合性片段治療個體可能禁用於某些疾病及病症。
術語“不良效應”(或副作用)係指因用藥造成之有害及不期望之效應。當判斷不良效應係主效應或醫療效應之繼發效應時，可稱為"副作用"。有些不良效應僅發生在治療開始、增加或中止時。不良效應可能造成疾病之醫學併發症且對其預後有負面影響。副作用實例為過敏反應、嘔吐、頭痛或暈眩，或本文所說明其他效應。
本文所採用疾病或病變之"治療"、"處理"或“治療法”意指達成下列一項或多項：(a)降低病變之嚴重性及/或持續時間；(b)限制或預防所治療之病變(群)發展出特徵症狀；(c)抑制所治療之病變(群)之特徵病症惡化；(d)限制或預防患者過去曾罹患之病變(群)復發；及(e)限制或預防患者過去曾出現之病變(群)特徵症狀復發。
本文在疾病或病變中所採用“預防(prevent、preventing、prevention或prophylaxis)”意指預防個體發生病變、疾病或病症。
本發明內容中咸了解，總膽固醇濃度升高係指總膽固醇濃度為200mg/dL或以上，尤指240mg/dL或以上，咸了解本發明內容中之LDL-C濃度升高係指LDL-C濃度為100mg/dL或以上，較佳為mg/dL或以上，較佳為160mg/dL或以上，如：190mg/dL或以上。本發明內容中之低的高密度脂蛋白濃度(HDL-濃度)咸了解係指低於約40mg/dL。
本發明之具體實施例
現在將進一步說明本發明。下文中將更詳細說明本發明各態樣。所定 義之各態樣可與任何其他態樣或態樣群組合，除非另有相反說明。特定言之，所指示之任何較佳或有利之特色均可與所指示之任何其他較佳或有利之特色或特色群組合，除非另有相反之詳細說明。
第一態樣中，本發明係有關一種醫藥組成物，其包含約40至約500mg之特異性結合前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)之抗體，及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
適合操作本發明第一態樣之抗體或其片段說明於“操作本發明之較佳抗體”之章節中。抗體或其片段之較佳具體實施例說明於例如：本發明之第四、第七及第十一態樣中。
根據較佳具體實施例，該醫藥組成物每劑量包含約40至約500mg或約50至約500mg抗體或抗原結合性片段。
根據另一項較佳具體實施例，該醫藥組成物包含約50mg至約500mg、約50mg至約300mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg之抗體或其抗原結合性片段。
根據另一項較佳具體實施例，該醫藥組成物包含約150、200或300mg之抗體或其抗原結合性片段。
根據另一項較佳具體實施例，該醫藥組成物包含有效劑量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，及醫藥上可接受之賦形劑或載劑，其中該劑量足以在投藥後至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23或至少28天之期間內持續降低低密度脂蛋白(LDL-C)濃度。根據另一項較佳具體實施例，該劑量足以持續降低LDL-C濃度為期至少14天、28天或1個月。
根據另一項較佳具體實施例，該醫藥組成物包含有效量之HMG-CoA還原酶抑制劑。
根據另一項較佳具體實施例，該醫藥組成物係組合使用有效量之HMG-CoA還原酶抑制劑。
根據另一項較佳具體實施例，該HMG-CoA抑制劑為史塔汀素類，較佳為選自下列各物所組成之列表中：西利史塔汀(cerivastatin)、阿托史塔汀(atorvastatin)、西瓦史塔汀(simvastatin)、比達史塔汀(pitavastatin)、樂瓦史塔汀(rosuvastatin)、福瓦史塔汀(fluvastatin)、洛伐史塔汀(lovastatin)或普瓦史塔汀(pravastatin)，及較佳為阿托史塔汀(atorvastatin)。
根據另一項較佳具體實施例，該醫藥組成物包含約0.05mg至約100mg、約0.5mg至約100mg、約5mg至約90mg、約10mg、約20mg、約40mg或約80mg之HMG-CoA抑制劑，及較佳為10、約20、約40或約80mg。
本發明第一態樣及其他態樣之更佳具體實施例中，該史塔汀素類為-西利史塔汀(cerivastatin)，其用量為0.05mg至2mg之間，較佳為0.2mg、0.4mg或0.8mg；-阿托史塔汀(atorvastatin)，其用量為2mg至100mg之間，較佳為10mg、20mg、40mg或80mg；-西瓦史塔汀(simvastatin)，其用量為2mg至100mg之間、為5mg、10mg、20mg、40mg或80mg；-比達史塔汀(pitavastatin)，其用量為0.2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為1mg、2mg、5mg、10mg或20mg；-樂瓦史塔汀(rosuvastatin)，其用量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg或40mg； -福瓦史塔汀(fluvastatin)，其用量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為20mg、40mg或80mg；-洛伐史塔汀(lovastatin)，其用量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；或-普瓦史塔汀(pravastatin)，其用量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg。
根據另一項較佳具體實施例，該醫藥組成物包含有效劑量之用於降低LDL-D濃度之HMG-CoA抑制劑，其係每天投藥一次。
本發明第一態樣之更佳具體實施例中，該史塔汀素類為-西利史塔汀，其每日劑量為0.05mg至2mg之間，較佳之每日劑量為0.2mg、0.4mg或0.8mg；-阿托史塔汀，其每日劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；-西瓦史塔汀，其每日劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg、40mg或80mg；-比達史塔汀，其每日劑量為0.2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為1mg、2mg、5mg、10mg或20mg；-樂瓦史塔汀，其每日劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg或40mg；-福瓦史塔汀，其每日劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為20mg、40mg或80mg；-洛伐史塔汀，其每日劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；或 -普瓦史塔汀，其每日劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg。
依據較佳具體實施例，該抗體或其抗原結合性片段當投與個體(如：人類或非人類哺乳動物)時，具有一或多種下列特性：a.當投藥給個體時，使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度比投藥前濃度降低至少約-25%至約-40%，並持續降低至少14天期，其中特定言之若依每兩周投藥之療程(每隔一周投藥，E2W)之投藥劑量為約40至約60mg，較佳為約45至約55mg，及更佳為約50mg時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-25%及更佳為至少-30%，b.當投藥給個體時，使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度比投藥前濃度降低至少約-50%至約-65%，並持續降低至少14天期，其中特定言之若投藥劑量為約100mg E2W時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-40%及更佳為至少-45%，c.當投藥給個體時，使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度比投藥前濃度降低至少約-60%至至少約-75%[例如：至少約-60%、至少約-65%、至少約-70或至少約-75%]，並持續降低至少14天期，其中特定言之當投藥劑量為約150mg E2W時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-55%及更佳為至少-60%，d.當投藥給個體時，使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度比投藥前濃度降低至少約40%至約75%，並持續降低至少28天期，其中特定言之當投藥劑量為約200mg E4W時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-35%及更佳為至少-40%，e.當投藥給個體時，使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度比投藥前濃度降低至少約-50%至約-75%，並持續降低至少28天期，其中特定言之當 投藥劑量為約300mg E4W時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-40%及更佳為至少-45%，f.當投藥給個體時，特定言之當投藥劑量為約150mg E2W時，使血清HDL膽固醇濃度比投藥前濃度提高至少2%、至少2.5%、至少3%、至少3.5%、至少4%、至少4.5%、至少5%或至少5.5%，g.當投藥給個體時，對心肌旋轉蛋白濃度之影響很低或無法測得，h.當投藥給個體時，提高以下一項或多項：總膽固醇濃度、ApoB濃度、非HDL-C濃度、Apo-B/ApoA-1比例。
依據另一項較佳具體實施例，當該抗體或其抗原結合性片段投與罹患對抗史塔汀素類型高膽固醇血症個體時，可以克服史塔汀素類抗性。
依據另一項較佳具體實施例，該抗體或其抗原結合性片段包含與SEQ ID NO：90/92所示具有至少98%或99%同一性之實質上相同序列之HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。
依據另一項較佳具體實施例，該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示之HCVR/LCVR成對胺基酸序列或與其具有至少98%或99%同一性之實質上相同之成對序列。
依據另一項較佳具體實施例，該抗體或其抗原結合性片段係與包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之抗體或抗原結合性片段競爭結合至hPCSK9。
依據另一項較佳具體實施例，該抗體或其抗原結合性片段係與包含hPCSK9(SEQ ID NO：755)之胺基酸殘基238之表位結合。
依據另一項較佳具體實施例，該抗體或其抗原結合性片段係與包含hPCSK9(SEQ ID NO：755)中一個或多個位置238、153、159及343之胺基酸殘基之表位結合。
依據另一項較佳具體實施例，該抗體或其抗原結合性片段係與不包含hPCSK9(SEQ ID NO：755)中位置192、194、197及/或237之胺基酸殘基之表位結合。
該醫藥組成物可依據相關技藝上已知任何醫藥上可採用之調配法調配，明確言之如本文所說明，如：供溶解用之乾燥調配物，或液體調配物。合適之抗體調配物係相關技藝上已知且包括乾燥調配物(例如：凍乾、噴霧乾燥或冷凍乾燥、無水濃縮物)及液體調配物(例如：溶液)。合適之史塔汀素類調配物係相關技藝上已知且包括乾燥調配物及液體調配物，例如：懸浮液、勻散液及溶液(參見例如：“史塔汀素類療法：傳統及新穎調配法(Statins therapy：a review on conventional and novel formulation approaches)，R.Tiwari and K.Pathak,Journal of Pharmacy and Pharmacology,2011”，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中)。
根據較佳具體實施例，該醫藥組成物包含抗體或其抗原結合性片段，形成供溶解之乾燥調配物，如：冷凍乾燥粉末、凍乾或噴霧乾燥粉末或無水濃縮物。
根據另一項較佳具體實施例，該醫藥組成物包含抗體或其抗原結合性片段，形成液體調配物，例如：注射或輸液溶液。
根據另一項較佳具體實施例，該醫藥組成物包含HMG-CoA抑制劑，形成口服或經口調配物，例如；膠囊或錠劑，或形成液體調配物，例如：懸浮液、勻散液或溶液，例如：供經口投藥、注射或輸液。
根據另一項較佳具體實施例，該醫藥組成物係用於治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症，或用於降低升高之總膽固醇或升高之LDL-C濃度。亦較佳為抗體或其片段或HMG-CoA抑制劑之用途、劑量療程、投藥療程，或接受本申請案中例如：第七、第十一至第十三或第 十八至第十九態樣所說明醫藥組成物治療之族群。
第二態樣中，本發明係有關一種如本文所說明之注射溶液，其包含本發明抗體或其抗原結合性片段，且較佳係每1ml體積包含約40mg至約200mg或約50至約200mg，例如：約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg或約200mg之抗體或其抗原結合性片段。
該注射製劑可包括供靜脈內、皮下、皮內及肌內注射、點滴輸液，等等之劑型。此等注射製劑可依公開已知之方法製備。例如：該注射製劑製法為例如：由上述抗體或其鹽於常用於注射之無菌水性介質或油性介質中溶解、懸浮或乳化。可用於注射之水性介質為例如：生理食鹽水、含葡萄糖及其他輔劑之等滲溶液，等等，其可組合使用合適溶解劑(如：醇類(例如：乙醇)、多元醇(例如：丙二醇、聚乙二醇)、非離子性表面活性劑[例如：聚山梨酸酯80、HCO-50(氫化蓖麻油之聚氧乙烯(50mol)加合物)]，等等)。可使用之油性介質為例如：芝麻油、大豆油，等等，其可組合使用溶解劑(如：苯甲酸苯甲基酯、苯甲醇，等等)。所製成之注射液較佳係填入適當安瓿中。本發明醫藥組成物可採用標準針頭與針筒經皮下或靜脈內傳送。此外，經皮下傳送時，很容易利用筆型傳送裝置傳送本發明醫藥組成物。這種筆型傳送裝置為重覆使用式裝置或可拋棄式裝置。重覆使用式筆型傳送裝置通常利用內含醫藥組成物之可置換卡管。一旦卡管內所有醫藥組成物均投與且卡管排空時，該空卡管即很容易拋棄並換上內含醫藥組成物之新卡管。該筆型傳送裝置即可重覆使用。可拋棄式筆型傳送裝置中，沒有可置換卡管。可拋棄式筆型傳送裝置反而係在裝置中儲槽內預填充醫藥組成物。一旦儲槽用完醫藥組成物，即拋棄整個裝置。
第三態樣中，本發明係有關一種如本文所說明乾燥調配物，其包含本發明抗體或其抗原結合性片段，且較佳係每劑量包含約40mg至約500mg、 50至約500mg、約50至約400mg、約50至約300mg，例如：約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg，及更佳為約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg，甚至更佳為約150mg、約200mg或約300mg之抗體或其抗原結合性片段。
合適之抗體調配物通常係相關技藝上已知且包括乾燥調配物(例如：凍乾、噴霧乾燥或冷凍乾燥、無水濃縮物)及液體調配物(例如：溶液)。合適之史塔汀素類調配物係相關技藝上已知且包括乾燥調配物及液體調配物，例如：懸浮液、勻散液及溶液(參見例如：“史塔汀素類療法：傳統及新穎調配法(Statins therapy：a review on conventional and novel formulation approaches)，R.Tiwari and K.Pathak,Journal of Pharmacy and Pharmacology,2011”，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中)。
本發明調配物可進一步包含其他活性成份，如：如本文所說明之HMG-CoA抑制劑。根據本發明調配物之較佳具體實施例已說明於本申請書其他章節中，例如：本發明其他態樣，如：第一或第四態樣。
根據第四態樣中，本發明係有關一種特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其係包含在本發明一種醫藥組成物中。
根據較佳具體實施例，當該抗體投與個體(較佳為人類或非人類哺乳動物)時，其特徵在於下列一項或多項特性：1.當投藥給個體時，使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度比投藥前濃度降低至少約-25%至約-40%，並持續降低至少14天期，其中特定言之若依每兩周投藥之療程(每隔一周投藥，E2W)之投藥劑量為約40至約60mg， 較佳為約45至約55mg，及更佳為約50mg時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-25%及更佳為至少-30%，2.當投藥給個體時，使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度比投藥前濃度降低至少約-50%至約-65%，並持續降低至少14天期，其中特定言之若投藥劑量為約100mg E2W時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-40%及更佳為至少-45%，2.當投藥給個體時，使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度比投藥前濃度降低至少約-60%至至少約-75%[例如：至少約-60%、至少約-65%、至少約-70或至少約-75%]，並持續降低至少14天期，其中特定言之當投藥劑量為約150mg E2W時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-55%及更佳為至少-60%，3.當投藥給個體時，使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度比投藥前濃度降低至少約40%至約75%，並持續降低至少28天期，其中特定言之當投藥劑量為約200mg E4W時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-35%及更佳為至少-40%，4.當投藥給個體時，使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度比投藥前濃度降低至少約-50%至約-75%，並持續降低至少28天期，其中特定言之當投藥劑量為約300mg E4W時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-40%及更佳為至少-45%，5.特定言之當投藥劑量為約150mg E2W時，使血清HDL膽固醇濃度比投藥前濃度提高至少2%、至少2.5%、至少3%、至少3.5%、至少4%、至少4.5%、至少5%或至少5.5%，6.使血清總膽固醇比投藥前濃度降低至少約25%至約35%並持續降低至少24天期， 7.使血清總膽固醇比投藥前濃度降低至少約65%至約80%並持續降低至少24天期，8.使血清三酸甘油酯濃度比投藥前濃度降低至少約25%至約40%，9.如ALT及AST測定值所測定，對肝功能沒有影響或沒有可測得之影響，10.對心肌旋轉蛋白濃度之影響很小或或沒有可測得之影響，11.可提高下列一項或多項：總-膽固醇濃度、ApoB濃度、非HDL-C濃度、Apo-B/ApoA-1比例。
根據本發明抗體若與HMG-CoA抑制劑治療法組合投藥時，具有上述較佳性質。可與本發明抗體組合使用HMG-CoA抑制劑之較佳具體實施例及其劑量與投藥療程可參見本說明書全文，特定言之其說明於與醫學用途及治療方法有關之態樣中。
根據本發明抗體及其抗原結合性片段之較佳具體實施例，特定言之根據第四態樣之抗體或抗原結合性片段，該抗體或其抗原結合性片段具有一項或多項下列特徵：
(i)該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示之HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。
(ii)該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示之HCVR/LCVR成對胺基酸序列。
(iii)該抗體或其抗原結合性片段與包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之抗體或抗原結合性片段競爭結合至hPCSK9。
根據本發明抗體及其抗原結合性片段之另一項較佳具體實施例，特定言之根據第四態樣之抗體或抗原結合性片段，該抗體或其抗原結合性片段具 有一項或多項下列特徵：(i)克服哺乳動物(尤指囓齒動物，如：倉鼠)之史塔汀素類抗性，(ii)提高哺乳動物(特定言之囓齒動物，如：倉鼠)之LDLR表現，(iii)降低囓齒動物(如：倉鼠)之血清LDL-C，(iv)與HMG-CoA抑制劑組合投藥時可協同性降低特定言之囓齒動物(如：倉鼠)之LDL-C，其中該HMG-CoA抑制劑較佳係阿托史塔汀(atorvastatin)。
本發明抗體及特定言之第四態樣之抗體，及可用於操作本發明第十五態樣及其他態樣之抗體及其抗原結合性片段之其他合適特徵與結構特色說明於“操作本發明之較佳抗體”章節中。
本發明抗體，如：根據第四態樣之抗體，較佳係調配成相關技藝上已知可應用於醫藥上之調配物，明確言之如本文所說明之如：供溶解之乾燥調配物，或液體調配物，例如：第二或第三態樣所說明者。
第五態樣中，本發明係有關一種包含本發明抗體、其抗原結合性片段或醫藥組成物之單位劑型。用於操作本發明第五態樣之抗體、醫藥組成物或調配物之合適具體實施例可得自本申請案之相關章節，如：“操作本發明之較佳抗體”章節中第一至第四態樣。
根據較佳具體實施例，該單位劑型包含約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg之抗體或其抗原結合性片段。
根據另一項較佳具體實施例，該單位劑型包含抗體或其片段，形成供溶解之乾燥調配物，含於密封式容器如：小瓶、安瓿或藥包中。
根據另一項較佳具體實施例，該單位劑型包含抗體或其片段形成液體調配物，含於密封式容器如：小瓶、藥包、預填充針筒、預填充自動注射 器或用於重覆使用式針筒或施藥器之卡管。
根據另一項較佳具體實施例，該活性成份用量已指示於密閉容器中。
如本發明不同態樣及具體實施例(特定言之第五態樣)所採用術語"單位劑型"係指適合呈單位劑量投與人類及/或動物個體之物理性分離單位，各單位包含經過計算可以與所需之醫藥稀釋劑、載劑或媒劑組合一起產生所需醫藥效力之預定量活性物質(例如：約40mg或約50mg至約500mg之PCSK5抗體及/或例如：0.05mg至100mg之HMG-CoA抑制劑)。本發明新穎單位劑型之規格係配合且直接依據(a)活性物質之獨特性質及需達成之特定醫藥效力，及(b)複合此等活性物質用於動物或人類之醫療用途之相關技藝中固有之限制，其已揭示於本說明書中，且為本發明之特色。根據本發明之合適單位劑型為小瓶、錠劑、膠囊、含錠、栓劑、藥粉包、粉片、膜衣錠、安瓿、上述任一者之分離多重劑量，及本文所說明或相關技藝上已知之其他型式。
其中一或多個單位劑型之抗體可包含在本發明製造物品中，可視需要再包含一個或多個單位劑型之HMG-CoA抑制劑(例如：包含HMG-CoA抑制劑作為活性成份之錠劑之發泡包)。
術語“活性物質”係指任何具有醫療活性之物質，如：一或多種活性成份。用作醫療劑之活性成份很容易使用本身即可自相關技藝取得之醫藥材料且可採用已建立之製程製成此等單位劑型。本發明較佳活性成份為抗體或其片段或HMG-CoA抑制劑，如：史塔汀素類。
較佳具體實施例中，該單位劑型包含40至約500mg本發明抗體或抗原結合性片段。根據另一項較佳具體實施例，該單位劑型包含約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg，及更佳為約150mg、約200 mg或約300mg之抗體或其抗原結合性片段。其他較佳劑量及劑量療程已另外說明於本申請案中，如：第一、第二或第十五至第十九態樣。
根據另一項較佳具體實施例，該單位劑型包含抗體、其抗原結合性片段或醫藥組成物，形成供溶解之乾燥調配物，如：冷凍乾燥粉末、凍乾粉末或無水濃縮物。根據另一項較佳具體實施例，該乾燥調配物係包含在密封式容器如：小瓶、安瓿或藥包中。
根據另一項較佳具體實施例，該單位劑型包含抗體、其抗原結合性片段或醫藥組成物形成液體調配物，例如：注射或輸液溶液。根據另一項較佳具體實施例，該液體調配物係包含在密封式容器如：小瓶、藥包、預填充針筒、預填充自動注射器或用於重覆使用式針筒或施藥器之卡管。
若單位劑型之密閉容器上有指示活性成份(例如：抗體)用量時亦較佳。
下列製劑係供舉例說明本發明單位劑型，並未加以限制。本發明具體實施例可製備數種劑型。例如：每小瓶之單位劑量可包含0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml或20ml之PCSK5抗體或其片段，其中包含約40至約500mg或約50mg至約500mg範圍內之PCSK5抗體。若必要時，可添加無菌稀釋劑至各小瓶中以調整此等製劑至所需濃度。
一項具體實施例中，本發明組成物之成份可分開提供或混合成單位劑型後提供，例如：形成供溶解之乾燥調配物，或液體調配物。蛋白質類生物分子(如：抗體或其抗原結合性片段)或小型分子化合物(如：史塔汀素類)之醫藥上可接受之調配物製法係一般相關技藝上已知者。此外，有關一些合適之抗體調配物可參見本發明“操作本發明之較佳抗體”章節或第二或第三態樣中，及有關小型分子HMG-CoA抑制劑(如：史塔汀素類)可參見例如： “史塔汀素類療法：傳統及新穎調配法(Statins therapy：a review on conventional and novel formulation approaches)，R.Tiwari and K.Pathak,Journal of Pharmacy and Pharmacology,2011,p.983-998”。根據較佳具體實施例，本發明活性成份、活性物質或醫藥組成物為供使用液體溶解之乾燥調配物，如：冷凍乾燥粉末、凍乾粉末或無水濃縮物，較佳為包含於密封式容器如：小瓶、安瓿或藥包中，且較佳係指示該活性劑之量。若該組成物係採用輸液投藥時，其可於包含無菌醫藥級用水或生理食鹽水之輸液瓶中配送。若該組成物係採用注射法投藥時，可提供無菌之注射用水或生理食鹽水之安瓿，以便先混合成份後再投藥。
本發明調配物包括適用於製造醫藥組成物(例如：適合投與個體或患者之組成物)之散裝藥物組成物，其可用於製備單位劑型。較佳具體實施例中，本發明組成物為醫藥組成物。此等組成物包含預防或醫療有效量之一或多種預防或醫療劑(例如：本發明抗體或其他預防或醫療劑)，及醫藥上可接受之載劑。較佳為該醫藥組成物係調配成適於投藥給個體之途徑。
明確具體實施例中，術語"醫藥上可接受"意指經過美國聯邦或政府之管理局或EMA(歐洲藥品局(European Medicines Agency))核准或列於美國藥典(U.S.Pharmacopeia Pharmacopeia)(United States Pharmacopeia-33/National Formulary-第28再版，美國藥典編撰機構(United States Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville Md.)公告，公告日期2010年4月)或其他藥典一般認可用於動物，及更定言之用於人類。
術語"載劑"係指可與醫藥一起投與之稀釋劑、輔劑(例如：弗氏輔劑(Freund's adjuvant)(完全及不完全輔劑))、賦形劑或媒劑。此等醫藥載劑可為無菌液體，如：水及油類，包括彼等源於石油、動物、蔬菜或合成來源者，如：花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。當醫藥組成物係經靜 脈內投藥時，以水為較佳載劑。亦可使用生理食鹽水溶液及水性右旋糖及甘油溶液作為液體載劑，特定言之用於注射溶液。合適之醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊土、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似物。若需要時，該組成物亦可包含少量濕化劑或乳化劑，或pH緩衝劑。此等組成物可呈溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放性調配物及其類似物等型式。口服調配物可包括標準載劑，如：醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂，等等。合適之醫藥載劑實例說明於E.W.Martin之"雷氏醫藥學(Remington's Pharmaceutical Sciences)"。此等組成物將包含預防或醫療有效量之抗體(較佳係呈純型)，及適量之載劑，以提供適合投藥給患者之劑型。該組成物可進一步包含一或多種活性成份，如：HMG-CoA抑制劑。該調配物應配合投藥模式。
通常，本發明組成物之成份係分開或共同混合成單位劑型提供，例如：呈用於溶解之乾燥調配物，如：冷凍乾燥粉末、凍乾粉末或無水濃縮物，含於指示活性劑用量之密封式容器(如：安瓿或藥包)中。本發明組成物之成份亦可呈混合液體調配物(亦即注射液或輸液)，含於密封式容器(如：安瓿、藥包、預填充式針筒或自動注射器、或供重覆使用式針筒或施藥器之卡管(例如：筆型或自動注射器)中提供。若採用輸液法投與組成物時，其可使用包含無菌醫藥級用水或生理食鹽水之輸液瓶配送。若採用注射法投與組成物時，可提供含無菌注射用水或生理食鹽水之安瓿，以先混合成份後再投藥。該組成物亦可包含兩或多種可依不同或相同方式調配之活性成份，例如由本發明抗體與本發明HMG-CoA抑制劑組合。
本發明亦提供包裝在指示抗體量之密封式容器(如：安瓿或藥包)中之調配物。一項具體實施例中，包含抗體之本發明調配物係呈乾燥調配物(如：無菌冷凍乾燥粉末、凍乾粉末、噴霧乾燥粉末或無水濃縮物)，含於密封式容器中提供，可例如：使用水或生理食鹽水復原至適當濃度後再投與個體。一項具體實施例中，包含抗體之本發明調配物係呈乾燥無菌冷凍乾燥粉末，含於密封式容器中提供，其中單位劑量為至少40mg、至少50mg，更佳為至少75mg、至少100mg、至少150mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg、至少350mg、至少400mg、至少450mg或至少500mg之抗體或其抗原結合性片段。包含抗體之本發明冷凍乾燥調配物應保持在其原來容器內存放在2至8℃下，且抗體應在復原後12小時內，較佳為6小時內、5小時內、3小時內或1小時內投藥。包含抗體之本發明調配物可調配成中性或鹽型。醫藥上可接受之鹽包括彼等與陰離子(如：彼等衍生自鹽酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等)形成之鹽，及彼等與陽離子(如：彼等衍生自鈉、鉀、銨、鈣、氫氧化鐵、異丙胺、三乙胺、2-乙基胺基乙醇、組胺酸、普魯卡因(procaine)等)形成之鹽。
第六態樣中，本發明係有關一種製造物品，其包含本發明醫藥組成物、本發明液體調配物或本發明乾燥調配物、本發明抗體或其抗原結合性片段或一個或多個本發明單位劑型，及容器或包裝。
根據較佳具體實施例，該製造物品包含足量單位劑型之抗體，供依E2W、E4W或一個月一次之投藥療程投與2周(14天)、四周(28天)或一個月期。
該製造物品可包含一個或多個單位劑型，其中可包含抗體及HMG CoA-抑制劑二者，例如：該單位劑型可包含同時包含這兩種活性成份之注射或輸液用液體調配物。該製造物品亦可在兩個或多個分開之單位劑型中 包含抗體(或其抗原結合性片段)及HMG-CoA抑制劑。
根據一項具體實施例，該製造物品包含一個或多個根據本發明HMG-CoA抑制劑之分開單位劑型。
根據較佳具體實施例，HMG-CoA抑制劑之各單位劑型包含約0.05mg至約100mg HMG-CoA抑制劑。
根據另一項較佳具體實施例，該HMG-CoA抑制劑為史塔汀素類，較佳為選自包含下列各物之列表：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀或普瓦史塔汀，及較佳為阿托史塔汀。
根據另一項較佳具體實施例，該HMG-CoA抑制劑(例如：史塔汀素類)係依有效劑量一天投藥一次。
根據另一項較佳具體實施例，該HMG-CoA抑制劑之單位劑型包含約0.5至約100mg、約5至約90mg、約10、20、40或80mg HMG-CoA抑制劑。
根據另一項較佳具體實施例，該製造物品包含可供每天投藥療程之足量HMG-CoA抑制劑之單位劑型。
根據另一項較佳具體實施例，該包含抗體之單位劑型為藥包、預填充針筒、預填充自動注射器或用於重覆使用式針筒或施藥器之卡管，尤指包含1ml或2ml注射溶液。
根據另一項具體實施例，該製造物品包含一或多種下列組份：a.一個或多個包含本發明抗體之單位劑型；b.一個或多個包含本發明HMG-CoA抑制劑之單位劑型；c.使用說明書；d.施用抗體之裝置，如：針筒。
根據另一項較佳具體實施例，該製造物品包含含抗體與較佳亦含HMG-CoA抑制劑之足量單位劑型：
(a)用於單次投與抗體及HMG-CoA抑制劑，例如：其包括包含約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg抗體，及較佳為150mg抗體、約200mg抗體或約300mg抗體之安瓿、藥包、小瓶、卡管或預填充針筒，及包含HMG-CoA抑制劑(例如：包含約10mg、約20mg、約40mg或約80mg之HMG CoA-抑制劑，如：阿托史塔汀(atorvastatin))之例如：供口服或經口投藥之錠劑或膠囊。
(b)可供治療2周(亦即14天)之抗體及HMG-CoA抑制劑，例如：包括包含約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg抗體，及較佳為150mg抗體、約200mg抗體或約300mg抗體之安瓿、藥包、小瓶、卡管或預填充針筒；及供治療14天之包含HMG-CoA抑制劑之足量單位(例如：錠劑或膠囊，例如：供口服或經口投藥)，例如：HMG-CoA抑制劑之14個單位供一天一次之投藥療程或28單位供一天兩次之投藥療程，等等，其中該HMG CoA-抑制劑之日單位較佳包含約10mg、約20mg、約40mg或約80mg之HMG CoA-抑制劑，如：阿托史塔汀。若該抗體之投藥劑量超過200mg時，則最好使用兩個單位劑型之抗體構成該總劑量(例如：兩 支分別在1ml液體調配物中包含約150mg抗體之預填充針筒，分兩次注射(例如：皮下注射)一共投與約300mg抗體)可能較佳(或兩個各含約100mg之單位，一共投與約200mg抗體，兩個各含約175mg之單位，一共投與約350mg抗體，等等)。
(c)可供治療4周(亦即28天)之抗體及HMG-CoA抑制劑，例如：
1.依抗體之E2W投藥療程，每兩周使用約50至約200mg抗體：其包括兩個各含約50mg、約100mg、約150mg或約200mg抗體或其抗原結合性片段之單位劑型(例如：如上述例舉者)與28個HMG-CoA抑制劑之單位劑型(如上述例舉者)組合，供一天投藥一次投藥療程，或與56個HMG-CoA抑制劑之單位劑型組合，供一天投藥二次投藥療程，較佳為28個約10mg、約20mg、約40mg或約80mg阿托史塔汀之單位劑型(例如：膠囊或錠劑)。
2.依抗體或其片段之E4W投藥療程，每四周(28天)使用約200mg：例如：包括一個含約200mg抗體之抗體單位劑型(例如：如上述例舉者)與28或56個，及較佳為28個HMG-CoA抑制劑之單位劑型(例如：如上述例舉者)組合
3.依抗體E4W投藥療程，每四周(28天)使用超過200mg：其包括兩個一起達到抗體總劑量之單位劑型(例如：兩支各含150mg抗體之1ml液體抗體調配物之預填充 針筒)或包含一個包含抗體總劑量之單位劑型(例如：包含約300mg抗體供溶解用之小瓶或包含約300mg抗體之液體調配物之小瓶、卡管或預填充針筒(亦即約2ml液體調配物，其中1ml液體調配物包含約150mg抗體)；與28或56個，較佳為28個HMG-CoA抑制劑之單位劑型(例如：如上述例舉者)組合。
(d)一個月一次使用抗體及HMG-CoA抑制劑治療：其包括如上述(c)所例舉用於一個月投藥一次或兩次之相同數量之抗體單位劑型，例如：每個月第一天或每個月第一個星期一，等等，每個月投藥一次，或例如：依一個月投藥二次之投藥療程，在每個月第一天及第14天或第15天投藥；此外，該製造物品包含31個HMG-CoA抑制劑之單位劑型，較佳為錠劑或膠囊，安排在具有從1至31連續編號之發泡包中，以供一個月內按日投藥(其中過量天數之多餘錠劑或膠囊則拋棄不要)。
根據另一項較佳具體實施例，該製造物品包含：(a)包裝材料；(b)特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段；及(c)含在包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示接受該抗體或抗原結合性片段治療之患者可以治療選自下列各物所組成群中之疾病或病症：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病。
根據另一項較佳具體實施例，該製造物品包含：(a)包裝材料；(b)特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段；及(c)含在包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示患者使用該抗體或其抗原結合性片段組合使用HMG Co A抑制劑(如：史塔汀素類)一起治療。
根據另一項較佳具體實施例，該製造物品包含：(a)包裝材料；(b)特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段；及(c)標籤或包裝插頁，其指示患者該抗體或其抗原結合性片段與HMG Co A抑制劑(如：史塔汀素類)之組合治療禁用於屬於以下一或多種群組之患者：(i)吸煙者；(ii)70歲或以上的人；(iii)高血壓患者；(iv)懷孕婦女；(v)計劃懷孕婦女；(vi)哺乳中婦女；(vii)正罹患或曾罹患肝臟疾病的人；(viii)曾出現任何無法解釋之肝功能血液試驗異常的人；(ix)飲酒過量的人；(x)有腎臟問題的患者；(xi)甲狀腺功能不足患者；(xii)肌肉病變患者；(xiii)過去在接受降脂質藥物治療期間曾發生肌肉問題之患者；(xiv)有嚴重呼吸問題之患者；(xv)正接受一或多種以下藥物之患者：改變免疫系統運作方式之醫藥(例如：環胞素(ciclosporin)或抗組織胺)、抗生素或抗真菌醫藥(例如：紅黴素、克拉黴素(clarithromycin)、克康那唑(ketoconazole)、抑康那唑(itraconazole)、立汎黴素(rifampicin)、褐黴素(fusidic acid))、調節脂質濃度之醫藥(例如：吉非貝齊(gemfibrozil)、考來替泊(colestipol))、鈣通道阻斷劑(例如：維拉帕米(verapamil)、迪心贊(diltiazem))、調節心跳節律之醫藥(毛地黃(digoxin)、胺碘酮(amiodarone))、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如：奈非那福(nelfinavir))、華法靈(warfarin)、口服避孕藥、制酸劑或金絲桃草(St.John’s Wort)；或(xvi)每天飲用0.1升以上葡萄柚汁的人或每天食用超過半個葡萄柚的人；(xvii)體質量指數(BMI)超過40的人；(xviii)體質量指數(BMI)小於18的人；(xix)第1型或第2型糖尿病患者；(xx)B型肝炎或C型肝炎陽性患者；(xxi)已知對單株抗體療法敏感的人；(xxii)嗜中性白血球濃度低於1500/mm3的人；(xxiii)血小板濃度低於100000/mm3的人；(xxiv)血清肌酸酐濃度高於1.5 x ULN(正常值之上限)的男性；(xxv)血清肌酸酐濃度高於1.4 x ULN(正常值之上限)的女性；(xxvi)丙胺酸轉胺酶(ALT)濃度或天冬胺酸轉胺酶(AST)濃度高於2 x ULN的人； 或(xxvii)CPK濃度高於3 x ULN的人。
第六態樣之較佳具體實施例中，該抗體或抗原結合性片段為明確說明於“操作本發明之較佳抗體”章節中之抗體或抗原結合性片段。
根據本發明不同態樣及具體實施例之標籤或包裝插頁，特定言之用在本發明之不同製造物品中時，可為任何一種適合安排(浮貼或附著在該製造物品另一個組件上，例如：包含單位劑型之抗體及/或HMG-CoA抑制劑之發泡包或小瓶)在包裝或容器之內或在包裝或容器外面之資訊媒體。較佳者，該資訊媒體(亦即標籤或晶片、條碼或包含條碼之傳單或標籤，等等)包含以下資訊，如：(i)含在製造物品中之組成物、調配物、濃度及總量、活性成份(群)名稱，亦即本發明抗體或抗原-片段、HMG-CoA抑制劑、醫藥組成物、單位劑型或調配物，(ii)含在製造物品中之單位劑型之數量與組成，(iii)本發明抗體或抗原-片段、醫藥組成物、單位劑型或調配物之適應症與禁忌症，(iv)適合或禁止使用本發明抗體或抗原-片段、醫藥組成物、單位劑型或調配物治療之個體/患者或個體/患者族群，(v)使用說明書、劑量療程及/或投藥療程，(vi)品質資訊，如：有關本發明抗體或抗原-片段、醫藥組成物、單位劑型或調配物之批次/批號、製造商或組裝位址或保存期限或出售日期之資訊，(vii)有關正確儲存或操作本發明製造物品、施藥裝置、或抗體或抗原-片段、醫藥組成物、單位劑型或調配物之資訊， (viii)有關本發明之抗體或抗原-片段、醫藥組成物、單位劑型或調配物之緩衝劑(群)、稀釋劑(群)、試劑(群)、賦形劑、載劑、調配物之組成之資訊，(ix)有關因不適當之劑量或投藥療程及/或用於禁用之患者族群時可能引起之後果之警語。
第六態樣之較佳具體實施例中，該標籤或包裝插頁包括述及根據第七、第十一至第十三、第十八或第十九態樣之治療方法或醫學用途，及如本文所說明第一或第二態樣之具體實施例。
根據另一項較佳具體實施例，該製造物品包含(a)包裝材料；(b)特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段；及(c)含在包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示接受該抗體或抗原結合性片段治療之患者可以治療選自下列各物所組成群中之疾病或病症：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病，且進一步說明該個體屬於如第十八態樣所述可以治療之一個或多個個體群組中。
根據另一項較佳具體實施例，該製造物品包含：(a)包裝材料；(b)特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段；及(c)含在包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示接受該抗體或抗原結合性片段治療之患者可以治療選自下列各物所組成群中之疾病或病症：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病，且進一步說明患者使用該抗體或其抗原結合性片段之治療禁用於屬於第十九態樣所述之一個或多個個體群組之患者。
第六態樣之較佳具體實施例中，該標籤或包裝插頁包含述及一種根據如本文所說明之醫學用途及治療方法之治療方法，例如：如本文所說明根據第七、第十一至第十三、第十八或第十九態樣及其具體實施例。
根據第七態樣，本發明係有關一種本發明醫藥組成物、抗體或其抗原結合性片段，其係用於治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症。
若下列第七態樣之具體實施例中在某些醫藥療程中提及例如：“用於..之抗體”或“用於...之抗體或其抗原結合性片段”時，其亦適用於本發明之醫藥組成物中。
根據第七態樣之較佳具體實施例，該疾病或病症選自下列各物所組成群中：總膽固醇濃度升高、低密度脂蛋白(LDL-C)濃度升高、高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症，及動脈粥狀硬化，特定言之原發性高膽固醇血症、家族性高膽固醇血症、或無法使用史塔汀素類控制之高膽固醇血症.根據另一項較佳具體實施例，該組成物、抗體或其抗原結合性片段係每隔一周投藥(E2W)、每個第四周投藥(E4W)或每個月一次投藥給個體。
根據另一項較佳具體實施例，該HMG-CoA抑制劑係與醫藥組成物、抗體或其抗原結合性片段共同投藥，較佳為根據本發明不同態樣之一，如：根據第一或第二態樣之HMG-CoA抑制劑。
根據另一項較佳具體實施例，該HMG-CoA抑制劑係一天投藥一次，較佳係每天投藥。
第二態樣中，本發明係有關一種特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，用於治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量為5mg至500mg之範圍內，其中該抗體或其抗原結合性片段進一步與劑量範圍為0.05mg至100mg範圍內之HMG-CoA還原酶抑制劑組合投藥。
本發明第七及其他態樣之較佳具體實施例中，該其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症係利用PCSK9拮抗劑緩解、改善、抑制或預防。
本發明第七及其他態樣之其他較佳具體實施例中，該疾病或病症係選自下列各物所組成群中：低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度升高、高膽固醇血症(特定言之無法使用史塔汀素類控制之高膽固醇血症)、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病，特定言之原發性高膽固醇血症，如：原發性家族性高膽固醇血症或原發性非家族性高膽固醇血症。
本發明第七及其他態樣之較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段係投與適合LDL血漿析離術之個體、出現PCSK9-活化突變之個體、罹患雜合子家族性高膽固醇血症之個體、罹患原發性高膽固醇血症之個體、罹患無法使用史塔汀素類控制之原發性高膽固醇血症之個體、有發展出高膽固醇血症風險之個體、罹患高膽固醇血症之個體、罹患高血脂症之個體、罹患血脂異常症之個體、罹患動脈粥狀硬化症之個體或罹患心血管疾病之個體。該個體為人類個體最佳。
本發明第七及其他態樣之某些具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段係與HMG-CoA還原酶抑制劑組合投藥，其係每天投藥三次、每天投藥二次或每天投藥一次。本發明第二及其他態樣之某些具體實施例中，HMG-CoA還原酶抑制劑係每天、每隔一天、每個第三天、每個第四天、每個第五天或每個第六天投藥。本發明第二及其他態樣之某些具體實施例中，HMG-CoA還原酶抑制劑係每周、每隔一周、每個第三周或每個第四周投藥。本發明第二及其他態樣之某些具體實施例中，HMG-CoA還原酶抑制劑係在早上、中午或晚上投藥。較佳具體實施例中，HMG-CoA還原酶抑制劑係每天投藥一次，較佳為經口投藥，較佳為晚上投藥。
本發明第七及其他態樣之較佳具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑為史塔汀素類。更佳者，史塔汀素類係選自下列各物所組成群中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀及普瓦史塔汀。
本發明第七及其他態樣之更佳具體實施例中，該史塔汀素類為-西利史塔汀，其每日投藥劑量在0.05mg至2mg之間，較佳之每日劑量為0.2mg、0.4mg或0.8mg；-阿托史塔汀，其每日投藥劑量在2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；-西瓦史塔汀，其每日投藥劑量在2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg、40mg或80mg；-比達史塔汀，其每日投藥劑量在0.2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為1mg、2mg、5mg、10mg或20mg；-樂瓦史塔汀，其每日投藥劑量在2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg或40mg；-福瓦史塔汀，其每日投藥劑量在2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為20mg、40mg或80mg；-洛伐史塔汀，其每日投藥劑量在2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；或-普瓦史塔汀，其每日投藥劑量在2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg。
本發明第七及其他態樣之其他較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段係每隔一周、每個第四周或每個月一次投藥給個體。以患者之適應性而言，以每個第四周投藥或每個月一次投藥較佳。以血中膽固醇濃度 之極低變異性而言，以每隔一周投藥較佳。抗體或其抗原結合性片段之其他合適投藥時間表包括(但不限於)：每天一次、每隔一天、每個第三天、每個第四天、每個第五天、每個第六天、每周、每個第三周、每個第五周、每個第六周、每個第八周、每個第十周及每個第十二周投藥。
本發明第七及其他態樣之另一項較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量範圍為約40mg至約500mg或約50mg至約500mg或約50mg至約400mg或約50mg至約300mg或約100mg至約300mg或約100mg至約200mg。更佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量範圍為約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350或約400mg。
根據該第七態樣之另一項較佳具體實施例，該抗體或其抗原結合性片段係每隔一周(E2W)、每個第四周(E4W)或每個月一次投藥給個體。
本發明第七及其他態樣之較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量(亦即劑量療程)為每隔一周(E2W)約50mg至約200mg之範圍，較佳為約50mg E2W、約100mg E2W、約150mg E2W、約200mg E2W、約250mg E2W或約300mg E2W，以約50mg E2W、約100mg E2W、約150mg E2W、約200mg E2W甚至更佳。根據本發明第二及其他態樣之尤其佳具體實施例，該抗體或其抗原結合性片段之E2W投藥劑量(亦即劑量療程)為約50mg至約200mg、約100mg至約180mg、約130mg至約170mg、約140至約160mg或約90之範圍、約100、約110、約120、約130、約140、約145、約150、約155、約160、約170、約180、約190或約200mg E2W，特別佳具體實施例之劑量療程為約145mg至約155mg E2W及特定言之約150mg E2W。
本發明第七及其他態樣之其他較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結 合性片段之投藥劑量為每個第四周投藥(E4W)約100mg至約400mg之範圍，較佳為約100mg E4W、約150mg E4W、約200mg E4W、約250mg E4W、約300mg E4W、約350mg E4W或約400mg E4W，特別佳具體實施例之劑量為約190至約310 E4W、約200至約300mg E4W、約190至約210 E4W、約195至約205 E4W、約290至約310 E4W、約295至約305 E4W、約200mg E4W或約300mg E4W。此等針對E4W之投藥劑量亦適合每個月投藥一次。
第七態樣進一步有關一種特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其係用於治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症，其中該抗體或其抗原結合性片段投藥劑量為約50至500mg。
可用於操作本發明第七態樣之抗體及其抗原結合性片段說明於“操作本發明之較佳抗體”章節中。本發明第七態樣之較佳具體實施例說明於第四態樣中。
根據該第七態樣之另一項較佳具體實施例，該抗體或其抗原結合性片段投藥劑量為約50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg及較佳為約150、200或300mg。
根據該第七態樣之另一項較佳具體實施例，該疾病或病症係選自下列各物所組成群中：總膽固醇濃度升高、低密度脂蛋白(LDL-C)濃度升高、高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症，及動脈粥狀硬化，特定言之原發性高膽固醇血症、家族性高膽固醇血症或無法使用史塔汀素類控制之高膽固醇血症。
根據該第七態樣之另一項較佳具體實施例，該抗體或其抗原結合性片段具有一項或多項下列特徵：
(i)係用於使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度比投藥前濃度降低至少約-25%至約-40%，並持續降低至少14天期，其中較佳係比投藥前濃度持續降低至少-25%及更佳為至少-30%，其中該抗體或其抗原結合性片段之較佳投藥劑量為約40至約60mg、約45至約55mg或約50mg E2W。
(ii)係用於使低密度脂蛋白(LDL-C)比投藥前濃度降低至少約-50%至約-65%，並持續降低至少14天期，其中較佳係比投藥前濃度持續降低至少-40%及更佳為至少-45%，其中該抗體或其片段之較佳投藥劑量為約100mg E2W。
(iii)係用於使低密度脂蛋白(LDL-C)比投藥前濃度降低至少約-60%至至少約-75%[例如：至少約-60%、至少約-65%、至少約-70或至少約-75%]，並持續降低至少14天期，其中較佳係比投藥前濃度持續降低至少-55%及更佳為至少-60%，其中該抗體或其片段之較佳投藥劑量為約150mg E2W。
(iv)係用於使低密度脂蛋白(LDL-C)比投藥前濃度降低至少約40%至約75%，並持續降低至少28天期，其中較佳係比投藥前濃度持續降低至少-35%及更佳為至少-40%，其中該抗體或其片段之較佳投藥劑量為約200mg E4W。
(v)係用於使低密度脂蛋白(LDL-C)比投藥前濃度降低至少約-50%至約-75%，並持續降低至少28天期，其中較佳係比投藥前濃度持續降低至少-40%及更佳為至少-45%，其中該抗體或其片段之較佳投藥劑量為約300mg E4W。
(vi)係用於使血清HDL膽固醇濃度比投藥前濃度提高至少2%、至少2.5%、至少3%、至少3.5%、至少4%、至少4.5%、至少5%或至少5.5%。
(vii)係用於使血清總膽固醇比投藥前濃度降低至少約25%至約35%，並持續降低至少24天期。
(viii)係用於使血清總膽固醇比投藥前濃度降低至少約65%至約80%，並持續降低至少24天期。
(ix)係用於使血清三酸甘油酯濃度比投藥前濃度降低至少約25%至約40%。
(x)對肝功能(如ALT及AST測定值所測定)或對心肌旋轉蛋白濃度之影響很小或無法測得。
(xi)係用於提高以下一項或多項：總-膽固醇濃度、ApoB濃度、非HDL-C濃度、Apo-B/ApoA-1比例。
根據該第七態樣之另一項較佳具體實施例，該抗體或其抗原結合性片段係與HMG-CoA抑制劑組合使用，其中該HMG-CoA抑制劑之較佳投藥劑量為約0.05mg至約100mg之範圍，且以史塔汀素類較佳，其中該史塔汀素類較佳係選自下列各物所組成群中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀或普瓦史塔汀。
根據第七態樣之另一項較佳具體實施例，該史塔汀素類係依據一或多種以下劑量或投藥療程投藥：(i)史塔汀素類係每天投藥一次，(ii)史塔汀素類之投藥劑量為約0.5至約100mg、約5至約90mg、約10、20、40或80mg，且較佳為阿托史塔汀。
抗體、其抗原片段或HMG-CoA抑制劑之其他劑量及投藥療程說明於本發明其他態樣，以第十一態樣較佳。
第七態樣之另一項較佳具體實施例中，本發明係有關一種特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其係用於其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症，其中該抗體或其抗原結合性片段係投與至少屬於下列一種個體群組之個體：(i)血清LDL膽固醇(LDL-C)濃度為至少100mg/dL，較佳為至少130mg/dL，更佳為至少160mg/dL，甚至更佳為至少200mg/dL之個體；(ii)血清HDL-C濃度低於40mg/dL之個體；(iii)血清膽固醇濃度為至少200mg/dL，較佳為至少240mg/dL之個體；(iv)血清三醯基甘油濃度為至少150mg/dL之個體，例如：至少200mg/dL或至少500mg/dL，其中該三醯基甘油濃度係於禁食至少8小時後測定；(v)至少35歲以上之個體，例如：至少40歲以上、至少45歲以上、至少50歲以上、至少55歲以上、至少60歲以上、至少65歲以上或至少75歲以上；(vi)75歲以下之個體，例如：70歲以下、65歲以下、60歲以下、55歲以下、50歲以下、45歲以下或40歲以下；(vii)BMI值為25或以上之個體(例如：26或以上、27或以上、28或以上、29或以上、30或以上、31或以上、32或以上、33或以上、34或以上、35或以上、36或以上、37或以上、38或以上或39或以上)；(viii)男性個體；(ix)女性個體；(x)其中可因投與該抗體或其抗原結合性片段而使血清LDL-C濃度比投藥前濃度降低至少30mg/dL，較佳為至少40mg/dL，更佳為至少50mg/dL，更佳為至少60mg/dL，更佳為至少70mg/dL之個體；或(xi)其中可因投與該抗體或其抗原結合性片段而使血清LDL-C濃度比投藥前濃度降低至少20%，較佳為至少30%，更佳為至少40%，更佳為至少50%，更佳為至少60%之個體。
第七態樣之另一項較佳具體實施例中，本發明係有關一種特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其係用於治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症，其中該抗體或其抗原結合性片段係投與不屬於以下一或多種個體群組之個體：(i)吸煙者；(ii)70歲或以上的人；(iii)高血壓患者；(iv)懷孕婦女；(v)計劃懷孕婦女；(vi)哺乳中婦女；(vii)正罹患或曾罹患肝臟疾病的人；(viii)曾出現任何無法解釋之肝功能血液試驗異常的人；(ix)飲酒過量的人；(x)有腎臟問題的患者；(xi)甲狀腺功能不足患者；(xii)肌肉病變患者；(xiii)過去在接受降脂質藥物治療期間曾發生肌肉問題之患者；(xiv)有嚴重呼吸問題之患者；(xv)正接受一或多種以下藥物之患者：改變免疫系統運作方式之醫藥(例如：環胞素(ciclosporin)或抗組織胺)、抗生素或抗真菌醫藥(例如：紅黴素、克拉黴素(clarithromycin)、克康那唑(ketoconazole)、抑康那唑(itraconazole)、立汎黴素(rifampicin)、褐黴素(fusidic acid))、調節脂質濃度之醫藥(例如：吉非貝齊(gemfibrozil)、考來替泊(colestipol))、鈣通道阻斷劑(例如：維拉帕米(verapamil)、迪心贊(diltiazem))、調節心跳節律之醫藥(毛地黃(digoxin)、胺碘酮(amiodarone))、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如：奈非那福(nelfinavir))、華法靈(warfarin)、口服避孕藥、制酸劑或金絲桃草(St.John’s Wort)；或(xvi)每天飲用0.1升以上葡萄柚汁的人或每天食用超過半個葡萄柚的人；(xvii)體質量指數(BMI)超過40的人；(xviii)體質量指數(BMI)小於18的人；(xix)第1型或第2型糖尿病患者；(xx)B型肝炎或C型肝炎陽性患者；(xxi)已知對單株抗體療法敏感的人；(xxii)嗜中性白血球濃度低於1500/mm3的人；(xxiii)血小板濃度低於100000/mm3的人；(xxiv)血清肌酸酐濃度高於1.5 x ULN(正常值之上限)的男性；(xxv)血清肌酸酐濃度高於1.4 x ULN(正常值之上限)的女性；(xxvi)丙胺酸轉胺酶(ALT)濃度或天冬胺酸轉 胺酶(AST)濃度高於2 x ULN的人；或(xxvii)CPK濃度高於3 x ULN的人。
第七態樣之較佳具體實施例中，其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症可使用PCSK9拮抗劑緩解、改善、抑制或預防。
第七態樣之較佳具體實施例中，其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症係選自下列各物所組成群中：LDL-C濃度升高、高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病，或第一或第二態樣中說明之任何其他疾病及病症。
較佳之第七態樣中，該抗體或其抗原結合性片段係投與適合進行LDL血漿析離術之個體、出現PCSK9-活化突變之個體、罹患雜合子家族性高膽固醇血症之個體、罹患原發性高膽固醇血症之個體(例如：罹患原發性家族性或原發性非家族性高膽固醇血症之個體)、罹患高膽固醇血症之個體(如：無法使用史塔汀素類控制之原發性高膽固醇血症患者)、有發展出高膽固醇血症風險之個體、罹患高膽固醇血症之個體、罹患高血脂症之個體、罹患血脂異常症之個體、罹患動脈粥狀硬化症之個體或罹患心血管疾病之個體或第一或第二態樣中說明之任何其他個體。最佳為該個體為人類個體。
第七態樣之較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段係與劑量在0.05mg至100mg之間之HMG-CoA還原酶抑制劑組合投藥。有些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每天投藥三次、每天投藥二次或每天投藥一次。有些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每天、每隔一天、每個第三天、每個第四天、每個第五天或每個第六天投藥。有些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每周、每隔一周、每個第三周或每個第四周投藥。有些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係早上、中午或晚上投藥。較佳具體實施例中，HMG-CoA還原酶抑制劑係 每天投藥一次，較佳為經口投藥，較佳為晚上投藥。較佳為該HMG-CoA還原酶抑制劑為史塔汀素類。更佳者，該史塔汀素類係選自下列各物所組成群中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、及普瓦史塔汀。第十六至第十八態樣之其他較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段係與史塔汀素類組合投藥，其中該史塔汀素類為-西利史塔汀，其每日投藥劑量在0.05mg至2mg之間，較佳之每日劑量為0.2mg、0.4mg或0.8mg；-阿托史塔汀，其每日投藥劑量在2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；-西瓦史塔汀，其每日投藥劑量在2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg、40mg或80mg；-比達史塔汀，其每日投藥劑量在0.2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為1mg、2mg、5mg、10mg或20mg；-樂瓦史塔汀，其每日投藥劑量在2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg或40mg；-福瓦史塔汀，其每日投藥劑量在2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為20mg、40mg或80mg；-洛伐史塔汀，其每日投藥劑量在2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；或-普瓦史塔汀，其每日投藥劑量在2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg。
第八態樣中，本發明係有關一種製備本發明醫藥組成物(例如：根據第一態樣之醫藥組成物)之方法，其包括混合抗體或其抗原結合性片段及可視 需要選用之HMG-CoA抑制劑與一或多種醫藥賦形劑或載劑。
熟悉此相關技術者已知如何製備本發明組成物。此外，在本說明書中其他部份提出參考文獻。
第九態樣中，本發明係有關一種製備本發明單位劑型(例如：第五態樣)之方法，其包括稱量根據本發明醫藥組成物、抗體或其抗原結合性片段、包含一個或多個劑量之抗體或其抗原片段及視需要選用之HMG-CoA抑制劑之液體調配物或乾燥調配物，並訂製成適合呈單位劑量投與人類及/或動物之物理性分離單位。
第十態樣中，本發明係有關一種製備或組裝本發明製造物品之方法，其包括將根據本發明之醫藥組成物、抗體、液體調配物、乾燥調配物或一個或多個單位劑型包裝在容器中，可視需要組合使用以下一或多項：標籤、使用說明書、施藥裝置(例如：針筒)。
第十一態樣中，本發明係有關一種治療其中受到PCSK9表現或活性影響之疾病或病症，其包括：對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量在5mg至500mg之範圍內，及對該個體投與醫療量之HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之投藥劑量在0.05mg至100mg之範圍內。
本申請書內容中，咸了解術語“其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症”包括任何可受到所施用PCSK-9抗體影響之疾病或病症。
本發明第十一及其他態樣之較佳具體實施例中，其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症係利用PCSK9拮抗劑緩解、改善、抑制或預防。
本發明第十一及其他態樣之其他較佳具體實施例中，該疾病或病症係 選自下列各物所組成群中：總膽固醇濃度升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度升高、高膽固醇血症(特定言之無法使用史塔汀素類控制之高膽固醇血症)、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病、原發性高膽固醇血症(如：原發性家族性高膽固醇血症或原發性非家族性高膽固醇血症)、無法使用史塔汀素類控制之原發性高膽固醇血症。
本發明第十一及其他態樣之較佳具體實施例中，有此需要之個體係適合進行LDL血漿析離術之個體、出現PCSK9-活化突變之個體、罹患雜合子家族性高膽固醇血症之個體、罹患原發性高膽固醇血症之個體、罹患無法使用史塔汀素類控制之原發性高膽固醇血症之個體、有發展出高膽固醇血症風險之個體、罹患高膽固醇血症之個體、罹患高血脂症之個體、罹患血脂異常症之個體、罹患動脈粥狀硬化症之個體或罹患心血管疾病之個體。該有此需要之個體為人類個體最佳。
本發明第十一及其他態樣之某些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每天投藥三次、每天投藥二次或每天投藥一次。本發明第一及其他態樣之某些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每天、每隔一天、每個第三天、每個第四天、每個第五天或每個第六天投藥。本發明第一及其他態樣之某些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每周、每隔一周、每個第三周或每個第四周投藥。本發明第一及其他態樣之某些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係早上、中午或晚上投藥。較佳具體實施例中，HMG-CoA還原酶抑制劑係每天投藥一次，較佳為經口投藥，較佳為晚上投藥。
較佳者，該HMG-CoA還原酶抑制劑為史塔汀素類。更佳者，該史塔汀素類係選自下列各物所組成群中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、及普瓦史塔汀。
本發明第十一及其他態樣之更佳具體實施例中，該史塔汀素類為-西利史塔汀，其每日投藥劑量為0.05mg至2mg之間，較佳之每日劑量為0.2mg、0.4mg或0.8mg；-阿托史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；-西瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg、40mg或80mg；-比達史塔汀，其每日投藥劑量為0.2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為1mg、2mg、5mg、10mg或20mg；-樂瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg或40mg；-福瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為20mg、40mg或80mg；-洛伐史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；或-普瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg。
本發明第十一及其他態樣之較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段係每隔一周、每個第四周或每個月一次投藥給個體。以患者之適應性而言，較佳係每個第四周投藥或每個月一次投藥(亦即依據月曆日期每個月一次，例如：每個月的第一天、第二天，依此類推或每個第一、第二、第三個周一、周二，依此類推，而非每個第四周投藥)。以血膽固醇濃度之極低變異性而言，較佳係每隔一周投藥。抗體或其抗原結合性片段之其他合適之投藥時間表包括(但不限於)：每天一次、每隔一天、每個第三天、每 個第四天、每個第五天、每個第六天、每周、每個第三周、每個第五周、每個第六周、每個第八周、每個第十周，及每個第十二周投藥。
本發明第十一及其他態樣之較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量範圍為例如：約40mg至約500mg、約50mg至約500mg、約50mg至300mg或約100mg至200mg。更佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量為約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg。以約50至約200mg，例如：約50mg、約100mg、約150mg或約200mg之劑量尤其適合雙周劑量療程(亦即每隔一周投藥)，以約150mg至約400mg，例如：約150mg、約200mg、約250mg、約300mg約350mg或約400mg之劑量尤其適合較長間隔之投藥療程，例如：每個第三周或每個第四周或每個月投藥一次。
可用於操作本發明第十一及其他態樣之抗體及其抗原結合性片段說明於“操作本發明之較佳抗體”章節中或第四態樣及其具體實施例中。
第十二態樣中，本發明係有關一種測試特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段於治療選自：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病所組成群中之疾病或病症或本發明第一或第二態樣之任何其他病症或疾病之效力之方法，該方法包括：使用該抗體或其抗原結合性片段治療選定之患者族群，其中該族群中各患者之LDL膽固醇(LDL-C)濃度超過100mg/dL；及測定該抗體或其抗原結合性片段之效力，其係在投與該抗體或其抗原結合性片段之前及之後測定患者族群之LDL-C濃度，其中使至少75%患者族群之LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少25%時，則表示該抗體或其抗原結合性片段可有效治療該患者族群中之該疾病或病症。
第十三態樣中，本發明係有關一種測試特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段於治療選自：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病所組成群中之疾病或病症或本發明第一或第二態樣之任何其他病症或疾病之效力之方法，該方法包括：測定已用於使用該抗體或其抗原結合性片段治療選定之患者族群之抗體或其抗原結合性片段之效力，其中該族群中各患者之LDL膽固醇(LDL-C)濃度超過100mg/dL，其係在投與該抗體或其抗原結合性片段之前及之後測定患者族群之LDL-C濃度，其中使至少75%患者族群之LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少25%時，則表示該抗體或其抗原結合性片段可有效治療該患者族群中之該疾病或病症。
第十二及第十三態樣之較佳具體實施例中，該族群中各患者已在接受該抗體或其抗原結合性片段之前先接受投與HMG CoA-抑制劑(如：史塔汀素類)至少6周，進行降脂治療。
第十二及第十三態樣之較佳具體實施例中，該抗體或抗原結合性片段為如下文“操作本發明之較佳抗體”章節中明確說明之抗體或抗原結合性片段。
第十二及第十三態樣之較佳具體實施例中，該所選定之患者族群係接受根據第一態樣之治療方法及如本文所說明第一或第二態樣之具體實施例治療。
第十四態樣中，本發明係有關一種包裝，其包含可特異性結合本發明hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段及標籤，根據一項具體實施例，該標籤為包含以下一項或多項之資訊媒體：印刷說明書、晶片或條碼。
根據第十四態樣之較佳具體實施例，該標籤包含或為資訊媒體(例如： 印刷說明書、晶片或條碼)，其告知患者該抗體與HMG-CoA抑制劑(如：史塔汀素類)之組合治療適用於一或多種選自下列各物所組成群中之適應症：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病或本發明第一或第二態樣之任何其他病症或疾病。可用於操作本發明第八態樣之抗體及其抗原結合性片段說明於“操作本發明之較佳抗體”章節中。
依據另一項較佳具體實施例，該標籤包含或為資訊媒體(例如：印刷說明書、晶片或條碼)，其告知患者該抗體與史塔汀素類組合之治療禁用於屬於以下一或多種群組之患者：(i)吸煙者；(ii)70歲或以上的人；(iii)高血壓患者；(iv)懷孕婦女；(v)計劃懷孕婦女；(vi)哺乳中婦女；(vii)正罹患或曾罹患肝臟疾病的人；(viii)曾出現任何無法解釋之肝功能血液試驗異常的人；(ix)飲酒過量的人；(x)有腎臟問題的患者；(xi)甲狀腺功能不足患者；(xii)肌肉病變患者；(xiii)過去在接受降脂質藥物治療期間曾發生肌肉問題之患者；(xiv)有嚴重呼吸問題之患者；(xv)正接受一或多種以下藥物之患者：改變免疫系統運作方式之醫藥(例如：環胞素(ciclosporin)或抗組織胺)、抗生素或抗真菌醫藥(例如：紅黴素、克拉黴素(clarithromycin)、克康那唑(ketoconazole)、抑康那唑(itraconazole)、立汎黴素(rifampicin)、褐黴素(fusidic acid))、調節脂質濃度之醫藥(例如：吉非貝齊(gemfibrozil)、考來替泊(colestipol))、鈣通道阻斷劑(例如：維拉帕米(verapamil)、迪心贊(diltiazem))、調節心跳節律之醫藥(毛地黃(digoxin)、胺碘酮(amiodarone))、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如：奈非那福(nelfinavir))、華法靈(warfarin)、口服避孕藥、制酸劑或金絲桃草(St.John’s Wort)；或(xvi)每天飲用0.1升以上葡萄柚汁的人或每天食用超過半個葡萄柚的人；(xvii)體質量指數(BMI)超過40的人；(xviii)體質量指數(BMI)小於18的人；(xix)第1型或第2型糖尿病患者；(xx)B型肝炎或C型肝炎陽性患者；(xxi)已知對單株抗體療法敏感的人；(xxii)嗜中性白 血球濃度低於1500/mm3的人；(xxiii)血小板濃度低於100000/mm3的人；(xxiv)血清肌酸酐濃度高於1.5 x ULN(正常值之上限)的男性；(xxv)血清肌酸酐濃度高於1.4 x ULN(正常值之上限)的女性；(xxvi)丙胺酸轉胺酶(ALT)濃度或天冬胺酸轉胺酶(AST)濃度高於2 x ULN的人；或(xxvii)CPK濃度高於3 x ULN的人。用於操作本發明第十四態樣之抗體及其抗原結合性片段說明於“操作本發明之較佳抗體”章節中。
第十五態樣中，本發明係有關一種調節血中LDL濃度之方法，其包括：對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量在5mg至500mg之範圍內，及對該個體投與醫療量之HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之投藥劑量在0.05mg至100mg之範圍內。
第十六態樣中，本發明係有關一種預防血中LDL濃度(持續)升高之效應之方法，其包括：對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量在5mg至500mg之範圍內，及對該個體投與醫療量之HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之投藥劑量在0.05mg至100mg之範圍內。
第十五及第十六態樣之較佳具體實施例中，其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症係利用PCSK9拮抗劑緩解、改善、抑制或預防。第十五及第十六態樣之其他較佳具體實施例中，其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症係選自下列各物所組成群中：LDL-C濃度升高、高膽 固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病或根據本發明第十一、第十八或第十九態樣之任何其他病症或疾病。
第十五及第十六態樣之較佳具體實施例中，有此需要之個體係適合進行LDL血漿析離術之個體、出現PCSK9-活化突變之個體、罹患雜合子家族性高膽固醇血症之個體、罹患無法使用史塔汀素類控制之原發性高膽固醇血症之個體、有發展出高膽固醇血症風險之個體、罹患高膽固醇血症之個體、罹患高血脂症之個體、罹患血脂異常症之個體、罹患動脈粥狀硬化症之個體或罹患心血管疾病之個體或如本發明第十一、第十八或第十九態樣說明之任何個體。有此需要之個體以人類個體最佳。
第十五及第十六態樣之某些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每天投藥三次、每天投藥二次或每天投藥一次。有些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每天、每隔一天、每個第三天、每個第四天、每個第五天、或每個第六天投藥。有些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每周、每隔一周、每個第三周、每個第四周或每個月投藥。有些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係早上、中午或晚上投藥。較佳具體實施例中，HMG-CoA還原酶抑制劑係每天投藥一次，較佳為經口投藥，較佳為晚上投藥。其他合適之投藥療程說明於第一或第二態樣。
第十五及第十六態樣之其他較佳具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑為史塔汀素類。更佳者，史塔汀素類係選自下列各物所組成群中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、及普瓦史塔汀。
第十五及第十六態樣之更佳具體實施例中，該史塔汀素類為-西利史塔汀，其每日投藥劑量為0.05mg至2mg之間，較佳之每日劑量為0.2mg、0.4mg或0.8mg； -阿托史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；-西瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg、40mg或80mg；-比達史塔汀，其每日投藥劑量為0.2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為1mg、2mg、5mg、10mg或20mg；-樂瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg或40mg；-福瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為20mg、40mg或80mg；-洛伐史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；或-普瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg。
第十五及第十六態樣之其他較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段係每隔一周、每個第四周或每個月一次投藥給個體。以患者適應性而言，較佳係每個第四周或每個月投藥。以血膽固醇濃度之極低變異性而言，以每隔一周投藥較佳。抗體或其抗原結合性片段之合適投藥時間表包括(但不限於)：每天一次、每隔一天、每個第三天、每個第四天、每個第五天、每個第六天、每周、每個第三周、每個第五周、每個第六周、每個第八周、每個第十周，及每個第十二周投藥。
第十五及第十六態樣之較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量在50mg至300mg之範圍，例如：100mg至200mg。更佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量為約50mg、約100mg、 約150mg、約200mg或約300mg。其他合適及較佳劑量療程已說明於本說明書之其他內容中，例如：第十一態樣。
可用於操作本發明第十五及第十六態樣之抗體及其抗原結合性片段說明於“操作本發明之較佳抗體”章節中。
第十七態樣中，本發明係有關一種測定醫藥化合物是否可用於緩解、改善、抑制或預防其中受到PCSK9活性或表現影響之疾病或病症之方法，其包括：(a)對個體投與特異性結合PCSK9之化合物，較佳為特異性結合PCSK9之抗體或其抗原結合性片段，及(b)測定血液中PCSK9與來自(a)之化合物結合之比例。
通常，在使用化學計量下，可與血液中PCSK9之特異性結合性達10%至100%(較佳為20%至100%，更佳為30%至100%，更佳為40%至100%，更佳為50%至100%)之化合物將可用於緩解、改善、抑制或預防其中受到PCSK9活性或表現影響之疾病或病症。
該會受到PCSK9表現或活性影響之疾病或病症較佳係選自下列各物所組成群中：LDL-C濃度升高、高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病或如本文說明之任何其他疾病，如：第十一態樣。
可用於操作本發明第十七態樣之抗體及其抗原結合性片段說明於“操作本發明之較佳抗體”章節中。
第十八態樣中，本發明係有關一種治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中有此需要之個體屬於以下一或多種個體群組：(i)血清LDL膽固 醇(LDL-C)濃度為至少100mg/dL，較佳為至少130mg/dL，更佳為至少160mg/dL，甚至更佳為至少200mg/dL之個體；(ii)血清HDL-C濃度低於40mg/dL之個體；(iii)血清膽固醇濃度為至少200mg/dL，較佳為至少240mg/dL之個體；(iv)血清三醯基甘油濃度為至少150mg/dL之個體，例如：至少200mg/dL或至少500mg/dL，其中該三醯基甘油濃度係於禁食至少8小時後測定；(v)至少35歲以上之個體，例如：至少40歲以上、至少45歲以上、至少50歲以上、至少55歲以上、至少60歲以上、至少65歲以上、或至少75歲以上；(vi)75歲以下之個體，例如：70歲以下、65歲以下、60歲以下、55歲以下、50歲以下、45歲以下、或40歲以下；(vii)BMI值為25或以上之個體(例如：26或以上、27或以上、28或以上、29或以上、30或以上、31或以上、32或以上、33或以上、34或以上、35或以上、36或以上、37或以上、38或以上、或39或以上)；(viii)男性個體；(ix)女性個體；(x)其中可因投與該抗體或其抗原結合性片段而使血清LDL-C濃度比投藥前濃度降低至少30mg/dL，較佳為至少40mg/dL，更佳為至少50mg/dL，更佳為至少60mg/dL，更佳為至少70mg/dL之個體；或(xi)其中可因投與該抗體或其抗原結合性片段而使血清LDL-C濃度比投藥前濃度降低至少20%，較佳為至少30%，更佳為至少40%，更佳為至少50%，更佳為至少60%之個體。
第十九態樣中，本發明係有關一種治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該有此需要之個體不屬於以下一或多種個體群組：(i)吸煙者；(ii)70歲或以上的人；(iii)高血壓患者；(iv)懷孕婦女；(v)計劃懷孕婦女；(vi)哺乳中婦女；(vii)正罹患或曾罹患肝臟疾病的人；(viii)曾出現任何無法解釋 之肝功能血液試驗異常的人；(ix)飲酒過量的人；(x)有腎臟問題的患者；(xi)甲狀腺功能不足患者；(xii)肌肉病變患者；(xiii)過去在接受降脂質藥物治療期間曾發生肌肉問題之患者；(xiv)有嚴重呼吸問題之患者；(xv)正接受一或多種以下藥物之患者：改變免疫系統運作方式之醫藥(例如：環胞素(ciclosporin)或抗組織胺)、抗生素或抗真菌醫藥(例如：紅黴素、克拉黴素(clarithromycin)、克康那唑(ketoconazole)、抑康那唑(itraconazole)、立汎黴素(rifampicin)、褐黴素(fusidic acid))、調節脂質濃度之醫藥(例如：吉非貝齊(gemfibrozil)、考來替泊(colestipol))、鈣通道阻斷劑(例如：維拉帕米(verapamil)、迪心贊(diltiazem))、調節心跳節律之醫藥(毛地黃(digoxin)、胺碘酮(amiodarone))、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如：奈非那福(nelfinavir))、華法靈(warfarin)、口服避孕藥、制酸劑或金絲桃草(St.John’s Wort)；或(xvi)每天飲用0.1升以上葡萄柚汁的人或每天食用超過半個葡萄柚的人；(xvii)體質量指數(BMI)超過40的人；(xviii)體質量指數(BMI)小於18的人；(xix)第1型或第2型糖尿病患者；(xx)B型肝炎或C型肝炎陽性患者；(xxi)已知對單株抗體療法敏感的人；(xxii)嗜中性白血球濃度低於1500/mm3的人；(xxiii)血小板濃度低於100000/mm3的人；(xxiv)血清肌酸酐濃度高於1.5 x ULN(正常值之上限)的男性；(xxv)血清肌酸酐濃度高於1.4 x ULN(正常值之上限)的女性；(xxvi)丙胺酸轉胺酶(ALT)濃度或天冬胺酸轉胺酶(AST)濃度高於2 x ULN的人；或(xxvii)CPK濃度高於3 x ULN的人。
第十八及第十九態樣之較佳具體實施例中，其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症係利用PCSK9拮抗劑緩解、改善、抑制或預防。
第十八及第十九態樣之較佳具體實施例中，其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症係選自下列各物所組成群中：LDL-C濃度升高、高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病或本 發明其他態樣中說明之任何其他疾病或病症，如：第十一態樣。
第十八及第十九態樣之較佳具體實施例中，該有此需要之個體係適合進行LDL血漿析離術之個體、出現PCSK9-活化突變之個體、罹患雜合子家族性高膽固醇血症之個體、罹患原發性高膽固醇血症之個體(例如：罹患原發性家族性或原發性非家族性高膽固醇血症之個體)、罹患高膽固醇血症之個體(如：無法使用史塔汀素類控制之原發性高膽固醇血症患者)、有發展出高膽固醇血症風險之個體、罹患高膽固醇血症之個體、罹患高血脂症之個體、罹患血脂異常症之個體、罹患動脈粥狀硬化症之個體或罹患心血管疾病之個體，或第一或第二態樣說明之任何其他個體。該有此需要之個體為人類個體最佳。其他較佳或合適之個體說明於本發明其他態樣中，如：第十八或第十九態樣。
可用於操作本發明第十八及第十九態樣及其他態樣之抗體及其抗原結合性片段說明於“操作本發明之較佳抗體”章節中。
第十八及第十九態樣之較佳具體實施例中，該方法進一步包括：對個體投與劑量為0.05mg至100mg之間之醫療量HMG-CoA還原酶抑制劑。有些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每天投藥三次、每天投藥二次或每天投藥一次。有些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每天、每隔一天、每個第三天、每個第四天、每個第五天、或每個第六天投藥。有些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每周、每隔一周、每個第三周、或每個第四周投藥。有些具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係早上、中午或晚上投藥。較佳具體實施例中，該HMG-CoA還原酶抑制劑係每天投藥一次，較佳為經口投藥，較佳為晚上投藥。較佳為該HMG-CoA還原酶抑制劑為史塔汀素類。更佳者，史塔汀素類係選自下列各物所組成群中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔 汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、及普瓦史塔汀。第十八及第十九態樣之其他較佳具體實施例中，該方法包括對個體投與醫療量之史塔汀素類，其中該史塔汀素類為：-西利史塔汀，其每日投藥劑量為0.05mg至2mg之間，較佳之每日劑量為0.2mg、0.4mg或0.8mg；-阿托史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；-西瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg、40mg或80mg；-比達史塔汀，其每日投藥劑量為0.2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為1mg、2mg、5mg、10mg或20mg；-樂瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為5mg、10mg、20mg或40mg；-福瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為20mg、40mg或80mg；-洛伐史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg；或-普瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間，較佳之每日劑量為10mg、20mg、40mg或80mg。
本發明其他較佳具體實施例係組合如本文所說明第十八及第十九態樣之特性。
第二十態樣中，本發明係有關一種測試特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段於治療選自：LDL-C濃度升高、高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病下列各物所組成群中之疾病 或病症或第一或第二態樣說明之任何其他疾病或病症之效力之方法，該方法包括：使用該抗體或其抗原結合性片段治療選定之患者族群，其中該族群中各患者之LDL膽固醇(LDL-C)濃度超過100mg/dL；及測定該抗體或其抗原結合性片段之效力，其係在投與該抗體或其抗原結合性片段之前及之後測定該患者族群之LDL-C濃度，其中使至少75%患者族群之LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少25%時，則表示該抗體或其抗原結合性片段可有效治療該患者族群中之該疾病或病症；其中各患者屬於第十三態樣所說明之一或多種個體群組。
第二十一態樣中，本發明係有關一種測試特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段於治療選自下列各物所組成群中之疾病或病症之效力之方法：LDL-C濃度升高、高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病(或第一或第二態樣說明之任何其他任何方法)，該方法包括：測定已用於使用該抗體或其抗原結合性片段治療選定之患者族群之抗體或其抗原結合性片段之效力，其中該族群中各患者之LDL膽固醇(LDL-C)濃度超過100mg/dL，其係在投與該抗體或其抗原結合性片段之前及之後測定該患者族群之LDL-C濃度，其中使至少75%患者族群之LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少25%時，則表示該抗體或其抗原結合性片段可有效治療該患者族群中之該疾病或病症；其中各患者屬於第十三態樣所說明之一或多種個體群組。
第20及21態樣之較佳具體實施例中，該族群中各患者已在接受該抗體或其抗原結合性片段治療之前先接受投與HMG-CoA抑制劑(如：史塔汀素類)至少6周進行降脂治療。
可用於操作本發明第十九及第二十態樣之抗體及其抗原結合性片段說明於“操作本發明之較佳抗體”章節或本申請案中說明本發明抗體之其他章節中，如，例如：第四態樣。
第20及21態樣之較佳具體實施例中，所選定之患者族群係接受或已接受根據本文所說明第十一、第十八或第十九態樣之治療方法及其具體實施例治療。
第20及21態樣之其他較佳具體實施例中，針對該所選定患者族群之子群測定該抗體或其抗原結合性片段之效力，其中該子群已利用至少一個選自下列所組成群組中之分類因素分類：罹患雜合子家族性高膽固醇血症(heFH)之族群；過去有罹患心肌梗塞(MI)病史之族群；過去有中風病史之族群；正接受高強度史塔汀素類療法之族群；及患者之地理位置(例如：北美、西歐、東歐及其他世界地區)。
在倉鼠及其他囓齒動物中，史塔汀素類無法有效清除血中LDL。更明確言之，對倉鼠或其他囓齒動物單獨投與史塔汀素類(例如：阿托史塔汀)時對LDL受體(LDLR)之表現沒有效應，可能係因內因性PCSK9之活性所致。本申請案中包含之實驗(參見研究法4)顯示投與抗-PCSK9抗體抑制PCSK9時，可使囓齒動物(例如：倉鼠)對史塔汀素類治療具有敏感性。因此，本申請案提供一種新穎動物模式，供測試史塔汀素類或其他降低膽固醇濃度之藥物之效力。
因此第二十二態樣中，本發明係有關一種測試化合物對降低個體中膽固醇濃度之效力之方法，其包括下列步驟：(a)提供囓齒動物；(b)對囓齒動物投與可特異性結合PCSK9之抗體或其抗原結合性片段； (c)對該囓齒動物投與試驗化合物；(d)測定該試驗化合物於囓齒動物中之效力，其中若該囓齒動物之膽固醇濃度比對照動物之膽固醇濃度降低時，表示該試驗化合物可有效降低該個體之膽固醇濃度，其中該對照動物與該囓齒動物為相同物種，且其中該對照動物未曾接受過試驗化合物攻毒。
第22態樣之較佳具體實施例中，該囓齒動物係選自下列各物所組成群中：倉鼠、小鼠、大鼠、天竺鼠及兔子。
可用於操作本發明第22態樣之抗體及其抗原結合性片段說明於本申請案其他章節中，如：“操作本發明之較佳抗體”章節之第四態樣中。較佳為該抗體或其抗原結合性片段對該囓齒動物之投藥濃度為1mg/kg體重、3mg/kg體重或10mg/kg體重。
第22態樣之較佳具體實施例中，測定血清中總膽固醇濃度來決定膽固醇濃度之下降程度。更佳具體實施例中，測定血清中LDL膽固醇(LDL-C)濃度來決定該膽固醇濃度之下降程度。
第22態樣之較佳具體實施例中，該對照動物係與囓齒動物相同之品種。較佳係對囓齒動物及對照動物投與相同抗體或其抗原結合性片段。較佳為對囓齒動物及對照動物投與相同濃度(以mg/kg體重測定)之抗體或其抗原結合性片段。
第22態樣之一項具體實施例中，該對照動物為不同動物，亦即不為囓齒動物之個體。其亦可能在兩個或更多個對照動物中測定膽固醇濃度，並計算這兩個或更多個對照動物中之膽固醇濃度平均值。同樣地，可以使用抗體或其抗原結合性片段對兩個或更多個囓齒動物進行攻毒，以測定這兩個或更多個囓齒動物中之膽固醇濃度，並計算在這兩個或更多個囓齒動 物中之膽固醇濃度平均值。
第22態樣之另一項具體實施例中，對照動物與囓齒動物為同一隻動物，但可在不同時間點檢視。更明確言之，由囓齒動物接受投與試驗化合物後之膽固醇濃度與該同一隻動物之投藥前膽固醇濃度比較。較佳為在上述步驟(b)與(c)之間測定該投藥前膽固醇濃度。
本發明數個態樣可以互相組合。例如：可以組合根據第十一態樣治療疾病或病症之方法及根據第十八態樣治療疾病或病症之方法。本發明此組合之結果係有關一種治療疾病或病症之方法，其特徵在於採用某種劑量療程治療某些個體群組。依類似方式，可相互組合如本文所說明態樣之不同具體實施例，例如：用於根據第七態樣與某些劑量療程有關之治療疾病或病症之抗體或抗原結合性片段可與用於根據第七態樣與某些患者族群有關之治療疾病或病症抗體或抗原結合性片段組合。因此本發明之此種組合係有關用於採用某些劑量療程治療某些個體群組之抗體或其抗原結合性片段。
根據另一項實例，該根據第十一態樣治療疾病或病症之方法及根據第十九態樣治療疾病或病症之方法可以組合。由此組合之結果，本發明係有關一種治療疾病或病症之方法，其中不包括某些接受某些劑量療程治療之個體群組。依類似方式，如本文所說明態樣之不同具體實施例可以互相組合，例如：根據第七態樣中與某些劑量療程有關之具體實施例用於治療疾病或病症之抗體或抗原結合性片段可與根據第七態樣中與排除某些個體群組接受治療有關之具體實施例用於治療疾病或病症之抗體或抗原結合性片段組合。由此組合之結果，本發明係有關一種採用某些劑量療程用於治療之抗體或其抗原結合性片段，其中排除某些個體群組接受治療。
熟悉此相關技術者咸了解其他可產生本發明不同態樣及具體實施例 之合適組合之較佳具體實施例。
如本文所說明之本發明醫藥用途亦有關一種由指定抗體或其抗原結合性片段、指定醫藥組成物，等等於製造醫藥，用於治療一或多種如本文所說明疾病或病症上之用途。
操作本發明之較佳抗體
下列章節說明可用於操作本發明所有二十一態樣之抗體及其抗原結合性片段之功能與結構特徵。因此，如：“較佳具體實施例中”、“有些具體實施例中”、“另一項較佳具體實施例中”之說法及類似說法均應了解係指本發明第一態樣、本發明第二態樣、本發明第三態樣、本發明第四態樣、本發明第五態樣、本發明第六態樣、本發明第七態樣、本發明第八態樣、本發明第九態樣、本發明第十態樣、本發明第十一態樣、本發明第十二態樣、本發明第十三態樣、本發明第十四態樣、本發明第十五態樣、本發明第十六態樣、本發明第十七態樣、本發明第十八態、本發明第十九態樣、本發明第二十態樣及本發明第二十一態樣之具體實施例。
適用於操作本發明之所有抗體或其抗原結合性片段可特異性結合hPCSK9。本發明之任何態樣之佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段為重組人類抗體或其片段。更明確具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段為可特異性結合hPCSK9並中和PCSK9活性之完全人類單株抗體或其抗原結合性片段。
適用於本發明之mAb可為全長度(例如：IgG1或IgG4抗體)或可僅包含抗原-結合部份(例如：Fab、F(ab’)2或scFv片段)，且可經修飾以影響功能性，例如：以消除殘留效應子功能(Reddy等人(2000)J.Immunol.164：1925-1933)。
較佳具體實施例中，抗體或其抗原結合性片段之特徵在於以下一項或 多項：(i)可以使血清總膽固醇比投藥前濃度降低至少約25至約35%，並持續降低至少24天期，較佳為使血清總膽固醇降低至少約30-40%；(ii)可以使血清LDL膽固醇比投藥前濃度降低至少約65-80%，並持續降低至少24天期；(iii)可以使血清三酸甘油酯比投藥前濃度降低至少約25-40%；(iv)可在不降低血清HDL膽固醇或不會使血清HDL膽固醇比投藥前濃度降低超過5%下，達成(i)-(iii)中一項或多項；(v)可在對肝功能(如ALT及AST測定值所測定)之影響極低或沒有可測得之影響下，達成(i)-(iii)中一項或多項。
較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段之特徵在於以下一項或多項：(i)可以使血清LDL膽固醇比投藥前濃度降低至少約40-70%，並持續降低至少60或90天期；(ii)可以使血清三酸甘油酯比投藥前濃度降低至少約25-40%；(iii)不會降低血清HDL膽固醇或不會使血清HDL膽固醇比投藥前濃度降低超過5%。
一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段之特徵在於其係與包含hPCSK9(SEQ ID NO：755)之胺基酸殘基238之表位結合。更明確之具體實施例中，該抗體或抗原結合性片段係與包含hPCSK9(SEQ ID NO：755)之位置238、153、159及343中一個或多個胺基酸殘基之表位結合。更明確之具體實施例中，該抗體或其片段之特徵在於其係與不包含SEQ ID NO：755之位置192、194、197及/或237之胺基酸殘基之表位結合。
一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段之特徵在於其係與包 含hPCSK9(SEQ ID NO：755)之胺基酸殘基366之表位結合。更明確之具體實施例中，該抗體或抗原結合性片段係與包含hPCSK9(SEQ ID NO：755)之位置147、366及380中一個或多個胺基酸殘基之表位結合。更明確之具體實施例中，該抗體或該抗體之抗原結合性片段之特徵在於其係與不包含SEQ ID NO：755之位置215或238之胺基酸殘基之表位結合.
一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含選自下列所組成群組中之重鏈可變區(HCVR)：SEQ ID NO：2、18、22、26、42、46、50、66、70、74、90、94、98、114、118、122、138、142、146、162、166、170、186、190、194、210、214、218、234、238、242、258、262、266、282、286、290、306、310、314、330、334、338、354、358、362、378、382、386、402、406、410、426、430、434、450、454、458、474、478、482、498、502、506、522、526、530、546、550、554、570、574、578、594、598、602、618、622、626、642、646、650、666、670、674、690、694、698、714、718、722、738及742，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列。一項具體實施例中，該HCVR包含選自下列各物所組成群中之胺基酸序列：SEQ ID NO：50、66、70、74、90、94、122、138、142、218、234、238、242、258、262、314、330及334。更明確之具體實施例中，該HCVR包含SEQ ID NO：90或218。
一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段進一步包含選自下列所組成群組中之輕鏈可變區(LCVR)：SEQ ID NO：10、20、24、34、44、48、58、68、72、82、92、96、106、116、120、130、140、144、154、164、168、178、188、192、202、212、216、226、236、240、250、260、264、274、284、288、298、308、312、322、332、336、346、356、360、370、 380、384、394、404、408、418、428、432、442、452、456、466、476、480、490、500、504、514、524、528、538、548、552、562、572、576、586、596、600、610、620、624、634、644、648、658、668、672、682、692、696、706、716、720、730、740及744，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列。一項具體實施例中，該LCVR包含選自下列所組成群組中之胺基酸序列：SEQ ID NO：58、68、72、82、92、96、130、140、144、226、236、240、250、260、264、322、332及336。更明確之具體實施例中，該LCVR包含SEQ ID NO：92或226。
在明確具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含選自下列所組成群組中之HCVR及LCVR(HCVR/LCVR)成對序列：SEQ ID NO：2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260、262/264、266/274、282/284、286/288、290/298、306/308、310/312、314/322、330/332、334/336、338/346、354/356、358/360、362/370、378/380、382/384、386/394、402/404、406/408、410/418、426/428、430/432、434/442、450/452、454/456、458/466、474/476、478/480、482/490、498/500、502/504、506/514、522/524、526/528、530/538、546/548、550/552、554/562、570/572、574/576、578/586、594/596、598/600、602/610、618/620、622/624、626/634、642/644、646/648、650/658、666/668、670/672、674/682、690/692、694/696、698/706、714/716、718/720、722/730、738/740及742/744。一項具體實施例中，該HCVR及LCVR成對序列包含以下之一：SEQ ID NO：50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、122/130、138/140、142/144、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260、262/264、 314/322、330/332及334/336。在較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90所示之HCVR胺基酸序列及如SEQ ID NO：92所示之LCVR胺基酸序列。另一項較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：218所示之HCVR胺基酸序列及如SEQ ID NO：226所示之LCVR胺基酸序列。
較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含選自下列所組成群組中之重鏈CDR3(HCDR3)功能域：SEQ ID NO：8、32、56、80、104、128、152、176、200、224、248、272、296、320、344、368、392、416、440、464、488、512、536、560、584、608、632、656、680、704及728，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列；及選自下列所組成群組中之輕鏈CDR3(LCDR3)功能域：SEQ ID NO：16、40、64、88、112、136、160、184、208、232、256、280、304、328、352、376、400、424、448、472、496、520、544、568、592、616、640、664、688、712及736，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列。一項具體實施例中，該HCDR3/LCDR3成對序列係選自下列各物所組成群中：SEQ ID NO：56/64、80/88、128/136、224/232、248/256及320/328。在更佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：80所示之HCDR3功能域及如SEQ ID NO：88所示之LCDR3功能域。另一項較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：224所示之HCDR3功能域及如SEQ ID NO：232所示之LCDR3功能域。
另一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段進一步包含重鏈CDR1(HCDR1)功能域，其係選自下列所組成群組中：SEQ ID NO：4、28、52、76、100、124、148、172、196、220、244、268、292、316、340、364、 388、412、436、460、484、508、532、556、580、604、628、652、676、700及724，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列；重鏈CDR2(HCDR2)功能域，其係選自下列所組成群組中：SEQ ID NO：6、30、54、78、102、126、150、174、198、222、246、270、294、318、342、366、390、414、438、462、486、510、534、558、582、606、630、654、678、702及726，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列；輕鏈CDR1(LCDR1)功能域，其係選自下列所組成群組中：SEQ ID NO：12、36、60、84、108、132、156、180、204、228、252、276、300、324、348、372、396、420、444、468、492、516、540、564、588、612、636、660、684、708及732，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列；及輕鏈CDR2(LCDR2)功能域，其係選自下列所組成群組中：SEQ ID NO：14、38、62、86、110、134、158、182、206、230、254、278、302、326、350、374、398、422、446、470、494、518、542、566、590、614、638、662、686、710及734，或具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之其實質上相似序列。一項具體實施例中，該重鏈及輕鏈CDR序列包含選自下列所組成群組中之序列：SEQ ID NO：52、54、56、60、62、64；76、78、80、84、86、88；124、126、128、132、134、136；220、222、224、228、230、232；244、246、248、252、254、256；及316、318、320、324、326、328。更明確具體實施例中，該CDR序列包含SEQ ID NO：76、78、80、84、86、88；或220、222、224、228、230、232。在較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88所示之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列。另一項較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：220、222、224、 228、230及232所示之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列。
在相關具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含重鏈及輕鏈CDR功能域，其係含在選自下列所組成群組中之重鏈及輕鏈成對序列之內：SEQ ID NO：2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260、262/264、266/274、282/284、286/288、290/298、306/308、310/312、314/322、330/332、334/336、338/346、354/356、358/360、362/370、378/380、382/384、386/394、402/404、406/408、410/418、426/428、430/432、434/442、450/452、454/456、458/466、474/476、478/480、482/490、498/500、502/504、506/514、522/524、526/528、530/538、546/548、550/552、554/562、570/572、574/576、578/586、594/596、598/600、602/610、618/620、622/624、626/634、642/644、646/648、650/658、666/668、670/672、674/682、690/692、694/696、698/706、714/716、718/720、722/730、738/740及742/744。一項具體實施例中，該CDR序列係含在選自下列成對胺基酸序列之HCVR及LCVR之內：SEQ ID NO：50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、122/130、138/140、142/144、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260、262/264、314/322、330/332及334/336。更明確具體實施例中，該CDR序列係包含在選自SEQ ID NO：90/92或218/226之HCVR/LCVR序列之內。在較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。另一項較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：218/226所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。
一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含由選自下列所組成群組中之核酸序列：SEQ ID NO：1、17、21、25、41、45、49、65、69、73、89、93、97、113、117、121、137、141、145、161、165、169、185、189、193、209、213、217、233、237、241、257、261、265、281、285、289、305、309、313、329、333、337、353、357、361、377、381、385、401、405、409、425、429、433、449、453、457、473、477、481、497、501、505、521、525、529、545、549、553、569、573、577、593、597、601、617、621、625、641、645、649、665、669、673、689、693、697、713、717、721、737及741，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相同序列編碼之HCVR。一項具體實施例中，該HCVR係由選自下列各物所組成群中之核酸序列編碼：SEQ ID NO：49、65、69、73、89、93、121、137、141、217、233、237、241、257、261、313、329及333。更明確具體實施例中，該HCVR係由選自SEQ ID NO：89及217所組成群中之核酸序列編碼。
一項具體實施例中，該抗體或其片段進一步包含由選自下列所組成群組中之核酸序列：SEQ ID NO：9、19、23、33、43、47、57、67、71、81、91、95、105、115、119、129、139、143、153、163、167、177、187、191、201、211、215、225、235、239、249、259、263、273、283、287、297、307、311、321、331、335、345、355、359、369、379、383、393、403、407、417、427、431、441、451、455、465、475、479、489、499、503、513、523、527、537、547、551、561、571、575、585、595、599、609、619、623、633、643、647、657、667、671、681、691、695、705、715、719、729、739及743，或與其具有90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相同序列編碼之LCVR。一項具體實施例中，該LCVR 係由選自下列所組成群組中之核酸序列編碼：SEQ ID NO：57、67、71、81、91、95、129、139、143、225、235、239、249、259、263、321、331及335。更明確具體實施例中，該LCV係由選自SEQ ID NO：91及225所組成群中之核酸序列編碼。
一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含由選自下列所組成群組中之核苷酸序列：SEQ ID NO：7、31、55、79、103、127、151、175、199、223、247、271、295、319、343、367、391、415、439、463、487、511、535、559、583、607、631、655、679、703及727，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相同序列編碼之HCDR3功能域；及由選自下列所組成群組中之核苷酸序列：SEQ ID NO：15、39、63、87、111、135、159、183、207、231、255、279、303、327、351、375、399、423、447、471、495、519、543、567、591、615、639、663、687、711及735，或與其具有90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相同序列編碼之LCDR3功能域。一項具體實施例中，該HCDR3及LCDR3包含分別由下列核酸序列編碼之成對序列：SEQ ID NO：55/63、79/87、127/135、223/231、247/255及319/327。更明確具體實施例中，該HCDR3及LCDR3包含由SEQ ID NO：79/87及223/231之核酸序列編碼之成對序列。
另一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段進一步包含：由選自下列所組成群組中之核苷酸序列：SEQ ID NO：3、27、51、75、99、123、147、171、195、219、243、267、291、315、339、363、387、411、435、459、483、507、531、555、579、603、627、651、675、699及723，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相同序列編碼之HCDR1功能域；由選自下列所組成群組中之核苷酸序列： SEQ ID NO：5、29、53、77、101、125、149、173、197、221、245、269、293、317、341、365、389、413、437、461、485、509、533、557、581、605、629、653、677、701及725，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相同序列編碼之HCDR2功能域；由選自下列所組成群組中之核苷酸序列：SEQ ID NO：11、35、59、83、107、131、155、179、203、227、251、275、299、323、347、371、395、419、443、467、491、515、539、563、587、611、635、659、683、707及731，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相同序列編碼之LCDR1功能域；及由選自下列各物所組成群中之核苷酸序列：ID NO：13、37、61、85、109、133、157、181、205、229、253、277、301、325、349、373、397、421、445、469、493、517、541、565、589、613、637、661、685、709及733，或與其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性之實質上相同序列編碼之LCDR2功能域。一項具體實施例中，該重鏈及輕鏈CDR序列係由選自下列所組成群組中之核酸序列編碼：SEQ ID NO：51、53、55、59、61、63；75、77、79、83、85、87；123、125、127、131、133、135；219、221、223、227、229、231；243、245、247、251、253、255；及315、317、319、323、325、327。更明確具體實施例中，該重鏈及輕鏈CDR序列係由SEQ ID NO：75、77、79、83、85、87；及219、221、223、227、229、231之核酸序列編碼。
另一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段包含HCDR3及LCDR3，其中HCDR3包含如式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20(SEQ ID NO：747)之胺基酸序列，其中X1為Ala，X2為Arg或Lys，X3為Asp，X4為Ser或Ile，X5為Asn或Val，X6為Leu或Trp，X7為Gly或Met，X8為Asn或Val，X9 為Phe或Tyr，X10為Asp，X11為Leu或Met，X12為Asp或不存在，X13為Tyr或不存在，X14為Tyr或不存在，X15為Tyr或不存在，X16為Tyr或不存在，X17為Gly或不存在，X18為Met或不存在，X19為Asp或不存在，及X20為Val或不存在；及LCDR3包含如式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：750)之胺基酸序列，其中X1為Gln或Met，X2為Gln，X3為Tyr或Thr，X4為Tyr或Leu，X5為Thr或Gln，X6為Thr，X7為Pro，X8為Tyr或Leu，及X9為Thr。
另一項具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段進一步包含如式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：745)之HCDR1序列，其中X1為Gly，X2為Phe，X3為Thr，X4為Phe，X5為Ser或Asn，X6為Ser或Asn，X7為Tyr或His，及X8為Ala或Trp；如式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：746)之HCDR2序列，其中X1為Ile，X2為Ser或Asn，X3為Gly或Gln，X4為Asp或Ser，X5為Gly，X6為Ser或Gly，X7為Thr或Glu，及X8為Thr或Lys；如式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(SEQ ID NO：748)之LCDR1序列，其中X1為Gln，X2為Ser，X3為Val或Leu，X4為Leu，X5為His或Tyr，X6為Arg或Ser，X7為Ser或Asn，X8為Asn或Gly，X9為Asn，X10為Arg或Asn，X11為Asn或Tyr，及X12為Phe或不存在；如式X1-X2-X3(SEQ ID NO：749)之LCDR2序列，其中X1為Trp或Leu，X2為Ala或Gly，及X3為Ser。
另一項具體實施例中，抗體或其抗原結合性片段為人類抗-PCSK9抗體或其抗原結合性片段，其包含由衍生自VH、DH及JH生殖細胞序列之核苷酸序列節段所編碼之重鏈可變區(HCVR)，及衍生自VK及JK生殖細胞序列之核苷酸序列節段所編碼之輕鏈可變區(LCVR)，其中該生殖細胞序列為(a)VH基因節段3-23、DH基因節段7-27、JH基因節段2、VK基因節段4-1 及JK基因節段2；或(b)VH基因節段3-7、DH基因節段2-8、JH基因節段6、VK基因節段2-28及JK基因節段4。
較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段係與包含如SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88所示或如SEQ ID NO：220、222、224、228、230及232所示之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列之抗體結合在hPCSK9之相同表位上。
較佳具體實施例中，該抗體或其抗原結合性片段係與包含如SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88所示或如SEQ ID NO：220、222、224、228、230及232所示之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列之抗體競爭結合至hPCSK9。
本發明包括具有經修飾糖基化型態之抗-PCSK9抗體。有些應用中，排除不需要之糖基化位點可能為適用之修飾法，或例如：排除岩藻糖部份體可提高抗體依賴性之細胞毒性(ADCC)功能(參見Shield等人(2002)JBC 277：26733)。在其他應用中，可進行糖基化修飾法，以修飾補體依賴性細胞毒性(CDC)。
人類抗體製法
於轉殖基因之小鼠中產生人類抗體之方法係已知(參見例如：US 6,596,541,Regeneron Pharmaceuticals,VELOCIMMUNETM)。VELOCIMMUNETM技術涉及產生轉殖基因小鼠，其具有包含以操縱方式連接內因性小鼠恆定區位置之人類重鏈及輕鏈可變區之基因組，使得該小鼠可產生包含人類可變區與小鼠恆定區之抗體，可因應抗原性刺激產生反應。單離編碼該抗體之重鏈及輕鏈可變區之DNA，並以操縱方式連接編碼人類重鏈及輕鏈恆定區之DNA。然後於可以表現完全人類抗體之細胞中表現該DNA。在明確具體實施例中，該細胞為CHO細胞。
抗體在醫療上適用於阻斷配體-受體交互作用或抑制受體組份交互作 用，而非透過固定補體及參與補體依賴性細胞毒性(CDC)來殺死細胞，或透過抗體-依賴性細胞-媒介細胞毒性(ADCC)來殺死細胞。因此該抗體之恆定區對抗體固定補體及媒介細胞-依賴性細胞毒性之能力上具有重要性。因此，可依據是否需要抗體媒介細胞毒性來選擇抗體之同型。
人類抗體可呈兩種與鉸鏈異質性有關之型式。其中一種型式中，抗體分子包含穩定之四條鏈構造，約150-160kDa，其中二聚體係利用中間重鏈二硫鍵連接在一起。第二種型式中，該二聚體未利用中間鏈二硫鍵連接，且由共價偶合之輕鏈及重鏈形成約75-80kDa之分子(半抗體)。此等型式即使經過親和性純化法也很難分離。
第二種型式在各種不同完整IgG同型中出現頻率係由(但不限於)與抗體之鉸鍊區同型有關之結構而定。人類IgG4鉸鏈之鉸鍊區中單一胺基酸取代可以顯著減少該第二種型式(Angal等人(1993)Molecular Immunology 30：105)至使用人類IgG1鉸鏈時常見之程度。本發明包括在鉸鏈、CH2或CH3區中產生一或多種可能在例如：製造上所需之突變之抗體，用於改善所需抗體型之產量。
通常，使用所需抗原對VELOCIMMUNETM小鼠進行攻毒，自表現該抗體之小鼠中回收淋巴細胞(如：B-細胞)。該淋巴細胞可與骨髓瘤細胞株融合，製備永生融合瘤細胞株，並篩選此等融合瘤細胞株並選拔判別可以產生針對所需抗原之特異性抗體之融合瘤細胞株。可單離編碼重鏈與輕鏈之可變區之DNA，並連接重鏈與輕鏈之所需同型恆定區。此等抗體蛋白質可於細胞(如：CHO細胞)中產生。或者，可以直接自抗原-特異性淋巴細胞中單離編碼抗原-特異性嵌合抗體或輕鏈及重鏈之可變區功能域之DNA。
首先，單離具有人類可變區與小鼠恆定區之高親和性嵌合抗體。如下文所述，分析該抗體特徵，並選拔所需特徵，包括親和性、選擇性、表位 等。改用所需人類恆定區置換小鼠恆定區，以產生本發明之完全人類抗體，例如：野生型或經修飾IgG1或IgG4(例如：SEQ ID NO：751、752、753)。雖然所選拔之恆定區可能隨特定用途變化，但高親和性抗原-結合性及標靶特異性特徵仍留在可變區中。
表位圖譜分析及相關技術
為了篩選可結合特定表位之抗體(例如：彼等可阻斷IgE與其高親和性受體結合之抗體)，可以進行例行之交叉阻斷分析法，如：說明於”抗體(Antibodies)，Harlow及Lane(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harb.,NY)”。其他方法包括丙胺酸掃瞄突變株、肽墨點法(Reineke(2004)Methods Mol Biol 248：443-63)(本文明確揭示之內容已以引用之方式完全併入本文中)或肽裂解分析法。此外，亦可採用如：表位切除法、表位萃取法及抗原之化學修飾法(Tomer(2000)Protein Science 9：487-496)(本文明確揭示之內容已以引用之方式完全併入本文中)。
術語"表位"係指可與B及/或T細胞反應之抗原上之位點。B-細胞表位可由連續胺基酸或不連續胺基酸與蛋白質之三級折疊結構並列形成。由連續胺基酸形成之表位通常在經過變性溶劑處理後仍會存留，而由三級折疊結構形成之表位則通常在經過變性溶劑處理後流失。表位通常在獨特之空間構形中包括至少3個，更常為至少5個或8至10個胺基酸。
利用修飾法進行之特徵分析法(Modification-Assisted Profiling)(MAP)亦稱為基於抗原結構之抗體特徵分析法(ASAP)，係一種將大量針對相同抗原之單株抗體(mAb)依據各抗體對化學性或酵素性修飾抗原表面之結合型態相似性來分類(US 2004/0101920，本文明確揭示之內容已以引用之方式完全併入本文中)。各分類可反映該獨特表位係與由另一類代表之表位完全不同或有部份重疊。此技術可以快速過濾遺傳上相同之mAb，因此讓特徵分 析法著重在遺傳上不同之mAb。當應用在融合瘤篩選法時，MAP有助於判別可產生具有所需特徵之mAb之罕見融合瘤純系。MAP可用於將本發明抗-PCSK9 mAb分成結合不同表位之mAb群組。
各種不同具體實施例中，該抗-hPCSK9抗體或抗體之抗原結合性片段可與催化性功能域內之表位結合，其係SEQ ID NO：755之約153至425；更明確言之，該表位為約153至約250或約250至約425；更明確言之，本發明抗體或抗體片段係與約153至約208、約200至約260、約250至約300、約275至約325、約300至約360、約350至約400、及/或約375至約425片段內之表位結合。
各種不同具體實施例，該抗-hPCSK9抗體或抗體之抗原結合性片段係與前肽功能域內之表位結合(SEQ ID NO：755之殘基31至152)；更明確言之，該表位為約殘基31至約殘基90或約殘基90至約殘基152；更明確言之，本發明抗體或抗體片段係與約殘基31至約殘基60、約殘基60至約殘基90、約殘基85至約殘基110、約殘基100至約殘基130、約殘基125至約殘基150、約殘基135至約殘基152、及/或約殘基140至約殘基152之片段內之表位結合。
有些具體實施例中，該抗-hPCSK9抗體或抗體之抗原結合性片段係與C-末端功能域內之表位結合(SEQ ID NO：755之殘基426至692)；更明確言之，該表位為約殘基426至約殘基570或約殘基570至約殘基692；更明確言之，本發明之抗體或抗體片段係與約殘基450至約殘基500、約殘基500至約殘基550、約殘基550至約殘基600、及/或約殘基600至約殘基692之片段內之表位結合。
有些具體實施例中，該抗體或抗體片段係與包括超過一個在催化性、前肽或C-末端功能域內及/或在二個或三個不同功能域內所例舉之表位(例 如：在催化性及C-末端功能域內或在前肽及催化性功能域內或在前肽、催化性及C-末端功能域內之表位)結合。
有些具體實施例中，該抗體或抗原結合性片段係與包含hPCSK9(SEQ ID NO：755)之胺基酸殘基238之hPCSK9上之表位結合。其實驗結果(參見US 2010/0166768)顯示，當D238突變時，mAb 316P之KD使結合親和性降低>400倍(由~1 x10-9M至~410 x10-9M)及T1/2縮短>30倍(從~37分鐘縮短成~1分鐘)。明確具體實施例中，該突變為D238R。在明確具體實施例中，本發明抗體或抗原結合性片段係與包含位置153、159、238及343中二個或更多個胺基酸殘基之hPCSK9之表位結合。
如過去所述(參見US 2010/0166768)，胺基酸殘基153、159或343之突變會造成親和性降低約5至10倍並同樣造成T1/2縮短。在明確具體實施例中，該突變為S153R、E159R及/或D343R。
有些具體實施例中，該抗體或抗原結合性片段係與包含hPCSK9(SEQ ID NO：755)之胺基酸殘基366之hPCSK9上表位結合。實驗結果(參見US 2010/0166768)顯示，當E366突變時，mAb 300N之親和性降低約50倍(~0.7 x10-9M至~36 x10-9M)並同樣縮短T1/2(從~120分鐘縮短至~2分鐘)。明確具體實施例中，該突變為E366K。
本發明包括可與如本文所說明任何明確抗體實例之相同表位結合之抗-PCSK9抗體。同樣地，本發明亦包括可與如本文所說明任何明確抗體實例競爭結合PCSK9或PCSK9片段之抗-PCSK9抗體。
很容易採用相關技藝上已知之例行方法判斷抗體是否與抗-PCSK9參考抗體之相同表位結合或與其競爭結合。例如：測定該試驗抗體是否與本發明抗-PCSK9參考抗體之相同表位結合時，由該參考抗體與PCSK9蛋白質或肽在飽和條件下結合。隨後，分析該試驗抗體與PCSK9分子結合之能 力。若該試驗抗體可在與抗-PCSK9參考抗體達飽和結合度後再與PCSK9結合時，則可判斷該試驗抗體係與該抗-PCSK9參考抗體結合在不同表位上。另一方面，若試驗抗體無法在與抗-PCSK9參考抗體達飽和結合度後再與PCSK9分子結合時，則該試驗抗體係與本發明抗-PCSK9參考抗體結合在相同表位上。
為了判斷該抗體是否與抗-PCSK9參考抗體競爭結合，分兩個方向進行上述結合性分析法：第一個方向，讓參考抗體在飽和條件下與PCSK9分子結合，然後分析試驗抗體與PCSK9分子之結合性。第二個方向，讓試驗抗體在飽和條件下與PCSK9分子結合，然後分析該參考抗體與PCSK9分子之結合性。若這兩個方向中，僅第一種(飽和)抗體可以與PCSK9分子結合時，則其結論為該試驗抗體與參考抗體競爭結合至PCSK9。熟悉此相關技術者咸了解，會與參考抗體競爭結合之抗體不一定會與參考抗體結合在相同表位上，但可能利用與重疊或相鄰表位結合而在立體上阻斷其與參考抗體結合。
若兩個抗體分別競爭抑制(阻斷)另一個抗體與抗原結合時，則此二種抗體係結合相同或重疊之表位。亦即如競爭性結合分析法所測定(參見，例如：Junghans等人，Cancer Res.1990 50：1495-1502)，其中一種抗體在過量1-、5-、10-、20-或100-倍下可以抑制另一種抗體之結合性達至少50%，但較佳為75%、90%或甚至99%。或者，若已降低或消除其中一種抗體之結合性之抗原中基本上所有胺基酸均突變造成另一種抗體之結合性降低或消除時，則這兩種抗體具有相同表位。若已降低或消除其中一種抗體之結合性之部份胺基酸突變造成另一種抗體之結合性降低或消除時，則這兩種抗體具有重疊表位。
然後可進行其他例行實驗(例如：肽突變及結合性分析)來確認該試驗 抗體所觀察到之缺乏結合性事實上是否歸因於與參考抗體結合在相同表位或因立體性阻擋(或其他現象)造成無法觀察到結合性。這種實驗可採用ELISA、RIA、表面電漿共振法、流式細胞計或相關技藝上可採用任何其他定量或定性抗體-結合分析法進行。
明確具體實施例中，本發明包含與SEQ ID NO：755之PCSK9蛋白質結合之抗-PCSK9抗體或抗體之抗原結合性片段，其中在抗體或其片段與PCSK9及變異體PCSK9蛋白質之間之結合性係抗體或其片段與SEQ ID NO：755之PCSK9蛋白質之間之結合性之50%以下。一項明確具體實施例中，該變異體PCSK9蛋白質在選自位置153、159、238及343所組成群中包含至少一個殘基突變。更明確之具體實施例中，該至少一個突變為S153R、E159R、D238R及/或D343R。另一項明確具體實施例中，該變異體PCSK9蛋白質在選自位置366所組成群中包含至少一個殘基突變。一項明確具體實施例中，該變異體PCSK9蛋白質在選自位置147、366及380所組成群中包含至少一個殘基突變。更明確之具體實施例中，該突變為S147F、E366K及V380M。
免疫共軛物
本發明包括一種與醫療性部份體(“免疫共軛物”)(如：細胞毒素、化療藥物、免疫抑制劑或放射性同位素)共軛之人類抗-PCSK9單株抗體。細胞毒素劑包括任何對細胞有害之製劑。用於形成免疫共軛物之合適細胞毒素劑及化療劑實例係相關技藝上已知，參見例如：WO 05/103081。
雙特異性
本發明抗體可為單特異性、雙特異性或多特異性。多特異性mAb可針對一種標靶多肽上之不同表位或可包含針對超過一種標靶多肽之抗原-結合功能域。參見例如：Tutt等人(1991)J.Immunol.147：60-69。該人類抗 -PCSK9 mAb可連接另一種功能性分子(例如：另一種肽或蛋白質)或與其共同表現。例如：抗體或其片段可功能性連接(例如：利用化學偶合法、基因融合法、非共價結合法或其他方法)一或多種其他分子部份體，如：另一種抗體或抗體片段，以製成具有第二結合特異性之雙特異性或多特異性抗體。
本發明可採用之雙特異性抗體格式實例涉及使用第一免疫球蛋白(Ig)CH3功能域及第二Ig CH3功能域，其中該第一及第二Ig CH3功能域之差異在於至少一個胺基酸，及其中至少一個胺基酸差異使得該雙特異性抗體對蛋白質A之結合性比沒有胺基酸差異之特異性抗體之結合性降低。一項具體實施例中，該第一Ig CH3功能域會結合蛋白質A，而第二Ig CH3功能域則包含會降低或破壞蛋白質A結合性之突變，如：H95R修飾法(採用IMGT外顯子編號(exon numbering)；依據EU編號為H435R)。第二CH3可進一步包含Y96F修飾法(採用IMGT；依據EU為Y436F)。其他可出現在第二CH3之修飾法包括：IgG1抗體之D 16E、L18M、N44S、K52N、V57M及V82I(採用IMGT；及依據EU為D356E、L358M、N384S、K392N、V397M及V422I)；IgG2抗體之N44S、K52N，及V82I(採用IMGT；及依據EU為N384S、K392N及V422I)；及IgG4抗體之Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q，及V82I(採用IMGT；及依據EU為Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q及V422I)。上述雙特異性抗體格式之變異均包括在本發明範圍內。
生物等效物
本發明抗-PCSK9抗體及抗體片段包括其胺基酸序列不同於彼等所說明mAb之胺基酸序列，但仍保留其與人類PCSK9之結合能力之蛋白質。此等變異體mAb及抗體片段包含不同於母序列之一或多個胺基酸之增加、 刪除或取代，但仍具有基本上與所說明mAb同等之生物活性。同樣地，本發明抗-PCSK9抗體-編碼DNA序列包括不同於所揭示母序列之一或多個核苷酸之增加、刪除或取代，但仍可編碼基本上與本發明抗-PCSK9抗體或抗體片段具生物等效性之抗-PCSK9抗體或抗體片段。此等變異體胺基酸及DNA序列實例已如上說明。
若兩種抗原-結合性蛋白質或抗體在例如：依相同莫耳劑量，在類似實驗條件下投藥(不論單一劑量或多重劑量)時，吸收速率及程度上均未顯示顯著差異性而成為醫藥等效物或替代藥物時，則視其為生物等效物。有些抗體若具有相同吸收程度，但不同吸收速率仍可視為等效物或替代藥物，且可能因故意造成此等吸收速率差異而且會在標籤上反映，且基本上不會在例如：慢性用法中對達成體內有效濃度造成影響，且對所研究之該特定藥品沒有顯著醫學效應時，仍可視為生物等效物。一項具體實施例中，兩種抗原-結合性蛋白質之間若在其安全性、純度及藥效沒有臨床上顯著差異時，仍可視為生物等效物。
一項具體實施例中，若患者可在參考產品與生物產品之間轉換一次或多次而沒有提高不良效應風險之可能性時，包括與沒有轉換下之持續療法比較時，沒有出現臨床上顯著之免疫性變化或有效性降低時，則視這兩種抗原-結合性蛋白質為生物等效物。
一項具體實施例中，若這兩種抗原-結合性蛋白質對所利用之病症或病症群在已知機轉程度上具有相同作用機轉，則視其為生物等效物。
可採用活體內或活體外方法證實生物等效性。生物等效性測定法包括例如：(a)於人類或其他哺乳動物中之活體內試驗，其中以時間為函數，測定血液、血漿、血清或其他生物體液中抗體或其代謝物之濃度；(b)與人類活體內生體可用性數據呈相關性且合理估測該生體可用性之活體外試驗；(c) 於人類或其他哺乳動物體內進行之活體內試驗，其中以時間為函數測定抗體(或其標靶)之適當急性藥理效應；及(d)在控制良好之臨床試驗中建立抗體之安全性、效力或生體可用性或生物等效性。
本發明抗-PCSK9抗體之生物等效性變異體之構築法為例如：製造殘基或序列之各種不同取代或刪除生物活性不需要之末端或內部殘基或序列。例如：可刪除生物活性不需要之半胱胺酸殘基，或可利用其他胺基酸置換，以防止在恢復活性時形成不必要或不正確之分子內二硫鍵。
治療族群
本發明提供一種為需要本發明組成物之人類患者治療之方法。雖然改變生活型態及常用藥物治療法經常可以成功降低膽固醇濃度，但並非所有患者均可採用此等策略達到所建議之目標膽固醇濃度。儘管採用積極的傳統療法，但仍有各種不同病症(如：家族性高膽固醇血症(FH))似乎會抗拒降低LDL-C濃度。同合子及雜合子家族性高膽固醇血症(hoFH、heFH)為一種與早熟型動脈粥狀硬化血管疾病有關之病症。然而，經診斷罹患hoFH之患者大多對傳統藥物療法沒有反應，且治療選擇性有限。明確言之，使用藉由抑制膽固醇合成及上調肝內LDL受體來降低LDL-C之史塔汀素類治療時，可能對其LDL受體已不存在或有缺陷之患者之效應很低。最近報告提出使用最高劑量史塔汀素類治療罹患基因型確認hoFH之患者時，僅使LDL-C平均降低約20%以下。在此療程中增加10mg/天之抑特邁(ezetimibe)，可使LDL-C濃度一共降低27%，離最佳效果還很遠。同樣地許多患者對史塔汀素類沒有反應、使用史塔汀素類療法之控制效果不佳或無法耐受史塔汀素類療法；通常，此等患者無法利用替代治療法控制膽固醇。仍需要可以解決目前治療選擇的缺點的新治療法來滿足大量醫學需求。
可採用本發明醫療法治療之特定族群包括適合進行LDL血漿析離術 之個體、出現PCSK9-活化突變之個體(獲得功能的突變，“GOF”)、罹患雜合子家族性高膽固醇血症(heFH)之個體；罹患無法耐受史塔汀素類或無法使用史塔汀素類控制之原發性高膽固醇血症之個體；及有發展出高膽固醇血症之風險而可預防性治療之個體。其他適應症包括與續發原因(如：第2型糖尿病、鬱積性黃膽肝病疾病(原發性膽汁肝硬化)、腎病症候群、甲狀腺功能不足症、肥胖)有關之高血脂症及血脂異常症；及預防及治療動脈粥狀硬化及心血管疾病。然而，依據上述疾病及病症之嚴重性而定，本發明抗體及抗原-結合性片段之治療禁用於某些疾病及病症。
醫療投藥法及調配物
本發明提供一種包含本發明SK9抗體或其抗原結合性片段之醫療組成物。根據本發明之醫療組成物將使用合適之載劑、賦形劑及其他可加至調配物中以改善運送、傳遞、耐受性，等等之製劑投藥。可在所有醫藥化學家習知之配方中發現許多種合適調配物：雷氏醫藥學(Remington's Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Company,Easton,PA。此等調配物包括例如：散劑、糊劑、油膏、凍膠、蠟類、油類、脂質、含脂(陽離子或陰離子性)囊胞(如：LIPOFECTINTM)、DNA共軛物、無水吸收性糊劑、水包油性及油包水性乳液、聚乙二醇(carbowax)乳液(各種不同分子量之聚乙二醇)、半固態凝膠，及含聚乙二醇之半固態混合物。亦參見Powell等人"非經腸式調配物之賦形劑概論(Compendium of excipients for parenteral formulations)" PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311。
其劑量可隨接受投藥之個體之年齡及體型、目標疾病、病症、投藥途徑，及類似因素變化。當使用本發明抗體治療成年患者與PCSK9有關之各種不同病症及疾病(包括高膽固醇血症)、與LDL及脫輔基脂蛋白B有關之病變，及脂質代謝病變，等等時，其通常宜採用約0.01至約20mg/kg體重， 更佳為約0.02至約7、約0.03至約5、或約0.05至約3mg/kg體重之單一劑量經靜脈內投與本發明抗體。可以依病症之嚴重性而定調整治療頻率與時間期。
已知可用於投與本發明醫藥組成物之各種不同系統，例如：囊封於脂質體內、微粒子、微膠囊、可以表現突變株病毒之重組細胞、由受體媒介之胞吞作用(參見，例如：Wu等人(1987)J.Biol.Chem.262：4429-4432)。投入之方法包括(但不限於)：經皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬腦膜上及經口途徑。該組成物可採用任何方便途徑投藥，例如：輸液或快速注射、透過上皮或黏膜層(例如：口腔黏膜、直腸及腸黏膜，等等)吸收，且可與其他生物活性劑共同投藥。可全身或局部投藥。
該醫藥組成物亦可在囊胞(特定言之脂質體)中傳送(參見Langer(1990)Science 249：1527-1533；Treat等人(1989)之”用於傳染病及癌症療法之脂質體(Therapy of Infectious Disease and Cancer)，Lopez Berestein與Fidler(編輯)，Liss,New York,pp.353-365；Lopez-Berestein，如上述文獻，pp.317-327；一般參見如上述文獻)。
某些情況下，該醫藥組成物可採用控制釋放系統傳送。一項具體實施例中，可使用幫浦(參見如上述Langer之文獻；Sefton(1987)CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。另一項具體實施例中，可使用聚合性材料；參見”控制釋放之醫學應用(Medical Applications of Controlled Release)，Langer與Wise(編輯)，CRC出版社，Bocaraton,Florida(1974)。另一項具體實施例中，可在接近組成物之標靶鄰近處放置控制釋放系統，因此僅需要全身劑量之一部份。(參見，例如：如上述Goodson之文獻”控制釋放之醫學應用(Medical Applications of Controlled Release)，vol.2,pp.115-138,1984)。
該注射製劑可包括經靜脈內、皮下、皮內及肌內注射、點滴，等等之 劑型。此等注射製劑可採用已公開之方法製備。例如：該注射製劑製法可為例如：由上述抗體或其鹽在常用於注射之無菌水性介質或油性介質中溶解、懸浮或乳化。可作為注射用之水性介質為例如：生理食鹽水、包含葡萄糖及其他輔劑之等滲溶液，等等，其可組合使用適當溶解劑，如：醇類(例如：乙醇)、多元醇(例如：丙二醇、聚乙二醇)、非離子性表面活性劑[例如：聚山梨酸酯80、HCO-50(氫化蓖麻油之聚氧乙烯(50mol)加合物)]，等等。可使用之油性介質為例如：芝麻油、大豆油，等等，其可與溶解組合使用，如：苯甲酸苯甲酯、苯甲醇，等等。所製成之注射液最好填充至適當安瓿中。本發明醫藥組成物可使用標準針頭與針筒，經皮下或靜脈內傳送。此外，經皮下傳送時，很容易利用筆型傳送裝置傳送本發明醫藥組成物。此等筆型傳送裝置可以重覆使用或可為拋棄式。重覆使用式筆型傳送裝置通常利用包含醫藥組成物之可置換卡管。一旦卡管內所有醫藥組成物均投藥且卡管排空後，即可拋棄，並換上包含醫藥組成物之新卡管。該筆型傳送裝置即可重覆使用。在可拋棄式筆型傳送裝置中，沒有可以置換之卡管。反而可以使用裝置中儲槽內之醫藥組成物重新填充該可拋棄式筆型傳送裝置。一旦該儲槽中之醫藥組成物用完時，即拋棄整個裝置。
有許多種重覆使用式筆型及自動注射器傳送裝置可用於皮下傳送本發明醫藥組成物。其中幾項實例包括(但當然不限於)：AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock，英國)、DISETRONICTM筆(Disetronic Medical Systems,Burghdorf，瑞士)、HUMALOG MIX 75/25TM筆、HUMALOGTM筆、HUMALIN 70/30TM筆(Eli Lilly及Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTM I、II及III(Novo Nordisk,Copenhagen，丹麥)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen，丹麥)、BDTM筆(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM及OPTICLIKTM (sanofi-aventis,Frankfurt，德國)，等等。可用於皮下傳送本發明醫藥組成物之拋棄式筆型傳送裝置包括(但當然不限於)：SOLOSTARTM筆(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)，及tKWIKPENTM(Eli Lilly)。
如上述經口或非經腸式使用之醫藥組成物宜製成適合活性成份劑量之單位劑型。此等單位劑型包括例如：錠劑、丸劑、膠囊、注射劑(安瓿)、栓劑，等等。上述抗體之含量通常為每單位劑型包含約4至約500mg或約5至約500mg；尤其在注射劑型中，上述抗體之較佳含量為約5至約100mg或約5至400mg(如：每1ml注射液含約50至約200mg)，而其他劑型則含約10至約250mg或至約500mg。
本發明提供醫療方法，其中本發明抗體或抗體片段適用於治療與涉及hPCSK9之各種不同病症有關之高膽固醇血症。本發明抗-PCSK9抗體或抗體片段特別適合治療高膽固醇血症，等等。組合療法可包括本發明抗-PCSK9抗體與例如：一或多種以下任何製劑：(1)可藉由抑制3-羥基-3-甲基戊二基(HMG)-輔酶A(CoA)還原酶而誘發細胞耗盡膽固醇合成之製劑，如：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、普瓦史塔汀；(2)可抑制膽固醇吸收及/或膽酸再吸收之製劑；(3)可提高脂蛋白新陳代謝之製劑(如：菸鹼)；及在消除膽固醇上扮演重要角色之LXR轉錄因子之活化劑，如：22-羥基膽固醇或如：抑特邁(ezetimibe)加上西瓦史塔汀之固定組合；史塔汀素類併用膽酸樹脂(例如：消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來維能(colesevelam))、菸鹼與史塔汀素類之固定組合(例如：菸鹼與洛伐史塔汀)；或併用其他降脂劑，如：ω-3-脂肪酸乙酯(例如：歐妙(omacor))。
圖1顯示接受抗-PCSK9抗體316P治療之三組患者之LDL-膽固醇 (LDL-C)濃度相對於基線值之下降百分比。此等患者群組為：(1)罹患家族性高膽固醇血症(HeFH)之患者；(2)罹患其他原發性高膽固醇血症(nonFH)且接受膳食控制與穩定阿托史塔汀療法之患者；及(3)罹患其他型原發性高膽固醇血症(nonFH)且僅接受膳食控制之患者。於第1、29及43天經皮下投與一劑50mg抗-PCSK9抗體。接受抗體組患者(50-mg-FH-無；50-mg-FH-有；50-mg-組合)之結果係以實線表示，而接受安慰劑組患者(PBO-FH-無；PBO-FH-有；PBO-組合)之結果則以虛線表示。
圖2顯示接受抗-PCSK9抗體316P治療之三組患者之LDL-膽固醇(LDL-C)濃度相對於基線值之下降百分比。此等患者群組為：(1)罹患家族性高膽固醇血症(HeFH)之患者；(2)罹患其他原發性高膽固醇血症(nonFH)且接受膳食控制與穩定阿托史塔汀療法之患者；及(3)罹患其他型原發性高膽固醇血症(nonFH)且僅接受膳食控制之患者。於第1、29及43天經皮下投與一劑100mg抗-PCSK9抗體。接受抗體組患者(100-mg-FH-無；100-mg-FH-有；100-mg-組合)之結果係以實線表示，而接受安慰劑組患者(PBO-FH-無；PBO-FH-有；PBO-組合)之患者之結果則以虛線表示。
圖3顯示接受抗-PCSK9抗體316P治療之三組患者之LDL-膽固醇(LDL-C)濃度相對於基線值之下降百分比。此等患者群組為：(1)罹患家族性高膽固醇血症(HeFH)之患者；(2)罹患其他原發性高膽固醇血症(nonFH)且接受膳食控制與穩定阿托史塔汀療法之患者；及(3)罹患其他型原發性高膽固醇血症(nonFH)且僅接受膳食控制之患者。於第1、29及43天經皮下投與一劑150mg抗-PCSK9抗體。接受抗體組患者(150-mg-FH-無；150-mg-FH-有；150-mg-組合)之結果係以實線表示，而接受安慰劑組患者(PBO-FH-無；PBO-FH-有；PBO-組合)之結果則以虛線表示。
圖4顯示針對正接受阿托史塔汀以外之降脂治療法或在篩選前沒有接 受穩定劑量阿托史塔汀10mg至少6周之患者或未曾接受過藥物治療之患者之研究法2之研究設計。
圖5顯示針對篩選前正接受阿托史塔汀10mg穩定劑量至少6周之患者之研究法2之研究設計。
圖6顯示研究法1中在穩定阿托史塔汀治療12周下接受抗體316P之患者之LDL-C平均值之分佈及LOCF(最後觀察值推估)。該研究法之設計為評估抗體316P對具有升高之LDL-C(>100mg/dL或2.59mmol/L)且接受穩定劑量阿托史塔汀(10mg、20mg或40mg)治療之高膽固醇血症患者之效力及安全性。在導入期間，若患者還沒準備好，則讓患者接受阿托史塔汀穩定化治療(10mg、20mg或40mg)。再經過一周後，患者依IVRS/IWRS之1：1：1：1：1：1比例隨機分配至6個治療組(安慰劑組、316P 50mg E2W、316P 100mg E2W、316P 150mg E2W、316P 200mg E4W、316P 300mg E4W)，並依雙盲方式治療約12周。依據隨機分組前接受之阿托史塔汀劑量隨機分組。在雙盲治療期間，患者每2周回到原地接受研究治療法(316P或安慰劑組)。繼雙盲治療期之後為8周追蹤期。由圖6可見，除了接受安慰劑之患者外，所有治療組之LDL-C濃度均在整個研究期間出現顯著且持續降低。
下文將列出本發明有些較佳態樣及具體實施例：
與患者族群相關之態樣-A)
1.一種治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該有此需要之個體屬於以下一種或多種個體群組： (i)血清LDL膽固醇(LDL-C)濃度為至少100mg/dL，[至少130mg/dL、至少160mg/dL/至少200mg/dL]之個體；(ii)血清HDL-C濃度低於40mg/dL之個體；(iii)血清膽固醇濃度為至少200mg/dL[240mg/dL]之個體；(iv)血清三醯基甘油濃度為至少150mg/dL[至少200mg/dL；至少500mg/dL]之個體，其中該三醯基甘油濃度係在禁食至少8小時後測定；(v)至少35歲以上[至少40/50/55/60/65/70歲以上]之個體；(vi)75歲以下[65/60/55/50/45/40歲]之個體；(vii)BMI為25[26/27/28/29/30/31/32/33/34/35/36/37/38/39]或以上之個體；(viii)男性個體；(ix)女性個體；(x)其中投與該抗體或其抗原結合性片段可使血清LDL-C濃度比投藥前濃度降低至少30mg/dL[40mg/dL；50mg/dL；60mg/dL；70mg/dL]之個體；或(xi)其中投與該抗體或其抗原結合性片段可使血清LDL-C濃度比投藥前濃度降低至少20%[30%；40%；50%；60%]之個體。
2.一種治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該有此需要之個體不屬於以下一種或多種個體群組：(i)吸煙者； (ii)70歲或以上的人；(iii)高血壓患者；(iv)懷孕婦女；(v)計劃懷孕婦女；(vi)哺乳中婦女；(vii)正罹患或曾罹患肝臟疾病的人；(viii)曾出現任何無法解釋之肝功能血液試驗異常的人；(ix)飲酒過量的人；(x)有腎臟問題的患者；(xi)甲狀腺功能不足患者；(xii)肌肉病變患者；(xiii)過去在接受降脂質藥物治療期間曾發生肌肉問題之患者；(xiv)有嚴重呼吸問題之患者；(xv)正接受一或多種以下藥物之患者：改變免疫系統運作方式之醫藥(例如：環胞素(ciclosporin)或抗組織胺)、抗生素或抗真菌醫藥(例如：紅黴素、克拉黴素(clarithromycin)、克康那唑(ketoconazole)、抑康那唑(itraconazole)、立汎黴素(rifampicin)、褐黴素(fusidic acid))、調節脂質濃度之醫藥(例如：吉非貝齊(gemfibrozil)、考來替泊(colestipol))、鈣通道阻斷劑(例如：維拉帕米(verapamil)、迪心贊(diltiazem))、調節心跳節律之醫藥(毛地黃(digoxin)、胺碘酮(amiodarone))、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如：奈非那福(nelfinavir))、華法靈(warfarin)、口服避孕藥、制酸劑或金絲桃草(St.John’s Wort)；或(xvi)每天飲用0.1升以上葡萄柚汁的人； (xvii)體質量指數(BMI)超過40的人；(xviii)體質量指數(BMI)小於18的人；(xix)第1型或第2型糖尿病患者；(xx)B型肝炎或C型肝炎陽性患者；或(xxi)已知對單株抗體療法敏感的人。
3.一種特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其係用於治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症，其中該抗體或其抗原結合性片段係投與屬於以下至少一種個體群組之個體：(i)血清LDL-C濃度為至少100mg/dL[至少130mg/dL/至少160mg/dL/至少200mg/dL]之個體；(ii)血清HDL-C濃度低於40mg/dL之個體；(iii)血清膽固醇濃度為至少200mg/dL[240mg/dL]之個體；(iv)血清三醯基甘油濃度為至少150mg/dL[至少200mg/dL；至少500mg/dL]之個體，其中該三醯基甘油濃度係在禁食至少8小時後測定；(v)至少35歲以上[至少40/50/55/60/65/70歲以上]之個體；(vi)75歲以下[65/60/55/50/45/40歲]之個體；(vii)BMI為25[26/27/28/29/30/31/32/33/34/35/36/37/38/39]或以上之個體；(viii)男性個體；(ix)女性個體； (x)其中投與該抗體或其抗原結合性片段可使血清LDL-C濃度比投藥前濃度降低至少20mg/dL[30mg/dL；40mg/dL；50mg/dL；60mg/dL；70mg/dL]之個體；或(xi)其中投與該抗體或其抗原結合性片段可使血清LDL-C濃度比投藥前濃度降低至少10%[20%；30%；40%；50%；60%]之個體。
4.一種特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其係用於治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症，其中該抗體或其抗原結合性片段係投與不屬於以下一種或多種個體群組：(i)吸煙者；(ii)70歲或以上的人；(iii)高血壓患者；(iv)懷孕婦女；(v)計劃懷孕婦女；(vi)哺乳中婦女；(vii)正罹患或曾罹患肝臟疾病的人；(viii)曾出現任何無法解釋之肝功能血液試驗異常的人；(ix)飲酒過量的人；(x)有腎臟問題的患者；(xi)甲狀腺功能不足患者；(xii)肌肉病變患者；(xiii)過去在接受降脂質藥物治療期間曾發生肌肉問題之患者； (xiv)有嚴重呼吸問題之患者；(xv)正接受一或多種以下藥物之患者：改變免疫系統運作方式之醫藥(例如：環胞素(ciclosporin)或抗組織胺)、抗生素或抗真菌醫藥(例如：紅黴素、克拉黴素(clarithromycin)、克康那唑(ketoconazole)、抑康那唑(itraconazole)、立汎黴素(rifampicin)、褐黴素(fusidic acid))、調節脂質濃度之醫藥(例如：吉非貝齊(gemfibrozil)、考來替泊(colestipol))、鈣通道阻斷劑(例如：維拉帕米(verapamil)、迪心贊(diltiazem))、調節心跳節律之醫藥(毛地黃(digoxin)、胺碘酮(amiodarone))、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如：奈非那福(nelfinavir))、華法靈(warfarin)、口服避孕藥、制酸劑或金絲桃草(St.John’s Wort)；或(xvi)每天飲用0.1升以上葡萄柚汁的人；(xvii)體質量指數(BMI)超過40的人；(xviii)體質量指數(BMI)小於18的人；(xix)第1型或第2型糖尿病患者；(xx)B型肝炎或C型肝炎陽性患者；或(xxi)已知對單株抗體療法敏感的人。
5.如態樣1或2之方法或如態樣2或3之抗體，其中該受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症係利用PCSK9拮抗劑緩解、改善、抑制或預防。
6.如態樣1至5中任一項之方法或抗體，其中該受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症係選自下列所組成群組中：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病。
7.如態樣1至6中任一項之方法或抗體，其中該有此需要之個體係適合 進行LDL血漿析離術之個體、出現PCSK9-活化突變之個體、罹患雜合子家族性高膽固醇血症之個體、罹患無法使用史塔汀素類控制之原發性高膽固醇血症之個體、有發展出高膽固醇血症風險之個體、罹患高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化或心血管疾病之個體。
8.如態樣1至7中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段為重組人類抗體或其片段。
9.如態樣1至8中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段之特徵在於以下一項或多項：(i)可使血清總膽固醇比投藥前濃度降低至少約25至約35%，並持續降低至少24天期；(ii)可使血清LDL膽固醇比投藥前濃度降低至少約65-80%，並持續降低至少24天期；(iii)可使血清三酸甘油酯比投藥前濃度降低至少約25-40%；(iv)可在不降低血清HDL膽固醇下或不使血清HDL膽固醇比投藥前濃度降低超過5%下達成(i)至(iii)中一項或多項；(v)可在對肝功能(由ALT及AST測定值決定)之影響很小或沒有可測得之影響下達成(i)至(iii)中一項或多項。
10.如態樣1至9中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段包含-選自下列所組成群組中之重鏈CDR3(HCDR3)功能域：SEQ ID NO：8、32、56、80、104、128、152、176、200、224、248、272、296、320、344、368、392、416、440、464、488、512、536、560、584、608、632、656、680、704及728；及 -選自下列所組成群組中之輕鏈CDR3(LCDR3)功能域：SEQ ID NO：16、40、64、88、112、136、160、184、208、232、256、280、304、328、352、376、400、424、448、472、496、520、544、568、592、616、639、664、688、712及736。
11.如態樣1至9中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。
12.如態樣11之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88所示之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列。
13.如態樣12之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90所示之HCVR胺基酸序列及如SEQ ID NO：92所示之LCVR胺基酸序列。
14.如態樣1至9中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段係與包含如SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88所示之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列之抗體結合在hPCSK9之相同表位上。
15.如態樣1至9中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段係與包含如SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88所示之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列之抗體競爭結合至hPCSK9。
16.如態樣1至15中任一項之方法或抗體，其進一步包括：對個體投與劑量在0.05mg至100mg之間之醫療量HMG-CoA還原酶抑制劑。
17.如態樣16之方法或抗體，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為史塔汀素類。
18.如態樣17之方法或抗體，其中該史塔汀素類係選自下列各物所組成群中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、及普瓦史塔汀。
19.如態樣18之方法或抗體，其中該史塔汀素類為-西利史塔汀，其每日投藥劑量為0.05mg至2mg之間；-阿托史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間；-西瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間；-比達史塔汀，其每日投藥劑量為0.2mg至100mg之間；-樂瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間；-福瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間；-洛伐史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間；或-普瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間。
20.一種製造物品，其包含：(a)包裝材料；(b)特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段；及(c)含在包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示接受該抗體或抗原結合性片段治療之患者可以治療選自下列所組成群組中之疾病或病症：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病，且進一步指示屬於態樣1所述之一或多種個體族群才可以接受治療。
21.一種製造物品，其包含(a)包裝材料；(b)特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段；及(c)含在包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示接受該抗體或抗原結 合性片段治療之患者可以治療選自下列所組成群組中之疾病或病症：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病，且進一步指示該抗體或其抗原結合性片段禁用於屬於態樣2所述之一或多種個體族群。
22.根據態樣20或21之製造物品，其中該抗體或抗原結合性片段為如態樣3至19中任一項明確說明之抗體或抗原結合性片段。
23.根據態樣20至22中任一項之製造物品，其中該標籤或包裝插頁包含有關如態樣1、2或5-19中任一項之治療方法之參考文獻。
24.一種測試特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段於治療選自：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病所組成群中之疾病或病症之效力之方法，該方法包括：使用該抗體或其抗原結合性片段治療選定之患者族群，其中該族群中各患者之LDL膽固醇(LDL-C)濃度超過100mg/dL；及測定該抗體或其抗原結合性片段之效力，其係在投與該抗體或其抗原結合性片段之前及之後測定該患者族群之LDL-C濃度，其中使至少75%患者族群之LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少25%時，則表示該抗體或其抗原結合性片段可有效治療該患者族群中之該疾病或病症；其中各患者屬於態樣1所述之一或多種個體族群。
25.一種測試特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段於治療選自：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病所組成群組中之疾病或病症之效力之方法，該方法包括：測定已用於接受該抗體或其抗原結合性片段治療之選定患者族群中之抗體或其抗原結合性片段之效力，其中該族群中各患者 之LDL膽固醇(LDL-C)濃度超過100mg/dL，其係在投與該抗體或其抗原結合性片段之前及之後測定該患者族群之LDL-C濃度，其中使至少75%患者族群之LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少25%時，則表示該抗體或其抗原結合性片段可有效治療該患者族群中之該疾病或病症；其中各患者屬於態樣1所述之一或多種個體族群。
26.如態樣25之方法，其中該族群中各患者在接受該抗體或其抗原結合性片段治療之前曾接受投與史塔汀素類至少6周進行降脂治療。
27.如態樣24至26中任一項之方法，其中該抗體或抗原結合性片段為如態樣3至19中任一項明確說明之抗體或抗原結合性片段。
28.如態樣24至27中任一項之方法，其中該選定之患者族群接受或曾接受根據態樣1、2或5至19中任一項之治療方法治療。
29.一種測試化合物在個體中降低膽固醇濃度之效力之方法，其包括以下步驟：(a)提供囓齒動物；(b)對該囓齒動物投與可特異性結合PCSK9之抗體或其抗原結合性片段；(c)對該囓齒動物投與試驗化合物；(d)測定該試驗化合物於囓齒動物中之效應，其中該膽固醇濃度比對照動物之膽固醇濃度降低時，表示該試驗化合物可有效降低該個體之膽固醇濃度，其中該對照動物與該囓齒動物為相同物種，且其中該對照動物未曾接受過試驗化合物攻毒。
與患者族群有關之態樣-B)
1.一種治療罹患其特徵在於低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度升高之疾 病或病變之個體之方法，其包括：(a)選出一位血中LDL-C濃度超過100mg/dL之個體；及(b)對該個體投與包含可特異性結合人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(hPCSK9)之抗體或其抗原結合性片段；藉以為有此需要之個體降低膽固醇濃度。
2.如態樣1之方法，其中該疾病或病症係選自下列所組成群組中：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症，及動脈粥狀硬化。
3.如態樣1之方法，其中該疾病或病症為原發性高膽固醇血症或家族性高膽固醇血症。
4.如態樣1之方法，其中該疾病或病症為無法使用史塔汀素類控制之高膽固醇血症。
5.如態樣1之方法，其中該個體之體質量指數(BMI)低於18kg/m2或高於40kg/m2。
6.如態樣1之方法，其中該個體過去未曾接受降膽固醇膳食控制。
7.如態樣1之方法，其中該個體過去未曾服用阿托史塔汀以外之降膽固醇藥物。
8.如態樣7之方法，其中該阿托史塔汀之投藥量為每天約10mg。
9.如態樣7之方法，其中該降膽固醇藥物係選自下列所組成群組中：纖維酸衍生物(fibrates)、膽酸樹脂類、菸鹼、腸膽固醇吸收(ICA)阻斷劑及ω-3脂肪酸。
10.如態樣9之方法，其中該菸鹼之投藥量為每天500mg以上。
11.如態樣9之方法，其中該ω-3脂肪酸之投藥量為每天1000mg以上。
12.如態樣1之方法，其中該個體沒有罹患糖尿病。
13.如態樣12之方法，其中該糖尿病為第1型糖尿病。
14.如態樣12之方法，其中該糖尿病為第2型糖尿病。
15.如態樣12之方法，其中該第2型糖尿病係使用胰島素治療。
16.如態樣12之方法，其中該個體血中糖化血色素濃度超過或等於8.5%。
17.如態樣1之方法，其中該個體之B及C型肝炎表面抗原呈陰性反應。
18.如態樣1之方法，其中該個體之血中三酸甘油酯濃度高於350mg/dL。
19.如態樣1之方法，其中該個體每立方毫米血液之嗜中性白血球數低於1500個。
20.如態樣1之方法，其中該個體每立方毫米血液之血小板數低於100,000個。
21.如態樣1之方法，其中該個體為女性。
22.如態樣21之方法，其中該個體沒有懷孕。
23.如態樣1之方法，其中該個體之血中促甲狀腺激素濃度高於正常值之下限及低於正常值之上限。
24.如態樣23之方法，其中該個體之血清肌胺酸低於正常值上限之1.4倍。
25.如態樣1之方法，其中該個體為男性。
26.如態樣25之方法，其中該個體之血清肌胺酸低於正常值上限之1.5倍。
27.如態樣1之方法，其中該個體之天冬胺酸轉胺酶含量比正常值上限低兩倍。
28.如態樣1之方法，其中該個體之丙胺酸轉胺酶含量比正常值上限低兩倍。
29.如態樣1之方法，其中該抗體或抗原-結合性片段之投藥劑量在約5mg 至約500mg之範圍內。
30.如態樣29之方法，其中該抗體或抗原-結合性片段之投藥劑量在約50mg至約300mg之範圍內。
31.如態樣29之方法，其中該抗體係每個第四周投與200至300mg之間。
32.如態樣29之方法，其中該抗體或抗原-結合性片段之投藥劑量為約150mg。
33.如態樣1之方法，其中該抗體或其抗原結合性片段係每隔一周投藥給個體(E2W)。
34.如態樣1之方法，其中該抗體或其抗原結合性片段係每個第四周投藥給個體(E4W)。
35.如態樣1之方法，其中該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。
36.如態樣1之方法，其中該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列。
37.如態樣1之方法，其中該抗體或其抗原結合性片段與包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之抗體或抗原結合性片段競爭結合至hPCSK9。
38.如態樣1之方法，其中該抗體係經皮下投藥。
39.如態樣38之方法，其中該抗體係在腹部投藥。
40.如態樣1之方法，其進一步包括對該個體投與HMG-CoA還原酶抑制劑。
41.如態樣40之方法，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之投藥劑量在約0.05mg至100mg之範圍內。
42.如態樣41之方法，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為史塔汀素類。
43.如態樣42之方法，其中該史塔汀素類係選自下列所組成群組中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、及普瓦史塔汀。
44.如態樣42之方法，其中該史塔汀素類為阿托史塔汀，其投藥劑量為10mg或80mg。
45.如態樣44之方法，其中該阿托史塔汀係每天投與約10mg或一天80mg，持續8周。
46.一種為有此需要之個體降低膽固醇濃度之方法，其包括：(a)選出一位血中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度高於100mg/dL之個體；及(b)對該個體投與包含特異性結合人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(hPCSK9)之抗體或其抗原結合性片段之組成物；藉以為有此需要之個體降低膽固醇濃度。
47.如態樣46之方法，其中該疾病或病症係選自下列各物所組成群中：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症及動脈粥狀硬化。
48.如態樣46之方法，其中該疾病或病症為原發性高膽固醇血症或家族性高膽固醇血症。
49.如態樣46之方法，其中該疾病或病症為無法使用史塔汀素類控制之高膽固醇血症。
50.如態樣46之方法，其中該個體之體質量指數(BMI)低於18kg/m2或高於40kg/m2。
51.如態樣46之方法，其中該個體過去未曾接受降膽固醇膳食控制。
52.如態樣46之方法，其中該個體過去未曾服用阿托史塔汀以外之降膽固醇藥物。
53.如態樣52之方法，其中該阿托史塔汀之投藥量為每天約10mg。
54.如態樣52之方法，其中該降膽固醇藥物係選自下列所組成群組中：纖維酸衍生物(fibrates)、膽酸樹脂類、菸鹼、腸膽固醇吸收(ICA)阻斷劑及ω-3脂肪酸。
55.如態樣54之方法，其中該菸鹼之投藥量為每天500mg以上。
56.如態樣54之方法，其中該ω-3脂肪酸之投藥量為每天1000mg以上。
57.如態樣46之方法，其中該個體沒有罹患糖尿病。
58.如態樣57之方法，其中該糖尿病為第1型糖尿病。
59.如態樣57之方法，其中該糖尿病為第2型糖尿病。
60.如態樣57之方法，其中該第2型糖尿病係使用胰島素治療。
61.如態樣57之方法，其中該個體血中糖化血色素濃度超過或等於8.5%。
62.如態樣46方法，其中該個體之B及C型肝炎表面抗原呈陰性反應。
63.如態樣46方法，其中該個體之血中三酸甘油酯濃度高於350mg/dL。
64.如態樣46方法，其中該個體每立方毫米血液之嗜中性白血球數低於1500個。
65.如態樣46方法，其中該個體每立方毫米血液之血小板數低於100,000個。
66.如態樣46之方法，其中該個體為女性。
67.如態樣66之方法，其中該個體沒有懷孕。
68.如態樣46之方法，其中該個體之血中促甲狀腺激素濃度高於正常值之下限及低於正常值之上限。
69.如態樣68之方法，其中該個體之血清肌胺酸低於正常值上限之1.4倍。
70.如態樣1之方法，其中該個體為男性。
71.如態樣70之方法，其中該個體之血清肌胺酸低於正常值上限之1.5倍。
72.如態樣46之方法，其中該個體之天冬胺酸轉胺酶含量比正常值上限低兩倍。
73.如態樣46之方法，其中該個體之丙胺酸轉胺酶含量比正常值上限低兩倍。
74.如態樣46之方法，其中該抗體或抗原-結合性片段之投藥劑量在約5mg至約500mg之範圍內。
75.如態樣74之方法，其中該抗體或抗原-結合性片段之投藥劑量在約50mg至約300mg之範圍內。
76.如態樣74之方法，其中該抗體係每個第四周投與200至300mg之間。
77.如態樣74之方法，其中該抗體或抗原-結合性片段之投藥劑量為約150mg。
78.如態樣46之方法，其中該抗體或其抗原結合性片段係每隔一周投藥給個體(E2W)。
79.如態樣46之方法，其中該抗體或其抗原結合性片段係每個第四周投藥給個體(E4W)。
80.如態樣46之方法，其中該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。
81.如態樣46之方法，其中該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列。
82.如態樣46之方法，其中該抗體或其抗原結合性片段與包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之抗體或抗原結合性片 段競爭結合至hPCSK9。
83.如態樣46之方法，其中該抗體係經皮下投藥。
84.如態樣46之方法，其中該抗體係在腹部投藥。
85.如態樣46之方法，其進一步包括對該個體投與HMG-CoA還原酶抑制劑。
86.如態樣85之方法，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之投藥劑量在約0.05mg至100mg之範圍內。
87.如態樣86之方法，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為史塔汀素類。
88.如態樣87之方法，其中該史塔汀素類係選自下列所組成群組中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、及普瓦史塔汀。
89.如態樣88之方法，其中該史塔汀素類為阿托史塔汀，其投藥劑量為10mg或80mg。
90.如態樣44之方法，其中該阿托史塔汀係每天投與約10mg或一天80mg，持續8周。
與劑量療程相關之態樣-A)
1.一種治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症之方法，其包括：-對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量在5mg至500mg之範圍內，及-對該個體投與醫療量之HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之投藥劑量在0.05mg至100mg之範圍內。
2.一種特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其係用於治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量為5mg至500mg之範圍內，其中該抗體或其抗原結合性片段係進一步與劑量範圍為0.05mg至100mg之HMG-CoA還原酶抑制劑組合投藥。
3.如態樣1之方法或如態樣2之抗體，其中該受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症係利用PCSK9拮抗劑緩解、改善、抑制或預防。
4.如態樣1-3中任一項之方法或抗體，其中該受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症係選自下列所組成群組中：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病。
5.如態樣1至4中任一項之方法或抗體，其中該有此需要之個體係適合進行LDL血漿析離術之個體、出現PCSK9-活化突變之個體、罹患雜合子家族性高膽固醇血症之個體、罹患無法使用史塔汀素類控制之原發性高膽固醇血症之個體、有發展出高膽固醇血症風險之個體、罹患高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化或心血管疾病之個體。
6.如態樣1至5中任一項之方法或抗體，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑係每天投藥三次、每天投藥二次或每天投藥一次。
7.如態樣1至6中任一項之方法或抗體，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑係每天、每隔一天、每個第三天、每個第四天、每個第五天、或每個第六天投藥。
8.如態樣1至6中任一項之方法或抗體，其中該HMG-CoA還原酶抑制 劑係每周、每隔一周、每個第三周、或每個第四周投藥。
9.如態樣1至8中任一項之方法或抗體，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑係早上、中午或晚上投藥。
10.如態樣1至9中任一項之方法或抗體，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為史塔汀素類。
11.如態樣10之方法或抗體，其中該史塔汀素類係選自下列所組成群組中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、及普瓦史塔汀。
12.如態樣11之方法或抗體，其中該史塔汀素類為-西利史塔汀，其每日投藥劑量為0.05mg至2mg之間；-阿托史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間；-西瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間；-比達史塔汀，其每日投藥劑量為0.2mg至100mg之間；-樂瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間；-福瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間；-洛伐史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間；或-普瓦史塔汀，其每日投藥劑量為2mg至100mg之間；
13.如態樣1至12中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段係每隔一周投藥給個體。
14.如態樣1至13中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量在50mg至300mg之範圍。
15.如態樣1至14中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段為重組人類抗體或其片段。
16.如態樣1至15中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性 片段之特徵在於以下一項或多項：(i)可使血清總膽固醇比投藥前濃度降低至少約25至約35%，並持續降低至少24天期；(ii)可使血清LDL膽固醇比投藥前濃度降低至少約65-80%，並持續降低至少24天期；(iii)可使血清三酸甘油酯比投藥前濃度降低至少約25-40%；(iv)在不降低血清HDL膽固醇或不會使血清HDL膽固醇比投藥前濃度降低超過5%下，達成(i)至(iii)中一項或多項；(v)在對肝功能(如ALT及AST測定值所測定)沒有影響或沒測得之影響下，達成(i)至(iii)中一項或多項。
17.如態樣1至16中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段包含-選自下列所組成群組中之重鏈CDR3(HCDR3)功能域：SEQ ID NO：8、32、56、80、104、128、152、176、200、224、248、272、296、320、344、368、392、416、440、464、488、512、536、560、584、608、632、656、680、704及728；及-選自下列所組成群組中之輕鏈CDR3(LCDR3)功能域：SEQ ID NO：16、40、64、88、112、136、160、184、208、232、256、280、304、328、352、376、400、424、448、472、496、520、544、568、592、616、639、664、688、712及736。
18.如態樣1至16中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。
19.如態樣18之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88所示之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列。
20.如態樣19之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90所示之HCVR胺基酸序列及如SEQ ID NO：92所示之LCVR胺基酸序列。
21.如態樣1至16中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段係與包含如SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88所示之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列之抗體結合在hPCSK9之相同表位上。
22.如態樣1至16中任一項之方法或抗體，其中該抗體或其抗原結合性片段係與包含如SEQ ID NO：76、78、80、84、86及88所示之重鏈及輕鏈CDR胺基酸序列之抗體競爭結合至hPCSK9。
23.一種製造物品，其包含(a)包裝材料；(b)特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段；及(c)含在包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示接受該抗體或抗原結合性片段治療之患者可以治療選自下列各物所組成群中之疾病或病症：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病。
24.一種製造物品，其包含(a)包裝材料；(b)特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段；及(c)含在包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示患者使用該抗體或其抗原結合性片段併用史塔汀素類一起治療。
25.一種製造物品，其包含 (a)包裝材料；(b)特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段；及(c)標籤或包裝插頁，其指示患者該抗體或其抗原結合性片段併用史塔汀素類之治療法禁用於屬於下列一或多種群組之患者：(i)吸煙者；(ii)70歲或以上的人；(iii)高血壓患者；(iv)懷孕婦女；(v)計劃懷孕婦女；(vi)哺乳中婦女；(vii)正罹患或曾罹患肝臟疾病的人；(viii)曾出現任何無法解釋之肝功能血液試驗異常的人；(ix)飲酒過量的人；(x)有腎臟問題的患者；(xi)甲狀腺功能不足患者；(xii)肌肉病變患者；(xiii)過去在接受降脂質藥物治療期間曾發生肌肉問題之患者；(xiv)有嚴重呼吸問題之患者；(xv)正接受一或多種以下藥物之患者：改變免疫系統運作方式之醫藥(例如：環胞素(ciclosporin)或抗組織胺)、抗生素或抗真菌醫藥(例如：紅黴素、克拉黴素(clarithromycin)、克康那唑(ketoconazole)、抑康那唑(itraconazole)、立汎黴素(rifampicin)、褐黴素(fusidic acid))、調節脂質濃度之醫藥(例如：吉非貝齊(gemfibrozil)、考來替泊(colestipol))、鈣通道阻斷劑(例如：維拉帕米(verapamil)、迪心贊 (diltiazem))、調節心跳節律之醫藥(毛地黃(digoxin)、胺碘酮(amiodarone))、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如：奈非那福(nelfinavir))、華法靈(warfarin)、口服避孕藥、制酸劑或金絲桃草(St.John’s Wort)；或(xvi)每天飲用0.1升以上葡萄柚汁的人；(xvii)體質量指數(BMI)超過40的人；(xviii)體質量指數(BMI)小於18的人；(xix)第1型或第2型糖尿病患者；(xx)B型肝炎或C型肝炎陽性患者；或(xxi)已知對單株抗體療法敏感的人。
26.根據態樣23至25中任一項之製造物品，其中該抗體或抗原結合性片段為態樣2至22中任一項明確說明之抗體或抗原結合性片段。
27.根據態樣23至26中任一項之製造物品，其中該標籤或包裝插頁包含有關根據態樣1、或3至22中任一項之治療方法之參考文獻。
28.一種測試特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段於治療選自高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病所組成群組中之疾病或病症之效力之方法，該方法包括：使用該抗體或其抗原結合性片段治療選定之患者族群，其中該族群中各患者之LDL膽固醇(LDL-C)濃度超過100mg/dL；及測定該抗體或其抗原結合性片段之效力，其係在投與該抗體或其抗原結合性片段之前及之後測定該患者族群之LDL-C濃度，其中使至少75%患者族群之LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少25%時，則表示該抗體或其抗原結合性片段可有效治療該患者族群中之該疾病或病症。
29.一種測試特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段於治療選自高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症、動脈粥狀硬化及心血管疾病所組成群組中之疾病或病症之效力之方法，該方法包括：測定已用於接受該抗體或其抗原結合性片段治療之選定患者族群中之抗體或其抗原結合性片段之效力，其中該族群中各患者之LDL膽固醇(LDL-C)濃度超過100mg/dL，其係在投與該抗體或其抗原結合性片段之前及之後測定該患者族群之LDL-C濃度，其中使至少75%患者族群之LDL-C濃度比投藥前之濃度下降至少25%時，則表示該抗體或其抗原結合性片段可有效治療該患者族群中之該疾病或病症。
30.如態樣28或29之方法，其中該族群中各患者在接受該抗體或其抗原結合性片段治療之前曾接受投與史塔汀素類至少6周進行降脂治療。
31.如態樣28至30中任一項之方法，其中該抗體或抗原結合性片段為如態樣2至22中任一項明確說明之抗體或抗原結合性片段。
32.如態樣28至31中任一項之方法，其中該選定之患者族群接受或曾接受根據態樣1、或3至22中任一項之治療方法治療。
33.一種包裝，其包含如態樣2至22中一項或多項之抗體或其抗原結合性片段及標籤，該標籤包含印刷說明書，其告知患者該抗體與史塔汀素類之組合治療適用於如態樣4之一或多種適應症。
34.一種包裝，其包含如態樣2至22中一項或多項之抗體或其抗原結合性片段及標籤，該標籤包含印刷說明書，其告知患者該抗體與史塔汀素類之組合治療禁用於屬於下列一或多種群組之患者：(i)吸煙者；(ii)70歲或以上的人； (iii)高血壓患者；(iv)懷孕婦女；(v)計劃懷孕婦女；(vi)哺乳中婦女；(vii)正罹患或曾罹患肝臟疾病的人；(viii)曾出現任何無法解釋之肝功能血液試驗異常的人；(ix)飲酒過量的人；(x)有腎臟問題的患者；(xi)甲狀腺功能不足患者；(xii)肌肉病變患者；(xiii)過去在接受降脂質藥物治療期間曾發生肌肉問題之患者；(xiv)有嚴重呼吸問題之患者；(xv)正接受一或多種以下藥物之患者：改變免疫系統運作方式之醫藥(例如：環胞素(ciclosporin)或抗組織胺)、抗生素或抗真菌醫藥(例如：紅黴素、克拉黴素(clarithromycin)、克康那唑(ketoconazole)、抑康那唑(itraconazole)、立汎黴素(rifampicin)、褐黴素(fusidic acid))、調節脂質濃度之醫藥(例如：吉非貝齊(gemfibrozil)、考來替泊(colestipol))、鈣通道阻斷劑(例如：維拉帕米(verapamil)、迪心贊(diltiazem))、調節心跳節律之醫藥(毛地黃(digoxin)、胺碘酮(amiodarone))、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如：奈非那福(nelfinavir))、華法靈(warfarin)、口服避孕藥、制酸劑或金絲桃草(St.John’s Wort)；或(xvi)每天飲用0.1升以上葡萄柚汁的人；(xvii)體質量指數(BMI)超過40的人； (xviii)體質量指數(BMI)小於18的人；(xix)第1型或第2型糖尿病患者；(xx)B型肝炎或C型肝炎陽性患者；或(xxi)已知對單株抗體療法敏感的人。
35.一種調節血中LDL濃度之方法，其包括：-對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量在5mg至500mg之範圍內，及-對該個體投與醫療量之HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之投藥劑量在0.05mg至100mg之範圍內。
36.一種預防血中LDL濃度(持續)升高之方法，其包括：-對有此需要之個體投與醫療量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量在5mg至500mg之範圍內，及-對該個體投與醫療量之HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之投藥劑量在0.05mg至100mg之範圍內。
37.一種測定醫藥化合物是否可用於緩解、改善、抑制或預防其中受到PCSK9活性或表現影響之疾病或病症之方法，其包括(a)對個體投與特異性結合PCSK9之化合物，較佳為特異性結合PCSK9之抗體或其抗原結合性片段，及(b)測定血液中與來自(a)之化合物結合之PCSK9之比例。
與劑量療程相關之態樣-B)
1.一種治療罹患特徵在於低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度升高之疾病或病變之個體之方法，該方法包括對該個體投與：(1)可特異性結合人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(hPCSK9)之抗體或其抗原結合性片段；及(2)HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量為約5mg至約500mg之範圍內，藉以治療該個體。
2.如態樣1之方法，其中該疾病或病症係選自下列所組成群組中：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症，及動脈粥狀硬化。
3.如態樣1之方法，其中該疾病或病症為原發性高膽固醇血症或家族性高膽固醇血症。
4.如態樣1之方法，其中該疾病或病症為無法使用史塔汀素類控制之高膽固醇血症。
5.如態樣1之方法，其中該抗體或抗原-結合性片段之投藥劑量在約50mg至約300mg之範圍內。
6.如態樣1之方法，其中該抗體或抗原-結合性片段之投藥劑量為約150mg。
7.如態樣1之方法，其中該抗體或其抗原結合性片段係每隔一周投藥給個體(E2W)。
8.如態樣1之方法，其中該抗體或其抗原結合性片段係每個第四周投藥給個體(E4W)。
9.如態樣1之方法，其中該治療法可使血清總膽固醇比投藥前濃度降低至少約25%至約35%，並持續降低至少24天期。
10.如態樣1之方法，其中該治療法可使血清總膽固醇比投藥前濃度降低至少約65%至約80%，並持續降低至少24天期。
11.如態樣1之方法，其中該治療法可使血清三酸甘油酯濃度比投藥前 濃度降低至少約25%至約40%。
12.如態樣1之方法，其中該治療法不會使血清HDL膽固醇比投藥前濃度降低超過5%。
13.如態樣1之方法，其中該治療法對肝功能(如ALT及AST測定值所測定)之影響很小或沒有可測得之影響。
14.如態樣1之方法，其中該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。
15.如態樣1之方法，其中該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列。
16.如態樣1之方法，其中該抗體或其抗原結合性片段與包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之抗體或抗原結合性片段競爭結合至hPCSK9。
17.如態樣1之方法，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之投藥劑量在約0.05mg至100mg之範圍內。
18.如態樣1之方法，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為史塔汀素類。
19.如態樣1之方法，其中該史塔汀素類係選自下列所組成群組中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、及普瓦史塔汀。
20.如態樣1之方法，其中該史塔汀素類為阿托史塔汀，其投藥劑量為10mg或80mg。
21.一種為正接受史塔汀素類療法之個體加強降低LDL-C活性之方法，該方法包括對該個體投與可特異性結合人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(hPCSK9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該抗體或其抗原結合性片段之投藥劑量為約5mg至約500mg之範圍內，藉以加強該個體 之史塔汀素類療法降低LCL-C之活性。
22.如態樣21之方法，其中該個體在接受投與抗體之前對史塔汀素類療產生抗性。
23.如態樣21之方法，其中該個體罹患選自下列所組成群組中之疾病或病症：膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症及動脈粥狀硬化。
24.如態樣21之方法，其中該疾病或病症為原發性高膽固醇血症或家族性高膽固醇血症。
25.如態樣21之方法，其中該抗體或抗原-結合性片段之投藥劑量在約50mg至約300mg之範圍內。
26.如態樣21之方法，其中該抗體或抗原-結合性片段之投藥劑量為約150mg。
27.如態樣21之方法，其中該抗體或其抗原結合性片段係每隔一周投藥給個體(E2W)。
28.如態樣21之方法，其中該抗體或其抗原結合性片段係每個第四周投藥給個體(E4W)。
29.如態樣21之方法，其中該治療法可使血清總膽固醇比投藥前濃度降低至少約25%至約35%並持續至少24天期。
30.如態樣21之方法，其中該治療法可使血清總膽固醇比投藥前濃度降低至少約65%至約80%並持續至少24天期。
31.如態樣21之方法，其中該治療法可使血清三酸甘油酯濃度比投藥前濃度降低至少約25%至約40%。
32.如態樣21之方法，其中該治療法不會使血清HDL膽固醇比投藥前濃度降低超過5%。
33.如態樣21之方法，其中該治療法對肝功能(如ALT及AST之測定值 所測定)之影響很小或沒有可測得之影響。
34.如態樣21之方法，其中該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。
35.如態樣21之方法，其中該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列。
36.如態樣21之方法，其中該抗體或其抗原結合性片段與包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之抗體或抗原結合性片段競爭結合至hPCSK9。
37.如態樣21之方法，其中該史塔汀素類係選自下列所組成群組中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、及普瓦史塔汀。
38.如態樣21之方法，其中該史塔汀素類為阿托史塔汀，其投藥劑量為10mg或80mg。
39.一種醫藥單位劑型，其包含可特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段；及醫藥上可接受之載劑，其中該抗體或抗原結合性片段之所含劑量在約5mg至約500mg之範圍內。
40.如態樣39之劑型，其中該抗體或抗原結合性片段之所含劑量在約50mg至約300mg之範圍內。
41.如態樣39之劑型，其中該抗體或抗原結合性片段之所含劑量為約150mg。
42.如態樣39之劑型，其中該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。
43.如態樣39之劑型，其中該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列。
44.如態樣39之劑型，其中該抗體或其抗原結合性片段係與包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之抗體或抗原結合性片段競爭結合至hPCSK9。
45.如態樣39之劑型，其進一步包含HMG-CoA還原酶抑制劑。
46.如態樣39之劑型，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑之所含劑量在約0.05mg至100mg之範圍內。
47.如態樣39之劑型，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為史塔汀素類。
48.如態樣39之劑型，其中該史塔汀素類係選自下列所組成群組中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、及普瓦史塔汀。
49.如態樣39之劑型，其中該史塔汀素類為阿托史塔汀，其所含劑量為10mg或80mg。
50.一種用於治療個體中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度升高之套組，該套組包含(a)醫藥單位劑型，其包含特異性結合hPCSK9之抗體或其抗原結合性片段；及醫藥上可接受之載劑，其中該抗體或抗原結合性片段之所含劑量在約5mg至約500mg之範圍內；及(b)附有使用說明書之標籤或包裝插頁。
51.如態樣50之套組，其中該標籤指示接受該抗體或抗原結合性片段治療之患者可以治療選自下列所組成群組中之疾病或病症：高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症及動脈粥狀硬化及心血管疾病。
52.如態樣51之套組，其中該疾病或病症為原發性高膽固醇血症或家族性高膽固醇血症。
53.如態樣51之套組，其中該疾病或病症為無法使用史塔汀素類控制之高膽固醇血症。
54.如態樣50之套組，其中該抗體或抗原結合性片段之所含劑量在約50mg至約300mg之範圍內。
55.如態樣50之套組，其中該抗體或抗原結合性片段之所含劑量為約150mg。
56.如態樣50之套組，其中該標籤或包裝插頁指示該抗體或其抗原結合性片段係每隔一周投藥給個體(E2W)。
57.如態樣50之套組，其中該標籤或包裝插頁指示該抗體或其抗原結合性片段係每個第四周投藥給個體(E4W)。
58.如態樣50之套組，其中該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。
59.如態樣50之套組，其中該抗體或抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列。
60.如態樣50之套組，其中該抗體或其抗原結合性片段係與包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之抗體或抗原結合性片段競爭結合至hPCSK9。
61.如態樣50之套組，其進一步包含HMG-CoA還原酶抑制劑。
62.如態樣61之套組，其中該抑制劑之劑量在約0.05mg至100mg之範圍內。
63.如態樣50之套組，其中該HMG-CoA還原酶抑制劑為史塔汀素類。
64.如態樣50之套組，其中該史塔汀素類係選自下列所組成群組中：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀、及普瓦史塔汀。
65.如態樣50之套組，其中該說明書指示該史塔汀素類為阿托史塔汀，且其投藥劑量為10mg或80mg。
66.如態樣50之套組，其中該說明書指示該使用抗體之治療法禁用於屬於下列一或多種群組之患者：(i)吸煙者；(ii)70歲或以上的人；(iii)高血壓患者；(iv)懷孕婦女；(v)計劃懷孕婦女；(vi)哺乳中婦女；(vii)正罹患或曾罹患肝臟疾病的人；(viii)曾出現任何無法解釋之肝功能血液試驗異常的人；(ix)飲酒過量的人；(x)有腎臟問題的患者；(xi)甲狀腺功能不足患者；(xii)肌肉病變患者；(xiii)過去在接受降脂質藥物治療期間曾發生肌肉問題之患者；(xiv)有嚴重呼吸問題之患者；(xv)正接受一或多種以下藥物之患者：改變免疫系統運作方式之醫藥(例如：環胞素(ciclosporin)或抗組織胺)、抗生素或抗真菌醫藥(例如：紅黴素、克拉黴素(clarithromycin)、克康那唑(ketoconazole)、抑康那唑(itraconazole)、立汎黴素(rifampicin)、褐黴素(fusidic acid))、調節脂質濃度之醫藥(例如：吉非貝齊(gemfibrozil)、考來替泊(colestipol))、鈣通道阻斷劑(例如：維拉帕米(verapamil)、迪心贊(diltiazem))、調節心跳節律之醫藥(毛地黃(digoxin)、胺碘酮(amiodarone))、用於治療HIV之蛋白酶抑制劑(例如：奈非那福 (nelfinavir))、華法靈(warfarin)、口服避孕藥、制酸劑或金絲桃草(St.John’s Wort)；或(xvi)每天飲用0.1升以上葡萄柚汁的人；(xvii)體質量指數(BMI)超過40的人；(xviii)體質量指數(BMI)小於18的人；(xix)第1型或第2型糖尿病患者；(xx)B型肝炎或C型肝炎陽性患者；或(xxi)已知對單株抗體療法敏感的人。
與組成物相關之態樣
1.醫藥組成物，其每劑量包含約40至約500mg之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
2.根據態樣1之醫藥組成物，其包含約50mg至約500mg、約50mg至約300mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg之抗體或其抗原結合性片段。
3.根據態樣1或2中一項之醫藥組成物，其包含約150、200或300mg之抗體或其抗原結合性片段。
4.根據態樣1至3中一項之醫藥組成物，其包含有效劑量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，及醫藥上可接受之賦形劑或載劑，其中在投藥後，該劑量足以持續降低低密度脂蛋白(LDL-C)濃度至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23或至少28天。
5.如態樣1至4中一項之醫藥組成物，其中該劑量足以持續降低LDL-C 濃度為期至少14天、28天或1個月。
6.如態樣1至5中一項之醫藥組成物，其進一步包含有效量之HMG-CoA還原酶抑制劑。
7.根據態樣6之醫藥組成物，其中該HMG-CoA抑制劑為史塔汀素類，較佳為選自下列所組成群組中之列表：西利史塔汀、阿托史塔汀、西瓦史塔汀、比達史塔汀、樂瓦史塔汀、福瓦史塔汀、洛伐史塔汀或普瓦史塔汀，且較佳為阿托史塔汀。
8.根據態樣6或7之醫藥組成物，其包含約0.05mg至約100mg、約0.5mg至約100mg、約5mg至約90mg、約10mg、約20mg、約40mg或約80mg之HMG-CoA抑制劑，及較佳為10、約20、約40或約80mg。
9.根據態樣6至8中一項之醫藥組成物，其包含有效劑量之HMG-CoA抑制劑，用於每天投藥一次來降低LDL-D濃度。
10.根據態樣1至9中一項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合性片段具有下列一或多項特徵：a.當投藥給個體時，可使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度比投藥前濃度降低至少約-25%至約-40%，並持續降低至少14天期，其中特定言之若依每兩周投藥療程(每隔一周，E2W)，投藥劑量為約40至約60mg，較佳為約45至約55mg，及更佳為約50mg時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-25%及更佳為至少-30%；b.當投藥給個體時，可使低密度脂蛋白(LDL-C)比投藥前濃度降低至少約-50%至約-65%，並持續降低至少14天期，其中特定言之若投藥劑量為約100mg E2W時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-40%及更佳為至少-45%，c.當投藥給個體時，可使低密度脂蛋白(LDL-C)比投藥前濃度降低 至少約-60%至至少約-75%[例如：至少約-60%、至少約-65%、至少約-70或至少約-75%]，並持續降低至少14天期，其中特定言之當投藥劑量為約150mg E2W時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-55%及更佳為至少-60%，d.當投藥給個體時，可使低密度脂蛋白(LDL-C)比投藥前濃度降低至少約40%至約75%，並持續降低至少28天期，其中特定言之當投藥劑量為約200mg E4W時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-35%及更佳為至少-40%，e.當投藥給個體時，可使低密度脂蛋白(LDL-C)比投藥前濃度降低至少約-50%至約-75%，並持續降低至少28天期，其中特定言之當投藥劑量為約300mg E4W時，較佳係比投藥前濃度持續降低至少-40%及更佳為至少-45%，f.當投藥給個體，特定言之當投藥劑量為約150mg E2W時，可使血清HDL膽固醇濃度比投藥前濃度提高至少2%、至少2.5%、至少3%、至少3.5%、至少4%、至少4.5%、至少5%或至少5.5%，g.當投藥給個體時，對心肌旋轉蛋白濃度之影響很小或沒有可測得之影響，h.當投藥給個體時，可提高以下一項或多項：總-膽固醇濃度、ApoB濃度、非HDL-C濃度、Apo-B/ApoA-1比例。
11.根據態樣1至9中一項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合性片段當投與罹患對抗史塔汀素類型高膽固醇血症個體時，可以克服史塔汀素類抗性。
12.根據態樣1至10中一項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合性片段包含與如SEQ ID NO：90/92所示具有至少98%或99%同一性之實 質上相同序列之HCVR/LCVR成對胺基酸序列之重鏈及輕鏈CDR。
13.根據態樣1至11中一項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：90/92所示之HCVR/LCVR成對胺基酸序列或與其具有至少98%或99%同一性之實質上相同之成對序列。
14.根據態樣1至10中一項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合性片段係與包含如SEQ ID NO：90/92所示HCVR/LCVR成對胺基酸序列之抗體或抗原結合性片段競爭結合至hPCSK9。
15.根據態樣1至13中一項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合性片段係與包含hPCSK9(SEQ ID NO：755)之胺基酸殘基238之表位結合。
16.根據態樣1至14中一項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合性片段係與包含hPCSK9(SEQ ID NO：755)之位置238、153、159及343中一個或多個胺基酸殘基之表位結合。
17.根據態樣1至15中一項之醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合性片段係與不包含hPCSK9(SEQ ID NO：755)中位置192、194、197及/或237之胺基酸殘基之表位結合。
18.根據態樣1至16中一項之醫藥組成物，其包含抗體或其抗原結合性片段，形成供溶解之乾燥調配物，如：冷凍乾燥粉末、凍乾粉末或無水濃縮物。
19.根據態樣1至17中一項之醫藥組成物，其包含抗體或其片段，形成液體調配物，例如：注射或輸液溶液。
20.根據態樣4至18中一項之醫藥組成物，其包含HMG-CoA抑制劑，形成經口調配物，例如：膠囊或錠劑，或形成液體調配物，例如：懸浮液、勻散液或溶液，例如：供經口投藥、注射或輸液。
21.根據態樣19之注射溶液，較佳為每1ml體積包含約40mg至約200mg或約40至約200mg，例如：約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg或約200mg之抗體或其抗原結合性片段。
22.根據態樣17之乾燥調配物，較佳為每劑量包含約40mg至約500mg、50至約500mg、約50至約400、約50至約300例如：約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg，及較佳為50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg，甚至更佳為約150mg、約200mg或約300mg之抗體或其抗原結合性片段。
23.一種抗體或其抗原結合性片段，其係包含在根據態樣1至17中一項之醫藥組成物中。
24.一種單位劑型，其包含根據態樣1至20中一項之醫藥組成物、根據態樣21之注射溶液、根據態樣22之乾燥調配物或根據態樣23之抗體。
25.根據態樣24之單位劑型，其包含約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg或約500mg之抗體或其抗原結合性片段。
26.根據態樣24或25中一項之單位劑型，其包含抗體或其片段，形成供溶解之乾燥調配物，含在密封式容器如：小瓶、安瓿或藥包。
27.根據態樣24或25中一項之單位劑型，其包含抗體或其片段，形成液體調配物，含於密封式容器如：小瓶、藥包、預填充針筒、預填充自動注射器或用於重覆使用式針筒或施藥器之卡管中。
28.根據態樣26或27單位劑型，其中在密閉容器上指示該活性成份之用量。
29.一種製造物品，其包含根據態樣1至20中一項之醫藥組成物、根據 態樣21之液體調配物或根據態樣22之乾燥調配物、根據態樣23之抗體或其抗原結合性片段或根據態樣24至28中一項之一個或多個單位劑型，及容器。
30.根據態樣29之製造物品，其在分開之單位劑型中包含根據態樣23之抗體及根據態樣5至9或20中一項之HMG-CoA抑制劑。
31.根據態樣30製造物品，其包含一或多種下列組份：a.一或多個包含根據態樣23之抗體之單位劑型；b.一或多個包含根據態樣6至9或20中一項之HMG-CoA抑制劑之單位劑型；c.使用說明書；d.施用抗體之裝置，如：針筒。
32.根據態樣31之製造物品，其包含足量單位劑型之抗體，及較佳亦包含HMG-CoA抑制劑，用於單次投與抗體及HMG-CoA抑制劑，用於使用抗體及HMG-CoA抑制劑治療兩周(亦即14天)、用於使用抗體及HMG-CoA抑制劑治療四周(亦即28天)或用於使用抗體及HMG-CoA抑制劑治療一個月。
33.根據態樣32之製造物品，其包含足以供每兩周投藥療程或每個第四周投藥療程或每個月投藥療程用量之單位劑型之抗體。
34.根據態樣32或33之製造物品，其包含足以供每天投藥療程用量之單位劑型之HMG-CoA抑制劑。
35.根據態樣1至20中一項之醫藥組成物或根據態樣21之抗體或其抗原結合性片段，其係用於治療其中受到PCSK9之表現或活性影響之疾病或病症，較佳為用於降低升高之LDL-C(低密切脂蛋白C)濃度。
36.根據態樣35之醫藥組成物或抗體或其抗原結合性片段，其中該疾病 或病症係選自下列所組成群組中：總膽固醇濃度升高、低密度脂蛋白(LDL-C)濃度升高、高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常症，及動脈粥狀硬化，特定言之原發性高膽固醇血症、家族性高膽固醇血症或無法使用史塔汀素類控制之高膽固醇血症。
37.根據態樣35或36之醫藥組成物或抗體或其抗原結合性片段，其中該組成物、抗體或其抗原結合性片段係每隔一周投藥(E2W)、每個第四周投藥(E4W)或每個月一次投藥給個體。
38.根據態樣35至37中一項之醫藥組成物或抗體或其抗原結合性片段，其包括共同投與HMG-CoA抑制劑，較佳為根據態樣7至9或20中一項之HMG-CoA抑制劑。
39.根據態樣38之醫藥組成物或抗體，其中該HMG-CoA抑制劑係一天投藥一次，較佳係每天投藥。
40.一種製備根據態樣1至20中一項之醫藥組成物之方法，其包括由抗體或其抗原結合性片段及可視需要選用之HMG-CoA抑制劑，與一或多種醫藥賦形劑或載劑混合。
41.一種製備根據態樣24至28中一項之單位劑型之方法，其包括稱量根據態樣1至20中一項之醫藥組成物、根據態樣21之抗體、根據態樣22之液體調配物或根據態樣23之乾燥調配物，其包含一個或多個劑量之抗體及視需要選用之HMG-CoA抑制劑，並訂製成為適合呈單位劑型投與人類及/或動物之物理性分離單位。
42.一種製備根據態樣29至34中一項之製造物品之方法，其包括製備根據態樣1至20中一項之醫藥組成物、根據態樣21之抗體、根據態樣22之液體調配物、根據態樣23之乾燥調配物或一個或多個根據態樣24至28中一項之單位劑型，含於容器中。
實例
下列實例係提供彼等熟悉此相關技術者完整的揭示內容及說明如何製備及使用本發明之方法及組成物，且並無意限制本發明者之發明範圍。所採用之數字必需確保其正確性，但應考慮其中有些實驗誤差及偏差。除非另有說明，否則分子量為平均分子量，溫度係以攝氏溫度表示，及壓力為常壓或接近常壓。
研究法1
本研究法為多重中心、隨機、雙盲、平行組、以安慰劑為對照之12周研究法，在患有升高之低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(100mg/dL或2.59mmol/L)之患者中，當以阿托史塔汀(10mg、20mg或40mg)之穩定劑量治療至少6周時，分析抗體316P之效力及安全性。該隨機分配法係依據隨機分配之前所接受之阿托史塔汀劑量分組。經過雙盲期後，患者接受8周之追蹤期。本研究法之主要目的在於評估抗體316P在12周治療之後對LDL-C濃度之影響，並與安慰劑組中LDL-C(100mg/dL或2.59mmol/L)且正接受穩定之阿托史塔汀療法之患者比較。
下列劑量群/劑量療程係評估：50mg、100mg及150mg(每2周(E2W))、200mg及300mg(每4周(E4W))，並與安慰劑組比較。
本研究法一共包括122位患者(安慰劑組20位，50mg E2W組19位，100mg E2W組20位，150mg E2W組20位，200mg E4W組22位，及300mg E4W組21位)。其中46位(37.7%)患者隨機分配至阿托史塔汀10mg組，43位(35.2%)分配至阿托史塔汀20mg組及33位(27.0%)分配至阿托史塔汀40mg組。
挑選患者 合格標準：
-罹患原發性高膽固醇血症且在阿托史塔汀療法之導入期結束(第-1周)時容易具有低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)100mg/dL(2.59mmol/L)之患者(患者正接受阿托史塔汀以外之降脂治療法/或在篩選期之前未曾接受阿托史塔汀10mg、20mg或40mg之穩定劑量至少6周或未曾接受過藥物之患者)。
或
-罹患原發性高膽固醇血症且在篩選期之前曾接受阿托史塔汀之10mg、20mg或40mg穩定劑量治療至少6周且在篩選訪談第-1周時容易具有LDL-C100mg/dL(2.59mmol/L)之患者。
淘汰標準：
-在第-1周(V1)之LDL-C<100mg/dL(<2.59mmol/L)：
○針對正接受阿托史塔汀以外之降脂治療法/或在篩選期之前未曾接受阿托史塔汀10mg、20mg或40mg之穩定劑量至少6周之患者或未曾接受過藥物之患者經過阿托史塔汀(10mg、20mg或40mg)之導入期後。
或
○在篩選訪談第-1周之前接受阿托史塔汀(10mg、20mg或40mg)之穩定劑量治療至少6周後於第一次訪談時之患者。
-在篩選期間使用阿托史塔汀10mg、20mg或40mg以外之史塔汀素類或使用其他降脂藥物，包括(但不限於)：纖維酸衍生物(fibrates)、膽酸樹脂類、菸鹼>500mg、腸膽固醇吸收(ICA)阻斷劑、或ω-3脂肪酸劑量>1000mg。
-於第-7周或第-1周之體質量指數(BMI)<18或>40kg/m2。
-患者過去未曾接受降膽固醇膳食控制。
-第1型糖尿病患者。
-接受胰島素治療之第2型糖尿病患者。
-罹患第2型糖尿病且第-7周或第-1周之HbA1c8.5%(視為控制不良)之患者。
-隨機分配之前之實驗室檢測值：
○B型肝炎表面抗原及/或C型肝炎抗體之試驗呈陽性反應
○於第-7周或第-1周之三酸甘油酯(TG)>350mg/dL(>3.95mmol/L)。
○嗜中性白血球<1,500/mm3及/或血小板<100,000/mm3。
○有懷孕可能性之女性之血清或尿液懷孕試驗呈陽性反應。
○根據中心實驗室之正常值，異常敏感之TSH濃度(>ULN或<LLN)
○由以下決定出現腎臟損傷：
■男性：血清肌酸酐>1.5 x ULN
■女性：血清肌酸酐>1.4 x ULN
○ALT或AST>2xULN
○CPK>3xULN(容許1次重覆實驗)
-所有對程序所授權之背景療法(亦即阿托史塔汀)之禁忌症或出示於國家產品標示(National Product Lableing)中用於定義此等淘汰標準之使用警語/注意事項(若適當時)。
-已知對單株抗體療法敏感。
-懷孕或哺乳中婦女。
-有懷孕可能性且沒有有效避孕方法之女性。
患者族群：
各治療組之間具有一般類似之人口統計學及基線特徵。患者之年齡中值為58.0歲(28.7%患者65歲)，其中患者年齡為24-75歲。治療組之間之基線LDL-C及總-C具有類似之平均值範圍，且LDL-C之範圍在3.214mmol/L至3.500mmol/L之間，及總-C之範圍在5.284mmol/L至5.521mmol/L之間。BMI(kg/m2)在19.7至40.5之間，平均值為29.04及中間值為28.4(63.6%患者之BMI<30及36.4%患者之BMI>30)。根據Fredrickson分類法，122位患者中有80位(65.6%)罹患第IIa型高脂蛋白血症(家族性高膽固醇血症)、41位(33.6%)第IIb型(組合型高血脂症)及1位(0.8%)第IV型(內因性高血脂症)。其中82%患者過去曾接受降脂劑治療，而22%沒有接受過治療。
每位個體之研究期： 參與研究時間期係依患者在篩選時之狀況決定：
˙針對在篩選之前接受阿托史塔汀10mg、20mg或40mg之穩定劑量投藥至少6周之患者，其參與研究期為約21周，包括篩選期1周、雙盲治療期12周及追蹤期8周。
˙針對正接受阿托史塔汀以外之降脂治療法/或在篩選之前未曾接受阿托史塔汀10mg、20mg或40mg穩定劑量至少6周之患者，或未曾接受過藥物治療之患者，該參與研究期為約27周，包括篩選期7周(包括導入期6周)、雙盲治療期12周及追蹤期8周。
活性化合物： 抗體316P：
抗體316P為包含如序列表中SEQ ID NO：90所示HCVR及如SEQ ID NO：92所示LCVR之完全人類抗體。該CDR序列示於SEQ ID NO：76、78及80(重鏈之CDR1、CDR2、CDR3)及SEQ ID NO：84、86及88(輕鏈之CDR1、CDR2、CDR3)。
抗體300N：
抗體300N為包含序列表中如SEQ ID NO：218所示HCVR及如SEQ ID NO：226所示LCVR之完全人類抗體。該CDR序列示於SEQ ID NO：220、222及224(重鏈之CDR1、CDR2、CDR3)及SEQ ID NO：228、230及232(輕鏈之CDR1、CDR2、CDR3)。
分組研究：
第1組：第一組患者接受兩次注射，每次1mL抗體316P，經皮下投與腹部，劑量療程為每兩周投與50mg，治療期為12周；每天投與一次阿托史塔汀10mg、20mg或40mg之穩定劑量作為背景療法。
第2組：第二組患者接受兩次注射，每次1mL抗體316P，經皮下投與腹部，劑量療程為每兩周投與100mg，治療期為12周；每天投與一次阿托史塔汀10mg、20mg或40mg之穩定劑量作為背景療法。
第3組：第三組患者接受兩次注射，每次1mL抗體316P，經皮下投與腹部，劑量療程為每兩周投與150mg，治療期為12周；每天投與一次阿托史塔汀10mg、20mg或40mg之穩定劑量作為背景療法。
第4組：第四組患者接受兩次注射，每次1mL安慰劑溶液，每兩周經皮下投與腹部，治療期為12周；每天投與一次阿托史塔汀10mg、20mg或40mg之穩定劑量作為背景療法。
第5組：第五組患者接受兩次注射，每次1mL抗體316P，經皮下投與腹部，劑量療程為每個第四周投與200mg，治療期為12周； 安慰劑溶液係與抗體316P交替投藥，因此患者之注射療程與第1至4組之患者相同，亦即患者於第2、6及10周接受兩次注射，每次1mL安慰劑溶液及於第0、4、8及12周接受兩次注射，每次1mL抗體316P；每天投與一次阿托史塔汀10mg、20mg或40mg之穩定劑量作為背景療法。
第6組：第六組患者接受兩次注射，每次1mL抗體316P，經皮下投與腹部，劑量療程為每個第四周投與300mg，治療期為12周；安慰劑溶液係與抗體316P交替投藥，因此患者之注射療程與第1至4組之患者相同，亦即患者於第2、6及10周接受兩次注射，每次1mL安慰劑溶液及於第0、4、8及12周接受兩次注射，每次1mL抗體316P；每天投與一次阿托史塔汀10mg、20mg或40mg之穩定劑量作為背景療法。
主要及關鍵性次要終點：
主要效力變數為計算基線至第12周之LDL-C變化百分比，其定義為：100x(第12周之LDL-C計算值-基線之LDL-C計算值)/基線之LDL-C計算值。
若無法取得如上述定義之第12周LDL-C計算值時，則取效力期至第12周以前之期間期間最後一次測定之LDL-C計算值推算為缺失之第12周LDL-C計算值(最後觀察值推估法(Last Observation Carried Forward)[LOCF])。
次要效力終點為：
採用與主要終點相同之定義及推算法，從基線至第12周之LDL-C計 算值之變化絕對值(mmol/L及mg/dL)，其定義為：(第12周之LDL-C計算值-基線之LDL-C計算值)。
第12周時LDL-C計算值<70mg/dL(1.81mmol/L)及<100mg/dL(2.59mmol/L)之患者百分比。
從基線至第12周之ApoB變化百分比：依LDL-C之相同定義及規則，但其中基線值改為隨機分組訪談(訪談2)及第一次IP注射之前之ApoB測定值，或若無法取得此數值，則改用自訪談1(第-1周)至第一次IP注射之前最後一次非計畫下取得之數值。
從基線至第12周之非HDL-C之變化百分比與絕對值(mmol/L及mg/dL)：依LDL-C之相同定義及規則。
從基線至第12周之空腹三酸甘油酯之變化百分比與絕對值(mmol/L及mg/dL)：依LDL-C之相同定義及規則，但不包括未禁食患者之測定值或錯過禁食狀態下之測定值。
從基線至第12周之ApoA-1之變化百分比：如AboB之相同定義或規則。
從基線至第12周之AboB/ApoA-1比例之變化百分比：如AboB之相同定義或規則。
從基線至第12周之Lp(a)之變化百分比：如AboB之相同定義或規則。若Lp(a)值低於檢測限值，則採用零至檢測限值之中間值計算。
結果： 316P治療法對降低LDL-C濃度之影響
所有治療組12周時之LDL-C從基線下降之百分比變化在統計上均比安慰劑組顯著。最大降幅出現在100mg E2W(-63.90%)及150mg E2W(-72.68%)組，而安慰劑組(-6.08%)僅稍微降低(相對於安慰劑組之LS平均值差異分別為-58.36%及-68.78%)；在第一次注射後觀察到之此等降幅一直維持整個研究期間，更特定言之兩次注射之間之間隔期。亦在200mg及300mg E4W組觀察到12周時之LDL-C離基線大幅下降(分別為-47.23%及-48.29%，相對於安慰劑組之LS平均值差異分別為-42.53%及-42.26%)，在間隔期亦顯著降低至少約-40%。150mg E2W組之18位患者中，有17位在第12周時之LDL-C自基線下降>50%。
316P治療法對其他關鍵性效力終點之影響
在總-C、ApoB、非HDL-C方面亦觀察到一致的結果(下降)。所有組之HDL-C均有增加之趨勢，ApoA-1亦出現類似傾向。在12周治療期間，所有試驗劑量/劑量療程下之抗體316P之耐受性均良好。重要的是，所有治療組之心肌旋轉蛋白濃度均沒有出現變化。
結論：
本研究結果顯示，本研究法所採用E2W或E4W投藥計畫及不同劑量抗-PCSK 9抗體316P之劑量療程為可為高脂蛋白血症或高血脂症患者降低LDL-C濃度之有效且安全之療法，因此可用於治療高脂蛋白血症及/或高血脂症。採用150mg E2W劑量療程時可達到最佳整體結果。然而，考量患者一個月僅接受一次抗體治療之舒適性，本研究法所測試之兩種E4W劑量療程亦產生極佳結果。
研究法2
本研究法係隨機、雙盲、3個平行組、以安慰劑組為對照組、固定劑量/劑量療程、多重中心、8周研究、罹患原發性高膽固醇血症之個體、18-75歲。本研究法中一個目的為分析316P對具有升高之LDL-C(100mg/dL或 2.59mmol/L)且接受穩定劑量阿托史塔汀10mg治療之患者之效力及安全性。
在篩選期間，若患者還沒準備好時，必需先接受阿托史塔汀10mg穩定治療至少6周。然後，再經過1周篩選期後，患者經過IVRS/IWRS，依1：1：1比例集中隨機分配至3個治療組之一(針對316P+阿托史塔汀80mg之安慰劑組、316P 150mg E2W+阿托史塔汀80mg治療組、316P 150mg E2W+阿托史塔汀10mg治療組)，並依雙盲方式治療約8周。每2周在凹處皮下注射316P及每天晚上在家口服阿托史塔汀一次。繼雙盲治療期之後為8周追蹤期。
自約20個地點隨機召募約90位患者(每個治療組30位患者)。
目的 主要目的
與安慰劑組比較，評估316P與80mg阿托史塔汀共同投藥治療8週後，對接受阿托史塔汀10mg且LDL-C100mg/dL之患者(2.59mmol/L)之低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度之影響。
次要目的
本KRM之關鍵次要目的為：
˙與安慰劑組比較，評估316P與80mg阿托史塔汀共同投藥治療8周後對其他脂質濃度之影響
˙評估316P與高劑量阿托史塔汀(80mg)共同投藥時相對於與阿托史塔汀10mg共同投藥時之效力
˙評估316P與2種不同劑量阿托史塔汀共同投藥時之安全性與耐受性
˙評估316P對其他探索終點之影響：空腹血漿葡萄糖、糖化血色素A1c(HbA1c)、高敏感性C-反應性蛋白質(hs-CRP)。
挑選患者： 合格標準：
-罹患原發性高膽固醇血症且在阿托史塔汀療法之導入期結束(第-1周)時容易具有低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)100mg/dL(2.59mmol/L)之患者(患者正接受阿托史塔汀以外之降脂治療法/或在篩選期之前未曾接受阿托史塔汀10mg之穩定劑量至少6周或未曾接受過藥物之患者)。
或
-罹患原發性高膽固醇血症且在篩選期之前曾接受阿托史塔汀之10mg穩定劑量治療至少6周且在篩選訪談時(第-1周)容易具有低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)100mg/dL(2.59mmol/L)之患者。
淘汰標準：
-在第-1周(V1)之LDL-C<100mg/dL(<2.59mmol/L)：
○針對正接受阿托史塔汀以外之降脂治療法/或在篩選期之前未曾接受阿托史塔汀10mg之穩定劑量至少6周之患者或未曾接受過藥物之患者經過阿托史塔汀(10mg)之導入期後。
或
○在篩選訪談第-1周之前接受阿托史塔汀(10mg、20mg或40mg)之穩定劑量治療至少6周後於第一次訪談時之患者。
-於第-7周或第-1周之體質量指數(BMI)<18或>40kg/m2。
-患者過去未曾接受降膽固醇膳食控制。
-在篩選期間使用阿托史塔汀10mg以外之史塔汀素類或使用其他降脂藥物，包括(但不限於)：纖維酸衍生物(fibrates)、膽酸樹脂類、菸鹼>500mg、腸膽固醇吸收(ICA)阻斷劑、或ω-3脂肪酸劑量>1000mg。
-第1型糖尿病患者。
-接受胰島素治療之第2型糖尿病患者。
-第2型糖尿病且第-7周或第-1周之HbA1c8.5%(視為控制不良)之患者。
-隨機分配之前之實驗室檢測值：
○B型肝炎表面抗原及/或C型肝炎抗體之試驗呈陽性反應
○於第-7周或第-1周之三酸甘油酯(TG)>350mg/dL(>3.95mmol/L)。
○嗜中性白血球<1,500/mm3及/或血小板<100,000/mm3。
○有懷孕可能性之女性之血清或尿液懷孕試驗呈陽性反應。
○根據中心實驗室之正常值，異常敏感之TSH濃度(>ULN或<LLN)
○由以下決定出現腎臟損傷：
■男性：血清肌酸酐>1.5 x ULN
■女性：血清肌酸酐>1.4 x ULN
○ALT或AST>2xULN(容許1次重覆實驗)
○CPK>3xULN(容許1次重覆實驗)
-所有對程序所授權之背景療法(亦即阿托史塔汀)之禁忌症或出示於國家產品標示(National Product Lableing)中用於定義此等淘汰標準之使用警語/注意事項(若適當時)。
-已知對單株抗體療法敏感。
-懷孕或哺乳中婦女。
-有懷孕可能性且沒有有效避孕方法之女性。
每位個體之研究期： 參與研究時間期係依患者在篩選之狀況決定：
˙針對在篩選之前先接受阿托史塔汀10mg穩定劑量至少6周之患者，參與研究時間為約17周，包括篩選期1周、8周雙盲治療期及追蹤期8周(參見圖5)。
˙針對正接受阿托史塔汀以外之降脂治療法/或在篩選之前未接受穩定劑量之阿托史塔汀10mg至少6周之患者、或未曾接受過藥物治療之患者，參與研究時間為23周，包括篩選期7周(包括導入期6周)、8周雙盲治療期及追蹤期8周(參見圖4)。
活性化合物： 抗體316P
抗體316P為包含如序列表中SEQ ID NO：90所示HCVR及如SEQ ID NO：92所示LCVR之完全人類抗體。該CDR序列示於SEQ ID NO：76、78及80(重鏈之CDR1、CDR2、CDR3)及SEQ ID NO：84、86及88(輕鏈之CDR1、CDR2、CDR3)。
抗體300N：
抗體300N為包含序列表中如SEQ ID NO：218所示HCVR及如SEQ ID NO：226所示LCVR之完全人類抗體。該CDR序列示於SEQ ID NO：220、222及224(重鏈之CDR1、CDR2、CDR3)及SEQ ID NO：228、230及232(輕鏈之CDR1、CDR2、CDR3)。
分組研究：
第1組：第一組患者每兩周接受一次腹部皮下注射1mL抗體316P，劑量療程為150mg之8周雙盲治療期；每天投與一次阿托史塔汀穩定劑量10mg作為背景療法。
在8周雙盲治療期間投與一次阿托史塔汀80mg劑量。
第2組：第二組患者每兩周接受一次腹部皮下注射1ml安慰劑溶液，劑量療程為150mg之8周雙盲治療期；每天投與一次阿托史塔汀穩定劑量10mg作為背景療法。
在8周雙盲治療期間投與一次阿托史塔汀80mg劑量(2粒囊封之阿托史塔汀40mg錠劑)。
第3組：第三組患者每兩周接受一次腹部皮下注射1mL抗體316P，劑量療程為150mg之8周雙盲治療期；每天投與一次阿托史塔汀穩定劑量10mg作為背景療法。
在8周雙盲治療期投與一次阿托史塔汀10mg劑量(一粒囊封之阿托史塔汀10mg錠劑+1粒配合之安慰劑錠劑)。
主要及關鍵次要終點 主要終點
主要效力變數為從基線至第8周之LDL-C計算值變化百分比，其定義為：100x(第8周LDL-C計算值-基線之LDL-C計算值)/基線之LDL-C計算值。
若無法取得如上述定義之第8周LDL-C計算值時，則取效力期至第8周以前之期間期間最後一次測定之LDL-C計算值推算為第8周LDL-C計算值(最後觀察值推估法(Last Observation Carried Forward)[LOCF])。
關鍵次要終點 次要效力變數為：
˙從基線至第8周之LDL-C計算值變化絕對值(mmol/L及mg/dL)，其定義為：(第8周之LDL-C計算值-基線之LDL-C計算值)
˙第8周時LDL-C計算值<70mg/dL(1.81mmol/L)及<100mg/dL(2.59mmol/L)之患者百分比
˙從基線至第8周之ApoB變化百分比
˙從基線至第8周之非HDL-C變化百分比及絕對值(mmol/L及mg/dL)
˙從基線至第8周之總膽固醇變化百分比及絕對值(mmol/L及mg/dL)
˙從基線至第8周之HDL-C變化百分比及絕對值(mmol/L及mg/dL)
˙從基線至第8周之空腹三酸甘油酯變化百分比及絕對值(mmol/L及mg/dL)
˙從基線至第8周之ApoA-1變化百分比
˙從基線至第8周之ApoB/ApoA-1比例變化絕對值
˙從基線至第8周之Lp(a)變化百分比。
推算樣本大小之計算
本研究法計畫召募90位患者。
為了在316P 150mg+阿托史塔汀80mg組與針對316P+阿托史塔汀80mg組之安慰劑組之間檢測從基線至第8周之LDL-C之變化百分比之20%差異，假設無法分析主要終點之比例為5%，則估計一組30位患者之檢定力為95%，標準偏差為20%，並採用雙向t-試驗，顯著水準0.05。
採用nQuery Advisor 6.01計算。
統計法 分析族群 效力族群
主要效力分析族群為經修正之意圖治療(mITT)族群。
經修正之意圖治療族群
經修正之ITT(mITT)族群：具有可分析之主要終點之隨機族群。
當符合下列兩種條件時，即可分析主要終點：
˙可自訪談1(第-1周)及直到第一次IP注射之前可以取得至少一次LDL-C計算值。
˙可在效力期期間及至第8周之內或之前取得至少一次LDL-C計算值。
根據隨機分組之治療組，分析mITT族群之患者。
遵循計劃族群 遵循計劃(PP)族群為自mITT族群中排除以下患者後之子群：
˙會影響LDL-C基線或第8周之LDL-C分析值之重要計劃偏差。
˙在前治療期或在效力期間之主要終點分析之前正接受可能會影響脂質濃度之禁忌療法。
˙對316P IP之投藥適應不良。
˙在前治療期間對阿托史塔汀之非IP投藥法適應不良或在主要終點分析前3天期間對阿托史塔汀之IP投藥法適應不良。
安全性族群
安全性族群之定義為依據確實接受之治療法分析確實接受至少一劑或部份劑量316P IP之隨機分組族群。未經過隨機分組即接受治療之患者將不視為隨機，且不會包括在任何族群中。接受治療但未隨機分組之患者所經歷之安全性將分開報告。
主要效力分析
採用共變方(ANCOVA)模式，以治療組為固定效應，以基線LDL-C為變數，分析mITT族群中如上述之定義之第8周-LOCF之LDL-C計算值離基線之變化百分比。治療組因素有三種：安慰劑+阿托史塔汀80mg、316P 150mg E2W+阿托史塔汀10mg及316P 150mg E2W+阿托史塔汀80mg。
ANCOVA模式中，採用適當對比，比較316P 150mg E2W+阿托史塔汀80mg組與安慰劑+阿托史塔汀80mg組，並提供差異之95%可信區間(CI)。
未進行316P 150mg E2W+阿托史塔汀10mg組之正式比較：僅提供相對於其他組之差異之95% CI。
關鍵次要效力分析法
採用相同ANCOVA模式作為主要終點，在mITT族群中分析連續次要效力變數。已知三酸甘油酯與LP(a)會呈非高斯分佈性，因此採用分級之ANCOVA方法。
採用精確條件式邏輯斯迴歸模式(conditional logistic regression model)，以治療組與基線LDL-C濃度為效應，分析mITT族群中之二元次要效力變數。
安全性分析法
安全性分析法係基於已報告之不良事件(AE)(若出現任何事件時)及其他安全性資訊，如：臨床實驗室數據、生命跡象，及ECG。
TEAE期之定義為第一次IP注射之時間至最後一次IP注射之時間+70天(10周)。
相關AE包括下列術語：
˙可能之注射部位反應(HLT“注射部位反應”)
˙可能之過敏事件事件(HLGT“過敏病症”)
˙LDL-C<25mg/dL(若出現時)或LDL-C<15mg/dL(若出現時)之患 者。
其他分析
其他如下文定義之分析終點為探索變數。包括代謝及發炎參數：
˙從基線至第8周之HbA1c(%)變化絕對值
˙從基線至第8周之空腹血漿葡萄糖(mmol/L)之變化絕對值
˙從基線至第8周之hs-CRP之變化百分比。
採用敘述性統計，以時間點綜合說明m-ITT族群之彼等終點。亦由治療組及其相應標準偏差繪製各參數之時間圖形(包括LOCF值)。
亦採用敘述性統計，由治療組綜合說明hs-CRP之PCSA標準。
結果
研究法2為多重中心、隨機、雙盲、平行組、以安慰劑組為對照之8周研究法，其係在美國進行，評估316P於出現升高之低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(100mg/dL或2.59mmol/L)且接受穩定劑量阿托史塔汀10mg治療至少6周之患者中之效力及安全性。經過8周雙盲期後，繼續在8周追蹤期間追蹤患者。
本研究法之主要目的為分析當316P與80mg阿托史塔汀共同投藥8周治療LDL-C100mg/dL(2.59mmol/L)且曾接受阿托史塔汀10mg治療之患者時，與安慰劑組比較其對患者之LDL-C濃度之影響。次要目的之一為分析316P與此最高劑量阿托史塔汀(80mg)之共同投藥之效力，並與316P與阿托史塔汀10mg之共同投藥法比較。與安慰劑組比較，分析每2周(E2W)150mg之劑量療程。
於88位患者(29位安慰劑+阿托史塔汀80mg組，29位316P 150mg+阿托史塔汀10mg組，及30位316P 150mg+阿托史塔汀80mg組)中分析效力。
治療組之間之人口統計學及基線特徵均類似。患者之年齡中值為58.0歲(25.0%患者65歲)。基線LDL-C及總-C平均值分別在3.101mmol/L至3.288mmol/L之範圍內及5.447mmol/L至5.200mmol/L之範圍內。
效力：
與安慰劑+阿托史塔汀80mg組比較，在316P 150mg+阿托史塔汀80mg組在8周時之LDL-C從基線下降之百分比變化具有統計上顯著性(LS平均值差異為-55.8%；p<0.0001)。由於主要效力終點之變異不呈高斯分佈且無均一性，因此亦採用共變方分級分析法進行敏感性分析，其顯示類似結果：316P 150mg+阿托史塔汀80mg組相對於安慰劑+阿托史塔汀80mg組之效果量估測值為-54.5%，p<0.0001。兩種治療組均出現從基線大幅下降，其中316P 150mg係與阿托史塔汀共同投藥，316P 150mg+阿托史塔汀10mg組之下降中值為-70.4%，及316P 150mg+阿托史塔汀80mg組為-70.6%，相較於安慰劑+阿托史塔汀80mg組之下降中值為-26.9%。
在總-C、ApoB、非HDL-C及Apo-B/ApoA-1比例上觀察到一致之結果。兩種治療組(其中316P 150mg與阿托史塔汀10mg或80mg共同投藥)之HDL-C均出現比基線提高之百分比變化(LS平均值分別為+2.6%及+5.8%)，而相較於安慰劑+阿托史塔汀80mg組則下降(LS平均值-3.6%)。
安全性：
所有治療組在8周期間對316P之耐受性均良好。所有治療組均未在心肌旋轉蛋白濃度上觀察到顯著變化。
結論：
與安慰劑+阿托史塔汀80mg組比較，316P 150mg+阿托史塔汀80mg組在8周時之LDL-C從基線下降之百分比變化具有統計上之顯著性(LS平均值差異為-55.8%；p<0.0001)。類似之效應程度亦出現在316P與兩種阿托史塔汀(10mg或80mg)共同投藥時，其均可顯著降低LDL-C，不受這兩種阿托史塔汀劑量影響。
在總-C、ApoB、非HDL-C及Apo-B/ApoA-1比例上觀察到一致之結果。在HDLC方面，兩種治療組(其中316P 150mg係與阿托史塔汀10mg或80mg共同投藥)均有提高之趨勢。
所有治療組中，316P 150mg E2W亦在8周治療期間具有良好耐受性。沒有發現任何特別安全性信號。
本研究法中證實316P 150mg E2W之效力及其良好之安全性型態不受阿托史塔汀之投藥劑量(10mg或80mg)影響。
研究法3
本研究係由罹患原發性高膽固醇血症之個體進行之隨機、雙盲、以安慰劑組為對照、多重上升劑量、多重中心臨床試驗。
本研究法目的在於決定針對PCSK9(316P)之完全人類單株抗體是否為降低雜合子家族性高膽固醇血症(HeFH)或其他型原發性高膽固醇血症(nonFH)患者之LDL-C之有效且安全之主要或輔助藥劑。此臨床試驗中共登記61位成年人，其係有記錄之HeFH(n=21)或nonFH(n=30)(其接受膳食控制加上穩定阿托史塔汀療法(atorvaRx))、或nonFH(n=10)(其僅接受膳食控制)。接受穩定阿托史塔汀療法之個體之LDL-C2.6mmol/L，彼等僅接受膳食控制者之LDL-C3.4mmol/L。於第1、29及43天經皮下(sc)投與316P劑量50、100及150mg。主要終點為治療法出現緊急不良事件(TEAE)之發生率及嚴重性。主要效力終點為從基線至每次訪談之血清LDL-C之變化百分比與變化絕對值。其他終點包括脫輔基脂蛋白(apo)B、總膽固醇、HDL-C、VLDL-C及apoB與apoA1之比例。篩選109位患者，由61位患者進行隨機分組(14位安慰劑組，47位316P組)，其中100%完成148 +/-7天之治療期及追蹤期。與nonFH組比較，FH組年紀較輕(平均值40歲對52歲)，男性比例較高(81%對57%)，且阿托史塔汀劑量較高(使用40mg者為52%對 3%)。FH、nonFHatorvaRx及僅控制膳食之nonFH組之基線LDL-C分別為3.45、2.88及4.46mmol/L。在合併之FH及nonFH族群中，於第57天時，使用最高史塔汀素類劑量之316P治療組在50、100及150mg劑量下，分別使LDL-C平均值%降低35.6%、50.2%及57.5%。雖然沒有進行統計分析，但FH與nonFH或彼等接受或不接受史塔汀素類療法之間之效應似乎沒有差異。對316P之效應示於圖1、2及3。在HDL-C及apoA1中觀察到有利之變化。沒有發現嚴重不良事件，且一般對治療法之耐受性良好。在肝功能試驗或其他實驗室參數中均未發現與藥物相關之不良效應。
於接受穩定史塔汀素類療法之FH及nonFH組中，PCSK9抑制劑之此第一種多重劑量觀念性驗證法顯示，對罹患或未罹患HeFH之高膽固醇且接受史塔汀素類療法之患者而言，使用抗-PCSK9抗體(如：316P)之治療法為可靠之醫療選擇。
研究法4
此研究法係一種於雄性Syrian倉鼠中探討316P(一種完全人類PCSK9阻斷性單株抗體)降低膽固醇之效應之動物研究法。
緒言
肝LDL受體(LDLR)為膽固醇穩衡作用之關鍵組份。PCSK9藉由加強肝LDLR降解來調節肝LDLR濃度。利用史塔汀素類透過SREBP-2向上調節LDLR及PCSK9之轉錄作用，藉由限制此作用程度，而使史塔汀素類可在人類，更甚至在無法使用史塔汀素類有效降低LDL-C之囓齒動物中降低LDL-膽固醇(LDL-C)。
目的
本研究法之目的在於探討316P(針對人類PCSK9之人類單株抗體)單獨及與史塔汀素類組合對肝LDLR之表現之影響，及對血清LDL-C之影響。
結果
在倉鼠中，經皮下注射一劑316P(1/3/10mg/kg)，使其LDL-C隨劑量之變化持續降低2周以上。在7天內對LDL-C出現最高效應(-17/-27/-60%)。316P之PK數據符合其隨劑量變化對LDL-C之效應。以達到最高耐受劑量阿托史塔汀治療時，對肝LDLR表現沒有影響，且未降低LDL-C。316P加上最高劑量之阿托史塔汀可以克服史塔汀素類抗性所提高之LDLR表現，並降低血清LDL-C。該組合治療法比單獨使用316P之單獨治療法更有效，雖然單獨使用阿托史塔汀時並無效力。
結論
PCSK9抑制作用在倉鼠中造成與劑量相關之LDL-C降低效應。然而，當與通常無效之阿托史塔汀劑量組合時，觀察到加強降低LDL-C之效果。此等數據顯示，中和PCSK9可以有效克服在倉鼠模式中觀察到之史塔汀素類抗性。此數據符合人類第I期研究法，其中經靜脈內投藥一次後，LDL-C下降超過60%並維持30天。此證實倉鼠為探討靶向PCSK9之藥物之合適模式。
研究法5
本研究法為隨機、雙盲、以安慰劑組為對照、不平衡(2：1，316P：安慰劑組)、採用開放標籤延長試驗之平行組研究法。
目的(群)
本研究法之主要目的為在有心血管疾病風險但未採用降脂治療法適當控制之高膽固醇血症患者中，在主要治療期中評估316P之長期安全性及可耐受性
次要目的為
˙評估316P在整個研究期間之長期安全性及可耐受性。
˙在治療12周之後，與安慰劑組比較，評估316P對低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度之效力。
˙評估316P對低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度之長期效力。
˙在治療12周後，與安慰劑組及長期治療組比較，評估316P對總-膽固醇(TC)、非高密度脂蛋白膽固醇(非HDL-C)、脫輔基脂蛋白B(ApoB)、HDL-C、三酸甘油酯(TG)、脫輔基脂蛋白A-1(ApoA-1)、ApoB/ApoA-1比例及脂蛋白a(Lp(a))之效力。
˙評估抗-316P抗體之發展。
˙評估316P之藥物動力學(PK)。
˙探討316P在主要治療期間對判定之心血管事件之效力，並與安慰劑 組及整個研究期間比較。
研究設計
患者將根據雜合子家族性高膽固醇血症(heFH)族群、過去有罹患心肌梗塞(MI)病史或中風之族群、高強度史塔汀素類療法(亦即每天投與阿托史塔汀40至80mg或每天投與樂瓦史塔汀20至40mg)及地理位置分組。隨機分配至316P組之患者將每2周經皮下(sc)接受150mg。於第1期計畫中分析之此劑量/劑量療程亦為第2期計畫所評估之劑量/劑量療程之一。本研究法中，已在可能為有效劑量/劑量療程範圍中選擇每2周經皮下投與150mg作為316P全身最高劑量/劑量療程。當可取得整組劑量數據/療程探索數據時，若需要時，可透過修正計畫，在研究期間調整此劑量及療程至不同劑量/投藥頻率。
研究法包括：
˙至長2周之篩選期，包括中間訪談，在此期間訓練患者或另一個指定人選(如：配偶、親戚，等等)自行注射/注射安慰劑。
˙所有患者均接受316P或安慰劑之18個月雙盲期研究。
-主要治療期之目的在於主要分析，且此治療期在最後一位患者隨機分配至(LPI)後12個月時結束，並包括在12個月至18個月之間接受不同時間期之雙盲治療之患者。
˙開放標籤期(OLP)，其包括對已完成18個月雙盲期之患者使用316P治療之研究法。OLP為可以變化之時間期，且所有患者均在LPI後24個月或FPI後39個月結束，視何者先到達而定。
˙在開放標籤期結束後8周之追蹤期(停藥後)
從篩選開始整個研究期間均指示患者接受穩定膳食(NCEP-ATPIII TLC膳食或同等物)。整個研究期間之史塔汀素類劑量及其他降脂治療法(群)之劑量(若可行時)應保持穩定。在雙盲期間，可在某些條件下修正。在開放標籤期間，依據研究者之判斷進行修正。研究其他不可使用非諾貝特(fenofibrate)以外之纖維酸衍生物(fibrates)。雙盲期間之脂質參數將保持盲數據。
研究法族群： 合格標準
以下A或B且在使用或不使用其他降脂療法(LLT)之篩選訪談(第-2周)之前採用最高可耐受穩定劑量之史塔汀素類控制至少6周。
A)罹患雜合子家族性高膽固醇血症(heFH)之患者
或
B)罹患非家族性高膽固醇血症(nonFH)且已確立冠心病(CHD)或CHD同等風險之患者
註：
-在篩選訪談(第-2周)之前，所有背景LLT(包括史塔汀素類以外之療法)均應保持穩定劑量至少6周。
-研究法中僅允許之史塔汀素類包括每天投與西瓦史塔汀、阿托史塔汀、及樂瓦史塔汀。
-若患者可耐受最高史塔汀素類劑量，甚至若其並非最高強度史塔汀素類，則該患者仍可合格進行研究。最高耐受史塔汀素類劑量之定義為任何西瓦史塔汀、阿托史塔汀及樂瓦史塔汀之可以耐受之最高日劑量。高強度史塔汀素類之定義為阿托史塔汀40至80mg日劑量或樂瓦史塔汀20至40mg日劑量。
-若患者在篩選期間未採用高強度史塔汀素類時，則需要記錄理由(亦即肌肉風濕痛、肝酵素異常，等等)。
-若篩選時(第-2周訪談)LDL-C160mg/dL(4.14mmol/L)，則患者在過去除了其最高可耐受史塔汀素類外，應曾接受另一種LLT。此外，若患者僅接受最高可耐受史塔汀素類療法時，則應記錄理由；此等患者仍可合格參與研究，不需淘汰。
-日劑量超過西瓦史塔汀80mg、阿托史塔汀80mg或樂瓦史塔汀40mg者不可參與研究。
-西瓦史塔汀80mg應僅用在已服用此劑量12個月或以上且沒有出現肌肉損傷(肌肉病變)之患者，且不應開始用在新患者，包括已服用較低劑量該藥物之患者。
-其他LLT之處方應依據國家產品標示。
關鍵淘汰標準
˙篩選訪談(第-2周)時之LDL-C<70mg/dL(<1.8mmol/L)。
˙篩選訪談(第-2周)時之TG>350mg/dL(>3.95mmol/L)。
˙在篩選訪談(第-2周)前6周內曾接受或計畫接受非諾貝特(fenofibrate)以外之纖維酸衍生物(fibrates)。
預期總患者數：
約2100位隨機分組(1400：700，316P組：安慰劑組)
研究治療法 試驗醫藥產品(群)：抗體316P及針對316P之安慰劑
抗體316P為包含如序列表中SEQ ID NO：90所示HCVR及如SEQ ID NO：92所示LCVR之完全人類抗體。該CDR序列示於SEQ ID NO：76、78及80(重鏈之CDR1、CDR2、CDR3)及SEQ ID NO：84、86及88(輕鏈之CDR1、CDR2、CDR3)。
或者，該研究法可改用抗體300N(=後補化合物)替代抗體316P進行。抗體300N為包含序列表中如SEQ ID NO：218所示HCVR及如SEQ ID NO：226所示LCVR之完全人類抗體。該CDR序列示於SEQ ID NO：220、222及224(重鏈之CDR1、CDR2、CDR3)及SEQ ID NO：228、230及232(輕鏈之CDR1、CDR2、CDR3)。
調配物
預填充針筒：316P 150mg/mL或針對316P之安慰劑
投藥途徑：
-皮下(SC)
-注射體積：1mL總劑量150mg
-於腹部、大腿或上臂其他部位(亦即三角肌區)皮下注射一劑1mL劑量療程：每2周劑量150mg
主要及次要終點 主要終點：
在主要治療期間分析安全性參數(不良事件[包括判定之心血管事件]、實驗室數據、生命跡象及ECG)。
主要之次要終點：
-在整個研究期間分析安全性參數(不良事件[包括判定之心血管事件]、實驗室數據、生命跡象及ECG)。
-從基線至第12周(作為主要時間點)之LDL-C變化百分比。
-抗-316P抗體
-血清316P濃度
分析計畫 篩選期之患者分析：
-現場訪談：第-2周(篩選訪談)、第-1周(注射訓練訪談)。
雙盲期之患者分析：
-現場訪談：第0周(隨機分組訪談=基線)、第4周、第8周、第12周、第16周、第24周、第36周、第52周/第12個月、第64周/第15個月、第78周/第18個月(雙盲期結束)。
-電話訪談：第2周*、第20周、第28周、第32周、第40周、第44周、第48周、第56周、第60周、第68周、第72周及第76周。
*註：若需要時，第2周可成為現場訪談，使經過IVRS分配至雙盲研究治療套組之患者在注射計畫中接受進一步注射訓練。
開放標籤期之患者分析：
-現場訪談：雙盲期訪談結束後每12周，直到開放標籤期訪談結束。
-電話訪談：在現場訪談之間每4周。
註：在研究過程中，透過進行中之安全性評估，由數據監督委員會(Data Monitoring Committee)(DMC)評估訪談頻率及開放標籤期之相應程序之適當性，並提出適當建議。
追蹤期之患者分析：
-現場訪談：開放標籤期訪談結束後8周。
統計分析
評估安全性時，讓樣本大小為2100位患者(隨機分配比例2：1，亦即316P：1400及安慰劑組：700)在寬廣之資料庫中產生長期安全性數據。採用此樣本大小，計畫讓1050位及364位患者在主要分析時間點(最後一位患者加入後12個月)，分別接受316P治療至少12個月及18個月。此外，1400位接受316P治療之患者中，以95%可信度檢測比例0.002之不良事件。
分類因素包括heFH族群、過去曾有MI或中風病史、高強度史塔汀素類及地理位置(北美、西歐、東歐、其他世界地區)。
依據安全性族群綜合說明安全性變數。安全性族群包括根據確實接受之治療法確實接受過至少一劑或部份劑量之研究用藥(Investigational Medicinal Product)(IMP)之隨機族群。
採用敘述性統計綜合說明本研究法之安全性變數。針對不良事件，除了綜合說明粗估比例之列表外，亦在所有TEAE之列表中提供使用患者年齡調整過之發生率。若檢測到任何臨床上顯著訊號且需要進一步分析特徵或針對不良事件或需注意之臨床上可能顯著之異常(Potentially Clinically Significant Abnormality)(PCSA)時，將採用卡普蘭-邁爾方法(Kaplan-Meier Methodology)進行事件史分析。此外，亦將提供不良事件或所關注PCSA隨時間發生之頻率。主要安全性分析法將針對歸因於在主要治療期間雙盲投藥法所造成之安全性事件。次要安全性分析法則針對雙盲期及開放標籤期觀察到之安全性事件進行。
效力分析族群係經修正之意圖治療(mITT)族群，其定義為具有可評估LDL-C終點之ITT族群(亦即隨機族群)。若符合下列兩個條件，則此終點將視為可以評估：
˙可取得基線LDL-C值。
˙可以在主要效力期至少收集到一個LDL-C值。
主要效力期之定義為：
˙針對在第12周以前已永久停止IMP之患者，為自第一次IMP注射(不包括訓練注射)至最後一次IMP注射後21天。
˙針對已接受治療至少12周之患者，為第一次IMP注射(不包括訓練注射)至第12周。
mITT族群之患者將根據隨機分配之治療組來分析。
採用共變方分析(ANCOVA)模式，以治療組及各分類因素(heFH族群、過去之MI或中風病史、高強度史塔汀素類、地理位置)作為固定效應，以基線LDL C作為共變因，分析從基線至第12周(主要之次要終點)及整個研究期間(其他次要終點)中其他時間點之LDL-C變化百分比。治療組因素有兩種：安慰劑組及316P。ANCOVA模式中，由316P組與安慰劑組使用適當對比來比較，並提供差異之95%CI。
若治療組缺失第12周LDL-C值時，將採用最後一次最後觀察值推估(last-observation-carried-forward)(LOCF)原則。
研究期(每位患者)
各患者之研究期可以變化。最長研究期包括篩選期至長2周，雙盲期間之研究治療期18個月，316P治療組在開放標籤期之至長21個月(依患者隨機分配至研究組之時間及召募之時間期而定)及追蹤期8周。因此，最長研究期為第一位患者隨機分配至研究組之至長約42個月及最後一位患者隨 機分配至研究組之至長約27個月。
研究法6
針對雜合子家族性高膽固醇血症(heFH)患者之隨機、雙盲、多重劑量、以安慰劑為對照之75位患者試驗。此試驗中，患者必需符合世界衛生組織(World Health Organization)之heFH標準，在進行試驗之前已每天接受穩定史塔汀素類療程至少6周，且血清LDL-C濃度100mg/dL。除了每天服用史塔汀素類外，患者亦可以服用抑特邁(ezetimibe)。本研究法之主要終點為在12周研究期間，與安慰劑組比較，LDL膽固醇已比基線改變之時間點。
具有升高之膽固醇(LDL-C100mg/dL)且在併用或不併用抑特邁下接受穩定劑量史塔汀素類治療之雜合子家族性高膽固醇血症患者中進行之研究法6之期間分析顯示，每2或4周接受316P治療之患者在12周時之LDL-C平均值比安慰劑處理組患者顯著降低。接受不同316P劑量治療之患者於12周時之LDL-C平均值比基線值降低約30%至60%以上，相對於安慰劑組則下降10%(p<0.01)，此係本研究法之主要終點。當所有患者均於12周時完成主要終點時，即進行期間分析。
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<220>
<223> 合成性
<400> 733
<210> 734
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性
<400> 734
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<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成性
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<212> PRT
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<220>
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<213> 人工序列
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<221> 變異體
<222> (1)...(8)
<223> Xaa-任何胺基酸
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性
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<222> (1)...(12)
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性
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<222> (1)...(3)
<223> Xaa=任何胺基酸
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性
<221> 變異體
<222> (1)...(9)
<223> Xaa=任何胺基酸
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<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性
<400> 752
<210> 753
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性
<400> 753
<210> 754
<211> 2076
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
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<212> PRT
<213> 智人(Homosapiens)
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<211> 692
<212> PRT
<213> 獼猴(Macaca mulata)
<400> 756
<210> 757
<211> 694
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus muscular)
<400> 757
<210> 758
<211> 653
<212> PRT
<213> 智人(Homosapiens)
<400> 758

Claims (17)

  1. 一種醫藥組成物用於製造治療其中PCSK9表現或活性造成影響的疾病或病症的藥物之用途，其中該醫藥組成物包含75mg、150mg或300mg固定劑量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(human proprotein convertase subtilisin/kexin type 9))之抗體或其抗原結合性片段，及醫藥上可接受之賦形劑或載劑，其中該抗體或其抗原結合性片段包含如SEQ ID NO：76、78及80所示之三個重鏈CDR以及如SEQ ID NO：84、86及88所示之三個輕鏈CDR。
  2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該抗體或其抗原結合性片段包含分別如SEQ ID NO：90及92所示之重鏈可變區(HCVR)胺基酸序列及輕鏈可變區(LCVR)胺基酸序列。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該醫藥組成物包含75mg固定劑量之抗體或其抗原結合性片段。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該醫藥組成物包含150mg固定劑量之抗體或其抗原結合性片段。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該醫藥組成物包含300mg固定劑量之抗體或其抗原結合性片段。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該醫藥組成物為1mL注射溶液，其包含75mg、150mg或300mg固定劑量之抗體或其抗原結合性片段。
  7. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中該注射溶液包含75mg固定劑量之抗體或其抗原結合性片段。
  8. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中該注射溶液包含150mg固定劑量之抗體或其抗原結合性片段。
  9. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中該注射溶液包含300mg固定劑量之抗體或其抗原結合性片段。
  10. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥組成物包含有效劑量之特異性結合hPCSK9(人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9)之抗體或其抗原結合性片段，其中該劑量足以在投藥後使低密度脂蛋白(LDL-C)濃度持續降低至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天或至少28天。
  11. 根據申請專利範圍第6項之之用途，其中該醫藥組成物係包含於單位劑型中，其中該單位劑型包含75mg、150mg或300mg固定劑量之抗體或其抗原結合性片段。
  12. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中該單位劑型包含75mg固定劑量之抗體或其抗原結合性片段。
  13. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中該單位劑型包含150mg固定劑量之抗體或其抗原結合性片段。
  14. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中該單位劑型包含300mg固定劑量之抗體或其抗原結合性片段。
  15. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之用途，其中該抗體或其抗原結合性片段當投藥給個體時具有一項或多項下列特性：(a)當每二周投與劑量150mg給個體時，使低密度脂蛋白(LDL-C)比投藥前濃度降低至少約-60%至至少約-75%，並持續降低至少14天期間；(b)當每二周投與劑量150mg給個體時，使血清HDL膽固醇濃度比投藥前濃度提高至少2%、至少2.5%、至少3%、至少3.5%、至少4%、至少4.5%、至少5%或至少5.5%，及(c)降低以下一項或多項：總-膽固醇濃度、ApoB濃度、非HDL-C濃度、Apo-B/ApoA-1比例。
  16. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該抗體或其抗原結合性片段係與包含hPCSK9(SEQ ID NO：755)之位置153、159、238及343中一個或多個胺基酸殘基之表位結合。
  17. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥組成物係包含在密封式容器中，其選自由下列組成之群組：小瓶、藥包、預填充針筒、預填充自動注射器或用於重覆使用式針筒及施藥器之卡管。
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