KR20090103894A - 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법 - Google Patents

고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법

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수잔 엠. 프레이어
로잔 엠. 크루크
마크 제이. 그라함
크리스티나 레모니디스 타르벳
산제이 바놋
다이안 트리블
앤드류 티. 와트
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아이시스 파마수티컬즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 상승된 LDL-C를 가진 개체에서 LDL-C를 감소시키기 위한 안티센스 화합물 및 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고콜레스테롤혈증의 치료, 또는 선택적으로 동맥경화증을 치료 또는 예방하기 위한 안티센스 화합물 및 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 관상동맥질환 위험을 감소시키기 위한 안티센스 화합물 및 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물을 처리가 요구되는 개체에 투여하는 것을 포함한다. 투여된 안티센스 화합물들은 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 포함한다.

Description

고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법{METHODS FOR TREATING HYPERCHOLESTEROLEMIA}
본 발명은 상승된 LDL-C 레벨을 가진 개체에서 LDL-C 레벨을 낮추는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 고콜레스테롤혈증을 치료하고 관상동맥질환의 위험을 감소시키기 위하여 더욱 유용하다.
동맥경화증은 관상동맥질환(CHD)을 야기할 수 있는 동맥 퇴화의 복잡한 다인성 질병이다. 서구 사회에서, 동맥경화증으로부터 야기되는 합병증은 사망의 가장 공통된 원인이다. CHD에 대한 몇몇 위험 인자들은 잘 알려져 있고, 상승된 저밀도 지질단백-콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지질단백 콜레스테롤(HDL-C)의 낮은 레벨, 담배 흡연, 고혈압, 나이, 및 초기 CHD의 가족력을 포함한다. LDL-C를 낮추는 것이 해로운 관상혈관 결과의 방어에 유익하다는 것을 가리키는 풍부한 임상 데이터 및 역학 연구가 있으므로, CHD의 치료 및 예방에서 약학적 개재의 1차 표적은 LDL-C를 낮추는 것이다.
상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH)를 가진 개체에서, 상승된 LDL-C 레벨은 LDL-수용체(LDL-R), 아포지단백 B(apoB), 또는 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신형 9(PCSK9)(Abifadel et al., Nat. Genet., 2003, 34:154-156)를 부호화하는 유전자에서의 변이에 연결되어 있다. PCSK9 유전자(FH3; NARC1; NARC-1; 및 HCHOLA3으로서도 알려짐)는 1p32.3 위치에서 염색체 1에 위치되어 있다. PCSK9는 PCSK9에서 기능 획득 변이가 상승된 LDL-C 레벨과 연결되어 것이 밝혀진 때 ADH에 관련된 세 번째 로커스로서 확인되었다. ApoB-100은 세포내 어젬블리 및 중성지방 풍부 지질 단백질에 관여되고, LDL-R에 대한 리간드이다. PCSK9은 간에서 LDL-R 발현을 감소시키기 위하여 제안되었다. 감소된 LDL-R 발현의 결과는 콜레스테롤의 상승을 차례로 이끄는 apoB-100-함유 지질 단백의 순환 섭취를 감소시키는 것이다.
가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 LDL-R에서 수많은 다른 변이에 의하여 발생되고, 조숙한 심장 혈관 질환을 이끄는 상승된 혈장 LDL-C 레벨 및 힘줄, 피부 및 동맥에서 LDL-C의 저장에 의하여 표현형으로 특징화된다. LDL-R에서 동종 및 이종 변이는 FH에 관련되어 있다. 이와 같이, PCSK9 리간드 결합 도메인에서 이종 및 동종 변이는 FH 표현형과 관련되어 있다. 이러한 유전자에서 변이는 상염색체 우성 FH의 세 번째 형태와 관련되어져 왔다.
유전적으로 PCSK9 겹핍 마우스에서, LDL-R의 발현 및 상승된 혈장 LDL 청소율의 두드러진 증가가 관찰되었다. 반대로 야생형 PCSK9의 마우스 또는 특정 PCSK9 변이에서 과발현은 감소된 LDL-R 발현 및 상승된 LDL-C 레벨을 증진시켰다.
본 발명은 상승된 LDL-C 레벨 및 CHD 위험의 감소를 위한 방법뿐만 아니라 고콜레스테롤혈증 및/또는 동맥경화증의 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 방법은 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 GENBANK® 등록번호 NM_174936.2에 기재된 서열, GENBANK® 등록번호 NT_032977.8의 25475000 내지 25504000 뉴클레오타이드들, 또는 GENBANK® 등록번호 AK124635.1을 표적할 수 있다.
동맥경화증을 치료 및/또는 방지하기 위한 방법은 PCSK9 핵산을 표적하는 각개의 안티센스 화합물을 투여하는 것을 포함한다. LDL-C 레벨을 감소시키기 위한 방법은 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. CHD 위험을 감소시키기 위한 방법은 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 상승된 LDL-C 레벨을 가진 개체에서 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 치료적 유효량을 개체에 투여하고 LDL-C 레벨을 감소시키는 것을 포함하는 LDL-C 레벨 감소를 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상승된 LDL-C 레벨을 가진 개체를 선택하고, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적 유효량을 개체에게 투여하고, 추가적으로 LDL-콜레스테롤 레벨을 모니터링하는 것을 포함하는 개체에서 LDL-C 레벨 감소를 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 동맥경화증을 가진 것으로 진단된 개체를 선택하고, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적 유효량을 개체에게 투여하고, 동맥경화증을 모니터링하는 것을 포함하는 개체에서 동맥경화증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상승된 LDL-C 레벨 및 하나 이상의 추가적인 관상동맥질환 지표를 가진 개체를 선택하고, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적 유효량을 개체에게 투여하고, LDL-C 레벨을 모니터링하는 것을 포함하는 관상동맥질환 위험 감소를 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 고콜레스테롤혈증을 가진 것으로 진단된 개체에게 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 치료적 유효량을 투여함으로써 콜레스테롤 레벨을 감소시키는 것을 포함하는 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 어떠한 방법에서, PCSK9 핵산은 SEQ ID NO: 1에 기재된 서열일 수 있다. 또한, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1에 기재된 PCSK9 핵산을 표적할 수 있다.
본 발명에 기재된 어떠한 방법은 LDL-C 레벨을 모니터링하는 방법을 추가로 포함할 수 있다.
개체는 개체가 100 mg/dL 이상, 130 mg/dL 이상, 160 mg/dL 이상, 또는 190 mg/dL 이상의 LDL-C 레벨을 나타낼 때, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 투여를 위하여 선택될 수 있다. PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 투여의 결과는 190 mg/dL 이하, 160 mg/dL 이하, 130 mg/dL 이하, 100 mg/dL 이하, 70 mg/dL 이하, 또는 50 mg/dL 이하의 LDL-C 레벨일 수 있다.
상기 기재된 어떠한 방법에서 안티센스 화합물의 투여는 비경구 투여를 포함할 수 있다. 비경구 투여는 피하 또는 정맥내 투여를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 기재된 어떠한 방법에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1에 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 상보적이다. 선택적으로, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1에 100% 상보적이다.
본 발명에서 제공되고 기재된 어떠한 방법으로 적용된 안티센스 화합물들은 길이 8 내지 80 서브유닛, 길이 12 내지 50 서브유닛, 길이 12 내지 30 서브유닛, 길이 15 내지 30 서브유닛, 길이 18 내지 24 서브유닛, 길이 19 내지 22 서브유닛, 또는 길이 20 서브유닛일 수 있다. 또한, 본 발명에서 기재된 어떠한 방법으로 적용된 안티센스 화합물들은 길이 8 내지 80 뉴클레오타이드, 길이 12 내지 50 뉴클레오타이드, 길이 12 내지 30 뉴클레오타이드, 길이 15 내지 30 뉴클레오타이드, 길이 18 내지 24 뉴클레오타이드, 길이 19 내지 22 뉴클레오타이드, 또는 길이 20 뉴클레오타이드인 안티센스 올리고뉴클레오타이드들일 수 있다.
본 발명에서 제공된 어떠한 방법에서, 안티센스 화합물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 더욱이 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 5개의 2’-MOE 뉴클레오타이드의 날개 단편들 사이에 위치된 10개의 2’-데옥시뉴클레오타이드의 갭 분절을 포함할 수 있다. 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 3개의 2’-MOE 뉴클레오타이드의 날개 단편들 사이에 위치된 14개의 2’-데옥시뉴클레오타이드의 갭 분절을 포함하는 갭이 넓은 안티센스 올리고뉴클레오타이드일 수 있다.
본 발명에 기재된 어떠한 방법에서, 안티센스 화합물들은 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 결합을 가질 수 있다. 추가로, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합일 수 있다. 각 시토신은 5-메틸시토신일 수 있다.
또한, 본 발명은 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물들에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들에 관한 것이다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 포함하는 안티센스 화합물들은 GENBANK® 등록번호 NM_174936.2, GENBANK® 등록번호 NT_032977.8의 25475000 내지 25504000 뉴클레오타이드들, 또는 GENBANK® 등록번호 AK124635.1에 기재된 서열을 포함하는 PCSK9 핵산을 표적할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 포함하는 안티센스 화합물들은 PCSK9 핵산에 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 상보성을 가질 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 포함하는 안티센스 화합물들은 PCSK9 핵산에 99% 상보성을 가질 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 포함하는 안티센스 화합물들은 PCSK9 핵산에 100% 상보성을 가질 수 있다. 본 발명에서 제공된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 포함하는 안티센스 화합물들에 있어서, PCSK9 핵산은 SEQ ID NO: 1에 기재된 서열일 수 있다.
PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물들은 길이 8 내지 80 서브유닛, 길이 12 내지 50 서브유닛, 길이 12 내지 30 서브유닛, 길이 15 내지 30 서브유닛, 길이 18 내지 24 서브유닛, 길이 19 내지 22 서브유닛, 또는 길이 20 서브유닛일 수 있다. PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 길이 8 내지 80 서브유닛, 길이 12 내지 50 서브유닛, 길이 12 내지 30 서브유닛, 길이 15 내지 30 서브유닛, 길이 18 내지 24 서브유닛, 길이 19 내지 22 서브유닛, 또는 길이 20 서브유닛일 수 있다.
또한, 안티센스 화합물은 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 5개의 2’-MOE 뉴클레오타이드의 날개 단편들 사이에 위치된 10개의 2’-데옥시뉴클레오타이드의 갭 분절을 포함할 수 있다. 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 3개의 2’-MOE 뉴클레오타이드의 날개 단편들 사이에 위치된 14개의 2’-데옥시뉴클레오타이드의 갭 분절을 포함하는 갭이 넓은 안티센스 올리고뉴클레오타이드일 수 있다.
PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 포함하는 안티센스 화합물들은 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 결합을 가질 수 있다. 추가로, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합일 수 있다. 각 시토신은 5-메틸시토신일 수 있다.
PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 포함하는 안티센스 화합물들은 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 뉴클레오사이드는 당-변형된 뉴클레오사이드이다. 상기 특정 구현예에서, 당-변형된 뉴클레오사이드들은 천연의 또는 변형된 헤테로사이클릭 염기 모이어티 및/또는 천연의 또는 변형된 뉴클레오사이드간 결합들을 포함할 수 있고, 당 변형으로부터 독립된 추가의 변형을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 당 변형된 뉴클레오사이드는 2’-변형된 뉴클레오사이드이고, 상기 당 고리는 2’ 탄소에서 천연 리보스 또는 2’-데옥시-리보스로부터 변형된다.
특정 구현예에서, 2’ 변형된 뉴클레오사이드는 2’-F, 2’-OCH2(2’-OMe) 또는 2’-O(CH2)2-OCH3(2’-O-메톡시에틸 또는 2’-MOE) 치환 그룹을 가진다.
특정 구현예에서, 2’-변형된 뉴클레오사이드는 바이사이클릭 당 모이어티를 가진다. 상기 특정 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티는 알파 배열에서 D 당이다. 상기 특정 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티는 베타 배열에서 D 당이다. 상기 특정 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티는 알파 배열에서 L 당이다. 상기 특정 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티는 베타 배열에서 L 당이다.
특정 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티는 2’ 및 4’-탄소 원자 사이에 교상 그룹을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, 교상 그룹은 1 내지 8 연결된 이단유리기(이라디칼) 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티는 1 내지 4 연결된 이단유리기 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티는 2 또는 3 연결된 이단유리기 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티는 2 연결된 이단유리기 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 연결된 이단유리기 그룹은 -O-, -S-, -N(R1)-, -C(R1)(R2)-, -C(R1)=C(R1)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -Si(R1)(R2)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -C(=O)- 및 -C(=S)-로부터 선택되고; 상기 각 R1 및 R2 는, 독립적으로, H, 하이드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로-사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 알리사이클릭 라디칼, 치환된 C5-C7 알리사이클릭 라디칼, 할로겐, 치환된 옥시(-O-), 아미노, 치환된 아미노, 아지도, 카르복실, 치환된 카르복실, 아실, 치환된 아실, CN, 티올, 치환된 티올, 설포닐(S(=O)2-H), 치환된 설포닐, 설폭실(S(=O)-H) 또는 치환된 설폭실이고; 및 각 치환된 그룹은, 독립적으로, 할로겐, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 치환된 아실, C1-C12 아미노알킬, C1-C12 아미노알콕시, 치환된 C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알콕시 또는 보호 그룹이다.
일부 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티는 2’ 과 4’탄소 원자 사이에서 O-(CH2)p-, O-CH2-, O-CH2CH2-, O-CH(알킬)-, -NH-(CH2)p-, -N(알킬)-(CH2)p-, -O-CH(알킬)-, -(CH(알킬))-(CH2)p-, -NH-O-(CH2)p-, -N(알킬)-O-(CH2)p-, 또는 -O-N(알킬)-(CH2)p-로부터 선택된 이단유리기 그룹으로 교상결합되고, 상기 p는 1, 2, 3, 4 또는 5 이고, 각 알킬 그룹은 추가로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, p는 1, 2 또는 3이다.
일 측면에서, 상기 각 교상은, 독립적으로, -[C(R1)(R2)]n-, -[C(R1)(R2)]n-O-, -C(R1R2)-N(R1)-O- 또는 C(R1R2)-O-N(R1)-이다. 다른 측면에서, 상기 각 교상은, 독립적으로, 4’-(CH2)3-2’, 4’-(CH2)2-2’, 4’-CH2-O-2’, 4’-(CH2)2-O-2’, 4’-CH2-O-N(R1)-2’ 및 4’-CH2-N(R1)-O-2’-이고, 각 R1은 독립적으로, H, 보호그룹 또는 C1-C12 알킬이다.
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미이다. 특별한 정의가 제공되지 않는다면, 본 발명에서 기재된 과정 및 기술, 분석 화학, 유기 합성 화학, 및 약 및 제약 화학과 관련되어 사용된 명칭은 당해 분야에서 일반적으로 사용되고 잘 알려진 것들이다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 약학적 제조, 포물레이션 및 운반, 및 대상(환자)의 치료에 사용될 수 있다. 특정의 기술 및 과정은 예를 들어 Stanley Crooke, Boca Raton(Taylor & Francis Group, 2008)에 의한 “안티센스 드러그 기술: 원리, 전략 및 적용”; Sangvi 및 Cook(American Chemical Society , Washington D.C., 1994)에 의한“안티센스 연구에서 탄수화물 변형”; “레밍턴의 약제 과학”(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 18th edition, 1990);에서 발견될 수 있고, 그 결과 어떠한 목적을 위하여 참고자료로서 편입된다. 허용되는 한, 본 발명에서 모든 특허, 명세서, 반포된 명세서 및 다른 출판물 및 유전자은행(GeneBank) 서열 및 다른 반포된 것들은 다르게 지적되지 않는 한, 그 전체로 참고자료로서 편입되었다. 유전자 조직 및 구조적 요소를 포함하는 서열에 관한 관련된 서열 및 구조적 데이터와 함께 GENBANK® 등록번호의 전체 및 미국 국립 생물정보센터(NCBI)와 같은 서열 데이터베이스에서 발견될 수 있는 SNP 정보는 그 전체로 참고로서 본 발명에 편입된다. 본 발명의 용어에 대하여 다수의 정의가 있는 경우에는 본 발명의 정의가 우선한다. 참고가 URL 또는 다른 그러한 동일한 것 또는 주소에 의한 경우, 상기 동일성은 변경될 수 있고 인터넷 상의 특정한 정보는 변경될 수 있으나, 동등한 정보가 인터넷 검색에 의하여 발견될 수 있다. 게다가 참고는 상기 정보의 이용성 및 공공 보급을 명시한다.
“약학적 조성물”은 개체에 투여에 적합한 물질의 혼합을 가리킨다. 예를 들어, 약학적 조성물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 멸균수용액을 포함할 수 있다.
“복용”은 개체에게 약학제를 제공하는 것을 의미하며, 의학 전문적 및 자가 복용에 의한 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
“개체”는 치료 또는 요법을 위하여 선택된 인간 또는 인간이 아닌 동물을 가리킨다.
“지속 시간”은 활성 또는 결과가 지속되는 시간의 기간을 의미한다. 특정 구현예에서 치료의 지속 시간은 약제의 용량이 투여되는 동안의 시간을 가리킨다.
“비경구적 투여”는 주사 또는 주입을 통한 투여를 가리킨다. 비경구적 투여는 피하 투여, 정맥 투여, 근육 내 투여를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
“피하 투여”는 피부 바로 하부에 투여하는 것을 가리킨다. “정맥 투여”는 정맥에 투여하는 것을 가리킨다.
“용량”은 단일 투여에서 제공되는 약제의 특정 함량을 가리킨다. 특정 구현예에서 용량은 2 이상의 볼루스(덩어리), 정제, 또는 주사로 투여될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서 피하 투여를 바랬던 경우, 그 용량은 단일 주사에 쉽게 수용되지 않는 부피를 요구한다. 이런 구현예에서 2 이상의 주사가 의도하는 용량을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서 용량은 개체에서 주사 부위 반응을 최소화하기 위하여 2 이상의 주사를 투여할 수도 있다.
“용량 단위”는 약제가 제공되는 형태를 가리킨다. 특정 구현예에서 용량 단위는 동결건조된 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 바이알이다. 특정 구현예에서 용량 단위는 가공된 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 바이알이다.
“약제”는 개체에 투여할 때 치료적 이익을 제공하는 물질을 가리킨다. 예를 들어 특정 구현예에서 PCSK9를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 약제이다.
“희석제”는 약학적 활성을 감소시키나 약학적으로 필수적이거나 요구되는 조성물의 성분을 의미한다. 예를 들어, 약물에서 희석시키는 것은 액체 예를 들어 생리식염수일 수 있다.
“활성 약학 성분”은 바람직한 효과를 제공하는 약학적 조성물의 물질을 의미한다.
“약학적으로 허용가능한 담체”는 올리고뉴클레오타이드의 구조와 저촉되지 않는 매개물 또는 희석제를 의미한다. 상기 특정 담체는 약학적 조성물을 환자가 경구섭취하기 위하여 예를 들어, 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러지, 현탁액 및 마름모꼴 정제로 제조될 수 있다.
“치료적 유효량”은 개체에게 치료적 이익을 제공하는 약제의 양을 가리킨다. 특정 구현예에서 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적 유효량은 개체에서 LDL-C를 감소시키기 위한 것이다.
“고콜레스테롤혈증”은 혈청 콜레스테롤이 상승하는 특징을 가진 상태이다.
“고지혈증”은 혈청 지질이 상승하는 특징을 가진 상태이다.
“고중성지방혈증”은 중성지방 레벨이 상승하는 특징을 가진 상태이다.
“비가족성 고콜레스테롤혈증”은 단일 유전자 변이의 결과가 아닌 상승된 콜레스테롤의 특징을 가진 상태이다.
“다인성 고콜레스테롤혈증”은 다양한 유전적 요소의 영향의 결과로 상승된 콜레스테롤의 특징을 가진 상태이다. 특정 구현예에서 다인성 고콜레스테롤혈증은 지질의 식이 섭취에 의하여 악화될 수도 있다.
“가족성 고콜레스테롤혈증(FH)”은 특히 LDL-C의 증가 및 아테롬성 동맥경화증의 조숙한 개시인, LDL-수용체(LDL-R) 유전자 내의 변이에 의하여 특징되는 상염색체 우성 대사 장애를 의미한다. 가족성 고콜레스테롤혈증은 개체가 다음 기준의 하나 이상에 해당될 때 진단된다: 2 변이된 LDL-수용체 유전자를 확인하는 유전자 테스트; 하나의 LDL-수용체 유전자를 확인하는 유전자 테스트; 500 mg/dL 이상의 치료되지 않은 혈청 LDL-콜레스테롤의 기록; 10세 이전의 건줄 또는 피부의 황색증; 또는, 양부모가 지질 경감 치료에 앞서 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증과 일치되는 상승된 혈중 LDL-콜레스테롤의 기록을 가진 것.
“동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증” 또는 “HoFH”는 모계 및 부계 LDL-R 유전자 모두의 변이에 의하여 특징된 상태를 가리킨다.
“이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증” 또는 “HeFH” 모계나 부계 LDL-R 유전자 변이에 의하여 특징된 상태를 가리킨다.
“혼합 지질혈증이상”은 증가된 혈청 콜레스테롤 및 증가된 혈청 중성지방들에 의하여 특징된 상태를 가리킨다.
“당뇨성 지질혈증이상” 또는 “지질혈증이상을 가진 II형 당뇨”는 II형 당뇨, 감소된 HDLC, 증가된 혈청 중성지방들, 및 증가된 작은 조밀한 LDL 입자에 의하여 특징된 상태를 가리킨다.
“CHD 위험 동등물들”은 임상 관상동맥질환, 목동맥 질환 증후, 말초 동맥 질병, 및/또는 복부 대동맥 동맥류를 포함하는 관상동맥질환에 대한 위험 인자를 주는 임상적 아테롬성 동맥경화의 지표를 가리킨다.
“대사 증후군”은 대사 기원의 지질 및 비지질 심혈관계 위험 인자 클러스터링에 의하여 특징된 상태를 가리킨다. 특정 구현예에서, 대사 증후군은 하기 어떠한 3가지 인자의 존재에 의하여 결정된다: 여성에서 88 ㎝보다 크거나 남성에서 102 ㎝보다 큰 허리 복부둘레; 적어도 150 mg/dL의 혈청 중성지방; 남성에서 40 mg/dL보다 낮거나 여성에서 50 mg/dL 보다 낮은 HDL-C; 적어도 130/85 mmHg의 혈압; 적어도 110 mg/dL의 공복시 글루코오스.
“비-알콜성 지방성 간 질병(NAFLD)”은 과도한 알코올 사용(예를 들면, 20 g/day를 넘는 알코올 소비)에 기인하지 않는 간의 지방성 염증에 의하여 특징된 상태를 가리킨다. 특정 구현예에서, NAFLD는 인슐린 내성 및 대사 증후군에 관련된다.
“비-알코올성 지방간(NASH)”은 과도한 알코올 사용에 기인하지 않는 간에서 섬유성 조직 및 지방의 축적 및 염증에 의하여 특징된 상태를 가리킨다. NASH 는 NAFLD의 심한 경우이다.
“주된 위험 요소”는 담배 흡연, 고혈압, 낮은 HDL-C, 관상 동맥 질환의 가족력 및 나이를 포함하나 이에 한정되지 않는 관상동맥 질환에 대한 높은 위험을 주는 인자를 의미한다.
“CHD 위험 요소”는 CHD 위험 동등물 및 주된 위험 요소를 가리킨다.
“관상 동맥 질환(CHD)”은 심장에 혈액 및 산소를 공급하는 작은 혈관이 좁아지는 것을 가리키며, 이는 종종 아테롬성 동맥경화증의 결과이다.
“감소된 관상 동맥 질환 위험”은 관상 동맥 질환을 발달시킬 개체에서의 가능성 감소를 가리킨다. 특정 구현예에서, 관상 동맥 질환 위험의 감소는 하나 이상 CHD 위험 요소의 향상, 예를 들면, LDL-C 레벨의 감소에 의하여 측정된다.
“동맥경화증”은 크고 중간 사이즈의 동맥에 영향을 주는 동맥의 경화를 가리키고, 지방의 축적의 존재에 의하여 특징지어진다. 지방 축적은 “아테로마” 또는 “프라그”로 칭해지고, 이것은 콜레스테롤과 다른 지방, 칼슘과 상처 조직, 및 동맥 라인의 손상을 주로 포함한다.
“관상 동맥 질환력(history)”은 개체 또는 개체 가족의 병력에서 임상적으로 명백한 관상 동맥 질환의 발생을 가리킨다.
“초기 개시 관상 동맥 질환”은 50세 이전에 관상 동맥 질환의 진단을 가리킨다.
“스타틴 민감성 개체”는 스타틴 요법의 결과 크레아틴 키나아제 증가, 간 기능 테스트의 이상, 근육통 또는 중추 신경계 부작용을 하나 이상 경험한 개체를 가리킨다.
“효능”은 바람직한 효과를 생산하는 능력을 가리킨다. 예를 들면, 지질 저하 요법의 효능은 LDL-C, VLDL-C, IDL-C, 비-HDL-C, ApoB, 지방단백(a) 또는 중성지방들의 하나 이상의 농도를 감소할 수 있다.
“허용가능한 안정 프로파일”은 임상적으로 허용가능한 제한 내인 부작용의 패턴을 가리킨다.
“부작용”은 바람직한 효과가 아닌 치료에 기인하는 생리학적 반응을 가리킨다. 특정 구현예에서, 부작용은 주사 부위 반응, 간 기능 테스트의 이상, 신 기능 이상, 간 독성, 신 독성, 중추 신경계 이상, 및 근질환을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 혈청에서 증가된 아미노트랜스퍼라제 레벨은 간 독성 또는 간 기능 이상을 가리킬 수 있다. 예를 들면, 증가된 빌리루빈은 간 독성 또는 간 기능 이상을 가리킬 수 있다.
“주사 부위 반응”은 개체의 주사 위치에서의 피부의 염증 또는 이상 발적을 가리킨다.
“개체 순응”은 개체에 추천되거나 처방된 치료에의 부합을 가리킨다.
“지질 저하 요법”은 개체의 하나 이상의 지질을 감소시키기 위하여 개체에 제공되는 치료 요법을 가리킨다. 특정 구현예에서, 지질 저하 요법은 개체에서ApoB, 총 콜레스테롤, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, 비-HDL-C, 중성지방들, 작고 농축된 LDL 입자 및 Lp(a)의 하나 이상을 감소시키기 위하여 제공한다.
“지질 경감제”는 개체에서 지질의 저하를 달성하기 위하여 개체에 제공되는 약제를 가리킨다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 지질 경감제은 ApoB, LDL-C, 총 콜레스테롤, 및 중성지방들의 하나 이상을 감소시키기 위하여 개체에 제공된다.
“LDL-C 표적”은 지질 저하 요법 후에 바람직한 LDL-C 레벨을 가리킨다.
“순응하다”는 개체에 추천된 치료에 대한 부합을 가리킨다.
“추천된 치료”는 질병의 치료, 개선, 또는 방지에 대한 전문 의학에 의하여 추천된 치료 요법을 가리킨다.
“낮은 LDL-수용체 활성”은 혈류에서 LDL-C의 임상적으로 허용가능한 레벨을 유지하기 위하여 충분히 높지 않은 LDL수용체 활성을 가리킨다.
“심혈관계 결과”는 주된 해로운 심혈관계 결과의 발생을 가리킨다.
“향상된 심혈관계 결과”는 주된 해로운 심혈관계 결과, 또는 그의 위험의 발생을 감소시키는 것을 가리킨다. 주된 해로운 심혈관계 결과는 사망, 재경색, 뇌졸증, 심장성 쇼크, 폐부종, 심장정지, 및 심장 리듬장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
“심혈관계 결과의 대용 마커”는 심혈관계 결과 또는 그의 위험의 직접적 지표를 가리킨다. 예를 들면, 심혈관계 결과의 대용 마커는 심장 내막 두께(CIMT)를 포함한다. 다른 심혈관계 결과의 대용 마커의 실시예는 아테로마 사이즈를 포함한다. 아테로마 사이즈는 혈관내 초음파(IVUS)에 의하여 결정될 수 있다.
“증가된 HDL-C”은 개체 오버 타임에서 혈청 HDL-C 증가를 의미한다.
“지질 저하”는 개체 오버 타임에서 하나 이상 혈청의 감소를 가리킨다.
“동시 투여”는 개체에게 2 이상의 약제를 투여하는 것을 의미한다. 2 이상의 약제는 하나의 약학적 조성물일 수도 있고, 분리된 약학적 조성물일 수도 있다. 2 이상의 약제의 각각은 동일 또는 다른 투여를 통하여 투여될 수 있다. 동시 투여는 함께 또는 일련적으로 투여하는 것을 포함한다.
“동시에 일어난 투여”는 어떤 경우에도 동일한 시간의 틀에서 환자에게 두 개의 약학적 효과가 명확한 동일한 치료 시간 내에서 두 약품의 투여를 가리킨다. 동시 투여는 두 약품이 동일한 용량형으로 또는 동일한 투여에 의하여 단일 약학적 조성물을 투여되는 것을 요구하지는 않는다.
“치료적 생활방식 변화”는 더 낮은 콜레스테롤을 목적으로 하고, 심장 질환의 발생 위험을 줄이기 위한 식이 및 생활방식의 변화를 의미하며, 신체활동의 추천뿐만 아니라 총 일상 칼로리, 총지방, 포화 지방, 다중불포화지방, 단일불포화지방, 탄수화물, 단백질, 콜레스테롤, 비수용성 섬유질의 식이 섭취의 추천을 포함한다.
“스타틴”은 HMG-CoA 환원효소의 활성을 저해하는 약제를 의미한다.
“HMG-CoA 환원효소 저해제”는 HMG-CoA 환원효소의 저해를 통하여 작용하는 약제를 의미한다.
“콜레스테롤 흡수 저해제”는 섭취로 얻어진 외생 콜레스테롤의 흡수를 저해하는 약제를 의미한다.
“LDL 페레시스”는 혈액으로부터 제거된 LDL-C에 의한 페레시스의 형태를 의미한다. 전형적으로, 개체의 혈액은 정맥으로부터 제거되고, 적혈구와 혈장으로 분리된다. LDL-C는 개체에게 혈장과 적혈구로 되돌리기 전에 혈장으로부터 여과된다.
“MTP 저해제”는 미세소체 중성지방 전환 단백질 효소를 저해하는 약제를 의미한다.
“저밀도 지질단백-콜레스테롤(LDL-C)”은 저밀도 지질단백 입자에서 운반된 콜레스테롤을 의미한다. 혈청(또는 혈장)에서 LDL-C의 농도는 전형적으로 mg/dL 또는 nmol/L로 측정된다. “혈청 LDL-C” 및 “혈장 LDL-C”은 각각 혈청 및 혈장 내의 LDL-C를 의미한다.
“매우 저밀도 지질단백-콜레스테롤(VLDL-C)”은 매우 저밀도 지질단백 입자와 관련된 콜레스테롤을 의미한다. 혈청(또는 혈장)에서 VLDL-C의 농도는 전형적으로 mg/dL 또는 nmol/L로 측정된다. “혈청 VLDL-C” 및 “혈장 VLDL-C”은 각각 혈청 및 혈장 내의 VLDL-C를 의미한다.
“중간의 저밀도 지질단백-콜레스테롤(IDL-C)”은 중간 밀도 지질단백에 관련된 콜레스테롤을 의미한다. 혈청(또는 혈장)에서 IDL-C의 농도는 전형적으로 mg/mL 또는 nmol/L로 측정되었다. “혈청 IDL-C” 및 “혈장 IDL-C”는 각각 혈청 또는 혈장에서의 IDL-C를 의미한다.
“비-고밀도 지질단백-콜레스테롤(Non-HDL-C)”는 LDL-C, VLDL-C, 및 IDL-C를 포함하나 이에 한정되지 않는 고밀도 지질단백을 제외한 지질단백과 관련된 콜레스테롤을 의미한다.
“고밀도 지질단백-C(HDL-C)”은 고밀도 지질단백 입자와 관련된 콜레스테롤을 의미한다. 혈청(또는 혈장)에서 HDL-C의 농도는 전형적으로 mg/mL 또는 nmol/L로 측정되었다. “혈청 HDL-C” 및 “혈장 HDL-C”는 각각 혈청 또는 혈장에서의 HDL-C를 의미한다.
“총 콜레스테롤”은 LDL-C, HDL-C, IDL-C 및 VLDL-C를 포함하나 이에 한정되지 않는 모든 형태의 콜레스테롤을 의미한다. 혈청(또는 혈장)에서 총 콜레스테롤의 농도는 전형적으로 mg/mL 또는 nmol/L로 측정되었다.
“지질단백(a)” 또는 “Lp(a)”은 LDL-C, 아포지단백(a) 입자, 및 아포지단백B-100 입자를 포함하는 지질단백을 의미한다.
“ApoA1”은 혈장에서 아포지단백-A1 단백질을 의미한다. 혈청에서 ApoA1의 농도는 전형적으로 mg/mL 또는 nmol/L로 측정된다.
“ApoB:ApoA1 비율”은 ApoB 농도 대 ApoA1 농도의 비율을 의미한다.
“ApoB-함유 지질단백”은 그의 단백질 성분으로서 아포지단백 B을 가진 어떠한 지질단백질을 의미하고, LDL, VLDL, IDL, 및 지질단백질(a)을 포함하는 것으로 이해된다.
“작은 LDL 입자”는 다른 LDL 입자와 비교하여 더 작고 더 밀집된 사이즈에 의하여 특징되는 LDL 입자의 하위 분류를 의미한다. 특정 구현예에서, 중간의 LDL 입자는 직경 23-27 nm이다. 특정 구현예에서, 큰 LDL 입자는 직경 21.2-23 nm이다. 특정 구현예에서, 작은 LDL 입자는 직경 18-21.2 nm이다. 특정 구현예에서, 입자 크기는 핵자기공명 분석에 의하여 측정되었다.
“작은 VLDL 입자”는 다른 VLDL 입자와 비교하여 더 작고 더 밀집된 사이즈에 의하여 특징되는 VLDL 입자의 하위 분류를 의미한다. 특정 구현예에서, 큰 VLDL 입자는 직경 60 nm 이상이다. 특정 구현예에서, 중간의 VLDL 입자는 직경 35-60 nm이다. 특정 구현예에서, 작은 VLDL 입자는 직경 27-35 nm이다. 특정 구현예에서, 입자 크기는 핵자기공명 분석에 의하여 측정되었다.
“중성지방”은 글리세롤의 트라이에스테르인 지질을 의미한다. “혈청 중성지방”은 혈청에 존재하는 중성지방을 의미한다. “간 중성지방”은 간 조직에 존재하는 중성지방을 의미한다.
“혈청지질”은 혈청 내의 콜레스테롤 및 중성지방을 의미한다.
“상승된 총 콜레스테롤”은 지질 저하 요법이 권유되는 개체에서의 총 콜레스테롤 농도를 의미하며, “상승된 LDL-C”, “상승된 VLDL-C”, “상승된 IDL-C,” 및 “상승된 비-HDL-C”를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 200 mg/dL 이하, 200-239 mg/dL, 및 240 mg/dL 이상의 총 콜레스테롤 농도는 각각 바람직함, 아슬아슬하게 높음, 및 높음으로 고려된다. 특정 구현예에서, 100 mg/dL, 100-129 mg/dL, 130-159 mg/dL, 160-189 mg/dL, 및 190 mg/dL 이상의 LDL-C 농도는 각각 최적, 최적에 가까움/최적보다 높음, 아슬아슬하게 높음, 높음 및 매우 높음으로 고려된다.
“상승된 중성지방”은 지질 저하 요법이 권유되는 혈청 또는 간에서의 중성지방의 농도를 의미하며, “상승된 혈청 중성지방” 및 “상승된 간 중성지방”을 포함한다. 특정 구현예에서, 150-199 mg/dL, 200-499 mg/dL, 및 500 mg/dL과 동일 또는 그 이상의 혈청 중성지방 농도는 각각 아슬아슬하게 높음, 높음 및 매우 높음으로 고려된다.
“상승된 작은 LDL 입자들”은 지질 저하 요법이 권유되는 개체에서 작은 LDL 입자의 농도를 의미한다.
“상승된 작은 VLDL 입자들” 지질 저하 요법이 권유되는 개체에서 작은 VLDL 입자의 농도를 의미한다.
“상승된 지질단백(a)” 지질 저하 요법이 권유되는 개체에서 지질단백의 농도를 의미한다.
“낮은 HDL-C”는 지질 저하 요법이 권유되는 개체에서 HDL-C 의 농도를 의미한다. 특정 구현예에서 지질 저하 요법은 낮은 HDL-C가 비-HDL-C의 상승 및/또는 중성지방의 상승에 수반될 때 권유된다. 특정 구현예에서, 40 mg/dL 이하의 HDL-C 농도는 낮은 것으로 고려된다. 특정 구현예에서, 50 mg/dL 이하의 HDL-C 농도는 낮은 것으로 고려된다.
“ApoB”는 아포지단백 B-100 단백질을 의미한다. 혈청(또는 혈장) ApoB 농도는 전형적으로 mg/dL 또는 nmol/L로 측정된다. “혈청 ApoB” 및 “혈장 ApoB”는 각각 혈청 및 혈장의 ApoB를 의미한다.
“LDL/HDL 비율”은 LDL-C 대 HDL-C의 비율을 의미한다.
“산화된-LDL” 또는 “Ox-LDL-C”은 자유 라디칼에 대한 노출에 따른 산화된 LDL-C를 의미한다.
“상승된 LDL-C 레벨을 가진 개체”는 의학 전문가(즉, 의사)에 의하여 인식되는 지침에 따라 치료적 조절이 권유되는 레벨 가까이 또는 이상의 LDL-C 레벨을 가지는 것으로서 밝혀진 개체를 의미한다. 상기 개체는 또한 LDL-C 레벨을 줄이기 위하여 “치료의 필요”가 고려될 수도 있다.
“상승된 apoB-100 레벨을 가진 개체”는 의학 전문가에 의하여 인식되는 지침에 따라 치료적 조절이 권유되는 레벨 가까이 또는 이상의 apoB-100 레벨을 가지는 것으로서 밝혀진 개체를 의미한다. 상기 개체는 또한 apoB-100 레벨을 줄이기 위하여 “치료의 필요”가 고려될 수도 있다.
“상승된 LDL-C 레벨의 치료”는 상승된 LDL-C 레벨을 가지는 개체에게 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 투여를 의미한다.
“동맥경화증의 치료”는 동맥경화증을 가졌거나 가진 것 같은 개체에게 의사의 평가에 기초하여 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 투여를 의미한다. “동맥경화증의 예방”은 동맥경화증에 민감한 개체에게 의사의 평가에 기초하여 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 투여를 의미한다.
“표적 핵산,” “표적 RNA,” “표적 RNA 전사” 및 “핵산 표적”은 모두 안티센스 화합물에 의하여 표적 가능한 어떠한 핵산을 의미한다.
“PCSK9 핵산”은 PCSK9을 부호화하는 어떠한 핵산을 의미한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, PCSK9 핵산은 PCSK9를 부호화하는 DNA 서열, PCSK9를 부호화하는 DNA로부터 전사된 RNA 서열, 및 PCSK9를 부호화하는 mRNA 서열을 포함하나 이에 한정되지 않는다. “PCSK9 mRNA”는 PCSK9 단백질을 부호화하는 mRNA를 의미한다.
“표적”은 표적 핵산에 특정하게 혼성화되고 바람직한 효과를 야기하는 안티센스 화합물의 고안 및 선택의 과정을 의미한다.
“표적된”은 바람직한 효과를 야기하기 위하여 표적 핵산에 안티센스 화합물을 특정하게 혼성화될 수 있는 핵염기 서열을 가진 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 바람직한 효과는 표적 핵산의 감소이다. 상기 특정 구현예에서, 바람직한 효과는 PCSK9 mRNA의 감소이다.
“안티센스 저해”는 안티센스 화합물의 부재의 표적 핵산 레벨에 비교되는 표적 핵산에 상보적인 안티센스 화합물의 존재의 표적 핵산 레벨의 감소를 의미한다.
“표적 영역”은 하나 이상의 안티센스 화합물에 표적된 표적 핵산의 단편을 의미한다.
“표적 단편”은 안티센스 화합물에 표적된 표적 핵산의 뉴클레오타이드 서열을 의미한다. “5’ 표적 위치”는 표적 단편의 5’-대부분의 뉴클레오타이드 대부분을 가리킨다. “3’ 표적 위치”는 표적 단편의 3’-대부분의 뉴클레오타이드 대부분을 가리킨다.
“활성표적영역”은 하나 이상의 안티센스 화합물에 표적되는 표적영역을 의미한다. “활성 안티센스 화합물들”은 표적 핵산 레벨을 감소시키는 안티센스 화합물을 의미한다.
“혼성화”는 상보적인 핵산 분자의 풀림을 의미한다. 특정 구현예에서, 상보적 핵산 분자는 안티센스 화합물 및 핵산 표적을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 상보적 핵산 분자는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 핵산 표적을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
“엄격한 혼성화 상태”는 안티센스 화합물과 같은 핵산 분자가 표적핵산 서열에 혼성화되나, 다른 서열에 최소 숫자로 혼성화되는 상태를 의미한다.
“특정하게 혼성화 가능한”은 비-표적 핵산에 최소 또는 효과가 없으나, 바람직한 효과를 유도하기 위하여 표적 핵산에 혼성화되는 안티센스 화합물을 의미한다.
“상보성”은 첫 번째 핵산 및 두 번째 핵산의 핵염기 사이에 짝짓기를 위한 능력을 의미한다.
“완전한 상보성”은 두 번째 핵산의 각 핵염기와 짝을 이룰 수 있는 첫 번째 핵산의 각 핵염기를 의미한다. 특정 구현예에서, 첫 번째 핵산은 안티센스 화합물이고, 표적 핵산은 두 번째 핵산이다. 상기 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 첫 번째 핵산이고, 표적 핵산은 두 번째 핵산이다.
“비상보적 핵염기”는 표적핵산의 상응하는 핵염기와 짝짓기를 할 수 없는 첫 번째 핵산의 핵염기를 의미한다. “부정합”은 표적핵산의 상응하는 핵염기와 짝짓기를 할 수 없는 첫 번째 핵산의 핵염기를 의미한다.
“일부”는 표적 핵산의 인접한(즉, 연결된) 핵염기의 정의된 숫자를 의미한다. 특정 구현예에서, 일부는 표적 핵산의 인접한 핵염기의 정의된 숫자를 의미한다. 특정 구현예에서, 일부는 안티센스 화합물의 인접한 핵염기의 정의된 숫자를 의미한다.
“올리고머릭 화합물”은 RNA 분자의 최소한 영역에 혼성화될 수 있는 연결된 모노머릭 서브유닛의 폴리머를 의미한다.
“안티센스 화합물”은 수소 결합을 통하여 표적 핵산과 혼성화될 수 있는 올리고머릭 화합물을 의미한다.
“올리고뉴클레오타이드”는 독립적으로 구별되는 변형되거나 비변형될 수 있는 연결된 뉴클레오사이드 각각의 폴리머를 의미한다.
“올리고뉴클레오사이드”는 인 원자를 포함하지 않는 뉴클레오사이드간 결합을 가진 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
“비변형된 뉴클레오타이드”는 자연적으로 발생된 핵염기, 당 모이어티 및 뉴클레오사이드간 결합으로 이루어진 뉴클레오타이드를 의미한다. 특정 구현예에서, 비변형된 뉴클레오타이드는 RNA 뉴클레오타이드(예를 들어, β-D-리보뉴클레오사이드들) 또는 DNA 뉴클레오타이드(예를 들어, β-D-데옥시리보뉴클레오사이드)이다.
“안티센스 올리고뉴클레오타이드”는 표적 핵산의 상응하는 영역에 혼성화를 가능하게 하는 핵염기 서열을 가진 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드이다.
“모티프”는 안티센스 화합물에서 변형 및 변형되지 않은 뉴클레오사이드 패턴을 의미한다.
“키메라 안티센스 화합물”은 각 영역이 다수의 서브유닛을 가진 적어도 2개의 화학적으로 구별된 영역을 가진 안티센스 화합물을 의미한다. “갭머”는 내부영역의 뉴클레오사이드들로부터 화학적으로 구별되는 하나 이상의 뉴클레오타이드들을 가진 외부 영역 사이에 위치된 RNAaseH 절단을 지지하는 다수의 뉴클레오타이드들을 가진 내부 위치의 안티센스 화합물을 의미한다. “갭 분절”은 갭머의 내부 영역을 만드는 다수의 뉴클레오타이드들을 의미한다. “날개 분절”은 갭머의 외부영역을 의미한다.
“갭이 넓은”은 변형된 당 모이어티를 가진 1 내지 6 뉴클레오타이드들을 가진 5’ 및 3’ 날개 단편들 사이에 위치된 12 개 이상의 인접한 2’-데옥시리보뉴클레오타이드의 갭분절을 가진 안티센스 화합물을 의미한다.
“뉴클레오사이드”는 당에 연결된 핵염기를 의미한다.
“핵염기”는 다른 핵산의 염기와 짝짓기를 할 수 있는 헤테로사이클릭 염기 모이어티를 의미한다.
“뉴클레오타이드”는 뉴클레오사이드의 당 부분에 공유적으로 연결된 포스페이트 그룹을 가진 뉴클레오사이드를 의미한다.
“핵염기 서열”은 어떠한 당, 연쇄, 및/또는 핵염기 변형에 독립적인 인접한 핵염기의 순서를 의미한다.
“변형된 뉴클레오타이드”는 독립적으로 변형된 당 모이어티, 변형된 뉴클레오사이드간 결합, 또는 변형된 핵염기를 가진 뉴클레오타이드를 의미한다.
“변형된 뉴클레오사이드”는 독립적으로 변형된 당 모이어티 또는 변형된 핵염기를 가진 뉴클레오타이드를 의미한다.
“인접한 핵염기들”은 서로에게 바로 가까이에 인접한 핵염기들을 의미한다.
“변형된 올리고뉴클레오타이드”은 변형된 뉴클레오사이드간 결합, 변형된 당, 및/또는 변형된 핵염기를 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
“단일 가닥 변형된 올리고뉴클레오타이드”는 상보적 가닥에 혼성화되지 않는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
“뉴클레오사이드간 결합”은 뉴클레오사이드들 사이의 화학 결합을 가리킨다.
“연결된 뉴클레오사이드”는 함께 결합된 인접한 뉴클레오사이드들을 의미한다.
“연결된 데옥시리보뉴클레오사이드”는 뉴클레오타이드를 형성하기 위하여 포스페이트 에스테르에 의하여 연결된 데옥시리보스에 의하여 치환된 핵산 염기(A, G, C, T, U)를 의미한다.
“자연적으로 발생한 뉴클레오사이드간 결합”은 3’ 내지 5’ 포스포디에스테르 결합을 의미한다.
“변형된 뉴클레오사이드간 결합”은 자연적으로 발생한 뉴클레오사이드간 결합으로부터의 치환 및/또는 어떠한 변화를 의미한다. 어떤 예에서, 변형된 뉴클레오사이드간 결합은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 결합을 가리킨다.
“포스포로티오에이트 연결”은 포스포디에스테르 연결이 비-교상 산소 원자가 황 원자에 의하여 대체됨에 의하여 변형된 포스포디에스테르 결합을 가진 뉴클레오사이드들 사이의 연결을 의미한다. 포스포로티오에이트 결합은 뉴클레오사이드간 결합이다.
“변형된 당 모이어티”는 자연적 당 모이어티의 치환 및/또는 어떠한 변화를 의미한다. 상기 기재의 목적은 “자연적 당 모이어티”는 DNA (2’-H) 또는 RNA (2’-OH) 내에 발견된 당 모이어티이다.
“변형된 당”은 자연적 당의 치환 및/또는 어떠한 변화를 가리킨다.
“바이사이클릭 당”은 두 개의 비쌍 고리 원자의 교상결합에 의하여 변형된 퓨로실 고리를 의미한다. 바이사이클릭 당은 변형된 당이다.
“변형된 핵염기”는 아데닌, 시토신, 구아닌, 티미딘 또는 우라실이 아닌 어떠한 핵염기를 의미한다. “비변형된 핵염기”는 퓨린 기초 아데닌(A)과 구아닌(G), 및 피리미딘 기초 티민(T), 시토신(C)과 우라실(U)을 의미한다.
“변형된 당 모이어티”는 자연적 당 모이어티의 치환 및/또는 어떠한 변화를 가진 당 모이어티를 의미한다.
“자연적 당 모이어티”는 DNA (2’-H) 또는 RNA (2’-OH)에서 발견된 당 모이어티를 의미한다.
“2’-O-메톡시에틸 당 모이어티”는 2’-O(CH2)2-OCH3 (2’-O-메톡시에틸 또는 2’-MOE) 치환 그룹을 가진 2’-치환된 퓨로실 고리를 의미한다.
“2’-O-메톡시에틸 뉴클레오타이드”는 2’-O-메톡시에틸 변형된 당 모이어티를 가진 뉴클레오타이드를 의미한다.
“2’-O-메톡시에틸”은 퓨로실 고리의 2’ 위치의 O-메톡시-에틸 변형을 가리킨다. 2’-O-메톡시에틸 변형된 당은 변형된 당이다.
“바이사이클릭 핵산 당 모이어티”는 두 개의 비 쌍 고리 원자의 교상 결합에 의하여 변형된 퓨로실 고리를 의미한다.
“5-메틸시토신”은 5’ 위치에 부착된 메틸 그룹으로 변형된 시토신을 의미한다. 5-메틸시토신은 변형된 핵염기이다.
“전구약물”은 내인성 효소나 다른 화학물질 및/또는 상태에 의하여 몸이나 세포 내에서 활성 형태(약물)로 변환되는 비활성 형태로 제조된 치료제를 의미한다.
“약학적으로 허용가능한 염”은 예를 들어, 모계 올리고뉴클레오타이드의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고 그에 의하여 비바람직한 독성 효과를 주지 않는 안티센스 화합물의 생리적으로 및 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
“염”은 예를 들어 모계 올리고뉴클레오타이드의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고 그에 의하여 비바람직한 독성 효과를 주지 않는 안티센스 화합물의 생리적으로 및 약학적으로 허용가능한 염을 가리킨다.
“치유”는 병에 대하여 건강을 회복하거나 처방된 치료의 방법 또는 과정을 의미한다.
“더딘 진행”은 상기 질병의 발달의 감소를 의미한다.
“캡구조” 또는 “말단 캡 모이어티”는 안티센스 화합물의 각 말단에 편입되어 있는 화학적 변형을 가리킨다.
“ISIS 301012”는 “GCCTCAGTCTGCTTCGCACC”(SEQ ID NO: 457) 서열을 가진 안티센스 올리고뉴클레오타이드인 지질 저하제를 의미하고, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합이고, 각 시토신은 5-메틸시토신이고, 뉴클레오타이드 6-15는 2’-데옥시뉴클레오타이드이고, 뉴클레오타이드 1-5 및 16-20는 2’-O-메톡시에틸 뉴클레오타이드들이다.
개요
LDL-콜레스테롤 (HDL-C)의 상승된 레벨은 관상동맥질환(CHD)에 대한 주요 독립적 위험 인자로서 인식된다. LDL-콜레스테롤(LDL-C) 레벨을 감소시키기 위하여 현재 가능한 콜레스테롤 저하제로 공격적 치료를 하는 개체에서조차, 관상동맥 문제는 여전히 발생하고, 상승된 LDL-C 레벨은 이러한 개체에서 관상동맥질환에 대한 주요 위험 인자로서 남겨진다. 게다가, LDL-C 저하 요법을 하는 많은 개체는 그 목표 LDL-C 레벨에 도달하지 못하고 그리하여 CHD에 대한 위험이 남겨진다. 따라서, 추가적인 LDL-C 저하제에 대한 요구가 있다.
본 발명에 기재된 안티센스 화합물들 및 방법은 고콜레스테롤혈증의 치료에 유용하다. 고콜레스테롤혈증의 치료는 임상적으로 바람직한 결과를 가져오는 치료적 식이 요법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 기재된 안티센스 화합물들 및 방법은 상승된 LDL-C와 같은 상승된 콜레스테롤의 치료에 유용하다. 추가로 본 발명에 기재된 안티센스 화합물들 및 방법은 CHD에 대한 하나 이상의 위험 인자를 나타내는 개체에서 CHD의 위험을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 기재된 안티센스 화합물들 및 방법은 동맥경화증을 치료 및/또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명에 기재된 바와 같이, 고 지방 식이 동물(고지질혈증의 실험모델)에게 PCSK9을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 투여의 결과는 LDL-R의 상승조절, LDL-C 레벨의 감소, 및 간 중성지방의 감소이다. 그리하여, 고지질혈증의 실험적 모델에서, PCSK9의 안티센스 저해의 결과는 LDL-C 레벨의 저하인 것을 보여준다. 따라서, 본 발명은 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 투여를 통한 LDL-C 레벨을 감소시키는 치료의 방법에 관한 것이다. 상승된 LDL-C 레벨은 CHD에 대한 위험 인자로서 고려되고, 또한 동맥경화증으로 연결된다. 따라서, 본 발명은 또한 CHD 위험의 감소 및 동맥경화증의 예방 및/또는 치료에 대한 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 간 지방증과 같은 상승된 간 중성지방에 의하여 특징된 상태의 치료에 대한 방법에 관한 것이다.
특정 지표
특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 개체는 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 동맥경화증, 발달하는 동맥경화증의 위험, 관상동맥질환, 관상동맥질환력, 초기 개시 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 관상동맥질환에 대한 하나 이상의 인자, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고지질혈증, 고지방산혈증, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 또는 비알콜성 지방간 질병을 가진다.
지질 저하 요법에 대한 지침은 국가 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP)의 성인 치료 패널 III(ATP III)에 의하여 2001년에 확립되었고, 2004년에 업데이트되었다 (Grundy et al., Circulation, 2004, 110, 227-239). 지침은 전형적으로 9 내지 12 시간 절식 이후, LDL-C, 총 콜레스테롤, 및 HDL-C 레벨의 결정에 대한 완전한 지질단백 프로파일의 획득을 포함한다. 가장 최근에 확립된 지침에 따르면, 130-159 mg/dL, 160-189 mg/dL, 및 190 mg/dL과 동등하거나 그 이상의 LDL-C 레벨은 아슬아슬하게 높음, 높음 및 매우 높음으로 고려될 수 있다. 200-239 및 240 mg/dL과 동일하거나 더 높은 총 콜레스테롤 레벨은 각각 아슬아슬하게 높음, 및 높음으로 고려된다. 40 mg/dL 이하인 HDLC 레벨은 낮은 것으로 고려된다.
특정 구현예에서, 개체는 지질 저하 요법의 필요에 의하여 확인된다. 특정 구현예에서, 개체는 국가 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP)의 성인 치료 패널 III(ATP III)에 의하여 2001년에 확립되었고, 2004년에 업데이트된 지침(Grundy et al., Circulation, 2004, 110, 227-239)에 따라 지질 저하 요법의 필요에 의하여 확인되었다. 특정 구현예에서, 지질 저하 요법이 필요한 개체는 190 mg/dL 이상의 LDL-C를 가진다. 특정 구현예에서, 지질 저하 요법이 필요한 개체는 160 mg/dL 이상의 LDL-C를 가진다. 특정 구현예에서, 지질 저하 요법이 필요한 개체는 130 mg/dL 이상의 LDL-C를 가진다. 특정 구현예에서, 지질 저하 요법이 필요한 개체는 100 mg/dL 이상의 LDL-C를 가진다. 특정 구현예에서, 지질 저하 요법이 필요한 개체는 160 mg/dL 이하로 LDL-C를 유지하여야만 한다. 특정 구현예에서, 지질 저하 요법이 필요한 개체는 130 mg/dL 이하로 LDL-C를 유지하여야만 한다. 특정 구현예에서 지질 저하 요법이 필요한 개체는 100 mg/dL 이하로 LDL-C를 유지하여야만 한다. 특정 구현예에서, 지질 저하 요법이 필요한 개체는 70 mg/dL 이하 또는 50 mg/dL 이하로도 LDL-C를 유지하여야만 한다.
특정 구현예에서 본 발명은 개체에 ApoB를 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 본 발명은 개체에 ApoB함유 지질 단백을 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 본 발명은 개체에 LDL-C를 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 본 발명은 개체에 VLDL-C를 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 개체에 IDL-C를 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 개체에 비-HDL-C를 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 개체에 Lp(a)를 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 본 발명은 개체에 혈청 중성지방을 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 본 발명은 개체에 간 중성지방을 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 본 발명은 개체에 Ox-LDL-C을 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 본 발명은 개체에 작은 LDL 입자를 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 본 발명은 개체에 작은 VLDL 입자를 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 본 발명은 개체에 포스포리피드를 감소시키기 위한 방법들을 제공한다. 특정 구현예에서 본 발명은 개체에 산화된 포스포리피드를 감소시키기 위한 방법들을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 의하여 제공된 방법들은 HDL-C를 더 낮추지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명에 의하여 제공된 방법들은 간 내에 지질의 축적을 야기하지 않는다.
일 구현예는 LDL-C 레벨을 감소시키는 방법, 또는 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적 유효량을 상승된 LDL-C 레벨을 겪는 개체에게 투여함에 의하여 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 선택적 방법이다. 다른 구현예에서, LDL-C 레벨을 감소시키는 방법은 LDL-C 레벨 감소가 요구되는 개체를 선택하고, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적으로 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서 관상동맥질환 위험을 감소시키는 방법은 상승된 LDL-C 레벨 및 하나 이상의 추가적인 관상동맥질환 위험의 지표를 가진 개체를 선택하고, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적으로 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, LDL-C 레벨은 100-129 mg/dL, 130 내지 159 mg/dL, 160-189 mg/dL, 또는 190 mg/dL과 동일 또는 그 이상이다.
일 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적 유효량 투여는 안티센스 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 결정하기 위하여, 개체의 혈청내 LDL-C 레벨의 모니터링을 수반한다. 안티센스 화합물의 투여에 대한 개체의 반응은 양 및 치료적 간격의 지속을 결정하기 위하여 의사에 의하여 사용된다.
일 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 결과는 190 mg/dL 이하, 160 mg/dL 이하, 130 mg/dL 이하, 100 mg/dL 이하, 70 mg/dL 이하, 또는 50 mg/dL 이하 LDL-C 레벨이다. 다른 구현예에서 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물 투여는 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 LDL-C를 감소시킨다.
상승된 LDL-C 레벨을 가지는 개체는 감소된 HDL-C 레벨 및/또는 상승된 총 콜레스테롤 레벨을 또한 나타낼 수 있다. 따라서, 일 구현예에서 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적 유효량은 감소된 HDL-C 레벨 및/또는 상승된 총 콜레스테롤 레벨을 가진 상승된 LDL-C 레벨을 가진 개체에게 투여된다.
상승된 LDL-C 레벨을 가진 개체는 상승된 중성지방 레벨을 또한 보일 수 있다. 따라서, 일 구현예에서 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적 유효량은 상승된 LDL-C 레벨 및 상승된 중성지방 레벨을 가진 개체에게 투여된다.
동맥경화증은 관상동맥질환, 뇌졸증, 또는 말초혈관질환을 일으킬 수 있다. 상승된 LDL-C 레벨은 동맥경화증의 발달 및 진행에서 위험 인자로 고려된다. 따라서, 일 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적 유효량은 동맥경화증을 가진 개체에게 투여된다. 다른 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 치료적 유효량은 동맥경화증에 민감한 개체에게 투여된다. 동맥경화증은 예를 들어 경동맥 내막 두께를 나타내는 초음파 이미지 기술과 같은 일반적인 이미지 기술을 통하여 직접적으로 평가된다. 따라서, 동맥경화증의 치료 및/또는 예방은 일반적인 이미지 기술을 통하여 동맥경화증을 모티터링하는 것을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 투여는 예를 들어 동맥에서 경동맥 내막 두께의 감소에 의하여 나타난 것처럼 동맥경화증의 심각성의 감소를 이끈다.
콜레스테롤, 지질단백 및 중성지방의 측정은 개체로부터 수집된 혈청 또는 혈장을 사용하여 얻어진다. 혈청 또는 혈장 시료를 얻는 방법은 일반적이고, 콜레스테롤, 중성지방 및 다른 혈청 지표들의 분석을 위한 혈청 시료의 제조 방법이다.
의사는 더 많거나 더 적은 공격적인 LDL-저하 치료가 요구되는 경우 개체에 대한 치료적 개재의 필요를 결정할 수 있다. 본 발명의 방법의 실시는 NCEP, 또는 다른 관상동맥질환 위험을 결정하고 대사성 증후군을 진단하기 위하여 본 발명에 기재된 어떠한 질병 또는 상태를 치료하는데 사용된 의사를 위하여 확립된 지침에 의하여 제공된 어떠한 바뀐 지침에 적용될 수 있다.
일 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 투여는 비경구 투여이다. 비경구 투여는 정맥내 또는 피하 투여일 수 있다. 따라서, 다른 구현예에서 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 투여는 정맥내 또는 피하 투여이다. 투여는 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물의 복합의 용량을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 요법에 사용된다. 특정 구현예에서, 요법는 개체에서 LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, 비-HDL-C, Lp(a), 혈청 중성지방, 간 중성지방, Ox-LDL-C, 작은 LDL 입자, 작은 VLDL, 포스포리피드, 또는 산화된 포스포리피드의 감소이다. 특정 구현예에서, 요법은 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 동맥경화증, 발달하는 동맥경화증의 위험, 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 관상동맥질환력, 초기 개시 관상동맥질환, 관상동맥질환에 대한 하나 이상의 위험요소, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고지질혈증, 고지방산혈증, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 또는 비알콜성 지방간 질병의 치료이다. 추가적 구현예에서, CHD 위험의 감소이다. 특정 측면에서, 요법은 동맥경화증의 예방이다. 특정 구현예에서, 요법은 관상동맥질환의 예방이다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 개체에서 LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, 비-HDL-C, Lp(a), 혈청 중성지방, 간 중성지방, Ox-LDL-C, 작은 LDL 입자, 작은 VLDL, 포스포리피드, 또는 산화된 포스포리피드의 감소를 위한 약제의 제조에 사용된다. 특정 구현예에서 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 관상동맥질환 위험의 감소를 위한 약제의 제조에 사용된다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 동맥경화증, 발달하는 동맥경화증의 위험, 관상동맥질환, 관상동맥질환력, 초기 개시 관상동맥질환, 관상동맥질환에 대한 하나 이상의 위험요소, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고지질혈증, 고지방산혈증, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 또는 비알콜성 지방간 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다.
특정 결합 요법
특정 구현예에서, 본 발명의 하나 이상 약학적 조성물은 하나 이상의 다른 약제와 동시투여된다. 특정 구현예에서, 상기 하나 이상 다른 약제는 본 발명의 하나 이상 약학적 조성물과 동일한 질병 또는 상태를 치료하기 위하여 디자인되었다. 특정 구현예에서, 상기 하나 이상 다른 약제는 본 발명의 하나 이상 약학적 조성물과 다른 질병 또는 상태를 치료하기 위하여 디자인되었다. 특정 구현예에서, 상기 하나 이상 다른 약제는 본 발명의 하나 이상 약학적 조성물의 바람직하지 않은 효과를 치료하기 위하여 디자인되었다. 특정 구현예에서, 본 발명의 하나 이상 약학적 조성물은 상기 다른 약제의 바람직하지 않은 효과를 치료하기 위하여 다른 약제와 동시투여된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 하나 이상 약학적 조성물 및 하나 이상 다른 약제는 동시에 투여된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 하나 이상 약학적 조성물 및 하나 이상 다른 약제는 다른 시간에 투여된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 하나 이상 약학적 조성물 및 하나 이상 다른 약제는 단일 조제물로서 함께 제조된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 하나 이상 약학적 조성물 및 하나 이상 다른 약제와 분리하여 제조된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물과 동시투여 될 수 있는 약제는 지질 경감제 또는 LXR 작용제를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물과 동시 투여될 수 있는 약제는 아토르바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 및 에제티미베를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 특정 구현예에서, 지질 경감제는 본 발명의 약학적 조성물 투여 전에 투여된다. 특정 구현예에서, 지질 경감제는 본 발명의 약학적 조성물 투여 후에 투여된다. 특정 구현예에서 지질 경감제는 본 발명의 약학적 조성물과 동시에 투여된다. 특정 구현예에서 동시투여된 지질 경감제의 용량은 지질 경감제가 단독 투여되었다면 투여되었을 용량과 동일하다. 상기 특정 구현예에서 동시투여된 지질 경감제의 용량은 지질 경감제가 단독 투여되었다면 투여되었을 용량보다 낮다. 특정 구현예에서 동시투여된 지질 경감제의 용량은 지질 경감제가 단독 투여되었다면 투여되었을 양보다 높다.
특정 구현예에서, 동시투여된 지질 경감제는 HMG-CoA 환원 효소 저해제이다. 특정 구현예에서 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 스타틴이다. 특정 구현예에서 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 로수바스타틴으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 동시투여된 지질 경감제는 콜레스테롤 흡수 저해제이다. 특정 구현예에서, 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티미베이다.
특정 구현예에서, 동시투여된 지질 경감제는 동시제조된 HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 콜레스테롤 흡수 저해제이다. 특정 구현예에서 동시제조된 지질 경감제는 에제티미베/심바스타틴이다.
특정 구현예에서, 동시투여된 지질 경감제는 미세소체 중성지방 전이 단백질 저해제(MTP 저해제)이다.
특정 구현예에서, 동시투여된 지질 경감제는 ApoB를 표적하는 올리고뉴클레오타이드이다.
특정 구현예에서, 동시투여된 약제는 담즙산 결합제이다. 특정 구현예에서, 담즙산 결합제는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 및 콜레스베람으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 동시투여된 약제는 니코틴산이다. 특정 구현예에서, 니코틴산은 속효성 니코틴산, 서방성 니코틴산, 및 지속성 니코틴산으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 동시투여된 약제는 피브린산이다. 상기 특정 구현예에서, 피브린산은 젬피브로질, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 및 시프로피브레이트로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물과 동시투여될 수 있는 약제의 실시예는, 프레드니손을 포함하나 이에 한정되지 않는 코르티코스테로이드; LXR 작용제; 정맥 면역글로불린(IVIg)을 포함하나 이에 한정되지 않는 면역 글로불린; 진통제(예를 들면, 아세트아미노펜); 비스테로이드성 소염제(예를 들면, 이부프로펜, COX1 저해제, 및 COX2 저해제)를 포함하나 이에 한정되지 않는 항염제; 살리실산염; 항생제; 항바이러스제; 항진균제; 항당뇨제(예를 들면, 바이구아나이드, 글루코시다제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 및 티아졸리딘디온); 아드레날린성 조절제; 이뇨제; 호르몬(예를 들면, 아나볼릭 스테로이드, 안드로겐, 에스트로겐, 칼시토닌, 프로게스틴, 소마토스탄 및 갑상선 호르몬); 면역조절제; 근이완제; 항히스타민제; 골다공증 약제(예를 들면, 바이포스포네이트, 칼시토닌 및 에스트로겐); 프로스타글란딘, 항종양제; 정신요법제; 진정제; 독성 오크 또는 독성 슈막 산물; 항체; 및 백신을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 지질 저하 요법과 결합하여 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 지질 저하 요법은 치료적 생활방식 변화이다. 특정 구현예에서, 지질 저하 요법은 LDL 페레시스이다.
안티센스 화합물들
올리고머릭 화합물은 올리고뉴클레오타이드들, 올리고뉴클레오사이드들, 올리고뉴클레오타이드 유사체, 올리고뉴클레오타이드 모방제, 안티센스 화합물들, 안티센스 올리고뉴클레오타이드들, 및 siRNAs를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 올리고머릭 화합물은 수소결합을 통하여 표적 핵산에 혼성화될 수 있을을 의미하는 표적핵산에 대한 “안티센스”일 수도 있다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 5’에서 3’ 방향으로 읽힐 때, 표적되는 표적 핵산의 표적 단편의 역상보(reverse complement)를 포함하는 핵염기 서열을 가진다. 상기 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 5’에서 3’방향으로 읽힐 때, 표적되는 표적 핵산의 표적 단편의 역상보를 포함하는 핵염기 서열을 가진다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 길이가 8 내지 80, 12 내지 50, 12 내지 30 또는 15 내지 30 서브유닛이다. 바꾸어 말하면, 안티센스 화합물은 8 내지 80, 12 내지 50, 12 내지 30 또는 15 내지 30 연쇄된 서브유닛이다. 상기 특정 구현예에서, 안티센스 화합물들은 길이가 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 서브유닛이다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 길이가 12 내지 30 뉴클레오타이드이다. 상기 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 길이가 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 뉴클레오타이드이다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 길이가 15 내지 30 서브유닛이다. 다시 말하여, 안티센스 화합물은 15 내지 30 연결된 서브유닛이다. 상기 특정 구현예에서, 안티센스 화합물들은 길이가 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 서브유닛이다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 길이가 15 내지 30 뉴클레오타이드이다. 상기 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 길이가 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 뉴클레오타이드이다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 길이가 18 내지 24 서브유닛이다. 바꾸어 말하면, 안티센스 화합물은 18 내지 24 연결된 서브유닛이다. 일 구현예에서, 안티센스 화합물들은 길이가 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24 서브유닛이다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 길이가 18 내지 24 뉴클레오타이드들이다. 상기 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 길이가 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24 뉴클레오타이드이다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 길이가 19 내지 22 서브유닛다. 바꾸어 말하면, 안티센스 화합물은 19 내지 22 연결된 서브유닛이다. 이는 길이가 19, 20, 21, 또는 22 서브유닛의 안티센스 화합물을 구체화한다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 길이가 19 내지 22 뉴클레오타이드들이다. 상기 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 길이가 19, 20, 21, 또는 22 뉴클레오타이드들이다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 길이가 20 서브유닛이다. 상기 특정 구현예에서, 안티센스 화합물들은 길이가 20 연결된 서브유닛이다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 길이가 20 뉴클레오타이드이다. 상기 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 길이가 20 연결된 뉴클레오타이드들이다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산의 범위를 표적한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 공통으로 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 함께 가지는 상기 화합물들은 본 발명에서 확인된 범위를 표적한다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 하기 SEQ ID NO: 1 뉴클레오타이드 영역을 표적할 수 있다: 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산의 영역을 표적한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 공통으로 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 함께 가지는 상기 화합물들은 하기의 SEQ ID: 1 뉴클레오타이드 영역을 표적한다: 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 하기의 SEQ ID NO: 2 뉴클레오타이드 영역을 표적한다: 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산의 영역을 표적한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 공통으로 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 함께 가지는 상기 화합물들은 하기의 SEQ ID: 2 뉴클레오타이드 영역을 표적한다: 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 하기 SEQ ID NO: 3 뉴클레오타이드의 영역을 표적할 수 있다: 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산의 범위를 표적한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 공통으로 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 함께 가지는 상기 화합물들은 하기의 SEQ ID: 3 뉴클레오타이드 영역을 표적한다: 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 하기 SEQ ID NO: 1 뉴클레오타이드 영역을 표적할 수 있다: 320-405, 441-445, 527-544, 582-590, 744-781, 811-820, 918-922, 953-959, 1034-1036, 1152-1153, 1174-1199, 1251-1272, 1445-1464, 1603-1604, 1625-1627, 1707-1734, 1766-1811, 1832-1848, 1880-1904, 1956-1961, 1982-1939, 2030-2039, 2060-2099, 2140-2149, 2170-2186, 2207-2304, 2355-2409, 2435-2503, 2529-2581, 2626-2648, 2669-2749, 2770-2827, 2856-2876, 2891-2899, 2930-2982, 3014-3226, 3253-3436, 3457-3471, 또는 3497-3542.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산의 범위를 표적한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 공통으로 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 함께 가지는 상기 화합물들은 하기의 SEQ ID: 1 뉴클레오타이드 영역을 표적한다: 320-405, 441-445, 527-544, 582-590, 744-781, 811-820, 918-922, 953-959, 1034-1036, 1152-1153, 1174-1199, 1251-1272, 1445-1464, 1603-1604, 1625-1627, 1707-1734, 1766-1811, 1832-1848, 1880-1904, 1956-1961, 1982-1939, 2030-2039, 2060-2099, 2140-2149, 2170-2186, 2207-2304, 2355-2409, 2435-2503, 2529-2581, 2626-2648, 2669-2749, 2770-2827, 2856-2876, 2891-2899, 2930-2982, 3014-3226, 3253-3436, 3457-3471, 또는 3497-3542.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 짧아지거나 잘려진 안티센스 화합물은 5’ 말단(5’ 잘림)부터, 또는 선택적으로 3’ 말단(3’ 잘림)부터 제거된 단일 서브유닛을 가진다. PCSK9 핵산을 표적하는 짧아지거나 잘려진 안티센스 화합물은 안티센스 화합물의 5’ 말단부터 제거된 두 개의 서브유닛을 가질 수 있고, 또는 3’ 말단부터 제거된 두 개의 서브유닛을 가질 수 있다. 선택적으로, 예를 들어, 5’ 말단부터 제거된 하나의 뉴클레오사이드 및 3’ 말단부터 제거된 하나의 뉴클레오사이드를 가지는 안티센스 화합물에서 안티센스 화합물 전체에 걸쳐 흩어질 수 있다.
추가적인 단일 서브유닛에서 늘어진 안티센스 화합물이 존재할 때, 추가적인 서브유닛은 안티센스 화합물의 5’ 또는 3’ 말단에 위치할 수 있다. 두 개 이상의 추가적인 서브유닛이 존재할 때, 더해진 서브유닛은 예를 들어, 안티센스 화합물의 5’ 말단 (5’ 추가), 또는 선택적으로 3’ 말단 (3’ 추가)에 더해진 두 개의 서브유닛을 가지는 안티센스 화합물에서 서로 인접할 수 있다. 선택적으로, 더해진 서브유닛은 예를 들어, 5’ 말단에 더해진 하나의 서브유닛 및 3’ 말단에 더해진 하나의 서브유닛을 가지는 안티센스 화합물에서 안티센스 화합물 전체에 걸쳐 흩어질 수 있다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드와 같은 안티센스 화합물의 길이를 증가시키거나 감소시키는 것 및/또는 활성의 제거 없이 부정합 염기들을 도입하는 것이 가능하다. 예를 들어, Woolf 등(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992)에서, 일련의 길이가 13-25 안티센스 올리고뉴클레오타이드들 핵염기는 난모세포 주입 모델에서 표적 RNA의 절단을 도입하는 능력이 시험되었다. 부정합을 포함하지 않는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들보다 더 적은 정도에도 불구하고, 안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 말단 가까이 8 또는 11 부적당한 염기를 가지는 길이가 25 핵염기인 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 표적 mRNA의 특이한 절단을 하게 할 수 있다. 비슷하게 표적 특이 절단은 이러한 1 또는 3 부정합을 포함하여 13 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 이용하여 달성된다.
Gautschi 등(J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001)은 생체내 또는 시험관내에서 bcl-2 및 bcl-xL 모두의 발현을 감소시키기 위하여 bcl-2 mRNA에 100% 상보성을 가지고, bcl-xL mRNA에 3 부정합을 가지는 올리고뉴클레오타이드의 능력에 대하여 기재하였다. 더욱이, 이러한 올리고뉴클레오타이드는 생체내 강력한 항-종양 활성을 보여주었다.
Maher 및 Dolnick(Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358,1988)은 토끼 망상적혈구 분석에서 인간 DHFR의 번역을 저해시키는 능력에 대하여 각각 일련의 탠덤형 14 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들과 일련의 2 또는 3의 탠덤형 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 포함하는 28 및 42 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 시험하였다. 28 또는 42 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들보다 더 적당한 레벨에도 불구하고, 각각 3개의 14 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들만이 번역을 저해할 수 있었다.
PCT/US2007/068404은 길이가 약 8-16 핵염기인 짧은 안티센스 화합물로 화학적 변형된 고친화 뉴클레오타이드의 혼입을 기술하였고, 상기 화합물들은 증가된 가능성 및 향상된 치료 지표를 가지고 동물에서 표적 RNA의 감소에 유용하다.
특정 구현예에서, PCSK9 핵산를 표적하는 안티센스 화합물들은 짧은 안티센스 화합물들이다. 특정 구현예에서, 상기 짧은 안티센스 화합물들은 올리고뉴클레오타이드 화합물이다. 특정 구현예에서, 상기 짧은 안티센스 화합물들은 길이가 약 8 내지 16, 바람직하게 9 내지 15, 더욱 바람직하게 9 내지 14, 더욱 바람직하게 10 내지 14 뉴클레오타이드이며, 날개에 의하여 각 분절로 나뉘어지는 갭 영역을 포함하고, 상기 날개는 독립적으로 1 내지 3 뉴클레오타이드들로 이루어진다. 바람직한 모티프는 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 또는 1-6-1에서 선택된 날개-데옥시갭-날개 모티프를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물들은 시험관내에서 합성되고, 안티센스 분자의 생체내 합성을 지시하기 위하여 디자인된 생물 기원 또는 유전적 벡터 구조를 포함하지 않는다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 특정 단일 뉴클레오타이드 다형(SNPs)을 포함하지 않는 PCSK9 핵산의 영역을 표적한다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 단일 뉴클레오타이드 다형(SNPs)을 포함하는 PCSK9 핵산의 영역을 표적한다. 단일 뉴클레오타이드 다형은 단일 뉴클레오타이드 변환 또는 예를 들어 유전자의 다른 대립유전자 형태가 될 수 있는 두 개 이상의 선택적인 서열의 존재의 결과인 다형을 가리킨다. 다형은 예를 들어, 삽입, 반복 또는 제거를 포함하는 하나 이상의 염기 변화를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 하기 위치에서 SNP로 오버랩된다: 428, 432, 449, 996, 1011, 1044, 1317, 1565, 1617, 1618, 1671, 1711, 1722, 1836, 1911. 특정 구현예에서, 하나 이상의 SNP들을 포함하는 PCSK9 핵산의 영역을 표적하는 본 발명에서 제공하는 화합물은 화합물이 변경된 PCSK9 핵산 서열에 완전히 상보적인 적당한 염기 치환, 삽입, 반복 및 제거를 포함할 것이다.
안티센스 화합물 모티프
특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물들은 안티센스 화합물들에게 향상된 저항력, 표적 핵산에 대한 증가된 결합력 또는 생체내 뉴클레아제에 의한 분해에 저항성과 같은 성질을 주기 위하여 정돈된 패턴 또는 모티프인 화학적으로 변형된 서브유닛을 가진다.
키메릭 안티센스 화합물들은 전형적으로 뉴클레아제 분해에 대한 증가된 저항성, 증가된 세포적 섭취, 표적 핵산에 대한 증가된 결합력 및/또는 증가된 저해력을 주기 위하여 변형된 적어도 하나의 영역을 포함한다. 키메릭 안티센스 화합물의 두 번째 영역은 RNA:DNA 이중구조의 RNA 가닥을 자르는 세포의 엔도뉴클레아제 RNase H에 대한 기질로서 일조할 수 있다.
갭머 모티프를 가지는 안티센스 화합물은 키메릭 안티센스 화합물로 고려된다. 갭머에서 RNaseH 절단을 지지하는 다수의 뉴클레오타이드를 가지는 내부 위치는 내부 영역의 뉴클레오사이드로부터 화학적으로 구별되는 다수의 뉴클레오타이드를 가지는 외부 영역 사이에 위치한다. 갭머 모티프를 가지는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 경우에는, 날개 단편이 변형된 뉴클레오사이드를 포함하는 동안 일반적으로 갭 분절은 엔도뉴클레아제 절단에 대한 기질로서 작용한다. 갭머의 영역은 각 별개의 영역을 포함하는 당 모이어티의 타입에 의하여 구별된다. 갭머의 영역을 구별하기 위하여 사용되는 당 모이어티 타입은 β-D-리보뉴클레오사이드, β-D-데옥시리보뉴클레오사이드, 2’-변형된 뉴클레오사이드(상기 2’-변형된 뉴클레오사이드는 그 중에서 2’-MOE, 및 2’-O-CH3를 포함할 수 있다), 및 바이사이클릭 당 변형된 뉴클레오사이드들(상기 바이사이클릭 당 변형된 뉴클레오사이드들은 n=1 또는 n=2을 가진 4’-(CH2)n-O-2’ 교상 결합인 것을 포함할 수 있다)를 포함하는 어떤 구현일 수 있다. 일반적으로, 각 별개의 영역은 일정한 당 모이어티들을 포함한다. 날개-갭-날개 모티프는 종종 “X-Y-Z”로서 기재되고, 상기 “X”는 5’ 날개 영역의 길이를 나타내고, “Y”는 갭 영역의 길이를 나타내고 “Z”는 3’ 날개 영역의 길이를 나타낸다.
일부 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 갭이 넓은 모티프를 가진다. 다른 구현예에서 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 갭이 넓은 모티프를 가진다.
본 발명에서 기재된 갭이 넓은 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 하기에서 선택된 다양한 날개-갭-날개 모티프를 가질 수 있다: 1-16-1, 2-15-1, 1-15-2, 1-14-3, 3-14-1, 2-14-2, 1-13-4, 4-13-1, 2-13-3, 3-13-2, 1-12-5, 5-12-1, 2-12-4, 4-12-2, 3-12-3, 1-11-6, 6-11-1, 2-11-5, 5-11-2, 3-11-4, 4-11-3, 1-17-1, 2-16-1, 1-16-2, 1-15-3, 3-15-1, 2-15-2, 1-14-4, 4-14-1, 2-14-3, 3-14-2, 1-13-5, 5-13-1, 2-13-4, 4-13-2, 3-13-3, 1-12-6, 6-12-1, 2-12-5, 5-12-2, 3-12-4, 4-12-3, 1-11-7, 7-11-1, 2-11-6, 6-11-2, 3-11-5, 5-11-3, 4-11-4, 1-18-1, 1-17-2, 2-17-1, 1-16-3, 1-16-3, 2-16-2, 1-15-4, 4-15-1, 2-15-3, 3-15-2, 1-14-5, 5-14-1, 2-14-4, 4-14-2, 3-14-3, 1-13-6, 6-13-1, 2-13-5, 5-13-2, 3-13-4, 4-13-3, 1-12-7, 7-12-1, 2-12-6, 6-12-2, 3-12-5, 5-12-3, 4-12-4, 1-11-8, 8-11-1, 2-11-7, 7-11-2, 3-11-6, 6-11-3, 4-11-5, 5-11-4, 1-18-1, 1-17-2, 2-17-1, 1-16-3, 3-16-1, 2-16-2, 1-15-4, 4-15-1, 2-15-3, 3-15-2, 1-14-5, 2-14-4, 4-14-2, 3-14-3, 1-13-6, 6-13-1, 2-13-5, 5-13-2, 3-13-4, 4-13-3, 1-12-7, 7-12-1, 2-12-6, 6-12-2, 3-12-5, 5-12-3, 4-12-4, 1-11-8, 8-11-1, 2-11-7, 7-11-2, 3-11-6, 6-11-3, 4-11-5, 5-11-4, 1-19-1, 1-18-2, 2-18-1, 1-17-3, 3-17-1, 2-17-2, 1-16-4, 4-16-1, 2-16-3, 3-16-2, 1-15-5, 2-15-4, 4-15-2, 3-15-3, 1-14-6, 6-14-1, 2-14-5, 5-14-2, 3-14-4, 4-14-3, 1-13-7, 7-13-1, 2-13-6, 6-13-2, 3-13-5, 5-13-3, 4-13-4, 1-12-8, 8-12-1, 2-12-7, 7-12-2, 3-12-6, 6-12-3, 4-12-5, 5-12-4, 2-11-8, 8-11-2, 3-11-7, 7-11-3, 4-11-6, 6-11-4, 5-11-5, 1-20-1, 1-19-2, 2-19-1, 1-18-3, 3-18-1, 2-18-2, 1-17-4, 4-17-1, 2-17-3, 3-17-2, 1-16-5, 2-16-4, 4-16-2, 3-16-3, 1-15-6, 6-15-1, 2-15-5, 5-15-2, 3-15-4, 4-15-3, 1-14-7, 7-14-1, 2-14-6, 6-14-2, 3-14-5, 5-14-3, 4-14-4, 1-13-8, 8-13-1, 2-13-7, 7-13-2, 3-13-6, 6-13-3, 4-13-5, 5-13-4, 2-12-8, 8-12-2, 3-12-7, 7-12-3, 4-12-6, 6-12-4, 5-12-5, 3-11-8, 8-11-3, 4-11-7, 7-11-4, 5-11-6, 6-11-5, 1-21-1, 1-20-2, 2-20-1, 1-20-3, 3-19-1, 2-19-2, 1-18-4, 4-18-1, 2-18-3, 3-18-2, 1-17-5, 2-17-4, 4-17-2, 3-17-3, 1-16-6, 6-16-1, 2-16-5, 5-16-2, 3-16-4, 4-16-3, 1-15-7, 7-15-1, 2-15-6, 6-15-2, 3-15-5, 5-15-3, 4-15-4, 1-14-8, 8-14-1, 2-14-7, 7-14-2, 3-14-6, 6-14-3, 4-14-5, 5-14-4, 2-13-8, 8-13-2, 3-13-7, 7-13-3, 4-13-6, 6-13-4, 5-13-5, 1-12-10, 10-12-1, 2-12-9, 9-12-2, 3-12-8, 8-12-3, 4-12-7, 7-12-4, 5-12-6, 6-12-5, 4-11-8, 8-11-4, 5-11-7, 7-11-5, 6-11-6, 1-22-1, 1-21-2, 2-21-1, 1-21-3, 3-20-1, 2-20-2, 1-19-4, 4-19-1, 2-19-3, 3-19-2, 1-18-5, 2-18-4, 4-18-2, 3-18-3, 1-17-6, 6-17-1, 2-17-5, 5-17-2, 3-17-4, 4-17-3, 1-16-7, 7-16-1, 2-16-6, 6-16-2, 3-16-5, 5-16-3, 4-16-4, 1-15-8, 8-15-1, 2-15-7, 7-15-2, 3-15-6, 6-15-3, 4-15-5, 5-15-4, 2-14-8, 8-14-2, 3-14-7, 7-14-3, 4-14-6, 6-14-4, 5-14-5, 3-13-8, 8-13-3, 4-13-7, 7-13-4, 5-13-6, 6-13-5, 4-12-8, 8-12-4, 5-12-7, 7-12-5, 6-12-6, 5-11-8, 8-11-5, 6-11-7, 또는 7-11-6. 특정 바람직한 구현예에서, 갭이 넓은 모티프는 2-13-5, 3-14-3, 3-14-4 갭머 모티프를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 갭이 넓은 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 3개의 화학적으로 변형된 뉴클레오사이드들의 날개 단편들 사이에 위치된 14개의 2’-데옥시리보뉴클레오타이드의 갭 단편을 가진다. 일 구현예에서, 화학적 변형은 2’-당 변형을 포함한다. 다른 구현예에서, 화학적 변형은 2’-MOE 당 변형을 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물들은 5-10-5 갭머 모티프를 가진다.
표적 핵산들, 표적 영역 및 뉴클레오타이드 서열
PCSK9을 부호화하는 뉴클레오타이드 서열들은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 2003. 6. 1.자로 GENBANK®에 처음 기탁되고 본 발명에서 SEQ ID NO:1으로서 편입된 GENBANK® 등록번호 NM_174936.2; 2006. 2. 26.자로 GENBANK®에 처음 기탁되고 본 발명에서 SEQ ID NO:2로서 편입된 GENBANK® 등록번호 NT_032977.8의 25475000 내지 25504000 뉴클레오타이드들; 및 2003. 9. 8.자로 GENBANK®에 처음 기탁되고 본 발명에서 SEQ ID NO:3으로서 편입된 GENBANK® 등록번호 AK124635.1.
상기 뉴클레오타이드 서열들의 일부분은 동일한 서열을 가진다는 것이 주목된다. 예를 들어, SEQ ID NO: 1의 일부는 SEQ ID NO: 2의 일부와 동일하고; SEQ ID NO: 1의 일부는 SEQ ID NO: 3의 일부와 동일하고; SEQ ID NO: 2의 일부는 SEQ ID NO: 3의 일부와 동일하다. 따라서, SEQ ID NO: 1를 표적하는 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 2 및/또는 SEQ ID NO: 3 역시 표적할 수 있고; SEQ ID NO: 2 를 표적하는 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 1 및/또는 SEQ ID NO: 3 역시 표적할 수 있고; SEQ ID NO: 3을 표적하는 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 1 및/또는 SEQ ID NO: 2 역시 표적할 수 있다. 상기 안티센스 화합물들의 예는 하기의 표에 나타낸다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물들은 2003. 6. 1.자로 GENBANK®에 처음 기탁되고 본 발명에서 SEQ ID NO:1으로서 편입된 GENBANK® 등록번호 NM_174936.2의 서열을 가지는 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1에 적어도 90% 상보적이다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1에 적어도 95% 상보적이다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1에 100% 상보적이다. 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 표 1에 기재된 뉴클레오타이드 서열들로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
표 1: NM_174936.2를 표적하는 뉴클레오타이드 서열들(SEQ ID NO: 1)
특정 구현예에서, 갭머 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 갭머 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 1을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 표 1에 기재된 뉴클레오타이드 서열들은 5-10-5 갭머 모티프를 가진다. 표 2는 5-10-5 모티프를 가지는 SEQ ID NO:1을 표적하는 갭머 안티센스 화합물을 나타내며, 상기 갭 단편은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 단편은 2’-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오사이드간 결합은 포스포티오에이트이고, 시티딘은 5-메틸시티딘이다.
표 2: SEQ ID NO:1을 표적하는 5-10-5 모티프를 가지는 갭머 안티센스 화합물
특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 1을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 표 1에 기재된 뉴클레오타이드 서열들은 3-14-3 갭이 넓은 모티프를 가진다. 표 3은 3-14-3 모티프를 가지는 SEQ ID NO:1를 표적하는 갭이 넓은 안티센스 화합물들을 나타내며, 상기 갭 단편은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 단편은 2’-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오사이드간 결합은 포스포티오에이트이고, 시티딘은 5-메틸시티딘이다.
표 3: SEQ ID NO: 1을 표적하는 3-14-3 모티프를 가지는 갭머 안티센스 화합물
특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 1을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 표 1에 기재된 뉴클레오타이드 서열들은 2-13-5 갭이 넓은 모티프를 가진다. 표 4는 2-13-5 모티프를 가지는 SEQ ID NO:1를 표적하는 갭이 넓은 안티센스 화합물들을 나타내며, 상기 갭 단편은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 단편은 2’-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오사이드간 결합은 포스포티오에이트이고, 시티딘은 5-메틸시티딘이다.
표 4: SEQ NO: 1을 표적하는 2-13-5 모티프를 가지는 갭머 안티센스 화합물
특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 1을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 표 1에 기재된 뉴클레오타이드 서열들은 3-13-4 갭이 넓은 모티프를 가진다. 표 5는 3-13-4 모티프를 가지는 SEQ ID NO:1을 표적하는 갭이 넓은 안티센스 화합물들을 나타내며, 상기 갭 단편은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 단편은 2’-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오사이드간 결합은 포스포티오에이트이고, 시티딘은 5-메틸시티딘이다.
표 5: SEQ ID NO: 1을 표적하는 3-14-4 모티프를 가지는 갭머 안티센스 화합물
하기의 구현예들은 PCSK9 핵산의 표적 영역을 기재하였다. 또한, 표적 영역을 표적하는 안티센스 화합물들의 예를 기재하였다. 각 SEQ ID NO에 기재된 서열은 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 결합, 또는 핵염기에 대한 어떠한 변형에 독립적임이 이해된다. 이와 같이, SEQ ID NO에 의하여 정의된 안티센스 화합물은 독립적으로 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 결합, 또는 핵염기에 대한 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. Isis Number(Isis No)에 의하여 기재된 안티센스 화합물은 핵염기 서열 및 모티프의 조합을 가리키는 것에 의하여 기재되었다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산의 범위를 표적한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 공통으로 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 함께 가지는 상기 화합물은 하기의 SEQ ID: 1의 뉴클레오타이드 영역을 표적한다: 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 294-317 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 294-317 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 159 또는 160으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 294-317 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410742 또는 405999로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 406-440 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 406-440 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 7, 8, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169 또는 170으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 406-440 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405861, 405862, 405863, 405864, 395152, 399874, 405865, 405866, 405867, 405868, 399793, 399949, 또는 410743으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 406-526 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 406-526 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 7, 8, 9, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 또는 176으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 406-526 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405861, 405862, 405863, 405864, 395152, 399874, 405865, 405866, 405867, 405868, 399793, 399950, 410743, 410744, 410745, 395153, 399875, 406000, 406001, 406002 또는 410746으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 410-436 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 410-436 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 7, 8, 166, 167, 168, 169 또는 169로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 410-436 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395152, 399874, 405865, 405866, 405867, 405868, 또는 399793로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 410-499 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 410-499 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 7, 8, 9, 166, 167, 169, 170, 171 또는 172로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 410-499 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395152, 399874, 405865, 405866, 405867, 405868, 399793, 399949, 410743, 410744, 410745, 395153, 또는 399875로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 446-526 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 446-526 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 9, 171, 172, 173, 174, 175 또는 176으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 446-526 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410744, 410745, 395153, 399875, 406000, 406001, 406002, 또는 410746로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 545-581 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 545-581 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 10, 177, 178, 179, 180 또는 181로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 545-581 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410747, 406003, 406004, 406005, 395154, 399876, 또는 406006으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 591-619 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 591-619 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 11, 182, 183, 184, 185 또는 186으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 591-619 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410748, 406007, 410529, 410574, 410647, 410530, 410575, 410648, 410531, 410576, 410649, 395155, 399877, 또는 410650으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 591-704 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 591-704 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 또는 208로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 591-704 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410748, 406007, 410529, 410574, 410647, 410530, 410575, 410648, 410531, 410576, 410649, 395155, 399877, 410650, 410532, 410577, 410651, 406008, 410578, 410652, 410533, 410579, 410653, 406009, 410580, 410654, 410534, 410581, 410655, 399794, 399950, 410656, 또는 410751로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 591-743 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 591-743 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 또는 209로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 591-743 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410748, 406007, 410529, 410574, 410647, 410530, 410575, 410648, 410531, 410576, 410649, 395155, 399877, 410650, 410532, 410577, 410651, 406008, 410578, 410652, 410533, 410579, 410653, 406009, 410580, 410654, 410534, 410581, 410655, 399794, 399950, 410656, 또는 410752로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 595-622 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 595-622 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 11, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 또는 189로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 595-622 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406007, 410529, 410574, 410647, 410530, 410575, 410648, 410531, 410576, 410649, 395155, 399877, 410650, 410532, 410577, 410651, 406008, 410578, 410652, 410533, 410579, 또는 410653으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 600-626 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 600-626 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 11, 12, 87, 188, 189, 190, 191, 또는 192로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 600-626 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395155, 399877, 410650, 410532, 410577, 410651, 406008, 410578, 410652, 410533, 410579, 410653, 406009, 410580, 410654, 410534, 410581, 410655, 399794, 399950, 410656, 410535, 410582, 또는 410657로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 600-639 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 600-639 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 11, 12, 13, 14, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 또는 196로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 600-639 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395155, 399877, 410650, 410532, 410577, 410651, 406008, 410578, 410652, 410533, 410579, 410653, 406009, 410580, 410654, 410534, 410581, 410655, 399794, 399950, 410656, 410535, 410582, 410657, 406010, 406011, 406012, 399795, 399951, 406013, 395156, 또는 399878로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 600-670 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 600-670 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 또는 199로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 600-670 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395155, 399877, 410650, 410532, 410577, 410651, 406008, 410578, 410652, 410533, 410579, 410653, 406009, 410580, 410654, 410534, 410581, 410655, 399794, 399950, 410656, 410535, 410582, 410657, 406010, 406011, 406012, 399795, 399951, 406013, 395156, 399878, 또는 399952로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 601-628 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 601-628 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 12, 187, 188, 189, 190, 191, 192 또는 193으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 601-628 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410532, 410577, 410651, 406008, 410578, 410652, 410533, 410579, 410653, 406009, 410580, 410654, 410534, 410581, 410655, 399794, 399950, 410656, 410535, 410582, 410657, 또는 406010으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 602-628 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 602-628 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 12, 188, 189, 190, 191, 192 또는 193로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 602-628 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406008, 410578, 410652, 410533, 410579, 410653, 406009, 410580, 410654, 410534, 410581, 410655, 399794, 399950, 410656, 410535, 410582, 410657, 또는 406010로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 603-630 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 603-630 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 12, 189, 190, 191, 192, 193 또는 194로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 603-630 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410533, 410579, 410653, 406009, 410580, 410654, 410534, 410581, 410655, 399794, 399950, 410656, 410535, 410582, 410657, 406010, 또는 406011로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 611-636 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 611-636 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 13, 194, 195 또는 196으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 611-636 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406011, 406012, 399795, 399951, 또는 406013으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 620-647 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 620-647 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 14 또는 197로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 620-647 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395156, 399878, 또는 410749로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 638-665 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 638-665 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 15 또는 198로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 638-665 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410750, 395157, 또는 399879로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 648-674 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 648-674 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 16, 199, 200, 또는 201로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 648-674 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406014, 399796, 399952, 406015, 또는 406016으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 657-684 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 657-684 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 202, 203, 204, 205, 또는 206으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 657-684 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410730, 406017, 406018, 406019, 또는 406020로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 705-743 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 705-743 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 17 또는 209로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 705-743 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395158, 399880, 또는 410752로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 782-810 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 782-810 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 18, 210, 211, 212, 213, 또는 214로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 782-810 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406021, 406022, 395159, 399881, 406023, 406024, 또는 410732로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 821-859 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 821-859 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 19, 20, 215, 216 또는 217로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 821-859 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410753, 406025, 395160, 399882, 406026, 399797, 또는 399953로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 835-859 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 835-859 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 19, 20 또는 217로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 835-859 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395160, 399882, 406026, 399797, 또는 399953로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 835-917 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 835-917 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 19, 20 ,21, 22, 23, 24, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232 또는 233로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 835-917 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395160, 399882, 406026, 399797, 399953, 395161, 399883, 405869, 405870, 405871, 405872, 399798, 399954, 405873, 405874, 405875, 405876, 406027, 406028, 406029, 399799, 399955, 406030, 406031, 410733, 406032, 395162, 399884, 또는 410754로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 835-942 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 835-942 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 19, 20 ,21, 22, 23, 24, 25, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 또는 233로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 835-942 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395160, 399882, 406026, 399797, 399953, 395161, 399883, 405869, 405870, 405871, 405872, 399798, 399954, 405873, 405874, 405875, 405876, 406027, 406028, 406029, 399799, 399955, 406030, 406031, 410733, 406032, 395162, 399884, 410754, 395163, 또는 399885로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 860-887 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 860-887 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 21, 22, 218, 219, 220, 221, 222 또는 223로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 860-887 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395161, 399883, 405869, 405870, 405871, 405872, 399798, 399954, 405873, 또는 405874로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 860-899 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 860-899 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227 또는 228로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 860-899 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395161, 399883, 405869, 405870, 405871, 405872, 399798, 399954, 405873, 405874, 405875, 405876, 406027, 406028, 406029, 399799, 또는 399955로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 860-909 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 860-909 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 24, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231 또는 232로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 860-909 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395161, 399883, 405869, 405870, 405871, 405872, 399798, 399954, 405873, 405874, 405875, 405876, 406027, 406028, 406029, 399799, 399955, 406030, 406031, 410733, 406032, 395162, 또는 399884로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 860-917 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 860-917 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 24, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 또는 233로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 860-917 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395161, 399883, 405869, 405870, 405871, 405872, 399798, 399954, 405873, 405874, 405875, 405876, 406027, 406028, 406029, 399799, 399955, 406030, 406031, 410733, 406032, 395162, 399884, 또는 410754로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 869-895 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 869-895 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 224, 225, 226, 또는 227로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 869-895 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405875, 405876, 406027, 또는 406028로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 878-905 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 878-905 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 23, 228, 229, 230, 또는 231로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 878-905 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406029, 399799, 399955, 406030, 406031, 또는 410733로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 888-909 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 888-909 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 24 또는 232로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 888-909 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406032, 395162, 또는 399884로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 923-952 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 923-952 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 25 또는 234로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 923-952 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395163, 399885, 또는 410755로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 960-1034 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 960-1034 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 26, 27, 28, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 또는 256로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 960-1034 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410756, 405526, 405604, 406033, 395164, 399886, 406034, 399800, 399956, 406035, 410757, 406036, 406037, 410536, 410583, 410658, 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 또는 410758로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 960-1173 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 960-1173 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 26, 27, 28, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 또는 273로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 960-1173 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410756, 405526, 405604, 406033, 395164, 399886, 406034, 399800, 399956, 406035, 410757, 406036, 406037, 410536, 410583, 410658, 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 또는 410763로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 960-986 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 960-986 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 235, 236, 또는 237로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 960-986 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410756, 405526, 405604, 또는 406033로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 967-991 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 967-991 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 237 또는 238로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 967-991 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406033 또는 406034로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 970-1023 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 970-1023 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 26, 27, 28, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 또는 249로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 970-1023 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395164, 399886, 406034, 399800, 399956, 406035, 410757, 406036, 406037, 410536, 410583, 410658, 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 또는 410665로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 970-1064 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 970-1064 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 26, 27, 28, 29, 30, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 149, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 또는 263로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 970-1064 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395164, 399886, 406034, 399800, 399956, 406035, 410757, 406036, 406037, 410536, 410583, 410658, 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 또는 399957로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 970-1117 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 970-1117 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 149, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 또는 266로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 970-1117 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395164, 399886, 406034, 399800, 399956, 406035, 410757, 406036, 406037, 410536, 410583, 410658, 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 또는 399890로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 970-996 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 970-996 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 26, 27, 또는 238로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 970-996 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395164, 399886, 406034, 399800, 399956, 또는 406035로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 977-1004 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 977-1004 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 239 또는 240로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 977-1004 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406035 또는 410757로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 985-1011 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 985-1011 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 240, 241, 또는 242로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 985-1011 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410757, 406036, 또는 406037로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 989-1016 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 989-1016 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 241, 242, 또는 243로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 989-1016 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406036, 406037, 410536, 410583, 또는 410658로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 992-1019 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 992-1019 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 242, 243, 244, 245, 또는 246로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 992-1019 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406037, 410536, 410583, 410658, 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 또는 410661로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 997-1024 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 997-1024 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 또는 250로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 997-1024 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410536, 410583, 410658, 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 409126, 410665, 405881, 410590, 또는 410666로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 997-1024 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 997-1024 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 또는 250로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 997-1024 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410536, 410583, 410658, 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 409126, 410665, 405881, 410590, 또는 410666로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 998-1025 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 998-1025 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 또는 251로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 998-1025 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 410665, 405881, 410590, 410666, 405882, 410591, 또는 410667로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 999-1026 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 999-1026 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 또는 252로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 999-1026 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 410665, 405881, 410590, 410666, 405882, 410591, 410667, 405833, 410592, 또는 410668로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1000-1027 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1000-1027 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 또는 253로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1000-1027 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 410665, 405881, 410590, 410666, 405882, 410591, 410667, 405833, 410592, 410668, 405884, 410593, 또는 410669로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1001-1028 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1001-1028 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 또는 254로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1001-1028 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 410665, 405881, 410590, 410666, 405882, 410591, 410667, 405833, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594, 또는 410670로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1002-1029 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1002-1029 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 또는 255로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1002-1029 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 410665, 405881, 410590, 410666, 405882, 410591, 410667, 405833, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594, 410670, 410539, 410595, 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1003-1029 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1003-1029 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 249, 250, 251,252, 253, 254, 또는 255로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1003-1029 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 409126, 410665, 405881, 410590, 410666, 405882, 410591, 410667, 405883, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594, 410670, 410539, 410595, 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1004-1029 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1004-1029 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 250, 251,252, 253, 254, 또는 255로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1004-1029 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 409126, 410665, 405881, 410590, 410666, 405882, 410591, 410667, 405883, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594, 410670, 410539, 410595, 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1005-1029 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1005-1029 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 250, 251,252, 253, 254, 또는 255로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1005-1029 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410665, 405881, 410590, 410666, 405882, 410591, 410667, 405883, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594, 410670, 410539, 410595, 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1006-1029 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1006-1029 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 251, 252, 253, 254, 또는 255로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1006-1029 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405882, 410591, 410667, 405883, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594, 410670, 410539, 410595, 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1007-1034 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1007-1034 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 252, 253, 254, 255, 또는 256로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1007-1034 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405883, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594, 410670, 410539, 410595, 410671, 또는 410758로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1036-1061 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1036-1061 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 29, 257, 258, 또는 259로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1036-1061 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406039, 406040, 395166, 399888, 또는 406041로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1045-1072 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1045-1072 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 30, 260, 261, 또는 262로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1045-1072 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399801, 399957, 406042, 406043, 또는 406044로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1076-1096 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1076-1096 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 31 또는 264로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1076-1096 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 408642, 395167, 또는 399889로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1088-1115 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1088-1115 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 265 또는 266로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1088-1115 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410760 또는 406045로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1098-1123 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1098-1123 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 32, 267, 268, 또는 269로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1098-1123 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395168, 399890, 405909, 405910, 또는 405911로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1200-1251 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1200-1251 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 33, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 또는 285로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1200-1251 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410764, 395169, 399891, 405913, 405914, 405915, 405916, 410734, 405917, 405918, 405919, 405920, 405921, 또는 405922로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1210-1237 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1210-1237 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 33, 275, 276, 277, 또는 278로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1210-1237 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395169, 399891, 405913, 405914, 405915, 또는 405916로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1219-1245 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1219-1245 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 279, 280, 281 또는 282로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1219-1245 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410734, 405917, 405918, 또는 405919로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1228-1251 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1228-1251 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 283, 284, 또는 285로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1228-1251 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405920, 405921, 또는 405922로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1273-1444 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1273-1444 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 316, 또는 318로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1273-1444 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410765, 410766, 405923, 395170, 399892, 410767, 405924, 410735, 405925, 405926, 395171, 399893, 405927, 395172, 399894, 405928, 399802, 399958, 405929, 395173, 399895, 405930, 405931, 405932, 405933, 405934, 399803, 399959, 405935, 410736, 405936, 395174, 또는 410769로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1295-1316 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1295-1316 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 149 또는 288로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1295-1316 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405923, 395170, 또는 399892로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1318-1345 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1318-1345 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 34, 290, 291, 292 또는 293로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1318-1345 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405924, 410735, 405925, 405926, 395171, 또는 399893로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1328-1354 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1328-1354 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 35, 128, 294 또는 295로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1328-1354 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은ISIS NOs: 405927, 395172, 399894, 405928, 399802, 또는 399958로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1337-1361 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1337-1361 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 36, 296, 또는 297로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1337-1361 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405929, 395173, 399895, 또는 405930로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1344-1371 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1344-1371 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 37, 298, 299, 300, 또는 301로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1344-1371 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405931, 405932, 405933, 405934, 399803, 또는 399959로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1354-1377 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1354-1377 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 302, 303, 또는 304로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1354-1377 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405935, 410736, 또는 405936로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1380-1406 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1380-1406 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 305 또는 306로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1380-1406 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410768 또는 405937로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1389-1416 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1389-1416 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 39, 307, 308, 309 또는 310로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1389-1416 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395175, 399897, 405938, 405939, 405940, 또는 405941로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1400-1426 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1400-1426 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 40, 311, 312, 313, 또는 314로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1400-1426 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399804, 399960, 405942, 405943, 410737, 또는 405944로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1409-1434 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1409-1434 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 41, 315, 316, 또는 317로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1409-1434 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405945, 399805, 399961, 405946, 또는 405947로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1465-1491 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1465-1491 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 42, 101, 319, 또는 320로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1465-1491 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395176, 399898, 405948, 399806, 399962, 또는 405949로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1465-1602 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1465-1602 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 87, 101, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 또는 359로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1465-1602 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395176, 399898, 405948, 399806, 399962, 405949, 405950, 405951, 399807, 399963, 405952, 410738, 405953, 405954, 410770, 405955, 405956, 405957, 405958, 405959, 405960, 405961, 399808, 399964, 405962, 410739, 405963, 395177, 399899, 405964, 399809, 399965, 또는 399969로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1474-1499 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1474-1499 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 43, 321, 322, 또는 323로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1474-1499 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405950, 405951, 399807, 399963, 또는 405952로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1482-1519 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1482-1519 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 324, 325, 326, 또는 327로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1482-1519 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410738, 405953, 405954, 또는 410770로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1513-1540 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1513-1540 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 328, 329, 330, 331, 또는 332로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1513-1540 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405955, 405956, 405957, 405958, 또는 405959로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1523-1549 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1523-1549 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 44, 333, 334, 335, 또는 336로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1523-1549 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405960, 405961, 399808, 399964, 405962, 또는 410739로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1526-1602 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1526-1602 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 87, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 또는 359로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1526-1602 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399808, 399964, 405962, 410739, 405963, 395177, 399899, 405964, 399809, 399965, 405965, 405966, 399810, 399966, 405967, 405968, 399811, 399967, 405969, 405970, 410740, 405885, 405886, 405887, 410596, 410672, 405888, 410597, 410673, 399812, 399968, 410674, 또는 399969로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1526-1624 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1526-1624 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 87, 119, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 또는 359로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1526-1624 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399808, 399964, 405962, 410739, 405963, 395177, 399899, 405964, 399809, 399965, 405965, 405966, 399810, 399966, 405967, 405968, 399811, 399967, 405969, 405970, 410740, 405885, 405886, 405887, 410596, 410672, 405888, 410597, 410673, 399812, 399968, 410674, 또는 399902로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1532-1558 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1532-1558 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 45, 46, 337, 또는 338로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1532-1558 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405963, 395177, 399899, 405964, 399809, 또는 399965로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1541-1568 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1541-1568 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 47, 340, 341, 또는 342로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1541-1568 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405965, 405966, 399810, 399966, 405967, 또는 405968로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1552-1579 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1552-1579 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 48, 343, 344, 345, 또는 346로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1552-1579 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399811, 399967, 405969, 405970, 410740, 또는 405885로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1560-1587 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1560-1587 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 49, 346, 347 ,348 ,349, 350, 351, 352, 또는 353로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1560-1587 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405885, 405886, 405887, 410596, 410672, 405888, 410597, 410673, 399812, 399968, 410674, 405889, 410598, 410675, 405890, 410599, 410676, 405891, 410600, 410677, 405892, 410601, 또는 410678로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1561-1589 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1561-1589 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 49, 50, 346, 347 ,348 ,349, 350, 351, 352, 353, 또는 354로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1561-1589 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405886, 405887, 410596, 410672, 405888, 410597, 410673, 399812, 399968, 410674, 405889, 410598, 410675, 405890, 410599, 410676, 405891, 410600, 410677, 405892, 410601, 410678, 395178, 399900, 405557, 410679, 408653, 410602, 또는 410680로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1564-1591 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1564-1591 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 49, 50, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 또는 356로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1564-1591 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399812, 399968, 410674, 405889, 410598, 410675, 405890, 410599, 410676, 405891, 410600, 410677, 405892, 410601, 410678, 395178, 399900, 405557, 410679, 408653, 410602, 410680, 405971, 410603, 410681, 410540, 410604, 또는 410682로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1565-1592 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1565-1592 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 50, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 또는 357로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1565-1592 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405889, 410598, 410675, 405890, 410599, 410676, 405891, 410600, 410677, 405892, 410601, 410678, 395178, 399900, 405557, 410679, 408653, 410602, 410680, 405971, 410603, 410681, 410540, 410604, 410682, 또는 405972로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1566-1592 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1566-1592 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 50, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 또는 357로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1566-1592 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405890, 410599, 410676, 405891, 410600, 410677, 405892, 410601, 410678, 395178, 399900, 405557, 410679, 408653, 410602, 410680, 405971, 410603, 410681, 410540, 410604, 410682, 또는 405972로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1567-1592 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1567-1592 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 50, 352, 353, 354, 355, 356, 또는 357로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1567-1592 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405891, 410600, 410677, 405892, 410601, 410678, 395178, 399900, 405557, 410679, 408653, 410602, 410680, 405971, 410603, 410681, 410540, 410604, 410682, 또는 405972로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1570-1597 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1570-1597 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 354, 355, 356, 357 또는 358로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1570-1597 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 408653, 410602, 410680, 405971, 410603, 410681, 410540, 410604, 410682, 405972 또는 405973로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1571-1599 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1571-1599 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 87, 356, 357, 358, 또는 359로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1571-1599 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405971, 410603, 410681, 410540, 410604, 410682, 405972, 395179, 399901, 405973, 또는 405974로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1605-1706 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1605-1706 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 52, 53, 54, 119, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 또는 371로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1605-1706 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395180, 399902, 410771, 395181, 399903, 405975, 399814, 399970, 405976, 405977, 410772, 405978, 395182, 399904, 405979, 405980, 405981, 410741, 405982, 또는 405983로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1628-1706 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1628-1706 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 52, 53, 54, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 또는 371로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1628-1706 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410771, 395181, 399903, 405975, 399814, 399970, 405976, 405977, 410772, 405978, 395182, 399904, 405979, 405980, 405981, 410741, 405982, 또는 405983로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1640-1666 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1640-1666 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 52, 53, 361, 또는 362로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1640-1666 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395181, 399903, 405975, 399814, 399970, 또는 405976로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1672-1698 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1672-1698 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 54, 365, 366, 또는 367로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1672-1698 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405978, 395182, 399904, 405979, 또는 405980로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1681-1706 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1681-1706 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 368, 369, 370, 또는 371로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1681-1706 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405981, 410741, 405982, 또는 405983로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1735-1761 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1735-1761 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 55, 372, 373, 또는 374로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1735-1761 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405984, 405564, 405641, 405985, 399815, 399971, 또는 405986로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1735-1765 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1735-1765 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 55, 56, 372, 373, 374, 또는 375로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1735-1765 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405984, 405564, 405641, 405985, 399815, 399971, 405986, 405987, 399816 또는 399972로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1740-1765 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1740-1765 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 55, 56, 374, 또는 375로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1740-1765 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399815, 399971, 405986, 405987, 399816, 또는 399972로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1849-1876 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1849-1876 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 또는 384로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1849-1876 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410541, 410605, 410683, 410542, 410606, 410684, 410543, 410607, 410685, 410544, 410608, 410686, 410545, 410609, 410687, 405988, 410610, 410688, 410546, 410611, 410689, 405989, 410612, 410690, 410547, 410613, 또는 410691로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1849-1879 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1849-1879 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 또는 386로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1849-1879 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410541, 410605, 410683, 410542, 410606, 410684, 410543, 410607, 410685, 410544, 410608, 410686, 410545, 410609, 410687, 405988, 410610, 410688, 410546, 410611, 410689, 405989, 410612, 410690, 410547, 410613, 395184, 410691, 399906, 410692, 410548, 410614, 또는 405990로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1850-1877 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1850-1877 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383 또는 384로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1850-1877 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410542, 410606, 410684, 410543, 410607, 410685, 410544, 410608, 410686, 410545, 410609, 410687, 405988, 410610, 410688, 410546, 410611, 410689, 405989, 410612, 410690, 410547, 410613, 395184, 410691, 399906, 또는 410692로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1851-1877 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1851-1877 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 또는 384로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1851-1877 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410543, 410607, 410685, 410544, 410608, 410686, 410545, 410609, 410687, 405988, 410610, 410688, 410546, 410611, 410689, 405989, 410612, 410690, 410547, 410613, 395184, 410691, 399906, 또는 410692로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1852-1878 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1852-1878 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 또는 385로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1852-1878 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410544, 410608, 410686, 410545, 410609, 410687, 405988, 410610, 410688, 410546, 410611, 410689, 405989, 410612, 410690, 410547, 410613, 395184, 410691, 399906, 410692, 410548, 410614, 또는 410693로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1852-1879 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1852-1879 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 또는 386로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1852-1879 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410544, 410608, 410686, 410545, 410609, 410687, 405988, 410610, 410688, 410546, 410611, 410689, 405989, 410612, 410690, 410547, 410613, 395184, 410691, 399906, 410692, 410548, 410614, 410693, 또는 405990로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1853-1879 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1853-1879 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 380, 381, 382, 383, 384, 385 또는 386로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1853-1879 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410545, 410609, 410687, 405988, 410610, 410688, 410546, 410611, 410689, 405989, 410612, 410690, 410547, 410613, 395184, 410691, 399906, 410692, 410548, 410614, 410693, 또는 405990로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1854-1879 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1854-1879 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 381, 382, 383, 384, 385, 또는 386로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1854-1879 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405988, 410610, 410688, 410546, 410611, 410689, 405989, 410612, 410690, 410547, 410613, 395184, 410691, 399906, 410692, 410548, 410614, 410693, 또는 405990로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1905-1955 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1905-1955 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 또는 406로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1905-1955 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410773, 410549, 410615, 410694, 410550, 410616, 410695, 410551, 410617, 410696, 410552, 410618, 410697, 410553, 410619, 410698, 395185, 399907, 410699, 410554, 410620, 410700, 405991, 410621, 410701, 410555, 410622, 410702, 405992, 410623, 410703, 410556, 또는 410774로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1915-1942 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1915-1942 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 또는 395로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1915-1942 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410549, 410615, 410694, 410550, 410616, 410695, 410551, 410617, 410696, 410552, 410618, 410697, 410553, 410619, 410698, 395185, 399907, 410699, 410554, 410620, 410700, 405991, 410621, 410701, 410555, 410622, 또는 410702로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1916-1943 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1916-1943 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 또는 396로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1916-1943 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410550, 410616, 410695, 410551, 410617, 410696, 410552, 410618, 410697, 410553, 410619, 410698, 395185, 399907, 410699, 410554, 410620, 410700, 405991, 410621, 410701, 410555, 410622, 410702, 405992, 410623, 또는 410703로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1917-1944 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1917-1944 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 또는 397로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1917-1944 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은ISIS NOs: 410551, 410617, 410696, 410552, 410618, 410697, 410553, 410619, 410698, 395185, 399907, 410699, 410554, 410620, 410700, 405991, 410621, 410701, 410555, 410622, 410702, 405992, 410623, 410703, 410556, 410624, 또는 410704로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1918-1945 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1918-1945 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 또는 398로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1918-1945 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410552, 410618, 410697, 410553, 410619, 410698, 395185, 399907, 410699, 410554, 410620, 410700, 405991, 410621, 410701, 410555, 410622, 410702, 405992, 410623, 410703, 410556, 410624, 410704, 405993, 410625, 또는 410705로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1919-1946 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1919-1946 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은SEQ ID NOs: 59, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 또는 399로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1919-1946 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410553, 410619, 410698, 395185, 399907, 410699, 410554, 410620, 410700, 405991, 410621, 410701, 410555, 410622, 410702, 405992, 410623, 410703, 410556, 410624, 410704, 405993, 410625, 410705, 410557, 410626, 또는 410706로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1920-1939 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1920-1939 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1920-1939 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395185, 399907, 또는 410699로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1920-1947 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1920-1947 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 또는 400로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1920-1947 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395185, 399907, 410699, 410554, 410620, 410700, 405991, 410621, 410701, 410555, 410622, 410702, 405992, 410623, 410703, 410556, 410624, 410704, 405993, 410625, 410705, 410557, 410626, 410706, 405944, 410627, 또는 410707로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1921-1948 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1921-1948 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 또는 401로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1921-1948 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410554, 410620, 410700, 405991, 410621, 410701, 410555, 410622, 410702, 405992, 410623, 410703, 410556, 410624, 410704, 405993, 410625, 410705, 410557, 410626, 410706, 405944, 410627, 410707, 410558, 410628, 또는 410708로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1922-1949 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1922-1949 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 또는 402로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1922-1949 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405991, 410621, 410701, 410555, 410622, 410702, 405992, 410623, 410703, 410556, 410624, 410704, 405993, 410625, 410705, 410557, 410626, 410706, 405944, 410627, 410707, 410558, 410628, 410708, 405995, 410629, 또는 410709로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1923-1950 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1923-1950 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 또는 403로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1923-1950 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410555, 410622, 410702, 405992, 410623, 410703, 410556, 410624, 410704, 405993, 410625, 410705, 410557, 410626, 410706, 405944, 410627, 410707, 410558, 410628, 410708, 405995, 410629, 410709, 410559, 410630, 또는 410710로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1924-1951 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1924-1951 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 또는 404로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1924-1951 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405992, 410623, 410703, 410556, 410624, 410704, 405993, 410625, 410705, 410557, 410626, 410706, 405994, 410627, 410707, 410558, 410628, 410708, 405995, 410629, 410709, 410559, 410630, 410710, 410560, 410631, 또는 410711로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1925-1952 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1925-1952 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 또는 405로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1925-1952 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410556, 410624, 410704, 405993, 410625, 410705, 410557, 410626, 410706, 405994, 410627, 410707, 410558, 410628, 410708, 405995, 410629, 410709, 410559, 410630, 410710, 410560, 410631, 410711, 410561, 410632, 또는 410712로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1926-1952 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1926-1952 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 또는 405로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1926-1952 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405993, 410625, 410705, 410557, 410626, 410706, 405994, 410627, 410707, 410558, 410628, 410708, 405995, 410629, 410709, 410559, 410630, 410710, 410560, 410631, 410711, 410561, 410632, 또는 410712로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1927-1952 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1927-1952 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 399, 400, 401, 402, 403, 404, 또는 405로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1927-1952 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410557, 410626, 410706, 405994, 410627, 410707, 410558, 410628, 410708, 405995, 410629, 410709, 410559, 410630, 410710, 410560, 410631, 410711, 410561, 410632, 또는 410712로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1928-1955 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1928-1955 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 400, 401, 402, 403, 404, 405, 또는 406로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1928-1955 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405994, 410627, 410707, 410558, 410628, 410708, 405995, 410629, 410709, 410559, 410630, 410710, 410560, 410631, 410711, 410561, 410632, 410712, 또는 410774로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 1962-2059 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 1962-2059 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 407, 408, 409, 또는 410로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 1962-2059 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410775, 410776, 410777, 또는 410778로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2040-2126 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2040-2126 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 60, 61, 410, 411, 412, 413, 414, 또는 415로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2040-2126 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410778, 395186, 399908, 410713, 410562, 410633, 410714, 405996, 410634, 410715, 410563, 410635, 410716, 410564, 410636, 410717, 399817, 399973, 410718, 또는 405997로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2100-2126 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2100-2126 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 60, 61, 411, 412, 413, 414, 또는 415로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2100-2126 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395186, 399908, 410713, 410562, 410633, 410714, 405996, 410634, 410715, 410563, 410635, 410716, 410564, 410636, 410717, 399817, 399973, 410718 또는 405997로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2100-2139 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2100-2139 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 60, 61, 411, 412, 413, 414, 415, 또는 416로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2100-2139 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395186, 399908, 410713, 410562, 410633, 410714, 405996, 410634, 410715, 410563, 410635, 410716, 410564, 410636, 410717, 399817, 399973, 410718, 405997 또는 410779로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2100-2206 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2100-2206 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 60, 61, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 또는 418로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2100-2206 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395186, 399908, 410713, 410562, 410633, 410714, 405996, 410634, 410715, 410563, 410635, 410716, 410564, 410636, 410717, 399817, 399973, 410718, 405997, 405997, 410780, 또는 410781로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2101-2126 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2101-2126 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 61, 411, 412, 413, 414, 또는 415로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2101-2126 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410562, 410633, 410714, 405996, 410634, 410715, 410563, 410635, 410716, 410564, 410636, 410717, 399817, 399973, 410718, 또는 405997로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2305-2332 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2305-2332 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 또는 426로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2305-2332 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410565, 410637, 410719, 410566, 410638, 410720, 410567, 410639, 410721, 410568, 410640, 410722, 410569, 410641, 410723, 395187, 399909, 410724, 410570, 410642, 410725, 410571, 410643, 410726, 405998, 410644, 또는 410727로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2305-2354 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2305-2354 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 또는 430로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2305-2354 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410565, 410637, 410719, 410566, 410638, 410720, 410567, 410639, 410721, 410568, 410640, 410722, 410569, 410641, 410723, 395187, 399909, 410724, 410570, 410642, 410725, 410571, 410643, 410726, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 410728, 410573, 410646, 또는 410783로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2306-2333 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2306-2333 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 또는 427로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2306-2333 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410566, 410638, 410720, 410567, 410639, 410721, 410568, 410640, 410722, 410569, 410641, 410723, 395187, 399909, 410724, 410570, 410642, 410725, 410571, 410643, 410726, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 또는 410728로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2307-2334 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2307-2334 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 또는 428로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2307-2334 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410567, 410639, 410721, 410568, 410640, 410722, 410569, 410641, 410723, 395187, 399909, 410724, 410570, 410642, 410725, 410571, 410643, 410726, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 410728, 410573, 410646, 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2308-2334 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2308-2334 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 또는 428로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2308-2334 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410568, 410640, 410722, 410569, 410641, 410723, 395187, 399909, 410724, 410570, 410642, 410725, 410571, 410643, 410726, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 410728, 410573, 410646, 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2309-2334 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2309-2334 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 423, 424, 425, 426, 427, 또는 428로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2309-2334 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410569, 410641, 410723, 395187, 399909, 410724, 410570, 410642, 410725, 410571, 410643, 410726, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 410728, 410573, 410646, 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2310-2334 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2310-2334 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 424, 425, 426, 427, 또는 428로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2310-2334 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 399909, 410724, 410570, 410642, 410725, 410571, 410643, 410726, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 410728, 410573, 410646, 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2410-2434 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2410-2434 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 63 또는 154로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2410-2434 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395188, 399910, 399818, 또는 399974로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2504-2528 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2504-2528 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 64 또는 65로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2504-2528 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395189, 399911, 399819, 또는 399975로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2509-2528 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2509-2528 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 65로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2509-2528 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399819 또는 399975로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2582-2625 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2582-2625 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 66, 67 또는 122로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2582-2625 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399820, 399976, 395190, 399912, 395191, 또는 399913로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2606-2668 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2606-2668 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 67 또는 153로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2606-2668 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395191, 399913, 395192, 또는 399914로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2828-2855 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2828-2855 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 69, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437 또는 438로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2828-2855 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405893, 405894, 405895, 405896, 395194, 399916, 405897, 405898, 405899, 또는 405900로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2832-2851 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2832-2851 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 69로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2832-2851 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395194, 또는 399916로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2900-2927 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2900-2927 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 70, 71, 439, 440, 441, 442, 443 또는 444로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2900-2927 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395195, 399917, 405901, 405902, 405903, 405904, 399821, 399977, 405905, 또는 405906로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2900-2929 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2900-2929 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 70, 71, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 446 또는 446로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2900-2929 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395195, 399917, 405901, 405902, 405903, 405904, 399821, 399977, 405905, 405906, 405907, 또는 405908로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2902-2927 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2902-2927 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 71, 439, 440, 441, 442, 443 또는 444로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2902-2927 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405901, 405902, 405903, 405904, 399821, 399977, 405905, 또는 405906로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2983-3007 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2983-3007 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 72 또는 73로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2983-3007 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395196, 399918, 399822, 또는 399978로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 2983-3013 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 2983-3013 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 72, 73 또는 135로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 2983-3013 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395196, 399918, 399822, 399978, 399823, 또는 399979로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 3227-3252 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 3227-3252 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 74 또는 112로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 3227-3252 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395197, 399919, 399824, 또는 399980로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 3227-3456 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 3227-3456 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 74, 75 또는 112로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 3227-3456 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395197, 399919, 399824, 399980, 395198, 또는 399920로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 3472-3496 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 3472-3496 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 76 또는 77로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 3472-3496 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395199, 399921, 399825 또는 399981로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 1의 3543-3569 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 1의 3543-3569 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 78 또는 99로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1의 3543-3569 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395200, 399922, 399826 또는 399982로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물들은 2006. 2. 26. 자로 GENBANK®에 처음 기탁되고 본 발명에서 SEQ ID NO:2로서 편입된 GENBANK® 등록번호 NT_032977.8의 25475000 내지 25504000 뉴클레오타이드 서열을 가지는 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2를 표적한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2에 적어도 90% 상보적이다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2에 적어도 95% 상보적이다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 1을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1에 100% 상보적이다. 상기 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 표 6에 기재된 뉴클레오타이드 서열들로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
표 6: NT_032977.8을 표적하는 안티센스 서열(SEQ ID NO: 2)
특정 구현예에서, 갭머 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 갭머 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 2를 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 표 6에 기재된 뉴클레오타이드 서열들은 5-10-5 갭머 모티프를 가진다. 표 7은 5-10-5 모티프를 가지는 SEQ ID NO:2를 표적하는 갭머 안티센스 화합물들을 나타내며, 상기 갭 단편은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 단편은 2’-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오사이드간 결합은 포스포티오에이트이고, 시티딘은 5-메틸시티딘이다.
표 7: SEQ ID NO: 2를 표적하는 5-10-5 모티프를 가지는 갭머 안티센스 화합물
특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 2를 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 표 6에 기재된 뉴클레오타이드 서열들은 3-14-3 갭이 넓은 모티프를 가진다. 표 8은 3-14-3 모티프를 가지는 SEQ ID NO:2를 표적하는 갭이 넓은 안티센스 화합물들을 나타내며, 상기 갭 단편은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 단편은 2’-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오사이드간 결합은 포스포티오에이트이고, 시티딘은 5-메틸시티딘이다.
표 8: SEQ ID NO: 2를 표적하는 3-14-3 모티프를 가지는 갭머 안티센스 화합물
특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 2를 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 표 6에 기재된 뉴클레오타이드 서열들은 2-13-5 갭이 넓은 모티프를 가진다. 표 9는 2-13-5 모티프를 가지는 SEQ ID NO:2를 표적하는 갭이 넓은 안티센스 화합물들을 나타내며, 상기 갭 단편은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 단편은 2’-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오사이드간 결합은 포스포티오에이트이고, 시티딘은 5-메틸시티딘이다.
표 9: SEQ ID NO: 2를 표적하는 2-13-5 모티프를 가지는 갭머 안티센스 화합물
특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 2를 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 표 6에 기재된 뉴클레오타이드 서열들은 3-13-4 갭이 넓은 모티프를 가진다. 표 10은 3-13-4 모티프를 가지는 SEQ ID NO:2를 표적하는 갭이 넓은 안티센스 화합물들을 나타내며, 상기 갭 단편은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 단편은 2’-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오사이드간 결합은 포스포티오에이트이고, 시티딘은 5-메틸시티딘이다.
표 10: SEQ ID NO: 2를 표적하는 3-13-4 모티프를 가지는 갭머 안티센스 화합물
하기의 구현예들은 PCSK9 핵산의 표적 영역을 기재하였다. 또한, 표적 영역을 표적하는 안티센스 화합물들의 예를 기재하였다. 각 SEQ ID NO에 기재된 서열은 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 결합, 또는 핵염기에 대한 어떠한 변형에 독립적임이 이해된다. 이와 같이, SEQ ID NO에 의하여 정의된 안티센스 화합물은 독립적으로 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 결합, 또는 핵염기에 대한 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. Isis NOs(Isis No)에 의하여 기재된 안티센스 화합물은 핵염기 서열 및 모티프의 조합을 가리키는 것에 의하여 기재되었다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산의 범위를 표적한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 공통으로 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 8개의 뉴클레오타이드 핵심 서열을 함께 가지는 상기 화합물은 하기의 SEQ ID: 2의 뉴클레오타이드 영역을 표적한다: 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 2274-2400 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 2274-2400 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 4 또는 5로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 2274-2400 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395149, 399871, 395150 또는 399872로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 2274-2575 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 2274-2575 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 4, 5, 6, 7, 8, 159, 160, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168 또는 169로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 2274-2575 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395149, 399871, 395150, 399872, 410742, 405999, 395151, 399873, 405861, 405862, 405863, 405864, 395152, 399874, 405865, 405866, 405867, 405868, 399793, 또는 399949로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 2433-2570 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 2433-2570 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 6, 7, 159, 160, 162, 163, 164, 165, 166, 또는 167로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 2433-2570 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395151, 395152, 399873, 399874, 405861, 405862, 405863, 405864, 405865, 405866, 405999, 또는 410742로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 2433-2579 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 2433-2579 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 6, 7, 8, 159, 160, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 또는 170로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 2433-2579 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395151, 395152, 399793, 399873, 399874, 399949, 405861, 405862, 405863, 405864, 405865, 405866, 405867, 405868, 405999, 410742, 또는 410743로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 2549-2575 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 2549-2575 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 7, 8, 166, 167, 168 또는 169로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 2549-2575 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395152, 399793, 399874, 399949, 405865, 405866, 405867, 또는 405868로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 2552-2579 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 2552-2579 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 8, 168, 169 또는 170로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 2552-2579 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399793, 399949, 405867, 405868, 또는 410743로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 2585-2638 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 2585-2638 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 9, 171 또는 172로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 2585-2638 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395153, 399875, 410744, 또는 410745로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 2605-2638 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 2605-2638 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 8, 168 또는 169로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 2605-2638 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410745, 395153, 또는 399875로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 3056-3075 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 3056-3075 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 107로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 3056-3075 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399837 또는 399993로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 4150-5159 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 4150-5159 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 106로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 4150-5159 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399839 또는 399995로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 4306-4325 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 4306-4325 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 80로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 4306-4325뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399838 또는 399994로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 5590-5618 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 5590-5618 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 102 또는 121로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 5590-5618 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395221, 399840, 399943, 또는 399996로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 5667-5686 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 5667-5686 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 94로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 5667-5686 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399841 또는 399997로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6444-6463 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6444-6463 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 176로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6444-6463 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410746로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6482-6518 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6482-6518 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 10, 177, 178, 179, 180 또는 181로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6482-6518 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395154, 399876, 406003, 406004, 406005, 406006 또는 410747로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6492-6518 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6492-6518 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 10, 178, 179, 180 또는 181로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6492-6518 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395154, 399876, 406003, 406004, 406005 또는 406006로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6528-6555 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6528-6555 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 182, 183, 184, 185 또는 186로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6528-6555 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406007, 410529, 410530, 410531, 410574, 410575, 410576, 410647, 410648, 410649 또는 410748로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6528-6623 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6528-6623 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 11, 12, 13, 13, 14, 15, 16, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 또는 207로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6528-6623 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395155, 395156, 395157, 399794, 399795, 399796, 399877, 399878, 399879, 399950, 399951, 399952, 406007, 406008, 406009, 406010, 406011, 406012, 406013, 406014, 406015, 406016, 406017, 406018, 406019, 406020, 410529, 410530, 410531, 410532, 410533, 410534, 410535, 410574, 410575, 410576, 410577, 410578, 410579, 410580, 410581, 410582, 410647, 410648, 410649, 410650, 410651, 410652, 410653, 410654, 410655, 410656, 410657, 410730, 410731, 410748, 410749, 또는 410750로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6534-6561 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6534-6561 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 11, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190 또는 191로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6534-6561 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395155, 399877, 406008, 406009, 410529, 410530, 410531, 410532, 410533, 410534, 410574, 410575, 410576, 410577, 410578, 410579, 410580, 410581, 410647, 410648, 410649, 410650, 410651, 410652, 410653, 410654, 또는 410655로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6535-6562 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6535-6562 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 11, 12, 185, 186, 187, 188, 189, 190 또는 191로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6535-6562 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395155, 399794, 399877, 399950, 406008, 406009, 410530, 410531, 410532, 410533, 410534, 410575, 410576, 410577, 410578, 410579, 410580, 410581, 410648, 410649, 410650, 410651, 410652, 410653, 410654, 410655 또는 410656로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6536-6563 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6536-6563 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 11, 12, 186, 187, 188, 189, 190, 191 또는 192로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6536-6563 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395155, 399794, 399877, 399950, 406008, 406009, 410531, 410532, 410533, 410534, 410535, 410576, 410577, 410578, 410579, 410580, 410581, 410582, 410649, 410650, 410651, 410652, 410653, 410654, 410655, 410656 또는 410657로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6537-6563 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6537-6563 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 11, 12, 187, 188, 189, 190, 191 또는 192로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6537-6563 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395155, 399794, 399877, 399950, 406008, 406009, 410532, 410533, 410534, 410535, 410577, 410578, 410579, 410580, 410581, 410582, 410650, 410651, 410652, 410653, 410654, 410655, 410656 또는 410657로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6538-6565 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6538-6565 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 12, 187, 188, 189, 190, 191, 192 또는 193로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6538-6565 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399794, 399950, 406008, 406009, 406010, 410532, 410533, 410534, 410535, 410577, 410578, 410579, 410580, 410581, 410582, 410651, 410652, 410653, 410654, 410655, 410656 또는 410657로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6539-6565 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6539-6565 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 12, 188, 189, 190, 191, 192 또는 193로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6539-6565 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399794, 399950, 406008, 406009, 406010, 410533, 410534, 410535, 410578, 410579, 410580, 410581, 410582, 410652, 410653, 410654, 410655, 410656 또는 410657로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6540-6567 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6540-6567 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 12, 189, 190, 191, 192, 193 또는 194로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6540-6567 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399794, 399950, 406009, 406010, 406011, 410533, 410534, 410535, 410579, 410580, 410581, 410582, 410653, 410654, 410655, 410656 또는 410657로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6541-6567 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6541-6567 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 12, 190, 191, 192, 193 또는 194로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6541-6567 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399794, 399950, 406009, 406010, 406011, 410534, 410535, 410580, 410581, 410582, 410654, 410655, 410656 또는 410657로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6542-6569 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6542-6569 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 12, 191, 192, 193, 194 또는 195로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6542-6569 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399794, 399950, 406010, 406011, 406012, 410534, 410535, 410581, 410582, 410655, 410656 또는 410657로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6546-6573 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6546-6573 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 13, 193, 194, 195 또는 196로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6546-6573 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399795, 399951, 406010, 406011, 406012 또는 406013로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6557-6584 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6557-6584 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 14, 197 또는 198로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6557-6584 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395156, 399878, 410749 또는 410750로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6575-6602 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6575-6602 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 15 또는 198로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6575-6602 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395157, 399879 또는 410750로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6585-6611 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6585-6611 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 16, 199, 200 또는 201로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6585-6611 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399796, 399952, 406014, 406015 또는 406016로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6594-6621 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6594-6621 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 202, 203, 204, 205 또는 206로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6594-6621 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406017, 406018, 406019, 406020 또는 410730로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6596-6623 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6596-6623 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 203, 204, 205, 206 또는 207로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6596-6623 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406017, 406018, 406019, 406020 또는 410731로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 6652-6671 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 6652-6671 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 108로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 6652-6671 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399842 또는 399998로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 7099-7118 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 7099-7118 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 114로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 7099-7118 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399843 또는 399999로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 7556-7584 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 7556-7584 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 91 또는 131로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 7556-7584 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399844, 399845, 400000 또는 400001로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 8836-8855 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 8836-8855 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 145로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 8836-8855 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399846 또는 400002로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 8948-8967 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 8948-8967 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 90로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 8948-8967 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399847 또는 400003로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 9099-9118 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 9099-9118 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 125로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 9099-9118 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399848 또는 400004로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 9099-9168 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 9099-9168 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 17, 125 또는 209로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 9099-9168 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395158, 399848, 399880, 400004 또는 410752로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 9130-9168 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 9130-9168 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 17로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 9130-9168 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395158 또는 399880로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 9207-9233 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 9207-9233 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 18, 210, 211, 212 또는 213로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 9207-9233 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395159, 399881, 406021, 406022, 406023 또는 406024로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 9207-9235 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 9207-9235 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 18, 210, 211, 212, 213 또는 214로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 9207-9235 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395159, 399881, 406021, 406022, 406023, 406024 또는 410732로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 9209-9235 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 9209-9235 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 18, 211, 212, 213 또는 214로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 9209-9235 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395159, 399881, 406022, 406023, 406024 또는 410732로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 10252-10271 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 10252-10271 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 148로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 10252-10271 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399849 또는 400005로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 10633-10652 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 10633-10652 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 127로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 10633-10652 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395222 또는 399944로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 11308-11491 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 11308-11491 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 79 또는 84로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 11308-11491 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395223, 399850, 399945 또는 400006로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 12715-12734 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 12715-12734 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 88로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 12715-12734 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399851 또는 400007로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 12928-12947 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 12928-12947뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 111로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 12928-12947 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399852 또는 400008로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 13681-13700뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 13681-13700뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 85로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 13681-13700 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395201 또는 399923로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 13746-13779 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 13746-13779 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 100 또는 116로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 13746-13779 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399827, 399828, 399983 또는 399984로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 13816-13847 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 13816-13847 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 117 또는 129로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 13816-13847 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395202, 399829, 399924 또는 399985로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 13903-13945 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 13903-13945 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 81 또는 110로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 13903-13945 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395203, 399830, 399925 또는 399986로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 13977-14141 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 13977-14141 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은SEQ ID NOs: 83, 136, 137, 140 또는 152로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 13977-14141 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395204, 395205, 395206, 399831, 399832, 399926, 399927, 399928, 399987 또는 399988로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14179-14198 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14179-14198 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 132로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14179-14198 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395207 또는 399929로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14267-14286 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14267-14286 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 139로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14267-14286 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395208 또는 399930로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14397-14423 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14397-14423 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 92 또는 142로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14397-14423 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395209, 399833, 399931 또는 399989로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14441-14460 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14441-14460 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 113로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14441-14460 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395210 또는 399932로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14494-14513 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14494-14513 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 138로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14494-14513 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395211 또는 399933로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14494-14543 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14494-14543 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 98 또는 138로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14494-14543 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395211, 395212, 399933 또는 399934로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14524-14543 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14524-14543 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 98로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14524-14543 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395212 또는 399934로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14601-14650 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14601-14650 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 96 또는 124로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14601-14650 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395213, 395214, 399935 또는 399936로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14670-14700 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14670-14700 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 82, 103 또는 133로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14670-14700 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395215, 395216, 399834, 399937, 399938 또는 399990로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14675-14700 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14675-14700 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 103 또는 133로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14675-14700 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395215, 395216, 399937 또는 399938로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14801-14828 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14801-14828 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 155 또는 156로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14801-14828 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395217, 399835, 399939 또는 399991로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14877-14912 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14877-14912 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 19, 215, 216 또는 217로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14877-14912 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395160, 399882, 406025, 406026 또는 410753로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14877-14915 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14877-14915 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 19, 20, 215, 216 또는 217로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14877-14915 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395160, 399797, 399882, 399953, 406025, 406026 또는 410753로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14877-14973뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14877-14973 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 19, 20, 21, 22, 23, 24, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 또는 233로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14877-14973 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395160, 395161, 395162, 399797, 399798, 399799, 399882, 399883, 399884, 399953, 399954, 399955, 405869, 405870, 405871, 405872, 405873, 405874, 405875, 405876, 406025, 406026, 406027, 406028, 406029, 406030, 406031, 406032, 410733, 410753, 또는 410754로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14916-14943 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14916-14943 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 21, 22, 218, 219, 220, 221, 222 또는 223로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14916-14943 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395161, 399798, 399883, 399954, 405869, 405870, 405871, 405872, 405873 또는 405874로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14916-14973 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14916-14973 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 24, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 또는 223로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14916-14973 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395161, 395162, 399798, 399799, 399883, 399884, 399954, 399955, 405869, 405870, 405871, 405872, 405873, 405874, 405875, 405876, 406027, 406028, 406029, 406030, 406031, 406032, 410733, 또는 410754로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14925-14951 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14925-14951 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 224, 225, 226 또는 227로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14925-14951 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405875, 405876, 406027 또는 406028로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14934-14963 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14934-14963 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 23, 228, 229, 230, 231 또는 232로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14934-14963 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399799, 399955, 406029, 406030, 406031, 406032 또는 410733로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14946-14973 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14946-14973 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 24 또는 233로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14946-14973 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395162, 399884 또는 410754로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 14979-14998 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 14979-14998 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 25로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 14979-14998 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395163 또는 399885로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15254-15280 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15254-15280 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 235, 236 또는 237로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15254-15280 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405526, 405604, 406033 또는 410756로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15254-15328 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15254-15328 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 26, 27, 28, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 243, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15254-15328 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395164, 395165, 399800, 399886, 399887, 399956, 405526, 405604, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 406033, 406034, 406035, 406036, 406037, 406038, 409126, 410536, 410537, 410538, 410539, 410583, 410584, 410585, 410586, 410587, 410588, 410589, 410590, 410591, 410592, 410593, 410594, 410595, 410658, 410659, 410660, 410661, 410662, 410663, 410664, 410665, 410666, 410667, 410668, 410669, 410670, 410671, 410756, 410757, 또는 410758로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15264-15290 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15264-15290 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 26, 27, 238 또는 239로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15264-15290 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395164, 399800, 399886, 399956, 406034, 또는 406035로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15279-15305 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15279-15305 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 240, 241 또는 242로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15279-15305 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406036, 406037, 또는 410757로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15291-15318 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15291-15318 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15291-15318 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 406038, 409126, 410536, 410537, 410583, 410584, 410585, 410586, 410587, 410588, 410589, 410590, 410658, 410659, 410660, 410661, 410662, 410663, 410664, 410665, 또는 410666로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15292-15319뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15292-15319 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15292-15319 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 406038, 409126, 410537, 410584, 410585, 410586, 410587, 410588, 410589, 410590, 410659, 410660, 410661, 410662, 410663, 410664, 410665, 또는 410666로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15293-15320 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15293-15320 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15293-15320 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 406038, 409126, 410585, 410586, 410587, 410588, 410589, 410590, 410591, 410592, 410660, 410661, 410662, 410663, 410664, 410665, 410666, 410667, 또는 410668로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15294-15321 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15294-15321 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15294-15321 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 409126, 410586, 410587, 410588, 410589, 410590, 410591, 410592, 410593, 410661, 410662, 410663, 410664, 410665, 410666, 410667, 410668 또는 410669로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15294-15321 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15294-15321 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15294-15321 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 409126, 410586, 410587, 410588, 410589, 410590, 410591, 410592, 410593, 410661, 410662, 410663, 410664, 410665, 410666, 410667, 410668 또는 410669로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15295-15322 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15295-15322 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 247, 248, 249, 250, 250, 251, 252, 253, 254 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15295-15322 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 409126, 410538, 410587, 410588, 410589, 410590, 410591, 410592, 410593, 410594, 410662, 410663, 410664, 410665, 410666, 410667, 410668, 410669 또는 410670로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15296-15323 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15296-15323 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15296-15323 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 409126, 410538, 410539, 410588, 410589, 410590, 410591, 410592, 410593, 410594, 410595, 410663, 410664, 410665, 410666, 410667, 410668, 410669, 410670 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15297-15323 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15297-15323 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15297-15323 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 409126, 410538, 410539, 410589, 410590, 410591, 410592, 410593, 410594, 410595, 410664, 410665, 410666, 410667, 410668, 410669, 410670 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15298-15323 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15298-15323 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 250, 251, 252, 253, 254, 255 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15298-15323 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 405881, 405882, 405883, 405884, 409126, 410538, 410539, 410590, 410591, 410592, 410593, 410594, 410595, 410665, 410666, 410667, 410668, 410669, 410670 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15299-15323 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15299-15323 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 250, 251, 252, 253, 254 또는 255로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15299-15323 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405881, 405882, 405883, 405884, 410538, 410539, 410590, 410591, 410592, 410593, 410594, 410595, 410666, 410667, 410668, 410669, 410670 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15300-15323 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15300-15323 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 251, 252, 253, 254 또는 255로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15300-15323 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405882, 405883, 405884, 410538, 410539, 410591, 410592, 410593, 410594, 410595, 410667, 410668, 410669, 410670 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15301-15328 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15301-15328 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 252, 253, 254, 255 또는 256로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15301-15328 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405883, 405884, 410538, 410539, 410592, 410593, 410594, 410595, 410668, 410669, 410670, 410671 또는 410758로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15330-15355 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15330-15355 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 29, 257, 258 또는 259로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15330-15355 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395166, 399888, 406039, 406040 또는 406041로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15330-15490 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15330-15490 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 29, 30, 86, 257, 258, 259, 260, 261, 262 또는 263로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15330-15490 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395166, 399801, 399853, 399888, 399957, 400009, 406039, 406040, 406041, 406042, 406043, 406044 또는 410759로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15339-15366 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15339-15366 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 30, 260, 261 또는 262로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15339-15366 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399801, 399957, 406042, 406043 또는 406044로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 15358-15490 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 15358-15490 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 86 또는 263로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 15358-15490 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399853, 400009 또는 410759로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 16134-16153 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 16134-16153 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 97로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 16134-16153 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399854 또는 400010로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 16668-16687 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 16668-16687 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 120로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 16668-16687 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399855 또는 400011로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 17267-17286뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 17267-17286 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 150로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 17267-17286 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399856 또는 400012로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 18377-18427뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 18377-18427 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 115 또는 134로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 18377-18427 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399857, 399858, 400013 또는 400014로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 18561-18580 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 18561-18580 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 157로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 18561-18580 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395224 또는 399946로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 18591-18618 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 18591-18618 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 32, 266, 267, 268 또는 269로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 18591-18618 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395168, 399890, 405909, 405910, 405911 또는 406045로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 18591-18646 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 18591-18646 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 32, 32, 266, 267, 268, 269, 270, 271 또는 272로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 18591-18646 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395168, 399890, 405909, 405910, 405911, 405912, 406045, 410761 또는 410762로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 18591-18668 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 18591-18668 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 32, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272 또는 273로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 18591-18668 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395168, 399890, 405909, 405910, 405911, 405912, 406045, 410761, 410762 또는 410763로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 18695-18746 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 18695-18746 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 33, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284 또는 285로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 18695-18746 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395169, 399891, 405913, 405914, 405915, 405916, 405917, 405918, 405919, 405920, 405921, 405922, 410734 또는 410764로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 18705-18730 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 18705-18730 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 33, 275, 276 또는 277로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 18705-18730 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395169, 399891, 405913, 405914 또는 405915로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 18709-18736 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 18709-18736 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 276, 277, 278, 279 또는 280로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 18709-18736 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405914, 405915, 405916, 405917 또는 410734로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 18719-18746 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 18719-18746 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 281, 282, 283, 284 또는 285로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 18719-18746 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405918, 405919, 405920, 405921 또는 405922로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 19203-20080 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 19203-20080 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 105, 128, 149, 151, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317 또는 318로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 19203-20080 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395170, 395171, 395172, 395173, 395174, 395175, 399802, 399803, 399804, 399805, 399859, 399860, 399892, 399893, 399894, 399895, 399896, 399897, 399958, 399959, 399960, 399961, 400015, 400016, 405923, 405924, 405925, 405926, 405927, 405928, 405929, 405930, 405931, 405932, 405933, 405934, 405935, 405936, 405937, 405938, 405939, 405940, 405941, 405942, 405943, 405944, 405945, 405946, 405947, 410735, 410736, 410737, 410767, 410768 또는 410769로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 19931-19952 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 19931-19952 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 149 또는 188로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 19931-19952 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395170, 399892 또는 405923로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 19954-19981 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 19954-19981 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 34, 290, 291, 292 또는 293로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 19954-19981 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395171, 399893, 405924, 405925, 405926 또는 410735로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 19964-19990 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 19964-19990 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 35, 128, 128, 294 또는 295로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 19964-19990 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395172, 399802, 399894, 399958, 405927 또는 405928로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 19973-19999 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 19973-19999 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 36, 296, 297 또는 298로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 19973-19999 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395173, 399895, 405929, 405930 또는 405931로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 19982-20009 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 19982-20009 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 37, 299, 300, 301 또는 302로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 19982-20009 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399803, 399959, 405932, 405933, 405934 또는 405935로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 19992-20016 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 19992-20016 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 38, 303 또는 304로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 19992-20016 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395174, 399896, 405936 또는 410736로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20016-20042 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20016-20042 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 305 또는 306로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20016-20042 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405937 또는 410768로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20025-20052 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20025-20052 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 39, 307, 308, 309 또는 310로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20025-20052 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395175, 399897, 405938, 405939, 405940 또는 405941로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20036-20062 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20036-20062 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 40, 311, 312, 313 또는 314로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20036-20062 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399804, 399960, 405942, 405943, 405944 또는 410737로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20045-20070 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20045-20070 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 41, 315, 316 또는 317로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20045-20070 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399805, 399961, 405945, 405946 또는 405947로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20100-20119 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20100-20119 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 158로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20100-20119 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399861 또는 400017로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20188-20207 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20188-20207 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 109로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20188-20207 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399862 또는 400018로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20624-20650 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20624-20650 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 141, 320 또는 321로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20624-20650 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399863, 400019, 405949 또는 405950로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20624-20759 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20624-20759 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 87, 141, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358 또는 359로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20624-20759 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395177, 395178, 395179, 399807, 399808, 399809, 399810, 399811, 399812, 399813, 399863, 399899, 399900, 399901, 399963, 399964, 399965, 399966, 399967, 399968, 399969, 400019, 405557, 405885, 405886, 405887, 405888, 405889, 405890, 405891, 405892, 405949, 405950, 405951, 405952, 405953, 405954, 405955, 405956, 405957, 405958, 405959, 405960, 405961, 405962, 405963, 405964, 405965, 405966, 405967, 405968, 405969, 405970, 405971, 405972, 405973, 405974, 408653, 410540, 410596, 410597, 410598, 410599, 410600, 410601, 410602, 410603, 410604, 410672, 410673, 410674, 410675, 410676, 410677, 410678, 410679, 410680, 410681, 410682, 410738, 410739, 410740 또는 410770로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20629-20804 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20629-20804 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 87, 119, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 356, 357, 358, 359 또는 360로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20629-20804 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395177, 395178, 395179, 395180, 399807, 399808, 399809, 399810, 399811, 399812, 399813, 399899, 399900, 399901, 399902, 399963, 399964, 399965, 399966, 399967, 399968, 399969, 405557, 405885, 405886, 405887, 405888, 405889, 405890, 405891, 405892, 405949, 405950, 405951, 405952, 405953, 405954, 405955, 405956, 405957, 405958, 405959, 405960, 405961, 405962, 405963, 405964, 405965, 405966, 405967, 405968, 405969, 405970, 405971, 405972, 405973, 405974, 408653, 410540, 410596, 410597, 410598, 410599, 410600, 410601, 410602, 410603, 410604, 410672, 410673, 410674, 410675, 410676, 410677, 410678, 410679, 410680, 410681, 410682, 410738, 410739, 410740, 410770 또는 410771로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20633-20660 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20633-20660 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 43, 322, 323, 324 또는 325로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20633-20660 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399807, 399963, 405951, 405952, 405953 또는 410738로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20635-20781 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20635-20781 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 87, 119, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358 또는 359로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20635-20781 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395177, 395178, 395179, 395180, 399807, 399808, 399809, 399810, 399811, 399812, 399813, 399899, 399900, 399901, 399902, 399963, 399964, 399965, 399966, 399967, 399968, 399969, 405557, 405885, 405886, 405887, 405888, 405889, 405890, 405891, 405892, 405952, 405953, 405954, 405955, 405956, 405957, 405958, 405959, 405960, 405961, 405962, 405963, 405964, 405965, 405966, 405967, 405968, 405969, 405970, 405971, 405972, 405973, 405974, 408653, 410540, 410596, 410597, 410598, 410599, 410600, 410601, 410602, 410603, 410604, 410672, 410673, 410674, 410675, 410676, 410677, 410678, 410679, 410680, 410681, 410682, 410738, 410739, 410740 또는 410770로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20643-20662 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20643-20662 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 326로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20643-20662 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405954로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20657-20676 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20657-20676 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 327로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20657-20676 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410770로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20670-20697 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20670-20697 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 328, 329, 330, 331 또는 332로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20670-20697 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405955, 405956, 405957, 405958 또는 405959로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20680-20706 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20680-20706 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 44, 333, 334, 335 또는 336로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20680-20706 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399808, 399964, 405960, 405961, 405962 또는 410739로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20683-20781 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20683-20781 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 87, 119, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358 또는 359로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20683-20781 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395177, 395178, 395179, 395180, 399808, 399809, 399810, 399811, 399812, 399813, 399899, 399900, 399901, 399902, 399964, 399965, 399966, 399967, 399968, 399969, 405557, 405885, 405886, 405887, 405888, 405889, 405890, 405891, 405892, 405962, 405963, 405964, 405965, 405966, 405967, 405968, 405969, 405970, 405971, 405972, 405973, 405974, 408653, 410540, 410596, 410597, 410598, 410599, 410600, 410601, 410602, 410603, 410604, 410672, 410673, 410674, 410675, 410676, 410677, 410678, 410679, 410680, 410681, 410682, 410739 또는 410740로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20689-20715 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20689-20715 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 45, 46, 337 또는 338로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20689-20715 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395177, 399809, 399899, 399965, 405963 또는 405964로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20698-20725 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20698-20725 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 47, 47, 339, 340, 341 또는 342로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20698-20725 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399810, 399966, 405965, 405966, 405967 또는 405968로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20709-20736 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20709-20736 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 48, 48, 343, 344, 345 또는 346로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20709-20736 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399811, 399967, 405885, 405969, 405970 또는 410740로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20717-20744 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20717-20744 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 49, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352 또는 353로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20717-20744 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399812, 399968, 405885, 405886, 405887, 405888, 405889, 405890, 405891, 405892, 410596, 410597, 410598, 410599, 410600, 410601, 410672, 410673, 410674, 410675, 410676, 410677 또는 410678로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20718-20745 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20718-20745 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 49, 50, 347, 348, 349, 350, 351, 352 또는 353로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20718-20745 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395178, 399812, 399900, 399968, 405557, 405886, 405887, 405888, 405889, 405890, 405891, 405892, 410596, 410597, 410598, 410599, 410600, 410601, 410672, 410673, 410674, 410675, 410676, 410677, 410678 또는 410679로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20719-20746 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20719-20746 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 49, 50, 348, 349, 350, 351, 352, 353 또는 354로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20719-20746 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395178, 399812, 399900, 399968, 405557, 405887, 405888, 405889, 405890, 405891, 405892, 408653, 410596, 410597, 410598, 410599, 410600, 410601, 410602, 410672, 410673, 410674, 410675, 410676, 410677, 410678, 410679 또는 410680로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20720-20747 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20720-20747 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 49, 50, 349, 350, 351, 352, 353, 354 또는 355로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20720-20747 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395178, 399812, 399900, 399968, 405557, 405888, 405889, 405890, 405891, 405892, 405971, 408653, 410597, 410598, 410599, 410600, 410601, 410602, 410603, 410673, 410674, 410675, 410676, 410677, 410678, 410679, 410680 또는 410681로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20721-20748 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20721-20748 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 49, 50, 350, 351, 352, 353, 354, 355 또는 356로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20721-20748 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395178, 399812, 399900, 399968, 405557, 405889, 405890, 405891, 405892, 405971, 408653, 410540, 410598, 410599, 410600, 410601, 410602, 410603, 410604, 410674, 410675, 410676, 410677, 410678, 410679, 410680, 410681 또는 410682로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20722-20749 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20722-20749 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 50, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356 또는 357로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20722-20749 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395178, 399900, 405557, 405889, 405890, 405891, 405892, 405971, 405972, 408653, 410540, 410598, 410599, 410600, 410601, 410602, 410603, 410604, 410675, 410676, 410677, 410678, 410679, 410680, 410681 또는 410682로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20727-20752 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20727-20752 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 87, 354, 355, 356 또는 357로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20727-20752 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395179, 399901, 405971, 405972, 408653, 410540, 410602, 410603, 410604, 410680, 410681 또는 410682로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20735-20759 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20735-20759 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 51, 358 또는 359로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20735-20759 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399813, 399969, 405973 또는 405974로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20762-21014 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20762-21014 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 93, 119 또는 360로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20762-21014 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395180, 399864, 399902, 400020 또는 410771로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 20785-21014 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 20785-21014 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 93 또는 360로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 20785-21014 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399864, 400020 또는 410771로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 21082-21107 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 21082-21107 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 95 또는 361로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 21082-21107 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은ISIS NOs: 399865, 400021 또는 405975로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 21082-21152 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 21082-21152 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 53, 54, 95, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370 또는 371로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 21082-21152 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395182, 399814, 399865, 399904, 399970, 400021, 405975, 405976, 405977, 405978, 405979, 405980, 405981, 405982, 405983, 410741 또는 410772로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 21091-21114 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 21091-21114 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 53, 362 또는 363로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 21091-21114 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399814, 399970, 405976 또는 405977로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 21118-21144 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 21118-21144 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 54, 365, 366 또는 367로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 21118-21144 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395182, 399904, 405978, 405979 또는 405980로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 21127-21152 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 21127-21152 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 368, 369, 370 또는 371로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 21127-21152 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405981, 405982, 405983 또는 410741로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 21181-21209 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 21181-21209 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 55, 372, 373, 374 또는 375로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 21181-21209 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399815, 399971, 405564, 405641, 405984, 405985, 405986 또는 405987로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 21181-21211 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 21181-21211 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 55, 56, 372, 373, 374 또는 375로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 21181-21211 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399815, 399816, 399971, 399972, 405564, 405641, 405984, 405985, 405986 또는 405987로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 21183-21211 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 21183-21211 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 55, 56, 373, 374 또는 375로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 21183-21211 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399815, 399816, 399971, 399972, 405564, 405641, 405985, 405986 또는 405987로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 21481-21500 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 21481-21500 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 143로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 21481-21500 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399866 또는 400022로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 21589-21608 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 21589-21608 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 89로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 21589-21608 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399867 또는 400023로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 21692-21719 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 21692-21719 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 123, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454 또는 455로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 21692-21719 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399868, 400024, 406478, 406479, 406480, 406481, 406482, 406483, 406484 또는 406485로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22000-22227 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22000-22227 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395 또는 396로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22000-22227 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395185, 399907, 405991, 405992, 410550, 410551, 410552, 410553, 410554, 410555, 410616, 410617, 410618, 410619, 410620, 410621, 410622, 410623, 410695, 410696, 410697, 410698, 410699, 410700, 410701, 410702 또는 410703로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22096-22115 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22096-22115 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 57로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22096-22115 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395183 또는 399905로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22096-22223 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22096-22223 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 57, 58, 59, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391 또는 392로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22096-22223 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395183, 395184, 395185, 399905, 399906, 399907, 405988, 405989, 405990, 410541, 410542, 410543, 410544, 410545, 410546, 410547, 410548, 410549, 410550, 410551, 410552, 410553, 410605, 410606, 410607, 410608, 410609, 410610, 410611, 410612, 410613, 410614, 410615, 410616, 410617, 410618, 410619, 410683, 410684, 410685, 410686, 410687, 410688, 410689, 410690, 410691, 410692, 410693, 410694, 410695, 410696, 410697, 410698, 410699 또는 410773로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22096-22311 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22096-22311 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 57, 58, 59, 126, 126, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 401, 401, 402, 402, 402, 403, 403, 403, 404, 404, 404, 405, 405, 405 또는 406로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22096-22311 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395183, 395184, 395185, 395225, 399905, 399906, 399907, 399947, 405988, 405989, 405990, 405991, 405992, 405993, 405994, 405995, 410541, 410542, 410543, 410544, 410545, 410546, 410547, 410548, 410549, 410550, 410551, 410552, 410553, 410554, 410555, 410556, 410557, 410558, 410559, 410560, 410561, 410605, 410606, 410607, 410608, 410609, 410610, 410611, 410612, 410613, 410614, 410615, 410616, 410617, 410618, 410619, 410620, 410621, 410622, 410623, 410624, 410625, 410626, 410627, 410628, 410629, 410630, 410631, 410632, 410683, 410684, 410685, 410686, 410687, 410688, 410689, 410690, 410691, 410692, 410693, 410694, 410695, 410696, 410697, 410698, 410699, 410700, 410701, 410702, 410703, 410704, 410705, 410706, 410707, 410708, 410709, 410710, 410711, 410712, 410773 또는 410774로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22133-22160 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22133-22160 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383 또는 384로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22133-22160 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405988, 405989, 410541, 410542, 410543, 410544, 410545, 410546, 410547, 410605, 410606, 410607, 410608, 410609, 410610, 410611, 410612, 410613, 410683, 410684, 410685, 410686, 410687, 410688, 410689, 410690 또는 410691로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22133-22163 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22133-22163 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385 또는 386로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22133-22163 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395184, 399906, 405988, 405989, 405990, 410541, 410542, 410543, 410544, 410545, 410546, 410547, 410548, 410605, 410606, 410607, 410608, 410609, 410610, 410611, 410612, 410613, 410614, 410683, 410684, 410685, 410686, 410687, 410688, 410689, 410690, 410691, 410692 또는 410693로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22134-22161 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22134-22161 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383 또는 384로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22134-22161 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395184, 399906, 405988, 405989, 410542, 410543, 410544, 410545, 410546, 410547, 410606, 410607, 410608, 410609, 410610, 410611, 410612, 410613, 410684, 410685, 410686, 410687, 410688, 410689, 410690, 410691 또는 410692로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22135-22162 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22135-22162 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384 또는 385로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22135-22162 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395184, 399906, 405988, 405989, 410543, 410544, 410545, 410546, 410547, 410548, 410607, 410608, 410609, 410610, 410611, 410612, 410613, 410614, 410685, 410686, 410687, 410688, 410689, 410690, 410691, 410692 또는 410693로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22136-22163 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22136-22163 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385 또는 386로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22136-22163 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395184, 399906, 405988, 405989, 405990, 410544, 410545, 410546, 410547, 410548, 410608, 410609, 410610, 410611, 410612, 410613, 410614, 410686, 410687, 410688, 410689, 410690, 410691, 410692 또는 410693로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22137-22163 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22137-22163 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 380, 381, 382, 383, 384, 385 또는 386로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22137-22163 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395184, 399906, 405988, 405989, 405990, 410545, 410546, 410547, 410548, 410609, 410610, 410611, 410612, 410613, 410614, 410687, 410688, 410689, 410690, 410691, 410692 또는 410693로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22138-22163 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22138-22163 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 58, 381, 382, 383, 384, 385 또는 386로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22138-22163 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395184, 399906, 405988, 405989, 405990, 410546, 410547, 410548, 410610, 410611, 410612, 410613, 410614, 410688, 410689, 410690, 410691, 410692 또는 410693로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22189-22239 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22189-22239 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405 또는 406로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22189-22239 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395185, 399907, 405991, 405992, 405993, 405994, 405995, 410549, 410550, 410551, 410552, 410553, 410554, 410555, 410556, 410557, 410558, 410559, 410560, 410561, 410615, 410616, 410617, 410618, 410619, 410620, 410621, 410622, 410623, 410624, 410625, 410626, 410627, 410628, 410629, 410630, 410631, 410632, 410694, 410695, 410696, 410697, 410698, 410699, 410700, 410701, 410702, 410703, 410704, 410705, 410706, 410707, 410708, 410709, 410710, 410711, 410712, 410773 또는 410774로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22199-22226 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22199-22226 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394 또는 395로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22199-22226 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395185, 399907, 405991, 410549, 410550, 410551, 410552, 410553, 410554, 410555, 410615, 410616, 410617, 410618, 410619, 410620, 410621, 410622, 410694, 410695, 410696, 410697, 410698, 410699, 410700, 410701 또는 410702로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22199-22227 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22199-22227 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395 또는 396로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22199-22227 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395185, 399907, 405991, 405992, 410549, 410550, 410551, 410552, 410553, 410554, 410555, 410615, 410616, 410617, 410618, 410619, 410620, 410621, 410622, 410623, 410694, 410695, 410696, 410697, 410698, 410699, 410700, 410701, 410702 또는 410703로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22200-22227 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22200-22227 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395 또는 396로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22200-22227 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395185, 399907, 405991, 405992, 410550, 410551, 410552, 410553, 410554, 410555, 410616, 410617, 410618, 410619, 410620, 410621, 410622, 410623, 410695, 410696, 410697, 410698, 410699, 410700, 410701, 410702 또는 410703로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22201-22228 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22201-22228 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396 또는 397로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22201-22228 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395185, 399907, 405991, 405992, 410551, 410552, 410553, 410554, 410555, 410556, 410617, 410618, 410619, 410620, 410621, 410622, 410623, 410624, 410696, 410697, 410698, 410699, 410700, 410701, 410702, 410703 또는 410704로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22202-22229 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22202-22229 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397 또는 398로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22202-22229 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395185, 399907, 405991, 405992, 405993, 410552, 410553, 410554, 410555, 410556, 410618, 410619, 410620, 410621, 410622, 410623, 410624, 410625, 410697, 410698, 410699, 410700, 410701, 410702, 410703, 410704 또는 410705로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22203-22230 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22203-22230 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398 또는 399로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22203-22230 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395185, 399907, 405991, 405992, 405993, 410553, 410554, 410555, 410556, 410557, 410619, 410620, 410621, 410622, 410623, 410624, 410625, 410626, 410698, 410699, 410700, 410701, 410702, 410703, 410704, 410705 또는 410706로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22204-22231 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22204-22231 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 59, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399 또는 400로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22204-22231 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395185, 399907, 405991, 405992, 405993, 405994, 410554, 410555, 410556, 410557, 410620, 410621, 410622, 410623, 410624, 410625, 410626, 410627, 410699, 410700, 410701, 410702, 410703, 410704, 410705, 410706 또는 410707로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22205-22232 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22205-22232 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400 또는 401로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22205-22232 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405991, 405992, 405993, 405994, 410554, 410555, 410556, 410557, 410558, 410620, 410621, 410622, 410623, 410624, 410625, 410626, 410627, 410628, 410700, 410701, 410702, 410703, 410704, 410705, 410706, 410707 또는 410708로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22206-22233 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22206-22233 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401 또는 402로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22206-22233 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405991, 405992, 405993, 405994, 405995, 410555, 410556, 410557, 410558, 410621, 410622, 410623, 410624, 410625, 410626, 410627, 410628, 410629, 410701, 410702, 410703, 410704, 410705, 410706, 410707, 410708 또는 410709로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22207-22234 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22207-22234 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402 또는 403로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22207-22234 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405992, 405993, 405994, 405995, 410555, 410556, 410557, 410558, 410559, 410622, 410623, 410624, 410625, 410626, 410627, 410628, 410629, 410630, 410702, 410703, 410704, 410705, 410706, 410707, 410708, 410709 또는 410710로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22208-22235 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22208-22235 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403 또는 404로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22208-22235 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405992, 405993, 405994, 405995, 410556, 410557, 410558, 410559, 410560, 410623, 410624, 410625, 410626, 410627, 410628, 410629, 410630, 410631, 410703, 410704, 410705, 410706, 410707, 410708, 410709, 410710 또는 410711로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22209-22236 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22209-22236 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404 또는 405로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22209-22236 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405993, 405994, 405995, 410556, 410557, 410558, 410559, 410560, 410561, 410624, 410625, 410626, 410627, 410628, 410629, 410630, 410631, 410632, 410704, 410705, 410706, 410707, 410708, 410709, 410710, 410711 또는 410712로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22210-22236 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22210-22236 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404 또는 405로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22210-22236 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405993, 405994, 405995, 410557, 410558, 410559, 410560, 410561, 410625, 410626, 410627, 410628, 410629, 410630, 410631, 410632, 410705, 410706, 410707, 410708, 410709, 410710, 410711 또는 410712로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22210-22239 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22210-22239 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405 또는 405로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22210-22239 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405993, 405994, 405995, 410557, 410558, 410559, 410560, 410561, 410625, 410626, 410627, 410628, 410629, 410630, 410631, 410632, 410705, 410706, 410707, 410708, 410709, 410710, 410711, 410712 또는 410774로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22211-22236 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22211-22236 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 399, 400, 401, 402, 403, 404 또는 405로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22211-22236 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405994, 405995, 410557, 410558, 410559, 410560, 410561, 410626, 410627, 410628, 410629, 410630, 410631, 410632, 410706, 410707, 410708, 410709, 410710, 410711 또는 410712로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22212-22239 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22212-22239 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 400, 401, 402, 403, 404, 405 또는 406로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22212-22239 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405994, 405995, 410558, 410559, 410560, 410561, 410627, 410628, 410629, 410630, 410631, 410632, 410707, 410708, 410709, 410710, 410711, 410712 또는 410774로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 22292-22311 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 22292-22311 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 126로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 22292-22311 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395225 또는 399947로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 23985-24054 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 23985-24054 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 408, 409 또는 410로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 23985-24054 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410776, 410777 또는 410778로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 24035-24134 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 24035-24134 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 60, 61, 410, 411, 412, 413, 414, 415 또는 416로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 24035-24134 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395186, 399817, 399908, 399973, 405996, 405997, 410562, 410563, 410564, 410633, 410634, 410635, 410636, 410713, 410714, 410715, 410716, 410717, 410718, 410778 또는 410779로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 24095-24121 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 24095-24121 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 60, 61, 411, 412, 413, 414 또는 415로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 24095-24121 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395186, 399817, 399908, 399973, 405996, 405997, 410562, 410563, 410564, 410633, 410634, 410635, 410636, 410713, 410714, 410715, 410716, 410717 또는 410718로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 24858-24877 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 24858-24877 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 147로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 24858-24877 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395226 또는 399948로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 24907-24926 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 24907-24926 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 118로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 24907-24926 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399869 또는 400025로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 25413-25432 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 25413-25432 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 114로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 25413-25432 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399870 또는 400026로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 25994-26013 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 25994-26013 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 418로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 25994-26013 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410781로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26112-26139 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26112-26139 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425 또는 426로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26112-26139 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 399909, 405998, 410565, 410566, 410567, 410568, 410569, 410570, 410571, 410637, 410638, 410639, 410640, 410641, 410642, 410643, 410644, 410719, 410720, 410721, 410722, 410723, 410724, 410725, 410726 또는 410727로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26112-26161 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26112-26161 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은SEQ ID NOs: 62, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429 또는 430로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26112-26161 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 399909, 405998, 410565, 410566, 410567, 410568, 410569, 410570, 410571, 410572, 410573, 410637, 410638, 410639, 410640, 410641, 410642, 410643, 410644, 410645, 410646, 410719, 410720, 410721, 410722, 410723, 410724, 410725, 410726, 410727, 410728, 410729, 410782 또는 410783로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26112-27303 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26112-27303 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 112, 122, 135, 153, 154, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445 또는 446로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26112-27303 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 395188, 395189, 395190, 395191, 395192, 395193, 395194, 395195, 395196, 395197, 395198, 395199, 399818, 399819, 399820, 399821, 399822, 399823, 399824, 399825, 399909, 399910, 399911, 399912, 399913, 399914, 399915, 399916, 399917, 399918, 399919, 399920, 399921, 399974, 399975, 399976, 399977, 399978, 399979, 399980, 399981, 405893, 405894, 405895, 405896, 405897, 405898, 405899, 405900, 405901, 405902, 405903, 405904, 405905, 405906, 405907, 405908, 405998, 410565, 410566, 410567, 410568, 410569, 410570, 410571, 410572, 410573, 410637, 410638, 410639, 410640, 410641, 410642, 410643, 410644, 410645, 410646, 410719, 410720, 410721, 410722, 410723, 410724, 410725, 410726, 410727, 410728, 410729, 410782 또는 410783로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26113-26140 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26113-26140 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426 또는 427로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26113-26140 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 399909, 405998, 410566, 410567, 410568, 410569, 410570, 410571, 410572, 410638, 410639, 410640, 410641, 410642, 410643, 410644, 410645, 410720, 410721, 410722, 410723, 410724, 410725, 410726, 410727 또는 410728로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26114-26141 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26114-26141 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427 또는 248로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26114-26141 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 399909, 405998, 410567, 410568, 410569, 410570, 410571, 410572, 410573, 410639, 410640, 410641, 410642, 410643, 410644, 410645, 410646, 410721, 410722, 410723, 410724, 410725, 410726, 410727, 410728 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26115-26141 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26115-26141 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 422, 423, 424, 425, 426, 427 또는 248로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26115-26141 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 399909, 405998, 410568, 410569, 410570, 410571, 410572, 410573, 410640, 410641, 410642, 410643, 410644, 410645, 410646, 410722, 410723, 410724, 410725, 410726, 410727, 410728 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26116-26141 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26116-26141 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 423, 424, 425, 426, 427 또는 428로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26116-26141 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 399909, 405998, 410569, 410570, 410571, 410572, 410573, 410641, 410642, 410643, 410644, 410645, 410646, 410723, 410724, 410725, 410726, 410727 또는 410728로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26117-26141 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26117-26141 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 424, 425, 426, 427 또는 428로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26117-26141 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 399909, 405998, 410570, 410571, 410572, 410573, 410642, 410643, 410644, 410645, 410646, 410724, 410725, 410726, 410727, 410728 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26117-26475 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26117-26475 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 63, 64, 65, 66, 67, 122, 153, 154, 424, 425, 426, 427, 428, 429 또는 430로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26117-26475 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 395188, 395189, 395190, 395191, 395192, 399818, 399819, 399820, 399909, 399910, 399911, 399912, 399913, 399914, 399974, 399975, 399976, 405998, 410570, 410571, 410572, 410573, 410642, 410643, 410644, 410645, 410646, 410724, 410725, 410726, 410727, 410728, 410729, 410782 또는 410783로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26118-26141 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26118-26141 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 424, 425, 426, 427 또는 428로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26118-26141 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405998, 410570, 410571, 410572, 410573, 410642, 410643, 410644, 410645, 410646, 410725, 410726, 410727, 410728 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26120-26141 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26120-26141 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 426, 427 또는 428로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26120-26141 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405998, 410572, 410573, 410644, 410645, 410646, 410727, 410728 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26132-26151 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26132-26151 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 429로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26132-26151 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410782로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26142-26161 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26142-26161 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 430로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26142-26161 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410783로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26217-26241 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26217-26241 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 63 또는 154로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26217-26241 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395188, 399818 또는 399910로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26311-26335 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26311-26335 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 64 또는 65로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26311-26335 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395189, 399819, 399911 또는 399975로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26389-26432 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26389-26432 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 66, 67 또는 122로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26389-26432 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395190, 395191, 399820, 399912, 399913 또는 399976로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26456-26576 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26456-26576 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 68 또는 153로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26456-26576 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395192, 395193, 399914 또는 399915로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26635-26662 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26635-26662 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 69, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437 또는 438로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26635-26662 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395194, 399916, 405893, 405894, 405895, 405896, 405897, 405898, 405899 또는 405900로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26707-26734 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26707-26734 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 70, 71, 439, 440, 441, 442, 443 또는 444로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26707-26734 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395195, 399821, 399917, 399977, 405901, 405902, 405903, 405904, 405905 또는 405906로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26707-26736 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26707-26736 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 70, 71, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445 또는 446로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26707-26736 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395195, 399821, 399917, 399977, 405901, 405902, 405903, 405904, 405905, 405906, 405907 또는 405908로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 26790-26820 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 26790-26820 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 72, 73 또는 135로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 26790-26820 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395196, 399822, 399823, 399918, 399978 또는 399979로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 27034-27263 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 27034-27263 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 74, 75 또는 112로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 27034-27263 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395197, 395198, 399824, 399919, 399920 또는 399980로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 27279-27303 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 27279-27303 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 76 또는 77로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 27279-27303 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395199, 399825, 399921 또는 399981로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 2의 27350-27376 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 2의 27350-27376 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 78 또는 99로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 2의 27350-27376 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395200, 399826, 399922 또는 399982로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물들은 2003. 9. 8.자로 GENBANK®에 처음 기탁되고 본 발명에서 SEQ ID NO:3으로서 편입된 GENBANK® 등록번호 AK124635.1의 서열을 가지는 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1에 적어도 90% 상보적이다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3에 적어도 95% 상보적이다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3에 100% 상보적이다. 상기 특정 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 표 11에 기재된 뉴클레오타이드 서열들로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
표 11: AK124635.1을 표적하는 뉴클레오타이드 서열들(SEQ ID NO: 3)
특정 구현예에서, 갭머 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산를 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 갭머 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 3을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 표 11에 기재된 뉴클레오타이드 서열들은 5-10-5 갭머 모티프를 가진다. 표 12는 5-10-5 모티프를 가지는 SEQ ID NO:3을 표적하는 갭머 안티센스 화합물들을 나타내며, 상기 갭 단편은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 단편은 2’--메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오사이드간 결합은 포스포티오에이트이고, 시티딘은 5-메틸시티딘이다.
표 12: SEQ ID NO: 3을 표적하는 5-10-5 모티프를 가지는 갭머 안티센스 화합물
특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 3을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 표 11에 기재된 뉴클레오타이드 서열들은 3-14-3 갭이 넓은 모티프를 가진다. 표 13은 3-14-3 모티프를 가지는 SEQ ID NO: 3을 표적하는 갭이 넓은 안티센스 화합물들을 나타내며, 상기 갭 단편은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 단편은 2’-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오사이드간 결합은 포스포티오에이트이고, 시티딘은 5-메틸시티딘이다.
표 13: SEQ ID NO: 3을 표적하는 3-14-3 모티프를 가지는 갭머 안티센스 화합물
특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 갭이 넓은 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 3을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 표 11에 기재된 뉴클레오타이드 서열들은 2-13-5 갭이 넓은 모티프를 가진다. 표 14는 2-13-5 모티프를 가지는 SEQ ID NO: 3을 표적하는 갭이 넓은 안티센스 화합물들을 나타내며, 상기 갭 단편은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 단편은 2’-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오사이드간 결합은 포스포티오에이트이고, 시티딘은 5-메틸시티딘이다.
표 14: SEQ ID NO: 3을 표적하는 2-13-5 모티프를 가지는 갭머 안티센스 화합물
하기의 구현예들은 PCSK9 핵산의 표적 영역을 기재하였다. 또한, 표적 영역을 표적하는 안티센스 화합물들의 예를 기재하였다. 각 SEQ ID NO에 기재된 서열은 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 결합, 또는 핵염기에 대한 어떠한 변형에 독립적임이 이해된다. 이와 같이, SEQ ID NO에 의하여 정의된 안티센스 화합물은 독립적으로 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 결합, 또는 핵염기에 대한 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. Isis Number(Isis No)에 의하여 기재된 안티센스 화합물은 핵염기 서열 및 모티프의 조합을 가리키는 것에 의하여 기재되었다.
특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산의 범위를 표적한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 공통으로 적어도 8 뉴클레오타이드 핵심 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 8 뉴클레오타이드 핵심 서열을 함께 가지는 상기 화합물은 하기의 SEQ ID: 3의 뉴클레오타이드 영역을 표적한다: 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 또는 3727-3751, 또는 3798-3824.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 290-321 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 290-321 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 117 또는 129로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 290-321 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395202, 399924, 399829 또는 399985로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 220-253 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 220-253 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 100 또는 116로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 220-253 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399827, 399983, 399828 또는 399984로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 377-419 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 377-419 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 81 또는 110로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 377-419 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399830, 399986, 395203 또는 399925로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 451-615 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 451-615 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 152, 140, 137 또는 136로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 451-615 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395204, 399926, 399831, 399987, 395205, 399927, 399832, 399988, 395206 또는 399928로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 653-672 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 653-672 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 132로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 653-672 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395207 또는 399929로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 741-760 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 741-760 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 139로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 741-760 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395208 또는 399930로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 871-897 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 871-897 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 92 또는 142로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 871-897 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399833, 399989, 395209 또는 399931로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 915-934 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 915-934 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 113로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 915-934 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395210 또는 399932로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 968-1017 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 968-1017 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 98 또는 138로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 968-1017 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395211, 399933, 395212, 또는 399934로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1075-1124 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1075-1124 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 96 또는 124로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1075-1124 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395213, 399935, 395214, 또는 399936로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1075-1174 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1075-1174 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 82, 96, 103, 124, 또는 133로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1075-1174 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395213, 399935, 395214, 399936, 399834, 399990, 395215, 399937, 395216, 또는 399938로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1144-1174 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1144-1174 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 82, 133 또는 103로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1144-1174 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399834, 399990, 395215, 399937, 395216 또는 399938로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1275-1302 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1275-1302 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 155 또는 156로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1275-1302 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395217, 399939, 399835 또는 399991로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1315-1341 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1315-1341 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 146 또는 161로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1315-1341 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395218, 399940, 395219 또는 399941로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1351-1389 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1351-1389 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 215, 216, 19, 217 또는 20로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1351-1389 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410753, 406025, 395160, 399882, 406026, 399797 또는 399953로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1351-1447 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1351-1447 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 215, 216, 19, 217, 20, 21, 218, 219, 220, 221, 22,222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 23, 229, 230,231, 232, 24, 또는 233로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1351-1447 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410753, 406025, 395160, 399882, 406026, 399797, 399953, 395161, 399883, 405869, 405870, 405871, 405872, 399798, 399954, 405873, 405874, 405875, 405876, 406027, 406028, 406029, 399799, 399955, 406030, 406031, 410733, 406032, 395162, 399884 또는 410754로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1365-1439 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1365-1439 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 19, 20, 21, 22, 23, 24, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 또는 232로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1365-1439 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395160, 399882, 406026, 399797, 399953, 395161, 399883, 405869, 405870, 405871, 405872, 399798, 399954, 405873, 405874, 405875, 405876, 406027, 406028, 406029, 399799, 399955, 406030, 406031, 410733, 406032, 395162, 또는 399884로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1390-1417 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1390-1417 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 21, 218, 219, 220, 221, 22, 222 또는 223로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1390-1417 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395161, 399883, 405869, 405870, 405871, 405872, 399798, 399954, 405873 또는 405874로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1390-1429 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1390-1429 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 또는 228로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1390-1429 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395160, 399882, 406026, 399797, 399953, 395161, 399883, 405869, 405870, 405871, 405872, 399798, 399954, 405873, 405874, 405875, 405876, 406027, 406028, 406029, 399799, 또는 399955로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1390-1439 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1390-1439 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 24, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 또는 232로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1390-1439 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395160, 399882, 406026, 399797, 399953, 395161, 399883, 405869, 405870, 405871, 405872, 399798, 399954, 405873, 405874, 405875, 405876, 406027, 406028, 406029, 399799, 399955, 406030, 406031, 410733, 406032, 395162, 또는 399884로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1399-1425 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1399-1425 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 224, 225, 226 또는 227로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1399-1425 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405875, 405876, 406027 또는 406028로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1408-1435 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1408-1435 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 228, 23, 229, 230 또는 231로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1408-1435 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406029, 399799, 399955, 406030, 406031 또는 410733로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1420-1447 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1420-1447 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 24 또는 233로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1420-1447 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395162, 399884 또는 410754로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1453-1482 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1453-1482 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 25 또는 234로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1453-1482 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395163, 399885 또는 410755로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1490-1516 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1490-1516 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 235, 236, 또는 237로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1490-1516 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410756, 405604, 또는 406033로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1490-1564 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1490-1564 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 235, 236, 237, 26, 238, 27, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 447, 28, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 또는 256로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1490-1564 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410756, 405604, 406033, 395164, 399886, 406034, 399800, 399956, 406035, 410757, 406036, 406037, 410536, 410583, 410658, 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 또는 410758로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1500-1526 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1500-1526 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 26, 238, 27, 또는 239로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1500-1526 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395164, 399886, 406034, 399800, 399956, 또는 406035로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1515-1541 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1515-1541 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 240, 241, 또는 242로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1515-1541 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399886, 406034, 399800, 399956, 또는 406035로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1527-1553 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1527-1553 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 243, 244, 245, 246, 247, 248, 447, 28 또는 249로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1527-1553 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410536, 410583, 410658, 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 또는 410665로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1527-1554 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1527-1554 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 447, 28, 또는 250로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1527-1554 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410536, 410583, 410658, 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 405881, 410590, 410666, 또는 410665로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1528-1554 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1528-1554 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 244, 245, 246, 247, 248, 249, 447, 28, 또는 250로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1528-1554 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410537, 410584, 410659, 406038, 410585, 410660, 405877, 410586, 410661, 405878, 410587, 410662, 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 409126, 410665, 또는 405881로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1529-1555 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1529-1555 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 245, 246, 247, 248, 249, 447, 28, 250 또는 251로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1529-1555 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406038, 395165, 399887, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 409126, 410585, 410586, 410587, 410588, 410589, 410590, 410591, 410660, 410661, 410662, 410663, 410664, 410665, 410666, 410667, 또는 410667로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1529-1556 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1529-1556 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 245, 246, 247, 248, 249, 447, 28, 250, 251, 또는 252로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1529-1556 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406038, 395165, 399887, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 409126, 410585, 410586, 410587, 410588, 410589, 410590, 410591, 410592, 410660, 410661, 410662, 410663, 410664, 410665, 410666, 410667, 또는 410668로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1530-1556 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1530-1556 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 246, 247, 248, 249, 447, 28, 250, 251, 또는 252로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1530-1556 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 406038, 395165, 399887, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 409126, 410585, 410586, 410587, 410588, 410589, 410590, 410591, 410592, 410660, 410661, 410662, 410663, 410664, 410665, 410666, 410667, 405884, 410593, 410669 또는 410668로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1530-1557 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1530-1557 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1530-1557 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 409126, 410586, 410587, 410588, 410589, 410590, 410591, 410592, 410593, 410661, 410662, 410663, 410664, 410665, 410666, 410667, 410668, 또는 410669로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1531-1557 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1531-1557 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1531-1557 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 409126, 410587, 410588, 410589, 410590, 410591, 410592, 410593, 410662, 410663, 410664, 410665, 410666, 410667, 410668, 또는 410669로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1532-1558 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1532-1558 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1532-1558 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405879, 410588, 410663, 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 410665, 405881, 410590, 410666, 405882, 410591, 410667, 405883, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594, 또는 410670로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1533-1559 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1533-1559 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1533-1559 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405880, 410589, 410664, 395165, 399887, 410665, 405881, 410590, 410666, 405882, 410591, 410667, 405883, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594, 410670, 410539, 410595, 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1534-1559 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1534-1559 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 28, 250, 251, 252, 253, 254, 255 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1534-1559 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395165, 399887, 410665, 405881, 410590, 410666, 405882, 410591, 410667, 405883, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594, 410670, 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1535-1559 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1535-1559 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 250, 251, 252, 253, 254, 255 또는 447로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1535-1559 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405881, 410590, 410666, 405882, 410591, 410667, 405883, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1536-1559 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1536-1559 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 251, 252, 253, 254, 또는 255로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1536-1559 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405882, 410591, 410667, 405883, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594, 410670, 410539, 410595, 또는 410671로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1537-1564 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1537-1564 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 251, 252, 253, 254, 255, 또는 256로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1537-1564 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405882, 410591, 410667, 405883, 410592, 410668, 405884, 410593, 410669, 410538, 410594, 410670, 410539, 410595, 410671, 또는 410758로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1566-1602 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1566-1602 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 257, 258, 259, 260, 261, 또는 262로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1566-1602 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395166, 395167, 395168, 399801, 399888, 399889, 399890, 399957, 405909, 405910, 405911, 405912, 406039, 406040, 406041, 406042, 406043, 또는 406044로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1566-1681 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1566-1681 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 또는 272로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1566-1681 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395166, 395167, 395168, 399801, 399888, 399889, 399890, 399957, 405909, 405910, 405911, 405912, 406039, 406040, 406041, 406042, 406043, 406044, 406045, 408642, 410759, 410760, 410761, 또는 410762로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1606-1626 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1606-1626 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 264 또는 31로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1606-1626 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 408642, 395167, 또는 399889로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1618-1645 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1618-1645 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 265 또는 266로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1618-1645 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410760 또는 406045로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1626-1653 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1626-1653 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 32, 266, 267, 268, 또는 269로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1626-1653 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395168, 399890, 405909, 405910, 405911, 또는 406045로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1684-1703 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1684-1703 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 273로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1684-1703 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410763로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1730-1781 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1730-1781 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 33, 33, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 또는 285로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1730-1781 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395169, 399891, 405913, 405914, 405915, 405916, 405917, 405918, 405919, 405920, 405921, 405922, 410734, 또는 410764로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1740-1767 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1740-1767 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 33, 275, 276, 277, 또는 278로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1740-1767 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395169, 399891, 405913, 405914, 405915, 또는 405916로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1749-1775 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1749-1775 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 279, 280, 281 또는 282로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1749-1775 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410734, 405917, 405918 또는 405919로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1758-1781 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1758-1781 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 283, 284, 또는 285로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1758-1781 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405920, 405921, 또는 405922로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1820-1847 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1820-1847 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 39, 306, 307, 308, 또는 309로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1820-1847 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395175, 399897, 405937, 405938, 405939, 또는 405940로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1820-1877 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1820-1877 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 39, 40, 41, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 또는 318로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1820-1877 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395175, 399804, 399805, 399897, 399960, 399961, 405937, 405938, 405939, 405940, 405941, 405942, 405943, 405944, 405945, 405946, 405947, 410737, 또는 410769로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1822-2198 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1822-2198 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 39, 307, 308, 309, 310, 40, 311, 312, 313, 314, 315, 41, 41, 316, 317, 318, 101, 319, 42, 320, 321, 322, 43, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 44, 335, 336, 337, 45, 338, 46, 339, 340, 47, 341, 342, 48, 343, 344, 345, 346, 347, 3, 또는 366로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1822-2198 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395175, 399897, 405938, 405939, 405940, 405941, 399804, 399960, 405942, 405943, 410737, 405944, 405945, 399805, 399961, 405946, 405947, 410769, 395176, 399898, 405948, 399806, 399962, 405949, 405950, 405951, 399807, 399963, 405952, 410738, 405953, 405954, 또는 405979로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1830-1856 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1830-1856 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 40, 310, 311, 또는 312로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1830-1856 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399804, 399960, 405941, 405942, 또는 405943로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1839-1865 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1839-1865 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 41, 313, 314, 315, 또는 316로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1839-1865 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399805, 399961, 405944, 405945, 405946, 또는 410737로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1840-1867 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1840-1867 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 314, 315, 316, 또는 317로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1840-1867 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399961, 405944, 405945, 405946, 410737, 또는 405947로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1898-1924 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1898-1924 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은SEQ ID NOs: 42, 101, 319, 또는 320로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1898-1924 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395176, 399898, 405948, 399806, 399962, 405949, 또는 405949로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1898-2035 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1898-2035 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 87, 101, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 또는 359로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1898-2035 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395176, 395177, 395178, 395179, 399806, 399807, 399808, 399809, 399810, 399811, 399812, 399813, 399898, 399899, 399900, 399901, 399962, 399963, 399964, 399965, 399966, 399967, 399968, 399969, 405885, 405886, 405887, 405888, 405889, 405890, 405891, 405892, 405948, 405949, 405950, 405951, 405952, 405953, 405954, 405955, 405956, 405957, 405958, 405959, 405960, 405961, 405962, 405963, 405964, 405965, 405966, 405967, 405968, 405969, 405970, 405971, 405972, 405973, 405974, 408653, 410540, 410596, 410597, 410598, 410599, 410600, 410601, 410602, 410603, 410604, 410672, 410673, 410674, 410675, 410676, 410677, 410678, 410679, 410680, 410681, 410682, 410738, 410739, 410740, 또는 410770로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1903-2127 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1903-2127 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 42, 320, 321, 322, 43, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 44, 335, 336, 337, 45, 338, 46, 339, 340, 47, 341, 342, 48, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 49, 350, 351, 352, 353, 50, 354, 355, 356, 357, 87, 358, 359, 51, 119, 360, 또는 54로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1903-2127 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399806, 399962, 405949, 405950, 405951, 399807, 399963, 405952, 410738, 405953, 405954, 410770, 405955, 405956, 405957, 405958, 405959, 405960, 405961, 399808, 399964, 405962, 410739, 405963, 395177, 399899, 405964, 399809, 399965, 405965, 405966, 399810, 또는 399967로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1907-1934 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1907-1934 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 43, 321, 322, 323, 또는 324로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1907-1934 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405950, 405951, 399807, 399963, 405952, 또는 410738로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1911-1938 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1911-1938 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 43, 323, 324, 325, 또는 326로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1911-1938 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399807, 399963, 405952, 410738, 405953, 또는 405954로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1946-1971 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1946-1971 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 328, 329, 330, 또는 331로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1946-1971 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405955, 405956, 405957, 또는 405958로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1954-1980 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1954-1980 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 44, 332, 333, 334, 또는 335로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1954-1980 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405959, 405960, 405961, 399808, 399964, 또는 405962로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1959-2035 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1959-2035 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 44, 335, 336, 337, 45, 338, 46, 339, 340, 47, 341, 342, 48, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 49, 350, 351, 352, 353, 50, 354, 355, 356, 357, 87, 358, 359, 또는 51로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1959-2035 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399808, 399964, 405962, 410739, 405963, 395177, 399899, 405964, 399809, 399965, 405965, 405966, 399810, 399966, 405967, 405968, 399811, 399967, 405969, 405970, 410740, 405885, 405886, 405887, 410596, 410672, 405888, 410597, 410673, 399812, 399968, 410674, 또는 399969로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1959-2057 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1959-2057 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 44, 335, 336, 337, 45, 338, 46, 339, 340, 47, 341, 342, 48, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 49, 350, 351, 352, 353, 50, 354, 355, 356, 357, 87, 358, 359, 51, 또는 119로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1959-2057 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399808, 399964, 405962, 410739, 405963, 395177, 399899, 405964, 399809, 399965, 405965, 405966, 399810, 399966, 405967, 405968, 399811, 399967, 405969, 405970, 410740, 405885, 405886, 405887, 410596, 410672, 405888, 410597, 410673, 399812, 399968, 410674, 또는 399902로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1963-1988 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1963-1988 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 45, 336, 337 또는 338로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1963-1988 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410739, 405963, 395177, 399899, 또는 405964로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1967-2035 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1967-2035 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 45, 338, 46, 339, 340, 47, 341, 342, 48, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 49, 350, 351, 352, 353, 50, 354, 355, 356, 357, 87, 358, 359 또는 51로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1967-2035 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395177, 399899, 405964, 399809, 399965, 405965, 405966, 399810, 399966, 405967, 405968, 399811, 399967, 405969, 405970, 410740, 405885, 405886, 405887, 410596, 410672, 405888, 410597, 410673, 399812, 399968, 410674, 405889, 410598, 410675, 405890, 410599, 또는 399969로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1972-1999 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1972-1999 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 46, 47, 339, 340, 또는 341로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1972-1999 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399809, 399965, 405965, 405966, 399810, 399966, 또는 405967로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1982-2008 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1982-2008 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 48, 342, 343, 또는 344로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1982-2008 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405968, 399811, 399967, 405969, 또는 405970로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1991-2018 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1991-2018 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 49, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 또는 351로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1991-2018 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399812, 399968, 405885, 405886, 405887, 405888, 405889, 405890, 410596, 410597, 410598, 410599, 410672, 410673, 410674, 410675, 410676, 또는 410740로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1993-2019 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1993-2019 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 49, 346, 347, 348, 349, 350, 또는 354로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1993-2019 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405885, 405887, 410596, 410672, 405888, 410597, 410673, 399812, 399968, 410674, 405889, 410598, 410675, 405890, 410599, 410676, 405891, 410600, 또는 410677로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1995-2022 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1995-2022 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 348, 349, 350, 351, 352, 353, 50, 또는 351로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1995-2022 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405887, 410596, 410672, 405888, 410597, 410673, 399812, 399968, 410674, 405889, 410598, 410675, 405890, 410599, 410676, 405891, 410600, 405892, 410601, 410678, 395178, 399900, 410679, 408653, 410602, 또는 410680로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1996-2023 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1996-2023 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 49, 50, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 또는 355로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1996-2023 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395178, 399812, 399900, 399968, 405888, 405889, 405890, 405891, 405892, 405971, 408653, 410597, 410598, 410599, 410600, 410601, 410602, 410603, 410673, 410674, 410675, 410676, 410677, 410678, 410679, 410680, 또는 410681로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1997-2024 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1997-2024 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 49, 50, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 또는 356로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1997-2024 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399812, 399968, 410674, 405889, 410598, 410675, 405890, 410599, 410676, 405891, 410600, 410677, 405892, 410601, 410678, 395178, 399900, 410679, 408653, 410602, 410680, 405971, 410603, 410681, 410540, 410604, 또는 410682로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1998-2025 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1998-2025 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 50, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356 또는 357로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1998-2025 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405889, 410598, 410675, 405890, 410599, 410676, 405891, 410600, 410677, 405892, 410601, 410678, 395178, 399900, 410679, 408653, 410602, 410680, 405971, 410603, 410681, 410540, 410604, 410682, 또는 405972로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 1999-2025 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 1999-2025 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 50, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 또는 357로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 1999-2025 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405889, 410598, 410675, 405890, 410599, 410676, 405891, 410600, 410677, 405892, 410601, 410678, 395178, 399900, 410679, 408653, 410602, 410680, 405971, 410603, 410681, 410540, 410604, 410682, 또는 405972로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2000-2025 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2000-2025 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 351, 352, 353, 354, 355, 356, 또는 357로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2000-2025 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405890, 410599, 410676, 405891, 410600, 410677, 405892, 410601, 410678, 395178, 399900, 410679, 408653, 410602, 410680, 405971, 410603, 410681, 410540, 410604, 410682, 또는 405972로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2009-2035 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2009-2035 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 51, 87, 358, 또는 359로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2009-2035 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395179, 399813, 399901, 399969, 405973, 또는 405974로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2038-2139 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2038-2139 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 52, 53, 54, 104, 119, 130, 360, 361, 362, 363, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 또는 371로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2038-2139 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395180, 395181, 395182, 395220, 399814, 399836, 399902, 399903, 399904, 399942, 399970, 399992, 405975, 405976, 405977, 405978, 405979, 405980, 405981, 405982, 405983, 410741, 또는 410771로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2061-2139 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2061-2139 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 52, 53, 54, 104, 130, 360, 361, 362, 363, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 또는 371로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2061-2139 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395181, 395182, 395220, 399814, 399836, 399903, 399904, 399942, 399970, 399992, 405975, 405976, 405977, 405978, 405979, 405980, 405981, 405982, 405983, 410741, 또는 410771로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2073-2099 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2073-2099 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 52, 53, 361, 또는 362로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2073-2099 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395181, 399814, 399903, 399970, 405975, 또는 405976로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2078-2104 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2078-2104 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 53, 104, 362, 또는 363로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2078-2104 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395220, 399814, 399942, 399970, 405976, 또는 405977로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2105-2131 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2105-2131 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 54, 365, 366, 또는 367로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2105-2131 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395182, 399904, 405978, 405979, 또는 405980로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2112-2139 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2112-2139 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 367, 368, 369, 370, 또는 371로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2112-2139 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405980, 405981, 410741, 405982, 또는 405983로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2168-2198 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2168-2198 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 55, 56, 372, 373, 374, 또는 375로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2168-2198 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399815, 399816, 399971, 399972, 405641, 405984, 405985, 405986, 또는 405987로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2170-2177 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2170-2177 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 55, 373, 374, 또는 375로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2170-2177 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399815, 399971, 405641, 405985, 405986, 또는 405987로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2245-2284 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2245-2284 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 408 또는 409로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2245-2284 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410776 또는 410777로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2295-2394 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2295-2394 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 60, 61, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 또는 416로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2295-2394 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395186, 399817, 399908, 399973, 405996, 405997, 410562, 410563, 410564, 410633, 410634, 410635, 410636, 410713, 410714, 410715, 410716, 410717, 410718, 410778, 또는 410779로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2355-2381 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2355-2381 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 60, 61, 411, 412, 413, 414, 또는 415로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2355-2381 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395186, 399817, 399908, 399973, 405996, 405997, 410562, 410563, 410564, 410633, 410634, 410635, 410636, 410713, 410714, 410715, 410716, 410717, 또는 410718로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2355-2394 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2355-2394 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 60, 61, 411, 412, 413, 414, 415, 또는 416로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2355-2394 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395186, 399817, 399908, 399973, 405996, 405997, 410562, 410563, 410564, 410633, 410634, 410635, 410636, 410713, 410714, 410715, 410716, 410717, 410718, 또는 410779로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2405-2461 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2405-2461 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 417 또는 418로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2405-2461 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410780 또는 410781로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2560-2587 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2560-2587 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 또는 426로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2560-2587 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 399909, 405998, 410565, 410566, 410567, 410568, 410569, 410570, 410571, 410637, 410638, 410639, 410640, 410641, 410642, 410643, 410644, 410719, 410720, 410721, 410722, 410723, 410724, 410725, 410726, 또는 410727로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2560-2609 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2560-2609 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 또는 430로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2560-2609 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 399909, 405998, 410565, 410566, 410567, 410568, 410569, 410570, 410571, 410572, 410573, 410637, 410638, 410639, 410640, 410641, 410642, 410643, 410644, 410645, 410646, 410719, 410720, 410721, 410722, 410723, 410724, 410725, 410726, 410727, 410728, 또는 410783로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2561-2588 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2561-2588 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 또는 62로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2561-2588 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410566, 410638, 410720, 410567, 410639, 410721, 410568, 410640, 410722, 410569, 410641, 410723, 395187, 399909, 410724, 410570, 410642, 410725, 410571, 410643, 410726, 405988, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 또는 410728로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2562-2589 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2562-2589 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 62, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 또는 428로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2562-2589 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 399909, 405998, 410567, 410568, 410569, 410570, 410571, 410572, 410573, 410639, 410640, 410641, 410642, 410643, 410644, 410645, 410646, 410721, 410722, 410723, 410724, 410725, 410726, 410727, 410728, 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2563-2589 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2563-2589 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428 또는 62로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2563-2589 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410568, 410640, 410722, 410569, 410641, 410723, 395187, 399909, 410724, 410570, 410642, 410725, 410571, 410643, 410726, 405988, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 410728, 410573, 410646, 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2564-2589 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2564-2589 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 423, 424, 425, 426, 427, 428 또는 62로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2564-2589 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410569, 410641, 410723, 395187, 399909, 410724, 410570, 410642, 410725, 410571, 410643, 410726, 405988, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 410728, 410573, 410646, 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2565-2589 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2565-2589 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 424, 425, 426, 427, 428 또는 62로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2565-2589 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395187, 399909, 410724, 410570, 410642, 410725, 410571, 410643, 410726, 405988, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 410728, 410573, 410646, 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2566-2589 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2566-2589 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 424, 425, 426, 427, 또는 428로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2566-2589 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410570, 410642, 410725, 410571, 410643, 410726, 405988, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 410728, 410573, 410646, 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2567-2589 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2567-2589 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 425, 426, 427, 또는 428로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2567-2589 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 410571, 410643, 410726, 405988, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 410728, 410573, 410646, 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2568-2589 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2568-2589 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 426, 427 또는 428로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2568-2589 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 405988, 405998, 410644, 410727, 410572, 410645, 410728, 410573, 410646, 또는 410729로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2665-2689 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2665-2689 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 63 또는 154로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2665-2689 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395188, 399910, 399818, 또는 399974로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2759-2783 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2759-2783 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 64 또는 65로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2759-2783 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395189, 399911, 399819, 또는 399975로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2837-2880 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2837-2880 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 66, 67, 또는 122로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2837-2880 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 399820, 399976, 395190, 399912, 395191, 또는 399913로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 2904-2923 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 2904-2923 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 153로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 2904-2923 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395192 또는 399914로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 3005-3024 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 3005-3024 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 68로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 3005-3024 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395193 또는 399915로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 3005-3174 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 3005-3174 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 68, 431, 432, 433, 434, 69, 435, 436, 437, 438 또는 70로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 3005-3174 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395193, 399915, 405893, 405894, 405895, 405896, 395194, 399916, 405897, 405898, 405899, 405900, 395195, 또는 399917로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 3083-3110 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 3083-3110 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 69, 69, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 또는 438로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 3083-3110 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395194, 399916, 405893, 405894, 405895, 405896, 405897, 405898, 405899, 또는 405900로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 3155-3184 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 3155-3184 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 70, 71, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 또는 446로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 3155-3184 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395195, 399821, 399917, 399977, 405901, 405902, 405903, 405904, 405905, 405906, 405907, 또는 405908로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 3238-3268 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 3238-3268 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 72, 73, 또는 135로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 3238-3268 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395196, 399822, 399823, 399918, 399978, 또는 399979로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 3482-3711 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 3482-3711 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 74, 75, 또는 112로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 3482-3711 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395197, 395198, 399824, 399919, 399920, 또는 399980로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 3727-3751 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 3727-3751 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 76 또는 77로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 3727-3751 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395199, 399921, 399825, 또는 399981로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 표적 영역은 SEQ ID NO: 3의 3798-3824 뉴클레오타이드들이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 SEQ ID NO: 3의 3798-3824 뉴클레오타이드들을 표적한다. 특정 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 SEQ ID NOs: 78 또는 99로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 3의 3798-3824 뉴클레오타이드들을 표적하는 안티센스 화합물은 ISIS NOs: 395200, 399922, 399826, 또는 399982로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 짧은 갭머 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 갭머 안티센스 화합물들은 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 및/또는 SEQ ID NO: 3을 표적한다. 상기 특정 구현예에서, 표 14.1에 기재된 뉴클레오타이드 서열들은 2-10-2 갭머 모티프를 가진다. 표 14.1은 2-10-2 모티프를 가지는 SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 및/또는 SEQ ID NO:3을 표적하는 갭머 안티센스 화합물들을 나타내며, 상기 갭 단편은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 단편은 2’-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오사이드간 결합은 포스포티오에이트이고, 시티딘은 5-메틸시티딘이다.
표 14.1: SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 및/또는 SEQ ID NO: 3을 표적하는 2-10-2 모티프를 가지는 갭머 안티센스 화합물
특정 구현예에서, 짧은 안티센스 화합물은 20 뉴클레오타이드 화합물과 비교하여 효능이 증가된다. 특정 구현예에서 상기 짧은 안티센스 화합물 및 20 뉴클레오타이드 화합물은 동일한 영역을 표적한다. 특정 구현예에서 짧은 안티센스 화합물은 짧은 안티센스 화합물의 서열을 함유하는 20 뉴클레오타이드 화합물과 비교하여 증가된 효능을 가진다.
특정 구현예에서, 바람직한 효과는 mRNA 표적 핵산 레벨의 감소이다. 다른 구현예에서 바람직한 효과는 표적 핵산에 의하여 부호화된 단백질 레벨의 감소 또는 표적 핵산과 연관된 표현형 변화이다.
일 구현예에서, 표적 영역은 핵산의 구조적으로 정의된 영역이다. 예를 들어, 표적 영역은 3’ UTR, 5’ UTR, 엑손, 인트로, 부호화 영역, 번역 시작 영역, 번역 마침 영역 또는 다른 정의된 핵산 영역을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서 표적 영역은 표적 영역 내의 하나의 표적 분절의 5’ 표적 부위부터 표적 영역 내의 다른 표적 분절의 3’ 표적 위치까지의 서열을 포함할 수 있다.
표적은 안티센스 화합물이 혼성화되는 적어도 하나의 표적 분절의 결정을 포함하여, 바람직한 효과를 발생시킨다. 표적 영역은 하나 이상의 표적 단편들을 함유할 수 있다. 표적영역 내의 다수의 단편들은 겹쳐질 수 있다. 선택적으로, 겹쳐지지 않을 수 있다. 일 구현예에서, 표적 영역 내의 표적 단편들 은 표적 핵산위에 겨우 약 10개의 뉴클레오타이드에 의하여 분리된다. 다른 구현예에서, 표적 영역 내의 표적 단편들은 표적 핵산위에 겨우 약 5개의 뉴클레오타이드에 의하여 분리된다. 또 다른 구현예에서, 표적 단편들은 인접한다.
적당한 표적 단편들은 5’ UTR 내에서 발견될 수 있고, 부호화 영역, 3’ UTR, 인트론 또는 엑손 내에서 발견될 수 있다. 시작 코돈 또는 정지 코돈을 포함하는 표적 단편들은 또한 적당한 표적 단편들이다.
적당한 표적 단편들의 결정은 게놈 전체에 통하여 다른 서열에 대하여 표적 핵산의 서열 비교를 포함할 수 있다. 예를 들어, BLAST 알고리듬은 다른 핵산 중 유사 영역의 확인에 사용될 수 있다. 이러한 비교는 선택된 표적 핵산(즉, 비-표적 또는 오프-표적 서열)과 다른 서열에 비특이 방식으로 혼성화할 수 있는 안티센스 화합물 서열의 선택을 방지할 수 있다.
활성 표적 영역 내에 안티센스 화합물들의 활성(즉, 표적 핵산 레벨의 퍼센트 감소에 의하여 정의된)에는 변동이 있을 수 있다. 일 구현예에서, PCSK9 mRNA 레벨의 감소는 PCSK9 발현의 저해를 나타낸다. PCSK9 단백질 레벨의 감소는 또한 표적 RNA 발현의 저해를 나타낸다. 추가로, 표현형의 변화는 PCSK9 발현의 저해의 지표이다. 예를 들어, LDL-C 레벨의 감소는 PCSK9 발현 저해의 지표이다.
혼성화
예를 들어, 혼성화는 본 발명에 기재된 안티센스 화합물 및 PCSK9 핵산 사이에서 일어날 수 있다. 가장 일반적인 혼성화 메카니즘은 핵산 분자의 상보적 핵염기 사이의 수소 결합(즉, Watson-Crick, Hoogsteen 또는 reversed Hoogsteen 수소결합)을 필요로 한다.
혼성화는 다양한 상태에서 발생될 수 있다. 엄격한 상태는 서열 의존적이고 혼성화되기 위하여 자연 및 핵산 분자 조성에 의하여 결정된다.
서열이 표적 핵산에 특정하게 혼성화할 수 있는가를 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 기재된 안티센스 화합물들은 PCSK9 핵산과 특정하게 혼성화될 수 있다.
상보성
안티센스 화합물의 핵염기의 충분한 수가 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 수소 결합을 할 때 안티센스 화합물 및 표적 핵산은 서로 상보적이며, 이것은 바람직한 효과를 발생할 것이다(즉, PCSK9과 같은 표적 핵산의 안티센스 저해).
안티센스 화합물과 PCSK9 핵산 사이의 비상보적인 핵염기는 표적 핵산에 특정하게 혼성화될 수 있는 안티센스 화합물을 제공하는 것이 허용될 수 있다. 더욱이 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산의 하나 이상의 단편들 위에 혼성화될 수 있어 사이에 개재된 및 인접한 단편들은 혼성화 결과에 관여되지 않는다(예를 들면, 루프 구조, 부정합 또는 헤어핀 구조).
어떤 구현예에서, 본 발명에서 제공된 안티센스 화합물들은 PCSK9에 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상보적이다. 표적 핵산과 안티센스 화합물의 퍼센트 상보성은 일반적인 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명에서 기재된 안티센스 화합물들은 표적핵산에 완전히 상보적이다(즉, 100% 상보성). 예를 들어, 안티센스 화합물은 PCSK9 핵산에 완전히 상보적일 수 있다. 본 발명에서 사용된 “완전히 상보적”은 안티센스 화합물의 각 핵염기가 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 정확한 염기 짝이 가능하다는 것을 의미한다.
비상보적 핵염기의 위치는 안티센스 화합물의 5’ 말단 또는 3’ 말단일 수 있다. 선택적으로 비상보적 핵염기 또는 핵염기는 안티센스 화합물의 내부 위치일 수 있다. 두개 또는 그 이상의 비상보적 핵염기가 존재할 때, 이들은 연속(즉, 연결)되거나 비연속된다. 일 구현예에서, 비상보적 핵염기는 갭머 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 날개 분절에 위치된다.
일 구현예에서, 길이 20 핵염기까지의 안티센스 화합물들은 PCSK9과 같은 표적 핵산에 대하여 4 이하, 3 이하, 2 이하 또는 1 이하 비상보적 핵염기(들)를 포함한다.
다른 구현예에서, 길이 30 핵염기까지의 안티센스 화합물들은 PCSK9과 같은 표적 핵산에 대하여 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 이하 또는 1 이하 비상보적 핵염기(들)를 포함한다.
본 발명에서 제공된 안티센스 화합물들은 역시 표적핵산의 일부에 상보적인 것을 포함한다. 본 발명에서 사용된 “일부”는 표적 핵산의 영역 또는 분절 내 연속된(즉, 연결된) 핵염기의 한정된 숫자를 가리킨다. “일부”는 또한 안티센스 화합물의 연속된 핵염기의 한정된 숫자를 가리킨다. 일 구현예에서, 안티센스 화합물들은 표적 분절의 적어도 8개의 핵염기에 상보적이다. 다른 구현예에서, 안티센스 화합물들은 표적 분절의 적어도 12개의 핵염기에 상보적이다. 또 다른 구현예에서, 안티센스 화합물들은 표적 분절의 적어도 15개의 핵염기에 상보적이다.
동일성
본 발명에 기재된 안티센스 화합물들은 또한 특정한 뉴클레오타이드 서열, SEQ ID NO, 또는 특정한 Isis 번호에 의하여 기재된 화합물에 정의된 퍼센트 일치성을 가질수 있다. 본 발명에 사용된 것과 같이, 안티센스 화합물은 동일한 핵염기 짝짓기 능력을 가진다면, 본 발명에 기재된 서열과 일치한다. 예를 들어, 기재된 DNA 서열에 티미딘 대신 우라실을 함유하는 RNA는 우라실과 티미딘 모두 아데닌과 짝을 이루기 때문에 DNA 서열에 일치한다고 고려된다. 본 발명에 기재된 안티센스 화합물에 대하여 비-일치 염기를 가진 화합물 뿐만 아니라 본 발명에 기재된 안티센스 화합물의 짧아지고 길어진 형태가 또한 기대된다. 비 일치 염기는 각각 인접하거나 안티센스 화합물 전체에 걸쳐 분포될 수 있다. 안티센스 화합물의 퍼센트 일치는 비교되는 서열에 대하여 동일한 염기 짝을 가진 염기의 수에 따라 계산된다.
일 구현예에서, 안티센스 화합물들은 본 발명에서 기재된 하나 이상의 안티센스 화합물들에 대하여 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 일치한다.
변형
뉴클레오사이드는 염기-당 결합이다. 뉴클레오사이드의 핵염기(염기로서 알려짐) 부분은 일반적으로 헤테로사이클릭 염기 모이어티이다. 뉴클레오타이드은 뉴클레오사이드의 당 부분에 공유적 연결된 포스페이트 그룹을 추가로 포함하는 뉴클레오사이드들이다. 펜토푸라노실 당을 포함하는 상기 뉴클레오사이드들에서, 포스페이트 그룹은 당의 2', 3' 또는 5' 하이드록실 모이어티에 연결될 수 있다. 올리고뉴클레오타이드은 직선의 중합 올리고뉴클레오타이드를 형성하기 위하여 서로 인접한 뉴클레오사이드들의 공유 연결을 통하여 형성된다. 올리고뉴클레오타이드 구조 내에, 포스페이트 그룹은 일반적으로 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 결합을 형성하는 것을 가르킨다.
안티센스 화합물의 변형은 뉴클레오사이드간 결합, 당 모이어티, 또는 핵염기에 대한 치환 또는 변화를 포함한다. 변형된 안티센스 화합물은 예를 들어, 향상된 세포 섭취, 표적 핵산을 위한 향상된 친화력, 뉴클레아제 존재에서 증가된 안정성, 또는 증가된 저해능과 같은 바람직한 특성 때문에 천연의 형태 중 종종 바람직하다.
화학적으로 변형된 뉴클레오사이드들은 표적 핵산에 대하여 짧아지거나 잘려진 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 결합력을 증가시키기 위하여 또한 사용될 수 있다. 결과적으로, 비교할만한 결과는 종종 상기 화학적으로 변형된 뉴클레오사이드들을 가진 더 짧은 안티센스 화합물로 얻을 수 있다.
변형된 뉴클레오사이드간 결합들
자연적으로 발생하는 RNA 및 DNA의 뉴클레오사이드간 결합은 3’ 내지 5’ 포스포디에스테르 연결이다. 하나 이상의 변형된 즉, 비-자연적으로 발생하는 뉴클레오사이드간 결합을 가진 안티센스 화합물은 예를 들어, 향상된 세포 섭취, 표적 핵산을 위한 향상된 친화력 및 뉴클레아제 존재에서 증가된 안정성과 같은 바람직한 특성 때문에 자연적으로 발생하는 뉴클레오사이드간 결합을 가진 안티센스 화합물 중 종종 선택될 수 있다.
변형된 뉴클레오사이드간 결합들을 가진 올리고뉴클레오타이드는 인 원자를 가지지 않는 뉴클레오사이드간 결합 뿐만 아니라 인 원자를 함유하는 뉴클레오사이드간 결합을 포함한다. 대표적인 인 함유 뉴클레오사이드간 결합은 포스포디에스테르, 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, 포스포라미데이트, 및 포스포로티오에이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 인-함유 및 비-인-함유 연결의 제조 방법은 잘 알려져 있다.
일 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물들은 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 결합들을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 결합이다. 다른 구현예에서, 안티센스 화합물의 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합이다.
변형된 당 모이어티
PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물들은 변형된 당 모이어티를 가지는 하나 이상의 뉴클레오타이드들을 포함할 수 있다. 당 변형은 안티센스 화합물에 뉴클레아제 안정성, 결합력 또는 다른 이로운 생물학적 특성을 줄 수 있다. 뉴클레오사이드의 퓨라노실 당 고리는 하기의 다양한 방법으로 변형될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다: 특히 2’ 위치에서 치환 그룹의 추가; 바이사이클릭 핵산(BNA)을 형성하기 위한 두 개의 비-쌍 고리의 교상결합; 및 4’ 위치에서 고리 산소에 대한 -S-, -N(R)- 또는 -C(R1)(R2)와 같은 원자 또는 그룹의 치환. 변형된 당은 하기의 당을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 치환된 당, 특히 2’-F, 2’-OCH2(2’-OMe) 또는 2’-O(CH2)2-OCH3 (2’-O-메톡시에틸 또는 2’-MOE) 치환 그룹을 가진 2’ 치환된 당; 및 α-L-메틸렌옥시(4’-CH2-O-2’)BNA, β-D-메틸렌옥시(4’-CH2-O-2’)BNA 및 에틸렌옥시(4’-(CH2)2-O-2’) BNA를 포함하는 4’-(CH2)n-O-2’ 교상결합을 가지는 바이사이클릭 변형된 당(BNAs), 상기에서 n=1 또는 n=2. 바이사이클릭 변형된 당은 또한 (6’S)-6’메틸 BNA, 아미노옥시 (4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA, 옥시아미노(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA를 포함하고, 상기 R은 독립적으로, H, 보호 그룹 또는 C1-C12 알킬이다. 2’ 위치에서 치환은 알릴, 아미노, 아지도, 티오, O-알릴, O-C1-C10 알킬, OCF3,O(CH2)2SCH3,O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), 및 O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn)으로부터 또한 선택될 수 있고, 상기 각 Rm 및 Rn은, 독립적으로, H 또는 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬이다. 특정 구현예에서, 상기 BNA 변형된 뉴클레오타이드는 고친화 뉴클레오타이드들이고, 안티센스 화합물에 대한 그들의 혼합은 증가된 효능 및 향상된 치료지수를 준다. 변형된 당의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
변형된 당 모이어티를 가지는 뉴클레오타이드에서, 핵염기 모이어티들(자연적, 변형 또는 그들의 조합)은 혼성화를 위하여 적당한 핵산 표적과 함께 유지된다.
일 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물들은 변형된 당 모이어티를 가진 하나 이상의 뉴클레오타이드들을 포함한다. 적당한 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 2’-MOE이다. 다른 구현예에서, 2’-MOE 변형된 뉴클레오타이드들은 갭머 모티프에서 나열된다.
변형된 핵염기들
핵염기(또는 염기) 변형 또는 치환은 자연적으로 발생하거나 합성된 비변형된 그러나, 기능적으로 교체할 수 있는 핵염기로부터 구조적으로 구별된다. 자연 및 변형된 핵염기들은 수소 결합에 관여할 수 있다. 상기 핵염기 변형은 안티센스 화합물에 뉴클레아제 안정성, 결합력 또는 일부 다른 이익의 생물학적 특성을 줄 수 있다. 변형된 핵염기들은 예를 들어, 5-메틸시토신(5-me-C)과 같은 합성 및 자연적 핵염기를 포함한다. 5-메틸시토신 치환을 포함하는 특정 핵염기 치환은 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 결합력을 증가시키기 위하여 특히 유용하다. 예를 들어, 5-메틸시토신 치환은 0.6-1.2℃(Sanghvi, Y.S., Crooke, S.T. and Lebleu, B., eds., antisense Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278)까지 핵산 이중 안정성을 증가시키는 것을 보여준다.
추가의 비변형된 핵염기는 5-하이드록시메틸 시토신, 산틴, 하이포산틴, 2-아미노아데닌, 6-메틸 및 아데닌 및 구아닌의 다른 알킬 유도체들, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 다른 알킬 유도체들, 2- 티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라신 및 시토신, 5-프로피닐(-C≡C-CH3) 우라실 및 시토신 및 피리미딘 염기의 다른 알키닐 유도체, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실 (슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록시 및 다른 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 다른 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 2-F-아데닌, 2-아미노-아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-데아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌을 포함한다.
헤테로사이클릭 염기 모이어티는 다른 헤테로사이클 예를 들어, 7-데아자-아데닌, 7-데아자구아노신, 2-아미노피리딘 및 2-피리돈으로 대체된 퓨린 또는 리피미딘 염기를 가지는 것을 또한 포함할 수 있다. 안티센스 화합물의 결합력을 증가시키는데 특히 유용한 핵염기는 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 2 아미노프로필아데닌, 5-프로피닐우라실 및 5-프로피닐시토신을 포함하는 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린을 포함한다.
일 구현예에서, PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물들은 하나 이상의 변형된 핵염기들을 포함한다. 또 다른 구현예에서 PCSK9을 표적하는 갭이 넓은 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 하나 이상의 변형된 핵염기들을 포함한다. 일부 구현예에서 변형된 핵염기는 5-메틸시토신이다. 다른 구현예에서, 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
약학적 조성물을 조제하기 위한 조성물 및 방법
안티센스 올리고뉴클레오타이드들는 약학적 조성물 또는 조제물의 제조를 위하여 약학적으로 허용가능한 활성 및/또는 비활성 물질과 혼합될 수 있다. 조성물 및 약학적 조성물의 조제물을 위한 방법은 투여 경로, 질병의 정도, 또는 투여된 용량을 포함하나, 이에 한정되지 않는 많은 기준에 의존한다.
PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물은 적당한 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 안티센스 화합물을 결합함에 의하여 약학적 조성물로 활용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 희석제는 포스페이트-완충 식염수(PBS)를 포함한다. PBS는 비경구적으로 전달되는 조성물의 사용에 적당한 희석제이다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명에서 기재된 방법에 사용되는 것은 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약학적 조성물이다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 PBS이다. 다른 구현예에서, 안티센스 화합물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다.
안티센스 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 인간을 포함한 동물에 투여할 때 생물학적 활성 대사물 또는 그의 잔여물을 제공(직접 또는 간접)할 수 있는 어떠한 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 상기 에스테르의 염, 또는 어떠한 다른 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 따라서, 예를 들어 본 발명은 안티센스 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물들, 상기 전구약물들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 다른 생물학적 동등물을 또한 기재한다. 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 및 칼륨 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
전구약물은 활성 안티센스 화합물을 형성하기 위하여 몸체 내에 내인성 뉴클레아제에 의하여 절단되는 안티센스 화합물의 하나 또는 양측 말단에서 추가의 뉴클레오사이드들의 결합을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 상기 특정 구현예에서, 부형제는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스, 아밀라제, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 살리실산, 점성 파라핀, 하이드록시 메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 혼합, 용해, 조립화, 당의화, 가루화, 에멀젼화, 캡슐화, 사출화 또는 정제화 과정을 포함하나 이에 한정되지 않는 알려진 기술을 사용하여 제조된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 액체(예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및/또는 용액)이다. 상기 특정 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제 및 착색제를 포함하나 이에 한정되지 않는 당업계에 알려진 성분을 사용하여 제조한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 고체(예를 들어, 파우더, 정제, 및/또는 캡슐)이다. 상기 특정 구현예에서, 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 고체 약학적 조성물은 전분, 당, 희석제, 조립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나 이에 한정되지 않는 당업계에 알려진 성분을 사용하여 제조한다.
특정 구현예에서,본 발명의 약학적 조성물은 저장 제조로서 조제된다. 상기 특정 저장 제조는 전형적으로 비-저장 제조보다 활성이 더 길다. 특정 구현예에서, 상기 제조는 이식(예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의하여 투여된다. 특정 구현예에서, 저장 제조는 적당한 포리머릭 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 내의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지 또는 예를 들어 거의 용해되지 않는 염과 같은 거의 용해되지 않는 유도체를 사용하여 제조한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예는 리포솜 및 에멀젼을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 전달 시스템은 소수성 화합물을 포함하는 것을 포함하는 어떤 약학적 조성물을 제조하는 데에 유용하다. 특정 구현예에서, 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 사용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 특이 조직 또는 세포 타입에 본 발명의 하나 이상의 약제를 전달하기 위하여 고안된 하나 이상의 조직-특이 전달 분자를 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 조직-특이 항체로 코팅된 리포솜을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 공통용매 시스템을 포함한다. 상기 어떤 공통 용매 시스템은 예를 들어, 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 물과 혼화되기 쉬운 유기 폴리머, 및 수용상을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 공통 용매 시스템은 소수성 화합물을 위하여 사용된다. 상기 공통-용매 시스템의 비한정 예는 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80.TM., 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 무수에탄올 용액인 VPD 공통 용매 시스템이다. 상기 공통-용매 시스셈의 비율은 그 용해성 및 독성 특성을 중요하게 바꾸지 않고 다양하게 고려될 수 있다. 추가로, 공통-용매 요소의 본질은 다양할 수 있다: 예를 들어, 다른 계면활성제는 폴리소르베이트 80.TM 대신 사용될 수 있다; 폴리에틸렌 글리콜의 단편 크기는 다양할 수 있다; 다른 생체 적합성 폴리머 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈은 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고; 다른 당 또는 다당류는 덱스트로스를 치환할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 지속-방출 시스템을 포함한다. 지속-방출 시스템의 비한정 실시예는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스이다. 특정 구현예에서, 지속-방출 시스템은 그 화학적 성질에 따라 시, 날, 주, 또는 달의 기간을 넘어서 약제를 방출할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제조된다. 상기 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드들과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 조제된다. 상기 특정 담체는 경국 섭취를 위하여 약학적 조성물을 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액제, 겔제, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 조제되는 것을 가능하게 한다. 특정 구현예에서, 경구 사용을 위한 약학적 조성물은 올리고뉴클레오타이드와 하나 이상의 고체 부형제를 혼합함에 의하여 얻어진다. 적합한 부형제는 락토오스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀전분, 감자 전분, 젤라틴, 검트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸-셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰로오스 제제와 같은 충진제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 상기 혼합물은 선택적으로 갈고, 보조제가 선택적으로 추가된다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 정제 또는 당의정 중심을 얻기 위하여 형성된다. 특정 구현예에서, 붕해제(예를 들어, 교차 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 소디움 알지네이트와 같은 그의 염)이 추가된다.
특정 구현예에서, 당의정 중심은 코팅으로 제공된다. 상기 특정 구현예에서, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 선택적으로 검아라빅, 탈크, 폴리피롤리돈, 카르보폴겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물이 사용될 수 있다. 염색 재료 또는 색소가 정제 또는 당의정 코팅에 추가될 수 있다.
특정 구현예에서, 경구 투여를 위한 약학적 조성물은 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏 캡슐이다. 상기 어떤 푸쉬-핏 캡슐은 하나 이상의 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 선택적으로, 안정제와 함께 혼합물에 하나 이상의 본 발명의 약제를 포함한다. 특정 구현예에서, 경우 투여를 위한 약학적 조성물은 젤라틴 및 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제로 만든 부드럽고 봉인된 캡슐이다. 어떠한 부드러운 캡슐에서, 본 발명의 하나 이상의 약제는 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌글리콜과 같은 적당한 액체에서 용해되거나 현탁된다. 추가로, 안정제가 첨가될 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 구강 투여를 위하여 제조된다. 상기 어떠한 약학적 조성물은 일반적인 방식으로 조제된 정제 또는 마름모형 정제이다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 주사(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 등)에 의하여 투여된다. 상기 어떤 구현예에서 약학적 조성물은 담체를 포함하고, 물 또는 한크스 용액, 링거스 용액 또는 생리적합 식염 완충제와 같은 생리적합 완충제와 같은 수용액에서 조제된다. 특정 구현예에서, 다른 성분(예를 들어, 용해성을 목적으로 하는 성분 또는 보존제로서의 성분)이 포함된다. 특정 구현예에서, 주사 가능한 현탁액은 적당한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조된다. 주사를 위한 어떤 약학적 조성물은 예를 들어, 앰플 또는 다용량 용기 내에서 용량형 단위로 나타낸다. 주사를 위한 어떤 약학적 조성물은 오일 또는 수성 매체내 현탁액, 용액 또는 에멀젼이고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 조제제를 포함할 수 있다. 주사를 위한 약학적 조성물에서 사용하기에 적당한 어떤 용매는 친유성 용매, 참기름과 같은 지방 오일, 에틸 올레이트 또는 중성지방과 같은 합성 지방산 에스테르 및 리포좀을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 수성주사 현탁액은 소디움 카르목시메틸 셀룰로오스, 솔비톨, 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점토를 증가시키는 어떠한 물질을 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 적당한 안정제 또는 높게 농축된 용액의 제조를 위하여 허용된 약제의 용해성을 증가시키는 제제를 또한 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 경점막 투여를 위하여 제조된다. 상기 어떤 구현예에서 통과될 장벽에 적합한 투과제가 조제에 사용된다. 상기 투과제는 당업계에 일반적으로 알려져 있다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 흡입 투여를 위하여 제조된다. 흡입을 위한 상기 어떤 약학적 조성물은 가압된 팩 또는 네불라이져 내에 에어로솔 스프레이의 형태로 제조된다. 상기 어떤 약학적 조성물은 분사제 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스를 포함한다. 특정 구현예에서 가압된 에에로솔을 사용하기 위하여, 용량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브로 결정된다. 특정 구현예에서, 흡입기 또는 취입기 내에 사용을 위한 캡슐 및 카트리지는 조제될 수 있다. 상기 어떤 제제는 본 발명의 약제 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 파우더 베이스의 파우더 혼합물을 포함한다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 투여를 포함한다. 상기 어떤 약학적 조성물은 코코아 버터 및/또는 다른 글리세리드와 같은 알려진 성분을 포함한다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 국소 투여를 위하여 제조된다. 상기 어떤 약학적 조성물은 연고 또는 크림과 같은 순한 수분 성분을 포함한다. 예를 들어 적당한 연고 성분은 광유, 휘발성의 실리콘을 더한 광유, 라놀린 및 오일 에멀젼 안의 물 예를 들어, 비어스도르프(Cincinnati, Ohio)로부터 입수 가능한 유세린,T.M.을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 적당한 크림 성분은 비어스도르프 (Cincinnati, Ohio)로부터 입수 가능한 니베아T.M. 크림, 콜드 크림 (USP), 존슨 앤 존스(New Brunswick, N.J.) 의 퍼포즈 크림T.M. (USP), 친수성 연고 및 화이자(Morris Plains, N.J.)의 루브리덤T.M.을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 올리고뉴클레오타이드를 치료적 유효량으로 포함한다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량 질병의 증상을 억제, 경감 또는 개선하거나, 치료된 대상의 생존을 연장시기기에 충분하다. 치료적 유효량의 결정은 당업자의 능력 내에서 가능하다.
특정 구현예에서, 본 발명의 하나 이상 올리고뉴클레오타이드는 전구 약물로서 제조된다. 특정 구현예에서, 생체내 투여에서, 전구약물은 올리고뉴클레오타이드의 생물학적, 약학적 또는 치료학적으로 더 활성한 형태로 전환된다. 특정 구현예에서, 전구약물은 상응하는 활성 형태보다 투여하기에 쉽기 때문에 유용하다. 예를 들면, 특정 예에서 전구약물은 상응하는 활성 형태보다 좀 더 생체 이용 가능하다(예를 들면, 경구 투여). 특정 예에서, 전구약물은 상응하는 활성 형태와 비교하여 향상된 용해성을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 전구약물은 상응하는 활성 형태보다 수용성이 낮다. 특정 예에서, 전구약물은 수용해도가 이동에 불리한 곳에서 세포막을 통하는 훌륭한 투과성을 가진다. 특정 구현예에서, 전구약물은 에스테르이다. 특정 구현예에서, 에스테르는 투여로 카르복시산으로 대사되어 가수분해된다. 특정 예에서, 화합물을 함유하는 카르복시산은 상응하는 활성 형태이다. 특정 구현예에서, 전구약물은 산 그룹에 결합된 짧은 펩타이드(폴리아미노산)를 포함한다. 상기 특정 구현예에서, 펩타이드는 상응하는 활성 형태를 형성하기 위하여 투여로 잘려진다.
특정 구현예에서, 전구약물은 약학적으로 활성 화합물을 변형하여 생산되고, 상기 활성 화합물은 생체내 투여로 재생산될 것이다. 전구약물은 약의 대사 안정성 또는 이동 성질을 바꾸기 위하여, 부작용 또는 독성을 차단하기 위하여, 약의 맛을 향상시키기 위하여, 또는 약의 다른 성질 또는 특성을 바꾸기 위하여 디자인될 수 있다. 생체내 약물동력학적 과정 및 약물 대사의 지식에 의하여, 일단 약학적 활성 화합물이 알려지면, 당업자는 화합물의 전구약물로 디자인할 수 있다(예를 들면, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388392).
특정 구현예에서, 본 발명의 하나 이상 약제를 포함하는 약학적 조성물은 포유동물 특히 인간, 대상의 상태 또는 장애를 치료하기 위하여 유용하다. 적당한 투여 경로는 흡입, 수막내공간, 뇌실내, 복강내, 코안, 수정체내 및 비경구적(예를 들면, 정맥내, 근육내, 골수내 및 피하)를 통하여, 경구, 직장, 점막, 장관, 소화관, 국소, 좌약을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 특정 구현예에서, 약학적 수막공간내 투여는 전신 노출보다 국소적으로 달성되는 투여이다. 예를 들면, 약학적 조성물은 바람직한 효과의 영역내에 직접적으로 주입될 수 있다(예를 들면, 신장 또는 심장 영역).
특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 용량 단위(예를 들어, 정제, 캡슐, 볼루스 등)의 형태로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 270 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg, 및 800 mg으로부터 선택된 용량의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 상기 특정 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, and 800mg으로부터 선택된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, and 400 mg으로부터 선택된 올리고뉴클레오타이드 용량을 포함한다. 특정 구현예에서 용량은 바람직한 효과를 유지할 수 있는 한 하루 1회 이상, 하루 1회, 일주일에 1회, 일주일에 2회, 일주일에 3회, 일주일에 4회, 일주일에 5회, 일주일에 6회, 한달에 1회에서 석달에 1회의 간격 범위에서 투여될 수 있다.
다른 측면에서, 약제는 예를 들면, 주사를 위한 멸균 증류수와 같은 적당한 희석제로 가공된 멸균 동결건조된 올리고뉴클레오타이드이다. 가공된 산물은 식염수에 희석된 후, 피하주사 또는 정맥 주사로서 투여된다. 동결건조된 약 산물은 올리고뉴클레오타이드로 이루어지고, 이는 주사를 위한 물에서 제조되며, 제조동안 산 또는 염기에서 pH 7.0-9.0로 조절된 후, 동결 건조된다. 동결건조된 올리고뉴클레오타이드는 25-800 mg 올리고뉴클레오타이드이다. 이는 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 및 800 mg의 동결건조된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 것으로 이해된다. 동결건조된 약물은 2 mL I 형, 투명 유리 바이알(암모늄 설페이트 처리된)로 포장되고, 브로모부틸 고무 마개로 스토퍼되고, 알루미늄 FLIP-OFF®마개로 봉인될 수 있다. 일 구현예에서, 동결건조된 약제는 ISIS301012를 포함한다.
본 발명의 조성물은 추가로 약학적 조성물에서 전통적으로 발견되는 다른 보조 성분을 당업계에의 지정 레벨로 추가로 구성할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 조성물은 추가적, 적합적, 약학적-활성 물질 예를 들면, 항가려움제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항염제를 포함하거나, 본 발명의 다양한 용량 형태를 제조하는데 물리적으로 유용한 추가적 물질 예를 들어 색소, 풍미제, 보존제, 항산화제, 유백제, 농후제 및 안정제를 포함할 수 있다. 그러나, 상기 물질은 첨가될 때, 본 발명의 구성 요소의 생리학적 활성을 과도하게 방해하여서는 안된다. 조제물은 바람직하다면 조제물의 올리고뉴클레오타이드(들)와 유독하게 접촉하지 않는 보조제, 예를 들면, 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 버퍼, 착색제, 풍미제 및/또는 방향족 물질 등과 함께 혼합하여 멸균될 수 있다.
복합된 안티센스 화합물
안티센스 화합물은 활성, 세포 분포 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 야기하는 세포 섭취를 향상시키는 하나 이상의 모이어티 또는 복합체와 공유적 연결될 수 있다. 전형적인 복합 그룹은 콜레스테롤 모이어티 및 지질 모이어티를 포함한다. 추가적 복합체 그룹은 탄수화물, 인지질, 비오틴, 페나진, 엽산, 페난트리딘, 안트라퀴논, 아크리딘, 플루오로자인, 로다민, 쿠마린 및 염료를 포함한다.
안티센스 화합물은 예를 들어 뉴클레아제 안정성과 같은 물성을 향상시키기 위하여 안티센스 화합물의 하나 또는 양쪽 말단에 일반적으로 부착된 하나 이상의 안정화 그룹을 가지기 위하여 또한 변형될 수 있다. 캡 구조가 안정화 그룹에 포함된다. 이러한 말단 변형은 엑소뉴클레아제 분해로부터 말단 핵산을 가지는 안티센스 화합물을 보호하고, 세포내 전달 및/ 또는 국소화를 도울 수 있다. 상기 캡은 5’-말단 (5’-캡), 또는 3’-말단 (3’-캡)에 존재하거나 양 말단에 존재할 수 있다. 캡 구조는 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 전환된 데옥시 어베이직 캡을 포함한다. 추가로 뉴클레아제 안정성을 주기 위하여 안티센스 화합물의 한 쪽 또는 양쪽 말단 캡으로서 사용된 3’ 및 5’-안정화 그룹은 2003. 1. 16. 공개된 WO 03/004602에 기재된 것들을 포함한다.
세포 배양 및 안티센스 화합물 처리
PCSK9 핵산의 레벨, 활성 또는 발현 위에서 안티센스 화합물의 효능은 시험관내 여러 세포형에서 테스트될 수 있다. 상기 분석에 사용되는 세포형은 상업적 공급자(예를 들어, American Type Culture Collection, Manassus, VA; Zen-Bio,Inc. , Research Triangle Park, NC; Clonetics Corporation, Walkersville, MD)로부터 얻을 수 있고 세포들은 상업적으로 사용가능한 시약(예를 들어 Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA)을 사용하여 공급자의 지침에 따라 배양되었다. 실시예의 세포형은 HepG2 세포, HepB3 세포, 및 1차 간세포를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
안티센스 올리고뉴클레오타이드들의 시험관 내 테스트
본 발명의 기재는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들로 세포를 처리하기 위하여 기재되었고, 다른 안티센스 화합물들로 처리에 있어서 적절히 변형될 수 있다.
일반적으로, 세포들은 배양시 약 60-80% 양에 도달했을 때 안티센스 올리고뉴클레오타이드들로 처리된다.
배양된 세포로 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 도입하기 위하여 일반적으로 사용되는 하나의 시약은 양이온 지질 트랜스펙션 시약 LIPOFECTIN®(Invitrogen, Carlsbad,CA)을 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 일반적으로 100nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드당 2 내지 12㎍/mL 범위의 일반적으로 바람직한 최종 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 농도 및 LIPOFECTIN® 농도에 도달하기 위하여 OPTI-MEM®1(Invitrogen,Carlsbad,CA) 내에 LIPOFECTIN®으로 혼합된다.
배양된 세포로 안티센스 올리고뉴클레오타이드들을 도입하기 위한 다른 시약은 LIPOFECTAMINE®(Invitrogen, Carlsbad,CA)을 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 일반적으로 100nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드당 2 내지 12㎍/mL 범위의 바람직한 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 농도 및 LIPOFECTAMINE® 농도에 도달하기 위하여 감소된 혈청 배지 OPTI-MEM®1(Invitrogen,Carlsbad,CA) 내에 LIPOFECTAMINE®과 혼합된다.
세포들은 일반적인 방법으로 안티센스 올리고뉴클레오타이드들로 처리된다. 세포들은 일반적으로 안티센스 올리고뉴클레오타이드 처리 16-24 시간후 수집되고, 표적 핵산의 RNA 또는 단백질 레벨이 당업계 잘 알려지고 본 발명에서 기재된 방법에 의하여 측정된다. 일반적으로, 처리가 여러번의 반복으로 수행되었을 때, 데이터는 반복 처리의 평균으로 나타내었다.
사용된 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 농도는 세포주마다 다양하다. 특정 세포주에 대한 최적의 안티센스 올리고뉴클레오타이드 농도를 결정하기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 일반적으로 1 nM 내지 300 nM 범위의 농도에서 사용된다.
RNA 분리
RNA 분석은 총 세포 RNA 또는 poly(A)+ mRNA 위에서 수행될 수 있다. 분리의 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. RNA는 예를 들어 제조자의 추천되는 프로토콜에 따라 TRIZOL®시약(Invitrogen, Carlsbad,CA)을 사용하는 방법이 당업계에 잘 알려져 있다.
표적 레벨 또는 발현의 저해 분석
PCSK9 핵산의 레벨 또는 발현의 저해는 당업계에 알려진 다양한 방법으로 분석될 수 있다. 예를 들어, 표적 핵산 레벨은 예를 들어, 노던 블랏 분석, 핵산중합효소연쇄반응(PCR), 또는 실시간 정량 PCR에 의하여 정량될 수 있다. RNA 분석은 총 세포 RNA 또는 poly(A)+ mRNA위에서 수행될 수 있다. RNA 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 노던 블랏 분석은 당업계에서 또한 일반적이다. 실시간 중합효소연쇄반응은 PE-적용된 바이오시스템(FosterCity, CA)으로부터 가능한 상업적으로 가능한 ABI PRISM® 7600, 7700, 또는 7900 서열 탐지 시스템을 사용하여 제조자의 지시에 따라 편리하게 수행될 수 있다.
표적 RNA 레벨의 실시간 중합효소연쇄반응 분석
표적 RNA 레벨의 정량은 제조자의 지시에 따라 ABI PRISM® 7600, 7700, 또는 7900 서열 탐지 시스템(PE-Applied Biosystems, FosterCity, CA)을 사용하여 실시간 중합효소연쇄반응에 의하여 수행될 수 있다. 실시간 중합효소연쇄반응은 당업계에 잘 알려져 있다.
실시간 PCR 전에, 분리된 RNA는 상보적 DNA(cDNA)를 생산하고 실시간 PCR 증폭을 위한 기질로서 사용되는 역전사(RT) 반응을 수행한다. RT 및 실시간 PCR 반응은 동일한 시료 웰에서 연속적으로 수행된다. RT 및 실시간 PCR 시약은 인비트로젠(Carlsbad,CA)으로부터 얻었다. RT, 실시간-PCR 반응은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의하여 수행된다.
실시간 PCR로부터 얻어진 유전자(또는 RNA) 표적 양은 GAPDH와 같이 발현이 일정한 유전자 발현 레벨 또는 RIBOGREEN®(Invetrogen, Inc. Carlsbad, CA)를 사용하여 총 RNA를 정량화함에 의하여 표준화된다. GAPDH 발현은 실시간 PCR에 의하여, 표적과 동시에 진행되는 것에 의하여 다중으로 또는 분리하여 정량된다. 총 RNA은 RIBOGREENRNA® 정량 시약(Invetrogen, Inc. Eugene, OR)을 사용하여 정량화된다. RIBOGREEN®에 의한 RNA 정량화 방법은 Jones, L.J., 등(Analytical Biochemistry, 1998, 265, 368-374)에 의하여 알려졌다. CYTOFLUOR®4000 기기(PE Applied Biosystems)가 RIBOGREEN® 형광을 측정하기 위하여 사용된다.
프로브 및 프라이머는 PCSK9 핵산에 혼성화되기 위하여 고안되었다. 실시간 PCR 프로브 및 프라이머를 고안하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, PRIMER EXPRESS® 소프트웨어(Applied Biosystems, FosterCity,CA)같은 소프트 웨어의 사용을 포함할 수 있다.
단백질 레벨의 분석
PCSK9 핵산의 안티센스 저해는 PCSK9 단백질 레벨을 측정하여 평가될 수 있다. PCSK9의 단백질 레벨은 면역침강법, 웨스턴 블랏 분석(면역블라팅), 효소면역측정법(ELISA), 정량적 단백질 분석, 단백질 활성 분석(예를 들어, 캐스페이즈 활성 분석), 면역조직화학, 면역세포화학 또는 형광 활성된 세포 분류(FACS)와 같은 당업계에 잘 알려진 다양한 방법으로 평가되거나 정량화될 수 있다. 표적을 향하는 항체는 확인될 수 있고, 다양한 소스 예를 들어 항체의 MSRS 카탈로그(Aerie Corporation, Birmingham, MI)로부터 얻어지거나 당업계에 잘 알려진 일반적인 모노클로날 또는 폴리클로날 항체 생산 방법을 통하여 제조될 수 있다. 인간 및 랫 PCSK9의 탐지에 유용한 항체는 상업적으로 가능하다.
안티센스 화합물의 생체내 테스트
안티센스 화합물 예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 PCSK9 발현을 저해하는 그 능력을 평가하기 위하여 동물에서 테스트되었고, LDL-C에서의 감소와 같은 표현형 변화가 생산되었다. 테스트는 일반적인 동물 또는 실험적 질병 모델에서 수행될 수 있다. 동물에 투여하기 위하여, 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 포스페이트-완충된 식염수와 같은 약학적으로 허용가능한 희석제에서 조제된다. 투여는 복막내, 정맥내, 및 피하와 같은 비경구 투여를 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드 용량 및 투여횟수의 계산은 당업자의 능력내이며, 투여경로 및 동물 몸무게와 같은 요소에 의존한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들로 처리 기간 후, RNA는 다양한 조직으로부터 분리되었고 PCSK9 핵산 발현의 변화가 측정되었다. PCSK9 단백질 레벨의 변화 또한 측정될 수 있다.
동맥경화증의 동물 모델
비제한적 기재 및 참고로서 편입
하기의 실시예들은 방법, 안티센스 올리고뉴클레오타이드들, 및 제공된 조성물을 설명하기 위한 것으로서 기재되었으며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 본 명세서에서 기재된 각 참고문헌, GENBANK® 등록 번호 등은 그 전체로 참조에 의하여 본 발명에 도입되었다.
실시예 1: 인간 PCSK9 의 안티센스 저해: A549 세포
PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 시험관 내에서PCSK9 mRNA에 대한 그 효과를 테스트하였다. 96 웰 플레이트에서 웰당 4000 세포의 밀도로 배양된 A549 세포는 60 nM의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 처리되었다. 본 발명에서 기재된 바와 같이, 처리 24시간 후, RNA가 세포로부터 분리되었고, 실시간 중합효소연쇄반응에 의하여 측정되었다. PCSK9 mRNA 레벨은 RIBOGREEN®에 의하여 측정된 총 RNA 양에 따라 조절하였다. 결과는 처리되지 않은 대조 세포에 대하여 PCSK9의 퍼센트 저해로서 나타내었다. PCSK9 발현의 적어도 30% 저해를 보이는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 표 15에 나타내었다.
모티프 컬럼은 각 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 날개-갭-날개 모티프를 가리킨다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 갭머, 또는 선택적으로 3-14-3 갭머로서 디자인되었고, 상기 갭 분절은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 분절은 2’-MOE 뉴클레오타이드를 포함한다. 표 15에 기재된 바와 같이, 단일 핵염기 서열은 3-14-3 모티프 뿐만 아니라 5-10-5 모티프에 의하여 나타낼 수 있다. “5’ 표적부위”란 표시된 GENBANK 등록번호를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드인 5’-대부분 뉴클레오타이드를 나타낸다.
표 15: 인간 세포(A549 세포형)에서 PCSK9 의 안티센스 저해
하기의 ISIS Nos를 가진 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 PCSK9 mRNA 레벨의 적어도 80% 저해를 나타낸다: 399806, 399814, 399817, 399819, 399821, 399827, 399836, 399837, 399854, 399867, 399889, 399891, 399906, 399907, 399908, 399913, 399920, 399924, 399935, 399945, 399959, 399975, 399977, 399983, 399992, 400000, 400013, 400015, 400022, 및 400023. 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이 표적하는 표적 단편들은 활성 표적 단편들이다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이 표적하는 표적 영역은 활성 표적 영역이다.
ISIS Nos 399814, 399819, 399836, 399891, 399906, 399907, 399913, 399935, 399945, 399959, 399975, 399977, 399983, 399992, 400013, 400015, 및 400022 각각은 적어도 85% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다.
ISIS Nos 399836, 399891, 399906, 399907, 399913, 399975, 399983, 399992, 및 400022 각각은 적어도 90% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다.
실시예 2: HepG2 세포에서 인간 PCSK9의 안티센스 저해
안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 배양된 HepG2 세포에서 PCSK9 mRNA의 발현의 저해력이 테스트되었다. 96 웰 플레이트에서 웰당 10000 세포의 밀도로 배양된 HepG2 세포는 1500 nM의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 처리되었다. 본 발명에서 기재된 바와 같이, 처리 24시간 후, RNA가 세포로부터 분리되었고, PCSK9 mRNA 레벨은 실시간 중합효소연쇄반응에 의하여 측정되었다. PCSK9 mRNA 레벨은 RIBOGREEN®에 의하여 측정된 총 RNA 양에 따라 조절하였다. 결과는 처리되지 않은 대조 세포에 대하여 PCSK9의 퍼센트 저해로서 나타내었다.
상기 실험에서 Isis Nos. 399819, 395149, 395150, 395151, 395152, 395153, 395154, 395155, 395156, 395157, 395158, 395161, 395162, 395163, 395164, 395165, 395166, 395167, 395168, 395172, 395173, 395174, 395178, 395179, 395182, 395183, 395185, 395186, 395187, 395189, 395190, 395191, 395193, 395194, 395195, 395198, 395199, 395203, 395207, 395210, 395211, 395213, 395214, 395221, 395222, 399793, 399794, 399795, 399798, 399801, 399803, 399804, 399806, 399807, 399812, 399813, 399814, 399816, 399817, 399820, 399821, 399822, 399823, 399827, 399828, 399829, 399833, 399834, 399836, 399837, 399841, 399844, 399846, 399848, 399849, 399851, 399852, 399854, 399855, 399856, 399857, 399862, 399865, 399867, 399868, 399872, 399873, 399874, 399875, 399876, 399877, 399879, 399880, 399883, 399884, 399885, 399886, 399887, 399888, 399889, 399890, 399891, 399892, 399894, 399895, 399896, 399900, 399901, 399902, 399904, 399905, 399906, 399907, 399908, 399909, 399911, 399912, 399913, 399915, 399916, 399918, 399920, 399921, 399924, 399925, 399929, 399931, 399935, 399936, 399937, 399943, 399944, 399945, 399949, 399950, 399954, 399957, 399959, 399960, 399962, 399963, 399966, 399967, 399968, 399969, 399970, 399972, 399973, 399975, 399976, 399977, 399978, 399979, 399983, 399984, 399985, 399986, 399989, 399990, 399992, 399996, 399997, 399998, 400000, 400001, 400002, 400004, 400005, 400007, 400008, 400009, 400010, 400012, 400013, 400015, 400018, 400021, 400023, 400024, 400025, 및 400026 각각은 적어도 70% PCSK9을 저해하였다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이 표적하는 표적 단편들은 활성 표적 단편들이다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이 표적하는 표적 영역은 활성 표적 영역이다.
상기 실험에서 Isis Nos 399819, 395150, 395152, 395153, 395154, 395155, 395156, 395158, 395163, 395164, 395165, 395166, 395167, 395168, 395173, 395178, 395183, 395185, 395186, 395187, 395189, 395190, 395193, 395194, 395199, 395203, 395210, 395213, 395214, 399793, 399798, 399801, 399804, 399806, 399813, 399816, 399820, 399821, 399822, 399836, 399849, 399856, 399857, 399862, 399868, 399875, 399877, 399880, 399885, 399886, 399887, 399888, 399889, 399890, 399894, 399896, 399900, 399901, 399904, 399905, 399906, 399907, 399911, 399912, 399916, 399920, 399925, 399935, 399936, 399937, 399945, 399954, 399957, 399959, 399960, 399962, 399968, 399969, 399973, 399976, 399977, 399978, 399989, 399992, 400002, 400004, 400007, 400012, 400013, 400023, 및 400024 각각은 적어도 80% PCSK9을 저해하였다.
상기 실험에서 Isis Nos 399819, 395152, 395153, 395155, 395156, 395158, 395163, 395164, 395165, 395166, 395168, 395178, 395183, 395185, 395187, 395189, 395190, 395194, 395199, 395203, 395214, 399793, 399804, 399813, 399821, 399822, 399836, 399856, 399868, 399877, 399887, 399888, 399890, 399900, 399904, 399905, 399907, 399911, 399912, 399916, 399925, 399936, 399954, 399960, 399962, 399969, 399976, 399977, 399978, 399989, 399992, 400012, 400013, 400023, 및 400024 각각은 적어도 85% PCSK9을 저해하였다.
상기 실험에서 Isis Nos 399819, 395165, 395183, 395185, 399868, 399900, 399907, 399911, 399912, 399916, 399936, 399969, 및 400024 각각은 적어도 90% PCSK9을 저해하였다.
실시예 3: 인간 PSCK9의 안티센스 저해(HepB3 세포)
PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 시험관 내에서 PCSK9 mRNA에 대한 효과가 테스트되었다. 96 웰 플레이트에서 웰당 4000 세포의 밀도로 배양된 HepB3 세포는 75 nM의 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 처리되었다. 본 발명에서 기재된 바와 같이, 처리 24시간 후, RNA가 세포로부터 분리되었고, 실시간 중합효소연쇄반응에 의하여 측정되었다. PCSK9 mRNA 레벨은 RIBOGREEN®에 의하여 측정된 총 RNA 양에 따라 조절하였다. 결과는 처리되지 않은 대조 세포에 대하여 PCSK9의 퍼센트 저해로서 나타내었다. PCSK9 발현의 적어도 30% 저해를 보이는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 표 16, 17 및 18에 나타내었다.
모티프 컬럼은 각 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 날개-갭-날개 모티프를 가리킨다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 갭머, 또는 선택적으로 3-14-3 갭머, 또는 선택적으로 2-13-5 갭머로서 디자인되었고, 상기 갭 분절은 2’-데옥시뉴클레오타이드를 포함하고, 각 날개 분절은 2’-MOE 뉴클레오타이드를 포함한다. 표 16, 17 및 18에 기재된 바와 같이, 단일 핵염기 서열은 2-13-5 모티프 뿐만 아니라 3-14-3 모티프 뿐만 아니라 5-10-5 모티프에 의하여 나타낼 수 있다. “5’ 표적부위”는 표시된 GENBANK 등록번호를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드인 5’-대부분 뉴클레오타이드를 나타낸다.
표 16: SEQ ID NO: 1을 표적하는 인간세포(HepB3)에서 PCSK9의 안티센스 저해
30% 이내의 PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타내는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 “NA”로서 표시되었다.
하기의 ISIS Nos를 가진 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 적어도 80% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다: 395152, 395153, 395155, 395158, 395163, 395165, 395166, 395168, 395173, 395181, 395183, 395185, 395186, 395187, 395194, 399798, 399801, 399804, 399806, 399817, 399819, 399821, 399877, 399879, 399887, 399888, 399891, 399895, 399900, 399904, 399905, 399906, 399907, 399912, 399916, 399954, 399960, 399962, 399967, 399968, 399969, 399973, 399978, 405861, 405862, 405863, 405864, 405865, 405866, 405869, 405870, 405871, 405872, 405873, 405874, 405875, 405876, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 405889, 405890, 405891, 405893, 405894, 405895, 405896, 405897, 405898, 405899, 405900, 405901, 405902, 405903, 405904, 405905, 405906, 405907, 405908, 405909, 405910, 405911, 405913, 405914, 405915, 405916, 405920, 405921, 405922, 405923, 405924, 405925, 405926, 405927, 405928, 405929, 405930, 405931, 405932, 405934, 405935, 405936, 405940, 405941, 405943, 405944, 405949, 405952, 405953, 405954, 405955, 405956, 405958, 405959, 405960, 405961, 405973, 405974, 405976, 405977, 405978, 405979, 405980, 405982, 405984, 405987, 405988, 405989, 405990, 405991, 405992, 405993, 405994, 405995, 405996, 405997, 406002, 406003, 406005, 406008, 406009, 406014, 406016, 406020, 406023, 406026, 406028, 406029, 406030, 406031, 406032, 406033, 406035, 406036, 406038, 406039, 406040, 406041, 406042, 406043, 406044, 406045, 410530, 410556, 410558, 410562, 410578, 410583, 410589, 410590, 410591, 410592, 410593, 410595, 410609, 410611, 410616, 410617, 410618, 410619, 410624, 410628, 410633, 410634, 410647, 410648, 410650, 410652, 410658, 410664, 410666, 410667, 410668, 410671, 410677, 410686, 410688, 410689, 410693, 410695, 410696, 410697, 410698, 410700, 410701, 410702, 410713, 410714, 410715, 410716, 410723, 410724, 410730, 410751, 410754, 410757, 410759, 410760, 410769, 및 410772. 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이 표적하는 표적 단편들은 활성 표적 단편들이다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이 표적하는 표적 영역은 활성 표적 영역이다.
ISIS Nos 395152, 395155, 395158, 395165, 395166, 395168, 395173, 395181, 395183, 395185, 395186, 395187, 395194, 399801, 399817, 399819, 399821, 399877, 399879, 399887, 399888, 399891, 399900, 399904, 399905, 399906, 399907, 399916, 399954, 399962, 399969, 399978, 405861, 405862, 405864, 405869, 405871, 405872, 405873, 405874, 405875, 405876, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 405890, 405891, 405893, 405894, 405895, 405896, 405897, 405898, 405899, 405901, 405902, 405903, 405904, 405905, 405906, 405907, 405910, 405911, 405913, 405914, 405915, 405916, 405920, 405921, 405922, 405923, 405924, 405925, 405926, 405927, 405928, 405929, 405930, 405931, 405932, 405934, 405935, 405936, 405941, 405952, 405953, 405954, 405955, 405956, 405959, 405960, 405961, 405974, 405977, 405978, 405979, 405980, 405982, 405987, 405988, 405989, 405990, 405991, 405992, 405993, 405994, 405995, 405996, 405997, 406008, 406009, 406014, 406016, 406023, 406028, 406029, 406030, 406031, 406032, 406033, 406035, 406038, 406039, 406040, 406041, 406042, 406043, 406044, 406045, 410558, 410562, 410583, 410591, 410592, 410593, 410611, 410617, 410618, 410628, 410647, 410650, 410668, 410677, 410688, 410695, 410696, 410697, 410698, 410702, 410716, 410724, 410730, 410757, 410760, 및 410772 각각은 적어도 85% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다.
ISIS Nos 395152, 395155, 395158, 395165, 395166, 395168, 395173, 395183, 395185, 395186, 395187, 395194, 399801, 399817, 399819, 399821, 399877, 399879, 399887, 399888, 399891, 399900, 399904, 399905, 399906, 399907, 399916, 399954, 399969, 399978, 405861, 405862, 405864, 405873, 405874, 405875, 405876, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 405891, 405893, 405894, 405895, 405899, 405903, 405904, 405905, 405906, 405907, 405910, 405913, 405914, 405916, 405923, 405924, 405925, 405926, 405927, 405928, 405930, 405932, 405934, 405936, 405941, 405953, 405955, 405956, 405959, 405960, 405978, 405988, 405990, 405991, 405994, 405995, 405996, 405997, 406008, 406009, 406014, 406023, 406028, 406029, 406030, 406033, 406035, 406039, 406040, 406041, 406042, 406043, 406044, 410592, 410647, 410668, 410760, 및 410772 각각은 적어도 90% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다.
ISIS Nos 395165, 395166, 399801, 399978, 405881, 405891, 405959, 405978, 405988, 405990, 405994, 405997, 406008, 406030, 406040, 406041, 406044, 및 410760 각각은 적어도 95% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다.
표 17: SEQ ID NO: 2를 표적하는 인간 세포(HepB3)에서 PCSK9의 안티센스 저해
30% 이내의 PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타내는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 “NA”로서 표시되었다.
하기의 ISIS Nos를 가진 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 적어도 80% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다: 395152, 395153, 395155, 395158, 395163, 395165, 395166, 395168, 395173, 395183, 395185, 395186, 395187, 395194, 399798, 399801, 399804, 399817, 399819, 399821, 399868, 399877, 399879, 399887, 399888, 399891, 399895, 399900, 399904, 399905, 399906, 399907, 399912, 399916, 399935, 399936, 399954, 399960, 399967, 399968, 399969, 399973, 399978, 405861, 405862, 405863, 405864, 405865, 405866, 405869, 405870, 405871, 405872, 405873, 405874, 405875, 405876, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 405889, 405890, 405891, 405893, 405894, 405895, 405896, 405897, 405898, 405899, 405900, 405901, 405902, 405903, 405904, 405905, 405906, 405907, 405908, 405909, 405910, 405911, 405913, 405914, 405915, 405916, 405920, 405921, 405922, 405923, 405924, 405925, 405926, 405927, 405928, 405929, 405930, 405931, 405932, 405934, 405935, 405936, 405940, 405941, 405943, 405944, 405949, 405952, 405953, 405954, 405955, 405956, 405958, 405959, 405960, 405961, 405973, 405974, 405976, 405977, 405978, 405979, 405980, 405982, 405984, 405987, 405988, 405989, 405990, 405991, 405992, 405993, 405994, 405995, 405996, 405997, 406003, 406005, 406008, 406009, 406014, 406016, 406020, 406023, 406026, 406028, 406029, 406030, 406031, 406032, 406033, 406035, 406036, 406038, 406039, 406040, 406041, 406042, 406043, 406044, 406045, 410530, 410556, 410558, 410562, 410578, 410583, 410589, 410590, 410591, 410592, 410593, 410595, 410609, 410611, 410616, 410617, 410618, 410619, 410624, 410628, 410633, 410634, 410647, 410648, 410650, 410652, 410658, 410664, 410666, 410667, 410668, 410671, 410677, 410686, 410688, 410689, 410693, 410695, 410696, 410697, 410698, 410700, 410701, 410702, 410713, 410714, 410715, 410716, 410723, 410724, 410730, 410754, 410757, 410759, 410769, 및 410772. 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이 표적하는 표적 단편들은 활성 표적 단편들이다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이 표적하는 표적 영역은 활성 표적 영역이다.
ISIS Nos 395152, 395155, 395158, 395165, 395166, 395168, 395173, 395183, 395185, 395186, 395187, 395194, 399801, 399817, 399819, 399821, 399868, 399877, 399879, 399887, 399888, 399891, 399900, 399904, 399905, 399906, 399907, 399916, 399936, 399954, 399969, 399978, 405861, 405862, 405864, 405869, 405871, 405872, 405873, 405874, 405875, 405876, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 405890, 405891, 405893, 405894, 405895, 405896, 405897, 405898, 405899, 405901, 405902, 405903, 405904, 405905, 405906, 405907, 405910, 405911, 405913, 405914, 405915, 405916, 405920, 405921, 405922, 405923, 405924, 405925, 405926, 405927, 405928, 405929, 405930, 405931, 405932, 405934, 405935, 405936, 405941, 405952, 405953, 405954, 405955, 405956, 405959, 405960, 405961, 405974, 405977, 405978, 405979, 405980, 405982, 405987, 405988, 405989, 405990, 405991, 405992, 405993, 405994, 405995, 405996, 405997, 406008, 406009, 406014, 406016, 406023, 406028, 406029, 406030, 406031, 406032, 406033, 406035, 406038, 406039, 406040, 406041, 406042, 406043, 406044, 406045, 410558, 410562, 410583, 410591, 410592, 410593, 410611, 410617, 410618, 410628, 410647, 410650, 410668, 410677, 410688, 410695, 410696, 410697, 410698, 410702, 410716, 410724, 410730, 410757, 및 410772 각각은 적어도 85% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다.
ISIS Nos 395152, 395155, 395158, 395165, 395166, 395168, 395173, 395183, 395185, 395186, 395187, 399801, 399817, 399819, 399821, 399877, 399879, 399887, 399888, 399891, 399900, 399904, 399905, 399906, 399907, 399916, 399969, 399978, 405862, 405864, 405874, 405875, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 405891, 405893, 405894, 405895, 405899, 405903, 405906, 405910, 405913, 405916, 405923, 405924, 405925, 405926, 405927, 405930, 405934, 405936, 405953, 405955, 405956, 405959, 405978, 405988, 405990, 405991, 405994, 405995, 405996, 405997, 406008, 406014, 406023, 406028, 406029, 406030, 406033, 406035, 406039, 406040, 406041, 406042, 406043, 406044, 410592, 410647, 410668, 및 410772 각각은 적어도 90% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다.
ISIS Nos 395165, 395166, 399801, 399978, 405881, 405891, 405959, 405978, 405988, 405990, 405994, 405997, 406008, 406030, 406040, 406041, 및 406044 각각은 적어도 95% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다.
표 18: SEQ ID NO: 3을 표적하는 인간 세포(HepB3)에서 PCSK9의 안티센스 저해
30% 이내의 PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타내는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 “NA”로서 표시되었다.
하기의 ISIS Nos를 가진 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 적어도 80% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다: 395163, 395165, 395166, 395168, 395181, 395186, 395187, 395194, 399798, 399801, 399804, 399806, 399817, 399819, 399821, 399887, 399888, 399891, 399900, 399904, 399912, 399916, 399935, 399936, 399954, 399960, 399962, 399967, 399968, 399969, 399973, 399978, 399992, 405869, 405870, 405871, 405872, 405873, 405874, 405875, 405876, 405877, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 405889, 405890, 405891, 405893, 405894, 405895, 405896, 405897, 405898, 405899, 405900, 405901, 405902, 405903, 405904, 405905, 405906, 405907, 405908, 405909, 405910, 405911, 405913, 405914, 405915, 405916, 405920, 405921, 405922, 405940, 405941, 405943, 405944, 405949, 405952, 405953, 405954, 405955, 405956, 405958, 405959, 405960, 405961, 405973, 405974, 405976, 405977, 405978, 405979, 405980, 405982, 405984, 405987, 405988, 405996, 405997, 406026, 406028, 406029, 406030, 406031, 406032, 406033, 406035, 406036, 406038, 406039, 406040, 406041, 406042, 406043, 406044, 406045, 410562, 410583, 410589, 410590, 410591, 410592, 410593, 410595, 410633, 410634, 410658, 410664, 410666, 410667, 410668, 410671, 410677, 410713, 410714, 410715, 410716, 410723, 410724, 410754, 410757, 410759, 410760, 및 410769. 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이 표적하는 표적 단편들은 활성 표적 단편들이다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드들이 표적하는 표적 영역은 활성 표적 영역이다.
ISIS Nos 395165, 395166, 395168, 395181, 395186, 395187, 395194, 399801, 399817, 399819, 399821, 399887, 399888, 399891, 399900, 399904, 399916, 399936, 399954, 399962, 399969, 399978, 399992, 405869, 405871, 405872, 405873, 405874, 405875, 405876, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 405890, 405891, 405893, 405894, 405895, 405896, 405897, 405898, 405899, 405901, 405902, 405903, 405904, 405905, 405906, 405907, 405910, 405911, 405913, 405914, 405915, 405916, 405920, 405921, 405922, 405941, 405952, 405953, 405954, 405955, 405956, 405959, 405960, 405961, 405974, 405977, 405978, 405979, 405980, 405982, 405987, 405996, 405997, 406028, 406029, 406030, 406031, 406032, 406033, 406035, 406038, 406039, 406040, 406041, 406042, 406043, 406044, 406045, 410562, 410583, 410591, 410592, 410593, 410668, 410677, 410716, 410724, 410757, 및 410760 각각은 적어도 85% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다.
ISIS Nos 395165, 395166, 395168, 395186, 395187, 395194, 399801, 399817, 399819, 399821, 399887, 399888, 399891, 399900, 399904, 399916, 399954, 399969, 399978, 399992, 405873, 405874, 405875, 405876, 405878, 405879, 405880, 405881, 405882, 405883, 405884, 405891, 405893, 405894, 405895, 405899, 405903, 405904, 405905, 405906, 405907, 405910, 405913, 405914, 405916, 405941, 405953, 405955, 405956, 405959, 405960, 405978, 405996, 405997, 406028, 406029, 406030, 406033, 406035, 406039, 406040, 406041, 406042, 406043, 406044, 410592, 410668, 및 410760 각각은 적어도 90% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다.
ISIS Nos 395165, 395166, 399801, 399978, 405881, 405891, 405959, 405978, 405997, 406030, 406040, 406041, 406044, 및 410760 각각은 적어도 95% PCSK9 mRNA 레벨의 저해를 나타낸다.
실시예 4: HepG2 세포에서 인간 PCSK9의 안티센스 저해: 용량 반응 실험
PCSK9를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 HepG2 세포에서 다양한 용량으로 테스트되었다. 세포들은 웰당 10,000 세포의 밀도로 배양되었고, 표 19 및 20에서 기재된 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 nM 농도로 처리되었다. 본 발명에서 기재된 바와 같이, 처리 약 24시간 후, RNA는 세포로부터 분리되었고 PCSK9 mRNA 레벨이 실시간 중합효소연쇄반응에 의하여 측정되었다. 두 개의 다른 인간 PCSK9 프라이머 프로브 세트가 mRNA 레벨을 측정하기 위하여 사용되었다. 프라이머 프로브 세트 2740의 결과는 표 19에 나타내었고, 프라이머 프로브 세트 2823을 사용하여 측정된 mRNA 레벨은 표 20에 나타내었다. PCSK9 mRNA 레벨은 RIBOGREEN®에 의하여 측정된 총 RNA 양에 따라 조절하였다. 결과는 처리되지 않은 대조 세포에 대하여 PCSK9의 퍼센트 저해로서 나타내었다. 표 19 및 20에 나타난 바와 같이, PCSK9 mRNA 레벨은 용량 의존 방식에서 감소되었다.
표 19: HepG2 세포에서 PCSK9의 안티센스 저해, 프라이머 프로브 세트 2740
표 20: HepG2 세포에서 PCSK9의 안티센스 저해, 프라이머 프로브 세트 2823
실시예 5: HepB3 세포에서 인간 PCSK9의 안티센스 저해: 용량 반응 실험
PCSK9를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 HepB3 세포에서 다양한 용량으로 테스트되었다. 세포들은 웰당 4,500 세포의 밀도로 배양되었고, 표 21에서 기재된 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 nM 농도로 처리되었다. 본 발명에서 기재된 바와 같이, 처리 약 24시간 후, RNA는 세포로부터 분리되었고 PCSK9 mRNA 레벨이 실시간 중합효소연쇄반응에 의하여 측정되었다. 두 개의 다른 인간 PCSK9 프라이머 프로브 세트가 mRNA 레벨을 측정하기 위하여 사용되었다. 프라이머 프로브 세트 2740의 결과는 표 21에 나타내었다. PCSK9 mRNA 레벨은 RIBOGREEN®에 의하여 측정된 총 RNA 양에 따라 조절하였다. 결과는 처리되지 않은 대조 세포에 대하여 PCSK9의 퍼센트 저해로서 나타내었다. 표 21에 나타난 바와 같이, PCSK9 mRNA 레벨은 용량 의존 방식에서 감소되었다.
표 21: HepB3 세포에서 PCSK9의 안티센스 저해, 프라이머 프로브 세트 2740
실시예 6: HeLa 세포에서 인간 PCSK9의 안티센스 저해: 용량 반응 실험
PCSK9를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 HeLa 세포에서 다양한 용량으로 테스트되었다. 세포들은 웰당 5,000 세포의 밀도로 배양되었고, 표 22에서 기재된 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 nM 농도로 처리되었다. 본 발명에서 기재된 바와 같이, 처리 약 24시간 후, RNA는 세포로부터 분리되었고 PCSK9 mRNA 레벨이 실시간 중합효소연쇄반응에 의하여 측정되었다. 두 개의 다른 인간 PCSK9 프라이머 프로브 세트가 mRNA 레벨을 측정하기 위하여 사용되었다. 프라이머 프로브 세트 2740의 결과는 표 22에 나타내었다. PCSK9 mRNA 레벨은 RIBOGREEN®에 의하여 측정된 총 RNA 양에 따라 조절하였다. 결과는 처리되지 않은 대조 세포에 대하여 PCSK9의 퍼센트 저해로서 나타내었다. 표 22에 나타난 바와 같이, PCSK9 mRNA 레벨은 용량 의존 방식에서 감소되었다.
표 22: HeLa 세호에서 PCSK9의 안티센스 저해, 프라이머 프로브 세트 2740
실시예 7: 1차 간세포에서 PCSK9의 안티센스 저해
PCSK9를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 인간 1차 간세포에서 PCSK9의 안티센스 저해를 테스트하였다. 인간 1차 간세포는 상업공급자로부터 구입되었고, 일반적인 배양 방법에 따라 배양되었다. 세포는 24시간 동안 10, 25, 50, 150, 또는 300 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 처리되었고, 본 발명에서 기재된 바와 같이 그 후 RNA가 분리되었고 PCSK9 mRNA는 실시간 중합효소연쇄반응에 의하여 측정되었다.
인간 1차 간세포에서 테스트된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 Isis 395152, 395155, 395165, 395185, 399819, 399821, 399916, 399954, 399978, 및 399992이다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 인간 1차 간세포에서 용량 의존 방식으로 PCSK9을 저해하였다.
원숭이 1차 간세포가 유사하게 PCSK9을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 10, 25, 50, 150, 또는 300 nM 농도로서 처리되었다. 원숭이 1차 간세포에서 테스트된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 Isis 395152, 395155, 395165, 395185, 399819, 399821, 399916, 399954, 399978, 및 399992이다. 상기 안티센스올리고뉴클레오타이드들의 각각은 원숭이 PCSK9 핵산에 완전히 상보적이다. 안티센스올리고뉴클레오타이드는 원숭이 1차 간세포에서 용량 의존 방식으로 PCSK9을 저해하였다.
실시예 8: 1차 간세포에서 PCSK9의 추가 안티센스 저해
PCSK9를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 인간 1차 간세포에서 PCSK9의 안티센스 저해를 테스트하였다. 인간 1차 간세포는 상업공급자로부터 구입되었고, 일반적인 배양 방법에 따라 배양되었다. 세포는 24시간 동안 10, 25, 50, 150, 또는 300 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 처리되었고, 본 발명에서 기재된 바와 같이 그 후 RNA가 분리되었고 PCSK9 mRNA는 실시간 중합효소연쇄반응에 의하여 측정되었다.
인간 1차 간세포에서 테스트된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 Isis 395165, 395185, 395186, 395187, 405879, 405881, 405891, 405988, 405994, 및 406008이다. 표 23에 나타난 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 인간 1차 간세포에서 용량 의존 방식으로 PCSK9을 저해하였다.
표 23: 인간 1차 간세포의 인간 PCSK9 mRNA Expression에서 용량 의존 감소
실시예 9: 시노 1차 간세포에서 PCSK9의 추가 안티센스 저해
PCSK9를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 인간 시노 1차 간세포에서 PCSK9의 안티센스 저해를 테스트하였다. 인간 시노 1차 간세포는 상업공급자로부터 구입되었고, 일반적인 배양 방법에 따라 배양되었다. 세포는 24시간 동안 10, 25, 50, 150, 또는 300 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 처리되었고, 본 발명에서 기재된 바와 같이 그 후 RNA가 분리되었고 PCSK9 mRNA는 실시간 중합효소연쇄반응에 의하여 측정되었다.
인간 1차 간세포에서 테스트된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 Isis 395165, 395185, 395186, 395187, 405879, 405881, 405891, 405988, 405994, 및 406008이다. 표 24에 나타난 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 인간 1차 간세포에서 용량 의존 방식으로 PCSK9을 저해하였다.
표 24: 시노 1차 간세포에서 용량 의존 PCSK9 mRNA 저해
실시예 10: 시험관 내에서 마우스 PCSK9의 안티센스 저해
안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 쥣과 PCSK9를 표적하기 위하여 디자인되었고, 1차 마우스 간세포에서 PCSK9 mRNA를 감소시키는 그 능력이 평가되었다.
24 시간 동안, 1차 마우스 간세포는 50, 150, 또는 300 nM에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드들로 처리되었다. RNA는 QIAGEN® RNeasy 분리 키트를 사용하여 분리되었고, 상업적으로 가능한 시약(Invitrogen, Carlsbad,CA)을 사용하여 실시간 중합효소연쇄반응을 실시하였다. PCSK9 mRNA 레벨은 마우스 PCSK9 프라이머 프로브 세트를 사용하여 측정되었고, G3PDH mRNA 레벨 및/또는 RIBOGREEN® 레벨에 대하여 표준화되었다.
ISIS 394814(GAGCAACTTCGGAGGCAGC, SEQ ID NO :456)은 마우스 PCSK9의 유효 제해제로서 밝혀졌다. PCSK9 mRNA 레벨 ISIS 394814는 1차 마우스 간세포로 24시간 배양후, 25nM 농도에서 PCSK9 mRNA 50% 감소를 가져왔다(즉, 25nM에서 IC50). 배양된 세포 생존에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
실시예 11: 고지질혈증 동물 모델에서 PCSK9의 안티센스 저해: 고지방 식이 마우스
처리
고지방 식이의 C57BL/6 마우스들은 동맥경화증 모델뿐만 아니라 고지질혈증의 동물모델로서 일반적으로 사용된다. 따라서, 생체내 혈청지질 레벨에서의 PCSK9 안티센스 저해능을 평가하기 위하여, ISIS 394814은 고지방 식이의 C57BL/6 마우스들에서 평가되었다. 4-5주령의 C57BL/6 마우스들은 잭슨 랩에서 얻었고, 60% 지방으로 이루어진 식이로 유지되었다. 5마리의 처리 그룹 각각은 다음과 같다: ISIS 394814로 처리된 그룹; 생리 식염수로 처리된 대조군; 및 알려진 유전자 서열에 상보적이지 않은 올리고뉴클레오타이드(ISIS 141923)로 처리된 대조군. 올리고뉴클레오타이드 또는 생리식염수는 6주 동안 일주일에 2번 복강내로 투여되었다; 올리고뉴클레오타이드 용량은 50 mg/kg이었다. 처리 기간 후, 전체 혈액은 혈청 파라미터의 분석을 위하여 수집되었고, 전체 간은 RNA 분석, 단백질 분석, 및 조직적 평가를 위하여 수집되었다. 통계적 분석은 대조 샘플(식염수 또는 대조 올리고뉴클레오타이드)에 대한 실험 샘플(ISIS 394814)의 비모수적 검정(nonparametric), 양측 t-테스트 비교를 포함하였다.
RNA 분석
간 RNA는 PCSK9, LDL-수용체 및 아포지단백 B mRNA 레벨의 실시간 중합효소연쇄반응을 위하여 분리되었다. ISIS 394814의 처리는 PCSK9 mRNA 레벨에서 92% 감소를 초래하였으나, ISIS 141923-처리 또는 식염수-처리 마우스에서 PCSK9 mRNA레벨의 중요한 감소는 관찰되지 않았다. PCSK9 발현의 안티센스 저해는 간 LDL-수용체 또는 간 아포지단백 B mRNA 레벨에 중요하게 영향을 끼치지 않았다.
단백질 분석
면역블랏팅(Immunoblotting)은 LDL-수용체 단백질 및 아포지단백 B 레벨에 대한 PCSK9 안티센스 저해능을 평가하기 위하여 수행되었다. 마우스 간으로부터 분리된 단백질은 전기영동하였고, 폴리비닐리덴-불소막에 트랜스퍼하고, 연속적으로 항-마우스 LDL-수용체 항체 및 제거 수용체 B1(SR-B1) 항체로 프로브되었다. 마우스 혈장은 유사하게 항-마우스 아포지단백 B 항체를 사용하여 전기영동 및 면역블랏팅하였다. 산화효소에 결합된 2차 항체는 1차 항체를 탐지하기 위하여 사용되었다. 단백질 밴드는 ECL 플러스 웨스턴 블랏 탐지 키트(Amersham Biosciences, UK)를 사용하여 보여졌고, ImageQuantTM분석 소프트웨어(Molecular Dynamics, Santa Clara, CA)를 사용하여 정량화하였다.
LDL-수용체 mRNA 레벨이 중요하게 영향을 끼치지 않았으나, PCSK9의 안티센스 저해는 141923-처리 대조군에 대하여 간세포 LDL-수용체 단백질 레벨에서 약 2배의 증가를 초래하였다. SR-B1 단백질의 변화는 관찰되지 않았다. 더우기, 혈청 apoB-100 레벨은 141923-처리 대조군에 대하여 50 %까지 의미있게 감소되었다. 혈청 apoB-48 레벨은 141923-처리 대조군에 대하여 약 3배까지 의미있게 증가되었다. 141923-처리 대조군에 대하여 apoA-I 단백질에서의 의미있는 변화는 관찰되지 않았다.
RNA 편집 효소 apobec-1의 mRNA 레벨 역시 측정되었다. Apobec-1은 쥣과의 간 및 장에서 apoB-48을 생산하는 RNA 편집에 대한 원인이 된다. 인간 apobec-1은 장 세포에서만 발현되고, 이러한 세포들은 인간에서 apoB-48의 소스가 된다. PCSK9의 안티센스 저해의 결과는 식염수 처리 대조군과 비교하여 약 2.7 배까지 쥣과 동물의 간세포 apobec-1 mRNA 레벨의 증가이다.
혈청 지질 분석
총 콜레스테롤, LDL-C, HDL-C, 프리 콜레스테롤, 중성지방, 글루코스, 케톤, 트랜스아미나제, 및 포스포리피드의 혈장 농도는 자동 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville,NY)를 이용하여 측정되었다. 혈청지질단백 및 콜레스테롤 프로파일링은 베크만 시스템 Gold 126 HPLC 시스템, 507e 냉각된 자동 추출기, 126 포토다이오드 어레이 탐지기(Beckman Instruments, Fullerton,CA), 및 수퍼로스 6 HR 10/30 컬럼(Pfizer,Chicago,IL)을 사용하여 Crooke et al. (>LipidRes., 2005, 46, 872-884)에 기재된 바에 따라 수행되었다. HDL, LDL 및 VLDL 단편은 505 nm 파장에서 측정되었고 콜레스테롤 보정 키트(Sigma)로 확인하였다.
ISIS 394814의 투여 결과는 총 콜레스테롤 52% 감소(식염수, 183 mg/dL ± 18; ISIS 141923, 194 mg/dL ± 14; ISIS 394814, 87 mg/dL ± 19, p<0.005) 및 LDL-C 36% 감소(식염수, 22 mg/dL ± 4; ISIS 141923, 25 mg/dL ± 2; ISIS 394814, 14 mg/dL ± 2, p<0.005)이다. 혈청 없는 콜레스테롤은 25%까지 감소되었고(식염수, 41 mg/dL ± 10; ISIS 141923, 58 mg/dL ± 3; ISIS 394814, 31 mg/dL ± 5, p<0.005), 포스포리피드는 54% 감소되었다(식염수, 354 mg/dL ± 29; ISIS 141923, 383 mg/dL ± 21; ISIS 394814, 169 mg/dL ± 35, p<0.0001). HDL-C 역시 54%까지 감소되었다(식염수, 183 mg/dL ± 18; ISIS 141923, 194 mg/dL ± 14; ISIS 394814, 87 mg/dL ± 19; p<0.0001). HPLC 프로파일이 LDL 및 HDL 지질 그룹의 감소를 확인하였다.
간 중성지방 분석
간 중성지방 용량은 일반적인 실험 과정, 예를 들어, Desai 등(Diabetes, 2001, 50:2287-2295)에 기재된 과정에 따라 측정되었다.
6주 동안 PCSK9의 안티센스 저해는 식염수 대조군에 대하여 약 65%(p = 0.01) 간 중성지방 용량까지 감소되었다. 141923 처리 후 간 중성지방 용량에서 통계적으로 중요한 변화는 관찰되지 않았다.
따라서, 일 구현예는 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 투여를 통하여 LDL-C 레벨을 낮추는 방법이다. 추가의 구현예는 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 투여를 통하여 총 콜레스테롤을 낮추는 방법을 포함한다. 추가의 구현예는 PCSK9 핵산을 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 투여에 의하여 간 중성지방을 낮추는 것이다.
실시예 12: LDL-R 결핍/apoB-100 동물에서 PCSK9의 안티센스 저해
LDL-수용체(LDL-R)-결핍/apoB-100 동물은 LDL-R 유전자를 발현하지 않고, apoB의 apoB-100형만을 발현한다. PCSK9 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 LDL-R의 결핍시 PCSK9의 안티센스 저해능을 평가하기 위하여, LDL-R 결핍/apoB-100 마우스에 투여되었다. 4-5 주령 마우스는 일반적인 마우스 식이로 유지되었다. 5 마리 마우스 처리 그룹은 각각 다음과 같다: ISIS 394814로 처리된 그룹; 생리 식염수로 처리된 대조군; 및 알려진 유전자 서열에 상보적이지 않은 올리고뉴클레오타이드(ISIS 141923)로 처리된 대조군. 올리고뉴클레오타이드 또는 생리식염수는 6주 동안 일주일에 2번 복강내로 투여되었다; 올리고뉴클레오타이드 용량은 50 mg/kg(총 100 mg/kg/wk)이었다. 간 mRNA 및 혈청 분석의 실시간 중합효소연쇄반응이 C57Bl/6 실험에 기재된 바와 같이 수행되었다.
PCSK9의 안티센스 저해는 식염수 대조군에 대하여 약 90%까지 간 PCSK9 mRNA를 감소시켰다. 그러나, 혈청 콜레스테롤 감소는 관찰되지 않았다. 간 중성지방 레벨은 상기 마우스들에서 PCSK9의 안티센스 저해에 의하여 영향받지 않았다. 식염수 대조군에 대하여 간 apobec1 mRNA 레벨에서 80% 증가가 관찰되었다. 상기 데이터는 PCSK9 안티센스 저해를 통하여 콜레스테롤 및 간 중성지방 감소를 위하여 LDL-R의 기능이 요구된다는 것을 보여준다.
실시예 13: 마우스 1차 간세포에서 PCSK9의 안티센스 저해
PCSK9를 표적하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 마우스 1차 간세포에서 PCSK9의 안티센스 저해를 테스트하였다. 마우스 1차 간세포는 상업공급자로부터 구입되었고, 일반적인 배양 방법에 따라 배양되었다. 세포는 24시간 동안 6.25, 12.5, 25, 50, 100, 또는 200 nM 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 처리되었고, 본 발명에서 기재된 바와 같이 그 후 RNA가 분리되었고 PCSK9 mRNA는 실시간 중합효소연쇄반응에 의하여 측정되었다.
인간 1차 간세포에서 테스트된 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 Isis 395165, 395185, 395186, 395187, 405879, 405881, 405891, 405988, 405994, 및 406008이다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드들은 표 25에 나타낸 바와 같이 인간 1차 간세포에서 용량 의존 방식으로 PCSK9을 저해하였다.
표 25: 마우스 1차 간세포에서 용량 의존 PCSK9 mRNA 저해
SEQUENCE LISTING <110> Susan M. Freier Rosanne M. Crooke Mark J. Graham Kristina Lemonidis Tarbet Sanjay Bhanot Diane Tribble Andrew T. Watt <120> METHODS FOR TREATING HYPERCHOLESTEROLEMIA <130> BIOL0090US.L4 <160> 461 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 3636 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 1 cagcgacgtc gaggcgctca tggttgcagg cgggcgccgc cgttcagttc agggtctgag 60 cctggaggag tgagccaggc agtgagactg gctcgggcgg gccgggacgc gtcgttgcag 120 cagcggctcc cagctcccag ccaggattcc gcgcgcccct tcacgcgccc tgctcctgaa 180 cttcagctcc tgcacagtcc tccccaccgc aaggctcaag gcgccgccgg cgtggaccgc 240 gcacggcctc taggtctcct cgccaggaca gcaacctctc ccctggccct catgggcacc 300 gtcagctcca ggcggtcctg gtggccgctg ccactgctgc tgctgctgct gctgctcctg 360 ggtcccgcgg gcgcccgtgc gcaggaggac gaggacggcg actacgagga gctggtgcta 420 gccttgcgtt ccgaggagga cggcctggcc gaagcacccg agcacggaac cacagccacc 480 ttccaccgct gcgccaagga tccgtggagg ttgcctggca cctacgtggt ggtgctgaag 540 gaggagaccc acctctcgca gtcagagcgc actgcccgcc gcctgcaggc ccaggctgcc 600 cgccggggat acctcaccaa gatcctgcat gtcttccatg gccttcttcc tggcttcctg 660 gtgaagatga gtggcgacct gctggagctg gccttgaagt tgccccatgt cgactacatc 720 gaggaggact cctctgtctt tgcccagagc atcccgtgga acctggagcg gattacccct 780 ccacggtacc gggcggatga ataccagccc cccgacggag gcagcctggt ggaggtgtat 840 ctcctagaca ccagcataca gagtgaccac cgggaaatcg agggcagggt catggtcacc 900 gacttcgaga atgtgcccga ggaggacggg acccgcttcc acagacaggc cagcaagtgt 960 gacagtcatg gcacccacct ggcaggggtg gtcagcggcc gggatgccgg cgtggccaag 1020 ggtgccagca tgcgcagcct gcgcgtgctc aactgccaag ggaagggcac ggttagcggc 1080 accctcatag gcctggagtt tattcggaaa agccagctgg tccagcctgt ggggccactg 1140 gtggtgctgc tgcccctggc gggtgggtac agccgcgtcc tcaacgccgc ctgccagcgc 1200 ctggcgaggg ctggggtcgt gctggtcacc gctgccggca acttccggga cgatgcctgc 1260 ctctactccc cagcctcagc tcccgaggtc atcacagttg gggccaccaa tgcccaagac 1320 cagccggtga ccctggggac tttggggacc aactttggcc gctgtgtgga cctctttgcc 1380 ccaggggagg acatcattgg tgcctccagc gactgcagca cctgctttgt gtcacagagt 1440 gggacatcac aggctgctgc ccacgtggct ggcattgcag ccatgatgct gtctgccgag 1500 ccggagctca ccctggccga gttgaggcag agactgatcc acttctctgc caaagatgtc 1560 atcaatgagg cctggttccc tgaggaccag cgggtactga cccccaacct ggtggccgcc 1620 ctgcccccca gcacccatgg ggcaggttgg cagctgtttt gcaggactgt atggtcagca 1680 cactcggggc ctacacggat ggccacagcc gtcgcccgct gcgccccaga tgaggagctg 1740 ctgagctgct ccagtttctc caggagtggg aagcggcggg gcgagcgcat ggaggcccaa 1800 gggggcaagc tggtctgccg ggcccacaac gcttttgggg gtgagggtgt ctacgccatt 1860 gccaggtgct gcctgctacc ccaggccaac tgcagcgtcc acacagctcc accagctgag 1920 gccagcatgg ggacccgtgt ccactgccac caacagggcc acgtcctcac aggctgcagc 1980 tcccactggg aggtggagga ccttggcacc cacaagccgc ctgtgctgag gccacgaggt 2040 cagcccaacc agtgcgtggg ccacagggag gccagcatcc acgcttcctg ctgccatgcc 2100 ccaggtctgg aatgcaaagt caaggagcat ggaatcccgg cccctcagga gcaggtgacc 2160 gtggcctgcg aggagggctg gaccctgact ggctgcagtg ccctccctgg gacctcccac 2220 gtcctggggg cctacgccgt agacaacacg tgtgtagtca ggagccggga cgtcagcact 2280 acaggcagca ccagcgaagg ggccgtgaca gccgttgcca tctgctgccg gagccggcac 2340 ctggcgcagg cctcccagga gctccagtga cagccccatc ccaggatggg tgtctgggga 2400 gggtcaaggg ctggggctga gctttaaaat ggttccgact tgtccctctc tcagccctcc 2460 atggcctggc acgaggggat ggggatgctt ccgcctttcc ggggctgctg gcctggccct 2520 tgagtggggc agcctccttg cctggaactc actcactctg ggtgcctcct ccccaggtgg 2580 aggtgccagg aagctccctc cctcactgtg gggcatttca ccattcaaac aggtcgagct 2640 gtgctcgggt gctgccagct gctcccaatg tgccgatgtc cgtgggcaga atgactttta 2700 ttgagctctt gttccgtgcc aggcattcaa tcctcaggtc tccaccaagg aggcaggatt 2760 cttcccatgg ataggggagg gggcggtagg ggctgcaggg acaaacatcg ttggggggtg 2820 agtgtgaaag gtgctgatgg ccctcatctc cagctaactg tggagaagcc cctgggggct 2880 ccctgattaa tggaggctta gctttctgga tggcatctag ccagaggctg gagacaggtg 2940 cgcccctggt ggtcacaggc tgtgccttgg tttcctgagc cacctttact ctgctctatg 3000 ccaggctgtg ctagcaacac ccaaaggtgg cctgcgggga gccatcacct aggactgact 3060 cggcagtgtg cagtggtgca tgcactgtct cagccaaccc gctccactac ccggcagggt 3120 acacattcgc acccctactt cacagaggaa gaaacctgga accagagggg gcgtgcctgc 3180 caagctcaca cagcaggaac tgagccagaa acgcagattg ggctggctct gaagccaagc 3240 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ccatgctggc 20 <210> 394 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 394 gacacgggtc cccatgctgg 20 <210> 395 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 395 ggacacgggt ccccatgctg 20 <210> 396 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 396 tggacacggg tccccatgct 20 <210> 397 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 397 gtggacacgg gtccccatgc 20 <210> 398 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 398 agtggacacg ggtccccatg 20 <210> 399 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 399 cagtggacac gggtccccat 20 <210> 400 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 400 gcagtggaca cgggtcccca 20 <210> 401 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 401 ggcagtggac acgggtcccc 20 <210> 402 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 402 tggcagtgga cacgggtccc 20 <210> 403 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 403 gtggcagtgg acacgggtcc 20 <210> 404 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 404 ggtggcagtg gacacgggtc 20 <210> 405 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 405 tggtggcagt ggacacgggt 20 <210> 406 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 406 tgttggtggc agtggacacg 20 <210> 407 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 407 agctgcagcc tgtgaggacg 20 <210> 408 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 408 gtgccaaggt cctccacctc 20 <210> 409 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 409 tcagcacagg cggcttgtgg 20 <210> 410 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 410 ccacgcactg gttgggctga 20 <210> 411 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 411 actttgcatt ccagacctgg 20 <210> 412 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 412 gactttgcat tccagacctg 20 <210> 413 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 413 tgactttgca ttccagacct 20 <210> 414 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 414 ttgactttgc attccagacc 20 <210> 415 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 415 tccttgactt tgcattccag 20 <210> 416 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 416 cgggattcca tgctccttga 20 <210> 417 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 417 gcaggccacg gtcacctgct 20 <210> 418 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 418 ggagggcact gcagccagtc 20 <210> 419 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 419 cagatggcaa cggctgtcac 20 <210> 420 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 420 gcagatggca acggctgtca 20 <210> 421 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 421 agcagatggc aacggctgtc 20 <210> 422 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 422 cagcagatgg caacggctgt 20 <210> 423 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 423 gcagcagatg gcaacggctg 20 <210> 424 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 424 cggcagcaga tggcaacggc 20 <210> 425 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 425 ccggcagcag atggcaacgg 20 <210> 426 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 426 tccggcagca gatggcaacg 20 <210> 427 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 427 ctccggcagc agatggcaac 20 <210> 428 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 428 gctccggcag cagatggcaa 20 <210> 429 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 429 ccaggtgccg gctccggcag 20 <210> 430 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 430 gaggcctgcg ccaggtgccg 20 <210> 431 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 431 atgagggcca tcagcacctt 20 <210> 432 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 432 gatgagggcc atcagcacct 20 <210> 433 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 433 agatgagggc catcagcacc 20 <210> 434 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 434 gagatgaggg ccatcagcac 20 <210> 435 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 435 tggagatgag ggccatcagc 20 <210> 436 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 436 ctggagatga gggccatcag 20 <210> 437 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 437 gctggagatg agggccatca 20 <210> 438 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 438 agctggagat gagggccatc 20 <210> 439 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 439 gctagatgcc atccagaaag 20 <210> 440 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 440 ggctagatgc catccagaaa 20 <210> 441 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 441 tggctagatg ccatccagaa 20 <210> 442 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 442 ctggctagat gccatccaga 20 <210> 443 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 443 ctctggctag atgccatcca 20 <210> 444 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 444 cctctggcta gatgccatcc 20 <210> 445 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 445 gcctctggct agatgccatc 20 <210> 446 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 446 agcctctggc tagatgccat 20 <210> 447 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 447 acccttggtc acgccggcat 20 <210> 448 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 448 ctgcccttcc accaaaatgc 20 <210> 449 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 449 actgcccttc caccaaaatg 20 <210> 450 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 450 cactgccctt ccaccaaaat 20 <210> 451 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 451 gcactgccct tccaccaaaa 20 <210> 452 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 452 gggcactgcc cttccaccaa 20 <210> 453 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 453 tgggcactgc ccttccacca 20 <210> 454 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 454 ctgggcactg cccttccacc 20 <210> 455 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 455 gctgggcact gcccttccac 20 <210> 456 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 456 gagcaacttc ggaggcagc 19 <210> 457 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 457 gcctcagtct gcttcgcacc 20 <210> 458 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 458 gcctatgagg gtgc 14 <210> 459 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 459 tccaggccta tgag 14 <210> 460 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 460 cagctcagca gctc 14 <210> 461 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 461 ttaatcaggg agcc 14

Claims (281)

12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 SEQ ID NO: 1의 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569의 동일 길이 부분에 상보적인 적어도 8개의 인접한 핵염기들로 이루어진 부분을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 1에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1에 적어도 95% 상보적인 화합물.
제2항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1에 100% 상보적인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1의 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 1에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제2항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1의 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 1에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제3항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1의 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 1에 적어도 90% 상보적인 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 SEQ ID NO: 1의 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569의 동일 길이 부분에 완전히 상보적인 적어도 8개의 인접한 핵염기들의 부분을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 1에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제7항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1에 적어도 95% 상보적인 화합물.
제7항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1에 100% 상보적인 화합물.
제7항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1의 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 1에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제8항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1의 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 1에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제9항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 1의 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 1에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제1항에 있어서 단일 가닥의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물.
제13항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 화합물.
제1항에 있어서, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 화합물.
제15항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는 화합물.
제16항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 당은 바이사이클릭 당인 화합물.
제17항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 당은 2’-O-메톡시에틸을 포함하는 화합물.
제15항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함하는 화합물.
제19항에 있어서, 변형된 핵염기는 5-메틸시토신인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고, 하기 갭 분절은 5’ 날개 분절 및 3’ 날개 분절 사이에 위치되고, 각 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는 화합물:
연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5’ 날개 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3’ 날개 분절.
제21항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고, 갭 분절은 5’ 날개 분절 및 3’ 날개 분절 사이에 위치되고, 각 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 2’-O-메톡시에틸 당을 포함하고, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 결합인 화합물:
10 연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
5 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5’ 날개 분절; 및
5 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3’ 날개 분절.
제21항에 있어서, 안티센스 화합물은 하기로 이루어진 키메릭 올리고뉴클레오타이드이고, 5’ 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 당 변형된 뉴클레오사이드이고, 3’ 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 당 변형된 뉴클레오사이드이고, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 화합물:
10 내지 18 연결된 2’-데옥시뉴클레오사이드로부터 이루어진 갭 분절;
1 내지 5 연결된 뉴클레오사이드들로부터 이루어진 5’ 날개 분절; 및
1 내지 5 연결된 뉴클레오사이드들로부터 이루어진 3’ 날개 분절.
제2항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 SEQ ID NO: 1의 나열된 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 및 3543-3569 핵염기 서열 중으로부터 선택된 핵염기 서열의 적어도 8 인접한 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 조성물 또는 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제.
제25항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드인 조성물.
제25항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 조성물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 SEQ ID NO: 1의 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569의 동일 길이 부분에 상보적인 적어도 8개의 인접한 핵염기들로 이루어진 부분을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 1에 적어도 90% 상보적인 방법.
제28항에 있어서, 동물은 인간인 방법.
제29항에 있어서, 화합물을 투여하는 것은 진행을 느리게 하거나, 및/또는 고콜레스테롤혈증, 급성 관상동맥 증후군, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환, 초기 개시 관상동맥질환, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 동맥경화증을 개선하거나, 심장혈관의 결과를 향상시키거나, 이들의 어떠한 조합인 방법.
제28항에 있어서, 화합물 및 적어도 하나의 추가적 요법을 동시 투여하는 것을 포함하는 방법.
제31항에 있어서, 화합물 및 추가적 요법은 함께 투여되는 방법.
제31항에 있어서, 화합물 및 추가적 요법은 동일한 제형으로 투여되는 방법.
제31항에 있어서, 화합물 및 추가적 요법은 지질 저하 요법인 방법.
제34항에 있어서, 지질 저하 요법은 치료적 생활방식의 변화, HMG-CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, MTP 저해제, ApoB를 표적하는 안티센스 화합물, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법.
제35항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 또는 심바스타틴인 방법.
제35항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티미베인 방법.
제35항에 있어서, 추가적 지질 저하 요법은 시미바스타틴인 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 에제티미베인 콜레스테롤 흡수 저해제를 포함하는 방법.
제35항에 있어서, 안티센스 화합물은 ISIS 301012인 방법.
제28항에 있어서, 상기 투여는 비경구 투여인 방법.
제40항에 있어서, 비경구 투여는 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 방법.
제28항에 있어서, 투여는 경구 투여를 포함하는 방법.
고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 초기 개시 관상동맥질환, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 동맥경화증, 상승된 ApoB, 상승된 콜레스테롤, 상승된 LDL-콜레스테롤, 상승된 VLDL-콜레스테롤, 또는 상승된 비-HDL 콜레스테롤을 가진 인간에게, 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 SEQ ID NO: 1의 294-317, 406-440, 406-526, 410-436, 410-499, 446-526, 545-581, 591-619, 591-704, 591-743, 595-622, 600-626, 600-639, 600-670, 601-628, 602-628, 603-630, 611-636, 620-647, 638-665, 648-674, 657-684, 705-743, 782-810, 821-859, 835-859, 835-917, 835-942, 860-887, 860-899, 860-909, 860-917, 869-895, 878-905, 888-909, 923-952, 960-1034, 960-1173, 960-986, 967-991, 970-1023, 970-1064, 970-1117, 970-996, 977-1004, 985-1011, 989-1016, 992-1019, 997-1024, 997-1024, 998-1025, 999-1026, 1000-1027, 1001-1028, 1002-1029, 1003-1029, 1004-1029, 1005-1029, 1006-1029, 1007-1034, 1036-1061, 1045-1072, 1076-1096, 1088-1115, 1098-1123, 1200-1251, 1210-1237, 1219-1245, 1228-1251, 1273-1444, 1295-1316, 1318-1345, 1328-1354, 1337-1361, 1344-1371, 1354-1377, 1380-1406, 1389-1416, 1400-1426, 1409-1434, 1465-1491, 1465-1602, 1474-1499, 1482-1519, 1513-1540, 1523-1549, 1526-1602, 1526-1624, 1532-1558, 1541-1568, 1552-1579, 1560-1587, 1561-1589, 1564-1591, 1565-1592, 1566-1592, 1567-1592, 1570-1597, 1571-1599, 1605-1706, 1628-1706, 1640-1666, 1672-1698, 1681-1706, 1735-1761, 1735-1765, 1740-1765, 1849-1876, 1849-1879, 1850-1877, 1851-1877, 1852-1878, 1852-1879, 1853-1879, 1854-1879, 1905-1955, 1915-1942, 1916-1943, 1917-1944, 1918-1945, 1919-1946, 1920-1939, 1920-1947, 1921-1948, 1922-1949, 1923-1950, 1924-1951, 1925-1952, 1926-1952, 1927-1952, 1928-1955, 1962-2059, 2040-2126, 2100-2126, 2100-2139, 2100-2206, 2101-2126, 2305-2332, 2305-2354, 2306-2333, 2307-2334, 2308-2334, 2309-2334, 2310-2334, 2410-2434, 2504-2528, 2509-2528, 2582-2625, 2606-2668, 2828-2855, 2832-2851, 2900-2927, 2900-2929, 2902-2927, 2983-3007, 2983-3013, 3227-3252, 3227-3456, 3472-3496, 또는 3543-3569 동일 길이 부분에 상보적인 적어도 8개의 인접한 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 1에 적어도 90% 상보적인 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제28항에 있어서, 동물은 고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환력, 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 초기 개시 관상동맥질환, 관상동맥질환에 대한 하나 이상의 위험 인자, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 동맥경화증, 상승된 ApoB, 상승된 콜레스테롤, 상승된 LDL-콜레스테롤, 상승된 VLDL-콜레스테롤, 상승된 IDL-콜레스테롤, 또는 상승된 비-HDL 콜레스테롤을 가진 방법.
제44항에 있어서, 상승된 LDL-콜레스테롤 레벨은 적어도 약 100 mg/dL, 130 mg/dL, 160 mg/dL, 또는 190 mg/dL의 목표 레벨 이상인 방법.
제44항에 있어서, 동물에게 화합물을 투여하는 것은 LDL-콜레스테롤 레벨을 감소시키는 방법.
제46항에 있어서, 화합물을 투여한 결과는 LDL-콜레스테롤 레벨이 적어도 약 190 mg/dL, 160 mg/dL, 130 mg/dL, 100 mg/dL, 70 mg/dL, 또는 50 mg/dL의 목표 레벨 아래인 방법.
제44항에 있어서, 하나 이상의 위험 인자는 나이 흡연, 고혈압, 낮은 HDL-콜레스테롤, 및 초기 관상동맥질환의 가족력으로부터 선택된 방법.
제44항에 있어서, 지질 저하 요법에서 LDL-콜레스테롤 목표 레벨이 되는 것을 실패한 동물은 추천 요법, 요법의 체험된 부작용, 또는 이들의 어떠한 조합에도 순응하지 않는 방법.
제49항에 있어서, 지질 저하 요법은 스타틴인 방법.
제49항에 있어서, 지질 저하 요법은 에제티미베인 방법.
제28항에 있어서, 투여의 결과는 ApoB, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤, Lp(a), 작은 LDL-입자, 작은 VLDL-입자, 비-HDL-콜레스테롤, 간 중성지방 레벨, 혈청 중성지방, 혈청 포스포리피드, 또는 이들의 어떠한 조합의 감소인 방법.
제52항에 있어서, ApoB 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제53항에 있어서, ApoB 감소는 10% 내지 80% 사이, 20% 내지 70% 사이, 30% 내지 60% 사이, 또는 30% 내지 70% 사이인 방법.
제52항에 있어서, LDL-콜레스테롤 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제52항에 있어서, VLDL-콜레스테롤 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제52항에 있어서, Lp(a) 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제52항에 있어서, 작은 LDL-입자 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제52항에 있어서, 작은 VLDL-입자 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제52항에 있어서, 비-HDL-콜레스테롤 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제52항에 있어서, 간 중성지방 레벨 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제52항에 있어서, 약학적 조성물 투여의 결과는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%의 혈청 중성지방 감소인 방법.
제52항에 있어서, 약학적 조성물 투여의 결과는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%의 혈청 포스포리피드 감소인 방법.
제52항 또는 제53항에 있어서, 혈청 포스포리피드는 산화된 혈청 포스포리피드인 방법.
제28항에 있어서, 투여의 결과는 감소된 관상동맥질환 위험, 또는 동맥경화증 진행의 늦춤, 멈춤 또는 방지, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법.
제28항에 있어서, 투여의 결과는 인간의 향상된 심장혈관인 방법.
제66항에 있어서, 향상된 심장혈관 결과는 향상된 경동맥 내중막 두께, 향상된 아테롬 두께, 증가된 HDL-콜레스테롤, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법
제28항에 있어서, 투여는 간 지방증을 개선시키고, 투여의 결과는 지질저하, 향상된 LDL/HDL 비율, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, SEQ ID NO: 2의 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376 의 동일 길이 부분에 상보적인 적어도 8개의 인접한 핵염기들로 이루어진 부분을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 2에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제69항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2에 적어도 95% 상보적인 화합물.
제70항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2에 100% 상보적인 화합물.
제69항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2의 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 2에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제70항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2의 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 2에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제71항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2의 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 2에 적어도 90% 상보적인 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 SEQ ID NO: 2의 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376의 동일 길이 부분에 완전히 상보적인 적어도 8개의 인접한 핵염기들의 부분을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 2에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제75항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2에 적어도 95% 상보적인 화합물.
제75항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2에 100% 상보적인 화합물.
제75항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2의 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 2에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제76항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2의 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 2에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제77항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 2의 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 2에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제69항에 있어서, 단일 가닥의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물.
제81항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 화합물.
제69항에 있어서, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 화합물.
제83항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는 화합물.
제84항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 당은 바이사이클릭 당인 화합물.
제85항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 당은 2’-O-메톡시에틸을 포함하는 화합물.
제83항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함하는 화합물.
제87항에 있어서, 상기 변형된 핵염기는 5-메틸시토신인 화합물.
제69항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고, 하기 갭 분절은 5’ 날개 분절 및 3’ 날개 분절 사이에 위치되고, 각 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는 화합물:
연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5’ 날개 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3’ 날개 분절.
제89항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고, 갭 분절은 5’ 날개 분절 및 3’ 날개 분절 사이에 위치되고, 각 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 2’-O-메톡시에틸 당을 포함하고, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 결합인 화합물:
10 연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
5 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5’ 날개 분절; 및
5 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3’ 날개 분절.
제89항에 있어서, 안티센스 화합물은 하기로 이루어진 키메릭 올리고뉴클레오타이드이고, 5’ 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 당 변형된 뉴클레오사이드이고, 3’ 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 당 변형된 뉴클레오사이드이고, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 화합물:
10 내지 18 연결된 2’-데옥시뉴클레오사이드로부터 이루어진 갭 분절;
1 내지 5 연결된 뉴클레오사이드들로부터 이루어진 5’ 날개 분절; 및
1 내지 5 연결된 뉴클레오사이드들로부터 이루어진 3’ 날개 분절.
제70항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 SEQ ID NO: 2의 나열된 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 및 27350-27376 핵염기 서열 중으로부터 선택된 핵염기 서열의 적어도 8 인접한 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 조성물 또는 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제.
제93항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드인 조성물.
제93항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 조성물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 SEQ ID NO: 2의 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376의 동일 길이 부분에 상보적인 적어도 8개의 인접한 핵염기들로 이루어진 부분을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 2에 적어도 90% 상보적인 방법.
제96항에 있어서, 동물은 인간인 방법.
제97항에 있어서, 화합물을 투여하는 것은 진행을 느리게 하거나, 및/또는 고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 초기 개시 관상동맥질환, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 동맥경화증을 개선하거나, 심장혈관의 결과를 향상시키거나, 이들의 어떠한 조합인 방법.
제96항에 있어서, 화합물 및 적어도 하나의 추가적 요법을 동시 투여하는 것을 포함하는 방법.
제99항에 있어서, 화합물 및 추가적 요법은 함께 투여되는 방법.
제99항에 있어서, 화합물 및 추가적 요법은 동일한 제형으로 투여되는 방법.
제99항에 있어서, 추가적 요법은 지질 저하 요법인 방법.
제102항에 있어서, 지질 저하 요법은 치료적 생활방식의 변화, HMG-CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, MTP 저해제, ApoB를 표적하는 안티센스 화합물, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법.
제103항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 또는 심바스타틴인 방법.
제103항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티미베인 방법.
제103항에 있어서, 추가적 지질 저하 요법은 시미바스타틴인 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 에제티미베인 콜레스테롤 흡수 저해제를 포함하는 방법.
제103항에 있어서, 안티센스 화합물은 ISIS 301012인 방법.
제96항에 있어서, 상기 투여는 비경구 투여인 방법.
제108항에 있어서, 비경구 투여는 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 방법.
제96항에 있어서, 투여는 경구 투여를 포함하는 방법.
고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 초기 개시 관상동맥질환, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 동맥경화증, 상승된 ApoB, 상승된 콜레스테롤, 상승된 LDL-콜레스테롤, 상승된 VLDL-콜레스테롤, 또는 상승된 비-HDL 콜레스테롤을 가진 인간에게, 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 SEQ ID NO: 2의 2274-2400, 2274-2575, 2433-2570, 2433-2579, 2549-2575, 2552-2579, 2585-2638, 2605-2638, 3056-3075, 4150-5159, 4306-4325, 5590-5618, 5667-5686, 6444-6463, 6482-6518, 6492-6518, 6528-6555, 6528-6623, 6534-6561, 6535-6562, 6536-6563, 6537-6563, 6538-6565, 6539-6565, 6540-6567, 6541-6567, 6542-6569, 6546-6573, 6557-6584, 6575-6602, 6585-6611, 6594-6621, 6596-6623, 6652-6671, 7099-7118, 7556-7584, 8836-8855, 8948-8967, 9099-9118, 9099-9168, 9130-9168, 9207-9233, 9207-9235, 9209-9235, 10252-10271, 10633-10652, 11308-11491, 12715-12734, 12928-12947, 13681-13700, 13746-13779, 13816-13847, 13903-13945, 13977-14141, 14179-14198, 14267-14286, 14397-14423, 14441-14460, 14494-14513, 14494-14543, 14524-14543, 14601-14650, 14670-14700, 14675-14700, 14801-14828, 14877-14912, 14877-14915, 14877-14973, 14916-14943, 14916-14973, 14925-14951, 14934-14963, 14946-14973, 14979-14998, 15254-15280, 15254-15328, 15264-15290, 15279-15305, 15291-15318, 15292-15319, 15293-15320, 15294-15321, 15294-15321, 15295-15322, 15296-15323, 15297-15323, 15298-15323, 15299-15323, 15300-15323, 15301-15328, 15330-15355, 15330-15490, 15339-15366, 15358-15490, 16134-16153, 16668-16687, 17267-17286, 18377-18427, 18561-18580, 18591-18618, 18591-18646, 18591-18668, 18695-18746, 18705-18730, 18709-18736, 18719-18746, 19203-20080, 19931-19952, 19954-19981, 19964-19990, 19973-19999, 19982-20009, 19992-20016, 20016-20042, 20025-20052, 20036-20062, 20045-20070, 20100-20119, 20188-20207, 20624-20650, 20624-20759, 20629-20804, 20633-20660, 20635-20781, 20643-20662, 20657-20676, 20670-20697, 20680-20706, 20683-20781, 20689-20715, 20698-20725, 20709-20736, 20717-20744, 20718-20745, 20719-20746, 20720-20747, 20721-20748, 20722-20749, 20727-20752, 20735-20759, 20762-21014, 20785-21014, 21082-21107, 21082-21152, 21091-21114, 21118-21144, 21127-21152, 21181-21209, 21181-21211, 21183-21211, 21481-21500, 21589-21608, 21692-21719, 22000-22227, 22096-22115, 22096-22223, 22096-22311, 22133-22160, 22133-22163, 22134-22161, 22135-22162, 22136-22163, 22137-22163, 22138-22163, 22189-22239, 22199-22226, 22199-22227, 22200-22227, 22201-22228, 22202-22229, 22203-22230, 22204-22231, 22205-22232, 22206-22233, 22207-22234, 22208-22235, 22209-22236, 22210-22236, 22210-22239, 22211-22236, 22212-22239, 22292-22311, 23985-24054, 24035-24134, 24095-24121, 24858-24877, 24907-24926, 25413-25432, 25994-26013, 26112-26139, 26112-26161, 26112-27303, 26113-26140, 26114-26141, 26115-26141, 26116-26141, 26117-26141, 26117-26475, 26118-26141, 26120-26141, 26132-26151, 26142-26161, 26217-26241, 26311-26335, 26389-26432, 26456-26576, 26635-26662, 26707-26734, 26707-26736, 26790-26820, 27034-27263, 27279-27303, 또는 27350-27376 동일 길이 부분에 상보적인 적어도 8개의 인접한 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 2에 적어도 90% 상보적인 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제96항에 있어서, 동물은 고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환력, 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 초기 개시 관상동맥질환, 관상동맥질환에 대한 하나 이상의 위험 인자, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 동맥경화증, 상승된 ApoB, 상승된 콜레스테롤, 상승된 LDL-콜레스테롤, 상승된 VLDL-콜레스테롤, 상승된 IDL-콜레스테롤, 또는 상승된 비-HDL 콜레스테롤을 가진 방법.
제112항에 있어서, 상승된 LDL-콜레스테롤 레벨은 적어도 약 100 mg/dL, 130 mg/dL, 160 mg/dL, 또는 190 mg/dL의 목표 레벨 이상인 방법.
제112항에 있어서, 동물에게 화합물을 투여하는 것은 LDL-콜레스테롤 레벨을 감소시키는 방법.
제114항에 있어서, 화합물을 투여한 결과는 LDL-콜레스테롤 레벨이 적어도 약 190 mg/dL, 160 mg/dL, 130 mg/dL, 100 mg/dL, 70 mg/dL, 또는 50 mg/dL의 목표 레벨 아래인 방법 .
제112항에 있어서, 하나 이상의 위험 인자는 나이, 흡연, 고혈압, 낮은 HDL-콜레스테롤, 및 초기 관상동맥질환의 가족력으로부터 선택된 방법.
제112항에 있어서, 지질 저하 요법에서 LDL-콜레스테롤 목표 레벨이 되는 것을 실패한 동물은 추천 요법, 요법의 체험된 부작용, 또는 이들의 어떠한 조합에도 순응하지 않는 방법.
제117항에 있어서, 지질 저하 요법은 스타틴인 방법.
제117항에 있어서, 지질 저하 요법은 에제티미베인 방법.
제96항에 있어서, 투여의 결과는 ApoB, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤, Lp(a), 작은 LDL-입자, 작은 VLDL-입자, 비-HDL-콜레스테롤, 간 중성지방 레벨, 혈청 중성지방, 혈청 포스포리피드, 또는 이들의 어떠한 조합의 감소인 방법.
제120항에 있어서, ApoB 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제121항에 있어서, ApoB 감소는 10% 내지 80% 사이, 20% 내지 70% 사이, 30% 내지 60% 사이, 또는 30% 내지 70% 사이인 방법.
제120항에 있어서, LDL-콜레스테롤 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제120항에 있어서, VLDL-콜레스테롤 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제120항에 있어서, Lp(a) 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제120항에 있어서, 작은 LDL-입자 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제120항에 있어서, 작은 VLDL-입자 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제120항에 있어서, 비-HDL-콜레스테롤 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제120항에 있어서, 간 중성지방 레벨 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제120항에 있어서, 약학적 조성물 투여의 결과는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%의 혈청 중성지방 감소인 방법.
제120항에 있어서, 약학적 조성물 투여의 결과는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%의 혈청 포스포리피드 감소인 방법.
제120항 또는 제131항에 있어서, 혈청 포스포리피드는 산화된 혈청 포스포리피드인 방법.
제96항에 있어서, 투여의 결과는 감소된 관상동맥질환 위험, 또는 동맥경화증 진행의 늦춤, 멈춤 또는 방지, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법.
제96항에 있어서, 투여의 결과는 인간의 향상된 심장혈관인 방법.
제134항에 있어서, 향상된 심장 혈관 결과는 향상된 경동맥 내중막 두께, 향상된 아테롬 두께, 증가된 HDL-콜레스테롤, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법.
제96항에 있어서, 투여는 간 지방증을 개선시키고, 투여의 결과는 지질저하, 향상된 LDL/HDL 비율, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, SEQ ID NO: 3의 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824의 동일 길이 부분에 상보적인 적어도 8개의 인접한 핵염기들로 이루어진 부분을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 3에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제137항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3에 적어도 95% 상보적인 화합물.
제138항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3에 100% 상보적인 화합물.
제137항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3의 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 3에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제138항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3의 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 3에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제139항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3의 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 3에 적어도 90% 상보적인 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 SEQ ID NO: 3의 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824의 동일 길이 부분에 완전히 상보적인 적어도 8 인접한 핵염기들의 부분을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 3에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제143항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3에 적어도 95% 상보적인 화합물.
제143항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3에 100% 상보적인 화합물.
제143항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3의 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 3에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제144항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3의 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 3에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제145항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 SEQ ID NO: 3의 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824 내에서만 혼성화하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 3에 적어도 90% 상보적인 화합물.
제137항에 있어서, 단일 가닥의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물.
제149항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 화합물.
제137항에 있어서, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 화합물.
제151항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는 화합물.
제152항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 당은 바이사이클릭 당인 화합물.
제153항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 당은 2’-O-메톡시에틸을 포함하는 화합물.
제151항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함하는 화합물.
제155항에 있어서, 변형된 핵염기는 5-메틸시토신인 화합물.
제137항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고, 하기 갭 분절은 5’ 날개 분절 및 3’ 날개 분절 사이에 위치되고, 각 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는 화합물:
연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5’ 날개 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3’ 날개 분절.
제157항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고, 갭 분절은 5’ 날개 분절 및 3’ 날개 분절 사이에 위치되고, 각 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 2’-O-메톡시에틸 당을 포함하고, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 결합인 화합물:
10 연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
5 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5’ 날개 분절; 및
5 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3’ 날개 분절;
제157항에 있어서, 안티센스 화합물은 하기로 이루어진 키메릭 올리고뉴클레오타이드이고, 5’ 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 당 변형된 뉴클레오사이드이고, 3’ 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 당 변형된 뉴클레오사이드이고, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 화합물:
10 내지 18 연결된 2’-데옥시뉴클레오사이드로부터 이루어진 갭 분절;
1 내지 5 연결된 뉴클레오사이드들로부터 이루어진 5’ 날개 분절; 및
1 내지 5 연결된 뉴클레오사이드들로부터 이루어진 3’ 날개 분절.
제137항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 화합물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 SEQ ID NO: 3의 나열된 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824 핵염기 서열 중으로부터 선택된 핵염기 서열의 적어도 8개의 인접한 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 조성물 또는 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제.
제161항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드인 조성물.
제161항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 조성물.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 SEQ ID NO: 3의 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824의 동일 길이 부분에 상보적인 적어도 8개의 인접한 핵염기들로 이루어진 부분을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 3에 적어도 90% 상보적인 방법.
제164항에 있어서, 동물은 인간인 방법.
제165항에 있어서, 화합물을 투여하는 것은 진행을 느리게 하거나, 및/또는 고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 초기 개시 관상동맥질환, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 동맥경화증을 개선하거나, 심장혈관의 결과를 향상시키거나, 이들의 어떠한 조합인 방법.
제164항에 있어서, 화합물 및 적어도 하나의 추가적 요법을 동시 투여하는 것을 포함하는 방법.
제167항에 있어서, 화합물 및 추가적 요법은 함께 투여되는 방법.
제167항에 있어서, 화합물 및 추가적 요법은 동일한 제형으로 투여되는 방법.
제167항에 있어서, 화합물 및 추가적 요법은 지질 저하 요법인 방법.
제170항에 있어서, 지질 저하 요법은 치료적 생활방식의 변화, HMG-CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, MTP 저해제, ApoB를 표적하는 안티센스 화합물, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법.
제171항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 또는 심바스타틴인 방법.
제171항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티미베인 방법.
제 71항에 있어서, 추가적 지질 저하 요법은 시미바스타틴인 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 에제티미베인 콜레스테롤 흡수 저해제를 포함하는 방법.
제171항에 있어서, 안티센스 화합물은 ISIS 301012인 방법.
제164항에 있어서, 상기 투여는 비경구 투여인 방법.
제176항에 있어서, 비경구 투여는 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 방법.
제164항에 있어서, 투여는 경구 투여를 포함하는 방법.
고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환, 초기 개시 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 동맥경화증, 상승된 ApoB, 상승된 콜레스테롤, 상승된 LDL-콜레스테롤, 상승된 VLDL-콜레스테롤, 또는 상승된 비-HDL 콜레스테롤을 가진 인간에게, 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 SEQ ID NO: 3의 220-253, 290-321, 377-419, 451-615, 653-672, 741-760, 871-897, 915-934, 968-1017, 1075-1124, 1075-1174, 1144-1174, 1275-1302, 1315-1341, 1351-1389, 1351-1447, 1365-1439, 1390-1417, 1390-1429, 1390-1439, 1399-1425, 1408-1435, 1420-1447, 1453-1482, 1490-1516, 1490-1564, 1500-1526, 1515-1541, 1527-1553, 1527-1554, 1528-1554, 1529-1555, 1529-1556, 1530-1556, 1530-1557, 1531-1557, 1532-1558, 1533-1559, 1534-1559, 1535-1559, 1536-1559, 1537-1564, 1566-1602, 1566-1681, 1606-1626, 1618-1645, 1626-1653, 1684-1703, 1730-1781, 1740-1767, 1749-1775, 1758-1781, 1820-1847, 1820-1877, 1822-2198, 1830-1856, 1839-1865, 1840-1867, 1898-1924, 1898-2035, 1903-2127, 1907-1934, 1911-1938, 1946-1971, 1954-1980, 1959-2035, 1959-2057, 1963-1988, 1967-2035, 1972-1999, 1982-2008, 1991-2018, 1993-2019, 1995-2022, 1996-2023, 1997-2024, 1998-2025, 1999-2025, 2000-2025, 2009-2035, 2038-2139, 2061-2139, 2073-2099, 2078-2104, 2105-2131, 2112-2139, 2168-2198, 2170-2177, 2245-2284, 2295-2394, 2355-2381, 2355-2394, 2405-2461, 2560-2587, 2560-2609, 2561-2588, 2562-2589, 2563-2589, 2564-2589, 2565-2589, 2566-2589, 2567-2589, 2568-2589, 2665-2689, 2759-2783, 2837-2880, 2904-2923, 3005-3024, 3005-3174, 3083-3110, 3155-3184, 3238-3268, 3482-3711, 3727-3751, 또는 3798-3824 동일 길이 부분에 상보적인 적어도 8개의 인접한 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하고 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NO: 3에 적어도 90% 상보적인 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제164항에 있어서, 동물은 고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환력, 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 초기 개시 관상동맥질환, 관상동맥질환에 대한 하나 이상의 위험 인자, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 동맥경화증, 상승된 ApoB, 상승된 콜레스테롤, 상승된 LDL-콜레스테롤, 상승된 VLDL-콜레스테롤, 상승된 IDL-콜레스테롤, 또는 상승된 비-HDL 콜레스테롤을 가진 방법.
제180항에 있어서, 상승된 LDL-콜레스테롤 레벨은 적어도 약 100 mg/dL, 130 mg/dL, 160 mg/dL, 또는 190 mg/dL의 목표 레벨 이상인 방법.
제180항에 있어서, 동물에게 화합물을 투여하는 것은 LDL-콜레스테롤 레벨을 감소시키는 방법.
제182항에 있어서, 화합물을 투여한 결과는 LDL-콜레스테롤 레벨이 적어도 약 190 mg/dL, 160 mg/dL, 130 mg/dL, 100 mg/dL, 70 mg/dL, 또는 50 mg/dL의 목표 레벨 아래인 방법 .
제180항에 있어서, 하나 이상의 위험 인자는 나이, 흡연, 고혈압, 낮은 HDL-콜레스테롤, 및 관상동맥질환의 가족력으로부터 선택된 방법.
제180항에 있어서, 지질 저하 요법에서 LDL-콜레스테롤 목표 레벨이 되는 것을 실패한 동물은 추천 요법, 요법의 체험된 부작용, 또는 이들의 어떠한 조합에도 순응하지 않는 방법.
제185항에 있어서, 지질 저하 요법은 스타틴인 방법.
제185항에 있어서, 지질 저하 요법은 에제티미베인 방법.
제164항에 있어서, 투여의 결과는 ApoB, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤, Lp(a), 작은 LDL-입자, 작은 VLDL-입자, 비-HDL-콜레스테롤, 간 중성지방 레벨, 혈청 중성지방, 혈청 포스포리피드, 또는 이들의 어떠한 조합의 감소인 방법.
제188항에 있어서, ApoB 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제189항에 있어서, ApoB 감소는 10% 내지 80% 사이, 20% 내지 70% 사이, 30% 내지 60% 사이, 또는 30% 내지 70% 사이인 방법.
제188항에 있어서, LDL-콜레스테롤 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제188항에 있어서, VLDL-콜레스테롤 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제188항에 있어서, Lp(a) 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제188항에 있어서, 작은 LDL-입자 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제188항에 있어서, 작은 VLDL-입자 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제188항에 있어서, 비-HDL-콜레스테롤 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제188항에 있어서, 간 중성지방 레벨 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제188항에 있어서, 약학적 조성물 투여의 결과는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%의 혈청 중성지방 감소인 방법.
제188항에 있어서, 약학적 조성물 투여의 결과는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%의 혈청 포스포리피드 감소인 방법.
제188항 또는 제199항에 있어서, 혈청 포스포리피드는 산화된 혈청 포스포리피드인 방법.
제164항에 있어서, 투여의 결과는 감소된 관상동맥질환 위험, 또는 동맥경화증 진행의 늦춤, 멈춤 또는 방지, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법.
제164항에 있어서, 투여의 결과는 인간의 향상된 심장혈관인 방법.
제202항에 있어서, 향상된 심장 혈관 결과는 향상된 경동맥 내중막 두께, 향상된 아테롬 두께, 증가된 HDL-콜레스테롤, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법
제164항에 있어서, 투여는 간 지방증을 개선시키고, 투여의 결과는 지질저하, 향상된 LDL/HDL 비율, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법.
12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 SEQ ID NOs: 4-457에서 나열된 핵염기 서열 중으로부터 선택된 핵염기 서열의 적어도 12 인접한 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
제205항에 있어서, 단일 가닥 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 화합물.
제206항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NOs: 1-3에 기재된 핵산 서열 중으로부터 선택된 인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 서열에 80% 상보적인 화합물.
제206항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NOs: 1-3에 기재된 핵산 서열 중으로부터 선택된 인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 서열에 85% 상보적인 화합물.
제206항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NOs: 1-3에 기재된 핵산 서열 중으로부터 선택된 인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 서열에 90% 상보적인 화합물.
제206항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NOs: 1-3에 기재된 핵산 서열 중으로부터 선택된 인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 서열에 95% 상보적인 화합물.
제206항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NOs: 1-3에 기재된 핵산 서열 중으로부터 선택된 인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 서열에 99% 상보적인 화합물.
제206항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 SEQ ID NOs: 1-3에 기재된 핵산 서열 중으로부터 선택된 인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 서열에 100% 상보적인 화합물.
제206항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 화합물.
제213항에 있어서, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 화합물.
제206항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는 화합물.
제215항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 당은 바이사이클릭 당인 화합물.
제215항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 당은 2’-O-메톡시에틸을 포함하는 화합물.
제206항에 있어서, 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함하는 화합물.
제218항에 있어서, 변형된 핵염기는 5-메틸시토신인 화합물.
제205항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고, 하기 갭 분절은 5’ 날개 분절 및 3’ 날개 분절 사이에 위치되고, 각 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는 화합물:
연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5’ 날개 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3’ 날개 분절.
제220항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고, 갭 분절은 5’ 날개 분절 및 3’ 날개 분절 사이에 위치되고, 각 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 2’-O-메톡시에틸 당을 포함하고, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 결합인 화합물:
10 연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
5 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5’ 날개 분절; 및
5 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3’ 날개 분절.
제220항에 있어서, 안티센스 화합물은 하기로 이루어진 키메릭 올리고뉴클레오타이드이고, 5’ 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 당 변형된 뉴클레오사이드이고, 3’ 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 당 변형된 뉴클레오사이드이고, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 화합물:
10 내지 18 연결된 2’-데옥시뉴클레오사이드로부터 이루어진 갭 분절;
1 내지 5 연결된 뉴클레오사이드들로부터 이루어진 5’ 날개분절; 및
1 내지 5 연결된 뉴클레오사이드들로부터 이루어진 3’ 날개 분절.
제206항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 화합물.
12 내지 30 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 SEQ ID NOs: 4-457에 나열된 핵염기 서열 중으로부터 선택된 핵염기 서열의 적어도 12 인접한 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 조성물 또는 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제.
제224항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드인 조성물.
제224항에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 조성물.
12 내지 30 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어지고 SEQ ID NOs: 4-457에 나열된 핵염기 서열 중으로부터 선택된 핵염기 서열의 적어도 12 인접한 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 가진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제227항에 있어서, 동물은 사람인 방법.
제228항에 있어서, 화합물을 투여하는 것은 진행을 느리게 하거나, 및/또는 고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 초기 개시 관상동맥질환, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 동맥경화증을 개선하거나, 심장혈관의 결과를 향상시키거나, 이들의 어떠한 조합인 방법.
제228항에 있어서, 화합물 및 적어도 하나의 추가적 요법을 동시 투여하는 것을 포함하는 방법.
제230항에 있어서, 화합물 및 추가적 요법은 함께 투여되는 방법.
제230항에 있어서, 화합물 및 추가적 요법은 동일한 제형으로 투여되는 방법.
제230항에 있어서, 화합물 및 추가적 요법은 지질 저하 요법인 방법.
제233항에 있어서, 지질 저하 요법은 치료적 생활방식의 변화, HMG-CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, MTP 저해제, ApoB를 표적하는 안티센스 화합물, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법.
제234항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 또는 심바스타틴인 방법.
제234항에 있어서, 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티미베인 방법.
제234항에 있어서, 안티센스 화합물은 ISIS 301012인 방법.
제227항에 있어서, 상기 투여는 비경구 투여인 방법..
제228항에 있어서, 비경구 투여는 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 방법.
제227항에 있어서, 투여는 경구 투여를 포함하는 방법.
제227항에 있어서, 동물은 고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환력, 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 초기 개시 관상동맥질환, 관상동맥질환에 대한 하나 이상의 위험인자, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 동맥경화증, 상승된 ApoB, 상승된 콜레스테롤, 상승된 LDL-콜레스테롤, 상승된 VLDL-콜레스테롤, 상승된 LDL-콜레스테롤, 상승된 비-HDL 콜레스테롤, 또는 이들의 어떠한 조합을 가진 방법.
제241항에 있어서, 상승된 LDL-콜레스테롤 레벨은 적어도 약 100 mg/dL, 적어도 130 mg/dL, 적어도 160 mg/dL, 또는 적어도 190 mg/dL의 목표 레벨 이상인 방법.
제241항에 있어서, 하나 이상의 위험 인자는 나이, 흡연, 고혈압, 낮은 HDL-콜레스테롤, 및 초기 관상동맥질환의 가족력으로부터 선택된 방법.
제227항에 있어서, 지질 저하 요법에서 LDL-콜레스테롤 목표 레벨이 되는 것을 실패한 동물은 추천 요법, 요법의 체험된 부작용, 또는 이들의 어떠한 조합에도 순응하지 않는 방법.
제244항에 있어서, 지질 저하 요법은 스타틴 또는 에제티미베인 방법.
제227항에 있어서, 투여의 결과는 ApoB, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤, Lp(a), 작은 LDL-입자, 작은 VLDL-입자, 비-HDL-콜레스테롤, 간 중성지방 레벨, 혈청 중성지방, 혈청 포스포리피드, 또는 이들의 어떠한 조합의 감소인 방법.
제246항에 있어서, 화합물을 투여한 결과는 LDL-콜레스테롤 레벨이 적어도 약 190 mg/dL, 적어도 160 mg/dL, 적어도 130 mg/dL, 적어도 100 mg/dL, 70 mg/dL, 또는 50 mg/dL의 목표 레벨 아래인 방법.
제247항에 있어서, 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%인 방법.
제248항에 있어서, 감소는 10% 내지 80% 사이, 20% 내지 70% 사이, 30% 내지 60% 사이, 또는 30% 내지 70% 사이인 방법.
제246항에 있어서, 혈청 포스포리피드는 산화된 혈청 포스포리피드인 방법.
제229항에 있어서, 향상된 심장 혈관 결과는 향상된 경동맥 내중막 두께, 향상된 아테롬 두께, 증가된 HDL-콜레스테롤, 또는 이들의 어떠한 조합인 방법
제227항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 매일, 2일에 한번, 3일에 한번, 4일에 한번, 5일에 한번, 6일에 한번, 또는 7일에 한번 투여하는 것을 포함하는 방법.
제227항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물을 매주 한번, 2주에 한번, 3주에 한번, 또는 4주에 한번 투여하는 것을 포함하는 방법.
제227항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물을 매달 한번, 2달에 한번, 3달에 한번, 4달에 한번, 또는 6달에 한번 투여하는 것을 포함하는 방법.
제227항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 용량은 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 270, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 또는 800 mg인 방법.
제227항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 용량은 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 270, 280, 285, 290, 295, 또는 300 mg인 방법.
제227항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 용량은 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg인 방법.
제227항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 약 50 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 175 mg/ml, 약 200 mg/ml, 약 225 mg/ml, 또는 약 250 mg/ml의 안티센스 올리고뉴클레오타이드 농도를 포함하는 방법.
인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 분자를 표적하는 12 내지 30 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로 세포 또는 조직과 접촉시키는 것을 포함하는 인간 세포 또는 조직에서 PCSK9의 발현을 저해하는 방법.
인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 분자를 표적하는 12 내지 30 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을, 고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환력, 관상동맥질환, 초기 개시 관상동맥질환, 관상동맥질환에 대한 하나 이상의 위험 인자, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 상승된 ApoB, 상승된 콜레스테롤, 상승된 LDL-콜레스테롤, 상승된 VLDL-콜레스테롤, 상승된 ILDL-콜레스테롤, 상승된 비-HDL 콜레스테롤, 또는 이들의 어떠한 조합을 가진 인간에게 투여함에 의하여, 고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환력, 관상동맥질환, 초기 개시 관상동맥질환, 급성 관상동맥 증후군, 관상동맥질환에 대한 하나 이상의 위험 인자, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 상승된 ApoB, 상승된 콜레스테롤, 상승된 LDL-콜레스테롤, 상승된 VLDL-콜레스테롤, 상승된 LDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 상승된 비-HDL 콜레스테롤, 또는 이들의 어떠한 조합을 치료하는 방법.
제259항에 있어서, 치료 결과는 진행의 늦춤 및/또는 고콜레스테롤혈증, 다인성 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥질환력, 급성 관상동맥 증후군, 관상동맥질환, 초기 개시 관상동맥질환, 관상동맥질환에 대한 하나 이상의 위험 인자, II형 당뇨, 이상지질혈증을 가진 II형 당뇨, 간 지방증, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간 질병, 고중성지방혈증, 고지방산혈증, 고지질혈증, 대사성 증후군, 상승된 ApoB, 상승된 콜레스테롤, 상승된 LDL-콜레스테롤, 상승된 VLDL-콜레스테롤, 상승된 IDL-콜레스테롤, 동맥경화증, 상승된 비-HDL 콜레스테롤, 또는 이들의 어떠한 조합을 개선시키는 방법.
제259항에 있어서, 화합물은 SEQ ID NOs: 1-3에 나열된 핵산 서열 중으로부터 선택된 인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 서열에 80% 상보적인 방법.
제259항에 있어서, 화합물은 SEQ ID NOs: 1-3에 나열된 핵산 서열 중으로부터 선택된 인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 서열에 85% 상보적인 방법.
제259항에 있어서, 화합물은 SEQ ID NOs: 1-3에 나열된 핵산 서열 중으로부터 선택된 인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 서열에 90% 상보적인 방법.
제259항에 있어서, 화합물은 SEQ ID NOs: 1-3에 나열된 핵산 서열 중으로부터 선택된 인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 서열에 95% 상보적인 방법.
제259항에 있어서, 화합물은 SEQ ID NOs: 1-3에 나열된 핵산 서열 중으로부터 선택된 인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 서열에 99% 상보적인 방법.
제259항에 있어서, 화합물은 SEQ ID NOs: 1-3에 나열된 핵산 서열 중으로부터 선택된 인간 PCSK9을 부호화하는 핵산 서열에 100% 상보적인 방법.
제259항에 있어서, 화합물은 단일 가닥의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 방법.
제259항에 있어서, 화합물은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합을 포함하는 방법.
제269항에 있어서, 화합물에서 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 결합인 방법.
제259항에 있어서, 화합물은 변형된 당을 포함하는 방법.
제271항에 있어서, 변형된 당은 바이사이클릭 당인 방법.
제272항에 있어서, 변형된 당은 2’-O-메톡시에틸인 방법.
제259항에 있어서, 화합물의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함하는 방법.
제274항에 있어서, 변형된 핵염기는 5-메틸시토신인 방법.
제259항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고, 하기 갭 분절은 5’ 날개 분절 및 3’ 날개 분절 사이에 위치되고, 각 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함하는 방법:
연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5’ 날개 분절; 및
연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3’ 날개 분절.
제259항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고, 갭 분절은 5’ 날개 분절 및 3’ 날개 분절 사이에 위치되고, 각 날개 분절의 각 뉴클레오사이드는 2’-O-메톡시에틸 당을 포함하고, 각 뉴클레오사이드간 결합은 포스포로티오에이트 결합인 방법:
10 연결된 데옥시뉴클레오사이드로 이루어진 갭 분절;
5 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 5’ 날개 분절; 및
5 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 3’ 날개 분절.
제259항에 있어서,변형된 올리고뉴클레오타이드는 20 연결된 뉴클레오사이드들로 이루어진 방법.
제259항에 있어서, 투여는 비경구 투여인 방법.
제259항에 있어서, 비경구 투여는 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 방법.
제259항에 있어서, 투여는 경구 투여를 포함하는 방법.
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