KR20190062612A - Ｐｃｓｋ9에 대한 인간 항체를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Ｐｃｓｋ9에 대한 인간 항체를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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코린 하노텡
로렌스 베사크
우메시 초드하리
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사노피 바이오테크놀로지, 소시에떼 빠르 악씨옹 셍쁠리피에
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Abstract

본 발명은 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 약제학적 조성물, PCSK9-특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여에 의해, 바람직하게는 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-CoA 환원효소(HMG-CoA 환원효소)의 저해제의 추가 투여에 의해 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 PCSK9-특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포장 재료, PCSK9-특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 어떤 환자 그룹이 상기 항체 또는 단편으로 치료될 수 있는지, 어떤 환자 그룹이 상기 항체 또는 단편으로 치료받아서는 안되는지, 그리고 어떤 용량 요법이 이용되어야 하는지를 표기하는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하는 제조 물품에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 소정 질환 또는 병태의 치료를 위한 그리고 환자의 특정한 하위 그룹을 치료하기 위한 PCSK9-특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 시험하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＰＣＳＫ9에 대한 인간 항체를 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING HUMAN ANTIBODIES TO PCSK9}
본 발명은 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 바람직하게는 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-CoA 환원효소(HMG-CoA 환원효소)의 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PCSK9 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 주사 용액, 건조 제형 및 단위 투여형뿐만 아니라, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 (바람직하게는, HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용되는) 이들의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포장 재료, PCSK9 특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 어떠한 환자 집단이 상기 항체 또는 단편으로 치료될 수 있는지, 어떠한 환자 집단이 상기 항체 또는 단편으로 치료되어서는 안되는지 및 어떠한 용량 요법이 사용되어야 하는지를 나타내는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하는 제조 물품에 관한 것이다.
전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)은 분비성 서브틸라제 패밀리의 단백질 분해효소 K 하위 패밀리에 속하는 전구단백질 전환효소이다. 암호화된 단백질은, 소포체에서 자가 촉매적 분자 내 프로세싱을 거치는 가용성 지모겐으로서 합성된다. 증거는 혈액 순환에서 LDL 청소의 주요 경로인 간에서의 LDL 내포작용(endocytosis)을 매개하는 LDL 수용체의 분해를 PCSK9가 촉진함으로써 혈장 LDL 콜레스테롤을 증가시킨다고 시사한다. PCSK9 단백질의 구조는 PCSK9 단백질이 신호 서열을 가지고 있으며, 그 다음으로는 프로도메인, 3개의 보존 잔기(D186, H226 및 S386)를 함유한 촉매 도메인 및 C-말단 도메인을 가지고 있음을 보여준다. PCSK9 단백질은 소포체(ER)에서 자가 촉매적 개열(autocatalytic cleavage)을 거쳐, 14kDa 프로도메인과 60kDa의 촉매 단편을 생성하는 가용성의 74kDa 전구체로서 합성된다. 자가 촉매적 활성은 분비에 필요한 것으로 나타났다. 개열 후, 프로도메인은 촉매 도메인과 단단히 회합된 채로 남아 있다.
PCSK9에 대한 항체는 예를 들어, WO 제2008/057457호, WO 제2008/057458호, WO 제2008/057459호, WO 제2008/063382호, WO 제2008/125623호 및 US 제2008/0008697호에 기술되어 있다. 특별히 본 발명을 실현하기에 아주 적합한 항-PCSK9 항체는 US 제2010/0166768호 A1에 개시되어 있으며, 이의 내용은 전체가 참조로서 본원에 인용된다.
스타틴은 세계에서 가장 널리 사용되는 약물 중 하나이다. 스타틴은 일반적으로 우수한 안전성 프로파일을 나타내지만, (근육병증과 같은) 이미 낮은 비율의 원치 않는 부작용을 감소시킴으로써 안전성 프로파일을 더 최적화하는 것이 바람직하다.
스타틴과 같은 지질저하제의 폭넓은 이용가능성에도 불구하고, 1999년과 2006년 사이, 미국에서 고콜레스테롤혈증을 치료한 전체 성인 환자의 대략 30%는 권장된 LDL-C 목표를 달성하는데 실패했다. 이렇게 된 이유로 치료법 준수 불량, 약물-저항성/내성, 및 유해 사건 발생 비율과 용량 증가 사이의 정적 상관관계를 들 수 있다. 더구나, 가장 효과적인 지질강하제는 오로지 LDL-C 수준을 55%까지만 감소시킬 수 있으므로, 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들과 같은, LDL-C의 상당한 감소를 필요로 하는 환자에서의 목표 달성률은 종종 기대되는 것보다 상당히 낮다. 따라서, 이들 환자에서 목표 달성률을 개선하기 위해서는 더욱 효과적인 지질강하제 및 치료 요법이 필요하다.
매우 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 항-PCSK9 항체 또는 이의 단편을 특정 용량 요법으로 및/또는 특정 환자 그룹에게 투여시, 스타틴의 LDL 콜레스테롤 저하 활성을 증가시킴을 발견했다.
따라서, 항-PCSK9 항체 또는 이의 단편의 공동 투여는 스타틴 치료법의 효능을 강화하고, 스타틴 용량의 감소를 허용하여, 원치 않는 부작용을 줄인다.
뿐만 아니라, 본 발명의 발명자들은 특정 용량 요법의 항-PCSK9 항체 및/또는 스타틴이 다른 것들보다 LDL 콜레스테롤 수준을 감소시키는데 더 적합하다는 점을 발견했다. 또한, 본 발명자들은 환자들의 일부 하위 그룹은 항-PCSK9 항체 또는 이의 단편 및/또는 스타틴을 이용한 치료로 다른 이들보다 더 많은 혜택을 본다는 점도 발견했다. 나아가, 본 발명자들은 항-PCSK9 항체 또는 이의 단편 및/또는 스타틴을 이용한 치료가 환자들 중 일부 하위 그룹에는 사용이 금지된다는 점을 발견했다.
위의 개요가 반드시 본 발명에 의해 해결된 모든 문제를 기술하는 것은 아니다.
본 발명의 요약
제1 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 것이다.
제2 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 바람직하게는 1ml 용적당 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 40mg 내지 약 200mg 또는 약 50 내지 약 200mg, 예를 들면, 약 40mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg 또는 약 200mg 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은, 주사 용액에 관한 것이다.
제3 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 바람직하게는 용량당 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 40mg 내지 약 500mg, 50 내지 약 500mg, 약 50 내지 약 400, 약 50 내지 약 300, 예를 들면, 약 40mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg 또는 약 500mg, 그리고 더욱 바람직하게는 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 약 150mg, 약 200mg 또는 약 300mg 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은, 건조 제형에 관한 것이다.
제4 양상에서, 본 발명은 제19 양상에 따른 약제학적 조성물 중 하나에 포함된 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
제5 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 조성물을 포함하는 단위 투여형을 대상으로 한다.
제6 양상에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물, 본 발명의 액체 제형 또는 본 발명의 건조 제형, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 본 발명의 하나 이상의 단위 투여형 및 용기 또는 패키지를 포함하는 제조 물품에 관한 것이다.
제7 양상에서, 본 발명은 PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 제7 양상의 다음 실시형태에서 예를 들면, 일정한 의학적 요법 "..에 이용되는 항체" 또는 "...에 이용되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편"으로 지칭되는 경우, 이러한 지칭은 본 발명의 약제학적 조성물 각각의 이용에도 또한 적용된다.
제8 양상에서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 선택적으로 HMG-CoA 환원효소 저해제를 하나 이상의 약제학적 부형제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 예를 들면, 제19 양상에 따른, 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제9 양상에서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 단편의 하나 이상의 용량 및 선택적으로 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 액체 제형 또는 건조 제형의 양을 측정하는 단계 및 그것들을 인간 및/또는 동물에 투여하기 위한 단일 용량에 적합한 물리적으로 구분되는 단위들로 맞추는 단계를 포함하는, 본 발명의 단위 투여형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제10 양상에서, 본 발명은 용기 내에 본 발명의 항체, 액체 제형, 건조 제형의 약제학적 조성물, 또는 하나 이상의 단위 투여형을 선택적으로 다음의 라벨, 사용 설명서, 응용 장치 중 하나 이상과 함께 포장하는 단계를 포함하는 본 발명의 제조 물품을 제조 또는 조립하는 방법에 관한 것이다.
제11 양상에서, 본 발명은,
인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계[이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 5mg 내지 500mg 범위의 용량으로 투여된다], 및
치료량의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 상기 대상자에게 투여하는 단계[이때, HMG-CoA 환원효소 저해제는 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여되는 단계를 포함하는, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
제12 양상에서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위해 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 시험하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은:
선택된 환자 집단을 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료하는 단계[이때, 상기 집단의 각 환자는 100mg/dL를 초과하는 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 갖는다]; 및
환자 집단에서 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편 투여 전 및 후의 LDL-C 수준을 측정하여 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 측정하는 단계[이때, 환자 집단의 적어도 75%에서 투약 전 수준에 비해 적어도 25%의 LDL-C 수준의 감소가 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자 집단에서 상기 질환 또는 병태의 치료에 효능이 있음을 나타낸다]를 포함한다.
제13 양상에서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증, 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위해 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 효능을 시험하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은;
선택된 환자 집단을 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료하기 위해 이용된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 측정하는 단계[이때, 상기 집단의 각 환자는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편 투여 전 및 투여 후에 환자 집단에서 LDL-C 수준을 측정함으로써 100mg/dL를 초과하는 LDL-C 수준을 가지며, 환자 집단의 적어도 75%에서 투약 전 수준에 비해 적어도 25%의 LDL-C 수준의 감소가 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자 집단에서 상기 질환 또는 병태의 치료에 효능이 있음을 나타낸다]를 포함한다.
제14 양상에서, 본 발명은 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편("본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체"절 참조)을 포함하는 패키지 및 라벨에 관한 것이다.
제15 양상에서, 본 발명은,
인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계[이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 5mg 내지 500mg 범위의 용량으로 투여된다], 및
HMG-CoA 환원효소 저해제의 치료량을 상기 대상자에게 투여하는 단계[이때, HMG-CoA 환원효소 저해제는 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여된다]를 포함하는, 혈액 내의 LDL 수준을 조절하는 방법에 관한 것이다.
제16 양상에서, 본 발명은,
인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계[이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 5mg 내지 500mg 범위의 용량으로 투여된다], 및
HMG-CoA 환원효소 저해제의 치료량을 상기 대상자에게 투여하는 단계[이때, HMG-CoA 환원효소 저해제는 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여된다]를 포함하는, 혈액 내에서 (지속적으로) 증가된 LDL 수준의 효과를 예방하는 방법에 관한 것이다.
제17 양상에서, 본 발명은,
(a) PCSK9에 특이적으로 결합하는 화합물, 바람직하게는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상자에게 투여하는 단계, 및
(b) 혈액 내에서 PCSK9 중 어느 분획이 (a) 단계의 화합물에 부착되는지를 측정하는 단계를 포함하는, 약제학적 화합물이 PCSK9 활성 또는 발현이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 경감, 개선, 저해, 또는 예방하기 위해 이용가능한지 여부를 측정하는 방법에 관한 것이다.
제18 양상에서, 본 발명은
인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로,
이때, 이를 필요로 하는 대상자는 하나 이상의 다음과 같은 대상자 그룹에 속한다: (i) 적어도 100mg/dL의 혈청 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 가지는 대상자; (ii) 40mg/dL 미만의 혈청 HDL-C 수준을 가지는 대상자; (iii) 적어도 200mg/dL의 혈청 콜레스테롤 수준을 가지는 대상자; (iv) 적어도 150mg/dL의 혈청 트리아실글리세롤 수준을 가지는 대상자, 이때, 상기 트리아실글리세롤 수준은 적어도 8시간의 단식 후에 측정된다; (v) 적어도 35세인 대상자; (vi) 75세 미만의 대상자; (vii) 25 이상의 BMI를 가지는 대상자; (viii) 남성 대상자; (ix) 여성 대상자; (x) 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 투약 전 수준에 비해 적어도 30mg/dL의 혈청 LDL-C 수준의 감소로 이어지는 대상자; 또는 (xi) 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 투약 전 수준에 비해 혈청 LDL-C 수준의 적어도 20% 감소로 이어지는 대상자.
제19 양상에서, 본 발명은 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로,
이때, 이를 필요로 하는 대상자는 하나 이상의 다음과 같은 대상자 그룹에 속하지 않는다: (i) 흡연자; (ii) 70세 이상인 사람; (iii) 고혈압이 있는 사람; (iv) 임신 중인 여성; (v) 임신 시도중인 여성; (vi) 모유 수유 중인 여성; (vii) 간에 영향을 미치는 질환을 앓고 있거나 앓았던 사람; (viii) 간 기능에 대해 임의의 설명되지 않은 비정상적인 혈액 검사를 받은 사람; (ix) 과량의 알코올 섭취자; (x) 신장 문제가 있는 사람; (xi) 갑상선 기능 저하증을 앓는 사람; (xii) 근육 장애가 있는 사람; (xiii) 지질 저하 약물 치료 중 이전의 근육 문제에 부딪힌 사람; (xiv) 호흡에 심각한 문제가 있는 사람; (xv) 하나 이상의 다음과 같은 약물을 복용하는 사람: 면역 체계가 작용하는 방식을 변경하는 약물(예를 들면, 시클로스포린 또는 항히스타민제), 항생제 또는 항진균제(예를 들면, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리팜피신, 푸시딘산), 지질 수준을 조절하는 약물(예를 들면, 겜피브로질, 콜레스티폴), 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬), 심장 박동을 조절하는 약물(디곡신, 아미오다론), HIV 치료에 사용되는 단백질 분해효소 저해제(예를 들면, 넬피나비르), 와파린, 경구 피임약, 제산제 또는 세인트 존스 워트(St. John's Wort); 또는 (xvi) 하루에 0.1L를 초과하여 자몽 주스를 마시는 사람; (xvii) 40을 초과하는 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람; (xviii) 18 미만의 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람; (xix) 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람; (xx) B형 간염 또는 C형 간염에 양성인 사람; 또는 (xxi) 단일 클론 항체 치료법에 대해 공지의 감수성을 나타내는 사람.
제20 양상에서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위해 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 시험하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은,
선택된 환자 집단을 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료하는 단계[이때, 상기 집단의 각 환자는 100mg/dL를 초과하는 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 갖는다]; 및
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전 및 투여 후에 환자 집단에서 LDL-C 수준을 측정하여 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 측정하는 단계[이때, 환자 집단의 적어도 75%에서 투약 전 수준에 비해 적어도 25%의 LDL-C 수준의 감소가, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자 집단에서 상기 질환 또는 병태의 치료에 효능이 있음을 나타낸다]를 포함하며,
이때, 각 환자는 제30 양상에 인용된 것과 같은 하나 이상의 대상자 그룹에 속하는 방법에 관한 것이다.
제21 양상에서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위해 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 시험하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한, 선택된 환자 집단의 치료에 이용되었던 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 측정하는 단계[이때, 상기 집단의 각 환자는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전과 투여 후의 환자 집단에서 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 측정하여 100mg/dL을 초과하는 LDL-C 수준을 가지며, 이때, 환자 집단의 적어도 75%에서 투약 전 수준에 비해 적어도 25%의 LDL-C 수준의 감소가, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자 집단에서 상기 질환 또는 병태의 치료에 효능이 있음을 나타낸다]를 포함하며,
이때, 각 환자는 제30 양상에 인용된 것과 같은 하나 이상의 대상자 그룹에 속하는 방법에 관한 것이다.
제22 양상에서, 본 발명은 (a) 설치류를 제공하는 단계; (b) PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 상기 설치류에 투여하는 단계; (c) 시험용 화합물을 상기 설치류에 투여하는 단계; (d) 상기 설치류에서 시험용 화합물의 효과를 측정하는 단계[이때, 대조군 동물의 콜레스테롤 수준과 비교시, 상기 설치류에서의 콜레스테롤 수준의 저하는, 상기 시험용 화합물이 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 효과적임을 나타내고, 상기 대조군 동물은 상기 설치류와 동일한 종이며, 상기 대조군 동물은 상기 시험용 화합물을 시도한 적이 없었다]를 포함하는, 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 있어서의 화합물의 효능을 시험하는 방법에 관한 것이다.
제23 양상에서, 본 발명은 스타틴 치료법을 받는 대상자에서 LDL-C 저하 활성을 강화하는 방법으로, 상기 방법은 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 5mg 내지 약 500mg 범위 내의 용량으로 투여되어, 대상자의 스타틴 치료법의 LCL-C 저하 활성을 강화하는 방법에 관한 것이다.
제24 양상에서, 본 발명은 대상자에서 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 치료하기 위한 키트로서, (a) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 단위 투여형으로, 이때, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 5mg 내지 약 500mg 범위 내의 용량으로 존재하는 약제학적 단위 투여형; 및 (b) 사용 설명서가 있는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
제25 양상에서, 본 발명은 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상자를 치료하는 방법으로,
(a) 100mg/dL를 초과하는 혈액 LDL-C 수준을 나타내는 대상자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 상기 대상자에게 투여하여, 이를 필요로 하는 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
제26 양상에서, 본 발명은
(a) 100mg/dL를 초과하는 혈액 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 나타내는 대상자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 상기 대상자에게 투여하여, 이를 필요로 하는 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 개요가 반드시 본 발명의 모든 특징을 기술하는 것은 아니다. 다른 실시형태는 계속되는 발명의 상세한 기술의 검토로부터 명백해질 것이다.
도 1은 항-PCSK9 항체 316P로 치료시, 세 개의 환자 그룹의 베이스라인에 대한 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준의 감소 백분율을 나타낸다. 이러한 환자 그룹은 (1) 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH)이 있는 환자; (2) 식사시 그리고 안정적인 아토르바스타틴 치료시, 기타 형태의 원발성 고콜레스테롤혈증 (비 FH)이 있는 환자; 및 (3) 식사만 했을 때, 기타 형태의 원발성 고콜레스테롤혈증(비 FH)이 있는 환자이다. 항-PCSK9 항체 50mg 용량을 1일, 29일 및 43일에 피하로 투여하였다. 항체(50-mg-FH-no; 50-mg-FH-Yes; 50-mg-병용)를 받는 환자 그룹의 결과를 실선으로 나타내었고, 위약(PBO-FH-no; PBO-FH-Yes; PBO-병용)을 받는 환자의 결과는 점선으로 나타내었다.
도 2는 항-PCSK9 항체 316P로 치료시, 세 개의 환자 그룹의 베이스라인에 대한 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준의 감소 백분율을 나타낸다. 이러한 환자 그룹은 (1) 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH)이 있는 환자; (2) 식사시 그리고 안정적인 아토르바스타틴 치료시, 기타 형태의 원발성 고콜레스테롤혈증(비 FH)이 있는 환자; 및 (3) 식사만 했을 때, 기타 형태의 원발성 고콜레스테롤혈증(비 FH)이 있는 환자이다. 항-PCSK9 항체 100mg 용량을 1일, 29일 및 43일에 피하로 투여하였다. 항체(100-mg-FH-no; 100-mg-FH-Yes; 100-mg-병용)를 받는 환자 그룹의 결과를 실선으로 나타내었고, 위약(PBO-FH-no; PBO-FH-Yes; PBO-병용)을 받는 환자의 결과는 점선으로 나타내었다.
도 3은 항-PCSK9 항체 316P로 치료시, 세 개의 환자 그룹의 베이스라인에 대한 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준의 감소 백분율을 나타낸다. 이러한 환자 그룹은 (1) 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH)이 있는 환자; (2) 식사시 그리고 안정적인 아토르바스타틴 치료시, 기타 형태의 원발성 고콜레스테롤혈증(비 FH)이 있는 환자; 및 (3) 식사만 했을 때, 기타 형태의 원발성 고콜레스테롤혈증(비 FH)이 있는 환자이다. 항-PCSK9 항체 150mg 용량을 1일, 29일 및 43일에 피하로 투여하였다. 항체(150-mg-FH-no; 150-mg-FH-Yes; 150-mg-병용)를 받는 환자 그룹의 결과를 실선으로 나타내었고, 위약(PBO-FH-no; PBO-FH-Yes; PBO-병용)을 받는 환자의 결과는 점선으로 나타내었다.
도 4는 스크리닝 전 적어도 6주 동안 아토르바스타틴 이외의 지질 저하 치료 또는 10mg의 아토르바스타틴을 안정적인 용량이 아닌 상태로 받는 환자 또는 약물 치료를 받지 않은 환자 그룹에 대한 연구 2의 연구 설계를 나타낸다.
도 5는 스크리닝 전 적어도 6주 동안 안정적인 용량으로 아토르바스타틴 10mg을 받는 환자 그룹에 대한 연구 2의 연구 설계를 나타낸다.
도 6은 12주에 걸친 안정적인 아토르바스타틴 치료에서 항체 316P를 받는 연구 1의 환자들의 LDL-C 평균값의 분포 및 LOCF(last observation carried forward, 마지막 관측값 선행 대체법)을 나타낸다. 안정적인 용량의 아토르바스타틴(10mg, 20mg 또는 40mg) 치료를 받은 상승된 LDL-C(> 100mg/dL 또는 2.59mmol/L)를 나타내는 고콜레스테롤혈증 환자에서 항체 316P의 효능 및 안전성을 평가하기 위하여 연구를 설계하였다. 환자들이 이미 아토르바스타틴 치료(10mg, 20mg 또는 40mg)에 대해 안정화되어 있지 않았다면, 안정기(run-in period) 동안 그들을 안정화시켰다. 추가로 1주 후에, 환자들을 중심 무작위적으로 IVRS/IWRS를 통해 1:1:1:1:1:1의 비율로 6개의 치료 그룹(위약, 316P 50mg E2W, 316P 100mg E2W, 316P 150mg E2W, 316P 200mg E4W, 316P 300mg E4W) 중 하나로 정하고, 대략 12주 동안 이중 결합 방식으로 치료하였다. 무작위화 전에, 받은 아토르바스타틴 용량으로 무작위화를 층상화한다. 이중 결합 치료 기간 동안, 환자들은 연구 치료(316P 또는 위약)를 받기 위해 2주마다 현장으로 돌아갔다. 이중 결합 치료 기간에 이어, 8주의 계속 관리 기간이 이어졌다. 도 6에서 알 수 있듯이, 위약을 받는 환자 그룹을 제외한 모든 치료 그룹은 전체 연구 기간에 걸쳐 상당하고도 지속적인 LDL-C 수준의 감소를 나타냈다.
정의
본 발명을 아래에 상세히 기술하기 전에, 방법론, 프로토콜 및 시약은 달라질 수 있으므로, 본 발명은 본원에 기술된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약에 한정되지 않는다는 점을 이해하여야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정 실시형태를 기술하기 위한 목적만을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 의도한 것이 아니고, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한된다는 점도 이해하여야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 나타낸다.
바람직하게는, 본원에 사용된 용어는 "A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Kolbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland)에 기술된 바와 같이 정의된다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 이어지는 본 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)" 및 "포함한다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 그룹 또는 단계 그룹을 포함하되, 임의의 기타 정수 또는 단계 또는 정수 그룹 또는 단계 그룹을 배제하지 않는 것을 암시하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서 본문 전반에 걸쳐 몇몇 문서(예를 들어, 특허, 특허 출원, 과학 출판물, 제조업자의 사양서, 설명서, GenBank 수탁번호 서열 제출서 등)가 인용되어 있다. 본원에 있는 어느 것도 본 발명이 이전의 발명에 의한 개시보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되지 않는다. 본원에 인용된 문서 일부는 "참조로 인용"됨을 특징으로 한다. 그렇게 인용된 참조의 정의 또는 교시와 본 명세서에 인용된 정의 또는 교시 사이에 충돌이 있을 경우, 본 명세서의 본문이 우선한다.
서열: 본원에 인용된 모든 서열은 첨부된 서열 목록에 개시되며, 이는 서열 목록 전체 내용 및 개시 내용과 함께, 본 명세서의 일부분이다.
용어 "약"은 수치와 연관지어 사용될 때 명시된 수치보다 5% 낮은 하한과 명시된 수치보다 5% 높은 상한 범위 내의 수치를 포함함을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형" 또는 "hPCSK9"은 서열번호 754에 나타낸 핵산 서열 및 서열번호 755의 아미노산 서열을 가지고 있는 hPCSK9, 또는 이의 생물학적 활성 단편을 지칭한다.
용어 "특이적으로 결합한다", "특이적 결합" 등은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 항원과 생리적 조건 하에서 상대적으로 안정적인 복합체를 형성함을 의미한다. 특이적 결합은 적어도 약 1x10-6M 이하의 평형 해리 상수를 특징으로 할 수 있다(예를 들면, 더 작은 KD는 더 단단한 결합을 나타낸다). 두 개의 분자가 특이적으로 결합하는지를 측정하는 방법은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 그러나 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종으로부터 유래한 PCSK9 분자들과 같은 다른 항원에 대해 교차반응성을 나타낼 수 있다. 게다가, hPCSK9 및 하나 이상의 추가적인 항원에 결합하는 다중특이적 항체(예를 들면, 이중특이적)는 그럼에도 불구하고 본원에 사용된 것과 같은, hPCSK9와 "특이적으로 결합하는" 항체이다.
본원에 사용된 용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭하고자 한 것이다. 평형 해리 상수는 전형적으로 "mol/L"("M"으로 약칭)으로 측정된다.
용어 "느린 해리 속도(slow off rate)", "Koff" 또는 "kd"는 표면 플라즈몬 공명, 예를 들면, 비아코어(BIACORE™)에 의해 측정시, 1 x 10-3s-1 이하, 바람직하게는 1 x 10-4s-1 이하의 속도 상수로 hPCSK9로부터 해리하는 항체를 의미한다.
용어 "고친화도" 항체는 표면 플라즈몬 공명, 예를 들면, 비아코어 또는 용액 친화도(solution-affinity) ELISA에 의해 측정시, 적어도 10-10M, 바람직하게는 10-11M, 훨씬 더 바람직하게는 10-12M의 hPCSK9에 대한 결합 친화도를 나타내는 단일 클론 항체(mAb)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "표면 플라즈몬 공명"은 예를 들어, 비아코어 시스템(Pharmacia Biosensor AB, 스웨덴 웁살라 및 미국 뉴저지주 피스카터웨이)을 이용하여, 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도 변화를 검출함으로써, 실시간으로 생체 특이적 상호작용을 분석할 수 있게 하는 광학적 현상을 나타낸다.
항원성 결정기라고도 알려져 있는 "에피토프"는 면역 체계에 의해, 구체적으로는 항체, B 세포 또는 T 세포에 의해 인식되는 항원 영역이다. 본원에 사용된 "에피토프"는 본원에 기술된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 결합할 수 있는 항원의 부분이다. 이러한 문맥에서, 용어 "결합"은 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 "특이적 결합"에 관한 것이다. 에피토프는 보통 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 기 또는 술포닐 기와 같은 분자의 화학적으로 활성이 있는 표면 집단으로 이루어져 있으며, 특이적인 3차원 구조 특징 및/또는 특이적인 전하 특징을 나타낼 수 있다. 입체형태적 에피토프에 대한 결합은 변성 용매 존재 하에서 사라지지만, 비입체형태적 에피토프에 대한 결합은 그러하지 않다는 점에서 입체형태적 에피토프와 비입체형태적 에피토프가 구별될 수 있다.
"파라토프"는 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체의 부분이다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 네 개의 폴리펩티드 쇄인, 이황화 결합에 의해 서로 연결된 두 개의 중쇄(H)와 두 개의 경쇄(L)로 구성된 면역글로불린 분자를 나타내고자 한 것이다. 또한, 용어 "항체"는 항체의 모든 재조합 형태, 특히, 본원에 기술된 항체, 예를 들면, 원핵생물에서 발현된 항체, 글리코실화되지 않은 항체 및 아래에 기술된 것과 같은 임의의 항원 결합 항체 단편 및 유도체의 모든 재조합 형태를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역("HCVR" 또는 "VH") 및 (CH1, CH2 및 CH3 도메인으로 구성된) 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역("LCVR" 또는 "VL") 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. VH 영역과 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이라는 더 보존된 영역이 사이에 배치되어 있는, 상보성 결정 영역(CDR)라는 과가변성 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단으로부터 카르복시 말단까지 다음과 같은 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 배열된, 세 개의 CDR과 네 개의 FR로 구성된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역 체계의 다양한 세포(예를 들면, 효과기 세포) 및 전형적인 보체계의 제1 성분(C1q)를 포함하는, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
하나 이상의 CDR 잔기의 치환 또는 하나 이상의 CDR 잔기의 생략 또한 가능하다. 결합을 위해 하나 또는 두 개의 CDR이 생략될 수 있는 항체는 학술 문헌에 기술되어 있다. Padlan 등(1995 FASEB J. 9:133-139)은 발표된 측정 구조를 기초로 하여 항체와 이의 항원 사이의 접촉 영역을 분석하여, CDR 잔기의 약 1/5 내지 1/3만이 실제로 항원과 접촉한다는 결론을 내렸다. 또한, Padlan은 하나 또는 두 개의 CDR에 항원과 접촉하는 아미노산이 없는 다수의 항체를 발견했다(또한, Vajdos et al. 2002 J Mol Biol 320:415-428 참조).
항원과 접촉하지 않는 CDR 잔기는 이전의 연구를 기초로 하여 분자 모델링에 의해 및/또는 경험적으로 초티아(Chothia) CDR 외부에 있는 캐뱃(Kabat) CDR 영역으로부터 식별될 수 있다(예를 들어, CDRH2 내의 잔기 H60-H65는 종종 불필요하다). CDR 또는 이의 잔기(들)이 생략되면, 그것은 보통 다른 인간 항체 서열 또는 이러한 서열의 컨센서스 서열 내의 상응하는 위치를 차지하는 아미노산으로 치환된다. CDR 내의 치환 위치 및 치환될 아미노산 또한 경험적으로 선택될 수 있다. 경험적 치환은 보존적 또는 비보존적 치환일 수 있다.
본원에 사용된 용어인 항체의 "항원 결합 단편"(또는 간단히 "결합 부분")은 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있음이 밝혀졌다. 용어 항체의 "항원 결합 단편" 내에 포괄되는 결합 단편의 예로는 (i) VL, VH, CL 및 CH 도메인으로 이루어지는 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역의 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 두 개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 도메인과 CH 도메인으로 구성되는 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 팔의 VL 도메인과 VH 도메인으로 구성되는 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 구성되는 dAb 단편(Ward et al. (1989) Nature 341: 544-546); (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR), 및 (vii) 합성 링커에 의해 선택적으로 연결될 수 있는 둘 이상의 분리된 CDR의 조합을 포함한다. 뿐만 아니라, Fv 단편의 두 개의 도메인인 VL과 VH는 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, VL 영역과 VH 영역이 짝을 이루어 1가 분자(단일 쇄 Fv(scFv)로 알려져 있음; 예를 들면, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883 참조)를 형성하는 단일 단백질 쇄로 제조 가능하게 하는 합성 링커에 의해, 재조합 방법을 이용하여 두 도메인이 연결될 수 있다. 또한, 이러한 단일 쇄 항체도 항체의 "항원 결합 단편"이라는 용어 내에 포괄되도록 의도된다. 추가적인 예는 (i) 면역글로불린 힌지 영역 폴리펩티드에 융합되는 결합 도메인 폴리펩티드, (ii) 힌지 영역에 융합되는 면역글로불린 중쇄 CH2 불변 영역, 및 (iii) CH2 불변 영역에 융합되는 면역글로불린 중쇄 CH3 불변 영역을 포함하는, 결합 도메인 면역글로불린 융합 단백질이다. 결합 도메인 폴리펩티드는 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역일 수 있다. 결합 도메인 면역글로불린 융합 단백질은 US 제2003/0118592호 및 US 제2003/0133939호에 추가로 개시되어 있다. 이러한 항체 단편은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 종래의 기법을 이용하여 획득되며, 단편은 온전한 항체와 마찬가지 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다. "항원 결합 단편"의 추가적인 예는 소위 마이크로항체로서, 이는 단일 CDR로부터 유래된다. 예를 들어, Heap 등은 HIV-1의 gp120 외피 당단백질에 대하여 유도된 항체의 중쇄 CDR3로부터 유래된 17개 아미노산 잔기의 마이크로항체를 기술하고 있다(Heap CJ et al. (2005) J. Gen. Virol. 86:1791-1800). 다른 예로는, 바람직하게는 동족 프레임워크 영역에 의해, 서로 융합되는 둘 이상의 CDR 영역을 포함하는 작은 항체 모방체(mimetic)를 포함한다. 동족 VH FR2에 의해 연결된 VH CDR1과 VL CDR3를 포함하는 이러한 작은 항체 모방체는 Qiu 등에 의해 기술된 바 있다(Qiu X-Q et al. (2007) Nature biotechnology 25(8):921-929).
따라서, 본원에 사용된 용어 "항체 또는 이의 항원 결합 단편"은 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 부분, 즉, 항원에 면역 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 지칭한다.
본 발명에 이용할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 조류 및 포유류를 포함하는 임의의 동물 기원으로부터 유래할 수 있다. 바람직하게는, 항체 또는 단편은 인간, 침팬지, 설치류(예를 들면, 마우스, 래트, 기니피그 또는 토끼), 닭, 칠면조, 돼지, 양, 염소, 낙타, 소, 말, 당나귀, 고양이 또는 개 기원으로부터 유래한다. 인간 또는 뮤린 기원의 항체가 특히 선호된다. 본 발명의 항체는 또한 하나의 종, 바람직하게는 인간으로부터 유도된 항체 불변 영역이 다른 종, 예를 들면, 마우스로부터 유도된 항원 결합 부위와 조합되는 키메라 분자를 포함한다. 나아가, 본 발명의 항체는 비인간 종(예를 들면, 마우스)으로부터 유도된 항체의 항원 결합 부위가 인간 기원의 불변 영역 및 프레임워크 영역과 조합되는 인간화 분자를 포함한다.
본원에 예시된 바와 같이, 본 발명의 항체는 항체를 발현하는 하이브리도마로부터 직접적으로 획득될 수 있거나, 복제되어 숙주 세포(예를 들면, CHO 세포, 또는 림프구 세포)에서 재조합적으로 발현될 수 있다. 숙주 세포의 추가적인 예로는 대장균과 효모 등의 진균류 같은 미생물이다. 대안적으로, 이들은 형질전환 비인간 동물 또는 식물에서 재조합으로 생산될 수 있다.
용어 "키메라 항체"는 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열 각각의 한 부분이 특정 종으로부터 유도되거나 특정 부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 상동성인 한편, 쇄(쇄)의 나머지 절편은 다른 종 또는 부류의 상응하는 서열과 상동성인 항체를 지칭한다. 전형적으로 경쇄와 중쇄의 둘 다의 가변 영역은 포유류의 한 종으로부터 유도된 항체의 가변 영역을 모방하지만, 불변 부분은 다른 것으로부터 유도된 항체의 서열과 상동성이다. 이러한 키메라 형태에 있어서의 한 가지 명백한 장점은 쉽게 이용 가능한 B 세포, 또는 예를 들어 인간 세포 제제로부터 유도된 불변 영역과 조합된 비인간 숙주 생물로부터의 하이브리도마를 이용하여, 현재 알려진 공급원으로부터 가변 영역이 편리하게 유도될 수 있다는 점이다. 가변 영역은 제조상의 용이함이라는 장점을 가지고 있으며, 특이성은 공급원에 의해 영향을 받지 않지만, 인간 유래의 불변 영역은 비인간 공급원으로부터의 불변 영역보다는 항체가 주입시 인간 대상자로부터 면역 반응을 이끌어낼 가능성이 낮다. 그러나 정의는 이러한 특정 예에 한정되지 않는다.
용어 "인간화 항체"는 비인간 종의 면역글로불린으로부터 실질적으로 유도되는 항원 결합 부위를 가지고 있는 분자로서, 이때, 분자의 나머지 면역글로불린 구조는 인간 면역글로불린의 구조 및/또는 서열을 기초로 하는 분자를 지칭한다. 항원 결합 부위는 불변 도메인 상에 융합된 완전한 가변 도메인을 포함하거나, 가변 도메인 내의 적당한 프레임워크 영역 상에 접목이식된 상보성 결정 영역(CDR)만을 포함할 수 있다. 항원 결합 부위는 야생형일 수 있거나, 하나 이상의 아미노산 치환에 의해 개질될 수 있고, 예를 들면, 인간 면역글로불린에 더욱 가깝게 유사하도록 개질될 수 있다. 일부 형태의 인간화 항체는 모든 CDR 서열을 보존한다(예를 들어, 마우스 항체 유래의 여섯 개의 CDR 전부를 함유하는 인간화 마우스 항체). 다른 형태는 본래의 항체에 대하여 변경된 하나 이상의 CDR을 보유한다.
Almagro와 Fransson이 검토한 바와 같이, 여러 가지의 인간화 항체를 위한 방법이 당업자에게 공지되어 있으며, Almagro와 Fransson의 검토 내용은 전체가 본원에 참조로서 인용된다(Almagro JC 및 Fransson J (2008) Frontiers in Bioscience 13:1619-1633). Almagro와 Fransson은 합리적 접근법과 경험적 접근법을 구별한다. 합리적 접근법은 조작된 항체의 소수의 변이체를 생성하여, 그것들의 결합 또는 임의의 기타 목적하는 성질을 평가하는 것을 특징으로 한다. 설계된 변이체가 기대했던 결과를 생산하지 않을 경우, 설계와 결합 평가의 새로운 사이클이 개시된다. 합리적 접근법은 CDR 접목이식(grafting), 표면 재작업(Resurfacing), 초인간화(Superhumanization) 및 인간 스트링 함량 최적화(Human string content optimization)를 포함한다. 이와는 대조적으로, 경험적 접근법은 대규모의 인간화 변이체 라이브러리 생성 및 강화 기술 또는 고속 처리 스크리닝(High throughput screening)을 이용한 최고의 클론 선별을 기초로 한다. 따라서, 경험적 접근법은 신뢰할만한 선별 및/또는 광활한 항체 변이체 공간을 탐색할 수 있는 스크리닝 시스템에 의존한다. 파지 디스플레이 및 리보솜 디스플레이와 같은 시험관 내 디스플레이 기술은 이러한 요구 조건을 충족하며, 당업자에게 잘 알려져 있다. 경험적 접근법은 FR 라이브러리, 유도 선별(Guided selection), 프레임워크 셔플링 및 인간공학(Humaneering)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 배선 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 가지고 있는 항체를 포함하고자 한 것이다. 본 발명의 인간 단일 클론 항체(mAb)는 예를 들어, CDR 내, 그리고 특히 CDR3 내에 인간 배선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들면, 시험관 내에서의 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이에 의하거나 생체 내에서의 체세포 돌연변이에 의해 유도된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 다른 포유류 종(예를 들면, 마우스)의 배선으로부터 유도된 CDR 서열이 인간 FR 서열 상에 접목이식된 mAb를 포함하도록 한 것은 아니다. 본 발명의 인간 항체는 예를 들어, Kucherlapati와 Jakobovits에 의한 미국 특허 번호 제5,939,598호에 기술된 바와 같이, 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 또는 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대한 형질전환 동물로부터 분리된 것으로, 내인성 면역글로불린을 발현하지 않는 항체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "단일 클론 항체"는 단일 분자 조성물의 항체 분자 제제를 지칭한다. 단일 클론 항체는 단일 결합 특이성 및 특정 에피토프에 대한 친화도를 보여준다. 일 실시형태에서, 단일 클론 항체는 불멸화 세포에 융합된, 비인간 동물, 예를 들면, 마우스에서 획득된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생산된다.
본원에 사용된 용어 "재조합 항체"는 (a) 면역글로불린 유전자에 대하여 유전자전이 또는 염색체전이 동물(예를 들면, 마우스) 또는 이로부터 제조된 하이브리도마로부터 분리된 항체, (b) 항체를 발현시키고자 형질전환시킨 숙주 세포로부터, 예를 들면, 트랜스펙토마로부터 분리된 항체, (c) 재조합, 조합의 항체 라이브러리로부터 분리된 항체, 및 (d) 다른 DNA 서열에 대해 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 기타 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리된 항체와 같이, 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리된 모든 항체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "트랜스펙토마"는 CHO 세포, NS/O 세포, HEK293 세포, HEK293T 세포, 식물 세포, 또는 효모 세포를 포함하는 진균류와 같이, 항체를 발현하는 재조합 진핵생물 숙주 세포를 포함한다.
본원에 사용된 "이종 항체"는 이러한 항체를 생산하는 형질전환 생물과 관련하여 정의된다. 이러한 용어는 형질전환 생물로 구성되지 않으며, 일반적으로 형질전환 생물 이외의 종으로부터 유도되는 생물에서 발견된 것에 해당하는 아미노산 서열 또는 암호화 핵산 서열을 가지고 있는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 "헤테로하이브리드 항체"는 서로 다른 생물 기원의 경쇄 및 중쇄를 가지고 있는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 뮤린의 경쇄와 연관된 인간 중쇄를 가지고 있는 항체는 헤테로하이브리드 항체이다.
따라서, 본 발명에 사용하기에 적합한 "항체 및 이의 항원 결합 단편"은 다클론 항체, 단일 클론 항체, 1가 항체, 이중특이적 항체, 헤테로콘쥬게이트 항체, 다중특이적 항체, 재조합 항체, 이종 항체, 헤테로하이브리드 항체, 키메라 항체, 인간화(특히, CDR 접목이식) 항체, 탈면역화 항체 또는 인간 항체, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편, Fd, Fv, 디설파이드 연결된 Fv(dsFv), 단일 쇄 항체(예를 들면, scFv), 디아바디(diabody) 또는 테트라바디(tetrabody)(Holliger P. et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90(14), 6444-6448), 나노바디(단일 도메인 항체로도 알려져 있음), (예를 들면, 본 발명의 항체에 대한 항-Id 항체를 포함하는) 항이디오타입(anti-idiotypic)(항-Id) 항체 및 위의 임의의 것들의 에피토프 결합 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 항체는 바람직하게는 분리된다. 본원에 사용된 "분리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 가지는 기타 단일 클론 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하고자 한 것이다(예를 들면, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 분리된 항체에는 hPCSK9 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 단일 클론 항체가 실질적으로 없다). 그러나, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종으로부터의 PCSK9 분자와 같은, 기타 항원에 대해 교차 반응성을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 "PCSK9 길항제"는 PCSK9의 적어도 하나의 생물학적 활성, 바람직하게는 PCSK9의 단백질 분해효소 활성을 저해하는 화합물을 나타낸다. 바람직한 PCSK9 길항제는 화학량적 양으로 이용될 때 혈액 내에 존재하는 PCSK9의 10% 내지 100%(바람직하게는 50% 내지 100%)와 결합하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 바람직한 PCSK9 길항체는 중화 항체이다.
본원에 사용된 "중화 항체"(또는 "PCSK9 활성을 중화하는 항체")는 hPCSK9에 대한 결합이 PCSK9의 적어도 하나의 생물학적 활성 저해, 바람직하게는 PCSK9의 단백질 분해효소 활성 저해를 가져오는 항체를 지칭하고자 한 것이다. 당해 분야에 공지된 몇 가지 표준적인 시험관 내 또는 생체 내 분석법 중 하나 이상에 의해 PCSK9 생물학적 활성의 하나 이상의 지표를 측정함으로써 이러한 PCSK9의 생물학적 활성 저해를 평가할 수 있다. 이러한 분석법은 예를 들어, US 제2010/0166768 A1호에 기술되어 있으며, 이의 내용은 전체가 참조로 본원에 인용된다.
PCSK9는 LDL 수용체의 분해를 촉진함으로써 혈장 LDL 콜레스테롤을 증가시키므로, PCSK9의 활성은 증가된 혈장 LDL 콜레스테롤 수준과 관련된 몇몇 질환에 영향을 미친다. 따라서, 중화 항-hPCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같은 PCSK9 길항제는 상승된 총 콜레스테롤, 비 HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및/또는 아포지질단백질 B100(ApoB100)을 감소시키는데 유용하다. 그 결과, PCSK9 길항제는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환을 제한 없이 포함하는, 몇몇 이러한 질환들을 경감, 개선, 억제 또는 예방하는데 유용하다.
특정 실시형태에서, 본원에 기술된 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 세포 독소, 화학 치료제, 면역 억제제 또는 방사성 동위원소와 같은 치료학적 모이어티("면역 콘쥬게이트")에 콘쥬게이트될 수 있다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 나타내는 측쇄(R 기)를 가지고 있는 다른 아미노산 잔기로 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 둘 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 다른 경우에는, 치환의 보존적 성질을 교정하기 위해 유사성을 나타내는 백분율 또는 정도를 높이는 쪽으로 조정할 수 있다. 이러한 조정 수단은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, Pearson (1994) Methods MoI. Biol. 24: 307- 331 참조. 유사한 화학적 성질을 나타내는 측쇄를 가지고 있는 아미노산 기의 예로는
1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신;
2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌;
3) 아미드를 함유하는 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민;
4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판;
5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌 및 히스티딘;
6) 산성 측쇄: 아스파르트산 및 글루탐산, 및
7) 황을 함유하는 측쇄: 시스테인 및 메티오닌
을 포함한다.
바람직한 보존적 아미노산 치환 기는 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루탐산-아스파르트산 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안으로, 보존적 대체는 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-45]에 개시된 PAM250 로그 우도(log-likelihood) 매트릭스에서 양의 값을 나타내는 임의의 변화이다. "적당히 보존적인" 대체는 PAM250 로그 우도 매트릭스에서 음이 아닌 값을 나타내는 임의의 변화이다. 주어진 공지의 유전 암호와 재조합 및 합성 DNA 기법을 고려할 때, 숙련된 과학자는 보존적인 아미노산 변이체를 암호화하는 DNA를 용이하게 작제할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "비보존적 치환" 또는 "비보존적 아미노산 교환"은 상기 나타낸 7개의 표준 아미노산 그룹 1) 내지 7)의 다양한 그룹에 열거된 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로서 정의된다.
핵산 또는 이의 단편을 지칭할 때 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은 최적으로, 적당한 뉴클레오티드 삽입 또는 다른 핵산(또는 이의 상보적 가닥)과의 결실에 맞추어 정렬시, 아래에서 논의된 바와 같이, FASTA, BLAST 또는 GAP과 같은, 서열 동일성에 대한 임의의 잘 알려진 알고리즘으로 측정된 것으로서, 뉴클레오티드 염기가 적어도 약 90%, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 뉴클레오티드 서열 동일성이 있음을 나타낸다.
폴리펩티드에 적용된 바와 같은 용어 "실질적 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은 두 개의 펩티드 서열이 디폴트 갭 가중치를 이용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의한 것과 같이, 최적으로 정렬시, 적어도 90%의 서열 동일성, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 바람직하게는, 보존적인 아미노산 치환에 따라 동일하지 않은 잔기 위치가 다르다.
폴리펩티드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 이용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는, 다양한 치환, 결실 및 기타 개질에 할당된 유사성 측정치를 이용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 GAP 및 BESTFIT과 같은, 상이한 생물 종으로부터의 상동성 폴리펩티드 또는 야생형 단백질과 이의 돌연변이 단백질 사이의 상동성 폴리펩티드와 같이, 밀접하게 관련된 폴리펩티드 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 측정하기 위한 디폴트 매개변수와 함께 이용될 수 있는 프로그램을 함유한다. 예를 들면, GCG 버전 6.1을 참조한다. 또한, 디폴트 매개변수 또는 권고된 매개변수와 함께 FASTA를 이용하여 폴리펩티드 서열을 비교할 수 있고, GCG 버전 6.1. FASTA의 프로그램(예를 들면, FASTA2와 FASTA3)은 쿼리와 검색 서열 사이에 가장 잘 중첩되는 영역의 정렬 결과 및 서열 동일성 백분율을 제공한다(Pearson (2000) 위와 동일). 본 발명의 서열을 상이한 생물로부터의 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 비교시 선호되는 또 다른 알고리즘은 디폴트 매개변수를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들면, 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403 410 및 (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389 402]을 참조하고, 위의 문헌 각각은 본원에 참조로서 인용된다.
본 출원에서 서열 동일성의 백분율이 언급될 때, 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 더 긴 서열의 전장에 대하여 이들 백분율이 계산된다. 더 긴 서열의 전장에 대한 이러한 계산은 핵산 서열과 폴리펩티드 서열 모두에 적용된다.
본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 또는 질환 또는 장애의 "치료"는 다음 중 하나 이상을 달성함을 의미한다: (a) 장애의 중증도 및/또는 지속 기간의 감소; (b) 치료되는 장애(들) 특유의 증상 발달 제한 또는 예방; (c) 치료되는 장애(들) 특유의 증상 악화 억제; (d) 이전에 장애(들)를 앓았던 환자에서 장애(들)의 재발 제한 또는 예방; 및 (e) 과거에 장애(들)의 증상을 나타냈던 환자에서 증상 재발 제한 또는 예방.
본원에 사용된 표현 "예방하다", "예방하는", 질환 또는 장애의 "방지" 또는 "예방"은 장애가 대상자에서 발생하는 것을 예방함을 의미한다.
본원에 사용된 표현 "투여를 위한 것이다(is for administration)" 및 "투여된다(is to be administered)"는 "투여되도록 제조된다(is prepared to be administered)"와 동일한 의미를 나타낸다. 즉, 활성 화합물은 "투여를 위한 것이다"라는 표현은 상기 활성 화합물이 제형화되어 치료학적 활성을 나타낼 수 있는 상태가 되는 용량으로 만들어졌다고 이해되어야 한다.
용어 "치료학적 유효량" 또는 "치료량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직, 체계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하고자 한 것이다. 용어 "예방학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의하여 조직, 체계, 동물 또는 인간에서 예방되도록 추구되는 생물학적 또는 의학적 사건의 발생 위험을 예방 또는 감소시키는 약제의 양을 의미하고자 한 것이다. 특히, LDL(저밀도 지질단백질) 콜레스테롤의 양을 원하는 만큼 저하시키기 위해 환자가 받는 용량이 선택될 수 있고; 또한, 목표 LDL 수준에 도달하도록 하기 위하여 환자가 받는 용량을 시간이 흐름에 따라 적정할 수 있다. 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 활용하는 용량 요법은 유형, 종, 환자의 나이, 체중, 체질량 지수, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여를 위해 선택된 화합물의 효능; 투여 경로; 투여 목적; 및 환자의 신장 기능 및 간 기능을 포함하는, 다양한 인자에 따라 선택된다.
본원에 사용된 "환자"는 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 치료로부터 혜택을 볼 수 있는, 포유류, 파충류 또는 조류와 같은, 임의의 인간 또는 비인간 동물을 의미한다. 바람직하게는, "환자"는 실험 동물(예를 들면, 마우스 또는 래트), 가축(예를 들면, 기니피그, 토끼, 닭, 칠면조, 돼지, 양, 염소, 낙타, 소, 말, 당나귀, 고양이 또는 개를 포함), 설치류 또는 침팬지, 고릴라, 보노보 및 인간을 포함한 영장류로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. "환자"가 인간인 것이 특히 선호된다.
용어 "대상자" 또는 "개체"는 본원에서 상호교환적으로 이용된다. 본원에 사용된 "대상자"는 인간 또는 비인간 동물(예를 들면, 포유류, 조류, 파충류, 어류, 양서류 또는 무척추동물), 바람직하게는 본 발명의 상이한 양상들 중 하나(예를 들면, 본 발명의 방법에 의해 확인된 치료 방법 또는 약물)로부터 혜택을 볼 수 있거나, 약물 또는 치료 방법의 확인 또는 특징 분석을 위해 실험동물로 이용될 수 있는 개체를 지칭한다. 개체는 예를 들면, 인간, 야생동물, 가축 또는 실험동물일 수 있고, 예로는 포유류, 예를 들면, 인간, 비인간 영장류(침팬지, 보노보, 고릴라), 개, 고양이, 설치류(예를 들면, 마우스, 기니피그, 래트, 햄스터 또는 토끼), 말, 당나귀, 소, 양, 염소, 돼지, 낙타; 오리, 비둘기, 칠면조, 거위 또는 병아리와 같은 조류; 바다 거북, 거북, 뱀, 도마뱀과 같은 파충류, 개구리와 같은 양서류(예를 들면, 제노푸스 라에비스); 코이 잉어 또는 제브라피시와 같은 어류; 기생충(예를 들면, 예쁜 꼬마 선충(C. elegans)) 또는 (파리, 예를 들면, 노랑초파리(drosophila melanogaster)와 같은) 곤충과 같은 무척추동물을 포함한다. 용어 개체는 또한 알, 번데기, 유충 또는 성충과 같은 조류, 어류, 파충류 또는 곤충의 상이한 형태학상 발달 단계를 포함한다. 대상자가 "환자"인 경우가 더 선호된다.
본원에 사용된 "단위 투여형"은 인간 및/또는 동물 대상자를 위하여 단일 용량으로 적합한, 물리적으로 구분된 단위를 지칭하며, 각 단위는 요구되는 약제학적 희석제, 담체 또는 비히클과 함께, 원하는 치료 효과를 생산하기 위하여 계산된 소정량의 활성 물질(예를 들면, 약 50 내지 약 500mg의 PCSK5 항체 및/또는 예를 들면, 0.05mg 내지 100mg HMG-CoA 환원효소 저해제)을 함유한다. 본 발명의 신규한 단위 투여형에 대한 명세서는 본 명세서에 개시된 바와 같이 (a) 활성 물질의 독특한 특성 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과, 및 (b) 동물 또는 인간에서 치료학적 용도를 위하여, 이러한 활성 물질을 혼합하는 기술 분야에 내재하는 한계에 의해 좌우되고, 이것들에 직접적으로 의존하며, 이것들이 본 발명의 특성이 된다. 본 발명에 따른 적합한 단위 투여형의 예로는 바이알, 정제, 캡슐제, 트로키, 좌제, 산제 패킷, 웨이퍼, 카세제, 앰플, 분리된 다수의 임의의 전술한 형태들 및 본원에 기술되었거나 당해 기술 분야에 일반적으로 알려진 기타 형태가 있다. 하나 이상의 이러한 단위 투여형의 항체는 하나 이상의 단위 투여형의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 선택적으로 더 포함하는 본 발명의 제조 물품에 포함될 수 있다(예를 들면, 활성 성분으로 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 정제 블리스터).
용어 "활성 물질"은 하나 이상의 활성 성분과 같은 치료 활성이 있는 임의의 물질을 지칭한다. 치료제로서 이용될 활성 성분은, 그 자체가 당해 기술 분야에 이용 가능하고, 확립된 절차에 의해 제조될 수 있는 약제학적 물질을 이용하여, 이러한 단위 투여형으로 용이하게 제조될 수 있다.
다음과 같은 제제는 본 발명의 단위 투여형을 제조하는 것을 예시하는 것으로, 이의 제한으로서가 아니다. 본 발명을 구현하는 여러 가지 용량 형태가 제조될 수 있다. 예를 들어, 바이알당 단위 용량은 약 40 내지 약 500mg의 PCSK5 항체 범위의 PCSK5 항체 또는 이의 단편을 0.5ml, 1ml, 2ml, 3ml, 4ml, 5ml, 6ml, 7ml, 8ml, 9ml, 10ml, 15ml, 또는 20ml 함유할 수 있다. 필요하면, 이들 제제는 각 바이알에 멸균 희석제를 첨가하여 원하는 농도로 조정할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 제형의 성분들은 예를 들어, 활성제의 양을 표시하는 바이알, 앰플 또는 사쉐와 같은, 밀폐 밀봉된 용기 내에 건조한 동결 건조 분말 또는 물을 포함하지 않는 농축물로서, 단위 투여형으로 개별적으로 또는 함께 혼합되어 공급된다. 조성물이 주입제로 투여되는 경우, 멸균 약제 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입제 병에 조제될 수 있다. 조성물이 주사로 투여되는 경우, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사를 위한 멸균수 또는 식염수 앰플이 제공될 수 있다.
본 발명의 제형은 약제학적 조성물의 제조에 유용한 벌크 약물 조성물(예를 들면, 대상자 또는 환자에 투여하기에 적합한 조성물)을 포함하며, 이는 단위 투여형의 제조에 이용될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 조성물이다. 이러한 조성물은 예방학적으로 또는 치료학적 유효량의 하나 이상의 예방제 또는 치료제(예를 들면, 본 발명의 항체 또는 다른 예방제 또는 치료제) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 대상자에 대한 투여 경로에 적합하도록 제형화된다.
활성 물질 또는 성분(예를 들면, 항체 또는 이의 단편 및 HMG-CoA 환원효소 저해제)은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제와 같은 경구 투여용 고체 용량 형태, 약제학적으로 허용 가능한 유제, 마이크로유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서와 같은 경구 투여용 액체 용량 형태, 주사 가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액, 직장 투여 또는 질 투여용 조성물, 바람직하게는 좌제, 및 연고, 페이스트제, 크림, 로션, 젤, 산제, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치와 같은 국소 투여 또는 경피 투여용 용량 형태를 포함하는 다양한 용량 형태로 제형화될 수 있다.
특정 실시형태에서, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 미국 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 EMA(유럽 의약청)에 의해 승인되거나 미국 약전 (미국 약전-33/국가의약품집-28 재발간, 미국 약전위원회 발행, 메릴랜드주 록빌, 발행일: 2010년 4월) 또는 다른 일반적으로 인지된, 동물용 및 더욱 구체적으로는 인간용 약전에 언급되었음을 의미한다. 용어 "담체"는 희석제, 보조제{예를 들면, 프로인트 보조제(완전 및 불완전)}, 부형제, 또는 비히클을 지칭하며, 이와 함께 치료제가 투여된다. 이러한 약제학적 담체는 물 및 석유, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 기름과 같은, 멸균 액체일 수 있다. 약제학적 조성물이 정맥 내로 투여될 때, 선호되는 담체는 물이다. 식염수 용액과 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액 또한 액체 담체, 특히 주사 가능한 용액으로 이용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제로는 전분, 글루코스, 락토오스, 슈크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. (추가적인) 부형제 이용 및 이의 용도는 "Handbook of _ Pharmaceutical Excipients" (5판, R.C.Rowe, P.J. Seskey 및 S.C. Owen, Pharmaceutical Press, 런던, 시카고)를 참조한다. 원한다면, 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 유제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 지속 방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 경구용 제형은 제약 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 탄산 마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 E. W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적당히 투여할 수 있는 형태를 제공하기 위하여 적합한 양의 담체와 함께 예방학적 또는 치료학적 유효량의 항체를, 바람직하게는 정제된 형태로 함유할 것이다. 제형은 투여 방식에 맞아야 한다.
일반적으로, 본 발명의 조성물의 성분들은 단위 투여형으로 개별적으로 또는 함께 혼합되어, 예를 들어, 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 사쉐와 같은, 밀폐 밀봉된 용기 내에 감압 동결 건조 분말(lyophilized powder), 동결 건조 분말(freeze-dried powder) 또는 물을 포함하지 않는 농축물과 같은, 용해를 위한 건조 제형으로서, 공급된다. 또한, 본 발명의 조성물의 성분들은 앰플, 사쉐, 프리필드 주사기(pre-filled syringe) 또는 자가 주사기(autoinjector), 또는 재사용 가능한 주사기 또는 주입기(applicator)(예를 들면, 펜 또는 오토인젝터)용 카트리지와 같은 밀폐 밀봉된 용기 내에 혼합 액체 제형(즉, 주사 용액 또는 주입 용액)으로서 공급될 수 있다. 조성물이 주입제로 투여되는 경우, 멸균 제약 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입제 병으로 제조될 수 있다. 조성물이 주사로 투여되는 경우, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사를 위한 멸균수 또는 식염수 앰플이 제공될 수 있다.
또한, 본 발명은 항체의 양을 표시하는 앰플 또는 사쉐와 같은, 밀폐 밀봉된 용기 내에 포장된 제형을 제공한다. 일 실시형태에서, 항체를 포함하는 본 발명의 제형은 밀폐 밀봉된 용기 내의 멸균된 감압 동결 건조 분말, 동결 건조 분말, 분무건조 분말 또는 물을 함유하지 않는 농축물과 같은, 건조 제형으로 제공되며, 예를 들면, 물 또는 식염수를 이용하여, 대상자에게 투여하기 위한 적당한 농도로 복원시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 주사 용액 또는 주입 용액과 같은 액체 제형으로 공급된다. 일 실시형태에서, 항체를 포함하는 본 발명의 제형은 밀폐 밀봉된 용기 내에 건조 제형 또는 액체 제형으로서 적어도 40mg, 적어도 50mg, 더욱 바람직하게는 적어도 75mg, 적어도 100mg, 적어도 150mg, 적어도 200mg, 적어도 250mg, 적어도 300mg, 적어도 350mg, 적어도 400mg, 적어도 450mg, 또는 적어도 500mg 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 단위 용량으로 제공된다. 항체를 포함하는 본 발명의 감압 동결 건조 제형은 본래 용기에서 2 내지 8℃에 저장되어야 하며, 항체는 복원된 후, 12시간 이내, 바람직하게는 6시간 이내, 5시간 이내, 3시간 이내, 또는 1시간 이내에 투여되어야 한다. 항체를 포함하는 본 발명의 제형은 중성 또는 염 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유도된 염과 같은, 음이온으로 형성된 염과 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유도된 염과 같은, 양이온으로 형성된 염을 포함한다.
성인 대상자는 140mmHg를 초과하는 수축기 혈압 및/또는 90mmHg를 초과하는 이완기 혈압을 나타낼 때, "고혈압" 또는 높은 혈액 압력을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 치료 방법에 의해 치료 가능한 특정 집단은 하나 이상의 다음과 같은 병태를 나타내는 대상자를 포함한다: LDL 성분채집술(LDL apheresis)이 권고된 대상자, PCSK9 활성화 돌연변이(기능 획득 돌연변이, "GOF")가 있는 대상자, 상승된 총 콜레스테롤 수준을 나타내는 대상자, 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 나타내는 대상자, 원발성 가족성 또는 비가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 대상자와 같은 원발성 고콜레스테롤혈증이 있는 대상자, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)이 있는 대상자; 스타틴 과민증이거나 스타틴으로 조절되지 않는, 고콜레스테롤혈증, 특히 원발성 고콜레스테롤혈증이 있는 대상자; 및 예방할 수 있게 치료될 수 있는 고콜레스테롤혈증이 발달할 위기에 있는 대상자. 기타 증상으로는 특히 제2형 진성 당뇨병, 담즙 울혈성 간 질환(원발성 담즙성 간경변), 신증후군, 갑상선기능저하증, 비만과 같은 2차 원인과 관련이 있는 경우의 고지혈증 및 이상지질혈증을 포함하고; 죽상 동맥경화증 및 관상 동맥 심장 질환(CHD)과 같은 심혈관 질환의 예방 및 치료를 포함한다. 위의 집단 또는 대상자로 열거된 병태 또는 장애는 본 발명의 항체를 이용한 치료가 특별히 적합한 병태 또는 장애이다.
그러나, 앞서 언급된 질환 및 병태의 중증도에 따라, 본 발명의 항체 및 항원 결합 단편을 이용한 대상자의 치료는 특정 질환 및 병태에는 사용 금지될 수 있다.
용어 "유해 사건"(또는 부작용)은 약물로부터 기인한 해롭고, 원치 않는 효과를 지칭한다. 유해 사건은 주요 효과 또는 치료 효과에 2차적인 것으로 판단될 때, "부작용"이라 지칭될 수 있다. 일부 유해 사건은 치료 시작시, 증가 또는 중단시에만 발생한다. 유해 사건은 질환의 의료 합병증을 유발하고, 그 예후에 부정적 영향을 미칠 수 있다. 부작용의 예로는 알레르기 반응, 구토, 두통 또는 현기증 또는 본원에 기술된 임의의 기타 효과가 있다.
본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 또는 질환 또는 장애의 "치료"는 다음 중 하나 이상을 달성함을 의미한다: (a) 장애의 중증도 및/또는 지속 기간의 감소; (b) 치료되는 장애(들) 특유의 증상 발달 제한 또는 예방; (c) 치료되는 장애(들) 특유의 증상 악화 억제; (d) 이전에 장애(들)를 앓았던 환자에서 장애(들)의 재발 제한 또는 예방; 및 (e) 과거에 장애(들)의 증상을 나타냈던 환자에서 증상 재발 제한 또는 예방.
본원에 사용된 "예방하다", "예방하는", 질환, 병태 또는 장애의 "방지" 또는 "예방"은 장애, 질환 또는 병태가 대상자에서 발생하는 것을 예방함을 의미한다.
상승된 총 콜레스테롤 수준은 본 발명의 문맥에서 총 콜레스테롤 수준이 200mg/dL 이상, 특히 240mg/dL 이상인 것으로 이해된다. 국제 치료 가이드라인은 LDL-C를 확립된 심혈관 질환(CVD)을 가진 환자들에서 2.0 내지 2.6 mmol/L(<77 내지100mg/dL) 미만으로 그리고 CVD와 함께 당뇨, 흡연, 제어가 잘 되지 않는 고혈압, 대사 증후군, 또는 심근 경색 이력을 가지는 그룹과 같은 고 위험 그룹에서는 1.8 내지 2.0 mmol/L(<70 내지 77mg/dL) 미만으로 저하시키도록 권고하였다. 따라서, 본 발명의 문맥에서 상승된 LDL-C 수준은 77mg/dL 이상의 LDL-C 수준 (특히, 확립된 CVD 및 당뇨와 함께 흡연, 제어가 잘 되지 않는 고혈압, 대사 증후군, 또는 심근 경색 이력의 특징 중 하나 이상을 가지는 환자들) 그리고 100mg/dL 이상 (특히, 확립된 CVD 환자), 130mg/dL 이상, 또는 160mg/dL 이상, 또는 190mg/dL 이상인 것으로 이해된다. 본 발명의 문맥에서 낮은 고밀도 지질단백질 수준(HDL-수준)은 바람직하게는 약 40mg/dL 미만인 것으로 이해된다.
상승된 총 콜레스테롤 수준은 본 발명의 맥락에서 바람직하게는 200mg/dL 이상, 특히 240mg/dL 이상의 총 콜레스테롤 수준인 것으로 이해된다. 국제 치료 지침은 확립된 심혈관 질환(CVD)이 있는 환자에서 LDL-C를 <2.0~2.6mmol/L(<77~100mg/dL)까지, 그리고 CVD에 더하여 당뇨, 흡연, 불량하게 조절된 고혈압, 대사증후군 또는 심근 경색 이력이 있는 환자들과 같은 고위험 그룹에서는 <1.8~2.0mmol/L(<70~77mg/dL)까지 저하시키도록 권고한다. 따라서, 상승된 LDL-C 수준은 본 발명의 맥락에서 LDL-C 수준이 77mg/dL 이상(특히, 하나 이상의 다음과 같은 특징이 있는 환자의 경우: 확립된 CVD 및 [당뇨, 흡연, 불량하게 조절된 고혈압, 대사증후군 또는 심근 경색 이력] 중 하나 이상) 및 100mg/dL 이상(특히, 확립된 CVD가 있는 환자의 경우), 130mg/dL 이상, 또는 160mg/dL 또는 190mg/dL 이상인 것으로 이해된다. 본 발명의 맥락에서 낮은 고밀도 지질단백질 수준(HDL 수준)은 바람직하게는 적어도 약 40mg/dL인 것으로 이해된다.
용어 "스타틴으로 조절되지 않는" 또는 "스타틴 저항성"은 특히, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 등의 맥락에서 본원에서는 동의어로 사용되며, 고지혈증과 같은 병태에 관한 것으로서, 이때, 스타틴을 이용한 치료(즉, 환자에게의 아토르바스타틴과 같은 스타틴의 규칙적 투여)가 총 콜레스테롤 또는 LDL-C를 상당히 저하시키지 못하거나, 환자의 정상 지질혈 수준을 확립하거나, 심혈관 질환을 발달시키는데 중요한 위험 인자가 아닌 지질혈(예를 들면, 총 콜레스테롤 또는 LDL-C) 수준을 확립하는데 충분하지 않은 병태를 지칭한다. 이는 예를 들어, 스타틴 치료가 특히, 확립된 심혈관 질환이 있는 환자에서 일반적으로 130mg/dL 미만, 또는 100mg/dL 미만(예를 들면, 약 >77mg/dL 내지 약 100mg/dL)의 수준을 확립하거나, 특히, CVD에 더하여, 당뇨, 흡연, 불량하게 조절된 고혈압, 대사증후군 또는 심근 경색 이력이 있는 환자와 같은 고위험 그룹에서 약 77mg/dL 미만(예를 들면, 약 >70~77mg/dL)의 수준을 확립하는데 충분하지 않음을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, 스타틴 저항성은 바람직하게는 아토르바스타틴 저항성에 관한 것이다.
본 발명의 실시형태
이하, 본 발명을 추가로 기술한다. 다음 절에서 본 발명의 서로 다른 양상이 더욱 상세하게 정의된다. 그렇게 정의된 각 양상은 분명하게 반대로 명시되지 않은 한, 임의의 다른 양상 또는 양상들과 조합될 수 있다. 특히, 선호되거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특성은 분명하게 반대로 명시되지 않은 한, 선호되거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특성 또는 특성들과 조합될 수 있다.
제1 양상에서, 본 발명은 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 약 40 내지 500mg을 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 대상으로 한다.
제1 양상의 실현에 적합한 항체 또는 이의 단편은 "본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체" 절에 기술되어 있다. 항체 또는 이의 단편의 바람직한 실시형태는 예를 들면, 본 발명의 제4, 제7, 및 제11 양상에 기술되어 있다.
바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 용량 당 약 40 내지 약 500mg, 또는 약 50 내지 약 500mg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 약 500mg, 약 50mg 내지 약 300mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg 또는 약 500mg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 약 150, 200, 또는 300mg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 유효 용량의, 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 이때, 용량은, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 투여 후, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일 또는 적어도 28의 기간에 걸친 저밀도 지질단백질(LDL-C) 수준의 지속적인 감소를 위해 충분하다. 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 용량은 적어도 14일, 28일 또는 1개월의 기간에 걸친 LDL-C 수준의 지속적인 감소를 위해 충분하다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 유효량의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 유효량의 HMG-CoA 환원효소 저해제와 함께 마련된다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이고, 바람직하게는 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 또는 프라바스타틴으로 이루어지는 목록으로부터 선택되며, 바람직하게는 아토르바스타틴이다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 약 0.05mg 내지 약 100mg, 약 0.5mg 내지 약 100mg, 약 5mg 내지 약 90mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 40mg 또는 약 80mg의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하며, 바람직하게는 약 10, 약 20, 약 40, 또는 약 80mg을 포함한다.
본 발명의 제1 및 다른 양상의 더욱 바람직한 실시형태에서, 스타틴은:
- 0.05mg과 2mg 사이, 바람직하게는 0.2mg, 0.4mg, 또는 0.8mg의 양의 세리바스타틴;
- 2mg과 100mg 사이, 바람직하게는10mg, 20mg, 40mg, 또는 80mg의 양의 아토르바스타틴;
- 2mg과 100mg 사이, 5mg, 10mg, 20mg, 40mg, 또는 80mg의 양의 심바스타틴;
- 0.2mg과 100mg 사이의 양인, 바람직하게는 1일 용량이 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 또는 20mg인 피타바스타틴;
- 2mg과 100mg 사이의 양인, 바람직하게는 1일 용량이 5mg, 10mg, 20mg, 또는 40mg인 로수바스타틴;
- 2mg과 100mg 사이의 양인, 바람직하게는 1일 용량이 20mg, 40mg, 또는 80mg인 플루바스타틴;
- 2mg과 100mg 사이의 양인, 바람직하게는 1일 용량이 10mg, 20mg, 40mg, 또는 80mg인 로바스타틴; 또는
- 2mg과 100mg 사이의 양인, 바람직하게는 1일 용량이 10mg, 20mg, 40mg, 또는 80mg인 프라바스타틴이다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 1일 1회 투여에 의해 LDL-C 수준을 저하시키기 위해 유효 용량의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함한다.
본 발명의 제1 양상의 더욱 바람직한 실시형태에서, 스타틴은:
- 1일 용량이 0.05mg과 2mg 사이인, 바람직하게는 1일 용량이 0.2mg, 0.4mg, 또는 0.8mg인 세리바스타틴;
- 1일 용량이 2mg과 100mg 사이인, 바람직하게는 1일 용량이 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg인 아토르바스타틴;
- 1일 용량이 2mg과 100mg 사이인, 바람직하게는 1일 용량이 5mg, 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg인 심바스타틴;
- 1일 용량이 0.2mg과 100mg 사이인, 바람직하게는 1일 용량이 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 또는 20mg인 피타바스타틴;
- 1일 용량이 2mg과 100mg 사이인, 바람직하게는 1일 용량이 5mg, 10mg, 20mg 또는 40mg인 로수바스타틴;
- 1일 용량이 2mg과 100mg 사이인, 바람직하게는 1일 용량이 20mg, 40mg 또는 80mg인 플루바스타틴;
- 1일 용량이 2mg과 100mg 사이인, 바람직하게는 1일 용량이 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg인 로바스타틴; 또는
- 1일 용량이 2mg과 100mg 사이인, 바람직하게는 1일 용량이 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg인 프라바스타틴.
바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 또는 비인간 포유동물과 같은 대상자에게 투여시, 하나 이상의 다음과 같은 특성들을 나타낸다:
a. 특히, 격주의 투여 요법(2주에 한 번씩, E2W)으로, 약 40 내지 약 60mg, 바람직하게는 약 45 내지 약 55mg 및 더욱 바람직하게는 약 50mg의 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C) 수준의 적어도 약 -25% 내지 약 -40%의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -25% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -30%이다;
b. 특히, E2W로 약 100mg의 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 -50% 내지 약 -65%의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -40% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -45%이다.
c. 특히, E2W로 약 150mg의 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 -60% 내지 약 -75%[예를 들면, 적어도 약 -60%, 적어도 약 -65%, 적어도 약 -70%, 또는 적어도 약 -75%]의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -55% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -60%이다,
d. 특히, E4W로 약 200mg의 용량으로 투여되는 경우, 적어도 28일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 40% 내지 약 75%의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -35% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -40%이다,
e. 특히, E4W로 약 300mg의 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 적어도 28일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 -50% 내지 약 -75%의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -40% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -45%이다,
f. 특히, E2W로 약 150mg 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 투약 전 수준에 비해 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%, 적어도 3.5%, 적어도 4%, 적어도 4.5%, 적어도 5% 또는 적어도 5.5%의 혈청 HDL 콜레스테롤 수준의 증가,
g. 대상자에게 투여시, 트로포닌 수준에 미치는 주목할만한 효과가 거의 또는 전혀 없음,
h. 대상자에게 투여시, 총 콜레스테롤 수준, ApoB 수준, 비 HDL-C 수준, Apo-B/ApoA-1 비율 중 하나 이상의 증가.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 스타틴 저항성 고콜레스테롤혈증이 있는 대상자에게 투여시, 스타틴 저항성을 극복할 수 있다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 도시된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 또는 이와 적어도 98% 또는 99% 동일성을 나타내는 실질적으로 동일한 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 도시된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 또는 이와 적어도 98% 또는 99% 동일성을 나타내는 실질적으로 동일한 서열 쌍을 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 도시된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 238번 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프와 결합한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 238번, 153번, 159번 및 343번 위치의 아미노산 잔기들 중 하나 이상을 포함하는 에피토프와 결합한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 192번, 194번, 197번 및/또는 237번 위치의 아미노산 잔기를 포함하지 않는 에피토프와 결합한다.
약제학적 조성물은 당해 기술 분야에서 공지된 것과 같은, 그리고 구체적으로는, 용해를 위한 건조 제형 또는 액체 제형과 같이, 본원에 기술된 바와 같은, 임의의 약제학적으로 적용 가능한 제형에 따라 제형화될 수 있다. 적합한 항체 제형은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 건조 제형(예를 들면, 동결 건조 농축물, 분무 건조 농축물 또는 감압 동결 건조 농축물, 물을 포함하지 않는 농축물)뿐만 아니라 액체 제형(예를 들면, 용액)을 포함한다. 적합한 스타틴 제형은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 것과 같으며, 건조 제형뿐만 아니라, 액체 제형, 예를 들면, 현탁액, 분산액 및 용액을 포함한다(참고용으로, 예를 들면, "Statins therapy: a review on conventional and novel formulation approaches" R. Tiwari and K. Pathak, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011 참조. 위 문헌은 전체로서 본원에 인용된다).
바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 감압 동결 건조 분말, 동결 건조 분말 또는 분무건조 분말 또는 물을 포함하지 않는 농축물과 같이, 용해를 위한 건조 제형으로 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 액체 제형, 예를 들면, 주사 용액 또는 주입 용액으로 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제를, 경구용 제형으로서, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제로서, 또는 액체 제형으로서, 예를 들면, 경구 투여, 주사 또는 주입을 위한, 현탁액제, 분산액제, 용액제로서, 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 것이거나 또는 상승된 총 콜레스테롤 또는 상승된 LDL-C 수준을 저하시키기 위한 것이다. 항체 또는 이의 단편, 또는 HMG-CoA 환원효소 저해제의 추가의 바람직한 용도, 용량 요법, 투여 요법, 또는 약제학적 조성물로 치료받는 집단은 본 출원, 예를 들어, 제7, 제11 내지 제13, 또는 제18 내지 제19 양상에 기술되어 있다.
제2 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 바람직하게는 1ml 용적당 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 40mg 내지 약 200mg 또는 약 50 내지 약 200mg, 예를 들면, 약 40mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg 또는 약 200mg 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은, 주사 용액에 관한 것이다.
주사 가능한 제제는 정맥 내, 피하, 피부 내 및 근육 내 주사, 점적 주입 등을 위한 용량 형태를 포함할 수 있다. 주사 가능한 제제는 공개적으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들면 전술한 항체 또는 이의 염을 통상적으로 주사 용액에 이용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해, 현탁 또는 유화함으로써 제조될 수 있다. 주사 용액 위한 수성 매질로는, 예를 들어, 생리학적 염수, 글루코스 및 기타 보조제(auxiliary agent)를 함유한 등장액 등이 있으며 수성 매질은 알코올(예를 들면, 에탄올), 폴리알코올(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 적절한 가용화제, 비이온성 계면활성제(예를 들면, 폴리소르베이트 80, 수소첨가 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부산물 (HCO-50)) 등과 병용하여 이용될 수 있다. 유성 매질로는, 예를 들면, 참깨유, 대두유 등이 사용되며 유성 매질은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 병용하여 이용될 수 있다. 따라서, 주사 용액은 바람직하게는 적절한 앰플에 채워져 제조된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기로 피하로 또는 피부내로 전달될 수 있다. 덧붙여, 피하 전달에 대하여서는, 펜 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 전달에 있어 쉽게 적용된다. 이와 같은 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유한 대체가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 약제학적 조성물 전체가 투여되고 카트리지가 비면, 빈 카트리지는 쉽게 폐기될 수 있고 약제학적 조성물을 함유한 새 카트리지로 대체될 수 있다. 그런 다음, 펜 전달 장치는 재사용 될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에는 대체 가능한 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내 저장소에 수용된 약제학적 조성물로 프리필드된다(prefilled). 일단 저장소의 약제학적 조성물이 비워지면, 장치 전체는 폐기된다.
제3 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 바람직하게는 용량당 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 40mg 내지 약 500mg, 50 내지 약 500mg, 약 50 내지 약 400, 약 50 내지 약 300, 예를 들면, 약 40mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg 또는 약 500mg, 더욱 바람직하게는 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 약 150mg, 약 200mg 또는 약 300mg 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은, 건조 제형에 관한 것이다.
일반적으로, 적합한 항체 제형은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 건조 제형(예를 들면, 동결 건조 농축물, 분무 건조 농축물 또는 감압 동결 건조 농축물, 물을 포함하지 않는 농축물)뿐만 아니라 액체 제형(예를 들면, 용액)을 포함한다. 적합한 스타틴 제형은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 것과 같으며, 건조 제형뿐만 아니라, 액체 제형, 예를 들면, 현탁액, 분산액 및 용액을 포함한다(참고용으로, 예를 들면, "Statins therapy: a review on conventional and novel formulation approaches" R. Tiwari and K. Pathak, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2011 참조. 위 문헌은 전체로서 본원에 인용된다).
본 발명의 제형은 본원에 기술된 바와 같은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 같은 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 제형의 바람직한 실시형태는 본 출원의 다른 절에서, 예를 들면 제1 양상 또는 제4 양상와 같은 본 발명의 다른 양상에 기술되어 있다.
제4 양상에 따르면, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 중 하나에 포함되는 바와 같은 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 관련된 것이다.
바람직한 일 실시형태에 따르면, 항체는 대상자, 바람직하게는 사람 또는 비 사람 포유동물에 투여시 다음 특성 중 하나 이상을 특징으로 한다:
1. 특히, 격주 투여 요법(2주에 한 번씩, E2W)으로 약 40 내지 약 60mg, 바람직하게는 약 45 내지 약 55mg, 더욱 바람직하게는 약 50mg의 투여량으로 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C) 수준의 적어도 약 -25% 내지 약 -40% 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -25%, 더욱 바람직하게는 적어도 -30%이다,
2. 특히, E2W로 약 100mg의 용량으로 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 -50% 내지 약 -65% 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -40%, 더욱 바람직하게는 적어도 -45%이다,
2. 특히, E2W로 약 150mg의 용량으로 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 -60% 내지 적어도 약 -75% (예를 들면, 적어도 약 -60%, 적어도 약 -65%, 적어도 약 -70, 또는 적어도 약 -75%) 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -55%, 더욱 바람직하게는 적어도 -60%이다,
3. 특히, E4W로 약 200mg의 용량으로 투여시, 적어도 28일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 40% 내지 약 75% 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -35%, 더욱 바람직하게는 적어도 -40%이다,
4. 특히, E4W로 약 300mg의 용량으로 투여시, 적어도 28일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 -50% 내지 약 -75% 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -40%, 더욱 바람직하게는 적어도 -45%이다,
5. 특히, E2W로 약 150mg의 용량으로 투여시, 투약 전 수준에 비해 혈청 HDL 콜레스테롤 수준의 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도, 3%, 적어도 3.5%, 적어도 4%, 적어도 4.5%, 적어도 5% 또는 적어도 5.5% 증가
6. 적어도 24일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 혈청 총 콜레스테롤의 적어도 약 25% 내지 약 35% 감소,
7. 적어도 24일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 혈청 총 콜레스테롤의 적어도 약 65% 내지 약 80% 감소,
8. 투약 전 수준에 비해 혈청 트리글리세라이드 수준의 적어도 약 25% 내지 약 40% 감소,
9. ALT 및 AST 측정에 의해 측정된 것으로서, 간 기능에 미치는 주목할만한 효과가 거의 또는 전혀 없음,
10. 트로포닌 수준에 미치는 주목할만한 효과가 거의 또는 전혀 없음,
11. 총-콜레스테롤 수준, ApoB 수준, 비- HDL-C 수준, Apo-B/ApoA-1 비율 중 하나 이상의 증가.
본 발명에 따른 항체는 바람직하게는 HMG-CoA 환원효소 저해제 치료와 함께 병용 투여되면 전술된 성질을 나타낸다. 본 발명의 항체와 결합하여 이용되는 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 이의 용량 및 투여 요법의 바람직한 실시형태는 본 명세서 전체에 걸쳐, 특히 의학적 용도 및 치료 방법과 관련된 양상에 기술된 바와 같이 찾을 수 있다.
본 발명의 항체 및 항체의 항원 결합 단편의 바람직한 일 실시형태, 특히 제4 양상에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음 특징 중 하나 이상을 가진다;
(i) 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92로 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다;
(ii) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90/92로 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다;
(iii) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, hPCSK9에 결합하기 위해, 서열번호 90/92로 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 이의 항원/결합 단편과 경쟁한다.
본 발명의 항체 및 항체의 항원 결합 단편의 다른 바람직한 실시형태, 특히 제4 양상에 따른 항체 또는 항원 결합 단편에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 다음 특징을 가진다;
(i) 포유 동물, 특히 햄스터와 같은 설치류에서 스타틴 저항성을 극복한다;
(ii) 포유 동물, 특히 햄스터와 같은 설치류에서 LDLR 발현을 증가시킨다;
(iii) 햄스터와 같은 설치류에서 혈청 LDL-C를 저하시킨다;
(iv) HMG-CoA 환원효소 저해제와 결합하여 투여시, 특히 햄스터와 같은 설치류에서, LDL-C가 공동 작용성 감소되며, 이때 HMG-Co A 환원효소 저해제는 바람직하게는 아토르바스타틴이다.
본 발명의 항체 및, 특히 제4 양상의 항체뿐 만 아니라 본 발명의 제15 양상 및 다른 양상를 실현하기 위해 이용될 수 있는 항체 및 항체의 항원 결합 단편의 추가의 적합한 특징 및 구조적 특성은 "본 발명을 실현하기 위한 바람직한 항체" 절에 기술되어 있다.
제4 양상에 따른 항체와 같은 본 발명의 항체는, 바람직하게는 당해 기술 분야에 공지된 바와 같고 구체적으로는 본원된 기술된 바와 같은, 예를 들면, 제2 양상 또는 제3 양상에서 기술된 바와 같은 용해를 위한 건조 제형 또는 액체 제형과 같은 약제학적으로 적용가능한 제형으로 제형화된다.
제5 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항체, 항체의 항원 결합 단편 또는 약제학적 조성물을 포함하는 단위 투여형을 대상으로 한다. 본 발명의 제5 양상를 실현하기 위해 이용되는 항체, 약제학적 조성물 또는 제형의 적합한 실시형태는 제1 양상 내지 제4 양상와 같은 본 출원의 해당 절로부터 또는 "본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체"절로부터 획득 될 수 있다.
바람직한 실시형태에 따르면, 단위 투여형은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 40mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 또는 약 500mg 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 단위 투여형은 항체 또는 이의 단편을 바이알, 앰플, 또는 사셰(sachette)와 같은, 밀폐 밀봉된 용기 내에 용해를 위한 건조 제형으로서 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 단위 투여형은 항체 또는 이의 단편을 바이알, 사셰, 프리필드 주사기, 프리필드 오토인젝터, 또는 재사용 가능한 주사기 또는 주입기용 카트리지와 같은 밀폐 밀봉된 용기 내에 액체 제형으로서 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 활성 성분의 양은 밀폐 밀봉된 용기 상에 표기된다.
본 발명의 다른 양상들 및 실시형태, 그리고 특히 제5 양상의 실시형태에 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투여형"는 인간 및/또는 동물 대상자를 위하여 단일 용량으로 적합한, 물리적으로 구분된 단위를 지칭하며, 각 단위는 요구되는 약제학적 희석제, 담체 또는 비히클과 함께, 원하는 치료 효과를 내기 위하여 계산된 소정량의 활성 물질(예를 들면, 약 40mg 또는 약 50mg 내지 약 500mg의 PCSK5 항체 및/또는 예를 들면, 0.05mg 내지 100mg HMG-CoA 환원효소 저해제)을 함유한다. 본 발명의 신규한 단위 투여형에 대한 명세서는 본 명세서에 개시된 바와 같이 (a) 활성 물질의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과 및 (b) 동물 또는 인간에서 치료학적 용도를 위하여, 이러한 활성 물질을 혼합하는 기술 분야에 내재하는 한계에 의해 좌우되고, 이것들에 직접적으로 의존하며, 이것들이 본 발명의 특성이 된다. 본 발명에 따른 적합한 단위 투여형의 예로는 바이알, 정제, 캡슐제, 트로키, 좌제, 산제 패킷, 웨이퍼, 카세제, 앰플, 분리된 다수의 임의의 전술한 형태들 및 본원에 기술되었거나 당해 기술 분야에 일반적으로 알려진 기타 형태가 있다.
하나 이상의 이러한 단위 투여형의 항체는 하나 이상의 단위 투여형의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 선택적으로 더 포함하는 본 발명의 제조 물품에 포함될 수 있다(예를 들면, 활성 성분으로 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 정제 블리스터).
용어 "활성 물질"은 하나 이상의 활성 성분과 같은 치료 활성이 있는 임의의 물질을 지칭한다. 치료 제제로서 이용될 활성 성분은, 그 자체가 당해 기술 분야에 이용 가능하고, 확립된 절차에 의해 제조될 수 있는 약제학적 물질을 이용하여, 이러한 단위 투여형으로 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명의 바람직한 활성 성분은 항체 또는 이의 단편 또는 스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 저해제이다.
바람직한 실시형태에서, 단위 투여형은 40 ~ 약 500mg의 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 단위 투여형은 약 40mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 또는 약 500mg 및 더욱 바람직하게는 약 150mg, 약 200mg 또는 약 300mg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 더 바람직한 투여량 및 용량 요법은 제1 양상, 제2 양상 또는 제15 양상 내지 제19 양상와 같이, 본 출원의 다른 곳에서 기술된 바와 같다.
또 다른 바람직한 양상에 따르면, 단위 투여형은 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 조성물을 감압 동결 건조 분말, 동결 건조 분말, 또는 물을 함유하지 않는 농축물과 같은 용해를 위한 건조 제형으로서 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 건조 제형은 바이알, 앰플 또는 사셰와 같은 밀폐 밀봉된 용기 내에 포함된다.
또 다른 바람직한 양상에 따르면, 단위 투여형은 항체, 이의 항원 결합 단편 또는 약제학적 조성물을 액체 제형, 예를 들면, 주사 용액 또는 주입 용액으로서 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 액체 제형은 바이알, 사셰, 프리필드 주사기, 프리필드 오토인젝터 또는 재사용 가능한 주사기 또는 주입기용 카트리지와 같은 밀폐 밀봉된 용기 내에 포함한다.
활성 성분(예를 들면, 항체)의 양이 단위 투여형의 밀폐 밀봉된 용기 상에 표기되는 것이 더 바람직하다.
다음과 같은 제제는 본 발명의 단위 투여형을 제조하는 것을 예시하는 것으로, 이의 제한으로서가 아니다. 본 발명을 구현하는 여러 가지 투여량 형태가 제조될 수 있다. 예를 들어, 바이알당 단위 투여량은 약 40 내지 약 500mg 또는 약 50mg 내지 약 500mg의 PCSK5 항체 범위의 PCSK5 항체 또는 이의 단편을 0.5ml, 1ml, 2ml, 3ml, 4ml, 5ml, 6ml, 7ml, 8ml, 9ml, 10ml, 15ml, 또는 20ml 함유할 수 있다. 필요하면, 이들 제제는 각 바이알에 멸균 희석제를 첨가하여 원하는 농도로 조정할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 성분은 예를 들어, 용해를 위한 건조 제형 또는 액체 제형으로 개별적으로 또는 단위 투여형으로 함께 섞여서 공급된다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같은 단백질성 생체 분자 또는 스타틴과 같은 작은 분자 화합물의 약?적으로 허용가능한 제형의 제조는 당해 기술 분야에 일반으로 공지되 있다. 또한, 항체의 몇몇 적합한 제형을 위해서는"본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체"절, 또는 본 발명의 제2 양상 또는 제3 양상를 참고하고, 스타틴 같은 작은 분자인 HMG-CoA 환원효소 저해제를 위한 몇 몇 적합한 제형은 예를 들면 "Statins therapy: a review on conventional and novel formulation approaches", r.Tiwari and K. Pathak, Journal of Pharmacy and Pharmacology 2011, p. 983-998"을 참고한다.
바람직한 일 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 활성 성분, 활성 물질 또는 약제학적 조성물은 바람직하게는 활성제의 양을 표시하는, 바이알, 앰플 또는 사셰와 같은 밀폐 밀봉된 용기 내에 바람직하게 포함된, 감압 동결 건조 분말, 동결 건조 분말 또는 물을 함유하지 않는 농축물과 같은, 액체 용해를 위한 건조 제형이다. 조성물이 주입제로 투여되는 경우, 멸균 제약 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입제 병에 조제될 수 있다. 조성물이 주사로 투여되는 경우, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사를 위한 멸균수 또는 식염수 앰플이 제공될 수 있다.
본 발명의 제형은 약제학적 조성물의 제조에 유용한 벌크 약물 조성물(예를 들면, 대상자 또는 환자에 투여하기에 적합한 조성물)을 포함하며, 이는 단위 투여형의 제조에 이용될 수 있다. 바람직한 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 조성물이다. 이러한 조성물은 예방학적으로 또는 치료학적 유효량의 하나 이상의 예방제 또는 치료제(예를 들면, 본 발명의 항체 또는 다른 예방제 또는 치료제) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 대상자에 대한 투여 경로에 적합하도록 제형화된다.
특정 실시형태에서, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 미국 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 EMA(유럽 의약청)에 의해 승인되거나 미국 약전 (미국 약전-33/국가의약품집-28 재발간, 미국 약전위원회 발행, 메릴랜드 주 록빌, 발행일: 2010년 4월) 또는 다른 일반적으로 인지된, 동물용 및 더욱 구체적으로는 인간용 약전에 언급되었음을 의미한다.
용어 "담체"는 희석제, 보조제{예를 들면, 프로인트 보조제(완전 및 불완전)}, 부형제, 또는 비히클을 지칭하며, 이와 함께 치료제가 투여된다. 이러한 약제학적 담체는 물 및 석유, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 기름과 같은, 멸균 액체일 수 있다. 약제학적 조성물이 정맥 내로 투여될 때, 물이 선호되는 담체이다. 식염수 용액과 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액 또한 액체 담체, 특히 주사 가능한 용액으로 이용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제로는 전분, 글루코스, 락토오스, 슈크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 원한다면, 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 유제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 지속 방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 경구용 제형은 제약 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 탄산 마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 E. W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적당히 투여할 수 있는 형태를 제공하기 위하여 적합한 양의 담체와 함께 예방학적 또는 치료학적 유효량의 항체를, 바람직하게는 정제된 형태로 함유할 것이다. 조성물은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 같은 하나 이상의 다른 활성 성분을 더 함유할 수 있다. 제형은 투여 방식에 맞아야 한다.
일반적으로, 본 발명의 조성물의 성분들은 단위 투여형으로 개별적으로 또는 함께 혼합되어, 예를 들어, 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 사셰와 같은, 밀폐 밀봉된 용기 내에 감압 동결 건조 분말, 동결 건조 분말 또는 물을 포함하지 않는 농축물과 같은, 용해를 위한 건조 제형으로서, 공급된다. 또한, 본 발명의 조성물의 성분들은 앰플, 사셰, 프리필드 주사기 또는 오토인젝터, 또는 재사용 가능한 주사기 또는 주입기(예를 들면, 펜 또는 오토인젝터)용 카트리지와 같은 밀폐 밀봉된 용기 내에 혼합 액체 제형(즉, 주사 용액 또는 주입 용액)으로서 공급될 수 있다. 조성물이 주입제로 투여되는 경우, 멸균 제약 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입제 병에 조제될 수 있다. 조성물이 주사로 투여되는 경우, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사를 위한 멸균수 또는 식염수 앰플이 제공될 수 있다. 조성물은 또한 각각이 상이하거나 동일한 방식으로 제형화되는 둘 이상의 활성 성분, 예를 들면, 본 발명의 항체와 본 발명의 HMG-CoA 환원효소 저해제의 병용을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 항체의 양을 표시하는 앰플 또는 사셰와 같은, 밀폐 밀봉된 용기 내에 포장된 제형을 제공한다. 일 실시형태에서, 항체를 포함하는 본 발명의 제형은 밀폐 밀봉된 용기 내의 건조 멸균된 감압 동결 건조 분말, 동결 건조 분말, 또는 물을 함유하지 않는 농축물로 제공되며, 예를 들면, 물 또는 식염수를 이용하여, 대상자에게 투여하기 위한 적당한 농도의 액체로 복원시킬 수 있다. 일 실시형태에서, 항체를 포함하는 본 발명의 제형은 밀폐 밀봉된 용기 내에 건조 멸균 감압 동결 건조 분말로서, 적어도 40mg, 적어도 50mg, 더욱 바람직하게는 적어도 75mg, 적어도 100mg, 적어도 150mg, 적어도 200mg, 적어도 250mg, 적어도 300mg, 적어도 350mg, 적어도 400mg, 적어도 450mg, 또는 적어도 500mg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 단위 투여량으로 제공된다. 항체를 포함하는 본 발명의 감압 동결 건조 제형은 본래 용기에서 2 내지 8℃에 저장되어야 하며, 항체는 복원된 후, 12시간 이내, 바람직하게는 6시간 이내, 5시간 이내, 3시간 이내, 또는 1시간 이내에 투여되어야 한다. 항체를 포함하는 본 발명의 제형은 중성 또는 염 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유래된 염과 같은, 음이온으로 형성된 염과 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래된 염과 같은, 양이온으로 형성된 염을 포함한다.
제6 양상에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물, 본 발명의 액체 제형 또는 본 발명의 건조 제형, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 본 발명의 하나 이상의 단위 투여형 및 용기 또는 패키지를 포함하는 제조 물품에 관한 것이다.
바람직한 일 실시형태에 따르면, 제조 물품은 E2W, E4W, 또는 월 1회 투여 요법과 함께, 2주(14일), 4주(28일) 또는 1개월 기간에 대해, 충분한 단위 투여형의 항체를 포함한다.
제조 물품은 항체 및 HMG CoA 저해제 모두를 함유하는 하나 이상의 단위 투여형, 예를 들면, 주사 또는 주입을 위한 액체 제형을 포함하며, 두 가지 활성 성분을 포함하는 단위 투여형을 포함할 수 있다. 제조 물품은 또한 항체(또는 이의 항원 결합 단편) 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 둘 이상의 개별적인 단위 투여형으로 포함할 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 제조 물품은 본 발명에 따른 HMG-CoA 환원효소 저해제의 하나 이상의 개별적인 단위 투여형을 포함한다.
바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제의 각 단위 투여형은 약 0.05mg 내지 약 100mg의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이고, 바람직하게는 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 또는 프라바스타틴을 함유하는 목록으로부터 선택되며, 바람직하게는 아토르바스타틴이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제, 예를 들면, 스타틴은 1일 1회 투여를 위한 유효 용량이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제의 단위 투여형은 약 0.5 내지 약 100mg, 약 5 내지 약 90mg, 또는 약 10, 20, 40, 또는 80mg의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 제조 물품은 1일 투여 요법을 위한 충분한 단위 투여형의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체를 포함하는 단위 투여형은 특히, 1ml 또는 2ml의 주사 용액을 포함하는, 사셰, 프리필드 주사기, 프리필드 오토인젝터 또는 재사용 가능한 주사기 또는 주입기용 카트리지이다.
또 다른 실시형태에 따르면, 제조 물품은 하나 이상의 다음과 같은 구성요소를 포함한다:
a. 본 발명의 항체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여형
b. 본 발명의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 하나 이상의 단위 투여형;
c. 사용 설명서;
d. 주사기와 같은, 항체의 적용을 위한 장치.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 제조 물품은 다음과 같은 계획에 충분한 단위 투여형의 항체 및 바람직하게는 단위 투여형의 HMG-CoA 환원효소 저해제도 포함한다:
(a) 예를 들면, 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg 또는 약 500mg의 항체 및 바람직하게는 약 150mg 항체, 약 200mg 항체 또는 약 300mg 항체를 포함하는, 앰플, 사셰, 바이알, 카트리지 또는 프리필드 주사기와 함께, 아토르바스타틴과 같은 예를 들면, 약 10mg, 약 20mg, 약 40mg 또는 약 80mg의 HMG-CoA 저해제를 포함하는, HMG-CoA 저해제를 포함하는 예를 들면, 구강 또는 경구 투여를 위한, 정제 또는 캡슐제를 포함하는, 항체 및 HMG-CoA 환원효소 저해제의 1회 단일 투여
(b) 예를 들면, 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg 또는 약 500mg의 항체 및 바람직하게는 약 150mg 항체, 약 200mg 항체 또는 약 300mg 항체를 포함하는, 앰플, 사셰, 바이알, 카트리지 또는 프리필드 주사기;와 함께, 14일 치료를 위해 충분한 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 단위(예를 들면, 구강 또는 경구 투여를 위한, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제), 예를 들면, HMG-CoA 환원효소 저해제의 1일 1회 투여 요법을 위한 14개 단위 또는 1일 2회 투여 요법을 위한 28개 단위 등, 이때, HMG-CoA 저해제의 1일 단위는 바람직하게는 약 10mg, 약 20mg, 약 40mg 또는 약 80mg의, 아토르바스타틴과 같은 HMG-CoA 저해제를 포함하는, 항체 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 이용한 2주(즉, 14일) 치료. 항체가 200mg을 초과하는 투여량으로 투여되는 경우, 총 용량을 포함하는 항체의 2개의 단위 투여형이 바람직할 수 있다(예를 들면, 주사 두 대로 약 300mg의 항체를 총 투여(예를 들면, 피하 주사)하기 위해서는, 각각 1ml의 액체 제형 내에 약 150mg의 항체를 포함하는 두 개의 프리필드 주사기가 바람직할 수 있다)(또는 약 200mg 항체의 총 투여를 위해서는 각각 약 100mg의 2개 단위, 약 350 의 항체의 총 투여를 위해서는 약 175mg의 2개 단위 등).
(c) 항체 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 이용한 4주(즉, 28일) 치료. 예를 들면,
1. 각각 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 또는 약 200mg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 있는, (예를 들면, 위에서 예시한 바와 같이) 2개의 단위 투여형와 함께, 1일 1회 투여 요법을 위한 (위에서 예시한 바와 같은) 28개 단위 투여형의 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 1일 2회 투여 요법을 위한 56개 단위 투여형의 HMG-CoA 환원효소 저해제, 바람직하게는, 약 10mg, 약 20mg, 약 40mg, 또는 약 80mg 아토르바스타틴의 28개 단위 투여형(예를 들면, 캡슐제 또는 정제)를 포함하는, 2주당 약 50 내지 약 200mg 항체를 이용한, 항체의 E2W 투여 요법
2. 예를 들면, (예를 들면, 위에서 예시한 바와 같이) 약 200mg의 항체가 있는, 1개 단위 투여형의 항체와 함께, 28개 또는 56개, 바람직하게는 (위에서 예시한 바와 같은) 28개 단위 투여형의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는, 4주당(28일) 약 200mg의 투여를 이용한, 항체 또는 이의 단편의 E4W 투여 요법
3. 합해서 총 용량의 항체를 포함하는 2개 단위 투여형(예를 들면, 각각 150mg 항체가 있는 액체 항체 제형 1ml를 각각 포함하는 두 개의 프리필드 주사기) 또는 투여되는 항체의 전체 양을 포함하는 1개 단위 투여형(예를 들면, 약 300mg의 항체를 포함하는, 용해를 위한 바이알, 또는 액체 제형에 약 300mg의 항체를 포함하는, 바이알, 카트리지 또는 프리필드 주사기(즉, 약 2ml의 액체 제형, 이때, 액체 제형 1ml은 약 150mg의 항체를 포함한다))와 함께, 28개 또는 56개, 바람직하게는 (위에서 예시한 바와 같은) 28개 단위 투여형의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는, 4주당(28일) 200mg을 초과하는 항체의 E4W 투여 요법
(d) (c) 하에서 예시된 바와 같이 동일한 수의 단위 투여형의 항체를 포함하는, 월 1회 또는 2회 투여, 예를 들면, 월 1회 투여를 위해서는 매월 첫째날 또는 매월 첫째 월요일 등, 또는 월 2회 투여 요법을 위해서는 매월 첫째날 및 14번째 날 또는 15번째 날 투여를 위한, 항체 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 이용한 1개월 치료; 그 외에도, 제조 물품은 31개 단위 투여형의 HMG-CoA 환원효소 저해제를, 바람직하게는 월의 날짜를 위한 1~31의 연속적인 숫자를 함유하는 블리스터 내에 정렬된 정제 또는 캡슐제를 포함한다(이때, 여분의 날들을 위한 과잉의 정제 또는 캡슐제는 버려진다).
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 제조 물품은 (a) 포장 재료; (b) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (c) 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료할 수 있는 상기 항체 또는 항원 결합 단편으로 치료를 받을 환자를 지시하는 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 제조 물품은 (a) 포장 재료; (b) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (c) 스타틴과 같은 HMG-CoA 저해제의 적용과 함께 상기 항체 또는 항원 결합 단편으로의 환자의 치료를 지시하는 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 제조 물품은 (a) 포장 재료; (b) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (c) 스타틴과 같은 HMG-CoA 저해제와 함께 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 환자의 치료가 다음 그룹 중 하나 이상에 속하는 환자에게 사용 금지됨을 지시하는 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다: (i) 흡연자; (ii) 70세 이상인 사람; (iii) 고혈압이 있는 사람; (iv) 임신 중인 여성; (v) 임신 시도중인 여성; (vi) 모유 수유 중인 여성; (vii) 간에 영향을 미치는 질환을 앓고 있거나 앓았던 사람; (viii) 간 기능에 대해 임의의 설명되지 않은 비정상적인 혈액 검사를 받은 사람; (ix) 과량의 알코올 섭취자; (x) 신장 문제가 있는 사람; (xi) 갑상선 기능 저하증을 앓는 사람; (xii) 근육 장애가 있는 사람; (xiii) 지질 저하 약물 치료 중 이전의 근육 문제에 부딪힌 사람; (xiv) 호흡에 심각한 문제가 있는 사람; (xv) 하나 이상의 다음과 같은 약물을 복용하는 사람: 면역 체계가 작용하는 방식을 변경하는 약물(예를 들면, 시클로스포린 또는 항히스타민제), 항생제 또는 항진균제(예를 들면, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리팜피신, 푸시딘산), 지질 수준을 조절하는 약물(예를 들면, 겜피브로질, 콜레스티폴), 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬), 심장 박동을 조절하는 약물(디곡신, 아미오다론), HIV 치료에 사용되는 단백질 분해효소 저해제(예를 들면, 넬피나비르), 와파린, 경구 피임약, 제산제 또는 세인트 존스 워트; 또는 (xvi) 하루에 0.1L를 초과하여 자몽 주스를 마시거나 또는 반을 넘는 자몽을 먹는 사람; (xvii) 40을 초과하는 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람; (xviii) 18 미만의 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람; (xix) 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람; (xx) B형 간염 또는 C형 간염에 양성인 사람; (xxi) 단일 클론 항체 치료법에 대해 공지의 감수성을 나타내는 사람; (xxii) 1500/㎣ 미만의 중성구 농도를 가지는 사람; (xxiii) 100000/㎣ 미만의 혈소판 농도를 가지는 사람; (xxiv) 1.5 x ULN (정상치의 상한)을 초과하는 혈청 크레아티닌 수준을 가지는 남성; (xxv) 1.4 x ULN (정상치의 상한)을 초과하는 혈청 크레아티닌 수준을 가지는 여성; (xxvi) 2 x ULN을 초과하는 알라닌 아미노전달효소(ALT) 수준 또는 아스파르트산 아미노전달효소(AST) 수준을 가지는 사람; 또는 (xxvii) 3 x ULN을 초과하는 CPK level을 가지는 사람을 포함한다.
제6 양상의 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 하기의 "본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체"절에서 구체화된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편이다.
특히 본 발명의 상이한 제조 물품에 대한, 본 발명의 상이한 양상 및 실시형태에 따른 라벨 또는 포장 삽입 광고는, 포장 또는 용기 내에 또는 포장 또는 용기의 외부에 배열되기에 적합한 임의의 종류의 데이터 기억 매체(느슨하거나 제조 물품의 다른 구성 성분 예를 들면, 항체 및/또는 HMG-CoA 환원효소 저해제의 단위 투여형을 함유하는 발포제 또는 바이알에 부착)일 수 있다. 바람직하게는, 데이터 기억 매체(즉 라벨 또는 칩, 바코드 또는 인쇄물, 또는 바코드를 포함하는 라벨 등)는 다음과 같은 정보를 포함한다:
(i) 조성, 제형, 농도, 총량 및 제조 물품에 함유된 활성 성분(들) 즉, 본 발명의 항체 또는 항원 단편, HMG-CoA 환원효소 저해제, 약제학적 조성물, 단위 투여형 또는 제형의 본질
(ii) 제조 물품에 함유된 단위 투여형의 개수 및 조성
(iii) 본 발명의 항체 또는 항원 단편, 약제학적 조성물, 단위 투여형 또는 제형의 사용 지시, 사용 금지(contra-indication)
(iv) (ii) 본 발명의 항체 또는 항원 단편, 약제학적 조성물, 단위 투여형 또는 제형으로 치료받도록 지시받거나 사용 금지인 대상자/환자 또는 대상자/환자 집단
(v) 사용 설명, 용량 요법 및/또는 투여 요법;
(vi) 본 발명의 항체 또는 항원 단편, 약제학적 조성물, 단위 투여형 또는 제형의 로트/배치 번호에 관한 정보, 제조 또는 조립 지역 또는 사용 또는 유통 기한과 같은 품질 정보,
(vii) 제조 물품, 적용을 위한 장치, 또는 본 발명의 항체 또는 항원 단편, 약제학적 조성물, 단위 투여형 또는 제형의 올바른 저장 또는 취급과 관련된 정보,
(iv) 버퍼(들), 희석액(들), 시약(들), 부형제들, 담체들의 조성, 본 발명의 항체 또는 항원-단편, 약제학적 조성물, 단위 투여형 또는 제형의 제형들과 관련된 정보,
(vi) 적합하지 않은 투여량 또는 투여 요법의 적용 및/또는 사용금지로 지시된 환자 집단에서의 사용시 일어날 수 있는 결과와 관련된 경고.
제6 양상의 바람직한 실시형태에서, 라벨 또는 포장 삽입 광고는 본원에서 기술된 바와 같은 제7 양상, 제11 양상 내지 제13 양상, 제18 양상 또는 제19 양상 및 제1 양상 또는 제2 양상의 실시형태들에 따른 치료 방법 또는 의학적 용도를 참조하여 함유한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 제조 물품은 (a) 포장 재료; (b) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (c) 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료할 수 있는 상기 항체 또는 항원 결합 단편으로 치료를 받는 환자를 지시하고 제18 양상에서 인용된 바와 같은 치료될 수 있는 대상자 중 하나 이상의 대상자 그룹에 해당하는 대상자를 더 지시하는 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 제조 물품은 (a) 포장 재료; (b) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (c) 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료할 수 있는 상기 항체 또는 항원 결합 단편으로 치료를 받을 환자를 지시하고 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 환자의 치료가 제19 양상에서 인용된 바와 같은 대상자 그룹 중 하나 이상에 속하는 환자에서 사용 금지됨을 더 지시하는 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 패키지 삽입 광고를 포함한다.
제6 양상의 바람직한 실시형태에서, 라벨 또는 포장 삽입 광고는 본원에 기술된 바와 같은 의학적 용도 및 치료 방법에 따른, 예를 들면, 본원에서 기술된 제7 양상, 제11 양상 내지 제13 양상, 제18 양상 또는 제19 양상 및 이들의 실시형태에 따른 치료 방법을 참조로 함유한다.
제7 양상에 따르면, 본 발명은 PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에서의, 본 발명의 약제학적 조성물, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 이용과 관련된 것이다.
제7 양상의 바람직한 실시형태에 따르면, 질환 또는 병태는 상승된 총 콜레스테롤 수준, 상승된 저밀도 지질단백질(LDL-C) 수준, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증 및 죽상 동맥경화증, 특히 원발성 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 또는 스타틴으로 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 조성물, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 격주마다(E2W), 4주마다(E4W), 또는 월 1회, 대상자에게 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제는 약제학적 조성물, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 바람직하게는, 제1 양상 또는 제2 양상에 따른 것과 같은, 본 발명의 상이한 양상들 중 하나에 따른 HMG-CoA 환원효소 저해제와 함께 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제는 1일 1회 및 바람직하게는 매일 투여된다.
제2 양상에서, 본 발명은 PCSK9의 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상으로 한다.
이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 5mg 내지 500mg 범위의 용량으로 투여하기 위한 것이다.
이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 추가로 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량의 HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용하여 투여하기 위한 것이다.
본 발명의 제7의 다른 양상의 바람직한 실시형태에서, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 PCSK9 길항제로 경감, 개선, 억제 또는 예방된다.
본 발명의 제7 및 다른 양상의 추가의 바람직한 실시형태에서, 질환 또는 병태는 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준, 고콜레스테롤혈증, 특히 스타틴으로 제어되지 않는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환, 특히 원발성 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 원발성 비-가족성 고콜레스테롤혈증과 같은 원발성 콜레스테롤혈증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제7 및 다른 양상의 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, LDL 성분채집술(LDL apheresis)이 권고된 대상자, PCSK9 활성 돌연변이를 가지는 대상자, 이형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 원발성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 스타틴으로 제어되지 않는 원발성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 고콜레스테롤혈증으로 발전할 위험을 가진 대상자, 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 고지혈증을 가지는 대상자, 이상지질혈증을 가지는 대상자, 죽상 동맥경화증을 가지는 대상자 또는 심혈관 질환을 가지는 대상자에게 투여하기 위한 것이다. 가장 바람직하게는, 대상자는 인간 대상자다.
본 발명의 제7 및 다른 양상의 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하루 3회, 하루 2회, 또는 하루 1회 투여되는 HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용하여 투여하기 위한 것이다. 본 발명의 제2 및 다른 양상의 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 매일, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 또는 6일마다 투여되는 것이다. 본 발명의 제2 및 다른 양상의 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 매주, 격주, 3주마다, 또는 4주마다 투여되는 것이다. 본 발명의 제2 및 다른 양상의 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 오전, 정오 또는 저녁에 투여되는 것이다. 바람직한 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 하루 1회, 바람직하게는 경구로, 바람직하게는 저녁에 투여되는 것이다.
본 발명의 제7 및 다른 양상의 바람직한 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이다. 더욱 바람직하게는, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제7 및 다른 양상의 더욱 바람직한 실시형태에서, 스타틴은
- 1일 용량 0.05mg 및 2mg 사이로, 바람직하게는 0.2mg, 0.4mg, 또는 0.8mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 세리바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 아토르바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 5mg, 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 심바스타틴;
- 1일 용량 0.2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 1일 용량 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 또는 20mg으로 투여되는 피타바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 5mg, 10mg, 20mg, 또는 40mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 로수바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 20mg, 40mg, 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 플루바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 로바스타틴; 또는
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 프라바스타틴이다.
본 발명의 제7 및 다른 양상의 추가의 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상자에게 격주로, 4주마다 또는 한 달에 1회 투여하기 위한 것이다. 환자 순응도를 고려하면 4주마다 또는 한 달에 1회 투여가 바람직하다. 혈중 콜레스테롤 수준의 매우 낮은 변이를 고려하면 격주 투여가 바람직하다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여를 위한 다른 적합한 시간 스케줄은 하루, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 3주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 10주마다, 그리고 12주마다 1회의 투여를 제한 없이 포함한다.
본 발명의 제7 및 다른 양상의 추가의 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 40mg 내지 약 500mg, 약 50mg 내지 약 500mg, 약 50mg 내지 약 400mg, 약 50mg 내지 약 300mg, 약 100mg 내지 약 300mg 또는 약 100mg 내지 약 200mg 범위의 용량으로 투여하기 위한 것이다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350 또는 약 400mg의 투여량으로 투여하기 위한 것이다.
제7 양상의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 단편은 대상자에게 격주로(E2W), 4주마다(E4W) 또는 한 달에 1회 투여된다.
본 발명의 제7 및 다른 양상의 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 격주로(E2W) 약 50mg 내지 약 200mg의 범위로, 바람직하게는 E2W로 약 50mg, E2W로 약 100mg, E2W로 약 150mg, E2W로 약 200mg, E2W로 약 250mg, 또는 E2W로 약 300mg의 투여량(즉, 용량 요법)으로 투여하기 위한 것으로, E2W로 약 50mg, E2W로 약 100mg, E2W로 약 150mg, E2W로 약 200mg이 훨씬 더 바람직하다. 본 발명의 제2 및 다른 양상의 특히 유리한 실시형태에 따르면, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 E2W로 약 50mg 내지 약 200mg, 약 100mg 내지 약 180mg, 약 130mg 내지 약 170mg, 약 140 내지 약 160mg, 또는 E2W로 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 145, 약 150, 약 155, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190 또는 약 200mg의 투여량(즉, 용량 요법)으로 투여하기 위한 것으로, E2W로 약 145mg 내지 약 155mg, 보다 구체적으로는 E2W로 약 150mg의 용량 요법이 특히 바람직한 실시형태에 속한다.
본 발명의 제7 및 다른 양상의 다른 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다(E4W) 약 100mg 내지 약 400mg, 바람직하게는 E4W로 약 100mg, E4W로 약 150mg, E4W로 약 200mg, E4W로 약 250mg, E4W로 약 300mg, E4W로 약 350mg, 또는 E4W로 약 400mg의 범위의 용량으로 투여하기 위한 것으로, E4W로 약 190 내지 약 310, E4W로 약 200 내지 약 300mg, E4W로 약 190 내지 약 210, E4W로 약 195 내지 약 205, E4W로 약 290 내지 약 310, E4W로 약 295 내지 약 305, E4W로 약 200mg 또는 E4W로 약 300mg의 투여량이 특히 바람직한 실시형태에 속한다. E4W 투여에 지시된 투여량은 월 1회 투여에도 적합하다.
제7 양상은 PCSK9의 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 추가의 대상으로 하며, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 50 내지 500mg의 용량으로 투여하기 위한 것이다.
본 발명의 제16 양상를 실현하는데 이용될 수 있는 항체 및 항체의 항원 결합 단편은 "본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체"절에 기술되어 있다. 본 발명의 제7 양상의 바람직한 실시형태는 제4 양상에 기술되어 있다.
제7 양상의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500mg, 바람직하게는 약 150, 200 또는 300mg의 용량으로 투여하기 위한 것이다.
제7 양상의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 질환 및 병태는 상승된 총 콜레스테롤 수준, 상승된 저밀도 지질단백질(LDL-C) 수준, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증 및 죽상 동맥경화증, 특히 원발성 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 또는 스타틴으로 제어되지 않는 고콜레스테롤혈증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
제7 양상의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기 특징 중 하나 이상을 가진다;
(i) 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 감소로 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C) 수준의 적어도 약 -25% 내지 약 -40% 감소에 이용하기 위한 것으로, 이때, 지속적인 감소는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 바람직하게는 E2W로 약 40 내지 약 60mg, 약 45 내지 약 55mg, 또는 약 50mg의 용량으로 투여될 때, 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -25%이고, 더욱 바람직하게는 적어도 -30%이다,
(ii) 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 감소로 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 -50% 내지 약 -65% 감소에 이용하기 위한 것으로, 이때, 지속적인 감소는 항체 또는 이의 단편이 바람직하게는 E2W로 약 100mg의 용량으로 투여될 때, 투약 전 수준 대비 바람직하게는 적어도 -40%이고, 더욱 바람직하게는 적어도 -45%이다,
(iii) 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 감소로 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 -60% 내지 약 -75% 감소[예를 들면, 적어도 약 -60%, 적어도 약 -65%, 적어도 약 -70, 또는 적어도 약 -75%]에 이용하기 위한 것으로, 이때, 지속적인 감소는 항체 또는 이의 단편이 바람직하게는 E2W로 150mg의 용량으로 투여될 때 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -55%이고, 더욱 바람직하게는 적어도 -60%이다,
(iv) 적어도 28일의 기간에 걸친 지속적인 감소로 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 40% 내지 약 75% 감소에 이용하기 위한 것으로, 이때, 지속적인 감소는 항체 또는 이의 단편이 바람직하게는 E4W로 약 200mg의 투여량으로 투여될 때, 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -35%이고, 더욱 바람직하게는 적어도 -40%이다,
(v) 적어도 28일의 기간에 걸친 지속적인 감소로 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 -50% 내지 약 -75% 감소에 이용하기 위한 것으로, 이때, 지속적인 감소는 항체 또는 이의 단편이 바람직하게는 E4W로 약 300mg의 투여량으로 투여될 때, 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -40%이고, 더욱 바람직하게는 적어도 -45%이다,
(vi) 투약 전 수준에 비해 혈청 HDL 콜레스테롤 수준의 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%, 적어도 3.5%, 적어도 4%, 적어도 4.5%, 적어도 5% 또는 적어도 5.5% 증가에 이용하기 위한 것,
(vii) 적어도 24일의 기간에 걸친 감소로 투약 전 수준에 비해 혈청 총 콜레스테롤의 적어도 약 25% 내지 약 35% 감소에 이용하기 위한 것,
(viii) 적어도 24일의 기간에 걸친 지속적인 감소로 투약 전 수준에 비해 혈청 총 콜레스테롤의 적어도 약 65% 내지 약 80% 감소에 이용하기 위한 것,
12. 투약 전 수준에 비해 혈청 트리글리세라이드 수준의 적어도 약 25% 내지 약 40% 감소에 이용하기 위한 것,
13. ALT 및 AST 측정으로 측정된 것으로서, 간 기능에 대한 또는 트로포닌 수준에 미치는 주목할만한 효과가 거의 또는 전혀 없음,
14. 총-콜레스테롤 수준, ApoB 수준, 비 HDL-C 수준, Apo-B/ApoA-1 비율 중 하나 이상의 증가에 이용하기 위한 것.
제7 양상의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 바람직하게는 약 0.05mg 내지 약 100mg 범위의 용량으로 투여되고, 바람직하게는 스타틴인 HMG-CoA 환원효소 저해제와 함께 이용하기 위한 것으로, 이때 스타틴은 바람직하게는 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
제7 양상의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 스타틴은 하나 이상의 하기 투여량 또는 투여 요법에 따라 투여된다;
(i) 스타틴은 하루 1회 투여된다,
(ii) 스타틴은 약 0,5 내지 약 100mg, 약 5 내지 약 90mg, 약 10, 20, 40 또는 80mg의 투여량으로 투여되며, 바람직하게는 아토르바스타틴이다.
항체, 이의 항원 단편 또는 HMG-CoA 환원효소 저해제의 추가의 투여량 및 투여 요법은 본 발명의 다른 양상 및 바람직하게는 제11 양상에 기술되어 있다.
제7 양상의 추가의 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 PCSK9의 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상으로 한다.
이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음 대상자 그룹 중 적어도 하나에 해당하는 대상자에게 투여하기 위한 것이다; (i) 적어도 100mg/dL, 바람직하게는 적어도 130mg/dL, 더욱 바람직하게는 적어도 160mg/dL, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 200mg/dL의 혈청 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 가지는 대상자; (ii) 40mg/dL 미만의 혈청 HDL-C 수준을 가지는 대상자; (iii) 적어도 200mg/dL, 바람직하게는 적어도 240mg/dL의 혈청 콜레스테롤 수준을 가지는 대상자; (iv) 적어도 150mg/dL, 예를 들면, 적어도200mg/dL 또는 적어도 500mg/dL인 혈청 트리아실글리세롤 수준을 가지는 대상자, 이때 상기 혈청 트리아실글리세롤 수준은 적어도 8시간의 단식 후 측정된다; (v) 적어도 35세, 예를 들면 적어도 40세, 적어도 45세, 적어도 50세, 적어도 55세, 적어도 60세, 적어도 65세, 또는 적어도 75세인 대상자; (vi) 75세 미만, 예를 들면 70세 미만, 65세 미만, 60세 미만, 55세 미만, 50세 미만, 45세 미만, 또는 40세 미만인 대상자; (vii) 25 이상의 BMI를 가지는 대상자 (예를 들면 26 이상, 27 이상, 28 이상, 29 이상, 30 이상, 31 이상, 32 이상, 33 이상, 34 이상, 35 이상, 36 이상, 37 이상, 38 이상, 또는 39 이상); (viii) 남성 대상자; (ix) 여성 대상자; (x) 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 투약 전 수준에 비해 혈청 LDL-C 수준의 적어도 30mg/dL, 바람직하게는 적어도 40mg/dL, 더욱 바람직하게는 적어도 50mg/dL, 더욱 바람직하게는 적어도 60mg/dL, 더욱 바람직하게는 적어도 70mg/dL의 감소로 이어지는 대상자; 또는 (xi) 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 투약 전 수준에 비해 혈청 LDL-C 수준의 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 30%, 더욱 바람직하게는 적어도 40%, 더욱 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 60%의 감소로 이어지는 대상자.
본 발명의 제7 양상의 추가의 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 PCSK9의 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상으로 한다.
이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음 대상자 그룹 중 하나 이상에 해당하지 않는 대상자에게 투여하기 위한 것이다; (i) 흡연자; (ii) 70세 이상인 사람; (iii) 고혈압이 있는 사람; (iv) 임신 중인 여성; (v) 임신 시도중인 여성; (vi) 모유 수유 중인 여성; (vii) 간에 영향을 미치는 질환을 앓고 있거나 앓았던 사람; (viii) 간 기능에 대해 임의의 설명되지 않은 비정상적인 혈액 검사를 받은 사람; (ix) 과량의 알코올 섭취자; (x) 신장 문제가 있는 사람; (xi) 갑상선 기능 저하증을 앓는 사람; (xii) 근육 장애가 있는 사람; (xiii) 지질 저하 약물 치료 중 이전의 근육 문제에 부딪힌 사람; (xiv) 호흡에 심각한 문제가 있는 사람; (xv) 하나 이상의 다음과 같은 약물을 복용하는 사람: 면역 체계가 작용하는 방식을 변경하는 약물(예를 들면, 시클로스포린 또는 항히스타민제), 항생제 또는 항진균제(예를 들면, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리팜피신, 푸시딘산), 지질 수준을 조절하는 약물(예를 들면, 겜피브로질, 콜레스티폴), 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬), 심장 박동을 조절하는 약물(디곡신, 아미오다론), HIV 치료에 사용되는 단백질 분해효소 저해제(예를 들면, 넬피나비르), 와파린, 경구 피임약, 제산제 또는 세인트 존스 워트; 또는 (xvi) 하루에 0.1L를 초과하여 자몽 주스를 마시는 사람; (xvii) 40을 초과하는 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람; (xviii) 18 미만의 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람; (xix) 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람; (xx) B형 간염 또는 C형 간염에 양성인 사람; 또는 (xxi) 단일 클론 항체 치료법에 대해 공지의 감수성을 나타내는 사람;(xxii) 1500/㎣ 미만의 중성구 농도를 가지는 사람; (xxiii) 100000/㎣ 미만의 혈소판 농도를 가지는 사람; (xxiv) 1.5 x ULN (정상치의 상한)을 초과하는 혈청 크레아티닌 수준을 가지는 남성; (xxv) 1.4 x ULN (정상치의 상한)을 초과하는 혈청 크레아티닌 수준을 가지는 여성; (xxvi) 2 x ULN을 초과하는 알라닌 아미노전달효소(ALT) 수준 또는 아스파르트산 아미노전달효소(AST) 수준을 가지는 사람; 또는 (xxvii) 3 x ULN을 초과하는 CPK level을 가지는 사람.
제7 양상의 바람직한 실시형태에서, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 PCSK9 길항제로 경감, 개선, 억제, 또는 예방된다.
제7 양상의 바람직한 실시형태에서, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 상승된 LDL-C 수준, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환, 또는 제1 양상 또는 제2 양상에서 기술된 임의의 다른 질환 및 병태로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 제7 양상에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, LDL 성분채집술(LDL apheresis)이 권고된 대상자, PCSK9 활성 돌연변이를 가지는 대상자, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 원발성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 예를 들면, 원발성 가족성 또는 원발성 비-가족성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 스타틴으로 제어되지 않는 원발성 고콜레스테롤혈증과 같은 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 고콜레스테롤혈증으로 발전할 위험을 가진 대상자, 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 고지혈증을 가지는 대상자, 이상지질혈증을 가지는 대상자, 죽상 동맥경화증을 가지는 대상자 또는 심혈관 질환을 가지는 대상자, 또는 제1 또는 제2 양상에서 기술된 임의의 다른 대상자에게 투여하기 위한 것이다. 가장 바람직하게는, 대상자는 인간 대상자다.
제7 양상의 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 0.05mg 내지 100mg 사이의 투여량의 HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용하여 투여하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 하루 3회, 하루 2회, 또는 하루 1회 투여되는 것이다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 매일, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 또는 6일마다 투여되는 것이다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 매주, 격주, 3주마다, 또는 4주마다 투여되는 것이다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 오전, 정오 또는 저녁에 투여되는 것이다. 바람직한 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 하루 1회, 바람직하게는 경구로, 바람직하게는 저녁에 투여되는 것이다. 바람직하게는, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이다. 더욱 바람직하게는, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 제16 양상 내지 제18 양상의 추가의 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 스타틴과 병용하여 투여하기 위한 것으로, 스타틴은:
- 1일 용량 0.05mg 및 2mg 사이로, 바람직하게는 0.2mg, 0.4mg, 또는 0.8mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 세리바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 아토르바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 5mg, 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 심바스타틴;
- 1일 용량 0.2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 또는 20mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 피타바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 5mg, 10mg, 20mg, 또는 40mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 로수바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 20mg, 40mg, 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 플루바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 로바스타틴; 또는
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 프라바스타틴이다.
제8 양상에서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 선택적으로 HMG-CoA 환원효소 저해제를 하나 이상의 약제학적 부형제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물, 예를 들면, 제1 양상에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
당해 분야의 전문가는 본 발명의 조성물을 어떻게 제조하는지를 안다. 더욱이, 본 명세서의 다른 곳에 참조가 주어진다.
제19 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 하나 이상의 용량의 항체 또는 이의 항원 단편 및 선택적으로 하나 이상의 용량의 HMG-CoA 환원효소를 포함하는, 액체 제형 또는 건조 제형의 양을 측정하는 단계 및 그것들을 인간 및/또는 동물에 투여하기 위한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 구분되는 단위들로 맞추는 단계를 포함하는, 본 발명의 단위 투여형(예를 들면, 제5 양상)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제10 양상에서, 본 발명은 용기 내에 약제학적 조성물, 본 발명의 항체, 액체 제형, 건조 제형, 또는 하나 이상의 단위 투여형을 선택적으로 라벨, 사용 설명서, 응용 장치 중 하나 이상과 함께 용기 내에 포장하는 단계를 포함하는 본 발명의 제조 물품을 제조 또는 조립하는 방법에 관한 것이다..
제11 양상에서, 본 발명은 PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법을 대상으로 하며, 본 방법은:
인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계[이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 5mg 내지 500mg 범위의 용량으로 투여된다]; 및
HMG-CoA 환원효소 저해제의 치료량을 상기 대상자에게 투여하는 단계[이때, HMG-CoA 환원효소 저해제는 바람직하게는 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여된다]를 포함한다.
본 출원의 맥락 내에서 "PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태"라는 용어는 PCSK-9 항체의 적용이 영향을 미치는 임의의 질환 또는 병태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 제11 및 다른 양상의 바람직한 실시형태에서, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 PCSK9 길항제로 경감, 개선, 억제 또는 예방된다.
본 발명의 제11 및 다른 양상의 추가의 바람직한 실시형태에서, 질환 및 병태는 상승된 총 콜레스테롤 수준, 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준, 고콜레스테롤혈증, 특히 스타틴으로 제어되지 않는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증, 심혈관 질환, 원발성 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 원발성 비-가족성 고콜레스테롤혈증과 같은 원발성 고콜레스테롤혈증, 스타틴으로 제어되지 않는 (특히 아토르바스타틴으로 제어되지 않는) 고콜레스테롤혈증 (특히, 원발성 코콜레스테롤혈증)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제11 및 다른 양상의 바람직한 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상자는, LDL 성분채집술이 권고된 대상자, PCSK9-활성 돌연변이를 가지는 대상자, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 원발성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 스타틴으로 제어되지 않는 원발성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 고콜레스테롤혈증으로 발전할 위험을 가진 대상자, 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 고지혈증을 가지는 대상자, 이상지질혈증을 가지는 대상자, 죽상 동맥경화증을 가지는 대상자 또는 심혈관 질환을 가지는 대상자다. 가장 바람직하게는, 이를 필요로 하는 대상자는 인간 대상자이다.
본 발명의 제11 및 다른 양상의 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 1일 3회, 1일 2회, 또는 1일 1회 투여된다. 본 발명의 제1 및 다른 양상의 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 매일, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 또는 6일마다 투여된다. 본 발명의 제1 및 다른 양상의 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 매주, 격주, 3주마다, 또는 4주마다 투여된다. 본 발명의 제1 및 다른 양상의 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 오전, 정오 또는 저녁에 투여된다. 바람직한 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 1일 1회, 바람직하게는 경구로, 바람직하게는 저녁에 투여된다.
바람직하게는, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이다. 더욱 바람직하게는, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 및 프라바스타틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제1 및 다른 양상의 더 바람직한 실시형태에서, 스타틴은
- 1일 용량 0.05mg 및 2mg 사이로, 바람직하게는 0.2mg, 0.4mg, 또는 0.8mg의 1일 용량으로 투여되는 세리바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 아토르바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 5mg, 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 심바스타틴;
- 1일 용량 0.2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 또는 20mg의 1일 용량으로 투여되는 피타바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 5mg, 10mg, 20mg, 또는 40mg의 1일 용량으로 투여되는 로수바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 20mg, 40mg, 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 플루바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 로바스타틴; 또는
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 프라바스타틴이다.
본 발명의 제11 및 다른 양상의 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상자에게 격주로, 4주마다 또는 한 달에 1회 투여된다. 환자 순응도를 고려하면, 4주 마다 투여 또는 한 달에 한 번 투여 (즉, 4주마다 투여에 반해 달력의 월마다 1회, 예를 들면, 그 달의 모든 1일, 2일 등, 또는 각 달의 모든 첫 번째, 두 번째, 세 번째 월요일, 화요일 등)가 바람직하다. 혈중 콜레스테롤 수준의 매우 낮은 변이를 고려하면 격주 투여가 바람직하다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여를 위한 다른 적합한 시간 스케줄은 1일, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 3주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 10주마다, 그리고 12주마다 1회 투여를 제한 없이 포함한다.
본 발명의 제11 및 다른 양상의 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 예를 들면, 약 40mg 내지 약 500mg, 약 50mg 내지 약 500mg, 약 50mg 내지 300mg 또는 약 100mg 내지 200mg의 범위의 용량으로 투여된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 또는 약 500mg의 투여량으로 투여된다. 약 50 내지 약 200mg, 예를 들면, 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg 또는 약 200mg의 투여량은 특히 격주 용량 요법(즉, 격주로 적용)에 적합하며, 약 150mg 내지 약 400mg, 예를 들면, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 또는 약 400mg의 투여량은 특히 긴 간격의 투여 요법, 예를 들면 3주마다 또는 4주마다 또는 한 달에 1회 투여에 적합하다.
본 발명의 제1 및 다른 양상를 실현하는데 이용될 수 있는 항체 및 항체의 항원 결합 단편은 "본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체" 절 또는 제4 양상 및 제4 양상의 실시형태에 기술되어 있다.
제12 양상에서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환 또는 본 발명의 제1 양상 또는 제2 양상에 따른 임의의 다른 병태 또는 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위한, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 시험하는 방법을 대상으로 하며, 상기 방법은:
선택된 환자 집단을 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료하는 단계[이때, 상기 집단의 각 환자의 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준은 100mg/dL를 초과한다]; 및
환자 집단에서 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편 투여 전 및 후의 LDL LDL-C 수준을 측정하여 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 측정하는 단계[이때, 환자 집단의 적어도 75%에서 투약 전 수준에 비해 적어도 25%의 LDL-C 수준의 감소가 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자 집단에서 상기 질환 또는 병태의 치료에 효능이 있음을 지시한다]를 포함한다.
제13 양상에서, 본 발명은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환, 또는 본 발명의 제1 양상 또는 제2 양상에 따른 임의의 다른 병태 또는 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위한, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 시험하는 방법을 대상으로 하며, 상기 방법은:
선택된 환자 집단을 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료하는데 이용된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 측정하는 단계[이때, 상기 집단의 각 환자는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편 투여 전 및 후에 환자 집단에서 LDL-C 수준을 측정함으로써 100mg/dL를 초과하는 LDL-C 수준을 가지며 환자 집단의 적어도 75%에서 투약 전 수준에 비해 적어도 25%의 LDL-C 수준 감소가 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자 집단에서 상기 질환 또는 병태의 치료에 효능이 있음을 나타낸다]를 포함한다.
제12 양상 및 제13 양상의 바람직한 실시형태에서, 상기 집단의 각 환자는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 치료의 적어도 6주 이전 스타틴과 같은 HMG-CoA 저해제를 투여함으로써 지질저하치료를 받는다.
제12 양상 및 제13 양상의 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 하기 "본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체"절에서 구체화된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편이다.
제12 양상 및 제13 양상의 바람직한 실시형태에서, 선택된 환자 집단은 본원에서 기술된 바와 같은 제1 양상 및 제1 양상 또는 제2 양상의 실시형태에 따른 치료 방법으로 치료받는다.
제14 양상에서, 본 발명은 hPCSK9에 특이적으로 결합하는 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 패키지와 라벨을 대상으로 하는 것이다.
일 실시형태에 따르면, 라벨은 인쇄된 기술서, 칩, 또는 바코드 중 하나 이상을 함유하는 데이터 기억 매체이다.
제14 양상의 바람직한 일 실시형태에 따르면, 라벨은 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환 또는 본 발명의 제1 양상 또는 제2 양상에 따른 임의의 다른 병태 또는 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 징후에 항체와 스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 저해제로 함께 치료하는 것이 지시된 환자에게 정보를 주는 데이터 기억 매체(예를 들면, 인쇄된 기술서, 칩 또는 바코드)를 포함하거나 데이터 기억 매체이다. 본 발명의 제8 양상를 실현하는데 이용될 수 있는 항체 및 항체의 항원 결합 단편은"본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체"절에 기술되어 있다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 라벨은 환자에게 하기 그룹 중 하나 이상에 속하는 환자에게 항체와 스타틴을 함께 이용하는 치료가 사용 금지 지시됨을 알리는 데이터 기억 매체(예를 들면, 인쇄된 기술서, 칩 또는 바코드)를 포함하거나 데이터 기억 매체다. (i) 흡연자; (ii) 70세 이상인 사람; (iii) 고혈압이 있는 사람; (iv) 임신 중인 여성; (v) 임신 시도중인 여성; (vi) 모유 수유 중인 여성; (vii) 간에 영향을 미치는 질환을 앓고 있거나 앓았던 사람; (viii) 간 기능에 대해 임의의 설명되지 않은 비정상적인 혈액 검사를 받은 사람; (ix) 과량의 알코올 섭취자; (x) 신장 문제가 있는 사람; (xi) 갑상선 기능 저하증을 앓는 사람; (xii) 근육 장애가 있는 사람; (xiii) 지질 저하 약물 치료 중 이전의 근육 문제에 부딪힌 사람; (xiv) 호흡에 심각한 문제가 있는 사람; (xv) 하나 이상의 다음과 같은 약물을 복용하는 사람: 면역 체계가 작용하는 방식을 변경하는 약물(예를 들면, 시클로스포린 또는 항히스타민제), 항생제 또는 항진균제(예를 들면, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리팜피신, 푸시딘산), 지질 수준을 조절하는 약물(예를 들면, 겜피브로질, 콜레스티폴), 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬), 심장 박동을 조절하는 약물(디곡신, 아미오다론), HIV 치료에 사용되는 단백질 분해효소 저해제(예를 들면, 넬피나비르), 와파린, 경구 피임약, 제산제 또는 세인트 존스 워트; 또는 (xvi) 하루에 0.1L를 초과하여 자몽 주스를 마시거나 또는 반을 넘는 자몽을 먹는 사람; (xvii) 40을 초과하는 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람; (xviii) 18 미만의 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람; (xix) 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람; (xx) B형 간염 또는 C형 간염에 양성인 사람; (xxi) 단일 클론 항체 치료법에 대해 공지의 감수성을 나타내는 사람; (xxii) 1500/㎣ 미만의 중성구 농도를 가지는 사람; (xxiii) 100000/㎣ 미만의 혈소판 농도를 가지는 사람; (xxiv) 1.5 x ULN (정상치의 상한)을 초과하는 혈청 크레아티닌 수준을 가지는 남성; (xxv) 1.4 x ULN (정상치의 상한)을 초과하는 혈청 크레아티닌 수준을 가지는 여성; (xxvi) 2 x ULN을 초과하는 알라닌 아미노전달효소(ALT) 수준 또는 아스파르트산 아미노전달효소(AST) 수준을 가지는 사람; 또는 (xxvii) 3 x ULN을 초과하는 CPK level을 가지는 사람. 본 발명의 제14 양상를 실현하는데 이용될 수 있는 항체 및 이의 항원 결합 단편은 "본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체"절에 기술되어 있다.
제15 양상에서, 본 발명은 혈액 내의 LDL 수준을 조절하는 방법을 대상으로 하는 것으로, 본 방법은:
인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계[이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 5mg 내지 500mg 범위의 용량으로 투여된다]; 및
HMG-CoA 환원효소 저해제의 치료량을 상기 대상자에게 투여하는 단계[이때, HMG-CoA 환원효소 저해제는 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여된다]를 포함한다.
제16 양상에서, 본 발명은 혈액 내에서 (지속적인) LDL 수준의 증가 효과를 예방하는 방법을 나타내는 것으로, 본 방법은:
인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계[이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 5mg 내지 500mg 범위의 용량으로 투여된다]; 및
HMG-CoA 환원효소 저해제의 치료량을 상기 대상자에게 투여하는 단계[이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 5mg 내지 500mg 범위의 용량으로 투여되고 HMG-CoA 환원효소 저해제는 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여된다]를 포함한다.
제15 양상 및 제16 양상의 바람직한 실시형태에서, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 PCSK9 길항제로 경감, 개선, 억제 또는 예방된다. 제10 양상 및 제11 양상의 추가의 바람직한 실시형태에서, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 상승된 LDL-C 수준, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환, 또는 본 발명의 제11 양상, 제18 양상 또는 제19 양상에 따른 임의의 다른 병태 또는 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제15 양상 및 제16 양상의 바람직한 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상자는, LDL 성분채집술이 권고된 대상자, PCSK9-활성 돌연변이를 가지는 대상자, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 스타틴으로 제어되지 않는 원발성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 고콜레스테롤혈증으로 발전할 위험을 가진 대상자, 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 고지혈증을 가지는 대상자, 이상지질혈증을 가지는 대상자, 죽상 동맥경화증을 가지는 대상자 또는 심혈관 질환을 가지는 대상자, 또는 본 발명의 제11 양상, 제18 양상, 또는 제19 양상에서 기술된 바와 같은 임의의 대상자다. 가장 바람직하게는, 이를 필요로 하는 대상자는 인간 대상자다.
본 발명의 제15 및 제16 양상의 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 1일 3회, 1일에 2회, 또는 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 매일, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 또는 6일마다 투여된다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 또는 매달 투여된다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 오전, 정오, 또는 저녁에 투여된다. 바람직한 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 1일 1회, 바람직하게는 경구로, 바람직하게는 저녁에 투여된다. 추가의 적합한 투여 요법은 제1 양상 또는 제2 양상에 기술되어 있다.
제15 양상 및 제16 양상의 추가의 바람직한 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이다. 더욱 바람직하게는, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
제10 양상 및 제11 양상의 더욱 바람직한 실시형태에서, 스타틴은
- 1일 용량 0.05mg 및 2mg 사이로, 바람직하게는 0.2mg, 0.4mg, 또는 0.8mg의 1일 용량으로 투여되는 세리바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 아토르바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 5mg, 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 심바스타틴;
- 1일 용량 0.2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 또는 20mg의 1일 용량으로 투여되는 피타바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 5mg, 10mg, 20mg, 또는 40mg의 1일 용량으로 투여되는 로수바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 20mg, 40mg, 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 플루바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 로바스타틴; 또는
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이인, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 프라바스타틴이다.
제15 양상 및 제16 양상의 추가의 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상자에게 격주로, 4주마다 또는 한 달에 1회 투여된다. 환자 순응도를 고려하면 4주마다 또는 매 달 투여가 바람직하다. 혈중 콜레스테롤 수준의 매우 낮은 변이를 고려하면 격주 투여가 바람직하다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여를 위한 다른 적합한 시간 스케줄은 1일, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 3주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 10주마다, 그리고 12주마다 1회의 투여를 제한 없이 포함한다.
제15 양상 및 제16 양상의 추가의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 50mg 내지 300mg, 예를 들면, 100mg 내지 200mg의 투여량으로 투여된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 또는 약 300mg의 투여량으로 투여된다. 추가의 적합한, 바람직한 용량 요법은 본 명세서의 다른 부분에, 예를 들면, 제11 양상에 기술되어 있다.
본 발명의 제10 양상 및 제11 양상를 실현하는데 이용될 수 있는 항체 및 항체의 항원 결합 단편은 "본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체"절에 기술되어 있다.
제17 양상에서, 본 발명은 약제학적 화합물이 PCSK9 활성 또는 발현이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 경감, 개선, 억제, 또는 예방하기 위해 사용 가능한 지 여부를 측정하는 방법을 나타내는 것으로, 본 방법은: (a) PCSK9에 특이적으로 결합하는 화합물, 바람직하게는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상자에게 투여하는 단계, 및 (b) 혈액 내의 PCSK9 중 어느 부분이 (a)의 화합물에 부착하는지를 측정하는 단계를 포함한다.
통상적으로, 화학양론적 양으로 이용될 때, 혈액 내 존재하는 PCSK9의 10% 내지 100% (바람직하게는 20% 내지 100%, 더욱 바람직하게는 30% 내지 100%, 더욱 바람직하게는 40% 내지 100%, 더욱 바람직하게는 50% 내지 100%)에 특이적으로 결합하는 화합물이 PCSK9 활성 또는 발현이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 경감, 개선, 억제, 또는 예방하기 위해 사용 가능할 것이다.
바람직하게는, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 상승된 LDL-C 수준, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환, 또는 제11 양상와 같은 본원에서 기술된 임의의 다른 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제12 양상를 실현하는데 이용될 수 있는 항체 및 항체의 항원 결합 단편은 "본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체"절에 기술되어 있다.
제18 양상에서, 본 발명은 PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법을 대상으로 하는 것으로, 본 방법은:
인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하되,
이때, 이를 필요로 하는 대상자는 다음 대상자 그룹 중 하나 이상에 해당된다; (i) 적어도 100mg/dL, 바람직하게는 적어도 130mg/dL, 더욱 바람직하게는 적어도 160mg/dL, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 200mg/dL의 혈청 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 가지는 대상자; (ii) 40mg/dL 미만의 혈청 HDL-C 수준을 가지는 대상자; (iii) 적어도 200mg/dL, 바람직하게는 적어도 240mg/dL의 혈청 콜레스테롤 수준을 가지는 대상자; (iv) 적어도 150mg/dL, 예를 들면, 적어도200mg/dL 또는 적어도 500mg/dL인 혈청 트리아실글리세롤 수준을 가지는 대상자, 이때 상기 혈청 트리아실글리세롤 수준은 적어도 8시간의 단식 후 측정된다; (v) 적어도 35세, 예를 들면 적어도 40세, 적어도 45세, 적어도 50세, 적어도 55세, 적어도 60세, 적어도 65세, 또는 적어도 75세인 대상자; (vi) 75세 미만, 예를 들면 70세 미만, 65세 미만, 60세 미만, 55세 미만, 50세 미만, 45세 미만, 또는 40세 미만인 대상자; (vii) 25 이상의 BMI를 가지는 대상자 (예를 들면 26 이상, 27 이상, 28 이상, 29 이상, 30 이상, 31 이상, 32 이상, 33 이상, 34 이상, 35 이상, 36 이상, 37 이상, 38 이상, 또는 39 이상); (viii) 남성 대상자; (ix) 여성 대상자; (x) 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 투약 전 수준에 비해 혈청 LDL-C 수준의 적어도 30mg/dL, 바람직하게는 적어도 40mg/dL, 더욱 바람직하게는 적어도 50mg/dL, 더욱 바람직하게는 적어도 60mg/dL, 더욱 바람직하게는 적어도 70mg/dL의 감소로 이어지는 대상자; 또는 (xi) 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 투약 전 수준에 비해 혈청 LDL-C 수준의 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 30%, 더욱 바람직하게는 적어도 40%, 더욱 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 60%의 감소로 이어지는 대상자.
제19 양상에서, 본 발명은 CSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법을 대상으로 하는 것으로, 본 방법은:
인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하되,
이때, 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자는 하기 대상자 그룹 중 하나 이상에 해당되지 않는다; (i) 흡연자; (ii) 70세 이상인 사람; (iii) 고혈압이 있는 사람; (iv) 임신 중인 여성; (v) 임신 시도중인 여성; (vi) 모유 수유 중인 여성; (vii) 간에 영향을 미치는 질환을 앓고 있거나 앓았던 사람; (viii) 간 기능에 대해 임의의 설명되지 않은 비정상적인 혈액 검사를 받은 사람; (ix) 과량의 알코올 섭취자; (x) 신장 문제가 있는 사람; (xi) 갑상선 기능 저하증을 앓는 사람; (xii) 근육 장애가 있는 사람; (xiii) 지질 저하 약물 치료 중 이전의 근육 문제에 부딪힌 사람; (xiv) 호흡에 심각한 문제가 있는 사람; (xv) 하나 이상의 다음과 같은 약물을 복용하는 사람: 면역 체계가 작용하는 방식을 변경하는 약물(예를 들면, 시클로스포린 또는 항히스타민제), 항생제 또는 항진균제(예를 들면, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리팜피신, 푸시딘산), 지질 수준을 조절하는 약물(예를 들면, 겜피브로질, 콜레스티폴), 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬), 심장 박동을 조절하는 약물(디곡신, 아미오다론), HIV 치료에 사용되는 단백질 분해효소 저해제(예를 들면, 넬피나비르), 와파린, 경구 피임약, 제산제 또는 세인트 존스 워트; 또는 (xvi) 하루에 0.1L를 초과하여 자몽 주스를 마시거나 또는 반을 넘는 자몽을 먹는 사람; (xvii) 40을 초과하는 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람; (xviii) 18 미만의 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람; (xix) 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람; (xx) B형 간염 또는 C형 간염에 양성인 사람; (xxi) 단일 클론 항체 치료법에 대해 공지의 감수성을 나타내는 사람; (xxii) 1500/㎣ 미만의 중성구 농도를 가지는 사람; (xxiii) 100000/㎣ 미만의 혈소판 농도를 가지는 사람; (xxiv) 1.5 x ULN (정상치의 상한)을 초과하는 혈청 크레아티닌 수준을 가지는 남성; (xxv) 1.4 x ULN (정상치의 상한)을 초과하는 혈청 크레아티닌 수준을 가지는 여성; (xxvi) 2 x ULN을 초과하는 알라닌 아미노전달효소(ALT) 수준 또는 아스파르트산 아미노전달효소(AST) 수준을 가지는 사람; 또는 (xxvii) 3 x ULN을 초과하는 CPK level을 가지는 사람.
제18 양상 및 제19 양상의 바람직한 실시형태에서, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 PCSK9 길항제로 경감, 개선, 억제 또는 예방된다.
제13 양상 및 제14 양상의 바람직한 실시형태에서, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 상승된 LDL-C 수준, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환, 또는 제11 양상와 같은 본 발명의 다른 양상에서 기술된 임의의 다른 질환 및 병태로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
제13 양상 및 제14 양상의 바람직한 실시형태에서, 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자는, LDL 성분채집술이 권고된 대상자, PCSK9-활성 돌연변이를 가지는 대상자, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 원발성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 예를 들면, 원발성 가족성 또는 원발성 비-가족성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 스타틴으로 제어되지 않는 원발성 고콜레스테롤혈증과 같은 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 고콜레스테롤혈증으로 발전할 위험을 가진 대상자, 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자, 고지혈증을 가지는 대상자, 이상지질혈증을 가지는 대상자, 죽상 동맥경화증을 가지는 대상자 또는 심혈관 질환을 가지는 대상자, 또는 제1 양상 또는 제2 양상에서 기술된 임의의 다른 대상자다. 가장 바람직하게는, 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자는 인간 대상자다. 추가의 바람직한 또는 적합한 대상자는 제18 양상 또는 제19 양상와 같은 본 발명의 다른 양상에 기술되어 있다.
본 발명의 제13 양상 및 제14 양상 및 다른 양상를 실현하는데 이용될 수 있는 항체 및 항체의 항원 결합 단편은 "본 발명의 실현을 위한 바람직한 항체" 절에 기술되어 있다.
제18 양상 및 제19 양상의 바람직한 실시형태에서, 방법은 치료량의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 0.05mg 내지 100mg 사이의 투여량으로 대상자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 1일 3회, 1일2회, 또는 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 매일, 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 또는 6일마다 투여된다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 매주, 격주, 3주마다, 또는 4주마다 투여된다. 일부 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 오전, 정오, 또는 저녁에 투여된다. 바람직한 실시형태에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 1일 1회, 바람직하게는 경구로, 바람직하게는 저녁에 투여된다. 바람직하게는, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이다. 더욱 바람직하게는, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 및 프라바스타틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 제13 양상 및 제14 양상의 추가의 바람직한 실시형태에서, 방법은 치료량의 스타틴을 대상자에게 투여하는 단계를 포함하되, 이때, 스타틴은:
- 1일 용량 0.05mg 및 2mg 사이로, 바람직하게는 0.2mg, 0.4mg, 또는 0.8mg의 1일 용량으로 투여되는 세리바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 아토르바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 5mg, 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 심바스타틴;
- 1일 용량 0.2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 또는 20mg의 1일 용량으로 투여되는 피타바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 5mg, 10mg, 20mg, 또는 40mg의 1일 용량으로 투여되는 로수바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 20mg, 40mg, 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 플루바스타틴;
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 로바스타틴; 또는
- 1일 용량 2mg 및 100mg 사이로, 바람직하게는 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 1일 용량으로 투여되는 프라바스타틴이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시형태는 본원에서 기술된 바와 같은 제18 양상 및 제19 양상의 특성과 조합된다.
제20 양상에서, 본 발명은 상승된 LDL-C 수준, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환, 또는 제1 양상 또는 제2 양상에 기술된 임의의 다른 질환 또는 병태로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위한, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 시험하는 방법으로, 상기 방법은,
선택된 환자 집단을 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료하는 단계[이때, 상기 집단의 각 환자는 100mg/dL를 초과하는 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 나타낸다]; 및
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전 및 투여 후에 환자 집단에서 LDL-C 수준을 측정하여 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 측정하는 단계[이때, 환자 집단의 적어도 75%에서 투약 전 수준에 비해 적어도 25%의 LDL-C 수준의 감소가, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자 집단에서 상기 질환 또는 병태의 치료에 효과가 있음을 나타낸다]를 포함하며,
이때, 각 환자는 제13 양상에 인용된 것과 같은 하나 이상의 대상자 집단에 속하는 방법을 대상으로 한다.
제21 양상에서, 본 발명은 상승된 LDL-C 수준, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환(또한 제1 양상 또는 제2 양상에 기술된 바와 같은 임의의 다른 방법)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위한, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 시험하는 방법으로, 상기 방법은,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 선택 환자 집단의 치료에 이용되었던 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 측정하는 단계[이때, 환자 집단의 각 환자는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전과 투여 후의 상기 집단에서 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 측정하여 100mg/dL을 초과하는 LDL-C 수준을 나타내며, 환자 집단의 적어도 75%에서 투약 전 수준에 비해 적어도 25%의 LDL-C 수준의 감소가, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자 집단에서 상기 질환 또는 병태의 치료에 효과가 있음을 나타낸다]를 포함하며,
이때, 각 환자는 제13 양상에 인용된 것과 같은 하나 이상의 대상자 집단에 속하는 방법을 대상으로 한다.
제20 양상 또는 제21 양상의 바람직한 실시형태에서, 상기 집단의 각 환자는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 처리하기 전 적어도 6주 동안, 스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 저해제의 투여에 의해 지질 저하 치료를 받았다.
본 발명의 제19 양상 및 제20 양상를 실현하기 위하여 이용될 수 있는 항체 및 이의 항원 결합 단편은 "본 발명을 실현하기 위한 바람직한 항체" 절 또는 예를 들면, 제4 양상와 같은, 본 발명의 항체를 설명하는 본 출원의 다른 절에 기술되어 있다.
제20 양상 및 제21 양상의 바람직한 실시형태에서, 선별된 환자 집단은 본원에서 기술된 바와 같은 제11 양상, 제18 양상 또는 제19 양상 및 이들의 실시형태에 따른 치료 방법으로 치료받거나 치료받아왔다.
제20 양상 또는 제21 양상의 더 바람직한 실시형태에서, 상기 항체 또는 상기 이의 항원 결합 단편의 효능은 상기 선택된 환자 집단의 하위 집단에 대해 측정되며, 이때, 상기 하위 집단은 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)이 있는 집단; 심근경색(MI) 전력; 뇌졸중 전력; 고강도 스타틴 치료 받기; 및 환자의 지리학적 위치(예를 들면, 북아메리카, 서유럽, 동유럽 및 세계의 나머지 지역)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 계층상화 인자에 의해 층상화되었다.
햄스터 및 기타 설치류에서, 스타틴은 혈액으로부터의 LDL 청소에 대해 효과적이지 않다. 더욱 구체적으로는, 스타틴(예를 들면, 아토르바스타틴) 단독 투여는 햄스터 또는 기타 설치류에서 아마도 내인성 PCSK9의 활성 때문에 LDL 수용체(LDLR)의 발현에 영향을 미치지 않는다. 본 출원에 포함된 실험(연구 4 참조)은 항-PCSK9 항체의 투여에 의한 PCSK9의 억제가 설치류(예를 들면, 햄스터)를 스타틴 치료에 대해 민감하게 만듦을 보여준다. 따라서, 본 출원은 콜레스테롤 수준을 저하시키는 스타틴 또는 기타 약물의 효능을 시험하기 위한 새로운 동물 모델을 제공한다.
따라서, 제22 양상에서, 본 발명은
(a) 설치류를 제공하는 단계;
(b) PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 설치류에 투여하는 단계;
(c) 시험용 화합물을 상기 설치류에 투여하는 단계;
(d) 상기 설치류에서 시험용 화합물의 효과를 측정하는 단계[이때, 대조군 동물의 콜레스테롤 수준과 비교시, 상기 설치류에서의 콜레스테롤 수준의 저하는, 상기 시험용 화합물이 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 효과적임을 나타내고, 상기 대조군 동물은 상기 설치류와 동일한 종이며, 상기 대조군 동물은 상기 시험용 화합물을 시도한 적이 없었다]를 포함하는, 방법을 대상으로 한다.
제22 양상의 바람직한 실시형태에서, 설치류는 햄스터, 마우스, 래트, 기니피그 및 토끼로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 제22 양상를 실현하기 위해 이용될 수 있는 항체 및 이의 항원 결합 단편은 제4 양상와 같은 본 출원의 다른 절에 또는 "본 발명을 실현하기 위한 바람직한 항체" 절에 기술되어 있다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 1mg/kg 체중, 3mg/kg 체중 또는 10mg/kg 체중의 농도로 설치류에 투여된다.
제22 양상의 바람직한 실시형태에서, 콜레스테롤 수준 저하 여부는 혈청 내 총 콜레스테롤 수준을 측정함으로써 측정된다. 더 바람직한 실시형태에서, 콜레스테롤 수준 저하 여부는 혈청 내 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 측정함으로써 측정된다.
제22 양상의 바람직한 실시형태에서, 대조군 동물은 설치류와 동일한 혈통이다. 바람직하게는, 동일한 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 설치류와 대조군 동물에 투여된다. 바람직하게는, (mg/kg 체중으로 측정된) 동일한 농도의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 설치류와 대조군 동물에 투여된다.
제22 양상의 일 실시형태에서, 대조군 동물은 설치류와는 상이한 동물, 즉, 상이한 개체이다. 둘 이상의 대조군 동물에서 콜레스테롤 수준을 측정하고, 이들 둘 이상의 대조군 동물에서 콜레스테롤 수준의 평균값을 계산하는 것 또한 가능하다. 마찬가지로, 둘 이상의 설치류에 대해 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 접종하고, 이들 둘 이상의 설치류에서 콜레스테롤 수준을 측정하고, 이들 둘 이상의 설치류에서 콜레스테롤 수준의 평균값을 계산하는 것이 가능하다.
제22 양상의 대안적인 실시형태에서, 대조군 동물은 설치류와 똑같은 동물이지만, 상이한 시점에서 시험된다. 더욱 구체적으로는, 시험용 화합물 투여 후, 설치류의 콜레스테롤 수준은 동일한 동물에서의 투여 전 콜레스테롤 수준과 비교될 수 있다. 바람직하게는, 상기 투여 전 콜레스테롤 수준은 위에 언급된 (b) 단계와 (c) 단계 사이에서 측정된다.
제23 양상에 따르면, 본 발명은 스타틴 치료를 받는 대상자에서 LDL-C 저하 활성을 강화하는 방법으로, 방법은 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 5mg 내지 약 500mg 범위 내의 용량으로 투여되어, 대상자의 스타틴 치료의 LCL-C 저하 활성을 강화하는 방법에 관한 것이다.
제23 양상의 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 항체 투여 전에 스타틴 치료에 대해 저항성을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증 및 죽상 동맥경화증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태를 앓고 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 질환 또는 병태는 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 가족성 고콜레스테롤혈증이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 50mg 내지 약 300mg 범위 이내의 투여량으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 150mg의 투여량으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 격주마다(E2W) 대상자에게 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 4주마다(E4W) 대상자에게 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 치료는 투약 전 수준에 비해, 혈청 총 콜레스테롤을 적어도 약 25% 내지 약 35% 감소시키며, 적어도 24일의 기간에 걸쳐 감소를 지속시킨다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 치료는 투약 전 수준에 비해, 혈청 총 콜레스테롤을 적어도 약 65% 내지 약 80% 감소시키며, 적어도 24일의 기간에 걸쳐 감소를 지속시킨다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 치료는 투약 전 수준에 비해, 혈청 트리글리세라이드 수준을 적어도 약 25% 내지 약 40% 감소시킨다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 치료는 투약 전 수준에 비해, 혈청 HDL 콜레스테롤을 5% 이하 감소시켰다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 치료는 ALT 및 AST 측정에 의해 측정시, 간 기능에 측정 가능한 영향을 거의 미치지 않거나, 아예 미치지 않는다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 스타틴은 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 투여량으로 투여되는 아토르바스타틴이다.
제24 양상에서, 본 발명은 대상자에서 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 치료하기 위한 키트로서, (a) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 단위 투여형으로, 이때, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 5mg 내지 약 500mg 범위 내의 용량으로 존재하는 약제학적 단위 투여형; 및 (b) 사용 설명서가 있는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
제24 양상의 바람직한 실시형태에 따르면, 라벨은 상기 항체 또는 항원 결합 단편을 이용한 치료를 받는 환자에서 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증 및 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태가 치료될 수 있음을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 질환 또는 병태는 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 가족성 고콜레스테롤혈증이다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 질환 또는 병태는 스타틴으로 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 50mg 내지 약 300mg 범위 내의 용량으로 존재한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 150mg의 투여량으로 존재한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 라벨 또는 포장 삽입물은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 격주마다(E2W) 대상자에게 투여된다는 점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 라벨 또는 포장 삽입물은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 4주마다(E4W) 대상자에게 투여된다는 점을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 키트는 HMG-CoA 환원효소 저해제를 추가로 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 저해제는 약 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량이다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 설명서는 스타틴이 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 투여량으로 투여된 아토르바스타틴임을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 설명서는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 치료가 하나 이상의 다음과 같은 집단에 속하는 환자에게 사용 금지됨을 나타낸다:
(i) 흡연자;
(ii) 70세 이상인 사람;
(iii) 고혈압이 있는 사람;
(iv) 임신 중인 여성;
(v) 임신 시도 중인 여성;
(vi) 모유 수유 중인 여성;
(vii) 간에 영향을 미치는 질환을 앓고 있거나 앓았던 사람;
(viii) 간 기능에 대해 임의의 설명되지 않은 비정상적인 혈액 검사를 받은 사람;
(ix) 과량의 알코올 섭취자;
(x) 신장 문제가 있는 사람;
(xi) 갑상선 기능 저하증이 있는 사람;
(xii) 근육 장애가 있는 사람;
(xiii) 지질 저하 약물 치료 중 이전의 근육 문제에 부딪힌 사람;
(xiv) 호흡에 심각한 문제가 있는 사람;
(xv) 하나 이상의 다음과 같은 약물을 복용하는 사람: 면역 체계가 작용하는 방식을 변경하는 약물(예를 들면, 시클로스포린 또는 항히스타민제), 항생제 또는 항진균제(예를 들면, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리팜피신, 푸시딘산), 지질 수준을 조절하는 약물(예를 들면, 겜피브로질, 콜레스티폴), 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬), 심장 박동을 조절하는 약물(디곡신, 아미오다론), HIV 치료에 사용되는 단백질 분해효소 저해제(예를 들면, 넬피나비르), 와파린, 경구 피임약, 제산제 또는 세인트 존스 워트; 또는
(xvi) 하루에 0.1L를 초과하여 자몽 주스를 마시는 사람;
(xvii) 40을 초과하는 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람;
(xviii) 18미만의 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람;
(xix) 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람;
(xx) B형 간염 또는 C형 간염에 양성인 사람;
(xxi) 단일 클론 항체 치료법에 대해 공지의 감수성을 나타내는 사람.
제25 양상에서, 본 발명은 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상자를 치료하는 방법으로,
(a) 100mg/dL를 초과하는 혈액 LDL-C 수준을 나타내는 대상자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 상기 대상자에게 투여하여, 이를 필요로 하는 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시형태에 따르면, 질환 또는 병태는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증 및 죽상 동맥경화증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 질환 또는 병태는 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 가족성 고콜레스테롤혈증이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 질환 또는 병태는 스타틴으로 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 18kg/㎡ 미만 또는 40kg/㎡ 초과의 체질량 지수(BMI)를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 이전에 콜레스테롤 저하 식단을 섭취하도록 지시받지 않았다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 이전에 아토르바스타틴 이외의 콜레스테롤 저하 약물을 복용한 적이 없다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 아토르바스타틴은 1일 약 10mg으로 투여되었다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 콜레스테롤 저하 약물은 피브레이트, 담즙산 수지, 니아신, 장내 콜레스테롤 흡수(ICA) 차단제 및 오메가-3 지방산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 니아신은 1일 500mg을 초과하여 투여된다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 오메가-3 지방산은 1일 1000mg을 초과하여 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 당뇨병을 앓지 않는다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 제2형 당뇨병은 인슐린으로 치료된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 8.5% 이상의 혈액 당화 헤모글로빈 농도를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 B형 간염 및 C형 간염 표면 항원에 대해 음성이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 350mg/dL를 초과하는 혈액 트리글리세라이드 농도를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 혈액 입방 밀리미터당 1500개 미만의 중성구를 가지고 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 혈액 입방 밀리미터당 100,000개 미만의 혈소판을 가지고 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 여성이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 임신하지 않았다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 정상치의 하한보다 높고, 정상치의 상한보다 낮은 혈액 갑상선 자극 호르몬 농도를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 정상치의 상한의 1.4 미만의 혈청 크레아틴을 가지고 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 남성이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 정상치의 상한의 1.5 미만의 혈청 크레아틴을 가지고 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 아스파르트산 아미노전달효소의 양이 정상치의 상한의 2배 미만이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 알라닌 아미노전달효소의 양이 정상치의 상한의 2배 미만이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 5mg 내지 약 500mg 범위 내의 용량으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 50mg 내지 약 300mg 범위 내의 용량으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체는 4주마다 200 내지 300mg으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 150mg의 투여량으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 격주마다(E2W) 대상자에게 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다(E4W) 대상자에게 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체는 피하로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체는 복부에 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제가 대상자에게 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제는 약 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 스타틴은 10mg 또는 80mg의 투여량으로 투여된 아토르바스타틴이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 아토르바스타틴은 8주의 기간에 1일 약 10mg 및 1일 80mg으로 투여된다.
제27 양상에서, 본 발명은
(a) 100mg/dL를 초과하는 혈액 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 나타내는 대상자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 상기 대상자에게 투여하여, 이를 필요로 하는 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다.
제26 양상의 바람직한 실시형태에 따르면, 질환 또는 병태는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증 및 죽상 동맥경화증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 질환 또는 병태는 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 가족성 고콜레스테롤혈증이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 질환 또는 병태는 스타틴으로 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 18kg/㎡ 미만 또는 40kg/㎡ 초과의 체질량 지수(BMI)를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 이전에 콜레스테롤 저하 식단을 섭취하도록 지시받지 않았다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 이전에 아토르바스타틴 이외의 콜레스테롤 저하 약물을 복용한 적이 없다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 아토르바스타틴은 1일 약 10mg으로 투여되었다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 콜레스테롤 저하 약물은 피브레이트, 담즙산 수지, 니아신, 장내 콜레스테롤 흡수(ICA) 차단제 및 오메가-3 지방산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 니아신은 1일 500mg을 초과하여 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 오메가-3 지방산은 1일 1000mg을 초과하여 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 당뇨병을 앓지 않는다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 당뇨병은 제1형 당뇨병이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 당뇨병은 제2형 당뇨병이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 제2형 당뇨병은 인슐린으로 치료된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 8.5% 이상의 혈액 당화 헤모글로빈 농도를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 B형 간염 및 C형 간염 표면 항원에 대해 음성이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 350mg/dL를 초과하는 혈액 트리글리세라이드 농도를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 혈액 입방 밀리미터당 1500개 미만의 중성구를 가지고 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 혈액 입방 밀리미터당 100,000개 미만의 혈소판을 가지고 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 여성이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 임신하지 않았다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 정상치의 하한보다 높고, 정상치의 상한보다 낮은 혈액 갑상선 자극 호르몬 농도를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 정상치의 상한의 1.4 미만의 혈청 크레아틴을 가지고 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 남성이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 정상치의 상한의 1.5 미만의 혈청 크레아틴을 가지고 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 아스파르트산 아미노전달효소의 양이 정상치의 상한의 2배 미만이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 대상자는 알라닌 아미노전달효소의 양이 정상치의 상한의 2배 미만이다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 5mg 내지 약 500mg 범위 내의 용량으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 50mg 내지 약 300mg 범위 내의 용량으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체는 4주마다 200 내지 300mg으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 150mg의 투여량으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 격주마다(E2W) 대상자에게 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다(E4W) 대상자에게 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체는 피하로 투여된다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체는 복부에 투여된다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 방법은 HMG-CoA 환원효소 저해제를 대상자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제는 약 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여된다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 스타틴은 10mg, 20mg, 40mg 또는 80mg의 투여량으로 투여되는 아토르바스타틴이다. 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 아토르바스타틴은 8주의 기간에 1일 약 10mg 및 1일 80mg으로 투여된다.
본 발명의 몇 몇 양상은 서로 조합될 수 있다. 예를 들어, 제11 양상에 따른 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법은 제18 양상에 따른 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법과 조합될 수 있다. 이러한 조합의 결과로, 본 발명은 일정한 용량 요법으로서 일정한 대상자 그룹의 치료를 특성으로 하는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법과 관련된다. 유사한 방식으로, 본원에서 기술된 양상의 상이한 실시형태들은 서로 조합될 수 있으며, 예를 들면, 제7 양상에 따른 일정한 용량 요법에 관련된 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 항체 또는 항원 결합 단편은 제7 양상에 따른 일정한 환자 집단과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 항체 또는 항원 결합 단편과 조합될 수 있다. 이러한 조합의 결과로, 본 발명은 일정한 용량 요법으로 일정한 대상자 그룹의 치료에 이용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 관련된다.
다른 실현예에 따르면, 제11 양상에 따른 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법과 제19 양상에 따른 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법은 조합될 수 있다. 이러한 조합의 결과로, 본 발명은 일정한 용량 요법의 치료로부터 일정한 대상자 그룹을 제외하는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법과 관련된다. 유사한 방식으로, 본원에서 기술된 양상의 상이한 실시형태들은 서로 조합될 수 있으며, 예를 들면, 일정한 용량 요법에 관련된 제7 양상의 일 실시형태에 따른 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 항체 또는 항원 결합 단편은 치료로부터 일정한 대상자 그룹을 제외하는 것과 관련된 제7 양상의 일 실시형태에 따른 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 항체 또는 항원 결합 단편과 조합될 수 있다. 이러한 조합의 결과로, 본 발명은 치료로부터 일정한 대상자 그룹이 제외된 일정한 용량 요법에 의한 치료에 이용하기 위한 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 관련된다.
숙련된 기술자는 본 발명의 상이한 양상들과 실시형태들의 적합한 조합의 결과인 다른 바람직한 실시형태를 인식할 것이다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 약제학적 용도는, 본원에 기술된 바와 같은, 하나 이상의 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제 제조를 위한 주어진 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 주어진 약제학적 조성물 등의 용도에 관한 것이다.
본 발명을 실현하기 위한 바람직한 항체
하기 절에서는 본 발명의 21개의 양상 모두를 실현하기 위해 이용될 수 있는 항체 및 항체의 항원 결합 단편의 기능적 및 구조적 특성을 기술한다. 따라서, "바람직한 실시형태에서", "일부 실시형태에서", "다른 바람직한 실시형태에서" 와 같은 표현 및 유사한 표현은 본 발명의 제1 양상, 본 발명의 제2 양상, 본 발명의 제3 양상, 본 발명의 제4 양상, 본 발명의 제5 양상, 본 발명의 제6 양상, 본 발명의 제7 양상, 본 발명의 제8 양상, 본 발명의 제9 양상, 본 발명의 제10 양상, 본 발명의 제11 양상, 본 발명의 제12 양상, 본 발명의 제13 양상, 본 발명의 제14 양상, 본 발명의 제15 양상, 본 발명의 제16 양상, 본 발명의 제17 양상, 본 발명의 제18 양상, 본 발명의 제19 양상, 본 발명의 제20 양상, 본 발명의 제21 양상, 본 발명의 제22 양상, 본 발명의 제23 양상, 본 발명의 제 24 양상, 제25, 본 발명의 제26 양상의 실시형태를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명을 실현하기 위해 적합한 모든 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9에 특이적으로 결합한다. 본 발명의 임의의 양상의 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 재조합 인간 항체 또는 이의 단편이다. 더 구체적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9에 특이적으로 결합하며 PCSK9 활성을 중화시키는, 완전 인간 단일 클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
본 발명에 이용할 수 있는 mAb는 전장(예를 들면, IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나, 항원 결합 부분(예를 들면, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편)만을 포함할 수 있고, 기능성에 영향을 미치기 위해, 예를 들면, 잔여 효과기 기능을 제거하기 위하여, 변형될 수 있다(Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164:1925-1933).
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 항체는 대상자, 바람직하게는 인간 또는 비인간 포유동물 및 더욱 바람직하게는 인간에 투여시, 하나 이상의 다음과 같은 특성을 특징으로 한다:
- 특히, 격주의 투여 요법(2주에 한 번씩, E2W)으로, 약 40 내지 약 60mg, 바람직하게는 약 45 내지 약 55mg 및 더욱 바람직하게는 약 50mg의 용량으로 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 저밀도 지질단백질-C(LDL-C) 수준의 감소와 함께, 투약 전 수준에 비해 적어도 약 -25% 내지 약 -40%의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -25% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -30%이다,
- 특히, 약 100mg E2W의 용량으로 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 저밀도 지질단백질-C(LDL-C)의 감소와 함께, 투약 전 수준에 비해 적어도 약 -50% 내지 약 -65%의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -40% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -45%이다,
- 특히, 약 150mg E2W의 용량으로 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 저밀도 지질단백질-C(LDL-C)의 감소와 함께, 투약 전 수준에 비해 적어도 약 -60% 내지 적어도 약 -75%[예를 들면, 적어도 약 -60%, 적어도 약 -65%, 적어도 약 -70%, 또는 적어도 약 -75%]의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -55% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -60%이다,
- 특히, 약 200mg E4W의 용량으로 투여시, 적어도 28일의 기간에 걸친 지속적인 저밀도 지질단백질-C(LDL-C)의 감소와 함께, 투약 전 수준에 비해 적어도 약 40% 내지 약 75%의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -35% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -40%이다,
- 특히, 약 300mg E4W의 용량으로 투여시, 적어도 28일의 기간에 걸친 지속적인 저밀도 지질단백질-C(LDL-C)의 감소와 함께, 투약 전 수준에 비해 적어도 약 -50% 내지 약 -75%의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -40% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -45%이다,
- 특히, 약 150mg E2W의 용량으로 투여시, 투약 전 수준에 비해 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%, 적어도 3.5%, 적어도 4%, 적어도 4.5%, 적어도 5% 또는 적어도 5.5%의 혈청 HDL 콜레스테롤 수준의 증가,
- 트로포닌 수준에 미치는 주목할만한 효과가 거의 또는 전혀 없음,
- 총 콜레스테롤 수준, ApoB 수준, 비 HDL-C 수준, Apo-B/ApoA-1 비율 중 하나 이상의 증가.
본 발명에 따른 항체는 바람직하게는, HMG-CoA 환원효소 저해제 처리와 함께 조합하여 투여되는 경우, 위의 성질들을 나타낸다. 본 발명의 항체 및 이의 투여량 및 투여 요법과 함께 사용되는 HMG-CoA 환원효소 저해제의 바람직한 실시형태는 본 명세서 전반에 걸쳐 찾아볼 수 있으며, 특히 의학적 사용 및 치료방법과 관련된 양상들에 기술된 바와 같다.
본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 다음과 같은 특징들을 나타낸다:
- 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
- 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
- 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁한다.
본 발명의 항체 및 이의 항원 결합 단편의 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 다음과 같은 특징들을 나타낸다:
- 포유동물, 특히 햄스터와 같은 설치류에서 스타틴 저항성을 극복한다
- 포유동물, 특히 햄스터와 같은 설치류에서 LDLR 발현이 증가한다
- 햄스터와 같은 설치류에서 혈청 LDL-C의 감소
- 특히 햄스터와 같은 설치류에서, HMG-CoA 환원효소 저해제 투여와 함께, LDL-C의 시너지적 감소, 이때, HMG-CoA 환원효소 저해제는 바람직하게는 아토르바스타틴이다.
바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 투약 전 수준에 비해, 혈청 총 콜레스테롤을 적어도 약 25 내지 약 35% 감소시키며, 감소를 적어도 24일의 기간에 걸쳐 지속시킬 수 있음. 바람직하게는, 혈청 총 콜레스테롤의 감소는 적어도 약 30~40%이다;
(ii) 투약 전 수준에 비해, 혈청 LDL 콜레스테롤을 적어도 약 65~80% 감소시키며, 감소를 적어도 24일의 기간에 걸쳐 지속시킬 수 있음;
(iii) 투약 전 수준에 비해, 혈청 트리글리세라이드를 적어도 약 25~40% 감소시킬 수 있음;
(iv) 투약 전 수준에 비해, 혈청 HDL 콜레스테롤 감소 없이, 또는 5% 이하의 혈청 HDL 콜레스테롤 감소와 함께, (i)~(iii) 중 하나 이상을 달성함;
(v) ALT 및 AST 측정에 의해 측정한 것으로서, 간 기능에 미치는 주목할만한 효과가 거의 또는 전혀 없음, (i)~(iii) 중 하나 이상을 달성함.
바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음 중 하나 이상을 특징으로 한다:
(i) 투약 전 수준에 비해, 혈청 LDL 콜레스테롤을 적어도 약 40~70% 감소시키며, 감소를 적어도 60 또는 90일의 기간에 걸쳐 지속시킬 수 있음;
(ii) 투약 전 수준에 비해, 혈청 트리글리세라이드를 적어도 약 25~40% 감소시킬 수 있음;
(iii) 투약 전 수준에 비해, 혈청 HDL 콜레스테롤을 감소시키지 않거나, 혈청 HDL 콜레스테롤을 5% 이하 감소시킴.
일 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 238번 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프와 결합하는 것을 특징으로 한다. 더욱 구체적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 238번, 153번, 159번 및 343번 위치의 아미노산 잔기들 중 하나 이상을 포함하는 에피토프와 결합한다. 더욱 구체적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 755의 192번, 194번, 197번 및/또는 237번 위치의 아미노산 잔기를 포함하지 않는 에피토프와 결합하는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 366번 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프와 결합하는 것을 특징으로 한다. 더욱 구체적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 147번, 366번 및 380번 위치의 아미노산 잔기들 중 하나 이상을 포함하는 에피토프와 결합한다. 더욱 구체적인 실시형태에서, 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 서열번호 755의 215번 또는 238번 위치의 아미노산 잔기를 포함하지 않는 에피토프와 결합하는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 474, 478, 482, 498, 502, 506, 522, 526, 530, 546, 550, 554, 570, 574, 578, 594, 598, 602, 618, 622, 626, 642, 646, 650, 666, 670, 674, 690, 694, 698, 714, 718, 722, 738 및 742로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 중쇄 가변 영역(HCVR), 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 비슷한 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, HCVR은 서열번호 50, 66, 70, 74, 90, 94, 122, 138, 142, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 314, 330 및 334로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 더욱 구체적인 실시형태에서, HCVR은 서열번호 90 또는 218을 포함한다.
일 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452, 456, 466, 476, 480, 490, 500, 504, 514, 524, 528, 538, 548, 552, 562, 572, 576, 586, 596, 600, 610, 620, 624, 634, 644, 648, 658, 668, 672, 682, 692, 696, 706, 716, 720, 730, 740 및 744로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 경쇄 가변 영역(LCVR), 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 비슷한 서열을 더 포함한다. 일 실시형태에서, LCVR은 서열번호 58, 68, 72, 82, 92, 96, 130, 140, 144, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 322, 332 및 336으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 더욱 구체적인 실시형태에서, LCVR은 서열번호 92 또는 226을 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 및 742/744로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 서열 쌍을 포함한다. 일 실시형태에서, HCVR 및 LCVR 서열 쌍은 서열번호 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 314/322, 330/332 및 334/336 중 하나를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90에 나타낸 HCVR 아미노산 서열 및 서열번호 92에 나타낸 LCVR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 218에 나타낸 HCVR 아미노산 서열 및 서열번호 226에 나타낸 LCVR 아미노산 서열을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440, 464, 488, 512, 536, 560, 584, 608, 632, 656, 680, 704 및 728로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 비슷한 서열; 및 서열번호 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424, 448, 472, 496, 520, 544, 568, 592, 616, 640, 664, 688, 712 및 736으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 비슷한 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, HCDR3/LCDR3 서열 쌍은 서열번호 56/64, 80/88, 128/136, 224/232, 248/256 및 320/328으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 80에 나타낸 바와 같은 HCDR3 도메인 및 서열번호 88에 나타낸 바와 같은 LCDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 224에 나타낸 바와 같은 HCDR3 도메인 및 서열번호 232에 나타낸 바와 같은 LCDR3 도메인을 포함한다.
추가적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220, 244, 268, 292, 316, 340, 364, 388, 412, 436, 460, 484, 508, 532, 556, 580, 604, 628, 652, 676, 700 및 724로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 중쇄 CDR1(HCDR1) 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 비슷한 서열; 서열번호 6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222, 246, 270, 294, 318, 342, 366, 390, 414, 438, 462, 486, 510, 534, 558, 582, 606, 630, 654, 678, 702 및 726으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 중쇄 CDR2(HCDR2) 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 비슷한 서열; 서열번호 12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228, 252, 276, 300, 324, 348, 372, 396, 420, 444, 468, 492, 516, 540, 564, 588, 612, 636, 660, 684, 708 및 732으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 경쇄 CDR1(LCDR1) 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 비슷한 서열; 및 서열번호 14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230, 254, 278, 302, 326, 350, 374, 398, 422, 446, 470, 494, 518, 542, 566, 590, 614, 638, 662, 686, 710 및 734로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 경쇄 CDR2(LCDR2) 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 비슷한 서열을 더 포함한다. 일 실시형태에서, 중쇄 및 경쇄 CDR 서열은 서열번호 52, 54, 56, 60, 62, 64; 76, 78, 80, 84, 86, 88; 124, 126, 128, 132, 134, 136; 220, 222, 224, 228, 230, 232; 244, 246, 248, 252, 254, 256; 및 316, 318, 320, 324, 326, 328로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 서열을 포함한다. 더욱 구체적인 실시형태에서, CDR 서열은 서열번호 76, 78, 80, 84, 86, 88; 또는 220, 222, 224, 228, 230, 232를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 76, 78, 80, 84, 86 및 88에 나타낸 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 220, 222, 224, 228, 230 및 232에 나타낸 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다.
관련된 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/466, 474/476, 478/480, 482/490, 498/500, 502/504, 506/514, 522/524, 526/528, 530/538, 546/548, 550/552, 554/562, 570/572, 574/576, 578/586, 594/596, 598/600, 602/610, 618/620, 622/624, 626/634, 642/644, 646/648, 650/658, 666/668, 670/672, 674/682, 690/692, 694/696, 698/706, 714/716, 718/720, 722/730, 738/740 및 742/744로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 서열 쌍 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 서열은 서열번호 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 314/322, 330/332 및 334/336의 아미노산 서열 쌍으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR 내에 함유된다. 더욱 구체적인 실시형태에서, CDR 서열은 서열번호 90/92 또는 218/226으로부터 선택된 HCVR/LCVR 서열 내에 포함된다. 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 218/226에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
하나의 구체적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90의 중쇄 가변 영역(HCVR), 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 비슷한 서열을 포함한다.
하나의 구체적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 92의 경쇄 가변 영역(LCVR), 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 비슷한 서열을 더 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90에 나타낸 바와 같은 HCVR 아미노산 서열 및 서열번호 92에 나타낸 바와 같은 LCVR 아미노산 서열을 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 80의 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는 이의 실질적으로 비슷한 서열; 및/또는 서열번호 88의 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는 이의 실질적으로 비슷한 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, HCDR3/LCDR3 서열 쌍은 서열번호 80/88이다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 80에 나타낸 바와 같은 HCDR3 도메인 및 서열번호 88에 나타낸 바와 같은 LCDR3 도메인을 포함한다.
더 구체적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 76의 중쇄 CDR1(HCDR1) 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는 이의 실질적으로 비슷한 서열; 및/또는 서열번호 78의 중쇄 CDR2(HCDR2) 도메인 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는 이의 실질적으로 비슷한 서열; 및/또는 서열번호 84의 경쇄 CDR1(LCDR1) 도메인 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는 이의 실질적으로 비슷한 서열; 및/또는 서열번호 86의 경쇄 CDR2(LCDR2) 도메인 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는 이의 실질적으로 비슷한 서열을 더 포함한다. 일 실시형태에서, 중쇄 및 경쇄 CDR 서열은 서열번호 76, 78, 80, 84, 86, 88로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 서열을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 76, 78, 80, 84, 86 및 88에 나타낸 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 구체적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90/92의 중쇄 및 경쇄 서열 쌍 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함한다.
특별히 바람직한 실시형태는 HCVR/LCVR 서열 서열번호 90/92 및/또는 CDR 서열 서열번호 76, 78, 80 및/또는 CDR 서열 서열번호 84, 86, 88을 포함하는 항체에 관한 것이다. 또 다른 특별히 바람직한 실시형태는 HCVR/LCVR 서열 서열번호 90/92 및 CDR 서열 서열번호 76, 78, 80 및 CDR 서열 서열번호 84, 86, 88을 포함하는 항체("316P")에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1, 17, 21, 25, 41, 45, 49, 65, 69, 73, 89, 93, 97, 113, 117, 121, 137, 141, 145, 161, 165, 169, 185, 189, 193, 209, 213, 217, 233, 237, 241, 257, 261, 265, 281, 285, 289, 305, 309, 313, 329, 333, 337, 353, 357, 361, 377, 381, 385, 401, 405, 409, 425, 429, 433, 449, 453, 457, 473, 477, 481, 497, 501, 505, 521, 525, 529, 545, 549, 553, 569, 573, 577, 593, 597, 601, 617, 621, 625, 641, 645, 649, 665, 669, 673, 689, 693, 697, 713, 717, 721, 737 및 741로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된 HCVR, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 동일한 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, HCVR은 서열번호 49, 65, 69, 73, 89, 93, 121, 137, 141, 217, 233, 237, 241, 257, 261, 313, 329 및 333으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된다. 더욱 구체적인 실시형태에서, HCVR은 서열번호 89 및 217로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된다.
일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 9, 19, 23, 33, 43, 47, 57, 67, 71, 81, 91, 95, 105, 115, 119, 129, 139, 143, 153, 163, 167, 177, 187, 191, 201, 211, 215, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 273, 283, 287, 297, 307, 311, 321, 331, 335, 345, 355, 359, 369, 379, 383, 393, 403, 407, 417, 427, 431, 441, 451, 455, 465, 475, 479, 489, 499, 503, 513, 523, 527, 537, 547, 551, 561, 571, 575, 585, 595, 599, 609, 619, 623, 633, 643, 647, 657, 667, 671, 681, 691, 695, 705, 715, 719, 729, 739 및 743으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된 LCVR, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 동일한 서열을 더 포함한다. 일 실시형태에서, LCVR은 서열번호 57, 67, 71, 81, 91, 95, 129, 139, 143, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 321, 331 및 335로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된다. 더 구체적인 실시형태에서, LCVR은 서열번호 91 및 225로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된다.
일 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223, 247, 271, 295, 319, 343, 367, 391, 415, 439, 463, 487, 511, 535, 559, 583, 607, 631, 655, 679, 703 및 727로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 HCDR3 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 동일한 서열; 및 서열번호 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231, 255, 279, 303, 327, 351, 375, 399, 423, 447, 471, 495, 519, 543, 567, 591, 615, 639, 663, 687, 711 및 735로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 LCDR3 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 동일한 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, HCDR3 및 LCDR3는 각각 서열번호 55/63, 79/87, 127/135, 223/231, 247/255 및 319/327의 핵산 서열에 의해 암호화된 서열 쌍을 포함한다. 더욱 구체적인 실시형태에서, HCDR3 및 LCDR3는 서열번호 79/87 및 223/231의 핵산 서열에 의해 암호화된 서열 쌍을 포함한다.
추가적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 27, 51, 75, 99, 123, 147, 171, 195, 219, 243, 267, 291, 315, 339, 363, 387, 411, 435, 459, 483, 507, 531, 555, 579, 603, 627, 651, 675, 699 및 723으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 HCDR1 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 동일한 서열; 서열번호 5, 29, 53, 77, 101, 125, 149, 173, 197, 221, 245, 269, 293, 317, 341, 365, 389, 413, 437, 461, 485, 509, 533, 557, 581, 605, 629, 653, 677, 701 및 725로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 HCDR2 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 동일한 서열; 서열번호 11, 35, 59, 83, 107, 131, 155, 179, 203, 227, 251, 275, 299, 323, 347, 371, 395, 419, 443, 467, 491, 515, 539, 563, 587, 611, 635, 659, 683, 707 및 731로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 LCDR1 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 동일한 서열; 및 서열번호 13, 37, 61, 85, 109, 133, 157, 181, 205, 229, 253, 277, 301, 325, 349, 373, 397, 421, 445, 469, 493, 517, 541, 565, 589, 613, 637, 661, 685, 709 및 733으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 LCDR2 도메인, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 나타내는, 이의 실질적으로 동일한 서열을 더 포함한다. 일 실시형태에서, 중쇄 및 경쇄 CDR 서열은 서열번호 51, 53, 55, 59, 61, 63; 75, 77, 79, 83, 85, 87; 123, 125, 127, 131, 133, 135; 219, 221, 223, 227, 229, 231; 243, 245, 247, 251, 253, 255; 및 315, 317, 319, 323, 325, 327의 핵산 서열에 의해 암호화된다. 더욱 구체적인 실시형태에서, 중쇄 및 경쇄 CDR 서열은 서열번호 75, 77, 79, 83, 85, 87; 및 219, 221, 223, 227, 229, 231의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
추가적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 HCDR3 및 LCDR3을 포함하며, 이때, HCDR3은 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 - X19 - X20(서열번호 747)의 아미노산 서열을 포함하고(여기서 X1은 Ala, X2는 Arg 또는 Lys, X3는 Asp, X4는 Ser 또는 Ile, X5는 Asn 또는 Val, X6는 Leu 또는 Trp, X7은 Gly 또는 Met, X8는 Asn 또는 Val, X9은 Phe 또는 Tyr, X10은 Asp, X11은 Leu 또는 Met, X12는 Asp 또는 없음, X13은 Tyr 또는 없음, X14는 Tyr 또는 없음, X15은 Tyr 또는 없음, X16은 Tyr 또는 없음, X17은 Gly 또는 없음, X18은 Met 또는 없음, X19은 Asp 또는 없음, 및 X20는 Val 또는 없음); 그리고, LCDR3는 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9(서열번호 750)의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 X1은 Gln 또는 Met, X2는 Gln, X3는 Tyr 또는 Thr, X4는 Tyr 또는 Leu, X5는 Thr 또는 Gln, X6는 Thr, X7은 Pro, X8은 Tyr 또는 Leu, 및 X9은 Thr이다.
추가적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8(서열번호 745)의 HCDR1 서열(이때, X1 은 Gly, X2는 Phe, X3는 Thr, X4는 Phe, X5는 Ser 또는 Asn, X6는 Ser 또는 Asn, X7은 Tyr 또는 His, 및 X8은 Ala 또는 Trp); 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (서열번호 746)의 HCDR2 서열(이때, X1은 Ile, X2는 Ser 또는 Asn, X3는 Gly 또는 Gln, X4는 Asp 또는 Ser, X5는 Gly, X6는 Ser 또는 Gly, X7은 Thr 또는 Glu, 및 X8은 Thr 또는 Lys); 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12(서열번호 748)의 LCDR1 서열(이때, X1은 Gln, X2는 Ser, X3는 Val 또는 Leu, X4는 Leu, X5는 His 또는 Tyr, X6는 Arg 또는 Ser, X7은 Ser 또는 Asn, X8은 Asn 또는 Gly, X9은 Asn, X10은 Arg 또는 Asn, X11은 Asn 또는 Tyr, 및 X12는 Phe 또는 없음); 식 X1 - X2 - X3(서열번호 749)의 LCDR2 서열(이때, X1은 Trp 또는 Leu, X2는 Ala 또는 Gly, 및 X3는 Ser)을 포함한다.
추가적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VH, DH 및 JH 배선 서열로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 조각에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 VK 및 JK 배선 서열로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 조각에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 인간 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편이며, 이때, 배선 서열은 (a) VH 유전자 조각 3-23, DH 유전자 조각 7-27, JH 유전자 조각 2, VK 유전자 조각 4-1 및 JK 유전자 조각 2; 또는 (b) VH 유전자 조각 3-7, DH 유전자 조각 2-8, JH 유전자 조각 6, VK 유전자 조각 2-28 및 JK 유전자 조각 4이다.
바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 76, 78, 80, 84, 86, 및 88에 나타낸 바와 같거나, 서열번호 220, 222, 224, 228, 230 및 232에 나타낸 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한, hPCSK9 상의 에피토프에 결합한다.
바람직한 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 76, 78, 80, 84, 86, 및 88에 나타낸 바와 같거나, 서열번호 220, 222, 224, 228, 230 및 232에 나타낸 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 경쟁한다.
본 발명은 변형된 글리코실화 패턴을 나타내는 항-PCSK9 항체를 포함한다. 일부 적용예에서, 원치 않는 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형, 또는 예를 들면, 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 기능을 증가시키기 위한 푸코오스 모이어티의 제거가 유용할 수 있다(Shield et al. (2002) JBC 277:26733 참조). 다른 적용예에서, 보체 의존성 세포 독성(CDC)을 변형하기 위하여 글리코실화 변형이 이루어질 수 있다.
본 발명을 실현하기 위한 바람직한 항체와 관련된 일부 바람직한 서열:
서열번호 76: Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr Ala
서열번호 78: Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr
서열번호 80: Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu
서열번호 84: Gln Ser Val Leu Tyr Arg Ser Asn Asn Arg Asn Phe
서열번호 86: Trp Ala Ser
서열번호 88: Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr
서열번호 90:
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys His Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Asn Trp Gly Asn Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
서열번호 92:
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Arg
20 25 30
Ser Asn Asn Arg Asn Phe Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
서열번호 755 (hPCSK9):
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe
50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg
85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu
100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly
115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu
130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
145 150 155 160
Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly
165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp
180 185 190
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val
195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp
210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly
225 230 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln
245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg
260 265 270
Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro
275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu
290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val
325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly
340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile
355 360 365
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly
370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu
385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile
405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp
420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr
435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His
450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp
465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg
485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His
500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu
515 520 525
Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala
530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr
545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro
565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg
580 585 590
Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys
595 600 605
Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Thr Val
610 615 620
Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly
625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val
645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val
660 665 670
Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser
675 680 685
Gln Glu Leu Gln
690
인간 항체의 제조
형질 전환 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 알려져 있다(예를 들어, US 제6,596,541호, Regeneron Pharmaceuticals, 벨록이뮨(VELOCIMMUNE™) 참조). 벨록이뮨(VELOCIMMUNE™) 기술은 마우스가 항원성 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생산하도록, 내인성 마우스 불변 영역 유전자 좌위에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 가지고 있는 형질 전환 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 분리되어, 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동 가능하게 연결된다. 그런 다음, DNA는 완전 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현된다. 구체적인 실시형태에서, 세포는 CHO 세포이다.
항체는 보체의 고정화 및 보체 의존 세포 독성(CDC)을 통하여 세포를 죽이거나, 항체 의존 세포 매개 세포 독성(ADCC)을 통해 세포를 죽이는 대신에, 리간드-수용체 상호작용을 차단하거나, 수용체 성분 상호작용을 억제하는 데에 있어서 치료학적으로 유용할 수 있다. 따라서, 항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포 의존 세포 독성을 매개하는 항체의 능력에 있어 중요하다. 따라서, 항체가 세포 독성을 매개하는 것이 바람직한지 여부를 기초로 하여, 항체의 이소형이 선택될 수 있다.
인간 항체는 힌지 이질성(hinge heterogeneity)과 관련이 있는 두 가지 형태로 존재할 수 있다. 일 형태에서, 항체 분자는 이량체가 쇄간의 중쇄 이황화 결합에 의해 서로 묶여 있는, 대략 150~160kDa의 안정적인 4쇄 구조체를 포함한다. 두 번째 형태에서는, 이량체가 쇄간 이황화 결합을 통해 연결되어 있지 않으며, 약 75~80kDa의 분자가 공유 결합으로 연결된 경쇄 및 중쇄로 이루어져 있다(반항체, half-antibody). 이러한 형태는 친화도 정제 후에도 분리하기가 매우 어려웠다.
여러 가지 온전한 IgG 이소형에 있어서, 두 번째 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 이소형과 관련된 구조적 차이 때문이나, 이에 한정되지 않는다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일 아미노산 치환은, 두 번째 형태의 출현을 인간 IgG1 힌지를 이용할 때 전형적으로 관찰된 수준까지 상당히 줄일 수 있다(Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105). 본 발명은 힌지, CH2 또는 CH3 부위에 예를 들어, 생산에 있어서, 원하는 항체 형태의 수득률을 향상시키기 위해, 바람직할 수 있는, 하나 이상의 돌연변이를 나타내는 항체를 아우른다.
일반적으로, 벨록이뮨 마우스를 관심 있는 항원으로 접종하고, 항체를 발현하는 마우스로부터 (B세포와 같은) 림프 세포를 회수한다. 림프 세포는 불멸의 하이브리도마 세포주를 제조하기 위하여 골수종 세포주와 융합될 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주는 스크리닝되고, 관심 있는 항원에 대해 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 동정하기 위하여 선별된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 분리되어, 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소형 불변 영역에 연결될 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA가 항원 특이적인 림프구로부터 직접적으로 분리될 수 있다.
처음에는, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 가지고 있는 고친화도의 키메라 항체가 분리된다. 아래에 기술된 바와 같이, 항체의 특성을 분석하여, 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함하는, 원하는 특성에 대해 항체를 선택한다. 본 발명의 완전 인간 항체를 생성하기 위하여, 마우스 불변 영역이 원하는 인간 불변 영역, 예를 들어, 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4(예를 들어, 서열번호 751, 752, 753)와 교체된다. 선택된 불변 영역은 구체적인 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고친화도 항원 결합 특성 및 표적 특이적 특성은 가변 영역에 있다.
에피토프 매핑 및 관련된 기술
특정 에피토프에 결합하는 항체(예를 들면, IgE가 이의 고친화도 수용체에 결합하는 것을 차단하는 것들)를 스크리닝 하기 위하여, Antibodies, Harlow 및 Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)에 기술된 바와 같은 정례적인 교차 차단 분석법(cross-blocking assay)가 수행될 수 있다. 다른 방법으로 알라닌 스캐닝 돌연변이, (본원에 전체가 참조로서 명확하게 인용된) 펩티드 블롯(Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63), 또는 펩티드 분할 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법들이 이용될 수 있다(Tomer (2000) Protein Science 9: 487-496) (본원에 전체가 참조로서 명확하게 인용됨).
용어 "에피토프"는 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 위치를 나타낸다. B 세포 에피토프는 인접한 아미노산 또는 단백질의 3차 접힘으로 나란히 놓인 비인접 아미노산 양자로부터 형성될 수 있다. 변성 용매에 노출시, 인접한 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 보유되지만, 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 변성 용매 처리시, 전형적으로 손실된다. 에피토프는 전형적으로 독특한 공간 입체형태 내에 적어도 3개, 그리고 더욱 일반적으로는, 적어도 5개 또는 8~10개 아미노산을 포함한다.
항원 구조 기반 항체 프로파일링(Antigen Structure-based Antibody Profiling, ASAP)이라고도 알려진, 변형 지원형 프로파일링(Modification-Assisted Profiling, MAP)은 동일한 항원을 대상으로 한 다수의 단일 클론 항체(mAb)들을, 화학적으로 또는 효소적으로 변형된 항원 표면에 각 항체가 결합하는 프로파일의 유사성에 따라 분류하는 방법이다(US 제2004/0101920호, 전체가 참조로서 본원에 명확하게 인용됨). 각 카테고리는 또 다른 카테고리에 의해 표현되는 에피토프와 분명히 다르거나 부분적으로 중첩되는, 독특한 에피토프를 반영할 수 있다. 이러한 기술은, 특성 분석이 유전적으로 구별되는 mAb들에 초점을 맞출 수 있도록, 유전적으로 동일한 mAb의 신속한 필터링을 가능하게 한다. 하이브리도마 스크리닝에 적용되는 경우, MAP는 원하는 특성을 가지고 있는 mAb를 생산하는 희귀한 하이브리도마 클론의 식별을 촉진시킬 수 있다. MAP는 본 발명의 항-PCSK9 mAb를 서로 다른 에피토프에 결합하는 mAb 그룹으로 분류하는데 이용될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 항-hPCSK9 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 촉매 도메인 내의 에피토프와 결합하며, 이는 서열번호 755의 약 153번 내지 425번; 더욱 구체적으로는, 약 153번부터 약 250번까지 또는 약 250번부터 약 425번까지의 에피토프이고; 더욱 구체적으로는, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 약 153번으로부터 약 208번까지, 약 200번부터 약 260번까지, 약 250번부터 약 300번까지, 약 275번부터 약 325번까지, 약 300번부터 약 360번까지, 약 350번부터 약 400번까지, 및/또는 약 375번부터 약 425번까지의 단편 내의 에피토프와 결합한다.
다양한 실시형태에서, 항-hPCSK9 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 프로펩티드 도메인 내의 에피토프(서열번호 755의 31번 내지 152번 잔기); 더욱 구체적으로는, 약 31번 잔기로부터 약 90번 잔기까지, 또는 약 90번 잔기부터 약 152번 잔기까지의 에피토프와 결합하며; 더욱 구체적으로는, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 약 31번 잔기로부터 약 60번 잔기까지, 약 60번 잔기로부터 약 90번 잔기까지, 약 85번 잔기로부터 약 110번 잔기까지, 약 100번 잔기로부터 약 130번 잔기까지, 약 125번 잔기로부터 약 150번 잔기까지, 약 135번 잔기로부터 약 152번 잔기까지, 및/또는 약 140번 잔기로부터 약 152번 잔기까지의 단편 내의 에피토프와 결합한다.
일부 실시형태에서, 항-hPCSK9 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 C 말단 도메인 내의 에피토프(서열번호 755의 426번 내지 692번 잔기); 더욱 구체적으로는, 약 426번 잔기로부터 약 570번 잔기까지, 또는 약 570번 잔기로부터 약 692번 잔기까지의 에피토프와 결합하며; 더욱 구체적으로는, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 약 450번 잔기로부터 약 500번 잔기까지, 약 500번 잔기로부터 약 550번 잔기까지, 약 550번 잔기로부터 약 600번 잔기까지, 및/또는 약 600번 잔기로부터 약 692번 잔기까지의 단편 내의 에피토프와 결합한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 촉매 도메인, 프로펩티드 도메인 또는 C 말단 도메인, 및/또는 둘 또는 세 개의 상이한 도메인 내의 열거된 에피토프들 중 둘 이상을 포함하는 에피토프(예를 들어, 촉매 도메인 및 C 말단 도메인 내, 또는 프로펩티드 도메인 및 촉매 도메인 내, 또는 프로펩티드 도메인, 촉매 도메인 및 C 말단 도메인 내의 에피토프)와 결합한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 238번 아미노산 잔기를 포함하는 hPCSK9상의 에피토프와 결합한다. 실험 결과(US 제2010/0166768호 참조), D238을 돌연변이시켰을 때, mAb 316P의 KD는 결합 친화도에서 >400배의 감소(약 1x10-9M 내지 약 410x10-9M)를 나타냈고, T1/2은 >30배 감소했다(약 37분으로부터 약 1분까지). 구체적인 실시형태에서, 돌연변이는 D238R이었다. 구체적인 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 153번, 159번, 238번 및 343번 위치의 아미노산 잔기 중 둘 이상을 포함하는 hPCSK9의 에피토프와 결합한다.
이전에 나타난 바와 같이(US 제2010/0166768호 참조), 153번, 159번 또는 343번 아미노산 잔기의 돌연변이는 친화도에서 대략 5배 내지 10배의 감소 또는 T1/2의 비슷한 단축을 가져왔다. 구체적인 실시형태에서, 돌연변이는 S153R, E159R 및/또는 D343R이었다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 366번 아미노산 잔기를 포함하는 hPCSK9상의 에피토프와 결합한다. 실험 결과(US 제2010/0166768호 참조), E366을 돌연변이시켰을 때, mAb 300N의 친화도는 약 50배 감소(약 0.7x10-9M 내지 약 36x10-9M)를 나타냈고, T1/2은 비슷하게 짧아졌다(약 120분으로부터 약 2분까지). 구체적인 실시형태에서, 돌연변이는 E366K이다.
본 발명은 본원에 기술된 구체적인 예시 항체 중 임의의 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-PCSK9 항체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은, 또한 PCSK9 또는 PCSK9 단편에 대해 결합하기 위해, 본원에 기술된 구체적인 예시 항체 중 임의의 항체와 경쟁하는 항-PCSK9 항체를 포함한다.
항체가 참조 항-PCSK9 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지, 또는 참조 항-PCSK9 항체와 결합하기 위해 경쟁하는지 여부는 당해 기술 분야에 공지된 정례적인 방법을 이용하여 쉽게 측정할 수 있다. 예를 들어, 시험용 항체가 본 발명의 참조 항-PCSK9 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 여부를 측정하기 위하여, 참조 항체를 포화 조건 하에서 PCSK9 단백질 또는 펩티드와 결합하게 한다. 그런 다음, 시험용 항체의 PCSK9 분자에 결합하는 능력이 평가된다. 참조 항-PCSK9 항체와의 포화 결합 후에, 시험용 항체가 PCSK9과 결합할 수 있다면, 시험용 항체는 참조 항-PCSK9 항체와는 상이한 에피토프에 결합한다고 결론지을 수 있다. 반대로, 참조 항-PCSK9 항체와의 포화 결합 후에, 시험용 항체가 PCSK9 분자와 결합할 수 없다면, 시험용 항체는 본 발명의 참조 항-PCSK9 항체에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다.
항체가 참조 항-PCSK9 항체와 결합하기 위해 경쟁하는지 여부를 측정하기 위하여, 위에서 기술된 결합 방법론이 두 가지 방향으로 수행된다. 첫 번째 방향에서, 참조 항체를 포화 조건 하에서 PCSK9 분자와 결합하게 한 다음, 시험용 항체의 PCSK9 분자에 대한 결합을 평가한다. 두 번째 방향에서는, 시험용 항체를 포화 조건 하에서 PCSK9 분자와 결합하게 한 다음, 참조 항체의 PCSK9 분자에 대한 결합을 평가한다. 두 가지 방향에서, 첫 번째 (포화) 항체만 PCSK9 분자와 결합할 수 있다면, 시험용 항체와 참조 항체가 PCSK9과의 결합하기 위해 경쟁한다고 결론지을 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 인정하게 될 바와 같이, 참조 항체와 결합하기 위해 경쟁하는 항체가 반드시 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 것은 아니지만, 중첩 또는 인접한 에피토프와 결합함으로써, 참조 항체의 결합을 입체 구조적으로 차단할 수 있다.
두 항체 각각이 항원에 대한 나머지 항체의 결합을 경쟁적으로 억제한다면(차단한다면), 두 항체는 동일한 또는 중첩하는 에피토프와 결합한다. 즉, 하나의 항체의 1배, 5배, 10배, 20배 또는 100배 초과는 나머지의 결합을 경쟁적 결합 분석법에서 측정한 것으로서 적어도 50%, 그러나 바람직하게는 75%, 90%, 또는 심지어 99% 억제한다(예를 들면, Junghans et al., Cancer Res. 1990 50:1495-1502 참조). 대안적으로, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는, 항원에서의 반드시 모든 아미노산의 돌연변이가 나머지 항체의 결합을 감소시키거나 제거한다면, 두 항체는 동일한 에피토프를 가지고 있다. 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는, 일부 아미노산의 돌연변이가 나머지 항체의 결합을 감소시키거나 제거한다면, 두 항체는 중첩하는 에피토프를 가지고 있다.
그런 다음, 시험용 항체의 결합이 부족한 것으로 관찰된 것이 사실은 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하기 때문인지, 또는 입체 구조적인 차단(또는 또 다른 현상)이 관찰된 결합 부족의 원인인지 여부를 확인하기 위하여, 추가적인 정례 실험(예를 들면, 펩티드 돌연변이 및 결합 분석)이 수행될 수 있다. 이러한 종류의 실험은 ELISA, RIA, 표면 플라즈몬 공명, 유동 세포 계수법 또는 당해 기술 분야에서 이용 가능한 임의의 기타 양적 또는 질적 항체 결합 분석법을 이용하여 수행될 수 있다.
구체적인 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 755의 PCSK9 단백질과 결합하는 항-PCSK9 항체 또는 항체의 항원 결합 단편을 포함하며, 이때, PCSK9에 대한 항체 또는 이의 단편과 변이체 PCSK9 단백질 사이의 결합은, 항체 또는 단편과 서열번호 755의 PCSK9 단백질 사이의 결합의 50% 미만이다. 하나의 구체적인 실시형태에서, 변이체 PCSK9 단백질은 153번, 159번, 238번 및 343번으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 위치의 잔기 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 더욱 구체적인 실시형태에서, 적어도 하나의 돌연변이는 S153R, E159R, D238R, 및/또는 D343R이다. 또 다른 구체적인 실시형태에서, 변이체 PCSK9 단백질은 366번으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 위치의 잔기 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 하나의 구체적인 실시형태에서, 변이체 PCSK9 단백질은 147번, 366번 및 380번으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 위치의 잔기 중 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 더욱 구체적인 실시형태에서, 돌연변이는 S147F, E366K 및 V380M이다.
면역 콘쥬게이트
본 발명은 세포 독소, 화학 치료제, 면역 억제제 또는 방사성 동위원소와 같은 치료학적 모이어티("면역 콘쥬게이트")에 콘쥬게이트된 인간 항-PCSK9 단일 클론 항체를 아우른다. 세포 독소제는 세포에 해로운 임의의 작용제를 포함한다. 면역 콘쥬게이트를 형성하기 위한 적합한 세포 독소제 및 화학 치료제의 예는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, WO 제05/103081호 참조.
이중특이적 항체
본 발명의 항체는 단일특이적, 이중특이적 또는 다중특이적일 수 있다. 다중특이적 mAb는 하나의 표적 폴리펩티드의 상이한 에피토프들에 대해 특이적일 수 있거나, 둘 이상의 표적 폴리펩티드에 대해 특이적인 항원 결합 도메인들을 함유할 수 있다. 예를 들면, Tutt et al. (1991) J. Immunol. 147:60-69 참조. 인간 항-PCSK9 mAb는 또 다른 기능적 분자, 예를 들면, 또 다른 펩티드 또는 단백질에 연결되거나, 이와 함께 공동 발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은 제2의 결합 특이성이 있는 이중특이적 또는 다중특이적 항체를 생산하기 위하여, 또 다른 항체 또는 항체 단편과 같은, 하나 이상의 다른 분자 독립체에 (예를 들면, 화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유적 회합 또는 그 외의 다른것에 의해) 기능적으로 연결될 수 있다.
본 발명의 맥락 내에서 이용될 수 있는 예시적인 이중특이적 항체 포맷은 제1 면역글로불린(Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 이용을 수반하며, 이때, 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 서로 적어도 하나의 아미노산이 다르고, 아미노산 차이가 결여된 이중특이적 항체와 비교시, 적어도 하나의 아미노산 차이는 단백질 A에 대한 이중특이적 항체의 결합을 감소시킨다. 일 실시형태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A와 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형(IMGT 엑손 번호매기기에 의함; EU 번호매기기에 의한 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 함유한다. 제2 CH3는 Y96F 변형(IMGT에 의함; EU로는 Y436F)을 더 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가적인 변형은, IgG1 항체의 경우, D16E, L18M, N44S, K52N, V57M 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의할 경우, D356E, L358M, N384S, K392N, V397M 및 V422I); IgG2 항체의 경우, N44S, K52N 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의할 경우, N384S, K392N 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우, Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의할 경우 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q 및 V422I)를 포함한다. 위에 기술된 이중특이적 항체 포맷의 변화가 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
생물학적 등가물
본 발명의 항-PCSK9 항체 및 항체 단편은, 기술된 mAb의 아미노산 서열들과는 다르지만, 인간 PCSK9과 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 가지고 있는 단백질을 아우른다. 이러한 변이체 mAb 및 항체 단편은 어버이 서열과 비교시, 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 기술된 mAb들의 생물학적 활성과 본질적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다. 마찬가지로, 본 발명의 항-PCSK9 항체를 암호화하는 DNA 서열은, 개시된 서열과 비교시, 뉴클레오티드의 하나 이상의 첨가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 본 발명의 항-PCSK9 항체 또는 항체 단편과 본질적으로 생물학적으로 동등한 항-PCSK9 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 서열을 아우른다. 이러한 변이체 아미노산 및 DNA 서열의 예는 위에서 논의되었다.
예를 들어, 두 개의 항원 결합 단백질, 또는 항체가 단일 용량 또는 복수 용량으로, 비슷한 실험 조건 하에서, 동일한 몰 용량으로 투여될 때, 흡수 속도 및 흡수 정도가 상당한 차이를 나타내지 않는 약제학적 등가물 또는 약제학적 대체물이라면, 두 항원 결합 단백질 또는 항체는 생물학적으로 동등하다고 여겨진다. 일부 항체들이 흡수 정도에서는 동등하되, 흡수 속도에서는 동등하지는 않지만, 이러한 흡수 속도의 차이가 의도적이고, 라벨에 반영되어 있으며, 예를 들면, 만성적인 사용시, 효과적인 신체 약물 농도를 달성하는데 필수적이지 않으며, 연구된 특정 약물 제품에 대해 의학적으로 중요하지 않다고 여겨지기 때문에 생물학적으로 동등하다고 여겨질 수 있다면, 그것들은 등가물 또는 약제학적 대체물로 간주될 것이다. 일 실시형태에서, 두 개의 항원 결합 단백질에 대해, 안전성, 순도 및 효능에 있어서 임상적으로 의미 있는 차이가 없다면, 두 항원 결합 단백질은 생물학적으로 동등하다.
일 실시형태에서, 환자가 참조 제품과 생물학적 제품 사이에서 전환될 수 있고, 이러한 전환 없이 치료를 계속한 경우와 비교하여, 임상적으로 중요한 면역원성의 변화 또는 효과 감소를 포함하는 유해 사건 위험의 예상되는 증가 없이, 한 차례 이상 전환될 수 있다면, 두 항원 결합 단백질은 생물학적으로 동등하다.
일 실시형태에서, 두 항원 결합 단백질이 사용 조건(들)에 대한 공통 작용 메커니즘(들)에 의해, 이러한 메커니즘이 알려진 정도까지 작용한다면, 두 항원 결합 단백질은 생물학적으로 동등하다.
생물학적 동등성은 생체 내 및 시험관 내 방법에 의해 증명될 수 있다. 생물학적 동등성 측정법은 예를 들면, (a) 항체 또는 이의 대사산물의 농도가 혈액, 혈장, 혈청 또는 기타 생물학적 유체에서 시간의 함수로서 측정되는, 인간 또는 기타 포유동물에서의 생체 내 시험; (b) 인간 생체 내 생물학적 이용가능성 데이터와 상관성이 있으며, 이를 합리적으로 예측할 수 있는 시험관 내 시험; (c) 항체(또는 이의 표적)의 적당한 급성 약제학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는, 인간 또는 기타 포유동물에서의 생체 내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 효능, 또는 생물학적 이용가능성 또는 생물학적 동등성을 확립하는 잘 제어된 임상 시험을 포함한다.
본 발명의 항-PCSK9 항체의 생물학적으로 동등한 변이체는 예를 들어, 잔기 또는 서열의 다양한 치환 또는 생물학적 활성에 불필요한 말단 또는 내부 잔기 또는 서열의 결실에 의해 작제될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 결실될 수 있거나, 복원시, 불필요하거나 부정확한 분자간 이황화물 브릿지의 형성을 막기 위하여, 다른 아미노산으로 교체될 수 있다.
치료 집단
본 발명은 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 인간 환자를 치료하기 위한 치료방법을 제공한다. 생활양식의 변화와 종래의 약물 치료는 종종 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 성공적이긴 하지만, 모든 환자가 이러한 접근법으로 권장된 목표 콜레스테롤 수준을 달성할 수는 없다. 종래의 치료법을 공격적으로 이용함에도 불구하고, 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)과 같은 다양한 병태는 LDL-C 수준을 저하시키는데 저항성을 나타내는 것으로 보인다. 동형접합 및 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(hoFH, heFH)은 미성숙한 죽상경화 혈관 질환과 관련된 병태이다. 그러나, hoFH로 진단받은 환자들은 주로 종래의 약물 치료법에 반응성을 나타내지 않으며, 한정된 치료방법 선택권을 가진다. 구체적으로, 콜레스테롤 합성을 억제하고, 간 LDL 수용체의 발현을 증가시켜서 LDL-C를 감소시키는 스타틴을 이용한 치료는 LDL 수용체가 존재하지 않거나 결함이 있는 환자에서는 거의 효과를 나타내지 못할 수 있다. 겨우 약 20% 미만의 평균 LDL-C 감소가 최대 용량의 스타틴으로 치료한, 유전자형이 확인된 hoFH 환자에서 최근 보고된 바 있다. 이 계획에 에제티미브 10mg/일을 추가하자, 27%의 LDL 수준의 총 감소가 나타났으나, 이는 아직도 최적 수준이 아니다. 마찬가지로, 많은 환자들이 스타틴에 반응성을 나타내지 않고, 스타틴 치료법으로는 불량하게 조절되며, 또는 스타틴 치료법을 용인할 수 없다. 일반적으로, 이러한 환자들은 대안적인 치료로는 콜레스테롤 조절을 달성할 수 없다. 현재의 치료법 선택권의 결점을 해결할 수 있는 새로운 치료법에 대하여 충족되지 못한 의학적 필요성이 크다.
본 발명의 치료학적 방법에 의해 치료할 수 있는 구체적인 집단은, LDL 성분채집술이 권고된 대상자, PCSK9 활성 돌연변이(기능 획득 돌연변이, "GOF")가 있는 대상자, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)이 있는 대상자; 스타틴 과민증이거나 스타틴으로 조절되지 않는 원발성 고콜레스테롤혈증이 있는 대상자; 및 예방할 수 있게 치료될 수 있는 고콜레스테롤혈증이 발달할 위기에 있는 대상자를 포함한다. 기타 징후로는 제2형 당뇨병, 담즙 울혈성 간 질환(원발성 담즙성 간경변), 신증후군, 갑상선기능저하증, 비만과 같은 2차 원인과 관련이 있는 고지혈증 및 이상지질혈증을 포함하고; 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환의 예방 및 치료를 포함한다. 그러나, 앞서 언급된 질환 및 병태의 중증도에 따라, 본 발명의 항체 및 항원 결합 단편을 이용한 대상자의 치료는 특정 질환 및 병태에는 사용 금지될 수 있다.
치료학적 투여 및 제형
본 발명은 본 발명의 항-PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 치료학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 치료학적 조성물의 투여는 적절한 담체, 부형제 및 개선된 이동, 전달, 내성 등을 제공하기 위하여 제형 내에 통합되는 기타 작용제와 함께 투여될 것이다. 다수의 적당한 제형은 모든 약제사에게 공지된 처방서인 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 찾아볼 수 있다. 이러한 제형으로는 예를 들어, 산제, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, (리포펙틴(LIPOFECTIN™)과 같은) 지질(양이온성 또는 음이온성)을 함유하는 소포(vesicle), DNA 콘쥬게이트, 무수의 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 유제, 유제 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체형 겔, 및 카보왁스를 함유하는 반고체형 혼합물을 들 수 있다. Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311 참조.
용량은 투여되는 대상자의 나이와 크기, 목표 질환, 병태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 항체가 성인 환자에서 고콜레스테롤혈증을 포함하는, PCSK9와 관련된 다양한 병태 및 질환, LDL 및 아포지질단백질 B와 관련된 장애 및 지질 대사 장애 등을 치료하는데 이용될 때, 본 발명의 항체를 보통은 약 0.01 내지 약 20mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3mg/kg 체중의 단일 용량으로 정맥 내 투여하는 것이 유리하다. 병태의 중증도에 따라, 치료의 빈도 및 지속시간이 조정될 수 있다.
다양한 전달 시스템, 예를 들면, 리포좀 내로의 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개성 엔도시토시스(예를 들면, Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참조)가 공지되어 있으며, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는데 이용될 수 있다. 도입 방법으로는 피부 내, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하, 비강 내, 경막 외, 및 구강 또는 경구 경로를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 항체가 주사로 투여된다면, 피하 주사가 선호된다. 구강 또는 경구 투여는 HMG-CoA 억제제, 예를 들면, 스타틴에 대해 선호된다.
조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부의 내벽(예를 들면, 구강 점막, 직장 점막 및 내장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물학적으로 활성이 있는 작용제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 소포에, 특히, 리포좀에 전달될 수 있다(Langer (1990) Science 249:1527-1533; Treat et al. (1989) in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365; Lopez-Berestein, 같은 책, pp. 317-327 참조; 일반적으로 같은 책 참조).
특정 상황에서는, 약제학적 조성물은 제어된 방출 시스템에 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프가 이용될 수 있다(Langer, 위; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 참조). 또 다른 실시형태에서, 고분자 물질이 이용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974) 참조). 또 다른 실시형태에서, 제어된 방출 시스템은 조성물의 목표 가까이에 위치될 수 있으며, 따라서 전신 용량의 극히 일부분만이 필요하다(예를 들면, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 위, vol. 2, pp. 115-138, 1984 참조).
주사 가능한 제제는 정맥 내, 피하, 피부 내 및 근육 내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여량 형태를 포함할 수 있다. 이러한 주사 가능한 제제는 공개적으로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들면, 항체 또는 위에 기술된 이의 염을, 주사 용액에 관습상 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질 내에 용해, 현탁 또는 유화시켜서 제조될 수 있다. 주사 용액용 수성 매질로는, 예를 들어, 생리식염수, 글루코스 및 기타 보조제를 함유하는 등장성 용액 등이 있으며, 이들은 알코올(예를 들면, 에탄올), 폴리알코올(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들면, 폴리소르베이트 80, 수소화된 피마자유의 HCO-50(폴리옥시에틸렌(50몰) 부가물] 등과 같은 적당한 가용화제와 조합하여 이용될 수 있다. 유성 매질로는, 예를 들면, 참기름, 대두유 등이 이용되며, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합하여 이용될 수 있다. 이렇게 제조된 주사 용액은 바람직하게는 적당한 앰플에 채워진다. 본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘과 주사기로 피하로 또는 정맥 내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 용이하게 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는데 활용된다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용할 수 있거나, 1회용일 수 있다. 재사용할 수 있는 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체할 수 있는 카트리지를 이용한다. 카트리지 내의 약제학적 조성물 전부가 투여되어 카트리지가 비게 되면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기되고, 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 그런 다음, 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에서는, 교체할 수 있는 카트리지가 없다. 그 대신, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약제학적 조성물로 프리필드된다. 약제학적 조성물의 저장소가 비게 되면, 전체 장치가 폐기된다.
다수의 재사용할 수 있는 펜과 오토인젝터 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 활용된다. 예로서 몇 개만 언급하자면, 오토펜(AUTOPEN™, Owen Mumford, Inc., Woodstock, 영국), 디세트로닉 펜(DISETRONIC™ 펜, Disetronic Medical Systems, Burghdorf, 스위스), 휴머로그 믹스 75/25(HUMALOG MIX 75/25™) 펜, 휴머로그(HUMALOG™) 펜, 휴머린 70/30(HUMALIN 70/30™) 펜 (Eli Lilly and Co., 미국 인디애나 주 인디애나폴리스), 노보펜(NOVOPEN™) I, II 및 III(Novo Nordisk, 덴마크 코펜하겐), 노보펜 주니어(NOVOPEN JUNIOR™) (Novo Nordisk, 덴마크 코펜하겐), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, 미국 뉴저지 주), 옵티펜(OPTIPEN™), 옵티펜 프로(OPTIPEN PRO™), 옵티펜 스타렛(OPTIPEN STARLET™) 및 옵티클릭(OPTICLIK™, sanofi-aventis, 독일 프랑크푸르트)가 있지만, 분명히 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 활용하는 일회용 펜 전달 장치의 예로는 솔로스타(SOLOSTAR™) 펜(sanofi-aventis), 플렉스펜(FLEXPEN™, Novo Nordisk) 및 퀵펜(KWIKPEN™, Eli Lilly)을 포함하나, 분명히 이에 한정되지 않는다.
유리하게는, 위에 기술된 구강 또는 경구용 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 투여량 형태로 제조된다. 단위 용량의 이러한 투여량 형태는 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 주사 용액(앰플), 좌제 등을 포함한다. 위에서 언급된 항체의 함유된 양은 일반적으로 단위 용량 내의 투여량 형태당 약 4 내지 약 500mg, 또는 약 5 내지 약 500mg이다. 특히 주사 용액의 형태로는, 위에서 언급된 항체가 약 5 내지 약 100mg 또는 약 5 내지 400mg(예를 들면, 1ml 주사 용액당 약 50 내지 약 200mg)으로, 그리고 다른 투여량 형태에 대해서는 약 10 내지 약 250mg, 또는 약 500mg까지 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명은, 본 발명의 항체 또는 항체 단편이 hPCSK9과 관련이 있는 다양한 병태와 관련된 고콜레스테롤혈증을 치료하는데 유용한 치료학적 방법을 제공한다. 본 발명의 항-PCSK9 항체 또는 항체 단편은 특히 고콜레스테롤혈증 등의 치료에 유용하다. 병용 치료법은 본 발명의 항-PCSK9 항체와, 예를 들어, (1) 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴과 같이, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴(HMG) 보조효소 A(CoA) 환원효소를 억제하여, 콜레스테롤 합성의 세포 고갈을 유도하고; (2) 콜레스테롤 흡수 및/또는 담즙산 재흡수를 억제하고; (3) (니아신과 같이) 지질단백질 이화작용을 증가시키는, 임의의 작용제; 및 22-하이드록시콜레스테롤과 같은, 콜레스테롤 제거에서 역할을 하는 LXR 전사인자의 활성화제, 또는 에제티미브와 심바스타틴과 같은 고정 조합; 스타틴과 담즙 수지(예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람), 니아신과 스타틴의 고정 조합(예를 들면, 니아신과 로바스타틴); 또는 오메가-3 지방산 에틸 에스테르(예를 들어, 오마코)와 같은 기타 지질 저하제와 함께 하는 고정 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양상
이하에서는, 본 발명의 일부 바람직한 양상와 실시형태가 열거된다:
환자 집단과 관련된 양상 - A)
1. hPCSK9(인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, 이를 필요로 하는 대상자는 하나 이상의 다음과 같은 대상자 집단에 속하는, 방법:
(i) 적어도 100mg/dL[적어도 130mg/dL, 적어도 160mg/dL / 적어도 200mg/dL]의 혈청 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 나타내는 대상자;
(ii) 40mg/dL 미만의 혈청 HDL-C 수준을 나타내는 대상자;
(iii) 적어도 200mg/dL[240mg/dL]의 혈청 콜레스테롤 수준을 나타내는 대상자;
(iv) 적어도 150mg/dL[적어도 200mg/dL; 적어도 500mg/dL]의 혈청 트리아실글리세롤 수준을 나타내는 대상자(이때, 상기 트리아실글리세롤 수준은 적어도 8시간 동안 단식 후에 측정됨);
(v) 적어도 35세[적어도 40세/ 50세/ 55세/ 60세/ 65세/ 70세]인 대상자;
(vi) 75세[65세/ 60세/ 55세/ 50세/ 45세/ 40세] 미만인 대상자;
(vii) 25[26/ 27/ 28/ 29/ 30/ 31/ 32/ 33/ 34/ 35/ 36/ 37/ 38/ 39] 이상의 BMI를 나타내는 대상자;
(viii) 남성 대상자;
(ix) 여성 대상자;
(x) 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 투약 전 수준에 비해 적어도 30mg/dL[40mg/dL; 50mg/dL; 60mg/dL; 70mg/dL]의 혈청 LDL-C 수준의 감소로 이어지는 대상자; 또는
(xi) 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 투약 전 수준에 비해 적어도 20%[30%; 40%; 50%; 60%]의 혈청 LDL-C 수준의 감소로 이어지는 대상자.
2. hPCSK9(인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때, 이를 필요로 하는 대상자는 하나 이상의 다음과 같은 대상자 집단에 속하지 않는, 방법:
(i) 흡연자;
(ii) 70세 이상인 사람;
(iii) 고혈압이 있는 사람;
(iv) 임신 중인 여성;
(v) 임신 시도 중인 여성;
(vi) 모유 수유 중인 여성;
(vii) 간에 영향을 미치는 질환을 앓고 있거나 앓았던 사람;
(viii) 간 기능에 대해 임의의 설명되지 않은 비정상적인 혈액 검사를 받은 사람;
(ix) 과량의 알코올 섭취자;
(x) 신장 문제가 있는 사람;
(xi) 갑상선 기능 저하증이 있는 사람;
(xii) 근육 장애가 있는 사람;
(xiii) 지질 저하 약물 치료 중 이전의 근육 문제에 부딪힌 사람;
(xiv) 호흡에 심각한 문제가 있는 사람;
(xv) 하나 이상의 다음과 같은 약물을 복용하는 사람: 면역 체계가 작용하는 방식을 변경하는 약물(예를 들면, 시클로스포린 또는 항히스타민제), 항생제 또는 항진균제(예를 들면, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리팜피신, 푸시딘산), 지질 수준을 조절하는 약물(예를 들면, 겜피브로질, 콜레스티폴), 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬), 심장 박동을 조절하는 약물(디곡신, 아미오다론), HIV 치료에 사용되는 단백질 분해효소 저해제(예를 들면, 넬피나비르), 와파린, 경구 피임약, 제산제 또는 세인트 존스 워트; 또는
(xvi) 하루에 0.1L를 초과하여 자몽 주스를 마시는 사람;
(xvii) 40을 초과하는 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람;
(xviii) 18미만의 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람;
(xix) 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람;
(xx) B형 간염 또는 C형 간염에 양성인 사람; 또는
(xxi) 단일 클론 항체 치료법에 대해 공지의 감수성을 나타내는 사람.
3. PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한, hPCSK9(인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로, 이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 다음과 같은 대상자 집단에 속하는 대상자에게 투여하기 위한 것인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
(i) 적어도 100mg/dL[적어도 130mg/dL/ 적어도 160mg/dL/ 적어도 200mg/dL]의 혈청 LDL-C 수준을 나타내는 대상자;
(ii) 40mg/dL 미만의 혈청 HDL-C 수준을 나타내는 대상자;
(iii) 적어도 200mg/dL[240mg/dL]의 혈청 콜레스테롤 수준을 나타내는 대상자;
(iv) 적어도 150mg/dL[적어도 200mg/dL; 적어도 500mg/dL]의 혈청 트리아실글리세롤 수준을 나타내는 대상자(이때, 상기 트리아실글리세롤 수준은 적어도 8시간 동안 단식 후에 측정됨);
(v) 적어도 35세[적어도 40세/ 50세/ 55세/ 60세/ 65세/ 70세]인 대상자;
(vi) 75세[65세/ 60세/ 55세/ 50세/ 45세/ 40세] 미만의 대상자;
(vii) 25[26/ 27/ 28/ 29/ 30/ 31/ 32/ 33/ 34/ 35/ 36/ 37/ 38/ 39] 이상의 BMI를 나타내는 대상자;
(viii) 남성 대상자;
(ix) 여성 대상자;
(x) 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여로 혈청 LDL-C 수준이 적어도 20mg/dL[30mg/dL; 40mg/dL; 50mg/dL; 60mg/dL; 70mg/dL] 감소하는 대상자; 또는
(xi) 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여로 혈청 LDL-C 수준이 적어도 10%[20%; 30%; 40%; 50%; 60%] 감소하는 대상자.
4. PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한, hPCSK9(인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로, 이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 다음과 같은 대상자 집단에 속하지 않는 대상자에게 투여하기 위한 것인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
(i) 흡연자;
(ii) 70세 이상인 사람;
(iii) 고혈압이 있는 사람;
(iv) 임신 중인 여성;
(v) 임신 시도 중인 여성;
(vi) 모유 수유 중인 여성;
(vii) 간에 영향을 미치는 질환을 앓고 있거나 앓았던 사람;
(viii) 간 기능에 대해 임의의 설명되지 않은 비정상적인 혈액 검사를 받은 사람;
(ix) 과량의 알코올 섭취자;
(x) 신장 문제가 있는 사람;
(xi) 갑상선 기능 저하증이 있는 사람;
(xii) 근육 장애가 있는 사람;
(xiii) 지질 저하 약물 치료 중 이전의 근육 문제에 부딪힌 사람;
(xiv) 호흡에 심각한 문제가 있는 사람;
(xv) 하나 이상의 다음과 같은 약물을 복용하는 사람: 면역 체계가 작용하는 방식을 변경하는 약물(예를 들면, 시클로스포린 또는 항히스타민제), 항생제 또는 항진균제(예를 들면, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리팜피신, 푸시딘산), 지질 수준을 조절하는 약물(예를 들면, 겜피브로질, 콜레스티폴), 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬), 심장 박동을 조절하는 약물(디곡신, 아미오다론), HIV 치료에 사용되는 단백질 분해효소 저해제(예를 들면, 넬피나비르), 와파린, 경구 피임약, 제산제 또는 세인트 존스 워트;
(xvi) 하루에 0.1L를 초과하여 자몽 주스를 마시는 사람;
(xvii) 40을 초과하는 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람;
(xviii) 18미만의 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람;
(xix) 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람;
(xx) B형 간염 또는 C형 간염에 양성인 사람; 또는
(xxi) 단일 클론 항체 치료법에 대해 공지의 감수성을 나타내는 사람.
5. 제1 양상 또는 제2 양상의 방법 또는 제2 양상 또는 제3 양상의 항체로서, 이때, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 PCSK9 길항제로 경감, 개선, 억제 또는 예방되는, 방법 또는 항체.
6. 제1 양상 내지 제5 양상 중 어느 한 양상에 있어서, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법 또는 항체.
7. 제1 양상 내지 제6 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 이를 필요로 하는 대상자는, LDL 성분채집술이 권고된 대상자, PCSK9 활성 돌연변이가 있는 대상자, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 대상자, 스타틴으로 조절되지 않는 원발성 고콜레스테롤혈증이 있는 대상자, 고콜레스테롤혈증이 발달할 위기에 있는 대상자, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 또는 심혈관 질환이 있는 대상자인, 방법 또는 항체.
8. 제1 양상 내지 제7 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 재조합 인간 항체 또는 이의 단편인, 방법 또는 항체.
9. 제1 양상 내지 제8 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법 또는 항체:
(i) 투약 전 수준에 비해, 혈청 총 콜레스테롤을 적어도 약 25 내지 약 35% 감소시키며, 감소를 적어도 24일의 기간에 걸쳐 지속시킬 수 있음;
(ii) 투약 전 수준에 비해, 혈청 LDL 콜레스테롤을 적어도 약 65~80% 감소시키며, 감소를 적어도 24일의 기간에 걸쳐 지속시킬 수 있음;
(iii) 투약 전 수준에 비해, 혈청 트리글리세라이드를 적어도 약 25~40% 감소시킬 수 있음;
(iv) 투약 전 수준에 비해, 혈청 HDL 콜레스테롤 감소 없이, 또는 5% 이하의 혈청 HDL 콜레스테롤 감소와 함께, (i)~(iii) 중 하나 이상을 달성함;
(v) ALT 및 AST 측정에 의해 측정한 것으로서, 간 기능에 미치는 주목할만한 효과가 거의 또는 전혀 없음, (i)~(iii) 중 하나 이상을 달성함.
10. 제1 양상 내지 제9 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
- 서열번호 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440, 464, 488, 512, 536, 560, 584, 608, 632, 656, 680, 704 및 728로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 및
- 서열번호 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424, 448, 472, 496, 520, 544, 568, 592, 616, 639, 664, 688, 712 및 736으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함하는, 방법 또는 항체.
11. 제1 양상 내지 제9 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 방법 또는 항체.
12. 제11 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 76, 78, 80, 84, 86 및 88에 나타낸 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는, 방법 또는 항체.
13. 제12 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90에 나타낸 바와 같은 HCVR 아미노산 서열 및 서열번호 92에 나타낸 바와 같은 LCVR 아미노산 서열을 포함하는, 방법 또는 항체.
14. 제1 양상 내지 제9 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9 상의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 서열번호 76, 78, 80, 84, 86 및 88에 나타낸 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한, 방법 또는 항체.
15. 제1 양상 내지 제9 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 76, 78, 80, 84, 86 및 88에 나타낸 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 경쟁하는, 방법 또는 항체.
16. 제1 양상 내지 제15 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 치료량의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 0.05mg 내지 100mg의 투여량으로 대상자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법 또는 항체.
17. 제16 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴인, 방법 또는 항체.
18. 제17 양상에 있어서, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방법 또는 항체.
19. 제18 양상에 있어서, 스타틴은
- 0.05mg 내지 2mg의 1일 용량으로 투여되는 세리바스타틴;
- 2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 아토르바스타틴;
- 2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 심바스타틴;
- 0.2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 피타바스타틴;
- 2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 로수바스타틴;
- 2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 플루바스타틴;
- 2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 로바스타틴; 또는
- 2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 프라바스타틴인, 방법 또는 항체.
20. (a) 포장 재료; (b) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (c) 상기 항체 또는 항원 결합 단편을 이용한 치료를 받는 환자에서 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태가 치료될 수 있음을 나타내며, 제1 양상에 인용된 바와 같은 하나 이상의 대상자 집단에 속하는 대상자가 치료될 수 있음을 추가로 나타내는, 상기 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하는 제조 물품.
21. (a) 포장 재료; (b) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (c) 상기 항체 또는 항원 결합 단편을 이용한 치료를 받는 환자에서 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태가 치료될 수 있음을 나타내며, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 환자의 치료가 제2 양상에 인용된 바와 같은 하나 이상의 대상자 집단에 속하는 환자에게는 사용 금지됨을 추가로 나타내는, 상기 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하는 제조 물품.
22. 제20 양상 또는 제21 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 제3 양상 내지 제19 양상 중 임의의 양상에 특정된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편인, 제조 물품.
23. 제20 양상 내지 제22 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 라벨 또는 포장 삽입물은 제1 양상, 제2 양상, 또는 제5 양상 내지 제19 양상 중 임의의 양상에 따른 치료 방법에 대한 언급을 포함하는, 제조 물품.
24. 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위한, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 시험하는 방법으로,
선택된 환자 집단을 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료하는 단계[이때, 상기 집단의 각 환자는 100mg/dL를 초과하는 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 나타낸다]; 및
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전 및 투여 후에 환자 집단에서 LDL-C 수준을 측정하여 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 측정하는 단계[이때, 환자 집단의 적어도 75%에서 투약 전 수준에 비해 적어도 25%의 LDL-C 수준의 감소가, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자 집단에서 상기 질환 또는 병태의 치료에 효과가 있음을 나타낸다]를 포함하며,
이때, 각 환자는 제1 양상에 인용된 바와 같은 하나 이상의 대상자 집단에 속하는, 방법.
25. 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위한, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 시험하는 방법으로,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 선택 환자 집단의 치료에 이용되었던 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 측정하는 단계[이때, 상기 집단의 각 환자는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전과 투여 후의 환자 집단에서 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 측정하여 100mg/dL을 초과하는 LDL-C 수준을 나타내며, 환자 집단의 적어도 75%에서 투약 전 수준에 비해 적어도 25%의 LDL-C 수준의 감소가, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자 집단에서 상기 질환 또는 병태의 치료에 효과가 있음을 나타낸다]를 포함하며,
이때, 각 환자는 제1 양상에 인용된 바와 같은 하나 이상의 대상자 집단에 속하는, 방법.
26. 제25 양상에 있어서, 상기 집단의 각 환자는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 치료 전에, 적어도 6주 동안 스타틴 투여에 의한 지질 저하 치료를 받았던, 방법.
27. 제24 양상 내지 제26 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 제3 양상 내지 제19 양상 중 임의의 양상에 특정된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편인, 방법.
28. 제24 양상 내지 제27 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 선택된 환자 집단은 제1 양상, 제2 양상, 또는 제5 양상 내지 제19 양상 중 임의의 양상에 따른 치료 방법으로 치료되거나 치료되었던, 방법.
29. (a) 설치류를 제공하는 단계; (b) PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 설치류에 투여하는 단계; (c) 시험용 화합물을 상기 설치류에 투여하는 단계; 및 (d) 설치류에서 시험용 화합물의 효과를 측정하는 단계를 포함하는, 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 있어서의 화합물의 효능을 시험하는 방법으로, 이때, 대조군 동물의 콜레스테롤 수준과 비교시, 설치류에서 콜레스테롤 수준의 저하는, 시험용 화합물이 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는데 효과적임을 나타내고, 대조군 동물은 상기 설치류와 동일한 종이며, 대조군 동물은 시험용 화합물을 접종한 적이 없었던, 방법.
환자 집단과 관련된 양상 - B)
1. 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상자를 치료하는 방법으로,
(a) 100mg/dL를 초과하는 혈액 LDL-C 수준을 나타내는 대상자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 상기 대상자에게 투여하여, 이를 필요로 하는 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는 단계를 포함하는, 방법.
2. 제1 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증 및 죽상 동맥경화증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
3. 제1 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 가족성 고콜레스테롤혈증인, 방법.
4. 제1 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 스타틴으로 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증인, 방법.
5. 제1 양상에 있어서, 대상자는 18kg/㎡ 미만 또는 40kg/㎡ 초과의 체질량 지수(BMI)를 나타내는, 방법.
6. 제1 양상에 있어서, 대상자는 이전에 콜레스테롤 저하 식단을 섭취하도록 지시받지 않은, 방법.
7. 제1 양상에 있어서, 대상자는 이전에 아토르바스타틴 이외의 콜레스테롤 저하 약물을 복용한 적이 없는, 방법.
8. 제7 양상에 있어서, 아토르바스타틴은 1일 약 10mg으로 투여된, 방법.
9. 제7 양상에 있어서, 콜레스테롤 저하 약물은 피브레이트, 담즙산 수지, 니아신, 장내 콜레스테롤 흡수(ICA) 차단제 및 오메가-3 지방산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
10. 제9 양상에 있어서, 니아신은 1일 500mg을 초과하여 투여되는, 방법.
11. 제9 양상에 있어서, 오메가-3 지방산은 1일 1000mg을 초과하여 투여되는, 방법.
12. 제1 양상에 있어서, 대상자는 당뇨병을 앓지 않는, 방법.
13. 제12 양상에 있어서, 당뇨병은 제1형 당뇨병인, 방법.
14. 제12 양상에 있어서, 당뇨병은 제2형 당뇨병인, 방법.
15. 제12 양상에 있어서, 제2형 당뇨병은 인슐린으로 치료되는, 방법.
16. 제12 양상에 있어서, 대상자는 8.5% 이상의 혈액 당화 헤모글로빈 농도를 나타내는, 방법.
17. 제1 양상에 있어서, 대상자는 B형 간염 및 C형 간염 표면 항원에 대해 음성인, 방법.
18. 제1 양상에 있어서, 대상자는 350mg/dL를 초과하는 혈액 트리글리세라이드 농도를 나타내는, 방법.
19. 제1 양상에 있어서, 대상자는 혈액 입방 밀리미터당 1500개 미만의 중성구를 가지고 있는, 방법.
20. 제1 양상에 있어서, 대상자는 혈액 입방 밀리미터당 100,000개 미만의 혈소판을 가지고 있는, 방법.
21. 제1 양상에 있어서, 대상자는 여성인, 방법.
22. 제21 양상에 있어서, 대상자는 임신하지 않은, 방법.
23. 제1 양상에 있어서, 대상자는 정상치의 하한보다 높고, 정상치의 상한보다 낮은 혈액 갑상선 자극 호르몬 농도를 나타내는, 방법.
24. 제23 양상에 있어서, 대상자는 정상치의 상한의 1.4 미만의 혈청 크레아틴을 가지고 있는, 방법.
25. 제1 양상에 있어서, 대상자는 남성인, 방법.
26. 제25 양상에 있어서, 대상자는 정상치의 상한의 1.5 미만의 혈청 크레아틴을 가지고 있는, 방법.
27. 제1 양상에 있어서, 대상자는 아스파르트산 아미노전달효소의 양이 정상치의 상한의 2배 미만인, 방법.
28. 제1 양상에 있어서, 대상자는 알라닌 아미노전달효소의 양이 정상치의 상한의 2배 미만인, 방법.
29. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 5mg 내지 약 500mg 범위 내의 용량으로 투여되는, 방법.
30. 제29 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 50mg 내지 약 300mg 범위 내의 용량으로 투여되는, 방법.
31. 제29 양상에 있어서, 항체는 4주마다 200 내지 300mg으로 투여되는, 방법.
32. 제29 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 150mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
33. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 격주마다(E2W) 대상자에게 투여되는, 방법.
34. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다(E4W) 대상자에게 투여되는, 방법.
35. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 방법.
36. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 방법.
37. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁하는, 방법.
38. 제1 양상에 있어서, 항체는 피하로 투여되는, 방법.
39. 제38 양상에 있어서, 항체는 복부에 투여되는, 방법.
40. 제1 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제를 대상자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
41. 제40 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 약 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
42. 제41 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴인, 방법.
43. 제42 양상에 있어서, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
44. 제42 양상에 있어서, 스타틴은 10mg 또는 80mg의 투여량으로 투여되는 아토르바스타틴인, 방법.
45. 제44 양상에 있어서, 아토르바스타틴은 8주의 기간에 1일 약 10mg 및 1일 80mg으로 투여되는, 방법.
46. (a) 100mg/dL를 초과하는 혈액 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 나타내는 대상자를 선택하는 단계; 및 (b) 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 상기 대상자에게 투여하여, 이를 필요로 하는 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상자에서 콜레스테롤 수준을 저하시키는 방법.
47. 제46 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증 및 죽상 동맥경화증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
48. 제46 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 가족성 고콜레스테롤혈증인, 방법.
49. 제46 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 스타틴으로 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증인, 방법.
50. 제46 양상에 있어서, 대상자는 18kg/㎡ 미만 또는 40kg/㎡ 초과의 체질량 지수(BMI)를 나타내는, 방법.
51. 제46 양상에 있어서, 대상자는 이전에 콜레스테롤 저하 식단을 섭취하도록 지시받지 않은, 방법.
52. 제46 양상에 있어서, 대상자는 이전에 아토르바스타틴 이외의 콜레스테롤 저하 약물을 복용한 적이 없는, 방법.
53. 제52 양상에 있어서, 아토르바스타틴은 1일 약 10mg으로 투여되는, 방법.
54. 제52 양상에 있어서, 콜레스테롤 저하 약물은 피브레이트, 담즙산 수지, 니아신, 장내 콜레스테롤 흡수(ICA) 차단제 및 오메가-3 지방산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
55. 제54 양상에 있어서, 니아신은 1일 500mg을 초과하여 투여되는, 방법.
56. 제54 양상에 있어서, 오메가-3 지방산은 1일 1000mg을 초과하여 투여되는, 방법.
57. 제46 양상에 있어서, 대상자는 당뇨병을 앓지 않는 방법.
58. 제57 양상에 있어서, 당뇨병은 제1형 당뇨병인, 방법.
59. 제57 양상에 있어서, 당뇨병은 제2형 당뇨병인, 방법.
60. 제57 양상에 있어서, 제2형 당뇨병은 인슐린으로 치료되는, 방법.
61. 제57 양상에 있어서, 대상자는 8.5% 이상의 혈액 당화 헤모글로빈 농도를 나타내는, 방법.
62. 제46 양상에 있어서, 대상자는 B형 간염 및 C형 간염 표면 항원에 대해 음성인, 방법.
63. 제46 양상에 있어서, 대상자는 350mg/dL를 초과하는 혈액 트리글리세라이드 농도를 나타내는, 방법.
64. 제46 양상에 있어서, 대상자는 혈액 입방 밀리미터당 1500개 미만의 중성구를 가지고 있는, 방법.
65. 제46 양상에 있어서, 대상자는 혈액 입방 밀리미터당 100,000개 미만의 혈소판을 가지고 있는, 방법.
66. 제46 양상에 있어서, 대상자는 여성인, 방법.
67. 제66 양상에 있어서, 대상자는 임신하지 않은, 방법.
68. 제46 양상에 있어서, 대상자는 정상치의 하한보다 높고, 정상치의 상한보다 낮은 혈액 갑상선 자극 호르몬 농도를 나타내는, 방법.
69. 제68 양상에 있어서, 대상자는 정상치의 상한의 1.4 미만의 혈청 크레아틴을 가지고 있는, 방법.
70. 제46 양상에 있어서, 대상자는 남성인, 방법.
71. 제70 양상에 있어서, 대상자는 정상치의 상한의 1.5 미만의 혈청 크레아틴을 가지고 있는, 방법.
72. 제46 양상에 있어서, 대상자는 아스파르트산 아미노전달효소의 양이 정상치의 상한의 2배 미만인, 방법.
73. 제46 양상에 있어서, 대상자는 알라닌 아미노전달효소의 양이 정상치의 상한의 2배 미만인, 방법.
74. 제46 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 5mg 내지 약 500mg 범위 내의 용량으로 투여되는, 방법.
75. 제74 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 50mg 내지 약 300mg 범위 내의 용량으로 투여되는, 방법.
76. 제74 양상에 있어서, 항체는 4주마다 200 내지 300mg으로 투여되는, 방법.
77. 제74 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 150mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
78. 제46 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 격주마다(E2W) 대상자에게 투여되는, 방법.
79. 제46 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다(E4W) 대상자에게 투여되는, 방법.
80. 제46 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 방법.
81. 제46 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 방법.
82. 제46 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁하는, 방법.
83. 제46 양상에 있어서, 항체는 피하로 투여되는, 방법.
84. 제38 양상에 있어서, 항체는 복부에 투여되는, 방법.
85. 제46 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제를 대상자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
86. 제85 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 약 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
87. 제86 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴인, 방법.
88. 제87 양상에 있어서, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
89. 제88 양상에 있어서, 스타틴은 10mg 또는 80mg의 투여량으로 투여되는 아토르바스타틴인, 방법.
90. 제89 양상에 있어서, 아토르바스타틴은 8주의 기간에 1일 약 10mg 및 1일 80mg으로 투여되는, 방법.
용량 요법과 관련된 양상 - A)
1. hPCSK9(인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계[이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 5mg 내지 500mg 범위의 용량으로 투여된다], 및
치료량의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 상기 대상자에게 투여하는 단계[이때, HMG-CoA 환원효소 저해제는 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여된다]를 포함하는, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료 방법.
2. PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, hPCSK9(인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로, 이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 5mg 내지 500mg 범위의 용량으로 투여하기 위한 것이며, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 또한 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량의 HMG-CoA 환원효소 저해제와 조합하여 투여하기 위한 것인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
3. 제1 양상의 방법 또는 제2 양상의 항체로서, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 PCSK9 길항제로 경감, 개선, 억제 또는 예방되는, 방법 또는 항체.
4. 제1 양상 내지 제3 양상 중 어느 한 양상에 있어서, PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법 또는 항체.
5. 제1 양상 내지 제4 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 이를 필요로 하는 대상자는, LDL 성분채집술이 권고된 대상자, PCSK9 활성 돌연변이가 있는 대상자, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증이 있는 대상자, 스타틴으로 조절되지 않는 원발성 고콜레스테롤혈증이 있는 대상자, 고콜레스테롤혈증이 발달할 위기에 있는 대상자, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 또는 심혈관 질환이 있는 대상자인, 방법 또는 항체.
6. 제1 양상 내지 제5 양상 중 어느 한 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 1일 3회, 1일 2회 또는 1일 1회 투여되는, 방법 또는 항체.
7. 제1 양상 내지 제6 양상 중 어느 한 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 매일, 이틀마다, 사흘마다, 나흘마다, 닷새마다 또는 엿새마다 투여되는, 방법 또는 항체.
8. 제1 양상 내지 제6 양상 중 어느 한 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 투여되는, 방법 또는 항체.
9. 제1 양상 내지 제8 양상 중 어느 한 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 아침에, 점심에 또는 저녁에 투여되는, 방법 또는 항체.
10. 제1 양상 내지 제9 양상 중 어느 한 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴인, 방법 또는 항체.
11. 제10 양상에 있어서, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법 또는 항체.
12. 제11 양상에 있어서, 스타틴은
- 0.05mg 내지 2mg의 1일 용량으로 투여되는 세리바스타틴;
- 2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 아토르바스타틴;
- 2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 심바스타틴;
- 0.2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 피타바스타틴;
- 2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 로수바스타틴;
- 2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 플루바스타틴;
- 2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 로바스타틴; 또는
- 2mg 내지 100mg의 1일 용량으로 투여되는 프라바스타틴인, 방법 또는 항체.
13. 제1 양상 내지 제12 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 격주마다 대상자에게 투여되는, 방법 또는 항체.
14. 제1 양상 내지 제13 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 50mg 내지 300mg 범위의 용량으로 투여되는, 방법 또는 항체.
15. 제1 양상 내지 제14 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 재조합 인간 항체 또는 이의 단편인, 방법 또는 항체.
16. 제1 양상 내지 제15 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는, 방법 또는 항체:
(i) 투약 전 수준에 비해, 혈청 총 콜레스테롤을 적어도 약 25 내지 약 35% 감소시키며, 감소를 적어도 24일의 기간에 걸쳐 지속시킬 수 있음;
(ii) 투약 전 수준에 비해, 혈청 LDL 콜레스테롤을 적어도 약 65~80% 감소시키며, 감소를 적어도 24일의 기간에 걸쳐 지속시킬 수 있음;
(iii) 투약 전 수준에 비해, 혈청 트리글리세라이드를 적어도 약 25~40% 감소시킬 수 있음;
(iv) 투약 전 수준에 비해, 혈청 HDL 콜레스테롤 감소 없이, 또는 5% 이하의 혈청 HDL 콜레스테롤 감소와 함께, (i)~(iii) 중 하나 이상을 달성함;
(v) ALT 및 AST 측정에 의해 측정한 것으로서, 간 기능에 미치는 주목할만한 효과가 거의 또는 전혀 없음, (i)~(iii) 중 하나 이상을 달성함.
17. 제1 양상 내지 제16 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
- 서열번호 8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440, 464, 488, 512, 536, 560, 584, 608, 632, 656, 680, 704 및 728로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 및
- 서열번호 16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424, 448, 472, 496, 520, 544, 568, 592, 616, 639, 664, 688, 712 및 736으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함하는, 방법 또는 항체.
18. 제1 양상 내지 제16 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 방법 또는 항체.
19. 제18 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 76, 78, 80, 84, 86 및 88에 나타낸 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는, 방법 또는 항체.
20. 제19 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90에 나타낸 바와 같은 HCVR 아미노산 서열 및 서열번호 92에 나타낸 바와 같은 LCVR 아미노산 서열을 포함하는, 방법 또는 항체.
21. 제1 양상 내지 제16 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9 상의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 서열번호 76, 78, 80, 84, 86 및 88에 나타낸 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 동일한, 방법 또는 항체.
22. 제1 양상 내지 제16 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 76, 78, 80, 84, 86 및 88에 나타낸 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체와 경쟁하는, 방법 또는 항체.
23. (a) 포장 재료; (b) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (c) 상기 항체 또는 항원 결합 단편을 이용한 치료를 받는 환자에서 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태가 치료될 수 있음을 나타내는, 상기 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하는 제조 물품.
24. (a) 포장 재료; (b) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (c) 스타틴 적용와 함께 상기 항체 또는 항원 결합 단편을 이용한 환자의 치료를 나타내는, 상기 포장 재료 내에 함유된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하는 제조 물품.
25. (a) 포장 재료; (b) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (c) 스타틴과 함께 상기 항체 또는 항원 결합 단편을 이용한 환자의 치료가, 다음과 같은 집단 중 하나 이상에 속하는 환자에게는 사용 금지됨을 나타내는, 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하는 제조 물품:
(i) 흡연자;
(ii) 70세 이상인 사람;
(iii) 고혈압이 있는 사람;
(iv) 임신 중인 여성;
(v) 임신 시도 중인 여성;
(vi) 모유 수유 중인 여성;
(vii) 간에 영향을 미치는 질환을 앓고 있거나 앓았던 사람;
(viii) 간 기능에 대해 임의의 설명되지 않은 비정상적인 혈액 검사를 받은 사람;
(ix) 과량의 알코올 섭취자;
(x) 신장 문제가 있는 사람;
(xi) 갑상선 기능 저하증이 있는 사람;
(xii) 근육 장애가 있는 사람;
(xiii) 지질 저하 약물 치료 중 이전의 근육 문제에 부딪힌 사람;
(xiv) 호흡에 심각한 문제가 있는 사람;
(xv) 하나 이상의 다음과 같은 약물을 복용하는 사람: 면역 체계가 작용하는 방식을 변경하는 약물(예를 들면, 시클로스포린 또는 항히스타민제), 항생제 또는 항진균제(예를 들면, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리팜피신, 푸시딘산), 지질 수준을 조절하는 약물(예를 들면, 겜피브로질, 콜레스티폴), 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬), 심장 박동을 조절하는 약물(디곡신, 아미오다론), HIV 치료에 사용되는 단백질 분해효소 저해제(예를 들면, 넬피나비르), 와파린, 경구 피임약, 제산제 또는 세인트 존스 워트; 또는
(xvi) 하루에 0.1L를 초과하여 자몽 주스를 마시는 사람;
(xvii) 40을 초과하는 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람;
(xviii) 18미만의 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람;
(xix) 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람;
(xx) B형 간염 또는 C형 간염에 양성인 사람; 또는
(xxi) 단일 클론 항체 치료법에 대해 공지의 감수성을 나타내는 사람.
26. 제23 양상 내지 제25 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 제2 양상 내지 제22 양상 중 임의의 양상에 특정된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편인, 제조 물품.
27. 제23 양상 내지 제26 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 라벨 또는 포장 삽입물은 제1 양상, 또는 제3 양상 내지 제22 양상 중 임의의 양상에 따른 치료 방법에 대한 언급을 포함하는, 제조 물품.
28. 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위한, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 시험하는 방법으로,
선택된 환자 집단을 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료하는 단계[이때, 상기 집단의 각 환자는 100mg/dL를 초과하는 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 나타낸다]; 및
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전 및 투여 후에 환자 집단에서 LDL-C 수준을 측정하여 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 측정하는 단계[이때, 환자 집단의 적어도 75%에서 투약 전 수준에 비해 적어도 25%의 LDL-C 수준의 감소가, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자 집단에서 상기 질환 또는 병태의 치료에 효과가 있음을 나타낸다]를 포함하는, 방법.
29. 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위한, hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 시험하는 방법으로,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 선택 환자 집단의 치료에 이용되었던 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 효능을 측정하는 단계[이때, 상기 집단의 각 환자는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전과 투여 후의 환자 집단에서 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 측정하여 100mg/dL을 초과하는 LDL-C 수준을 나타내며, 환자 집단의 적어도 75%에서 투약 전 수준에 비해 적어도 25%의 LDL-C 수준의 감소가, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 환자 집단에서 상기 질환 또는 병태의 치료에 효과가 있음을 나타낸다]를 포함하는, 방법.
30. 제28 양상 또는 제29 양상에 있어서, 상기 집단의 각 환자는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 치료 전에, 적어도 6주 동안 스타틴 투여에 의한 지질 저하 치료를 받았던, 방법.
31. 제28 양상 내지 제30 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 제2 양상 내지 제22 양상 중 임의의 양상에 특정된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편인, 방법.
32. 제28 양상 내지 제31 양상 중 어느 한 양상에 있어서, 선택된 환자 집단은 제1 양상, 또는 제3 양상 내지 제22 양상 중 임의의 양상에 따른 치료 방법으로 치료되는, 방법.
33. 제2 양상 내지 제22 양상 중 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 라벨을 포함하는 패키지로서, 상기 라벨은 스타틴과 함께 항체를 처리하는 것이 제4 양상의 하나 이상의 징후에 권고됨을 환자에게 알리는 인쇄된 표현을 포함하는, 패키지.
34. 제2 양상 내지 제22 양상 중 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 라벨을 포함하는 패키지로서, 상기 라벨은 스타틴과 함께 항체를 처리하는 것이 다음과 같은 집단 중 하나 이상에 속하는 환자에게는 사용 금지됨을 환자에게 알리는 인쇄된 표현을 포함하는, 패키지:
(i) 흡연자;
(ii) 70세 이상인 사람;
(iii) 고혈압이 있는 사람;
(iv) 임신 중인 여성;
(v) 임신 시도 중인 여성;
(vi) 모유 수유 중인 여성;
(vii) 간에 영향을 미치는 질환을 앓고 있거나 앓았던 사람;
(viii) 간 기능에 대해 임의의 설명되지 않은 비정상적인 혈액 검사를 받은 사람;
(ix) 과량의 알코올 섭취자;
(x) 신장 문제가 있는 사람;
(xi) 갑상선 기능 저하증이 있는 사람;
(xii) 근육 장애가 있는 사람;
(xiii) 지질 저하 약물 치료 중 이전의 근육 문제에 부딪힌 사람;
(xiv) 호흡에 심각한 문제가 있는 사람;
(xv) 하나 이상의 다음과 같은 약물을 복용하는 사람: 면역 체계가 작용하는 방식을 변경하는 약물(예를 들면, 시클로스포린 또는 항히스타민제), 항생제 또는 항진균제(예를 들면, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리팜피신, 푸시딘산), 지질 수준을 조절하는 약물(예를 들면, 겜피브로질, 콜레스티폴), 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬), 심장 박동을 조절하는 약물(디곡신, 아미오다론), HIV 치료에 사용되는 단백질 분해효소 저해제(예를 들면, 넬피나비르), 와파린, 경구 피임약, 제산제 또는 세인트 존스 워트; 또는
(xvi) 하루에 0.1L를 초과하여 자몽 주스를 마시는 사람;
(xvii) 40을 초과하는 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람;
(xviii) 18미만의 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람;
(xix) 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람;
(xx) B형 간염 또는 C형 간염에 양성인 사람; 또는
(xxi) 단일 클론 항체 치료법에 대해 공지의 감수성을 나타내는 사람.
35. hPCSK9(인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계[이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 5mg 내지 500mg 범위의 용량으로 투여된다], 및 치료량의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 상기 대상자에게 투여하는 단계[이때, HMG-CoA 환원효소 저해제는 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여된다]를 포함하는, 혈액 내 LDL 수준을 조절하는 방법.
36. hPCSK9(인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 특이적으로 결합하는 치료량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계[이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 5mg 내지 500mg 범위의 용량으로 투여된다], 및 치료량의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 상기 대상자에게 투여하는 단계[이때, HMG-CoA 환원효소 저해제는 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여된다]를 포함하는, 혈액 내에서 (지속적으로) 증가된 LDL 수준의 영향을 예방하는 방법.
37. (a) PCSK9에 특이적으로 결합하는 화합물, 바람직하게는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상자에게 투여하는 단계 및 (b) 혈액 내에서 PCSK9의 어떤 부분이 (a) 단계의 화합물에 부착되는지를 측정하는 단계를 포함하는, 제약제학적 화합물이 PCSK9 활성 또는 발현이 영향을 미치는 질환 또는 병태를 경감, 개선, 억제 또는 예방하는데 이용 가능한지 여부를 측정하는 방법.
용량 요법과 관련된 양상 - B)
1. 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 앓는 대상자를 치료하는 방법으로, 대상자에 (1) 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 (2) HMG-CoA 환원효소 저해제를 투여하는 단계를 포함하며, 이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 5mg 내지 약 500mg 범위 내의 용량으로 투여되어, 대상자를 치료하는, 방법.
2. 제1 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증 및 죽상 동맥경화증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
3. 제1 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 가족성 고콜레스테롤혈증인, 방법.
4. 제1 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 스타틴으로 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증인, 방법.
5. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 50mg 내지 약 300mg 범위 내의 용량으로 투여되는, 방법.
6. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 150mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
7. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 격주마다(E2W) 대상자에게 투여되는, 방법.
8. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다(E4W) 대상자에게 투여되는, 방법.
9. 제1 양상에 있어서, 치료는 투약 전 수준에 비해, 혈청 총 콜레스테롤을 적어도 약 25% 내지 약 35% 감소시키며, 감소를 적어도 24일의 기간에 걸쳐 지속시키는, 방법.
10. 제1 양상에 있어서, 치료는 투약 전 수준에 비해, 혈청 총 콜레스테롤을 적어도 약 65% 내지 약 80% 감소시키며, 감소를 적어도 24일의 기간에 걸쳐 지속시키는, 방법.
11. 제1 양상에 있어서, 치료는 투약 전 수준에 비해, 혈청 트리글리세라이드 수준을 적어도 약 25% 내지 약 40% 감소시키는, 방법.
12. 제1 양상에 있어서, 치료는 투약 전 수준에 비해, 혈청 HDL 콜레스테롤을 5% 이하 감소시키는, 방법.
13. 제1 양상에 있어서, 치료는 ALT 및 AST 측정에 의해 측정한 것으로서, 간 기능에 미치는 측정 가능한 영향을 거의 미치지 않거나, 아예 미치지 않는, 방법.
14. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 방법.
15. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 방법.
16. 제1 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁하는, 방법.
17. 제1 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 약 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
18. 제1 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴인, 방법.
19. 제1 양상에 있어서, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
20. 제1 양상에 있어서, 스타틴은 10mg 또는 80mg의 투여량으로 투여되는 아토르바스타틴인, 방법.
21. 스타틴 치료를 받는 대상자에서 LDL-C 저하 활성을 강화하는 방법으로, 인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(hPCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 5mg 내지 약 500mg 범위 내의 용량으로 투여되어, 대상자의 스타틴 치료의 LCL-C 저하 활성을 강화하는 방법.
22. 제21 양상에 있어서, 대상자는 항체 투여 전에 스타틴 치료에 대해 저항성을 나타내는, 방법.
23. 제21 양상에 있어서, 대상자는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증 및 죽상 동맥경화증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태를 앓고 있는, 방법.
24. 제21 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 가족성 고콜레스테롤혈증인, 방법.
25. 제21 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 50mg 내지 약 300mg 범위 이내의 투여량으로 투여되는, 방법.
26. 제21 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 150mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
27. 제21 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 격주마다(E2W) 대상자에게 투여되는, 방법.
28. 제21 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다(E4W) 대상자에게 투여되는, 방법.
29. 제21 양상에 있어서, 치료는 투약 전 수준에 비해, 혈청 총 콜레스테롤을 적어도 약 25% 내지 약 35% 감소시키며, 적어도 24일의 기간에 걸쳐 감소를 지속시키는, 방법.
30. 제21 양상에 있어서, 치료는 투약 전 수준에 비해, 혈청 총 콜레스테롤을 적어도 약 65% 내지 약 80% 감소시키며, 적어도 24일의 기간에 걸쳐 감소를 지속시키는 방법.
31. 제21 양상에 있어서, 치료는 투약 전 수준에 비해, 혈청 트리글리세라이드 수준을 적어도 약 25% 내지 약 40% 감소시키는 방법.
32. 제21 양상에 있어서, 치료는 투약 전 수준에 비해, 혈청 HDL 콜레스테롤을 5% 이하 감소시키는, 방법.
33. 제21 양상에 있어서, 치료는 ALT 및 AST 측정에 의해 측정시, 간 기능에 측정 가능한 영향을 거의 미치지 않거나, 아예 미치지 않는, 방법.
34. 제21 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 방법.
35. 제21 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 방법.
36. 제21 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁하는, 방법.
37. 제21 양상에 있어서, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
38. 제21 양상에 있어서, 스타틴은 10mg 또는 80mg의 투여량으로 투여되는 아토르바스타틴인, 방법.
39. hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 단위 투여형으로서, 이때, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 5mg 내지 약 500mg 범위 내의 용량으로 존재하는, 약제학적 단위 투여형.
40. 제39 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 50mg 내지 약 300mg 범위 내의 용량으로 존재하는, 투여량 형태.
41. 제39 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 150mg의 투여량으로 존재하는, 투여량 형태.
42. 제39 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 투여량 형태.
43. 제39 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 투여량 형태.
44. 제39 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁하는, 투여량 형태.
45. 제39 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제를 추가로 포함하는 투여량 형태.
46. 제39 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 약 0.05mg 내지 100mg 범위 내의 용량으로 존재하는, 투여량 형태.
47. 제39 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴인, 투여량 형태.
48. 제39 양상에 있어서, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 투여량 형태.
49. 제39 양상에 있어서, 스타틴은 10mg 또는 80mg의 투여량으로 투여된 아토르바스타틴인, 투여량 형태.
50. 대상자에서 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 치료하기 위한 키트로서, (a) hPCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 단위 투여형으로, 이때, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 5mg 내지 약 500mg 범위 내의 용량으로 존재하는 약제학적 단위 투여형; 및 (b) 사용 설명서가 있는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함하는 키트.
51. 제50 양상에 있어서, 라벨은 상기 항체 또는 항원 결합 단편을 이용한 치료를 받는 환자에서 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증 및 죽상 동맥경화증 및 심혈관 질환으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 질환 또는 병태가 치료될 수 있음을 나타내는, 키트.
52. 제51 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 가족성 고콜레스테롤혈증인, 키트.
53. 제51 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 스타틴으로 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증인, 키트.
54. 제50 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 50mg 내지 약 300mg 범위 내의 용량으로 존재하는, 키트.
55. 제50 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 150mg의 투여량으로 존재하는, 키트.
56. 제50 양상에 있어서, 라벨 또는 포장 삽입물을 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 격주마다(E2W) 대상자에게 투여된다는 점을 나타내는, 키트.
57. 제50 양상에 있어서, 라벨 또는 포장 삽입물을 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 4주마다(E4W) 대상자에게 투여된다는 점을 나타내는, 키트.
58. 제50 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 키트.
59. 제50 양상에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 키트.
60. 제50 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁하는, 키트.
61. 제50 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제를 추가로 포함하는 키트.
62. 제61 양상에 있어서, 저해제는 약 0.05mg 내지 100mg 범위의 용량으로 존재하는, 키트.
63. 제50 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴인, 키트.
64. 제50 양상에 있어서, 스타틴은 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 프라바스타틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 키트.
65. 제50 양상에 있어서, 설명서는 스타틴이 10mg 또는 80mg의 투여량으로 투여된 아토르바스타틴임을 나타내는, 키트.
66. 제50 양상에 있어서, 설명서는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 이용한 치료가 하나 이상의 다음과 같은 집단에 속하는 환자에게 사용 금지됨을 나타낸다:
(xxii) 흡연자;
(xxiii) 70세 이상인 사람;
(xxiv) 고혈압이 있는 사람;
(xxv) 임신 중인 여성;
(xxvi) 임신 시도 중인 여성;
(xxvii) 모유 수유 중인 여성;
(xxviii) 간에 영향을 미치는 질환을 앓고 있거나 앓았던 사람;
(xxix) 간 기능에 대해 임의의 설명되지 않은 비정상적인 혈액 검사를 받은 사람;
(xxx) 과량의 알코올 섭취자;
(xxxi) 신장 문제가 있는 사람;
(xxxii) 갑상선 기능 저하증이 있는 사람;
(xxxiii) 근육 장애가 있는 사람;
(xxxiv) 지질 저하 약물 치료 중 이전의 근육 문제에 부딪힌 사람;
(xxxv) 호흡에 심각한 문제가 있는 사람;
(xxxvi) 하나 이상의 다음과 같은 약물을 복용하는 사람: 면역 체계가 작용하는 방식을 변경하는 약물(예를 들면, 시클로스포린 또는 항히스타민제), 항생제 또는 항진균제(예를 들면, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리팜피신, 푸시딘산), 지질 수준을 조절하는 약물(예를 들면, 겜피브로질, 콜레스티폴), 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬), 심장 박동을 조절하는 약물(디곡신, 아미오다론), HIV 치료에 사용되는 단백질 분해효소 저해제(예를 들면, 넬피나비르), 와파린, 경구 피임약, 제산제 또는 세인트 존스 워트; 또는
(xxxvii) 하루에 0.1L를 초과하여 자몽 주스를 마시는 사람;
(xxxviii) 40을 초과하는 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람;
(xxxix) 18미만의 체질량 지수(BMI)를 나타내는 사람;
(xl) 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람;
(xli) B형 간염 또는 C형 간염에 양성인 사람;
(xlii) 단일 클론 항체 치료법에 대해 공지의 감수성을 나타내는 사람.
조성물과 관련된 양상
1. 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께, 용량당 약 40 내지 약 500mg의 hPCSK9(인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물.
2. 제1 양상에 있어서, 약 50mg 내지 약 500mg, 약 50mg 내지 약 300mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg 또는 약 500mg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물.
3. 제1 양상 또는 제2 양상 중 한 양상에 있어서, 약 150, 200, 또는 300mg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물.
4. 제1 양상 내지 제3 양상 중 한 양상에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께, 유효 용량의, hPCSK9(인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 이때, 용량은 투여 후 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일 또는 적어도 28의 기간에 걸친 저밀도 지질단백질(LDL-C) 수준의 지속적인 감소를 위해 충분한, 약제학적 조성물.
5. 제1 양상 내지 제4 양상 중 한 양상에 있어서, 용량은 적어도 14일, 28일 또는 1개월의 기간에 걸친 LDL-C 수준의 지속적인 감소를 위해 충분한, 약제학적 조성물.
6. 제1 양상 내지 제5 양상 중 한 양상에 있어서, 유효량의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
7. 제6 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이고, 바람직하게는 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 또는 프라바스타틴으로 이루어지는 목록으로부터 선택되며, 바람직하게는 아토르바스타틴인 약제학적 조성물.
8. 제6 양상 또는 제7 양상에 있어서, 약 0.05mg 내지 약 100mg, 약 0.5mg 내지 약 100mg, 약 5mg 내지 약 90mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 40mg 또는 약 80mg의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하며, 바람직하게는 약 10mg, 약 20mg, 약 40mg, 또는 약 80mg을 포함하는 약제학적 조성물.
9. 제6 양상 내지 제8 양상 중 한 양상에 있어서, 1일 1회 투여에 의해 LDL-D 수준을 저하시키기 위해 유효량의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 조성물.
10. 제1 양상 내지 제9 양상 중 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 다음과 같은 특성들을 나타내는 약제학적 조성물:
a. 특히, 격주의 투여 요법(2주에 한 번씩, E2W)으로, 약 40 내지 약 60mg, 바람직하게는 약 45 내지 약 55mg 및 더욱 바람직하게는 약 50mg의 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 저밀도 지질단백질(LDL-C) 수준의 감소와 함께, 투약 전 수준에 비해 적어도 약 -25% 내지 약 -40%의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -25% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -30%이다;
b. 특히, 약 100mg E2W의 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 감소와 함께, 투약 전 수준에 비해 적어도 약 -50% 내지 약 -65%의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -40% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -45%이다.
c. 특히, 약 150mg E2W의 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 감소와 함께, 투약 전 수준에 비해 적어도 약 -60% 내지 약 -75%[예를 들면, 적어도 약 -60%, 적어도 약 -65%, 적어도 약 -70%, 또는 적어도 약 -75%]의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -55% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -60%이다,
d. 특히, 약 200mg E4W의 용량으로 투여되는 경우, 적어도 28일의 기간에 걸친 지속적인 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 감소와 함께, 투약 전 수준에 비해 적어도 약 40% 내지 약 75%의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -35% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -40%이다
e. 특히, 약 300mg E4W의 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 적어도 28일의 기간에 걸친 지속적인 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 감소와 함께, 투약 전 수준에 비해 적어도 약 -50% 내지 약 -75%의 감소, 이때, 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -40% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -45%이다,
f. 특히, 약 150mg E2W의 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 투약 전 수준에 비해 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%, 적어도 3.5%, 적어도 4%, 적어도 4.5%, 적어도 5% 또는 적어도 5.5%의 혈청 HDL 콜레스테롤 수준의 증가,
g. 대상자에게 투여시, 트로포닌 수준에 미치는 주목할만한 효과가 거의 또는 전혀 없음,
h. 대상자에게 투여시, 총 콜레스테롤 수준, ApoB 수준, 비 HDL-C 수준, Apo-B/ApoA-1 비율 중 하나 이상의 증가.
11. 제1 양상 내지 제9 양상 중 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 스타틴 저항성 고콜레스테롤혈증이 있는 대상자에게 투여시, 스타틴 저항성을 극복할 수 있는, 약제학적 조성물.
12. 제1 양상 내지 제10 양상 중 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 또는 이와 적어도 98% 또는 99% 동일성을 나타내는 실질적으로 동일한 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 약제학적 조성물.
13. 제1 양상 내지 제11 양상 중 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 또는 이와 적어도 98% 또는 99% 동일성을 나타내는 실질적으로 동일한 서열 쌍을 포함하는, 약제학적 조성물.
14. 제1 양상 내지 제10 양상 중 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, hPCSK9에 대해 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타낸 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편과 경쟁하는, 약제학적 조성물.
15. 제1 양상 내지 제13 양상 중 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 238번 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프와 결합하는, 약제학적 조성물.
16. 제1 양상 내지 제14 양상 중 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 238번, 153번, 159번 및 343번 위치의 아미노산 잔기들 중 하나 이상을 포함하는 에피토프와 결합하는, 약제학적 조성물.
17. 제1 양상 내지 제15 양상 중 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 192번, 194번, 197번 및/또는 237번 위치의 아미노산 잔기를 포함하지 않는 에피토프와 결합하는, 약제학적 조성물.
18. 제1 양상 내지 제16 양상 중 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 감압 동결 건조 분말, 동결 건조 분말 또는 물을 함유하지 않는 농축물과 같이, 용해를 위한 건조 제형으로 포함하는 약제학적 조성물.
19. 제1 양상 내지 제17 양상 중 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 액체 제형으로서, 예를 들면, 주사 용액 또는 주입 용액으로 포함하는 약제학적 조성물.
20. 제4 양상 내지 제18 양상 중 한 양상에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제를, 경구용 제형으로서, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제로서, 또는 액체 제형으로서, 예를 들면, 경구 투여, 주사 또는 주입을 위한, 현탁액제, 분산액제, 용액제로서 포함하는, 약제학적 조성물.
21. 제19 양상에 있어서, 바람직하게는 1ml 용적당 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 40mg 내지 약 200mg 또는 약 40 내지 약 200mg, 예를 들면, 약 40mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg 또는 약 200mg을 포함하는 주사 용액.
22. 제17 양상에 있어서, 바람직하게는 용량당 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 40mg 내지 약 500mg, 50 내지 약 500mg, 약 50 내지 약 400, 약 50 내지 약 300, 예를 들면, 약 40mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg 또는 약 500mg, 바람직하게는 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 훨씬 더 바람직하게는 약 150mg, 약 200mg 또는 약 300mg 포함하는 건조 제형.
23. 제1 양상 내지 제17 양상 중 한 양상에 따른 약제학적 조성물 중 하나에 포함된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
24. 제1 양상 내지 제20 양상 중 한 양상에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 단위 투여형, 제21 양상에 따른 주사 용액, 제22 양상에 따른 건조 제형 또는 제23 양상에 따른 항체.
25. 제24 양상에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 약 40mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 또는 약 500mg 포함하는 단위 투여형.
26. 제24 양상 또는 제25 양상 중 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 단편을 바이알, 앰플, 또는 사셰와 같이 밀폐 밀봉된 용기 내에 용해를 위한 건조 제형으로서 포함하는 단위 투여형.
27. 제24 양상 또는 제25 양상 중 한 양상에 있어서, 항체 또는 이의 단편을 바이알, 사셰, 프리필드 주사기, 프리필드 오토인젝터, 또는 재사용 가능한 주사기 또는 주입기용 카트리지와 같이 밀폐 밀봉된 용기 내에 액체 제형으로서 포함하는 단위 투여형.
28. 제26 양상 또는 제27 양상 중 한 양상에 있어서, 활성 성분의 양은 밀폐 밀봉된 용기 상에 표현되는, 단위 투여형.
29. 제1 양상 내지 제20 양상 중 한 양상에 따른 약제학적 조성물, 제21 양상에 따른 액체 제형 또는 제22 양상에 따른 건조 제형, 제23 양상에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 제24 양상 내지 제28 양상 중 한 양상에 따른 하나 이상의 단위 투여형 및 용기를 포함하는 제조 물품.
30. 제29 양상에 있어서, 별도의 단위 투여형, 제23 양상에 따른 항체 및 제5 양상 내지 제9 양상 또는 제20 양상 중 한 양상에 따른 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 제조 물품.
31. 제30 양상에 있어서, 하나 이상의 다음과 같은 구성요소를 포함하는 제조 물품:
a. 제23 양상에 따른 항체를 포함하는 하나 이상의 단위 투여형;
b. 제6 양상 내지 제9 양상 또는 제20 양상 중 한 양상에 따른 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 하나 이상의 단위 투여형;
c. 사용 설명서;
d. 주사기와 같은, 항체의 적용을 위한 장치.
32. 제31 양상에 있어서, 항체 및 HMG-CoA 환원효소 저해제의 1회 단일 투여, 항체 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 이용한 2주(즉, 14일) 치료, 항체 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 이용한 4주(즉, 28일) 치료 또는 항체 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 이용한 1개월 치료에 충분한, 단위 투여형의 항체 및 바람직하게는 또한 단위 투여형의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 제조 물품.
33. 제32 양상에 있어서, 격주의 투여 요법 또는 4주의 투여 요법 또는 1개월의 투여 요법에 충분한 단위 투여형의 항체를 포함하는 제조 물품.
34. 제32 양상 또는 제33 양상에 있어서, 하루 단위의 투여 요법에 충분한 단위 투여형의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는, 제조 물품.
35. PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 바람직하게는 상승된 LDL-C(저밀도 지질단백질 C) 수준을 저하시키는데 사용하기 위한, 제1 양상 내지 제20 양상 중 한 양상에 따른 약제학적 조성물 또는 제21 양상에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
36. 제35 양상에 있어서, 질환 또는 병태는 상승된 총 콜레스테롤 수준, 상승된 저밀도 지질단백질(LDL-C) 수준, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증 및 죽상 동맥경화증, 특히 원발성 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 또는 스타틴으로 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된, 약제학적 조성물 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
37. 제35 양상 또는 제36 양상에 있어서, 조성물, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 격주마다(E2W), 4주마다(E4W) 또는 월 1회 대상자에게 투여되는, 약제학적 조성물 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
38. 제35 양상 내지 제37 양상 중 한 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제, 바람직하게는 제7 양상 내지 제9 양상 또는 제20 양상 중 한 양상에 따른 HMG-CoA 환원효소 저해제의 공동 투여를 포함하는, 약제학적 조성물 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
39. 제38 양상에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 1일 1회, 바람직하게는 매일 투여되는, 약제학적 조성물 또는 항체.
40. 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 선택적으로 HMG-CoA 환원효소 저해제를 하나 이상의 약제학적 부형제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 제1 양상 내지 제20 양상 중 한 양상에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
41. 제1 양상 내지 제20 양상 중 한 양상에 따른 약제학적 조성물, 제21 양상에 따른 항체, 하나 이상의 용량의 항체 및 선택적으로 하나 이상의 용량의 HMG-CoA 환원효소를 포함하는, 제22 양상에 따른 액체 제형 또는 제23 양상에 따른 건조 제형의 양을 측정하는 단계 및 그것들을 인간 및/또는 동물에 투여하기 위한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 구분되는 단위들로 맞추는 단계를 포함하는, 제24 양상 내지 제28 양상 중 한 양상에 따른 단위 투여형을 제조하는 방법.
42. 용기 내에 제1 양상 내지 제20 양상 중 한 양상에 따른 약제학적 조성물, 제21 양상에 따른 항체, 제22 양상에 따른 액체 제형, 제23 양상에 따른 건조 제형, 또는 하나 이상의, 제24 양상 내지 제28 양상 중 한 양상의 단위 투여형을 용기 내에 포장하는 단계를 포함하는, 제29 양상 내지 제34 양상 중 한 양상에 따른 제조 물품을 제조하는 방법.
실시예
다음의 실시예는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 어떻게 만들고 사용하는지에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 작성되었고, 본 발명자가 이들의 발명에서 고려하고 있는 것의 범주를 제한하기 위한 의도가 아니다. 사용되는 숫자에 대해 정확성을 확실히 하기 위해 노력했지만, 일부 실험적인 오차 및 편차는 감안되어야 한다. 다르게 지시되지 않는 한, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨온도이고, 그리고 압력은 대기압 또는 거의 대기압이다.
연구 1
본 연구는 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)(≥ 100mg/dL 또는 2.59 mmol/L)을 가지는 환자에서, 적어도 6주간 안정한 용량의 아토르바스타틴(10mg, 20mg, 또는 40mg)과 같이 치료시, 항체 316P의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 평행 그룹, 위약 대조의 12주 연구였다. 무작위화는 무작위화 이전 받은 아토르바스타틴의 용량으로서 층상화되었다. 이중 맹검 기간 후 환자들은 8주 동안의 계속 관리 기간을 따랐다. 본 연구의 일차 목적은 LDL-C 수준에 대한 항체 316P의 효과를 치료 12주 후, 계속되는 안정적인 아토르바스타틴 치료를 받는 위약 환자의 LDL-C(≥ 100mg/dL 또는 2.59 mmol/L)와 비교하여 평가하는 것이다.
다음의 용량들/용량 계획이 평가되었다: 위약과 비교하여, 격주(E2W)로 50mg, 100mg 및 150mg, 4주마다(E4W) 200mg 및 300mg.
본 연구에는 총 122명의 환자가 포함된다(위약 20명, 50mg E2W 그룹 19명, 100mg E2W 그룹 20명, 150mg E2W 그룹 20명, 200mg E4W 그룹 22명, 및 300mg E4W 그룹 21명). 환자들 중 46명(37.7%)은 아토르바스타틴 10mg층, 43명(35.2%)은 아토르바스타틴 20mg층, 그리고 33명(27.0%)는 40mg 아토르바스타틴층으로 무작위화되었다.
환자 선별
포함 기준:
아토르바스타틴 치료의 안정 기간(run-in period)(1주) 종료시 100mg/dL 이상의 (≥ 2.59 mmol/L) 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 가지는 경향이 있는 원발성 고콜레스테롤혈증 환자(아토르바스타틴 외의 다른 지질 저하 치료를 받는 환자/또는 스크리닝 기간 적어도 6주 이전부터 10mg, 20mg 또는 40mg 의 안정적인 용량의 아토르바스타틴을 받지 않거나 약물을 투약하지 않은 환자).
또는
스크리닝 기간 이전에 적어도 6주 간 10mg, 20mg, 또는 40mg의 안정한 용량의 아토르바스타틴으로 치료받은 원발성 고콜레스테롤혈증을 가지는 환자로 스크리닝 방문 1주에 100mg/dL 이상의 (2.59 mmol/L) LDL-C를 가지는 경향이 있는 환자.
배제 기준:
1주(V1)의 LDL-C < 100mg/dL (< 2.59 mmol/L):
o 아토르바스타틴(10mg, 20mg, 또는 40mg) 안정 기간 후 아토르바스타틴 외의 다른 지질 저하 치료를 받은 환자, 또는 스크리닝 기간에 이전 적어도 6주 간 10mg, 20mg 또는 40mg의 안정적인 용량의 아토르바스타틴을 받지 않거나, 약물 투여를 받지 않은 환자.
또는
o 1주 스크리닝 방문 이전 적어도 6주 간 아토르바스타틴(10mg, 20mg, 또는 40mg)의 안정적인 용량으로 치료받은 환자의 첫 번째 방문.
스크리닝 기간 동안 10mg, 20mg, 또는 40mg의 아토르바스타틴 외 다른 스타틴의 사용, 또는 피브레이트, 담즙산 수지, 500mg을 초과하는 니아신, 장 콜레스테롤 흡수(ICA) 차단제, 또는 1000mg을 초과하는 용량의 오메가-3 지방산을 포함하되, 이에 제한되지는 않는 다른 지질 저하 약물의 사용.
7주(Week-7) 또는 1주에 18 미만 또는 40 kg/m² 초과의 체질량지수(BMI)
저콜레스테롤 식이를 이전에 지시 받지 않았던 환자.
제1형 당뇨병 환자.
인슐린 치료를 받는 제2형 당뇨병 환자.
제2형 당뇨병 및 7주 또는 1주에 8.5% 이상의 HbAlc를 가지는 환자(불량한 제어로 여겨짐).
무작위화 전에 측정된 시험 결과:
o B형 간염 표면 항원 및/또는 C형 간염 항체에 대한 시험에 양성.
o 7주 또는 1주에서 350mg/dL(3.95mmol/L)를 초과하는 트리글리세라이드(TG).
o 1,500/㎣ 미만의 중성구 및/또는 100,000/㎣ 미만의 혈소판.
o 임신 가능성이 있는 여성에서 혈청 또는 소변 임신 시험에 양성.
o 중심 연구소의 정상 값에 따라 비정상적으로 민감한 TSH 수준((> 상한치(ULN) 또는 < 하한치(LLN)
o 하기에 의해 측정된 신장 결함의 증거:
남성: 혈청 크레아티닌> 1.5 x ULN.
여성: 혈청 크레아티닌> 1.4 x ULN.
o ALT 또는 AST > 2xULN.
o CPK > 3xULN (하나의 중복된 연구소가 허용된다).
배경 치료(즉, 아토르바스타틴)에 지시된 프로토콜에 대한 모든 사용 금지 또는 배제 기준을 정의하는데 사용된 각각의 국제 상품 라벨에 보여진 바와 같은 (적절한 경우) 사용시 경고/주의사항
단일클론 항체 치료계획에 대한 공지된 감수성.
임신 또는 모유 수유 여성
효과적인 피임법을 사용하지 않는 가임기 여성
환자 집단:
인구통계 및 베이스라인 특징은 치료 그룹에 걸쳐 일반적으로 유사하였다. 24세 내지 75세의 환자로 환자 연령의 중앙값은 58.0세(환자의 28.7% 는 65세 이상)였다. 치료 그룹 간의 LDL-C 및 총-C의 베이스라인에 대한 평균 범위는 유사하며 LDL-C에 대해서는 3.214 mmol/L 및 3.500 mmol/L 사이 및 총-C에 대해서는 5.284 mmol/L 및 5.521 mmol/L 사이의 범위였다. BMI(kg/㎡)는 19.7 내지 40.5 사이로 평균 값은 29.04이고 중앙값은 28.4였다(환자의 63.6%는 30 미만의 BMI를 가지고 환자의 36.4%는 30 초과의 BMI를 가짐). 122명의 환자 중 80명(65.6%)은 프레드릭슨 분류(Fredrickson classification)에 따라 IIa형의 고콜레스테롤혈증(가족성 고콜레스테롤혈증)을, 41명(33.6%)은 IIb형(조합된 고지혈증)을 그리고 1명(0.8%)은 IV형(내인성 고지혈증)이 있었다. 환자의 총 82%가 지질강하제로 선행 치료를 받았었던 반면, 22%는 받지 않았다.
환자 당 연구 기간의 지속기간:
연구 참여 기간은 스크리닝시의 환자의 상황에 따랐다:
● 스크리닝에 이전 적어도 6주 간 안정적인 용량으로 10mg, 20mg 또는 40mg의 아토르바스타틴을 받은 환자에 대해서 연구 참여는 일 주일의 스크리닝 기간, 12주의 이중 맹검 치료 기간, 및 8주의 계속 관리 기간을 포함하여 약 21주였다.
● 아토르바스타틴 외의 다른 지질 저하 치료를 받은 환자 또는 스크리닝 이전 적어도 6주 간 10mg, 20mg 또는 40mg의 안정적인 용량으로 아토르바스타틴을 받지 않았거나 약물 투여를 받지 않은 환자에 대해서, 연구 참여는 7 주의 스크리닝 기간(6주의 안정 기간을 포함), 12주의 이중 맹검 치료 기간, 및 8주의 계속 관리 기간을 포함하여 약 27주였다.
활성 화합물:
항체 316P:
항체 316P는 서열목록의 서열번호 90에 나타낸 바와 같은 HCVR 및 서열번호 92에 나타낸 바와 같은 LCVR을 포함하는 전체 인간 항체이다. CDR 서열은 서열번호 76, 78, 및 80 (중쇄의 CDR1, CDR2, CDR3)뿐만 아니라 서열번호 84, 86, 및 88 (경쇄의 CDR1, CDR2, CDR3)에 나타나 있다.
항체 300N:
항체 300N은 서열목록의 서열번호 218에 나타낸 바와 같은 HCVR 및 서열번호 226에 나타낸 바와 같은 LCVR을 포함하는 전체 인간 항체이다. CDR 서열은 서열번호 220,222 및 224 (중쇄의 CDR1, CDR2, CDR3)뿐만 아니라 서열번호 228, 230, 및 232 (경쇄의 CDR1, CDR2, CDR3)에 나타나 있다.
연구 부문:
부문 1: 제1 그룹의 환자는 12주의 치료 기간에 50mg, 격주의 용량 계획으로 복부에 피하로 투여되는 항체 316P를 각 1mL씩 2회 주사 받았다.
아토르바스타틴은 기반 치료와 같이 10mg, 20mg, 또는 40mg의 안정적인 용량으로 하루 1회 투여되었다.
부문 2: 제2 그룹의 환자는 12주의 치료 기간에 100mg, 격주의 용량 계획으로 복부에 피하로 투여되는 항체 316P를 각 1mL씩 2회 주사 받았다.
아토르바스타틴은 기반 치료와 같이 10mg, 20mg, 또는 40mg의 안정적인 용량으로 하루 1회 투여되었다.
부문 3: 제3 그룹의 환자는 12주의 치료 기간 기간에 150mg, 격주의 용량 계획으로 복부에 피하로 투여되는 항체 316P를 각 1mL씩 2회 주사 받았다.
아토르바스타틴은 기반 치료와 같이 10mg, 20mg, 또는 40mg의 안정적인 용량으로 하루 1회 투여되었다.
부문 4: 제4 그룹의 환자는 12주의 치료 기간에 격주로 복부에 피하로 투여되는 위약 용액을 각 1mL씩 2회 주사 받았다.
아토르바스타틴은 기반 치료와 같이 10mg, 20mg, 또는 40mg의 안정적인 용량으로 하루 1회 투여되었다.
부문 5: 제5 그룹의 환자는 12주의 치료 기간에 4주마다 200mg의 용량 계획으로 복부에 피하로 투여되는 항체 316P를 각 1mL씩 2회의 주사 받았다.
위약 용액이 항체 316P의 투여와 교대로 투여되어 환자들은 부문 1 내지 4의 환자들과 동일한 주사 일정을 가진다. 즉, 환자는 2, 6, 및 10주에 위약 용액을 각 1mL씩 2회 주사 받았고, 그리고 0, 4, 8 및 12주에 항체 316P를 각 1mL씩 2회 주사 받았다.
아토르바스타틴은 기반 치료와 같이 10mg, 20mg, 또는 40mg의 안정적인 용량으로 하루 1회 투여되었다.
부문 6: 제6 그룹의 환자는 12주의 치료 기간에 4주마다 300mg의 용량 계획으로 복부에 피하로 투여되는 항체 316P를 각 1mL씩 2회 주사 받았다.
위약 용액이 항체 316P의 투여와 교대로 투여되어 환자들은 부문 1 내지 4의 환자들과 동일한 주사 일정을 가진다. 즉, 환자는 2, 6, 및 10주에 위약 용액을 각 1mL씩 2회 주사 받았고, 그리고 0, 4, 8 및 12주에 항체 316P를 각 1mL씩 2회 주사 받았다.
아토르바스타틴은 기반 치료와 같이 10mg, 20mg, 또는 40mg의 안정적인 용량으로 하루 1회 투여되었다.
일차 및 주요 이차 종료점:
일차 효능 변수는 베이스라인으로부터 12주까지 산출된 LDL-C의 백분율 변화이며, 아래와 같이 정의된다: 100x (12주에 산출된 LDL-C 값 - 베이스라인에서 산출된 LDL-C 값)/베이스라인에서 산출된 LDL-C 값.
위의 정의된 바와 같이 산출된 12주의 LDL-C 값을 이용할 수 없는 경우, 효능 기간 동안 그리고 12주 시간 창 전에 측정된 마지막으로 산출된 LDL-C 값이 빠진 12주에 산출된 LDL-C 값을 대신하여 사용될 것이다(마지막 관측값 선행 대체[LOCF] 절차).
이차 효능 종료점은 아래와 같다:
아래와 같이 정의된 12주에 산출된 LDL-C에서 베이스라인으로부터의 절대 변화(mmol/L 및 mg/dL): (12주에서 산출된 LDL-C 값 - 베이스라인에서 산출된 LDL-C 값), 1차 종료점과 동일한 정의 및 대체 규칙을 사용.
12주에서 70mg/dL (1.81 mmol/L) 미만 및 100mg/dL (2.59 mmol/L) 미만의 산출된 LDL-C를 가지는 환자의 백분율.
베이스라인에서부터 12주까지 ApoB에서의 백분율 변화: 베이스라인 값을 제외하고는 LDL-C와 동일한 정의 및 규칙, 베이스라인 값은 무작위화 방문(방문 2) 및 첫 번째 복강 내 주사 전 측정된 ApoB 값이 될 것이거나, 또는, 만일 빠졌다면, 방문 1(1주)부터 첫 번째 복강 주사 전까지 얻어진 일정이 정해지지 않은 마지막 값.
비 HDL-C의 베이스라인에서부터 12주까지의 백분율 및 절대(mmol/L 및 mg/dL) 변화: LDL-C와 동일한 정의 및 규칙.
단식한 트리아실글리세라이드의 베이스라인에서부터 12주까지의 백분율 및 절대(mmol/L 및 mg/dL) 변화: LDL-C와 동일한 정의 및 규칙, 단식하지 않은 환자 또는 단식이 빠진 환경에서의 측정은 제외.
베이스라인에서부터 12주까지의 ApoA-1의 백분율 변화: AboB와 동일한 정의 및 규칙.
베이스라인에서부터 12주까지의 AboB/ApoA-1의 비율의 절대 변화: AboB와 동일한 정의 및 규칙.
베이스라인부터 12주까지의 Lp(a)의 백분율 변화: ApoB와 동일한 정의 및 규칙. 검출 한계 미만의 Lp(a)값의 경우, 산출을 위해 0과 검출 한계 사이의 절반 값이 사용될 것이다.
결과
LDL-C 수준을 저하시키는 것에 대한 316P 치료의 효능
Figure pat00001
위약 그룹과 비교하여 모든 그룹에서 12주에서 LDL-C의 베이스라인으로부터 백분율 변화에 있어서 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다. 위약 그룹에서의 약간의 감소(-6.08%)와 비교하여 100mg E2W (-63.90%) 및 150mg E2W (-72.68%) 그룹이 가장 큰 감소를 보였다(LS 평균 변화 대 위약: 각각 -58.36% 및 -68.78%); 이러한 감소는 첫 번째 주사 후 관찰되었으며 연구 전반에 보다 구체적으로는 주사 사이의 휴지 기간에 걸쳐서 유지되었다. 또한 12주에서 베이스라인으로부터의 LDL-C의 큰 감소는 휴지 기간 동안에도 적어도 약 -40%의 유의한 감소와 함께 200mg 및 300mg E4W 그룹에서도 관찰 되었다(LS 평균 변화에 대하여 각각 -47.23% 및 48.29%, 대 위약에 대하여 -42.53% 및 -42.26%). 150mg E2W 그룹의 18명의 환자 중, 17명은 12주에 베이스라인으로부터 50%를 초과하는 LDL-C의 감소가 있었다.
Figure pat00002
Figure pat00003
일관된 결과(감소)가 총-C, ApoB, 비 HDL-C에서 나타났다. HDL-C에서는, 모든 그룹에서 ApoA-1에서 나타난 바와 유사한 패턴의 증가 경향이 있었다. 항체 316P는 모든 시험 용량/용량들 계획에서 12주의 치료 동안 잘 관용되었다. 유의하게, 트로포닌 수준에 있어서의 변화는 모든 치료 그룹에서 나타나지 않았다.
결론:
본 연구의 결과는 E2W 또는 E4W 적용 일정의 용량 요법 및 본 연구에서 사용된 바와 같은 항-PCSK9 항체 316P의 상이한 투여량이 고리포단백혈증 및 또는 고지혈증이 있는 환자에서 LDL-C 수준을 저하시키기 위한 치료에, 따라서, 고리포단백혈증 및/또는 고지혈증의 치료에 효능이 있고 안전하다는 것을 보여준다. 전체적으로 가장 좋은 결과는 150mg E2W 용량 요법을 사용할 때 달성되었다. 그러나, 오직 한 달에 1회 항체 치료를 받는 환자의 편리를 고려하면, 본 발명의 연구에서 시험된 E4W 용량 요법 또한 매우 양호한 결과를 제공한다.
연구 2
본 연구는 18~75세의 원발성 고콜레스테롤혈증이 있는 대상자에서 무작위화된, 이중 맹검, 3-평행 그룹, 위약 대조, 고정된 용량/용량 계획, 다기관, 8주 연구이다. 본 연구의 목표 중 하나는 안정적인 투여량의 아토르바스타틴 10mg으로 치료받는 상승된 LDL-C(≥ 100mg/dL 또는 2.59 mmol/L)를 가지는 환자에서 316P의 효능 및 안전성을 평가하는 것이었다.
스크리닝 기간 동안, 환자는 그들이 이미 그렇지 않다면, 적어도 6주 간 10mg의 아토르바스타틴으로 안정화 되어야 한다. 그 후, 추가의 1주의 스크리닝 주간 후, 환자들은 IVRS/IWRS를 통하여 1:1:1의 비율로 3개의 치료 그룹(316P에 대한 위약 + 아토르바스타틴 80mg, 316P 150mg E2W + 아토르바스타틴 80mg, 316P 150mg E2W 아토르바스타틴 10mg)중 하나로 중심 무작위화되고 이중 맹검 방식으로 대략 8주 간 치료받았다. 316P는 피하 주사를 통해 현장에서 2주마다 투여되었고 아토르바스타틴은 하루에 1회 집에서 저녁에 경구로 투여되었다. 이중 맹검 치료 기간 후 8주 간의 계속 관리 기간이 이어졌다.
대략 90명의 환자(치료 그룹 당 30명의 환자)가 대략 20개의 현장으로부터 모집되었고 무작위화되었다.
목적
일차 목적
100mg/dL (2.59 mmol/L) 이상의 LDL-C를 가지는 환자에서 아토르바스타틴 10mg으로 8주 치료 후 80mg의 아토르바스타틴과 공동 투여시, 위약과 비교하여 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준에 대한 316P의 효과를 평가.
이차 목적
본 KRM에 존재하는 주요 2차 목적은:
● 8주 치료 후 80mg의 아토르바스타틴과 공동 투여시, 다른 지질 수준에 대한 316P의 효과를 위약과 비교하여 평가
● 고용량의 아토르바스타틴(80mg) 대 10mg의 아토르바스타틴과 함께 공동 투여시, 316P의 효능을 평가
● 두 개의 상이한 용량의 아토르바스타틴과 함께 공동 투여시, 316P의 안전성 및 관용성을 평가
● 단식한 혈장 글루코스, 당화 헤모글로빈 A1c(HbA1c), 고-감수성 C-반응성 단백질(hs-CRP)인 다른 시험적인 종료점에 대한 316P의 효과를 평가하는 것이다.
환자 선별:
포함 기준:
아토르바스타틴 치료의 안정 기간(1주)의 종료시 100mg/dL (2.59 mmol/L) 이상의 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 가질 가능성이 있는 원발성 고콜레스테롤혈증 환자(아토르바스타틴 외의 다른 지질 저하 치료를 받는 환자, 또는 스크리닝 기간 적어도 6주 이전 10mg의 안정적인 용량의 아토르바스타틴을 받지 않거나 약물을 투약하지 않은 환자)
또는
스크리닝 기간 이전 적어도 6주 간 10mg의 안정한 용량의 아토르바스타틴으로 치료받은 원발성 고콜레스테롤혈증 환자로 스크리닝 방문(1주)시 100mg/dL(2.59 mmol/L) 이상의 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 가질 가능성이 있는 환자.
배제 기준:
1주(V1)에서 LDL-C < 100mg/dL (< 2.59 mmol/L):
o 아토르바스타틴 외의 다른 지질 저하 치료를 받은 환자, 또는 스크리닝 기간 이전 적어도 6주 간 10mg의 안정적인 용량의 아토르바스타틴을 받지 않거나, 약물 투여를 받지 않은 환자를 위한 아토르바스타틴 10mg의 안정 기간 후.
또는
o 1주 스크리닝 방문 이전 적어도 6주 간 아토르바스타틴 10mg의 안정적인 용량으로 치료받은 환자의 첫 번째 방문.
7주(Week-7) 또는 1주에 18 미만 또는 40kg/m² 초과의 체질량지수(BMI).
저콜레스테롤 식이를 이전에 지시 받지 않았던 환자.
스크리닝 기간 동안 10mg의 아토르바스타틴 외의 다른 스타틴의 사용, 또는 피브레이트, 담즙산 수지, 500mg을 초과하는 니아신, 장 콜레스테롤 흡수(ICA) 차단제, 또는 1000mg을 초과하는 투여량의 오메가-3 지방산을 포함하되, 이에 제한되지는 않는 기타 지질 저하 약물의 사용.
제1형 당뇨병 환자.
인슐린 치료를 받는 제2형 당뇨병 환자.
제2형 당뇨병 및 7주 또는 1주에 8.5% 이상의 HbAlc를 가지는 환자(제어가 불량한 것으로 여겨짐).
무작위화 이전에 측정된 검사 결과:
o B형 간염 표면 항원 및/또는 C형 간염 항체에 대한 시험에 양성
o 7주 또는 1주에서 350mg/dL(3.95mmol/L)를 초과하는 트리글리세라이드(TG)
o 1,500/㎣ 미만의 중성구 및/또는 100,000/㎣ 미만의 혈소판
o 임신 가능성이 있는 여성에서 혈청 또는 소변 임신 시험에 양성
o 중심 연구소의 정상 값에 따라 비정상적으로 민감한 TSH 수준((> 상한치(ULN) 또는 < 하한치(LLN)
o 하기에 의해 측정된 신장 결함의 증거:
남성: 혈청 크레아티닌> 1.5 x ULN.
여성: 혈청 크레아티닌 > 1.4 x ULN.
o ALT 또는 AST > 2xULN (하나의 중복되는 연구소는 허용된다).
o CPK > 3xULN (하나의 중복되는 연구소는 허용된다).
배경 치료(즉, 아토르바스타틴)에 지시된 프로토콜에 대한 모든 사용 금지 또는 본 배제 기준을 정의하는데 사용된 각각의 국제 상품 라벨에 보여진 바와 같은 (적절한) 사용시 경고/주의사항.
단일 클론 항체 치료에 대한 공지된 감수성.
임신 또는 모유 수유 여성
효과적인 피임법을 사용하지 않는 가임기 여성
대상자 당 연구 기간의 지속기간
연구 참여의 지속기간은 스크리닝시의 환자의 상황에 따랐다:
● 스크리닝 이전 적어도 6주 간 안정적인 용량으로 10mg의 아토르바스타틴을 받은 환자에 대해서 연구 참여는 일 주일의 스크리닝 기간, 8주의 이중 맹검 치료 기간, 및 8주의 계속 관리 기간을 포함하여 대략 17주가 될 것이다(도 5 참조).
● 아토르바스타틴 외의 다른 지질 저하 치료를 받은 환자, 또는 스크리닝 이전 적어도 6주 간 안정적인 용량의 아토르바스타틴 10mg을 받지 않았거나 약물 투여를 받지 않은 환자에 대해서, 연구 참여는 7 주의 스크리닝 기간(6주의 안정 기간을 포함), 8주의 이중 맹검 치료 기간, 및 8주의 계속 관리 기간을 포함하여 대략 23주가 될 것이다(도 4 참조).
활성 화합물:
항체 316P:
항체 316P는 서열목록의 서열번호 90에 나타낸 바와 같은 HCVR 및 서열번호 92에 나타낸 바와 같은 LCVR을 포함하는 전체 인간 항체이다. CDR 서열은 서열번호 76, 78, 및 80 (중쇄의 CDR1, CDR2, CDR3)뿐만 아니라 서열번호 84, 86, 및 88 (경쇄의 CDR1, CDR2, CDR3)에 나타나 있다.
항체 300N:
항체 300N은 서열목록의 서열번호 218에 나타낸 바와 같은 HCVR 및 서열번호 226에 나타낸 바와 같은 LCVR을 포함하는 전체 인간 항체이다. CDR 서열은 서열번호 220,222 및 224 (중쇄의 CDR1, CDR2, CDR3)뿐만 아니라 서열번호 228, 230, 및 232 (경쇄의 CDR1, CDR2, CDR3)에 나타나 있다
연구 부문:
부문 1: 제1 그룹의 환자는 8주의 이중 맹검 치료 기간에 150mg의 용량 계획으로 2주마다 복부에 투여되는 1mL의 항체 316P를 1회 피하 주사로 받았다.
아토르바스타틴은 기반 치료와 같이 10mg의 안정적인 용량으로 하루 1회 투여되었다.
아토르바스타틴은 80mg의 용량으로 8주의 이중 맹검 치료 기간 동안 1회 투여되었다.
부문 2: 제2 그룹의 환자는 8주의 이중 맹검 치료 기간에 150mg의 용량 계획으로 2주마다 복부에 투여되는 1mL의 위약 용액을 1회의 피하 주사로 받았다.
아토르바스타틴은 기반 치료와 같이 10mg의 안정적인 용량으로 하루 1회 투여되었다.
아토르바스타틴은 80mg의 용량(2개를 넘는 40mg 정제로 캡슐화된 아토르바스타틴)으로 8주의 이중 맹검 치료 기간 동안 1회 투여되었다.
부문 3: 제3 그룹의 환자는 8주의 이중 맹검 치료 기간에 150mg의 용량 계획으로, 2주마다 복부에 투여되는 1mL의 항체 316P를 1회의 피하 주사로 받았다.
아토르바스타틴은 기반 치료와 같이 10mg의 안정적인 용량으로 하루 1회 투여되었다.
아토르바스타틴은 10mg의 용량(하나의 오버-캡슐화된(over-encapsulated) 아토르바스타틴 10mg 정제 + 1개의 매칭되는 위약 정제)으로 8주의 이중 맹검 치료 기간 동안 1회 투여되었다.
일차 및 주요 2차 종료점
일차 종료점
일차 효능 변수는 베이스라인으로부터 8주까지 산출된 LDL-C의 백분율 변화이며, 아래와 같이 정의된다: 100x (8주에서 산출된 LDL-C 값 - 베이스라인에서 산출된 LDL-C 값) / 베이스라인에서 산출된 LDL-C 값.
위에 정의된 바와 같이 8주에서 산출된 LDL-C 값을 이용 가능하지 않은 경우, 효능 기간 동안 그리고 8주 시간 창 전에 측정된 마지막으로 산출된 LDL-C 값이 빠진 8주에서 산출된 LDL-C 값을 대신하여 이용되었다(마지막 관측값 선행 대체[LOCF] 절차).
주요 이차 종료점
이차 효능 변수는:
● 8주에 산출된 LDL-C에서 베이스라인으로부터의 절대 변화(mmol/L 및 mg/dL)는 아래와 같이 정의된다: (8주에서 산출된 LDL-C 값 - 베이스라인에서 산출된 LDL-C 값)
● 8주에서 70mg/dL(1.81mmol/L) 미만 및 100mg/dL (2.59mmol/L) 미만의 산출된 LDL-C를 가지는 환자의 백분율
● 베이스라인에서부터 8주까지의 ApoB의 백분율 변화
● 비 HDL-C의 베이스라인부터 8주까지 백분율 및 절대 변화(mmol/L 및 mg/dL)
● 총콜레스테롤의 베이스라인부터 8주까지 백분율 및 절대 변화(mmol/L 및 mg/dL)
● HDL-C의 베이스라인부터 8주까지 백분율 및 절대 변화(mmol/L 및 mg/dL)
● 단식한 트리글리세라이드의 베이스라인부터 8주까지 백분율 및 절대 변화(mmol/L 및 mg/dL)
● 베이스라인에서부터 8주까지의 ApoA-1의 백분율 변화
● 베이스라인부터 8주까지의 AboB/Apo-A-1 비율의 절대 변화
● 베이스라인부터 8주까지의 Lp(a)의 백분율 변화.
샘플 크기 산출 가정
연구에는 대략 90명의 환자들이 등록하도록 예상되었다.
316P 150mg + 아토르바스타틴 80mg 그룹과 316P에 대한 위약 + 아토르바스타틴 80mg 그룹 사이의 베이스라인으로부터 8주까지 20%의 LDL-C 백분율 변화를 검출하기 위해, 5% 비율의 평가할 수 없는 1차 종료점이 가정되고, 부문 당 30명의 환자가 20%의 표준 편차로 95%의 영향력을 초래하는 것으로 추정되었고, 그리고 유의 수준 0.05로 양측 t-검정을 이용했다.
산출은 nQuery Advisor 6.01을 사용하여 이루어졌다.
통계적 방법
분석 집단
효능 집단
일차 효능 분석 집단은 개질된 치료 의도(modified intent-to-treat, mITT) 집단이다.
개질된 치료 의도 집단
개질된 치료 의도(mITT) 집단: 평가 가능한 일차 종료점으로 무작위화된 집단.
일차 종료점은 다음과 같은 2가지 조건이 모두 만족될 때 평가 가능했다:
● 방문 1(1주)에서부터와 첫 번째 복강 주사 전까지 적어도 하나의 산출된 LDL-C 값의 이용가능성.
● 효능 기간 동안 그리고 8주 시간 창 내 또는 그 전에 산출된 적어도 하나의 LDL-C 값의 이용가능성
무작위화에 의해 할당된 치료 그룹에 따른 mITT 집단 내 환자가 분석되었다.
프로토콜에 따른 (Per-protocol population, PP) 집단
프로토콜에 따른(PP) 집단은 mITT집단의 하위구성으로, 다음의 환자를 배제한다:
● LCL-C 베이스라인 또는 8주에서의 LDL-C 평가에 영향을 미치는 중요한 프로토콜 변형.
● 사전 치료 기간 동안 또는 일차 종료점 평가 전의 효능 기간 동안 지질 수준에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 금지된 치료를 받음.
● 316P 복강 투여에 대한 불량한 순응도.
● 사전 치료 기간 동안 비 복강 아토르바스타틴에 대한 불량한 순응도 또는 일차 종료점 평가 앞 3일 동안 복강 아토르바스타틴에 대한 불량한 순응도.
안전성 집단
안전성 집단은 실제로 받은 치료에 따라 분석된 적어도 하나의 용량의 또는 일부 용량의 316P를 복강으로 실제로 받은 무작위화된 집단으로 정의된다. 무작위화되지 않고 치료받는 환자들은 무작위화된 것으로 고려되지 않으며 어떠한 집단에도 포함되지 않는다. 무작위화되지 않고 치료받은 환자들의 안전성 경험은 별개로 보고되었다.
일차 효능 분석
위에서 정의된 바와 같이 8주 LOCF에서 산출된 LDL-C의 베이스라인으로부터의 백분율 변화는 mITT집단에서 공분산분석(ANCOVA) 모델을 이용하여 치료 그룹을 고정된 효과로, LDL-C 베이스라인을 공변량으로 하여 분석되었다. 치료 그룹 인자는 3개의 수준을 가졌다: 위약 + 아토르바스타틴 80mg, 316P 150mg E2W + 아토르바스타틴 10mg 및 316P 150mg E2W + 아토르바스타틴 80mg.
ANCOVA 모델을 통해, 316P 150mg E2W + 아토르바스타틴 80mg 그룹이 위약 + 아토르바스타틴 80mg 그룹과 적절한 대조를 사용하여 비교되었고 그리고 차이의 95% 신뢰구간(CI)이 제공되었다.
316P 150mg E2W + 아토르바스타틴 10mg 그룹의 공식적인 비교는 수행되지 않았다: 다만 다른 부문에 대한 차이에 대한 95% CI만이 제공되었다.
주요 이차 효능 분석
연속적인 이차 효능 변수는 mITT집단에서 일차 종료점과 동일한 ANCOVA 모델을 사용하여 분석되었다. 비 가우시안 분산(non Gaussian distribution)을 가지는 것으로 공지된 트리글리세라이드 및 LP(a)에 대해서는, 순위-기반 공분산분석(rank-based ANCOVA ) 방법이 사용되었다.
이원의 이차 효능 변수들은 mITT집단에서 치료 그룹 및 LDL-C의 베이스 라인 수준을 효과로 하여 정확한 조건부 로지스틱 회귀분석 모델(conditional logistic regression model)을 사용하여 분석되었다.
안전성 분석
안전성 분석은 (만일 있다면) 보고된 유해 사건 발생(AE) 및 임상 시험 데이터, 생명 징후, 및 ECG와 같은 기타 안전성 정보에 기반하였다.
TEAE 기간은 첫 번째 복강 주사부터 마지막 복강 주사 + 70일(10주)까지의 시간으로 정의되었다.
관심있는 AE는 다음의 용어를 포함한다:
● 가능한 주사 부위의 반응(HLT, "주사 부위 반응")
● 가능한 알레르기 발생(HLGT "알레르기 상태")
● (만일 있다면) 25mg/dL 미만의 LDL-C 또는 (만일, 있다면) 15mg/dL 미만의 LDL-C를 가지는 환자
다른 평가 분석
아래에 정의된 다른 평가 종료점은 탐색적인 변수들이다. 변수들은 대사성 및 염증성 파라미터를 포함한다:
● 베이스라인부터 8주까지의 HbA1c(%)의 절대 변화
● 단식한 혈장 글루코스(mmol/L)의 베이스라인으로부터 8주까지의 절대 변화
● 베이스라인에서부터 8주까지의 hs-CRP의 백분율 변화
이러한 종료점은 m-ITT집단에서 묘사적인 통계를 사용하여 시점에 의해 요약되었다. 각 파라미터의 (LOCF 값을 포함한) 시간 프로파일은 또한 해당하는 표준 오차로서 치료 그룹별로 도표화된다.
hs-CRP를 위한 PCSA 기준 또한 묘사적인 통계를 사용하여 치료 그룹별로 또한 요약된다.
결과
연구 2는 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)(≥ 100mg/dL 또는 2.59 mmol/L)을 가지는 환자에서 적어도 6주 간 아토르바스타틴 10mg의 안정적인 용량으로 치료시, 316P의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 미국에서 시행된 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 평행 그룹, 위약 대조의 8주 연구이다. 8주의 이중 맹검 기간 후 환자들은 8주 동안의 계속 관리 기간을 따랐다.
본 연구의 일차 목적은 100mg/dL(2.59 mmol/L) 이상의 LDL-C를 가지는 환자에서 아토르바스타틴 10mg으로 8주 치료 후 80mg의 아토르바스타틴과 공동 투여시, 위약 그룹과 비교하여 LDL-C 수준에 대한 316P의 효과를 평가하는 것이었다. 316P와 고용량의 아토르바스타틴(80mg)의 공동 투여의 효능 평가는 이차 목적의 하나였던 316P와 아토르바스타틴 10mg의 공동 투여의 효능과 비교되었다. 위약과 비교하여 2주마다(E2W) 150mg의 용량 계획이 평가되었다.
효능 분석은 88명의 환자(29명의 위약+ 아토르바스타틴 80mg 그룹, 29명의 316P 150mg + 아토르바스타틴 10mg 그룹 및 30명의 316P 150mg + 아토르바스타틴 80mg 그룹)에 대해 수행되었다.
인구통계 및 베이스라인 특징은 치료 그룹에 걸쳐 유사하다. 환자 연령의 중앙값은 58.0세(환자의 25.0%는 65세 이상)였다. LDL-C 및 총-C의 평균 베이스라인은 각각 3.101mmol/L 및 3.288mmol/L 사이, 그리고 5.447 mmol/L 및 5.200mmol/L 사이의 범위였다.
효능:
위약 + 아토르바스타틴 80mg 그룹과 비교하여 316P 150mg + 아토르바스타틴 80mg 그룹에서, 8주에서 LDL-C의 베이스라인으로부터의 백분율 변화에서 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다(-55.8%의 LS 평균 차이, p < 0.0001). 일차 효능 종료점의 비 가우시안 분산 및 편차의 비균질성으로 인해, 유사한 결과를 나타낸 공변량의 순위-기반 분석을 사용한 감수성 분석도 수행되었다: -54.5%, p < 0.0001의 316P 150mg + 아토르바스타틴 80mg 대 위약 + 아토르바스타틴 80mg의 추정된 유효 크기. 양 치료 그룹에서 베이스라인으로부터의 큰 감소를 볼 수 있었으며, 이때, 316P 150mg이 아토르바스타틴과 공동 투여될 때, 감소 중앙값이 -26.9%인 위약 + 아토르바스타틴 80mg 그룹과 비교하여, 316P 150mg + 아토르바스타틴 10mg 그룹에 대해서는 감소 중앙값이 - 70.4%이고, 316P 150mg + 아토르바스타틴 80mg 그룹에 대해서는 - 70.6%였다.
일관된 결과가 총-C, ApoB, 비 HDL-C 및 Apo-B/ApoA-1비율에서 나타났다. HDL-C에서, 양 치료 그룹에서 베이스라인으로부터의 백분율 변화의 증가가 관찰되었으며, 이때, 위약 + 아토르바스타틴 80mg 그룹의 감소(LS 평균 -3.6%)와 비교하여 316P 150mg은 아토르바스타틴 10mg 또는 80mg과 공동 투여되었다(LS 평균 + 2.6 %, 및 + 5.8 %, 각각).
안전성:
316P는 모든 치료 그룹에서 8주의 치료 동안 잘 관용되었다. 유의하게, 모든 치료 그룹에서 트로포닌 수준에서의 변화는 나타나지 않았다.
결론:
위약 + 아토르바스타틴 80mg 그룹과 비교하여 316P 150mg + 아토르바스타틴 80mg 그룹에서, 8주에서 LDL-C의 베이스라인으로부터의 백분율 변화에서 통계적으로 유의한 감소가 있었다(-55.8%의 LS 평균 차이, p < 0.0001). 아토르바스타틴의 용량(10mg 또는 80mg)과 무관하게 이러한 2가지의 아토르바스타틴 용량으로 공동 투여시, LDL-C의 상당한 감소와 함께 316P로 관찰된 것과 유사한 정도의 효과가 나타났다.
일관된 결과가 총-C, ApoB, 비 HDL-C, 및 Apo-B/ApoA-1 비율에 대해서도 나타났다. 316P 150mg이 아토르바스타틴 10mg 또는 80mg과 같이 공동 투여될 때, HDLC에 대해서, 양 치료 그룹에서 증가 경향이 있었다.
316P 150mg E2W는 모든 치료 그룹에서 8주의 치료 동안 잘 관용되었다. 특정한 안전성 신호는 나타나지 않았다.
투여되는 아토르바스타틴의 용량(10mg 또는 80mg)과는 무관하게 316P 150mg E2W의 효능뿐만 아니라 이의 양호한 안전성 프로파일도 본 연구를 통해 확인되었다.
연구 3
본 연구는 원발성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자에서의 무작위화된, 이중 맹검, 위약 대조, 다수의 증가하는 용량, 다기관 임상 시험이다.
본 연구의 목적은 PCSK9에 대한 전체 인간 단일클론 항체(316P)가 이형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 다른 형태의 원발성 고콜레스테롤혈증(비FH)을 가지는 환자에서 LDL-C를 저하시키는 일차적 또는 부속적인 제제로서 효과적이고 안전한지 여부를 측정하는 것이다. 식이에 더하여 안정적인 아토르바스타틴 치료(atorvaRx) 중인 문서화된 HeFH(n=21) 또는 비FH (n=30), 또는 오직 식이만 하는 비FH (n=10) 성인 61명이 본 임상 시험에 등록하였다. 안정적인 아토르바스타틴 치료 중인 대상자는 2.6 mmol/L 이상의 LDL-C를 가졌으며, 식이만 하는 대상자는 3.4 mmol/L 이상의 LDL-C를 가졌다. 50, 100 및 150mg의 용량의 316P가 1일, 29일 및 43일에 피하로(sc) 투여되었다. 일차 종료점은 치료의 드러나는 유해 사건(TEAE)의 발생 정도 및 심각도였다. 일차 효능 종료점은 혈청 LDL-C의 각 방문에서 베이스라인에서부터의 백분율 및 절대 변화였다. 추가의 종료점은 아포지질단백질(apo)B, 총 콜레스테롤, HDL-C, VLDL-C, 및 apoB 대 apoA1 비율을 포함한다. 109명의 환자가 스크리닝되었으며, 148 +/-7 일간의 치료 및 계속 관리를 100% 완료로, 61명의 환자가 무작위화(위약 14명, 316P 47명)되었다. 비FH 코호트와 비교하여, FH 그룹은 더 ?었고(평균 40 대 52세), 더 많은 남성을 가졌으며(81% 대 57%), 아토르바스타틴의 용량(40mg 치료중 52% 대 3%)이 더 높았다. LDL-C 베이스라인은 FH 그룹, 비FH atorvaRx 그룹, 및 비FH 식이 단독 그룹에서 각각 3.45, 2.88 및 4.46 mmol/L 이었다. 316P로의 치료는 FH 및 비FH 집단을 조합하여 LDL-C에서 57일에 50, 100, 및 150mg 용량의 스타틴 최고점에서 각각 35.6%, 50.2%, 및 57.5%의 평균% 감소를 초래하였다. 통계적인 분석은 수행되지 않았지만, FH 및 비FH 또는 스타틴 치료 중 또는 치료 중이 아닌 그룹에 사이에서 반응에 있어서의 차이가 나타나지 않았다. 316P에 대한 반응은 도 1, 2 및 3에 도시되었다. HDL-C 및 apoA1에서 바람직한 변화가 관찰되었다. 심각한 유해 사건 발생은 관찰되지 않았고 치료는 일반적으로 잘 관용되었다. 간 기능 시험 또는 다른 검사 파라미터에서 약물 관련된 유해 사건는 나타나지 않았다.
안정적인 스타틴 치료 중인 FH 및 비FH에서, PCSK9 저해제의 첫 번째 다-용량, 컨셉의 증명 시험은, 316P와 같은 항-PCSK9 항체를 사용한 치료가 HeFH를 가지거나 가지지 않는 스타틴 치료 중인 상승된 콜레스테롤을 가지는 환자를 위한 촉망되는 치료학적 옵션임을 보여준다.
연구 4
본 연구는 수컷 시리안(syrian) 햄스터에서 전체 인간 PCSK9 차단 단일클론 항체인 316P의 콜레스테롤을 저하시키는 효과에 대한 동물 연구이다.
소개
간의 LDL 수용체(LLDR)는 콜레스테롤 항상성을 위한 주요한 구성성분이다. PCSK9는 LDLR의 분해를 증강함으로써 간의 LDLR 수준을 조절한다. LDLR 및 PCSK9 두 가지 모두의 전사는 SREBP-2를 통해 스타틴에 의해 상위 조절되고 그 결과로 스타틴이 LDL 콜레스테롤(LDL-C)를 저하시킬 수 있는 인간 및 심지어는 스타틴이 LDL-C를 감소시키는 효과가 없는 설치류에서 범위를 제한한다.
목적
본 연구의 목표는 간 LDLR의 발현 및 혈청 LDL-C에 대한 결과적인 효과에 대한, 인간 PCSK9에 대한 인간 단일클론 항체인, 316P의 효과를 단독으로 및 스타틴과 병용하여 조사하기 위한 것이다.
결과
햄스터에서, 316P(1/3/10mg/kg)의 단회 피하 투여는 2주 넘게 유지되는 LDL-C의 용량-의존적 감소를 초래한다. LDL-C에 대한 최대 효과 (-17/-27/-60%)는 7일 이내에 나타난다. 316P의 PK 데이터는 LDL-C에 대한 용량-의존적 효과와 일치한다. 최대 관용 용량까지의 아토르바스타틴 치료는 간 LDLR 발현에 영향을 미치지 않으며 LDL-C를 감소시키지 않는다. 아토르바스타틴 최고점에 대한 316P는 스타틴 저항성 LDLR 발현 증가 및 혈청 LDL-C 감소를 극복할 수 있다. 병용 치료는 비록 아토르바스타틴 단독은 효과가 없지만, 316P 단독의 단회 치료보다 더욱 효과적이다.
결론
PCSK9 저해는 햄스터에서 용량 관련적으로 LDL-C를 저하시키는 결과를 초래한다. 그러나, 보통 효과가 없는 용량의 아토르바스타틴과 병용하여 투여시, LDL-C에서 약효가 증가된 감소가 관찰되었다. 이러한 데이터는 PCSK9를 중화하는 것이 햄스터 모델에서 관찰되는 스타틴 저항성을 극복하는데 효과적임을 제안한다. 이러한 데이터는 LDL-C 감소가 60%를 초과하고 단회 정맥 내 투여 이후 30일 간 유지되는 인간 연구 단계 I에서의 결과를 따른다. 이는 햄스터가 PCSK9을 타겟팅하는 약물을 조사하는 데에 적합한 모델임을 확인한다.
연구 5
본 연구는 개방 표기 연장으로, 무작위화된, 이중 맹검, 위약 대조, 불균형(2:1, 316P:위약), 평행 그룹 연구이다.
목적(들)
본 연구의 일차 목적은 지질 저하 치료로 적절히 제어되지 않는 심혈관 질환의 위험을 가지는 고콜레스테롤혈증 환자에서 주 치료 기간에 걸친 316P의 장기 안전성 및 관용성을 평가하는 것이다.
연구 목적은
● 전체 연구 지속기간에 걸친 316P의 장기 안전성 및 관용성의 평가.
● 12주간의 치료 후 위약과 비교하여 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준에 대한 316P의 효과의 평가.
● 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준에 대한 316P의 장기 효과의 평가.
● 12주 간의 치료 후 장기 치료 후 및 위약과 비교하여 총-콜레스테롤(TC), 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤(비-HDL-C), 아포지질단백질B(ApoB), HDL-C, 트리글리세라이드(TG), 아포지질단백질 A-1 (ApoA-1), ApoB/ApoA-1 비율, 및 지질단백질 a (Lp(a)) 에 대한 316P의 효과의 평가.
● 항-316P 항체의 개발 평가.
● 316P의 약물동력학(PK) 평가.
● 주 치료 기간에 걸쳐 위약과 비교하여 그리고 전체 연구 지속기간에 걸쳐 판단된 심혈관성 사례에 대한 316P의 효과에 대한 탐색이다.
연구 설계
이형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 집단, 심근경색(MI) 또는 뇌졸증 이력, 고강도 스타틴 치료(즉, 매일 아토르바스타틴 40 내지 80mg 또는 매일 로수바스타틴 20 내지 40mg), 및 지리적인 지역에 따라 환자는 층상화될 것이다. 316P로 무작위화된 환자들은 2주마다 150mg을 피하(sc)로 받을 것이다. 1단계 프로그램에서 평가된 용량/용량 계획은 또한, 2단계 프로그램에서 평가될 용량/용량 계획 중 하나이다. 본 연구를 위해, 유효할 가능성이 있는 용량/계획 범위 내에서 316P에 대한 가장 높은 전신성 노출을 제공하는 용량/용량 계획으로서 2주마다 피하로 150mg의 투여가 선택되었다. 이러한 용량 및 계획은, 필요한 경우, 용량/계획 발굴 데이터의 전체 데이터 세트가 이용가능할 때, 프로토콜 수정을 통해, 연구 과정 동안 상이한 용량/투여 빈도로 조절될 수 있다.
연구는:
● 위약으로 스스로 주사/주사하도록 훈련될 환자 또는 (배우자, 친적 등과 같은) 또 다른 지정된 사람의 중간 방문을 포함하는, 2주까지의 스크리닝 기간.
● 모든 환자를 위한 316P 또는 위약으로 치료하는 연구의 18개월의 이중 맹검 기간
주 치료 기간은 일차적인 분석을 위한 목적으로 정의되며, 이 기간은 LPI 내의 마지막 들어온 환자가 무작위화된 12개월 후에 종료되고, 12개월 및 18개월 사이의 이중 맹검 치료의 다양한 지속기간을 가지는 환자를 포함한다.
● 18개월의 이중 맹검 기간을 완료한 환자에서의 316P를 이용한 연구 치료로 구성되는 개방-표지기간(OLP). OLP는 다양한 지속 기간일 것이며 모든 환자에서 LPI 24개월 후, 또는 FPI 39개월 후 중 먼저 오는 것으로 종료된다.
● 개방 표기 기간의 종료 후 8주의 계속 관리 기간(치료 중단)으로 구성된다.
환자는 스크리닝부터 전체 연구 지속기간 동안에 걸쳐 안정한 식이(NCEP-ATPIII TLC 식이 또는 등가물)를 하도록 지시 받게 될 것이다. 스타틴 용량뿐만 아니라 다른 지질 저하 치료(들)의 용량은 (만일 적용 가능하다면) 전체 연구 지속기간에 걸쳐 안정해야 한다. 이중 맹검 기간 동안, 일정한 조건하에 변경은 허용된다. 개방 표기 기간 동안, 변경은 조사자의 판단에 기반한다. 페노피브레이트 외의 다른 피브레이트는 연구 동안 허용되지 않는다. 지질 파라미터는 이중 맹검 기간 동안 은폐된다.
연구 집단:
포함 기준
아래의 A 또는 B 중 하나 그리고 기타의 지질 저하 치료(LLT)와 같이 또는 없이 스크리닝 방문(2주) 이전 적어도 6주 간 최대로 관용되는 안정한 용량의 스타틴으로 적절하게 제어되지 않음
A) 이종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)을 가지는 환자
또는
B) 확립된 관상 심장 질환(CHD) 또는 CHD 위험 등가물을 가지는 비 가족성 고콜레스테롤혈증(non-FH )을 가지는 환자
참고:
- 스타틴 외의 다른 치료를 포함하는 모든 배경 LLT는 스크리닝 방문(2주) 이전 적어도 6주간 안정적인 용량이어야 한다.
- 연구 포함에 허용되는 스타틴은 오직 매일 복용하는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 및 로수바스타틴이다.
- 만일 환자들이 최대로 관용되는 스타틴 중이더라도 스타틴이 고강도 스타틴이 아닌경우 환자들은 연구를 위한 자격이 있다. 최대로 관용되는 스타틴은 최대로 관용되는 임의의 하루 용량의 심바스타틴, 아토르바스타틴, 그리고 로수바스타틴으로 정의된다. 고강도 스타틴은 하루 40 내지 80mg의 아토르바스타틴 또는 하루 20 내지 40mg의 로수바스타틴으로 정의된다.
- 만일 환자가 스크리닝 동안 고강도 스타틴 중이 아니라면, 그 이유는 문서화되어야 할 필요가 있다(즉, 근육통, 간 효소 이상, 등).
- 스크리닝(2주 방문)된 LDL-C가 160mg/dL(4.14mmol/L) 이상이면, 환자는 과거에 환자들에게 최대로 관용되는 스타틴에 더하여 또 다른 LLP를 제의 받아야 한다. 덧붙여, 만일 환자가 최대로 관용되는 스타틴 단독 치료 중이면, 이러한 이유는 문서화되어야 할 필요가 있다: 이러한 환자는 여전히 연구를 위한 자격이 있으며 배제되지 않는다.
- 심바스타틴 80mg, 아토르바스타틴 80mg 또는 로수바스타틴 40mg을 초과하는 하루 용량은 연구 포함에 허용되지 않는다
- 심바스타틴 80mg은 근육 상해(근육통)의 증거 없이 이러한 용량을 12개월 이상 복용해온 환자에 대해서만 사용되어야 하며, 더 낮은 용량의 약물을 이미 복용한 환자를 포함한 새로운 환자에게 시작해서는 안 된다.
- 다른 LLT의 처방은 국제 상품 라벨에 따라야 한다.
주요 배제 기준
● 스크리닝 방문(2주)에서 70mg/dL(1.8mmol/L) 미만의 LDL-C.
● 스크리닝 방문(2주)에서 350mg/dL(3.95mmol/L)을 초과하는 TG.
● 스크리닝 방문(2주)의 6주 이전 이내에 페노피브레이트 외 다른 피브레이트의 사용 또는 이를 받을 계획.
총 예상되는 환자 수:
대략 무작위화된 2100명 (1400:700, 316P:위약)
연구 치료(들)
조사용 의약 산물(들): 항체 316P 및 316P에 대한 위약
항체 316P는 서열 목록의 서열번호 90에 나타난 HCVR 및 서열번호 92에 나타난 LCVR을 포함하는 전체 인간 항체이다. CDR 서열은 서열번호 76, 78, 및 80 (중쇄의 CDR1, CDR2, CDR3)뿐만 아니라 서열번호 84, 86, 및 88 (경쇄의 CDR1, CDR2, CDR3)에 나타나 있다.
대안적으로, 연구는 항체 316P을 대신하여 항체 300N(대체 화합물)으로 수행될 수 있다. 항체 300N은 서열 목록의 서열번호 218에 나타난 바와 같은 HCVR 및 서열번호 226에 나타난 바와 같은 LCVR을 포함하는 전체 인간 항체이다. CDR 서열은 서열번호 220, 222, 및 224 (중쇄의 CDR1, CDR2, CDR3)뿐만 아니라 서열번호 228, 230, 및 232 (경쇄의 CDR1, CDR2, CDR3)에 나타나 있다.
제형
프리필드 주사기(Prefilled syringes): 316P 150mg/mL, 또는 316P에 대한 위약.
투여(들) 경로:
- 피하 (SC)
- 주사 용적: 150mg 용랑에 대하 전체 1mL
- 복부, 대퇴 또는 상박의 바깥쪽(즉, 삼각근부)에 걸친 1mL의 피하 단회 주사.
용량 계획: 2주마다 150mg의 용량
일차 및 이차 종료점(들)
일차 종료점:
주 치료 기간에 걸쳐 평가된 안전성 파라미터(부작용 발생[판단된 심혈관 발생 포함], 시험 데이터, 생명 징후, 및 ECG).
주 이차 종료점:
- 전체 연구 지속 기간에 걸쳐 평가된 안전성 파라미터(부작용 발생[판단된 심혈관 발생 포함], 시험 데이터, 생명 징후, 및 ECG).
- 베이스라인으로부터 (주 시점인) 12주까지의 LDL-C에서의 백분율 변화
- 항-316P 항체
- 혈청 316P 농도
평가 스케줄
스크리닝 기간에서의 환자의 평가:
- 현장 방문: 2주 (스크리닝 방문), 1주 (주사 훈련 방문).
이중 맹검 기간에서의 환자의 평가:
- 현장 방문: 0주 (무작위화 방문= 베이스라인), 4주, 8주, 12주, 16주, 24주, 36주, 52주/12개월, 64주/15개월, 78주/18개월(이중 맹검 기간 종료).
- 전화: 2주*, 20주, 28주, 32주, 40주, 44주, 48주, 56주, 60주, 68주, 72주 및 76주.
*참고: 필요한 경우, 2주는 IVRS로 할당된 이중 맹검 연구 치료 키트로부터의 환자의 계획된 주사에 대한 추가의 주사 훈련을 위한 현장 방문이 될 수 있다.
개방 표기 기간에서의 환자의 평가:
- 현장 방문: 이중 맹검 기간 방문 종료 후 12주 마다 그리고 개방 표기 기간 종료까지.
- 전화: 현장 방문 사이 4주마다.
참고: 연구 과정 동안, 지속되는 안전성 검증에 걸쳐, 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 방문 빈도의 적절성 및 개방 표기 기간에 해당하는 절차를 평가하고 적절한 권고를 할 것이다.
계속 관리 기간에서의 환자의 평가:
- 현장 방문: 개방 표기 기간 방문 종료 8주 후.
통계적 고려
안전성 평가를 위해, 2100명의 환자의 샘플(무작위화 비율 2:1, 즉, 316P: 1400 및 위약:700)크기가 넓은 데이터베이스에서 장기 안전성 데이터를 가지도록 허용될 것이다. 이러한 샘플 크기에서, 1050 및 364명의 환자가, 1차 분석(마지막 환자가 들어온 지 12개월 후) 시점에서 316P에 최소 12개월 및 18개월에 각각 노출되도록 예상된다. 더욱이, 316P로 치료받는 1400명의 환자에서 0.002 이상의 비율의 부작용 발생이 95% 신뢰도를 가지고 관찰될 것이다.
층상화 인자는 heFH 집단, MI 또는 뇌졸증 이력, 고강도 스타틴 및 지역(북미, 서유럽, 동유럽, 세계 나머지)을 포함한다.
안전성 변수의 요약은 안전성 집단에 기반하여 수행된다. 안전성 집단은 조사하려는 의약 제품(IMP)을 적어도 하나의 용량 또는 부분적인 용량으로 실제로 받은 집단에서 실제로 받은 치료에 따라 분석된 무작위화된 집단으로 구성된다.
묘사적인 통계는 본 연구로부터 안전성 변수의 요약을 위해 사용될 것이다. 부작용 발생에 대해서는, 대략적인 비율이 있는 요약표에 더하여, 모든 TEAE 표가 환자 연령 조절된 발생 비율을 사용하여 제공될 것이다. 만일 임의의 임상적으로 유의한 신호가 검출되고 추가의 특징화가 필요하다면, 또는 부작용 발생 또는 관심대상의 잠재적인 임상적으로 유의한 비정상성(Potentially Clinically Significant Abnormality, PCSA)에 대해, 시간에 따른 발생 분석이 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 방법을 이용하여 수행될 것이다. 더욱이, 부작용 발생 빈도 또는 관심대상의 시간에 따른 PCSA가 제공될 것이다. 일차적인 안전성 분석은 주 치료 기간 동안 이중 맹검 치료의 투여에 기인할 수 있는 안전성 사건에 대해 행해질 것이다. 이차적인 안전성 분석은 이중 맹검 기간 및 개방 표기 기간 동안 관찰되는 안전성 사건에 대해 시행될 것이다.
효능 분석 집단은 평가가능한 LDL-C 종료점을 가지는 ITT 집단으로 정의된 개질된 치료 목적(mITT) 집단이 된다(즉, 무작위화된 집단). 이러한 종료점은 다음과 같은 조건 두 가지가 모두 만족될 때 평가가능한 것으로 고려된다:
● 베이스라인 LDL-C 값이 이용 가능하다.
● 주 효능 기간에 수집된 적어도 하나의 LDL-C 값이 이용 가능하다.
주 효능 기간은 다음과 같이 정의된다:
● 12주 전에 IMP를 영구적으로 계속하지 않는 환자에서 첫번째 IMP 주사(훈련 주사는 배제)로부터 마지막 IMP 주사 21일 후까지의 시간
● 적어도 12주간 치료받는 환자에서 첫번째 IMP 주사(훈련 주사는 배제)로부터 12주까지의 시간
mITT 집단의 환자는 무작위화로 할당된 치료 그룹에 따라 분석될 것이다.
베이스라인으로부터 12주(주 이차 종료점) 및 연구에 걸친 다른 시점(다른 이차 종료점)에서의 LDL-C의 백분율 변화는 치료 그룹과 각 층상화 인자(heFH 집단, MI 또는 뇌졸증 이력, 고강도 스타틴, 지역)을 고정된 효과로 LDL-C 베이스라인을 공변량으로 하여 공분산분석(ANCOVA) 모델 분석을 사용하여 분석될 것이다. 치료 그룹 인자는 2 수준을 가질 것이다: 위약 및 316P. ANCOVA 모델에 걸쳐, 316P 그룹은 적절한 대조를 이용하여 위약과 비교되고 차이의 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다.
치료 값 상의 12주 LDL-C가 빠진 경우, 마지막 관측값 선행 대체(LOCF) 원리가 이용될 것이다.
연구 기간의 지속 기간 (환자 당)
각 환자에 대한 연구 지속기간은 다양하다. 최대 연구 지속기간은 2주까지의 스크리닝 기간, 이중 맹검 동안의 18개월의 연구 치료, (언제 무작위화된 환자가 연구에 들어왔는지 및 모집의 지속기간에 따른) 개방 표기 기간에서의 21개월까지의 316P 치료 및 8주의 계속 관리 기간을 포함한다. 따라서, 최대 연구 지속기간은 무작위화된 연구에 들어온 첫번째 환자에 대해서는 약 42개월까지, 그리고 무작위화되어 연구에 들어온 마지막 환자에 대해서는 약 27개월까지이다.
연구 6
무작위화된, 이중 맹검, 다용량, 위약 대조, 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH)을 가지는 환자에서의 75명의 환자 시험. 본 연구에서, 환자들은 반드시 heFH에 대한 세계 보건 기구의 기준을 만족하고, 시험에 진입하기 이전 적어도 6주간 안정적인 매일의 스타틴 계획 중이어야 하고, 그리고 100mg/dL 이상의 혈청 LDL-C 수준을 가져야 한다. 환자들은 매일의 스타틴에 추가하여 이제티미브를 복용하도록 허용되었다. 연구의 일차 종료점은 위약과 비교하여 12주의 연구 기간에 걸친 베이스라인으로부터의 LDL 콜레스테롤의 변화이다.
이제티마이브와 같이 또는 없이 안정된 용량의 스타틴 중인 상승된 콜레스테롤(LDL-C≥100mg/dL)을 가지는 이형 접합 가족성 고콜레스테롤 환자에서 연구 6의 중간 분석은 2주마다 또는 4주마다 316P로 치료받은 환자가 위약으로 치료받은 환자와 비교하여 12주에서 유의하게 큰 평균 LDL-C 감소를 달성하였음을 증명한다. 상이한 용량의 316P로 치료받은 환자는 연구의 일차 종료점인 12주에서 베이스라인으로부터 10% 감소한 위약과 비교하여, 대략 30%에서 60%보다 큰 평균 LDL-C 감소를 달성하였다(p<0.01). 중간 분석은 모든 환자가 12주에서 일차 종료점을 완료한 후 시행되었다.
SEQUENCE LISTING <110> SANOFI <120> PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING HUMAN ANTIBODIES TO PCSK9 <130> DE2011-085 <150> EP 11305088.4 <151> 2011-01-28 <150> EP 11305089.2 <151> 2011-01-28 <150> EP 11305513.1 <151> 2011-04-29 <150> EP 11305514.9 <151> 2011-04-29 <150> EP 11306039.6 <151> 2011-08-12 <150> EP 11306040.4 <151> 2011-08-12 <150> EP 11306201.2 <151> 2011-09-22 <150> EP 11306202.0 <151> 2011-09-22 <150> EP 11306449.7 <151> 2011-11-08 <150> EP 11306450.5 <151> 2011-11-08 <160> 758 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 caggtccagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt tactctaagt agttacgaca tgcactgggt ccgccaatct 120 acaggaaaag gtctggagtg ggtctcagct attggttcta ccggtgacac atactatcca 180 ggctccgtga agggccgatt caccatcacc agagaaaaag ccaagaactc cgtgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgtaag agaggggtgg 300 gaggtaccct ttgactactg gggccaggga accctggtca 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ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcgttt ataggatttg atggaagtaa tatatattat 180 ggagactccg tgaggggccg aatcatcata tccagagaca attccgagaa cacgttgtat 240 ctggaaatga acagcctgag agccgaggac acggcagtgt attattgtgc gagagagaag 300 ggtttagact ggggccaggg aaccctggtc accgtctcct ca 342 <210> 66 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 66 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Phe Ile Gly Phe Asp Gly Ser Asn Ile Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60 Arg Gly Arg Ile Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Lys Gly Leu Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 67 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 67 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc 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atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggt 300 gtagtcgtgc cagttgctcc ccacttctac aacggtatgg acgtctgggg gcaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 742 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 742 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Val Ser Ala Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Val Val Val Pro Val Ala Pro His Phe Tyr Asn Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 743 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 743 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catattaatg aatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct tcaaactccg 300 tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336 <210> 744 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 744 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ile 20 25 30 Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 745 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <221> VARIANT 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Cys Val Val 645 650 655 Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Lys Glu Ala Val 660 665 670 Ala Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Val Gln Ala Ser 675 680 685 Gln Glu Leu Gln 690 <210> 757 <211> 694 <212> PRT <213> Mus muscular <400> 757 Met Gly Thr His Cys Ser Ala Trp Leu Arg Trp Pro Leu Leu Pro Leu 1 5 10 15 Leu Pro Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Cys Pro Thr Gly Ala 20 25 30 Gly Ala Gln Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Met Leu Ala Leu 35 40 45 Pro Ser Gln Glu Asp Gly Leu Ala Asp Glu Ala Ala His Val Ala Thr 50 55 60 Ala Thr Phe Arg Arg Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Val Val Leu Met Glu Glu Thr Gln Arg Leu Gln Ile Glu Gln 85 90 95 Thr Ala His Arg Leu Gln Thr Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile 100 105 110 Lys Val Leu His Ile Phe Tyr Asp Leu Phe Pro Gly Phe Leu Val Lys 115 120 125 Met Ser Ser Asp Leu Leu Gly Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Glu 130 135 140 Tyr Ile Glu Glu Asp Ser Phe Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn 145 150 155 160 Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala Trp His Gln Thr Glu Glu Asp Arg Ser 165 170 175 Pro Asp Gly Ser Ser Gln Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile 180 185 190 Gln Gly Ala His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Thr Ile Thr Asp Phe 195 200 205 Asn Ser Val Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser 210 215 220 Lys Cys Asp Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg 225 230 235 240 Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Thr Ser Leu His Ser Leu Arg Val Leu 245 250 255 Asn Cys Gln Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu 260 265 270 Phe Ile Arg Lys Ser Gln Leu Ile Gln Pro Ser Gly Pro Leu Val Val 275 280 285 Leu Leu Pro Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Ile Leu Asn Ala Ala Cys 290 295 300 Arg His Leu Ala Arg Thr Gly Val Val Leu Val Ala Ala Ala Gly Asn 305 310 315 320 Phe Arg Asp Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val 325 330 335 Ile Thr Val Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly 340 345 350 Thr Leu Gly Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly 355 360 365 Lys Asp Ile Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Met Ser 370 375 380 Gln Ser Gly Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Val Ala 385 390 395 400 Arg Met Leu Ser Arg Glu Pro Thr Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln 405 410 415 Arg Leu Ile His Phe Ser Thr Lys Asp Val Ile Asn Met Ala Trp Phe 420 425 430 Pro Glu Asp Gln Gln Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Thr Leu Pro 435 440 445 Pro Ser Thr His Glu Thr Gly Gly Gln Leu Leu Cys Arg Thr Val Trp 450 455 460 Ser Ala His Ser Gly Pro Thr Arg Thr Ala Thr Ala Thr Ala Arg Cys 465 470 475 480 Ala Pro Glu Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly 485 490 495 Arg Arg Arg Gly Asp Trp Ile Glu Ala Ile Gly Gly Gln Gln Val Cys 500 505 510 Lys Ala Leu Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Val Ala Arg 515 520 525 Cys Cys Leu Val Pro Arg Ala Asn Cys Ser Ile His Asn Thr Pro Ala 530 535 540 Ala Arg Ala Gly Leu Glu Thr His Val His Cys His Gln Lys Asp His 545 550 555 560 Val Leu Thr Gly Cys Ser Phe His Trp Glu Val Glu Asp Leu Ser Val 565 570 575 Arg Arg Gln Pro Ala Leu Arg Ser Arg Arg Gln Pro Gly Gln Cys Val 580 585 590 Gly His Gln Ala Ala Ser Val Tyr Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly 595 600 605 Leu Glu Cys Lys Ile Lys Glu His Gly Ile Ser Gly Pro Ser Glu Gln 610 615 620 Val Thr Val Ala Cys Glu Ala Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Asn Val 625 630 635 640 Leu Pro Gly Ala Ser Leu Thr Leu Gly Ala Tyr Ser Val Asp Asn Leu 645 650 655 Cys Val Ala Arg Val His Asp Thr Ala Arg Ala Asp Arg Thr Ser Gly 660 665 670 Glu Ala Thr Val Ala Ala Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg Pro Ser Ala 675 680 685 Lys Ala Ser Trp Val Gln 690 <210> 758 <211> 653 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 758 Glu Phe Arg Cys His Asp Gly Lys Cys Ile Ser Arg Gln Phe Val Cys 1 5 10 15 Asp Ser Asp Arg Asp Cys Leu Asp Gly Ser Asp Glu Ala Ser Cys Pro 20 25 30 Val Leu Thr Cys Gly Pro Ala Ser Phe Gln Cys Asn Ser Ser Thr Cys 35 40 45 Ile Pro Gln Leu Trp Ala Cys Asp Asn Asp Pro Asp Cys Glu Asp Gly 50 55 60 Ser Asp Glu Trp Pro Gln Arg Cys Arg Gly Leu Tyr Val Phe Gln Gly 65 70 75 80 Asp Ser Ser Pro Cys Ser Ala Phe Glu Phe His Cys Leu Ser Gly Glu 85 90 95 Cys Ile His Ser Ser Trp Arg Cys Asp Gly Gly Pro Asp Cys Lys Asp 100 105 110 Lys Ser Asp Glu Glu Asn Cys Ala Val Ala Thr Cys Arg Pro Asp Glu 115 120 125 Phe Gln Cys Ser Asp Gly Asn Cys Ile His Gly Ser Arg Gln Cys Asp 130 135 140 Arg Glu Tyr Asp Cys Lys Asp Met Ser Asp Glu Val Gly Cys Val Asn 145 150 155 160 Val Thr Leu Cys Glu Gly Pro Asn Lys Phe Lys Cys His Ser Gly Glu 165 170 175 Cys Ile Thr Leu Asp Lys Val Cys Asn Met Ala Arg Asp Cys Arg Asp 180 185 190 Trp Ser Asp Glu Pro Ile Lys Glu Cys Gly Thr Asn Glu Cys Leu Asp 195 200 205 Asn Asn Gly Gly Cys Ser His Val Cys Asn Asp Leu Lys Ile Gly Tyr 210 215 220 Glu Cys Leu Cys Pro Asp Gly Phe Gln Leu Val Ala Gln Arg Arg Cys 225 230 235 240 Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gln Asp Pro Asp Thr Cys Ser Gln Leu Cys 245 250 255 Val Asn Leu Glu Gly Gly Tyr Lys Cys Gln Cys Glu Glu Gly Phe Gln 260 265 270 Leu Asp Pro His Thr Lys Ala Cys Lys Ala Val Gly Ser Ile Ala Tyr 275 280 285 Leu Phe Phe Thr Asn Arg His Glu Val Arg Lys Met Thr Leu Asp Arg 290 295 300 Ser Glu Tyr Thr Ser Leu Ile Pro Asn Leu Arg Asn Val Val Ala Leu 305 310 315 320 Asp Thr Glu Val Ala Ser Asn Arg Ile Tyr Trp Ser Asp Leu Ser Gln 325 330 335 Arg Met Ile Cys Ser Thr Gln Leu Asp Arg Ala His Gly Val Ser Ser 340 345 350 Tyr Asp Thr Val Ile Ser Arg Asp Ile Gln Ala Pro Asp Gly Leu Ala 355 360 365 Val Asp Trp Ile His Ser Asn Ile Tyr Trp Thr Asp Ser Val Leu Gly 370 375 380 Thr Val Ser Val Ala Asp Thr Lys Gly Val Lys Arg Lys Thr Leu Phe 385 390 395 400 Arg Glu Asn Gly Ser Lys Pro Arg Ala Ile Val Val Asp Pro Val His 405 410 415 Gly Phe Met Tyr Trp Thr Asp Trp Gly Thr Pro Ala Lys Ile Lys Lys 420 425 430 Gly Gly Leu Asn Gly Val Asp Ile Tyr Ser Leu Val Thr Glu Asn Ile 435 440 445 Gln Trp Pro Asn Gly Ile Thr Leu Asp Leu Leu Ser Gly Arg Leu Tyr 450 455 460 Trp Val Asp Ser Lys Leu His Ser Ile Ser Ser Ile Asp Val Asn Gly 465 470 475 480 Gly Asn Arg Lys Thr Ile Leu Glu Asp Glu Lys Arg Leu Ala His Pro 485 490 495 Phe Ser Leu Ala Val Phe Glu Asp Lys Val Phe Trp Thr Asp Ile Ile 500 505 510 Asn Glu Ala Ile Phe Ser Ala Asn Arg Leu Thr Gly Ser Asp Val Asn 515 520 525 Leu Leu Ala Glu Asn Leu Leu Ser Pro Glu Asp Met Val Leu Phe His 530 535 540 Asn Leu Thr Gln Pro Arg Gly Val Asn Trp Cys Glu Arg Thr Thr Leu 545 550 555 560 Ser Asn Gly Gly Cys Gln Tyr Leu Cys Leu Pro Ala Pro Gln Ile Asn 565 570 575 Pro His Ser Pro Lys Phe Thr Cys Ala Cys Pro Asp Gly Met Leu Leu 580 585 590 Ala Arg Asp Met Arg Ser Cys Leu Thr Glu Ala Glu Ala Ala Val Ala 595 600 605 Thr Gln Glu Thr Ser Thr Val Arg Leu Lys Val Ser Ser Thr Ala Val 610 615 620 Arg Thr Gln His Thr Thr Thr Arg Pro Val Pro Asp Thr Ser Arg Leu 625 630 635 640 Pro Gly Ala Thr Pro Gly Leu Thr Thr Val Glu Ile Val 645 650 1

Claims (42)

  1. 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께, hPCSK9(인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 용량 당 약 40 내지 약 500mg으로 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    약 50mg 내지 약 500mg, 약 50mg 내지 약 300mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg 또는 약 500mg의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약 150mg, 약 200mg 또는 약 300mg의 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께, hPCSK9(인간 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효 용량을 포함하고, 이때, 상기 용량은 투여 후 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일 또는 적어도 28일의 기간에 걸친 저밀도 지질단백질(LDL-C) 수준의 지속적인 감소에 충분한, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용량은 적어도 14일, 28일 또는 한 달의 기간에 걸친 LDL-C 수준의 지속적인 감소에 충분한, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    유효량의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이고, 바람직하게는 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 또는 프라바스타틴으로 이루어지는 목록으로부터 선택되고, 바람직하게는 아토르바스타틴인, 약제학적 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    HMG-CoA 환원효소 저해제를 약 0.05mg 내지 약 100mg, 약 0.5mg 내지 약 100mg, 약 5mg 내지 약 90mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 40mg 또는 약 80mg, 바람직하게는 약 10, 약 20, 약 40 또는 약 80mg 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    하루에 1회 투여함으로써 LDL-C 수준을 저하시키기 위한 유효 용량의 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기 특성 중 하나 이상을 갖는, 약제학적 조성물:
    a. 특히, 격주 투여 요법(2주마다, E2W)으로, 약 40 내지 약 60mg, 바람직하게는 약 45 내지 약 55mg 및 더욱 바람직하게는 약 50mg의 용량으로 투여하는 경우, 대상자에게 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C) 수준의 적어도 약 -25% 내지 약 -40%의 감소, 이때, 상기 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -25% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -30%임;
    b. 특히, E2W로 약 100mg의 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 -50% 내지 약 -65%의 감소, 이때, 상기 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -40% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -45%임;
    c. 특히, E2W로 약 150mg의 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 적어도 14일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 -60% 내지 약 -75%[예를 들면, 적어도 약 -60%, 적어도 약 -65%, 적어도 약 -70, 또는 적어도 약 -75%]의 감소, 이때, 상기 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -55% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -60%임;
    d. 특히, E4W로 약 200mg의 용량으로 투여되는 경우, 적어도 28일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 40% 내지 약 75%의 감소, 이때, 상기 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -35% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -40%임;
    e. 특히, E4W로 약 300mg의 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 적어도 28일의 기간에 걸친 지속적인 감소로, 투약 전 수준에 비해 저밀도 지질단백질(LDL-C)의 적어도 약 -50% 내지 약 -75%의 감소, 이때, 상기 지속적인 감소는 투약 전 수준에 비해 바람직하게는 적어도 -40% 및 더욱 바람직하게는 적어도 -45%임;
    f. 특히, E2W로 약 150mg 용량으로 투여되는 경우, 대상자에게 투여시, 투약 전 수준에 비해 적어도 2%, 적어도 2.5%, 적어도 3%, 적어도 3.5%, 적어도 4%, 적어도 4.5%, 적어도 5% 또는 적어도 5.5%의 혈청 HDL 콜레스테롤 수준의 증가,
    g. 대상자에게 투여시, 트로포닌 수준에 미치는 주목할만한 효과가 거의 또는 전혀 없음,
    h. 대상자에게 투여시, 총 콜레스테롤 수준, ApoB 수준, 비 HDL-C 수준, Apo-B/ApoA-1 비율 중 하나 이상의 증가.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 스타틴 저항성 고콜레스테롤혈증을 가지는 대상자에게 투여시, 스타틴 저항성을 극복할 수 있는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 적어도 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 실질적으로 동일한 서열인 서열번호 90/92에 나타난 바와 같은 중쇄 가변 영역/경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR)의 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 90/92에 나타난 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 또는 이와 적어도 98% 또는 99%의 동일성을 가지는 실질적으로 동일한 한 쌍의 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, hPCSK9에 결합하기 위해, 서열번호 90/92에 나타난 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 경쟁하는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 238번 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프와 결합하는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 238, 153, 159, 및 343번 위치의 아미노산 잔기들 중 하나 이상을 포함하는 에피토프와 결합하는, 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 hPCSK9(서열번호 755)의 192, 194, 197, 및/또는 237번 위치의 아미노산 잔기를 포함하지 않는 에피토프와 결합하는, 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을, 감압 동결 건조(lyophilized) 분말, 동결 건조(freeze-dried) 분말 또는 물을 포함하지 않는 농축물과 같은 용해를 위한 건조 제형으로서 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편을, 액체 제형, 예를 들면, 주사 용액 또는 주입 용액인 액체 제형으로서 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HMG-CoA 환원효소 저해제를, 경구용 제형으로서, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제로서, 또는 액체 제형으로서, 예를 들면, 경구 투여, 주사 또는 주입을 위한, 현탁액제, 분산액제, 용액제로서 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을, 바람직하게는 용적 1ml 당 약 40mg 내지 약 200mg, 또는 약 40 내지 약 200mg, 예를 들면, 약 40mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg 또는 약 200mg 포함하는, 주사 용액.
  22. 제17항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을, 바람직하게는 용량 당 약 40mg 내지 약 500mg, 약 50 내지 약 500mg, 약 50 내지 약 400, 약 50 내지 약 300, 예를 들면 약 40mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg 또는 약 500mg, 바람직하게는 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 더욱 더 바람직하게는 약 150mg, 약 200mg 또는 약 300mg 포함하는, 건조 제형.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 상기 약제학적 조성물 중 하나에 포함되는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 상기 약제학적 조성물, 제21항에 따른 상기 주사 용액, 제22항에 따른 상기 건조 제형, 또는 제23항에 따른 상기 항체를 포함하는, 단위 용량 형태.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을, 약 40mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 또는 약 500mg 포함하는, 단위 용량 형태.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 단편을, 바이알, 앰플 또는 사셰와 같은 밀폐 밀봉된 용기 내 용해를 위한 건조 제형으로서 포함하는, 단위 용량 형태.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    상기 항체 또는 이의 단편을, 바이알, 사셰, 미리 채워진 주사기(pre-filled syringe), 미리 채워진 오토인젝터(pre-filled autoinjector), 또는 재사용가능한 주사기 또는 주입기(applicator)용 카트리지와 같은 밀폐 밀봉된 용기 내 액체 제형으로서 포함하는, 단위 용량 형태.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    활성 성분의 양은 밀폐 밀봉된 용기 상에 표기되는, 단위 용량 형태.
  29. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 상기 약제학적 조성물, 제21항에 따른 상기 액체 제형 또는 제22항에 따른 상기 건조 제형, 제23항에 따른 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 단위 용량 형태, 및 용기를 포함하는, 제조 물품.
  30. 제29항에 있어서,
    제23항에 따른 상기 항체 및 제5항 내지 제9항 또는 제20항 중 어느 한 항에 따른 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제의 별개의 단위 용량 형태들을 포함하는, 제조 물품.
  31. 제30항에 있어서,
    하기 구성성분 중 하나 이상을 포함하는, 제조 물품:
    a. 제23항에 따른 상기 항체를 포함하는 하나 이상의 단위 용량 형태;
    b. 제6항 내지 제9항 또는 제20항 중 어느 한 항에 따른 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 하나 이상의 단위 용량 형태;
    c. 사용 설명서;
    c. 주사기와 같은 상기 항체의 적용을 위한 장치.
  32. 제31항에 있어서,
    항체 및 HMG-CoA 환원효소 저해제의 단회 투여를 위한, 항체 및 HMG-CoA 환원효소 저해제로 2주(즉, 14일) 치료를 위한, 항체 및 HMG-CoA 환원효소 저해제로 4주(즉, 28일) 치료를 위한, 또는 항체 및 HMG-CoA 환원효소 저해제로 한달치료를 위한, 상기 항체 및 바람직하게는 또한 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제의 충분한 단위 용량 형태들을 포함하는, 제조 물품.
  33. 제32항에 있어서,
    격주 투여 요법 또는 4주 투여 요법 또는 한 달 투여 요법을 위한 항체의 충분한 단위 용량 형태들을 포함하는, 제조 물품.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서,
    매일 투여 요법을 위한 HMG-CoA 환원효소 저해제의 충분한 단위 용량 형태들을 포함하는, 제조 물품.
  35. PCSK9 발현 또는 활성이 영향을 미치는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한, 바람직하게는 상승된 저밀도 지질단백질 C(LDL-C) 수준을 저하시키는데 이용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 또는 제21항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 질환 또는 병태는 상승된 총 콜레스테롤 수준, 상승된 저밀도 지질단백질(LDL-C) 수준, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 및 동맥경화증, 특히 원발성 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 또는 스타틴으로 제어되지 않는 고콜레스테롤혈증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서,
    상기 조성물, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상자에게 격주마다(E2W), 4주마다(E4W), 또는 한 달에 1회 투여되는, 약제학적 조성물 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    HMG-CoA 환원효소 저해제, 바람직하게는 제7항 내지 제9항 또는 제20항 중 어느 한 항에 따른 HMG-CoA 환원효소 저해제의 동시-투여를 포함하는, 약제학적 조성물 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 HMG-CoA 환원효소 저해제는 하루 1회, 바람직하게는 매일 투여되는, 약제학적 조성물 또는 항체.
  40. 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 선택적으로 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제를 하나 이상의 약제학적 부형제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  41. 하나 이상의 용량의 상기 항체 및 선택적으로 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 상기 약제학적 조성물, 제21항에 따른 상기 항체, 제22항에 따른 상기 액체 제형 또는 제23항에 따른 상기 건조 제형의 양을 측정하는 단계; 및 이들을 인간 및/또는 동물 대상자용 단일 용량들로서 적합한 물리적으로 구분되는 단위들로 맞추는(tailor) 단계를 포함하는, 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 단위 용량 형태를 제조하는 방법.
  42. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 상기 약제학적 조성물, 제21항에 따른 상기 항체, 제22항에 따른 상기 액체 제형, 제23항에 따른 상기 건조 제형, 또는 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 상기 단위 용량 형태를 용기 내에 포장하는 단계를 포함하는, 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따르는 제조 물품을 제조하는 방법.
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