RU2518278C2 - Стабильный жидкий препарат антитела - Google Patents
Стабильный жидкий препарат антитела Download PDFInfo
- Publication number
- RU2518278C2 RU2518278C2 RU2011108025/10A RU2011108025A RU2518278C2 RU 2518278 C2 RU2518278 C2 RU 2518278C2 RU 2011108025/10 A RU2011108025/10 A RU 2011108025/10A RU 2011108025 A RU2011108025 A RU 2011108025A RU 2518278 C2 RU2518278 C2 RU 2518278C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- pain
- ngf
- approximately
- liquid composition
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 106
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 158
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 142
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 137
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims abstract description 81
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims abstract description 79
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims abstract description 77
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims abstract description 58
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims abstract description 48
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims abstract description 19
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 15
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 14
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 claims description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 9
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical group [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 71
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 71
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 abstract description 47
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 45
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 abstract description 34
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 32
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 26
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 26
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 69
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 62
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 48
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 43
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 43
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 42
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 41
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 40
- 102100038968 WAP four-disulfide core domain protein 1 Human genes 0.000 description 39
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 39
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 39
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 28
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 27
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 25
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 24
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 24
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 24
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 24
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 23
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 23
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 21
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 21
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- -1 sodium chloride Chemical class 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 101001111439 Homo sapiens Beta-nerve growth factor Proteins 0.000 description 15
- 102000046917 human NGF Human genes 0.000 description 15
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 14
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 14
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 13
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 13
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 13
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 12
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 11
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 10
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 10
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 8
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 8
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 8
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 8
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 8
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 238000001818 capillary gel electrophoresis Methods 0.000 description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 5
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 5
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008604 NGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 229940117986 sulfobetaine Drugs 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- 102000015533 trkA Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010064884 trkA Receptor Proteins 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011796 Cystitis interstitial Diseases 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 3
- 241000702371 Enterobacteria phage f1 Species 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 241000701029 Murid betaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100404655 Rattus norvegicus Ngf gene Proteins 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 3
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 3
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 3
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 3
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100222854 Bacillus subtilis (strain 168) czcO gene Proteins 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 2
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100537961 Methanosarcina mazei (strain ATCC BAA-159 / DSM 3647 / Goe1 / Go1 / JCM 11833 / OCM 88) trkA2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYXGIOKAKDAARW-UHFFFAOYSA-N N-(2-hydroxyethyl)iminodiacetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CC(O)=O JYXGIOKAKDAARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 206010050822 Suprapubic pain Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046461 Urethral pain Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHECKPXUCKQCSH-UHFFFAOYSA-J calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O JHECKPXUCKQCSH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 229960001425 deferoxamine mesylate Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N desferrioxamine B mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 108091005996 glycated proteins Proteins 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012562 protein A resin Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 2
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 101150025395 trkA gene Proteins 0.000 description 2
- 101150113435 trkA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000007332 vesicle formation Effects 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N (9r)-7-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-8,9,10,11-tetrahydro-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridine-6,13-dione Chemical compound C([C@H](CN(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=O)C)CN(C(C2=NC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=C(C)C=C1 LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUODXKNUDRUVNU-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O.OCCN(CCO)CC(O)=O DUODXKNUDRUVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMIHKCGXQMFEU-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethyl(tetradecyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O KKMIHKCGXQMFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIHXSRXTECMMJY-MURFETPASA-N 2-[dimethyl-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DIHXSRXTECMMJY-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethyl-[3-(16-methylheptadecanoylamino)propyl]azaniumyl]acetate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 2-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNQVCAOGQHOSEN-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(octadecyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(O)=O SNQVCAOGQHOSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJVDSDGRBUNKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(tetradecyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(O)=O QFJVDSDGRBUNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 3',5'-di-O-methyltricetin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHBIKXOBLZWFKM-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2-quinolinecarboxylic acid Chemical class C1=CC=C(O)C2=NC(C(=O)O)=CC=C21 UHBIKXOBLZWFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- ATTTYDOGGQCDDK-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=CC(=O)C(=O)NC2=C2C=CN=C21 Chemical compound C1=CC2=CC(=O)C(=O)NC2=C2C=CN=C21 ATTTYDOGGQCDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical class O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100125027 Dictyostelium discoideum mhsp70 gene Proteins 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000018932 HSP70 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027992 HSP70 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150031823 HSP70 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRAJWRKLRBNJRQ-UHFFFAOYSA-N Hydroxycarbamic acid Chemical class ONC(O)=O DRAJWRKLRBNJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- QGCUAFIULMNFPJ-UHFFFAOYSA-N Myristamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O QGCUAFIULMNFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049175 N-substituted Glycines Proteins 0.000 description 1
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000014677 Periarticular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N Piscigenin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710132632 Protein C4 Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038313 Transcription factor E2-alpha Human genes 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHATUINFZWUDIX-UHFFFAOYSA-N Zwittergent 3-14 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O BHATUINFZWUDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000003766 afferent neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003153 aprobarbital Drugs 0.000 description 1
- UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N aprobarbital Chemical compound C=CCC1(C(C)C)C(=O)NC(=O)NC1=O UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012724 barbiturate sedative Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000011095 buffer preparation Methods 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229950007605 dapitant Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N dichloralphenazone Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005422 dichloralphenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150052825 dnaK gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- IZWSFJTYBVKZNK-UHFFFAOYSA-N lauryl sulfobetaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O IZWSFJTYBVKZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 1
- 229960002330 methocarbamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- OLYXPBZBZBVRGD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-pyridin-2-ylquinazolin-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CC4=C(C(=CC=C4)NS(C)(=O)=O)CC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=N1 OLYXPBZBZBVRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXVYLJKFYSEPO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]-16-methylheptadecanamide Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C NZXVYLJKFYSEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N n-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CNC1C(C=2C=CC=CC=2)NCCC1 ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002740 neurokinin 3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- HLERILKGMXJNBU-UHFFFAOYSA-N norvaline betaine Chemical compound CCCC(C([O-])=O)[N+](C)(C)C HLERILKGMXJNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical class O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960004000 talbutal Drugs 0.000 description 1
- BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N talbutal Chemical compound CCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N tricin Natural products COc1cc(OC)c(O)c(c1)C2=CC(=O)c3c(O)cc(O)cc3O2 BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960005066 trisodium edetate Drugs 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтических препаратов антител, в частности к стабильному жидкому препарату антитела и к его применению. Изобретение представляет собой жидкий препарат гуманизированного антитела против фактора роста нервной ткани (NGF) с установленной аминокислотной последовательностью, представленной в описании, содержащий помимо антитела агент, регулирующий тоничность, в частности трегалозу, предпочтительно дигидрат трегалозы, гистидиновый буфер, хелатообразующий агент, представляющий EDTA, поверхностно-активное вещество - полисорбат, предпочтительно полисорбат 20 (PS20), взятых в определенных количественных соотношениях. Описано применение жидкой композиции антитела для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительных и болевых состояний, опосредованными NGF, у млекопитающего. Композиция по изобретению обладает улучшенными свойствами - стабильно поддерживать высокие концентрации биоактивного антитела в растворе, обеспечивая устойчивость к агрегации, окислению и фрагментации антитела, а также стабильность и эффективность связывания антигена. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 6 ил., 16 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических препаратов антитела. Конкретно, настоящее изобретение относится к стабильному жидкому препарату антитела и его фармацевтическому получению и применению.
Предшествующий уровень техники
Препараты антитела, предназначенные для терапевтического или профилактического применения, требуют присутствия стабилизаторов для предотвращения потери активности или структурной целостности белка из-за эффектов денатурации, окисления или агрегации на протяжении периода хранения и транспортировки перед использованием. Эти проблемы усугубляются при высоких концентрациях антитела, часто желательных для терапевтического введения.
Главной задачей при разработке препаратов антитела является сохранение растворимости антитела, стабильности и эффективности связывания его антигена. Особенно желательно избегать агрегатов и частиц в растворе, которые потребовали бы стерилизации фильтрованием перед использованием для внутривенной или подкожной инъекции и ограничили бы путь введения. Агрегаты антител могут вызвать боль и анафилактоидные побочные эффекты при внутривенной инъекции содержащего их препарата.
Лиофилизация и сублимационная сушка являются альтернативами жидкому препарату антитела. Оба процесса имеют тенденцию индуцировать денатурацию антитела и снижать его антигенсвязывающую активность, особенно при разбавлении.
Соли, поверхностно-активные вещества, агенты, регулирующие рН и тоничность, такие как сахара, могут способствовать преодолению проблем агрегации. Приготовление препаратов антитела требует тщательного отбора этих факторов среди других, для того чтобы избежать денатурации белка и потери антигенсвязывающей активности. Относительно интервала рН препарата антитела, если препарат антитела, имеющий низкое значение рН, инъецировать внутривенно, часто возникает боль при инъекции. Когда препарат антитела используют в виде инъекции, желательно иметь значение рН приблизительно в нейтральном интервале, также полезно минимизировать уровни поверхностно-активных веществ для того, чтобы избежать пузырьков в данном препарате, которые являются вредными для инъекции субъектам.
Жидкий препарат моноклонального антитела против антигена-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA4) известен из WO2006/096491 (Pharmacia and Upjohn Company), и он содержит 20 мг/мл антитела, 20 мМ гистидиновый буфер, 84 мг/мл трегалозы, 0,2 мг/мл поверхностно-активного вещества полисорбат 80 (PS80), 0,05 мг/мл этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), рН 5,5.
Существует потребность в стабильном жидком препарате антитела, который стабильно поддерживает высокие концентрации биоактивного антитела в растворе и является подходящим для парентерального введения, включая внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутрикожную или подкожную инъекцию. Кроме того, желательно, чтобы данный препарат имел пониженный риск образования пузырьков и возникновения анафилактоидных побочных эффектов.
Кроме того, существует потребность в предложении такого стабильного жидкого препарата антитела против фактора роста нервной ткани (NGF). Известно, что NGF играет центральную роль в развитии и поддержании как периферических, так и центральных нейронов. Помимо его эффектов в нервной системе, повышенные уровни NGF связывали с целым рядом воспалительных состояний, включая системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориаз, артрит, интерстициальный цистит и астму. NGF также имеет продемонстрированную активность при целом ряде болевых состояний. Было показано, что антитело E3 против NGF является полезным в лечении острых и хронических болевых состояний, включая боль при раковом заболевании, боль при ревматоидном артрите, боль при остеоартрите и также послеоперационную боль (см., например, WO2004/058184). Существует потребность в стабильном жидком препарате антитела против NGF для удовлетворения медицинской потребности пациентов, старадающих воспалительными и болевыми состояниями, опосредованными NGF.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложена жидкая композиция, содержащая: по меньшей мере одно антитело, по меньшей мере один агент, регулирующий тоничность, по меньшей мере один буфер, по меньшей мере один хелатообразующий агент, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, где рН указанной композиции составляет от 5,0 до 7,5.
В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложена жидкая композиция, содержащая: по меньшей мере одно антитело, по меньшей мере один агент, регулирующий тоничность, по меньшей мере один буфер, по меньшей мере один хелатообразующий агент, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, где рН указанной композиции составляет от 5,8 до 6,8.
Согласно настоящему изобретению также предложена жидкая композиция, состоящая из или по существу состоящая из: по меньшей мере одного антитела, по меньшей мере одного агента, регулирующего тоничность, по меньшей мере одного буфера, по меньшей мере одного хелатообразующего агента, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, где рН указанной композиции составляет от 5,8 до 6,8.
Жидкая композиция согласно настоящему изобретению дает преимущества в том, что она стабильно поддерживает высокие концентрации биоактивного антитела в растворе и является подходящей для парентерального введения, включая внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутрикожную или подкожную инъекцию. Также она имеет пониженный риск образования пузырьков и анафилактоидных побочных эффектов.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения данная жидкая композиция может содержать по меньшей мере одно антитело. В некоторых воплощениях может присутствовать более чем одно антитело. Может присутствовать по меньшей мере одно, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять или более разных антител. Обычно два или более чем два разных антитела имеют комплементарные активности, которые не оказывают вредного влияния друг на друга. Данное антитело или каждое из антител также можно использовать в сочетании с другими агентами, которые служат для усиления и/или дополнения эффективности данных антител.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения рН может находиться в интервале от 5,0 до 7,5, более предпочтительно от примерно 7,5 до любого значения из примерно рН 5,1; 5,2; 5,3; 5,4 или 5,5. Кроме того, предпочтительно рН находится в интервале, выбранном из любого значения из рН 5,6; 5,7 или 5,8 до любого значения из примерно рН 7,5; 7,4; 7,3; 7,2; 7,1; 7,0; 6,9; 6,8; 6,7; 6,6; 6,5; 6,4; 6,3; 6,2; 6,1; 6,0; 5,9; 5,8 или 5,7.
В предпочтительном воплощении рН может находиться в интервале от примерно рН 5,5 до любого значения из примерно рН 6,0; 6,2; 6,5 или 6,8; альтернативно, рН может находиться в интервале от примерно рН 5,8 и до любого значения из примерно рН 6,0; 6,2; 6,5 или 6,8.
Более предпочтительно рН может быть выбран из любого значения рН из примерно 5,5; 5,6; 5,7; 5,8; 5,9; 6,0; 6,1; 6,2; 6,3; 6,4; 6,5; 6,6; 6,7; 6,8; 6,9; 7,0; 7,1; 7,2; 7,3; 7,4 или 7,5, наиболее предпочтительно рН составляет рН 6,0±0,2. Значения рН в этих интервалах дают жидкую композицию с повышенной защитой от агрегации и фрагментации антител, и они близки к физиологическому рН (примерно от рН 7,2 до 7,4) для пониженного риска возникновения боли или анафилактоидных побочных эффектов при инъекции.
Согласно дополнительному предпочтительному воплощению настоящего изобретения агент, регулирующий тоничность, предпочтительно содержит полиол, сахарид, углевод, соль, такую как хлорид натрия, или их смеси. Предпочтительно полиол имеет молекулярную массу, которая составляет менее чем примерно 600 кДа (например, в интервале от примерно 120 до примерно 400 кДа), предпочтительно он выбран из маннита, трегалозы, сорбита, эритрита, изомальта, лактита, мальтита, ксилита, глицерина, лактита, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, инозита или их смесей. Предпочтительно сахарид или углевод выбран из группы моносахаридов, дисахаридов и полисахаридов или их смесей. Предпочтительно сахарид или углевод выбран из группы, состоящей из фруктозы, глюкозы, маннозы, сахарозы, сорбозы, ксилозы, лактозы, мальтозы, сахарозы, декстрана, пуллулана, декстрина, циклодекстринов, растворимого крахмала, гидроксиэтилкрахмала, водорастворимых глюканов и их смесей. Предпочтительно агент, регулирующий тоничность, содержит сахарид, выбранный из группы восстанавливающего сахара или невосстанавливающего сахара или из их смесей. Более предпочтительно агент, регулирующий тоничность, содержит сахарид, который представляет собой невосстанавливающий сахар, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы и их смесей. Наиболее предпочтительно агент, регулирующий тоничность, содержит трегалозу, предпочтительно дигидрат трегалозы. Согласно настоящему изобретению агент, регулирующий тоничность, в частности трегалоза, предпочтительно дигидрат трегалозы, дает жидкую композицию с улучшенной стабильностью антитела и устойчивостью к агрегации, окислению и фрагментации во время холодильного хранения, например при температуре от 0 до 10°С, конкретно от 5 до 8°С, более конкретно 5°С, или хранения в замороженном состоянии и в циклах замораживания и оттаивания. Трегалоза является особенно полезной, так как образующийся препарат антитела не страдает от гликирования.
Концентрация агента, регулирующего тоничность, в данной жидкой композиции варьирует от примерно 1 мг/мл до примерно 300 мг/мл, от примерно 1 мг/мл до примерно 200 мг/мл, от примерно 1 мг/мл до примерно 100 мг/мл. Предпочтительно концентрация агента, регулирующего тоничность, в данной жидкой композиции составляет примерно 60 мг/мл, примерно 65 мг/мл, примерно 70 мг/мл, примерно 75 мг/мл, примерно 80 мг/мл, примерно 81 мг/мл, примерно 82 мг/мл, примерно 83 мг/мл, примерно 84 мг/мл, примерно 85 мг/мл, примерно 86 мг/мл, примерно 87 мг/мл, примерно 88 мг/мл, примерно 89 мг/мл, примерно 90 мг/мл, примерно 91 мг/мл, примерно 92 мг/мл, примерно 93 мг/мл, примерно 94 мг/мл, примерно 95 мг/мл, примерно 96 мг/мл, примерно 97 мг/мл, примерно 98 мг/мл, примерно 99 мг/мл, примерно 100 мг/мл, примерно 105 мг/мл, примерно 110 мг/мл, примерно 120 мг/мл или примерно 130 мг/мл. Наиболее предпочтительно концентрация агента, регулирующего тоничность, в данной жидкой композиции составляет примерно 84 мг/мл.
Когда агент, регулирующий тоничность, содержит соль, концентрация данной соли в данной жидкой композиции варьирует от примерно 1 мг/мл до примерно 20 мг/мл. Соли, которые являются фармацевтически приемлемыми и подходят для этого изобретения, включают хлорид натрия, сукцинат натрия, сульфат натрия, хлорид калия, хлорид магния, сульфат магния и хлорид кальция. Предпочтительными солями для этого изобретения являются хлорид натрия и хлорид магния, хлорид магния также может улучшать стабильность антитела путем защиты белка от дезамидирования. Предпочтительно данная соль в жидкой композиции выбрана из ряда любых концентраций из примерно 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 11 мг/мл, 12 мг/мл, 13 мг/мл, 14 мг/мл, 15 мг/мл, 16 мг/мл, 17 мг/мл, 18 мг/мл, 19 мг/мл и 20 мг/мл.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из группы, состоящей из полисорбатов, полоксамеров, разных видов Triton, додецилсульфата натрия, лаурилсульфата натрия, октилгликозида натрия, лаурил-сульфобетаина, миристил-сульфобетаина, линолеил-сульфобетаина, стеарил-сульфобетаина, лаурил-саркозина, миристил-саркозина, линолеил-саркозина, стеарил-саркозина, линолеил-бетаина, миристил-бетаина, цетил-бетаина, лауроамидопропил-бетаина, кокамидопропил-бетаина, линоламидопропил-бетаина, миристамидопропил-бетаина, пальмидопропил-бетаина, изостеарамидопропил-бетаина, мирисгамидопропил-диметиламина, пальмидопропил-диметиламина, изостеарамидопропил-диметиламина, метилкокоил-таурата натрия, метилолеил-таурата динатрия, дигидроксипропил-PEG5-линоламмония хлорида (где PEG представляет собой полиэтиленгликоль), полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и их смесей. Кроме того, предпочтительно поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата 20, полисорбата 21, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата 80, полисорбата 81, полисорбата 85 и их смесей. Более предпочтительно поверхностно-активное вещество выбрано из полисорбата 20, полисорбата 80, PEG3350 или их смесей. Наиболее предпочтительно поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 20. Согласно настоящему изобретению поверхностно-активное вещество, конкретно полисорбат 20, дает жидкую композицию с повышенной стабильностью антитела и устойчивостью к агрегации и фрагментации.
Концентрация поверхностно-активного вещества обычно варьирует от примерно 0,01 мг/мл до примерно 10 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 5,0 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 2,0 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 1,5 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 1,0 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 0,5 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 0,4 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 0,3 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 0,2 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 0,15 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 0,1 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 0,05 мг/мл. Кроме того, предпочтительно концентрация поверхностно-активного вещества составляет примерно 0,5 мг/мл, примерно 0,05 мг/мл, примерно 0,06 мг/мл, примерно 0,07 мг/мл, примерно 0,08 мг/мл, примерно 0,09 мг/мл, примерно 0,1 мг/мл, примерно 0,11 мг/мл, примерно 0,12 мг/мл, примерно 0,13 мг/мл, примерно 0,14 мг/мл, примерно 0,15 мг/мл, примерно 0,16 мг/мл, примерно 0,17 мг/мл, примерно 0,18 мг/мл, примерно 0,19 мг/мл, примерно 0,2 мг/мл. Наиболее предпочтительно концентрация поверхностно-активного вещества составляет примерно 0,1 мг/мл. Воплощения с концентрацией поверхностно-активного вещества примерно 0,1 мг/мл являются весьма предпочтительными, так как эта концентрация обеспечивает поддержание стабильности антитела данного препарата в растворе, также снижая тенденцию к образованию пузырьков в препарате во время приготовления данного препарата, обращения с данным препаратом и приготовления для парентерального введения и особенно из-за нагрузки, связанной со встряхиванием и помешиванием во время получения и также во время транспортировки.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения буфер может быть выбран из группы, состоящей из ацетата, сукцината, глюконата, цитрата, гистидина, уксусной кислоты, фосфата, фосфорной кислоты, аскорбата, винной кислоты, малеиновой кислоты, глицина, лактата, молочной кислоты, аскорбиновой кислоты, имидазола, бикарбоната и угольной кислоты, янтарной кислоты, бензоата натрия, бензойной кислоты, глюконата, эдетата, ацетата, малата, имидазола, гидроксиметиламинометана (Tris), фосфата и их смесей. Предпочтительно буфер представляет собой гистидин, где гистидин может представлять либо L-гистидин, либо D-гистидин, сольватированную форму гистидина, гидратированную форму (например, моногидрат) гистидина или безводную форму гистидина или их смесь.
Согласно настоящему изобретению буфер, конкретно предпочтительный гистидиновый буфер, дает жидкую композицию с рН, близким к физиологическому рН, для сниженного риска боли или анафилактоидных побочных эффектов при инъекции и также дает повышенную стабильность антитела и устойчивость к агрегации, окислению и фрагментации.
Концентрация буфера может варьировать от примерно 0,1 миллимолярной (мМ) до примерно 100 мМ. Предпочтительно концентрация буфера составляет от примерно 0,5 мМ до примерно 50 мМ, кроме того, предпочтительно от примерно 1 мМ до примерно 30 мМ, более предпочтительно от примерно 1 мМ до примерно 18 мМ, еще более предпочтительно от примерно 1 мМ до примерно 15 мМ. Предпочтительно концентрация буфера составляет примерно 1 мМ, примерно 2 мМ, примерно 3 мМ, примерно 4 мМ, примерно 5 мМ, примерно 6 мМ, примерно 7 мМ, примерно 8 мМ, примерно 9 мМ, примерно 10 мМ, примерно 11 мМ, примерно 12 мМ, примерно 13 мМ, примерно 14 мМ, примерно 15 мМ, примерно 16 мМ, примерно 17 мМ, примерно 18 мМ, примерно 19 мМ, примерно 20 мМ, примерно 21 мМ, примерно 22 мМ, примерно 23 мМ, примерно 24 мМ, примерно 25 мМ, примерно 30 мМ, примерно 35 мМ, примерно 40 мМ, примерно 45 мМ или примерно 50 мМ. Наиболее предпочтительно концентрация буфера составляет примерно 10 мМ,
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения хелатообразующий агент может быть выбран из группы, состоящей из аминополикарбоновых кислот, гидроксиаминокарбоновых кислот, N-замещенных глицинов, 2-(2-амино-2-оксоктил)-аминоэтан-сульфоновой кислоты (BES), дефероксамина (DEF), лимонной кислоты, ниацинамида и дезоксихолатов и их смесей. Кроме того, предпочтительно хелатообразующий агент выбран из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), диэтилентриаминпентауксусной кислоты 5 (DTPA), нитрилотриуксусной кислоты (NTA), N-2-ацетамидо-2-иминодиуксусной кислоты (ADA), бис(аминоэтил)гликолевого эфира, N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), транс-диаминоциклогексантетрауксусной кислоты (DCTA), глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты, N-гидроксиэтилиминодиуксусной кислоты (HIMDA), N,N-бис-гидроксиэтилглицина (бицина) и N-(трисгидроксиметилметил)-10-глицина (трицин), глицилглицина, дезоксихолата натрия, этилендиамина; пропилендиамина; диэтилентриамина; триэтилентетраамина (триен), этилендиаминтетраацетата (EDTA); двунатриевой соли EDTA; кальциевой соли EDTA и щавелевой кислоты, малата, лимонной кислоты, моногидрата лимонной кислоты и тринатриевого цитрата-дигидрата, 8-гидроксихинолята, аминокислот гистидина, цистеина, метионина, пептидов, полипептидов, белков и их смесей. Кроме того, предпочтительно хелатообразующий агент выбран из группы, состоящей из солей EDTA, включая двукалиевый эдетат, двунатриевый эдетат, кальциевый двунатриевый эдетат, натриевый эдетат, тринатриевый эдетат и калиевый эдетат; и подходящей солью дефероксамина (DEF) является мезилат дефероксамина (DFM) или их смеси. Хелатообразующие агенты, используемые в данном изобретении, могут присутствовать, когда это возможно, в форме свободной кислоты или свободного основания, или в солевой форме соединения, также в виде безводной, сольватированной или гидратированной формы соединения или соответствующей соли.
Наиболее предпочтительно хелатообразующий агент представляет собой либо двунатриевую соль EDTA, либо кальциевую соль EDTA, наиболее предпочтительно двунатриевую соль EDTA.
Особенно предпочтительной является двунатриевая соль EDTA, так как она дает жидкую композицию с улучшенной стабильностью антитела и/или устойчивостью к агрегации.
Концентрация хелатообразующего агента обычно варьирует от примерно 0,01 мг/мл до примерно 50 мг/мл, от примерно 1 мг/мл до примерно 10,0 мг/мл, от примерно 15 мг/мл до примерно 5,0 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 1,0 мг/мл или от примерно 0,03 мг/мл до примерно 0,5 мг/мл. Кроме того, предпочтительно концентрация хелатообразующего агента обычно варьирует от примерно 0,01 мМ до примерно 2,0 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 1,5 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,5 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,4 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,3 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,2 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,15 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,1 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,09 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,08 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,07 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,06 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,05 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,04 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,03 мМ, от примерно 0,01 мМ до примерно 0,02 мМ или от примерно 0,05 мМ до примерно 0,01 мМ. Предпочтительно концентрация хелатообразующего агента может составлять примерно 0,01 мг/мл, 0,02 мг/мл, 0,03 мг/мл, примерно 0,04 мг/мл, примерно 0,05 мг/мл, примерно 0,06 мг/мл, примерно 0,07 мг/мл, примерно 0,10 мг/мл, примерно 0,20 мг/мл. Кроме того, предпочтительно концентрация хелатообразующего агента составляет примерно 0,045 мг/мл, примерно 0,046 мг/мл, примерно 0,047 мг/мл, примерно 0,048 мг/мл, примерно 0,049 мг/мл, примерно 0,05 мг/мл, примерно 0,051 мг/мл, примерно 0,052 мг/мл, примерно 0,053 мг/мл, примерно 0,054 мг/мл, примерно 0,055 мг/мл или примерно 0,056 мг/мл. Наиболее предпочтительно концентрация хелатообразующего агента составляет примерно 0,05 мг/мл.
Хелатообразующие агенты могут снижать образование восстановленных форм кислорода, снижать образование кислотных форм (например, дезаминирование), снижать агрегацию антитела и/или уменьшать фрагментацию антитела и/или уменьшать оксиление антитела в композициях по настоящему изобретению. Такие хелатообразующие агенты могут снижать или предотвращать деградацию антитела, которое приговлено в виде препарата, по сравнению с антителом без защиты хелатообразующим агентом.
Если не указано иное, перечисленные здесь концентрации представляют собой концентрации при условиях окружающей среды [то есть при 25° и атмосферном давлении].
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения данная жидкая композиция может дополнительно содержать антиоксидант. Предпочтительно антиоксидант выбран из группы, включающей метионин, тиосульфат натрия, каталазу и платину.
Концентрация антиоксиданта обычно варьирует от примерно 0,01 мг/мл до примерно 50 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 10,0 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 5,0 мг/мл, от примерно 0,01 мг/мл до примерно 1,0 мг/мл или от примерно 0,01 мг/мл до примерно 0,02 мг/мл. Предпочтительно концентрация антиоксиданта может составлять примерно 0,01 мг/мл, 0,02 мг/мл, 0,03 мг/мл, примерно 0,04 мг/мл, примерно 0,05 мг/мл, примерно 0,06 мг/мл, примерно 0,07 мг/мл, 0,08 мг/мл, 0,09 мг/мл, примерно 0,10 мг/мл, 0,11 мг/мл, 0,12 мг/мл, 0,13 мг/мл, примерно 0,14 мг/мл, примерно 0,15 мг/мл, примерно 0,16 мг/мл, примерно 0,17 мг/мл, 0,18 мг/мл, 0,19 мг/мл, примерно 0,20 мг/мл, примерно 0,25 мг/мл, 0,3 мг/мл, 0,4 мг/мл, 0,5 мг/мл, 0,6 мг/мл, 0,7 мг/мл, 0,8 мг/мл, 0,9 мг/мл, 1,0 мг/мл. Наиболее предпочтительно концентрация антиоксиданта составляет примерно 0,01 мг/мл.
Согласно дополнительному предпочтительному воплощению настоящего изобретения данная жидкая композиция может дополнительно содержать консервант. Предпочтительно консервант выбран из фенола, м-крезола, бензилового спирта, бензалкония хлорида, бензатония хлорида, феноксиэтанола и метилпарабена.
Концентрация консерванта обычно варьирует от примерно 0,001 мг/мл до примерно 50 мг/мл, от примерно 0,005 мг/мл до примерно 15,0 мг/мл, от примерно 0,008 мг/мл до примерно 12,0 мг/мл или от примерно 0,01 мг/мл до примерно 10,0 мг/мл. Предпочтительно концентрация консерванта может сотавлять примерно 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,3 мг/мл, примерно 0,4 мг/мл, примерно 0,5 мг/мл, примерно 0,6 мг/мл, примерно 0,7 мг/мл, 0,8 мг/мл, 0,9 мг/мл, примерно 1,0 мг/мл, 2,0 мг/мл, 3,0 мг/мл, примерно 4,0 мг/мл, примерно 5,0 мг/мл, примерно 6,0 мг/мл, примерно 7,0 мг/мл, 8,0 мг/мл, 9,0 мг/мл, примерно 9,1 мг/мл, примерно 9,2 мг/мл, 9,3 мг/мл, 9,4 мг/мл, 9,5 мг/мл, 9,6 мг/мл, 9,7 мг/мл, 9,8 мг/мл, 9,9 мг/мл, 10,0 мг/мл. Наиболее предпочтительно концентрация консерванта составляет примерно 0,1 мг/мл или 9,0 мг/мл.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения данный жидкий препарат не содержит антиоксидант.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения данный жидкий препарат не содержит консервант.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения концентрация антитела может варьировать от примерно 0,1 до примерно 200 мг/мл. Предпочтительно концентрация антитела составляет примерно 0,5 мг/мл, примерно 1 мг/мл, примерно 2 мг/мл, примерно 2,5 мг/мл, примерно 3 мг/мл, примерно 3,5 мг/мл, примерно 4 мг/мл, примерно 4,5 мг/мл, примерно 5 мг/мл, примерно 5,5 мг/мл, примерно 6 мг/мл, примерно 6,5 мг/мл, примерно 7 мг/мл, примерно 7,5 мг/мл, примерно 8 мг/мл, примерно 8,5 мг/мл, примерно 9 мг/мл, примерно 9,5 мг/мл, примерно 10 мг/мл, примерно 11 мг/мл, примерно 12 мг/мл, примерно 13 мг/мл, примерно 14 мг/мл, примерно 15 мг/мл, примерно 16 мг/мл, примерно 17 мг/мл, примерно 18 мг/мл, примерно 19 мг/мл, примерно 20 мг/мл, примерно 21 мг/мл, примерно 22 мг/мл, примерно 23 мг/мл, примерно 24 мг/мл, примерно 25 мг/мл, примерно 26 мг/мл, примерно 27 мг/мл, примерно 28 мг/мл, примерно 29 мг/мл, примерно 30 мг/мл, примерно 31 мг/мл, примерно 32 мг/мл, примерно 33 мг/мл, примерно 34 мг/мл, примерно 35 мг/мл, примерно 36 мг/мл, примерно 37 мг/мл, примерно 38 мг/мл, примерно 39 мг/мл, примерно 40 мг/мл, примерно 41 мг/мл, примерно 42 мг/мл, примерно 43 мг/мл, примерно 44 мг/мл, примерно 45 мг/мл, примерно 46 мг/мл, примерно 47 мг/мл, примерно 48 мг/мл, примерно 49 мг/мл, примерно 50 мг/мл, примерно 51 мг/мл, примерно 52 мг/мл, примерно 53 мг/мл, примерно 54 мг/мл, примерно 55 мг/мл, примерно 56 мг/мл, примерно 57 мг/мл, примерно 58 мг/мл, примерно 59 мг/мл, примерно 60 мг/мл, примерно 70 мг/мл, примерно 80 мг/мл, примерно 90 мг/мл, примерно 100 мг/мл или примерно 110 мг/мл. Наиболее предпочтительно концентрация антитела составляет менее чем или равна примерно 50 мг/мл и может быть выбрана из группы, включающей примерно 2 мг/мл, примерно 2,5 мг/мл, примерно 5 мг/мл, примерно 10 мг/мл, примерно 19 мг/мл, примерно 20 мг/мл, 22 мг/мл и примерно 50 мг/мл.
Антитело предпочтительно выбрано из группы моноклональных антител, поликлональных антител, фрагментов антител (например Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fc, ScFv и так далее), химерных антител, биспецифических антител, антител в виде гетероконъюгата, одноцепочечных (ScFv), их мутантов, слитых белков, содержащих часть антитела (например, однодоменное антитело), гуманизированных антител, человеческих антител и любой другой модифицированной конфигурации молекулы иммуноглобулина, которая содержит сайт распознавания антигена требуемой специфичности, включая гликозилированные варианты антител, аминокислотные последовательности вариантов антител и ковалентно модифицированные антитела. Данное антитело может быть мышиным, крысиным, человеческим или любого другого происхождения (включая химерные и гуманизированные антитела). В некоторых воплощениях данное антитело может быть человеческим, но более предпочтительно является гуманизированным. Предпочтительно данное антитело является выделенным, кроме того, предпочтительно оно является по существу чистым. Когда антитело представляет собой фрагмент антитела, он предпочтительно сохраняет функциональные характеристики исходного антитела, то есть лигандсвязывающую и/или антагонистическую или агонистическую активность.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения константная область тяжелой цепи антитела может происходить из любого типа константной области, например IgG, IgM, IgD, IgA и IgE; и любых изотипов, таких как IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Предпочтительно данное антитело представляет собой антитело IgG2.
Согласно настоящему изобретению данное антитело может содержать константную область тяжелой цепи человеческого IgG2a. В некоторых воплощениях данное антитело содержит константную область человеческой легкой цепи каппа. В некоторых воплощениях данное антитело содержит модифицированную константную область, такую как константная область, которая является иммунологически инертной, например, не запускает опосредованный комплементом лизис или не стимулирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC). В других воплощениях константная область является модифицированной, как описано в Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624; публикации РСТ заявки № WO099/58572; и/или заявке на патент Великобритании №9809951.8. В других воплощениях данное антитело содержит константную область тяжелой цепи человеческого IgG2a, содержащую следующие мутации: А330Р331 до S330S331 (нумерация аминокислот со ссылкой на последовательность IgG2a дикого типа), Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения данное антитело представляет собой антитело против NGF, которое связывает NGF (такой как человеческий NGF) с высокой аффинностью. В некоторых воплощениях высокая аффинность представляет собой (а) связывание с NGF с константой диссоциации (KD) менее чем примерно 2 нМ (как, например, любое значение из примерно 1 нМ, 800 пМ, 600 пМ, 400 пМ, 200 пМ, 100 пМ, 90 пМ, 80 пМ, 70 пМ, 60 пМ, 50 пМ, 40 пМ, 30 пМ, 20 пМ, 10 пМ, 5 пМ или менее) и/или константой скорости диссоциации (koff) медленнее чем примерно 6×10-5 с-1; и/или (б) ингибирование (уменьшение и/или блокирование) выживания нейронов тройничного нерва мыши Е13.5, зависимое от человеческого NGF, с IC50 (в присутствии примерно 15 пМ NGF), выбранным из любого значения из примерно 200 пМ, 150 пМ, 100 пМ, 80 пМ, 60 пМ, 40 пМ, 20 пМ, 10 пМ или менее; и/или (в) ингибирование (уменьшение и/или блокирование) выживания нейронов тройничного нерва мыши Е13.5, зависимое от человеческого NGF, с IC50 (в присутствии примерно 1,5 пМ NGF), выбранным из любого значения из примерно 50 пМ, 40 пМ, 30 пМ, 10 пМ, 20 пМ, 10 пМ, 5 пМ, 2 пМ, 1 пМ или менее; и/или (г) ингибирование (уменьшение и/или блокирование) выживания нейронов тройничного нерва мыши Е13.5, зависимое от крысиного NGF, с IC50 (в присутствии примерно 15 пМ NGF), выбранным из любого значения из примерно150 пМ, 125 пМ, 100 пМ, 80 пМ, 60 пМ, 40 пМ, 30 пМ, 20 пМ, 10 пМ, 5 пМ или менее; и/или (д) ингибирование (уменьшение и/или блокирование) выживания нейронов тройничного нерва мыши Е13.5, зависимое от крысиного NGF, с IC50 (в присутствии примерно 1,5 пМ NGF), выбранным из любого значения из примерно 30 пМ, 25 пМ, 20 пМ, 15 пМ, 10 пМ, 5 пМ, 4 пМ, 3 пМ, 2 пМ, 1 пМ или менее; и/или (е) связывание NGF с более высокой аффинностью, чем это делает рецептор trkA.
В другом аспекте данные антитела (а) связывают NGF (такой как человеческий NGF) с KD менее чем примерно 2 нМ (как, например, любое значение из примерно 1 нМ, 800 пМ, 600 пМ, 400 пМ, 200 пМ, 100 пМ, 90 пМ, 80 пМ, 70 пМ, 60 пМ, 50 пМ, 40 пМ, 30 пМ, 20 пМ, 10 пМ, 5 пМ или менее) и/или koff медленнее, чем примерно 6×10-5 с-1; и/или (б) ингибируют выживание нейронов тройничного нерва мыши Е13.5, зависимое от человеческого NGF, с IC50 (в присутствии примерно 15 пМ NGF), выбранным из любого значения из примерно 200 пМ, 150 пМ, 100 пМ, 80 пМ, 60 пМ, 40 пМ, 20 пМ, 10 пМ или менее; и/или (в) ингибируют выживание нейронов тройничного нерва мыши Е13.5, зависимое от человеческого NGF, с IC50 (в присутствии примерно 1,5 пМ NGF), выбранным из любого значения из примерно 50 пМ, 40 пМ, 30 пМ, 10 пМ, 20 пМ, 10 пМ, 5 пМ, 2 пМ, 1 пМ или менее; и/или связывают NGF с более высокой аффинностью, чем это делает рецептор trkA. В некоторых воплощениях данные антитела (а) связывают NGF с КD менее чем примерно 2 нМ и/или (б) ингибируют выживание нейронов тройничного нерва мыши Е13.5, зависимое от человеческого NGF, с IC50 примерно 100 пМ или менее, где IC50 измеряют в присутствии примерно 15 пМ NGF; и/или (в) ингибируют выживание нейронов тройничного нерва мыши Е13.5, зависимое от человеческого NGF, с IC50 примерно 10 пМ или менее, где IC50 измеряют в присутствии примерно 1,5 пМ NGF. В некоторых воплощениях данные антитела (а) связывают NGF с КD менее чем примерно 100 пМ; и/или (б) ингибируют выживание нейронов тройничного нерва мыши Е13.5, зависимое от человеческого NGF, с IC50 примерно 20 пМ или менее, где IC50 измеряют в присутствии примерно 15 пМ NGF; и/или (в) ингибируют выживание нейронов тройничного нерва мыши Е13.5, зависимое от человеческого NGF, с IC50 примерно 2 пМ или менее, где IC50 измеряют в присутствии примерно 1,5 пМ NGF.
Эпитоп(ы), который(е) может(гут) связываться данным антителом, может(гут) быть непрерывными или прерывистыми. В одном воплощении данное антитело связывается по существу с теми же самыми эпитопами hNGF, что и антитело, выбранное из группы, состоящей из MAb 911, MAb 912 и MAb 938, как описано в Hongo et al., Hybridoma, 19: 215-227 (2000), антитело, определенное здесь (такое как антитело Е3); и/или описанное в WO2005019266 (включая антитела 4D4, 14D10, 6G9, 7Н2, 14F11 и 4G6) или в WO2006131951 (включая антитело Hu-aD11), WO09023540 или US20090041717, полное содержание которых включено в данное описание ссылкой. В другом воплощении данное антитело связывается по существу с тем же самым эпитопом hNGF, что и MAb 911. В еще одном воплощении данное антитело связывается по существу с тем же самым эпитопом, что и MAb 909. Hongo et al., выше. Например, эпитоп может содержать один или более остатков К32, К34 и Е35 в пределах вариабельной области 1 (аминокислоты 23-35) hNGF; остатки F79 и Т81 в пределах вариабельной области 4 (аминокислоты 81-88) hNGF; остатки Н84 и К88 пределах вариабельной области 4; остаток R103 между вариабельной областью 5 (аминокислоты 94-98) hNGF и С-концом (аминокислоты 111-118) hNGF; остаток Е11 в пределах предвариабельной области 1 (аминокислоты 10-23) hNGF; Y52 между вариабельной областью 2 (аминокислоты 40-49) hNGF и вариабельной областью 3 (аминокислоты 59-66) hNGF; остатки L112 и S113 в пределах С-конца hNGF; остатки R59 и R69 в пределах вариабельной области 3 hNGF; или остатки V18, V20 и G23 в пределах предвариабельной области 1 hNGF. Кроме того, эпитоп может содержать одну или более чем одну вариабельную область 1, вариабельную область 3, вариабельную область 4, вариабельную область 5, область N-конца и/или С-конца hNGF. В еще одном воплощении данное антитело значительно снижает доступность растворителя к остатку R103 hNGF. Понятно, что хотя описанные выше эпитопы и относятся к человеческому NGF, специалист в данной области может осуществить выравнивание структуры человеческого NGF с NGF другого вида и идентифицировать вероятные аналоги этих эпитопов.
В одном аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:9, где 134 представляет собой S, L, V, А или I; и N35 заменен N, Т или S. Для удобства «заменен» или «представляет собой» в этом контексте или ссылке на аминокислоту относится здесь к выборам аминокислот(ы) для данного положения. Как очевидно, данная замена или выбор может представлять собой аминокислоту, показанную в SEQ ID или на фигуре. Номера остатков легко определить, исходя из ссылки на заявленный SEQ ID NO и следуя нумерации остатков антитела.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:10, где М50 представляет собой М, I, G, Q, S или L; A62 представляет собой А или S; и L63 представляет собой L или V.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой D, N или G; и где Y110 представляет собой Y, K, S, R или Т.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой S, А, С, G, D, N, Т или G; и где Y110 представляет собой любую аминокислоту.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO:11, где G98 представляет собой G, S, А, С, V, N, D или Т; где G99 представляет собой G, S, А, С, V, N, D или Т; где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой S, А, С, G, D, N, Т или G; и где Y110 представляет собой любую аминокислоту.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:12, где S26 представляет собой S или F; D28 представляет собой D, S, А или Y; и Н32 представляет собой Н, N или Q.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:13, где 151 представляет собой I, Т, V или А; и S56 представляет собой S или Т.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:14, где S91 представляет собой S или Е; К92 представляет собой K, Н, R или S; и где Y96 представляет собой Y или R.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат вариабельную область легкой цепи, содержащую SEQ ID NO:14, где S91 представляет собой S или Е; К92 представляет собой любую аминокислоту; Т93 представляет собой любую аминокислоту; и где Y96 представляет собой Y или R.
В одном аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:9, где 134 представляет собой S, L, V, А или I; и N35 представляет собой N, Т или S.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, где М50 представляет собой М, I, G, Q, S или L; A62 представляет собой А или S; и L63 представляет собой L или V.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой D, N или G; и где Y110 представляет собой Y, K, S, R или Т.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой S, А, С, G, D, N, Т или G; и где Y110 представляет собой любую аминокислоту.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, где G98 представляет собой G, S, А, С, V, N, D или Т; где G99 представляет собой G, S, А, С, V, N, D или Т; где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой S, А, С, G, D, N, Т или G; и где Y110 представляет собой любую аминокислоту.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:12, где S26 представляет собой S или F; D28 представляет собой D, S, А или Y; и Н32 представляет собой Н, N или Q.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:13, где 151 представляет собой I, Т, V или А; и S56 представляет собой S или Т.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, где S91 представляет собой S или Е; К92 представляет собой K, Н, R или S; и где Y96 представляет собой Y или R.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, где S91 представляет собой S или Е; К92 представляет собой любую аминокислоту; Т93 представляет собой любую аминокислоту; и где Y96 представляет собой Y или R.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитела, включая гуманизированные антитела), которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую гипервариабельную область 1 (CDR1) SEQ ID NO:9, где 134 представляет собой S, L, V, А или I; и N35 представляет собой N, Т или S; область CDR2 SEQ ID NO:10, где М50 представляет собой М, I, G, Q, S или L; A62 представляет собой А или S; и L63 представляет собой L или V; и область CDR3 SEQ ID NO:11, где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой D, N или G; где Y110 представляет собой Y, K, S, R или Т. В некоторых воплощениях вариабельная область тяжелой цепи содержит область CDR3 SEQ ID NO:11, где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой S, А, С, G, D, N, Т или G; где Y110 представляет собой любую аминокислоту. В других воплощениях вариабельная область тяжелой цепи содержит область CDR3 SEQ ID NO:11, где G98 представляет собой G, S, А, С, V, N, D или Т; где G99 представляет собой G, S, А, С, V, N, D или Т; где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109-представляет собой S, А, С, G, D, N, Т или G; и где Y110 представляет собой любую аминокислоту. В некоторых воплощениях данный полипептид (такой как антитело) дополнительно содержит вариабельную область легкой цепи антитела.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат вариабельную область легкой цепи, содержащую область CDR1 SEQ ID NO:12, где S26 представляет собой S или F; D28 представляет собой D, S, А или Y; и Н32 представляет собой Н, N или Q; область CDR2 SEQ ID NO:13, где I51 представляет собой I, Т, V или А; и S56 представляет собой S или Т; и область CDR3 SEQ ID NO:14, где S91 представляет собой S или Е; К92 представляет собой K, Н, R или S; и где Y96 представляет собой Y или R. В некоторых воплощениях вариабельная область легкой цепи содержит область CDR3 SEQ ID NO:14, где S91 представляет собой S или Е; К92 представляет собой любую аминокислоту; Т93 представляет собой любую аминокислоту; и где Y96 представляет собой Y или R. В некоторых воплощениях данный полипептид (такой как антитело) дополнительно содержит тяжелую цепь антитела.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат (а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую область CDR1 SEQ ID NO:9, где 134 представляет собой S, L, V, А или I; и N35 представляет собой N, Т или S; область CDR2 SEQ ID NO:10, где М50 представляет собой М, I, G, Q, S или L; A62 представляет собой А или S; и L63 представляет собой L или V; и область CDR3 SEQ ID NO:11, где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой D, N или G; где Y110 представляет собой Y, K, S, R или Т; и (б) вариабельную область легкой цепи, содержащую область CDR1 SEQ ID NO:12, где S26 представляет собой S или F; D28 представляет собой D, S, А или Y; и Н32 представляет собой Н, N или Q; область CDR2 SEQ ID NO:13, где I51 представляет собой I, Т, V или А; и S56 представляет собой S или Т; и область CDR3 SEQ ID NO:14, где S91 представляет собой S или Е; К92 представляет собой К, Н, R или S; и где Y96 представляет собой Y или R. В некоторых воплощениях вариабельная область легкой цепи содержит область CDR3 SEQ ID NO:14, где S91 представляет собой S или Е; К92 представляет собой любую аминокислоту; Т93 представляет собой любую аминокислоту; и где Y96 представляет собой Y или R. В некоторых воплощениях вариабельная область тяжелой цепи содержит область CDR3 SEQ ID NO:11, где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой S, А, С, G, D, N, Т или G; где Y110 представляет собой любую аминокислоту. В других воплощениях вариабельная область тяжелой цепи содержит область CDR3 SEQ ID NO:11, где G98 представляет собой G, S, А, С, V, N, D или Т; где G99 представляет собой G, S, А, С, V, N, D или Т; где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой S, А, С, G, D, N, Т или G; где Y110 представляет собой любую аминокислоту. В некоторых воплощениях данный полипептид дополнительно содержит легкую цепь антитела.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело, включая гуманизированное антитело), которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:9, где 134 представляет собой S, L, V, А или I; и N35 представляет собой N, Т или S; аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, где М50 представляет собой М, I, G, Q, S или L; A62 представляет собой А или S, и L63 представляет собой L или V; и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где 8105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой D, N или G; где Y110 представляет собой Y, K, S, R или Т. В некоторых воплощениях данный полипептид содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой S, А, С, G, D, N, Т или G, и где Y110 представляет собой любую аминокислоту. В других воплощениях данный полипептид содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, где G98 представляет собой G, S, А, С, V, N, D или Т; где G99 представляет собой G, S, А, С, V, N, D или Т; где Y100 представляет собой Y, L или R; где Y101 представляет собой Y или W; где G103 представляет собой G, А или S; где Т104 представляет собой Т или S; где S105 представляет собой S, А или Т; где Y106 представляет собой Y, R, Т или М; где Y107 представляет собой Y или F; где F108 представляет собой F или W; где D109 представляет собой S, А, С, G, D, N, Т или G, и где Y110 представляет собой любую аминокислоту. В некоторых воплощениях данный полипептид (такой как антитело) дополнительно содержит вариабельную область легкой цепи антитела.
В другом аспекте согласно данному изобретению предложены полипептиды (такие как антитело), которые содержат аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:12, где S26 представляет собой S или F; D28 представляет собой D, S, А или Y; и Н32 представляет собой Н, N или Q; аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:13, где 151 представляет собой I, Т, V или А; и S56 представляет собой S или Т; и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, где S91 представляет собой S или Е; К92 представляет собой K, Н, R или S; и где Y96 представляет собой Y или R.
Согласно дополнительному предпочтительному воплощению настоящего изобретения данное антитело может представлять собой антитело против NGF, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(а) область CDR1, показанную в SEQ ID NO:3;
(б) область CDR2, показанную в SEQ ID NO:4; и
(в) область CDR3, показанную в SEQ ID NO:5, 11, 56, 58, 60, 62, 64.
Согласно дополнительному предпочтительному воплощению настоящего изобретения данное антитело может представлять собой антитело против NGF, содержащее вариабельную область легкой цепи, содержащую:
(а) область CDR1, показанную в SEQ ID NO:6;
(б) область CDR2, показанную в SEQ ID NO:7; и
(в) область CDR3, показанную в SEQ ID NO:8, 14, 55, 57, 59, 61 или 63.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения данное антитело может представлять собой антитело против NGF, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(а) область CDR1, показанную в SEQ ID NO:3;
(б) область CDR2, показанную в SEQ ID NO:4; и
(в) область CDR3, показанную в SEQ ID NO:5.
Согласно настоящему изобретению данное антитело может представлять собой антитело против NGF, содержащее вариабельную область легкой цепи, содержащую:
(а) область CDR1, показанную в SEQ ID NO:6;
(б) область CDR2, показанную в SEQ ID NO:7; и
(в) область CDR3, показанную в SEQ ID NO:8.
Данное антитело против NGF может дополнительно содержать вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(а) область CDR1, показанную в SEQ ID NO:3;
(б) область CDR2, показанную в SEQ ID NO:4; и
(в) область CDR3, показанную в SEQ ID NO:5.
Данное антитело против NGF может содержать вариабельную область тяжелой цепи, содержащую любую аминокислотную последовательность, по меньшей мере примерно на 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую любую аминокислотную последовательность, по меньшей мере примерно на 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2, где данное антитело специфично связывается с NGF.
Данная вариабельная область тяжелой цепи и/или вариабельная область легкой цепи гуманизированного антитела против NGF может содержать одну или более чем одну соответствующую мутацию каркасной области. В одном аспекте данная мутация каркасной области может заменять остаток человеческой каркасной области комплементарным остатком мышиной каркасной области. Данная мутация может включать замену V71K в вариабельной области тяжелой цепи.
Данное антитело против NGF может содержать вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и/или может содержать вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2.
Данное антитело против NGF может представлять собой антитело, содержащее аминокислотные последовательности, показанные в SEQ ID NO:1 и 2.
Данное антитело против NGF может содержать область тяжелой цепи, содержащую любую аминокислотную последовательность, по меньшей мере примерно на 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO:16, и/или область легкой цепи, содержащую любую аминокислотную последовательность, по меньшей мере примерно на 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO:17, где данное антитело специфично связывается с NGF.
Данное антитело против NGF может содержать область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:16, и/или может содержать область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:17.
Данное антитело против NGF может представлять собой антитело, содержащее аминокислотные последовательности, показанные в SEQ ID NO:16 и 17.
Данное антитело против NGF может конкурировать за связывание с NGF с антителом против NGF, как здесь определено. Данное антитело против NGF может конкурировать за связывание с NGF с антителом, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2.
Данное антитело против NGF может быть гуманизированным антителом с созревшей аффинностью Е3, которое специфично связывается с NGF человека и грызунов. Антитело Е3 описано в публикации международной заявки WO2004/058184, содержание которой тем самым включено посредством ссылки во всей полноте. Аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи Е3 показаны в SEQ ID NO:1 и 2 (Фиг.1А и 1B в WO2004/058184), соответственно. Области CDR антитела Е3 (включая CRD по Chothia и Kabat) показаны в виде диаграмм на Фиг.1А и 1В WO2004/058184. Ниже также показаны аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей Е3 и индивидуальных расширенных CRD (см. «Последовательности антител», приведенные ниже). Антитело Е3 является высокоэффективным в секвестрировании NGF и предотвращении взаимодействия с его рецептором. Было показано, что Е3 и его мышиное антитело-предшественник 911 являются эффективными анальгетиками в неклинических животных моделях патологической боли, включая артрит, боль при раковом заболевании и послеоперационную боль.
Данное антитело против NGF также может содержать фрагмент или область антитела Е3 (взаимозаменимо называемые здесь «Е3»). В одном воплощении данный фрагмент представляет собой легкую цепь антитела Е3, как показано на Фиг.1В в WO2004/058184 и в SEQ ID NO:17, приведенной здесь. В другом воплощении данный фрагмент представляет собой тяжелую цепь антитела Е3, как показано на Фиг.1А в WO2004/058184 и в SEQ ID NO:16, приведенной здесь. В еще одном воплощении данный фрагмент содержит одну или более чем одну вариабельную область из легкой цепи и/или тяжелой цепи антитела Е3. В еще одном воплощении данный фрагмент содержит одну или более чем одну CDR из легкой цепи и/или тяжелой цепи антитела Е3, как показано на Фиг.1А и 1В в WO2004/058184 и, соответственно, в SEQ ID NO:17 и 16 здесь.
В другом аспекте данное антитело содержит легкую цепь, которая кодируется полинуклеотидом, который продуцируется клеткой-хозяином с номером депонирования в Американской коллекции типовых культур (АТСС) № РТА-4893 или АТСС № РТА-4894. В другом аспекте данное антитело содержит тяжелую цепь, которая кодируется полинуклеотидом, который продуцируется клеткой-хозяином с номером депонирования АТСС № РТА-4895. В другом аспекте данное антитело содержит (а) легкую цепь, которая кодируется полинуклеотидом, который продуцируется клеткой-хозяином с номером депонирования АТСС № РТА-4894 или АТСС № РТА-4893; и (б) тяжелую цепь, которая кодируется полинуклеотидом, который продуцируется клеткой-хозяином с номером депонирования АТСС № РТА-4895 (для удобства полинуклеотид(ы), продуцируемый(е) депонированной клеткой-хозяином, называют здесь как имеющие номер депонирования АТСС № РТА-4894, РТА-4893 и РТА-4895). В другом аспекте данное антитело содержит в легкой цепи вариабельную область легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидом, который продуцируется клеткой-хозяином с номером депонирования АТСС № РТА-4894 или АТСС № РТА-4893. В другом аспекте данное антитело содержит в тяжелой цепи вариабельную область тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидом, который продуцируется клеткой-хозяином с номером депонирования АТСС № РТА-4895. В другом аспекте данное антитело содержит: (а) в легкой цепи вариабельную область легкой цепи, которая кодируется полинуклеотидом, который продуцируется клеткой-хозяином с номером депонирования АТСС № РТА-4894 или АТСС № РТА-4893, и (б) в тяжелой цепи вариабельную область тяжелой цепи, которая кодируется полинуклеотидом, который продуцируется клеткой-хозяином с номером депонирования АТСС № РТА-4895. В еще одном аспекте данное антитело содержит одну или более чем одну CDR, кодируемую (а) полинуклеотидом, который продуцируется клеткой-хозяином с номером депонирования АТСС № РТА-4894; и/или (б) тяжелую цепь, которая кодируется полинуклеотидом, который продуцируется клеткой-хозяином с номером депонирования АТСС № РТА-4895.
В другом аспекте данное антитело содержит любое одно или более чем одно из следующего: а) одну или более чем одну CDR антитела Е3, показанную в SEQ ID NO:1-8 или в SEQ ID NO:3-8 (Фиг.1А и 1В в WO2004/058184); б) CDR Н3 из тяжелой цепи антитела Е3, показанную в SEQ ID NO:1 и 5 (Фиг.1А в WO2004/058184); в) CDR L3 из легкой цепи антитела Е3, показанную в SEQ ID NO:2 и 8 (Фиг.1В в WO2004/058184); г) три CDR из легкой цепи антитела E3, показанные в SEQ ID NO:2, 6-8 (Фиг.1В в WO2004/058184); д) три CDR из тяжелой цепи антитела E3, показанные в SEQ ID NO:1, 3-5 (Фиг.1А в WO2004/058184); и е) три CDR из легкой цепи и три CDR из тяжелой цепи антитела E3, показанные в SEQ ID NO:1-8 (Фиг.1А и 1В в WO2004/058184). В другом аспекте данное антитело может содержать любое одно или более чем одно из следующего: а) одну или более чем одну (одну, две, три, четыре, пять или шесть) CDR, происходящих из антитела E3, показанного в SEQ ID NO:1-8 (Фиг.1А и 1В в WO2004/058184); б) CDR, происходящую из CDR Н3 из тяжелой цепи антитела E3, показанную в SEQ ID NO:1 и 5 (Фиг.1А в WO2004/058184); и/или в) CDR, происходящую из CDR L3 из легкой цепи антитела E3, показанную в SEQ ID NO:2 и 8 (Фиг.1В в WO2004/058184). В некоторых воплощениях данные CDR могут быть CDR no Kabat, CDR по Chothia или комбинацией CDR по Kabat и Chothia (называемые здесь «расширенные» или «комбинированные» CDR). В некоторых воплощениях полипептиды содержат любую из описанных здесь конфигураций CDR (включая комбинации, варианты и та к далее).
В другом воплощении данное антитело может содержать:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(1) область CDR1 SEQ ID NO:30;
(2) область CDR2, содержащую последовательность SEQ ID NO:31;
(3) область CDR3, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:11, 56, 58, 60, 62 и 64; и
(б) вариабельную область легкой цепи, содержащую:
(1) область CDR1 SEQ ID NO:18;
(2) область CDR2 SEQ ID NO:19;
(3) область CDR3, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:14, 55, 57, 59, 61 и 63.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения C-концевой лизин тяжелой цепи любого из описанных антител против NGF удален. В разных случаях тяжелая и/или легкая цепь описанных здесь антител против NGF возможно может включать сигнальную последовательность.
В другом воплощении данное антитело может быть выбрано из антитела против NGF, известного в данной области, такого как антитела, описанные в WO2005019266 (включая антитела 4D4, 14D10, 6G9, 7Н2, 14F11 и 4G6), WO2006131951 (включая антитело Hu-αD11), WO09023540 или US20090041417. Данное антитело может связываться с тем же самым эпитопом, что и антитело против NGF, известное в данной области, такое как Mab911, MAb 912 и MAb 938, как описано в Hongo et al., Hybridoma, 19: 215-227 (2000), и антитела, описанные в WO2005019266 (включая антитела 4D4, 14D10, 6G9, 7Н2, 14F11 и 4G6), WO2006131951 (включая антитело Hu-αDH), WO09023540 или US20090041417, и/или конкурировать за связывание с NGF с таким антителом.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена жидкая композиция, содержащая или состоящая из:
от примерно 0,5 мг/мл до примерно 50 мг/мл по меньшей мере одного антитела,
от примерно 1,0 мМ до примерно 15 мМ гистидинового буфера,
от примерно 1 мг/мл до примерно 100 мг/мл дигидрата трегалозы,
от примерно 0,01 до примерно 0,15 мг/мл PS20,
от примерно 0,01 до примерно 0,1 мг/мл двунатриевой соли EDTA,
где указанная композиция имеет рН, выбранный из интервала от примерно рН 5,5 до любого значения из примерно рН 6,0; 6,2; 6,5 или 6,8 или, альтернативно, из интервала от примерно рН 5,8 до любого значения из примерно рН 6,0; 6,2; 6,5 или 6,8.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена жидкая композиция, содержащая или состоящая из:
любой концентрации из примерно 2,5 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 20 мг/мл, 22 мг/мл или примерно 50 мг/мл по меньшей мере одного антитела,
от примерно 1,0 мМ до примерно 15 мМ гистидинового буфера,
от примерно 1 мг/мл до примерно 100 мг/мл дигидрата трегалозы,
от примерно 0,01 до примерно 0,15 мг/мл PS20,
от примерно 0,01 до примерно 0,1 мг/мл двунатриевой соли EDTA,
где указанная композиция имеет рН, выбранный из интервала от примерно рН 5,5 до любого значения из примерно рН 6,0; 6,2; 6,5 или 6,8 или, альтернативно, из интервала от примерно рН 5,8 до любого значения из примерно рН 6,0; 6,2; 6,5 или 6,8.
Согласно предпочтительному воплощению данная жидкая композиция содержит или состоит из:
любой концентрации из примерно 2,5 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 20 мг/мл, 22 мг/мл или примерно 50 мг/мл по меньшей мере одного антитела,
примерно 10 мМ гистидинового буфера,
примерно 84 мг/мл дигидрата трегалозы,
примерно 0,1 мг/мл PS20,
примерно 0,05 мг/мл двунатриевой соли EDTA,
где указанная композиция имеет рН, выбранный из интервала от примерно рН 5,5 до любого значения из примерно рН 6,0; 6,2; 6,5 или 6,8 или, альтернативно, из интервала от примерно рН 5,8 до любого значения из примерно рН 6,0; 6,2; 6,5 или 6,8; предпочтительно имеет рН от 5,8 до 6,5, и где указанное антитело содержит последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:1 и последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:2.
Согласно предпочтительному воплощению данная жидкая композиция содержит или состоит из:
любой концентрации из примерно 2,5 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 20 мг/мл, 22 мг/мл или примерно 50 мг/мл по меньшей мере одного антитела,
примерно 10 мМ гистидинового буфера,
примерно 84 мг/мл дигидрата трегалозы,
примерно 0,1 мг/мл PS20,
примерно 0,05 мг/мл двунатриевой соли EDTA,
где указанная композиция имеет рН 6,0 +/- 0,2 и где указанное антитело содержит последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:1 и последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:2. В предпочтительном воплощении используемый объем дозы составляет 1 мл.
В одном аспекте предложена жидкая композиция, которая не является лиофилизированной и не была подвергнута лиофилизации.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена жидкая композиция по данному изобретению, которая является устойчивой к агрегации антитела после многих циклов замораживания-оттаивания.
Предпочтительно данное антитело является устойчивым к агрегации на протяжении по меньшей мере одного цикла замораживания и оттаивания данной композиции, кроме того предпочтительно, когда данное антитело является устойчивым к агрегации на протяжении многих циклов замораживания-оттаивания, предпочтительно на протяжении по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 циклов замораживания-оттаивания. Наиболее предпочтительно данное антитело является устойчивым к агрегации на протяжении по меньшей мере пятнадцати циклов замораживания и оттаивания данной жидкой композиции, более предпочтительно четырех или пятнадцати циклов.
Кроме того, предпочтительно данное антитело демонстрирует увеличение агрегации менее чем примерно на 10% после многих циклов замораживания-оттаивания данной жидкой композиции по сравнению с той же самой композицией или с эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до замораживания-оттаивания, более предпочтительно увеличение агрегации менее чем примерно на 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 или 0% после многих циклов замораживания-оттаивания данной жидкой композиции по сравнению с той же самой композицией или с эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до замораживания-оттаивания.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена жидкая композиция по данному изобретению, которую можно хранить в течение периода по меньшей мере примерно 26 или 52 недель при любой температуре из примерно 5, 25 или 40°С, и где имеется увеличение агрегации антитела композиции менее чем примерно на 35%, более предпочтительно менее чем примерно на 10%. Предпочтительно концентрация данного антитела составляет либо примерно 10 мг/мл, либо примерно 50 мг/мл.
Предпочтительно имеется увеличение агрегации антитела данного жидкого препарата менее чем примерно на 35%, более предпочтительно менее чем примерно на 10% при хранении в течение любого периода из примерно 2, 4, 8, 9, 13, 26 или 52 недель при любой температуре из примерно 5, 25 или 40°С по сравнению с той же самой композицией или эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до периода хранения. Предпочтительно концентрация данного антитела составляет либо примерно 10 мг/мл, либо примерно 50 мг/мл.
Более предпочтительно антитело данного жидкого препарата демонстрирует увеличение агрегации менее чем примерно на 35%, более предпочтительно менее чем примерно на 10%, более предпочтительно менее чем любое из примерно 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, более предпочтительно увеличение агрегации менее чем примерно на 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или 0,5% или равное примерно 0% после периода хранения 2, 4, 8, 9, 13, 26 или 52 недель при любой температуре из примерно 5, 25 или 40°С, наиболее предпочтительно менее чем примерно на 20% при 40°С в течение 52 недель или менее чем примерно на 10% при 40°С в течение 26 недель по сравнению с той же самой композицией или эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до периода хранения. Предпочтительно концентрация данного антитела составляет либо примерно 10 мг/мл, либо примерно 50 мг/мл.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена жидкая композиция по данному изобретению, которую можно хранить в течение периода по меньшей мере примерно 26 или 52 недель при любой температуре из примерно 5, 25 или 40°С и где имеется увеличение окисления антитела данной композиции менее чем примерно на 35%, более предпочтительно менее чем примерно на 10% по сравнению с той же самой композицией или эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до периода хранения. Предпочтительно концентрация данного антитела составляет либо примерно 10 мг/мл, либо примерно 50 мг/мл.
Предпочтительно антитело данной жидкой композиции демонстрирует увеличение окисления менее чем примерно на 35%, более предпочтительно менее чем примерно на 10%, более предпочтительно менее чем любое из примерно 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, более предпочтительно увеличение окисления менее чем примерно на 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или 0,5% или равное примерно 0% после любого периода хранения из примерно 2, 4, 8, 9, 13, 26 или 52 недели при любой температуре из примерно 5, 25 или 40°С, наиболее предпочтительно менее чем примерно на 31% или 30% за 52 недели или менее чем примерно на 11% или 10% при 40°С за 26 недель по сравнению с той же самой композицией или эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до периода хранения. Предпочтительно концентрация данного антитела составляет либо примерно 10 мг/мл, либо примерно 50 мг/мл.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена жидкая композиция по данному изобретению, которую можно хранить в течение периода по меньшей мере примерно 26 или 52 недель при любой температуре из примерно 5, 25 или 40°С и где имеется снижение активности антитела данной композиции менее чем примерно на 30%.
Предпочтительно имеется снижение активности антитела данного жидкого препарата менее чем примерно на 30%, более предпочтительно менее чем примерно на 25%, более предпочтительно на 20%, еще более предпочтительно снижение активности антитела данного препарата менее чем примерно на 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0% при хранении в течение любого периода из по меньшей мере примерно 2, 4, 8, 13 или 26 недель при любой температуре из примерно 5, 25 или 40°С по сравнению с той же самой композицией или эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до периода хранения. Предпочтительно концентрация данного антитела составляет либо примерно 10 мг/мл, либо примерно 50 мг/мл.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена жидкая композиция по данному изобретению, которую можно хранить в течение периода по меньшей мере примерно 26 недель при любой температуре из примерно 5, 25 или 40°С, и где имеется увеличение фрагментации антитела данной композиции менее чем примерно на 15% по сравнению с той же самой композицией или эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до периода хранения, предпочтительно где концентрация данного антитела составляет либо примерно 10 мг/мл, либо примерно 50 мг/мл.
Предпочтительно антитело данной жидкой композиции демонстрирует увеличение фрагментации менее чем примерно на 15%, более предпочтительно менее чем любое из примерно 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или 0,5% или равное примерно 0% после любого периода хранения из примерно 2, 4, 8, 9, 13 или 26 недель при любой температуре из примерно 5, 25 или 40°С, наиболее предпочтительно менее чем примерно на 14% при примерно 40°С в течение примерно 26 недель по сравнению с той же самой композицией или эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до периода хранения. Предпочтительно концентрация данного антитела составляет либо примерно 10 мг/мл, либо примерно 50 мг/мл.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена жидкая композиция по данному изобретению, которую можно хранить в течение периода по меньшей мере примерно 52 недель при температуре от 2 до 8°С, предпочтительно 5°С, где имеется снижение активности антитела данной композиции менее чем на 20%. Предпочтительно концентрация данного антитела является любой из примерно 2,5; 5; 10; 20 или 50 мг/мл.
Предпочтительно имеется снижение активности антитела данного жидкого препарата менее чем примерно на 15%, более предпочтительно менее чем примерно на 10% при хранении в течение любого периода из по меньшей мере примерно 2, 4, 8, 13, 26 или 52 недель, более предпочтительно любого из по меньшей мере примерно 2, 3, 6, 9, 12, 18 или 24 месяцев при температуре от примерно 2 до 8°С, предпочтительно при 5°С по сравнению с той же самой композицией, эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до периода хранения. Предпочтительно концентрация данного антитела является любой из примерно 2,5; 5; 10; 20 или 50 мг/мл.
Кроме того, предпочтительно антитело данной жидкой композиции демонстрирует увеличение агрегации менее чем примерно на 15%, более предпочтительно менее чем примерно на 10%, более предпочтительно снижение активности менее чем примерно на 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0% после периода хранения по сравнению с той же самой композицией или эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до периода хранения.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена жидкая композиция по данному изобретению, которую можно хранить в течение периода по меньшей мере примерно 52 недель или по меньшей мере примерно 24 месяцев при температуре от 2 до 8°С, предпочтительно при 5°С, где имеется увеличение агрегации антитела данной композиции менее чем примерно на 20%. Предпочтительно концентрация данного антитела является любой из примерно 2,5; 5; 10; 20 или 50 мг/мл.
Предпочтительно имеется увеличение агрегации антитела данного жидкого препарата менее чем примерно на 15%, более предпочтительно любое из менее чем примерно 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5% или равное 0% при хранении в течение любого периода из по меньшей мере примерно 2, 4, 8, 13, 26 или 52 недель, более предпочтительно любого из по меньшей мере примерно 2, 3, 6, 9, 12, 18 или 24 месяцев при температуре от примерно 2 до 8°С, предпочтительно при 5°С по сравнению с той же самой композицией, эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до периода хранения. Предпочтительно концентрация данного антитела является любой из примерно 2,5; 5; 10; 20 или 50 мг/мл.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена жидкая композиция по данному изобретению, которую можно хранить в течение периода по меньшей мере примерно 52 недель или по меньшей мере 24 месяцев при температуре от примерно 2 до 8°С, предпочтительно при 5°С, где имеется увеличение окисления антитела данной композиции менее чем примерно на 20%. Предпочтительно концентрация данного антитела является любой из примерно 2,5; 5; 10; 20 или 50 мг/мл.
Предпочтительно имеется увеличение окисления антитела данного жидкого препарата менее чем примерно на 15%, более предпочтительно любое из менее чем примерно 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5% или равное 0% при хранении в течение любого периода из по меньшей мере примерно 2, 4, 8, 13, 26 или 52 недель, более предпочтительно в течение любого из по меньшей мере примерно 2, 3, 6, 9, 12, 18 или 24 месяцев при температуре от примерно 2 до 8°С, предпочтительно при 5°С по сравнению с той же самой композицией, эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до периода хранения. Предпочтительно концентрация данного антитела является любой из примерно 2,5; 5; 10; 20 или 50 мг/мл.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена жидкая композиция по данному изобретению, которую можно хранить в течение периода по меньшей мере примерно 52 недель или по меньшей мере 24 месяца при температуре от 2 до 8°С, предпочтительно при 5°С, где имеется увеличение фрагментации антитела данной композиции менее чем на 20%. Предпочтительно концентрация данного антитела является любой из примерно 2,5; 5; 10; 20 или 50 мг/мл.
Предпочтительно имеется увеличение фрагментации антитела данного жидкого препарата менее чем примерно на 15%, более предпочтительно любое из менее чем примерно 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5% или равное 0% при хранении в течение любого периода из по меньшей мере примерно 2, 4, 8, 13, 26 или 52 недель, более предпочтительно в течение любого из по меньшей мере примерно 2, 3, 6, 9, 12, 18 или 24 месяцев при температуре от примерно 2 до 8°С, предпочтительно при 5°С по сравнению с той же самой композицией, эквивалентным образцом идентичной или примерно идентичной композиции до периода хранения. Предпочтительно данная концентрация антитела является любой из примерно 2,5; 5; 10; 20 или 50 мг/мл.
Согласно дополнительному предпочтительному аспекту настоящего изобретения предложена жидкая композиция, согласно любому вышеуказанному аспекту или воплощению, для изготовления лекарственного средства для лечения боли у млекопитающего.
Предпочтительно боль выбрана из одной или более чем одной из острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной, ноцицептивной боли, боли смешанной этиологии, гипералгезии, аллодинии, висцеральной боли, соматической боли и боли в спине.
Согласно еще одному воплощению данного изобретения предложена жидкая композиция, в соответствии с любым вышеуказанным аспектом или воплощением, для изготовления лекарственного средства для лечения боли и/или симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей (НМП), связанных с интерстициальным циститом и/или синдромом болезненного мочевого пузыря и/или болевым синдромом мочевого пузыря.
Согласно еще одному воплощению данного изобретения предложена жидкая композиция, в соответствии с любым вышеуказанным аспектом или воплощением, для изготовления лекарственного средства для лечения боли и/или хронического простатита, и/или синдрома хронической тазовой боли. Согласно другому аспекту предложена жидкая композиция, в соответствии с любым вышеуказанным аспектом или воплощением, для изготовления лекарственного средства для лечения боли и/или других симптомов, ассоциированных с эндометриозом и/или фибромой матки.
Предпочтительно млекопитающее выбрано из грызунов (таких как мыши, крысы и кролики), домашних животных (таких как кошки, собаки и лошади), сельскохозяйственных животных (таких как коровы, овцы, свиньи и козы), спортивных и/или домашних животных (таких как кошки, собаки и лошади), приматов, более предпочтительно человека.
Согласно предпочтительному воплощению данную жидкую композицию можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу, в ткань, в жировую ткань или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутриоболочечное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, внутригрудинное, внутричерепное, внутримышечное, внутрикостное, внутрикожное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (включая микроиглы, микрошипы, растворимые иглы и другие методики образования микропор) инъекторы, безыгольные инъекторы и методики инфузии.
В некоторых воплощениях схема введения лекарственного средства включает введение дозы данного лекарственного средства один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель, один раз в шесть недель, один раз в семь недель, один раз в восемь недель, один раз в девять недель, один раз в десять недель, один раз в пятнадцать недель, один раз в двадцать недель, один раз в двадцать пять недель или один раз в двадцать шесть недель. В некоторых воплощениях антагонистическое антитело против NGF вводят один раз в месяц, один раз в два месяца, один раз в три месяца, один раз в четыре месяца, один раз в пять месяцев или один раз в шесть месяцев. Наиболее предпочтительно схема введения лекарственного средства включает введение дозы данного лекарственного средства один раз в восемь недель.
В некоторых воплощениях объем дозы менее чем или равен примерно 20 мл, примерно 15 мл, примерно 10 мл, примерно 5 мл, примерно 2,5 мл, примерно 1,5 мл, примерно 1,0 мл, примерно 0,75 мл, примерно 0,5 мл, примерно 0,25 мл или примерно 0,01 мл.
В некоторых воплощениях объем дозы составляет примерно 20 мл, примерно 19 мл, примерно 18 мл, примерно 17 мл, примерно 16 мл, примерно 15 мл, примерно 14 мл, примерно 13 мл, примерно 12 мл, примерно 11 мл, примерно 10 мл, примерно 9 мл, примерно 8 мл, примерно 7 мл, примерно 6 мл, примерно 5 мл, примерно 4 мл, примерно 3 мл, примерно 2 мл или примерно 1 мл. В качестве альтернативы, примерно 20,5 мл, примерно 19,5 мл, примерно 18,5 мл, примерно 17,5 мл, примерно 16,5 мл, примерно 15,5 мл, примерно 14,5 мл, примерно 13,5 мл, примерно 12,5 мл, примерно 11,5 мл, примерно 10,5 мл, примерно 9,5 мл, примерно 8,5 мл, примерно 7,5 мл, примерно 6,5 мл, примерно 5,5 мл, примерно 4,5 мл, примерно 3,5 мл, примерно 2,5 мл, примерно 1,5 мл или примерно 0,5 мл. В качестве альтерантивы, примерно 900 микролитров, примерно 800 микролитров, примерно 700 микролитров, примерно 600 микролитров, примерно 500 микролитров, примерно 400 микролитров, примерно 300 микролитров, примерно 200 микролитров или примерно 100 микролитров, альтернативно, примерно 950 микролитров, примерно 850 микролитров, примерно 750 микролитров, примерно 650 микролитров, примерно 550 микролитров, примерно 450 микролитров, примерно 350 микролитров, примерно 250 микролитров, примерно 150 микролитров или примерно 50 микролитров. Наиболее предпочтительно объем дозы менее чем или равен примерно 2,5 мл.
Согласно предпочтительному воплощению концентрация антитела может варьировать от примерно 0,1 до примерно 200 мг/мл. Предпочтительно концентрация антитела составляет примерно 0,5 мг/мл, примерно 1 мг/мл, примерно 2 мг/мл, примерно 2,5 мг/мл, примерно 3 мг/мл, примерно 3,5 мг/мл, примерно 4 мг/мл, примерно 4,5 мг/мл, примерно 5 мг/мл, примерно 5,5 мг/мл, примерно 6 мг/мл, примерно 6,5 мг/мл, примерно 7 мг/мл, примерно 7,5 мг/мл, примерно 8 мг/мл, примерно 8,5 мг/мл, примерно 9 мг/мл, примерно 9,5 мг/мл, примерно 10 мг/мл, примерно 11 мг/мл, примерно 12 мг/мл, примерно 13 мг/мл, примерно 14 мг/мл, примерно 15 мг/мл, примерно 16 мг/мл, примерно 17 мг/мл, примерно 18 мг/мл, примерно 19 мг/мл, примерно 20 мг/мл, примерно 21 мг/мл, примерно 22 мг/мл, примерно 23 мг/мл, примерно 24 мг/мл, примерно 25 мг/мл, примерно 26 мг/мл, примерно 27 мг/мл, примерно 28 мг/мл, примерно 29 мг/мл, примерно 30 мг/мл, примерно 31 мг/мл, примерно 32 мг/мл, примерно 33 мг/мл, примерно 34 мг/мл, примерно 35 мг/мл, примерно 36 мг/мл, примерно 37 мг/мл, примерно 38 мг/мл, примерно 39 мг/мл, примерно 40 мг/мл, примерно 41 мг/мл, примерно 42 мг/мл, примерно 43 мг/мл, примерно 44 мг/мл, примерно 45 мг/мл, примерно 46 мг/мл, примерно 47 мг/мл, примерно 48 мг/мл, примерно 49 мг/мл, примерно 50 мг/мл, примерно 51 мг/мл, примерно 52 мг/мл, примерно 53 мг/мл, примерно 54 мг/мл, примерно 55 мг/мл, примерно 56 мг/мл, примерно 57 мг/мл, примерно 58 мг/мл, примерно 59 мг/мл, примерно 60 мг/мл, примерно 70 мг/мл, примерно 80 мг/мл, примерно 90 мг/мл, примерно 100 мг/мл или примерно 110 мг/мл. Наиболее предпочтительно концентрация антитела менее чем или равна 50 мг/мл и может быть выбрана из группы, включающей примерно 2 мг/мл, примерно 2,5 мг/мл, примерно 5 мг/мл, примерно 10 мг/мл, примерно 19 мг/мл, примерно 20 мг/мл, примерно 22 мг/мл и примерно 50 мг/мл.
Согласно предпочтительному воплощению доза содержит менее чем или равна примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 2 мг, примерно 3 мг, примерно 4 мг, примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг, примерно 20 мг, примерно 21 мг, примерно 22 мг, примерно 23 мг, примерно 24 мг, примерно 25 мг, примерно 26 мг, примерно 27 мг, примерно 28 мг, примерно 29 мг, примерно 30 мг, примерно 31 мг, примерно 32 мг, примерно 33 мг, примерно 34 мг, примерно 35 мг, примерно 36 мг, примерно 37 мг, примерно 38 мг, примерно 39 мг, примерно 40 мг, примерно 41 мг, примерно 42 мг, примерно 43 мг, примерно 44 мг, примерно 45 мг, примерно 46 мг, примерно 47 мг, примерно 48 мг, примерно 49 мг, примерно 50 мг, примерно 51 мг, примерно 52 мг, примерно 53 мг, примерно 54 мг, примерно 55 мг, примерно 56 мг, примерно 57 мг, примерно 58 мг, примерно 59 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг или примерно 110 мг антитела. Наиболее предпочтительно доза содержит менее чем или равна примерно 50 мг антитела.
Согласно предпочтительному воплощению доза содержит количество антитела, которое составляет примерно 1 мкг/кг, примерно 10 мкг/кг, примерно 20 мкг/кг, примерно 25 мкг/кг, примерно 50 мкг/кг, примерно 100 мкг/кг, примерно 200 мкг/кг, примерно 250 мкг/кг, примерно 500 мкг/кг, примерно 1 мг/кг, примерно 2 мг/кг, примерно 3 мг/кг, примерно 4 мг/кг, примерно 5 мг/кг, примерно 6 мг/кг, примерно 7 мг/кг, примерно 8 мг/кг, примерно 9 мг/кг, примерно 10 мг/кг или примерно 11 мг/кг (массы млекопитающего, которому следует ввести данную дозу). Наиболее предпочтительно доза содержит примерно 20 мкг/кг, примерно 25 мкг/кг, примерно 50 мкг/кг, примерно 100 мкг/кг, примерно 200 мкг/кг, примерно 250 мкг/кг, 1 мг/кг или примерно 2 мг/кг.
Схемы дозировки могут зависеть от картины фармакокинетического затухания, которую желает достигнуть лечащий врач. Например, в некоторых воплощениях рассматривается дозировка один-четыре раза в неделю. Можно использовать даже менее частую дозировку. В некоторых воплощениях данную дозу вводят один раз в 2 недели, в 3 недели, в 4 недели, в 5 недель, в 6 недель, в 7 недель, в 8 недель, в 9 недель, в 10 недель, в 15 недель, в 20 недель, в 25 недель или дольше. В некоторых воплощениях данную дозу вводят один раз в месяц, в 2 месяца, в 3 месяца, в 4 месяца, в 5 месяцев, в 6 месяцев или дольше. Наиболее предпочтительно данную дозу вводят один раз в восемь недель. Прогресс этой терапии легко отслеживать традиционными методиками и анализами. Данная схема дозировки может варьировать с течением времени.
Для цели настоящего изобретения подходящая дозировка лекарственного средства будет зависеть от используемого антитела, типа и тяжести боли, подлежащей лечению, от того, вводится ли данный агент для превентивных или терапевтических целей, от предыдущей терапии, клинической истории и реакции пациента на данный агент и от решения лечащего врача. Как правило, лечащий врач будет вводить лекарственное средство, пока не достигается дозировка, которая дает желаемый результат. Дозировки можно определить эмпирически, например, индивидуумам дают возрастающие дозировки для оценки эффективности лекарственного средства, можно отслеживать показатель боли, такой как изменение баллов по цифровой рейтинговой шкале (NRS) боли.
Дозу и/или частоту можно изменять по ходу лечения. Эмпирические оценки, такие как период полувыведения антитела, обычно будут способствовать определению дозировки. Частоту введения можно определить и адаптировать по ходу терапии и обычно, но не необходимо, на основе излечения и/или подавления, и/или ослабления, и/или задержки развития боли. Некоторым индивидуумам может потребоваться более чем одна доза. Частоту введения можно определить и адаптировать по ходу терапии. Для повторных введений на протяжении нескольких суток или дольше, в зависимости от боли и ее тяжести, лечение поддерживают, пока не произойдет желаемое подавление симптомов, или пока не будут достигнуты терапевтические уровни, достаточные для уменьшения боли.
Введение лекарственного средства, содержащего данную жидкую композицию, может быть непрерывным или периодическим, в зависимости, например, от физиологического состояния реципиента, от того, является ли цель введения терапевтической или профилактической, и от других факторов, известных квалифицированным врачам. Введение лекарственного средства, содержащего данную жидкую композицию, может быть по существу непрерывным на протяжении заранее выбранного периода времени или может осуществляться серией доз, разделенных во времени, например, до, во время или после развития боли.
Предпочтительно введение дозы представляет собой парентеральное введение, предпочтительно выбранное из внутривенного, внутриартериального, внутрибрюшинного, внутриоболочечного, внутрижелудочкового, внутриуретрального, внутригрудинного, внутричерепного, внутримышечного, внутрикостного, внутрикожного и подкожного. Предпочтительно лекарственное средство находится в стандартной лекарственной форме стерильной жидкости для парентерального введения.
Эффективность лечения можно оценивать мониторингом облегчения боли. Облегчение боли можно характеризовать динамикой облегчения по времени. Соответственно, в некоторых воплощениях облегчение наблюдается в пределах примерно 24 часов после введения. В других воплощениях облегчение наблюдается в пределах примерно 36, 48, 60, 72 часов или 4 суток после введения. В некоторых воплощениях уменьшается частота и/или интенсивность боли, и/или увеличивается качество жизни страдающих от боли. В некоторых воплощениях облегчение боли после однократной дозы лекарственного средства обеспечивается на протяжении периода по меньшей мере примерно 7 суток, по меньшей мере примерно 14 суток, по меньшей мере примерно 21 суток, по меньшей мере примерно 28 суток, по меньшей мере примерно 35 суток, по меньшей мере примерно 42 суток, по меньшей мере примерно 49 суток, по меньшей мере примерно 56 суток, по меньшей мере примерно 63 суток, по меньшей мере примерно 70 суток, по меньшей мере примерно 77 суток, по меньшей мере примерно 84 суток, по меньшей мере примерно 180 суток или дольше.
КОМБИНАЦИИ
Жидкую композицию согласно любому аспекту или воплощению можно полезным образом объединять с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более чем двумя другими фармакологически активными соединениями, особенно в лечении боли у млекопитающего, и можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или более чем одним агентом, выбранным из следующих:
(1) опиоидный анальгетик, например морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин или пентазоцин;
(2) нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), например аспирин, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин или зомепирак, или их фармацевтически приемлемая соль;
(3) барбитуратное седативное средство, например амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, теамилал или тиопентал или их фармацевтически приемлемая соль;
(4) бензодиазепин, имеющий седативное действие, например хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам или их фармацевтически приемлемая соль;
(5) антагонист H1, имеющий седативное действие, например дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин, или их фармацевтически приемлемая соль;
(6) седативное средство, такое как глутетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон, или их фармацевтически приемлемая соль;
(7) релаксант скелетных мышц, например баклофен, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфренадин, или их фармацевтически приемлемая соль;
(8) антагонист рецептора N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA), например декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролохинолинхинон или цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота или их фармацевтически приемлемая соль;
(9) альфа-адренергический агент, например доксазозин, тамсулозин, клонидин или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;
(10) трициклический антидепрессант, например дезипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;
(11) противосудорожное средство, например карбамазепин или вальпроат;
(12) антагонист тахикинина (NK), конкретно антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например, (αR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11 -тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[1,4]диазоцино[2,1 -g][1,7]нафтиридин-6,13-дион (ТАК-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (МК-869), ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенил-пиперидин (2S,3S);
(13) мускариновый антагонист, например оксибутин, толтеродин, пропиверин, тропсия хлорид или дарифенацин;
(14) ингибитор циклооксигеназы-2 (СОХ-2), например целекоксиб, рофекоксиб или валдекоксиб;
(15) неселективный ингибитор СОХ (предпочтительно с GI защитой), например нитрофлурбипрофен (НСТ-1026);
(16) анальгетик, являющийся производным анилина, конкретно парацетамол;
(17) нейролептик, такой какдроперидол;
(18) агонист (например, резинфератонин) или антагонист (например, капсазепин) ванилоидного рецептора;
(19) бета-адренергический агент, такой как пропранолол;
(20) местный анестетик, такой как мексилетин;
(21) кортикостероид, такой как дексаметазон;
(22) агонист или антагонист рецептора серотонина;
(23) холинергический (никотиновый) анальгетик;
(24) Tramadol™,
(25) ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (PDEV), такой как силденафил, варденафил или таладафил;
(26) лиганд альфа-2-дельта, такой как габапентин или прегабалин; и
(27) каннабиноид.
Описание графических материалов
Фиг.1. Обобщение данных по % агрегации (определенному посредством гель-фильтрации, SEC) в препарате 50 мг/мл антитела против NGF: скрининг агентов, регулирующих тоничность, при 40°С.
Фиг.2. Обобщение данных по % фрагментов (определенному посредством восстанавливающего капиллярного гель-электрофореза, CGE) в препарате 50 мг/мл антитела против NGF: скрининг агентов, регулирующих тоничность, при 40°С.
Фиг.3. Обобщение данных по % агрегации (определенному посредством SEC) в препарате 22 мг/мл антитела против NGF, подвергнутого 15 циклам замораживания-оттаивания.
Фиг.4. Данные по % агрегации (определенному посредством SEC) при 5°С для исследования долговременной стабильности препарата антитела E3 против NGF в концентрации 2,5; 5; 10; 20 и 50 мг/мл, содержащего трегалозу, EDTA, полисорбат 20 в гистидиновом буфере при рН 6,0.
Фиг.5. Данные по % фрагментации (определенному посредством восстанавливающего CGE) при 5°С для исследования долговременной стабильности препарата антитела E3 против NGF в концентрации 2,5; 5; 10; 20 и 50 мг/мл, содержащего трегалозу, EDTA, полисорбат 20 в гистидиновом буфере при рН 6,0.
Фиг.6. Данные по % окисления при 5°С для исследования долговременной стабильности препарата антитела E3 против NGF в концентрации 2,5; 5; 10; 20 и 50 мг/мл, содержащего трегалозу, EDTA, полисорбат 20 в гистидиновом буфере при рН 6,0. Определения
Подразумевается, что термины «препарат» или «композиция» по отношению к антителу в том виде, как они здесь использованы, описывают антитело в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, содержащим по меньшей мере один агент, регулирующий тоничность, по меньшей мере один буфер, по меньшей мере один хелатообразующий агент, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, где рН является таким, как определено.
Термин «фармацевтическая композиция» относится к препаратам, которые находятся в такой форме, чтобы обеспечивать эффективную биологическую активность активных ингредиентов.
«Фармацевтически приемлемые эксципиенты» (наполнители, добавки) представляют собой эксципиенты, которые можно безопасно вводить субъекту для обеспечения эффективной дозы используемого активного ингредиента. Термин «эксципиент» или «носитель» в том виде, как он здесь использован, относится к инертному веществу, которое обычно используют в качестве разбавителя, наполнителя, консерванта, связующего вещества или стабилизирующего агента для лекарственных средств. Термин «разбавитель», в том виде, как он здесь использован, относится к фармацевтически приемлемому (безопасному и нетоксичному для введения человеку) растворителю и является полезным для изготовления описанных здесь жидких препаратов. Типичные разбавители включают стерильную воду и бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), но не ограничены ими.
Термин «антитело» в том виде, как он здесь использован, относится к интактному антителу или антигенсвязывающей части, которая конкурирует с интактным антителом за специфичное связывание. См., в общем, Fundamental Immunology, Ch. 7 (Paul, W., ed, 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989). Антигенсвязывающие части могут быть продуцированы методиками генной инженерии или ферментативным или химическим расщеплением интактных антител. В некоторых воплощениях антигенсвязывающие части включают Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv, dAb (однодоменное антитело) и фрагменты гипервариабельных областей (CDR), одноцепочечные антитела (scFv), химерные антитела, диатела и полипептиды, которые содержат по меньшей мере часть антитела, которая является достаточной для обеспечения специфичного связывания антигена с данным полипептидом. От N-конца к С-концу вариабельные домены как зрелых легких, так и тяжелых цепей содержат области FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4. Приписывание аминокислот к каждому домену согласуется с определениями Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 и 1991)), Chothia & Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), или Chothia et al., Nature 342:878-883 (1989). Термин «полипептид» в том виде, как он здесь использован, охватывает нативные или искусственные белки, белковые фрагменты и полипептидные аналоги последовательности белка. Полипептид может быть мономерным или полимерным.
Термин «фрагмент Fd», в том виде, как он здесь использован, означает фрагмент антитела, который состоит из доменов VH и СН1; фрагмент Fv состоит из доменов V1 и VH одной ветви антитела; и фрагмент dAb (Ward et al., Nature 341:544-546 (1989)) состоит из домена VH.
Термин «или его антигенсвязывающая часть» при использовании с термином «антитело» относится к полипептиду, который имеет аминоконцевую и/или карбоксиконцевую делецию, но где остальная аминокислотная последовательность является идентичной соответствующим положениям в последовательности, встречающейся в природе. В некоторых воплощениях фрагменты имеют длину по меньшей мере 5, 6, 8 или 10 аминокислот. В других воплощениях данные фрагменты имеют длину по меньшей мере 14, по меньшей мере 20, по меньшей мере 50 или по меньшей мере 70, 80, 90, 100, 150 или 200 аминокислот.
Термин «моноклональное антитело» в том виде, как он здесь использован, относится к гомогенной популяции антител, где данное моноклональное антитело состоит из аминокислот (встречающихся в природе или не встречающихся в природе), которые участвуют в селективном связывании антигена. Популяция моноклональных антител является высокоспецифичной, будучи направленной против одного антигенного сайта. Термин «моноклональное антитело» охватывает не только интактные моноклональные антитела и полноразмерные моноклональные антитела, но также их фрагменты (такие как Fab, Fab', F(ab')2, Fv) одноцепочечные (ScFv), их мутанты, слитые белки, содержащие часть антитела, и любую другую модифицированную конфигурацию молекулы иммуноглобулина, которая содержит сайт распознавания антигена требующейся специфичности и имеет способность связываться с антигеном. Подразумевается, что он не ограничен в отношении источника данного антитела или способа, которым его получают (например, посредством гибридомы, селекции фага, рекомбинантной экспрессии, трансгенных животных и так далее).
Одноцепочечное антитело (scFc) представляет собой антитело, в котором области VL и VH спарены с образованием одновалентной молекулы через синтетический линкер, который обеспечивает то, что они созданы в виде одной белковой цепи (Bird et al Science, 242:423-426 (1988) и Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:5879-5883 (1988)).
Диатела представляют собой двухвалентные биспецифичные антитела, в которых домены VH и VL экспрессируются на одной полипептидной цепи, но с использованием линкера, который является слишком коротким для того, чтобы обеспечить спаривание между двумя доменами на той же самой цепи, вынуждая тем самым домены спариваться с комплементарными доменами другой цепи и образовывать два антигенсвязывающих сайта.
Термин «химерные антитела» относится к тем антителам, где одна часть каждой из аминокислотных последовательностей тяжелой и легкой цепей является гомологичной соответствующим последовательностям в антителах, происходящих из конкретного вида или принадлежащих конкретному классу, тогда как остальные отрезки данных цепей являются гомологичными соответствующим последовательностям в другом. Типично в этих химерных антителах вариабельная область как легких, так и тяжелых цепей имитирует вариабельные области антител, происходящих из одного вида млекопитающих, тогда как константные области являются гомологичными последовательностям в антителах, происходящих из другого вида. Одним очевидным преимуществом таких химерных форм является то, что, например, вариабельные области могут с удобством быть получены из известных в настоящее время источников с использованием легкодоступных гибридом или В-клеток из организмов-хозяев, не являющихся человеческими, в комбинации с константными областями, полученными, например, из препаратов человеческих клеток. В то время как вариабельная область имеет преимущество легкости получения, и источник не влияет на специфичность, константная область, являющаяся человеческой, с меньшей вероятностью вызовет иммунный ответ у субъекта-человека при инъекции данных антител, чем вызвала бы константная область из источника, не являющегося человеческим. Однако данное определение не ограничивается этим конкретным примером.
Термин «вариабельная область» антитела относится к вариабельной области легкой цепи антитела или вариабельной области тяжелой цепи антитела либо одной, либо в комбинации. Каждая из данных вариабельных областей тяжелой и легкой цепи состоит из четырех каркасных областей (FR), связанных тремя областями, определяющими комплементарность (CDR), также известными как гипервариабельные области. CDR в каждой цепи удерживаются вместе в непосредственной близости друг от друга посредством FR и, вместе с CDR из другой цепи, содействуют образованию антигенсвязывающего сайта антител. Имеется по меньшей мере две методики определения CDR: (1) подход, основанный на межвидовой вариабельности последовательностей (т.е. Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)); и (2) подход, основанный на кристаллографических исследованиях комплексов антиген-антитело (Chothia et al. (1989) Nature 342:877; Al-lazikani et al (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948)). Термин «CDR» в том виде, как он здесь использован, может относиться к CDR, определенным любым из двух подходов, либо комбинацией обоих подходов.
Термин «константная область» антитела относится к константной области легкой цепи антитела или константной области тяжелой цепи антитела либо одной, либо в комбинации.
Термины «E3», «3Е» и «антитело E3» в том виде, как они здесь использованы, используются взаимозаменяемо и относятся к антителу, содержащему аминокислотную последовательность вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи, показанные в SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:2 (Фиг.1A и 1В в WO2004/058184), соответственно. Получение и характеризация E3 описаны в Примерах в WO2004/058184, полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки. В некоторых воплощениях термин «E3» относится к иммуноглобулину, кодируемому (а) полинуклеотидом, кодирующим легкую цепь E3, с номером депонирования АТСС No. РТА-4893 или АТСС No. РТА-4894, и (б) полинуклеотидом, кодирующим тяжелую цепь E3, с номером депонирования АТСС No. PTA-4895.
Термины «выделенное антитело» или «очищенное антитело» в том виде, как они здесь использованы, относятся к антителу, которое, в силу его происхождения или источника получения, имеет от одного до четырех из следующих признаков: (1) не ассоциировано с компонентами, ассоциированными с ним в природе, которые сопровождают его в его нативном состоянии, (2) не содержит других белков из того же самого вида, (3) экспрессируется клеткой из другого вида или (4) не встречается в природе.
Антитело является «по существу чистым», «по существу гомогенным» или «по существу очищенным», когда по меньшей мере примерно от 60 до 75% образца демонстрирует один вид антитела. По существу чистое антитело типично может содержать примерно 50%, 60%, 70%, 80% или 90% масс./масс. антитела в образце, более обычно примерно 95% и предпочтительно будет более чем на 99% чистым. Чистоту и гомогенность антитела можно тестировать целым рядом способов, хорошо известных в данной области, таких как электрофорез в полиакриламидном геле или высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).
Подразумевается, что термин «человеческое антитело» в том виде, как он здесь использован, включает антитела, имеющие вариабельные и константные области, происходящие из последовательностей человеческого иммуноглобулина зародышевой линии. Это определение человеческого антитела включает антитела, содержащие по меньшей мере один полипептид человеческой тяжелой цепи или по меньшей мере один полипептид человеческой легкой цепи. Человеческие антитела по данному изобретению могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями человеческого иммуноглобулина зародышевой линии (например, мутации, введенные случайным или сайт-специфичным мутагенезом in vitro), например, в CDR и, в частности, в CDR3. Однако подразумевается, что термин «человеческое антитело» в том виде, как он здесь использован, не включает антитела, в которых последовательности CDR, происходящие из зародышевой линии другого вида млекопитающего, такого как мышь, были перенесены на последовательности человеческой каркасной области.
Термин «гуманизированное» антитело в том виде, как он здесь использован, относится к формам антител, не являющимся человеческими (например, мышиным), которые являются химерными иммуноглобулинами, цепями иммуноглобулинов или их фрагментами (такими как Fv, Fab, Fab', F(ab')2 или другие антигенсвязывающие подпоследовательности антител), которые содержат минимальную последовательность, происходящую из иммуноглобулина, не являющегося человеческим. Предпочтительно гуманизированные антитела представляют собой человеческие иммуноглобулины (реципиентное антитело), в которых остатки из гипервариабельной области (CDR) данного реципиента заменены остатками из CDR вида, не являющегося человеческим (донорное антитело), такого как мышь, крыса или кролик, имеющими желательную специфичность, аффинность и активность. В некоторых случаях остатки каркасной области (FR) Fv данного человеческого иммуноглобулина заменены соответствующими остатками, не являющимися человеческими. Кроме того, данное гуманизированное антитело может содержать остатки, которые не обнаруживаются ни в реципиентном антителе, ни в импортированных CDR или каркасных последовательностях, но включены для дополнительного улучшения и оптимизации эффективности антитела. В общем, данное гуманизированное антитело будет содержать по существу все из по меньшей мере одного и типично двух вариабельных доменов, в которых все или по существу все из областей CDR соответствуют областям CDR иммуноглобулина, не являющегося человеческим, и все или по существу все области FR представляют собой области FR консенсусной последовательности человеческого иммуноглобулина. Данное гуманизированное антитело оптимально также будет содержать по меньшей мере часть константной области или домена (Fc) иммуноглобулина, типично часть константной области или домена человеческого иммуноглобулина. Предпочтительными являются антитела, имеющие области Fc, модифицированные, как описано в WO 99/58572. Другие формы гуманизированных антител имеют одну или более чем одну CDR (CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2 или CDR H3), которые изменены по отношению к исходному антителу, которые также называют как одна или более чем одна CDR, «происходящая из» одной или более чем одной CDR из исходного антитела.
Существует четыре основные стадии для гуманизации моноклонального антитела. Они представляют собой: (1) определение нуклеотидной и вычисленной аминокислотной последовательности вариабельных доменов легкой и тяжелой цепи исходного антитела; (2) конструирование гуманизированного антитела, то есть решение того, какую каркасную область антитела использовать во время процесса гуманизации; (3) реальные методологии/методики проведения гуманизации и (4) трансфекция и экспрессия гуманизированного антитела. См., например, патенты США №4816567; 5807715; 5866692; 6331415; 5530101; 5693761; 5693762; 5585089 и 6180370.
Был описан целый ряд молекул «гуманизированного» антитела, содержащих антигенсвязывающий сайт, происходящий из иммуноглобулина, не являющегося человеческим, включая химерные, антитела, имеющие V-области грызунов или модифицированные V-области грызунов и ассоциированные с ними гипервариабельные области (CDR), слитые с человеческими константными доменами. См., например, Winter et al. Nature 349:293-299 (1991), Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 86:4220-4224 (1989), Shaw et al. J Immunol. 138:4534-4538 (1987) и Brown et al. Cancer Res. 47:3577-3583 (1987). В других ссылках описаны CDR грызунов, перенесенные на человеческую поддерживающую каркасную область (FR) до слияния с подходящим константным доменом человеческого антитела. См., например, Riechmann et al. Nature 332:323-327 (1988), Verhoeyen et al. Science 239:1534-1536 (1988) и Jones et al. Nature 321:522-525 (1986). В другой ссылке описаны CDR грызунов, поддерживаемые рекомбинантно замаскированными каркасными областями грызунов. См., например, публикацию европейского патента №0519596.
Эти «гуманизированные» молекулы сконструированы для минимизации нежелательного иммунологического ответа в отношении молекул антител грызунов против человека, ограничивающего продолжительность и эффективность терапевтических применений этих группировок у реципиентов-людей. Например, константная область данного антитела может быть сконструирована так, что она является иммунологически инертной (например, не инициирует лизис комплемента). См., например, публикацию РСТ-заявки № WO99/58572; заявку на патент Великобритании №9809951.8. Другие способы гуманизации антител, которые также могут быть использованы, раскрыты Daugherty et al., Nucl. Acids Res. 19:2471-2476 (1991); в патентах США №6180377; 6054297; 5997867; 5866692; 6210671 и 6350861; и в публикации РСТ-заявки № WO 01/27160.
Подразумевается, что термин «рекомбинантное антитело» в том виде, как он здесь использован, включает все антитела, которые получают, экспрессируют, создают или выделяют рекомбинантными способами, например, антитела, экспрессируемые с использованием рекомбинантного экспрессионного вектора, трансфицированного в клетку-хозяина, антитела, выделенные из рекомбинантной комбинаторной библиотеки человеческих антител, антитела, выделенные из животного (например, мыши), которые являются трансгенными в отношении генов человеческого иммуноглобулина, или обработанные антитела, такие как рекомбинантные человеческие антитела, которые могут быть подвергнуты мутагенезу in vitro.
Термины «способно к специфичному связыванию», «специфично связывается» или «предпочтительно связывается» в том виде, как они здесь использованы, относятся к случаю, когда антитело связывается с антигеном с константой диссоциации, которая ≤1 мкМ, предпочтительно ≤1 нМ и наиболее предпочтительно ≤10 пМ. Эпитоп, который «специфично связывается» или «предпочтительно связывается» (используют здесь взаимозаменяемо) с антителом или полипептидом, представляет собой термин, хорошо понятный в данной области, и способы определения такого специфичного или предпочтительного связывания также хорошо известны в данной области. Говорят, что молекула демонстрирует «специфичное связывание» или «предпочтительное связывание», если она реагирует или ассоциирует с конкретной клеткой или веществом чаще, быстрее, с большей продолжительностью и/или с большей аффинностью, чем она реагирует или ассоциирует с альтернативными клетками или веществами. Антитело «специфично связывается» или «предпочтительно связывается» с мишенью, если оно связывается с большей аффинностью, авидностью, легче и/или с большей продолжительностью, чем оно связывается с другими веществами. Например, антитело, которое специфично или предпочтительно связывается с эпитопом NGF, представляет собой антитело, которое связывается с этим эпитопом с большей аффинностью, авидностью, легче и/или с большей продолжительностью, чем оно связывается с другими эпитопами NGF или эпитопами, не являющимися эпитопами NGF. При прочтении этого определения также понятно, что, например, антитело (или группировка, или эпитоп), которое специфично или предпочтительно связывается с первой мишенью, может или не может специфично или предпочтительно связываться со второй мишенью. «Специфичное связывание» или «предпочтительное связывание», как таковое, не обязательно требует (хотя оно может включать) исключительного связывания.
Термин «иммуноспецифичное» связывание антител в том виде, как он здесь использован, относится к антигенспецифичному связывающему взаимодействию, которое происходит между сайтом антитела, объединяющимся с антигеном, и специфичным антигеном, распознаваемым этим антителом (то есть данное антитело реагирует с данным белком в твердофазном иммуноферментном анализе (ELISA) или другом иммуноанализе и не реагирует обнаружимым образом с неродственными белками).
Термин «конкурировать» в том виде, как он здесь использован в отношении антитела, означает то, что первое антитело или его антигенсвязывающая часть связывается с эпитопом способом, по существу аналогичным связыванию второго антитела или его антигенсвязывающей части, так что результат связывания первого антитела с его когнатным эпитопом обнаружимо снижается в присутствии второго антитела по сравнению со связыванием первого антитела в отсутствие второго антитела. Может, но не обязательно, иметь место альтернативный случай, когда связывание второго антитела с его эпитопом также обнаружимо снижается в присутствии первого антитела. То есть, первое антитело может ингибировать связывание второго антитела с его эпитопом в отсутствие того, что второе антитело ингибирует связывание первого антитела с его соответствующим эпитопом. Однако, когда каждое антитело обнаружимо ингибирует связывание другого антитела с его когнатным эпитопом или лигандом, в той же самой, большей или меньшей степени, говорят, что данные антитела «перекрестно конкурируют» друг с другом за связывание с их соответствующим(и) эпитопом(ами). Как конкурирующие, так и перекрестно конкурирующие антитела охватываются настоящим изобретением. Независимо от механизма, посредством которого происходит такая конкуренция или перекрестная конкуренция (например, стерическое препятствие, конформационное изменение или связывание с общим эпитопом или его частью), квалифицированный специалист может понять, основываясь на предложенных здесь идеях, что такие конкурирующие и/или перекрестно конкурирующие антитела охватываются и могут быть полезными для раскрытых здесь способов.
Термин «фактор роста нервной ткани» и «NGF» в том виде, как он здесь использован, относится к фактору роста нервов и его вариантам, которые сохраняют по меньшей мере часть биологической активности NGF. Термин NGF в том виде, как он здесь использован, включает нативные последовательности NGF всех видов млекопитающих, включая человеческие, собачьи, кошачьи, лошадиные или коровьи.
Термин «рецептор NGF» относится к полипептиду, который связывается с NGF или активируется им. Рецепторы NGF включают рецептор TrkA и рецептор р75 любого вида млекопитающих, включая, но не ограничиваясь, рецепторы человека, собаки, кошки, лошади, приматов или коров.
Термин «антитело против NGF» (взаимозаменяемо называемое «антагонистическое антитело против NGF») в том виде, как он здесь использован, относится к антителу, которое способно связываться с NGF и ингибировать, блокировать, оказывать антагонистический эффект, подавлять или снижать биологическую активность NGF и/или расположенный(ые) по ходу транскрипции путь(и), опосредованный(е) передачей сигнала NGF. В некоторых воплощениях термин «антагонистическое антитело против NGF» охватывает все ранее идентифицированные термины, заголовки, функциональные состояния и характеристики, посредством которых сам NGF, биологическая активность NGF (включая его способность опосредовать любой аспект послеоперационной боли, но не ограничиваясь этим) или последствия данной биологической активности по существу исчезают, уменьшаются или нейтрализуются в какой-либо значимой степени. В некоторых воплощениях антагонистическое антитело против NGF связывается с NGF и предотвращает димеризацию NGF и/или связывание с рецептором NGF (таким как р75 и/или trkA). В других воплощениях антитело против NGF связывается с NGF и предотвращает димеризацию рецептора trkA и/или автофосфорилирование trkA. Здесь предложены примеры антагонистических антител против NGF.
Термин «идентичность» относится к проценту «идентичности» двух аминокислотных последовательностей или двух последовательностей нуклеиновых кислот. Процент идентичности обычно определяют выравниванием последовательностей в целях оптимального сравнения (например, в первую последовательность можно ввести пробелы для наилучшего выравнивания со второй последовательностью) и сравнением аминокислотных остатков или нуклеотидов в соответствующих положениях. «Наилучшим выравниванием» является выравнивание двух последовательностей, которое приводит к наивысшему проценту идентичности. Процент идентичности определяют сравнением числа идентичных аминокислотных остатков или нуклеотидов в данных последовательностях (т.е., % идентичности = число идентичных положений/общее число положений × 100).
Определение процента идентичности между двумя последовательностями можно осуществить с использованием математического алгоритма, известного специалистам в данной области. Примером математического алгоритма для сравнения двух последовательностей является алгоритм Karlin and Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268, модифицированный как показано в Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877. Программы NBLAST и XBLAST Altschul et al (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 включали такой алгоритм. Поиски нуклеотидов в BLAST можно провести с использованием программы NBLAST, показатель = 100, длина слова = 12, для получения нуклеотидных последовательностей, гомологичных молекулам нуклеиновых кислот по изобретению. Поиски белков в BLAST можно провести с использованием программы XBLAST, показатель = 100, длина слова = 3, для получения аминокислотных последовательностей, гомологичных молекулам белков по изобретению. Для получения с целью сравнения выравниваний с пробелами можно использовать Gapped BLAST, как описано у Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. В качестве альтернативы, можно использовать PSI-Blast для проведения итеративного поиска, который детектирует отдаленные взаимосвязи между молекулами (Id.). При использовании BLAST, программ Gapped BLAST и PSI-Blast можно использовать параметры по умолчанию соответствующих программ (например, XBLAST и NBLAST). См. http://www.ncbi.nlm.nih.gov. Другим примером математического алгоритма, используемого для сравнения последовательностей, является алгоритм Myers and Miller, CABIOS (1989). В программу ALIGN (верисия 2.0), которая является частью программного пакета по выравниванию последовательностей GCG, включен такой алгоритм. Другие алгоритмы для анализа последовательностей, известные в данной области, включают ADVANCE и ADAM, как описано у Torellis and Robotti (1994) Comput. Appl. Biosci., 10:3-5; и FASTA, описанный у Pearson and Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:2444-8. В пределах FASTA, ktup представляет собой контрольную опцию, которая устанавливает чувствительность и скорость поиска.
Фраза «терапевтически эффективное количество» относится к эффективному количеству при дозировках и в течение периодов времени, необходимых для достижения желательного терапевтического результата, который, в контексте антител против NGF, включает лечение или профилактическое предупреждение целевого патологического состояния, например воспаления или боли. Следует отметить, что значения дозировки могут варьировать в зависимости от тяжести состояния, которое необходимо облегчить. Дополнительно следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные схемы дозировок должны быть адаптированы во времени согласно индивидуальной потребности и профессиональному решению лица, занимающегося введением или наблюдающего за введением данных композиций, и что изложенные здесь интервалы дозировок являются лишь примерными и не предназначены для того, чтобы ограничивать объем или применение на практике заявленной композиции. Подобным образом, терапевтически эффективное количество антитела или части антитела может варьировать согласно таким факторам, как состояние заболевания, возраст, пол и масса индивидуума, способность данного антитела или части антитела вызывать у индивидуума желаемый ответ, а также желательный путь введения препарата антитела. Терапевтически эффективное количество также представляет собой количество, в котором терапевтически полезные эффекты превосходят любые токсические или вредные эффекты данного антитела или части антитела.
Термин «лечение» в том виде, как он здесь использован, относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам, где задачей является предупреждение или замедление (уменьшение) целевого патологического состояния, например боли. Нуждающиеся в лечении включают тех, у кого уже есть данное состояние, а также тех, кто имеет предрасположенность к развитию данного состояния, или тех, у кого данное состояние следует предупреждать. Термин «лечение» в том виде, как он здесь использован, представляет собой подход для получения полезных или желаемых клинических результатов, включающих один или более чем один из следующих: уменьшение тяжести, облегчение одного или более чем одного симптома, связанного с болью, включая любой аспект боли (такой как сокращение продолжительности боли, уменьшение болевой чувствительности или болевого ощущения), но не ограничивающихся ими.
«Эффективным количеством» лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции является количество, достаточное для осуществления полезных или желаемых результатов, включая клинические результаты, такие как облегчение или уменьшение целевого патологического состояния, например болевого ощущения. Эффективное количество можно вводить одним или более чем одним введением. Для целей данного изобретения эффективное количество лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для лечения, ослабления, уменьшения интенсивности целевого патологического состояния, например воспаления или боли. В некоторых воплощениях данное «эффективное количество» может уменьшать боль, возникающую в состоянии покоя (боль в покое), или механически индуцированную боль (включая боль в результате движения) или оба вида боли, и его можно вводить до, во время или после болевого стимула. Как понятно в клиническом контексте, эффективное количество лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции может или не может достигаться в сочетании с другим лекарственным средством, соединением или фармацевтической композицией. Таким образом, «эффективное количество» можно рассматривать в контексте введения одного или более чем одного терапевтического агента, и единичный агент можно рассматривать как даваемый в эффективном количестве, если в сочетании с одним или более чем одним другим агентом может быть достигнут или достигается желаемый результат.
Термин «боль» в том виде, как он здесь использован, относится к боли любой этиологии, включая острую и хроническую боль, и любую боль с воспалительным компонентом. Термин «боль» в том виде, как он здесь использован, включает ноцицепцию и ощущение боли, и боль можно оценивать объективно и субъективно с использованием шкалы боли и других способов, хорошо известных в данной области. Боль может быть первичной или вторичной болью, как хорошо известно в данной области.
Термин «субъект» в том виде, как он здесь использован для целей лечения, включает любого субъекта и предпочтительно субъекта, который нуждается в лечении целевого патологического состояния, например воспаления или боли. Для целей предупреждения субъектом является любой субъект и предпочтительно субъект, который подвержен риску или предрасположен к развитию целевого патологического состояния, например воспаления или боли. Подразумевается, что термин «субъект» включает живых организмов, например прокариот и эукариот. Примеры субъектов включают млекопитающих, например людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных животных, не являющихся человеком. В конкретных воплощениях данного изобретения субъектом является человек.
При использовании элементов по настоящему изобретению или по его предпочтительному(ым) воплощению(ям) в единственном числе, а также термина «указанный», подразумевается то, что имеется один или более чем один элемент. Подразумевается, что термины «содержащий», «содержат», «содержит», «включающий» и «имеющий» имеют охватывающий характер и означают то, что могут быть дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов.
Термины «полинуклеотид» или «нуклеиновая кислота» в том виде, как они здесь использованы, используются взаимозаменяемо и означают полимерную форму нуклеотидов, либо рибонуклеотидов, либо дезоксирибонуклеотидов, либо модифицированную форму любого из двух типов нуклеотидов и могут быть одно- или двухцепочечными формами. Последовательность «полинуклеотида» или «нуклеиновой кислоты» охватывает комплементарную ей последовательность, если не определено иное. Термин «выделенный полинуклеотид» или «выделенная нуклеиновая кислота» в том виде, как он здесь использован, означает полинуклеотид геномной, кДНК или синтетического происхождения или какую-либо их комбинацию, причем данный выделенный полинуклеотид, в силу его происхождения или источника получения, имеет от одного до трех из следующих признаков: (1) не ассоциирован со всем или с частью полинуклеотида, с которым данный «выделенный полинуклеотид» обнаруживается в природе, (2) функциональным образом связан с полинуклеотидом, с которым он не связан в природе, или (3) не встречается в природе как часть большей последовательности.
Термин «хелатообразующий агент» в том виде, как он здесь использован, представляет собой эксципиент, который образует по меньшей мере одну связь (например, ковалентную, ионную или другую) с ионом металла. Хелатообразующий агент типично представляет собой мультидентатный лиганд, который можно использовать в жидких композициях в качестве стабилизатора для образования комплекса с соединением, что в противном случае могло бы стимулировать нестабильность.
Термин «буфер» в том виде, как он здесь использован, относится к добавляемой композиции, которая дает возможность жидкому препарату антитела проявлять устойчивость изменениям рН, обычно посредством действия компонентов его кислотно-основного конъюгата. Когда делается ссылка на концентрацию буфера, подразумевается то, что указанная концентрация представляет собой молярную концентрацию свободной кислотной или свободной основной формы данного буфера.
Термины «агент, регулирующий тоничность» или «агент, контролирующий тоничность» в том виде, как они здесь использованы, относятся к эксципиенту, который может подводить осмотическое давление жидкого препарата антитела. В определенных воплощениях агент, регулирующий тоничность, может подводить осмотическое давление жидкого препарата антитела до изотоничного так, что данный препарат антитела является физиологически совместимым с клетками ткани организма субъекта. В еще одном воплощении «агент, регулирующий тоничность» может способствовать улучшению стабильности описанных здесь антител. «Изотоничный» препарат представляет собой препарат, который имеет по существу то же самое осмотическое давление, что и человеческая кровь. Изотоничные препараты обычно имеют осмотическое давление от примерно 250 до 350 мОсм. Термин «гипотонический» описывает препарат с осмотическим давлением, меньшим, чем осмотическое давление человеческой крови. Соответственно, термин «гипертонический» используется для описания препарата с осмотическим давлением, превышающим осмотическое давление человеческой крови. Изотоничность можно измерять с использованием, например, парового или криоскопического осмометра. Агент, регулирующий тоничность, может находиться в энантиомерной (например, L- или D-энантиомер) или рацемической форме; в форме изомеров, таких как альфа или бета, включая альфа, альфа; или бета, бета; или альфа, бета; или бета, альфа; в форме свободной кислоты или свободного основания; в гидратированной форме (например, моногидрат) или в безводной форме.
Термин «полиол» в том виде, как он здесь использован, относится к эксципиенту с множеством гидроксильных групп и включает сахара (восстанавливающие и невосстанавливающие сахара), сахарные спирты и сахарные кислоты.
Термин «поверхностно-активное вещество» в том виде, как он здесь использован, относится к эксципиенту, который может изменять поверхностное натяжение жидкого препарата антитела. В определенных воплощениях данное поверхностно-активное вещество снижает поверхностное натяжение жидкого препарата антитела. В других воплощениях «поверхностно-активное вещество» может способствовать улучшению стабильности любого антитела в данном препарате. Поверхностно-активное вещество может уменьшать агрегацию приготовленного препарата антитела, и/или минимизировать образование частиц в данном препарате, и/или уменьшать адсорбцию. Поверхностно-активное вещество также может улучшать стабильность антитела во время и после цикла замораживания/оттаивания.
Термин «сахарид» в том виде, как он здесь использован, относится к классу молекул, которые являются производными многоатомных спиртов. Сахариды обычно называют углеводами, и они могут содержать разные количества сахарных (сахаридных) единиц, например, моносахариды, дисахариды и полисахариды.
Термин «восстанавливающий сахар» в том виде, как он здесь использован, представляет собой сахар, который содержит полуацетальную группу, которая может восстанавливать ионы металлов или ковалентно реагировать с лизином и другими аминогруппами в белках, и «невосстанавливающий сахар» представляет собой сахар, который не имеет этих свойств восстанавливающего сахара.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» в том виде, как он здесь использован, включает любое вещество, которое при объединении с активным ингредиентом позволяет данному ингредиенту сохранять биологическую активность и которое является нереактивным в отношении иммунной системы субъекта. Примеры включают любые из стандартных фармацевтических носителей, таких как забуференный фосфатом физиологический раствор, вода, эмульсии, такие как эмульсии типа «масло в воде», и разные типы увлажнителей, но не ограничиваются ими. Предпочтительными разбавителями для аэрозольного или парентерального введения являются забуференный фосфатом физиологический раствор или обычный (0,9%-ный) физиологический раствор. Композиции, содержащие такие носители, готовят в виде препаратов хорошо известными традиционными способами (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990; и Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing, 2000).
Подразумевается, что термин «Koff» в том виде, как он здесь использован, относится к константе скорости диссоциации для диссоциации антитела из комплекса антитело/антиген.
Подразумевается, что термин "Kd" в том виде, как он здесь использован, относится к константе диссоциации взаимодействия антитело-антиген. Одним способом определения Kd или аффинности связывания антител с NGF является измерение аффинности связывания монофункциональных фрагментов Fab данного антитела. Для получения монофункциональных Fab-фрагментов антитело (например, IgG) можно расщепить папаином или рекомбинантно экспрессировать. Аффинность Fab-фрагмента антитела против NGF можно определить поверхностным плазменным резонансом (система поверхностного плазменного резонанса (ППР) BIAcore3000™, BIAcore, INC, Piscaway NJ). CM5 чипы могут быть активированы гидрохлоридом N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиинида (EDC) и N-гидроксисукцинимидом (NHS) согласно инструкциям поставщика. Человеческий NGF (или любой другой NGF) можно развести в 10 мМ ацетате натрия, рН 4,0 и инъецировать над активированным чипом в концентрации 0,005 мг/мл. С использованием варьирующего времени потока через индивидуальные каналы чипа можно добиться двух интервалов плотности антигена: 100-200 единиц реакции (RU) для подробных кинетических исследований и 500-600 RU для скрининга. Последовательные разведения (0,1-10х оценочной KD) образцов очищенного Fab инъецировали в течение 1 мин со скоростью 100 микролитров/мин и обеспечивали время диссоциации вплоть до 2 ч. Концентрации белков Fab определяют в анализах ELISA или SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия) с использованием Fab известной концентрации (определенной аминокислотным анализом) в качестве стандарта. Кинетические скорости ассоциации (kon) и скорости диссоциации (koff) получают одновременно аппроксимацией данных к модели связывания 1:1 Лэнгмюра (Karlsson, R. Roos, H. Fagerstam, L. Petersson, В. (1994). Methods Enzymology 6. 99-110) с использованием программы BIAevaluation. Значения равновесной константы диссоциации (KD) рассчитывают как koff/kon. Этот протокол подходит для применения при определении аффинности связывания антитела с любым NGF, включая человеческий NGF, NGF другого позвоночного (в некоторых воплощениях млекопитающего) (такой как мышиный NGF, крысиный NGF, NGF приматов), а также для применения с другими нейротрофинами, такими как родственные нейротрофины NT3, NT4/5 или BDNF (нейротрофический фактор головного мозга).
Антагонистические антитела против NGF для применения в данном изобретении можно идентифицировать или охарактеризовать с использованием способов, известных в данной области, посредством чего детектируется и/или измеряется уменьшение, улучшение или нейтрализация биологической активности NGF. Можно использовать способы, описанные в РСТ WO 04/065560. Для идентификации анти-NGF агентов можно использовать другой способ, например, анализ активации киназного рецептора (KIRA), описанный в патентах США №5766863 и 5891650.
Антагонистические антитела против NGF также можно идентифицировать инкубацией агента-кандидата, например, антитела или антитела против NGF, с NGF и мониторингом любой одной или более чем одной из следующих характеристик: (а) связывание с NGF и ингибирование биологической активности NGF или расположенных по ходу транскрипции путей, опосредованных сигнальной функцией NGF; (б) ингибирование, блокирование или снижение активации рецептора NGF (включая димеризацию и/или автофосфорилирование TrkA); (в) увеличение клиренса NGF; (г) лечение или предупреждение боли; (д) ингибирование (снижение) синтеза, продукции или высвобождения NGF. Способность антагонистического антитела против NGF блокировать или нейтрализовать биологическую активность NGF также можно проанализировать мониторингом способности агента-кандидата ингибировать NGF-опосредованное выживание в биопробе на выживание дорсальных корневых ганглиев эмбриональной крысы, как описано у Hongo et al., Hybridoma 19:215-227 (2000).
«Снижение уровня» боли означает любое из уменьшения тяжести (которое может включать уменьшение потребности и/или количества (например, воздействия) других лекарственных средств и/или терапий, обычно используемых для этого состояния, включая, например, опиаты), продолжительности и/или частоты (включая, например, задержку или увеличение времени до появления послеоперационной боли у индивидуума). Как понятно специалистам в данной области, индивидуумы могут варьировать в показателях их ответа на лечение, и как таковой, например, «способ снижения уровня боли при ревматоидном артрите или боли при остеоартрите у индивидуума» отражает введение антагонистического антитела против NGF на основе разумного ожидания того, что такое введение вероятно может вызвать такое снижение уровня у этого конкретного индивидуума.
«Уменьшение интенсивности» боли или одного или более чем одного симптома боли (такой как боль при ревматоидном артрите или боль при остеоартрите) означает уменьшение или улучшение одного или более чем одного симптома боли по сравнению с отсутствием введения антагонистического антитела против NGF. «Уменьшение интенсивности» также включает сокращение или уменьшение продолжительности симптома.
«Временное облегчение» боли или одного или более чем одного симптома боли (такой как боль при ревматоидном артрите или боль при остеоартрите) означает уменьшение степени одного или более чем одного нежелательного клинического проявления послеоперационной боли у индивидуума или в популяции индивидуумов, которым вводили антагонистическое антитело против NGF согласно данному изобретению.
Термин «задержка» развития боли в том виде, как он здесь использован, означает отсрочку, препятствование, замедление, задержку, стабилизацию и/или откладывание развития боли (такой как послеоперационная боль, боль при ревматоидном артрите или боль при остеоартрите). Эта задержка может иметь варьирующую по времени длительность, в зависимости от истории заболевания и/или индивидуумов, которых лечат. Как очевидно специалисту в данной области, достаточная или значительная задержка по существу может охватывать предупреждение, так как у индивидуума не развивается боль. Способ, который «задерживает» развитие симптома, представляет собой способ, который снижает вероятность развития симптома в данных временных рамках и/или снижает степень симптомов в данных временных рамках по сравнению со случаем, когда данный способ не используют. Такие сравнения обычно основаны на клинических исследованиях с использованием статистически значимого числа субъектов.
Считают, что термин «боль» означает неприятный сенсорный и эмоциональный опыт, связанный с реальным или потенциальным повреждением ткани или описанный в показателях такого повреждения. Боль может быть классифицирована на целый ряд разных областей в виду отличающейся патофизиологии; они включают ноцицептивную, воспалительную, невропатическую боль и так далее. Следует отметить, что некоторые типы боли имеют множественные этиологии и, таким образом, могут быть классифицированы в более чем одну область, например, боль в пояснице, боль при раковом заболевании имеют как ноцицептивный, так и невропатический компоненты.
Считают, что термин «хроническая боль» в том виде, как он здесь использован, означает боль, ассоциированную с хроническим расстройством, то есть травмой, злокачественным образованием, заболеванием, инфекцией или болью, которая сохраняется после устранения лежащего в ее основе расстройства или заживления травмы и которая часто является более интенсивной, чем предсказывал бы лежащий в ее основе процесс или расстройство. Хроническая боль также может быть «болью смешанной этиологии», например, включающей и ноцицептивную, и/или невропатическую боль, и/или воспалительную боль, и/или боль при раковом заболевании. Вследствие этого, хроническая боль часто является непредсказуемой в ответ на аналгезию. Считают, что термин «боль с двойным механизмом» означает боль, которая усиливается и поддерживается как периферической, так и центральной сенсибилизацией.
Считают, что термин «воспалительная боль» означает боль в ответ на повреждение ткани и возникающий в результате воспалительный процесс. Воспалительная боль может возникать в поврежденной ткани, которая подвергается реактивному воспалительному процессу, который также может поражать функцию нейронов. Воспалительная боль может включать связывание биохимических медиаторов (простагландин E2 (PGE2), брадикинин, цитокины и нейропептиды) с рецепторами на нейронах, передающих боль, и изменение их функции, увеличивая их возбудимость и тем самым усиливая ощущения боли. В термин «воспалительная боль» включены хроническая и острая боль.
Считают, что термин «боль смешанной этиологии» означает боль, которая содержит и воспалительный, и/или невропатический, и/или ноцицептивный компоненты. Считают, что термин «боль с двойным механизмом» означает боль, которая усиливается и поддерживается как периферической, так и центральной сенсибилизацией.
Считают, что термин «невропатическая боль» означает боль, вызванную повреждением или дисфункцией нейронов в периферической или центральной нервной системе.
Считают, что термины «острая боль» и «острая воспалительная боль» означают нормальный, предсказуемый, подходящий физиологический ответ на болевой химический, термический или механический стимул, или на болезненный процесс, который представляет опасность или вызывает повреждение ткани, что приводит к острому воспалению и острому воспалительному болевому ответу; такая острая боль часто включает ноцицептивный болевой компонент. В общем, интенсивность острой боли пропорциональна интенсивности стимула и сохраняется до тех пор, пока сохраняется стимул или пока не произойдет заживление поврежденной ткани. Острая воспалительная боль обычно связана с повреждением, инвазивными процедурами, травмой, инфекцией, иммунной реакцией, аллергией, гиперчувствительностью и заболеванием.
Считают, что термин «ноцицептивная боль» означает боль, которая передается ноцицепторами, вызванную болевыми стимулами, сигнализирующими о повреждении ткани или об угрожающем повреждении ткани. Ноцицептивная боль включает передачу болевых сигналов через афферентные нейроны к заднему рогу спинного мозга, нейроны второго порядка передают данные сигналы в вышерасположенные центры. Ноцицептивная боль обычно исчезает, как только прекращается состояние, которое ее спровоцировало, что также характерно для острой боли.
«Гипералгезия» представляет собой крайнюю чувствительность к боли, часто вызываемую повреждением ноцицепторов в мягких тканях организма. Ее можно испытывать в очаговой форме, которая обычно связана с повреждением, и подразделяется на два подтипа: (1) первичная гипералгезия, то есть болевая чувствительность, которая имеет место непосредственно в поврежденных тканях, (2) вторичная гипералгезия, то есть болевая чувствительность, которая имеет место в окружающих неповрежденных тканях. Ее также можно испытывать в более диффузной, охватывающей все тело форме. Гипералгезия может быть индуцирована острым или хроническим воспалительным состоянием. При развитии такой гипералгезии ключевым является действие фактора агрегации тромбоцитов (PAF), происходящее из-за такого воспалительного состояния или из-за аллергического ответа, и которое происходит через иммунные клетки, взаимодействующие с периферической нервной системой и высвобождающие цитокины и хемокины, которые приводят к боли. Воспалительные состояния могут индуцировать стимуляцию болевых волокон с картиной, согласующейся с формой усиления в спинном мозге, называемой долговременной потенциацией, такая амплификация в спинном мозге обеспечивает путь, вызывающий гипералгезию.
«Аллодиния» представляет собой боль, происходящую в результате стимула, который обычно не является болезненным, преувеличенный ответ на стимул, не являющийся болевым в иных условиях, и может быть либо статической, либо динамической аллодинией, то есть возникающей спонтанно без движения или с движением. Аллодиния также может выявляться в областях, отличных от стимулированной области; следовательно, она также может быть в форме дизэстезии. Она является обычной для воспалительных состояний, особенно для воспаления суставов.
Считают, что «соматическая боль» означает боль, возникающую в кожных или глубоких тканях; когда она возникает в скелетно-мышечных тканях, ее называют «глубокой соматической болью». Считают, что «висцеральная боль» означает боль, вызванную активацией болевых рецепторов, происходящую в результате инфильтрации, сжатия, удлинения или растяжения грудных, брюшных или тазовых внутренних органов.
Термин «боль» в том виде, как он здесь использован, относится к боли любой этиологии, включая острую и хроническую боль, и к любой боли с воспалительным компонентом. Примеры боли включают боль после хирургического вмешательства, послеоперационную боль (включая зубную боль), мигрень, головную боль и невралгию тройничного нерва, боль, связанную с ожогом, раной или камнями в почках, боль, связанную с травмой (включая травматическую рану головы), невропатическую боль, боль в спине, такую как хроническая боль в пояснице, боль, связанную со скелетно-мышечными расстройствами, такими как ревматоидный артрит, боль, связанную с остеоартритом, анкилозирующим спондилоартритом, серонегативными (неревматоидными) артропатиями, несуставным ревматизмом и околосуставными расстройствами, боль, связанную с раковым заболеванием (включая «прорывающуюся боль», боль, связанную с последней стадией рака, и боль вследствие метастазов в кости), периферическую невропатию и постгерпесную невралгию, боль, связанную с интерстициальным циститом, и/или синдром раздраженного мочевого пузыря, и/или синдром боли в мочевом пузыре, боль, связанную с хроническим простатитом, и/или синдром хронической тазовой боли, боль, связанную с эндометриозом и/или фибромой матки. Примеры боли с воспалительным компонентом (помимо некоторых из болей, описанных выше) включают ревматическую боль, боль, связанную с мукозитом и дисменореей.
Термин «послеоперационная боль» (взаимозаменяемо называемая «постинцизионная» или «посттравматическая боль») относится к боли, возникающей или происходящей в результате внешней травмы, такой как порез, прокол, надрез, разрыв или рана в ткани индивидуума (включая рану, которая возникает в результате всех хирургических процедур, инвазивных или неинвазивных). Термин «послеоперационная боль» в том виде, как он здесь использован, не включает боль, которая случается (возникает или происходит) без внешней физической травмы. В некоторых воплощениях послеоперационная боль является внутренней или внешней (включая периферическую) боль, и рана, порез, травма, разрыв или надрез могут произойти случайно (как в случае травматической раны) или преднамеренно (как в случае хирургического надреза). Термин «боль» в том виде, как он здесь использован, включает ноцицепцию и ощущение боли, и боль может оцениваться объективно и субъективно с использованием шкалы боли и других способов, хорошо известных в данной области. Термин «послеоперационная боль» в том виде, как он здесь использован, включает аллодинию (то есть усиленный ответ на обычно неболевой стимул) и гипералгезию (то есть усиленный ответ на обычно болевой и неприятный стимул), которые, в свою очередь, могут быть термическими или механическими (тактильными) по природе. В некоторых воплощениях данная боль характеризуется термочувствительностью, механической чувствительностью и/или представляет собой боль в покое. В некоторых воплощениях послеоперационная боль включает механически индуцированную боль или боль в покое. В других воплощениях послеоперационная боль включает боль в покое.
Боль может быть первичной или вторичной болью, как хорошо известно в данной области.
Боль, связанная с интерстициальным циститом, и/или синдром раздраженного мочевого пузыря, и/или синдром боли в мочевом пузыре, может включать боль в нижней части живота (тазовую боль); боль в мочевом пузыре; надлобковую боль; вагинальную боль; боль в пенисе, яичках, мошонке и промежности; уретральную боль; диспареунию; боль, давление или дискомфорт, которые могут возрастать по мере наполнения мочевого пузыря.
Боль, связанная с хроническим простатитом, и/или синдром хронической тазовой боли могут включать боль в нижней части живота (тазовую боль); боль в нижней части желудка; боль в мочевом пузыре; надлобковую боль; боль в пенисе, яичках, мошонке и промежности; уретральную боль; диспареунию; боль, давление или дискомфорт, которые могут возрастать по мере наполнения мочевого пузыря; дизурию и боль при эякуляции.
Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (HMD) могут включать три группы симптомов мочевыводящих путей, которые можно определить как симптомы накопления (раздражающие), опорожнения (обструктивные) и после мочеиспускания. Симптомы накопления включают неотложный позыв к мочеиспусканию, частые позывы к мочеиспусканию, ноктурию, императивное недержание мочи и недержание мочи при напряжении, которые могут быть связаны с гиперактивным мочевым пузырем (ОАВ) и доброкачественной гиперплазией простаты (ВРН). Симптомы опорожнения включают затрудненное начало мочеиспускания, плохой ток мочи, прерывистый ток мочи, натуживание при мочеиспускании и дизурию. Симптомы после мочеиспускания включают подтекание мочи после мочеиспускания, подтекание мочи после опорожнения мочевого пузыря и чувство неполного опорожнения мочевого пузыря.
Боль и/или другие симптомы, связанные с эндометриозом и/или фибромой матки, могут включать дисменорею; хроническую неменструальную, тазовую боль; диспареунию; дисхезию; меноррагию; боль в нижней части живота или спины; бесплодие и недостаточность репродуктивной функции; дизурию; вздутие и боль при мочеиспускании; тошноту, рвоту и/или диарею. Симптомы также могут включать симптомы, связанные с эндометриоидными или фиброидными поражениями, расположенными вне брюшной полости, включающими, например, проявление синдрома торакального эндометриоза в виде кровохарканья, пневмоторакса или кровоизлияния в грудную полость, и проявление легочного лейомиоза в виде диспноэ и опухоли легкого.
Следующие примеры приведены для иллюстрации, но не для ограничения данного изобретения. Дана ссылка на Примеры в WO2004/058184 для иллюстрации антител для применения в настоящем изобретении. Полное содержание WO2004/058184 включено сюда посредством ссылки.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Продуцирование и очистка антител
Для экспрессии целых антител области тяжелой и легкой цепей клонировали в два экспрессионных вектора млекопитающих (Eb.911.E3 или Eb.pur.911.3E для легкой цепи и Db.911.3E для тяжелой цепи; описанные здесь) и трансфицировали с использованием липофектамина в клетки HEK 293 для временной экспрессии. Антитела очищали с использованием белка А, используя стандартные способы.
Генерация, продуцирование, очистка и характеризация антитела E3 против NFG описаны в Примерах в WO2004/058184, полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки. Векторы, включающие легкую цепь E3 и тяжелую цепь E3, были депонированы в Американской коллекции типовых культур, 10801 University Boulevard, Manassas, Вирджиния, США (АТСС):
Материал Eb.911.3E | Легкая цепь E3 | № доступа АТСС РТА-4893 | Дата депонирования 8 января 2003 г. |
Eb.pur.911.3E | Легкая цепь E3 | РТА-4894 | 8 января 2003 г. |
Db.911.3E | Тяжелая цепь E3 | РТА-4895 | 8 января 2003 г. |
Подробности относительно этих депонирований можно найти в WO2004058184, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей полноте.
Для применения в экспрессии антитела E3 в клетках млекопитающих были разработаны и сконструированы три экспрессионных вектора млекопитающих.
Вектор Db.911.3E представляет собой экспрессионный вектор, содержащий вариабельную область тяжелой цепи антитела E3 и константную область человеческого IgG2a, и подходит для временной или стабильной экспрессии тяжелой цепи. Db.911.3E состоит из нуклеотидных последовательностей, соответствующих следующим областям: промоторная область мышиного цитомегаловируса (нуклеотиды 1-612); синтетический интрон (нуклеотиды 619-1507); кодирующая область DHFR (нуклеотиды 707-1267); сигнальный пептид человеческого гормона роста (нуклеотиды 1525-1602); вариабельная область тяжелой цепи антитела E3 (нуклеотиды 1603-1965); константная область тяжелой цепи человеческого IgG2a, содержащая следующие мутации: от АЗЗОР331 до S330S331 (нумерация аминокислот со ссылкой на последовательность IgG2a дикого типа; см. Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624); сигнал позднего полиаденилирования SV40 (нуклеотиды 2974-3217); энхансерная область SV40 (нуклеотиды 3218-3463); область фага f1 (нуклеотиды 3551-4006) и кодирующая область бета-лактамазы (AmpR) (нуклеотиды 4443-5300). Db.911.3E был депонирован в АТСС 8 января 2003 года и ему присвоен № доступа АТСС РТА-4895.
Вектор Eb.911.3E представляет собой экспрессионный вектор, содержащий вариабельную область легкой цепи антитела E3 и константную область человеческой каппа-цепи, и подходит для временной экспрессии легкой цепи. Eb.911.3E состоит из нуклеотидных последовательностей, соответствующих следующим областям: промоторная область мышиного цитомегаловируса (нуклеотиды 1-612); человеческий интрон EF-1 (нуклеотиды 619-1142); сигнальный пептид человеческого гормона роста (нуклеотиды 1173-1150); вариабельная область легкой цепи антитела E3 (нуклеотиды 1251-1571); константная область человеческой каппа-цепи (нуклеотиды 1572-1892); сигнал позднего полиаденилирования SV40 (нуклеотиды 1910-2153); энхансерная область SV40 (нуклеотиды 2154-2399); область фага f1 (нуклеотиды 2487-2942) и кодирующая область бета-лактамазы (AmpR) (нуклеотиды 3379-4236). Eb.911.3E был депонирован в АТСС 8 января 2003 года и ему присвоен № доступа АТСС РТА-4893.
Вектор Eb.pur.911.3E представляет собой экспрессионный вектор, содержащий вариабельную область легкой цепи антитела E3 и константную область человеческой каппа-цепи, и подходит для стабильной экспрессии легкой цепи. Eb.pur.911.3E состоит из нуклеотидных последовательностей, соответствующих следующим областям: промоторная область мышиного цитомегаловируса (нуклеотиды 1-612); человеческий интрон EF-1 (нуклеотиды 619-1758); кодирующая область гена рас (пуромицинR) (нуклеотиды 739-1235); 5'UTR (нетранслируемая область) человеческого hsp70 (белок теплового шока 70) (нуклеотиды 1771-1973); сигнальный пептид человеческого гормона роста (нуклеотиды 1985-2062); вариабельная область легкой цепи антитела E3 (нуклеотиды 2063-2383); константная область человеческой каппа-цепи (нуклеотиды 2384-2704); сигнал позднего полиаденилирования SV40 (нуклеотиды 2722-2965); энхансерная область SV40 (нуклеотиды 2966-3211); область фага f1 (нуклеотиды 3299-3654) и кодирующая область бета-лактамазы (AmpR) (нуклеотиды 4191-5048). Eb.pur.911.3E был депонирован в АТСС 8 января 2003 года, и ему присвоен № доступа АТСС РТА-4894.
Временную экспрессию в клетках проводили следующим образом: клетки СНО (клетки яичника китайского хомячка) и HEK293T (клетки человеческой эмбриональной почки 293Т) в 150-мм чашках подвергали кратковременной котрансфекции 25 мкг каждой плазмиды (т.е. одной плазмидой, содержащей тяжелую цепь, и одной плазмидой, содержащей легкую цепь). ДНК смешивали с 100 мкл липофектамина 2000 (Invitrogen) согласно инструкциям производителя. ДНК-липидным комплексам давали контактировать с клетками в среде DMEM (среда Игла, модифицированная по Дульбекко)/F12 без сыворотки или антибиотиков в течение 5 часов. После этой инкубации среды загружали для экспрессии в Opti-MEM (Invitrogen) без каких-либо добавок на двое суток. Супернатанты клеток, содержащие антитело, последовательно отбирали вплоть до четырех раз с последующей заменой среды. Супернатанты очищали аффинной хроматографией с использованием смолы MapSelect Protein A (Amersham biosciences 17-5199-02). Антитело, связавшееся со смолой Protein A в 0,3 М глицине, 0,6 М NaCl буфере при рН 8, затем элюировали 0,1 М цитратным буфером при рН 3. Фракции, содержащие антитело, немедленно нейтрализовали 1 М Tris буфером при рН 8,0. Фракции антитела затем диализировали и концентрировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS). Антитела подвергали селекции и анализировали следующим образом:
Анализ Biacore
Аффинности Fab и моноклональных антител против NGF определяли с использованием системы поверхностного плазменного резонанса (ППР) BIAcore3000™ (BIAcore, INK, Piscaway NJ). Чипы СМ5 активировали гидрохлоридом N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиинида (EDC) и N-гидроксисукцинимидом (NHS) согласно инструкциям поставщика. Человеческий NGF разводили в 10 мМ ацетате натрия, рН 4,0 и инъецировали над активированным чипом в концентрации 0,005 мг/мл. Используя варьирующее время тока через индивидуальные каналы чипа, достигали двух интервалов плотности антитела: 100-200 единиц реакции (RU) для подробных кинетических исследований и 500-600 RU для скрининга. Данный чип блокировали этаноламином. Исследования по регенерации показали то, что смесь элюирующего буфера от Pierce (№ продукта 21004, Pierce Biotechnology, Rockford, IL) и 4 М NaCl (2:1) эффективно удаляла связавшиеся Fab, сохраняя активность hNGF на чипе на протяжении более чем 200 инъекций. Буфер HBS-ЕР (0,01 М HEPES, рН 7,4, 0,15 NaCl, 3 мМ EDTA, 0,005% поверхностно-активное вещество Р29) использовали в качестве подвижного буфера для всех анализов BIAcore.
Скрининг
Скрининг посредством BIAcore-анализа был оптимизирован для определения аффинности клонов Fab из библиотек. Супернатанты небольших лизатов культуры инъецировали со скоростью 50 мкл/мин в течение 2 мин. Время диссоциации от 10 до 15 минут использовали для определения единичной экспоненциальной скорости диссоциации (koff) с использованием программы BIAevaluation. Образцы, которые показывали скорости koff в том же самом интервале, что и матрица, использованная для создания библиотеки (клон 8L2-6D5, koff 1×10-3 с-1), инъецировали для подтверждения и обеспечивали время диссоциации вплоть до 45 мин для получения лучших значений koff. Клоны, показывающие улучшенные (более медленные) значения koff, экспрессировали в большом масштабе, и полные кинетические параметры, kon и koff, определяли на очищенном белке. Данный анализ позволял обнаруживать различия в аффинности, которые были больше примерно в 2 раза или больше.
Анализ для определения аффинности
Последовательные разведения (0,1-10х оцененной KD) образцов очищенного Fab инъецировали в течение 1 мин со скоростью 100 мкл/мин и обеспечивали время диссоциации вплоть до 2 ч. Концентрации белков Fab определяли посредством ELISA и/или SDS-PAGE электрофореза с использованием стандарта Fab известной концентрации (определенной аминокислотным анализом). Кинетические скорости ассоциации (kon) и скорости диссоциации (koff) получали одновременно аппроксимацией данных к модели связывания 1:1 Лэнгмюра (Karlsson, R. Roos, H. Fagerstam, L. Petersson, В. (1994). Methods Enzymology 6. 99-110) с использованием программы BIAevaluation. Значения равновесной константы диссоциации (KD) рассчитывали как koff/kon.
ПРИМЕР 2. Анализ буферов и рН
Проводили исследование для оценки влияния четырех разных буферов на агрегацию и фрагментацию антитела.
Конкретно, готовили четыре жидких препарата, содержащих антитело E3 против NGF и забуференных ацетатом, сукцинатом, гистидином или цитратом. Данные препараты затем хранили при 5, 25 и 40°С и проводили измерения агрегации, фрагментации и окисления антитела в моменты времени 0, 4, 9 и 13 недель.
Способ изготовления можно в общем охарактеризовать следующим образом: готовят буфер, подводят рН и осуществляют стерилизующую фильтрацию (см. Таблицы 2.1 и 2.2 для подробностей). Антитело концентрируют, затем осуществляют замену буфера. Антитело анализируют в УФ и затем разводят соответствующим буфером до 20 мг/мл. Этот 20 мг/мл раствор затем подвергают стерилизующей фильтрации. Наконец, стерильный раствор заполняют, закрывают крышкой и дополнительно закупоривают.
Анализ агрегации:
Препараты антитела Таблицы 2.2 хранили при температуре 5, 25 и 40°С в течение 0, 4, 9 и 13 недель.
Каждый препарат анализировали на агрегацию с использованием гель-фильтрации (ГФ). Гель-фильтрацию проводили с использованием колонки с TSK гелем G3000SWXL-G2000SWXL, 0,2 М натрий-фосфатного буфера с рН 7,0 в качестве подвижной фазы, скорости потока 1 мл/мин и УФ-детекции при 214 нм.
Уровни агрегации рассчитывали интегрированием площадей под пиками хроматограммы для каждого препарата и приведением этих интегрированных площадей под пиками высокомолекулярных соединений в виде процентной доли от общей площади пика. Как видно из Таблицы 2.3, препараты, забуференные гистидином, особенно при рН 6, показывали наименьшие уровни агрегации, за ними следовали, в порядке увеличения агрегации, препараты, забуференные ацетатом, сукцинатом и затем цитратом.
Анализ фрагментации:
Препараты антитела Таблицы 2.2 хранили при температуре 5, 25 и 40°С в течение 0, 4, 9 и 13 недель.
Каждый препарат также анализировали на фрагментацию с использованием восстанавливающего капиллярного гель-электрофореза (вКГЭ). Белки разворачиваются (денатурируют) и приобретают «стержнеподобную» структуру после расщепления их дисульфидных связей при восстанавливающем КГЭ. «Восстановленный» белок разделяется на его тяжелые и легкие цепи, обеспечивая их количественную оценку наряду с фрагментированными соединениями. Восстанавливающий КГЭ считается надежным способом количественного измерения процентной доли фрагментов (% примесей). Процентную долю фрагментации измеряли для каждого из препаратов в соответствующее время. Уровни фрагментации рассчитывали как процентную долю от общего объема полосы. Как видно из Таблицы 2.4, препараты, забуференные гистидином, особенно при рН 6, показывали наименьшие уровни фрагментации.
Анализ окисления:
Уровни окисления остатков метионина в положениях аминокислот Х и Y в антителе E3 против NGF измеряли способом картирования с Лизином-С после хранения при 5, 25 и 40°С в течение 0, 4, 9 и 13 недель. Образцы каждого протестированного препарата затем расщепляли ферментом Lyc-C в Tris буфере при рН 8,0 при стандартных условиях и анализировали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Разделение проводили с использованием аналитической колонки Grace Vydae Protein C4 с 0,1% трифторуксусной кислотой (TFA) в воде и градиента элюции 0,085% TFA в ацетонитриле. Записывали процент окисления аминокислоты метионина в антителе E3 против NGF.
Результаты в Таблице 2.5 указывают на то, что процент окисления является наибольшим в цитратном препарате.
Таблица 2.1. | |||||||||
Таблица по приготовлению буфера: обобщение записанных количеств компонентов буфера из протоколов производства для получения 250 мл буфера | |||||||||
Номер партии препарата | pH | Ацетат (мг/мл) | Уксусная кислота (мг/мл) | Гистидин (мг/мл) | Гистидин HCl (мг/мл) | Цитрат (мг/мл) | Лимонная кислота (мг/мл) | Сукцинат (мг/мл) | Янтарная кислота (мг/мл) |
Ацетат рН 5,0 | 5,0 | 435,58 | 104,14 | - | - | - | - | - | - |
Ацетат рН 5,5 | 5,5 | 577,75 | 34,59 | - | - | - | - | - | - |
Ацетат рН 6,0 | 6,0 | 644,28 | 15,07 | - | - | - | - | - | - |
Ацетат рН 6,5 | 6,5 | 668,51 | 10,32 | - | - | - | - | - | - |
Гистидин рН 5,0 | 5,0 | - | - | 70,45 | 839,27 | - | - | - | - |
Гистидим рН 5,5 | 5,5 | - | - | 186,9 | 751,9 | - | - | - | - |
ГистидинрН 6,0 | 6,0 | - | - | 387,5 | 454,1 | - | - | - | - |
Гистидин рН 6,5 | 6,5 | - | - | 588,75 | 220,87 | - | - | - | - |
Цитрат рН 5,0 | 5,0 | - | - | - | - | 233,63 | 107,18 | - | - |
Цитрат рН 5,5 | 5,5 | - | - | - | - | 279,09 | 79,01 | - | - |
Цитрат рН 6,0 | 6,0 | - | - | - | - | 321,25 | 42,51 | - | - |
Цитрат рН 6,5 | 6,5 | - | - | - | - | 348,77 | 20,52 | - | - |
Сукцинат рН 5,0 | 5,0 | - | - | - | - | - | - | 585,18 | 176,86 |
Сукцинат рН 5,5 | 5,5 | - | - | - | - | - | - | 679,4 | 80,83 |
Сукцинат рН 6,0 | 6,0 | - | - | - | - | - | - | 756,23 | 34,73 |
Сукцимат рН 6,5 | 6,5 | - | - | - | - | - | - | 791,83 | 11,60 |
Таблица 2.2. | ||||||||||
Матричная таблица по приготовлению препарата: | ||||||||||
Номер партии препарата | pH | Концентрация mAb (мг/мл) | Ацетат (мг/мл) | Уксусная кислота (мг/мл) | Гистидин (мг/мл) | Гистидин HCl (мг/мл) | Цитрат (мг/мл) | Лимонная кислота (мг/мл) | Сукцинат (мг/мл) | Янтарная кислота (мг/мл) |
Ацетат рН 5,0 | 5,0 | 20 | 1,7423 | 0,4323 | - | - | - | - | - | - |
Ацетат рН 5,5 | 5,5 | 20 | 2,3110 | 0,1813 | - | - | - | - | - | - |
Ацетат рН 6,0 | 6,0 | 20 | 2,5771 | 0,0639 | - | - | - | - | - | - |
Ацетат рН 6,5 | 6,5 | 20 | 2,6744 | 0,0210 | - | - | - | - | - | - |
Гистидин рН 5,0 | 5,0 | 20 | - | - | 0,2818 | 3,8182 | - | - | - | - |
Гистидин рН 5,5 | 5,5 | 20 | - | - | 0,7448 | 3,1909 | - | - | - | - |
Гистидин рН 6,0 | 6,0 | 20 | - | 1,5500 | 2,1000 | - | - | - | - | |
Гистидин рН 6,5 | 6,5 | 20 | - | - | 2,3552 | 1,0091 | - | - | - | - |
Цитрат рН 5,0 | 5,0 | 5 | - | - | -- | - | 0,9345 | 0,3821 | - | - |
Цитрат рН 5,5 | 5,5 | 5 | - | - | - | - | 1,1164 | 0,2530 | - | - |
Цитрат рН 6,0 | 6,0 | 5 | - | - | - | - | 1,2850 | 0,1325 | - | - |
Цитрат рН 6,5 | 6,5 | 5 | -- | - | - | - | 1,3951 | 0,0538 | - | - |
Сукцинат рН 5,0 | 5,0 | 20 | - | - | - | - | - | - | 2,3407 | 0,6561 |
Сукцинат рН 5,5 | 5,5 | 20 | -- | - | - | - | - | - | 2,7183 | 0,3809 |
Сукцинат рН 6,0 | 6,0 | 20 | - | - | - | - | -- | - | 3,0249 | 0,1575 |
Сукцинат рН 6,5 | 6,5 | 20 | - | - | - | - | - | - | 3,1673 | 0,0537 |
Таблица 2.3. | |||||||||
Обобщенные результаты по % агрегации (определено посредством ГФ). Данные для препарата 20 мг/мл антитела против NGF: скрининг рН и буфера | |||||||||
Условие | 5°С | 25°С | 40°С | ||||||
Недели | 0 | 13 | 0 | 9 | 13 | 0 | 4 | 9 | 13 |
№ партии | |||||||||
Ацетат рН 5,0 | 1,6 | 1,8 | 1,6 | 2,2 | 2,5 | 1,6 | 3,2 | 5,1 | 8,1 |
Ацетат рН 5,5 | 1,8 | 2,1 | 1,8 | 2,7 | 3,0 | 1,8 | 3,4 | 4,9 | 7,1 |
Ацетат рН 6,0 | 2,0 | 2,4 | 2,0 | 3,2 | 3,3 | 2,0 | 4,3 | 5,5 | 7,0 |
Ацетат рН 6,5 | 2,0 | 2,5 | 2,0 | 3,5 | 3,9 | 2,0 | 4,4 | 5,8 | 7,0 |
Гистидин рН 5,0 | 1,6 | 1,8 | 1,6 | 2,0 | 2,3 | 1,6 | 2,7 | 3,9 | 7,0 |
Гистидин рН 5,5 | 1,6 | 1,8 | 1,6 | 2,2 | 2,4 | 1,6 | 2,7 | 3,4 | 5,1 |
Гистидин рН 6,0 | 1,8 | 2,1 | 1,8 | 2,5 | 2,7 | 1,8 | 3,0 | 3,5 | 4,8 |
Гистидин рН 6,5 | 1,9 | 2,2 | 1,9 | 2,8 | 3,1 | 1,9 | 3,4 | 4,2 | 5,6 |
Цитрат рН 5,0 | 1,6 | 1,9 | 1,6 | 2,4 | 2,8 | 1,6 | 4,6 | 8,5 | 15,0 |
Цитрат рН 5,5 | 1,8 | 2,2 | 1,8 | 3,0 | 3,3 | 1,8 | 4,9 | 8,7 | 12,2 |
Цитрат рН 6,0 | 2,0 | 2,5 | 2,0 | 3,3 | 3,7 | 2,0 | 4,4 | 6,5 | 8,4 |
Цитрат рН 6,5 | 2,1 | 2,8 | 2,1 | 3,7 | 4,2 | 2,1 | 4,8 | 6,5 | 8,4 |
Сукцинат рН 5,0 | 1,6 | 1,9 | 1,6 | 2,3 | 2,7 | 1,6 | 3,5 | 6,1 | 11,2 |
Сукцинат рН 5,5 | 2,0 | 2,2 | 2,0 | 2,8 | 3,2 | 2,0 | 3,9 | 5,7 | 8,4 |
Сукцинат рН 6,0 | 1,8 | 2,5 | 1,8 | 3,1 | 3,6 | 1,8 | 4,3 | 5,8 | 7,8 |
Сукцинат рН 6,5 | 2,2 | 2,8 | 2,2 | 3,7 | 4,1 | 2,2 | 4,8 | 5,9 | 7,5 |
Таблица 2.4. | |||||||||
Обобщенные результаты по % фрагментации (определено посредством восстанавливающего КГЭ). Данные для препарата 20 мг/мл антитела против NGF: скрининг рН и буфера | |||||||||
Условие | 5°С | 25°С | 40°С | ||||||
Недели | 0 | 13 | 0 | 9 | 13 | 0 | 4 | 9 | 13 |
№ партии | |||||||||
Ацетат рН 5,0 | 1,1 | 1,1 | 1,1 | 1,4 | 1,0 | 1,1 | 4,2 | 7,0 | 10,3 |
Ацетат рН 5,5 | 1,1 | 1,0 | 1,1 | 1,0 | 1,7 | 1,1 | 4,4 | 5,2 | 9,4 |
Ацетат рН 6,0 | 1,1 | 1,1 | 1,1 | 1,4 | 1,3 | 1,1 | 3,6 | 5,9 | 7,2 |
Ацетат рН 6,5 | 1,1 | 1,2 | 1,1 | 1,0 | 2,2 | 1,1 | 4,1 | 6,4 | 8,1 |
Гистидин рН 5,0 | 1,1 | 1,0 | 1,1 | 1,0 | 1,8 | 1,1 | 5,8 | 7,5 | 11,2 |
Гистидин рН 5,5 | 1,1 | 1,1 | 1,1 | 0,9 | 1,5 | 1,1 | 4,3 | 6,4 | 7,9 |
Гистидин рН 6,0 | 1,1 | 1,0 | 1,1 | 1,6 | 1,5 | 1,1 | 3,1 | 3,8 | 6,1 |
Гистидии рН 6,5 | 1,0 | 1,2 | 1,0 | 1,6 | 2,2 | 1,0 | 3,7 | 6,1 | 9,7 |
Цитрат рН 5,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 2,1 | 1,0 | 5,4 | 9,1 | 14,5 |
Цитрат рН 5,5 | 1,0 | 1,1 | 1,0 | 1,1 | 1,4 | 1,0 | 4,6 | 7,6 | 11,5 |
Цитрат рН 6,0 | 1,1 | 1,6 | 1,1 | 2,0 | 1,6 | 1,1 | 3,7 | 6,9 | 10,6 |
Цитрат рН 6,5 | 1,5 | 1,0 | 1,5 | 1,3 | 9,1 | 1,5 | 3,4 | 8,2 | 10,9 |
Сукцинат рН 5,0 | 1,2 | 1,0 | 1,2 | 2,1 | 7,9 | 1,2 | 5,4 | 8,8 | 13,1 |
Сукцинат рН 5,5 | 1,2 | 1,5 | 1,2 | 0,9 | 0,9 | 1,2 | 3,1 | 5,8 | 9,0 |
Сукцинат рН 6,0 | 1,2 | 1,0 | 1,2 | 1,3 | 6,8 | 1,2 | 3 | 5,0 | 8,0 |
Сукцинат рН 6,5 | 1,2 | 1,1 | 1,2 | 1,5 | 11,8 | 1,2 | 3,5 | 7,2 | 8,0 |
Таблица 2.5. | ||||||||||
Обобщенные результаты по % окисления. Данные для препарата 20 мг/мл антитела против NGF: скрининг рН и буфера | ||||||||||
Условие | 5°С | 25°С | 40°С | |||||||
Недели | 0 | 9 | 13 | 0 | 9 | 13 | 0 | 4 | 9 | 13 |
№ партии | ||||||||||
Ацетат рН 5,0 | 2,8 | 2,1 | 2,8 | 2,3 | 2,8 | 3,3 | 4,1 | |||
Ацетат рН 5,5 | 2,8 | 2,1 | 2,8 | 2,3 | 2,8 | 3,3 | 4,1 | |||
Ацетат рН 6,0 | 2,3 | 2,0 | 2,3 | 2,2 | 2,3 | 3,1 | 3,4 | |||
Ацетат рН 6,5 | 2,3 | 2,1 | 2,3 | 2,5 | 2,3 | 3,5 | 4,1 | |||
Гистидин рН 5,0 | 2,2 | 2,0 | 2,2 | 2,5 | 2,2 | 4,1 | 6,4 | |||
Гистидин рН 5,5 | 2,6 | 1,8 | 2,6 | 2,3 | 2,6 | 3,9 | 5,7 | |||
Гистидин рН 6,0 | 2,0 | 1,9 | 2,0 | 2,3 | 2,0 | 3,9 | 6,1 | |||
Гистидин рН 6,5 | 2,4 | 2,1 | 2,4 | 2,5 | 2,4 | 4,7 | 7,1 | |||
Цитрат рН 5,0 | 2,1 | 2,1 | 2,1 | 2,8 | 2,1 | 7,2 | 9,7 | |||
Цитрат рН 5,5 | 2,8 | 2,1 | 2,8 | 2,9 | 2,8 | 8,0 | 10,1 | |||
Цитрат рН 6,0 | 2,4 | 1,8 | 2,4 | 2,7 | 2,4 | 6,6 | 7,9 | |||
Цитрат рН 6,5 | 2,4 | 1,8 | 2,4 | 2,6 | 2,4 | 6,3 | 8,1 | |||
Сукцинат рН 5,0 | 3,9 | 1,8 | 3,9 | 2,2 | 3,9 | 4,0 | 5,5 | |||
Сукцинат рН 5,5 | 2,7 | 1,9 | 2,7 | 2,3 | 2,7 | 4,1 | 4,6 | |||
Сукцинат рН 6,0 | 2,1 | 2,1 | 2,1 | 2,1 | 2,1 | 3,8 | 3,4 | |||
Сукцинат рН 6,5 | 2,7 | 2,1 | 2,7 | 2,1 | 2,7 | 3,5 | 3,1 |
ПРИМЕР 3. Анализ агентов, регулирующих тоничность: трегалоза по сравнению с сахарозой по сравнению с сорбитом
Провели исследование для сравнения влияния агентов, регулирующих тоничность, в частности трегалозы, сахарозы и сорбита, на стабильность препаратов антитела E3 против NGF. Конкретно, получали три жидких препарата, содержащих антитело E3 против NGF и трегалозу, сахарозу или сорбит, как перечислено в Таблице 3.1. Данные препараты затем хранили при 5, 25 и 40°С и осуществляли измерения агрегации, фрагментации и окисления антитела в момент времени 2, 4, 8, 13 и 26 недель.
Способ изготовления препаратов в Таблице 3.1 может быть обобщен следующим образом: готовят буфер, подводят рН и осуществляют стерилизующую фильтрацию (см. Таблицу 3.1 для подробностей). Готовят и подвергают стерилизующей фильтрации исходные растворы эксципиентов. Антитело концентрируют, затем производят замену буфера. Концентрированное антитело анализируют в УФ, затем разводят соответствующим буфером до 50 мг/мл и объединяют с соответствующими эксципиентами до требуемой концентрации. Этот раствор 50 мг/мл затем подвергают стерилизующей фильтрации. Наконец, данный стерильный раствор заполняют, закрывают крышкой и дополнительно закупоривают. Все препараты имеют рН 6,0 и концентрацию антитела E3 против NGF 50 мг/мл.
Анализ агрегации:
Препараты антитела Таблицы 3.1 хранили при температуре 5, 25 и 40°С в течение 2, 4, 8, 13 и 26 недель.
Каждый препарат анализировали на агрегацию с использованием способа, описанного в Примере 2. Рассчитывали уровни агрегации, и они показаны на Фиг.1.
Анализ фрагментации:
Препараты антитела Таблицы 3.1 хранили при температуре 5, 25 и 40°С в течение 2, 4, 8, 13 и 26 недель.
Каждый препарат также анализировали на фрагментацию с использованием методологии Примера 2. Как видно из Фиг.2, препарат с трегалозой показывал наименьшие уровни фрагментации после хранения в течение 13 недель.
Таблица 3.1. | ||||||
Матрица для приготовления препарата | ||||||
Номер партии препарата | рн | Концентрация mAb (мг/мл) | Гистидин (мМ) | Трегалоза (мг/мл) | Сахароза (мг/мл) | Сорбит (мг/мл) |
114069-001-А# | 6,0 | 50 | 10 | 84 | - | - |
114069-001-В# | 6,0 | 50 | 10 | - | 80 | - |
114069-001-С# | 6,0 | 50 | 10 | - | - | 40 |
ПРИМЕР 4. Скрининг агентов, регулирующих тоничность: трегалоза по сравнению с сахарозой
Проводили исследование для сравнения влияния агентов, регулирующих тоничность, в частности трегалозы и сахарозы, на стабильность и активность препаратов антитела E3 против NGF. Хорошо известен гидролиз сахарозы до фруктозы и глюкозы в растворе разбавленной кислоты. Также известно, что молекулы глюкозы случайным образом связываются с остатками лизина аминокислотной последовательности белка. Этот процесс известен как гликирование. Следовательно, белковый препарат, содержащий сахарозу, забуференный до кислого рН, мог бы претерпевать гидролиз сахарозы и затем гликирование. Данный гликированный белок мог бы подвергаться процессам разложения с большей легкостью, чем негликированный белок. Следовательно, присутствие сахарозы в жидком белковом препарате могло бы иметь вредное влияние на качество белка на протяжении его периода хранения. В отличие от этого, известно, что трегалоза не подвергается такому разложению, основанному на гидролизе, и может быть предпочтительным агентом, модифицирующим тоничность, в белковых препаратах.
Конкретно, были приготовлены шесть жидких препаратов, содержащих антитело E3 против NGF с сахарозой, и два жидких препарата, содержащих антитело E3 против NGF и трегалозу, см. Таблицу 4.1. Данные препараты затем хранили при 5, 25 и 40°С и производили измерения агрегации и гликирования антитела в моменты времени 2, 4, 8, 13 и 26 недель.
Способ изготовления препаратов в Таблице 4.1 можно обобщить следующим образом: готовят буфер, подводят рН и осуществляют стерилизующую фильтрацию (см. Таблицу 4.1 для подробностей). Готовят и подвергают стерилизующей фильтрации исходные растворы эксципиентов. Данное антитело концентрируют, затем производят замену буфера. Концентрированное антитело анализируют в УФ, затем разводят соответствующим буфером до 10 мг/мл или 50 мг/мл и объединяют с соответствующими эксципиентами до требуемой концентрации. Данный раствор 10 мг/мл или 50 мг/мл затем подвергают стерилизующей фильтрации. Наконец, данный стерильный раствор заполняют, закрывают крышкой и дополнительно закупоривают.
Анализ агрегации:
Препараты антитела Таблицы 4.1 хранили при температуре 5, 25, 40 и 50°С в течение 2, 4, 8, 13 и 26 недель.
Каждый препарат анализировали на агрегацию с использованием гель-фильтрации (ГФ), как описано в Примере 2. Рассчитанные уровни агрегации сравниваются в Таблице 4.2 и показывают то, что трегалоза демонстрирует такие же, если не более низкие уровни агрегации по сравнению с сахарозой для тех же самых исследованных концентраций антитела.
Анализ гликирования:
Уровни гликирования остатков лизина в антителе E3 против NGF измеряли способом масс-спектрометрического картирования после хранения данных препаратов при 25, 40 и 50°С в течение 0, 2, 4, 8 и 13 недель для образцов препарата, содержащих либо сахарозный, либо трегалозный агент, регулирующий тоничность, согласно Таблице 4.1 (10 мг/мл антитела, 10 мМ гистидина, рН 6,0). Обнаружили, что гликирование пропорционально скорости гидролиза агента, регулирующего тоничность. Не было продемонстрировано никакого гидролиза трегалозы, следовательно, трегалоза является предпочтительным агентом, регулирующим тоничность, по сравнению с сахарозой для препарата антитела, так как предотвращается гликирование препарата антитела, сахароза демонстрировала от 1% до 2% гидролиза в препаратах, хранящихся при 25°С в течение 104 недель.
Таблица 4.1. | |||||||||||
Матричная таблица по приготовлению препарата для Примера 4 | |||||||||||
Номер партии препарата | pH | Концентрация mAb (мг/мл) | Гистидин (мг/мл) | Гистидин HCl (мг/мл) | Сахароза (мг/мл) | Трегалоза (мг/мл) | Глюкоза (мг/мл) | Фруктоза (мг/мл) | Метионин (мг/мл) | EDTA (мг/мл) | PS20 (мг/мл) |
112633-174 | 6,0 | 10 | 0,8206 | 0,9879 | 94 | - | - | - | - | - | 0,1 |
112633-175 | 6,0 | 10 | 0,8206 | 0,9879 | 94 | - | - | - | - | 0,05 | 0,1 |
112633-176 | 6,0 | 10 | 0,8206 | 0,9879 | 94 | - | - | - | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
112633-177 | 6,0 | 10 | 0,8206 | 0,9879 | 94 | - | - | - | 0,1 | - | 0,1 |
112633-178 | 5,7 | 10 | 0,5586 | 1,3418 | 94 | - | - | - | - | - | 0,1 |
112633-179 | 5,7 | 10 | 0,5586 | 1,3418 | 94 | - | - | - | - | 0,05 | 0,1 |
112633-180 | 6,0 | 10 | 0,8206 | 0,9879 | - | 84 | - | - | - | 0,05 | 0,1 |
112633-181 | 5,7 | 10 | 0,5586 | 1,3418 | - | 84 | - | - | - | 0,05 | 0,1 |
112633-182 | 6,0 | 10 | 0,8206 | 1,3418 | - | - | 49,5 | 49,5 | - | 0,05 | 0,1 |
Таблица 4.2. | |||||||||
Обобщенные результаты по % агрегации (определено посредством ГФ). Данные для препарата 10 мг/мл антитела против NGF: сравнение сахарозы с трегалозой | |||||||||
Условие | 25°С | 40°С | 50°С | ||||||
недели | 0 | 4 | 12 | 0 | 4 | 12 | 0 | 4 | 12 |
№ партии | |||||||||
112633-174 | 0,5 | 0,5 | 0,8 | 0,5 | 1,0 | 1,9 | 0,5 | 4,3 | 20,4 |
112633-175 | 0,5 | 0,6 | 0,6 | 0,5 | 0,7 | 1,4 | 0,5 | 3,2 | 19,2 |
112633-176 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,5 | 0,7 | 1,2 | 0,5 | 2,9 | 13,5 |
112633-177 | 0,5 | 0,6 | 0,6 | 0,5 | 0,8 | 1,2 | 0,5 | 2,8 | 13,2 |
112633-178 | 0,5 | 0,5 | 0,6 | 0,5 | 1,0 | 1,8 | 0,5 | 4,6 | 24,8 |
112633-179 | 0,5 | 0,5 | 0,6 | 0,5 | 0,7 | 1,4 | 0,5 | 3,6 | 20,0 |
112633-180 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,5 | 0,8 | 1,6 | 0,5 | 3,1 | 11,4 |
112633-181 | 0,5 | 0,5 | 0,6 | 0,5 | 0,7 | 1,7 | 0,5 | 3,7 | 12,5 |
112633-182 | 0,5 | 0,6 | 0,9 | 0,5 | 1,7 | 12,1 | 0,5 |
Таблица 4.3. | ||||||||||
Обобщенные результаты по гликированию антитела против NGF (приведенного как % тяжелой цепи + 162 Дальтон). Данные для препарата 10 мг/мл антитела против NGF: сравнение сахарозы с трегалозой | ||||||||||
Условие | 25°С | 40°С | 50°С | |||||||
недели | 0 | 4 | 12 | 0 | 4 | 12 | 0 | 4 | 9 | 12 |
№ партии | ||||||||||
112633-174 | 0 | - | - | 0 | - | 4 | 0 | 3 | 19 | 23 |
112633-175 | 0 | - | - | 0 | - | 4 | 0 | 4 | 22 | 29 |
112633-176 | 0 | - | - | 0 | - | 3 | 0 | 4 | 13 | 17 |
112633-177 | 0 | - | - | 0 | - | 3 | 0 | 4 | 14 | 18 |
112633-178 | 0 | - | - | 0 | - | 4 | 0 | 7 | 29 | 49 |
112633-179 | 0 | - | - | 0 | - | 4 | 0 | 7 | 30 | 52 |
112633-180 | 0 | - | - | 0 | - | - | 0 | - | - | - |
112633-181 | 0 | - | - | 0 | - | - | 0 | 1 | - | - |
112633-182 | 19 | 67 | - | 19 | 92 | 60 | 19 | 100 |
ПРИМЕР 5. Анализ поверхностно-активных агентов и полимерных стабилизаторов
Исследование проводили для сравнения влияния поверхностно-активных веществ и полимерных стабилизаторов, в частности PS20 (полисорбат 20), PS80 (полисорбат 80), PEG3350 (полиэтиленгликоль 3350), PEG3350+PS20, на стабильность препаратов антитела E3 против NGF.
Конкретно, приготовили четыре жидких препарата, содержащих антитело E3 против NGF и PS20, PS80, PEG3350, PEG3350+PS20, как перечислено в Таблице 5.1. Данные препараты затем хранили при 5, 25 и 40°С и проводили измерения агрегации, фрагментации и окисления антитела в моменты времени 2,4, 8, 13 и 26 недель.
Все препараты имели рН 6,0 и концентрацию антитела E3 против NGF 50 мг/мл. Способ изготовления для препаратов в Таблице 5.1 можно обобщить следующим образом: готовили буфер, подводили рН и осуществляли стерилизующую фильтрацию (см. Таблицу 5.1 для подробностей). Готовят и подвергают стерилизующей фильтрации исходные растворы эксципиентов. Антитело концентрируют, затем производят замену буфера. Данное концентрированное антитело анализируют в УФ, затем разводят соответствующим буфером до 50 мг/мл и объединяют с соответствующими эксципиентами до требуемой концентрации. Данный раствор 50 мг/мл затем подвергают стерилизующей фильтрации. Наконец, данный стерильный раствор заполняют, закрывают крышкой и дополнительно закупоривают. В Таблицах 5.2 и 5.3 приведены результаты.
Анализ агрегации:
Препараты антитела Таблицы 5.1 хранили при температуре 5, 25 и 40°С в течение 2, 4, 8, 13 и 26 недель.
Каждый препарат анализировали на агрегацию с использованием гель-фильтрации (ГФ), как описано в Примере 2. Рассчитанные уровни агрегации сравниваются в Таблице 5.2 и показывают, что PS20 в концентрации 0,2 мг/мл демонстрирует эквивалентные уровни агрегации по сравнению с исследованными 0,2 мг/мл PS80 и 1 мг/мл PEG3350. PS20 в концентрации 0,1 мг/мл также демонстрирует эквивалентные результаты (данные для 40°С).
Анализ фрагментации:
Препараты антитела Таблицы 5.1 хранили при температуре 5, 25 и 40°С в течение 2, 4, 8, 13 и 26 недель.
Каждый препарат анализировали на фрагментацию с использованием методологии из Примера 2. Данные, полученные с образцами при 40°С, показаны в Таблице 5.3, и они показывают, что PS20 в концентрации 0,2 мг/мл демонстрирует эквивалентные уровни фрагментации по сравнению с исследованными 0,2 мг/мл PS80 и 1 мг/мл PEG3350. Также было показано, что PS20 в концентрации 0,1 мг/мл демонстрирует эквивалентные результаты.
Таблица 5.1. | |||||||
Матрица по приготовлению препарата для скрининга поверхностно-активных веществ | |||||||
Номер партии препарата | pH | Концентрация mAb (мг/мл) | Гистидин (мМ) | PS20 (мг/мл) | PS80 (мг/мл) | PEG 3350 (мг/мл) | PS20+PEG 3350 |
114069-001-D# | 6,0 | 50 | 10 | 0,2 | - | - | - |
114069-001-Е# | 6,0 | 50 | 10 | - | 0,2 | - | - |
114069-001-F# | 6,0 | 50 | 10 | - | - | 10 | - |
114069-001-G# | 6,0 | 50 | 10 | - | - | - | 0,2+1 |
Таблица 5.2. | |||||||||||
Обобщенные результаты по % агрегации (определено посредством ГФ). Данные для препарата 50 мг/мл антитела против NGF: скрининг поверхностно-активных агентов | |||||||||||
25°С | 40°С | ||||||||||
Недели | Т0 | 4 | 8 | 13 | 26 | 2 | 4 | 8 | 13 | 26 | |
114069-001-D2 | PS20 | 1 | 1,4 | 1,5 | 1,8 | 2,4 | 1,8 | 2,2 | 2,8 | 4,2 | 8,2 |
114069-001-Е2 | PS80 | 0,9 | 1,3 | 1,5 | 1,8 | н/д | 1,8 | 2,2 | 3,1 | 4,2 | н/д |
114069-001-F2 | PEG3350 | 1 | 1,4 | 1,5 | 1,9 | н/д | 1,8 | 2,2 | 2,8 | 3,9 | н/д |
114069-001-G2 | PS20+PEG3350 | 0,9 | 1,3 | 1,5 | 1,9 | н/д | 1,8 | 2,1 | 3 | 4,3 | н/д |
Таблица 5.3. | |||||||||||
Обобщенные результаты по % фрагментов (определено посредством восстанавливающего КГЭ), Данные для препарата 50 мг/мл антитела против NGF: скрининг поверхностно-активных агентов | |||||||||||
25°С | 40°С | ||||||||||
Недели | Т0 | 4 | 8 | 13 | 26 | 2 | 4 | 8 | 13 | 26 | |
114069-001-D2 | PS20 | 0,9 | 0,8 | 1,3 | 2,3 | 3,1 | 1,3 | 2,6 | 5,5 | 7,1 | 13,6 |
114069-001-Е2 | PS80 | 0,9 | 0,7 | 0,9 | 1,7 | н/д | 1,4 | 1,7 | 6,4 | 6,5 | н/д |
114069-001-F2 | PEG3350 | 0,9 | 0,8 | 1,6 | 2,3 | н/д | 1,6 | 1,8 | 4,5 | 7 | н/д |
114069-001-G2 | PS20+PEG3350 | 0,8 | 0,7 | 1 | 2,3 | н/д | 1,3 | 1,2 | 4,9 | 7,9 | н/д |
ПРИМЕР 6: Анализ антиоксидантов
Исследование проводили для сравнения влияния антиоксидантов, в частности метионина, на стабильность препаратов антитела E3 против NGF.
Конкретно, приготовили девять жидких препаратов, содержащих антитело E3 против NGF с метионином и без него. Все препараты имели рН 6,0 и концентрацию антитела E3 против NGF 10 или 50 мг/мл, 84 мг/мл трегалозы или сахарозы и 0,1 мг/мл PS20, 10 мМ гистидина плюс или минус 0,05 мг/мл EDTA.
Способ изготовления для препаратов может быть обобщен следующим образом: готовили буфер, подводили рН и осуществляли стерилизующую фильтрацию. Готовят и подвергают стерилизующей фильтрации исходные растворы эксципиентов. Антитело концентрируют, затем производят замену буфера. Данное концентрированное антитело анализируют в УФ, затем разводят соответствующим буфером до 10 или 50 мг/мл и объединяют с соответствующими эксципиентами до требуемой концентрации. Данный раствор 10 мг/мл или 50 мг/мл затем подвергают стерилизующей фильтрации. Наконец, данный стерильный раствор заполняют, закрывают крышкой и дополнительно закупоривают.
Данные препараты затем хранили при 5, 25 и 40°С и проводили измерения агрегации, фрагментации и окисления антитела в моменты времени 2, 4, 8, 13, 26 и 52 недели.
Анализ агрегации:
Препараты антитела хранили при температуре 5, 25 и 40°С в течение 0, 8, 13, 26 и 52 недель.
Каждый препарат анализировали на агрегацию с использованием гель-фильтрации (ГФ), как описано в Примере 2. Сравнили рассчитанные уровни агрегации и обнаружили, что они не отличаются существенно для образцов, хранившихся при 5 или 25°C с метионином или без него; присутствие метионина не оказывало заметного влияния на агрегацию.
Анализ фрагментации:
Препараты антитела хранили при температуре 5, 25 и 40°С в течение 0, 8, 13 и 26 недель, измерения фрагментации осуществляли в момент времени 26 недель.
Каждый препарат анализировали на фрагментацию с использованием методологии из Примера 2. Рассчитанные уровни фрагментации сравнили и обнаружили, что они не отличаются существенно для образцов, хранящихся при 5 или 25°С в течение 26 недель с метионином или без него; присутствие метионина не оказывало заметного влияния на фрагментацию.
Анализ окисления:
Уровни окисления остатков метионина в аминокислотных положениях Х и Y в антителе E3 против NGF измеряли методом картирования Lysine-C после хранения при 5, 25 и 40°С в течение 0, 13, 26 и 52 недель. Процент окисления аминокислоты метионина в антителе E3 против NGF записывали, как описано в Примере 2.
Результаты в Таблице 6.1 показывают, что процент окисления данного антитела снижается благодаря присутствию метионина при более длительных периодах хранения.
Таблица 6.1. | |||||||
Обобщенные результаты по % окисления в препаратах 10 и 50 мг/мл антитела против NGF: скрининг антиоксидантов | |||||||
25°С | 40°С | ||||||
Недели | 0 | 13 | 26 | 52 | 13 | 26 | 52 |
10 мМ гистидина + Suc + PS20 + 10 мг/мл mAb | 3,50 | 3,40 | 4,70 | 7,80 | 21,00 | 51,60 | |
10 мМ гистидина + Suc + PS20 + EDTA + Met + 10 мг/мл mAb | 4,70 | 3,20 | 0,00 | 7,00 | 10,90 | 0,00 | |
10 мМ гистидина + Suc + PS20 + 50 мг/мл mAb | 1,77 | 3,90 | 3,80 | 5,50 | 8,40 | 15,50 | 39,20 |
10 мМ гистидина + Suc + PS20 + EDTA + Met + 50 мг/мл mAb | 1,72 | 2,70 | 3,40 | 3,10 | 5,10 | 10,10 | 30,60 |
10 мМ гистидина + Tre + PS20 + 50 мг/мл mAb | 1,79 | 3,40 | 3,80 | 5,80 | 6,80 | 15,00 | 30,00 |
10 мМ гистидина + Tre + PS20 + EDTA + 50 мг/мл mAb | 1,65 | 3,30 | 4,00 | 5,90 | 6,60 | 11,20 | 20,20 |
10 мМ гистидина + Tre + PS20 + Met + 50 мг/мл mAb | 1,72 | 2,70 | 2,80 | 2,60 | 3,90 | 6,50 | 14,40 |
10 мМ гистидина + Tre + PS20 + EDTA + Met + 50 мг/мл mAb | 1,70 | 2,70 | 3,30 | 3,10 | 4,60 | 7,00 | 14,00 |
10 мМ гистидина + Tre + PS20 + EDTA + Met + 10 мг/мл mAb | 0,00 | 4,10 | 3,30 | 3,30 | 6,20 | 6,80 | 12,60 |
ПРИМЕР 7. Исследование по стабильности при замораживании/оттаивании с трегалозой или без нее
Получали препараты антитела, содержащие 50 мг/мл антитела E3 против NGF, 10 мМ гистидиновый буфер, рН 6,0, и 84 мг/мл трегалозы, готовили идентичные образцы, не содержащие трегалозу. Данные образцы подвергали вплоть до 4 циклов замораживания и оттаивания и определяли агрегацию для данных образцов. Циклы замораживания/оттаивания представляют собой 72 ч замораживания при -70°С и 48 ч оттаивания при 5°С.
Каждый препарат анализировали на агрегацию с использованием гель-фильтрации (ГФ), как описано в Примере 2. Рассчитанные уровни агрегации сравниваются в Таблице 1 и показывают, что образцы, содержащие трегалозу, обеспечивают полную защиту от влияния замораживания/оттаивания на агрегацию данного антитела. Образцы с трегалозой не показывают ощутимого увеличения уровня агрегации со временем.
Таблица 7.1 | ||
Обобщенные результаты по % агрегации (определено посредством ГФ). Данные для препарата 50 мг/мл антитела против NFG: | ||
Цикл замораживания/ оттаивания | % HMMS контрольного образца (без трегалозы) | % HMMS образца с трегалозой |
0 | 0,60 | 0,60 |
1 | 0,75 | 0,60 |
2 | 0,90 | 0,60 |
3 | 1,00 | 0,60 |
4 | 1,30 | 0,60 |
ПРИМЕР 8. Стабильность препарата антитела E3 против NGF с трегалозой после многократного замораживания/оттаивания
Готовили препараты антитела (112746-124 и 112746-125), содержащие 22 мг/мл антитела E3 против NGF, 10 мМ гистидиновый буфер, рН 6,0 и 84 мг/мл трегалозы, 0,05 мг/мл двунатриевой соли EDTA и 0,1 мг/мл полисорбата 20. Данные образцы подвергали вплоть до 15 циклов замораживания и оттаивания и определяли агрегацию для данных образцов.
Каждый препарат анализировали на агрегацию с использованием гель-фильтрации (ГФ), как описано в Примере 2. Рассчитанные уровни агрегации сравниваются на Фиг.3, и они показывают, что все образцы, содержащие трегалозу, обеспечивают полную защиту от влияния замораживания/оттаивания на агрегацию данного антитела. Образцы с трегалозой не показывают ощутимого увеличения уровня агрегации со временем.
ПРИМЕР 9: Исследование долговременной стабильности 10 и 50 мг/мл антитела E3 против NGF: эффект трегалозы в качестве стабилизатора
Получали препараты антитела, содержащие 10 мг/мл антитела E3 против NGF, 10 мМ гистидиновый буфер, рН 6,0 и 84 мг/мл трегалозы, готовили идентичные образцы, не содержащие трегалозу. Подробности об исследованных образцах приведены в Таблице 9.1. Данные образцы хранили при температуре 5, 25 и 40°С в течение 2, 4, 8, 13, 26 и 52 недель и определяли агрегацию для данных образцов. Каждый препарат анализировали на агрегацию с использованием гель-фильтрации (ГФ), как описано в Примере 2. Полученные данные показали, что образцы, содержащие трегалозу, обеспечивают высокие уровни защиты от влияния на агрегацию данного антитела при хранении в условиях ускоренного испытания, т.е. при 40°С.
Таблица 9.1. | |||||||||
Матрица по приготовлению препарата для исследования долговременной стабильности 10 и 50 мг/мл антитела E3 против NGF: эффект трегалозы в качестве стабилизатора | |||||||||
Номер партии препарата | рН | PF-04383119 (мг/мл) | Гистидин мM | Сахароза (мг/мл) | Трегалоза (мг/мл) | PS20 (мг/мл) | Метионин (мг/мл) | EDTA (мг/мл) | |
112746-27-1 | 6,0 | 10 | 10 | 94 | - | 0,1 | - | - | |
112746-27-2 | 6,0 | 10 | 10 | 94 | - | 0,1 | 0,1 | 0,05 | |
112746-27-3 | 6,0 | 50 | 10 | 94 | - | 0,1 | - | - | |
112746-27-4 | 6,0 | 50 | 10 | 94 | - | 0,1 | 0,1 | 0,05 | |
112746-27-5 | 6,0 | 50 | 10 | - | 84 | 0,1 | - | - | |
112746-27-6 | 6,0 | 50 | 10 | - | 84 | 0,1 | - | 0,05 | |
112746-27-7 | 6,0 | 50 | 10 | - | 84 | 0,1 | 0,1 | - | |
112746-27-8 | 6,0 | 50 | 10 | - | 84 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | |
112746-27-9 | 6,0 | 10 | 10 | - | 84 | 0,1 | 0,1 | 0,05 |
Таблица 9.2. | ||||||||
Данные по % агрегации (получено посредством ГФ) при 40°С для исследования долговременной стабильности при 10 и 50 мг/мл антитела E3 против NGF: эффект трегалозы в качестве стабилизатора | ||||||||
Композиция | ID образца | Время (недели) | ||||||
0 | 2 | 4 | 8 | 13 | 26 | 52 | ||
10 мМ гистидина + Suc + PS20 + 10 мг/мл mAB | 112746-27-1 | 0,60 | 0,70 | 0,90 | 1,2 | 1,7 | 4,80 | 22,10 |
10 мМ гистидина + Suc + PS20 + EDTA + Met + 10 мг/мл mAB | 112746-27-2 | 0,60 | 0,70 | 0,90 | 1,2 | 1,5 | 3,40 | НД |
10 мМ гистидина + Suc + PS20 + 50 мг/мл mAB | 112746-27-3 | 0,60 | 1,60 | 2,00 | 2,8 | 3,7 | 7,50 | 20,70 |
10 мМ гистидина + Suc + PS20 + EDTA + Met + 50 мг/мл mAB | 112746-27-4 | 0,60 | 1,50 | 1,80 | 2,4 | 3,2 | 6,00 | 22,40 |
10 мМ гистидина + Tre + PS20 + 50 мг/мл mAB | 112746-27-5 | 0,60 | 1,70 | 1,90 | 2,9 | 3,8 | 7,60 | 16,20 |
10 мМ гистидина + Tre + PS20 + EDTA + 50 мг/мл mAB | 112746-27-6 | 0,60 | 1,70 | 2,00 | 2,6 | 3,3 | 5,40 | 13,20 |
10 мМ гистидина + Tre + PS20 + Met + 50 мг/мл mAB | 112746-27-7 | 0,60 | 1,60 | 1,80 | 2,5 | 3,2 | 5,40 | 12,60 |
10 мМ гистидина + Tre + PS20 + EDTA + Met + 50 мг/мл mAB | 112746-27-8 | 0,60 | 1,60 | 1,80 | 2,5 | 3,1 | 4,80 | 11,60 |
10 мМ гистидина + Tre + PS20 + EDTA + Met + 10 мг/мл mAB | 112746-27-9 | 0,60 | 0,90 | 1,00 | 1,4 | 1,8 | 3,10 | 7,00 |
ПРИМЕР 10: Исследование долговременной стабильности препарата антитела E3 против NGF в концентрации 2,5, 5,10, 20 и 50 мг/мл, содержащего трегалозу, EDTA, полисорбат 20 в гистидиновом буфере при рН 6,0.
Готовили препараты антитела, содержащие 2,5, или 5, или 10, или 20, или 50 мг/мл антитела E3 против NGF, 10 мМ гистидиновый буфер, рН 6,0 и 84 мг/мл трегалозы, 0,05 мг/мл EDTA и 0,1 мг/мл полисорбата 20. Данные образцы хранили при температуре от 5 до 8°С в течение вплоть до 24 месяцев и более и определяли для данных образцов агрегацию, фрагментацию и окисление.
Полученные данные, представленные на Фиг.4, 5 и 6, показывают, что указанный препарат антитела E3 против NGF в концентрации 2,5, 5, 10, 20 или 50 мг/мл mAb является стабильным в течение вплоть до 52 недель.
Примером жидкой композиции антитела согласно настоящему изобретению является следующая композиция:
любая концентрация из примерно 2,5 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 20 мг/мл, 22 мг/мл или примерно 50 мг/мл антитела, содержащего последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO:1 и последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:2,
примерно 10 мМ гистидинового буфера,
примерно 84 мг/мл дигидрата трегалозы,
примерно 0,01 масс./об. полисорбата 20,
примерно 0,005% двунатриевой соли EDTA,
где рН указанной композиции составляет 6,0 +/- 0,2. Данная жидкая композиция антитела предпочтительно имеет общий объем около 1 мл.
Последовательности антител
Вариабельная область тяжелой цепи E3 (CDR по Kabat подчеркнуты; CDR по Chothia ВЫДЕЛЕНЫ ЖИРНЫМ ШРИФТОМ И КУРСИВОМ)
Вариабельная область легкой цепи E3 (CDR по Kabat подчеркнуты; CDR по Chothia ВЫДЕЛЕНЫ ЖИРНЫМ ШРИФТОМ И КУРСИВОМ)
Расширенные CDR тяжелой цепи E3
CDRH1: GFSLIGYDLN (SEQ ID NO:3)
CDRH2: IIWGDGTTDYNSAVKS (SEQ ID NO:4)
CDRH3: GGYWYATSYYFDY (SEQ ID NO:5)
Расширенные CDR легкой цепи E3
CDRL1: RASQSISNNLN (SEQ ID NO:6)
CDRL2: YTSRFHS (SEQ ID NO:7)
CDRL3: QQEHTLPYT (SEQ ID NO:8)
Расширенные CDR мышиного моноклонального антитела 911
Расширенные CDR тяжелой цепи 911
CDRH1: GFSLIGYDIN (SEQ ID NO:9)
CDRH2: MIWGDGTTDYNSALKS (SEQ ID NO:10)
CDRH3: GGYYYGTSYYFDY (SEQ ID NO:11)
Расширенные CDR легкой цепи 911
CDRL1: RASQDISNHLN (SEQ ID NO:12)
CDRL2: YISRFHS (SEQ ID NO:13)
CDRL3: QQSKTLPYT (SEQ ID NO:14)
Аминокислотная последовательность (полная) тяжелой цепи E3
Аминокислотная последовательность (полного антитела) легкой цепи E3
Последовательности других дополнительных CDR, относящиеся к
RASQSISNNLN (SEQ ID NO:18)
YTSRFHS (SEQ ID NO:19)
GFSLIGYDLN (SEQ ID NO:30)
IIWGDGTTDYNSAV(SEQ ID NO:31)
QQEHTLPYT (SEQ ID NO:55)
GGYWYATSYYFDY (SEQ ID NO:56)
QQESTLPYT (SEQ ID NO:57)
GGYWYSTSYYFDY (SEQ ID NO:58)
QQEKTLPYT (SEQ ID NO:59)
GGYYYATSYYFDY (SEQ ID NO:60)
QQERTLPYT (SEQ ID NO:61)
GGYWYATSYYFDY (SEQ ID NO:62)
QQERTLPYT (SEQ ID NO:63)
GGYYYATSYYFDY (SEQ ID NO:64)
Нуклеотидная последовательность тяжелой цепи E3 (полное антитело)
Нуклеотидная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи E3
Нуклеотидная последовательность легкой цепи E3 (полное антитело)
Нуклеотидная последовательность вариабельного домена легкой цепи E3
Приведенные выше последовательности и другие описанные здесь последовательности приведены в прилагаемом перечне последовательностей.
Понятно, что описанные здесь примеры и воплощения предназначены лишь для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения с их учетом будут предложены специалистам в данной области и подлежат включению в сущность и объем данной заявки.
Claims (23)
1. Жидкая композиция антитела против фактора роста нервной ткани (NGF), содержащая:
по меньшей мере одно антитело,
по меньшей мере один агент, регулирующий тоничность,
по меньшей мере один буфер,
по меньшей мере один хелатообразующий агент,
по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество,
где рН указанной композиции составляет от 5,8 до 6,8; где указанный по меньшей мере один буфер представляет собой гистидин; где указанный по меньшей мере один агент, регулирующий тоничность, представляет собой трегалозу; где указанное по меньшей мере одно антитело содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, показанной в SEQ ID NO: 1, и аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, показанной в SEQ ID NO: 2.
по меньшей мере одно антитело,
по меньшей мере один агент, регулирующий тоничность,
по меньшей мере один буфер,
по меньшей мере один хелатообразующий агент,
по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество,
где рН указанной композиции составляет от 5,8 до 6,8; где указанный по меньшей мере один буфер представляет собой гистидин; где указанный по меньшей мере один агент, регулирующий тоничность, представляет собой трегалозу; где указанное по меньшей мере одно антитело содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи, показанной в SEQ ID NO: 1, и аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, показанной в SEQ ID NO: 2.
2. Жидкая композиция по п.1, где агент, регулирующий тоничность, представляет собой невосстанавливающий сахар, предпочтительно дигидрат трегалозы.
3. Жидкая композиция по п.1 или 2, где концентрация дигидрата трегалозы составляет от примерно 1 мг/мл до примерно 100 мг/мл.
4. Жидкая композиция по п.1, где поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат, предпочтительно полисорбат 20.
5. Жидкая композиция по п.4, где концентрация полисорбата составляет от примерно 0,01 до примерно 0,15 мг/мл.
6. Жидкая композиция по п.1, где концентрация гистидинового буфера составляет от примерно 1,0 до примерно 15 мМ.
7. Жидкая композиция по п.1, где хелатообразующий агент представляет собой двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), предпочтительно в концентрации от примерно 0,01 до примерно 0,1 мг/мл.
8. Жидкая композиция по п.1, где концентрация антитела менее чем или равна примерно 50 мг/мл.
9. Жидкая композиция по п.8, где концентрация антитела выбрана из примерно 2 мг/мл, примерно 2,5 мг/мл, примерно 5 мг/мл, примерно 10 мг/мл, примерно 20 мг/мл, примерно 22 мг/мл и примерно 50 мг/мл.
10. Жидкая композиция по п.1, которая дополнительно содержит антиоксидант и/или консервант.
11. Жидкая композиция по п.1, содержащая:
от примерно 0,5 мг/мл до примерно 50 мг/мл по меньшей мере одного антитела,
от примерно 1,0 мМ до примерно 15 мМ гистидинового буфера,
от примерно 1 мг/мл до примерно 100 мг/мл дигидрата трегалозы,
от примерно 0,01 до примерно 0,15 мг/мл полисорбата 20 (PS20),
от примерно 0,01 до примерно 0,1 мг/мл двунатриевой соли EDTA,
где рН указанной композиции составляет от 5,8 до 6,8.
от примерно 0,5 мг/мл до примерно 50 мг/мл по меньшей мере одного антитела,
от примерно 1,0 мМ до примерно 15 мМ гистидинового буфера,
от примерно 1 мг/мл до примерно 100 мг/мл дигидрата трегалозы,
от примерно 0,01 до примерно 0,15 мг/мл полисорбата 20 (PS20),
от примерно 0,01 до примерно 0,1 мг/мл двунатриевой соли EDTA,
где рН указанной композиции составляет от 5,8 до 6,8.
12. Жидкая композиция по п.11, содержащая или состоящая из:
примерно 2,5 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 20 мг/мл, 22 мг/мл или примерно 50 мг/мл по меньшей мере одного антитела,
примерно 10 мМ гистидинового буфера,
примерно 84 мг/мл дигидрата трегалозы,
примерно 0,1 мг/мл PS20,
примерно 0,05 мг/мл двунатриевой соли EDTA,
где рН указанной композиции составляет 6,0+/- 0,2.
примерно 2,5 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 20 мг/мл, 22 мг/мл или примерно 50 мг/мл по меньшей мере одного антитела,
примерно 10 мМ гистидинового буфера,
примерно 84 мг/мл дигидрата трегалозы,
примерно 0,1 мг/мл PS20,
примерно 0,05 мг/мл двунатриевой соли EDTA,
где рН указанной композиции составляет 6,0+/- 0,2.
13. Жидкая композиция по п.11, содержащая или состоящая из:
примерно 2,5 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 20 мг/мл, 22 мг/мл или примерно 50 мг/мл по меньшей мере одного антитела,
примерно 10 мМ гистидинового буфера,
примерно 84 мг/мл дигидрата трегалозы,
примерно 0,1 мг/мл PS20,
примерно 0,05 мг/мл двунатриевой соли EDTA,
где рН указанной композиции составляет от 5,8 до 6,5.
примерно 2,5 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 20 мг/мл, 22 мг/мл или примерно 50 мг/мл по меньшей мере одного антитела,
примерно 10 мМ гистидинового буфера,
примерно 84 мг/мл дигидрата трегалозы,
примерно 0,1 мг/мл PS20,
примерно 0,05 мг/мл двунатриевой соли EDTA,
где рН указанной композиции составляет от 5,8 до 6,5.
14. Жидкая композиция по п.1, где по меньшей мере одно антитело представляет собой человеческое или гуманизированное моноклональное антитело.
15. Жидкая композиция по п.1, где по меньшей мере одно антитело представляет собой антитело lgG2.
16. Жидкая композиция по п.1, где по меньшей мере одно антитело связывается с человеческим фактором роста нервной ткани (NGF) с константой диссоциации (Kd) менее чем или примерно 2 нМ.
17. Жидкая композиция по п.1, где по меньшей мере одно антитело содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности тяжелой цепи, показанной в SEQ ID NO: 16, и аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности легкой цепи, показанной в SEQ ID NO: 17.
18. Жидкая композиция по п.1, где данное антитело содержит последовательность вариабельной области тяжелой цепи согласно SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи согласно SEQ ID NO: 2.
19. Применение жидкой композиции по любому из пп.1-18 для изготовления лекарственного средства для лечения боли у млекопитающего, опосредованной NGF.
20. Применение жидкой композиции по любому из пп.1-18 для изготовления лекарственного средства для лечения боли у млекопитающего, опосредованной NGF, где схема введения данного лекарственного средства включает введение дозы лекарственного средства один раз в восемь недель.
21. Применение по п.20, где объем дозы составляет менее чем примерно 2,5 мл или равен примерно 2,5 мл.
22. Применение по п.20 или п.21, где данная доза содержит антитело в количестве, меньшем или равном 50 мг.
23. Применение по любому из пп.19-22, где введение дозы является внутривенным или подкожным.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9830508P | 2008-09-19 | 2008-09-19 | |
US61/098,305 | 2008-09-19 | ||
PCT/IB2009/054111 WO2010032220A1 (en) | 2008-09-19 | 2009-09-18 | Stable liquid antibody formulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011108025A RU2011108025A (ru) | 2012-10-27 |
RU2518278C2 true RU2518278C2 (ru) | 2014-06-10 |
Family
ID=41566226
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011108025/10A RU2518278C2 (ru) | 2008-09-19 | 2009-09-18 | Стабильный жидкий препарат антитела |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10188600B2 (ru) |
EP (2) | EP3329911A1 (ru) |
JP (1) | JP5642683B2 (ru) |
KR (1) | KR101355750B1 (ru) |
CN (1) | CN102159204B (ru) |
AU (1) | AU2009294214B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0917888A2 (ru) |
CA (1) | CA2736864C (ru) |
DK (1) | DK2331090T3 (ru) |
ES (1) | ES2658596T3 (ru) |
HK (1) | HK1160389A1 (ru) |
HU (1) | HUE036126T2 (ru) |
IL (1) | IL211295A (ru) |
MX (1) | MX2011003013A (ru) |
PL (1) | PL2331090T3 (ru) |
PT (1) | PT2331090T (ru) |
RU (1) | RU2518278C2 (ru) |
SI (1) | SI2331090T1 (ru) |
TR (1) | TR201802935T4 (ru) |
WO (1) | WO2010032220A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2786232C2 (ru) * | 2018-08-10 | 2022-12-19 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Фармацевтическая композиция для безопасного и эффективного лечения боли колена и/или тазобедренного сустава |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ587852A (en) | 2002-12-24 | 2012-02-24 | Rinat Neuroscience Corp | Anti-NGF antibodies and methods using same |
US9498530B2 (en) * | 2002-12-24 | 2016-11-22 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same |
JP2008543839A (ja) | 2005-06-14 | 2008-12-04 | アムジェン インコーポレーテッド | 自己緩衝タンパク質製剤 |
JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
LT2542257T (lt) | 2010-03-01 | 2017-11-27 | Bayer Healthcare Llc | Optimizuoti monokloniniai antikūnai prieš audinių faktoriaus kelio slopiklį (tfpi) |
JP2013522313A (ja) * | 2010-03-17 | 2013-06-13 | アボツト・リサーチ・ベー・フエー | 抗神経成長因子(ngf)抗体組成物 |
CN102946858B (zh) * | 2010-05-10 | 2015-09-30 | 英塔斯制药有限公司 | 含有免疫球蛋白Fc的多肽的液体制剂 |
US9884909B2 (en) | 2010-12-01 | 2018-02-06 | Alderbio Holdings Llc | Anti-NGF compositions and use thereof |
US9067988B2 (en) | 2010-12-01 | 2015-06-30 | Alderbio Holdings Llc | Methods of preventing or treating pain using anti-NGF antibodies |
US11214610B2 (en) | 2010-12-01 | 2022-01-04 | H. Lundbeck A/S | High-purity production of multi-subunit proteins such as antibodies in transformed microbes such as Pichia pastoris |
US9078878B2 (en) | 2010-12-01 | 2015-07-14 | Alderbio Holdings Llc | Anti-NGF antibodies that selectively inhibit the association of NGF with TrkA, without affecting the association of NGF with p75 |
AU2011336470B8 (en) | 2010-12-01 | 2017-09-14 | Alderbio Holdings Llc | Anti-NGF compositions and use thereof |
US9539324B2 (en) | 2010-12-01 | 2017-01-10 | Alderbio Holdings, Llc | Methods of preventing inflammation and treating pain using anti-NGF compositions |
KR20140012075A (ko) | 2011-01-28 | 2014-01-29 | 사노피 | Pcsk9에 대한 인간 항체를 포함하는 약제학적 조성물 |
RU2633509C2 (ru) | 2011-03-31 | 2017-10-12 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Стабильные составы антител против рецептора программируемой смерти pd-1 человека и относящиеся к ним способы лечения |
TW201247222A (en) * | 2011-04-21 | 2012-12-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Antibody liquid formulation |
AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
CA2848201C (en) | 2011-09-16 | 2020-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing lipoprotein(a) levels by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (pcsk9) |
JP2015519382A (ja) * | 2012-06-12 | 2015-07-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 治療用抗体のための医薬処方物 |
AU2013290289B2 (en) * | 2012-07-09 | 2018-03-29 | Coherus Biosciences, Inc. | Etanercept formulations exhibiting marked reduction in sub-visible particles |
US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
CN102863948B (zh) * | 2012-10-14 | 2014-08-13 | 东北石油大学 | 一种驱油用羟磺基甜菜碱两性表面活性剂及其制备方法 |
UA117466C2 (uk) * | 2012-12-13 | 2018-08-10 | Мерк Шарп Енд Доме Корп. | СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19 |
US20140314778A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-23 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced oxidation |
EP3744345B1 (en) | 2013-03-13 | 2022-02-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibody formulations |
BR112015022484A2 (pt) * | 2013-03-13 | 2017-07-18 | Genentech Inc | formulações com oxidação reduzida |
US10653779B2 (en) | 2013-03-13 | 2020-05-19 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced oxidation |
KR20140119396A (ko) | 2013-03-29 | 2014-10-10 | 삼성전자주식회사 | 단백질 약물의 액상 제형 |
US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
EA201592267A1 (ru) | 2013-06-07 | 2016-04-29 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Способы ингибирования атеросклероза посредством введения ингибитора pcsk9 |
MX2016006226A (es) | 2013-11-12 | 2016-09-07 | Sanofi Biotechnology | Regimenes de dosificacion para uso con inhibidores de pcsk9. |
KR20170029613A (ko) | 2014-07-16 | 2017-03-15 | 사노피 바이오테크놀로지 | 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 환자의 치료방법 |
WO2016044334A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Genentech, Inc. | Antibody formulations |
AR104847A1 (es) * | 2015-06-17 | 2017-08-16 | Lilly Co Eli | Formulación de anticuerpo anti-cgrp |
US10772956B2 (en) | 2015-08-18 | 2020-09-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing or eliminating the need for lipoprotein apheresis in patients with hyperlipidemia by administering alirocumab |
EP3434283A4 (en) | 2016-03-25 | 2019-11-13 | Astellas Pharma Inc. | MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING FAB 'FRAGMENT OF ANTI-NGF PEG HUMAN ANTIBODIES |
CN114917185B (zh) * | 2016-10-21 | 2023-11-14 | 美国安进公司 | 药物配制品及其制备方法 |
CA3050172A1 (en) * | 2017-01-19 | 2018-07-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Novel stable formulation for fxia antibodies |
BR112019022873A8 (pt) | 2017-05-02 | 2023-04-11 | Merck Sharp & Dohme | Formulação, e, vaso ou dispositivo de injeção. |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
CN110770253A (zh) * | 2017-06-16 | 2020-02-07 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗tau蛋白病的组合物和方法 |
JP2020117502A (ja) | 2019-01-28 | 2020-08-06 | ファイザー・インク | 変形性関節症の徴候および症状を処置する方法 |
CR20210435A (es) | 2019-02-18 | 2021-09-20 | Lilly Co Eli | Formulación de anticuerpos terapéuticos |
EP3927430A1 (en) | 2019-02-18 | 2021-12-29 | Pfizer Inc. | Method of treatment of chronic low back pain |
US20220314142A1 (en) | 2019-07-01 | 2022-10-06 | Pfizer Inc. | Improvements to wash solutions for protein a chromatography in an antibody purification process |
TW202136777A (zh) | 2019-12-20 | 2021-10-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 內毒素偵測 |
EP4153130A1 (en) * | 2020-05-19 | 2023-03-29 | F. Hoffmann-La Roche AG | The use of chelators for the prevention of visible particle formation in parenteral protein solutions |
CN113797333A (zh) * | 2020-06-12 | 2021-12-17 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 一种新型冠状病毒抗体的药物组合物及其用途 |
WO2022106976A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Pfizer Inc. | Stable pharmaceutical formulations of soluble fgfr3 decoys |
WO2022195504A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Pfizer Inc. | Method of treating osteoarthritis pain with an anti ngf antibody |
WO2023007374A1 (en) | 2021-07-27 | 2023-02-02 | Pfizer Inc. | Method of treatment of cancer pain with tanezumab |
WO2023212586A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for selecting patients for treatment with an ngf antagonist |
WO2024098180A1 (en) * | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Wuxi Biologics (Hong Kong) Limited | Pharmaceutical compositions comprising anti-human tslp receptor antibodies and methods of using the same |
CN116239677B (zh) * | 2023-03-31 | 2023-08-29 | 优睿赛思(武汉)生物科技有限公司 | 一种重组抗体纯化方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004058184A2 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-ngf antibodies and methods using same |
WO2006096488A2 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Composition comprising human igg2 antibody and chelating agent |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
GB9115364D0 (en) | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
AU669124B2 (en) | 1991-09-18 | 1996-05-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing humanized chimera antibody |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
US6210671B1 (en) | 1992-12-01 | 2001-04-03 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized antibodies reactive with L-selectin |
US6180377B1 (en) | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
US6025145A (en) | 1993-11-23 | 2000-02-15 | Genentech, Inc. | Kinase receptor activation assay |
WO1995014776A1 (en) | 1993-11-23 | 1995-06-01 | Genentech, Inc. | PROTEIN TYROSINE KINASES NAMED Rse |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US6849425B1 (en) | 1999-10-14 | 2005-02-01 | Ixsys, Inc. | Methods of optimizing antibody variable region binding affinity |
AU2003285864C1 (en) * | 2002-10-08 | 2010-07-01 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating post-surgical pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same |
US7569364B2 (en) * | 2002-12-24 | 2009-08-04 | Pfizer Inc. | Anti-NGF antibodies and methods using same |
US20060147932A1 (en) | 2003-01-18 | 2006-07-06 | Alun Davies | Methods of screening for modulators of nerve growth factor |
TWI635096B (zh) * | 2003-07-15 | 2018-09-11 | 安美基公司 | 作為選擇性神經生長因子(ngf)通道抑制劑之人類抗-ngf中和抗體 |
JP2006054422A (ja) * | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Fuji Photo Film Co Ltd | 有機電界発光素子及び表示素子 |
JO3000B1 (ar) * | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US20090117103A1 (en) * | 2005-03-08 | 2009-05-07 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | M-CSF Antibody compositions Having Reduced Levels of Endotoxin |
ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
ME02239B (me) | 2007-08-10 | 2015-04-30 | Regeneron Pharma | Humana antitela visokog afiniteta prema humanom nervnom faktoru rasta |
-
2009
- 2009-09-18 CA CA2736864A patent/CA2736864C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-18 HU HUE09787253A patent/HUE036126T2/hu unknown
- 2009-09-18 MX MX2011003013A patent/MX2011003013A/es active IP Right Grant
- 2009-09-18 RU RU2011108025/10A patent/RU2518278C2/ru active
- 2009-09-18 SI SI200931813T patent/SI2331090T1/en unknown
- 2009-09-18 ES ES09787253.5T patent/ES2658596T3/es active Active
- 2009-09-18 WO PCT/IB2009/054111 patent/WO2010032220A1/en active Application Filing
- 2009-09-18 PT PT97872535T patent/PT2331090T/pt unknown
- 2009-09-18 AU AU2009294214A patent/AU2009294214B2/en not_active Ceased
- 2009-09-18 US US13/119,784 patent/US10188600B2/en active Active
- 2009-09-18 CN CN200980136824.9A patent/CN102159204B/zh active Active
- 2009-09-18 DK DK09787253.5T patent/DK2331090T3/en active
- 2009-09-18 JP JP2011527455A patent/JP5642683B2/ja active Active
- 2009-09-18 PL PL09787253T patent/PL2331090T3/pl unknown
- 2009-09-18 KR KR1020117008909A patent/KR101355750B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-18 EP EP17209015.1A patent/EP3329911A1/en not_active Withdrawn
- 2009-09-18 BR BRPI0917888-0A2A patent/BRPI0917888A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-09-18 EP EP09787253.5A patent/EP2331090B1/en active Active
- 2009-09-18 TR TR2018/02935T patent/TR201802935T4/tr unknown
-
2011
- 2011-02-17 IL IL211295A patent/IL211295A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-01-29 HK HK12100829A patent/HK1160389A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-12-14 US US16/220,442 patent/US20190314272A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-07-16 US US17/378,025 patent/US20220175663A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004058184A2 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-ngf antibodies and methods using same |
WO2006096488A2 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Composition comprising human igg2 antibody and chelating agent |
WO2006096490A2 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | ANTI-MAdCAM ANTIBODY COMPOSITIONS |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2786232C2 (ru) * | 2018-08-10 | 2022-12-19 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Фармацевтическая композиция для безопасного и эффективного лечения боли колена и/или тазобедренного сустава |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL211295A (en) | 2016-05-31 |
JP2012502976A (ja) | 2012-02-02 |
BRPI0917888A2 (pt) | 2014-02-25 |
SI2331090T1 (en) | 2018-04-30 |
HUE036126T2 (hu) | 2018-06-28 |
AU2009294214A1 (en) | 2010-03-25 |
DK2331090T3 (en) | 2018-03-12 |
US10188600B2 (en) | 2019-01-29 |
RU2011108025A (ru) | 2012-10-27 |
EP2331090A1 (en) | 2011-06-15 |
TR201802935T4 (tr) | 2018-03-21 |
EP3329911A1 (en) | 2018-06-06 |
WO2010032220A1 (en) | 2010-03-25 |
CA2736864C (en) | 2020-10-13 |
PL2331090T3 (pl) | 2018-05-30 |
CA2736864A1 (en) | 2010-03-25 |
US20190314272A1 (en) | 2019-10-17 |
KR20110056422A (ko) | 2011-05-27 |
EP2331090B1 (en) | 2018-01-03 |
CN102159204A (zh) | 2011-08-17 |
CN102159204B (zh) | 2015-04-01 |
PT2331090T (pt) | 2018-02-07 |
US20220175663A1 (en) | 2022-06-09 |
AU2009294214B2 (en) | 2014-04-24 |
ES2658596T3 (es) | 2018-03-12 |
US20110171217A1 (en) | 2011-07-14 |
IL211295A0 (en) | 2011-04-28 |
MX2011003013A (es) | 2011-04-11 |
JP5642683B2 (ja) | 2014-12-17 |
KR101355750B1 (ko) | 2014-01-27 |
HK1160389A1 (en) | 2012-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2518278C2 (ru) | Стабильный жидкий препарат антитела | |
US20230020514A1 (en) | Methods for treating or preventing migraine headache | |
ES2389960T3 (es) | Procedimientos para tratar dolor por osteoartritis administrando un antagonista del factor de crecimiento nervioso y composiciones que contienen el mismo | |
CA2850824C (en) | Treatment of ocular disease | |
EP2377553A1 (en) | Use of IL-1 antibodies for treating ophthalmic disorders | |
KR20170065662A (ko) | 항-il-7r 항체 조성물 | |
WO2016087677A1 (en) | Anti-trka antibodies with enhanced inhibitory properties and derivatives thereof for use in treating bone associated pain | |
US20160319027A1 (en) | Anti-trka antibodies with enhanced inhibitory properties and derivatives thereof | |
US20170362327A1 (en) | Anti-trka antibodies with enhanced inhibitory properties and derivatives thereof for use in treating bone associated pain | |
JP2022513386A (ja) | 抗vegf抗体と抗組織因子抗体-薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いてがんを治療する方法 | |
AU2014206175A1 (en) | Stable liquid antibody formulation | |
AU2005297803B2 (en) | Remedy for endometriosis | |
US20230372518A1 (en) | Antimitotic tetrapeptide-antibody conjugates and methods of using same | |
US20240156978A1 (en) | Maytansine-antibody conjugates and methods of using same | |
CN114786717A (zh) | 稳定的水性抗-tfpi抗体制剂 |