CN110770253A - 用于治疗tau蛋白病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了抗人tau抗体的剂量方案和制剂。这些制剂和剂量方案可用于治疗tau蛋白病，如进行性核上性麻痹和阿尔茨海默病。

Description

用于治疗TAU蛋白病的组合物和方法
技术领域
本申请总体上涉及用于抗tau抗体的临床使用的剂量方案和制剂。
背景技术
蛋白质累积、修饰和聚集是许多神经变性疾病的病理方面。病理修饰和聚集的tau，包括过度磷酸化的tau构象异构体是tau蛋白病的不变标志，并且与疾病严重程度相关。
微管相关蛋白tau在中枢神经系统中丰富，并且主要由神经元产生。Tau促进微管的组装、维持微管结构并稳定微管。tau蛋白源自选择性mRNA剪接变体，所述变体源自单个基因并产生大小从352至441个氨基酸变化的成熟蛋白。胎儿脑含有单一tau同种型(Tau-352)，而成人大脑中存在6种tau同种型。它们彼此的不同之处在于各自具有三个或四个31-32个氨基酸的微管结合重复序列，以及各自具有两个、一个或没有29个氨基酸的氨基末端插入片段。
Tau蛋白病是由Tau蛋白在大脑中所谓的神经原纤维缠结(NFT)中的病理性聚集而引起的一类神经变性疾病。tau蛋白病的一些实例包括进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)、皮质基底节变性和额颞叶变性。
在本领域中需要治疗tau蛋白病的方法。为了治疗越来越多的患有tau蛋白病的患者，需要针对tau的治疗性抗体以及用于这种抗人tau抗体的临床使用的适当剂量方案和制剂。
发明内容
本公开部分地涉及抗人tau抗体或其tau结合片段的剂量方案和制剂以及其在治疗tau蛋白病中的用途。
在一方面，本公开提供了一种治疗有需要的人受试者的tau蛋白病的方法。所述方法包括以2000mg的固定剂量向所述人受试者施用抗人tau抗体。抗人tau抗体包含免疫球蛋白重链可变区(VH)和免疫球蛋白轻链可变区(VL)。所述VH包含VH互补决定区(VH-CDR)，其中VH-CDR1包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列或由其组成；VH-CDR2包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或由其组成；并且VH-CDR3包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或由其组成。所述VL包含VL-CDR，其中VL-CDR1包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列或由其组成；VL-CDR2包含SEQ IDNO:20的氨基酸序列或由其组成；并且VL-CDR3包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或由其组成。在某些情况下，将所述抗人tau抗体静脉内施用至人受试者。在某些情况下，每四周一次地施用2000mg固定剂量的抗人tau抗体。
在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的人受试者的tau蛋白病的方法。所述方法包括以150mg的固定剂量向所述人受试者施用抗人tau抗体。抗人tau抗体包含免疫球蛋白重链可变区(VH)和免疫球蛋白轻链可变区(VL)。所述VH包含VH互补决定区(VH-CDR)，其中VH-CDR1包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列或由其组成；VH-CDR2包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或由其组成；并且VH-CDR3包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或由其组成。所述VL包含VL-CDR，其中VL-CDR1包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列或由其组成；VL-CDR2包含SEQ IDNO:20的氨基酸序列或由其组成；并且VL-CDR3包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或由其组成。在某些情况下，将所述抗人tau抗体静脉内施用至人受试者。在某些情况下，每四周一次地施用150mg固定剂量的抗人tau抗体。
在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的人受试者的tau蛋白病的方法。所述方法包括以210mg的固定剂量向所述人受试者施用抗人tau抗体。抗人tau抗体包含免疫球蛋白重链可变区(VH)和免疫球蛋白轻链可变区(VL)。所述VH包含VH互补决定区(VH-CDR)，其中VH-CDR1包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列或由其组成；VH-CDR2包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或由其组成；并且VH-CDR3包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或由其组成。所述VL包含VL-CDR，其中VL-CDR1包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列或由其组成；VL-CDR2包含SEQ IDNO:20的氨基酸序列或由其组成；并且VL-CDR3包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或由其组成。在某些情况下，将所述抗人tau抗体静脉内施用至人受试者。在某些情况下，每四周一次地施用210mg固定剂量的抗人tau抗体。
在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的人受试者的tau蛋白病的方法。所述方法包括以2100mg的固定剂量向所述人受试者施用抗人tau抗体。抗人tau抗体包含免疫球蛋白重链可变区(VH)和免疫球蛋白轻链可变区(VL)。所述VH包含VH互补决定区(VH-CDR)，其中VH-CDR1包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列或由其组成；VH-CDR2包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或由其组成；并且VH-CDR3包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或由其组成。所述VL包含VL-CDR，其中VL-CDR1包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列或由其组成；VL-CDR2包含SEQ IDNO:20的氨基酸序列或由其组成；并且VL-CDR3包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或由其组成。在某些情况下，将所述抗人tau抗体静脉内施用至人受试者。在某些情况下，每四周一次地施用2100mg固定剂量的抗人tau抗体。
在一方面，本文提供了一种治疗有需要的人受试者的tau蛋白病的方法。所述方法包括以4200mg的固定剂量向所述人受试者施用抗人tau抗体。抗人tau抗体包含免疫球蛋白重链可变区(VH)和免疫球蛋白轻链可变区(VL)。所述VH包含VH互补决定区(VH-CDR)，其中VH-CDR1包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列或由其组成；VH-CDR2包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或由其组成；并且VH-CDR3包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或由其组成。所述VL包含VL-CDR，其中VL-CDR1包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列或由其组成；VL-CDR2包含SEQ IDNO:20的氨基酸序列或由其组成；并且VL-CDR3包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或由其组成。在某些情况下，将所述抗人tau抗体静脉内施用至人受试者。在某些情况下，每四周一次地施用4200mg固定剂量的抗人tau抗体。
以下实施方案适用于所有上述方面。在一些情况下，所述tau蛋白病是进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森-痴呆综合征、嗜银颗粒性痴呆、英国型淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、拳击员痴呆、弥漫性神经原纤维缠结伴随钙化、唐氏综合征、额颞叶痴呆(FTD)、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森病、额颞叶变性、格斯特曼-施特劳斯-沙因克尔病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、包涵体肌炎、多系统萎缩症、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病C型、非关岛型运动神经元病伴随神经原纤维缠结、皮克病、脑炎后帕金森病、朊病毒蛋白脑淀粉样血管病、进行性皮质下胶质增生、球状胶质tau蛋白病、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、多梗塞性痴呆、中风、慢性创伤性脑部病变、创伤性脑损伤、脑震荡、癫痫发作、癫痫或急性铅毒性脑病。在一种情况下，所述tau蛋白病是进行性核上性麻痹。在另一种情况下，所述tau蛋白病是阿尔茨海默病。在某些情况下，所述抗人tau抗体的VH包含SEQ IDNO:12或由其组成，并且所述抗人tau抗体的VL包含SEQ ID NO:13或由其组成。在某些情况下，所述抗人tau抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:14或由其组成，并且所述轻链包含SEQ ID NO:15或由其组成。
在另一方面，本公开的特征是一种包含抗人tau抗体的药物组合物。所述药物组合物包含浓度为50mg/ml或60mg/ml的抗人tau抗体、浓度为20mM的组氨酸、浓度为250mM的蔗糖、浓度为0.05％(w/v)的聚山梨醇酯-80。在一些情况下，所述药物组合物还包含50μM的二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。所述抗人tau抗体包含VH和VL。所述VH包含VH-CDR1，所述VH-CDR1包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列或由其组成；VH-CDR2，所述VH-CDR2包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或由其组成；以及VH-CDR3，所述VH-CDR3包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或由其组成。所述VL包含VL-CDR1，所述VL-CDR1包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列或由其组成；VL-CDR2，所述VH-CDR2包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列或由其组成；以及VL-CDR3，所述VL-CDR3包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或由其组成。所述药物组合物具有6.0的pH值。
在一些实施方案中，所述抗人tau抗体的VH包含SEQ ID NO:12或由其组成，并且所述抗人tau抗体的VL包含SEQ ID NO:13或由其组成。在一些实施方案中，所述抗人tau抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:14或由其组成，并且所述轻链包含SEQ IDNO:15或由其组成。在一些实施方案中，通过向有需要的人受试者静脉内施用任一种上述药物组合物来将所述药物组合物用于治疗所述人受试者的tau蛋白病。在一些实施方案中，每四周一次地以150mg的固定剂量向人受试者施用所述药物组合物的抗人tau抗体。在其他实施方案中，每四周一次地以210mg的固定剂量向受试者施用所述药物组合物的抗人tau抗体。在又一些其他实施方案中，每四周一次地以700mg的固定剂量向人受试者施用所述药物组合物的抗人tau抗体。在进一步的实施方案中，每四周一次地以2000mg的固定剂量向人受试者施用所述药物组合物的抗人tau抗体。在其他实施方案中，每四周一次地以2100mg的固定剂量向人受试者施用所述药物组合物的抗人tau抗体。在另一个实施方案中，每四周一次地以4200mg的固定剂量向人受试者施用所述药物组合物的抗人tau抗体。在某些情况下，所述药物组合物施用至少12周(例如12周、16周、20周、24周、30周、32周、36周、40周、48周、52周)。在某些情况下，所述tau蛋白病是进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森-痴呆综合征、嗜银颗粒性痴呆、英国型淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、拳击员痴呆、弥漫性神经原纤维缠结伴随钙化、唐氏综合征、额颞叶痴呆(FTD)、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森病、额颞叶变性、格斯特曼-施特劳斯-沙因克尔病、哈勒沃登-施帕茨病、包涵体肌炎、多系统萎缩症、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病C型、非关岛型运动神经元病伴随神经原纤维缠结、皮克病、脑炎后帕金森病、朊病毒蛋白脑淀粉样血管病、进行性皮质下胶质增生、球状胶质tau蛋白病、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、多梗塞性痴呆、中风、慢性创伤性脑部病变、创伤性脑损伤、脑震荡、癫痫发作、癫痫或急性铅毒性脑病。在一个实施方案中，所述tau蛋白病是进行性核上性麻痹。在另一个实施方案中，所述tau蛋白病是阿尔茨海默病。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但是下面描述示例性方法和材料。本文提及的所有公布、专利申请、专利以及其他参考文献以引用的方式整体并入。在冲突的情况下，以包括定义在内的本申请为准。所述材料、方法以及实施例仅是说明性的并且不意图是限制性的。
本发明的其他特征和优点从以下详细说明和权利要求书显而易见。
附图说明
图1提供不同形式的细胞外Tau(eTau)，即eTau1(SEQ ID NO:7)、eTau2(SEQ IDNO:8)、eTau3(SEQ ID NO:9)和eTau4(SEQ ID NO:10)的序列与人Tau-441同种型(2N4R)序列(SEQ ID NO:6)的比较。
图2是实施例1中描述的单剂量递增研究的研究设计的示意图。
图3是描绘CSF浓度对比eTau遏制的暴露-应答模型(贝叶斯Emax)的曲线图。
图4是实施例3中描述的多剂量递增研究的研究设计的示意图。
图5是给出实施例3中描述的多剂量递增研究中患者的基线期人口统计学特征的表格。
图6是给出实施例3中描述的多剂量递增研究的不良事件的汇总的表格。
图7是给出BIIB092的血清PK参数(在研究的第57天)的汇总的表格。
图8是eTau浓度随时间推移的平均变化的图形描绘。在BIIB092剂量与CSF中eTau的遏制程度之间存在剂量依赖性关系。
图9是给出CSF游离eTau占基线值的百分比随BIIB092剂量的变化的表格。
具体实施方式
本公开的特征是抗人tau抗体及其tau结合片段的剂量方案和制剂以及它们在治疗tau蛋白病(例如，与tau的聚集体有关的病症，如进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森-痴呆综合征、嗜银颗粒性痴呆、英国型淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、拳击员痴呆、弥漫性神经原纤维缠结伴随钙化、唐氏综合征、额颞叶痴呆(FTD)、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森病、额颞叶变性、格斯特曼-施特劳斯-沙因克尔病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈勒沃登-施帕茨病、包涵体肌炎、多系统萎缩症、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病C型、非关岛型运动神经元病伴随神经原纤维缠结、皮克病、脑炎后帕金森病、朊病毒蛋白脑淀粉样血管病、进行性皮质下胶质增生、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、多梗塞性痴呆、中风、慢性创伤性脑部病变、创伤性脑损伤、脑震荡、癫痫发作、癫痫以及急性铅毒性脑病)中的用途。
Tau
Tau是在统称为tau蛋白病的几种病症的发病机制中起关键作用的蛋白质。微管相关蛋白有几种不同的同种型，如下所示：
352aa的胎儿-tau同种型
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381aa的Tau-B同种型
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410aa的Tau-C同种型
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL(SEQ ID NO:3)
383aa的Tau-D同种型
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL(SEQ ID NO:4)
412aa的Tau-E同种型
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL(SEQ ID NO:5)
441aa的Tau-F(2N4R)同种型
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL(SEQ IDNO:6)
当与非痴呆对照相比时，阿尔茨海默病患者大脑中的细胞内tau水平升高(Barton,Am J.Pathol.,137:497-502(1990)；Khatoon,J.Neurochem.,59:750-753(1992))。据信细胞内tau水平的这种增加对神经元是有毒性的，因为细胞内tau的量减少已被证明能在神经变性的小鼠模型中产生保护作用(Rapoport等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:6364-6369(2002)；Robertson等人,Science,316:750-754(2007))，因此减少细胞内tau的量可在治疗上有益。
已鉴定出分泌型N-末端截短的tau种类，其被命名为细胞外Tau(eTau)。如本文所用的“eTau”涵盖可在脑脊液(CSF)或间质液(ISF)中检测到的任何Tau多肽。在一些实施方案中，eTau是具有图1的SEQ ID NO.:7-10中的一者中列出的序列的多肽。eTau种类从eTau1的171个氨基酸至eTau4的67个氨基酸不等。尽管tau缺乏信号序列，但已发现tau从神经母细胞瘤细胞、表达tau的非神经元细胞、诱导型多能干细胞来源的人神经元和小鼠原代神经元释放到培养基中。因此，tau可能非常规地分泌或与外泌体或其他膜囊泡相关。在微量透析研究中，在野生型和表达P301S tau的小鼠的大脑ISF中也检测到了eTau。在创伤性脑损伤后的患者的大脑ISF中也观察到eTau。已证明eTau能调控Aβ产生并增加神经元神经元过强活性(Bright等人,Neurobiology and Aging,36:693-709(2015))。用eTau中和抗体治疗能减少eTau介导的神经元过强活性。参见例如，WO 2014/02877。已经提出，eTau驱动的神经元过强活性增加不仅导致Aβ分泌增加，而且导致eTau分泌的进一步增加，并且因此，eTau和Aβ建立了使疾病长存的前馈疾病机制。因此，中和eTau可抑制tau和tau病理在脑中的扩散，降低中枢神经系统Aβ水平和由此产生的神经元过强活性，并且潜在地减缓痴呆症的临床进展。
抗人Tau抗体
中和tau的一种方式是使用结合tau的抗体。在某些实施方案中，这些抗体结合至SEQ ID NO:6的氨基酸1-25、1-18、9-18、13-24、15-44或15-24内的表位。在具体实施方案中，抗tau抗体结合至AGTYGLGDRK(SEQ ID NO:11)内的表位。
示例性抗人tau抗体被命名为“BIIB092”。BIIB092是识别人tau的人源化IgG4/κ抗体。BIIB092抗体的重链可变结构域具有以下氨基酸序列：
EVHLVESGGA LVKPGGSLRL SCAASGFSFS KYGMSWVRQAPGKGLEWVAT ISSSGSRTYY
PDSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLRAED TAMYYCSISWDGAMDYWGQG TTVTVSS(SEQ IDNO:12)
BIIB092抗体的轻链可变结构域具有以下氨基酸序列：
DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCKSSQSIV HSNGNTYLEWYLQKPGQSPQ LLVYKVSNRF
SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGT YYCFQGSLVPWAFGGGTKVE IK(SEQ ID NO:13)
BIIB092抗体的重链具有以下氨基酸序列：
EVHLVESGGA LVKPGGSLRL SCAASGFSFS KYGMSWVRQAPGKGLEWVAT ISSSGSRTYY
PDSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLRAED TAMYYCSISWDGAMDYWGQG TTVTVSSAST
KGPSVFPLAP CSRSTSESTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNSGALTSGVHTF PAVLQSSGLY
SLSSVVTVPS SSLGTKTYTC NVDHKPSNTK VDKRVESKYGPPCPPCPAPE FLGGPSVFLF
PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV VDVSQEDPEV QFNWYVDGVEVHNAKTKPRE EQFNSTYRVV
SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKGLPSSIE KTISKAKGQPREPQVYTLPP SQEEMTKNQV
SLTCLVKGFY PSDIAVEWES NGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLYSRLTVD KSRWQEGNVF
SCSVMHEALH NHYTQKSLSL SLGK(SEQ ID NO:14)
BIIB092抗体的轻链具有以下氨基酸序列：
DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCKSSQSIV HSNGNTYLEWYLQKPGQSPQ LLVYKVSNRF
SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGT YYCFQGSLVPWAFGGGTKVE IKRTVAAPSV
FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK VQWKVDNALQSGNSQESVTE QDSKDSTYSL
SSTLTLSKAD YEKHKVYACE VTHQGLSSPV TKSFNRGEC(SEQ ID NO:15)
在一些实施方案中，抗人tau抗体或其tau结合片段包含BIIB092的三个轻链可变结构域CDR。在一些实施方案中，抗人tau抗体或其tau结合片段包含BIIB092的三个重链可变结构域CDR。在另一些其他实施方案中，抗人tau抗体或其tau结合片段包含BIIB092的三个重链可变结构域CDR和三个轻链可变结构域CDR。CDR可基于本领域中的任何CDR定义，例如Kabat、Chothia、来自Abysis的Chothia、增强的Chothia/AbM的定义，或基于接触定义。下表1中提供了BIIB092的CDR序列。
表1：BIIB092的CDR的序列
结构域 氨基酸序列
VH CDR1 KYGMS(SEQ ID NO:16)
VH CDR2 TISSSGSRTYYPDSVKG(SEQ ID NO:17)
VH CDR3 SWDGAMDY(SEQ ID NO:18)
VL CDR1 KSSQSIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:19)
VL CDR2 KVSNRFS(SEQ ID NO:20)
VL CDR3 FQGSLVPWA (SEQ ID NO:21)
在一些实施方案中，抗人tau抗体或其tau结合片段包含VH CDR1，所述VH CDR1包含SEQ ID NO:16中列出的氨基酸序列或由其组成；VH CDR2，所述VH CDR2包含SEQ ID NO:17中列出的氨基酸序列或由其组成；和VH CDR3，所述VH CDR3包含SEQ ID NO:18中列出的氨基酸序列或由其组成；VL CDR1，所述VL CDR1包含SEQ ID NO:19中列出的氨基酸序列或由其组成；VL CDR2，所述VL CDR2包含SEQ ID NO:20中列出的氨基酸序列或由其组成；和VLCDR3，所述VL CDR3包含SEQ ID NO:21中列出的氨基酸序列或由其组成。
在一些实施方案中，抗人tau抗体或其tau结合片段包含VH，所述VH包含SEQ IDNO:12中列出的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方案中，抗人tau抗体或其tau结合片段包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:13中列出的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方案中，抗人tau抗体或其tau结合片段包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列或由其组成；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:13中列出的氨基酸序列或由其组成。
在一些实施方案中，抗人tau抗体或其tau结合片段包含重链，所述重链包含SEQID NO:14中列出的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方案中，抗人tau抗体或其tau结合片段包含轻链，所述重链包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方案中，抗人tau抗体或其tau结合片段包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:14中列出的氨基酸序列或由其组成；以及轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:15中列出的氨基酸序列或由其组成。
在某些实施方案中，抗人tau抗体是IgG抗体。在具体实施方案中，抗人tau抗体具有选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区。在一个实施方案中，抗人tau抗体具有IgG4同种型。在另一个实施方案中，抗人tau抗体具有IgG1同种型。在又一个实施方案中，抗人tau抗体具有IgG2同种型。在另一个实施方案中，抗人tau抗体具有IgG3同种型。在进一步实施方案中，抗人tau抗体具有选自例如人κ轻链恒定区或人λ轻链恒定区的轻链恒定区。在某一实施方案中，抗人tau抗体是IgG4/人κ轻链抗体。
在一些实施方案中，抗人tau抗体是全长(完整)抗体或基本上全长的抗体。所述蛋白质可包括至少一条，优选两条完整重链；以及至少一条，优选两条完整轻链。在一些实施方案中，抗人tau抗体是tau结合片段。在一些情况下，tau结合抗体片段是Fab、Fab'、F(ab')2、Facb、Fv、单链Fv(scFv)、sc(Fv)2或双抗体。
本文公开的抗人tau抗体的重链和轻链还可包含信号序列。信号序列可选自本领域中已知的那些信号序列，例如，MDMRVPAQLLGLLLLWFPGSRC(SEQ ID NO:22)或MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARC(SEQ ID NO:23)。
诸如BIIB092的抗体或其tau结合片段可例如通过如下方式制得：通过制备和表达编码所列举氨基酸序列的合成基因或通过使人种系基因突变以提供编码所列举氨基酸序列的基因。此外，这种抗体和其他抗人tau抗体可例如使用一种或多种以下方法制取。
制取抗人tau抗体的方法
抗人tau抗体或tau结合片段可在细菌或真核细胞中制取。一些抗体(例如Fab)可在细菌细胞，例如大肠杆菌细胞中制取。也可在真核细胞如转化的细胞系(例如CHO、293E、COS)中制取抗体。此外，可使抗体(例如，scFv)在酵母细胞如毕赤酵母属(参见例如，Powers等人,J Immunol Methods.251:123-35(2001))、汉逊酵母属或酵母菌属中表达。为了制取目标抗体，构建一种或多种编码抗体的多核苷酸，将所述多核苷酸引入到一种或多种表达载体中，然后使所述多核苷酸在合适的宿主细胞中表达。为了改善表达，可在不改变(或最低程度地改变–例如，除去重链或轻链的C-末端残基)氨基酸序列的情况下对轻链和重链基因的核苷酸序列进行重新编码。潜在重新编码的区域包括与翻译起始、密码子使用以及可能的非预期mRNA剪接相关的那些。普通技术人员将容易设想编码包含本文所述的tau抗体的VH和/或VL、HC和/或LC的抗人tau抗体的多核苷酸。
使用标准分子生物学技术来制备所述一种或多种重组表达载体，转染宿主细胞，选择转化株，培养宿主细胞并且回收抗人tau抗体。
如果抗人tau抗体或tau结合片段将要在细菌细胞(例如大肠杆菌)中表达，则表达载体应具有允许载体在细菌细胞中扩增的特性。另外，当大肠杆菌如JM109、DH5α、HB101或XL1-Blue用作宿主时，载体必须具有启动子，例如，lacZ启动子(Ward等人,341:544-546(1989)、araB启动子(Better等人,Science,240:1041-1043(1988))，或可允许在大肠杆菌中有效表达的T7启动子。此类载体的实例包括例如M13系列载体、pUC系列载体、pBR322、pBluescript、pCR-Script、pGEX-5X-1(Pharmacia)、“QIAexpress系统”(QIAGEN)、pEGFP和pET(当使用这种表达载体时，宿主优选地是表达T7RNA聚合酶的BL21)。表达载体可含有用于抗体分泌的信号序列。为了在大肠杆菌的周质中产生，pelB信号序列(Lei等人,J.Bacteriol.,169:4379(1987))可用作用于抗体分泌的信号序列。对于细菌表达，可使用氯化钙方法或电穿孔方法来将表达载体引入到细菌细胞中。
如果抗体将要在动物细胞如CHO、COS和NIH3T3细胞中表达，则表达载体包含在这些细胞中表达所必需的启动子，例如，SV40启动子(Mulligan等人,Nature,277:108(1979))(例如，早期猿猴病毒40启动子)、MMLV-LTR启动子、EF1α启动子(Mizushima等人,NucleicAcids Res.,18:5322(1990))或CMV启动子(例如，人巨细胞病毒立即早期启动子)。除了编码免疫球蛋白或其结构域的核酸序列以外，重组表达载体还可携带额外序列，如调控载体在宿主细胞中的复制(例如，复制起点)的序列和选择性标记基因。选择性标记基因有助于选择已引入了载体的宿主细胞(参见例如，美国专利号4,399,216、4,634,665和5,179,017)。举例来说，通常选择性标记基因赋予已经引入了载体的宿主细胞对药物如G418、潮霉素或甲氨蝶呤的抗性。具有选择性标记的载体的实例包括pMAM、pDR2、pBK-RSV、pBK-CMV、pOPRSV和pOP13。
在一个实施方案中，抗人tau抗体在哺乳动物细胞中制取。用于表达抗体的示例性哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(CHO细胞)(包括描述于Urlaub和Chasin(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216-4220中的dhfr–CHO细胞，所述细胞与例如，如在Kaufman和Sharp(1982)Mol.Biol.159:601-621中所描述的DHFR选择性标记一起使用)、人胚肾293细胞(例如，293、293E、293T)、COS细胞、NIH3T3细胞、淋巴细胞系例如NS0骨髓瘤细胞和SP2细胞，以及来自转基因动物，例如转基因哺乳动物的细胞。例如，细胞是乳腺上皮细胞。在具体实施方案中，哺乳动物细胞是CHO-DG44I细胞。
在用于抗体表达的示例性系统中，编码抗人tau抗体(例如，BIIB092)的抗人tau抗体重链和抗人tau抗体轻链两者的重组表达载体通过磷酸钙介导的转染引入到dhfr–CHO细胞中。在重组表达载体内，所述抗体重链和轻链基因各自可操作地连接至增强子/启动子调控元件(例如，源自SV40、CMV、腺病毒等，如CMV增强子/AdMLP启动子调控元件或SV40增强子/AdMLP启动子调控元件)以便驱动高水平的基因转录。重组表达载体也带有DHFR基因，其允许使用甲氨蝶呤选择/扩增来选择已用载体转染的CHO细胞。培养所选择的转化株宿主细胞以允许表达抗体重链和轻链，并且从培养基中回收抗体。
抗体也可通过转基因动物制取。例如，美国专利号5,849,992描述了使抗体在转基因哺乳动物的乳腺中表达的方法。构建转基因，所述转基因包含乳特异性启动子和编码目标抗体的核酸和用于分泌的信号序列。由此类转基因哺乳动物的雌性动物产生的乳包括分泌于其中的目标抗体。可将抗体从乳中纯化出来，或对于一些应用来说，直接使用。还提供了包含一种或多种本文所述的核酸的动物。
本公开的抗体可从宿主细胞的内部或外部(如培养基)中分离并且纯化为基本上纯的和均质的抗体。抗体纯化常用的分离和纯化方法可用于分离和纯化抗体，并且不限于任何特定方法。抗体可通过适当地选择和组合，例如柱色谱法、过滤、超滤、盐析、溶剂沉淀、溶剂萃取、蒸馏、免疫沉淀、SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、等电点聚焦、透析和重结晶来分离和纯化。色谱法包括例如亲和色谱法、离子交换色谱法、疏水性色谱法、凝胶过滤、逆相色谱法和吸附色谱法(Strategies for Protein Purification and Characterization:ALaboratory Course Manual.Ed Daniel R.Marshak等人,Cold Spring HarborLaboratory Press,1996)。色谱法可使用液相色谱法如HPLC和FPLC来执行。用于亲和色谱法的柱包括蛋白A柱和蛋白G柱。使用蛋白A柱的柱的实例包括Hyper D、POROS和SepharoseFF(GE Healthcare Biosciences)。本公开还包括使用这些纯化方法来高度纯化的抗体。
抗人Tau抗体制剂
本文所述的任何抗人tau抗体都可配制为药物组合物。所述药物组合物可包含10mg/mL、60mg/mL或50mg/mL的本文所述的抗人tau抗体。在特定实施方案中，所述药物组合物包含50mg/mL的本文所述的抗人tau抗体。此外，所述药物组合物包含浓度为20mM的组氨酸、浓度为250mM的蔗糖和浓度为0.05％(w/v)的聚山梨醇酯-80。在某些情况下，所述药物组合物还包含50μM的二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。所述药物组合物具有6.0的pH值。
在一些情况下，所述药物组合物的抗人tau抗体包含含有VH互补决定区(VH-CDR)的免疫球蛋白重链可变区(VH)和含有VL-CDR的免疫球蛋白轻链可变区(VL)。VH-CDR1包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列或由其组成；VH-CDR2包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或由其组成；并且VH-CDR3包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或由其组成。VL-CDR1包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列或由其组成；VL-CDR2包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列或由其组成；并且VL-CDR3包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或由其组成。
在某些情况下，所述药物组合物的抗人tau抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:12或由其组成。在某些情况下，所述药物组合物的抗人tau抗体包含VL，所述VL包含SEQ IDNO:13或由其组成。在某些情况下，所述药物组合物的抗人tau抗体包含VH，所述VH包含SEQID NO:12或由其组成；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:13或由其组成。
在某些情况下，所述药物组合物的抗人tau抗体包含重链，所述重链包含SEQ IDNO:14或由其组成。在某些情况下，所述药物组合物的抗人tau抗体包含轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:15或由其组成。在某些情况下，所述药物组合物的抗人tau抗体包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:14或由其组成；以及轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:15或由其组成。
适应症
预期本文所述的抗人tau抗体可用于治疗tau蛋白病。tau蛋白病是与人大脑中神经原纤维或胶质原纤维缠结中tau蛋白的病理性聚集相关的一类神经变性疾病。
示例性tau蛋白病包括进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森-痴呆综合征、嗜银颗粒性痴呆、英国型淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、拳击员痴呆、弥漫性神经原纤维缠结伴随钙化、唐氏综合征、额颞叶痴呆(FTD)、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森病、额颞叶变性、格斯特曼-施特劳斯-沙因克尔病、哈勒沃登-施帕茨病、包涵体肌炎、多系统萎缩症、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病C型、非关岛型运动神经元病伴随神经原纤维缠结、皮克病、脑炎后帕金森病、朊病毒蛋白脑淀粉样血管病、进行性皮质下胶质增生、球状胶质tau蛋白病、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、多梗塞性痴呆、中风、慢性创伤性脑部病变、创伤性脑损伤、脑震荡、癫痫发作、癫痫以及急性铅毒性脑病。
在一个实施方案中，本文所述的抗人tau抗体用于治疗进行性核上性麻痹。
在另一个实施方案中，本文所述的抗人tau抗体用于治疗阿尔茨海默病。
治疗方法
本公开的特征是用本文公开的抗人tau抗体或本文公开的药物组合物治疗患有tau蛋白病(参见上文)的人受试者的方法。在一个实施方案中，所述tau蛋白病是进行性核上性麻痹。在另一个实施方案中，所述tau蛋白病是阿尔茨海默病。
在某些实施方案中，所述方法包括以可有效地显著降低个体中的细胞外液(例如，脑脊液(CSF)、间质液(ISF)、血液或血液级分(例如，血清或血浆)中的tau(例如，总Tau和/或游离Tau)的水平的量向有需要的人受试者施用抗人tau抗体。“游离Tau”是指没有与抗人tau抗体结合的tau多肽。在一个实施方案中，游离Tau是细胞外Tau(eTau)。“总Tau”包括游离Tau及与抗人tau抗体结合的Tau。在一个特定实施方案中，所述方法包括以可有效地显著降低游离eTau的水平的量向有需要的人受试者施用抗人tau抗体。在一些实施方案中，tau(例如，总Tau和/或游离Tau)的水平在施用抗人tau抗体的36小时内显著降低。在一些实施方案中，tau(例如，总Tau和/或游离Tau)的水平在施用抗人tau抗体的24小时内显著降低。在一些实施方案中，游离eTau的水平在施用抗人tau抗体的24小时内显著降低。在一些情况下，抗人tau抗体的有效量是在施用抗人tau抗体的48小时内、36小时内、24小时内、12小时内、8小时内、4小时内、2小时内、1小时内、30分钟内、15分钟内或5分钟内有效地显著降低细胞外液中的tau(例如，总Tau和/或游离Tau)水平的量。例如，在一些情况下，抗人tau抗体的有效量是在5分钟至约10分钟、约10分钟至约15分钟、约15分钟至约30分钟、约30分钟至约1小时、约1小时至约2小时、约2小时至约4小时、约4小时至约8小时、约8小时至约12小时、约12小时至约24小时、约24小时至约36小时、约24至约48小时，或约36小时至约48小时内有效地显著降低细胞外液中的Tau(例如，总Tau和/或游离Tau)水平的量。
个体的细胞外液(例如，CSF、ISF、血液或血液级分(例如，血清或血浆))中tau(例如，总Tau和/或游离Tau)水平的显著降低是降低至少30％、降低至少35％、降低至少40％、降低至少45％、降低至少50％、降低至少55％、降低至少60％、降低至少65％、降低至少70％、降低至少75％、降低至少80％、降低至少85％、降低至少90％、降低至少95％或降低大于90％。在一些情况下，显著降低是统计上显著的降低。在一些情况下，显著降低是临床上显著的降低。在一些实施方案中，细胞外液中tau(例如，总Tau和/或游离Tau)的水平被降低至正常对照水平(例如，约100pg/ml)。在一些实施方案中，细胞外液中Tau(例如，总Tau和/或游离Tau)的水平被降低至不可检测的水平。在一些情况下，细胞外液是CSF。在其他情况下，细胞外液是ISF。在其他情况下，细胞外液是血浆。在其他情况下，细胞外液是全血。在其他情况下，细胞外液是血清。
在某些情况下，本文所述的抗人tau抗体以2000mg的固定剂量施用至人受试者。在某些情况下，抗人tau抗体以2100mg的固定剂量施用至人受试者。在其他情况下，抗人tau抗体以150mg的固定剂量施用至人受试者。在进一步的情况下，抗人tau抗体以4200mg的固定剂量施用至人受试者。在某些实施方案中，将上述固定剂量的本文所述的抗人tau抗体每四周一次地施用至人受试者。
在某些情况下，将本文所述的抗人tau抗体作为药物组合物的一部分施用至人受试者。在一个实施方案中，所述药物组合物包含50mg/mL的抗人tau抗体、20mM组氨酸、250mM蔗糖和50μM DTPA。所述药物组合物具有6.0的pH值。在某些实施方案中，以足以递送2000mg固定剂量的抗人tau抗体的量向人受试者施用所述药物组合物。在某些实施方案中，以足以递送2100mg固定剂量的抗人tau抗体的量向人受试者施用所述药物组合物。在某些实施方案中，以足以递送700mg固定剂量的抗人tau抗体的量向人受试者施用所述药物组合物。在某些实施方案中，以足以递送150mg固定剂量的抗人tau抗体的量向人受试者施用所述药物组合物。在某些实施方案中，以足以递送210mg固定剂量的抗人tau抗体的量向人受试者施用所述药物组合物。在某些实施方案中，以足以递送4200mg固定剂量的抗人tau抗体的量向人受试者施用所述药物组合物。
在这些方法的某些实施方案中，通过静脉内途径将抗人tau抗体施用至有需要的人受试者。
在某些实施方案中，抗人tau抗体包含免疫球蛋白重链可变区(VH)和免疫球蛋白轻链可变区(VL)，其中所述VH包含VH互补决定区(VH-CDR)，其中VH-CDR1包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列或由其组成；VH-CDR2包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或由其组成；VH-CDR3包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或由其组成；并且所述VL包含VL-CDR，其中VL-CDR1包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列或由其组成；VL-CDR2包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列或由其组成；VL-CDR3包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或由其组成。
在某些实施方案中，抗人tau抗体的VH包含SEQ ID NO:12或由其组成，并且VL包含SEQ ID NO:13或由其组成。
在某些实施方案中，抗人tau抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQ ID NO:14或由其组成，并且所述轻链包含SEQ ID NO:15或由其组成。
以下实施例不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1：抗人Tau抗体BIIB092的单剂量递增研究
BIIB092是识别人细胞外Tau(eTau)的人源化抗体。这项研究的目的是评价在健康人受试者中单次静脉内(IV)输注BIIB092后，BIIB092的安全性、耐受性和药代动力学(PK)以及BIIB092对细胞外tau(eTau)的药效学(PD)作用。具体地说，对BIIB092进行了测试，以确定其通过结合和减少人CSF中的游离eTau来预防tau病理传播的功效。
这项研究是随机化、双盲、安慰剂对照的单剂量递增试验。向每组由8名受试者组成的6个递增剂量组(21mg、70mg、210mg、700mg、2100mg和4200mg BIIB092)中的健康受试者(年龄：21-65岁)施用单次静脉内(IV)输注的BIIB092(6名受试者)或安慰剂(2名受试者)。参见，图2。在12周内收集安全性评估、血清和CSF样品(包括4次腰椎穿刺)。评价了药代动力学参数(在血清和CSF中)和药效学量度(游离eTau的CSF浓度)以及与基线值相比的相应变化和变化百分比。
血清中BIIB092的峰值(Cmax)和暴露(AUC[INF])的增加似乎与剂量成比例。BIIB092的终末消除半衰期是大约25天。BIIB092的CSF浓度随剂量增加并且似乎与剂量成比例。BIIB092的CSF与血清之比是大约0.2％并且在整个剂量范围内相似。大多数不良事件是轻度的。没有严重的不良事件或由于不良事件所致的中止。eTau遏制的程度和持续时间随剂量增加。遵循单剂量BIIB092给药方案，在70mg至4200mg范围内的剂量下，CSF eTau的遏制在第28天时在65％至96％的范围内。
在此1期研究中，BIIB092稳健地遏制游离eTau的CSF浓度的能力揭示BIIB092可用于治疗人tau蛋白病(例如，进行性核上性麻痹)。单剂量的BIIB092施用在高达4200mg的剂量下是安全的并且良好耐受的。
实施例2：贝叶斯Emax模型
构建了CSF浓度对比eTau遏制的暴露-应答模型(贝叶斯Emax)(参见图3)。贝叶斯Emax模型良好地捕获了观察到的eTau遏制。
实施例3：在患有进行性核上性麻痹的患者中抗人Tau抗体BIIB092的多剂量递增 研究
这项研究的目的是评估在患有进行性核上性麻痹(PSP)的患者中每4周(Q4W)静脉内(IV)输注BIIB092后，BIIB092的安全性、耐受性、药代动力学(PK)以及BIIB092对游离细胞外tau(eTau)的药效学(PD)作用。具体地说，此研究旨在评价BIIB092的安全特性以及其减少患有PSP的患者的CSF中游离eTau的能力。
此研究的基线期人口统计学特征在图4中示出。这项研究是48名患有PSP的患者的随机化、双盲、安慰剂对照的多剂量递增试验，其中12名(25％)接受了安慰剂。向每组由8名患者组成的三个递增剂量组(150mg、700mg和2100mg)Q4W施用静脉内输注的BIIB092(6名患者)或安慰剂(2名患者)，持续12周；另外24名患者用Q4W施用的2100mg剂量的BIIB092(18名患者)或安慰剂(6名患者)治疗，持续12周。参见，图5。还向所有患者提供了参加开放标签扩展研究的机会。在12周内收集安全性评估以及血清和CSF样品。评价了PK参数(在血清和CSF中)、PD量度(CSF游离eTau的浓度)以及与基线值相比的相应变化和变化百分比。还采用了包括PSP评定量表以及施瓦布和英格兰日常生活活动能力量表(Schwab and EnglandActivities of Daily Living Scale)的临床结果量度。
患者的平均年龄是67.4±5.5岁；54.2％是女性。血清和CSF中BIIB092的浓度随剂量增加。在BIIB092和安慰剂组中，经历不良事件(AE)的患者的百分比相似(约75％)。大多数AE是轻度的。参见，图6。没有由于AE所致的死亡或中止。图7中提供了BIIB092的血清PK参数的总结。在150mg至2100mg范围内的剂量下，CSF游离eTau的平均遏制率是大约90％–96％(第29天)和91％–97％(第85天)。尽管CSF和血清暴露以及CSF游离eTau的减少随BIIB092剂量增加，但是在所述研究中使用的所有剂量下均观察到CSF游离eTau的显著减少。参见图8和9。
在患有PSP的患者中，多剂量BIIB092的施用在高达2100mg的剂量下是安全的并且良好耐受的。
实施例4：基于模拟的PK和eTau遏制的BIIB092剂量选择
使用估计的PK-PD模型参数和PSP患者中围绕这些参数的变异性，模拟了1000种状况，并针对两种剂量(即每4周一次(Q4W)施用的2000mg和700mg的BIIB092)获得了血清和CSF中PK的时程以及CSF中的PD(eTau)的时程。在基于模拟进行总结之前，将eTau浓度转换为相对于每个受试者的基线值的遏制百分比。下表1给出遵循2000mg Q4W给药方案时在4周、12周、24周和48周时相对于基线水平的eTau遏制百分比的汇总统计数据。
表1：遵循2000mg Q4W时相对于基线值的eTau遏制百分比的汇总统计数据(模拟的)
Figure BDA0002312821510000251
表2给出遵循700mg Q4W给药方案时在4周、12周、24周和48周时相对于基线水平的eTau遏制百分比的汇总统计数据。
表2：遵循700mg Q4W时相对于基线值的eTau遏制百分比的汇总统计数据(模拟的)
Figure BDA0002312821510000261
Q4W施用的2000mg和700mg剂量的BIIB092两者均在谷期时稳健地遏制eTau。与700mg剂量相比，2000mg剂量的BIIB092在谷期时遏制作用稍微更高(3％至5％)。预期所有用2000mg Q4W剂量给药的受试者中的90％在谷期时具有96％或96％以上的eTau遏制百分比。预期所有用700mg Q4W剂量给药的受试者中的90％在谷期时具有93％或93％以上的eTau遏制百分比。
鉴于在所研究的210mg和210mg以上的剂量下eTau具有稳健而持久的遏制作用直到给药后12周，并且在PSP患者中观察到的BIIB092的CSF浓度与健康受试者相比高约2倍，因此BIIB092的给药也可以较低频率，例如每12周一次(Q12W)进行。针对Q12W施用的2000mg剂量使用相同的PK-PD模型进行模拟。表3中总结了eTau遏制。
表3：遵循2000mg Q12W时相对于基线值的eTau遏制百分比的汇总统计数据(模拟的)
Figure BDA0002312821510000262
Figure BDA0002312821510000271
预期所有施用2000mg Q12W剂量的受试者中的90％在谷期时(即在12周给药间隔结束时)具有86％或86％以上的eTau遏制百分比。但是，在输注后紧接着的一个月期间，预期在受试者中实现95％或95％以上的遏制，在随后的2个月中遏制稍微减弱。
总体而言，预期Q12W给药与eTau的稳健且持续降低相关，并且可能会被患者和护理人员优选。
实施例5：针对赋形剂含量的BIIB092制剂优化
在这种赋形剂优化稳定性中，将BIIB092以在20mM组氨酸缓冲液(pH 5.5、6.0和6.5)中的10mg/mL浓度进行评价，所述缓冲液含有0.05％PS-80和50μM DTPA以及250mM蔗糖或250mM山梨糖醇。此外，将BIIB092以在20mM组氨酸(pH 6.0)中的20mg/mL和50mg/mL的浓度进行评价，所述组氨酸含有0.05％PS-80、50μMDTPA和250mM蔗糖。制剂的列表在表4中给出。
表4.用于BIIB092赋形剂优化研究的制剂的总结
Figure BDA0002312821510000272
所有制剂均在40℃±2℃/75％±5％RH下储存长达三个月，并且在5℃±3℃和25℃±2℃/60％±5％RH下储存长达12个月。通过外观、pH、A280、HIAC、SEC、CEX和效力ELISA评价初始和时间点样品的API稳定性。仅在初始、两个月和12个月时间点进行肽作图分析。仅在三个月时间点评价微流成像。表5中给出测试方法并且表6中给出在每个时间点时的测试概述。
表5.用于BIIB092赋形剂优化研究的分析测试
Figure BDA0002312821510000281
1测试是以3×0.5mL试验进行的，包括来自所有三个试验的数据
2MFI仅在三个月的时间点进行测试并报告
3ELISA和肽作图测试仅在初始、两个月和最后时间点进行
表6.BIIB092赋形剂优化研究的推进时间表
Figure BDA0002312821510000282
A＝根据表2测试，不包括MFI。
B＝根据表2测试，不包括ELISA、MFI和肽图。
C＝根据表2测试，不包括ELISA和肽图。
D＝根据表2测试制剂E1-E3、E7和E8，除了MFI、ELISA和肽图。
E＝根据表2测试制剂E1-E3、E7和E8，除了MFI。
外观
除一个样品外，在所有时间点和条件下所有样品均被评定为透明无色溶液，不含任何可见产物有关的微粒。注意到一个样品(E3，六个月，25℃±2℃/60°5％RH)含有单个大的白色颗粒，该颗粒被认为是污染物并且阻止了对该特定样品的进一步测试。
pH的测量
在所有时间点和条件下，所有样品的pH值均在每种制剂的标称值±0.1pH单位的范围内。因此，任何观察到的pH差异都在所述方法的变异性范围之内。
通过紫外/可见光谱法测定的蛋白质含量
在所有时间点和条件下，所有样品显示出的蛋白质浓度与它们各自的初始值无显著不同。针对10mg/mL(E1-E6)的制剂都显示出在9.8-11.4mg/mL之间的蛋白质浓度。注意，所测得的山梨糖醇制剂(E4-E6)的浓度比所测得的蔗糖制剂(E1-E3)的浓度高约0.5mg/mL，但这仅反映样品制品的稍高的浓度。制剂E7(针对20mg/mL)在19.0-20.2mg/mL范围内，并且E8(针对50mg/mL)在50.0-53.7mg/mL范围内。对于任何所测试的制剂，根据A280的蛋白质含量在整个稳定性时间点均未显示出蛋白质浓度的显著趋势。
颗粒计数(HIAC)
在所有制剂中，在整个稳定性时间点观察到较大颗粒(10μm和25μm)的数量增加。但是，颗粒形成与储存温度无关。直到12个月时间点，制剂E1-E3表现出大颗粒计数的总体增加；三种制剂之间的任何差异都可能是由于方法的变异性导致的。尽管相对于噪声而言，趋势并非十分强劲，但应注意的是，样品中计数的绝对幅度是相当大的。在E7和E8制剂中(分别含20mg/mL和50mg/mL API)，颗粒增加尤其明显；E7中10μm的颗粒从初始时间点的12个计数增加至9个月/25℃/60％RH样品的1161个计数，E8中10μm的颗粒从初始时间点的18个计数增加至9个月/25℃/60％RH样品的1003个计数。在其他更长范围的稳定性时间点和条件下，这两种样品中的颗粒计数也远高于初始颗粒计数。储存温度之间的差异可能是由于方法的变异性导致的。对于仅测试了三个月的制剂E4-E6，到该时间点时的颗粒计数与E1-E3中观察到的那些相当，但小于在E7-E8中观察到的那些。
尺寸排阻色谱法
在每个时间点，随着稳定性条件温度升高，观察到所有制剂中的HMW百分比的小幅但显著性的下降。一般来说，用250mM蔗糖制备的制剂(E1-E3)的HMW杂质的温度依赖性差异小于用250mM山梨糖醇制备的制剂(E4-E6)。在12个月时间点，制剂E2和E3表现出最高的主峰纯度，表明这些制剂中API的聚集和断裂程度最低。
在每种制剂的时间点数据内，没有确凿的证据表明在任何储存条件下HMW含量都会增加。比较时间点的困难使得出更明显的结论变得困难。但是，当每个样品队列中的参考标准性能相当时，可在时间点之间进行一些比较。两个此类时间点是初始和最终(12个月)时间点，在这两个时间点上所有注射的参考标准品均表现出1.5％±0.1％HMW。在这两个时间点，研究样品的HMW含量几乎没有差异。
对于每个时间点，LMW百分比似乎均未显著变化(在一些制剂和时间点/条件下LMW增加了0.1-0.3％，其他制剂和时间点/条件下则未观察到LMW百分比的变化)。
阳离子交换色谱法
对于所有制剂，酸性变体百分比随时间增加，并且随着温度升高而显示出更大的增加，并且随着pH值降低而降低。相反，碱性变体百分比虽然随时间的推移和随稳定温度的升高而增加，但随着pH值的增加变体减少。与相同pH(6.0)下10mg/mL的可比样品相比，在较高浓度(E7-20mg/mL，E8-50mg/mL)下配制的样品中酸性变体百分比或碱性变体百分比似乎无任何显著差异。
总体而言，测试到十二个月的样品(E1-E3，E7-E8)的主峰百分比似乎与在pH 5.5和6.0下配制的所有浓度下的那些样品相当。在pH6.5下配制的样品(E3)与在较低pH值下的那些样品相比表现出稍微较低的主峰百分比(在12个月/25℃/60％RH下，E3的70.6％与E2的76.9％对比)。
通过酶联免疫吸附测定测量的效力
样品展现的效力测定值在82％–126％范围内。就制剂类型或稳定性时间点/条件而言，效力百分比似乎没有任何趋势。
肽作图
根据通过LC/MS进行的鉴定结果解释肽图。对于轻链位点N33或N35处的天冬酰胺脱酰胺，在5℃下储存甚至直到12个月的制剂中，未观察到与冷冻参考标准品的显著差异。在室温(25℃/60％RH)下，在两个月时在pH 6.5制剂(E3和E6)中可检测到高于背景的脱酰胺。在25℃/60％RH下12个月后，观察到呈pH依赖性的显著的脱酰胺(与参考相比增加>2％)。在40℃/75％RH下两个月后，观察到明显依赖于pH的类似的增加，但在山梨糖醇和蔗糖中的结果是相当的。注意，通过UV测量的参考标准品的修饰水平(6.1％-8.3％)与通过LC/MS针对母体材料测量的那些(3.0％)相当相似。
重链位点N381或N386处天冬酰胺的脱酰胺反应与轻链脱酰胺位点非常相似。在5℃下储存甚至达12个月的制剂中未观察到与冷冻参考标准品的显著差异。在室温(25℃/60％RH)下，在pH 6.5制剂(E3和E6)中在两个月时可检测到高于背景的脱酰胺。在25℃/60％RH下12个月后，观察到呈pH依赖性的显著的脱酰胺(与参考相比增加>2％)。在40℃/75％RH下两个月后观察到明显依赖于pH值的类似的增加，但在山梨糖醇和蔗糖中的结果是相当的。通过UV测量的参考标准品中的修饰水平(5.9％-6.8％)与通过LC/MS针对母体材料测量的那些(3.3％)相似。
对于重链位点N312处的天冬酰胺的脱酰胺，总体研究中未观察到与冷冻参考标准品的显著差异。即使在25℃/60％RH、12个月和40℃/75％RH、两个月时间点下，峰值百分比与冷冻参考标准品也无显著差异。这可能表明这个天冬酰胺位点不易脱酰胺，或者在被鉴定为修饰的天冬酰胺的峰的迁移时间处存在另外的物质，从而掩蔽脱酰胺反应。支持这一理论的是，根据UV分析参考标准品中的总N312修饰(5.1％-9.8％)略高于根据LC/MS分析的母体材料中的总N312修饰(2.8％)。因为Asn/Asp中间体的琥珀酰亚胺形式在LC/MS数据中最丰富，所以实际脱酰胺可能仅仅在所有时间点都低(<1％)。
脯氨酸和赖氨酸羟基化，尽管在重新配制的样品中以显著的丰度存在，但无论储存温度如何都不会随时间变化。P189的羟基化非常一致，并且在所有时间点都未改变。令人感兴趣的是，这种脯氨酸羟基化在冷冻参考标准品中较低。通过UV测量的参考标准品中脯氨酸羟基化水平(1.1％-1.6％)与通过LC/MS测量的脯氨酸羟基化水平(1.0％)相当相似。K121羟基化的测量在数量上产生大得多的差异。但是，由于无法观察到一致的趋势，因此可得出结论，这些差异代表分析噪声。通过UV测量的参考标准品中的赖氨酸羟基化水平(4.1％-7.9％)与通过LC/MS在母体材料中测量的赖氨酸羟基化水平(2.8％)相当相似。
在重链位点M425处的甲硫氨酸氧化非常有助于分析。在所有制剂中均可观察到少量、但一致的氧化水平。氧化随时间和温度的变化缓慢增加，但不受pH值或制剂组分的影响。甚至在40℃/75％RH下两个月后，氧化也仅增加了约0.5％。通过UV测量的参考标准品中的修饰的水平(0.2％-0.6％)与通过LC/MS在母体材料中测量的修饰的水平(0.3％)非常相似。
颗粒计数(微流成像)
通过MFI进行的颗粒计数仅在三个月时间点进行。总体而言，用250mM山梨醇配制的样品似乎在较大粒度(10μm和25μm)下显示出较低的颗粒计数。在用250mM蔗糖配制的那些样品中，制剂E2似乎总体上显示出显著较低的颗粒计数。在不同的API浓度下，制剂之间的颗粒计数似乎没有显著性差异。
其他实施方案
虽然已结合本发明的详细说明描述了本发明，但是前述描述意图阐释而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其他方面、优点和修改在所附权利要求书的范围内。

Claims (20)

1.一种治疗有需要的人受试者的tau蛋白病的方法，所述方法包括每四周一次地向所述人受试者静脉内施用2000mg固定剂量的抗人tau抗体，其中所述抗人tau抗体包含免疫球蛋白重链可变区(VH)和免疫球蛋白轻链可变区(VL)，其中：
(a)所述VH包含VH互补决定区(VH-CDR)，其中：
VH-CDR1由SEQ ID NO:16的氨基酸序列组成；
VH-CDR2由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成；并且
VH-CDR3由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成；并且
(b)所述VL包含VL-CDR，其中：
VL-CDR1由SEQ ID NO:19的氨基酸序列组成；
VL-CDR2由SEQ ID NO:20的氨基酸序列组成；并且
VL-CDR3由SEQ ID NO:21的氨基酸序列组成。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述tau蛋白病是阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森-痴呆综合征、嗜银颗粒性痴呆、英国型淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、拳击员痴呆、弥漫性神经原纤维缠结伴随钙化、唐氏综合征、额颞叶痴呆(FTD)、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森病、额颞叶变性、格斯特曼-施特劳斯-沙因克尔病、哈勒沃登-施帕茨病、包涵体肌炎、多系统萎缩症、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病C型、非关岛型运动神经元病伴随神经原纤维缠结、皮克病、脑炎后帕金森病、朊病毒蛋白脑淀粉样血管病、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、多梗塞性痴呆、中风、慢性创伤性脑部病变、创伤性脑损伤、脑震荡、癫痫发作、癫痫或急性铅毒性脑病。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述tau蛋白病是进行性核上性麻痹。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述tau蛋白病是阿尔茨海默病。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述VH由SEQ ID NO:12组成，并且所述VL由SEQ ID NO:13组成。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗人tau抗体包含重链和轻链，其中所述重链由SEQ ID NO:14组成，并且所述轻链由SEQ ID NO:15组成。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)浓度为50mg/ml的抗人tau抗体，
(ii)浓度为20mM的组氨酸，
(iii)浓度为250mM的蔗糖，
(iv)浓度为0.05％(w/v)的聚山梨醇酯80，以及
(v)50μM二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)
其中所述抗人tau抗体包含免疫球蛋白重链可变区(VH)和免疫球蛋白轻链可变区(VL)，其中：
(a)所述VH包含VH互补决定区(VH-CDR)，其中：
VH-CDR1由SEQ ID NO:16的氨基酸序列组成；
VH-CDR2由SEQ ID NO:17的氨基酸序列组成；并且
VH-CDR3由SEQ ID NO:18的氨基酸序列组成；并且
(b)所述VL包含VL-CDR，其中：
VL-CDR1由SEQ ID NO:19的氨基酸序列组成；
VL-CDR2由SEQ ID NO:20的氨基酸序列组成；并且
VL-CDR3由SEQ ID NO:21的氨基酸序列组成；并且
其中所述组合物具有6.0的pH值。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述VH由SEQ ID NO:12组成，并且所述VL由SEQ ID NO:13组成。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述抗人tau抗体包含重链和轻链，其中所述重链由SEQ ID NO:14组成，并且所述轻链由SEQ ID NO:15组成。
10.一种治疗有需要的人受试者的tau蛋白病的方法，所述方法包括向所述人受试者静脉内施用如权利要求7至9中任一项所述的药物组合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中每四周一次地以150mg的固定剂量施用所述抗人tau抗体。
12.如权利要求10所述的方法，其中每四周一次地以210mg的固定剂量施用所述抗人tau抗体。
13.如权利要求10所述的方法，其中每四周一次地以700mg的固定剂量施用所述抗人tau抗体。
14.如权利要求10所述的方法，其中每四周一次地以2000mg的固定剂量施用所述抗人tau抗体。
15.如权利要求10所述的方法，其中每四周一次地以2100mg的固定剂量施用所述抗人tau抗体。
16.如权利要求10所述的方法，其中每四周一次地以4200mg的固定剂量施用所述抗人tau抗体。
17.如权利要求11至16中任一项所述的方法，其中施用所述药物组合物持续至少12周。
18.如权利要求10至17中任一项所述的方法，其中所述tau蛋白病是阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森-痴呆综合征、嗜银颗粒性痴呆、英国型淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、拳击员痴呆、弥漫性神经原纤维缠结伴随钙化、唐氏综合征、额颞叶痴呆(FTD)、与染色体17相关的额颞叶痴呆伴帕金森病、额颞叶变性、格斯特曼-施特劳斯-沙因克尔病、哈勒沃登-施帕茨病、包涵体肌炎、多系统萎缩症、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病C型、非关岛型运动神经元病伴随神经原纤维缠结、皮克病、脑炎后帕金森病、朊病毒蛋白脑淀粉样血管病、进行性皮质下胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅缠结性痴呆、多梗塞性痴呆、中风、慢性创伤性脑部病变、创伤性脑损伤、脑震荡、癫痫发作、癫痫或急性铅毒性脑病。
19.如权利要求10至17中任一项所述的方法，其中所述tau蛋白病是进行性核上性麻痹。
20.如权利要求10至17中任一项所述的方法，其中所述tau蛋白病是阿尔茨海默病。
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