KR20200018502A - 타우병증 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

항-인간 tau 항체의 투여 용법 및 제형이 제공된다. 이들 제형 및 투여 용법은 타우병증, 예컨대 진행성 핵상 마비 및 알츠하이머병 치료에서 용도를 발견한다.

Description

타우병증 치료를 위한 조성물 및 방법

본 출원은 일반적으로 항-tau 항체의 임상적 사용을 위한 투여 용법 및 제형에 관한 것이다.

단백질 축적, 변형, 및 응집은 많은 신경퇴행성 질환의 병리학적 측면이다. 과인산화 tau 컨포머 (conformer)를 포함한, 병리학적으로 변형되고 응집된 tau는 타우병증의 변하지 않는 특징이며 질환 심각도와 관련 있다.

미세소관 관련 단백질인 tau는 중추 신경계에 풍부하며 뉴런에 의해 주로 생성된다. tau는 미세소관의 조립을 촉진하고 이의 구조를 유지하며 이를 안정화시킨다. tau 단백질은 단일 유전자로부터 기원하는 대체 mRNA 스플라이스 변이체로부터 유래되며, 크기가 352 내지 441개 아미노산으로 다양한 성숙 단백질을 생성한다. 태아의 뇌는 단일 tau 이소형 (Tau-352)을 함유하지만, 성인 인간의 뇌에는 6개 tau 이소형이 존재한다. 이들은 각 31-32개 아미노산의 미세소관 결합 반복이 3 또는 4개이고, 각 29개 아미노산의 아미노 말단 삽입물이 2개, 1개 또는 부재라는 점에서 서로 상이하다.

타우병증은 뇌의 소위 신경섬유 엉킴 (NFT)에서 Tau 단백질의 병리학적 응집으로부터 초래되는 신경퇴행성 질환의 부류이다. 타우병증의 몇몇 예는 진행성 핵상 마비, 알츠하이머병, 전두측두 치매 (FTD), 피질기저 퇴행, 및 전두측두엽 퇴행을 포함한다.

타우병증 치료 방법이 당업계에 필요하다. 증가하는 수의 타우병증 환자를 치료하기 위해, tau에 대한 치료용 항체 및 그러한 항-인간 tau 항체의 임상적 사용을 위한 적절한 투여 용법 및 제형이 필요하다.

본 개시내용은 부분적으로 항-인간 tau 항체 또는 이의 tau-결합 단편의 투여 용법 및 제형 및 타우병증의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 개시내용은 타우병증 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 2000 mg의 고정 용량으로 항-인간 tau 항체를 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 항-인간 tau 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. 상기 VH는 VH 상보성 결정 영역 (VH-CDR)을 포함하며, 여기서, VH-CDR1은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR2는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR3은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 상기 VL은 VL-CDR을 포함하며, 여기서, VL-CDR1은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR2는 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR3은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정한 경우에, 항-인간 tau 항체는 인간 대상체에게 정맥내 투여된다. 특정한 경우에, 2000 mg의 항-인간 tau 항체의 고정 용량은 4주마다 1회 투여된다.

또 다른 측면에서, 타우병증 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 150 mg의 고정 용량으로 항-인간 tau 항체를 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 항-인간 tau 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. 상기 VH는 VH 상보성 결정 영역 (VH-CDR)을 포함하며, 여기서, VH-CDR1은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR2는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR3은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 상기 VL은 VL-CDR을 포함하며, 여기서, VL-CDR1은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR2는 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR3은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정한 경우에, 항-인간 tau 항체는 인간 대상체에게 정맥내 투여된다. 특정한 경우에, 150 mg의 항-인간 tau 항체의 고정 용량은 4주마다 1회 투여된다.

또 다른 측면에서, 타우병증 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 210 mg의 고정 용량으로 항-인간 tau 항체를 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 항-인간 tau 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. 상기 VH는 VH 상보성 결정 영역 (VH-CDR)을 포함하며, 여기서, VH-CDR1은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR2는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR3은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 상기 VL은 VL-CDR을 포함하며, 여기서, VL-CDR1은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR2는 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR3은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정한 경우에, 항-인간 tau 항체는 인간 대상체에게 정맥내 투여된다. 특정한 경우에, 210 mg의 항-인간 tau 항체의 고정 용량을 4주마다 1회 투여하였다.

또 다른 측면에서, 타우병증 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 2100 mg의 고정 용량으로 항-인간 tau 항체를 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 항-인간 tau 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. 상기 VH는 VH 상보성 결정 영역 (VH-CDR)을 포함하며, 여기서, VH-CDR1은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR2는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR3은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 상기 VL은 VL-CDR을 포함하며, 여기서, VL-CDR1은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR2는 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR3은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정한 경우에, 항-인간 tau 항체는 인간 대상체에게 정맥내 투여된다. 특정한 경우에, 2100 mg의 항-인간 tau 항체의 고정 용량은 4주마다 1회 투여된다.

한 측면에서, 타우병증 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 4200 mg의 고정 용량으로 항-인간 tau 항체를 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 항-인간 tau 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. 상기 VH는 VH 상보성 결정 영역 (VH-CDR)을 포함하며, 여기서, VH-CDR1은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR2는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR3은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 상기 VL은 VL-CDR을 포함하며, 여기서, VL-CDR1은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR2는 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR3은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정한 경우에, 항-인간 tau 항체는 인간 대상체에게 정맥내 투여된다. 특정한 경우에, 4200 mg의 항-인간 tau 항체의 고정 용량은 4주마다 1회 투여된다.

하기 구현예는 상기 측면 모두에 적용한다. 몇몇 경우에, 타우병증은 진행성 핵상 마비, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증/파킨슨병-치매 복합증, 은친화성 변병 치매, 영국형 아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 피질기저 퇴행, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 확산 신경섬유 엉킴, 다운 증후군, 전두측두 치매 (FTD), 염색체 17에 연결된 파킨슨병을 동반한 전두측두 치매, 전두측두엽 퇴행, 게스트만-슈트로이슬러-샤잉커병 (Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 할러포르텐-스파츠병 (Hallervorden-Spatz disease), 봉입체 근염, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 니만-픽병 C형, 신경섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동신경원병 (non-Guamanian motor neuron disease), 픽병, 뇌염후 파킨슨병, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 구형 아교세포 타우병증 (globular glial tauopathy), 아급성 경화성 범뇌염, 신경섬유 엉킴 단독 치매 (Tangle only dementia), 다발경색 치매, 뇌졸중, 만성 외상성 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 뇌진탕, 발작, 뇌전증, 또는 급성 납 뇌병증이다. 하나의 경우에서, 타우병증은 진행성 핵상 마비이다. 또 다른 경우에서, 타우병증은 알츠하이머병이다. 특정한 경우에, 항-인간 tau 항체의 VH는 서열번호 12를 포함하거나 이로 이루어지며, 항-인간 tau 항체의 VL은 서열번호 13을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정한 경우에, 항-인간 tau 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서, 상기 중쇄는 서열번호 14를 포함하거나 이로 이루어지며, 상기 경쇄는 서열번호 15를 포함하거나 이로 이루어진다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 항-인간 tau 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 약제학적 조성물은 50 mg/ml 또는 60 mg/ml 농도의 항-인간 tau 항체; 20 mM 농도의 히스티딘, 250 mM 농도의 수크로스, 0.05% (w/v) 농도의 폴리소르베이트-80을 포함한다. 몇몇 경우에서, 약제학적 조성물은 50 μM 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 (DTPA)을 추가로 포함한다. 항-인간 tau 항체는 VH 및 VL을 포함한다. 상기 VH는 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH-CDR1; 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH-CDR2; 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH-CDR3을 포함한다. 상기 VL은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL-CDR1; 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL-CDR2; 및 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL-CDR3을 포함한다. 약제학적 조성물은 pH가 6.0이다.

일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체의 VH는 서열번호 12를 포함하거나 이로 이루어지며, 항-인간 tau 항체의 VL은 서열번호 13을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서, 상기 중쇄는 서열번호 14를 포함하거나 이로 이루어지며, 상기 경쇄는 서열번호 15를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 상기 기술된 약제학적 조성물 중 어느 하나를 인간 대상체에게 정맥내 투여함으로써 이를 필요로 하는 인간 대상체에서 타우병증을 치료하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 150 mg의 고정 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 210 mg의 고정 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 700 mg의 고정 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 추가의 구현예에서, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 2000 mg의 고정 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 2100 mg의 고정 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 4200 mg의 고정 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 특정한 경우에, 약제학적 조성물은 적어도 12주 (예를 들어, 12주, 16주, 20주, 24주, 30주, 32주, 36주, 40주, 48주, 52주) 동안 투여된다. 특정한 경우에, 타우병증은 진행성 핵상 마비, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증/파킨슨병-치매 복합증, 은친화성 변병 치매, 영국형 아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 피질기저 퇴행, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 확산 신경섬유 엉킴, 다운 증후군, 전두측두 치매 (FTD), 염색체 17에 연결된 파킨슨병을 동반한 전두측두 치매, 전두측두엽 퇴행, 게스트만-슈트로이슬러-샤잉커병, 할러포르텐-스파츠병, 봉입체 근염, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 니만-픽병 C형, 신경섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동신경원병, 픽병, 뇌염후 파킨슨병, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 구형 아교세포 타우병증, 아급성 경화성 범뇌염, 신경섬유 엉킴 단독 치매, 다발경색 치매, 뇌졸중, 만성 외상성 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 뇌진탕, 발작, 뇌전증, 또는 급성 납 뇌병증이다. 일 구현예에서, 타우병증은 진행성 핵상 마비이다. 또 다른 구현예에서, 타우병증은 알츠하이머병이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기숙분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명을 실시하거나 시험하는데 사용될수 있지만, 예시적인 방법 및 재료는 아래에 기술되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 충돌이 발생하는 경우, 정의를 포함한 본 출원이 제어될 것이다. 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시이며 제한하려는 것이 아니다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.

도 1은 인간 Tau-441 이소형 (2N4R) 서열 (SEQ ID NO:6)과 비교하여 상이한 형태의 세포외 tau (eTau), eTau1 (서열번호 7); eTau2 (서열번호 8), eTau3 (서열번호 9), 및 eTau4 (서열번호 10)의 서열을 제공한다.
도 2는 실시예 1에 기술된 단일 상승 용량에 대한 연구 설계를 나타내는 개략도이다.
도 3은 CSF 농도 대 eTau 억제의 노출-반응 모델 (베이지안 E_최대)를 도시한 그래프이다.
도 4는 실시예 3에 기술된 다중 상승 용량 연구에 대한 연구 설계의 개략도이다.
도 5는 실시예 3에 기술된 다중 상승 용량 연구에서 환자의 기준 인구통계학적 특성을 제공하는 표이다.
도 6은 실시예 3에 기술된 다중 상승 용량 연구에 대한 부작용의 요약을 제공하는 표이다.
도 7은 (연구 57일 째에) BIIB092에 대한 혈청 PK 파라미터의 요약을 제공하는 표이다.
도 8은 시간 경과에 따른 eTau 농도의 평균 변화를 그래프로 도시한 것이다. BIIB092 용량과 CSF에서 eTau 억제 정도 사이에는 용량-의존적 관계가 있었다.
도 9는 BIIB092 용량을 갖는 기준선의 백분율로서 CSF 유리 eTau를 제공하는 표이다.

본 개시내용은 항-인간 tau 항체 및 이의 tau-결합 단편의 투여 용법 및 제형 및 타우병증 (예를 들어, tau 응집체와 관련된 장애, 예컨대 진행성 핵상 마비, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증/파킨슨병-치매 복합증, 은친화성 변병 치매, 영국형 아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 피질기저 퇴행, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 확산 신경섬유 엉킴, 다운 증후군, 전두측두 치매 (FTD), 염색체 17에 연결된 파킨슨병을 동반한 전두측두 치매, 전두측두엽 퇴행, 게스트만-슈트로이슬러-샤잉커병, 할러포르텐-스파츠병, 봉입체 근염, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 니만-픽병 C형, 신경섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동신경원병, 픽병, 뇌염후 파킨슨병, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 아급성 경화성 범뇌염, 신경섬유 엉킴 단독 치매, 다발경색 치매, 뇌졸중, 만성 외상성 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 뇌진탕, 발작, 뇌전증, 및 급성 납 뇌병증)의 치료에서 이들의 용도를 특징으로 한다.

Tau

tau는 총괄적으로 타우병증으로 지칭되는 몇몇 장애들의 발병에서 중요한 역할을 하는 단백질이다. 미세소관-연관 단백질의 몇몇 상이한 이소형이 존재하며, 이는 아래에 제공된다:

352aa의 이소형 태아-tau

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381aa의 이소형 Tau-B

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410aa의 이소형 Tau-C

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383aa의 이소형 Tau-D

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412aa의 이소형 Tau-E

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441aa의 이소형 Tau-F ( 2N4R )

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알츠하이머병 환자의 뇌에서는 비-치매 대조군과 비교했을 때 세포내 tau 수준이 증가한다 (Barton, Am J. Pathol ., 137:497-502 (1990); Khatoon, J. Neurochem., 59:750-753 (1992)). 세포내 tau의 수준의 증가는 세포내 tau의 양의 감소가 신경퇴화의 마우스 모델에서 보호적인 것으로 나타나서 (Rapoport et al., Proc. Natl . Acad . Sci . USA, 99:6364-6369 (2002); Robertson et al., Science, 316:750-754 (2007)), 세포내 tau의 양을 감소시키는 것이 치료학적으로 유리할 수 있기 때문에 뉴런에 독성인 것으로 여겨진다.

세포외 Tau (eTau)로 지정된, 분비된 N-말단 절단된 tau 종이 확인되었다. 본원에 사용된 "eTau"는 뇌척수액 (CSF) 또는 간질액 (ISF)에서 검출될 수 있는 임의의 Tau 폴리펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, eTau는 하기 서열번호 중 하나에 제시된 서열을 갖는 폴리펩티드이다: 도 1의 서열번호 7 내지 10. eTau 종은 eTau1의 경우 171개 아미노산에서 eTau4의 경우 67개 아미노산까지 다양하다. tau는 신호 서열이 부재이지만, tau는 신경아세포종 세포, tau-발현 비-뉴런 세포, 유도 만능 줄기 세포-유래 인간 뉴런, 및 마우스 1차 뉴런으로부터 배양 배지로 방출되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, tau는 비통상적으로 분비되거나 엑소좀 또는 다른 막 소포와 관련될 수 있다. eTau는 또한 미세투석 연구에서 야생형 및 P301S tau-발현 마우스 둘 다의 뇌 ISF에서 검출되었다. 외상성 뇌 손상 후 환자의 뇌 ISF에서도 발견되었다. eTau는 Aβ 생산을 조절하고 뉴런 과활성을 증가시키는 것으로 나타났다 (Bright et al., Neurobiology and Aging, 36:693-709 (2015)). eTau-중화 항체로의 처리는 eTau-매개된 뉴런 과활성을 감소시킨다. 예를 들어, WO 2014/02877 참조. eTau-구동 뉴런 과활성은 Aβ 분비 증가뿐만 아니라 eTau 분비의 추가의 증가를 초래하여, eTau 및 Aβ는 질환을 영속시키는 피드 포워드 (feed forward) 질환 메커니즘을 생성한다고 제안되었다. 따라서, eTau를 중화시키는 것은 뇌에서의 tau 및 tau 병리의 확산을 억제하고, 중추 신경계 Aβ 수준 및 결과적인 뉴런 과활성을 감소시키고, 치매로의 임상 진행을 잠재적으로 늦출 수 있다.

항-인간 tau 항체

tau를 중화시키는 하나의 방법은 tau에 결합하는 항체를 사용하는 것이다. 특정 구현예에서, 이들 항체는 서열번호 6의 아미노산 1-25, 1-18, 9-18, 13-24, 15-44, 또는 15-24 내의 에피토프에 결합한다. 특정 구현예에서, 항-tau 항체는 AGTYGLGDRK (SEQ 서열번호 11) 내의 에피토프에 결합한다.

예시적인 항-인간 tau 항체는 "BIIB092"로 지칭된다. BIIB092는 인간 tau를 인식하는 인간화된 IgG4/카파 항체이다. BIIB092 항체의 중쇄 가변 도메인은 다음의 아미노산 서열을 갖는다:

EVHLVESGGA LVKPGGSLRL SCAASGFSFS KYGMSWVRQA PGKGLEWVAT ISSSGSRTYY

PDSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLRAED TAMYYCSISW DGAMDYWGQG TTVTVSS (서열번호 12)

BIIB092 항체의 경쇄 가변 도메인은 다음의 아미노산 서열을 갖는다:

DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCKSSQSIV HSNGNTYLEW YLQKPGQSPQ LLVYKVSNRF

SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGT YYCFQGSLVP WAFGGGTKVE IK

(서열번호 13)

BIIB092 항체의 중쇄는 다음의 아미노산 서열을 갖는다:

EVHLVESGGA LVKPGGSLRL SCAASGFSFS KYGMSWVRQA PGKGLEWVAT ISSSGSRTYY

PDSVKGRFTI SRDNAKNTLY LQMNSLRAED TAMYYCSISW DGAMDYWGQG TTVTVSSAST

KGPSVFPLAP CSRSTSESTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY

SLSSVVTVPS SSLGTKTYTC NVDHKPSNTK VDKRVESKYG PPCPPCPAPE FLGGPSVFLF

PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV VDVSQEDPEV QFNWYVDGVE VHNAKTKPRE EQFNSTYRVV

SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKGLPSSIE KTISKAKGQP REPQVYTLPP SQEEMTKNQV

SLTCLVKGFY PSDIAVEWES NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSRLTVD KSRWQEGNVF

SCSVMHEALH NHYTQKSLSL SLGK (서열번호 14)

BIIB092 항체의 경쇄는 다음의 아미노산 서열을 갖는다:

DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCKSSQSIV HSNGNTYLEW YLQKPGQSPQ LLVYKVSNRF

SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGT YYCFQGSLVP WAFGGGTKVE IKRTVAAPSV

FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAK VQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSL

SSTLTLSKAD YEKHKVYACE VTHQGLSSPV TKSFNRGEC (서열번호 15)

일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체 또는 이의 tau-결합 단편은 BIIB092의 3개의 경쇄 가변 도메인 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체 또는 이의 tau-결합 단편은 BIIB092의 3개의 중쇄 가변 도메인 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, 항-인간 tau 항체 또는 이의 tau-결합 단편은 BIIB092의 3개의 중쇄 가변 도메인 CDR 및 3개의 경쇄 가변 도메인 CDR을 포함한다. CDR은 당업계에서 임의의 CDR 정의, 예를 들어, 문헌(Kabat, Chothia, Chothia from Abysis, enhanced Chothia/AbM)의 정의에 기반하거나, 접촉 정의에 기반한다. BIIB092의 CDR 서열은 아래 표 1에 제공된다.

표 1: BIIB092의 CDR의 서열

일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체 또는 이의 tau-결합 단편은 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH CDR1, 서열번호 17에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH CDR2; 및 서열번호 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH CDR3; 서열번호 19에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL CDR1, 서열번호 20에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL CDR2; 및 서열번호 21에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL CDR3을 포함한다.

일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체 또는 이의 tau-결합 단편은 서열번호 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체 또는 이의 tau-결합 단편은 서열번호 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체 또는 이의 tau-결합 단편은 서열번호 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열번호 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다.

일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체 또는 이의 tau-결합 단편은 서열번호 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체 또는 이의 tau-결합 단편은 서열번호 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체 또는 이의 tau-결합 단편은 서열번호 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열번호 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함한다.

특정 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 IgG 항체이다. 특정 구현예에서, 항-인간 tau 항체는, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 갖는다. 일 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 IgG4 이소타입이다. 또 다른 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 IgG1 이소타입이다. 또 다른 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 IgG2 이소타입이다. 또 다른 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 IgG3 이소타입이다. 추가의 구현예에서, 항-인간 tau 항체는, 예를 들어, 인간 카파 경쇄 불변 영역 또는 인간 람다 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 갖는다. 특정 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 IgG4/인간 카파 경쇄 항체이다.

일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 전장 (전체) 항체 또는 실질적으로 전장이다. 단백질은 적어도 하나, 바람직하게는 2개의 완전한 중쇄, 및 적어도 하나, 바람직하게는 2개의 완전한 경쇄를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 tau-결합 단편이다. 몇몇 경우에, tau-결합 항체 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Facb, Fv, 단일 쇄 Fv (scFv), sc(Fv)2, 또는 디아바디이다.

본원에 개시된 항-인간 tau 항체의 중쇄 및 경쇄는 또한 신호 서열을 포함할 수 있다. 신호 서열은 당업계에 공지된 것들, 예를 들어, MDMRVPAQLLGLLLLWFPGSRC (서열번호 22) 또는 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARC (서열번호 23)로부터 선택될 수 있다.

BIIB092와 같은 항체 또는 이의 tau-결합 단편은, 예를 들어, 언급된 아미노산 서열을 암호화하는 합성 유전자를 제조 및 발현함으로써, 또는 언급된 아미노산 서열을 암호화하는 유전자를 제공하기 위해 인간 생식세포 유전자를 돌연변이시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 이 항체 및 다른 항-인간 tau 항체는, 예를 들어, 다음의 방법들 중 하나 이상을 사용하여 생성될 수 있다.

항-인간 tau 항체를 생산하는 방법

항-인간 tau 항체 또는 tau-결합 단편은 세균 또는 진핵 세포에서 생성될 수 있다. 몇몇 항체, 예를 들어, Fab는 세균 세포, 예를 들어, 이. 콜라이 세포에서 생성될 수 있다. 항체는 또한 진핵 세포, 예컨대 형질전환된 세포주 (예를 들어, CHO, 293E, COS)에서 생성될 수 있다. 또한, 항체 (예를 들어, scFv's)는 하기 효모 세포에서 발현될 수 있다: 예컨대 피키아 ( Pichia ) (참조: 예를 들어, Powers et al., J Immunol Methods.251:123-35 (2001)), 한세울라 ( Hanseula ), 또는 사라코마이세스(Saccharomyces). 관심 항체를 생성하기 위해, 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들을 작제하고, 발현 벡터 또는 발현 벡터들로 도입한 다음, 적합한 숙주 세포에서 발현시킨다. 발현을 개선하기 위해, 경쇄 및 중쇄 유전자의 뉴클레오티드 서열은 아미노산 서열을 변화시키지 않으면서 (또는 최소한으로 변화시키는 것 - 예를 들어, 중쇄 또는 경쇄의 C-말단 잔기의 제거) 암호화할 수 있다. 잠재적 암호화를 위한 영역은 번역 개시, 코돈 사용, 및 가능한 의도하지 않은 mRNA 스플라이싱과 관련된 영역을 포함한다. 본원에 기술된 tau 항체의 VH 및/또는 VL, HC 및/또는 LC를 포함하는 항-인간 tau 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 당업자에 의해 쉽게 구상될 것이다.

표준 분자 생물학 기술은 재조합 발현 벡터(들)를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키고, 형질전환체를 선택하고, 숙주 세포를 배양하고, 항-인간 tau 항체를 회수하는데 사용된다.

항-인간 tau 항체 또는 tau-결합 단편이 세균 세포 (예를 들어, 이. 콜라이)에서 발현되는 경우, 발현 벡터는 세균 세포에서 벡터의 증폭을 허용하는 특징을 가져야 한다. 추가로, 이. 콜라이 예컨대 JM109, DH5α, HB101, 또는 XL1-Blue가 숙주로서 사용되는 경우, 벡터는 프로모터, 예를 들어, 이. 콜라이에서 효율적인 발현을 가능하게 할 수 있는 lacZ 프로모터 (Ward et al., 341:544-546 (1989), araB 프로모터 (Better et al., Science, 240:1041-1043 (1988)), 또는 T7 프로모터를 가져야 한다. 그러한 벡터의 예는, 예를 들어, M13-시리즈 벡터, pUC-시리즈 벡터, pBR322, pBluescript, pCR-Script, pGEX-5X-1 (Pharmacia), "QIAexpress 시스템" (QIAGEN), pEGFP, 및 pET (이 발현 벡터가 사용되는 경우, 숙주는 바람직하게는 T7 RNA 폴리머라제를 발현하는 BL21)를 포함한다. 발현 벡터는 항체 분비에 대한 신호 서열을 함유할 수 있다. 이 . 콜라이의 주변세포질 내로 생성하기 위해, pelB 신호 서열 (Lei et al., J. Bacteriol., 169:4379 (1987))은 항체 분비를 위한 신호 서열로서 사용될 수 있다. 세균 발현을 위해, 염화칼슘 방법 또는 전기천공 방법을 사용하여 발현 벡터를 세균 세포 내로 도입할 수 있다.

항체가 동물 세포, 예컨대 CHO, COS, 및 NIH3T3 세포에서 발현되는 경우, 발현 벡터는 이들 세포에서 발현에 필요한 프로모터, 예를 들어, SV40 프로모터 (Mulligan et al., Nature, 277:108 (1979)) (예를 들어, 초기 시미안 바이러스 40 프로모터), MMLV-LTR 프로모터, EF1α 프로모터 (Mizushima et al., Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990)), 또는 CMV 프로모터 (예를 들어, 인간 사이토메갈로바이러스 즉시 초기 프로모터)를 포함한다. 면역글로불린 또는 이의 도메인을 암호화하는 핵산 서열 이외에, 재조합 발현 벡터는 추가의 서열, 예컨대 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열 (예를 들어, 복제 기원) 및 선택 가능한 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선택 가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선별을 용이하게 한다 (참조: 예를 들어, 미국특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호). 예를 들어, 전형적으로 선택 가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에서 약물, 예컨대 G418, 하이그로마이신, 또는 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여한다. 선택 가능한 마커를 갖는 벡터의 예는 pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV, 및 pOP13을 포함한다.

일 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 포유동물 세포에서 생성된다. 항체를 발현하기 위한 예시적인 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO 세포) (예를 들어, 문헌(Kaufman and Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621)에 기재된 바와 같이 DHFR 선택 가능한 마커와 함께 사용되는, 문헌(Urlaub and Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220)에 기재된 dhfr- CHO 세포를 포함함), 인간 태아 신장 293 세포 (예를 들어, 293, 293E, 293T), COS 세포, NIH3T3 세포, 림프구 세포주, 예를 들어, NS0 골수종 세포 및 SP2 세포, 및 형질전환 동물, 예를 들어, 형질전환 포유동물로부터의 세포를 포함한다. 예를 들어, 세포는 유선 상피 세포이다. 특정 구현예에서, 포유동물 세포는 CHO-DG44I 세포이다.

항체 발현을 위한 예시적인 시스템에서, 항-인간 tau 항체 (예를 들어, BIIB092)의 항-인간 tau 항체 중쇄와 항-인간 tau 항체 경쇄 둘 다를 암호화하는 재조합 발현 벡터는 칼슘 포스페이트-매개된 형질감염에 의해 dhfr ^- CHO 세포로 도입된다. 재조합 발현 벡터 내에서, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자는 각각 인핸서/프로모터 조절 요소 (예를 들어, CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소 또는 SV40 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소와 같은 SV40, CMV, 아데노바이러스 등으로부터 유래됨)에 작동 가능하게 연결되어 유전자의 높은 수준의 전사를 구동한다. 재조합 발현 벡터는 또한 메토트렉세이트 선별/증폭을 사용하여 벡터로 형질감염된 CHO 세포의 선별을 허용하는 DHFR 유전자를 보유한다. 선별된 형질전환체 숙주 세포는 항체 중쇄 및 경쇄의 발현을 허용하도록 배양되며, 항체는 배양 배지로부터 회수된다.

항체는 또한 형질전환 동물에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,849,992호는 형질전환 포유동물의 유선에서 항체를 발현하는 방법을 기술한다. 관심 항체를 암호화하는 모유-특이적 프로모터 및 핵산 및 분비를 위한 신호 서열을 포함하는 전이유전자가 작제된다. 그러한 형질전환 포유동물의 암컷에 의해 생성된 모유는 관심 항체인 분비된 테레인을 포함한다. 항체는 모유로부터 정제될 수 있거나, 일부 적용을 위해 직접 사용될 수 있다. 본원에 기술된 하나 이상의 핵산을 포함하는 동물 또한 제공된다.

본 개시내용의 항체는 숙주 세포의 내부 또는 외부 (예컨대, 배지)로부터 단리되며 실질적으로 순수한 균질한 항체로서 정제될 수 있다. 항체 정제에 통상적으로 사용되는 단리 및 정제 방법은 항체의 단리 및 정제에 사용될 수 있으며, 임의의 특정 방법으로 제한되지 않는다. 항체는, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, 여과, 한외여과, 염석, 용매 침전, 용매 추출, 증류, 면역침전, SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 등전 포커싱, 투석, 및 재결정화를 적절히 선택하고 조합함으로써 단리되고 정제될 수 있다. 크로마토그래피는, 예를 들어, 친화성 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 겔 여과, 역상 크로마토그래피, 및 흡착 크로마토그래피를 포함한다 (Strategies for Protein Purification and Characterization:A Laboratory Course Manual.Ed Daniel R.Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996). 크로마토그래피는 액상 크로마토그래피, 예컨대 HPLC 및 FPLC를 사용하여 수행될 수 있다. 친화성 크로마토그래피에 사용된 컬럼은 단백질 A 컬럼 및 단백질 G 컬럼을 포함한다. 단백질 A 컬럼을 사용하는 컬럼의 예는 Hyper D, POROS, 및 Sepharose FF (GE Healthcare Biosciences)를 포함한다. 본 개시내용은 또한 이들 정제 방법을 사용하여 고도로 정제된 항체를 포함한다.

항-인간 tau 항체 제형

본원에 기술된 항-인간 tau 항체 중 어느 하나는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 10 mg/mL, 60 mg/mL 또는 50 mg/mL의 본원에 기술된 항-인간 tau 항체를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 50 mg/mL의 본원에 기술된 항-인간 tau 항체를 포함한다. 또한, 약제학적 조성물은 20 mM 농도의 히스티딘, 250 mM 농도의 수크로스, 및 0.05% (w/v) 농도의 폴리소르베이트-80을 포함한다. 특정한 경우에, 약제학적 조성물은 50 μM 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 (DTPA)을 추가로 포함한다. 약제학적 조성물은 pH가 6.0이다.

몇몇 경우에, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 VH 상보성 결정 영역 (VH-CDR)을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH) 및 VL-CDR을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. VH-CDR1은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR2는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR3은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. VL-CDR1은 서열번호 19의 아미노산 서열서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR2는 서열번호 20의 아미노산 서열서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR3은 서열번호 21의 아미노산 서열서열을 포함하거나 이로 이루어진다.

특정한 경우에, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 서열번호 12를 포함하거나 이로 이루어진 VH를 포함한다. 특정한 경우에, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 서열번호 13을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다. 특정한 경우에, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 서열번호 12를 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열번호 13을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다.

특정한 경우에, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 서열번호 14를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄를 포함한다. 특정한 경우에, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 서열번호 15를 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함한다. 특정한 경우에, 약제학적 조성물의 항-인간 tau 항체는 서열번호 14를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 및 서열번호 15를 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 포함한다.

적응증

본원에 기술된 항-인간 tau 항체는 타우병증의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 타우병증은 인간 뇌의 신경섬유 또는 아교섬유 엉킴에서 tau 단백질의 병리학적 응집과 관련된 신경퇴행성 질환의 부류이다.

예시적인 타우병증은 진행성 핵상 마비, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증/파킨슨병-치매 복합증, 은친화성 변병 치매, 영국형 아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 피질기저 퇴행, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 확산 신경섬유 엉킴, 다운 증후군, 전두측두 치매 (FTD), 염색체 17에 연결된 파킨슨병을 동반한 전두측두 치매, 전두측두엽 퇴행, 게스트만-슈트로이슬러-샤잉커병, 할러포르텐-스파츠병, 봉입체 근염, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 니만-픽병 C형, 신경섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동신경원병, 픽병, 뇌염후 파킨슨병, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 구형 아교세포 타우병증, 아급성 경화성 범뇌염, 신경섬유 엉킴 단독 치매, 다발경색 치매, 뇌졸중, 만성 외상성 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 뇌진탕, 발작, 뇌전증, 및 급성 납 뇌병증을 포함한다.

일 구현예에서, 본원에 기술된 항-인간 tau 항체는 진행성 핵상 마비를 치료하는데 사용된다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 항-인간 tau 항체는 알츠하이머병을 치료하는데 사용된다.

치료 방법

본 개시내용은 본원에 개시된 항-인간 tau 항체 또는 본원에 개시된 약제학적 조성물로 타우병증 (상기 참조)으로 인간 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 타우병증은 진행성 핵상 마비이다. 또 다른 구현예에서, 타우병증은 알츠하이머병이다.

특정 구현예에서, 상기 방법은 개체의 세포외액 (예를 들어, 뇌척수액 (CSF), 간질액 (ISF), 혈액, 또는 혈액 분획 (예를 들어, 혈청 또는 혈장))에서 tau (예를 들어, 총 Tau 및/또는 유리 Tau)의 수준을 상당히 감소시키는데 효과적인 양으로 항-인간 tau 항체를 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. "유리 Tau"는 항-인간 tau 항체에 결합되지 않은 tau 폴리텝티드를 지칭한다. 일 구현예에서, 유리 Tau는 세포외 Tau (eTau)이다. "총 Tau"는 유리 Tau 및 항-인간 tau 항체에 결합된 Tau를 포함한다. 하나의 특정 구현예에서, 상기 방법은 유리 eTau의 수준을 효과적으로 감소시키기에 유효한 양으로 항-인간 tau 항체를 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, tau (예를 들어, 총 Tau 및/또는 유리 Tau)의 수준은 항-인간 tau 항체의 투여 36시간 내에 상당히 감소된다. 일부 구현예에서, tau (예를 들어 총 Tau 및/또는 유리 Tau)의 수준은 항-인간 tau 항체 투여 24시간 내에 상당히 감소된다. 일부 구현예에서, 유리 eTau의 수준은 항-인간 tau 항체 투여 24시간 내에 상당히 감소된다. 일부 경우에, 유효량의 항-인간 tau 항체는 세포외액에서 tau (예를 들어, 총 Tau 및/또는 유리 Tau)의 수준을 항-인간 tau 항체 투여 48시간 내에, 36시간 내에, 24시간 내에, 12시간 내에, 8시간 내에, 4시간 내에, 2시간 내에, 1시간 내에, 30분 내에, 15분 내에 또는 5분 내에 상당히 감소시키는데 효과적인 양이다. 예를 들어, 일부 경우에, 유효량의 항-인간 tau 항체는 세포 외액에서 Tau (예를 들어, 총 Tau 및/또는 유리 Tau)의 수준을 5분 내지 약 10분, 약 10분 내지 약 15분, 약 15분 내지 약 30분, 약 30분 내지 약 1시간, 약 1시간 내지 약 2시간, 약 2시간 내지 약 4시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 약 8시간 내지 약 12시간, 약 12시간 내지 약 24시간, 약 24시간 내지 약 36시간, 약 24 내지 약 48시간, 또는 약 36시간 내지 약 48시간 내에 상당히 감소시키는데 효과적인 양이다.

개체의 세포외액 (예를 들어, CSF, ISF, 혈액, 또는 혈액 분획 (예를 들어, 혈청 또는 혈장))에서 tau (예를 들어, 총 Tau 및/또는 유리 Tau)의 수준의 현저한 감소는 적어도 30% 감소, 적어도 35% 감소, 적어도 40% 감소, 적어도 45% 감소, 적어도 50% 감소, 적어도 55% 감소, 적어도 60% 감소, 적어도 65% 감소, 적어도 70% 감소, 적어도 75% 감소, 적어도 80% 감소, 적어도 85% 감소, 적어도 90% 감소, 적어도 95% 감소, 또는 90% 초과 감소이다. 몇몇 경우에, 유의한 감소는 통계적으로 유의한 감소이다. 몇몇 경우에, 유의한 감소는 임상적으로 유의한 감소이다. 일부 구현예에서, 세포외액에서 tau (예를 들어, 총 Tau 및/또는 유리 Tau)의 수준은 정상 대조군 수준 (예를 들어, 약 100 pg/ml)으로 감소된다. 일부 구현예에서, 세포외액에서 Tau (예를 들어, 총 Tau 및/또는 유리 Tau)의 수준은 감지할 수 없는 수준으로 감소된다. 일부 경우에, 세포외액은 CSF이다. 다른 경우에, 세포외액은 ISF이다. 다른 경우에, 세포외액은 혈장이다. 다른 경우에, 세포외액은 전혈이다. 다른 경우에, 세포외액은 혈청이다.

특정한 경우에, 본원에 기술된 항-인간 tau 항체는 2000 mg의 고정 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 특정한 경우에, 항-인간 tau 항체는 2100 mg의 고정 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 다른 경우에, 항-인간 tau 항체는 150 mg의 고정 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 추가의 경우에, 항-인간 tau 항체는 4200 mg의 고정 용량으로 인간 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 상기 언급된 고정 용량의 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 인간 대상체에게 투여된다.

특정한 경우에, 본원에 기술된 항-인간 tau 항체는 약제학적 조성물의 일부로서 인간 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 50 mg/mL의 항-인간 tau 항체, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 및 50 μM DTPA를 포함한다. 약제학적 조성물은 pH가 6.0이다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 2000 mg의 항-인간 tau 항체의 고정 용량을 전달하기에 충분한 양으로 인간 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 2100 mg의 항-인간 tau 항체의 고정 용량을 전달하기에 충분한 양으로 인간 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 700 mg의 항-인간 tau 항체의 고정 용량을 전달하기에 충분한 양으로 인간 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 150 mg의 항-인간 tau 항체의 고정 용량을 전달하기에 충분한 양으로 인간 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 210 mg의 항-인간 tau 항체의 고정 용량을 전달하기에 충분한 양으로 인간 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 4200 mg의 항-인간 tau 항체의 고정 용량을 전달하기에 충분한 양으로 인간 대상체에게 투여된다.

이들 방법의 특정 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 정맥 경로로 투여된다.

특정 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하며, 여기서, 상기 VH는 VH 상보성 결정 영역 (VH-CDR)을 포함하며, 여기서, VH-CDR1은 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR2는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VH-CDR3은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL은 VL-CDR을 포함하며, 여기서, VL-CDR1은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR2는 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며; VL-CDR3은 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.

특정 구현예에서, 항-인간 tau 항체의 VH는 서열번호 12를 포함하거나 이로 이루어지며, VL은 서열번호 13을 포함하거나 이로 이루어진다.

특정 구현예에서, 항-인간 tau 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서, 상기 중쇄는 서열번호 14를 포함하거나 이로 이루어지며, 상기 경쇄는 서열번호 15를 포함하거나 이로 이루어진다.

하기 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

실시예

실시예 1:항 -인간 Tau 항체, BIIB092의 단일 상승 용량 연구

BIIB092는 인간 세포외 Tau (eTau)를 인식하는 인간화 항체이다. 이 연구의 목적은 BIIB092의 안정성, 내약성, 및 약동약 (PK)뿐만 아니라 건강한 인간 대상체에서 BIIB092의 단일 정맥내 (IV) 주입 후 세포외 tau (eTau)에 대한 BIIB092의 약력학적 (PD) 효과를 평가하는 것이었다. 구체적으로, BIIB092는 인간 CSF에서 유리 eTau를 결합시키고 감소시킴으로써 tau 병리의 전염을 예방하는 데 있어서 그 효능을 결정하기 위해 시험되었다.

이 연구는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 단일 상승 용량 시험이었다. 건강한 대상체 (연령:21-65세)는 코호트당 8명의 대상체로 구성된 6개의 상승 용량 코호트 (21 mg, 70 mg, 210 mg, 700 mg, 2100 mg 및 4200 mg의 BIIB092)에서 BIIB092 (6명의 대상체) 또는 위약 (2명의 대상체)의 단일 정맥내 (IV) 주입을 투여 받았다. 도 2를 참조한다. 안전성 평가, 및 혈청 및 CSF 샘플 (4개 요추 천자를 포함함)을 12주에 걸쳐 수집하였다. 약동학적 파라미터 (혈청 및 CSF에서) 및 약력학적 측정 (유리 eTau의 CSF 농도) 및 기준선으로부터의 상응하는 변화 및 백분율 변화를 평가하였다.

혈청 중 BIIB092의 최대 (C최대) 및 노출 (AUC[INF])의 증가는 용량에 비례한 것으로 나타냈다. BIIB092의 말단 제거 반감기는 대략 25일이었다. BIIB092의 CSF 농도는 용량에 따라 증가하였고 용량에 비례하여 나타났다. BIIB092의 CSF-대-혈청 비는 대략 0.2%였으며, 용량 범위에 걸쳐 유사하였다. 대부분의 부작용은 경미하였다. 심각한 부작용이나, 부작용으로 인한 중단은 없었다. eTau의 억제 정도 및 지속 기간은 용량에 따라 증가하였다. 단일 용량의 BIIB092 후, 28일에서의 CSF eTau의 억제는 70 mg 내지 4200mg 범위의 용량에서 65% 내지 96% 범위였다.

이 단계 1 연구에서 유리 eTau의 CSF 농도를 강력하게 억제하는 BIIB092의 능력은 BIIB092가 인간 타우병증 (예를 들어, 진행성 핵상 마비)의 치료에 유용하다는 것을 시사한다. 단일 용량의 BIIB092 투여는 안전하며 최대 4200 mg 용량에서 내성이 있었다.

실시예 2:베이지안 E최대 모델

CSF 농도 대 eTau 억제의 노출-반응 모델 (베이지안 E_최대)을 구축하였다 (참조, 도 3). 베이지안 E_최대 모델은 관찰된 eTau 억제를 합리적으로 잘 캡처하였다.

실시예 3:진행성 핵상 마비 환자에서 항-인간 tau 항체, BIIB092의 다중 상승 용량 연구

이 연구의 목적은 진행성 핵상 마비 (PSP) 환자에서 4주마다 (Q4W) BIIB092의 정맥내 (IV) 주입 후 유리 세포외 tau (eTau)에 대한 BIIB092의 안정성, 내약성, 약동학적 (PK) 및 약력학적 (PD) 효과를 평가하는 것이었다. 구체적으로, 이 연구는 PSP. 환자의 CSF에서 BIIB092의 안전성 프로파일 및 유리 eTau를 감소시키는 능력을 평가하기 위해 고안되었다.

이 연구에 대한 기준 인구통계학적 특성은 도 4에 나타낸다. 이 연구는 48명의 PSP 환자의 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 다중 상승 용량 시험으로, 이 중 12명 (25%)이 위약을 투여 받았다. 패널당 8명의 환자로 구성된 3개의 상승 용량 패널 (150 mg, 700 mg, 및 2100 mg)에 12주 동안 Q4W로 BIIB092 (6명의 환자) 또는 위약 (2명의 환자)의 IV 주입을 투여하였고; 추가의 24명 환자를 12주 동안 Q4W로 투여한 2100 mg (18명 환자) 또는 위약 (6 환자)의 용량으로 BIIB092를 사용하여 치료하였다. 도 5를 참조한다. 모든 환자에게 공개-라벨 확장 연구에 참여할 기회도 제공되었다. 안전성 평가 및 혈청 및 CSF 샘플은 12주에 걸쳐 수집하였다. PK 파라미터 (혈청 및 CSF에서), PD 측정 (CSF 유리 eTau의 농도), 및 기준선으로부터의 상응하는 변화 및 백분율 변화를 평가하였다. PSP 등급 척도와 스왑과 잉글랜드의 일상생활 활동 척도 (Schwab and England Activities of Daily Living Scale)를 포함한 임상 결과 측정도 사용되었다.

환자의 평균 연령은 67.4 ± 5.5세였다; 54.2%는 여성이었다. 혈청 및 CSF에서 BIIB092의 농도는 용량에 따라 증가하였다. 부작용 (AE)을 경험한 환자의 백분율은 BIIB092 및 위약 그룹 (~75%)에서 유사하였다. 대부분의 AE는 경미하였다. 참조, 도 6. AE로 인한 사망 또는 중단은 없었다. BIIB092에 대한 혈청 PK 파라미터의 요약이 도 7에 제공된다. CSF 유리 eTau의 평균 억제는 150 mg 내지 2100 mg 범위의 용량에서 대략 90-96% (29일) 및 91-97% (85일)였다. BIIB092 투여량으로 CSF 및 혈청 노출 및 CSF 유리 eTau의 감소가 증가하였지만, CSF 유리 eTau의 유의한 감소는 연구에 사용된 모든 투여량에서 관찰되었다. 참조, 도8 및 9.

다중 용량의 BIIB092의 투여는 PSP 환자에서 최대 2100 mg의 용량에서 안전하고 매우 내성이었다.

실시예 4:시뮬레이션된 PK 및 eTau 억제에 기반으로 한 BIIB092 용량 선별

PSP 환자에서 추정된 PK-PD 모델 파라미터 및 이러한 파라미터 주변의 변동성을 사용하여, 1000개 프로파일은 시뮬레이션하고, 혈청 및 CSF에서 PK의 시간 경과 및 CSF에서 PD (eTau)를 2회 용량, 즉 4주마다 1회 (Q4W) 투여된 2000 mg 및 700 mg의 BIIB092에 대해 수득하였다. 시뮬레이션을 기반으로 한 요약 전에, eTau 농도를 각 대상체의 기준 값에 대한 퍼센트 억제로 변환시켰다. 아래 표 1은 2000 mg Q4W 투약 용법 후 4주, 12주, 24주, 및 48주에서 기준선 수준에 대한 eTau의 억제 퍼센트의 요약 통계를 보여준다.

표 1: 2000 mg Q4W (시뮬레이션된) 후 기준선에 대한 eTau의 억제 퍼센트에 대한 요약 통계

표 2는 700 mg Q4W 투약 용법 후 4주, 12주, 24주, 및 48주에서 기준선 수준에 대한 eTau의 억제 퍼센트의 요약 통계를 보여준다.

표 2: 700 mg Q4W (시뮬레이션된) 후 기준선에 대한 eTau의 억제 퍼센트의 요약 통계

Q4W를 투여한 2000 mg 및 700 mg 용량 둘 다의 BIIB092는 최저점에서 eTau의 강력한 억제를 초래한다. 2000 mg 용량의 BIIB092는 700 mg 용량보다 최저에서 약간 더 높은 억제 (3 내지 5%)와 관련이 있다. 2000 mg Q4W 용량으로 투여된 모든 대상체의 90%는 최저점에서 96% 이상에서 eTau의 억제 백분율을 가질 것으로 예상된다. 700 mg Q4W 용량으로 투여된 모든 대상체의 90%는 최저점에서 93% 이상에서 eTau의 억제 백분율을 가질 것으로 예상된다.

연구된 210 mg 이상의 용량에서 투약 후 12주까지 eTau를 강력하고 지속적으로 억제하고 건강한 대상체와 비교하여 PSP 환자에서 관찰된 BIIB092의 CSF 농도가 ~2배 더 높을 때, BIIB092 투여는 또한 덜 빈번한 기준으로 예를 들어, 12주마다 1회 (Q12W) 수행될 수 있다. Q12W를 투여한 2000 mg 용량에 대해 동일한 PK-PD 모델을 사용하여 시뮬레이션을 수행하였다. eTau 억제는 표 3에 요약되어 있다.

표 3: 2000 mg Q12W (시뮬레이션된) 후 기준선에 대한 eTau의 억제 퍼센트의 요약 통계

2000 mg Q12W 용량으로 투여된 모든 대상체의 90%는 최저점에서 86 % 이상의 eTau의 백분율 억제를 가질 것으로 예상된다 (즉, 12 주 투약 간격의 말기). 그러나, 대상체는 1개월 동안 주입 직전에 95% 이상 억제될 것으로 예상되며, 이어지는 2개월 동안 억제가 약간 약화되었다.

전반적으로, Q12W 투약은 eTau의 강력하고 지속적인 저하와 관련이 있을 것으로 예상되며 환자 및 간병인이 선호할 수 있다.

실시예 5: 부형제 함량에 대한 BIIB092 제형 최적화

이 부형제 최적화 안정성에서, BIIB092는 0.05 % PS-80 및 50 μM DTPA, 및 250 mM 수크로스 또는 250 mM 소르비톨을 함유하는 pH 5.5, 6.0 및 6.5에서 20 mM 히스티딘 완충제 중 10 mg/mL에서 평가되었다. 또한, BIIB092는 0.05 % PS-80, 50 μM DTPA 및 250 mM 수크로스를 함유하는 pH 6.0에서 20 mM 히스티딘 중 20 mg/mL 및 50 mg/mL에서 평가되었다. 제형의 목록은 표 4에 나타낸다.

표 4. BIIB092 부형제 최적화 연구에 대한 제형의 요약

모든 제형은 40±2℃/75±5%RH에서 최대 3개월 동안 그리고 5±3℃ 및 25±2℃/60±5%RH에서 최대 12개월 동안 저장하였다. 초기 및 시점 샘플은 외관, pH, A₂₈₀, HIAC, SEC, CEX, 및 효능 ELISA에 의해 API 안정성에 대해 평가되었다. 펩티드 맵핑 분석은 초기, 2개월, 및 12개월 시점에서만 수행되었다. 마이크로플로우 이미징은 3개월 시점에서만 평가되었다. 시험 방법은 하기 표에 요약되어 있다: 표 5 그리고 각 시점에서의 시험에 대한 요약은 표 6에 나타낸다.

표 5. BIIB092 부형제 최적화 연구에 대한 분석 시험

¹ 시험은 3 Х 0.5 mL 구동에서 수행되었으며, 3회 구동 모두로부터 데이터를 포함했다

² MFI는 3개월 시점에서만 시험하고 보고되었다

³ ELISA 및 펩티드 맵핑은 시험은 초기, 2개월 및 최종 시점에서만 수행되었다

표 6. BIIB092 부형제 최적화 연구에 대한 전체 스케줄

A = MFI를 제외한 표 2에 따른 시험

B = ELISA, MFI 및 펩티드 맵을 제외한 표 2에 따른 시험.

C = ELISA 및 펩티드 맵을 제외한 표 2에 따른 시험.

D = MFI, ELISA 및 펩티드 맵을 제외한 표 2에 따른 제형 E1-E3, E7, 및 E8의 시험.

E = MFI를 제외한 표 2에 따른 제형 E1-E3, E7, 및 E8의 시험.

외관

하나를 제외한 모든 시점 및 조건에서 모든 샘플은 임의의 가시적 제품-관련 미립자가 없는 투명 무색의 용액으로 평가되었다. 하나의 샘플 (E3, 6개월, 25±2℃/60°5% RH)은 단일의 큰 백색 입자를 함유하는 것으로 나타났는데, 이는 오염물질로 간주되어 그 특정 샘플의 추가 시험을 방해한다.

pH 측정

모든 시점 및 조건에서의 모든 샘플은 각 제형에 대한 공칭 값의 ±0.1 pH 단위 내에 있는 pH 값을 나타내었다. 따라서, pH에서 임의의 관찰된 차이는 방법의 가변성 내에 있었다.

자외선/가시광선 분광법에 의한 단백질 함량

모든 시점 및 조건에서의 모든 샘플은 각각의 초기 값과 크게 다르지 않은 단백질 농도를 나타내었다. 10 mg/mL (E1 - E6)를 목표로 하는 제형은 모두 9.8 내지 11.4 mg/mL의 단백질 농도를 나타내었다. 소르비톨 제형 (E4 - E6)의 측정 농도는 수크로스 제형 (E1 - E3)의 농도보다 대략 0.5 mg/mL 높았지만, 이는 단지 샘플 준비에서 약간 더 높은 농도를 반영함에 주목한다. 제형 E7 (20 mg/mL를 목표로 함)은 19.0 내지 20.2 mg/mL의 범위였고, E8 (50 mg/mL를 목표로 함)은 50.0 내지 53.7 mg/mL 범위였다. A280에 의한 함량은 임의의 시험된 제형에 대한 안정성 시점에 걸쳐 단백질 농도에서 유의한 경향이 없음을 보여주었다.

입자 계수 (HIAC)

모든 제형에서, 안정성 시점에 걸쳐 큰 입자 (10 μm 및 25 μm) 수의 증가가 관찰되었다. 그러나, 저장 온도에 대한 입자 형성의 의존성은 없었다. 제형 E1 - E3은 12개월 시점까지의 큰 입자 계수의 전체 증가를 나타냈다; 세 가지 제형 사이의임의의 차이는 방법의 변동성으로 인한 것일 수 있다. 그 경향은 노이즈와 관련하여 매우 강하지 않았지만, 샘플에서 계수의 절대 크기가 상당하다는것에 주목해야 한다. 입자 증가는 특히 (각각 20 mg/mL 및 50 mg/mL의 API를 갖는) E7 및 E8 제형에서 현저하였으며; E7에서 10 μm의 입자는 9개월/25℃/60% RH 샘플의 경우 초기 시점에서 12 계수에서 1161 계수로 증가했으며, E8에서 10 μm의 입자는 9개월/25℃/60% RH 샘플의 경우 18 계수에서 1003 계수로 증가하였다. 다른 더 긴 범위의 안정성 시점 및 조건에서 이들 두 가지 샘플의 입자 계수는 또한 초기 입자 계수보다 훨씬 더 높았다. 저장 온도 사이의 차이는 방법의 변동성으로 인한 것일 수 있다. 3개월 까지만 시험된 제형 E4 - E6의 경우, 그 시점까지의 입자 계수는 E1 - E3에서 관찰된 것과 비교할 수 있으며, E7 - E8에서 관찰된 것보다 더 작았다.

크기 배제 크로마토그래피

각 시점에서, 안정성 조건 온도가 증가함에 따라 모든 제형에 대해 HMW 퍼센트에서 작지만 유의한 감소가 관찰되었다. 일반적으로, HMW 불순물의 온도-의존적 차이는 250 mM 소르비톨로 제조된 제형 (E4 - E6)보다 250 mM 수크로스로 제조된 제형 (E1 - E3)에 대해 더 작았다. 12개월 시점에서, 제형 E2 및 E3은 가장 큰 주요 최대 순도를 나타냈으며 이는 적어도 이들 제형에서의 API의 응집 및 단편화를 나타낸다.

각 제형에 대한 시점 데이터 내에서, 임의의 저장 조건에서 HMW 함량을 증가시키는 확실한 증거는 없다. 시점을 비교하는 것이 어려워서 보다 확실한 결론을 내는 것을 어렵게 한다. 그러나, 각 샘플 큐 (queue)의 참조 표준 성능이 필적할만할 경우, 시점 사이에 일부 비교가 가능할 수 있다. 2개의 그러한 시점은 초기 및 최종 (12 개월) 시점이었으며 모든 참조 표준 주입은 1.5±0.1% HMW를 나타냈다. 이들 2개의 시점에서, 연구 샘플에 대한 HMW 함량에서의 차이는 거의 없었다.

각 시점의 경우, LMW 퍼센트는 유의하게 변하지 않은 것으로 보였다 (일부 제형 및 시점/조건의 경우, 0.1 내지 0.3%의 증가, 나머지는 % LMW의 변화 없음을 보였다.

양이온 교환 크로마토그래피

산성 변이체 퍼센트는 모든 제형에 대해 시간 경과에 따라 증가하였으며, 온도가 증가함에 따라 보다 큰 증가를 보여주었으며, 보다 낮은 pH에 대해 더 낮은 것으로 나타났다. 반대로, 염기성 변이체 퍼센트는 더 높은 안정성 온도로 시간 경과에 따라 증가하지만 pH가 증가함에 따라 보다 낮음을 보여주었다. 동일한 pH (6.0)에서 10 mg/mL의 필적할 만한 샘플에 비해 더 높은 농도 (E7 - 20 mg/mL, E8 - 50 mg/mL)로 제형화된 샘플에서 산성 변이체 퍼센트 또는 염기성 변이체 퍼센트에서 임의의 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다.

전반적으로, 12개월까지 시험되었던 샘플 (E1 - E3, E7 - E8)에 대한 주요 최대 퍼센트는 pH 5.5 및 6.0에서 제형화된 모든 농도에서 이들 샘플과 필적할 만 것으로 나타났다. pH 6.5 (E3)에서 제형화된 샘플은 더 낮은 pH의 샘플에 비해 다소 낮은 주요 최대 퍼센트를 나타냈다 (12개월/25℃/60% RH에서 E3의 경우 70.6% 대 E2의 경우 76.9%).

효소-연결된 면역흡착 분석에 의한 역가

샘플은 82 - 126% 범위의 역가 결정을 보여주었다. 제형 유형 또는 안정성 시점/조건과 관련된 역가 퍼센트에서 어떠한 경향도 나타나지 않았다.

펩티드 맵핑

펩티드 맵은 LC/MS에 의해 만들어진 식별을 고려하여 해석되었다. 경쇄 부위 N33 또는 N35에서 아스파라긴의 탈아미드화의 경우, 5℃에서 심지어 12개월까지 저장된 제형에서 동결 참조 표준과 어떠한 유의한 차이도 관찰되지 않았다. 실온 (25℃/60% RH)에서, 상기 배경에서 말한 탈아미드화는 pH 6.5 제형 (E3 및 E6)에서 2개월 째에 검출될 수 있다. 유의한 탈아미드화 (기준에 비해 >2% 증가)는 25℃/60% RH에서 12개월 후에 pH-의존적 방식으로 관찰되었다. 40℃/75% RH에서 2개월 후에 유사한 증가는 pH에 명백히 의존적이었지만, 소르비톨과 수크로스에서 동등한 결과가 관찰되었다. UV (6.1-8.3%)에 의해 측정된 참조 표준에서의 변형 수준은 LC/MS (3.0%)에 의해 모재에 대해 측정된 것과 상당히 유사하다는 것에 주목한다.

중쇄 부위 N381 또는 N386에서 아스파라긴의 탈아미드화는 경쇄 탈아미드화 부위에 매우 유사하게 반응하였다. 동결 참조 표준과 어떠한 유의한 차이도 5℃에서 심지어 12개월까지 저장된 제형에서 관찰되지 않았다. 실온(25℃/60% RH)에서, 2개월 째에 pH 6.5 제형 (E3 및 E6)에서 배경 이상의 탈아미드화는 검출될 수 있다. 유의한 탈아미드화 (기준에 비해 >2% 증가)는 25℃/60% RH에서 12개월 후에 pH-의존적 방식으로 관찰되었다. 40℃/75% RH에서 2개월 후에 유사한 증가는 명백히 pH에 의존적이었지만, 소르비톨과 수크로스에서 동등한 결과가 관찰되었다. UV (5.9 - 6.8%)에 의해 측정된 참조 표준에서의 변형의 수준은 LC/MS (3.3%)에 의해 모재에 대해 측정된 것들과 유사하였다.

중쇄 부위 N312에서 아스파라긴의 탈아미드화의 경우, 동결 참조 표준으로부터 유의한 차이가 전체 연구에서 관찰되었다. 심지어 25℃/60% RH, 12개월 및 40℃/75% RH, 2-개월 시점에서, 최대 백분율은 동결 참조 표준과 상당히 상이하지 않았다. 이것은 다음을 나타낼 수 있다: 이 아스프라긴 부위는 탈아미드화에 취약하지 않거나, 추가 종이 변형된 아스파라긴으로 식별된 피크의 이동 시간에서 존재하여 이는 탈아미드화 반응을 차단한다. 이 이론을 뒷받침하기 위해, 총 N312 변형은 다소 LC/MS (2.8%)에 의한 모재보다 UV 분석 (5.1 - 9.8%)에 의해 참조 표준에서 더 높았다. Asn/Asp 중간체의 숙신이미드 형태가 LC/MS 데이터에서 가장 풍부하기 때문에, 실제 탈아미드화는 모든 시점에서 간단히 낮을 수 있다 (<1%).

프롤린 및 리신 하이드록실화는, 비록 재제형화된 샘플에서 상당한 양으로 존재할지라도, 저장 온도에 무관하게 시간에 따라 변하는 것으로 나타나지 않았다. P189의 하이드록실화는 매우 일관되며 모든 시점에서 변하지 않았다. 흥미롭게도, 이 프롤린 하이드로실화는 동결 참조 표준에서 더 낮았다. UV (1.1- 1.6%)에 의해 측정된 참조 표준에서 프롤린 하이드로실화의 수준은 LC/MS (1.0%)에 의해 측정된 것과 상당히 유사하였다. K121 하이드로실화의 측정은 양에 있어서 훨씬 큰 차이를 생성하였다. 그러나, 일관된 경향이 관찰될 수 없기 때문에, 이러한 차이는 분석 노이즈를 나타내는 것으로 결론지었다. UV (4.1 - 7.9%)에 의해 측정된 참조 표준에서의 리신 하이드로실화의 LC/MS (2.8%)에 의한 모재에서 측정된 것과 상당히 유사하였다.

중쇄 부위 M425에서의 메티오닌 산화는 분석에 상당히 도움이 되었다. 작지만 일관된 수준의 산화가 모든 제형에서 보였다. 산화는 시간과 온도의 함수로서 느리게 증가했지만 pH 또는 제형 성분에 의해 영향을 받지 않았다. 40℃/75% RH에서 심지어 2개월 후에도, 산화는 약 0.5%만이 증가하였다. UV (0.2 -0.6%)에 의해 측정된 참조 표준에서의 변형 수준은 LC/MS (0.3%)에 의한 모재에서 측정된 것들과 매우 유사하였다.

입자 계수 (마이크로-플로우 이미징)

MFI에 의한 입자 계수는 3개월 시점에서만 수행되었다. 전반적으로, 250 mM 소르비톨로 제형화된 샘플은 보다 큰 입자 크기 (10 μm 및 25 μm)에서 보다 낮은 입자 계수를 보여주는 것으로 나타났다. 250 mM 수크로스에서 제형화된 이들 샘플 중에서, 제형 E2는 전체적으로 약간 더 낮은 입자 계수를 보여주는 것으로 나타났다. 상이한 API 농도에서 제형 간의 입자 계수에서의 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다.

다른 구현예

본 발명은 이의 상세한 설명과 관련하여 기술되었지만, 전술한 기술은 본 발명을 설명하려는 것이며 첨부된 첨구범위의 범위에 의해 정의된 본 발명의 범위로 제한하려는 것은 아니다. 다른 측면들, 이점들, 및 변형들은 하기 청구항의 범주 내에 있다.

SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TAUOPATHIES <130> 13751-0288WO1 <140> PCT/US2017/037991 <141> 2017-06-16 <160> 23 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 352 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 1 5 10 15 Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 20 25 30 Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala 35 40 45 Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val 50 55 60 Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp 65 70 75 80 Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro 85 90 95 Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg 100 105 110 Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly 115 120 125 Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser 130 135 140 Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro 145 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Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 23 Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Pro Gly Ala Arg Cys 20

Claims (20)

1. 타우병증 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 4주마다 1회 2000 mg의 항-인간 tau 항체의 고정 용량을 상기 인간 대상체에게 정맥내 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 항-인간 tau 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하며, 여기서:
   (a) 상기 VH는 VH 상보성 결정 영역 (VH-CDR)을 포함하며, 여기서:
   VH-CDR1는 서열번호 16의 아미노산 서열로 이루어지고;
   VH-CDR2는 서열번호 17의 아미노산 서열로 이루어지고;
   VH-CDR3은 서열번호 18의 아미노산 서열로 이루어지고;
   (b) 상기 VL은 VL-CDR을 포함하며, 여기서:
   VL-CDR1은 서열번호 19의 아미노산 서열로 이루어지고;
   VL-CDR2는 서열번호 20의 아미노산 서열로 이루어지고;
   VL-CDR3은 서열번호 21의 아미노산 서열로 이루어지는, 방법.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 타우병증은 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증/파킨슨병-치매 복합증, 은친화성 변병 치매, 영국형 아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 피질기저 퇴행, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 확산 신경섬유 엉킴, 다운 증후군, 전두측두 치매 (FTD), 염색체 17에 연결된 파킨슨병을 동반한 전두측두 치매, 전두측두엽 퇴행, 게스트만-슈트로이슬러-샤잉커병 (Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 할러포르텐-스파츠병 (Hallervorden-Spatz disease), 봉입체 근염, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 니만-픽병 C형, 신경섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동신경원병 (non-Guamanian motor neuron disease), 픽병, 뇌염후 파킨슨병, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염, 신경섬유 엉킴 단독 치매 (Tangle only dementia), 다발경색 치매, 뇌졸중, 만성 외상성 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 뇌진탕, 발작, 뇌전증, 또는 급성 납 뇌병증인, 방법.
3. 청구항 1에 있어서, 상기 타우병증은 진행성 핵상 마비인, 방법.
4. 청구항 1에 있어서, 상기 타우병증은 알츠하이머병인, 방법.
5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH는 서열번호 12로 이루어지고, VL은 서열번호 13으로 이루어지는 것인, 방법.
6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-인간 tau 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 상기 중쇄는 서열번호 14로 이루어지며, 상기 경쇄는 서열번호 15로 이루어지는 것인, 방법.
7. 약제학적 조성물로서,
   (i) 50 mg/ml 농도의 항-인간 tau 항체,
   (ii) 20 mM 농도의 히스티딘,
   (iii) 250 mM 농도의 수크로스,
   (iv) 0.05% (w/v) 농도의 폴리소르베이트-80, 및
   (v) 50 μM 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 (DTPA)을 포함하며,
   여기서, 상기 항-인간 tau 항체는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 (VH) 및 면역글로불린 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하며, 여기서:
   (a) 상기 VH는 VH 상보성 결정 영역 (VH-CDR)을 포함하며, 여기서:
   VH-CDR1는 서열번호 16의 아미노산 서열로 이루어지고;
   VH-CDR2는 서열번호 17의 아미노산 서열로 이루어지고;
   VH-CDR3은 서열번호 18의 아미노산 서열로 이루어지고;
   (b) 상기 VL은 VL-CDR을 포함하며, 여기서:
   VL-CDR1은 서열번호 19의 아미노산 서열로 이루어지고;
   VL-CDR2는 서열번호 20의 아미노산 서열로 이루어지고;
   VL-CDR3은 서열번호 21의 아미노산 서열로 이루어지고,
   여기서, pH가 6.0인, 약제학적 조성물.
8. 청구항 7에 있어서, 상기 VH는 서열번호 12로 이루어지고, 상기 VL은 서열번호 13으로 이루어지는 것인, 약제학적 조성물.
9. 청구항 7에 있어서, 상기 항-인간 tau 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서, 상기 중쇄는 서열번호 14로 이루어지고, 상기 경쇄는 서열번호 15로 이루어지는 것인, 약제학적 조성물.
10. 타우병증 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법으로, 상기 방법은 청구항 7 내지 9 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 인간 대상체에게 정맥내 투여함을 포함하는, 방법.
11. 청구항 10에 있어서, 상기 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 150 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인, 방법.
12. 청구항 10에 있어서, 상기 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 210 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인, 방법.
13. 청구항 10에 있어서, 상기 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 700 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인, 방법.
14. 청구항 10에 있어서, 상기 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 2000 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인, 방법.
15. 청구항 10에 있어서, 상기 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 2100 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인, 방법.
16. 청구항 10에 있어서, 상기 항-인간 tau 항체는 4주마다 1회 4200 mg의 고정 용량으로 투여되는 것인, 방법.
17. 청구항 11 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 12주 동안 투여되는 것인, 방법.
18. 청구항 10 내지 17중 어느 한 항에 있어서, 상기 타우병증은 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증/파킨슨병-치매 복합증, 은친화성 변병 치매, 영국형 아밀로이드 혈관병증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 피질기저 퇴행, 크로이츠펠트-야콥병, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 확산 신경섬유 엉킴, 다운 증후군, 전두측두 치매 (FTD), 염색체 17에 연결된 파킨슨병을 동반한 전두측두 치매, 전두측두엽 퇴행, 게스트만-슈트로이슬러-샤잉커병, 할러포르텐-스파츠병, 봉입체 근염, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 니만-픽병 C형, 신경섬유 엉킴을 동반한 비-괌 운동신경원병, 픽병, 뇌염후 파킨슨병, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 진행성 피질하 신경교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염, 신경섬유 엉킴 단독 치매, 다발경색 치매, 뇌졸중, 만성 외상성 뇌병증, 외상성 뇌 손상, 뇌진탕, 발작, 뇌전증, 또는 급성 납 뇌병증인, 방법.
19. 청구항 10 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타우병증은 진행성 핵상 마비인, 방법.
20. 청구항 10 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타우병증은 알츠하이머병인, 방법.

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