JP2013522313A - 抗神経成長因子(ngf)抗体組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
神経成長因子(NGF)は感覚神経細胞及び交感神経細胞の生存と分化を促進する分子として50年以上前に発見された分泌型蛋白質である。NGFのβ鎖はNGFの神経成長刺激活性のみに関与する。β鎖はホモ二量体化し、更に大きな蛋白質複合体に組込まれる。NGFはニューロトロフィンと呼ばれる神経栄養因子ファミリーのメンバーである。NGFはTrkAと呼ばれるトロポミオシン受容体キナーゼと高親和性で結合する。NGFは他のニューロトロフィンとも相互作用する腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであるp75NTRと呼ばれる受容体と結合することもできる。NGFの構造と機能は例えばSofroniew,M.V.et al.(2001)Annu.Rev.Neurosci.24:1217−1281;Weismann,C.and de Vos,A.M.(2001)Cell.Mol.Life Sci.58:748−759;Fahnestock,M.(1991)Curr.Top.Microbiol.Immunol.165:1−26に記載されている。
本発明は抗NGF抗体(例えばヒト化PG110抗体)を含有する新規製剤として、物理的に安定しており、粒子形成し易さの問題のない製剤の発見を少なくとも一因とする。
不定冠詞は本願ではこの不定冠詞の文法上の対象の1以上(即ち少なくとも1)の意味で使用する。例えば、「要素」とは1個の要素又は2個以上の要素を意味する。
抗体(「Ab」)+抗原(「Ag」)→Ab−Ag
により示されるように、抗体とその標的抗原の結合速度ないし抗体と抗原の間の複合体形成速度を表す。
Ab+Ag←Ab−Ag
により示されるように、抗体がその標的抗原から解離する速度ないしAb−Ag複合体が経時的に遊離抗体及び抗原に分離する速度を表す。
本発明は抗NGF抗体又はその抗原結合断片を含有する液体及び凍結乾燥医薬組成物として、当分野で周知の組成物に比較して特性を改善した組成物を提供する。本発明の組成物は例えば製造、保存、及び/もしくは反復凍結/解凍処理工程又は拡大した空気−液体界面への長期暴露中に抗NGF抗体又はその抗原結合断片の溶解性と安定性を維持することができる(例えば有意な乳白、凝集又は沈殿を示さない)。例えば、本発明の組成物は多量(例えば約10〜約240mg/mL)の抗体又はその抗原結合断片を含有するにも拘わらず、低レベルの蛋白質凝集(即ち3%未満)を維持する。本発明の組成物は更に多量(例えば約10〜約240mg/mL)の抗体を含有するにも拘わらず、皮下注射に適した範囲内の低粘度を維持する。更に、本発明の組成物は溶解性を維持し、皮下又は静脈内注射に適した低粘度を維持し、例えば約pH5.0〜約pH6.0のpH範囲で安定性を維持する。従って、本発明の抗体組成物は安定性、粘度、濁度及び物理的分解の問題を含めて抗体組成物の多数の公知問題を解決する。
本発明の医薬組成物で使用することができる抗NGF抗体は例えばPCT公開第WO/2010/128398号、PCT公開第WO2001/78698号、PCT公開第WO2001/64247号、PCT公開第WO2002/096458号、PCT公開第WO2004/032870号、PCT公開第WO2004/058184号、PCT公開第WO2005/061540号、PCT公開第WO2005/019266号、PCT公開第WO2006/077441号、PCT公開第WO2006/131951号、PCT公開第WO2006/110883号、PCT公開第WO2009/023540号、米国特許第7,449,616、米国公開第US20050074821号、米国公開第US20080033157号、米国公開第US20080182978号又は米国公開第US20090041717号に記載されており、各々その開示内容全体、特に抗NGF抗体に関する内容を本願に援用する。
・ヒトNGFと結合するが、ヒト脳由来神経栄養因子(BDNF)、ヒトニューロトロフィン3(NT−3)又はヒトニューロトロフィン4(NT−4)とは結合しない;
・100pM以下のKDでヒト又はラットNGFと結合する;
・NGFとTrkA又はp75NTRの結合を阻害する;
・TF−1細胞のNGF依存性増殖を阻害する;
・NGF依存性ニワトリ胚後根神経節生存を阻害する;
・NGF依存性PC12細胞神経突起伸長を阻害する。これらの機能的性質は例えばWO/2010/128398に記載されている当分野で周知のインビトロアッセイを使用して評価することができる。ヒトNGFと抗体の特異的結合に関して本願で使用する「脳由来神経栄養因子(BDNF)、ヒトニューロトロフィン3(NT−3)又はヒトニューロトロフィン4(NT−4)とは結合しない」なる用語は標準結合アッセイ(例えばELISA又は実施例に記載するような他の適切なインビトロアッセイ)で観測されるBDNF、NT−3又はNT−4と抗体の結合量が(例えば対照抗体の)バックグラウンド結合レベルと同等(例えばバックグラウンドレベルの2倍以下)であるか、又はBDNF、NT−3又はNT−4との結合が(ヒトNGFとの結合レベルを100%結合とした場合に)ヒトNGFとの結合に比較して5%未満であることを意味するものとする。
本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は抗NGF抗体をコードする核酸分子を使用して作製することができる。核酸分子は無傷細胞中、細胞溶解液中、又は部分精製形態もしくは実質的に純粋な形態で存在することができる。核酸はアルカリ/SDS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動及び当分野で周知の他の方法等の標準技術により他の細胞成分又は他の汚染物質(例えば他の細胞内核酸又は蛋白質)から精製される場合に「単離される」ないし「実質的に純粋にされる」。F.Ausubel,et al.,ed.(1987)Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing and Wiley Interscience,New York参照。本発明の核酸は例えばDNA又はRNAとすることができ、イントロン配列を含んでいてもよいし、含んでいなくてもよい。好ましい1態様において、核酸はcDNA分子である。本発明の核酸は標準分子生物学技術を使用して取得することができる。
本発明の医薬組成物は当分野で公知の各種方法により投与することができる。当業者に自明の通り、投与経路及び/又は方法は所望結果により異なる。一般に、本発明の医薬組成物は静脈内、関節内、皮下、筋肉内、非経口、腫瘍内、鼻腔内、膀胱内、滑膜内、経口、粘膜、舌下、脊髄もしくは表皮投与又は体腔(例えば腹腔、胸腔、副鼻腔)への点滴による投与に適している。所定の好ましい態様において、本発明の医薬組成物は静脈内、(例えばペン型注入器による)皮下又は関節内投与に適している。
本発明は保存寿命が長く、1態様ではNGF活性が有害となる障害に罹患した対象におけるNGF活性を阻害するために使用される安定な高濃度組成物を提供する。方法は一般に対象におけるNGF活性を低下又は抑制させるように本発明の組成物を対象に投与する段階を含む。好ましくは、NGFはヒトNGFであり、対象はヒト対象である。あるいは、対象は本発明の抗体が交差反応するNGFを発現する哺乳動物とすることができる。更に、対象は(例えばhNGFの投与又はhNGFトランスジーンの発現により)hNGFが導入された哺乳動物とすることができる。更に、獣医学的目的又はヒト疾患の動物モデルとして、抗体が交差反応するNGFを発現する非ヒト哺乳動物(例えば霊長類、ブタ又はマウス)に本発明の組成物を投与することもできる。後者に関して、このような動物モデルは本発明の抗体の治療効力を評価するため(例えば用量及び投与期間の試験)に有用であると思われる。
本発明の液体医薬組成物を収容するペン型自己注射器、プレフィルドシリンジ又は無針投与装置も本発明の範囲に含まれる。1態様において、本発明は100mg/mLの抗ヒトNGF抗体又はその抗原結合部分を含有する組成物の1回量を収容する送達装置に関し、例えばペン型自己注射器又はプレフィルドシリンジは約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg又は105mgの組成物の1回量を収容する。
一般品質パラメーター(例えばpH)、物理的安定性のパラメーター(例えば透明度、色、粒子汚染及び純度)、並びに化学的安定性のパラメーターとして脱アミド化、酸化、一般化学的安定性及びサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)についてPG110製剤を試験した。典型的な試験としては、可視粒状物汚染試験、肉眼で見えない粒子の光遮断粒子計数試験、及び純度試験(例えばサイズ排除HPLC及びイメージングキャピラリー等電点電気泳動法)を実施した。
PrinCEオートサンプラーを接続したiCE280イメージングcIEFシステム(Covergent Biosciences)を使用してicIEF分析を実施した。下表1はicIEF分析に使用した試薬と材料の一覧である。
PG110溶液の純度を測定するためにサイズ排除HPLCを使用した。以下に概説するようにアッセイを実施した。
・流速0.3ml/min
・注入量20μL(20μgサンプルに等価)
・カラム室温
・オートサンプラー温度2〜8℃
・泳動時間50分
・アイソクラチックグラジエント。
抗体溶液の不溶性粒状物含有量を測定するために光遮断アッセイを実施した。測定中の外来粒子汚染を最小限にするために光遮断測定装置(粒子カウンター,モデルシリンジ,Klotz(Bad Liebenzell,ドイツ,シリーズS20037))に層流フード(Thermo Electron Corp.,Asheville,NC,モデル番号ULT2586−9−A40)を取付けた。以下のように光遮断分析を実施した。層流条件下で3.5mLサンプルを5mL丸底試験管に加えた。初期0.8mLリンス後に、製造業者の指示に従ってn=3モード(1回測定当たり0.8mL)で測定を実施した。
DSC分析の前に、Slide−A−Lyzerカセットを使用して適切な緩衝液系で蛋白質を透析する。この緩衝液系(10mMリン酸,10mMクエン酸)をDSC測定用リファレンス/ブランクとしても使用する。1〜2mg/mLの抗体を分析する。Capillary Cell(Microcal)DSC装置を接続した自動VP−DSCを使用する。25℃〜95℃の温度範囲で走査速度1℃/分を適用して分子のアンフォールディングを試験する。他の測定パラメーターは、フィッティング時間16秒、走査前待ち時間10分、フィードバックモードなしとする。
サンプル容器内の蛋白質溶液を肉眼で注意深く検査することにより蛋白質サンプルの目視検査を行った。一般には、可視粒状物、濁り、乳白、又は蛋白質沈殿並びに可視粒子及び凝集物を識別し易くするために白色及び暗色/黒色背景に対してサンプルを検査する。目視検査に利用可能なサンプル容器は種々のものを利用でき、半透明及び透明ファルコンチューブ、ガラスバイアル、小容積バイアル/チューブ、及びslide−a−lyzerカセット等の容器が挙げられる。
反復凍結/解凍試験(−80℃/30℃)中のPG110製剤の安定性に及ぼす溶液pHの影響
蛋白質溶液を凍結状態とpH4、pH5、pH6、pH7及びpH8の液体状態の間で4回まで交互に遷移させることにより10mMクエン酸/10mMリン酸緩衝液中1mg/mLの蛋白質濃度のABT110抗体の凍結解凍挙動を評価した。−80℃に温度制御した冷凍庫により凍結を行い、30℃に温度制御した水浴により解凍を行った。各凍結/解凍(F/T)サイクル後にサンプルを抽出し、SECにより分析した。この実験のために各PG110溶液約20mLを30mL PETG容器に加えた。表3はSECの試験間隔と実施した凍結/解凍サイクル数に関する概要を示す。表4は残留しているPG110の単量体の量とこれらのpHレベルで製剤化したサンプル中で形成された断片及び凝集物の量に及ぼす凍結/解凍処理の影響を示す。
加速保存中のPG110製剤の物理化学的安定性に及ぼす溶液pHの影響
蛋白質液体及び凍結乾燥製剤の加速/長期保存中の蛋白質安定性に影響を与える重要な因子は製剤のpHと保存温度である。これらの因子の影響を評価するために、予備製剤化及び製剤化計画段階中に蛋白質を高温短期保存に供し、より低温(例えば2〜8℃)での長期保存のための製剤化実現可能性について手早く洞察した。
30mg/mL条件下で反復凍結/解凍試験(−80℃/30℃)中のPG110製剤の安定性に及ぼす製剤の影響
製剤原料を凍結状態とpH5.5の液体状態の間で3回まで交互に遷移させることにより各種製剤中30mg/mLの蛋白質濃度のABT110抗体の凍結/解凍(F/T)挙動を評価した。評価した製剤は、
(1)10mM酢酸+125mM塩化ナトリウム(pH5.5)
(2)15mMヒスチジン(pH5.5)
(3)15mMヒスチジン+0.01% Tween 80(pH5.5)
である。
1mg/mL条件下で微量熱量測定中のPG110製剤の安定性(固有安定性)に及ぼす製剤パラメーターの影響
微量熱量測定を使用することにより各種製剤中1mg/mLの蛋白質濃度のABT110抗体の熱力学的安定性(固有安定性)を評価した。1℃/分の走査速度で加熱を実施した。結果を表15にまとめる。
100mg/mL条件下で反復凍結/解凍試験(−80℃/30℃)中のPG110製剤の安定性に及ぼす濃度の影響
蛋白質溶液を凍結状態とpH6の液体状態の間で4回まで交互に遷移させることにより100mg/mLの蛋白質濃度のABT110抗体の凍結/解凍(F/T)挙動を評価した。先のデータによると、ヒスチジンはPG110の安定化に適した緩衝液/添加剤であるため、PG110蛋白質安定性に及ぼすヒスチジンの安定化の影響を蛋白質濃度100mg/mLで試験した。
目視検査により判定した透析後のPG110製剤内の粒子の濁度と形態に及ぼす緩衝液と添加剤の影響
PG110による先の実験によると、10mM酢酸,125mM NaCl,pH5.5の溶液中で保存した場合に深刻な可視粒子形成及び沈殿現象が生じたことから明かなように、蛋白質は物理的に不安定になり易い。本実験は可視粒子形成が蛋白質自体に固有であるか否か、又は物理的安定性を維持し、粒子を形成しにくい製剤を同定できるか否かを確認しようとした。
反復凍結/解凍サイクル(−80℃/30℃)中のPG110製剤の安定性に及ぼす緩衝液及び製剤添加剤の影響
本実施例は反復透析(−80℃に温度制御した冷凍庫)及び解凍(30℃に温度制御した循環水浴)処理後の2mg/mL及びpH6のPG110溶液製剤中の各種緩衝液及び添加剤の安定化能を評価するために実施した実験のデータについて記載する。(pH6の条件を選択したのは、この値が化学的及び物理的安定性に最適なpHに近いことが先の実験で判明したためである)。試験した緩衝液及び添加剤を表20にまとめる。
加速安定性試験中のPG110製剤の物理化学的安定性に及ぼす緩衝液及び添加剤の影響
先の実施例ではpH及び保存温度を含めて、長期保存中のG110製剤の安定性に影響を与える因子について検討した。これらの外因に加え、製剤成分自体も保存中の蛋白質製剤原料安定性に及ぼすその影響について評価する必要がある。これを実施するためには、予備製剤化及び製剤化計画段階中に蛋白質製剤原料を高温短期保存に供し、より低温(大半の場合には2〜8℃)での長期保存のための製剤化実現可能性について手早く洞察する。
−80℃で保存時のPG110製剤の安定性に及ぼす緩衝液及び製剤添加剤の影響
先の実施例の結果から、15mMヒスチジンと0.01% tween 80の製剤が製剤原料の液体製剤における可視粒子形成の防止に最適であると判断された(実施例6)。Tween 80も実施例7に詳述したように凍結−解凍ストレスにより誘導される肉眼で見えない粒子の形成を防止した。加速安定性試験(実施例8)からもこれら2種類の添加剤は許容不能なレベルの凝集又は断片化を生じないと判断された。
各種濃度の各種製剤中のPG110の安定性に及ぼす凍結−解凍、撹拌及び加速安定性試験の影響
各種ストレス実験でPG110安定性に及ぼす添加剤の影響を評価した。
1)反復凍結−解凍処理(−80℃/30℃水浴);
2)有効に撹拌ストレスを生じ、空気−液体界面を拡大させ、物理的不安定性とPG110分解を誘導するための撹拌(6Rガラスバイアル、周囲温度、約9mmテフロン(登録商標)コート撹拌棒,550rpm,48時間まで撹拌);
3)加速安定性試験:各種サンプルを2〜5C,25℃/60%RH及び40℃/60%RHでリアルタイム及び加速安定性に供し、天然PG110単量体の含有量に及ぼす蛋白質濃度と安定化添加剤の影響をSEC/UVによりモニターした。
製剤1:52mg/mL PG110,pH6.0;
2.33mg/mL ヒスチジン;
5.0mg/mL スクロース;
20.0mg/mL マンニトール;及び
0.10mg/mL ポリソルベート80。
製剤2:52mg/mL PG110,pH6.0;
2.33mg/mL ヒスチジン;
46mg/mL スクロース;及び
0.10mg/mL ポリソルベート80。
製剤3:52mg/mL PG110,pH6.0;
2.33mg/mL ヒスチジン;
46mg/mL トレハロース;及び
0.10mg/mL ポリソルベート80。
製剤4:20mg/mL PG110,pH6.0;
2.33mg/mL ヒスチジン;
5.0mg/mL スクロース;
20.0mg/mL マンニトール;及び
0.10mg/mL ポリソルベート80。
製剤5:20mg/mL PG110,pH6.0;
2.33mg/mL ヒスチジン;
46mg/mL スクロース;及び
0.10mg/mL ポリソルベート80。
製剤6:20mg/mL PG110,pH6.0;
2.33mg/mL ヒスチジン;
46mg/mL トレハロース;及び
0.10mg/mL ポリソルベート80。
各種条件下で保存した場合のPG110凍結乾燥粉末の長期安定性
PG110の凍結乾燥及び保存中の安定剤としてのスクロースとマンニトールの適性を更に試験した。注射溶液用のPG110凍結乾燥粉末の2種類の製剤を長期保存条件(2〜8℃)、25℃/60%RHの加速保存条件、及び40℃/75%RHと50℃のストレス条件下においた。これらの実験室規模の薬剤製品バッチは例えば表40に示すような標準方法に従って製造した130L規模の製剤原料から製造及び凍結乾燥した。
製剤1:
20mg/mL PG110,pH5.5
2.33mg/mL ヒスチジン
70mg/mL スクロース
0.1mg/mL ポリソルベート80
製剤2:
20mg/mL PG110,pH5.5
2.33mg/mL ヒスチジン
10mg/mL スクロース
30mg/mL マンニトール
0.1mg/mL ポリソルベート80。
・外観(目視)
・粒子(目視)
・肉眼で見えない粒子(光遮断法)
・pH
・イメージングキャピラリー等電点電気泳動法(icIEF)
・SDS PAGE(還元及び非還元)
・サイズ排除HPLC
・製品特異的抗原結合アッセイ
・製品特異的機能バイオアッセイ。
本発明は蛋白質製剤分野で周知の技術全体を援用する。これらの技術としては、限定されないが、以下の刊行物に記載されているものが挙げられる:Ausubel et al.(eds.),Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,NY(1993);Ausubel,F.M.et al.eds.,Short Protocols In Molecular Biology(4th Ed.1999)John Wiley & Sons,NY.(ISBN 0−471−32938−X).Controlled Drug Bioavailability Drug Product Design and Performance,Smolen and Ball(eds.),Wiley,New York(1984);Giege,R.and Ducruix,A.Barrett,Crystallization of Nucleic Acids and Proteins,a Practical Approach,2nd ea.,pp.20 1−16,Oxford University Press,New York,N.Y.,(1999);Goodson,in Medical Applications of Controlled Release,vol.2,pp.115−138(1984);Hammerling,et al.,in:Monoclonal Antibodies and T−Cell Hybridomas 563−681(Elsevier,N.Y.,1981;Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988);Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1987)and(1991);Kabat,E.A.,et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91−3242;Kontermann and Dubel eds.,Antibody Engineering(2001)Springer−Verlag.New York.790 pp.(ISBN 3−540−41354−5);Kriegler,Gene Transfer and Expression,A Laboratory Manual,Stockton Press,NY(1990);Lu and Weiner eds.,Cloning and Expression Vectors for Gene Function Analysis(2001)BioTechniques Press.Westborough,Mass.298 pp.(ISBN 1−881299−21−X),Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974);Old,R.W.& S.B.Primrose,Principles of Gene Manipulation:An Introduction To Genetic Engineering(3d Ed.1985)Blackwell Scientific Publications,Boston.Studies in Microbiology;V.2:409 pp.(ISBN 0−632−01318−4);Sambrook,J.et al.eds.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2d Ed.1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press,NY.Vols.1−3(ISBN 0−87969−309−6);Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978;Winnacker,E.L.From Genes To Clones:Introduction To Gene Technology(1987)VCH Publishers,N.Y.(translated by Horst Ibelgaufts).634 pp.(ISBN 0−89573−614−4)。
本発明はその趣旨ないし本質的特徴を逸脱せずに他の特定形態で実施することもできる。従って、上記態様は本願に記載する発明を限定するものではなく、あらゆる点において例証とみなすべきである。従って、本発明の範囲は上記記載ではなく、特許請求の範囲に記載する通りであり、あらゆる変更を包含する。
Claims (76)
- (a)抗神経成長因子(NGF)抗体又はその抗原結合断片と;
(b)約5〜約60mMの濃度のヒスチジン緩衝液と;
(c)約0.01%〜約0.1%の濃度のポリソルベート80
を含有する医薬組成物であって;
組成物のpHが約5.0〜約6.0である前記組成物。 - 前記組成物が約10〜約30mMのヒスチジンを含有する請求項1に記載の医薬組成物。
- pHが約5.5である請求項1に記載の医薬組成物。
- 組成物が約0.01%〜約0.02%のポリソルベート80を含有する請求項1に記載の医薬組成物。
- 組成物が更に約1〜約100mg/mLのポリオールを含有する請求項1に記載の医薬組成物。
- ポリオールがソルビトール及びマンニトールから構成される群から選択される請求項5に記載の医薬組成物。
- ポリオールがマンニトールである請求項6に記載の医薬組成物。
- 組成物が約10〜約30mg/mLのマンニトールを含有する請求項7に記載の医薬組成物。
- 組成物が更に約10〜約100mg/mLの糖類を含有する請求項1に記載の医薬組成物。
- 糖類がスクロースである請求項9に記載の医薬組成物。
- 組成物が約10〜約70mg/mLのスクロースを含有する請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がポリオール又は糖類を含有しない請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がメチオニンを含有しない請求項1に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分の濃度が約1〜約240mg/mLである請求項1に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分の濃度が約20〜約120mg/mLである請求項1に記載の医薬組成物。
- (a)抗NGF抗体又はその抗原結合断片と、(b)ポリオール、糖類又はその組合せのモル比が1:1400を上回る請求項1から11及び13から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、
(a)約20mg/mLの抗体又はその抗原結合部分と;
(b)約15mMのヒスチジンと;
(c)約0.01%のポリソルベート80
を含有しており;
製剤のpHが約5.5である請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、
(a)約60mg/mLの抗体又はその抗原結合部分と;
(b)約30mMのヒスチジンと;
(c)約0.02%のポリソルベート80
を含有しており;
製剤のpHが約5.5である請求項1に記載の医薬組成物。 - 凍結乾燥に適している請求項1に記載の医薬組成物。
- (a)約1〜約120mgの抗NGF抗体又はその抗原結合断片と;
(b)約1〜約10mgのヒスチジンと;
(c)約0.1〜約0.4mgのポリソルベート80
を含有する凍結乾燥医薬組成物。 - 組成物が、
(a)約60mgの抗NGF抗体又はその抗原結合断片と;
(b)約4.7mgのヒスチジンと;
(c)約0.2mgのポリソルベート80
を含有する請求項20に記載の凍結乾燥医薬組成物。 - 組成物が、
(a)約20mgの抗NGF抗体又はその抗原結合断片と;
(b)約2.3mgのヒスチジンと;
(c)約0.1mgのポリソルベート80
を含有する請求項20に記載の凍結乾燥医薬組成物。 - 更に約1〜約100mgのポリオールを含有する請求項20から22のいずれか一項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
- ポリオールが約10〜約50mgのマンニトールである請求項23に記載の凍結乾燥医薬組成物。
- 更に約1〜約100mgの糖類を含有する請求項20から24のいずれか一項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
- 糖類が約1〜100mgのスクロースである請求項25に記載の凍結乾燥医薬組成物。
- 抗NGF抗体又はその抗原結合部分がヒトNGFと結合する請求項1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗NGF抗体又はその抗原結合部分がヒトIgG4定常領域を含む請求項1から27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗NGF抗体又はその抗原結合部分がヒンジ部突然変異を含む請求項1から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒンジ部突然変異が配列番号9のアミノ酸位置108位のセリンの突然変異を含む請求項29に記載の医薬組成物。
- 配列番号9のアミノ酸位置108位のセリンをプロリンに突然変異させた請求項29に記載の医薬組成物。
- ヒトIgG4定常領域が配列番号10のアミノ酸配列を含む請求項29に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分が以下の機能的性質:
a)ヒトNGFと結合するが、ヒト脳由来神経栄養因子(BDNF)、ヒトニューロトロフィン3(NT−3)又はヒトニューロトロフィン4(NT−4)とは結合しない;
b)100pM以下のKDでヒト又はラットNGFと結合する;
c)NGFとTrkA又はp75NTRの結合を阻害する;
d)TF−1細胞のNGF依存性増殖を阻害する;
e)NGF依存性ニワトリ胚後根神経節生存を阻害する;及び
f)NGF依存性PC12細胞神経突起伸長を阻害する
の1種以上をもつ請求項1から32のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 対象に投与したときに抗体又はその抗原結合部分がリバウンド作用を示さない請求項1から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分が夫々配列番号3、4及び5のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む重鎖可変領域を含む請求項1から34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分が夫々配列番号6、7及び8のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む軽鎖可変領域を含む請求項1から35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分が配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む請求項1から36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分が配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む請求項1から37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分がNGFとの結合に関して配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合する請求項1から38のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分が配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖を含む請求項1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分が配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む請求項1から26及び40のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (a)(i)夫々配列番号3、4及び5のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む重鎖可変領域と、(ii)夫々配列番号6、7及び8のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む軽鎖可変領域と、(iii)配列番号10のアミノ酸配列をもつヒトIgG4定常領域を含む抗神経成長因子(NGF)抗体又はその抗原結合断片であって、抗体又はその抗原結合断片の濃度が約10〜約50mg/mLである前記抗体又はその抗原結合断片と;
(b)約10〜約30mMのヒスチジン濃度のヒスチジン緩衝液と;
(c)約0.01%〜0.02%の濃度のポリソルベート80
を含有する医薬組成物であって;
組成物のpHが約5.0〜約6.0である前記医薬組成物。 - (a)(i)配列番号1のアミノ酸配列をもつ重鎖可変領域と、(ii)配列番号2のアミノ酸配列をもつ軽鎖可変領域と、(iii)配列番号9の108位にヒンジ部突然変異を含むヒトIgG4定常領域を含む抗神経成長因子(NGF)抗体であって、抗体又はその抗原結合断片の濃度が約10〜約50mg/mLである前記抗体と;
(b)約10〜約30mMのヒスチジン濃度のヒスチジン緩衝液と;
(c)約0.01%〜0.02%の濃度のポリソルベート80
を含有する医薬組成物であって;
組成物のpHが約5.0〜約6.0である前記医薬組成物。 - (a)ヒトIgG4定常領域を含む抗神経成長因子(NGF)抗体であって、前記抗体が配列番号13のアミノ酸配列をもつ重鎖と配列番号16のアミノ酸配列をもつ軽鎖を含み、前記抗体又はその抗原結合断片の濃度が約10〜約50mg/mLである前記抗体と;
(b)約10〜約30mMのヒスチジン濃度のヒスチジン緩衝液と;
(c)約0.01%〜0.02%の濃度のポリソルベート80
を含有する医薬組成物であって;
組成物のpHが約5.0〜約6.0である前記医薬組成物。 - 更に約10〜約50mg/mLのマンニトールを含有する請求項42から44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 更に約5〜約70mg/mLのスクロースを含有する請求項42から45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (a)約10〜30mg/mLの抗体又はその抗原結合断片と;
(b)約15mMのヒスチジン緩衝液と;
(c)約0.01%のポリソルベート80
から本質的に構成され;
組成物のpHが約5.5である請求項42から44のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - (a)約10〜30mg/mLの抗体又はその抗原結合断片と;
(b)約15mMのヒスチジン緩衝液と;
(c)約0.01%のポリソルベート80と;
(d)約10〜30mg/mLのマンニトール
から本質的に構成され;
組成物のpHが約5.5である請求項45に記載の医薬組成物。 - (a)約10〜30mg/mLの抗体又はその抗原結合断片と;
(b)約15mMのヒスチジン緩衝液と;
(c)約0.01%のポリソルベート80と;
(d)約40〜70mg/mLのスクロース;
から本質的に構成され;
組成物のpHが約5.5である請求項46に記載の医薬組成物。 - (a)約10〜30mg/mLの抗体又はその抗原結合断片と;
(b)約15mMのヒスチジン緩衝液と;
(c)約0.01%のポリソルベート80と;
(d)約10〜30mg/mLのマンニトールと;
(e)約5〜10mg/mLのスクロース
から本質的に構成され;
組成物のpHが約5.5である請求項46に記載の医薬組成物。 - 抗体又はその抗原結合断片とポリオール又は糖類の比が1:1400を上回る請求項42から50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が凍結乾燥形態である請求項42から51のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分がモノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ジスルフィド結合Fv、scFv、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体、複特異性抗体及び二重特異性抗体から構成される群から選択される請求項1から52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体又はその抗原結合部分がPG110抗体である請求項1から53のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製剤が液体形態で少なくとも約3カ月間安定である請求項1から54のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製剤が液体形態で少なくとも約12カ月間安定である請求項1から55のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製剤が凍結又は凍結乾燥形態で少なくとも3カ月間安定である請求項1から56のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製剤が凍結又は凍結乾燥形態で少なくとも6カ月間安定である請求項57に記載の医薬組成物。
- 製剤が凍結又は凍結乾燥形態で少なくとも12カ月間安定である請求項57に記載の医薬組成物。
- 製剤が2〜8℃で保存される請求項55又は56に記載の医薬組成物。
- 製剤が−80℃で凍結保存される請求項57又は58に記載の医薬組成物。
- 製剤が凍結乾燥形態で2〜8℃にて保存される請求項57又は58に記載の医薬組成物。
- 製剤が凍結乾燥形態で室温にて保存される請求項57又は58に記載の医薬組成物。
- 抗体の凝集が約10%未満である請求項55から63のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗体の凝集が約3%未満である請求項55から63のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製剤が静脈内、皮下及び/又は筋肉内投与に適している請求項1から64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から65のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む装置。
- 装置がシリンジ、ペン、インプラント、無針注射装置、吸入装置及びパッチから構成される群から選択される請求項66に記載の装置。
- 請求項1から67のいずれか一項に記載の医薬組成物又は装置を含む製品。
- NGF介在性疾患又は病態を治療するための請求項1から65のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項66から67のいずれか一項に記載の装置の使用。
- NGF介在性疾患又は病態が疼痛である請求項69に記載の使用。
- 疼痛が変形性関節症性疼痛、慢性腰痛、糖尿病性神経障害性疼痛、癌性疼痛、骨転移による疼痛、間質性膀胱炎、有痛性膀胱症候群、慢性無菌性前立腺炎に伴う疼痛、子宮内膜症に伴う疼痛、子宮筋腫に伴う疼痛及び術後疼痛から構成される群から選択される請求項70に記載の使用。
- 医薬組成物が0.1mg/kg〜10/mg/kgの範囲の用量の抗NGF抗体又はその抗原結合断片の投与に適している請求項69から71のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が静脈内、皮下又は関節内投与に適している請求項69から72のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が第2の薬剤との併用投与に適している請求項69から74のいずれか一項に記載の使用。
- 第2の薬剤がNSAID、オピオイド鎮痛薬と非定型鎮痛薬を含む鎮痛薬、局所麻酔薬、神経ブロック、フェノールブロック、治療用抗体、ステロイド、抗痙攣薬、抗鬱薬、局所カプサイシン、抗ウイルス薬、TrkA阻害剤及びPKC阻害剤から構成される群から選択される請求項74に記載の使用。
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