JP2018505853A - 骨関連疼痛の治療に使用するための増強された阻害特性を有する抗TrkA抗体とその誘導体 - Google Patents
骨関連疼痛の治療に使用するための増強された阻害特性を有する抗TrkA抗体とその誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018505853A JP2018505853A JP2017529765A JP2017529765A JP2018505853A JP 2018505853 A JP2018505853 A JP 2018505853A JP 2017529765 A JP2017529765 A JP 2017529765A JP 2017529765 A JP2017529765 A JP 2017529765A JP 2018505853 A JP2018505853 A JP 2018505853A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- trka
- pain
- bone
- fragment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 132
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims description 115
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims description 65
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 113
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 110
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 76
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical group COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 22
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 22
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 18
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 18
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 4
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims description 3
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 108010064884 trkA Receptor Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000015533 trkA Receptor Human genes 0.000 abstract description 8
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 93
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 88
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 82
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 82
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 80
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 77
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 74
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 72
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 69
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 63
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 63
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 62
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 61
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 60
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 59
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 53
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 50
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 47
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 41
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 39
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 37
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 33
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 32
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 29
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 29
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 27
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 27
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 26
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 26
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 26
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 26
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 25
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 24
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 24
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 24
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 24
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 24
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 24
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 23
- 210000002222 superior cervical ganglion Anatomy 0.000 description 23
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 22
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 21
- 230000006870 function Effects 0.000 description 21
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 21
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 21
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 21
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 20
- 229950008160 tanezumab Drugs 0.000 description 20
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 20
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 19
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 19
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 18
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 17
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 17
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 17
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 17
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 17
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 15
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 14
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 14
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 14
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 13
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 13
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 13
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 13
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 11
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 11
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 11
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 11
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 10
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 102200010908 rs386833631 Human genes 0.000 description 10
- 102200058105 rs63750815 Human genes 0.000 description 10
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 9
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 9
- 102220472894 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase beta_R94K_mutation Human genes 0.000 description 9
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 9
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 8
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 102220011641 rs201315884 Human genes 0.000 description 8
- 102220082637 rs61743884 Human genes 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 7
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 7
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 7
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 7
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 7
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 7
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 102220137027 rs886056062 Human genes 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 6
- 101001055308 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant epsilon Proteins 0.000 description 6
- 102100026212 Immunoglobulin heavy constant epsilon Human genes 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 6
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 102220131582 rs753924720 Human genes 0.000 description 6
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 5
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 5
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 101000840273 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 1 Proteins 0.000 description 5
- 101000840271 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 2 Proteins 0.000 description 5
- 101000840272 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 3 Proteins 0.000 description 5
- 101000840269 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 6 Proteins 0.000 description 5
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 5
- 102100029610 Immunoglobulin lambda constant 1 Human genes 0.000 description 5
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 102220522310 THAP domain-containing protein 1_Y50A_mutation Human genes 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 102000049046 human NTRK1 Human genes 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 5
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 229940051022 radioimmunoconjugate Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101001111439 Homo sapiens Beta-nerve growth factor Proteins 0.000 description 4
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 4
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Natural products O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 4
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 4
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 4
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000012906 subvisible particle Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 3
- 101100004028 Avena sativa P60A gene Proteins 0.000 description 3
- 101710129634 Beta-nerve growth factor Proteins 0.000 description 3
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 3
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 3
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 3
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710091869 High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 3
- 101000840257 Homo sapiens Immunoglobulin kappa constant Proteins 0.000 description 3
- 101000634196 Homo sapiens Neurotrophin-3 Proteins 0.000 description 3
- 102100029572 Immunoglobulin kappa constant Human genes 0.000 description 3
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 3
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 3
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 3
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 3
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- -1 cystene Chemical compound 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000317 effect on hyperalgesia Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 108010067988 prolactin-binding protein Proteins 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 102200086452 rs2230351 Human genes 0.000 description 3
- 102200004925 rs56136737 Human genes 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- AGDSCTQQXMDDCV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-iodoacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CI AGDSCTQQXMDDCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012409 standard PCR amplification Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 210000000331 sympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 3
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 3
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- RZSYLLSAWYUBPE-UHFFFAOYSA-L Fast green FCF Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC(O)=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 RZSYLLSAWYUBPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000840270 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 7 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000008017 Hypohidrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102100029620 Immunoglobulin lambda constant 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029619 Immunoglobulin lambda constant 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100029615 Immunoglobulin lambda constant 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100029614 Immunoglobulin lambda constant 7 Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 101100404651 Mus musculus Ngf gene Proteins 0.000 description 2
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 206010002512 anhidrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037001 anhydrosis Effects 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 229940064804 betadine Drugs 0.000 description 2
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000004850 capillary HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 2
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000003559 hypertrophic chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001597 immobilized metal affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 2
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000013001 point bending Methods 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 231100001258 radiotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 102200090720 rs137852501 Human genes 0.000 description 2
- 102220167669 rs199515173 Human genes 0.000 description 2
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011170 Ala-Trp-Arg-His-Pro-Gln-Phe-Gly-Gly Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 101100222854 Bacillus subtilis (strain 168) czcO gene Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 241001260012 Bursa Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010062746 Carditis Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016917 Complement C1 Human genes 0.000 description 1
- 108010028774 Complement C1 Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011796 Cystitis interstitial Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 208000013558 Developmental Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- 241001302584 Escherichia coli str. K-12 substr. W3110 Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072132 Fracture pain Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101150074355 GS gene Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101100126610 Homo sapiens ITIH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100453139 Homo sapiens ITIH2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 1
- 101000850794 Homo sapiens Tropomyosin alpha-3 chain Proteins 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010090227 Immunoglobulin kappa-Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000012960 Immunoglobulin kappa-Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010004020 Immunoglobulin lambda-Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100023490 Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039440 Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H2 Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710196500 Metallothionein-1A Proteins 0.000 description 1
- 101100537961 Methanosarcina mazei (strain ATCC BAA-159 / DSM 3647 / Goe1 / Go1 / JCM 11833 / OCM 88) trkA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008604 NGF receptors Proteins 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241001045988 Neogene Species 0.000 description 1
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 102100026450 POU domain, class 3, transcription factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710133389 POU domain, class 3, transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108091008109 Pseudogenes Proteins 0.000 description 1
- 102000057361 Pseudogenes Human genes 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 201000004283 Shwachman-Diamond syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040642 Sickle cell anaemia with crisis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229940096912 Trk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(1s,2s)-2-chloro-1-[[(2s,4r)-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propyl]-4,5-dihydroxy-2-methylsulfanyloxan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](SC)O1 UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000012410 cDNA cloning technique Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 102000046917 human NGF Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000028802 immunoglobulin-mediated neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000021646 inflammation of heart layer Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024765 knee pain Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012538 light obscuration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 101150091879 neo gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000005155 neural progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000004663 osteoprogenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000008050 pain signaling Effects 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940090048 pen injector Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940039040 pregabalin 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000336 radiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001690 radiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000012537 subvisible particle testing Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000003977 synaptic function Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000009092 tissue dysfunction Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150025395 trkA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150113435 trkA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000010579 uterine corpus leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Abstract
Description
一態様では、本開示は、
a)配列番号:1〜5からなる群から選択される配列を含む重鎖可変ドメインと、
b)配列番号:6〜13からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変ドメインと
を含むヒト化抗TrkA抗体又はその断片であって、
重鎖可変ドメインのCDR2が、少なくとも一つのアミノ酸置換を含み、及び/又は重鎖可変ドメインの非CDR領域が、37、42及び89からなる群から選択されるアミノ酸位置にアミノ酸置換を含み、各群のメンバーのアミノ酸位置が、Kabatに記載の番号付けシステムを利用して示される、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片を提供する。
更なる態様では、本開示は、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片をコードする単離核酸、単離核酸を含むベクター、及び単離核酸又はベクターを含む宿主細胞を提供する。本開示によってまた提供されるのは、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片を生産する方法である。
特に、本発明は、ヒトTrkAに結合するヒト化抗TrkA抗体又はその断片に関し、ここで、前記抗TrkA抗体又はその断片は重鎖可変ドメインCDR1、2及び3と軽鎖可変ドメインCDR1、2及び3を含み、重鎖可変ドメインは配列番号:1〜5からなる群より選択される配列を含み、軽鎖可変ドメインは配列番号:6〜13からなる群から選択される配列を含み、重鎖可変ドメインの非CDR領域が、37、42、及び89からなる群から選択されるアミノ酸位置にアミノ酸置換を含み、各群のメンバーのアミノ酸位置が骨関連疼痛の治療のためにKabatに記載の番号付けシステムを利用して示されている。
本発明によれば、骨関連疼痛とは、個体の一又は複数の骨に関連する傷害、変質又は任意の病理の結果として経験される任意の疼痛感覚を指すものである。
疼痛は、しびれ感、ビリビリ感、蟻走感、熱感又は冷感、絞扼感、鈍痛、例えば圧迫感や緊張感、重圧感、又はビリビリ感、鋭痛、例えば刺痛、電撃痛、引き裂くような痛み、ズキズキする痛みとして生じ得、疼痛は絶えず続くか、規則的又は不規則な時間間隔で拍動性又は断続的であり、又は部位が触れられたときのみ生じうる。
より具体的には、骨関連疼痛は、骨折(fracture)、剥離、骨折(break)又は任意の他の傷害もしくは炎症の結果でありうる。これは、事故のためあるいは過剰使用(オーバーユース)又は反復運動による損傷の結果としてであり得、あるいはホルモン欠乏症、感染症、骨がん、転移性悪性腫瘍、白血病、骨髄腫又は血液もしくは骨に関連する細胞に影響を及ぼす他のがんのためか又は骨への血液供給の中断のために弱くなった骨により生じうる。
特に、骨関連疼痛は、骨がん、特に二次骨がん及び/又は転移性がん細胞と関連しているか、又はその結果である場合がある。
あるいは、骨関連疼痛は、特に骨がん又は任意の他の病理に起因する、一又は複数の神経腫の結果でありうる。
特に、本方法は、異常な神経発芽及び/又は神経腫形成又はサイズを最小にするか又は減少させるように、有効量の本発明に係るヒト化抗TrkA抗体又はその断片を投与することを含む。
更なる態様では、本開示は、深部体性疼痛、特に骨関連疼痛又は神経腫関連疼痛の治療に使用するための、本発明のヒト化抗TrkA抗体又はその断片に関する。より具体的には、骨関連疼痛は、骨折(fracture)、剥離、骨折(break)又は任意の他の傷害もしくは炎症の結果でありうる。これは、事故のためあるいは過剰使用又は反復運動による損傷の結果としてであり得、あるいはホルモン欠乏症、感染症、骨がん、転移性悪性腫瘍、白血病、骨髄腫又は血液もしくは骨に関連する細胞に影響を及ぼす他のがんのためか又は骨への血液供給の中断のために弱くなった骨により生じうる。
特に、骨関連疼痛は、骨がん、特に二次骨がん及び/又は転移性がん細胞と関連しているか、又はその結果である場合がある。
あるいは、骨関連疼痛は、特に骨がん又は任意の他の病理に起因する、一又は複数の神経腫の結果でありうる。
特に、本発明は、異常な神経発芽及び/又は神経腫の形成又はサイズを最小にするか又は減少させる治療において使用するための、本発明に係るヒト化抗TrkA抗体又はその断片に関する。
更なる態様では、本開示は、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片、組成物又はイムノコンジュゲートを含むキットを提供する。
特定の問題はまた抗体を含む安定で有効な薬学的製剤の生成に関係し、タンパク質が伝統的な有機及び無機薬物よりも大きく複雑であるという事実から生じる。タンパク質が生物学的に活性なままであるためには、製剤はタンパク質のアミノ酸の少なくともコア配列の構造的完全性を損なわずに保持しなければならず、同時にタンパク質の複数の官能基を分解から保護しなければならない。タンパク質の分解経路は、化学的不安定性(すなわち、新しい化学物質をもたらす結合形成又は切断によるタンパク質の修飾を含む任意のプロセス)又は物理的不安定性(すなわち、タンパク質の高次構造の変化)を含みうる。化学的不安定性は、脱アミド化、ラセミ化、加水分解、酸化、ベータ脱離又はジスルフィド交換から生じうる。物理的不安定性は、変性、凝集、沈殿又は吸着から生じうる。
本発明のこの態様によれば、抗TrkA抗体は、
a)配列番号:1〜5からなる群から選択される配列を含む重鎖可変ドメインと、
b)配列番号:6〜13からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変ドメインと
を含み、重鎖可変ドメインのCDR2が少なくとも一つのアミノ酸置換を含み、及び/又は重鎖可変ドメインの非CDR領域が、37、42及び89からなる群より選択されるアミノ酸位置にアミノ酸置換を含み、各群のメンバーのアミノ酸位置は、Kabat(Kabat EA等(1991)Sequences of proteins of immunological interest.第5版−米国保健社会福祉省,NIH公開番号91−3242)に記載の番号付けシステムを利用して示される。
本発明のこの態様によれば、抗TrkA抗体は、少なくとも0.2mg/ml〜175mg/mlの濃度で存在する。
本発明のこの態様によれば、抗TrkA抗体は、少なくとも1mg/mlの濃度で存在する。
本発明のこの態様によれば、抗TrkA抗体は、少なくとも10mg/mlの濃度で存在する。
本発明のこの態様によれば、抗TrkA抗体は、少なくとも100mg/mlの濃度で存在する。
本発明のこの態様によれば、抗TrkA抗体は、少なくとも150mg/mlの濃度で存在する。
本発明のこの態様によれば、安定化/等張化剤は、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、酢酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、塩化カリウム、スクロース、ポリオール、糖類、アミノ酸、例えばヒスチジン、アルギニン、及びグリシン、メチオニン、プロリン、リジン、グルタミン酸、アミン及びトレハロースを含む群から選択される。
本発明のこの態様によれば、界面活性剤は、ツイーン20/40/80、ポリソルベート20/80、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムを含む群から選択される。
本発明のこの態様によれば、製剤のpHは5.75である。
本発明のこの態様によれば、製剤のpHは6.0である。
本発明のこの態様によれば、製剤は、一又は複数種の賦形剤と増量剤を更に含みうる。
10mg/mlの抗TrkA抗体;
25mMのクエン酸塩;
150mMのNaCl;
0.05%のツイーン80
を含む、pH6.0に調整された抗TrkA抗体の低濃度水性製剤が提供される。
本発明の好ましい実施態様によれば、
少なくとも10mg/mlの抗TrkA抗体;
50mMのヒスチジン;
150mMのNaCl;
0.05%のツイーン80
を含む、pH6.0に調整された抗TrkA抗体の低濃度水性製剤が提供される。
本発明の好ましい実施態様によれば、
100mg/mlの抗TrkA抗体;
50mMのヒスチジン;
150mMのNaCl;
0.05%のツイーン80
を含む、pH5.75又は6.0に調整された抗TrkA抗体の高濃度水性製剤が提供される。
本発明の好ましい実施態様によれば、
150mg/mlの抗TrkA抗体;
50mMのヒスチジン;
150mMのNaCl;
0.05%のツイーン80
を含む、pH5.75又は6.0に調整された抗TrkA抗体の高濃度水性製剤が提供される。
また、この皮下投与製剤の開発は、各投薬で投与される抗TrkA抗体の量とまた可能な投薬回数の両方の観点で、可能な投薬量を増加させた。更に、予備データは、本発明に係る皮下投与製剤が、以前に試験された方法及び製剤による抗TrkA抗体のより効果的な投与方法であることをまた示している。
本発明の更なる態様によれば、製剤は必要な患者に一回投与される。
本発明の更なる態様によれば、製剤は、投薬間が少なくとも1時間、好ましくは投薬間が4時間/6時間/12時間/24時間の間隔で、必要とする患者に投与される。
本発明の更なる態様によれば、製剤は、要望に応じて必要な患者に投与される。
本発明の更なる態様によれば、製剤は、少なくとも3ヶ月間、好ましくは6ヶ月間、最も好ましくは1年間、25℃で安定である。
本発明の更なる態様によれば、製剤は40℃で少なくとも1ヶ月間、好ましくは3ヶ月間、安定である。
ここで、安定性は、製剤の透明度、着色度、乳白光度及び微粒子汚染(可視粒子)の変化の決定、製剤中に存在するタンパク質の濃度を決定する波長280nmの光吸収の測定;抗体の重量及び又は分解の変化を決定するSDS−PAGEゲル可視化;抗体の結合特性の変化を決定するELISA;製剤中の正/負抗体種構成の変化を決定するHPLC−CEX;製剤中に存在するキャピラリー電気泳動による抗体の等電点プロファイルの変化を決定するHPLC−IEF、製剤中の抗体の変化を決定するHPLC−SEC分析を含む群から選択される一又は複数の方法で測定される。
本発明の別の態様によれば、治療有効量の抗TrkA抗体を含む本発明に係る製剤を投与することによって疼痛の個体を治療する方法もまた提供される。
「TrkA」、「ヒトTrkA」、「TrkA受容体」又は「ヒトTrkA受容体」という用語は、ここで同等に使用され、特に他の定義が示されない限り「ヒトTrkA」を意味する。ここで使用されるヒトTrkAには、ヒトTrkAの変異体、アイソフォーム、及び種相同体が含まれる。従って、この開示の抗体は、ある場合にヒト以外の種由来のTrkAと交差反応することがある。ある実施態様では、抗体は、一又は複数のヒトTrkAタンパク質に完全に特異的なことがあり、種交差反応性も他の種類の非ヒト交差反応性も示さないことがある。
ここで言及される「抗体」という用語には、全長抗体及びその任意の抗原結合断片又は単鎖が含まれる。抗体、特に天然に生じる抗体は、4本のポリペプチド鎖から構成されるY形単位の一又は複数のコピーとして存在する糖タンパク質である。各「Y」形は、重(H)鎖の2つの同一のコピー及び軽(L)鎖の2つの同一のコピーを含み、それらの鎖は、そのようにそれらの相対分子量により名付けられる。各軽鎖は重鎖と対形成し、各重鎖は別の重鎖と対形成する。共有結合性鎖内ジスルフィド結合及び非共有結合性相互作用が鎖を相互に連結する。抗体、特に天然に生じる抗体は、抗原結合部位の2つのコピーである可変領域を含む。タンパク質分解酵素パパインは「Y」形を3つの別々の分子に分割し、2つはいわゆる「Fab」断片(Fab=抗原結合性断片)であり、1つはいわゆる「Fc」断片又は「Fc領域」(Fc=結晶化可能断片)である。Fab断片は、軽鎖全体と重鎖の一部からなる。重鎖は、1つの可変ドメイン(重鎖可変ドメイン又はVH)及び3つ又は4つの何れかの定常ドメイン(抗体クラス又はアイソタイプに応じてCH1、CH2、CH3及びCH4)を含む。CH1ドメインとCH2ドメインとの間の領域はヒンジ領域と呼ばれ、Y形抗体分子の2つのFabアーム間の柔軟性を可能にし、一定距離で分離された2つの抗原決定基への結合と適応するようにそれらを開放し閉鎖する。IgA、IgD及びIgGの重鎖は、それぞれ4つのドメイン、すなわち1つの可変ドメイン(VH)と3つの定常ドメイン(CH1〜3)を有する。IgE及びIgMは、重鎖上に1つの可変ドメインと4つの定常ドメイン(CH1〜4)を有する。抗体の定常領域は、様々な免疫系細胞(例えばエフェクター細胞)と補体系古典経路の第一成分(C1q)を含む宿主組織又は因子への結合を媒介しうる。各軽鎖は、通常、1個の共有ジスルフィド結合で重鎖に連結している。各軽鎖は、1つの可変ドメイン(軽鎖可変ドメイン又はVL)と1つの軽鎖定常ドメインを含む。軽鎖定常ドメインは、ここではIGKCと呼ばれるκ軽鎖定常ドメインであるか、又はここではIGLCと呼ばれるλ軽鎖定常ドメインである。IGKCは、ここではCκ又はCKと同等に使用され、同じ意味を有する。IGLCは、ここではCλ又はCLと同等に使用され、同じ意味を有する。ここで使用される「IGLCドメイン」という用語は、全てのλ軽鎖定常ドメイン、例えばIGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6及びIGLC7からなる群から選択される全てのλ軽鎖定常ドメインのことを指す。VH及びVL領域は、相補性決定領域(CDR)と名付けられる超可変領域と、そこに分散される、より保存性の高いフレームワーク領域(FR又はFW又は「非CDR領域」)と呼ばれる領域とに更に細分することができる。各VH及びVLは、アミノ末端からカルボキシ末端方向に次の順序で配置された3つのCDRと4つのFRから構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。
ここで使用される「ヒト化抗体」又は「ヒト化抗TrkA抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列が、ヒトフレームワーク配列にグラフトされている抗体を含む。更なるフレームワーク領域改変を、ヒトフレームワーク配列内及び別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列内で作製してもよい。
ここで使用される「Fab」又は「Fab領域」は、VH、CH1、VL及びCL免疫グロブリンドメインを含むポリペプチドを含む。Fabは、単離されたこの領域又は全長抗体もしくは抗体断片の関係におけるこの領域のことをいうことがある。
第1の態様では、本発明は、
a)配列番号:1〜5からなる群から選択される配列を含む重鎖可変ドメインと、
b)配列番号:6〜13からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含むヒト化抗TrkA抗体又はその断片であって、重鎖可変ドメインのCDR2が、少なくとも一つのアミノ酸置換を含み、及び/又は重鎖可変ドメインの非CDR領域が、37、42及び89からなる群から選択されるアミノ酸位置にアミノ酸置換を含み、各群のメンバーのアミノ酸位置が、Kabatに記載の番号付けシステムを利用して示される、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片を提供する。
幾つかの実施態様では、重鎖可変ドメインのCDR2は、少なくとも一つの保存的アミノ酸置換を含む。
幾つかの実施態様では、重鎖可変ドメインの非CDR領域は、37、42及び89からなる群から選択されるアミノ酸位置に保存的アミノ酸置換を含む。
幾つかの実施態様では、重鎖可変ドメインのCDR2は、配列番号:15の配列を含む。
幾つかの実施態様では、重鎖可変ドメインは、配列番号:1、3及び5からなる群から選択される配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号:6及び8からなる群から選択される配列を含む。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、配列番号:1と配列番号:6、配列番号:3と配列番号:6、配列番号:3と配列番号:8、配列番号:5と配列番号:6、並びに配列番号:5と配列番号:8からなる群から選択される配列;好ましくは配列番号:5と配列番号:6の配列又は配列番号:5と配列番号:8の配列;より好ましくは配列番号:5と配列番号:6の配列を含む重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインの組み合わせを含む。
幾つかの実施態様では、本開示によって提供されるヒト化抗TrkA抗体又はその断片の重鎖可変ドメインは、配列番号:71の配列を含まない。
幾つかの実施態様では、本開示によって提供されるヒト化抗TrkA抗体又はその断片の重鎖可変ドメインは、位置87にスレオニンを含み、各群のメンバーのアミノ酸位置は、Kabatに記載の番号付けシステムを利用して示される。
幾つかの実施態様では、重鎖可変ドメインのCDR2のアミノ酸置換は、50、60及び62からなる群から選択され、好ましくは60及び62からなる群から選択されるアミノ酸位置にアミノ酸置換を含み、各群のメンバーのアミノ酸位置は、Kabatに記載の番号付けシステムを利用して示される。
幾つかの実施態様では、重鎖可変ドメインのCDR2のアミノ酸置換は、Y50A、P60A及びT62Sからなる群から選択されるアミノ酸置換を含まず、各群のメンバーのアミノ酸位置は、Kabatに記載の番号付けシステムを利用して示される。
幾つかの実施態様では、重鎖可変ドメインの非CDR領域におけるヒト化抗TrkA抗体又は断片のアミノ酸置換がA49Sである場合、重鎖可変ドメインのCDR2におけるヒト化抗TrkA抗体又は断片のアミノ酸置換はY50Aではない。
幾つかの実施態様では、重鎖可変ドメインの非CDR領域におけるヒト化抗TrkA抗体又は断片のアミノ酸置換はA49Sではなく、及び/又は重鎖可変ドメインのCDR2におけるヒト化抗TrkA抗体又は断片のアミノ酸置換はY50Aではない。
幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号:3の配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインの非CDR領域のアミノ酸置換は、V37A、T40A、G42E、R44G、A49S及びV89Lからなる群から選択され、好ましくはV37A、T40A、G42E、R44G及びV89Lからなる群から選択されるアミノ酸置換を含み、各群のメンバーのアミノ酸位置は、Kabatに記載の番号付けシステムを利用して示される。
幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号:3と配列番号:6の配列を含むか、又は配列番号:3と配列番号:8の配列を含む重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインの組み合わせを含み、重鎖可変ドメインの非CDR領域のアミノ酸置換は、V37A、T40A、G42E、R44G、A49S及びV89Lからなる群から選択され、好ましくはV37A、T40A、G42E、R44G及びV89Lからなる群から選択されるアミノ酸置換を含み、各群のメンバーのアミノ酸位置は、Kabatに記載の番号付けシステムを利用して示される。
幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号:5の配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインの非CDR領域のアミノ酸置換は、K3Q、V37A、G42E、A49S、V89L及びR94Kからなる群から選択され、好ましくはK3Q、V37A、G42E、V89L及びR94Kからなる群から選択されるアミノ酸置換を含み、より好ましくはアミノ酸置換K3Q及びV37Aを含み、最も好ましくはアミノ酸置換V37Aを含み、各群のメンバーのアミノ酸位置はKabatに記載の番号付けシステムを利用して示される。等しく最も好ましくは、抗体が配列番号:5の配列を含む重鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインの非CDR領域のアミノ酸置換が、V37A及びK3Q、V37Aからなる群から選択されるアミノ酸置換を含む実施態様であり、各群のメンバーのアミノ酸位置はKabatに記載の番号付けシステムを利用して示される。
a)配列番号:31〜49からなる群から選択される配列を含む重鎖可変ドメインと、
b)配列番号:6〜13からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含むヒト化抗TrkA抗体又はその断片を提供する。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、
a)配列番号:32、36、39、43、48及び49からなる群から選択される配列を含む重鎖可変ドメインと、
b)配列番号:6〜13からなる群から選択され、又は配列番号:6及び8からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、
a)配列番号:32、36、48及び49からなる群から選択される配列を含む重鎖可変ドメインと、
b)配列番号:6又は配列番号:8の配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、
a)配列番号:32及び36からなる群から選択される配列を含む重鎖可変ドメインと、
b)配列番号:6の配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、
a)配列番号:36の配列を含む重鎖可変ドメインと、
b)配列番号:6の配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、重鎖及び/又は軽鎖定常領域とヒンジ領域を更に含み、重鎖定常領域とヒンジ領域は、ヒトIGHG1アイソタイプ又はヒトIGHG4アイソタイプである。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、重鎖及び/又は軽鎖定常領域とヒンジ領域を更に含み、重鎖定常領域とヒンジ領域は、ヒトIGHG4アイソタイプであり、ヒンジ領域は、アミノ酸置換S228Pを含み、アミノ酸位置は、EU番号付けシステムを利用して示される。
a)配列番号:50〜70からなる群から選択される配列を含む重鎖と、
b)配列番号:29及び30からなる群から選択される配列を含む軽鎖
を含むヒト化抗TrkA抗体又はその断片を提供する。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、
a)配列番号:51、52、56、57、60、64、69及び70からなる群から選択される配列を含む重鎖と、
b)配列番号:29及び30、好ましくは配列番号:29からなる群から選択される配列を含む軽鎖
を含む。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、
a)配列番号:51、52、56、57、69及び70からなる群から選択される配列を含む重鎖と、
b)配列番号:29及び30、好ましくは配列番号:29からなる群から選択される配列を含む軽鎖
を含む。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、
a)配列番号:51、52、56、57、及び70からなる群から選択される配列を含む重鎖と、
b)配列番号:29及び30、好ましくは配列番号:29からなる群から選択される配列を含む軽鎖
を含む。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、
a)配列番号:51、52、56及び57からなる群から選択される配列を含む重鎖と、
b)配列番号:29及び30、好ましくは配列番号:29からなる群から選択される配列を含む軽鎖
を含む。
好ましい実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、
a)配列番号:57の配列を含む重鎖と、
b)配列番号:29の配列を含む軽鎖
を含む。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、Fab、Fab'、Fab'−SH、Fd、Fv、dAb、F(ab')2、scFv、2重特異性単鎖Fv二量体、ダイアボディ、トリアボディ並びに同じ又は異なる抗体に遺伝子的に融合したscFvからなる群から選択される抗体断片;好ましくはscFv又はFab;より好ましくはscFv二量体又はダイアボディ又はF(ab')2である。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、親抗体のFc領域と比べて少なくとも一つのアミノ酸修飾を含むバリアントFc領域を含み、バリアントFc領域を含む抗体は、親抗体と比較して変化したエフェクター機能を示す。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、TrkAの機能的活性化を阻害する能力がある。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体は、TrkAの一又は複数の生物活性を遮断し又は低減させる能力がある。
幾つかの実施態様では、例えばBIAcore2000装置(GE Healthcare Europe GmbH、Glattbrugg、Switzerland)又は当該技術分野において知られている同等の装置を使用する表面プラズモン共鳴(SPR)により、分析物として組換え一価ヒトTrkA細胞外ドメイン(配列番号:25)を使用して装置センサーチップ上に抗体を捕捉することによって測定した場合、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、500nM以下、好ましくは350nM以下、より好ましくは150nM以下、更により好ましくは100nM以下、最も好ましくは50nM以下、特に30nM以下の親和性(KD)でヒトTrkAに結合する。TrkA受容体を使用する親和性測定に関してここで使用される「一価」とは、例えばそのドメインのアミノ末端が免疫グロブリンFc部分と融合すると受けるような人工的な二量体化も多量体化もされていないか、又は例えばそのドメインがその天然リガンドNGFと結合すると受けるような天然二量体化がされていない、ヒトTrkA細胞外ドメインのようなヒトTrkA受容体ドメインのことをいう。
例えばELISA、BIAcore、ウエスタンブロット、RIA、及びフローサイトメトリー分析を含む、例えばヒトTrkAに対する抗体の結合能を評価するための標準的アッセイが当該技術分野において知られている。適切なアッセイは実施例に詳細に記載される。抗体の結合動態(例えばKDのような結合親和性)もまた、Scatchard又はBiacore(登録商標)システム分析のような、当該技術分野において知られている標準的アッセイによって評価することができる。相対結合親和性Kiは、当該技術分野において知られている標準的競合アッセイによって評価することができる。操作抗TrkA抗体は、TF−1細胞増殖アッセイにおいてTrkAの機能的活性化を阻害するその能力についてアッセイすることができる。化合物が生物学的機能を阻害する効果の尺度である最大半量阻害濃度(IC50)を、好ましい抗体を選択するために使用することができる。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片は、65℃よりも高い、好ましくは70℃よりも高いFAB断片熱安定性温度を有する。FAB断片熱安定性の分析には、示差走査熱量測定が使用される一方、全長IgGの状況でFAB断片の中点融解温度が同定される。これらの種類の熱量測定は、当業者に知られており、例えばGarber及びDemarest(2007)BBRC 355:751〜7に従って実施することができる。驚くことに、本発明のヒト化抗体は、親マウス抗体のFAB断片熱安定性温度と同等のFAB断片熱安定性温度を有するが、SPRによって測定して同等の親和性とTF−1細胞増殖アッセイによって測定して向上した効力を有することが見出された。従って、本開示は、また、親マウス抗体のFAB断片熱安定性温度と同等のFAB断片熱安定性温度を有し、ヒトTrkAに対して同等の親和性及び向上した阻害特性を有するヒト化抗TrkA抗体を提供する。
この文脈においてここで使用される「ヒトTrkAに対して同等の親和性」は、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片が、親マウス抗体の±20%の範囲内、好ましくは±15%の範囲内、より好ましくは±10%の範囲内の親和性を有することを意味する。好ましくは、本発明のヒト化抗体は、親マウス抗体のKDよりも少なくとも5%、好ましくは少なくとも10%低いKDを有する。
ヒト化抗TrkA抗体の効果を、後足へのフロイント完全アジュバント(CFA)の足底内注射によって誘発された急性炎症性痛覚過敏を患うマウスで試験した(実施例2参照)。0.01mg/kg以上の用量のヒト化抗TrkA抗体の投与は、痛覚過敏の有意な回復をもたらし、それは、NSAIDであるインドメタシンで観察されたものに類似していた。
ヒト化抗TrkA抗体の効果を、膝関節へのCFAの関節内注射によって誘発された慢性炎症性痛覚過敏を患うマウスで試験した(実施例3参照)。0.01mg/kg以上の単一用量でのヒト化抗TrkA抗体の投与は、痛覚過敏の有意な回復をもたらし、それは、COX−2選択的NSAIDであるセレコキシブの複数回投与で観察されるものに匹敵していた。
ヒト化抗TrkA抗体の効果を、膝関節へのヨード酢酸一ナトリウム(MIA)の関節内注射によって誘発された慢性変形性関節症性痛覚過敏を患うマウスで試験した(実施例4参照)。0.01mg/kg以上の単一用量でのヒト化抗TrkA抗体の投与は、痛覚過敏の有意な回復をもたらし、それは、オピエートであるトラマドール及びプレガバリンの複数回投与で観察されるものに匹敵していた。
ヒト化抗TrkA抗体の効果を、坐骨神経の慢性絞扼によって誘発された神経障害性疼痛を患うマウスで試験した(CCIモデル;実施例5参照)。0.01mg/kg以上の単一用量でのヒト化抗TrkA抗体の投与は、機械的痛覚過敏及び冷感異痛の有意な回復をもたらし、それは、試験した最高用量1mg/kgにおいて、プレガバリンの複数回投与で観察されるものに匹敵していた。
本開示は、また、抗TrkA抗体及びその断片をコードする単離核酸、ベクター、並びに核酸又はベクターを含む宿主細胞を提供する。核酸は、全細胞中、細胞溶解物中、又は部分的に精製されたもしくは実質的に純粋な形態で存在しうる。核酸は、アルカリ/SDS処理、CsClバンド形成、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、及び当該技術分野において周知の他のものを含む標準的な技法によって、他の細胞成分又は他の混入物、例えば他の細胞性核酸又はタンパク質から精製される場合、「単離され」又は「実質的に純粋にされ」ている。例えば、Ausubel F等編(1987)Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing and Wiley Interscience,New Yorkを参照。本発明の核酸は、例えばDNA又はRNAであり得、イントロン配列を含んでいても含んでいなくてもよい。好ましい実施態様では、核酸はcDNA分子である。
幾つかの実施態様では、抗TrkA抗体及びその断片をコードする単離核酸は、配列番号73〜116からなる群から選択される核酸配列、通常は、配列番号:113、114、115及び116からなる群から選択される軽鎖可変領域もしくは軽鎖、及び/又は配列番号:73〜112からなる群から選択される重鎖可変領域もしくは重鎖をコードする核酸分子を含む。
本発明の更に好ましい核酸分子は、配列番号:115及び116からなる群から選択される軽鎖、及び/又は配列番号:93、94、98、99、102、106、111及び112からなる群から選択される重鎖をコードするものである。より好ましいのは、配列番号93、94、98、及び99の核酸配列を含む重鎖をコードし、及び/又は配列番号:115及び116からなる群から選択される軽鎖をコードする核酸分子である。最も好ましいのは、配列番号:93、94、98、及び99の核酸配列を含む重鎖をコードし、及び/又は配列番号:115の核酸配列を含む軽鎖をコードする核酸分子である。
ここのベクター中のDNAをクローニング又は発現するのに適した宿主細胞は、原核生物、酵母、又は高等真核生物細胞である。この目的に適した原核生物には、グラム陰性生物又はグラム陽性生物を含む真正細菌、例えばエシェリキア、例えば大腸菌、エンテロバクター、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例えばサルモネラ・チフィリウム、セラチア、例えばセラチア・マルセセンス(Serratia marcescans)、及び赤痢菌などの腸内細菌科、並びにバチルス、例えば枯草菌及びバチルス・リケニフォルミス、シュードモナス、例えば緑膿菌及びストレプトマイセスが含まれる。適切な大腸菌クローニング宿主には、大腸菌294(ATCC31446)、大腸菌B、大腸菌XI776(ATCC31537)、及び大腸菌W3110(ATCC27325)が含まれる。
TrkAポリペプチドに対して作製された抗体は、よく知られた常套的なプロトコールを使用して、動物の免疫化によって、すなわち、動物、好ましくは非ヒト動物にポリペプチドを投与することによって、得ることができる。例えば、Handbook of Experimental Immunology,Weir DM(編)、第4巻、Blackwell Scientific Publishers,Oxford,England(1986)を参照。ウサギ、マウス、ラット、ヒツジ、ウシ、ラクダ又はブタなどの多くの温血動物を免疫処置することができる。しかし、マウス、ウサギ、ブタ、及びラット、特にマウスが、一般に最も適切である。同様に抗体は、当業者に知られている組換えDNA法によって産生することができる。加えて、抗体は、天然に生じる抗体の酵素的又は化学的切断によって産生することができる。本発明のヒト化抗体は、非ヒト動物(例えばマウス)由来のVH及び/又はVL領域からヒトVH及び/又はVL領域由来の一又は複数のフレームワーク領域に一又は複数のCDR又はその部分を移すことによって構築することができる。好ましくは、本発明のヒト化抗体は、国際公開第00/73344号に開示のマウスMNAC13抗体由来のVH及び/又はVL領域からヒトVH及び/又はVL領域由来の一又は複数のフレームワーク領域に一又は複数のCDR又はその部分を移すことによって構築される。場合によっては、必要な場合又は抗体の免疫原性を減少及び/又は結合親和性を維持するために望まれる場合、VH及び/又はVL領域中にこのように存在するヒトフレームワーク残基を、対応する非ヒト(例えばマウス)残基によって置換することができる。場合によっては、CDR中に存在する非ヒトアミノ酸残基を、ヒト残基と置換することができる。本発明のキメラ抗体又はヒト化抗体は、上記のようにして調製された非ヒトモノクローナル抗体の配列に基づき調製することができる。重鎖及び軽鎖免疫グロブリンをコードするDNAを、関心のある非ヒトハイブリドーマから得て、標準的な分子生物学的技法を使用して非マウス(例えばヒト)免疫グロブリン配列を含むように操作することができる。例えば、キメラ抗体をつくるために、当該技術分野で知られている方法を使用して、マウス可変領域をヒト定常領域に連結することができる(例えばCabilly等の米国特許第4816567号参照)。ヒト化抗体をつくるために、当該技術分野において知られている方法を使用して、マウスCDR領域をヒトフレームワークに挿入することができる(例えばWinterの米国特許第5225539号、及びQueen等の米国特許第5530101号;同第5585089号;同第5693762号及び同第6180370号参照)。
抗体が、例えば哺乳動物宿主細胞中に遺伝子を導入することによって組換え抗体として産生される場合、その抗体は、宿主細胞中での抗体の発現又はより好ましくは宿主細胞が成長される培養培地中への抗体の分泌を可能にするために十分な時間、宿主細胞を培養することによって産生される。ヒトTrkAに結合する抗体を産生するために有用な宿主細胞は、様々な培地中で培養することができる。HamのF10(Sigma−Aldrich Chemie GmbH,Buchs,Switzerland)、最小必須培地(MEM;Sigma−Aldrich Chemie GmbH)、RPMI−1640(Sigma−Aldrich Chemie GmbH,Basel,Switzerland)、EX−CELL293、HEK293無血清培地(Sigma,Buchs,Switzerland)及びダルベッコ変法イーグル培地((DMEM;Sigma−Aldrich Chemie GmbH)などの市販培地が宿主細胞の培養に適している。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を使用して培養培地から回収することができる。
抗体のスクリーニングは、ヒトTrkAへの結合性を測定するアッセイ及び/又はTrkAからそのリガンドNGFへの結合を遮断する能力を測定するアッセイを使用して実施されうる。結合アッセイの一例はELISAである。加えて、例えば実施例で使用される表面プラズモン共鳴(SPR)分析は、抗体の結合動態についての結合及び解離速度定数を測定するために適用することができる。ブロッキングアッセイの一例は、TrkAへのNGF結合の遮断を測定するフローサイトメトリーに基づくアッセイである。抗TrkA抗体の機能的活性を評価するためのアッセイとして、例えば、抗体が細胞表面TrkA/β−NGF媒介性細胞増殖を遮断する能力が因子依存性ヒト赤白血病細胞系TF−1を使用してアッセイされるTF−1細胞増殖アッセイを使用することができる(Kitamura T等,(1989)J.Cellular Physiology 140(2):323〜34)。
別の態様では、本発明は、細胞毒、薬物(例えば免疫抑制剤)又は放射性毒素などの治療剤に連結された、ヒトTrkAに結合するTrkA抗体又はその断片を提供する。そのような複合体は、ここでは「イムノコンジュゲート」と呼ばれる。一又は複数の細胞毒を含むイムノコンジュゲートは、「免疫毒素」と呼ばれる。細胞毒又は細胞毒性剤には、細胞に有害な(例えば死滅させる)任意の薬剤が含まれる。例には、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン並びにそれらのアナログ又はホモログが含まれる。治療剤には、例えば代謝拮抗薬(例えばメトトレキセート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えばメクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)及びロムスチン(CCNU)、シクロフォスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、並びにシス−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えばダウノルビシン(旧名ダウノマイシン)及びドキソルビシン)、抗生物質(例えばダクチノマイシン(旧名アクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン(AMC))及び有糸分裂阻害薬(例えばビンクリスチン及びビンブラスチン)もまた含まれる。本発明の抗体と連結されうる治療用細胞毒の他の例には、デュオカルマイシン、カリチアマイシン、メイタンシン及びオーリスタチン、並びにそれらの誘導体が含まれる。カリチアマイシン抗体複合体の一例は、市販されている(Mylotarg(登録商標);American Home Products)。細胞毒は、本発明の抗体と、当該技術分野において利用可能なリンカー技法を使用して連結することができる。抗体に細胞毒をコンジュゲートするために使用されているリンカー型の例には、非限定的に、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィド、及びペプチド含有リンカーが含まれる。例えばリソソーム区画内の低pHによる切断に感受性であるか又はカテプシン(例えばカテプシンB、C、D)などの、腫瘍組織に優先的に発現されるプロテアーゼなどのプロテアーゼによる切断に感受性であるリンカーを選択することができる。細胞毒の型、リンカー及び抗体に治療剤をコンジュゲートするための方法の更なる考察については、Saito G等,(2003)Adv.Drug Deliv.Rev.55:199〜215;Trail PA等,(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328〜337;Payne G(2003)Cancer Cell 3:207〜212;Allen TM(2002)Nat.Rev.Cancer 2:750〜763;Pastan I及びKreitman RJ(2002)Curr.Opin.Investig.Drugs 3:1089〜1091;Senter PD及びSpringer CJ(2001)Adv.Drug Deliv.Rev.53:247〜264も参照のこと。本発明の抗体は、放射性同位体に連結して、放射性イムノコンジュゲート(ラジオイムノコンジュゲート)とも呼ばれる細胞傷害性放射性医薬品を作製することもできる。診断又は治療的に用いるために抗体にコンジュゲートできる放射性同位体の例には、非限定的に、ヨウ素131、インジウム111、イットリウム90及びルテニウム177が含まれる。放射性イムノコンジュゲートを調製する方法は、当該技術分野において確立されている。放射性イムノコンジュゲートの例は、Zevalin(登録商標)(EDEC Pharmaceuticals)及びBexxar(登録商標)(Corixa Pharmaceuticals)を含めて市販されており、同様の方法を使用して、本発明の抗体を使用して放射性イムノコンジュゲートを調製することができる。本発明の抗体イムノコンジュゲートを使用して所定の生物学的応答を変更することができ、薬物部分は、古典的な化学的治療剤に限定して解釈されるべきでない。例えば、薬物部分は、所望の生物活性を有するタンパク質又はポリペプチドでありうる。そのようなタンパク質には、例えば、アブリン、リシンA、シュードモナス外毒素、もしくはジフテリア毒素などの酵素活性毒素又はその活性断片;腫瘍壊死因子もしくはインターフェロン−γなどのタンパク質;又は例えばリンホカイン、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−6(IL−6)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、もしくは他の増殖因子などの生物学的応答調節物質が含まれうる。
そのような治療剤を抗体に連結する技法は周知であり、例えば、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Reisfeld等(編),243〜56頁(Alan R.Liss,Inc.1985)中のArnon等,「Monoclonal Antibodies for Immunotargeting of Drugs in Cancer Therapy」;Controlled Drug Delivery(第2版)、Robinson等(編)、623〜53頁(Marcel Dekker,Inc.1987)中のHellstrom等,「Antibodies For Drug Delivery」;Monoclonal Antibodies'84:Biological And Clinical Applications,Pinchera等(編),475〜506頁(1985)中のThorpe,「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review」;Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy,Baldwin等(編)、303〜16頁(Academic Press 1985)中の「Analysis,Results,And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy」、及びThorpe等,Immunol.Rev.62:119〜58頁(1982)を参照のこと。
別の態様では、本発明は、本発明の抗体又はその断片と薬学的に許容される担体とを含む組成物、例えば薬学的組成物を提供する。そのような組成物は、一種もしくは組み合わせの(例えば2種以上の異なる)抗体、及び/又は本発明のイムノコンジュゲート、及び/又は上記のような細胞毒、薬物(例えば免疫抑制剤)もしくは放射性毒素などの治療剤を含みうる。例えば、本発明の薬学的組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合するか、又は相補的な活性を有する抗体(又はイムノコンジュゲート)の組み合わせを含みうる。本発明の薬学的組成物はまた併用療法において投与することもでき、すなわち以下に更に概説される他の薬剤と組み合わせることができる。
ここで使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合性がある任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張化及び吸収遅延剤などが含まれる。好ましくは、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄又は表皮投与(例えば注射又は注入による)に適している。投与経路に応じて、活性化合物、すなわち抗体又はイムノコンジュゲートを材料中に入れてコーティングして、化合物を不活性化させる虞のある酸及び他の自然条件の作用からその化合物を保護することができる。薬学的に許容される担体には、無菌水溶液又は分散液、及び無菌注射液又は分散液の即時調製用の無菌粉末が含まれる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒質及び薬剤の使用は、当該技術分野において知られている。任意の従来の媒質又は薬剤が活性化合物と不適合性である場合を除き、本発明の薬学的組成物におけるその使用が考えられる。補助的活性化合物もまた組成物中に組み入れることができる。
a)鎮痛剤、b)別の抗TrkA抗体、c)NGF、d)抗がん剤、e)抗NGF抗体
の一又は複数である。
別の態様では、本発明は、治療剤に連結されたヒトTrkAに結合する抗体又はその断片を含むイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。使用できるイムノコンジュゲートと治療剤は、上記の通りである。
本発明の抗体は、以下の様々な項目で述べられるように、様々な障害/状態を治療するために医薬に使用することができる。
本発明は、従って、後述の病態の治療方法であって、それを必要とする対象、適切には哺乳動物対象、特にヒト対象に、ここに記載の抗体又は誘導体の治療有効量を投与することによりその病態が治療されることを含む方法を提供する。
本発明は、また、後述の病態の治療のための医薬の製造におけるここに記載の抗体又は誘導体の使用を提供する。
ここで、「治療」という用語には、既存の障害/病態の治療的処置が含まれる。この用語にはまた予防的処置も含まれる。この用語には、たとえ患者の所定の障害/病態が治癒されなくても、一又は複数の有害症状が改善することが更に含まれる。例えば、疼痛が緩和又は軽減されうる。
疼痛は、例えば次の何れかでありうるか、又はそれと関連しうる:炎症性疼痛、手術後疼痛、術後疼痛(歯痛を含む)、神経障害性疼痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、骨折痛、痛風性関節痛、帯状疱疹後神経痛、がん性疼痛、変形性関節症性又は関節リウマチ疼痛、坐骨神経痛、鎌状赤血球クリーゼ関連疼痛、頭痛(例えば片頭痛、緊張性頭痛、群発頭痛)、月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫、筋骨格痛、慢性腰痛、線維筋痛、捻挫、内臓痛、卵巣嚢腫、前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、膀胱炎、間質性膀胱炎、有痛性膀胱症候群及び/又は膀胱痛症候群、慢性無菌性前立腺炎関連痛、切開痛、片頭痛、三叉神経痛、熱傷及び/又は創傷からの疼痛、外傷に関連する疼痛、筋骨格疾患に関連する疼痛、強直性脊椎炎、関節周囲の病状、骨転移由来の疼痛、HIV由来の疼痛、皮膚紅痛症又は膵炎もしくは腎結石によって起こる疼痛、悪性黒色腫、シェーグレン症候群、喘息(例えば重症気道過敏症を伴う制御不能の喘息)、難治性咳嗽、脱髄疾患、慢性アルコール依存症、脳卒中、視床痛症候群、毒素由来の疼痛、化学療法由来の疼痛、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症状態、炎症性疼痛並びに関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏又は異痛、糖尿病性神経障害痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、上皮組織損傷又は機能障害、呼吸器、尿生殖器、消化管又は血管領域での内臓運動障害、アレルギー性皮膚反応、掻痒症、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害、消化不良、胃食道逆流、膵炎、臓器痛及び線維性骨形成異常(FD)。
疼痛を評価するための様々なモデルが知られており、抗体/その誘導体のスクリーニングに使用することができる。例えば、国際公開第00/73344号に開示された痛覚ホットプレート試験を使用することができる。該実験は、McMahon等,1995(Nature Med.1:774〜780)に従ってイムノアドヘシンとして抗体/誘導体を使用して実施することができる。抗体/誘導体は、成体ラットの後足に3週間皮下注入されるか、又は浸透圧ミニポンプによって注入される。痛覚感受性は、炎症又は神経の部分損傷後の痛覚過敏状況を模倣するホットプレート試験(Eddy及びLeimbach(1953)J.Phar.Exp.Ther.107:385〜393)を使用して間隔をあけて評価される。そのような場合、痛覚刺激は、単純反射よりも高く統合された協応と推定する応答(足をなめる、及び/又はジャンプする)を誘導する。その試験によれば、動物は、ベースとして所望の温度、通常は56℃に加熱されたプレートを有する檻に入れられる。対照動物(無関係の抗体で処置)と抗TrkA抗体/誘導体で処置された動物において任意の2種の応答(足をなめる及びジャンプする)の潜時が測定される。
ホットプレート試験の代替として、ホルマリンに対する痛覚反応を評価することができる。この試験は、Porro及びCavazzuti,1993(Prog.Neurobiol,41:565−607)によって開示され、国際公開第06/137106号において使用された。この試験は、試験前に所定の候補が投与されるときに、続いて起こる足をなめる行動の任意の低減を分析することによって、疼痛反応における低減を評価することを伴う。生理食塩水が典型的には陰性対照として使用される。
機械的痛覚過敏の評価は、多くの方法、例えばフォンフレイ式フィラメント又はランダル−セリット式無痛覚計によって実施することができる。フォンフレイ式フィラメントにより後足底表面又はランダル−セリット式無痛覚計のくさび形プローブにより後足の背側表面に適用された漸増性圧刺激に応答する足挙げ閾値が測定される。後足挙げの潜時が、対照動物及び抗TrkA抗体/誘導体で処置された動物において測定される。実施例5に詳述されるように、これらの方法を使用して、慢性絞扼損傷(CCI)動物モデルに起因する機械的痛覚過敏を評価することができる。
様々ながんがTrkAを発現する。TrkAとNGFとの相互作用は、(例えば前立腺がん及び膵臓がんの)腫瘍発生に関与しうる。実際、ある形態のがんでは、過剰のNGFが神経線維の成長及び浸潤を促進する場合がある。NGFの作用を遮断することによって、神経腫の形成を有意に低減することが可能である。更に、単に遮断効果を提供することの代替として、抗体を細胞傷害剤とカップリングさせることができ、TrkAを発現しているがん細胞をターゲティングするために使用することができる。しかしながら、抗体を毒素とカップリングさせることは必要ではない。ADCC(抗体依存性細胞性細胞傷害作用)は、抗体が、ターゲット細胞を被覆することによって、それらを系による(例えばT細胞、補体活性化などによる)攻撃に脆弱にすることができる免疫応答が原因で生じる。治療される好ましいがんは、前立腺がん、甲状腺がん、肺がん、プロラクチノーマ、黒色腫又は骨転移に関連するがん性疼痛を含む骨がん性疼痛である。治療される好ましいがんは、骨転移に関連するがん性疼痛を含む骨がん性疼痛である。
本発明の抗体は、NGFの望まれないアゴニスト作用を低減する上述のような治療において有用でありうる。
例えば、抗体又は誘導体は、鎮痛性オピオイド又は非オピオイド系鎮痛剤などの鎮痛剤と組み合わせることができる。国際公開第06/137106号には、TrkAの生物活性を遮断することができる少量の分子が、オピオイドの鎮痛効果を増強できることが開示されている。そのような鎮痛性オピオイドには、次のものから選択される一又は複数の化合物が含まれる:モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メサドン、ナブメトン、プロポキシフェン、ペンタゾシン;及びそれらの薬学的に許容される誘導体(例えばそれらの薬学的に許容される塩)。適切な非オピオイド系鎮痛剤には、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)並びにアセトアミノフェンなどの他の鎮痛剤が含まれる。急性炎症性疼痛を治療するために一般に入手可能なNSAIDには、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン及びケトプロフェンが含まれ、慢性炎症性疼痛を治療するためのNSAIDには、セレコキシブ及びメロキシカムが含まれる。
更なる組み合わせは、一又は複数の他の抗体と一緒にした一又は複数の本発明の抗体の組み合わせである。好ましい組み合わせは、一又は複数の他の抗TrkA及び/又は抗NGF抗体との組み合わせである。そのような組み合わせは、単一の抗体での治療に比べて、ここで検討された一又は複数の疾患の治療において増大した効力をもたらしうる。例えば、ここで使用されるアッセイ手順においてその中で最も有効であることが見出された2種以上の抗体の組み合わせを使用することができる。
更なる組み合わせは、本発明の抗体と、例えばアルキル化剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼII阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤、有糸分裂阻害薬、又は白金誘導体などの抗がん剤との組み合わせである。
抗体は、典型的には液体製剤の注射(腹腔内又は頭蓋内、典型的には脳室内、又は心膜内もしくは滑液包内)又は固体製剤(丸剤、錠剤、カプセル剤の剤形)もしくは液体製剤(乳剤及び液剤の剤形)の摂取による局所適用のために投与することができる。
非経口投与用の組成物は、通常、適合性の、好ましくは水溶液に溶解された免疫グロブリンの溶液を含む。これらの製剤中の抗体/誘導体の濃度は、0.005%未満から15〜20%w/vまで変動しうる。濃度は、主に液体の体積、粘度などに応じて、また所望の特定の投与様式に応じて選択される。あるいは、抗体は、固体剤形での投与用に調製することができる。抗体は、異なる不活性物質又は賦形物質と組み合わせることができ、それらには、微結晶セルロース、ゼラチンもしくはアラビアゴムなどのリガンド;乳糖もしくはデンプンなどの賦形剤;アルギン酸、Primogel、もしくはトウモロコシデンプンなどの薬剤;ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素などの滑沢剤;サッカロースもしくはサッカリンなどの甘味料;又はミント及びサリチル酸メチルなどの香料が含まれうる。他の医薬投与系には、ヒドロゲル、ヒドロキシメチルセルロース、リポソーム、マイクロカプセル、マイクロエマルション、ミクロスフェアなどが含まれる。
疾患が限局性である場合、疾患/それに近いものに冒された部位での直接の局所注射が、好ましい投与様式である。抗TrkA抗体は、適宜、全身投与される。全身投与は、注射、例えば連続静脈内注入、ボーラス静脈内注入、皮下又は筋肉内注射によって実施することができる。
抗TrkA抗体/誘導体は、適宜、意図された投与経路に適した薬学的組成物に製剤化される。注射液は、必要に応じて適切な緩衝剤及びモル濃度調整剤(例えばリン酸塩、塩及び/又はデキストロース)を含む水性媒体(例えば注射用水)中に溶解又は分散された抗体/誘導体を適宜含む。
治療方式(すなわち用量、タイミング及び反復)は、選択された投与経路による製品の単回又は反復投与(例えば注射)により表すことができる。
用量投与の間隔は、臨床応答の程度及び期間、並びに特定の個体及び個体の臨床歴に応じて変更されうる。
意図された長い作用期間(すなわち、適宜少なくとも1週間、又は好ましくは少なくとも2週間、例えば少なくとも3週間又は少なくとも4週間持続する効果)に照らして、抗体/誘導体は、適宜、1週間に1回以下、例えば2週間に1回以下又は3週間に1回以下又は4週間に1回以下の頻度で対象に投与されうる。
抗TrkA抗体/誘導体の適切な1日の用量は、典型的には、0.1mg/kg〜10mg/kg体重の範囲である。急性及び慢性炎症性疼痛の治療に適切な抗TrkA抗体の用量は、少なくとも0.01mg/kg(実施例2及び3参照)である。変形性関節症性疼痛の治療に適切な抗TrkA抗体の用量は、少なくとも0.01mg/kgである(実施例4参照)。神経障害性疼痛の治療に適切な抗TrkA抗体の用量は、少なくとも0.01mg/kg、好ましくは0.1mg/kg、最も好ましくは1mg/kgである(実施例5参照)。これらの用量は、マウスのみのインビボ状態に関係するものである。本発明は、急性炎症性疼痛の治療におけるヒト化抗TrkA抗体の使用であって、痛覚過敏がNSAIDの投与で観察される程度と同じ程度まで効果的に回復される使用に関する。本発明は、また、慢性炎症性疼痛の治療におけるヒト化抗TrkA抗体の使用であって、痛覚過敏がNSAIDの投与で観察される程度と同じ程度まで効果的に回復される使用に関する。本発明は、また、変形性関節症性疼痛の治療におけるヒト化抗TrkA抗体の使用であって、痛覚過敏がプレガバリン及びオピエートの投与で観察される程度と同じ程度まで効果的に回復される使用に関する。本発明は、また、神経障害性疼痛の治療におけるヒト化抗TrkA抗体の使用であって、痛覚過敏がプレガバリンの投与で観察される程度と同じ程度まで効果的に回復される使用に関する。
膵臓又は前立腺腫瘍の病期を測定し又は評価するための効果的な方法は、血中前立腺特異抗原(PSA)の測定、膵臓腫瘍では生存期間の測定、両方の腫瘍型の場合には、転移の拡散の減速又は阻害の測定に基づく。
腫瘍部位レベルでの直接注射では、投薬量は、多くの他の変数と共に、腫瘍の型、病期、及び体積を含む異なる要因に依存する。
腫瘍体積に応じて、典型的な治療用量は、0.01mg/mLから10mg/mLの注射と変動し得、それら注射は必要な頻度で施されうる。
各抗体/誘導体の治療的に有効な投薬量は、熟練の医師による治療の間に決定されうる。必要ならば、投薬量は、減少(例えば副作用を低減するため)又は増大(治療効果を増大させるため)させることができる。
投与前に、本発明の抗体調製物は、凍結又は凍結乾燥することによって保存することができる。次に、それらを使用直前に適切な緩衝剤に入れて再構成することができる。凍結乾燥及び再構成は、活性喪失を招くおそれがあることを考えれば、この事実を埋め合わせるために抗体の投与レベルを較正することができる。(一般的免疫グロブリンでは、IgM抗体はIgG抗体よりも大きく活性を喪失する傾向にある。)
抗体がある保存期間を過ぎて使用されないように、有効期間がまた指定されうる。
例えば、それを、アルツハイマー病などの反乱の早発マーカーのようなTrkA陽性腫瘍マーカーの検出を容易にするために使用することができる。
それは、また、CIPA(「先天性無痛無汗症」)の診断に使用することができる。これは、再発する突発性の発熱、無汗症、痛覚刺激に対する反応不在、精神遅滞及び自傷傾向によって特徴づけられる遺伝的劣性常染色体症候群である。それは、TrkA遺伝子の突然変異に起因する。実際、本発明の抗体又は誘導体は、TrkAの異常発現(健康な個体もしくは健康な組織試料中のTrkAの発現に比べて)を伴う広範囲の状態又はTrkAを伴う異常活性の診断又は予後に使用することができる。従って、本発明は、その範囲内に患者から得られた生物学的試料を得ることと、その試料を本発明の抗体又は誘導体と接触させることを含む方法を含む。所望ならば、抗体/誘導体は固定化されうる。次に、その方法は、前記試料への抗体/誘導体の結合を定量的又は定性的にアッセイすることを含みうる。所望ならば、これは、基準と共に、及び/又は陽性対照(健康な状態を示す)もしくは陰性対照(疾患の存在/見込みを示す)に対して行うことができる。診断目的では、抗体は、両方とも検出可能なマーカーでマークすることができ、又はマークしなくてもよい。(「マーカー」という用語は、ここでは、ラベル又は任意の他の検出可能な部分/検出可能な変化をトリガーできる部分を含んで使用される。)
本開示の別の実施態様では、製造品は、一又は複数の上述の疾患/病態の治療のための、本発明の抗体もしくはその断片、組成物、又はイムノコンジュゲートを含む。製造品は、容器と、容器上の又は容器に付随するラベル又は添付文書を含みうる。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、又はシリンジが含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、病態の治療に有効でありうる組成物を収容し、無菌アクセスポートを有しうる(例えば容器は、皮下注射針で刺通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでありうる)。組成物中の少なくとも1種の活性薬剤が、ここに記載の抗体でありうる。ラベル又は添付文書は、選択された病態の治療に組成物を使用できることを示している場合がある。
更に、製造品は、(a)ここでの抗体を含む組成物がその中に入れられた第1の容器と、(b)抗体以外の治療剤を含む組成物がその中に入れられた第2の容器を含みうる。本開示のこの実施態様における製造品は、第1及び第2の組成物を併用できることを示す添付文書を更に含みうる。そのような治療剤は、前節に記載の任意の補助療法でありうる(例えば、血栓溶解剤、抗血小板剤、化学療法剤、抗血管新生剤、抗ホルモン化合物、心保護薬、及び/又はサイトカインを含む哺乳動物における免疫機能の調節因子)。あるいは、又は追加的に、製造品は、薬学的に許容される緩衝剤、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル溶液及びデキストロース溶液を含む第2(又は第3)の容器を更に含みうる。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の物質を更に含みうる。
また本発明の範囲内に入るのは、本発明の抗体、組成物又はイムノコンジュゲートと、使用説明書とを含むキットである。キットは、免疫抑制試薬、細胞傷害性薬剤、もしくは放射性毒性剤などの一又は複数の追加的な試薬、又は一又は複数の追加的な本発明の抗体(例えばTrkA抗原中のエピトープに結合する相補的活性を有する、第1の抗体と別個の抗体)を更に含みうる。
国際公開第09/098238号に開示された40種類の抗体のうち、5種類のヒト化抗体を操作のための入力として選択した:重鎖可変ドメインVH1(配列番号:1)と軽鎖可変ドメインVL1(配列番号:6)を有するBXhVH1VL1、重鎖可変ドメインVH3(配列番号:3)と軽鎖可変ドメインVL1を有するBXhVH3VL1、重鎖可変ドメインVH3と軽鎖可変ドメインVL3(配列番号:8)を有するBXhVH3VL3、重鎖可変ドメインVH5(配列番号:5)と軽鎖可変ドメインVL1を有するBXhVH5VL1、並びに重鎖可変ドメインVH5と軽鎖可変ドメインVL1を有するBXhVH5VL3。ここで使用されるMNAC13マウス抗体は、配列番号:20の重鎖可変ドメインMNAC13VH、配列番号:21の重鎖、及び配列番号:22の軽鎖を有する。
驚くべきことに、操作した抗体は全て、重鎖可変ドメインの37位(Kabat番号付け(Kabat EA等,同著)のバリンからアラニンへの単純な変化(マウス逆突然変異)によって利益を得る。この置換は、SPRによって測定したところ、操作した抗体全ての中でもヒトTrkAの親和性を広く増強する独特の特性を有していた。より重要なことに、同置換が、TF−1細胞増殖アッセイにおいて殆どの変異体に能力の増加をもたらし、予期せぬことに、VL1ドメインと対をなしたVH5ドメイン(GBR VH5(V37A)VL1抗体)に導入すると、BXhVH5VL1ヒト化抗体と比較して10倍の増加であった。特に、同GBR VH5(V37A)VL1抗体はまた、TF−1細胞増殖アッセイにおいて、MNAC13マウス抗体と比較したとき3倍の能力増加を示した。
最後に、抗体媒介性エフェクター機能は、TrkA遮断のみが必要な治療には有害になりうるので、免疫細胞によってTrkA発現細胞の死滅を媒介することなく、TrkAを阻害する抗TrkA抗体を開発することが望ましい。ヒトIGHG4アイソタイプは、ADCC又はCDCなどのエフェクター機能を有さず、エフェクター機能が必要ないか、又は治療に有害である場合、それ自体特に適した抗体形式である。しかし、天然に生じるヒトIGHG4アイソタイプの一つの欠点は「FAB交換」現象で、それによって天然に生じるヒトIGHG4がインビボで重鎖を交換することが知られている(Labrijn AF等,(2009)Nat.Biotechnol.27(8):767〜71)。組換えIGHG4と内在性ヒトIGHG4と間の重鎖交換を遮断する方法は当該分野で知られており、交換はヒンジ領域に位置する228位のセリン残基をプロリン残基に置換することによって効率よく遮断され(EU numbering,Edelman GM等,同著)、それによってヒトIGHG1アイソタイプに見い出される立体的ヒンジ構造が模倣されることが知られている(Lewis KB等,(2009)Mol.Immunol.46(16):3488〜94)。GBR VH5(V37A)VL1及びGBR VH5(K3Q,V37A)VL1は両方とも、前述の治療目的のためにIGHG4 S228P免疫グロブリンとしてフォーマットされ、その対応するIGHG1アイソタイプと同等の能力を示し、それによってTrkA遮断のみが必要とされるヒト治療に適したGBR VH5(V37A)VL1 IGHG4 S228P及びGBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P抗体の両方が作製される。
(操作した変異体の設計)
可変ドメインのVH5−VL1対の3Dモデルは、自動モードに設定された構造相同性モデリングサーバーSWISS−MODEL(Arnold K等,(2006)Bioinformatics 22(2):195〜201;http://swissmodel.expasy.org)を使用して計算した。検索されたモデルテンプレートは、実験的に解明されたMNAC13 FAB 3D構造(PDBコード1SEQ,www.pdb.org,Berman HM等,(2000)Nucleic Acids Res.28(1):235〜42,Covaceuszach S等,(2005)Proteins 58(3):717〜27)であった。MNAC13VH、VH1、VH3、VH5及び生殖系列VH3−023*01(配列番号:23)ドメインの配列アラインメントは、3、5、19、37、40、42、44、49、50、52A、53、60、62、74、82A、83、84、89、及び94位(Kabat番号付け)の位置において異なるアミノ酸含量を示した。モデル解析によって、CDR領域及び/又は重鎖−軽鎖可変ドメイン充填に対して予測される影響に基づいた位置のサブセットの選択が可能となった。この位置のサブセットは、3、37、40、42、44、49、50、60、62、89、及び94(Kabat番号付け)から構成された。従って、操作した抗体は、前述の位置のサブセットから選択された前述の可変ドメイン配列(それぞれ配列番号:1、3、5を有するVH1、VH3、及びVH5)に単一又は複数の位置の置換を包含する重鎖可変ドメインを有していた。より具体的には、操作した抗体は、既に記載した2つの軽鎖可変ドメインVL1又はVL3(配列番号:6及び8)の1つと組み合わせた上述のような置換された重鎖可変ドメインから構成された。
操作された重鎖可変ドメインをコードするDNA配列(cDNA)を、国際公開第09/098238号に記載されたBXhVH1、BXhVH3及びBXhVH5のベクターDNAをPCR鋳型として使用して、標準的突然変異誘発技法によって作出した。同様に、軽鎖可変ドメインcDNAを、国際公開第09/098238号に記載されたBXhVL1及びBXhVL3のベクターDNAから直接増幅した。可変ドメインcDNAを、PCRアセンブリ技術を使用して、それらのそれぞれの定常ドメインcDNA配列(複数可)の上流で更に組み立てた。最後に、完全重鎖及び軽鎖cDNAを、CMVプロモーター及びウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルを有する修飾pcDNA3.1ベクター(Invitrogen,CA,USA)をベースにした独立ベクターにライゲーションした。軽鎖特異的ベクターは、BamHI及びBsiWI制限酵素部位を使用して、カッパ軽鎖定常ドメインcDNAの前に対象の軽鎖可変ドメインcDNAを連結することによって、カッパアイソタイプ軽鎖の発現を可能にしたが、重鎖特異的ベクターは、BamHI及びSaiI制限酵素部位を使用して、IGHG1 CH1、IGHG1ヒンジ領域、IGHG1 CH2及びIGHG1 CH3定常ドメインをコードするcDNA配列の前に対象の重鎖可変ドメインcDNAをライゲーションすることを可能にするように操作された。重鎖及び軽鎖両方の発現ベクターにおいて、分泌は、BamHI部位を含むマウスVJ2Cリーダーペプチドにより駆動した。BsiWI制限酵素部位は、カッパ定常ドメイン中にあり、SalI制限酵素部位は、IGHG1 CH1ドメイン中で見い出される。
置換S228Pを有するIGHG4免疫グロブリンフォーマットは、前述の重鎖特異的ベクターにおいて、IGHG1 CHI、IGHG1ヒンジ領域、IGHG1 CH2及びIGHG1 CH3定常ドメインをコードするcDNA配列をIGHG4 CH1、S228P置換を有するIGHG4ヒンジ領域、IGHG4 CH2及びIGHG4 CH3定常ドメインをコードするcDNA配列と置き換えることによって達成した。置換S228Pは、標準的PCR突然変異誘発技法によって、ヒトIGHG4重鎖cDNA鋳型に導入された。
抗体を一過的に発現するために、懸濁に適応されたHEK293−EBNA1細胞(ATCC(登録商標)カタログ番号:CRL−10852)にポリエチレンイミン(jetPEI(登録商標)、Polyplus transfection,Illkirch Cedex,France)を使用して、等量の重鎖及び軽鎖ベクターを同時にトランスフェクトした。典型的には、1ml当たり80〜120万細胞の密度で懸濁した細胞100mlを、重鎖をコードする発現ベクター50μg及び軽鎖をコードする発現ベクター50μgを含むDNA−jetPEI(登録商標)混合物でトランスフェクトする。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを宿主細胞に導入すると、抗体が、細胞を更に4から5日間培養して、0.1%プルロニック酸、グルタミン4mM及びジェネテシン0.25μg/mlを補填した培地(EX−CELL293,HEK293無血清培地:Sigma,Buchs,Switzerland)中に分泌させて産生する。
抗体は、組換えプロテインAストリームライン媒体(streamline media)(GE Healthcare Europe GmbH,Glattbrugg,Switzerland)を使用して無細胞上清から精製し、アッセイ前にリン酸緩衝生理食塩水に緩衝剤を交換した。
熱量測定を、VP−DSC示差走査マイクロ熱量計(GE Healthcare Europe GmbH,Glattbrugg,Switzerland)で実施した。セル容量は0.128mlであり、加熱速度は200℃/hであり、過剰圧力は65p.s.i.に維持した。全ての抗体を、PBS(pH7.4)中で1mg/mlの濃度で使用した。各タンパク質のモル熱容量は、タンパク質を除いた同一の緩衝剤を含む2連の試料との比較により推定した。部分モル熱容量及び融解曲線を、標準的手順を使用して分析した。サーモグラムをベースライン補正し、濃度で標準化した後、Originソフトウェア(v7.0,GE Healthcare Europe GmbH,Glattbrugg,Switzerland)で非二状態モデルを使用して更に解析した。
SPR分析を使用して、様々な抗体(マウス及びヒト化抗体)の結合動態の結合及び解離速度定数を測定した。マウス抗体及びヒト化変異体の結合動態は、BIACORE2000装置(GE Healthcare Europe GmbH,Glattbrugg,Switzerland)で室温にて測定し、BiaEvaluationソフトウェア(v4.1,GE Healthcare Europe GmbH,Glattbrugg,Switzerland)で解析した。
抗体は2価分子であるので、抗体をセンサーチップ上に固定することが最も良い。抗体を分析物として使用する場合、SPR測定には、親和性に加えて結合価成分も関与する。BIAcore評価ソフトウェアは、二価性をモデル化し、親和性定数を引き出すことができるが、できる限り一価分析物で操作することによってあらゆる結合価の影響を回避することが好ましい。この目的のために、HEK293−EBNA1細胞中で作製した組換えヒトTrkA−Fc融合タンパク質(配列番号:24)の消化によって、一価型のヒトTrkA細胞外領域を作製した。融合タンパク質は、IGHG1 Fc領域に融合したヒトTrkA細胞外領域(配列番号:25)から構成され、プロテアーゼ特異的切断配列(TEV切断プロテアーゼアミノ酸配列:ENLYFQS)が2つの領域間に含まれていた。プロテアーゼ切断後、Fc断片を除去するためにプロテインA工程を含む標準的クロマトグラフィー技術を使用して、一価型のヒトTrkA細胞外領域を更に精製して均一にした。最後に、一価ヒトTrkA細胞外領域タンパク質を、緩衝剤をPBSに交換した後、親和性測定のためにBiacoreランニング緩衝剤で希釈した。試料純度、均一性及び分子量を、SDS−PAGE及びサイズ排除分析によって確認した。
データ(センサグラム:fc2−fcl)を、物質移動試験では物質移動制限が殆どないにもかかわらず、物質移動ありの1:1ラングミュアモデルにフィットさせた。それぞれの測定の開始時に捕捉抗体における実験的な変動を説明するために、Rmax値を全てのフィットにおいてローカルに設定した。解離時間は少なくとも350秒間であった。測定は、3回繰り返し実施し、参考のためにゼロ濃度試料を含めた。Chi2及び残存値の両方を用いて、実験データと個々の結合モデルとの間のフィットの質を評価した。
懸濁に適応させたTF−1細胞(ATCC(登録商標)番号:CRL−2003)を、10%のFCS及び5ng/mlのrhuβNGF(組換えヒトベータ−NGF,R&D Systems Europe Ltd,Abingdon,UK)を含む完全RPMI培地で増殖させた。アッセイのために、TF−1細胞を、ヒトベータNGFを含まない完全RPMI中で5時間インキュベートした。この飢餓段階の後、細胞を遠心分離し、様々な濃度の各抗体及び固定濃度の組換えベータNGFを含む平底96ウェルプレートに播種した。TF−1細胞を7000細胞/ウェルの密度で播種し、抗体−細胞混合物の全体積は200μlで、ヒトベータNGFは5ng/ml(最終濃度)であった。この混合物を、CO2を補給して37℃で4日間インキュベートした。3日目に、インキュベーション条件には如何なる変更も行わずに、比色定量用色素アラマーブルー(AbD Serotec,Morphosys AbD GmbH,Duesseldorf,Germany)を各ウェルに添加した。4日目に、蛍光をBio−Tek Synergy(商標)2分光光度計/マイクロプレートリーダー(BioTek Instruments GmbH,Luzern,Switzerland)で、励起波長530から560nm、発光波長590nmで読み取った。実験は、少なくとも2回実施し、各抗体濃度の測定は3連で行った。
(BXhVH5VL1をベースにした新規ヒト化抗TrkA抗体のエンジニアリング)
可変ドメインのVH5−VL1対の3Dモデルをベースにして、様々な重鎖可変ドメイン(VH1、VH3、及びVH5)内の共通の3D位置のサブセットをマウスからヒト並びにヒトからマウスへの突然変異のために選択した;この群は3、37、40、42、44、49、50、60、62、89、及び94(Kabat番号付け)の位置から構成された。ここで使用された置換の組み合わせに関する操作方策は、CDR領域及び/又は可変ドメイン充填及び/又は免疫原性に対してその推定される影響に関する様々な置換の相補性に基づいている。
最初のアプローチでは、マウスからヒト及びヒトからマウスへの突然変異は、IGHG1アイソタイプ形式のBXhVH5VL1候補において操作した。実施したマウスからヒトへの突然変異には、次の置換:K3Q、T40A、R44G、A49S、Y50A、P60A、T62S、及びR94Kが含まれた。これら1個の置換又は置換の組み合わせをベースにして操作した抗TrkA抗体の幾つかの生成収率及び親和性をそれぞれ表1及び2に示す。マウスからヒトへの突然変異の殆ど又は全てを一緒にすると、生成収率は不十分になり、TrkAに対する結合の完全な消失が引き起こされた。例えば、マウスからヒトへの置換A49SをY50Aと一緒にすると、結合の完全な抑止が誘導され、その他のマウスからヒトへの置換では復帰せず、マウスからヒトへの置換K3Q、T40A、R44G、及びR94Kは、単独でも、又はその他のマウスからヒトへの置換と組み合わせても、親和性の如何なる改善も引き起こさなかった。
実施したヒトからマウスへの突然変異には、次の置換:V37A、G42E、及びV89Lが含まれた。ヒトからマウスへの置換V37Aは、最も正の影響をもたらし、親和性の少なくとも2倍の増加を引き起こし(KDは少なくとも2倍減少する)(表2及び図1)、GBR VH5(V37A)VL1 IGHG1抗体では親和性の2.5倍の増加が記録された。この親和性の増加は、ヒトからマウスへの置換V37Aとマウスからヒトへの置換P60A及びT62Sを一緒にすると抑止されるが、マウスからヒトへの置換K3Q及び/又はR44Gと組み合わせると維持された。
これらの結果を一緒に考えると、結合を可能にするために49位及び50位が重要であること、及びBXhVH5VL1の親和性を少なくとも2倍増強するのにヒトからマウスへの置換V37Aが特有の特性を有することが確認された。抗体媒介性エフェクター機能は、TrkA遮断のみが必要な治療では有害になりうるので、GBR VH5(V37A)VL1及びGBR VH5(K3Q,V37A)VL1は両方とも、S228P置換を有する前述のIGHG4アイソタイプに再フォーマットした。操作した両抗体は、そのIGHG1アイソタイプ対応物に類似の親和性を示し、V37A置換によってもたらされた親和性の改善は、アイソタイプスイッチによっては影響を受けないことが示された。
第2のアプローチでは、V37A置換を国際公開第09/098238号から得られた他の選択候補に導入し、操作された抗TrkA抗体の親和性をBXhVH5VL1及びMNAC13抗体に対してSPRによって評価した。表3及び4はそれぞれ、V37Aを置換した抗体の生成収率及び親和性を示す。操作した抗体はその生成収率が異なるが、操作した抗体は全て、V37A置換を導入することによって親和性の増強を示した。親和性は、BXhVH3VL1では8%、BXhVH1VL1では20%、BXhVH3VL3では30%、及びBXhVH5VL3では55%改善した。従って、ヒトからマウスへの置換V37Aは、BXhVH5VL1に導入した場合、親和性の増加を引き起こすだけではなく、最も驚くべきことに、全ヒト化変異体に対する親和性の増加を引き起こした。特に、GBR VH5(V37A)VL1又はGBR VH5(K3Q,V37A)VL1は両方とも、IGHG1又はIGHG4 S228Pアイソタイプとして、MNAC13マウス抗体で測定された親和性に匹敵する親和性を示し(表2及び4)、両方とも、BXhVH5VL1抗体と比較した場合、少なくとも2倍増加した(KDはそれぞれ、2.5から2.7倍に減少した)。
表3及び図2は、操作した抗体内で測定されたFAB部分の融解温度を含む。モノクローナル抗体融解プロファイルは、それらのアイソタイプに特徴的であるが、FAB断片の中点融解温度(Tm)は、全長免疫グロブリンの関係においてさえも簡単に同定できる(Garber E and Demarest SJ(2007)Biochem.Biophys.Res.Commun.355(3):751〜7)。FAB部分のこのような中点融解を使用して、操作候補の安定性をモニターした。GBR VH5(V37A)VL1及びGBR VH5(K3Q,V37A)VL1 FAB断片はそれぞれ、73.6及び73℃でそれぞれ1回移行を示し、密に折り畳まれたFAB断片について通常観察される協同的アンフォールディングと一貫するFAB転移の形状及び振幅を示す同等の熱安定性を有し、この操作方法がFAB安定性の保持に成功したことを示した。これは、GBR VH5(V37A)VL1又はGBR VH5(K3Q,V37A)VL1のFAB TmをMNAC13 FAB Tm(74℃)と比較したとき更に実証され、差は1℃以内である。
操作した抗TrkA抗体が、TF−1細胞増殖アッセイにおいて、TrkAの機能的活性化を阻害する能力をアッセイした(図3)。生物学的機能を阻害する化合物の有効性の基準である最大半量阻害濃度(IC50)を各曲線について計算し、結果を表5にまとめる。GBR VH1(V37A)VL1は、SRPによるその親和性が低いため、アッセイしなかったことに留意されたい。
GBR VH5(V37A)VL1が最も性能がよく、同一のIC50を有するGBR VH5(K3Q,V37A)VL1、GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P、及びGBR VH3(V37A)VL1がその次であることが見い出された。GBR VH3(V37A)VL3及びGBRVH5(V37A)VL3抗体は、僅かにIC50が高いが、試験した操作抗体は全て、BXhVH5VL1よりも性能が良く、GBR VH5(V37A)VL1は10倍優れていた。特に、GBR VH5(V37A)VL1抗体はまた、TF−1細胞増殖アッセイにおいて、MNAC13マウス抗体と比較して3倍の能力増加を示した。V37A変異体は全て、マウス親抗体と比較した場合、IC50は同等以上であった。
完全フロイントアジュバント(CFA)をマウスの後足の一方に足蹠注射することによって、荷重負荷法を使用して評価することができる急性炎症性痛覚過敏を引き起こす。ナイーブマウスは、通常、体重を2本の後足の間に等分に分配する。しかし、CFAを注射した後足が炎症を起こして痛みがある場合、注射した足(同側)にかかる体重を少なくし、注射されていない(反対側)の後足にかかる体重を増加させるように体重が再配分される。
各後肢にかかる荷重負荷を、インキャパシタンステスター(Linton Instruments,UK)を使用して測定した。マウスをインキャパシタンステスターに置き、後足を別々のセンサー上に載せ、両後肢によって生じる平均力を2秒間記録した。ナイーブAMB1マウスは、そのホームケージの処置室に馴化させ、食物と水は自由に取らせた。AMB1マウスは、マウスTrkAのエキソン1をヒト対応物のエキソン1と置き換えることによって作製したもので、それ自体は専らヒトTrkAタンパク質を発現する。インキャパシタンステスターへの慣化を、数日間かけて実施した。ベースラインとなる荷重負荷は、傷害を誘導する前に記録した。炎症性痛覚過敏は、CFA(1.5mg/ml溶液20μl)を左後足に足蹠注射することによって誘発させた。処置前の荷重を、CFAの23時間後の痛覚過敏を評価するために読み取った。次に、動物は、ラテン方格法のCFAウインドウに従って順位付けし、無作為化した。CFAの24時間後、動物をアイソタイプ対照0.1mg/kg i.p.又は抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P、0.0001、0.001、0.01及び0.1mg/kg、i.p.(10ml/kg用量体積)の単回i.p.注射で処置した。非選択的NSAIDインドメタシンを陽性対照として10mg/kg p.o.(5ml/kg用量体積)で使用した。荷重負荷は、抗体/薬物処理の4、8、24、48、72、96及び120時間後に読み取った。
行動評価はブラインドで実施した。荷重負荷(g)は、同側及び反対側後足両方で読み取り、%荷重差負荷(%同側/反対側)で表した。データは、各時点で処理群をアイソタイプ対照群と比較することによって分析した。統計学的分析は、反復測定ANOVAについでInVivoStatを使用する計画的比較試験として実施した(p<0.05は有意と見なした)。
CFAの足蹠注射によって、CFAの23時間後に、同側から反対側後足へ荷重負荷がシフトし、%同側/反対側比の下降が生じることによって検出された著しい痛覚過敏が誘発された(図4)。CFAの24時間後に開始したアイソタイプ対照による処置では、痛覚過敏に対する影響は示されなかった。痛覚過敏の著しい回復は、アイソタイプ対照と比較した場合、投与の4〜48時間後に抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの0.01及び0.1mg/kgで観察された。抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの0.001mg/kg以下の用量は、痛覚過敏を回復させるのに効果がなかった。インドメタシン(10mg/kg)は、試験した時点全てにおいて痛覚過敏の有意な回復を示した。結論として、抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pは、インドメタシンと類似の足の急性炎症性痛覚過敏の有意な回復をもたらした。更に、投与したGBR VH5(K3Q、V37A)VL1 IGHG4 S228Pの有効用量(0.01及び0.1mg/kg)は、インドメタシンの有効用量(10mg/kg)よりも何倍も少なく、抗TrkA抗体をこの病態に対する標準的治療よりも遙かに低い用量で投与できることを証明している。
CFAをマウスの後肢膝関節の一つに関節内注射することによって、荷重負荷法を使用して評価することができる慢性炎症性痛覚過敏が誘発される。CFAを注射された関節が炎症を起こして痛みがある場合、注射した(同側)関節の肢にかかる重量を少なくし、注射していない(反対側)関節の肢にかかる重量を増加させるように重量が再配分される。この動物モデルにおけるこれらの徴候の発生は、変形関節炎及び関節リウマチなどの基礎症状に関連した慢性炎症性関節痛を呈する患者が示す症状を反映しているので、臨床的に関連があると考えられる。
ナイーブAMB1マウスを、そのホームケージの処置室に馴化させ、食べ物と水は自由に取らせた。AMB1マウスは、マウスTrkAのエキソン1をヒトTrkAのエキソン1と置き換えることによって作製されたもので、それ自体は専らヒトTrkAタンパク質を発現する。インキャパシタンステスターへの慣化を実施した。ベースライン荷重負荷は、CFA注射直前に読み取った。動物を、滅菌状態で3:1に混合したイソフルラン及び酸素を使用して麻酔した。膝領域を剪毛し、希釈したヒビスクラブ溶液で清潔にした。左膝に10mg/mlのCFAを10μl注射した。動物を、そのホームケージに戻す前に暖かい環境で回復させた。CFAの4、7及び10日後に、荷重負荷法を使用して動物を炎症性痛覚過敏の発症について評価した。CFAの10日後の測定に基づいて、動物をそのCFAウインドウに従って順位付けし、処置群に無作為化した。CFAの13日後に、痛覚過敏が十分に確立されたとき、動物を、アイソタイプ対照抗体10mg/kg i.p.又は抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P、0.01、1及び10mg/kg i.p.の何れかの単回注射で処置した。COX−2選択的NSAIDセレコキシブを陽性対照として60mg/kg p.o.で1日2回使用した。抗体処置群では、荷重負荷は投与の4、8、24及び96時間後に測定した。セレコキシブ処置群では、荷重負荷はCFAの13日後の投与の1及び8時間後、ついでCFAの14〜17日後の投与の1時間後に測定した。行動評価はブラインドで実施した。荷重負荷(g)は、同側及び反対側後肢の両方で読み取り、%荷重負荷差(%同側/反対側)として表した。データは、各時点で処理群をアイソタイプ対照群と比較することによって分析した。統計学的分析は、反復測定ANOVAと、ついでInVivoStatを使用した計画的比較試験として実施した(p<0.05は有意と見なした)。
CFAの膝関節への注射によって、同側から反対側後肢へ荷重負荷がシフトし、%同側/反対側比の下降が生じることが検出され、3日目以降から著しくかつ長期継続する痛覚過敏が引き起こされた(図5)。アイソタイプ対照抗体処置は、痛覚過敏に対する影響がなかった。治療経過中、投与して1時間後にセレコキシブ(60mg/kg)による痛覚過敏の有意な回復が見られた。痛覚過敏の有意な回復は、投与の4〜72時間後に抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの0.01、1及び10mg/kgの単回注射で観察され、アイソタイプ対照と比較したとき、最も高い2用量のみが96時間後に有意であった。結論として、抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの0.01mg/kg以上の単回投与は、セレコキシブの複数回投与と類似の、膝関節の慢性炎症性痛覚過敏の有意で持続した回復をもたらした。更に、セレコキシブ60mg/kgの複数回投与に相当する効果を達成するために必要なのは、抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの0.01mg/kgの単回投与のみであり、抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pは、現在の標準的治療法であるNSAIDセレコキシブよりも遙かに低い用量、少ない頻度で与えることができることを示している。
ヨード酢酸一ナトリウム(MIA)をマウス膝関節に間接内注射することによって、軟骨退化を伴った局所関節炎に付随する慢性痛覚過敏の発症を引き起こした。このように、MIAモデルで測定された痛覚過敏は、骨関節炎関連疼痛によく似ている。更に、軟骨退化は、神経障害に類似した特性の慢性神経障害を招く。抗痙攣薬であるプレガバリンは、神経障害性疼痛の治療に推奨される第一選択薬物であるので、ここではプレガバリンを比較化合物として使用する。弱いμオピオイド受容体アゴニストであるトラマドールは、NSAIDとは対照的に、消化管出血又は腎臓の問題を生じず、関節軟骨にも影響を及ぼさないので、OAの治療に益々使用されている。このため、トラマドールを、プレガバリンと並んで抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの比較物として使用した。
ナイーブAMB1マウスを、そのホームケージの処置室に馴化させ、食べ物と水は自由に取らせた。AMB1マウスは、マウスTrkAのエキソン1をヒトTrkAのエキソン1と置換することによって作製し、それ自体は専らヒトTrkAタンパク質を発現する。インキャパシタンステスターへの慣化は、数日間かけて実施した。ベースライン荷重負荷を読み取って測定した。動物を、滅菌状態で3:1に混合したイソフルラン及び酸素を使用して麻酔した。膝領域を剪毛し、希釈したヒビスクラブ溶液で清潔にした。MIA 100mg/mlの5μl(500μg)又は生理食塩水(疑似処置)を左後肢の膝関節に注射した。動物は、ホームケージに戻す前に暖かい環境で回復させた。MIAの3〜23日後に、膝関節痛覚過敏の発症のために荷重負荷を使用して、定期的な間隔で動物を評価した。MIAの14日後に、荷重負荷測定を行い、動物はMIA応答ウインドウに従って順位付けし、処置群に無作為化し、ついで抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの1、10、100μg/kg又はアイソタイプ対照抗体100μg/kgの単回i.p.注射(5ml/kg用量体積)で処置した。比較対照として、動物をMIAの14日後にトラマドール10mg/kg又はプレガバリン30mg/kg p.o.(5ml/kg用量体積)、ついで、MIAの16〜22日後に1日おきにトラマドール30mg/kg又はプレガバリン100mg/kg(5ml/kg用量体積)で処置した。動物は全て、MIAの14日後の投与の4、8及び24時間後に、ついで、抗体処置群では24時間毎、トラマドール及びプレガバリン処置群では投与の1及び24時間後に荷重負荷を使用して評価した。行動評価はブラインドで実施した。荷重負荷(g)は、同側及び反対側後肢の両方で読み取り、%荷重差(%同側/反対側)として表した。データは、各時点において(MIAの3〜14日後)、痛覚過敏に対するMIAの効果を、処置群と疑似処置群とを比較することによって分析した。投与後のデータは、各時点で処置群をアイソタイプ対照群と比較することによって分析した。統計学的分析は、反復測定ANOVAと、ついでInVivoStatを使用した計画的比較試験によって実施した(p<0.05は有意と見なした)。
MIA500μgを膝関節に注射することによって、同側から反対側後肢へ荷重負荷がシフトし、%同側/反対側比の下降が生じることが検出され、3日目以降から著しい痛覚過敏が引き起こされた。痛覚過敏の有意な回復は、各時点でアイソタイプ対照と比較した場合、投与して4時間〜7日後の抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P、10及び100μg/kgの単回注射によって見られた(図6A)。抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pは、1μg/kgでは痛覚過敏に対して効果がなかった。トラマドール(10mg/kg)及びプレガバリン(30mg/kg)は、MIAの14日後の投与の1時間後では効果がなかったが、投与の4時間後に痛覚過敏の有意な回復を示した(図6B)。MIAの14日後の投与の1時間後では効果がないので、トラマドールを30mg/kgに増加させ、プレガバリンを100mg/kgに増加させると、何れもMIAの16、18及び20日後の投与の1時間後で痛覚過敏の有意な回復を示した。結論として、抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの10μg/kg以上の単回投与は、トラマドール及びプレガバリンの複数回投与と類似の膝関節の慢性骨関節炎性痛覚過敏の有意で、持続した回復をもたらした。更に、より高い用量(それぞれ30mg/kg及び100mg/kg)で使用した2種類の薬物、トラマドール及びプレガバリンの複数回投与に相当する効果を達成するために必要なのは、抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P 10μg/kgの単回投与のみであった。従って、抗TrkA抗体はプレガバリン及びトラマドールよりも更に低い用量、少ない投与頻度で投与することができる。
末梢神経障害性疼痛は、末梢神経系の損傷、機能障害又は疾患から生じる慢性形態の疼痛である。通常、痛覚過敏(疼痛刺激に対する強い応答)並びに異痛(無痛刺激に対する疼痛反応)が含まれる。神経障害性疼痛は、末梢神経の実験的損傷によって動物に誘発させることができ、これは典型的には、坐骨神経の軽い結紮による慢性狭窄損傷(CCI)によって実現される(Bennett及び Xie(1998)Pain,33:87〜107)。プレガバリンは、神経障害性疼痛の治療に推奨される第一選択薬物であるので、ここではプレガバリンを比較化合物として使用する。
CCI手術は、雌雄AMB1マウスにケタミン・キシラジン(100及び10mg/kg/10ml,i.p.)麻酔下で行った。AMB1マウスは、マウスTrkAのエキソン1をヒトTrkAのエキソン1と置き換えることによって作製し、それ自体は専らヒトTrkAタンパク質を発現する。毛をクリップで挟んだ後、麻酔して左坐骨神経を中大腿部まで露出させた。坐骨神経の周りを神経分岐前1〜2mmで軽く3本(4−0黒い絹糸を使用)で結紮した。手術部位は、皮膚縫合後、ベタディン溶液で処理した。動物は翌7日間、回復させた。実験1日前に、動物を測定装置(コールドプレート)に馴化させ、投与前の足挙げ閾値を記録した(0時間)。次に、動物を6つの群に再度群分けした。翌日、動物をアイソタイプ対照抗体(1000μg/kg/10ml)又は様々な用量の抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P(10、100&1000μg/kg/10ml)の単回i.p.注射で処置した。プレガバリン(30mg/kg/10ml,p.o.)又は生理食塩水を、投与期間後7日間にわたって1日1回投与した。投与後の読み取りは、4時間後、24時間後に記録し、その後投与して7日後までは1日おきに記録した。投与後の読み取りは、プレガバリン又は生理食塩水を投与して1時間後に毎日記録した。投与後の読み取りは、最初に機械的痛覚過敏を記録し、5分後に冷感異痛を記録した。機械的痛覚過敏は、ダイナミックプランター・エステシオメーター(Plantar Von Frey instrument;Ugo Basile Sri,Italy)を使用して、足挙げを惹起するために必要な力の閾値(g)として測定した。冷感異痛は、コールドプレートから足を挙げるまでの秒での時間として測定した(IITC Life Science Inc.,USA)。
CCI手術の7日後に、その足挙げ閾値及び足挙げ潜時それぞれの鋭い低下によって分かるように、マウスは著しい機械的痛覚過敏(図7A)及び冷感異痛(図7B)を示した。抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの全用量で、足挙げ閾値の上昇(図7A)に見られるような機械的痛覚過敏及び足挙げ潜時の増加に見られるような冷感異痛(図7B)の回復がもたらされた。この回復の程度及び持続期間は、明らかに用量依存的で、何れの読み取りも最高用量1mg/kg(1000μg/kg)のプレガバリンに相当した。抗体GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pのこの用量1mg/kgは、単回投与として投与する場合、プレガバリン30mg/kgの複数回投与と比較して有効で、標準的治療のプレガバリンと比較して抗TrkA抗体を、より低用量で、より投与頻度が少なく投与することができることを再度示した。
NGF/TrkAシグナル伝達は、発達中の感覚及び交感神経ニューロンの生存に極めて重要である(Bibel及びBarde,2000 Genes Dev 14(23):2919−37)。胚期又は新生期の間の能動又は受動免疫の何れかによるNGFの対応する遮断は、ニューロン細胞体及び関連するニューロン構造、例えば交感神経節の顕著な萎縮を生じる(Cattaneo,(2013)Proc Natl Acad Sci USA 2013;Mar 26;110(13):4877−85)。逆に、新生仔動物をNGFで処置すると、交感神経ニューロンの肥大及び過形成が生じ、交感神経節が拡大する(Levi−Montalcini及びBooker,1960a Proc Natl Acad Sci USA Mar;46(3):373−84;Levi−Montalcini及びCohen,1960 Ann N Y Acad Sci.1960 Mar 29;85:324−41;Banks等,1975 J Physiol.May;247(2):289−98)。
抗NGF抗体と比較しての交感神経ニューロンの生存及び形態に及ぼす新生仔期中の抗TrkA抗体処置の影響を決定するために、上頚部神経節(SCG)に位置する交感神経ニューロンの詳細な定量的及び形態計測分析を、ヒトTrkAノックイン(AMB1)マウスの4週間の処置の後に実施した。GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pが齧歯類TrkAに対して弱い交差反応性を有するので、ヒトTrkAノックインマウスが必要とされた。新生仔マウスを、マウスNGFに完全に交差反応性であるタネズマブの配列に基づく抗NGF(Cattaneo,2010 Curr Opin Mol Ther,12,94−106)の、100mg/kgのGBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P又はPBSで、生後1日目から4週間の間、週に1回、腹腔内(i.p.)処置した。
処置期間の終わりに、マウスをケタラール[(Parke−Davis)75mg/kg体重]及びキシラジン[(Streuli)10mg/kg体重]の混合物で麻酔し、ついで0.9%NaClと続いて新たに調製した0.1Mリン酸緩衝剤(pH7.3)中の4%パラホルムアルデヒドで灌流した。
体積は次のようにして計算した:神経節の体積=神経節組織上の点の数×格子面積×厚さ×スライス間の距離。細胞の平均体積は、核剤原理に従って決定した(The nucleator,J Microsc.1988 Jul;151(Pt 1):3−21)。物体の面積(A)と半径(R)は、細胞のような不規則な物体についてもまたその体積(V)と相関する。従って、多数の細胞の面積を測定することにより、神経節における平均細胞体積の非常に良好な近似を得ることができる。神経節当たり100個以上のランダムに選択された細胞の面積を測定した。各面積(A)について、半径(r=√(A/π))と、ついで体積(体積=(4/3)π*r3)を計算した。全体積の平均を神経節の平均細胞体積とした。1つの神経節における細胞数は、以下の式に従って計算した:神経節の総細胞体積/神経節における平均細胞体積。細胞密度は次の式に従って計算した:神経節における細胞数/神経節の体積。
新生仔マウスをタネズマブで処置すると、SCGニューロン細胞直径の有意な減少、全SCGの萎縮、及びPBS処理と比較した神経節当たりのニューロン細胞の数の有意な減少が生じた(図8)。対照的に、GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P処置は、SCGニューロン細胞直径の有意な増加、全SCGの肥大及びPBS処置と比較した神経節当たりのニューロン細胞の数の有意な増加が生じた。
新生仔期の後、感覚ニューロンの生存はNGF非依存性になる。しかし、交感神経ニューロンの場合、NGFは成体期にその形態を継続して調節する。成体齧歯類では、能動免疫又は受動免疫の何れかによるNGF遮断は、全体的に交感神経節の萎縮に寄与する交感神経ニューロン細胞体の萎縮をもたらす(Levi−Montalcini及びBooker,1960b Proc Natl Acad Sci USA.Mar;46(3):384−91;Angeletti等,1971a.Brain Res.Apr 2;27(2):343−55;Bjerre等,1975 Brain Res.Jul 11;92(2):257−78;Goedert等,1978 Brain Res.Jun 9;148(1):264−8;Otten等,1979 Brain Res.Oct 26;176(1):79−90;Gorin及びJohnson,1980 Brain Res.1980 Sep29;198(1):27−42;Johnson等,1982;Ruit等,1990 J Neurosci.Jul;10(7):2412−9)。一方、NGFでの成体齧歯類の処置は、交感神経ニューロンの肥大をもたらすが、新生仔における処置とは異なり、過形成に至らない(Levi−Montalcini及びBooker,1960b Proc Natl Acad Sci USA.Mar;46(3):384−91;Angeletti等,1971b J Ultrastruct Res.1971b Jul;36(1):24−36;Bueker及びSchenkein,1964 Ann N Y Acad Sci.Oct 9;118:183−205)。
交感神経ニューロンの生存及び形態に対する抗NGFと比較した成体期中のGBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P処置の影響を決定するために、成体(2.5ヶ月齢)のマウスを、100mg/kgのGBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P、タネズマブ又はPBSで4週間の間、週1回、i.p.処置し、左右両方のSCGを、実施例6に記載のようにして分析した。
成体マウスでは、SCGニューロン細胞直径に対するGBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの効果は有意であったが、GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P処置マウスの細胞直径の範囲は、PBS処置動物のものと完全にオーバーラップする一方、タネズマブ処置動物のSCGニューロン細胞直径の有意な割合がPBS処置動物の範囲外及びその下にあった(図10)。
視覚的には、GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P処置動物のSCGニューロン細胞体は、PBS処置動物のものと類似しているようであったが、タネズマブ処置動物のものは細胞質が密で収縮しているようであった(図11)。
タネズマブで得られた結果は過去の研究と一致しており、NGF遮断が、新生仔の交感神経ニューロン細胞の喪失と新生仔及び成体双方における交感神経ニューロン細胞体及び神経節の萎縮をもたらすことを証明している。SCGに対するGBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの肥大及び新生仔における過形成の影響は、NGF処置に対して報告されたものと類似している。従って、GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P及びタネズマブは、新生仔及び成体動物の両方で交感神経ニューロンに明らかに反対の作用を奏するが、GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの効果は後者では減少する。
末梢神経障害性疼痛は、末梢神経系の傷害/機能不全/疾患から生じる慢性形態の疼痛である(Bridges等,(2001)Br J Anaesth.ul;87(1):12−26)。これは、典型的には、痛覚過敏(痛みを伴う刺激に対する反応の高まり)並びに異痛(痛みのない刺激に対する痛みのある反応)を含む。神経障害性疼痛は、末梢神経の実験的損傷によって動物において誘発させることができ、これは、典型的には、緩い結紮による坐骨神経の慢性狭窄傷害(CCI)によって達成される。
雄及び雌AMB1マウスにおいて、機械的痛覚過敏を、足挙げを誘発するのに必要な閾値力(g)として測定し、冷感異痛は、コールドプレートからの足挙げに要した時間(秒)として測定した。ついで、ケタミン・キシラジン(100及び10mg/kg/10ml,i.p.)麻酔下でCCI手術を実施した。ヘアクリッピング後、左坐骨神経を、大腿中央部で無菌的に曝露した。3本の緩い結紮(4−0黒絹を使用)を、神経の枝分かれ前に1〜2mmの坐骨神経の周囲に配した。手術部位を皮膚縫合後にベタジン溶液で処置した。動物を次の7日間で回復させた。動物を測定装置(コールドプレート)に順応させ、投与前の足挙げ量を記録した(0時間)。ついで、動物を、0.3及び1mg/kgのGBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P、タネズマブ又は生理食塩水の一回の腹腔内注射で処置した。投与後の読み取りは、4時間後、1日後及びその後、投与後14日目の最終読み取りで、投与後9日目まで1日おきに記録した。
投与後の読み取りは、機械的痛覚過敏に対して最初に記録し、5分後に寒冷異痛に対して記録した。CCI手術の7日後(0時間)、マウスは、それぞれその足挙げ閾値及び足挙げ潜時の急激な減少によって分かるように、顕著な機械的異痛(図12A)及び冷感異痛を示した(図12B)。両方の用量でのGBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pは、足挙げ閾値の増加によって見られるような機械的痛覚過敏と、足挙げ潜時の増加によって見られる冷感異痛の双方の持続的な回復をもたらした。同等の用量で、GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pは、タネズマブに基づく抗NGF抗体よりも機械的痛覚過敏及び冷感異痛の回復を明らかにもたらした。
マウスにおける数週間にわたる完全フロイントアジュバント(CFA)の複数回の関節内注射によって誘発された持続性膝関節炎症は、侵害受容行動と共に関節内の異所性感覚及び交感神経発芽をもたらす(Ghilardi等,2012 Arthritis Rheum.Jul;64(7):2223−32)。骨がん疼痛のマウスモデルにおいても同様の異所性発芽が観察され、疼痛の維持に関与していることが提案されている(Jimenez−Andrade等,2011 Pain.Nov;152(11):2564−74)。両方のモデルにおいて、抗NGF処置は、異所的なニューロン発芽及び侵害受容行動を減少させ、このプロセスにおけるNGFの役割を示している(Jimenez−Andrade等,2011 Pain.Nov;152(11):2564−74;Ghilardi等,2012 Arthritis Rheum.Jul;64(7):2223−32)。
複数回CFA膝関節疼痛モデルにおけるタネズマブに基づく抗NGF抗体と比較してのGBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pの効果を評価するために、成体雌AMB1マウスを95%酸素と混合した3%イソフルランで軽く麻酔した。左膝関節に10μlのCFA(H37 RA;Difco Laboratories,USA,鉱油中2.5mg/ml,Sigma)を注射した。CFA注射後、動物をそのホームケージに戻した。注射後の動物の状態をモニターするために規則的な観察を実施した。CFA注射を7、14及び21日目に繰り返した。
3回の測定を行い、各時点について平均値を算出した。パッド上にかかる体重のベースライン値を、CFAの最初の注射の前日(第0日)に調べ、3、10、17及び24日目の各後続注射の3日後、並びに24日目の化合物投与の4、8、24、48、72、96及び120時間後に再評価した。
行動実験から得られたデータを、荷重負荷比の平均±S.E.Mとして計算した(WBR=同側の荷重負荷/対側の荷重負荷×100)。1群6匹のマウスを偽対照として無作為に選択し、7日間毎に21日間、左膝関節に1回のPBS注射を行い、合計4回の注射(シャムCFA群)を与え、最初の膝の注射の後の24日目にビヒクルを腹腔内投与した。
他のマウスには0、7、14及び21日目に合計4回のCFA注射を行った。24日目に、70%未満の荷重負荷比を有するマウスを、ビヒクル対照群、1mg/kgのGBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228P群及び1mg/kgのタネズマブ群に無作為に分けた。全てのビヒクル/化合物は5ml/kgの単回用量で腹腔内投与した。CFAの複数回の関節内注射は、同側から後側の後肢への荷重負荷のシフトによって検出される持続性痛覚過敏を誘発し、約50%までの%ipsi/contra比の低下の低下がもたらされた(図13)。痛覚過敏が十分に確立された24日目の単一i.p.注射後に、1mg/kgのGBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pが、ビヒクル対照と比較して痛覚過敏の有意な回復をもたらす一方、タネズマブに基づく抗NGF抗体は、同じ用量で有意な効果はなかった。
[序]
適切な骨折関連疼痛治療は、患者の幸福にとって重要である。しかしながら、現在入手可能な鎮痛薬はかなりの副作用を及ぼすことがある。中等度から重度の疼痛を治療するために使用されるオピオイドは、しばしば悪心、鎮静及び眠気並びに呼吸抑制を引き起こす。更に、オピオイド中毒が起こることがあり、この物質クラスが骨折治癒に影響を及ぼすかどうかは不明である。対照的に、軽度から中程度の筋骨格痛の治療のためにしばしば処方される非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、かなりの消化器副作用を生じることが示されている(Dib等,(2014),Scand J Gastroenterol,785−9)。NSAIDの抗炎症作用は、シクロオキシゲナーゼ(COX)−2の選択的又は非選択的阻害に基づいており、従ってアラキドン酸からのプロスタグランジン(PG)の合成を阻害する。しかし、PGE−2は骨に対して多面的効果を有しており、COX−2機能は骨治癒に必須である(Blackwell等,(2010)Trends Endocrinol Metab,21,294〜301;Simon等,(2002)J Bone Miner Res,17,963−76)。齧歯動物では、治癒期間中にNSAIDが適用されたときに骨折の治癒が妨げられたという強い証拠がある(Spiro等,(2010)J Orthop Res,28,785−791;Krischak等,(2007a)Arch Orthop Trauma Surg,127,453〜8:Krischak等,(2007b)Arch Orthop Trauma Surg,127,3〜9)。加えて、ヒトにおけるNSAIDもまた骨治癒に負の影響を及ぼすと考えられている。
骨折関連疼痛を治療するための別のアプローチは、神経成長因子(NGF)/神経栄養性チロシンキナーゼ受容体1型(TrkA)シグナル伝達の遮断でありうる。抗NGFモノクローナル抗体を使用するこのシグナル伝達経路の遮断は、慢性腰痛及び関節症の治療に有効であることが示された(Katz等,(2011)Pain,152,2248〜2258:McKelvey等,(2013)J Neurochem,124,276〜89)。TrkAへのNGFの結合は、受容体二量体化及び受容体自己リン酸化による活性化をもたらす。リガンド−受容体相互作用は、NGFに選択的に結合して中和する特異的抗体の適用によって、又はTrk受容体のキナーゼ活性の低分子量阻害剤の適用によって消失させることができる(Kumar及びMahal,(2012)J Pain Res,5,279〜87:Watson等,(2008).Biodrugs,22,349〜359)。
骨折修復に対するNGF/TrkAシグナル伝達の影響は十分には解明されていない。最近、2つの研究が、中和抗NGFモノクローナル抗体又は低分子量Trkキナーゼ阻害剤の適用によりNGF/TrkAシグナル伝達を遮断した後の疼痛関連行動の有意な減少を報告している(Koewler等,(2007)J Bone Miner Res,22,1732〜42:Ghilardi等,(2011)Bone,48,389−98)。しかし、両方の研究でカルスのサイズの増加が報告され、治癒した骨の生体力学的特性が僅かに低下したこともまた一方のレポート(Koewler等,(2007)J Bone Miner Res,22,1732〜42)において示されており、おそらく骨折治癒過程の干渉を示している。両方の研究で観察された効果は比較的小さいので、更なる明確化が必要である。従って、我々は、機械的に定義された骨折治癒マウスモデルにおいて、NGF及びTrkAをそれぞれ標的とする中和モノクローナル抗体を適用することによって、この問題に取り組んだ。
(抗体)
中和抗NGFモノクローナル抗体は、タネズマブの配列に基づくヒトIgG2であり、マウスNGFに対して完全に交差反応性である(Cattaneo,(2010)Curr Opin Mol Ther,12,94〜106)。中和抗TrkA抗体は、GBR VH5(K3Q,V37A)VL1 IGHG4 S228Pである。
動物実験は、実験動物のケア及び使用に関する国内及び国際ガイドラインに従って実施され、地方の倫理委員会(Regierungspraesidium Tuebingen,No.1144)によって承認された。雄のAMB1マウスは、マウスTrkA遺伝子座にヒトTrkAのノックインを有し、Charles River(Charles River Italia,Calco,Italy)から入手した。マウスを、23℃及び55±10%の湿度で14時間の明、10時間の暗サイクルで4匹までの動物群で収容した。標準的な齧歯類の餌と水は自由に入手可能とした。手術手順は無菌条件下で行った。
骨折治癒に対するNGF−TrkAシグナル遮断の影響を調べるために、以前に詳細に記載されているような(Roentgen等,(2010)J Orthop Res,28,1456〜62)標準化された骨切り術を13週齢マウスの右大腿骨になした。手短に言えば、全身麻酔(2体積%イソフルラン,Forene(登録商標),Abbott,Wiesbaden,Germany)により、Gigliワイヤソー(RISystem,Davos,Switzerland)を使用して右大腿骨の中軸に骨切り隙間をつくった。切開術は、外部固定具(剛性3N×mm−1;RISystem,Davos,Switzerland)を使用して安定化させた。手術前に、マウスに抗生物質(クリンダマイシン−2−ジヒドロゲンホスフェート,45mg×kg−1;クリンダマイシン,Ratiopharm,Ulm,Germany)を単回投与した。鎮痛には、トラマドール−塩酸塩(25mg×L−1,Gruenenthal,Aachen,Germany)を、手術の1日前と後に飲料水を介して提供した。
手術前に、マウスを、リン酸緩衝生理食塩水(PBS,PAA Laboratories,Linz,Austria)(対照,n=24)、抗NGF抗体(n=25)又はTrkA抗体(n=24)(両方の抗体は、Glenmark Pharmaceuticals Ltd,Switzerlandによって提供された)の投与のために3群に無作為に割り当てた。抗体は、10mg×kg−1体重の濃度で腹腔内投与した。この物質は、手術後1日目、6日目及び11日目に投与した。
手術後の7、14又は25日目にマウスを安楽死させ、手術された対側大腿骨を外科的に移植した。
投与された抗体の鎮痛効果を決定するために、疼痛が活動低下をもたらし、恐らく骨切り肢の負荷を減少させるので、手術後のマウスの活動性と手術された肢の垂直地面反力(GRF)を評価した。手術後2、5、7、14及び20日目に分析を実施した。垂直GRFを評価するために、マウスを、床にフォースプレートを含むアクリルガラストンネル(HE6×6,AMTI,Watertown,MA,USA)を自由に移動させた。手術された肢の立脚期中のピーク垂直GRFを、盲検観察者によって記録し、時点当たりの各マウスの少なくとも4回の測定から平均した。マウスの活動性を、特殊なケージに取り付けられた赤外線ビームシステム(ActiMot,TSE Systems GmbH,Bad Homburg,Germany)を使用して一晩記録した。術後値は術前測定値と関連していた。
機械的特性を調べるために、25日目に外植した無傷及び骨切り大腿骨を、以前に記載されているように(Roentgen等,(2010)J Orthop Res,28,1456〜62;Wehrle等,(2014)J Orthop Res,32,1006〜13)、非破壊的な3点曲げ試験に供した。簡単に述べると、大腿骨の近位端をアルミニウムシリンダーに固定し、ついでこれを3点曲げ装置(Z10,Zwick Roell,Ulm,Germany)のヒンジ継手に固定した。大腿骨顆部を曲げ支持体上に固定しないで載せた。軸方向荷重を、大腿部の中間軸の矢状面に加えた。曲げ剛性を、フォース−たわみカーブの線形領域の傾き(k)から計算した。骨折カルスが支持体の中間(l/2)に正確に位置していない場合、荷重ベクトルと近位(a)及び遠位(b)支持体との間の距離を考慮した。曲げ剛性(EI)は、非対称曲げの式:EI=k((a2b2)×3l−1)に従って計算した。
14日目及び25日目に採取した大腿骨を、μCT装置(Skyscan 1172,Skyscan,Kontich,Belgium)を使用して、50kVの電圧及び200μAでピクセルあたり8μmの分解能でスキャンした。各スキャン内で、定まった密度のヒドロキシアパタイト(HA)(250及び750mg×cm−3)を有する2つのファントムを走査して、骨密度(BMD)を決定した。
14日目に、総体積(TV)、骨体積(BV)、骨密度(BV/TV)及びBMDについてカルス全体を分析した。25日目に、2つの関心領域であるカルス全体と以前の骨切り隙間を上記パラメータについて分析した。石灰化組織と非石灰化組織を区別するために、641.9mgHA×cm−3に対応する全体的閾値を適用した(Morgan等,(2009)Bone,44,335〜44)。
大腿骨を4%ホルマリン中で24時間固定し、20%のエチレンジアミン四酢酸(pH7.2〜7.4)中で10〜12日間脱灰し、パラフィンに包埋した(Paraplast,Leica Biosystems,Wetzlar,Germany)。厚さ6μmの縦断面を切断し、サフラニン−O及びファストグリーンを使用して染色した。50倍の倍率で光学顕微鏡(Leica DMI6000B;ソフトウェアMetaMorph(登録商標),Leica Microsystems,Mannheim,Germany)を使用して、組織組成の評価を実施した。全ての時点で、骨膜カルス及び骨切り間隙からなるカルス全体を、線維組織、軟骨及び骨の相対量について分析した。
結果は、平均値±平均値の標準誤差(SEM)として示される。データは、シャピロ・ウイルク検定を使用して正規分布について試験した。データ解析には、SPSS統計ソフトウェア(バージョン21,IBM Corp,Chicago,IL,USA)を使用した。群はANOVAを使用して比較した。事後分析はフィッシャーのLSD検定を使用して実施した。有意性はp≦0.05であると仮定した。
(活動性とGRFの評価)
手術1〜2日前及び手術後2、5、7、14及び20日目に、マウスの活動性と垂直GRFを評価した。予想された通り、全ての群で手術後に活動性は低下した。2日目に、抗TrkA抗体処置マウスは、PBS処置動物と比較して有意に高い活動性を示し(図14A)、これは抗体処置マウスの痛みが軽減したことを示している。PBSと抗NGF抗体又は抗NGF抗体及び抗TrkA抗体処置との間に有意差はなかった。後の時点で、有意な群間差は検出されなかった(図14A)。
垂直GRFの分析は、2日目に全ての処置群において術前の値の83〜90%までの減少を示した(図14B)。垂直GRFは5日目まで更に減少し、ついでGRFが術前の値の90〜100%に達した20日目までゆっくり増加した。任意の与えられた時点で群間に有意差はなかった(図14B)。
カルス組成の組織形態計測評価を7、14及び25日目に実施した。代表的な切片を図15A〜Iに示す。我々は、何れの時点においても処置群間でカルス組成の統計的に有意な差を検出しなかった(図15J〜L)。μCTを使用する14日目のカルスの3次元評価において、カルスサイズ、BV、BV/TV又はBMDに有意差はなかった(表6)。25日目に骨切り術又は全カルスの分析についても同じことが見出された(表7)。非破壊的な3点曲げ試験を使用して決定されたカルスの曲げ剛性は、PBS投与と比較して抗NGF抗体又は抗TrkA抗体によって有意な影響はなかった(図16)。
まとめると、データは、NGF/TrkAシグナル伝達の遮断が骨折治癒に悪影響を及ぼさないことを示した。
骨折関連疼痛の軽減は患者の治療における重要な問題である。しかし、NSAIDを使用する一般的な治療は骨折治癒には不利に見える。
ここで、鎮痛のためのNGF/TrkAシグナル伝達の遮断が骨折治癒に影響を及ぼすかどうかを調べた。我々の結果は、中和抗NGF又は抗TrkA抗体で処置した動物ではカルス形成及び成熟が正常に起こったので、選択的抗体を使用するNGF/TrkAシグナル伝達の遮断によって骨再生が影響を受けないことを示している。
PBS、抗NGF又は抗TrkA抗体で処置した動物において、7、14及び25日目に組織学的に又は14日目及び25日目に実施されたμCT分析によって評価されたカルス組成に有意差は観察されなかった。更に、曲げ剛性は影響を受けておらず、NGF/TrkA遮断による鎮痛が骨治癒に関して安全でありうることを示している。
本発明者等は、
配列番号:5を含む軽鎖可変配列と配列番号:7を含む重鎖可変領域とを含む10mg/mlの抗TrkA抗体;
25mMのクエン酸塩;
150mMのNaCl;
0.05%のツイーン80
を含有する、pH6.0に調整された抗TrkA抗体の第一低濃度液体製剤を作製し、試験した。
本発明者等は、T0、T1、T2、T3、T6、T9、T12、T18、T24、T30の時点(月)において、5℃、25℃及び40℃で多くの基準を使用して抗TrkA抗体の安定性を特徴付けた。
特に、製剤中に存在する抗体を、製剤又はその一部の透明度、着色度、乳白光度及び微粒子汚染度(可視粒子)の決定;製剤中に存在するタンパク質の濃度を決定する波長280nmの光吸収の測定;抗体の重量及び又は分解の変化を決定するSDS−PAGEゲル可視化;抗体の結合特性の変化を決定するELISA;製剤中の正/負抗体種構成の変化を決定するHPLC−CEX;製剤中に存在するキャピラリー電気泳動による抗体の等電点プロファイルの変化を決定するHPLC−IEF;製剤中の抗体の変化を決定するHPLC−SEC分析によって、関連時点で特徴付けた。
製剤及びその中の抗体の特性評価の各々は、標準的な技術を使用して行った。
それぞれの場合、比較は、一又は複数の時点とT0値及び/又は品質保証及び品質管理目的のための標準物質として使用される抗体に対して以前に確立された標準との間で少なくともなされる。
安定性データは、図17では5℃、図18では25℃、図19では40℃に対して提供される。
本発明者等は、
配列番号:5を含む軽鎖可変配列と配列番号:7を含む重鎖可変領域とを含む100mg/mlの抗TrkA抗体;
50mMのヒスチジン;
150mMのNaCl;
0.05%のツイーン80
を含有する、pH5.75又は6.0に調整された抗TrkA抗体の液体製剤を作製し、試験した。
本発明者等は、T0、T1、T2、T3、T6、T9、T12、T18、T24、T30の時点(月)において、5℃、25℃及び40℃で多くの基準を使用して抗TrkA抗体の安定性を特徴付けた。
特に、製剤中に存在する抗体を、製剤の透明度、着色度、乳白光度及び微粒子汚染度(可視粒子)の変化の決定;製剤中に存在するタンパク質の濃度を決定する波長280nmの光吸収の測定;抗体の重量及び又は分解の変化を決定するSDS−PAGEゲル可視化;抗体の結合特性の変化を決定するELISA;製剤中の正/負抗体種構成の変化を決定するHPLC−CEX;製剤中に存在するキャピラリー電気泳動による抗体の等電点プロファイルの変化を決定するHPLC−IEF、製剤中の抗体の変化を決定するHPLC−SEC分析によって、一又は複数の時点で特徴付けた。それぞれの場合、比較は、T0値の各時点と品質保証及び品質管理目的のための標準物質として使用される抗体に対して以前に確立された標準との間でなされる。
安定性データは、図20では25℃、図21では25℃及び図22では40℃でpH5.75に調整された製剤に対して提供される。安定性データは、図23では5℃、図24では25℃及び図25では40℃でpH6に調整された製剤に対して提供される。
本発明者等は、
配列番号:5を含む軽鎖可変配列と配列番号:7を含む重鎖可変領域とを含む150mg/mlの抗TrkA抗体;
50mMのヒスチジン;
150mMのNaCl;
0.05%のツイーン80
を含有する抗TrkA抗体の第一低濃度液体製剤を作製し、試験した。
本発明者等は、T0、T1、T2、T3、T6、T9、T12、T18、T24、T30の時点(月)において、5℃、25℃及び40℃で多くの基準を使用して抗TrkA抗体の安定性を特徴付けた。
特に、製剤中に存在する抗体を、製剤の透明度、着色度、乳白光度及び微粒子汚染度(可視粒子)の変化の決定;製剤中に存在するタンパク質の濃度を決定する波長280nmの光吸収の測定;抗体の重量及び又は分解の変化を決定するSDS−PAGEゲル可視化;抗体の結合特性の変化を決定するELISA;製剤中の正/負抗体種構成の変化を決定するHPLC−CEX;製剤中に存在するキャピラリー電気泳動による抗体の等電点プロファイルの変化を決定するHPLC−IEF、製剤中の抗体の変化を決定するHPLC−SEC分析によって、一又は複数の時点で特徴付けた。
それぞれの場合、比較は、T0値の各時点と品質保証及び品質管理目的のための標準物質として使用される抗体に対して以前に確立された標準との間でなされた。
安定性データは、図26では5℃、図27では25℃及び図28では40℃でpH5.75に調整された製剤に対して提供される。安定性データは、図29では5℃、図30では25℃及び図31では40℃でpH6に調整された製剤に対して提供される。
本発明の高濃度液体製剤の特性を更に特徴づけるために、一連の更なる実験を実施して、サブビジブル粒子の存在、並びに製剤の粘度及び注射針通過性を決定した。実験は5℃で9〜12ヶ月間保存されたサンプルについて実施した。
治療用タンパク質の有効性を損なう可能性のある一つの手段は、望ましくない免疫応答を誘導し、タンパク質の活性の抗体媒介性中和又はバイオアベイラビリティの変化をもたらすことによる。治療用タンパク質製品中のタンパク質凝集体が免疫原性を高めうることは十分に確立されており、従ってそのような影響は製品品質を評価する際に考慮すべき重要なリスク因子である。そのような凝集体は、製剤中にサブビジブル粒子として現れる。
タンパク質は、通常、分子の天然状態アンサンブルの一部でありうる部分的に折り畳まれていない分子から凝集する。製剤が天然状態で存在するタンパク質分子の割合を最大化し維持するように開発されても、特に薬学的に関連する時間スケール及びストレス条件下では、有意な量の凝集体が形成されうる。所与の製品中に存在するタンパク質粒子のレベル及びサイズは、治療用タンパク質の商業的生産に関連する多くの要因によって変化しうる。
タンパク質分子が天然の立体配座を有する抗原の反復配列を有する大きなタンパク質アセンブリは、通常、免疫応答を誘導するのに最も強力であることが知られている。更に、より効果的なワクチンを開発する努力は、抗原性タンパク質を他の物質(例えば、コロイド状アルミニウム塩又はポリスチレン)からなるナノ粒子又はマイクロ粒子に吸着させることが免疫原性を大きく増加させることを実証した。これらの教訓を治療用タンパク質製品に適用すると、天然様の立体構造を有するタンパク質分子を含む大きな凝集体が、患者において有害な免疫応答を引き起こす最大のリスクを引き起こすと主張されている。
サブビジブル微粒子の分析のための標準試験では、粒径が10μmを超える粒子が6000粒子/ml以下に制御され、25μmを超える粒子が600粒子/ml以下に制限されることが規定されている。
サブビジブル粒子分析は、HIACシステム(Beckman Coulter Lifesciences)を使用し、製造者によって提供されたプロトコールを使用して実施した。測定は光の不明瞭化に基づいており、粒子の幾何学的形状に基づく粒子の測定を含む。
全ての製剤は、許容可能なレベル下のサブビジブル粒子であり、観察された粒子の欠如は、処方された抗体の高レベルのタンパク質安定性の良好な指標を提供する。
治療剤としてのモノクローナル抗体の使用には、一般に、多用量のタンパク質の送達が必要となる。そのような濃縮溶液には溶液粘度を含む多くの課題が伴う。注射溶液の許容可能な粘度についての業界標準は存在しないが、25〜30mPA.sの値が、一般的にソフトな上限と考えられ、50mPA.sを超える粘度では注射の実施を可能にするのに一般に非標準的な投与技術/装置が必要とされる。
粘度分析は、Haake Reostress1(Thermo Scientific)を使用し、製造者によって提供されたプロトコールを使用して実施した。
驚くべきことに、150mg/ml製剤A(50mMのヒスチジン、150mMのNaCl、ツイーン80−0.05%、pH5.75、150mg/ml)は、試験した100mg/ml製剤のものに近い粘度を有する例外的な特性を示した。第2の試験した150mg/ml製剤(50mMのヒスチジン、150mMのNaCl、ツイーン80−0.05%、pH6、150mg/ml)もまた良好な特性で、同等の市販の150mg/mlの治療用抗体製剤よりも良好な特性を示した。
注射針通過性は、任意の非経口剤形の重要な製品性能パラメータである。これは、注射前にバイアルからの移送時に皮下注射針を容易に通過する注射可能な治療薬の能力を指す。注射針通過性は、抜きやすさ、目詰まりや起泡傾向、用量測定の精度などの要因が含まれる。注射針通過性は、針の幾何形状、すなわち内径、長さ、開口形状、並びにシリンジの表面仕上げによって影響されうる(4)。これは、非常に細い針が備えられたペン及び自動注射器のような自己注射装置にとっては特に重要である。実際、患者は29−31−G針を用いるペンインジェクターを使用することができる。予め充填されたシリンジに関する限り、皮下投薬のための一般的な針構成は、27G及び25Gである(4,5)。細い針は、注射の痛みを軽減する一方で、薬物を注射するために大きな力を必要とする。現時点では、薬局方では、公定の試験手順は規定されていないが、一般に、5〜8N未満の力が、ヒトの注射に対して許容可能であると考えられる。
注射針通過性分析は、TA−XT Plus(Stable Micro Systems)を使用し、製造者によって提供されたプロトコールを使用して実施した。
27G針データの注射針通過性は良好であったが、30G針については例外的であった。
Claims (10)
- ヒトTrkAに結合するヒト化抗TrkA抗体又はその断片であって、重鎖可変ドメインCDR1、2及び3と軽鎖可変ドメインCDR1、2及び3とを含み、前記重鎖可変ドメインが、配列番号:1〜5からなる群から選択される配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号:6〜13からなる群から選択される配列を含み、
前記重鎖可変ドメインの非CDR領域が、37、42、及び89からなる群から選択されるアミノ酸位置にアミノ酸置換を含み、各群のメンバーのアミノ酸位置は、骨関連疼痛の治療のためにKabatに記載の番号付けシステムを利用して示されている、ヒト化抗TrkA抗体又はその断片。 - 前記骨関連疼痛が、骨損傷又は骨に影響を及ぼす病理から生じる疼痛を含む群から選択される、請求項1に記載のヒト化抗TrkA抗体又はその断片。
- 前記骨関連疼痛が、骨折(fracture)、剥離、骨折(break)及び/又は炎症に起因する、請求項1に記載のヒト化抗TrkA抗体又はその断片。
- 前記骨関連疼痛が、事故又は過剰使用もしくは反復運動傷害に起因する、請求項1に記載のヒト化抗TrkA抗体又はその断片。
- 前記骨関連疼痛が、ホルモン欠乏、感染、骨がん又は骨への血液供給の中断により弱くなった骨に起因する、請求項1に記載のヒト化抗TrkA抗体又はその断片。
- 前記骨関連疼痛が、骨がん、特に二次骨がん及び/又は転移性がん細胞に起因する、請求項1に記載のヒト化抗TrkA抗体又はその断片。
- 請求項1に記載の方法において使用されるヒト化抗TrkA抗体又はその断片と薬学的に許容される担体を含有する組成物。
- 治療剤に連結された、請求項1に記載の方法において使用されるヒト化抗TrkA抗体又はその断片を含むイムノコンジュゲート。
- 他の薬学的に活性な薬剤を更に含有する、請求項8に記載の組成物。
- 他の薬学的に活性な薬剤を更に含有し、該他の薬学的に活性な薬剤が、
a)鎮痛剤
b)他の抗TrkA抗体
c)NGF
d)抗がん剤
e)抗NGF抗体
の一又は複数である、請求項8に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14/562,297 US20150183885A1 (en) | 2012-06-08 | 2014-12-05 | Anti-trka antibodies with enhanced inhibitory properties and derivatives thereof |
US14/562,297 | 2014-12-05 | ||
EP15165107.2 | 2015-04-24 | ||
EP15165107 | 2015-04-24 | ||
PCT/EP2015/078875 WO2016087677A1 (en) | 2014-12-05 | 2015-12-07 | Anti-trka antibodies with enhanced inhibitory properties and derivatives thereof for use in treating bone associated pain |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018505853A true JP2018505853A (ja) | 2018-03-01 |
Family
ID=54838344
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017529765A Pending JP2018505853A (ja) | 2014-12-05 | 2015-12-07 | 骨関連疼痛の治療に使用するための増強された阻害特性を有する抗TrkA抗体とその誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3227334A1 (ja) |
JP (1) | JP2018505853A (ja) |
CN (1) | CN107207599A (ja) |
CA (1) | CA2969940A1 (ja) |
HK (1) | HK1244012A1 (ja) |
MA (1) | MA41097A (ja) |
WO (1) | WO2016087677A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116327963A (zh) | 2016-11-21 | 2023-06-27 | 济世-伊沃泰克生物制品有限公司 | 一种眼科制剂及其用途 |
JP7183268B2 (ja) * | 2017-11-20 | 2022-12-05 | ジャスト-エヴォテック バイオロジックス、インコーポレイテッド | 等張化剤としてリジン塩を含有するアフリベルセプト製剤及びその使用 |
AR114110A1 (es) * | 2018-02-28 | 2020-07-22 | Lilly Co Eli | Anticuerpo anti-trka |
EP3976657A4 (en) * | 2019-05-30 | 2023-07-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | ANTI-TRKA ANTIBODIES AND USES THEREOF |
TW202210467A (zh) | 2020-05-28 | 2022-03-16 | 美商美國禮來大藥廠 | TrkA抑制劑 |
WO2023125477A1 (en) * | 2021-12-28 | 2023-07-06 | 4B Technologies (Beijing) Co., Limited | TrkA ANTIBODY AND APPLICATION THEREOF |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008500274A (ja) * | 2003-12-24 | 2008-01-10 | レイ・ライン・ジェノミクス・ソシエタ・ペル・アツィオーニ | 抗体のヒト化の方法およびそれによって得られるヒト化抗体 |
JP2008535929A (ja) * | 2005-04-11 | 2008-09-04 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | 神経成長因子アンタゴニストを投与することによって骨関節炎疼痛を治療するための方法とそれを含有する組成物 |
JP2008542440A (ja) * | 2005-06-07 | 2008-11-27 | レイ・ライン・ジェノミクス・ソシエタ・ペル・アツィオーニ | 延長効果をもつ新規鎮痛治療 |
JP2008546760A (ja) * | 2005-06-24 | 2008-12-25 | レイ・ライン・ジェノミクス・ソシエタ・ペル・アツィオーニ | 疼痛に対するオピオイド鎮痛薬効果の増強のための方法 |
JP2011514314A (ja) * | 2008-02-04 | 2011-05-06 | レイ ライン ジェノミクス エッセ.ピ.ア. | 抗体及びその誘導体 |
WO2013183032A2 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Anti-trka antibodies with enhanced inhibitory properties and derivatives thereof |
JP2014507116A (ja) * | 2010-12-01 | 2014-03-27 | アルダーバイオ ホールディングス エルエルシー | 抗ngf組成物およびその使用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1306704B1 (it) * | 1999-05-26 | 2001-10-02 | Sirs Societa Italiana Per La R | Anticorpi monoclonali e suoi derivati sintetici o biotecnologici ingrado di agire come molecole antagoniste per il ngf. |
RU2433139C2 (ru) * | 2005-05-20 | 2011-11-10 | Аблинкс Н.В. | Nanobodies tm для лечения заболеваний, опосредованных агрегацией |
-
2015
- 2015-12-06 MA MA041097A patent/MA41097A/fr unknown
- 2015-12-07 CA CA2969940A patent/CA2969940A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-07 JP JP2017529765A patent/JP2018505853A/ja active Pending
- 2015-12-07 EP EP15807645.5A patent/EP3227334A1/en not_active Withdrawn
- 2015-12-07 WO PCT/EP2015/078875 patent/WO2016087677A1/en active Application Filing
- 2015-12-07 CN CN201580075478.3A patent/CN107207599A/zh not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-03-12 HK HK18103438.4A patent/HK1244012A1/zh unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008500274A (ja) * | 2003-12-24 | 2008-01-10 | レイ・ライン・ジェノミクス・ソシエタ・ペル・アツィオーニ | 抗体のヒト化の方法およびそれによって得られるヒト化抗体 |
JP2008535929A (ja) * | 2005-04-11 | 2008-09-04 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | 神経成長因子アンタゴニストを投与することによって骨関節炎疼痛を治療するための方法とそれを含有する組成物 |
JP2008542440A (ja) * | 2005-06-07 | 2008-11-27 | レイ・ライン・ジェノミクス・ソシエタ・ペル・アツィオーニ | 延長効果をもつ新規鎮痛治療 |
JP2008546760A (ja) * | 2005-06-24 | 2008-12-25 | レイ・ライン・ジェノミクス・ソシエタ・ペル・アツィオーニ | 疼痛に対するオピオイド鎮痛薬効果の増強のための方法 |
JP2011514314A (ja) * | 2008-02-04 | 2011-05-06 | レイ ライン ジェノミクス エッセ.ピ.ア. | 抗体及びその誘導体 |
JP2014507116A (ja) * | 2010-12-01 | 2014-03-27 | アルダーバイオ ホールディングス エルエルシー | 抗ngf組成物およびその使用 |
WO2013183032A2 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Anti-trka antibodies with enhanced inhibitory properties and derivatives thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
RAPP A ET AL: "Analgesia via blockade of NGF/TrkA signaling does not influence fracture healing in mice", JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH, vol. 33, JPN6019007152, 7 May 2015 (2015-05-07), pages 1235 - 1241, ISSN: 0003987542 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3227334A1 (en) | 2017-10-11 |
CN107207599A (zh) | 2017-09-26 |
HK1244012A1 (zh) | 2018-07-27 |
CA2969940A1 (en) | 2016-06-09 |
MA41097A (fr) | 2017-10-10 |
WO2016087677A1 (en) | 2016-06-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2859019B1 (en) | Humanized anti-trka antibodies with amino acid substitutions | |
TWI728953B (zh) | 治療或預防偏頭痛之方法 | |
JP6261499B2 (ja) | Ox40と結合する抗体およびその使用 | |
US10465002B2 (en) | Nucleic acids encoding antibodies to Kallidin and des-Arg10-Kallidin and host cells comprising the same | |
KR20190140472A (ko) | 톨-유사 수용체 작용제를 포함하는 항체 접합체 및 병용 요법 | |
US20180086840A1 (en) | Antibodies that bind to tl1a and their uses | |
JP2018505853A (ja) | 骨関連疼痛の治療に使用するための増強された阻害特性を有する抗TrkA抗体とその誘導体 | |
KR102489452B1 (ko) | Ngf 길항제 도메인 및 tnfa 길항제 도메인으로 구성된 키메라 단백질 | |
US20160319027A1 (en) | Anti-trka antibodies with enhanced inhibitory properties and derivatives thereof | |
US20170362327A1 (en) | Anti-trka antibodies with enhanced inhibitory properties and derivatives thereof for use in treating bone associated pain | |
WO2023025303A1 (zh) | 抗cldn-18.2抗体药物偶联物及其用途 | |
US11655292B2 (en) | Anti-human NGF antibodies and methods using same | |
WO2023125490A1 (en) | TrkA ANTIBODY AND APPLICATION THEREOF | |
TWI831762B (zh) | Pac1抗體及其用途 | |
CA3226537A1 (en) | Humanized anti-human .beta.ig-h3 protein and uses thereof | |
CA3195380A1 (en) | Compounds and methods for treating pain | |
OA17182A (en) | Humanized anti-TrkA antibodies with amino acid substitutions. | |
TW201940511A (zh) | Pac1抗體及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180402 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190305 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190605 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20191029 |