JP2014507116A - 抗ngf組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願では、2010年12月1日に出願された米国特許仮出願第61/418,832号に対する優先権の利益を主張し、上記出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。さらに本出願は、代理人整理番号67858−740003(割り当てられる見込みの通し番号)、題名「METHODS OF PREVENTING OR TREATING PAIN USING ANTI−NGF ANTIBODIES THAT SELECTIVELY INHIBIT THE ASSOCIATION OF NGF WITH TRKA,WITHOUT AFFECTING THE ASSOCIATION OF NGF WITH P75;整理番号67858−740004(割り当てられる見込みの通し番号)、題名「METHODS OF PREVENTING INFLAMMATION AND TREATING PAIN USING ANTI−NGF COMPOSITIONS」;整理番号67858−740005(割り当てられる見込みの通し番号)、題名「METHODS OF PREVENTING OR TREATING PAIN USING ANTI−NGF ANTIBODIES」、および整理番号67858−740006(割り当てられる見込みの通し番号)、題名「NGF ANTIBODIES AND USE THEREOF」に関するものであり、上記出願はすべて、Alder Biopharmaceuticals社に割り当てられ、また2011年12月1日に出願されたものであり、その内容全体が参照により組み込まれるものとする。
(発明の分野)
本発明は、ヒト神経成長因子(以下「NGF」)に対して結合特異性を有する抗体およびそのフラグメント(Fabフラグメントを含む)に関する。また本発明は、前記抗体またはそのフラグメントを投与することにより、NGFに関連する疾患および障害をスクリーニングする方法、ならびにNGFに関連する疾患および障害を予防または治療する方法にも関する。
神経成長因子(NGF)(ベータ神経成長因子(ベータBeta−NGF)としても知られる)は、18アミノ酸のシグナルペプチド切断後に長さが222アミノ酸の成熟タンパク質として産生される。NGFをコードする遺伝子は染色体1p13.1上にある。生物学的に活性な形態のNGFは、ホモ二量体化して、さらに大きな複合体に組み込まれる分泌タンパク質である。NGFは、構造的に関連したタンパク質のグループであるニューロトロフィン(NT)のメンバーであり、ほかにも脳由来神経栄養因子(BDNF)、NT−3およびNT−4/5がニューロトロフィンに含まれる(Wymanら,Gene Therapy(1999),6:1648−1660)。NTは特定の種類のニューロンおよび神経伝達物質系の生存を支え、支配ニューロンの標的細胞により産生される(同上)。前脳基底部、黒質、脳幹、皮質および脊髄が、NGFに応答することが示されている神経系領域である(同上)。
本発明は、NGFに対する結合特異性を有する特異的抗体およびそのフラグメント、特に所望のエピトープ特異性、高い親和性もしくはアビディティーおよび/または機能特性を有する抗体に関する。本発明の別の実施形態は、本明細書に記載のVH、VLおよびCDRポリペプチドの配列を含む本明細書に記載の抗体、ならびにそれをコードするポリヌクレオチドに関する。
定義
本発明は、記載されている特定の方法論、プロトコル、動物の種や属および試薬に限定されず、変化し得るものであることが理解されるべきである。また本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を説明するためのものであって、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないということも理解されるべきである。本明細書で使用される単数形「a」、「and」および「the」は、文脈的にそうでないこと明らかでない限り、複数形の指示対象を包含するものとする。したがって、例えば、「細胞(a cell)」を指す場合、それは複数の上記細胞を包含する、また「タンパク質(the protein)」を指す場合、それは1つ以上のタンパク質および当業者に公知のその同等物を包含するなどである。本明細書で使用される技術用語および科学用語は、そうでないこと明らかでない限り、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されているものと同義である。
SSSHPIFHRGEFSVCDSVSVWVGDKTTATDIKGKEVMVLGEVNINNSVFKQYFFETKCRDPNPVDSGCRGIDSKHWNSYCTTTHTFVKALTMDGKQAAWRFIRIDTACVCVLSRKAVRRA(配列番号411)だけでなく、任意のプロ型、成熟型、可溶型および/または膜結合型の上記NGFアミノ酸配列、ならびに上記配列の突然変異体(ムテイン)、スプライス変異体、アイソフォーム、オルソログ、ホモログおよび各種変異体も包含する。
抗体Ab1
1つの例示的実施形態では、本発明は、抗体Ab1もしくはそのフラグメント、またはAb1と同じもしくは重複するエピトープと結合する抗体もしくは抗体フラグメント、および疼痛または無痛覚症の治療または予防における、単独でのその使用または別の活性作用物質、例えば、NSAIDもしくはオピオイド鎮痛剤または別の生物製剤とのその併用を提供し、前記抗体または抗体フラグメントは、NGFとTrkAとの結合およびNGFとp75との結合を阻害し、かつ/または疼痛を抑制もしくは予防する。一実施形態では、本発明は、NGFに対する結合特異性を有し、かつ次に記載する配列を含む可変軽鎖配列を有する、キメラ抗体を含む:
ALVMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASQNIYSNLAWYQQRPGQRPKLLIYGASNLDAGVPSRFRGSGSGTEYTLTISDLECDDVGTYYCQSAFDSDSTENTFGGGTEVVVKR(配列番号1)。
ALVMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASQNIYSNLAWYQQRPGQRPKLLIYGASNLDAGVPSRFRGSGSGTEYTLTISDLECDDVGTYYCQSAFDSDSTENTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号2)。
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEWIGVITSIGSTVYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGYDDYDEMTYFNIWGQGTLVTVSS(配列番号3)。
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEWIGVITSIGSTVYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGYDDYDEMTYFNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号4)。
1つの例示的実施形態では、本発明は、抗体Ab2もしくはそのフラグメント、またはAb2と同じもしくは重複するエピトープと結合する抗体もしくは抗体フラグメント、および疼痛または無痛覚症の治療または予防における、単独でのその使用または別の活性作用物質、例えば、NSAIDもしくはオピオイド鎮痛剤または別の生物製剤とのその併用を提供し、前記抗体または抗体フラグメントは、NGFとTrkAとの結合およびNGFとp75との結合を阻害し、かつ/または疼痛を抑制もしくは予防する。一実施形態では、本発明は、NGFに対する結合特異性を有し、かつ次に記載する配列を含む可変軽鎖配列を有する、キメラ抗体またはヒト化抗体を含む:
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQNIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYGASNLDAGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPDDFATYYCQSAFDSDSTENTFGGGTKVEIKR(配列番号11)。
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQNIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYGASNLDAGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPDDFATYYCQSAFDSDSTENTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号12)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSYAMSWVRQAPGKGLEWVGVITSIGSTVYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYDDYDEMTYFNIWGQGTLVTVSS(配列番号13)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSYAMSWVRQAPGKGLEWVGVITSIGSTVYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYDDYDEMTYFNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号14)。
1つの例示的実施形態では、本発明は、抗体Ab3もしくはそのフラグメント、またはAb3と同じもしくは重複するエピトープと結合する抗体もしくは抗体フラグメント、および疼痛または無痛覚症の治療または予防における、単独でのその使用または別の活性作用物質、例えば、NSAIDもしくはオピオイド鎮痛剤または別の生物製剤とのその併用を提供し、前記抗体または抗体フラグメントは、NGFとp75との結合に大幅に影響を及ぼすことなくNGFとTrkAとの結合を阻害し、かつ/または疼痛を抑制もしくは予防する。一実施形態では、本発明は、NGFに対する結合特異性を有し、かつ次に記載する配列を含む可変軽鎖配列を有する、キメラ抗体を含む:
AVLTQTPSPVSAAMGDTVTIKCQSSQSVYKNNYLSWYQQKPGQPPRLLIYDASNLPSGVPSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGDYDDDADNAFGGGTEVVVKR(配列番号21)。
AVLTQTPSPVSAAMGDTVTIKCQSSQSVYKNNYLSWYQQKPGQPPRLLIYDASNLPSGVPSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGDYDDDADNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号22)。
QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYVMIWVRQAPGKGLEYIGITWSAGTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCAGGGGSIYDIWGPGTLVTVSS(配列番号23)。
QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYVMIWVRQAPGKGLEYIGITWSAGTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCAGGGGSIYDIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号24)。
抗体Ab4
抗体Ab5
抗体Ab6
抗体Ab7
抗体Ab8
抗体Ab9
抗体Ab10
抗体Ab11
抗体Ab12
抗体Ab13
抗体Ab14
抗体Ab15
抗体Ab16
抗体Ab17
1つの例示的実施形態では、本発明は、抗体Ab18もしくはそのフラグメント、またはAb18と同じもしくは重複するエピトープと結合する抗体もしくは抗体フラグメント、および疼痛または無痛覚症の治療または予防における、単独でのその使用または別の活性作用物質、例えば、NSAIDもしくはオピオイド鎮痛剤または別の生物製剤とのその併用を提供し、前記抗体または抗体フラグメントは、NGFとTrkAとの結合およびNGFとp75との結合を阻害し、かつ/または疼痛を抑制もしくは予防する。一実施形態では、本発明は、NGFに対する結合特異性を有し、かつ次に記載する配列を含む可変軽鎖配列を有する、キメラ抗体またはヒト化抗体を含む:
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQTISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYTISNVDNNVFGGGTKVEIKR(配列番号171)。
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQTISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYTISNVDNNVFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号172)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSGYNLVWVRQAPGKGLEWVGFISYGDTTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARETANTYDYGIWGQGTLVTVSS(配列番号173)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSGYNLVWVRQAPGKGLEWVGFISYGDTTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARETANTYDYGIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号174)。
1つの例示的実施形態では、本発明は、抗体Ab19もしくはそのフラグメント、またはAb19と同じもしくは重複するエピトープと結合する抗体もしくは抗体フラグメント、および疼痛または無痛覚症の治療または予防における、単独でのその使用または別の活性作用物質、例えば、NSAIDもしくはオピオイド鎮痛剤または別の生物製剤とのその併用を提供し、前記抗体または抗体フラグメントは、NGFとTrkAとの結合およびNGFとp75との結合を阻害し、かつ/または疼痛を抑制もしくは予防する。一実施形態では、本発明は、NGFに対する結合特異性を有し、かつ次に記載する配列を含む可変軽鎖配列を有する、キメラ抗体を含む:
AAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQSSQNVYKNNYLSWYQQKPGQPPKLLIYKASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDVQCDAAATYYCAGGYSSSSDNAFGGGTEVVVKR(配列番号181)。
AAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQSSQNVYKNNYLSWYQQKPGQPPKLLIYKASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDVQCDAAATYYCAGGYSSSSDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号182)。
QSVEASGGRLVMPGGSLTLTCTASGFSLSTYWMSWVRQAPGKGLEWIGDIYFSNEETNYATWAKGRFTISKTSTTVDLNVISPTTEDTATYFCARGSPDVEIAIDMWGQGTLVTVSS(配列番号183)。
QSVEASGGRLVMPGGSLTLTCTASGFSLSTYWMSWVRQAPGKGLEWIGDIYFSNEETNYATWAKGRFTISKTSTTVDLNVISPTTEDTATYFCARGSPDVEIAIDMWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号184)。
1つの例示的実施形態では、本発明は、抗体Ab20もしくはそのフラグメント、またはAb20と同じもしくは重複するエピトープと結合する抗体もしくは抗体フラグメント、および疼痛または無痛覚症の治療または予防における、単独でのその使用または別の活性作用物質、例えば、NSAIDもしくはオピオイド鎮痛剤または別の生物製剤とのその併用を提供し、前記抗体または抗体フラグメントは、NGFとTrkAとの結合およびNGFとp75との結合を阻害し、かつ/または疼痛を抑制もしくは予防する。一実施形態では、本発明は、NGFに対する結合特異性を有し、かつ次に記載する配列を含む可変軽鎖配列を有する、キメラ抗体またはヒト化抗体を含む:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQNVYKNNYLSWYQQKPGKVPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYTSSSDNAFGGGTKVEIKR(配列番号191)。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQSSQNVYKNNYLSWYQQKPGKVPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCAGGYTSSSDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号192)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSTYWMSWVRQAPGKGLEWVGDIYFSNEETNYATSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSPDVEIAIDMWGQGTLVTVSS(配列番号193)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSTYWMSWVRQAPGKGLEWVGDIYFSNEETNYATSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSPDVEIAIDMWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号194)。
1つの例示的実施形態では、本発明は、抗体Ab21もしくはそのフラグメント、またはAb21と同じもしくは重複するエピトープと結合する抗体もしくは抗体フラグメント、および疼痛または無痛覚症の治療または予防における、単独でのその使用または別の活性作用物質、例えば、NSAIDもしくはオピオイド鎮痛剤または別の生物製剤とのその併用を提供し、前記抗体または抗体フラグメントは、NGFとTrkAとの結合およびNGFとp75との結合を阻害し、かつ/または疼痛を抑制もしくは予防する。一実施形態では、本発明は、NGFに対する結合特異性を有し、かつ次に記載する配列を含む可変軽鎖配列を有する、キメラ抗体またはヒト化抗体を含む:
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDASTLESGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPDDFATYYCQQGFTVSDIDNAFGGGTKVEIKR(配列番号51)。
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDASTLESGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPDDFATYYCQQGFTVSDIDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号401)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSNYAVGWVRQAPGKGLEWVGIIGRNGNTWYASSARGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYGRSVAYYVFNIWGPGTLVTVSS(配列番号53)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSNYAVGWVRQAPGKGLEWVGIIGRNGNTWYASSARGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYGRSVAYYVFNIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号402)。
1つの例示的実施形態では、本発明は、Fab1と同じまたは重複するエピトープと結合するそのFabフラグメント、および疼痛または無痛覚症の治療または予防における、単独でのその使用または別の活性作用物質、例えば、NSAIDもしくはオピオイド鎮痛剤または別の生物製剤とのその併用を提供し、前記Fabフラグメントは、NGFとTrkAとの結合およびNGFとp75との結合を阻害し、かつ/または疼痛を抑制もしくは予防する。一実施形態では、本発明は、NGFに対する結合特異性を有し、かつ次に記載する配列を含む軽鎖配列を有する、Fab抗体フラグメントを含む:
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDASTLESGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPDDFATYYCQQGFTVSDIDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号405)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSNYAVGWVRQAPGKGLEWVGIIGRNGNTWYASSARGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYGRSVAYYVFNIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTH(配列番号406)。
1つの例示的実施形態では、本発明は、Fab2と同じまたは重複するエピトープと結合するFabフラグメント、および疼痛または無痛覚症の治療または予防における、単独でのその使用または別の活性作用物質、例えば、NSAIDもしくはオピオイド鎮痛剤または別の生物製剤とのその併用を提供し、前記抗体または抗体フラグメントは、NGFとTrkAとの結合およびNGFとp75との結合を阻害し、かつ/または疼痛を抑制もしくは予防する。一実施形態では、本発明は、NGFに対する結合特異性を有し、かつ次に記載する配列を含む軽鎖配列を有する、Fab抗体フラグメントを含む:
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDASTLESGVPSRFSGSGSGTEYTLTISSLQPDDFATYYCQQGFTVSDIDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号407)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSNYAVGWVRQAPGKGLEWVGIIGRNGNTWYASSARGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYGRSVAYYVFNIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTH(配列番号408)。
別の実施形態では、本発明は、インタクトなヒトNGFポリペプチドもしくはそのフラグメント上にある、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20もしくはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と同じもしくは重複する直線状エピトープもしくは立体構造エピトープ(1つもしくは複数)と特異的に結合し、かつ/または上記抗ヒトNGF抗体と同じもしくは重複する直線状エピトープもしくは立体構造エピトープ(1つもしくは複数)との結合に関して競合する、1つ以上の抗ヒトNGF抗体またはその抗体フラグメントを企図する。好適な実施形態では、抗ヒトNGF抗体またはそのフラグメントは、インタクトなヒトNGFポリペプチドもしくはそのフラグメント上にある、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab15もしくはAb16と同じ直線状エピトープもしくは立体構造エピトープ(1つもしくは複数)と特異的に結合し、かつ/または上記のものと同じ直線状エピトープもしくは立体構造エピトープ(1つもしくは複数)との結合に関して競合する。
抗体Ab1
別の実施形態では、本発明はさらに、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGCTTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTACTAGTATTGGTAGCACAGTCTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCTACGATGACTATGATGAGATGACCTACTTTAACATCTGGGGCCAGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号204)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号11の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGTCATTACTAGTATTGGTAGCACAGTCTACGCGAGCAGCGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGGCTACGATGACTATGATGAGATGACCTACTTTAACATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号214)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合を阻害し、かつNGFとTrkAとの結合に大幅な影響を及ぼさない抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号21の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
CAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTATGTAATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGAATCACTTGGAGTGCTGGTACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCGGAGGTGGTGGTAGTATTTATGATATTTGGGGCCCGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号224)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合を阻害する、およびNGFとTrkAとの結合に大幅な影響を及ぼさない抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号31の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTAGCTATGTAATGATCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAATCACTTGGAGTGCTGGTACATACTACGCGAGCAGTGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTGGAGGTGGTGGTAGTATCTATGATATTTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号234)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号41の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
CAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTATGCAGTGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTGGTCGTAATGGTAACACATGGTACGCGAGCTGGGCAAGAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAAGCGAGGACACGGCCACATATTTCTGTGCCAGAGGATATGGCCGTAGTGTTGCTTATTACGTCTTTAACATCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号244)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号51の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTAACTATGCAGTGGGCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAATCATTGGTCGTAATGGTAACACATGGTACGCGAGCTCTGCAAGAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGGATATGGCCGTAGTGTTGCTTATTACGTCTTTAACATCTGGGGCCCAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号254)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号61の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
CAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGTACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGATACATTGATACTGATACTAGCGCATACTACGCGAGCTGGGTGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGATCTCAAAATCACTAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGATCTTATGCTGCTTATGGTGGTTATCCTGCTACTTTTGATCCCTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号264)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号71の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
CAGGTACAGCTGGTGGAGTCTGGTGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCTTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGCAATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGATACATTGATACTGATACTAGCGCATACTACGCAAGCAGTGTGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTACCTGCAAATGTCTAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCTAGATCTTATGCTGCTTATGGTGGTTATCCTGCTACTTTTGATCCCTGGGGCCAAGGTACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号274)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号81の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
CAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTATGTATTCAATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGATGGATTAGTTATGGTGGTACTGCATATTACGCGAGCTGGGCGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGAGCTGAAGATCACCAGTCCGACAATCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGAGACTCCTGTTAATTATTATTTGGACATTTGGGGCCAGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号284)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号91の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTGAGAACATTGGTAGCTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAACAGGGTTACAATAGTGAGAATCTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGAACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号292)。
CAGGTACAGCTGGTGGAGTCTGGTGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCTTCTGGATTCACCTTCAGTATGTATTCAATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGATGGATTAGTTATGGTGGTACTGCATACTACGCTAGCAGCGCTAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTACCTGCAAATGTCTAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGAGACTCCTGTTAATTACTACTTGGACATTTGGGGCCAAGGTACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号294)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号101の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTGGCTACGACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGGCTGGAATACATCGGACTCATTAGTTATGATGGTAACACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAAGTCTTTATGCTGGTCCTAATGCTGGTATCGGACCGTTTAACATCTGGGGCCAGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号304)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号111の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
CAGGTACAGCTGGTGGAGTCTGGTGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCTTCTGGATTCTCCCTCAGTGGCTACGACATGAGCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGGACTCATTAGTTATGATGGTAACACATACTACGCGACCTCCGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTACCTGCAAATGTCTAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCTAGAAGTCTTTATGCTGGTCCTAATGCTGGTATCGGACCGTTTAACATCTGGGGCCAAGGTACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号314)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号121の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
CAGTCGGTGGAGGCGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTACCTACTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGACATTTATTTTAGTAATGAAGAAACAAACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTTACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAATGTCATCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGTTCTCCTGATGTTGATATTGGTATAGATATGTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号324)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号131の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTACCTACTGGATGAGCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGACATTTACTTTAGTAATGAAGAAACAAACTACGCGAGCAGCGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGGTTCTCCTGATGTTGATATTGGTATAGATATGTGGGGCCCAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号334)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合を阻害し、かつNGFとTrkAとの結合に大幅な影響を及ぼさない抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号141の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
GCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCGCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGACACAGTCACCATCAAGTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAAGAACAACTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGATGCATCCAATCTGCCATCTGGGGTCCCATCACGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGATTATGATGATGATACTGATAATGGTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号342)。
CAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCTATGCAATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGAATCATTTGGAGTGGTGGCACCTACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGCAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACGCGGCCACCTATTTCTGTGCCGCAGGTGGTGGTAGTATTTATGATGTTTGGGGCCCGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号344)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合を阻害し、かつNGFとTrkAとの結合に大幅な影響を及ぼさない抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号151の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号161の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGGGATCCCTGACACTCACCTGCGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCACTGGCTACAACTTGGTCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATTCATTAGTTATGGTGATACCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGACTCTGACGATCACCGATCTGCAACCTTCAGACACGGGCACCTATTTCTGTGCCAGAGAGACTGCTAATACTTATGATTATGGCATCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号364)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号171の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTGGCTACAACTTGGTCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGATTCATTAGTTATGGTGATACCACATACTACGCTAGCTCTGCTAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGAGACTGCTAATACTTATGATTATGGCATCTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号374)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号181の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
CAGTCGGTGGAGGCGTCCGGGGGTCGTCTGGTCATGCCTGGAGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTACCTACTGGATGTCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGACATTTATTTTAGTAATGAGGAAACAAACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTTACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAATGTCATCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCAAGAGGTTCTCCTGATGTTGAGATTGCTATAGATATGTGGGGCCAGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号384)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号191の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTACCTACTGGATGAGCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAGACATTTACTTTAGTAATGAAGAAACAAACTACGCGACCAGCGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGGTTCTCCTGATGTTGAGATTGCTATAGATATGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号394)。
別の実施形態では、さらに本発明は、NGFとTrkAとの結合およびNGFとTrkAとの結合を阻害する抗NGF抗体およびそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドに関する。さらに本発明は、NGFに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。本発明の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号51の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のようなポリヌクレオチド配列を含むか、あるいはこれよりなる:
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTAACTATGCAGTGGGCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGAATCATTGGTCGTAATGGTAACACATGGTACGCGAGCTCTGCAAGAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGGATATGGCCGTAGTGTTGCTTACTACGTCTTTAACATCTGGGGCCCAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号404)。
抗体フラグメントFab2
抗NGF活性
B細胞スクリーニングおよび単離
抗体のヒト化方法
抗体およびその断片の産生方法
スクリーニング検定
NGFに関連する疾患および障害の徴候を改善するかまたは低減する方法、あるいはそれらの疾患および障害を処置するかまたは防止する方法
投与
実施例
本明細書に記載の抗体選択プロトコルを用いて、広範な抗体のパネルを作製することができる。
ウサギをhuNGF(R&D Systems、Minneapolis、MN)で感作した。感作では、最初に完全Freundアジュバント(CFA)(Sigma)で100μgの皮下(sc)注射を行い、次いで、2回の追加免疫を、不完全Freund(IFA)(Sigma)でそれぞれ50μgの皮下(sc)注射により2週間間隔で行った。55日目にウサギから採血し、ELISA(抗原認識)およびT1165細胞系を用いた非放射性増殖アッセイ(Promega)により血清力価を決定した。
ヒトNGFと結合する抗体を特定し特徴づけるために、抗体を含有する溶液をELISAにより試験した。簡潔に述べれば、ニュートラアビジンでコートしたプレート(Thermo Scientific)を室温で1時間、ELISA緩衝液(0.1mg/mL BSA、1×PBS pH7.4、0.002%Tween20および0.005%アジ化ナトリウム)でブロックした。次いで、プレートを室温で1時間、ビオチン化B−NGFを1μg/mLでELISA緩衝液に溶かした溶液でコートした。次いで、洗浄段階(PBS+0.05%Tween20で3回)および2回目のELISA緩衝液によるブロックを行った。次いで、組換え抗体をプレートに加え、室温で1時間インキュベートした後、PBS/Tween溶液で3回洗浄した。発色用に、抗ウサギFc−HRP(ELISA緩衝液で1:5000に希釈)をウェルに加え、室温で45分間インキュベートした。PBS/Tween溶液による3回の洗浄段階の後、TMB基質を用いて3分間、プレートを発色させ、0.5M HClを用いて停止させ、450nmで読み取った。
NGF抗体がNGF依存性の細胞増殖を阻止する能力を試験するために、本発明者らはTF−1細胞を用いた(Chevalierら,Expression and functionality of the trkA proto−oncogene product/NGF receptor in undifferentiated hematopoietic cells.Blood(1994)vol.83(6)pp.1479−85)。簡潔に述べれば、rhuGM−CSFを添加した10%FBS cRPMI培地(「完全培地」)でTF−1細胞を維持した。アッセイ当日に、抗体を丸底96ウェルプレート中、完全培地で連続希釈した。同時にB−NGF(R&D systems)を加え、得られた抗体/B−NGF混合物を37℃で1時間インキュベートした。AbとB−NGFの混合物をインキュベートしている間に、TF−1細胞を完全培地で3回洗浄して、計数し、1ウェル当たり体積50μL中25,000個の細胞で平底96ウェルプレートに播いた。1時間のインキュベーション後、NGF−抗体混合物を細胞に加え、プレートを加湿5%CO2インキュベーター中、37℃で48時間インキュベートした。「CellTiter」aqueous one solution cell proliferation assay(Promega)を製造者の使用説明書に従って用い、細胞増殖を測定した。GraphPad Prismプログラムを用いて、シグナルの抗体濃度依存性を解析し、IC50値を算出した。
許容範囲内の力価が確認されてから、ウサギ(1つまたは複数)を屠殺した。脾臓、リンパ節および全血を採取し、以下のように処理した:
B細胞培養の開始当日に、PBMC、脾細胞またはリンパ節のバイアルを使用するために解凍した。バイアルLN2タンクから取り出し、解凍されるまで37℃の水浴中に置いた。バイアルの内容物を15mlのコニカル遠心管(Corning)に移し、この遠心管に上記改変RPMI10mlを徐々に加えた。細胞を1.5Krpmで5分間遠心分離し、上清を捨てた。細胞を新鮮な培地10ml中に再懸濁させた。細胞密度および生存率をトリパンブルーにより決定した。細胞を再び洗浄し、1E07細胞/80μLで培地中に再懸濁させた。細胞懸濁液にビオチン化huNGF(B huNGF)を加えて最終濃度3μg/mLとし、4℃で30分間インキュベートした。リン酸で緩衝した(PBF):無Ca/MgPBS(Hyclone)、2mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma−biotin free)10mlで2回洗浄して、未結合のB huNGFを除去した。2回目の洗浄の後、細胞をPBF中に1E07細胞/80μlで再懸濁させた。この細胞懸濁液に、10E7細胞当たり20μlのMACS(登録商標)ストレプトアビジンビーズ(Milteni)を加えた。細胞を4℃で15分間インキュベートした。細胞を10E7細胞当たり2mlのPBFで1回洗浄した。洗浄後、細胞をPBF中に1E08細胞/500μlで再懸濁させて用意した。MACS(登録商標)MSカラム(Milteni)を磁気スタンド(Milteni)上、PBF500mlで予備洗浄した。細胞懸濁液をプレフィルターに通してカラムに加え、未結合の画分を収集した。カラムをPBF緩衝液1.5mlで洗浄した。カラムを磁気スタンドから取り外し、清潔な無菌5mlポリプロピレンFalconチューブ上に置いた。カラム上端にPBF緩衝液1mlを加え、陽性選択された細胞を収集した。陽性細胞および陰性細胞の画分の収率および生存率をトリパンブルー染色により決定した。陽性選択の収率は、平均で開始細胞濃度の1%であった。
5日目〜7日目の間に培養物の抗原認識および機能活性を試験した。
ELISAフォーマットは、抗体の入手源としてB細胞培養(BCC)ウェルの上清50μlを用いたことを除いて上記の通りに用いる。抗原でコートしたプレートに訓化培地を移す。陽性ウェルを特定した後、上清を取り出して96ウェルマスタープレート(1つまたは複数)に移す。次いで、上清を1ウェル当たり40μl残してすべて除去し、FBS中16%のDMSOを1ウェル当たり60μl加えて元の培養プレートを凍結させた。10%DMSOを添加した後、緩慢凍結するようにプレートをペーパータオルに包み、−70℃で凍結させた。
NGF抗体がNGF依存性の細胞増殖を阻止する能力を試験するために、本発明者らはTF−1細胞を用いた(Chevalierら,Expression and functionality of the trkA proto−oncogene product/NGF receptor in undifferentiated hematopoietic cells.Blood(1994)vol.83(6)pp.1479−85)。簡潔に述べれば、rhuGM−CSFを添加した10%FBS cRPMI培地(「完全培地」)でTF−1細胞を維持した。アッセイ当日に、抗体を丸底96ウェルプレート中、完全培地で連続希釈した。同時にB−NGF(R&D systems)を加え、得られた抗体/B−NGF混合物を37℃で1時間インキュベートした。AbとB−NGFの混合物をインキュベートしている間に、TF−1細胞を完全培地で3回洗浄して、計数し、1ウェル当たり体積50μL中25,000個の細胞で平底96ウェルプレートに播いた。1時間のインキュベーション後、NGF−抗体混合物を細胞に加え、プレートを加湿5%CO2インキュベーター中、37℃で48時間インキュベートした。「CellTiter」aqueous one solution cell proliferation assay(Promega)を製造者の使用説明書に従って用い、細胞増殖を測定した。GraphPad Prismプログラムを用いて、シグナルの抗体濃度依存性を解析し、IC50値を算出した。
目的とするウェルを含むプレートを−70℃から取り出し、1ウェル当たり5〜200μlの培地で洗浄して、各ウェルの細胞を回収した。洗浄液を1.5mlの無菌遠心管にプールし、1500rpmで2分間、細胞をペレット化した。
組み合わせたRT−PCRに基づく方法を用いて、単一の単離B細胞、すなわちクローンB細胞集団から単離された抗原特異的B細胞から抗体配列を回収した。プライマーをウサギ免疫グロブリン配列のような標的免疫グロブリン遺伝子の保存された定常領域(重鎖および軽鎖)とアニールするように設計し、2段階の入れ子型PCRの回収段階を用いて抗体配列を得る。各ウェル由来のアンプリコンの回収および大きさの整合性を解析する。次いで、得られたフラグメントをAluIで消化し、配列のクローン性をフィンガープリントにより確認する。同一の配列は電気泳動解析で共通の断片化パターンを示す。次いで、元の重鎖および軽鎖のアンプリコンフラグメントをHindIIIとXhoIまたはHindIIIとBsiwIで制限酵素的消化し、クローン化のためのDNA断片をそれぞれ調製する。次いで、得られた消化産物を発現ベクター内に連結し、プラスミドの増殖および産生のために細菌内に形質転換する。配列の特徴付けのためにクローンを選択する。
単一のモノクローナル抗体を含む各ウェルの正確な完全長の抗体配列を確立し、Qiagen社の固相方法論を用いてミニプレップDNAを調製する。次いで、このDNAを用いて哺乳動物細胞に形質移入し、組換え完全長抗体を産生させる。抗体を含有する上清またはプロテインAアフィニティー精製した抗体の抗原認識および機能特性を試験し、組換え抗体タンパク質中に元の特徴がみられることを確認する。
ヒトNGFと結合する抗体およびFabフラグメントを特定し特徴付けるために、抗体を含有する溶液およびFabを含有する溶液をELISAにより試験した。簡潔に述べれば、ニュートラアビジンでコートしたプレート(Thermo Scientific)を室温で1時間、ELISA緩衝液(0.1mg/mL BSA、1×PBS pH7.4、0.002%Tween20および0.005%アジ化ナトリウム)でブロックした。次いで、プレートを室温で1時間、ビオチン化B−NGFを1μg/mLでELISA緩衝液に溶かした溶液でコートした。次いで、洗浄段階(PBS+0.05%Tween20で3回)および2回目のELISA緩衝液によるブロックを行った。次いで、組換え抗体またはFabをプレートに加え、室温で1時間インキュベートした後、PBS/Tween溶液で3回洗浄した。発色用に、抗ヒトFc−HRPまたは抗ヒトFabフラグメントHRP(ELISA緩衝液で1:5000に希釈)をウェルに加え、室温で45分間インキュベートした。PBS/Tween溶液による3回の洗浄段階の後、TMB基質を用いて3分間、プレートを発色させ、0.5M HClを用いて停止させ、450nmで読み取った。
NGF抗体がNGF依存性およびTrkA受容体介在性の細胞増殖活性を阻止する能力を試験するために、本発明者らはTF−1細胞を用いた(Chevalierら,Expression and functionality of the trkA proto−oncogene product/NGF receptor in undifferentiated hematopoietic cells.Blood(1994)vol.83(6)pp.1479−85)。簡潔に述べれば、rhuGM−CSFを添加した10%FBS cRPMI培地(「完全培地」)でTF−1細胞を維持した。アッセイ当日に、抗体を丸底96ウェルプレート中、完全培地で連続希釈した。同時にB−NGF(R&D systems)を加え、得られた抗体/B−NGF混合物を37℃で1時間インキュベートした。AbとB−NGFの混合物をインキュベートしている間に、TF−1細胞を完全培地で3回洗浄して、計数し、1ウェル当たり体積50μL中25,000個の細胞で平底96ウェルプレートに播いた。1時間のインキュベーション後、NGF−抗体混合物を細胞に加え、プレートを加湿5%CO2インキュベーター中、37℃で48時間インキュベートした。「CellTiter」aqueous one solution cell proliferation assay(Promega)を製造者の使用説明書に従って用い、細胞増殖を測定した。GraphPad Prismプログラムを用いて、シグナルの抗体濃度依存性を解析し、IC50値を算出した。
固定化パパイン(Thermo/Pierce)を製造者の使用説明書の通りに用いて、パパイン消化を行った。簡潔に述べれば、精製抗体をシステイン/HCl含有緩衝液中、固定化パパインとともに、37℃で穏やかに揺り動かしながらインキュベートした。アリコートを採取し、SDS−PAGEを用いて重鎖の切断を解析することにより、消化をモニターした。反応を停止させるために、固定化パパインを回転により除去し、50mMトリスpH7.5で洗浄し、ろ過した。MabSelectSure(GE)カラムを用いて未消化の完全長抗体およびFcフラグメントを除去した。
抗体遺伝子:キメラヒト化ウサギモノクローナル抗体の合成を指令する遺伝子をクローン化し構築した。
重鎖および軽鎖抗体のためのピキア・パストリス(Pichia pastoris)発現ベクターの構築
軽鎖および重鎖フラグメント(キメラまたはヒト化)は商業的に合成されたものであり、これをpGAP発現ベクター内にサブクローン化した。pGAP発現ベクターは、免疫グロブリン鎖および排出のためのヒト血清アルブミン(HAS)リーダー配列の発現を駆動するのにGAPプロモーターを用いるものである。さらに、このベクターは、細菌の複製起点のような通常のエレメントと、抗生物質Zeocin(商標)(フレオマイシン)に対する耐性を付与するSh ble遺伝子のコピーとを含んでいる。Zeocin(商標)は、ゲノム内に組み込まれた所望の発現ベクターを含む菌株の選択手段となる。
一倍体のピキア・パストリス(P.pastoris)株の形質転換およびピキア・パストリス(P.pastoris)の生殖周期の操作に使用した方法はすべて、Pichia Protocols(Methods in Molecular Biology Higgings,DR,and Cregg,JM編,1998.Humana Press,Totowa,NJ)に記載されている通りに行った。形質転換の前に、各ベクターがGAPプロモーター部位に組み込まれるように、ベクターをGAPプロモーター配列内で線状にした。エレクトロポレーションを用いて一倍体株に形質移入し、成功した形質転換体をYPD Zeocin(商標)プレート上で選択した後、96ウェルプレートで2日間培養した。一倍体株を交配して、栄養要求性マーカー(すなわち、LysおよびMet)の非存在下で増殖する能力に関して選択した。次いで、発現をモニターするためのプロテインAバイオセンサーを備えたForteBio Octetシステムを用いて、完全長またはFab抗体フラグメントを発現する能力に関して二倍体株を選択した。
完全長Ab21またはFab2抗体フラグメントを発現する2種類のピキア(Pichia)株を作製した。完全長またはFabを発現する両菌株では、一倍体株を作出し、次いで交配した。一方の一倍体株はAb21の完全長の軽鎖配列を発現し、もう一方の一倍体株は、完全長Ab21かFabフラグメント(例えば、Fab2)を発現するための短縮形態の重鎖のいずれかを発現した。各二倍体株を用いて研究用の細胞バンクを作製し、バイオリアクターでの発現に使用した。
NGFは、細胞表面の2種類の受容体TrkAおよびp75と相互作用することが報告されている。「Octet」によるバイレイヤー干渉法のアッセイを用いて、抗NGF抗体がNGF−p75相互作用を阻害することができるか否かを明らかにした。簡潔に述べれば、ストレプトアビジン(SA)センサーを1×キネティクス緩衝液(1×PBS ph7.4、0.002%Tween20、0.005%アジ化ナトリウムおよび0.1mg/mL BSA)で予め濡らした。再び1×キネティクス緩衝液を用いてベースラインを得た後、ビオチン化抗体の結合を試験し、1×キネティクス緩衝液で別の短いベースラインを得た。次にNGF(1μg/mL)を負荷し、次いでセンサーを1×キネティクス緩衝液に移した。NGFを抗体に負荷した後、1つのセンサーでは、ビオチン化抗体の5μg/mLの未標識溶液を用いて、NGFのあらゆる可能性のある部位をブロックした。対照として、この2回目のブロッキング段階の間に同様のセンサーを1×キネティクス緩衝液に浸した。次いで、p75を含有する溶液(1.2μg/mL)に両センサーを接触させた。次いで、抗体に固定化されたNGFを可溶性のp75に接触させたときのシグナル増加をモニターすることにより、抗体がNGF−p75相互作用を阻止することができるか否かを明らかにした。
抗NGF抗体がp75受容体およびTrkA受容体により仲介されるNGFシグナル伝達を阻止する能力を、ラット副腎髄質細胞系PC12を用いてin vitroで測定した。PC12細胞は、細胞表面にp75受容体とTrkA受容体の両方を発現する(Urdialesら,Cell cycle phase−specific surface expression of nerve growth factor receptors TrkA and p75(NTR).J Neurosci(1998)vol.18(17)pp.6767−75);(GreeneおよびTischler,Establishment of a noradrenergic clonal line of rat adrenal pheochromocytoma cells which respond to nerve growth factor.Proc Natl Acad Sci USA(1976)vol.73(7)pp.2424−8)。簡潔に述べれば、PC12細胞を15%FBS RPMIを用いた培養で維持し、プライミングの前に、コラーゲンIをコートしたフラスコで48時間培養した。次いで、細胞を分化培地(1%ウマ血清RPMI)中、100ng/mLのNGFに曝露することにより、72時間「プライム」した。アッセイ当日に、細胞スクレーパーで細胞を回収し、分化培地(NGFを含まない)中に再懸濁させて洗浄し、コラーゲンIをコートした24ウェルプレート上に播いた。アッセイでのNGFの最終濃度は100ng/mLであった。被検抗体をPC−12細胞に添加する前に、抗体を分化培地中、NGFとともに様々なモル比(10倍〜0.1倍)で1時間プレインキュベートした。3日目に、培地を静かに除去して抗体−NGF混合物と入れ換えた。10日目に、ウェルを顕微鏡下で観察し、10倍の拡大レンズを用いて代表的な視野をデジタル化した。
抗NGF物質(完全長およびFabフラグメント)が疼痛を調節する能力におけるその効果を評価するために、PGPS(ペプチドグリカン多糖)誘導性の関節炎モデルを用いた。簡潔に述べれば、(−)17日目にPGPSの溶液を雄性Lewisラットの足首に注射した。1日後、PGPS注射に対する足首の炎症性応答を評価し、不応答の個体を除外した。応答した個体を17日間回復させた後、PGPSの尾静脈静注により再活性化した。
疼痛を評価するための用いたPGPS(ペプチドグリカン多糖)誘導性の関節炎モデル(実施例7)では、関連する炎症応答もみられる。炎症を評価するために、0日目の再活性化前、1日目、2日目、3日目および4日目に全個体の足首のキャリパー測定を行い、処置ラットに認められる抗炎症性または炎症誘発性効果を判定した。
Claims (601)
- Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷NGFポリペプチドまたはその断片上の、同一のまたは重複するエピトープ(単数または複数)と特異的に結合するか、および/または同一のまたは重複するエピトープ(単数または複数)との結合に関して競合する抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメント。
- Ab3、Ab4、Ab15またはAb16と、無傷ヒトNGFポリペプチドまたはその断片上の、同一のまたは重複するエピトープ(単数または複数)と特異的に結合する、および/または同一のまたは重複するエピトープ(単数または複数)との結合に関して競合する請求項1記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷ヒトNGFポリペプチドまたはその断片上の、同一のまたは重複するエピトープ(単数または複数)と特異的に結合する請求項1記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- 前記断片がFab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項1記載の抗体フラグメント。
- 前記断片がFab断片である請求項4記載の抗体フラグメント。
- 前記断片が、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183、193または402におけるポリペプチド配列から選択されるものと少なくとも90%同一であるVHポリペプチド、および/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191または401から選択されるものと少なくとも90%同一であるVLポリペプチド配列を含むFab断片である請求項1または2記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- 前記断片が、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402におけるポリペプチド配列から選択されるものと少なくとも95%同一であるVHポリペプチド、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81、91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるものと少なくとも95%同一であるVLポリペプチド配列を含むFab断片である請求項6記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- 前記断片が、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402におけるポリペプチド配列から選択されるものと同一であるVHポリペプチド、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81、91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるものと同一であるVLポリペプチド配列を含むFab断片である請求項6記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- 配列番号55のCDR1配列、配列番号56のCDR2配列および配列番号57のCDR3配列を含む可変軽鎖、および/または配列番号58のCDR1配列、配列番号59のCDR2配列および配列番号60のCDR3配列を含む可変重鎖を含む請求項5記載のFab断片。
- Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるものと同一である可変軽鎖および可変重鎖領域の各々における少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む請求項1記載の抗ヒトNGF抗体。
- Ab3、Ab4、Ab15またはAb16中に含有されるものと同一である可変軽鎖および可変重鎖領域の各々における少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む請求項2記載の抗ヒトNGF抗体。
- CDRのすべてが、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一であるか、あるいは同一でない場合には、CDRのうちの1つ以上と多くても1または2つのアミノ酸残基が前記抗体中のそれぞれのCDRと異なる請求項1または2記載の抗ヒトNGF抗体。
- 配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183、193または402から選択されるVHポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、および/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191または401から選択されるVLポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上を含む請求項1または2記載の抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメント。
- 非グリコシル化される請求項1または2記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するよう修飾されているFc領域を含有する請求項1または2記載の抗ヒトNGF抗体。
- ヒト、ヒト化、一本鎖またはキメラ抗体である請求項1または2記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- NGF発現ヒト細胞と、および/または循環可溶性NGF分子とin vivoで特異的に結合する請求項1または2記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- NGFを結合する細胞と関連した疾患を有する患者におけるヒト細胞で発現されるかまたはヒト細胞により発現されるNGFと特異的に結合する請求項17記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- 前記疾患が、炎症性疼痛、切開手術後疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌疼痛、原発性または転移性骨癌疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風関節痛、鎌状赤血球症発症に関連した疼痛およびその他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス感染後神経痛、幻肢痛、繊維筋痛、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎または関節リウマチ疼痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛または片頭痛である請求項18記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- 前記疾患が癌疼痛または神経障害性疼痛から選択される請求項19記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- 前記疾患が癌疼痛である請求項19記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- 検出可能標識または治療薬と直接的または間接的に結合される請求項1または2記載の抗ヒトNGF抗体または断片。
- 請求項1または2記載の抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメントの発現を生じる単数または複数の核酸配列。
- 酵母またはヒト選択コドンで構成される請求項23記載の単数または複数の核酸。
- 請求項23または24記載の単数または複数の核酸配列を含むベクター。
- プラスミドまたは組換えウイルスベクターである請求項25記載のベクター。
- 請求項1または2記載の抗体または抗体フラグメントを発現する組換え細胞。
- 哺乳類、酵母、細菌、真菌、植物または昆虫細胞から選択される請求項27記載の細胞。
- 酵母細胞である請求項28記載の細胞。
- 二倍体酵母細胞である請求項29記載の細胞。
- ピキア属酵母である請求項30記載の酵母細胞。
- 治療的有効量の請求項1または2記載の少なくとも1つの抗ヒトNGF抗体または断片をNGF発現細胞に関連した疾患または症状を有する患者に投与することを包含する処置方法。
- 前記疾患が、炎症性疼痛、切開手術後疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌疼痛、原発性または転移性骨癌疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風関節痛、鎌状赤血球症発症に関連した疼痛およびその他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス感染後神経痛、幻肢痛、繊維筋痛、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎または関節リウマチ疼痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛または片頭痛から選択される請求項32記載の方法。
- 前記疾患または症状が癌疼痛または神経障害性疼痛である請求項33記載の方法。
- 前記処置が、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬または抗生物質から選択される別の治療薬またはレジメンの投与をさらに包含する請求項33記載の方法。
- NGFを発現する細胞の存在を検出するin vivo画像処理の方法であって、診断的有効量の請求項1記載の少なくとも1つの抗ヒトNGF抗体を投与することを包含する方法。
- 前記投与が、NGF発現疾患部位での抗体の検出を助長する放射性核種または蛍光体の投与をさらに包含する請求項36記載の方法。
- 前記結果が、適切な治療レジメンの設計を助長するために用いられる請求項36記載の方法。
- 配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183または193から選択されるVHポリペプチド配列、または配列番号402での全長重鎖ポリペプチド、あるいはその変異体を含み;そしてさらに、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181または191から選択されるVLポリペプチド配列、または配列番号401での全長軽鎖ポリペプチド、あるいはその変異体を含む単離抗NGF抗体であって、前記VHまたはVLにおけるフレームワークまたはCDR残基(FR残基)、あるいは前記全長重鎖または軽鎖ポリペプチドのうちの1つ以上が、別のアミノ酸残基で置換されていて、NGFを特異的に結合する抗NGF抗体を生じる単離抗NGF抗体。
- その中に含有されるVHおよび/またはVLポリペプチド中に含有される相補性決定領域(CDR)が由来したかまたは保存的アミノ酸置換により得られた親ウサギ抗NGF抗体中の対応する部位に存在するアミノ酸で、前記FR残基のうちの1つ以上が置換される請求項39記載の単離抗体。
- 前記単離抗体中に含有されるVHおよび/またはVLポリペプチドがヒト化される請求項39記載の単離抗体。
- 前記VHおよび/またはVLポリペプチドまたはその変異体のうちの1つを含有する請求項39記載の単離抗体であって、キメラである抗体。
- 前記VHおよび/またはVLポリペプチドまたはその変異体のうちの1つを含有する請求項39記載の単離抗体であって、一本鎖抗体を含む抗体。
- 前記キメラ抗体がヒトFcを含む請求項42記載の単離キメラ抗体。
- その中に含有されるヒトFcが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18またはIgG19に由来する請求項44記載の単離キメラ抗体。
- 前記抗体がNGFとp75および/またはTrkAおよび/またはその多量体との会合を抑制する請求項39〜45のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 請求項39記載のポリペプチド配列のいずれか1つと少なくとも90%またはそれ以上の相同性を有するポリペプチド配列を含む単離抗NGF抗体。
- 請求項39記載のポリペプチド配列のいずれか1つと少なくとも95%またはそれ以上の相同性を有するポリペプチド配列を含む単離抗NGF抗体。
- 10−4S−1、5×10−5S−1、10−5S−1、5×10−6S−1、10−6S−1、5×10−7S−1または10−7S−1以下のオフレート(Koff)でNGFと結合する請求項45記載の単離抗体。
- 前記抗体がNGFとTrkAおよび/またはその多量体との会合を抑制する請求項39〜45のいずれか一項に記載の単離抗体。
- Fab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項39〜50のいずれか一項に記載の抗体の断片。
- エフェクター部分をさらに含む請求項39〜51のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項52記載の単離抗体。
- 前記検出可能部分が蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項53記載の単離抗体。
- 前記機能性部分がストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項53記載の単離抗体。
- NGFに関連した疾患または障害の徴候を改善するかまたは低減する方法であって、NGFに関連した疾患または障害の徴候を示す患者に治療的有効量の請求項39〜45のいずれか一項に記載の抗体を投与することを包含する方法。
- NGFに関連した前記疾患または障害が、炎症性疼痛、切開手術後疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌疼痛、原発性または転移性骨癌疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風関節痛、鎌状赤血球症発症に関連した疼痛およびその他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス感染後神経痛、幻肢痛、繊維筋痛、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎または関節リウマチ疼痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛または片頭痛から選択される請求項56記載の方法。
- 前記抗体をコードする1つ以上の異種ポリヌクレオチドを含有する組換え宿主細胞または非ヒトトランスジェニック動物または植物における請求項39〜55のいずれか一項に記載の抗体の製造方法。
- 前記宿主細胞が細菌、真菌、酵母、哺乳類、鳥類または昆虫細胞である請求項58記載の方法。
- 前記宿主細胞が、前記抗体を安定的に発現し、少なくとも10〜25mg/リットルの前記抗体を培地中に分泌する多倍数体酵母培養である請求項58記載の方法であって、以下の:
(i)プロモーターおよびシグナル配列と操作可能的に連結される前記抗体をコードする1つ以上の異種ポリヌクレオチドを含有する少なくとも1つの発現ベクターを一倍体酵母細胞中に導入すること;
(ii)接合またはスフェロプラスト融合により、前記第一および/または第二の一倍体酵母細胞から多倍数体酵母を産生すること;
(iii)前記抗体を安定的に発現する多倍数体酵母細胞を選択すること;そして
(iv)培地中に、少なくとも10〜25mg/リットルの前記抗体を安定的に発現する前記多倍数体酵母細胞から安定な多倍数体酵母培養を産生すること
を包含する方法。 - 前記酵母が以下の属から選択される請求項60記載の方法:アルキシオザイマ(Arxiozyma);アスコボトリオザイマ(Ascobotryozyma);シテロミセス(Citeromyces);デバリオミセス(Debaryomyces);デッケラ(Dekkera);エレモテシウム(Eremothecium);イサチェンキア(Issatchenkia);カザフスタニア(Kazachstania);クルイベロミセス(Kluyveromyces);コダマエア(Kodamaea);ロデロミセス(Lodderomyces);パキソレン(Pachysolen);ピキア(Pichia);サッカロミセス(Saccharomyces);サツルニスポラ(Saturnispora);テトラピシスポラ(Tetrapisispora);トルラスポラ(Torulaspora);ウィリオプシス(Williopsis)またはチゴサッカロミセス(Zygosaccharomyces)。
- 前記酵母属がピキアである請求項61記載の方法。
- ピキアの種が、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)、ピキア・メタノリカ(Pichia methanolica)またはハンセヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorpha(Pichia angusta))、から選択される請求項62記載の方法。
- 配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183または193から選択される抗NGF VH抗体アミノ酸配列、あるいは配列番号402に含有される無傷重鎖をコードするか、もしくはその変異体をコードするポリヌクレオチドを含む単離ポリヌクレオチドであって、少なくとも1つのフレームワーク残基(FR残基)が、ウサギ抗NGF抗体VHポリペプチド中の対応する部位に存在するアミノ酸で、または保存的アミノ酸置換で置換されているポリヌクレオチド。
- 請求項64記載の単離ポリヌクレオチド配列を含むベクター。
- 請求項65記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞がピキア属に属する酵母細胞である請求項66記載の宿主細胞。
- 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181または191から選択される抗NGF VLアミノ酸配列、または配列番号401での無傷軽鎖をコードするか、あるいは前記のいずれかのその変異体をコードするポリヌクレオチド配列を含む請求項58の方法であって、少なくとも1つのフレームワーク残基(FR残基)が、ウサギ抗NGF抗体VLポリペプチド中の対応する部位に存在するアミノ酸で、または保存的アミノ酸置換で置換されている方法。
- 配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181または191から選択される抗NGF VLアミノ酸配列、または配列番号401に含有される無傷軽鎖ポリペプチドをコードするか、あるいはその変異体をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドであって、少なくとも1つのフレームワーク残基(FR残基)が、ウサギ抗NGF抗体VLポリペプチド中の対応する部位に存在するアミノ酸で、または保存的アミノ酸置換で置換されている単離ポリヌクレオチド。
- 請求項60記載のポリヌクレオチド配列を含むベクター。
- 請求項70記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞がピキア属に属する酵母細胞である請求項71記載の宿主細胞。
- 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号1および配列番号3;配列番号11および配列番号13;配列番号21および配列番号23;配列番号31および配列番号33;配列番号41および配列番号43;配列番号51および配列番号53、配列番号61および配列番号63;配列番号71および配列番号73;配列番号81および配列番号83;配列番号91および配列番号93;配列番号101および配列番号103;配列番号111および配列番号113;配列番号121および配列番号123;配列番号131および配列番号133;配列番号141および配列番号143;配列番号151および配列番号153;配列番号161および配列番号163;配列番号171および配列番号173;配列番号181および配列番号183;配列番号191および配列番号193;または配列番号401および配列番号402中に含有されるポリペプチドをコードする配列を含む請求項58記載の方法。
- 請求項73記載のポリヌクレオチド配列のうちの1つによりコードされる抗体または抗体フラグメントと同一のまたは重複するNGFエピトープと結合するか、および/またはそれらのようなNGFとの結合に関して抗NGF抗体と競合する抗NGF抗体。
- Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗NGF抗体と同一のまたは重複するNGFエピトープと結合する請求項70記載の抗NGF抗体。
- 配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183または193から選択されるVHポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、または配列番号402での無傷重鎖および/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181または191から選択されるVLポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、または配列番号401での無傷軽鎖を含む単離抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- ヒト化される請求項74、75または76記載の単離抗体。
- キメラである請求項74、75または76記載の単離抗体。
- 前記キメラ抗体がヒトFcを含む請求項78記載の単離抗体。
- 一本鎖抗体を含む請求項74、75または76記載の単離抗体。
- 前記ヒトFcが、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18またはIgG19に由来する請求項79記載の単離抗体。
- 前記抗体が線状または立体配座NGFエピトープと結合する請求項74〜81記載の単離抗体。
- VLまたはVHポリペプチド、あるいは無傷軽鎖または重鎖、あるいは請求項76記載のポリペプチド配列のいずれか1つと少なくとも90%またはそれ以上の相同性を有する無傷重鎖または軽鎖を含む単離抗NGF抗体。
- 10−4S−1、5×10−5S−1、10−5S−1、5×10−6S−1、10−6S−1、5×10−7S−1または10−7S−1以下のオフレート(Koff)でNGFと結合する請求項83記載の抗体。
- NGFとTrkAおよび/またはその多量体との会合を抑制する請求項74〜83のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記断片が、Fab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項74〜83のいずれか一項に記載の抗体の断片。
- 前記抗体が、エフェクター部分をさらに含む請求項74〜86のいずれか一項に記載の抗体または断片。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項87記載の抗体。
- 前記検出可能部分が蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項88記載の抗体。
- 前記機能性部分がストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項89記載の抗体。
- NGFに関連した疾患または障害の徴候を改善するかまたは低減する方法であって、NGFに関連した疾患または障害の徴候を示す患者に治療的有効量の請求項74〜90のいずれか一項に記載の抗体を投与することを包含する方法。
- NGFに関連した前記疾患または障害が、炎症性疼痛、切開手術後疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌疼痛、原発性または転移性骨癌疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風関節痛、鎌状赤血球症発症に関連した疼痛およびその他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス感染後神経痛、幻肢痛、繊維筋痛、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎または関節リウマチ疼痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛または片頭痛から選択される請求項91記載の方法。
- 安定的に発現し、少なくとも10〜25mg/リットルの抗体を培地中に分泌する多倍数体酵母培養における請求項74〜90のいずれか一項に記載の抗体の製造方法であって、以下の:
(i)プロモーターおよびシグナル配列と操作可能的に連結される前記抗体をコードする1つ以上の異種ポリヌクレオチドを含有する少なくとも1つの発現ベクターを一倍体酵母細胞中に導入すること;
(ii)接合またはスフェロプラスト融合により、前記第一および/または第二の一倍体酵母細胞から多倍数体酵母を産生すること;
(iii)前記抗体を安定的に発現する多倍数体酵母細胞を選択すること;そして
(iv)培地中に、少なくとも10〜25mg/リットルの前記抗体を安定的に発現する前記多倍数体酵母細胞から安定な多倍数体酵母培養を産生すること
を包含する方法。 - 前記酵母が以下の属から選択される請求項93記載の方法:アルキシオザイマ(Arxiozyma);アスコボトリオザイマ(Ascobotryozyma);シテロミセス(Citeromyces);デバリオミセス(Debaryomyces);デッケラ(Dekkera);エレモテシウム(Eremothecium);イサチェンキア(Issatchenkia);カザフスタニア(Kazachstania);クルイベロミセス(Kluyveromyces);コダマエア(Kodamaea);ロデロミセス(Lodderomyces);パキソレン(Pachysolen);ピキア(Pichia);サッカロミセス(Saccharomyces);サツルニスポラ(Saturnispora);テトラピシスポラ(Tetrapisispora);トルラスポラ(Torulaspora);ウィリオプシス(Williopsis)またはチゴサッカロミセス(Zygosaccharomyces)。
- 前記酵母属がピキアである請求項94記載の方法。
- ピキアの種が、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)、ピキア・メタノリカ(Pichia methanolica)またはハンセヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorpha(Pichia angusta))、から選択される請求項95記載の方法。
- 抗NGF抗体由来の少なくとも1つのCDRポリペプチドを含有するポリペプチドを発現する単離ポリヌクレオチドであって、前記発現ポリペプチドが単独でNGFを特異的に結合するか、または抗NGF固体由来の少なくとも1つのCDRを含有するポリペプチドを発現する別のポリヌクレオチド配列と会合して発現される場合、NGFを特異的に結合し、前記少なくとも1つのCDRが、配列番号1、3、11、13、21、23、31、33、41、43、51、53、61、63、71、73、81、83、91、93、101、103、111、113、121、123、131、133、141、143、151、153、161、163、171、173、181、183,191または193のVLまたはVHポリペプチド中に含有されるか、あるいは配列番号402または配列番号401における無傷重鎖および軽鎖中に含有されるものに由来する単離ポリヌクレオチド。
- 請求項97記載のポリヌクレオチド配列のうちの少なくとも1つを含むベクター。
- 請求項98記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞がピキア属に属する酵母細胞である請求項99記載の宿主細胞。
- 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号1、3、11、13、21、23、31、33、41、43、51、53、61、63、71、73、81、83、91、93、101、103、111、113、121、123、131、133、141、143、151、153、161、163、171、173、181,183、191,193から選択されるVLまたはVHポリペプチド中に含有される少なくとも1つのCDR、あるいは配列番号402および配列番号401での無傷重鎖および軽鎖ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列のうちの1つ以上を含む請求項93の方法。
- 請求項1、2または74〜90のうちの一項に記載の少なくとも1つのNGF抗体または断片、ならびに製薬上許容可能な担体を含有する薬学的または診断用組成物。
- 少なくとも1つの安定化剤をさらに含む請求項102記載の薬学的または診断用組成物。
- 凍結乾燥される請求項103記載の薬学的または診断用組成物。
- Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される1つ以上の抗NGF抗体、あるいはそれに由来するキメラまたはヒト化抗体または断片を含む請求項102記載の薬学的または診断用組成物。
- 治療的有効量の請求項102〜105のうちの一項に記載の薬学的組成物を投与することを包含するNGF関連疾患の処置方法。
- 前記疾患が、炎症性疼痛、切開手術後疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌疼痛、原発性または転移性骨癌疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風関節痛、鎌状赤血球症発症に関連した疼痛およびその他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス感染後神経痛、幻肢痛、繊維筋痛、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎または関節リウマチ疼痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛または片頭痛から選択される請求項106記載の方法。
- 前記疾患が癌疼痛または神経障害性疼痛である請求項107記載の方法。
- NGFを発現する細胞の存在を検出するin vivo画像処理の方法であって、治療的有効量の請求項102〜105のいずれか一項に記載の診断用組成物を投与することを包含する方法。
- 炎症性疼痛、切開手術後疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌疼痛、原発性または転移性骨癌疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風関節痛、鎌状赤血球症発症に関連した疼痛およびその他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス感染後神経痛、幻肢痛、繊維筋痛、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎または関節リウマチ疼痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛または片頭痛のための有効な治療プロトコールの設計のための立案レジメンの一部として用いられる請求項109記載の方法。
- 前記処置プロトコールが、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬または抗生物質のうちの1つ以上を包含する請求項110記載の方法。
- 前記抗体が、請求項1、2または72〜80のうちの1項に記載の抗NGF抗体または断片を含む請求項111記載の方法。
- 前記一本鎖抗体がscFv、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、SMIP、MetMab類似一価作用物質、あるいはその組合せ、切頭化物または修飾物から選択される請求項80記載の抗体。
- NGFに関する結合特異性を有し、そして以下から選択される可変軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3ポリペプチド配列、ならびに可変重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ポリペプチド配列を含む抗NGF抗体または抗体フラグメント:
- 前記抗体フラグメントがscFv、キャメルボディ、ナノボディ、MetMab類似一価作用物質、IgNAR(サメ由来の一本鎖抗体)、Fab、Fab’またはF(ab’)2断片である請求項114記載の抗NGF抗体フラグメント。
- 前記抗体フラグメントがFab断片である請求項114記載の抗NGF抗体フラグメント。
- Fab1またはFab2から選択される請求項116記載のFab抗体フラグメント。
- 以下から選択される可変軽鎖ポリペプチド配列および可変重鎖ポリペプチド配列を含む請求項114記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント:
- 以下から選択される軽鎖ポリペプチド配列および重鎖ポリペプチド配列を含む請求項114記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント:
- 前記可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列が各々、それぞれ配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181および191の可変軽鎖ポリペプチド配列のうちの1つ、ならびに配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183および193の可変重鎖ポリペプチド配列のうちの1つと少なくとも90%同一である請求項110記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- キメラ、ヒト化またはヒトである請求項114〜119のいずれか一項に記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- 非グリコシル化される請求項110〜115のいずれか一項に記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- ヒト定常ドメインを含む請求項114〜119のいずれか一項に記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4抗体である請求項123記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化のうちの少なくとも1つを変更するよう修飾されているFc領域を含有する請求項114〜119のいずれか一項に記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- Fc領域が、グリコシル化を変更するかまたは排除する突然変異を含有する請求項125記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- 検出可能な標識または治療薬と直接的または間接的に結合される請求項114〜119のいずれか一項に記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- エフェクター部分をさらに含む請求項114〜119のいずれか一項に記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項128記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- 前記検出可能部分が、蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項129記載の抗NGF抗体および抗体フラグメント。
- 前記機能性部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項129記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- 前記可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列が各々、それぞれ配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181または191の可変軽鎖ポリペプチド配列のうちの1つ、ならびに配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183または193の可変重鎖ポリペプチド配列のうちの1つと少なくとも95%同一である請求項114または118記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- 前記可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列が各々、それぞれ配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181または191の可変軽鎖ポリペプチド配列のうちの1つ、ならびに配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183または193の可変重鎖ポリペプチド配列のうちの1つと少なくとも98%同一である請求項114または118記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- 前記可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列が各々、それぞれ配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181または191の可変軽鎖ポリペプチド配列のうちの1つ、ならびに配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183または193の可変重鎖ポリペプチド配列のうちの1つと少なくとも99%同一である請求項118記載の抗NGF抗体または抗体フラグメント。
- 請求項114〜134のいずれか一項に記載の抗NGF抗体または抗体フラグメントを含有する組成物。
- 治療的または診断的使用に適している請求項135記載の組成物。
- 少なくとも1つの安定化剤をさらに含む請求項135記載の組成物。
- 凍結乾燥される請求項131記載の組成物。
- 静脈内または皮下投与に適している請求項135、136、137または138記載の組成物。
- 有効量の抗NGF Fab抗体フラグメントを投与することを包含する患者における疼痛の処置方法。
- 前記Fab抗体フラグメントが、抗体Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21のうちのいずれか1つに由来する請求項140記載の方法。
- 前記Fab抗体フラグメントが、抗体Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21のうちのいずれか1つのパパイン消化により得られる請求項141記載の方法。
- 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183または193から選択される抗NGF VHアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド、あるいはその変異体をコードするポリヌクレオチドを含む請求項58の方法であって、少なくとも1つのフレームワーク残基(FR残基)が、ウサギ抗NGF抗体VLポリペプチドにおける対応する位置に存在するアミノ酸で、あるいは保存的アミノ酸置換で置換されている方法。
- 前記抗体または断片が皮下または静脈内投与される請求項140〜142のいずれかに記載の方法。
- 疼痛を処置するかまたは個体における鎮痛作用を引き出す方法であって、NGFとp75との会合を容易に感知できるほど抑制することなく、NGFとTrkAとの会合を抑制する有効量のNGFアンタゴニストを投与することを包含する方法。
- 前記NGFアンタゴニストが、ポリペプチド、NGFの断片、TrkA、アンチセンスまたはsiRNA、あるいは抗NGFまたは抗TrkA抗体または抗体フラグメントである請求項145記載の方法。
- 前記NGFアンタゴニストが、NGFとp75との会合を容易に感知できるほど抑制することなく、NGFとTrkAとの会合を抑制する抗ヒトNGF抗体またはその断片である請求項145記載の方法。
- 前記抗体フラグメントが、Fab、Fab’、Fv、scFv断片、SMIP(小分子免疫製剤)、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、MetMabと類似の一価抗体分子、あるいはその1つ以上の組合せから選択される一価抗体である請求項147記載の方法。
- 前記疼痛が、術前または術後、あるいは筋肉骨格系への外傷または損傷に伴う疼痛、あるいは慢性内臓痛の防止または処置と関連する請求項145記載の方法。
- 前記慢性内臓痛が、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎、内臓痛および過敏性腸症候群から選択される生理学的障害のためである請求項145記載の方法。
- 術後疼痛が安静時疼痛および機械的誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛および機械的誘導性疼痛が改善される請求項149記載の方法。
- 前記術後疼痛が熱誘導性疼痛を含み、そして前記熱誘導性疼痛が改善される請求項149記載の方法。
- 前記術後疼痛が安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および/または熱誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および/または熱誘導性疼痛が改善される請求項149記載の方法。
- 創傷治癒が有意に抑制されない請求項149記載の方法。
- 前記疼痛が、癌に関連した疼痛、神経障害性疼痛および神経原性疼痛から選択される請求項145記載の方法。
- 前記処置が急性疼痛または慢性疼痛の処置を含む請求項145記載の方法。
- 前記疼痛が頭蓋顔面痛または頭痛である請求項145記載の方法。
- 前記頭蓋顔面痛または頭痛が、顎関節障害(TMJ)、片頭痛または三叉神経痛により引き起こされる請求項157記載の方法。
- 処置される疼痛が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断または膿瘍に起因する疼痛、灼熱痛、脱髄性疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒、卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管または非血管性症候群、緊張型頭痛、全身性炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、骨関節炎、繊維筋痛、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性成分を伴う皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性症状、炎症性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症および異痛症、神経障害性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症または異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織傷害または機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、消化器または血管領域での内臓運動の撹乱、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、心因性掻痒、白斑、一般的胃腸障害、結腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性またはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎または内臓痛である請求項145記載の方法。
- 前記投与が、頭蓋顔面粘膜投与を介して実行され、鼻内投与、頬投与、舌下投与または結膜投与を含む請求項145記載の方法。
- 少なくとも1つのNSAIDの投与をさらに包含する請求項145記載の方法。
- 前記NSAIDが、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、トルメチン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、DUP−697、フロスリド、メロキシカム、6−メトキシ−2−ナフチル酢酸、MK−966、ナブメトン、ニメスリド、NS−398、SC−5766、SC−58215およびT−614からなる群から選択される請求項161記載の方法。
- 骨癌疼痛を処置するために用いられる請求項145記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨で生じる癌からである請求項163記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨肉腫からである請求項163記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される癌からである請求項163記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される前立腺癌からである請求項163記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される乳癌からである請求項163記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される肺癌からである請求項163記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される肉腫からである請求項163記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される腎臓癌からである請求項163記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が未確定組織から骨に転移される癌からである請求項163記載の方法。
- 神経根障害を伴う場合または伴わない場合の背部または頚部疼痛を処置するために用いられる請求項145記載の方法であって、椎間円板(ここで、椎間円板は変性椎間円板である)を含む椎間円板領域に有効量の前記抗体または断片を提供することを包含する方法。
- 被験体における慢性前立腺炎および/または慢性骨盤痛症候群に関連した疼痛および/または下部尿路症状を処置するかまたは防止するために用いられる請求項145記載の方法。
- 慢性前立腺炎および/または慢性骨盤痛症候群に関連した疼痛が、下腹部(骨盤内)疼痛;下部胃痛;膀胱痛;恥骨上疼痛;陰茎、精巣、陰嚢および会陰における疼痛;尿道痛;性交疼痛;膀胱が満たされると増大し得る疼痛、圧迫または不快感;排尿障害および射精痛からなる群から選択される請求項174記載の方法。
- 前記抗体がAb3、Ab4、Ab15またはAb16あるいはその断片である請求項147記載の方法。
- 前記抗体が、Ab3、Ab4、Ab15またはAb16から選択される抗ヒトNGF抗体と同一のまたは重複するエピトープを特異的に結合し、および/またはAb3、Ab4、Ab15またはAb16から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷NGFポリペプチドまたはその断片上の同一のまたは重複するエピトープとの結合に関して競合する請求項147記載の方法。
- 前記抗体フラグメントがFab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項147記載の方法。
- 前記断片がFab断片である請求項178記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、Ab3、Ab4、Ab15またはAb16に含有される可変軽鎖領域のうちの1つにおいて少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含み、そしてAb3、Ab4、Ab15またはAb16に含有される可変重鎖領域のうちの1つにおいて少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む請求項147記載の方法であって、前記可変重鎖ポリペプチドが配列番号33、43、143または153から選択される配列から選択され、そして前記可変軽鎖ポリペプチドが配列番号31、41、141または151から選択される方法。
- CDRのすべてが、Ab3、Ab4、Ab15またはAb16から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一であるか、あるいは同一でない場合、CDRのうちの1つ以上が前記抗体中のそれぞれのCDRと多くて1つまたは2つのアミノ酸残基で異なる請求項180記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメントが、配列番号33、43、143または153から選択されるVHポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、および/または配列番号31、41、141または151から選択されるVLポリペプチド配列中に含有されるCDRの1つ以上を含む請求項147記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が非グリコシル化される請求項180〜182のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するよう修飾されているFc領域を含有する請求項180〜182のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、ヒト、ヒト化、一本鎖またはキメラ抗体である請求項178〜183のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、列挙されたポリペプチド配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%以上の相同性を有するVLまたはVHポリペプチド配列を含む請求項182記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、NGF発現ヒト細胞と、および/または循環可溶性NGF分子とin vivoで特異的に結合する請求項147記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、検出可能標識または治療薬と直接的または間接的に結合されるか、あるいは半減期を増大する部分と結合される請求項147記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片がエフェクター部分または水溶性ポリマーをさらに含む請求項147記載の方法。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項189記載の方法。
- 前記検出可能部分が、蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項190記載の方法。
- 前記機能性部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項190記載の方法。
- 抗ヒスタミン薬、抗炎症薬または抗生物質から選択される別の治療薬またはレジメンの投与をさらに包含する請求項145または147記載の方法。
- 前記NGFアンタゴニストまたは抗ヒトNGF抗体またはその断片が、製薬上許容可能な担体を含む薬学的または診断用組成物中に含有される請求項145〜193のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が少なくとも1つの安定化剤をさらに含む請求項194記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が凍結乾燥される請求項195記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が、Ab3、Ab4、Ab15またはAb16から選択される1つ以上の抗ヒトNGF抗体を含む請求項194記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が皮下または静脈内投与可能である請求項194記載の方法。
- 別の抗ヒトNGF抗体またはその断片を投与することをさらに包含する請求項147記載の方法であって、前記別の抗体が、NGFとTrkAとの会合およびNGFとp75との会合を抑制し、前記抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21である方法。
- 前記抗体が、断片Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21である請求項194または199記載の方法。
- 術前または術後関連疼痛、あるいは筋肉骨格系への外傷または損傷に関連する疼痛を処置するかまたは防止するために、あるいは慢性内臓痛の防止または処置に用いられる請求項199記載の方法。
- 前記慢性内臓痛が、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎、内臓痛および過敏性腸症候群から選択される生理学的障害のためである請求項201記載の方法。
- 前記術後疼痛が安静時疼痛および機械的誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛および機械的誘導性疼痛が改善される請求項201記載の方法。
- 前記術後疼痛が熱誘導性疼痛を含み、そして前記熱誘導性疼痛が改善される請求項201記載の方法。
- 前記術後疼痛が安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および/または熱誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および/または熱誘導性疼痛が改善される請求項201記載の方法。
- 創傷治癒が有意に抑制されない請求項201記載の方法。
- 癌に関連した疼痛、神経障害性疼痛および神経原性疼痛から選択される疼痛を処置する請求項194または199記載の方法。
- 前記処置が急性疼痛または慢性疼痛の処置を含む請求項194または199記載の方法。
- 前記処置される疼痛が頭蓋顔面痛または頭痛である請求項194または199記載の方法。
- 前記頭蓋顔面痛または頭痛が、顎関節障害(TMJ)、片頭痛または三叉神経痛により引き起こされる請求項209記載の方法。
- 処置される疼痛が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断または膿瘍に起因する疼痛、灼熱痛、脱髄性疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒、卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管または非血管性症候群、緊張型頭痛、全身性炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、骨関節炎、繊維筋痛、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性成分を伴う皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性症状、炎症性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症および異痛症、神経障害性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症または異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織傷害または機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、消化器または血管領域での内臓運動の撹乱、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、心因性掻痒、白斑、一般的胃腸障害、結腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性またはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎または内臓痛である前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記投与が、頭蓋顔面粘膜投与を介して実行され、鼻内投与、頬投与、舌下投与または結膜投与を含むか、あるいは皮下または静脈内投与を介して実行される前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも1つのNSAIDの投与をさらに包含する前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記NSAIDが、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、トルメチン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、DUP−697、フロスリド、メロキシカム、6−メトキシ−2−ナフチル酢酸、MK−966、ナブメトン、ニメスリド、NS−398、SC−5766、SC−58215およびT−614からなる群から選択される請求項213記載の方法。
- 骨癌疼痛を処置するために用いられる請求項213記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨で生じる癌からである請求項215記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨肉腫からである請求項215記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される癌からである請求項215記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される前立腺癌からである請求項215記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される乳癌からである請求項215記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される肺癌からである請求項215記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される肉腫から、または未確定起源から骨に転移された癌からである請求項215記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される腎臓癌からである請求項215記載の方法。
- 神経根障害を伴う場合または伴わない場合の背部または頚部疼痛を処置するために用いられる前記請求項145〜223のいずれかに記載の方法であって、椎間円板(ここで、椎間円板は変性椎間円板である)を含む椎間円板領域に有効量の前記抗体または断片を提供することを包含する方法。
- 前記抗体が、鼻内、静脈内または皮下投与により投与される前記請求項145〜224のいずれかに記載の方法。
- 被験体における慢性前立腺炎および/または慢性骨盤痛症候群に関連した疼痛および/または下部尿路症状を処置するかまたは防止するために用いられる前記請求項145〜224のいずれかに記載の方法。
- 慢性前立腺炎および/または慢性骨盤痛症候群に関連した疼痛が、下腹部(骨盤内)疼痛;下部胃痛;膀胱痛;恥骨上疼痛;陰茎、精巣、陰嚢および会陰における疼痛;尿道痛;性交疼痛;膀胱が満たされると増大し得る疼痛、圧迫または不快感;排尿障害および射精痛からなる群から選択される請求項226記載の方法。
- 前記抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷NGFポリペプチドまたはその断片上の、同一の線状または立体配座エピトープと特異的に結合するか、および/または同一の線状または立体配座エピトープとの結合に関して競合する前記請求項145〜224のいずれかに記載の方法。
- 前記断片がFab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項228記載の方法。
- 前記断片がFab断片である請求項229記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21に含有されるものと同一である可変軽鎖領域および可変重鎖領域の各々において少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む請求項54記載の方法。
- CDRのすべてが、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一であるか、あるいは同一でない場合、CDRのうちの1つ以上が前記抗体中のそれぞれのCDRと多くて1つまたは2つのアミノ酸残基で異なる請求項231記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメントが、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402から選択されるVHポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81,91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるVLポリペプチド配列中に含有されるCDRの1つ以上を含む請求項231記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が非グリコシル化される請求項230〜233のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するよう修飾されているFc領域を含有する請求項230〜234のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、ヒト、ヒト化、一本鎖またはキメラ抗体である請求項230〜235のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、列挙されたポリペプチド配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%以上の相同性を有するVLまたはVHポリペプチド配列を含む請求項230〜236のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、NGF発現ヒト細胞と、および/または循環可溶性NGF分子とin vivoで特異的に結合する請求項230〜236のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、検出可能標識または治療薬と直接的または間接的に結合される請求項230〜238のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片がエフェクター部分をさらに含む請求項230〜239のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項240記載の方法。
- 前記検出可能部分が、蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項241記載の方法。
- 前記機能性部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項241記載の方法。
- 鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬または抗生物質から選択される別の治療薬またはレジメンの投与をさらに包含する請求項145〜243のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、製薬上許容可能な担体を含む薬学的または診断用組成物中に含有される請求項199〜244のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が少なくとも1つの安定化剤をさらに含む請求項245記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が凍結乾燥される請求項246記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される1つ以上の抗ヒトNGF抗体を含む請求項246または247記載の方法。
- 疼痛を処置するための医薬品の製造のための治療的有効量のNGFアンタゴニストの使用であって、前記NGFアンタゴニストが、NGFとp75との会合を容易に感知可能なほど抑制することなく、NGFとTrkAとの会合を抑制する使用。
- 前記NGFアンタゴニストが、ポリペプチド、小分子、NGFの断片、TrkA、アンチセンスまたはsiRNA、あるいは抗NGFまたは抗TrkA抗体または抗体フラグメントである請求項249記載の使用。
- 前記NGFアンタゴニストが、NGFとp75との会合を容易に感知できるほど抑制することなく、NGFとTrkAとの会合を抑制する抗ヒトNGF抗体またはその断片である請求項249記載の使用。
- 前記抗体が、Ab3、Ab4、Ab15またはAb16である請求項251記載の使用。
- Ab3、Ab4、Ab15またはAb16から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷ヒトNGFポリペプチドまたはその断片上の、同一のまたは重複するエピトープと特異的に結合する、および/または同一のまたは重複するエピトープとの結合に関して競合する請求項152記載の使用。
- 前記断片がFab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項253記載の使用。
- 前記断片がFab断片またはMetMab類似一価抗体である請求項254記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、Ab3、Ab4、Ab15またはAb16に含有されるものと同一である可変軽鎖および可変重鎖(VH)領域の各々において少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む請求項253記載の使用であって、そこに含有されるVHポリペプチド配列が配列番号33、43、143または153から選択され、そしてそこに含有されるVLポリペプチド配列が配列番号31、41、141または151から選択される使用。
- CDRのすべてが、Ab3、Ab4、Ab15またはAb16から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一であるか、あるいは同一でない場合、CDRのうちの1つ以上が前記抗体中のそれぞれのCDRと多くて1つまたは2つのアミノ酸残基で異なる請求項256記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメントが、配列番号33、43、143または153から選択されるVHポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、および/または配列番号31、41、141または151から選択されるVLポリペプチド配列中に含有されるCDRの1つ以上を含む請求項256記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が非グリコシル化される請求項249〜258のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗体が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するよう修飾されているFc領域を含有する請求項249〜259のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、ヒト、ヒト化、一本鎖またはキメラ抗体である請求項249〜260のいずれか一項に記載の使用。
- 前記NGFアンタゴニストが抗ヒトNGF抗体またはその断片であり、請求項258に列挙されたポリペプチド配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%以上の相同性を有するVLまたはVHポリペプチド配列を含む請求項249〜260のいずれか一項に記載の使用。
- 前記NGFアンタゴニストまたは抗ヒトNGF抗体またはその断片が、NGF発現ヒト細胞と、および/または循環可溶性NGF分子とin vivoで特異的に結合する請求項249〜262のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、検出可能標識または治療薬と直接的または間接的に結合される請求項263記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片がエフェクター部分をさらに含む請求項263記載の使用。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項265記載の使用。
- 前記検出可能部分が、蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項266記載の使用。
- 前記機能性部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項266記載の使用。
- 抗ヒスタミン薬、抗炎症薬または抗生物質から選択される別の治療薬またはレジメンの投与をさらに包含する請求項249〜268のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、製薬上許容可能な担体を含む薬学的または診断用組成物中に含有される請求項249〜269のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬学的または診断用組成物が少なくとも1つの安定化剤をさらに含む請求項270記載の使用。
- 前記薬学的または診断用組成物が凍結乾燥される請求項270記載の使用。
- 前記薬学的または診断用組成物が、Ab3、Ab4、Ab15またはAb16から選択される1つ以上の抗ヒトNGF抗体を含む請求項270記載の使用。
- NGFとTrkAとの会合を抑制することによる疼痛を処置するための医薬品の製造のためのNGF抗体または断片以外の治療的有効量のNGFアンタゴニストの使用であって、NGFとp75との会合に容易に感知可能なほど影響を及ぼさない使用。
- NGFとTrkAとの会合およびNGFとp75との会合を抑制することにより疼痛を処置するための医薬品の製造のための治療的有効量の抗ヒトNGF抗体またはその断片の使用。
- 前記抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21である請求項275記載の使用。
- 前記抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷NGFポリペプチドまたはその断片上の、同一の線状または立体配座エピトープと特異的に結合するか、および/または同一の線状または立体配座エピトープとの結合に関して競合する前記請求項276記載の使用。
- 前記断片がFab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項277記載の使用。
- 前記断片がFab断片またはMetMab類似一価抗体である請求項278記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21に含有されるものと同一である可変軽鎖および可変重鎖領域の各々において少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む請求項277記載の使用。
- CDRのすべてが、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一であるか、あるいは同一でない場合、CDRのうちの1つ以上が前記抗体中のそれぞれのCDRと多くて1つまたは2つのアミノ酸残基で異なる請求項277記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメントが、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402から選択されるVHポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81,91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるVLポリペプチド配列中に含有されるCDRの1つ以上を含む請求項280記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が非グリコシル化される請求項249〜283のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗体が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するよう修飾されているFc領域を含有する請求項249〜283のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、ヒト、ヒト化、一本鎖またはキメラ抗体である請求項249〜284のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、列挙されたポリペプチド配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%以上の相同性を有するVLまたはVHポリペプチド配列を含む請求項282記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、NGF発現ヒト細胞と、および/または循環可溶性NGF分子とin vivoで特異的に結合する請求項286記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、検出可能標識または治療薬と直接的または間接的に結合される請求項286記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片がエフェクター部分をさらに含む請求項286記載の使用。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項289記載の使用。
- 前記検出可能部分が、蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項289記載の使用。
- 前記機能性部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項145記載の使用。
- 鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬または抗生物質から選択される別の治療薬またはレジメンの投与をさらに包含する請求項274記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、製薬上許容可能な担体を含む薬学的または診断用組成物中に含有される請求項249〜294のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬学的または診断用組成物が少なくとも1つの安定化剤をさらに含む請求項294記載の使用。
- 前記薬学的または診断用組成物が凍結乾燥される請求項294記載の使用。
- 前記薬学的または診断用組成物が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される1つ以上の抗ヒトNGF抗体を含む請求項294記載の使用。
- NGFアンタゴニストが、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13Mまたは10−13M以下の解離定数(KD)でNGFと結合する前記請求項のいずれかに記載の方法または使用。
- 前記NGFアンタゴニストが、5×10−10M以下の解離定数でNGFと結合する前記請求項のいずれかに記載の方法または使用。
- 前記NGFアンタゴニストがNGF抗体または断片である請求項299記載の方法。
- 個体における疼痛の処置方法であって、前記抗ヒトNGF一価作因の投与後に患者の炎症性応答を実質的に増大しないNGFに関して結合特異性を有する治療的有効量の前記一価作因を投与することを包含する方法。
- 前記一価作因が、Fab、Fab’、Fv、scFv断片、SMIP(小分子免疫製剤)、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、MetMabと類似の一価抗体分子、あるいはその1つ以上の組合せである請求項301記載の方法。
- 前記一価作因が、配列番号55のCDR1配列、配列番号56のCDR2配列および配列番号57のCDR3配列を含む可変軽鎖、および/または配列番号58のCDR1配列、配列番号59のCDR2配列および配列番号60のCDR3配列を含む可変重鎖を含むFab抗体フラグメントである請求項301記載の方法。
- 前記一価作因が、抗体Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21のいずれか1つに含有されるCDRのうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つすべてに由来するかまたはそれらを含有するFab抗体フラグメント、またはFab’、Fv、scFv断片、SMIP(小分子免疫製剤)、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、MetMabと類似の一価抗体分子である請求項301記載の方法。
- 前記Fab抗体フラグメントが、抗体Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21のうちのいずれか1つのパパイン消化により得られる請求項304記載の方法。
- 抗ヒトNGF一価作因が、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷NGFポリペプチドまたはその断片上の、同一のまたは重複するエピトープと特異的に結合するか、および/または同一のまたは重複するエピトープとの結合に関して競合する請求項301記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF一価作因が、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21中に含有されるものと同一である可変軽鎖および可変重鎖領域の各々における少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む請求項301記載の方法。
- 前記CDRのすべてが、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一であるか、あるいは同一でない場合には、CDRのうちの1つ以上が多くても1または2つのアミノ酸残基で前記抗体中のそれぞれのCDRと異なる請求項307記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF一価作因が、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183、193または402から選択されるVHポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、および/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191または401から選択されるVLポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上を含む請求項301記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF一価作因が非グリコシル化される請求項306〜309のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、請求項8記載のポリペプチド配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%以上の相同性を有するVLまたはVHポリペプチド配列を含む請求項309記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF一価作因が、NGF発現ヒト細胞と、および/または循環可溶性NGF分子とin vivoで特異的に結合する請求項301記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF一価作因が、検出可能標識または治療薬と直接的または間接的に結合される請求項301記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF一価作因がエフェクター部分をさらに含む請求項301記載の方法。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項314記載の方法。
- 前記検出可能部分が、蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項315記載の方法。
- 前記機能性部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項315記載の方法。
- 鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬または抗生物質から選択される別の治療薬またはレジメンの投与をさらに包含する請求項301記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF一価作因が、製薬上許容可能な担体を含む薬学的または診断用組成物中に含有される請求項301〜309のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が少なくとも1つの安定化剤をさらに含む請求項319記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が凍結乾燥される請求項319記載の方法。
- 前記疼痛が、炎症性疼痛、切開手術後疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌疼痛、原発性または転移性骨癌疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風関節痛、鎌状赤血球症発症に関連した疼痛およびその他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス感染後神経痛、幻肢痛、繊維筋痛、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎または関節リウマチ疼痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛または片頭痛から選択される請求項301〜321のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疼痛が、術前または術後、あるいは筋肉骨格系への外傷または損傷に伴う疼痛、あるいは慢性内臓痛の防止または処置と関連する請求項301〜321のいずれか一項に記載の方法。
- 前記慢性内臓痛が、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎、内臓痛および過敏性腸症候群から選択される生理学的障害のためである請求項323記載の方法。
- 術後疼痛が安静時疼痛および機械的誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛および機械的誘導性疼痛が改善される請求項323記載の方法。
- 前記術後疼痛が熱誘導性疼痛を含み、そして前記熱誘導性疼痛が改善される請求項323記載の方法。
- 前記術後疼痛が安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および熱誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および熱誘導性疼痛が改善される請求項323記載の方法。
- 創傷治癒が有意に抑制されない請求項327記載の方法。
- 前記疼痛が、癌に関連した疼痛、神経障害性疼痛および神経原性疼痛から選択される請求項301〜321のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、急性疼痛または慢性疼痛の処置を包含する請求項301〜321のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疼痛が頭蓋顔面痛または頭痛である請求項301〜321のいずれか一項に記載の方法。
- 前記頭蓋顔面痛または頭痛が、顎関節障害(TMJ)、片頭痛または三叉神経痛により引き起こされる請求項331記載の方法。
- 処置される疼痛が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断または膿瘍に起因する疼痛、灼熱痛、脱髄性疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒、卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管または非血管性症候群、緊張型頭痛、全身性炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、骨関節炎、繊維筋痛、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性成分を伴う皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性症状、炎症性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症および異痛症、神経障害性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症または異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織傷害または機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、消化器または血管領域での内臓運動の撹乱、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、心因性掻痒、白斑、一般的胃腸障害、結腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性またはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎または内臓痛である請求項301記載の方法。
- 前記投与が、頭蓋顔面粘膜投与、鼻内投与、頬投与、舌下投与または結膜投与を介して実行される請求項1記載の方法。
- 前記一価作因が、in vivo半減期を増強するために修飾される請求項301〜334のいずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾が、少なくとも1つの水溶性ポリマーの付加またはグリコシル化の変更を包含する請求項335記載の方法。
- 前記修飾が、一価作因への少なくとも1つのポリエチレングリコールの付加を包含する請求項335記載の方法。
- 投与後の固体の炎症性応答を実質的に増大しない個体における疼痛を処置するための医薬品の製造のためのNGFに関する結合特異性を有する治療的有効量の抗ヒトNGF一価作因の使用。
- 前記一価作因が、Fab、Fab’、Fv、scFv断片、SMIP(小分子免疫製剤)、MetMab様一価薬剤、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、あるいはその1つ以上の組合せである請求項338記載の使用。
- 前記一価作因が、配列番号55のCDR1配列、配列番号56のCDR2配列および配列番号57のCDR3配列を含む可変軽鎖、および/または配列番号58のCDR1配列、配列番号59のCDR2配列および配列番号60のCDR3配列を含む可変重鎖を含むFab抗体フラグメントである請求項338記載の使用。
- 前記一価作因が、抗体Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21のいずれか1つに含有されるCDRのうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つすべてに由来するかまたはそれらを含有するFab抗体フラグメント、またはFab’、Fv、scFv断片、SMIP(小分子免疫製剤)、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、MetMabと類似の一価抗体分子である請求項338記載の使用。
- 前記Fab抗体フラグメントが、抗体Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21のうちのいずれか1つのパパイン消化により得られる請求項341記載の使用。
- 抗ヒトNGF一価作因が、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷NGFポリペプチドまたはその断片上の、同一のまたは重複するエピトープと特異的に結合するか、および/または同一のまたは立体配座エピトープとの結合に関して競合する請求項338記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF一価作因が、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21中に含有されるものと同一である可変軽鎖および可変重鎖領域の各々における少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む請求項343記載の使用。
- 前記CDRのすべてが、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一であるか、あるいは同一でない場合には、CDRのうちの1つ以上が多くても1または2つのアミノ酸残基で前記抗体中のそれぞれのCDRと異なる請求項344記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF一価作因が、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183、193または402から選択されるVHポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、および/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191または401から選択されるVLポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上を含む請求項338記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF一価作因が非グリコシル化される請求項338〜346のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、請求項8記載のポリペプチド配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%以上の相同性を有するVLまたはVHポリペプチド配列を含む請求項338記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF一価作因が、NGF発現ヒト細胞と、および/または循環可溶性NGF分子とin vivoで特異的に結合する請求項338記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF一価作因が、検出可能標識または治療薬と直接的または間接的に結合される請求項338記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF一価作因がエフェクター部分をさらに含む請求項338記載の使用。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項351記載の使用。
- 前記検出可能部分が、蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項352記載の使用。
- 前記機能性部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項352記載の使用。
- 抗ヒスタミン薬、抗炎症薬または抗生物質から選択される別の治療薬またはレジメンの投与をさらに包含する請求項338記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF一価作因が、製薬上許容可能な担体を含む薬学的または診断用組成物中に含有される請求項338〜355のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬学的または診断用組成物が少なくとも1つの安定化剤をさらに含む請求項356記載の使用。
- 前記薬学的または診断用組成物が凍結乾燥される請求項356記載の使用。
- 前記一価作因が、in vivo半減期を増強するために修飾される請求項338〜358のいずれか一項に記載の使用。
- 前記修飾が、少なくとも1つの水溶性ポリマーの付加またはグリコシル化の変更を包含する請求項359記載の使用。
- 前記修飾が、一価作因への少なくとも1つのポリエチレングリコールの付加を包含する請求項60記載の使用。
- 前記薬学的または診断用組成物が、静脈内または皮下または鼻内または経皮投与に適している請求項356記載の使用。
- NGFに関する結合特異性を有する前記抗ヒトNGF一価作因が、NGFとTrkAおよび/またはp75との相互作用を遮断するかまたは抑制する請求項301記載の方法。
- NGFに関する結合特異性を有する前記抗ヒトNGF一価作因が、NGFとTrkAおよび/またはp75との相互作用を容易に感知できるほど遮断または抑制しない請求項301記載の方法。
- NGFに関する結合特異性を有する前記抗ヒトNGF一価作因が、NGFとTrkAおよび/またはp75との相互作用を遮断するかまたは抑制する請求項338記載の使用。
- NGFに関する結合特異性を有する前記抗ヒトNGF一価作因が、NGFとTrkAおよび/またはp75との相互作用を容易に感知できるほど遮断または抑制しない請求項338記載の使用。
- 個体における疼痛を処置するかまたは鎮痛作用を引き出す方法であって、有効量の少なくとも1つの抗ヒトNGF抗体またはその断片を投与することを包含する方法であり、前記抗NGF抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21、あるいは前記抗体のいずれかと競合する抗体または抗体フラグメント、および/または前記抗体のいずれかと同一のまたは重複するエピトープと結合する抗体または抗体フラグメントから選択される方法。
- 前記抗体または抗体フラグメントが、NGFとTrkAとの会合およびNGFとp75との会合を抑制する請求項367記載の疼痛を処置するかまたは鎮痛作用を引き出す方法。
- 請求項368記載の疼痛を処置するかまたは鎮痛作用を引き出す方法であって、前記投与される抗体または抗体フラグメントが、NGFとTrkAとの会合およびNGFとp75との会合を抑制し、そしてさらにNGF/TrkA複合体および/またはNGF/p75複合体と結合する抗NGF抗体または抗体フラグメントである方法。
- 前記抗体フラグメントが二価または一価の抗体フラグメントまたは作因である請求項367記載の方法。
- 前記一価作因が、Fab、Fab’、Fv、scFv断片、SMIP(小分子免疫製剤)、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、MetMabと類似の一価抗体分子、あるいはその1つ以上の組合せから選択される請求項370記載の方法。
- 前記抗体フラグメントまたは一価作因が、循環時間に影響を及ぼすよう修飾される請求項367〜371記載の方法。
- 前記修飾が、水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコールの付加を包含する請求項372記載の方法。
- 前記疼痛が、術前または術後、あるいは筋肉骨格系への外傷または損傷に伴う疼痛、あるいは慢性内臓痛の防止または処置と関連する請求項367記載の方法。
- 前記慢性内臓痛が、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎、内臓痛および過敏性腸症候群から選択される生理学的障害のためである請求項374記載の方法。
- 術後疼痛が安静時疼痛および機械的誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛および機械的誘導性疼痛が改善される請求項374記載の方法。
- 前記術後疼痛が熱誘導性疼痛を含み、そして前記熱誘導性疼痛が改善される請求項374記載の方法。
- 前記術後疼痛が安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および熱誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および熱誘導性疼痛が改善される請求項374記載の方法。
- 創傷治癒が有意に抑制されない請求項374記載の方法。
- 前記疼痛が、癌に関連した疼痛、神経障害性疼痛および神経原性疼痛から選択される請求項367記載の方法。
- 前記処置が急性疼痛または慢性疼痛の処置を含む請求項367〜380のいずれかに記載の方法。
- 前記疼痛が頭蓋顔面痛または頭痛である請求項367〜380のいずれかに記載の方法。
- 前記頭蓋顔面痛または頭痛が、顎関節障害(TMJ)、片頭痛または三叉神経痛により引き起こされる請求項381記載の方法。
- 処置される疼痛が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断または膿瘍に起因する疼痛、灼熱痛、脱髄性疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒、卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管または非血管性症候群、緊張型頭痛、全身性炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、骨関節炎、繊維筋痛、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性成分を伴う皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性症状、炎症性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症および異痛症、神経障害性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症または異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織傷害または機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、消化器または血管領域での内臓運動の撹乱、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、心因性掻痒、白斑、一般的胃腸障害、結腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性またはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎または内臓痛である請求項367〜380のいずれかに記載の方法。
- 前記投与が、頭蓋顔面粘膜投与、鼻内投与、頬投与、舌下投与、結膜投与、静脈内投与、経皮投与または皮膚投与または皮下投与を介して実行される請求項367〜383のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも1つのNSAIDの投与をさらに包含する請求項367〜384のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NSAIDが、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、トルメチン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、DUP−697、フロスリド、メロキシカム、6−メトキシ−2−ナフチル酢酸、MK−966、ナブメトン、ニメスリド、NS−398、SC−5766、SC−58215およびT−614からなる群から選択される請求項385記載の方法。
- 骨癌疼痛を処置するために用いられる請求項367〜386のいずれかに記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨で生じる癌からであるか、あるいは前記骨癌疼痛が未確定組織から骨に転移される癌からである請求項387記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨肉腫からである請求項387記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される癌からである請求項387記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される前立腺癌からである請求項387記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される乳癌からである請求項387記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される肺癌からである請求項387記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される肉腫からである請求項387記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される腎臓癌からである請求項387記載の方法。
- 神経根障害を伴う場合または伴わない場合の背部または頚部疼痛を処置するために用いられる請求項367〜395のいずれか一項に記載の方法であって、椎間円板(ここで、椎間円板は変性椎間円板である)を含む椎間円板領域に有効量の前記抗体または断片を提供することを包含する方法。
- 前記抗体が、静脈内、皮下または鼻内投与により投与される請求項367〜395のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体における慢性前立腺炎および/または慢性骨盤痛症候群に関連した疼痛および/または下部尿路症状を処置するかまたは防止するために用いられる請求項367〜395のいずれか一項に記載の方法。
- 慢性前立腺炎および/または慢性骨盤痛症候群に関連した疼痛が、下腹部(骨盤内)疼痛;下部胃痛;膀胱痛;恥骨上疼痛;陰茎、精巣、陰嚢および会陰における疼痛;尿道痛;性交疼痛;膀胱が満たされると増大し得る疼痛、圧迫または不快感;排尿障害および射精痛からなる群から選択される請求項398記載の方法。
- 前記抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷ヒトNGFポリペプチドまたはその断片上の、同一のまたは重複するエピトープと特異的に結合する請求項367〜399のいずれか一項に記載の方法。
- 前記断片がFab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項367〜400のいずれか一項に記載の方法。
- 前記断片が、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402におけるポリペプチド配列から選択されるものと少なくとも90%同一であるVHポリペプチド、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81、91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるものと少なくとも90%同一であるVLポリペプチド配列を含むFab断片である請求項401記載の方法。
- 前記断片が、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402におけるポリペプチドから選択されるものと少なくとも95%同一であるVHポリペプチド、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81、91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるものと少なくとも95%同一であるVLポリペプチド配列を含むFab断片である請求項401記載の方法。
- 前記断片が、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402におけるポリペプチドから選択されるものと同一であるVHポリペプチド、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81、91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるものと同一であるVLポリペプチド配列を含むFab断片である請求項401記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21に含有されるものと同一である可変軽鎖および可変重鎖領域の各々において少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む請求項367〜404のいずれか一項に記載の方法。
- 前記断片のCDRのすべてが、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一であるか、あるいは同一でない場合、CDRのうちの1つ以上が前記抗体中のそれぞれのCDRと多くて1つまたは2つのアミノ酸残基で異なる請求項400または405記載の方法。
- CDRのすべてが、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一である請求項400または405記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメントが、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402から選択されるVHポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81,91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるVLポリペプチド配列中に含有されるCDRの1つ以上を含む請求項400または405記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が非グリコシル化される請求項367〜408のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するよう修飾されているFc領域を含有する請求項367〜409のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、ヒト、ヒト化、一本鎖またはキメラ抗体である請求項367〜410のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗NGF抗体が、Fab、Fab’、Fv、scFv断片、SMIP(小分子免疫製剤)、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、MetMabと類似の一価抗体分子、あるいはその1つ以上の組合せから選択される一価作因である請求項367〜410のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、列挙されたポリペプチド配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%以上の相同性を有するVLまたはVHポリペプチド配列を含む請求項367〜412のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、NGF発現ヒト細胞と、および/または循環可溶性NGF分子とin vivoで特異的に結合する請求項367記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメントが、配列番号1および/または3;配列番号11および/または13;配列番号21および/または23;配列番号31および/または33;配列番号41および/または43;配列番号51および/または53、配列番号61および/または63;配列番号71および/または73;配列番号81および/または83;配列番号91および/または93;配列番号101および/または103;配列番号111および/または113;配列番号121および/または123;配列番号131および/または133;配列番号141および/または143;配列番号151および/または153;配列番号161および/または163;配列番号171および/または173;配列番号181および/または183;配列番号191および/または193;配列番号51および/または53;配列番号405および/または406;ならびに配列番号407および/または408における配列を含むFabである請求項367記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、検出可能な標識または治療薬と直接的または間接的に結合される請求項367記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片がエフェクター部分をさらに含む請求項367記載の方法。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項417記載の方法。
- 前記検出可能部分が、蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項418記載の方法。
- 前記機能性部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項417記載の方法。
- 抗ヒスタミン薬、抗炎症薬または抗生物質から選択される別の治療薬またはレジメンの投与をさらに包含する請求項367記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、製薬上許容可能な担体を含む薬学的または診断用組成物中に含有される請求項367〜421のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が少なくとも1つの安定化剤をさらに含む請求項422記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が凍結乾燥される請求項422記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される1つ以上の抗ヒトNGF抗体、あるいはそのヒト化またはキメラ変異体または断片を含む請求項422記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、NGFとTrkAとの会合およびNGFとp75との会合を抑制する抗体または断片からなる請求項367記載の方法。
- 前記抗体がAb1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21の断片である請求項425記載の方法。
- 前記疼痛が、外科手術の前または後、または術後疼痛、あるいは筋肉骨格系への外傷または損傷に伴う疼痛、あるいは慢性内臓痛の防止または処置と関連する請求項425、426または427記載の方法。
- 前記慢性内臓痛が、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎、内臓痛および過敏性腸症候群から選択される生理学的障害のためである請求項428記載の方法。
- 前記術後疼痛が安静時疼痛および機械的誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛および機械的誘導性疼痛が改善される請求項428記載の方法。
- 前記術後疼痛が熱誘導性疼痛を含み、そして前記熱誘導性疼痛が改善される請求項428記載の方法。
- 前記術後疼痛が安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および/または熱誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および/または熱誘導性疼痛が改善される請求項428記載の方法。
- 創傷治癒が有意に抑制されない請求項428記載の方法。
- 前記疼痛が、癌に関連した疼痛、神経障害性疼痛および神経原性疼痛から選択される請求項428記載の方法。
- 前記処置が急性疼痛または慢性疼痛の処置を含む請求項428記載の方法。
- 前記疼痛が頭蓋顔面痛または頭痛である請求項434または435記載の方法。
- 前記頭蓋顔面痛または頭痛が、顎関節障害(TMJ)、片頭痛または三叉神経痛により引き起こされる請求項436記載の方法。
- 処置される疼痛が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断または膿瘍に起因する疼痛、灼熱痛、脱髄性疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒、卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管または非血管性症候群、緊張型頭痛、全身性炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、骨関節炎、繊維筋痛、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性成分を伴う皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性症状、炎症性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症および異痛症、神経障害性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症または異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織傷害または機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、消化器または血管領域での内臓運動の撹乱、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、心因性掻痒、白斑、一般的胃腸障害、結腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性またはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎または内臓痛である請求項367〜437のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、頭蓋顔面粘膜投与、鼻内投与、頬投与、舌下投与、結膜投与、静脈内投与、皮下投与または経皮投与により実行される請求項438記載の方法。
- 少なくとも1つのNSAIDの投与をさらに包含する請求項438記載の方法。
- 前記NSAIDが、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、トルメチン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、DUP−697、フロスリド、メロキシカム、6−メトキシ−2−ナフチル酢酸、MK−966、ナブメトン、ニメスリド、NS−398、SC−5766、SC−58215およびT−614からなる群から選択される請求項440記載の方法。
- 骨癌疼痛を処置するために用いられる請求項435記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨で生じる癌からである請求項442記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨肉腫からである請求項442記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される癌からである請求項442記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される前立腺癌からである請求項442記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される乳癌からである請求項442記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される肺癌からである請求項442記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される肉腫からである請求項442記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される腎臓癌からである請求項442記載の方法。
- 神経根障害を伴う場合または伴わない場合の背部または頚部疼痛を処置するために用いられる請求項425〜428のいずれかに記載の方法であって、椎間円板(ここで、椎間円板は変性椎間円板である)を含む椎間円板領域に有効量の前記抗体または断片を提供することを包含する方法。
- 前記抗体が鼻内投与により投与される請求項425〜428のいずれかに記載の方法。
- 被験体における慢性前立腺炎および/または慢性骨盤痛症候群に関連した疼痛および/または下部尿路症状を処置するかまたは防止するために用いられる請求項425〜428のいずれかに記載の方法。
- 慢性前立腺炎および/または慢性骨盤痛症候群に関連した疼痛が、下腹部(骨盤内)疼痛;下部胃痛;膀胱痛;恥骨上疼痛;陰茎、精巣、陰嚢および会陰における疼痛;尿道痛;性交疼痛;膀胱が満たされると増大し得る疼痛、圧迫または不快感;排尿障害および射精痛からなる群から選択される請求項453記載の方法。
- 前記抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷NGFポリペプチドまたはその断片上の、同一のエピトープと特異的に結合するか、および/または同一のまたは重複するエピトープとの結合に関して競合する請求項367〜454のいずれかに記載の方法。
- 前記断片がFab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項455記載の方法。
- 前記断片がFab断片である請求項456記載の方法。
- 前記Fabが、配列番号1および/または3;配列番号11および/または13;配列番号21および/または23;配列番号31および/または33;配列番号41および/または43;配列番号51および/または53、配列番号61および/または63;配列番号71および/または73;配列番号81および/または83;配列番号91および/または93;配列番号101および/または103;配列番号111および/または113;配列番号121および/または123;配列番号131および/または133;配列番号141および/または143;配列番号151および/または153;配列番号161および/または163;配列番号171および/または173;配列番号181および/または183;配列番号191および/または193;配列番号51および/または53;配列番号405および/または406;ならびに配列番号407および/または408における配列を含むFabであるか、あるいは前記可変ポリペプチドのいずれかのCDRを含有するものである請求項457記載の方法。
- 前記抗体が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するよう修飾されているFc領域を含有する請求項367〜458のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、ヒト、ヒト化、一本鎖またはキメラ抗体である請求項367〜458のいずれか一項に記載の方法。
- 疼痛を処置するための医薬品の製造のための治療的有効量の少なくとも1つの抗ヒトNGF抗体またはその断片の使用、あるいはin vitroまたはin vivoでNGFを検出するための診断用組成物の調製のための治療的有効量の少なくとも1つの抗ヒトNGF抗体またはその断片の使用であって、少なくとも1つの抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される少なくとも1つの抗ヒトNGF抗体またはその断片、あるいは前記抗体のいずれかと競合するか、および/または前記抗体のいずれかと同一のまたは重複するエピトープと結合する抗体または抗体フラグメントを含む使用。
- 前記抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21、あるいはそのキメラまたはヒト化変異体または断片である請求項461記載の使用。
- 前記抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷NGFポリペプチドまたはその断片上の、同一のまたは重複するエピトープと特異的に結合するか、および/または同一のまたは重複するエピトープとの結合に関して競合する請求項461記載の使用。
- 前記断片がFab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項461記載の使用。
- 前記断片が、配列番号1および/または3;配列番号11および/または13;配列番号21および/または23;配列番号31および/または33;配列番号41および/または43;配列番号51および/または53、配列番号61および/または63;配列番号71および/または73;配列番号81および/または83;配列番号91および/または93;配列番号101および/または103;配列番号111および/または113;配列番号121および/または123;配列番号131および/または133;配列番号141および/または143;配列番号151および/または153;配列番号161および/または163;配列番号171および/または173;配列番号181および/または183;配列番号191および/または193;配列番号51および/または53;配列番号405および/または406;ならびに配列番号407および/または408における配列を含むFab断片である請求項464記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21に含有されるものと同一である可変軽鎖および可変重鎖領域の各々において少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む請求項461記載の使用。
- 前記断片のCDRのすべてが、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一であるか、あるいは同一でない場合、CDRのうちの1つ以上が前記抗体中のそれぞれのCDRと多くて1つまたは2つのアミノ酸残基で異なる請求項461記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメントが、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402から選択されるVHポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81,91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるVLポリペプチド配列中に含有されるCDRの1つ以上を含む請求項461記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が非グリコシル化されるか、および/または前記抗体が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するよう修飾されているFc領域を含有する請求項461468のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、ヒト、ヒト化、一本鎖またはキメラ抗体である請求項461〜468のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、列挙されたポリペプチド配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%以上の相同性を有するVLまたはVHポリペプチド配列を含む請求項468記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、NGF発現ヒト細胞と、および/または循環可溶性NGF分子とin vivoで特異的に結合する請求項468記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、検出可能な標識または治療薬と直接的または間接的に結合される請求項475記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片がエフェクター部分をさらに含む請求項467記載の使用。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項474記載の使用。
- 前記検出可能部分が、蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項475記載の使用。
- 前記機能性部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項475記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物中に含有される請求項461〜477のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗体または断片が、少なくとも1つの安定化剤をさらに含む薬学的組成物中である請求項461〜478記載の使用。
- 前記薬学的組成物が凍結乾燥される請求項479記載の使用。
- 前記薬学的または診断用組成物が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される1つ以上の抗ヒトNGF抗体を含む請求項478記載の使用。
- 前記組成物が静脈内または皮下投与に適している請求項452記載の使用。
- 個体における疼痛を処置するかまたは鎮痛作用を引き出す方法であって、有効量の少なくとも1つの抗ヒトNGF抗体またはその断片を投与することを包含する方法であり、前記抗NGF抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21、あるいは前記抗体のいずれかと競合する抗体または抗体フラグメント、および/または前記抗体のいずれかと同一のまたは重複するエピトープと結合する抗体または抗体フラグメントから選択される方法。
- 前記抗体または抗体フラグメントが、NGFとTrkAとの会合およびNGFとp75との会合を抑制する請求項482記載の疼痛を処置するかまたは鎮痛作用を引き出す方法。
- 請求項482記載の疼痛を処置するかまたは鎮痛作用を引き出す方法であって、前記投与される抗体または抗体フラグメントが、NGFとTrkAとの会合およびNGFとp75との会合を抑制し、そしてさらにNGF/TrkA複合体および/またはNGF/p75複合体と結合する抗NGF抗体または抗体フラグメントである方法。
- 前記抗体フラグメントが二価または一価の抗体フラグメントである請求項482記載の方法。
- 前記一価作因が、Fab、Fab’、Fv、scFv断片、SMIP(小分子免疫製剤)、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、MetMabと類似の一価抗体分子、あるいはその1つ以上の組合せから選択される請求項485記載の方法。
- 前記抗体フラグメントまたは一価作因が、循環時間に影響を及ぼすよう修飾される請求項484〜486記載の方法。
- 前記修飾が、水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコールの付加を包含する請求項487記載の方法。
- 前記疼痛が、術前または術後、あるいは筋肉骨格系への外傷または損傷に伴う疼痛、あるいは慢性内臓痛の防止または処置と関連する請求項484記載の方法。
- 前記慢性内臓痛が、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎、内臓痛および過敏性腸症候群から選択される生理学的障害のためである請求項489記載の方法。
- 術後疼痛が安静時疼痛および機械的誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛および機械的誘導性疼痛が改善される請求項489記載の方法。
- 前記術後疼痛が熱誘導性疼痛を含み、そして前記熱誘導性疼痛が改善される請求項489記載の方法。
- 前記術後疼痛が安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および熱誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および熱誘導性疼痛が改善される請求項489記載の方法。
- 創傷治癒が有意に抑制されない請求項489記載の方法。
- 前記疼痛が、癌に関連した疼痛、神経障害性疼痛および神経原性疼痛から選択される請求項492記載の方法。
- 前記処置が急性疼痛または慢性疼痛の処置を含む請求項492記載の方法。
- 前記疼痛が頭蓋顔面痛または頭痛である請求項492記載の方法。
- 前記頭蓋顔面痛または頭痛が、顎関節障害(TMJ)、片頭痛または三叉神経痛により引き起こされる請求項497記載の方法。
- 処置される疼痛が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断または膿瘍に起因する疼痛、灼熱痛、脱髄性疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒、卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管または非血管性症候群、緊張型頭痛、全身性炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、骨関節炎、繊維筋痛、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性成分を伴う皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性症状、炎症性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症および異痛症、神経障害性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症または異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織傷害または機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、消化器または血管領域での内臓運動の撹乱、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、心因性掻痒、白斑、一般的胃腸障害、結腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性またはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎または内臓痛である請求項492記載の方法。
- 前記投与が、頭蓋顔面粘膜投与により実行され、鼻内投与、頬投与、舌下投与または結膜投与を含む請求項492記載の方法。
- 少なくとも1つのNSAIDの投与をさらに包含する請求項492記載の方法。
- 前記NSAIDが、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、トルメチン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、DUP−697、フロスリド、メロキシカム、6−メトキシ−2−ナフチル酢酸、MK−966、ナブメトン、ニメスリド、NS−398、SC−5766、SC−58215およびT−614からなる群から選択される請求項501記載の方法。
- 骨癌疼痛を処置するために用いられる請求項482記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨で生じる癌からであるか、あるいは前記骨癌疼痛が未確定組織から骨に転移される癌からである請求項503記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨肉腫からである請求項503記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される癌からである請求項503記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される前立腺癌からである請求項503記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される乳癌からである請求項503記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される肺癌からである請求項503記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される肉腫からである請求項503記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される腎臓癌からである請求項503記載の方法。
- 神経根障害を伴う場合または伴わない場合の背部または頚部疼痛を処置するために用いられる請求項482記載の方法であって、椎間円板(ここで、椎間円板は変性椎間円板である)を含む椎間円板領域に有効量の前記抗体または断片を提供することを包含する方法。
- 前記抗体が、静脈内、皮下または鼻内投与により投与される請求項482記載の方法。
- 被験体における慢性前立腺炎および/または慢性骨盤痛症候群に関連した疼痛および/または下部尿路症状を処置するかまたは防止するために用いられる請求項482記載の方法。
- 慢性前立腺炎および/または慢性骨盤痛症候群に関連した疼痛が、下腹部(骨盤内)疼痛;下部胃痛;膀胱痛;恥骨上疼痛;陰茎、精巣、陰嚢および会陰における疼痛;尿道痛;性交疼痛;膀胱が満たされると増大し得る疼痛、圧迫または不快感;排尿障害および射精痛からなる群から選択される請求項514記載の方法。
- 前記抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷ヒトNGFポリペプチドまたはその断片上の、同一のまたは重複するエピトープを特異的に結合する請求項482記載の方法。
- 前記断片がFab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項482記載の方法。
- 前記断片が、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402におけるポリペプチド配列から選択されるものと少なくとも90%同一であるVHポリペプチド、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81、91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるものと少なくとも90%同一であるVLポリペプチド配列を含むFab断片である請求項517記載の方法。
- 前記断片が、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402におけるポリペプチドから選択されるものと少なくとも95%同一であるVHポリペプチド、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81、91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるものと少なくとも95%同一であるVLポリペプチド配列を含むFab断片である請求項517記載の方法。
- 前記断片が、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402におけるポリペプチドから選択されるものと同一であるVHポリペプチド、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81、91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるものと同一であるVLポリペプチド配列を含むFab断片である請求項517記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21に含有されるものと同一である可変軽鎖および可変重鎖領域の各々において少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む請求項482記載の方法。
- 前記断片のCDRのすべてが、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一であるか、あるいは同一でない場合、CDRのうちの1つ以上が前記抗体中のそれぞれのCDRと多くて1つまたは2つのアミノ酸残基で異なる請求項521記載の方法。
- CDRのすべてが、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一である請求項521記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメントが、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402から選択されるVHポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81,91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるVLポリペプチド配列中に含有されるCDRの1つ以上を含む請求項521記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が非グリコシル化される請求項482〜524のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するよう修飾されているFc領域を含有する請求項482〜525のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、ヒト、ヒト化、一本鎖またはキメラ抗体である請求項4824〜525のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗NGF抗体が、Fab、Fab’、Fv、scFv断片、SMIP(小分子免疫製剤)、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、MetMabと類似の一価抗体分子、あるいはその1つ以上の組合せから選択される一価作因である請求項527記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、列挙されたポリペプチド配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%以上の相同性を有するVLまたはVHポリペプチド配列を含む請求項524記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、NGF発現ヒト細胞と、および/または循環可溶性NGF分子とin vivoで特異的に結合する請求項482記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメントが、配列番号1および/または3;配列番号11および/または13;配列番号21および/または23;配列番号31および/または33;配列番号41および/または43;配列番号51および/または53、配列番号61および/または63;配列番号71および/または73;配列番号81および/または83;配列番号91および/または93;配列番号101および/または103;配列番号111および/または113;配列番号121および/または123;配列番号131および/または133;配列番号141および/または143;配列番号151および/または153;配列番号161および/または163;配列番号171および/または173;配列番号181および/または183;配列番号191および/または193;配列番号51および/または53;配列番号405および/または406;ならびに配列番号407および/または408における配列を含むFabである請求項482記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、検出可能な標識または治療薬と直接的または間接的に結合される請求項482記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片がエフェクター部分をさらに含む請求項482記載の方法。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項533記載の方法。
- 前記検出可能部分が、蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項534記載の方法。
- 前記機能性部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項534記載の方法。
- 抗ヒスタミン薬、抗炎症薬または抗生物質から選択される別の治療薬またはレジメンの投与をさらに包含する請求項482記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、製薬上許容可能な担体を含む薬学的または診断用組成物中に含有される請求項482〜537のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が少なくとも1つの安定化剤をさらに含む請求項538記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が凍結乾燥される請求項539記載の方法。
- 前記薬学的または診断用組成物が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される1つ以上の抗ヒトNGF抗体、あるいはそのヒト化またはキメラ変異体または断片を含む請求項539記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、NGFとTrkAとの会合およびNGFとp75との会合を抑制する抗体または断片からなる請求項482記載の方法。
- 前記抗体がAb1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21の断片である請求項542記載の方法。
- 前記疼痛が、外科手術の前または後、あるいは筋肉骨格系への外傷または損傷に伴う疼痛、あるいは慢性内臓痛の防止または処置と関連する請求項542記載の方法。
- 前記慢性内臓痛が、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎、内臓痛および過敏性腸症候群から選択される生理学的障害のためである請求項544記載の方法。
- 前記術後疼痛が安静時疼痛および機械的誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛および機械的誘導性疼痛が改善される請求項544記載の方法。
- 前記術後疼痛が熱誘導性疼痛を含み、そして前記熱誘導性疼痛が改善される請求項544記載の方法。
- 前記術後疼痛が安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および/または熱誘導性疼痛を含み、そして前記安静時疼痛、機械的誘導性疼痛および/または熱誘導性疼痛が改善される請求項542記載の方法。
- 創傷治癒が有意に抑制されない請求項544記載の方法。
- 前記疼痛が、癌に関連した疼痛、神経障害性疼痛および神経原性疼痛から選択される請求項482記載の方法。
- 前記処置が急性疼痛または慢性疼痛の処置を含む請求項544記載の方法。
- 前記疼痛が頭蓋顔面痛または頭痛である請求項544記載の方法。
- 前記頭蓋顔面痛または頭痛が、顎関節障害(TMJ)、片頭痛または三叉神経痛により引き起こされる請求項552記載の方法。
- 処置される疼痛が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断または膿瘍に起因する疼痛、灼熱痛、脱髄性疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒、卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合型血管または非血管性症候群、緊張型頭痛、全身性炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、骨関節炎、繊維筋痛、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性成分を伴う皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性症状、炎症性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症および異痛症、神経障害性疼痛ならびに関連の痛覚過敏症または異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織傷害または機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、消化器または血管領域での内臓運動の撹乱、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、心因性掻痒、白斑、一般的胃腸障害、結腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性またはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難、消化不良、逆流性食道炎、膵炎または内臓痛である請求項482記載の方法。
- 前記投与が、頭蓋顔面粘膜投与、鼻内投与、頬投与、舌下投与、皮下投与、静脈内投与または結膜投与により実行される請求項482記載の方法。
- 少なくとも1つのNSAIDの投与をさらに包含する前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記NSAIDが、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、トルメチン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、DUP−697、フロスリド、メロキシカム、6−メトキシ−2−ナフチル酢酸、MK−966、ナブメトン、ニメスリド、NS−398、SC−5766、SC−58215およびT−614からなる群から選択される請求項556記載の方法。
- 骨癌疼痛を処置するために用いられる前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨で生じる癌からである請求項558記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨肉腫からである請求項559記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される癌からである請求項558記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される前立腺癌からである請求項558記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される乳癌からである請求項558記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される肺癌からである請求項558記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される肉腫からである請求項558記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が骨に転移される腎臓癌からである請求項558記載の方法。
- 神経根障害を伴う場合または伴わない場合の背部または頚部疼痛を処置するために用いられる前記請求項のいずれかに記載の方法であって、椎間円板(ここで、椎間円板は変性椎間円板である)を含む椎間円板領域に有効量の前記抗体または断片を提供することを包含する方法。
- 前記抗体が鼻内投与により投与される前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 被験体における慢性前立腺炎および/または慢性骨盤痛症候群に関連した疼痛および/または下部尿路症状を処置するかまたは防止するために用いられる前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 慢性前立腺炎および/または慢性骨盤痛症候群に関連した疼痛が、下腹部(骨盤内)疼痛;下部胃痛;膀胱痛;恥骨上疼痛;陰茎、精巣、陰嚢および会陰における疼痛;尿道痛;性交疼痛;膀胱が満たされると増大し得る疼痛、圧迫または不快感;排尿障害および射精痛からなる群から選択される請求項569記載の方法。
- 前記抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷NGFポリペプチドまたはその断片上の、同一のエピトープと特異的に結合するか、および/または同一のまたは重複するエピトープとの結合に関して競合する前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記断片がFab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項571記載の方法。
- 前記断片がFab断片である請求項572記載の方法。
- 前記Fabが、配列番号1および/または3;配列番号11および/または13;配列番号21および/または23;配列番号31および/または33;配列番号41および/または43;配列番号51および/または53、配列番号61および/または63;配列番号71および/または73;配列番号81および/または83;配列番号91および/または93;配列番号101および/または103;配列番号111および/または113;配列番号121および/または123;配列番号131および/または133;配列番号141および/または143;配列番号151および/または153;配列番号161および/または163;配列番号171および/または173;配列番号181および/または183;配列番号191および/または193;配列番号51および/または53;配列番号405および/または406;ならびに配列番号407および/または408における配列を含むFabである請求項573記載の方法。
- 前記抗体が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するよう修飾されているFc領域を含有する前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、ヒト、ヒト化、一本鎖またはキメラ抗体である前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 疼痛を処置するための医薬品の製造のための治療的有効量の少なくとも1つの抗ヒトNGF抗体またはその断片の使用であって、少なくとも1つの抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される少なくとも1つの抗ヒトNGF抗体またはその断片、あるいは前記抗体のいずれかと競合するか、および/または前記抗体のいずれかと同一のまたは重複するエピトープと結合する抗体または抗体フラグメントを含む使用。
- 前記抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21、あるいはそのキメラまたはヒト化変異体または断片である請求項577記載の使用。
- 前記抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体と、無傷NGFポリペプチドまたはその断片上の、同一のまたは重複するエピトープと特異的に結合するか、および/または同一のまたは重複するエピトープとの結合に関して競合する請求項577記載の使用。
- 前記断片がFab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片から選択される請求項577記載の使用。
- 前記断片が、配列番号1および/または3;配列番号11および/または13;配列番号21および/または23;配列番号31および/または33;配列番号41および/または43;配列番号51および/または53、配列番号61および/または63;配列番号71および/または73;配列番号81および/または83;配列番号91および/または93;配列番号101および/または103;配列番号111および/または113;配列番号121および/または123;配列番号131および/または133;配列番号141および/または143;配列番号151および/または153;配列番号161および/または163;配列番号171および/または173;配列番号181および/または183;配列番号191および/または193;配列番号51および/または53;配列番号405および/または406;ならびに配列番号407および/または408における配列を含むFab断片である請求項5802記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21に含有されるものと同一である可変軽鎖および可変重鎖領域の各々において少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む請求項577記載の使用。
- 前記断片のCDRのすべてが、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される抗ヒトNGF抗体中に含有されるCDRと同一であるか、あるいは同一でない場合、CDRのうちの1つ以上が前記抗体中のそれぞれのCDRと多くて1つまたは2つのアミノ酸残基で異なる請求項582記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体または抗体フラグメントが、配列番号3、13、23、53、63、73、83、93、103、113、123、133、163、173、183、193または402から選択されるVHポリペプチド配列中に含有されるCDRのうちの1つ以上、および/または配列番号1、11、21、51、61、71、81,91、101、111、121、131、161、171、181、191または401から選択されるVLポリペプチド配列中に含有されるCDRの1つ以上を含む請求項582記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が非グリコシル化されるか、および/または前記抗体が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するよう修飾されているFc領域を含有する請求項582〜584のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体が、ヒト、ヒト化、一本鎖またはキメラ抗体である請求項582〜595のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、列挙されたポリペプチド配列のうちのいずれか1つと少なくとも90%以上の相同性を有するVLまたはVHポリペプチド配列を含む請求項586記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、NGF発現ヒト細胞と、および/または循環可溶性NGF分子とin vivoで特異的に結合する請求項586記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、検出可能な標識または治療薬と直接的または間接的に結合される請求項588記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片がエフェクター部分をさらに含む請求項577記載の使用。
- 前記エフェクター部分が検出可能部分または機能性部分である請求項590記載の使用。
- 前記検出可能部分が、蛍光染料、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である請求項591記載の使用。
- 前記機能性部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬または放射性物質である請求項591記載の使用。
- 前記抗ヒトNGF抗体またはその断片が、製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物中に含有される請求項577〜593のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも1つの安定化剤をさらに含む請求項594記載の使用。
- 前記薬学的組成物が凍結乾燥される請求項594記載の使用。
- 前記薬学的または診断用組成物が、Ab1、Ab2、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20またはAb21から選択される1つ以上の抗ヒトNGF抗体を含む請求項577記載の使用。
- 前記組成物が静脈内または皮下投与に適している請求項597記載の使用。
- 前記NGF抗体または断片が皮下投与されるかまたは静脈内投与される請求項482〜598のいずれかに記載の方法または使用。
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