JP5735194B2 - 改善された生体内半減期を有する生物学的に活性なタンパク質 - Google Patents
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Description
当該出願は、合衆国法典第35巻第119(e)条の下、2005年8月30日に出願された米国出願第60/712,585号及び2005年1月25日に出願された米国出願第60/647,119号による優先権を主張し、上記出願の内容を本明細書中に援用する。
本願発明は、広く、生物学的に活性なタンパク質に関し、より詳しく述べると、生物学的に活性なタンパク質の半減期を変更することに関する。
本発明の1つの側面は、2〜約500反復単位のペプチド・モチーフを含むポリペプチド(アミノ酸伸長)にペプチド結合を介して結びついた生物学的に活性なポリペプチドを含むタンパク質複合体に向けられる。前記モチーフは、Gly(G)、Asn(N)、及びGln(Q)から選択される1種類のアミノ酸2残基以上である主成分、並びにAla(A)、Ser(S)、Thr(T)、Asp(D)、Gln(Q)、Glu(E)、His(H)、及びAsn(N)から選択される1種類のアミノ酸1残基以上である副次成分を、上記アミノ酸が主成分と副次成分の両方に存在していないという条件で含み、ここで、上記複合体の血漿中半減期は非複合型の生物学的に活性なポリペプチドの固有の半減期に比べて改善される。
本明細書中に使用される用語「改善された」は、非複合型の生物学的に活性なポリペプチド又はタンパク質自体の血漿中半減期(すなわち、固有の半減期)に比べて延びたか又は短くなった半減期を表す。語句「固有の半減期」は、天然の生物学的に活性なポリペプチドの半減期、又は非複合型のポリペプチド(よって、上記天然ポリペプチドの組み換え型を含む)の半減期を意味する。
詳細な説明
EPOは、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞内に挿入され、そして、発現されたクローン化ヒトEPO(hEPO)遺伝子の産物として組み換え技術を使用して生合成的に製造された。Egrieら、Immunobiol. 72:213-224ページ(1986年)を参照のこと。hEPOの主要な、完全に処理された形態の一次構造(すなわち、アミノ酸配列)は、米国特許第6,583,272号で例証されている。EPOには、Cys7-Cys161及びCys29-Cys33の間に2個のジスルフィド架橋が存在する。糖部分を含まないEPOのポリペプチド鎖の分子量は、18,236DAである。完全なEPO分子において、分子量の約40%は、タンパク質上のグリコシル化部位でタンパク質をグリコシル化する炭水化物基で占められる。Sasakiら、J. Biol. Chem. 262:12059ページ(1987年)を参照のこと。
キメラDNA分子のクローニング
下流タンパク質精製の簡略化のために、G-CSF重合体タンパク質を細胞培地中に分泌されることにした。様々なサイトカイン−重合体構築物での細菌(ST2)分泌シグナルを使用したこれまでの経験では、原核生物及び真核細胞系の両方において低い分泌効能しか示さなかった。しかしながら、異種タンパク質(GFP及びHPV 16 E7)の培地中への分泌のためのpho1+酸ホスファターゼ(PHO)のシゾサッカロマイセス・ポンベ(Schizosaccharomycen pombe)分泌シグナル配列の使用が知られていた。このため、この分泌シグナルを、CHO細胞発現系において以下に記載のG-CSF重合体構築物を用いて試験した。また、以下に記載のものは、G-CSF重合体構築物の製造と、G-CSF重合体の発現のために合成したベクターである。
1.A. PHO×pBSK構築物の製造
PHO×pBSK構築物
構築方法
1.B. PHO-G-CSF-NN×pBSK構築物の製造
PHO-G-CSF-NN×pBSK構築物
構築方法
1.C. PHO-G-CSF-NNT65×pBSK構築物の製造
PHO-G-CSF-NNT65×pBSK構築物
重合体骨格オリゴヌクレオチド
終結アダプター分子
構築方法
1.D. PHO-G-CSF-NNT155×pBSK構築物の製造
PHO-G-CSF-NNT155×pBSK構築物
重合体骨格オリゴヌクレオチド
終結アダプター分子
構築方法
実施例2
宿主細胞の形質転換とキメラDNA分子の発現
2.A. PHO-G-CSF-NNT155×pCE2構築物の製造
ベクターpCE2の調製
CMVエンハンサーを、以下のプライマー:
EF-1aプロモーターとイントロン(Uetsukiら、J. Biol. Chem. 254:5791-5798ページ(1989年))を、以下のプライマー:
PHO-G-CSF-NNT155×pCE2構築物
構築方法
2.B. 形質移入細胞株の製造
接着培養の確立
浮遊培養の確立
2.C. PROCHO4-CDM中でのG-CSF-NNT構築物の発現
2.D. 発現の最適化
化学添加物
環境パラメーター
温度変化
浮遊培養への適応
宿主としての異種細胞株の使用
結果
実施例3
G-CSF-NNT155複合体の薬物動態学的評価
3.A. 分析方法
試薬
− G-CSFマイクロプレート:G-CSFに対するマウス・モノクローナル抗体でコートした96ウェル・ポリスチレン・マイクロプレート(8ウェルから成る12の細片)。
− G-CSF複合体:21mLの、保存料を含む西洋ワサビペルオキシダーゼに結合した、G-CSFに対するポリクローナル抗体。
− G-CSF標準物質:2バイアル(25ng/mL)の、凍結乾燥された、保存料を含む緩衝化タンパク質基材中の組み換えヒトG-CSF。
− アッセイ希釈剤RD1A:11mLの、保存料を含む緩衝化タンパク質基材。
− キャリブレーター希釈剤RD5:21mLの、保存料を含む緩衝化タンパク質基材。細胞培養上清サンプル用。
− キャリブレーター希釈剤RD6A:21mLの、保存料を含む動物血清。血清/血漿サンプル用。
− 洗浄バッファー濃縮物:21mLの、保存料を含む緩衝化界面活性剤の25倍濃縮溶液。
− 発色試薬A:12.5mLの安定化過酸化水素。
− 発色試薬B:12.5mLの安定化色素原(テトラメチルベンジジン)。
− 停止溶液:6mLの2N硫酸。
− プレート・カバー:4つの粘着性細片。
試薬の調製
アッセイ手順
薬物動力学的解析
結果
実施例4
G-CSF-NNT155複合体の生物学的利用能と効能
4.A. ELISAによる生物学的利用能の試験
4.B. マウスにおける造血効果に関するG-CSF-NNT155とPEG-G-CSFの単回投与比較
Claims (24)
- サイトカインを含む生物学的に活性なタンパク質複合体であって、上記生物学的に活性なタンパク質複合体が修飾されていないサイトカインの血漿中半減期と比較して延長した血漿中半減期を有するように、前記サイトカインがNNT 155から成るアミノ酸伸長にペプチド結合を介して結びついている、生物学的に活性なタンパク質複合体。
- 前記アミノ酸伸長が、前記サイトカインに対してN末端側にある、前記サイトカインに対してC末端側にある、又は前記サイトカインに対してNとCの両末端側にある、請求項1に記載の生物学的に活性なタンパク質複合体。
- 前記サイトカインが、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、インターフェロン又は成長因子である、請求項2に記載の生物学的に活性なタンパク質複合体。
- 前記インターフェロンが、β-インターフェロン又はγ-インターフェロンである、請求項3に記載の生物学的に活性なタンパク質複合体。
- 前記サイトカインが、エリスロポエチン(EPO)である、請求項3に記載の生物学的に活性なタンパク質複合体。
- 請求項1に記載の生物学的に活性なタンパク質複合体と担体から成る組成物。
- 前記担体が、医薬として有効な担体である、請求項6に記載の組成物。
- 請求項1に記載の生物学的に活性なタンパク質複合体をコードするキメラDNA分子。
- 請求項8に記載のキメラDNA分子を含むベクター。
- プラスミドである、請求項9に記載のベクター。
- 前記プラスミドが、CMVエンハンサー、及び伸長因子-1a(EF-1a)プロモーター、イントロンと選択マーカーを含む、請求項10に記載のベクター。
- 請求項9に記載のベクターで形質転換した細胞。
- 哺乳動物細胞である、請求項12に記載の細胞。
- 前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項13に記載の細胞。
- 細菌である、請求項12に記載の細胞。
- 前記細菌が、E.コリである、請求項15に記載の細胞。
- 酵母である、請求項12に記載の細胞。
- サイトカインを含む生物学的に活性なタンパク質複合体の製造方法であって、上記生物学的に活性なタンパク質複合体が修飾されていないサイトカインの血漿中半減期と比較して延長した血漿中半減期を有するように、前記サイトカインがNNT 155から成るアミノ酸伸長にペプチド結合を介して結びついており、以下のステップ:
上記タンパク質複合体をコードするキメラDNA分子で形質転換した細胞を、上記DNAが発現される条件下で培養し、それによって、上記タンパク質複合体を産生し;そして
上記細胞から生物学的に活性なタンパク質複合体を抽出する、
を含む前記製造方法。 - 前記キメラDNA分子を、その後で前記細胞内に形質転換されるベクター内への前記キメラDNA分子の挿入によって前記細胞内に挿入する、請求項18に記載の方法。
- コードされた生物的に活性なタンパク質がヒトG-CSFである、請求項8に記載のキメラDNA分子。
- 生物的に活性なタンパク質複合体をコードするDNA分子がリーダー配列を更に含む、請求項8に記載のキメラDNA分子。
- リーダー配列がPHOリーダー配列である、請求項21に記載のキメラDNA分子。
- 前記PHOリーダー配列が配列番号:154のアミノ酸配列からなる、請求項22に記載のキメラDNA分子。
- DNA分子が配列番号:2450のアミノ酸配列から成る生物学的に活性なタンパク質複合体をコードする、請求項22に記載のキメラDNA分子。
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