JP2010535509A - ヒト神経成長因子に対する高親和性ヒト抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒト神経成長因子(NGF)に特異的に結合するヒト抗体およびヒト抗体の抗原結合断片、ならびにそれら抗体を使用した治療法に関する。
神経成長因子(NGF)は、最初に同定されたニューロトロフィンであり、末梢ニューロンおよび中枢ニューロンの両方の発達および生存におけるその役割は、十分に特徴決定されている。NGFは、末梢交感神経ニューロンおよび胚性感覚ニューロンならびに基底前脳コリン作動性ニューロンの発達における重大な生存維持因子であることが示されている(Smeyne et al.(1994)Nature 368:246-249(非特許文献1);Crowley et al.(1994)Cell 76:1001-1011(非特許文献2))。NGFは、感覚ニューロンにおけるニューロペプチドの発現をアップレギュレートし(Lindsay et al.(1989)Nature 337:362-364(非特許文献3))、その活性は、二つの異なる膜結合型受容体、TrkA受容体およびp75共通ニューロトロフィン受容体により媒介される。
本発明の方法を説明する前に、本発明は、記載された特定の方法および実験条件に限定されず、従って、方法および条件は変動し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書において使用される用語法は、特定の態様を記載することのみを目的としており、限定するためのものではないことも理解されるべきである。
「ヒト神経成長因子」または「NGF」という用語は、本明細書において使用されるように、SEQ ID NO:1に示される核酸配列およびSEQ ID NO:2のアミノ酸配列を有するヒトNGF、または生物学的活性を有するその断片をさす。
ヒト抗体を作成する方法には、例えば、VELOCIMMUNE(商標)、XENOMOUSE(商標)技術(Green et al.(1994)Nature Genetics 7:13-21)、「ミニローカス」アプローチ、およびファージディスプレイが含まれる。VELOCIMMUNE(商標)技術(米国特許第6,596,541号、Regeneron Pharmaceuticals)は、選択された抗原に対する高特異性完全ヒト抗体を作成する方法を包含する。この技術は、マウスが、抗原刺激に応答して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するような、内因性マウス定常領域遺伝子座に機能的に連結されたヒトの重鎖および軽鎖の可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの作成を含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするDNAが単離され、ヒトの重鎖および軽鎖の定常領域をコードするDNAに機能的に連結される。次いで、DNAは、完全ヒト抗体を発現することができる細胞において発現される。特定の態様において、細胞はCHO細胞である。
特定のエピトープに結合する抗体(例えば、IgEの高親和性受容体との結合を阻止するもの)についてスクリーニングするためには、Harlow and Lane(1990)(前記)に記載されたもののようなルーチンのクロスブロッキングアッセイを実施することができる。その他の方法には、アラニンスキャニング変異体、ペプチドブロット(Reineke(2004)Methods Mol Biol 248:443-63)、またはペプチド切断分析が含まれる。さらに、エピトープ切除、エピトープ抽出、および抗原の化学的修飾のような方法を利用することができる(Tomer(2000)Protein Science 9:487-496)。
本発明は、細胞毒素、化学療法薬、免疫抑制薬、または放射性同位元素のような治療用モエティにコンジュゲートされたヒト抗NGFモノクローナル抗体(「イムノコンジュゲート」)を包含する。細胞毒素剤には、細胞にとって有害な薬剤が含まれる。イムノコンジュゲートの形成のために適している細胞毒素剤および化学療法剤の例は、当技術分野において公知であり、例えば、WO 05/103081を参照のこと。
本発明の抗体は、単一特異的、二重特異的、または多重特異的であり得る。多重特異的抗体は、一つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに対して特異的であるかもしれないし、または複数個の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有しているかもしれない。例えば、Tutt et al.(1991)J.Immunol.147:60-69を参照のこと。ヒト抗NGF抗体を、別の機能性分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質に連結するか、または共発現させることができる。例えば、第二の結合特異性を有する二重特異的または多重特異的な抗体を作製するため、抗体またはその断片を、別の抗体または抗体断片のような一つまたは複数の他の分子エンティティに(例えば、化学的カップリング、遺伝子学的融合、非共有結合性の会合、またはその他により)機能的に連結することができる。
本発明は、本発明の抗NGF抗体またはその抗原結合断片を含む治療用組成物を提供する。本発明に係る治療用組成物の投与は、改善された移動、送達、耐性等を提供するために製剤に組み入れられる適当な担体、賦形剤、およびその他の薬剤と共に投与されるであろう。多くの適切な製剤が、全ての薬化学者に公知の処方集に見出され得る:Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。これら製剤には、例えば、散剤、ペースト、軟膏、ゼリー、ロウ、油、脂質、(LIPOFECTIN(商標)のような)脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型の乳剤、乳剤カーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカーボワックスを含有している半固体混合物が含まれる。Powell et al."Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311も参照のこと。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を作成し、使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために提示され、本発明者らが本発明と見なすものの範囲を限定するためのものではない。使用された数字(例えば、量、温度等)に関しては、正確さを保証する努力が成されたが、ある程度の実験誤差および偏差は斟酌されるべきである。特記されない限り、部分は重量部分であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。統計分析は、ボンフェロニポストホックテストまたはチューキーHSDポストホックテストと共に混合要因(mixed Factorial)ANOVAによって実施された。
げっ歯動物の免疫感作は、当技術分野において公知の任意の方法によって行われ得る(例えば、Harlow and Lane,Antibodies:A Laboratory Manual:Cold Spring Harbor Press,New York;Malik and Lillehoj,Antibody techniques:Academic Press,San Diegoを参照のこと)。好ましい態様において、ヒトNGFタンパク質を、免疫応答を刺激するアジュバントと共に、ヒトIg重鎖可変領域およびカッパ軽鎖可変領域の両方をコードするDNA遺伝子座を有するマウス(VELOCIMMUNE(商標)、Regeneron;米国特許第6,596,541号)に直接投与する。そのようなアジュバントには、完全フロイントアジュバントおよび不完全フロイントアジュバント、MPL+TDMアジュバント系(Sigma)、またはRIBI(ムラミルジペプチド)(O'Hagan,Vaccine Adjuvant,Human Press,2000,Totawa,NJを参照のこと)が含まれる。そのようなアジュバントは、局所的な貯蔵所に抗原を隔離することによりポリペプチドの迅速な分散を防止することができ、宿主免疫応答を刺激することができる因子を含有しているかもしれない。一つの態様において、NGFは、抗原ポリペプチドをインビボで産生する宿主細胞のタンパク質発現機構を使用して、NGF遺伝子を含有しておりNGFを発現するDNAプラスミドとして、間接的に投与される。いずれのアプローチにおいても、最適の抗抗原応答を入手するため、マウスに3〜4週間毎に追加刺激注射を与え、各注射の10日後に血清試料を収集する。抗体免疫応答を、標準的な抗原直接結合ELISA法を使用してモニタリングする。3倍段階希釈で希釈された追加刺激後の血清試料を、NGFによりコーティングされたプレートに適用する。血清力価は、アッセイ中のバックグラウンドシグナルの2倍を与えた血清試料の希釈度と定義される。最適の応答を有する動物に、アジュバントなしで静脈内注射および腹腔内注射を介して最終追加刺激を与え、その3〜4日後に屠殺する。抗原特異的なモノクローナル抗体を得るため、採集した脾細胞を下記のように加工する。
一つの態様において、抗体を発現するB細胞を、マウス骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成させる。ハイブリッド細胞を、HAT選択下で96ウェルプレートに播種し、10〜20日間増殖させる。増殖中のハイブリドーマ細胞を含むウェルからの条件培地を、下記のように抗原結合活性および受容体阻止活性についてスクリーニングする。関心対象の抗体を発現しているハイブリドーマ細胞を、フローサイトメトリーを使用して単細胞サブクローニングし、クローンハイブリドーマ細胞からのVH遺伝子およびVL遺伝子を、クローニングし配列決定する。抗体タンパク質も、IgG枯渇培地(Invitrogen)を使用して抗原特異的ハイブリドーマの培養物から精製し、下記のように特徴決定する。
抗原特異的抗体を産生するハイブリドーマを同定するため、融合の10〜20日後、96ウェル培養プレートから条件培地を試料採取し、ハイスループット直接結合ELISAを使用して抗原結合特異性を決定した。簡単に説明すると、10倍希釈および100倍希釈の条件培地を、100ng/ウェルで組換えNGFタンパク質によりコーティングされたMAXISORB(商標)プレート(Nunc)に結合させた。プレートに結合した抗体を、ヤギ抗マウスIgG Fcγ特異的HRPコンジュゲートポリクローナル抗体(Jackson Immuno Lab)を使用して検出した。プレートをTMB基質(BD Pharmigen)を使用して発色させ、OD450nmにおける光学密度を記録した。平行して、同一希釈度の試料を、ストレプトアビジンが提示されたビオチン標識NGFプレートに適用し、プレートに結合した抗体を検出した。いずれかのプレートへの結合活性を示すウェルを、細胞培養物増幅のために選択し、凍結保存し、抗体含有上清を、特異性、親和性、および機能性のプロファイルを入手するためのさらなる分析に使用した。
ヒトNGFに対する抗体の抗原結合親和性を、リアルタイムバイオセンサー表面プラズモン共鳴アッセイ(BIACORE(商標))を使用した表面動力学により決定した。BIACORE(商標)チップへの捕獲抗体の直接アミンカップリングにより作出された抗ヒトまたは抗マウスのいずれかのヤギIgGポリクローナル抗体表面に抗体を捕獲した。抗原の抗体との会合および結合した複合体の解離をリアルタイムでモニタリングしながら、様々な濃度のヒトNGFを、捕獲された抗体表面に注入した。平衡解離定数(KD)および解離速度定数を入手するための動力学的分析を実施し、後者を、抗原/抗体複合体解離t1/2を計算するために使用した(表1)。ヒト化抗ヒトNGFモノクローナル抗体E3(「RN624」)(タネズマブ(tanezumab);CAS登録番号880266-57-9;米国特許公開第2004/0237124号)を対照として使用した。
NGFおよびNT-3は神経成長因子ファミリーに属しており、特定のニューロン集団の生存を可能にする、小さい塩基性の分泌タンパク質である。これらの二つのニューロトロフィンは、ある程度のアミノ酸同一性を共有するが、生物学的機能は変動し得る(Barde et al.1990 Prog Growth Factor Res 2(4):237-48)。
ヒトNGF(NGF)は、マウスNGF(mNGF)およびラットNGF(rNGF)とアミノ酸配列が高度に相同であり、約90%の同一性を有する。mNGFおよびrNGFの両方に対する抗体の結合親和性を、下記のように決定した。全ての抗体が、mNGFおよびrNGFの両方との交差反応性を示した。ある抗体群は、10pM未満のKD値で全ての種に由来するNGFに強力に結合し;第二の群は、好んでNGFに結合し、mNGFおよびrNGFに対してはおよそ100pMより大きいKDを示した(対照=RN624)(表5)。
阻止抗体を同定するため、受容体阻止アッセイを、BIACORE(商標)3000装置を使用して設計した。組換えのヒトTrkA-hFcタンパク質およびヒトp75-hFcタンパク質を、約5000〜6000RUの密度でCM5チップにアミンカップリングした。NGF結合についての最大RUを決定するため、ヒトNGF(10nM〜25nM)をTrkA表面およびp75表面に結合させた。次いで、表面を再生し、10nM〜25nM NGFを、過剰モル濃度の個々の抗体または可溶性レセプタボディ(receptorbodies)と混合し、残存する遊離NGFの結合シグナルを決定するため、溶液を、再生されたチップ表面に注入した。表7は、抗体またはレセプタボディの存在下でのTrkAおよびp75と結合した遊離NGFの割合を示す。抗体の非存在下でのヒトNGFの最大RU結合に、100%という相対値を与えた。陽性対照として、溶液中のRN624、TrkA-hFc、およびp75-hFcを使用し、陰性結合対照として、IgG1対照(AVASTIN(登録商標);Genentech,CA)を使用した。
500nMのREGN475、RN624、およびAVASTIN(登録商標)(IgG1対照)の存在下での、20nMヒトNT-3のヒトTrkA-hFc表面、TrkB-hFc表面、TrkC-hFc表面、およびp75-hFc表面との結合もそれぞれ試験した。ヒトTrkA-hFc(9300RU)、ヒトTrkB-hFc(6000RU)、ヒトTrkC-hFc(9100RU)、およびヒトp75-hFc(7500RU)を、アミンカップリング法により、BIACORE(登録商標)CM5チップ表面に共有結合的にカップリングした。20nMのヒトNT-3を、溶液中の500nMの対照(IgG1対照AVASTIN(登録商標))、REGN475、RN624、hTrkA-hFc、TrkB-hFc、TrkC-hFc、またはp75-hFcと混合した。まず、結合混合物を平衡に達するまで(約1hr)室温でインキュベートし、次いで、上記のTrkA-hFc表面、TrkB-hFc表面、TrkC-hFc表面、およびp75-hFc表面に注入した。各試料中のヒトNT-3結合のレベルを測定した。各試料混合物からの結合RUを、陰性対照試料(すなわち、500nM AVASTIN(登録商標)による20nMヒトNT-3)からのRU値によって規準化し、Trk表面との結合%として提示した(表9)。REGN475は、NT-3の受容体との結合にほとんど干渉しなかったが、残りの試料は、NT-3の受容体との結合の有意な阻止を示した。
NGF依存性のTrkA受容体により媒介される細胞増殖活性を阻止するNGF抗体の能力を、ヒトTrkA受容体をコードするプラスミドにより安定的にトランスフェクトされたMG87細胞を使用して実施した。簡単に説明すると、トランスフェクトされた細胞をトリプシン処理し、1ml当たりおよそ2.5×105細胞で再懸濁させ、96ウェル組織培養プレートに1ウェル当たり5,000細胞で播種した。精製された抗体タンパク質を、限定培地+0.1%BSAで段階希釈し、0〜500nMの範囲の濃度で播種された細胞に添加した。ヒトNGFを、373pMの最終濃度でウェルに添加した。加湿5%CO2インキュベーター内で37℃で3日間、細胞をインキュベートした後、応答を測定した。細胞増殖活性をCCK8キット(Dojindo)により測定し、OD450nmを記録した。抗体の濃度に対するシグナルの依存性を分析し、IC50値を報告した(表10、第2列)。
炎症性疼痛の完全フロイントアジュバント(CFA)試験。抗NGF抗体が慢性末梢炎症マウスモデルにおいて疼痛を軽減し得るか否かを決定するため、完全フロイントアジュバント(CFA)をC57BL/6雄マウスの後肢に皮下(s.c.)注入し、熱痛覚過敏を引き起こし、それをHargreaves試験(Torres et al.(2007)Pain 130:267-278)を使用して測定した。対照マウスには、媒体(即ち、PBS)のみを与えた。3日間1日当たり2〜3時間、Hargreaves装置(モデル336、IITC Life Science)にマウスを順応させた後、17%の活性強度(active intensity)設定を有する装置で試験した。組織傷害を回避するため、25秒のカットオフ時間を使用した。各マウスについて、1日30分で3回の読み取りを入手し、潜時中央値を分析のために使用した。Hargreaves装置における基線読み取りを入手した後、試験抗NGF抗体301272-7E05-F6(REGN268)および301272-7G09-E4(REGN270)ならびに陽性対照としてのヒト化抗NGF抗体(RN624)を、10mg/kgまたは25mg/kgでs.c.注射し、その1hr後に、CFAの50%溶液(10mg/20μl)を後肢足底内に注射した。CFA注射後4日目まで、毎日、Hargreaves試験を繰り返し、後肢逃避潜時の基線からの減少%を計算した(表12および13、平均変化%±SEM)。媒体のみを受容した対照マウスと比較して、熱痛覚過敏の有意な減少が、試験された抗体の各々について、調査された日のうちの少なくとも一日について観察された(p<0.001〜0.05)。試験抗体と対照抗体との間の統計的な差はなかった。表12:n=各群7匹;全ての群10mg/kg。表13:媒体:n=5;対照RN624:n=5、10mg/kg;REGN269:いずれもn=9。
抗NGF処置が運動機能を改変し得るか否かを研究するため、未感作C57BL/6雄マウスでロータロッド試験において協調運動を査定した。まず、連続的に高くなるスピード(最高スピード10rpm)で回転するロータロッド(Columbus Instruments、直径3.5cm、幅9cm)の上にとどまる訓練を動物にさせた。マウスは、連続して60秒間歩くことができるようになるまで、または連続する3日間で各日10rpmでロータロッド上を合計2分間歩くまで、10rpmで訓練し続けた。訓練後、各マウスを、連続3回10rpmのロータロッド上に置き(トライアル間には短時間の休憩を置いた)、落下するまでの潜時を記録した。1分後に動物を除去し、落下しなかった場合、60秒のスコアを割り当てた。各マウスについての3回のトライアルのスコア中央値を分析において使用した。ロータロッドでの基線読み取りを入手した後、mAb REGN475、RN624、またはIgG陰性対照を、50mg/kgまたは100mg/kgでs.c.注射した。次いで、マウスを抗体注射後20日目まで試験した。結果(表28、落下するまでの潜時(秒)として表される)(平均値±sem)は、RN624により処理されたマウスは協調運動を有意に損なったが、REGN475により処理されたマウスはそうでなかったことを示した(p<0.001〜0.05)。興味深いことに、NT-3ノックアウトマウスおよびTrkCノックアウトマウスは、異常な運動および姿勢を示し、自己受容性感覚を失うことが報告されている(Ernfors et al.(1994)Cell 77:503-512;およびKlein et al.(1994)Nature 368:249-251)。ロータロッドに加えて、抗NGF抗体を注射された未感作マウスに対して、Hargreaves試験およびvon Frey試験も実施した。抗体投与後20日間、Hargreaves試験およびvon Frey試験において、いずれのマウス群についても統計的有意差は観察されなかった(各群n=6)。
帯状疱疹の部位に慢性疼痛を発症した患者は、ヘルペス後神経痛と診断される。患者は、本発明の抗NGF mAbを含む薬学的に許容される組成物を、治療的に有効な量、投与することにより処置される。投与は、好ましくは0.1〜10mg/kg体重の抗NGF抗体濃度で、皮下注射または静脈内注射によることができる。処置の頻度は、1〜12週間毎、または必要に応じたものであってよい。抗NGF抗体組成物の投与後の数日以内に、患者の疼痛は実質的に軽減される。抗NGF mAb組成物の反復投与が、この疼痛緩解を維持する。
任意の関節における骨関節炎により引き起こされた中程度〜重度の疼痛に罹患した患者が、本発明の抗NGF mAbを含む薬学的に許容される組成物を、治療的に有効な量、投与することにより処置される。組成物は、10μg/kg体重〜10mg/kg体重の抗NGF抗体の濃度で静脈内に投与され得る。処置の頻度は、1〜12週間毎、または必要に応じたものであってよい。抗NGF抗体組成物の投与の数日以内に、患者の疼痛は実質的に軽減され、影響を受けた関節の可動性が回復する。処置は、必要な期間、繰り返され得る。
Claims (25)
- 表面プラズモン共鳴により測定される場合に5pM以下のKDでヒト神経成長因子(NGF)に特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片であって、ラットおよびマウスのNGFに結合するよりも約2〜約10倍高いKDでヒトNGFに結合する、ヒト抗体または抗体の抗原結合断片。
- それぞれSEQ ID NO:90および98に示されたアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(HCDR3)および軽鎖CDR3(LCDR3)を含む、請求項1記載のヒト抗体または抗原結合断片。
- SEQ ID NO:86であるHCDR1と、SEQ ID NO:88であるHCDR2と、SEQ ID NO:94であるLCDR1と、SEQ ID NO:96であるLCDR2とをさらに含む、請求項2記載のヒト抗体または抗原結合断片。
- 5pM以下のKDでヒト神経成長因子(NGF)に特異的に結合し、重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含むヒト抗体または抗体の抗原結合断片であって、HCVRおよびLCVRが、SEQ ID NO:108および110、またはSEQ ID NO:100および102に示されたアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を含むアミノ酸配列である、ヒト抗体または抗体の抗原結合断片。
- HCDR3およびLCDR3を含む、5pMのKDでヒトNGFに特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片であって、
HCDR3が、X1がAlaまたはSerであり、X2がThrまたはLysであり、X3がGluまたはIleであり、X4がPheまたはGlyであり、X5がValまたはGlyであり、X6がValまたはTrpであり、X7がValまたはPheであり、X8がThrまたはGlyであり、X9がAsnまたはLysであり、X10がPheまたはLeuであり、X11がAspまたはPheであり、X12がAsnまたはSerであり、X13がSerであるかまたは存在せず、X14がTyrであるかまたは存在せず、X15がGlyであるかまたは存在せず、X16がMetであるかまたは存在せず、X17がAspであるかまたは存在せず、かつX18がValであるかまたは存在しない、式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18(SEQ ID NO:537)のアミノ酸配列を含み;かつ
LCDR3が、X1がGlnであり、X2がGlnであり、X3がTyrであり、X4がAsnであり、X5がArgまたがAsnであり、X6がTyrまたはTrpであり、X7がProであり、X8がTyrまたはTrpであり、かつX9がThrである、式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO:540)のアミノ酸配列を含む、
ヒト抗体または抗体の抗原結合断片。 - X1がGlyであり、X2がPheであり、X3がThrまたはAsnであり、X4がPheまたはLeuであり、X5がThrまたはAspであり、X6がAspまたはGluであり、X7がTyrまたはLeuであり、かつX8がSerまたはAlaである、式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO:535)のアミノ酸配列を含むHCDR1と;
X1がIleまたはPheであり、X2がAspまたはSerであり、X3がProまたはTrpであり、X4がGluまたはAsnであり、X5がAspまたはSerであり、X6がGlyであり、X7がThr、Glu、またはSerであり、X8がThrまたはIleである、式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO:536)のアミノ酸配列を含むHCDR2と;
X1がGlnまたはArgであり、X2がAla、Ser、またはThrであり、X3がValまたはIleであり、X4がArgまたはThrであり、X5がAsn、Phe、またはTyrであり、かつX6がAspまたはAsnである、式X1-X2-X3-X4-X5-X6(SEQ ID NO:538)のアミノ酸配列を含むLCDR1と;
X1がGlyまたはAlaであり、X2がAlaであり、かつX3がSerまたはPheである、式X1-X2-X3(SEQ ID NO:539)のアミノ酸配列を含むLCDR2と
をさらに含む、請求項5記載のヒト抗体または抗体断片。 - 請求項1〜6のいずれか一項記載のヒト抗体または抗原結合断片をコードする核酸分子。
- 請求項7記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 抗ヒトNGF抗体または抗体の抗原結合断片を作製する方法であって、請求項8記載の発現ベクターを単離された宿主細胞に導入する工程と、抗体または抗体断片の産生を許容する条件の下で細胞を培養する工程と、そのように産生された抗体または抗体断片を回収する工程とを含む、方法。
- 宿主細胞が大腸菌細胞、CHO細胞、またはCOS細胞である、請求項8記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体または抗体の抗原結合断片と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- インターロイキン-1(IL-1)阻害剤、抗てんかん薬、サイトカインアンタゴニスト、および別のニューロトロフィンより選択されるさらなる治療剤をさらに含む、請求項11記載の薬学的組成物。
- ヒトにおいてNGFにより媒介される疾患または状態を和らげるためまたは阻害するために使用するための、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体または抗体の抗原結合断片。
- インターロイキン-1(IL-1)阻害剤、抗てんかん薬、サイトカインアンタゴニスト、および別のニューロトロフィンより選択されるさらなる治療剤と組み合わせて使用するための、請求項11記載の抗体または抗体の抗原結合断片。
- NGFにより媒介される疾患または状態が、有意な協調運動障害を伴うことなく阻害される、請求項13または14に記載の抗体または抗体の抗原結合断片。
- NGFにより媒介される疾患または状態が、炎症性疼痛、術後切開疼痛、神経因性疼痛、骨折疼痛、痛風関節疼痛、ヘルペス後神経痛、熱傷に起因する疼痛、癌疼痛、骨関節炎もしくは慢性関節リウマチの疼痛、座骨神経痛、鎌状赤血球クリーゼに関連した疼痛、またはヘルペス後神経痛より選択される、請求項12〜15のいずれか一項記載の抗体または抗体の抗原結合断片。
- ヒトにおいてNGFにより媒介される疾患または状態を和らげるためまたは阻害するために使用するための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体または抗体の抗原結合断片の使用。
- NGFにより媒介される疾患または状態が、有意な協調運動障害を伴うことなく阻害される、請求項17記載の使用。
- NGFにより媒介される疾患または状態が、炎症性疼痛、術後切開疼痛、神経因性疼痛、骨折疼痛、痛風関節疼痛、ヘルペス後神経痛、熱傷に起因する疼痛、癌疼痛、骨関節炎もしくは慢性関節リウマチの疼痛、座骨神経痛、鎌状赤血球クリーゼに関連した疼痛、またはヘルペス後神経痛より選択される、請求項17記載の使用。
- インターロイキン-1(IL-1)阻害剤、抗てんかん薬、サイトカインアンタゴニスト、および別のニューロトロフィンより選択されるさらなる治療剤と組み合わせて使用するための医薬の製造における、請求項17〜19のいずれか一項記載の使用。
- 第一の治療剤および第二の治療剤をそれらの必要のあるヒト対象に投与する工程を含む、NGFの阻害によって阻害されるか、改善されるか、または緩和されるNGFに関連した状態または疾患を処置する方法であって、第一の治療剤が、表面プラズモン共鳴により測定される場合に5pMのKDでヒト神経成長因子(NGF)に特異的に結合し、抗体または抗体の抗原結合断片が、ラットおよびマウスのNGFに結合するよりも約2〜約10倍高いKDでヒトNGFに結合する、方法。
- 抗体または抗原結合断片が、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体または抗原結合断片である、請求項21記載の方法。
- 第二の治療剤が、インターロイキン-1(IL-1)阻害剤、抗てんかん薬、サイトカインアンタゴニスト、または別のニューロトロフィンである、請求項21または22に記載の方法。
- NGFにより媒介される状態または疾患が、有意な協調運動障害を伴うことなく阻害される、請求項21〜23のいずれか一項記載の方法。
- NGFにより媒介される状態または疾患が、炎症性疼痛、術後切開疼痛、神経因性疼痛、骨折疼痛、痛風関節疼痛、ヘルペス後神経痛、熱傷に起因する疼痛、癌疼痛、骨関節炎もしくは慢性関節リウマチの疼痛、座骨神経痛、鎌状赤血球クリーゼに関連した疼痛、またはヘルペス後神経痛より選択される、請求項21〜24のいずれか一項記載の方法。
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