WO2021136841A2 - Composition pharmaceutique pour la prevention ou le traitement des douleurs post-operatoires - Google Patents

Composition pharmaceutique pour la prevention ou le traitement des douleurs post-operatoires Download PDF

Info

Publication number
WO2021136841A2
WO2021136841A2 PCT/EP2020/088091 EP2020088091W WO2021136841A2 WO 2021136841 A2 WO2021136841 A2 WO 2021136841A2 EP 2020088091 W EP2020088091 W EP 2020088091W WO 2021136841 A2 WO2021136841 A2 WO 2021136841A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
agen
agent
use according
polypeptide
pain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2020/088091
Other languages
English (en)
Other versions
WO2021136841A3 (fr
Inventor
René AZOULAI
Xavier CASSARD
Jean-Pierre Salles
Jean-François ZAGURY
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CNAM Conservatoire National des Arts et Metiers
Peptinov SAS
Original Assignee
CNAM Conservatoire National des Arts et Metiers
Peptinov SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CNAM Conservatoire National des Arts et Metiers, Peptinov SAS filed Critical CNAM Conservatoire National des Arts et Metiers
Priority to US17/758,281 priority Critical patent/US20230293636A1/en
Priority to AU2020418554A priority patent/AU2020418554A1/en
Priority to JP2022540877A priority patent/JP2023508592A/ja
Priority to EP20845576.6A priority patent/EP4084818A2/fr
Priority to CA3163270A priority patent/CA3163270A1/fr
Publication of WO2021136841A2 publication Critical patent/WO2021136841A2/fr
Publication of WO2021136841A3 publication Critical patent/WO2021136841A3/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to JP2025175146A priority patent/JP2026027267A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/204—IL-6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4705—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
    • C12N9/0012—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.6, 1.7)
    • C12N9/0026—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.6, 1.7) acting on CH-NH groups of donors (1.5)
    • C12N9/0028—Oxidoreductases (1.) acting on nitrogen containing compounds as donors (1.4, 1.5, 1.6, 1.7) acting on CH-NH groups of donors (1.5) with NAD or NADP as acceptor (1.5.1)
    • C12N9/003—Dihydrofolate reductase [DHFR] (1.5.1.3)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/88—Lyases (4.)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y105/00—Oxidoreductases acting on the CH-NH group of donors (1.5)
    • C12Y105/01—Oxidoreductases acting on the CH-NH group of donors (1.5) with NAD+ or NADP+ as acceptor (1.5.1)
    • C12Y105/01003—Dihydrofolate reductase (1.5.1.3)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y402/00—Carbon-oxygen lyases (4.2)
    • C12Y402/01—Hydro-lyases (4.2.1)
    • C12Y402/01001—Carbonate dehydratase (4.2.1.1), i.e. carbonic anhydrase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C07K16/248—IL-6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
    • C07K2319/71—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing domain for transcriptional activaation, e.g. VP16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
    • C07K2319/71—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing domain for transcriptional activaation, e.g. VP16
    • C07K2319/715—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing domain for transcriptional activaation, e.g. VP16 containing a domain for ligand dependent transcriptional activation, e.g. containing a steroid receptor domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/80—Fusion polypeptide containing a DNA binding domain, e.g. Lacl or Tet-repressor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/80—Fusion polypeptide containing a DNA binding domain, e.g. Lacl or Tet-repressor
    • C07K2319/81—Fusion polypeptide containing a DNA binding domain, e.g. Lacl or Tet-repressor containing a Zn-finger domain for DNA binding

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful for the prevention or treatment of postoperative pain, in particular persistent or chronic.
  • Surgical interventions are very often followed by immediate and medium-term, or even chronic, post-operative pain. It is thus noted that for certain operations, chronic pain can persist for more than a year with rates exceeding 20% for knee replacements or even 40% for cardiac surgeries. The persistence of these pains and their intensity can significantly impact the quality of life of patients and also their professional activity, and this poses a major public health problem.
  • the present invention stems from the unexpected demonstration, by the inventors, that, in the murine skin-muscular incision model, the post-operative pain was significantly reduced thanks to the blocking of IL-6 that it does ⁇ by administration of anti-IL-6 antibodies or by administration of active anti-IL-6 immunotherapy.
  • the present invention relates to an agent an ⁇ i-IL-6 for use in a method of preventing or treating one or more postoperative pain, in particular chronic, in an individual.
  • the present invention also relates to a method of preventing or treating postoperative pain, in particular chronic pain, in an individual, in which the individual is administered a prophylactically or therapeutically effective amount of an anti-IL-6 agent. .
  • the present invention also relates to the use of an anti-IL-6 agent for the preparation of a medicament, a vaccine or a pharmaceutical composition intended for the prevention or treatment of postoperative pain, in particular chronic, in an individual.
  • the anti-IL-6 agent is combined with at least one other anti-IL-6 agent.
  • the term “comprising” means “including”, “containing” or “encompassing”, that is to say that when an object “comprises” an element or several elements, other elements that those mentioned can also be included in the object.
  • the expression “consisting of” means “constituted of”, that is to say that when an object “consists of” an element or several elements, the object cannot include other elements. than those mentioned.
  • postoperative pain according to the invention is pain following a surgical operation.
  • the postoperative pain according to the invention is not immediate, that is to say it does not appear at the end of the operation, in particular when the individual wakes up. having undergone the operation if the latter was put to sleep for the operation.
  • the postoperative pain according to the invention is not acute.
  • the postoperative pain according to the invention is chronic pain.
  • the postoperative pain according to the invention is persistent pain, in particular pain which persists for more than 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 2 months, 3 months, 6 months or 1 year after the treatment. surgery.
  • the post-operative pain according to the invention is consecutive to an arthroplasty, in particular of the knee or of the hip, to a thoracic operation, in particular a cardiac operation, a thoracotomy or a sternotomy, a breast operation, a breast surgery.
  • a thoracic operation in particular a cardiac operation, a thoracotomy or a sternotomy, a breast operation, a breast surgery.
  • hernia operation hysterectomy, cholecystectomy, knee arthroscopy, or cesarean section.
  • Interleukin 6 also sometimes called B-cell stimulating factor 2 (B-cell sfimulafory factor 2, BSF-2), cytotoxic T lymphocyte differentiation factor (CTL differentiation factor, CDF), growth of hybridomas, or interferon b-2 (IFN-p-2) is well known to those skilled in the art.
  • B-cell stimulating factor 2 B-cell sfimulafory factor 2, BSF-2
  • CTL differentiation factor CDF
  • IFN-p-2 interferon b-2
  • Numerous IL-6 sequences from various animal species are available in sequence databases.
  • a human IL-6 is described in the UniProt / Swissprot database under the reference P05231 (SEQ ID NO: 1).
  • the alpha subunit of the human IL-6 G receptor is described in the UniProt / Swissprot database under the reference under the reference P08887 (SEQ ID NO: 4).
  • an anti-IL-6 agent is an agent capable of blocking, in part or in whole, the action of IL-6 in vivo or in the body.
  • the anti-IL-6 agent according to the invention can be of any type. It can in particular be a protein, a nucleic acid or a small molecule.
  • the anti-IL-6 agent according to the invention is specifically directed against IL-6 or else against the IL-6 receptor in order to block the IL-6 pathway.
  • the anti-IL-6 agent according to the invention is an immunotherapeutic agent. More preferably, the anti-IL-6 agent according to the invention is a passive immunotherapy agent. Even more preferably, the anti-IL-6 agent according to the invention is an antibody, in particular monoclonal, anti-IL-6 or a part of antibody binding to IL-6.
  • the agent is selected from the group consisting of an IL-6 receptor or an IL-6 binding part thereof or an anti-IL-6 aptamer. .
  • Anti-IL-6 agents including antibodies, antibody fragments, receptors, receptor moieties, and aptamers, according to the invention, are said to be specifically directed against IL-6 when they exhibit substantially no binding to. another polypeptide, which does not comprise G IL-6, under conditions allowing the binding of the antibodies, antibody fragment, and aptamers according to the invention to IL-6.
  • the antibody according to the invention can be polyclonal or monoclonal, preferably monoclonal.
  • a monoclonal anti-IL-6 antibody according to the invention mention may be made of tocilizumab or clazakizumab.
  • the “antibody fragments” comprise at least one antigen-binding part of the antibody from which they are derived, and are in particular of the Fab, Fab ', F (ab ') 2, Disulfide stabilized Fv (dsFv), dimerized (diabody), trimerized, tetramerized or pentamerized V region, single chain Fv (scFv), complementarity determining region (CDR).
  • the antibodies can be of any species, in particular human, mouse, rat, rabbit or camelid. On the other hand, when they are not human, they can also be humanized, that is, the constant parts of these antibodies are replaced partially or entirely by corresponding constant parts human.
  • the antibodies according to the invention can be obtained by immunizing an animal with the aid of a polypeptide according to the invention according to techniques well known to those skilled in the art.
  • aptamers are nucleic acids, especially RNAs, capable of specifically binding to a molecular target, such as a protein.
  • the aptamers can in particular be obtained by implementing the SELEX technique well known to those skilled in the art, from the polypeptides according to the invention.
  • the anti-IL-6 agent according to the invention is more preferably an active immunotherapy agent.
  • the anti-IL-6 agent comprises, or consists of a polypeptide derived from IL-6 or the IL-6 receptor (IL-6R), optionally attached to a carrier protein.
  • the polypeptide comprises, or consists of, a sequence of at least 6 amino acid residues of IL-6 or IL-6R or a variant sequence having at least 90% identity with this one.
  • polypeptide according to the invention can in particular be as described in international application WO2013 / 021284, which is incorporated here by reference.
  • the polypeptide according to the invention comprises at least the sequence ALAENNL (SEQ ID NO: 3) or a sequence having at least 90% of sequence identity with SEQ ID NO: 3.
  • the polypeptide according to the invention comprises or consists of CMNNDDALAENNLKLPECY (SEQ ID NO: 2), CESSKEALAENNLNLPKC (SEQ ID NO: 5), CESSKEALAENNLNLPKCY (SEQ ID NO: 6), or a sequence having at least 90% sequence identity with SEQ ID NO: 2, 5 or 6.
  • the variant sequence according to the invention has at least 95% or 98% identity with the sequence according to the invention.
  • the percentage identity between two peptide sequences can be determined by performing an optimal alignment along the entire length of the sequences, by determining the number of aligned positions for which the amino acids are identical in each sequence. and dividing that number by the total number of amino acids in the longer of the two sequences.
  • the optimal alignment is the one that gives the highest percentage of identification between the two sequences.
  • the variant sequence according to the invention is ⁇ such that a polypeptide consisting of the variant sequence must make it possible to elicit an immune response directed against IL-6; that is to say that the administration of such a polypeptide, optionally cyclized by formation of at least one inter-cysteine disulfide bridge, if necessary after addition of one or two cysteines within the polypeptide, and / or at its N-terminus and / or at its C-terminus, the polypeptide optionally being linked to a carrier molecule, in particular a carrier protein, such as KLH (Keyhole Limpe ⁇ Hemocyanin), to an animal, such as a mouse, ra ⁇ or rabbit, causes the production of antibodies against IL-6.
  • a carrier molecule in particular a carrier protein, such as KLH (Keyhole Limpe ⁇ Hemocyanin)
  • KLH Keyhole Limpe ⁇ Hemocyanin
  • the antibodies elicited by administration of polypeptide are blockers or neutralizers, that is to say they prevent IL-6 from exerting all or part, in particular at least 10%, 25%, 50%, 75%, of its activity, for example measured in vitro.
  • the polypeptide according to the invention preferably comprises at most 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40 or 30 amino acid residues.
  • the polypeptide can be IL-6.
  • polypeptide according to the invention can comprise several repeats, for example 2, 3, 4, 5, 10 or 20 repeats, respectively of the sequence or of the variant sequence according to the invention.
  • polypeptide according to the invention can also include additional sequences not originating from IL-6.
  • the additional sequences can also comprise one or more peptide link sequences, that is to say linker peptide sequences, useful for binding in particular to a carrier molecule.
  • Such peptide link sequences typically comprise from 1 to 10, especially 4 to 6, amino acid residues.
  • these sequences, not originating from IL-6, can also include epitopes belonging to other proteins, making it possible to elicit or generate an immune response directed against these other proteins.
  • polypeptide according to the invention may contain sequences of exogenous T epitope (s), preferably universal (s), which makes it possible to reinforce the immunogenicity of the polypeptide according to the invention.
  • the polypeptide according to the invention can also include at least one sequence of a carrier protein, for example a virus-like particle (VLP), as described in particular in international application WO 05/1 17983 for TNF.
  • VLP virus-like particle
  • the polypeptide according to the invention can be in linear form or in cyclized form.
  • the polypeptide according to the invention is in cyclized form.
  • This cyclization can be of a crazy type known to the man of the mistrust.
  • the choice of the cyclization strategy according to the invention can in particular take into account the best antigenic presentation of the epitopes contained in the polypeptide according to the invention, and relate only to part of the polypeptide (cyclization within the sequence).
  • the polypeptide according to the invention when the polypeptide according to the invention is in cyclized form, only part of the polypeptide can be included in a cycle while the rest of the polypeptide is in linear form.
  • this ⁇ cyclization can be carried out in several different ways, such as for example: from its C-terminus to N-terminus, from its N-terminus to a chain side, of a side chain at its C-terminal end or between two side chains.
  • this ⁇ cyclization it is possible to cite lactamization, lactonization or the formation of a pon ⁇ disulfide.
  • cysteines may already be present in the variant sequence according to the invention or in the first, second, third, fourth e ⁇ fifth sequences according to the invention, or else be added within these sequences, as well as at their N-terminal and / or C-terminal end.
  • polypeptide according to the invention can include pos ⁇ - translational modifications, such as glycosylations, methylations, acylations, in particular by fatty acids, or phosphorylations.
  • the N-terminal end of the polypeptide according to the invention can be acetylated and the C-terminal end can be modified by amidation.
  • polypeptide according to the invention may also include one or more analogues or derivatives of amino acids, don ⁇ unnatural or non-standard amino acids, in particular norleucine (Nie).
  • analogues or derivatives of amino acids don ⁇ unnatural or non-standard amino acids, in particular norleucine (Nie).
  • polypeptide according to the invention is attached or linked, in particular by covalent bonding, to a carrier protein.
  • the carrier molecule may be the Keyhole Limpe ⁇ Hemocyanin (KLH) protein, hepatitis B surface antigen (HBsAg), bovine serum albumin (BSA), tetanus toxoid (TT) and ⁇ diphtheria toxoid (DT).
  • KLH Keyhole Limpe ⁇ Hemocyanin
  • HBsAg hepatitis B surface antigen
  • BSA bovine serum albumin
  • TT tetanus toxoid
  • DT diphtheria toxoid
  • the diphtheria toxoid (DT) according to the invention is preferably chosen from the group consisting of CRM 197, CRM 176, CRM 228, CRM 45, CRM 9, CRM 102, CRM 103, e ⁇ of CRM 107.
  • the carrier molecule is CRM 197.
  • the binding of the polypeptide according to the invention to a carrier molecule, in particular a carrier protein, can be carried out using a heterobifunctional coupling agent, such as the ester of Ng-maleimidobutyryl-oxysuccinimide (GMBS) e ⁇ sulfo-GMBS derivative, m-maleimidobenzoyl-n-hydroxysuccinimide ester (MBS) e ⁇ sulfo-MBS derivative, succinimidyl 4- (N-maleimidome ⁇ hyl) cyclohexane-l -carboxylate (SMCC), a carbodiimide , bisdiazonium-benzidine (BDB) or glutaraldehyde
  • GMBS, MBS or SMCC are used, they are preferably attached to a cysteine (C), which if not present in the sequence, or the variant sequence according to the invention, can be added, in particular at its N-ferminal or C-fer
  • the BDB When the BDB is used, it is preferably attached to a tyrosine (Y), which if it is not present in the sequence or the variant sequence according to the invention, can be added, in particular at its end. N-ferminal or C-terminal. Furthermore, when a tyrosine is present in the sequence according to the invention at an undesired position, it is possible to implement, instead, a variant sequence in which the tyrosine is substituted by another acid. amino, such as phenylalanine (F)
  • the binding of the polypeptide according to the invention to a carrier molecule can also be carried out using a peptide link or peptide linker, which is linked ⁇ to the polypeptide according to the invention.
  • a peptide link or peptide linker which is linked ⁇ to the polypeptide according to the invention.
  • 'one side e ⁇ to the carrier molecule on the other side optionally via a heterobifunctional coupling agent as defined above.
  • Such peptide bonds typically comprise from 1 to 10, especially 4 to 6, amino acid residues.
  • the individual according to the invention is a mammal, in particular a human, a dog, a cat or a horse.
  • the individual according to the invention is a human, it can be a man, a woman, or a child.
  • the individual according to the invention is a human aged over 40, 50, 60 or 70 years.
  • the individual according to the invention has undergone, or must undergo, a surgical operation, in particular likely to produce postoperative pain according to the invention.
  • the method of preventing or treating postoperative pain according to the invention is a method of passive immunotherapy, in particular serotherapy, or a method of active immunotherapy, in particular vaccine therapy.
  • the method according to the invention is a method of administering a small molecule targeting the IL-6 pathway at regular intervals, in particular every day, every other day, or every three days.
  • the anti-IL-6 agent according to the invention is preferably administered or in a form which can be administered by the oral, mucosal, in particular sublingual, parenteral, intraperitoneal, transcutaneous, intradermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous or intraarterial route. .
  • the anti-IL-6 agent according to the invention is preferably in an oral dosage form, in particular in the form of a tablet, capsule, syrup, powder to be dissolved, solution or oral suspension; injectable, especially in the form of solution in ampoule, syringe or pen, powder to dissolve, solution for slow infusion; dermal, in particular in the form of an ointment, cream, gel, solution, powder to be dissolved or patch; inhaled, especially in the form of an aerosol; or rectal, in particular in the form of a suppository.
  • the anti-IL-6 agent is a polypeptide according to the invention
  • it can be administered at doses ranging, for example, from 1 ng to 1 g, preferably from 1 g to 1 mg.
  • the amounts administered may be of the order of 0.5 to 30 mg / kg.
  • the agent when it is a small molecule, it can be administered in doses ranging for example from 50 ⁇ g up to 5 g per administration.
  • the an ⁇ i-IL-6 agent can be combined with at least one pharmaceutically acceptable vehicle within a medicament or a pharmaceutical or vaccine composition.
  • a “pharmaceutically acceptable vehicle” includes all the compounds, in particular the excipients, which can be administered to an individual in conjunction with a pharmacological active principle.
  • the polypeptide according to the invention can be associated or combined with an adjuvant, or the pharmaceutical or vaccine composition, or the drug according to the invention can include a adjuvant.
  • the adjuvant can be of any type suitable for increasing the immune response of an individual, animal or human, to the administration of a polypeptide. It can thus be complete or incomplete Freund's adjuvant, Montanide ISA 51 VG, aluminum hydroxide, aluminum phosphate or calcium phosphate for example; Montanide ISA 51 VG e ⁇ aluminum hydroxides or aluminum phosphate being preferred.
  • the adjuvant can be combined with the polypeptide according to the invention by producing a 1 / L mixture by volume of a solution of adjuvant and of a solution comprising the polypeptide.
  • the individual may be given agent anfi-IL-6 before or immediately after their operation.
  • This administration can typically be done by regular injections or tablets, until the individual is no longer in pain, two months before the operation, preferably less than a month before the operation, possibly a few months before the operation. days before the operation, possibly after the operation but less than 3 months after its completion.
  • the spacing between administrations will depend on the pharmacology of the product. Thus if it is an antibody, in particular monoclonal, administration can typically be done every 15 days or every month until the end of the postoperative pain, with a start for example in the month preceding the operation.
  • the taking of the pharmaceutical composition or the drug comprising it, for example in the form of a tablet will normally be done more frequently as is often the practice for small e ⁇ pharmaceutical molecules may start a few days before or after the operation, in particular from 15 days before until 15 days after the operation.
  • the immunization begins several weeks before the operation so that antibodies can be generated and effective as soon as the operation is performed.
  • the individual could be immunized 3 months before the operation, with boosters every 3 weeks, until a rate of satisfactory antibody has been induced. None prevents immunization closer to the operation, or even after the operation.
  • the expression “in combination” or “combined” means that the agent an ⁇ i-IL-6 and the other agent an ⁇ i-IL-6 as defined above can be associated within the same pharmaceutical composition or the same drug, e ⁇ therefore be administered together, or be administered separately, that is to say according to separate routes of administration and / or regimens separate administration, provided that when administered separately the periods of prophylactic or therapeutic activity of the agent an ⁇ i-IL-6 e ⁇ of the other agent an ⁇ i-IL-6 as defined above overlap in whole or in part.
  • the an ⁇ i-IL-6 agent is a passive immunotherapy agent, such as an antibody or an antibody fragment, or a small molecule, e ⁇ that the another an ⁇ i-IL-6 agent is an active immunotherapy agent, such as a polypeptide as defined above, and vice versa.
  • Figure 1 shows the withdrawal threshold of the paw of a mouse to which a force is applied (y-axis, in g force) as a function of the time elapsed since making an incision on the paw (x-axis , in days) for mice which received an injection of PBS (controls, stars), an antibody an ⁇ i-IL-6 (passive immunization, squares), or did not undergo an incision (controls, triangles).
  • PBS controls, stars
  • ⁇ i-IL-6 passive immunization, squares
  • FIG. 2 represents the withdrawal threshold of the paw of a mouse to which a force is applied (y-axis, in g force) as a function of the time elapsed since an incision was made on the paw (x-axis, in days) for mice having received an injection of PBS (controls, stars), of a peptide derived from IL-6 (active immunization, squares), or not having undergone an incision (controls, triangles).
  • PBS controls, stars
  • a peptide derived from IL-6 active immunization, squares
  • the inventors used a murine model which makes it possible to measure postoperative pain and which is known to be a good model of pain associated with surgical acts (Pogatzki et al. (2003) Anesthesiology 99: 1023-7; Cowie et al. (Pogatzki et al. (2003) Anesthesiology 99: 1023-7; Cowie et al. ( 2019) Bio Profoc. 9: e3140).
  • This model is interesting for exploring immediate postoperative pain but also chronic pain such as the latter has often been associated with insufficient treatment of the former (Pogafzki-Zahn et al. (2017) Pain Rep. 2: e588).
  • mice under inhaled anesthetic had an approximately 5 mm skin and muscle incision at the sole of the foot of the hind paw (the incision through ⁇ in front of the heel towards the toes) .
  • the incision is made in two stages, first the skin and then the flexor flexor muscle of the fingers (or f / exor digiforum brevis) after lifting the latter with a curved forceps.
  • the wound is then sutured (nylon 5.0 thread) at two points on the skin. The sutures are removed on the fourth day.
  • the pain sensitivity tests carried out in mice by the inventors are tests of mechanical thrust at the plantar level just at the level of the heel, 3 mm from the end of the incision.
  • Each filament is applied 5 times for approximately 1 s, with an interval of 10 s between each application, starting with the smallest force, then gradually.
  • a withdrawal of the paw following a pressure is considered as a signal, e ⁇ when there were at least 3 withdrawals out of the 5 tests with the same filament, it is considered that there is sensitivity to the force considered.
  • the first filament inducing at least 3 withdrawals out of the 5 tests therefore corresponds to the threshold of mechanical sensitivity of a mouse. If no filament induces shrinkage, it is considered that the sensitivity threshold is 4 g force (39.2 mN), which corresponds to the filament of size greater than that of force 2 g. Sensitivity is measured daily for 7 days from the day after the incision.
  • mice treated per year ⁇ i-IL-6, untreated to an ⁇ i-IL-6, incised or not incised were compared.
  • Two types of treatment were evaluated in this model of postoperative pain: administration of an anti-IL-6 antibody (example 1) and active immunization against an immunogenic peptide derived from murine IL-6 (example 2).
  • Example 1 Passive immunization.
  • mice which will be incised receiving PBS (6 mice, group 1) or anti-IL-6 antibody (6 mice, group 2) by intraperitoneal injection (ip) one day before the incision;
  • mice (group 3) receiving PBS by ip injection and which will follow the operating protocol but which will not be incised (anesthesia and awakening, without incision).
  • PBS is injected ip at a rate of 0.3 mL.
  • 0.5 mg of the anti-IL-6 polyclonal antibody (R&D Systems, ref AF406 NA) is dissolved in 1 mL of PBS and 0.3 mL of the mixture is injected ip.
  • mice immunized against the carrier protein KLH (6 mice, group 3) immunized on D0, D 15, D45, and D75 which will follow the operating protocol on D80 without being cut (anesthesia and awakening without incision).
  • the immunizations are carried out by subcutaneous injection in the upper back of the mouse of 100 m ⁇ of ISA51 mixed with 100 ⁇ L of KLH protein (quantity 80 ⁇ g) for groups 1 and 3, and mixed with 100 m ⁇ of KLH ( quantity 80 mg) covalently coupled to the murine IL-6_200 peptide (quantity 40 mr) for group 2.
  • the murine IL-6_200 peptide coupled to KLH has the sequence: CMNNDDALAENNLKLPECY (SEQ ID NO: 2) (cyclized by CC bridge ) and has already been described in the publication by Desallais et al. (2014) Arfhrifis Research & Therapy 16: R157.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne un agent anti-IL-6 pour une utilisation dans une méthode de prévention ou de traitement de la douleur post-opératoire chez un individu.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LA PREVENTION OU LE TRAITEMENT DES DOULEURS POST-OPERATOIRES
Domaine de l’invention
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique utile pour la prévention ou le traitement des douleurs post-opératoires, notamment persistantes ou chroniques.
Arrière-plan technique
Les interventions chirurgicales sont très souvent suivies de douleurs post-opératoires immédiates et à moyen terme, voire chroniques. On constate ainsi que pour certaines opérations des douleurs chroniques peuvent persister plus d’une année avec des taux dépassant 20% pour les arthroplasties du genou ou même 40% pour les chirurgies cardiaques. La persistance de ces douleurs et leur intensité peuvent impacter significativement la qualité de vie des patients e† aussi leur activité professionnelle, e† cela pose un problème de santé publique majeur.
Plusieurs approches on† été explorées pour diminuer les douleurs post-opératoires immédiates, mais très peu d’études se son† concentrées sur les douleurs post opératoires chroniques malgré leur morbidité importante.
Pour de nombreuses opérations, comme par exemple l’arthroplastie du genou, il a ainsi été montré chez une proportion non négligeable des patients, des douleurs persistantes sur plusieurs mois e† parfois plusieurs années, souvent associées à une baisse conséquente de la qualité de vie des patients.
Peu d’approches on† été testées pour prévenir ce type de douleur prolongée. Mis à par† des facteurs de risque reconnus comme la dépression ou l’intensité des douleurs préopératoires, il a été décrit que les douleurs chroniques peuvent en partie résulter d’un traitement insuffisant des douleurs post-opératoires immédiates (Poga†zki-Zahn et al. (2017) Pain Rep. 2:e588; Searle & Simpson (2010) Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain 10:12-14).
Il reste donc nécessaire d’identifier des agents utiles pour la prise en charge des douleurs post-opératoires, notamment chroniques. Résumé de l’invention
La présente invention découle de la mise en évidence inattendue, par les inventeurs, que, dans le modèle d’incision cutanéo-musculaire murin, la douleur post-opératoire était significativement diminuée grâce au blocage de l’IL-6 que ce soi† par administration d’anticorps an†i-IL-6 ou par administration d’une immunothérapie active anti-IL-6.
Ainsi la présente invention concerne un agent an†i-IL-6 pour une utilisation dans une méthode de prévention ou de traitement d’une ou de la douleur post-opératoire, notamment chronique, chez un individu.
La présente invention concerne également une méthode de prévention ou de traitement de la douleur post-opératoire, notamment chronique, chez un individu, dans laquelle on administre à l’individu une quantité prophylactiquemen† ou thérapeutiquement efficace d’un agent anti-IL-6.
La présente invention concerne également l’utilisation d’un agent anti-IL-6 pour la préparation d’un médicament, d’un vaccin ou d’une composition pharmaceutique destinée à la prévention ou au traitement de la douleur post-opératoire, notamment chronique, chez un individu.
Dans un mode de réalisation préféré de l’invention, l’agent anti-IL-6 es† combiné à au moins un autre agent anti-IL-6.
Figure imgf000003_0001
A titre préliminaire, on rappellera que le terme « comprenant » signifie « incluant », « contenant » ou « englobant », c’est-à-dire que lorsqu’un objet « comprend » un élément ou plusieurs éléments, d’autres éléments que ceux mentionnés peuvent également être compris dans l’objet. A contrario, l’expression « consistant en » signifie « constitué de », c’est-à-dire que lorsqu’un objet « consiste en » un élément ou plusieurs éléments, l’objet ne peu† pas comprendre d’autres éléments que ceux mentionnés.
Douleur post-opératoire
Comme on l’entend ici la douleur post-opératoire selon l’invention, est une douleur consécutive à une opération chirurgicale. De préférence, la douleur posf-opérafoire selon l'invention n’es† pas immédiate, c’est- à-dire qu’elle n’apparaît pas dès la fin de l’opération, en particulier dès le réveil de l’individu ayant subi l’opération si ce dernier a été endormi pour l’opération.
De préférence, la douleur post-opératoire selon l’invention n’est pas aigüe.
De préférence, la douleur post-opératoire selon l’invention est une douleur chronique. De préférence, la douleur post-opératoire selon l’invention est une douleur persistante, notamment une douleur qui persiste plus de 1 semaine, 2 semaines, 3 semaines, 4 semaines, 2 mois, 3 mois, 6 mois ou 1 an après l’opération.
De préférence, la douleur post-opératoire selon l’invention est consécutive à une arthroplastie, notamment du genou ou de la hanche, à une opération thoracique, notamment une opération cardiaque, une thoracotomie ou une sternotomies, à une opération du sein, à une opération de hernie, à une hystérectomie, à une cholécystectomie, à une arthroscopie du genou, ou à une césarienne.
Agent
L’interleukine 6 (IL-6), également parfois nommée facteur de stimulation des lymphocytes B 2 (B-cell sfimulafory factor 2, BSF-2), facteur de différenciation des lymphocytes T cytotoxiques (CTL différentiation factor, CDF), facteur de croissance des hybridomes, ou interferon b-2 (IFN-p-2) est bien connue de l’homme du métier. De nombreuses séquences d’IL-6 provenant de diverses espèces animales sont disponibles dans les bases de données de séquence. A titre d’exemple, une IL-6 humaine est décrite dans la base de données UniProt/Swissprot sous la référence P05231 (SEQ ID NO : 1 ). A titre d’exemple également la sous-unité alpha du récepteur de G IL-6 humaine est décrit dans la base de donnée UniProt/Swissprot sous la référence sous la référence P08887 (SEQ ID NO : 4).
Comme on l’entend ici, un agent anti-IL-6 est un agent capable de bloquer, en partie ou en totalité, l’action de l’IL-6 in vivo ou dans l’organisme.
L’agent anti-IL-6 selon l’invention peut être de tout type. Il peut notamment s’agir d’une protéine, d’un acide nucléique ou d’une petite molécule.
De préférence, l’agent anti-IL-6 selon l’invention est spécifiquement dirigé contre l’IL- 6 ou bien contre le récepteur de l’IL-6 afin de bloquer la voie IL-6.
De préférence, l’agent anti-IL-6 selon l’invention est un agent immunothérapeutique. Plus préférablement, l’agent anti-IL-6 selon l’invention est un agent d’immunothérapie passive. Encore plus préférablement, l’agent anti-IL-6 selon l’invention est un anticorps, notamment monoclonal, anti-IL-6 ou une partie d’anticorps se liant à IL-6.
Plus préférablement également, l’agent est sélectionné dans le groupe constitué d'un récepteur à l’IL-6 ou d’une partie de celui-ci se liant à l’IL-6 ou d’un aptamère anti-IL- 6.
Les agents anti-IL-6, notamment Les anticorps, fragments d’anticorps, récepteurs, parties de récepteur, et aptamères, selon l’invention, sont dits être spécifiquement dirigés contre IL-6 lorsqu’ils ne présentent essentiellement pas de liaison à un autre polypeptide, qui ne comprend pas G IL-6, dans des conditions permettant la liaison des anticorps, fragment d’anticorps, et aptamères selon l’invention à l’IL-6.
L’anticorps selon l’invention peut être polyclonal ou monoclonal, de préférence monoclonal. A titre d’exemple d’anticorps anti-IL-6 monoclonal selon l’invention, on peut citer le tocilizumab ou le clazakizumab. Par ailleurs, comme on l’entend ici, les « fragments d’anticorps » comprennent au moins une partie de liaison à l’antigène de l’anticorps dont ils sont issus, et sont notamment de type Fab, Fab’, F(ab’)2, Fv stabilisé par disulfure (dsFv), région V dimérisée (diacorps), trimérisée, tétramérisée ou pentamérisée, Fv à chaîne unique (scFv), région déterminant la complémentarité (CDR).
Les anticorps peuvent être de toute espèce, notamment humains, de souris, de rat, de lapin ou de camélidé. Par ailleurs, lorsqu’ils ne sont pas humains, ils peuvent également être humanisés, c’est-à-dire que les parties constantes de ces anticorps sont remplacées partiellement ou en totalité par des parties constantes correspondantes humaines.
Les anticorps selon l’invention peuvent être obtenus par immunisation d’un animal à l’aide d’un polypeptide selon l’invention selon des techniques bien connues de l’homme du métier.
Comme on l’entend ici, les aptamères sont des acides nucléiques, en particulier des ARN, capables de se lier spécifiquement à une cible moléculaire, telle qu’une protéine. Les aptamères peuvent notamment être obtenus par mise en œuvre de la technique SELEX bien connue de l’homme du métier, à partir des polypeptides selon l’invention.
Alternativement, l’agent anti-IL-6 selon l’invention est plus préférablement un agent d’immunothérapie active. Encore, plus préférablement, l’agent anti-IL-6 comprend, ou es† constitué, d’un polypeptide dérivé d’IL-6 ou du récepteur de l’IL-6 (IL-6R), éventuellement fixé sur une protéine porteuse. De préférence, le polypeptide comprend, ou es† constitué, d’une séquence d’au moins 6 résidus d’acides aminés d’IL-6 ou d’IL-6R ou une séquence variante présentant au moins 90% d’identité avec celle-ci.
Le polypeptide selon l’invention peu† notamment être tel que décrit dans la demande internationale WO2013/021284, qui es† incorporée ici par référence.
De manière préférée, le polypeptide selon l’invention comprend au moins la séquence ALAENNL (SEQ ID NO : 3) ou une séquence présentant au moins 90% d’idenfifé de séquence avec SEQ ID NO : 3.
De manière davantage préférence, le polypeptide selon l’invention comprend ou es† constitué de CMNNDDALAENNLKLPECY (SEQ ID NO : 2), CESSKEALAENNLNLPKC (SEQ ID NO : 5), CESSKEALAENNLNLPKCY (SEQ ID NO : 6), ou une séquence présentant au moins 90% d’identité de séquence avec SEQ ID NO : 2, 5 ou 6.
De manière préférée, la séquence variante selon l’invention au moins 95% ou 98% d’identité avec la séquence selon l’invention.
Comme on l’entend ici, le pourcentage d’identité entre deux séquences peptidiques peu† être déterminé en réalisant un alignement optimal sur toute la longueur des séquences, en déterminant le nombre de positions alignées pour lesquelles les acides aminés son† identiques dans chaque séquence et en divisant ce nombre par le nombre total d’acides aminés dans la plus longue des deux séquences. L’alignement optimal es† celui qui donne le pourcentage d’idenfifé le plus élevé entre les deux séquences.
La séquence variante selon l’invention es† telle qu’un polypeptide constitué de la séquence variante doit permettre d’élicifer une réponse immunitaire dirigée contre l’IL-6 ; c'esf-à-dire que l’administration d’un tel polypeptide, éventuellement cyclisé par formation d’au moins un pont disulfure inter-cystéines, si nécessaire après adjonction d’une ou deux cystéines au sein du polypeptide, et/ou à son extrémité N- terminale et/ou à son extrémité C-terminale, le polypeptide étant éventuellement lié à une molécule porteuse, notamment une protéine porteuse, telle que la KLH (Keyhole Limpe† Hemocyanin), à un animal, tel qu’une souris, un ra† ou un lapin, provoque la production d’anticorps dirigés contre l’IL-6. L’homme du métier sait bien comment déterminer si un anticorps es† dirigé contre l’IL-6, notamment en mettant en oeuvre un tes† ELISA. De manière préférée, les anticorps élicifés par administration du polypeptide sont bloquants ou neutralisants, c'est-à-dire qu’ils empêchent l’IL-6 d’exercer tout ou partie, notamment au moins 10%, 25%, 50%, 75%, de son activité, par exemple mesurée in vitro.
Le polypeptide selon l’invention comprend de préférence au plus 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40 ou 30 résidus d’acides aminés. Alternativement, le polypeptide peu† être l’IL-6.
Comme cela apparaîtra clairement à l’homme du métier, le polypeptide selon l’invention peu† comprendre plusieurs répétitions, par exemple 2, 3, 4, 5, 10 ou 20 répétitions, respectivement de la séquence ou de la séquence variante selon l’invention.
Par ailleurs, le polypeptide selon l’invention peu† également comprendre des séquences additionnelles ne provenant pas de l’IL-6.
Ces séquences additionnelles pourront notamment apporter des caractéristiques physico-chimiques permettant une présentation structurale améliorée ou une solubilité améliorée du polypeptide selon l’invention par rapport à un polypeptide similaire mais qui ne comprendrai† pas ces séquences additionnelles.
Les séquences additionnelles peuvent également comprendre une ou plusieurs séquences de lien peptidique, c’est-à-dire de peptide linker, utiles pour une liaison notamment à une molécule porteuse. De telles séquences de lien peptidique comprennent typiquement de 1 à 10, notamment de 4 à 6, résidus d’acides aminés. Par ailleurs, ces séquences ne provenant pas l’IL-6, peuvent aussi comprendre des épitopes appartenant à d’autres protéines, permettant d’éliciter ou de générer une réponse immunitaire dirigée contre ces autres protéines.
En outre, le polypeptide selon l’invention peu† comprendre des séquences d’épitope(s) T exogène(s), préférablement universel(s), ce qui permet de renforcer l’immunogénicité du polypeptide selon l’invention.
Le polypeptide selon l’invention peu† également comprendre au moins une séquence d’une protéine porteuse, par exemple une particule de type virale (VLP), comme cela es† notamment décrit dans la demande internationale WO 05/1 17983 pour le TNF.
Le polypeptide selon l’invention peu† être sous forme linéaire ou sous forme cyclisée. De préférence, le polypeptide selon l’invention es† sous forme cyclisée. Ceffe cyclisation peu† être de fou† type connu de l’homme du méfier. Le choix de la stratégie de cyclisation selon l’invention peut notamment tenir compte de la meilleure présentation antigénique des épitopes contenus dans le polypeptide selon l’invention, et ne porter que sur une partie du polypeptide (cyclisation au sein de la séquence). Ainsi, comme on l’entend ici, lorsque le polypeptide selon l’invention est sous forme cyclisée, seule une partie du polypeptide peu† être incluse dans un cycle tandis que le reste du polypeptide es† sous forme linéaire.
En fonction des groupes fonctionnels présents dans le polypeptide, ce††e cyclisation peu† s’effectuer de plusieurs manières différentes, comme par exemple : de son extrémité C-terminale à extrémité N-terminale, de son extrémité N-terminale à une chaîne latérale, d’une chaîne latérale à son extrémité C-terminale ou encore entre deux chaînes latérales. Parmi les diverses modalités de cyclisation de polypeptides, il es† possible de citer la lactamisation, la lactonisation ou la formation d'un pon† disulfure. En particulier, lors de la formation d’un pon† disulfure inter-cystéine, c'est-à- dire entre les radicaux -SH de deux cystéines, les cystéines peuvent être déjà présentes dans la séquence variante selon l’invention ou dans les première, deuxième, troisième, quatrième e† cinquième séquences selon l’invention, ou bien être ajoutées au sein de ces séquences, ainsi qu’à leur extrémité N-terminale et/ou C- terminale.
En outre, le polypeptide selon l’invention peu† comprendre des modifications pos†- traductionnelles, telles que des glycosylations, des méthylations, des acylations, notamment par des acides gras, ou des phosphorylations. En particulier, l’extrémité N- terminale du polypeptide selon l’invention peu† être acétylée e† l’extrémité C- terminale peu† être modifiée par amidation.
Le polypeptide selon l’invention peu† également comprendre un ou plusieurs analogues ou dérivés d’acides aminés, don† les acides aminés non naturels ou non standards, en particulier la norleucine (Nie).
De manière préférée également, le polypeptide selon l’invention es† fixé ou lié, notamment par liaison covalente, à une protéine porteuse.
En particulier, la molécule porteuse peu† être la protéine Keyhole Limpe† Hemocyanin (KLH), l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg), l’albumine sérique bovine (BSA), le toxoïde du tétanos (TT) e† le toxoïde de la diphtérie (DT).
Le toxoïde de la diphtérie (DT) selon l’invention es† de préférence choisi dans le groupe constitué de CRM 197, de CRM 176, de CRM 228, de CRM 45, de CRM 9, de CRM 102, de CRM 103, e† de CRM 107. De manière particulièrement préférée, la molécule porteuse es† CRM 197.
La liaison du polypeptide selon l’invention à une molécule porteuse, notamment une protéine porteuse, peu† être réalisée à l’aide d’un agent de couplage hétérobifonctionnel, tel que l’ester de N-g-maleimidobutyryl-oxysuccinimide (GMBS) e† le dérivé sulfo-GMBS, l’ester du m-maléimidobenzoyl-n-hydroxysuccinimide (MBS) e† le dérivé sulfo-MBS, le succinimidyl 4-(N-maleimidome†hyl)cyclohexane-l -carboxylate (SMCC), un carbodiimide, le bisdiazonium-benzidine (BDB) ou le glutaraldéhyde Lorsque le GMBS, le MBS ou le SMCC son† utilisés, ils son† de préférence fixés sur une cystéine (C), qui si elle n’es† pas présente dans la séquence, ou la séquence variante selon l’invention, peu† être ajoutée, notamment à son extrémité N-ferminale ou C- ferminale. Par ailleurs, lorsqu’une cystéine es† présente dans la séquence selon l’invention à une position non souhaitée, il es† possible de mettre en œuvre, à la place, une séquence variante dans laquelle la cystéine es† substituée par un autre acide aminé, tel qu’une serine.
Lorsque le BDB es† utilisé, il es† de préférence fixé sur une tyrosine (Y), qui si elle n’es† pas présente dans la séquence ou la séquence variante selon l’invention, peu† être ajoutée, notamment à son extrémité N-ferminale ou C-terminale. Par ailleurs, lorsqu’une tyrosine es† présente dans la séquence selon l’invention à une position non souhaitée, il es† possible de mettre en œuvre, à la place, une séquence variante dans laquelle la tyrosine es† substituée par un autre acide aminé, tel qu’une phénylalanine (F)·
Par ailleurs, la liaison du polypeptide selon l’invention à une molécule porteuse, notamment une protéine porteuse, peu† également être réalisée à l’aide d’un lien peptidique ou peptide linker, qui se lien† au polypeptide selon l’invention d’un côté e† à la molécule porteuse de l’autre côté, éventuellement via un agent de couplage hétérobifonctionnel tel que défini ci-dessus. De tels liens peptidiques comprennent typiquement de 1 à 10, notamment de 4 à 6, résidus d’acides aminés.
Individu
De préférence, l’individu selon l’invention es† un mammifère, notamment un humain, un chien, un chat ou un cheval.
Lorsque l’individu selon l’invention es† un humain, il peu† s’agir d’un homme, d’une femme, ou d’un enfant. De préférence, l’individu selon l’invention est un humain âgé de plus de 40 ans, 50 ans, 60 ans ou 70 ans.
Comme on le comprendra facilement, l’individu selon l’invention a subi, ou doit subir, une opération chirurgicale, notamment susceptible de produire une douleur post opératoire selon l’invention.
Méthode
De préférence, la méthode de prévention ou de traitement de la douleur post opératoire selon l’invention est une méthode d’immunothérapie passive, notamment une sérothérapie, ou une méthode d’immunothérapie active, notamment une vaccinothérapie.
Alternativement, la méthode selon l’invention est une méthode d’administration d’une petite molécule ciblant la voie IL-6 à intervalles réguliers, notamment tous les jours, tous les deux jours, ou tous les trois jours.
Administration
L’agent anti-IL-6 selon l’invention est de préférence administré ou sous une forme administrable par la voie orale, mucosale, notamment sublinguale, parentérale, intrapéritonéale, transcutanée, intradermique, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intra-artérielle.
L’agent anti-IL-6 selon l’invention est de préférence sous une forme galénique orale, notamment sous forme de comprimé, de gélule, de sirop, de poudre à dissoudre, de solution ou de suspension buvable ; injectable, notamment sous forme de solution en ampoule, en seringue ou en stylo, de poudre à dissoudre, de solution pour perfusion lente ; dermique, notamment sous forme de pommade, de crème, de gel, de solution, de poudre à dissoudre ou de patch ; inhalée, notamment sous forme d’aérosol ; ou rectale, notamment sous forme de suppositoire.
Lorsque l’agent anti-IL-6 est un polypeptide selon l’invention il peut être administré à des doses allant par exemple de 1 ng à 1 g, de préférence de 1 g à 1 mg.
Lorsque l’agent anti-IL-6 est un anticorps, notamment monoclonal, les quantités administrées peuvent être de l’ordre de 0,5 à 30 mg/kg.
Lorsque l’agent est une petite molécule, il peut être administré à des doses allant par exemple de 50 pg jusqu’à 5 g par administration. L’agent an†i-IL-6 peut être associé à au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable au sein d’un médicamet ou d’une composition pharmaceutique ou vaccinale. Comme on l’entend ici, un « véhicule pharmaceutiquement acceptable » regroupe l’ensemble des composés, notamment les excipients, pouvant être administrés à un individu en conjonction avec un principe actif pharmacologique. Par ailleurs, notamment lorsqu'il es† utilisé dans un cadre vaccinal ou prophylactique le polypeptide selon l'invention peu† être associé ou combiné à un adjuvant, ou la composition pharmaceutique ou vaccinale, ou le médicament selon l’invention peu† comprendre un adjuvant. L'adjuvant peu† être de tou† type adapté à augmenter la réponse immunitaire d'un individu, animal ou humain, à l'administration d'un polypeptide. Il peu† ainsi s'agir d'adjuvant complet ou incomplet de Freund, de Montanide ISA 51 VG, d'hydroxyde d’aluminium, de phosphate d’aluminium ou de phosphate de calcium par exemple ; le Montanide ISA 51 VG e† les hydroxydes d’aluminium ou de phosphate d’aluminium étant préférés. L'adjuvant peu† être associé au polypeptide selon l'invention en réalisant un mélange 1 /I en volume d'une solution d'adjuvant e† d'une solution comprenant le polypeptide.
L’individu peu† recevoir l’agent anfi-IL-6 avant son opération ou juste après. Ceffe administration peu† se faire typiquement par injections ou prises de comprimés régulières, jusqu’à ce que l’individu ne souffre plus, dès deux mois avant l’opération, de préférence moins d’un mois avant l'opération, possiblement, quelques jours avant l’opération, éventuellement après l’opération mais moins de 3 mois après sa réalisation. L’espacement entre les administrations dépendra de la pharmacologie du produit. Ainsi s’il s’agi† d’un anticorps, notamment monoclonal, l’administration peu† se faire typiquement fous les 15 jours ou fous les mois jusqu’à cessation des douleurs posf-opérafoires, avec un début par exemple dans le mois précédent l’opération. S’il s’agi† d’une petite molécule, la prise de la composition pharmaceutique ou du médicament le comprenant, par exemple sous forme de comprimé, se fera normalement de manière plus fréquente comme c’est souvent l’usage pour les petites molécules pharmaceutiques e† pourra débuter quelques jours avant ou après l’opération, notamment de 15 jours avant jusqu’à 15 jours après l’opération.
En cas d’immunisation active, il serai† préférable que l’immunisation débute plusieurs semaines avant l’opération pour que des anticorps puissent être générés e† effectifs dès que l’opération sera réalisée. Typiquement, l’individu pourra être immunisé 3 mois avant l’opération, avec des rappels toutes les 3 semaines, jusqu’à ce qu’un taux d’anticorps satisfaisant ai† été induit. Rien n’empêche d’immuniser de manière plus rapprochée de l’opération, voire après l’opération.
Combinaison
Comme on l’entend ici l’expression « en combinaison » ou « combiné » signifie que l’agent an†i-IL-6 e† l’autre agent an†i-IL-6 tels que définis ci-dessus peuvent être associés au sein d’une même composition pharmaceutique ou d’un même médicament, e† donc être administrés ensemble, ou bien être administrés de manière séparée, c'est-à-dire selon des voies d’administration distinctes et/ou des régimes d’administration distincts, sous réserve que lorsqu’ils son† administrés de manière séparée les périodes d’activité prophylactique ou thérapeutique de l’agent an†i-IL-6 e† de l’autre agent an†i-IL-6 tels que définis ci-dessus se recouvrent en totalité ou en partie.
On préfère, selon l’invention, que l’agent an†i-IL-6 soi† un agent d’immunothérapie passive, tel qu’un anticorps ou un fragment d’anticorps, ou une petite molécule, e† que l’autre agent an†i-IL-6 soi† un agent d’immunothérapie active, tel qu’un polypeptide tel que défini ci-dessus, e† réciproquement.
Dans ce cadre, il es† ainsi possible, selon l’invention, de combiner les deux approches de prévention ou de traitement avec l’administration d’un composé bloquant la voie de l’IL-6 précédant ou suivant l’opération e† l’immunisation active an†i-IL-6 qui pourra elle aussi se faire de manière concomitante ou postérieure à l’administration d’un composé directement actif contre la voie de l’IL-6.
L’invention sera davantage explicitée, de manière non limitative, à l’aide des figures e† des exemples qui suivent.
Figure imgf000012_0001
Fiqure 1
La figure 1 représente le seuil de retrait de la patte d’une souris sur laquelle es† appliquée une force (axe des ordonnées, en g force) en fonction du temps écoulé depuis la réalisation d’une incision sur la patte (axe des abscisses, en jours) pour des souris ayant reçu une injection de PBS (témoins, étoiles), d’un anticorps an†i-IL-6 (immunisation passive, carrés), ou n’ayan† pas subi d’incision (témoins, triangles). Figure 2
La figure 2 représente le seuil de retrait de la patte d’une souris sur laquelle est appliquée une force (axe des ordonnées, en g force) en fonction du temps écoulé depuis la réalisation d’une incision sur la patte (axe des abscisses, en jours) pour des souris ayant reçu une injection de PBS (témoins, étoiles), d’un peptide dérivé d’IL-6 (immunisation active, carrés), ou n’ayant pas subi d’incision (témoins, triangles).
EXEMPLES
Les inventeurs ont utilisé un modèle murin qui permet de mesurer les douleurs post opératoires et qui est connu pour être un bon modèle des douleurs liées aux actes chirurgicaux (Pogatzki et al. (2003) Anesthesiology 99:1023 -7 ; Cowie et al. (2019) Bio Profoc. 9:e3140). Ce modèle est intéressant pour explorer les douleurs post-opératoires immédiates mais également les douleurs chroniques comme ces dernières ont souvent été associées à un traitement insuffisant des premières (Pogafzki-Zahn et al. (2017) Pain Rep. 2:e588).
Méthode
En bref, des souris sous inhalation anesthésiante on† une incision de la peau e† du muscle d’environ 5 mm au niveau de la plante du pied de la patte arrière (l’incision par† devant le talon vers les doigts du pied). L’incision se fai† en deux temps, d’abord la peau puis le muscle fléchisseur cour† des doigts (ou f/exor digiforum brevis) après avoir soulevé ce dernier avec un forceps recourbé. La plaie es† ensuite suturée (fil nylon 5.0) en deux points au niveau de la peau. Les sutures son† enlevées au quatrième jour.
Les tests de sensibilité à la douleur réalisés chez la souris par les inventeurs son† des tests de poussée mécanique au niveau plantaire juste au niveau du talon à 3 mm de l’extrémité de l’incision. On utilise des filaments calibrés de von Frey correspondant à une force de 0.07 g, 0.16 g, 0.4 g, 0.6 g, 1 g, 1 .4 g, e† 2 g (soi† une force de 0.68 à 19.6 mN). Chaque filament es† appliqué 5 fois pendant 1 s environ, avec un intervalle de 10s entre chaque application, en commençant par la plus petite force, puis de manière croissante. Un retrait de la patte suite à une pression es† considéré comme un signal, e† lorsqu’il y a eu moins 3 retraits sur les 5 essais avec le même filament, on considère qu’il y sensibilité à la force considérée. Le premier filament induisant au moins 3 retraits sur les 5 essais correspond donc au seuil de sensibilité mécanique d’une souris. Si aucun filament n 'induit de retrait, on considère que le seuil de sensibilité es† de 4 g force (39,2 mN), ce qui correspond au filament de taille supérieur à celui de force 2 g. La sensibilité es† mesurée tous les jours pendant 7 jours à compter du jour suivant l’incision.
On compare des groupes de 6 souris traitées par an†i-IL-6, non traitées aux an†i-IL-6, incisées ou non incisées. Deux types de traitement ont été évalués dans ce modèle de douleur post opératoire : l’administration d’un anticorps anti-IL-6 (exemple 1 ) et l’immunisation active contre un peptide immunogène dérivé de l’IL-6 murine (exemple 2).
Exemple 1 - Immunisation passive.
18 souris adultes males C3H/He de 20-30 g ont été réparties en 3 groupes :
- 12 souris qui seront incisées recevant du PBS (6 souris, groupe 1 ) ou de l’anticorps anti- IL-6 (6 souris, groupe 2) en injection intrapéritonéale (ip) un jour avant l’incision ;
- 6 souris (groupe 3) recevant du PBS en injection ip et qui suivront le protocole opératoire mais qui ne seront pas incisées (anesthésie et réveil, sans incision).
Le PBS est injecté en ip à raison de 0,3 mL.
0,5 mg de l’anticorps polyclonal anti-IL-6 (R&D Systems, ref AF406 NA) est mis en solution dans 1 mL de PBS et 0,3 mL du mélange est injecté par la voie ip.
Les résultats des tests de sensibilité mécanique (seuils obtenus) pour les souris des 3 groupes sont résumés dans la Figure 1 , où les points correspondent aux moyennes des groupes avec les écart-types :
Exemple 2 - Immunisation active
18 souris adultes males C3H/He de 20-30 g ont été réparties en 3 groupes :
- 12 souris immunisées contre la protéine porteuse KLH seule (6 souris, groupe 1 ) ou contre un peptide dérivé de l’IL-6 couplé au KLH (6 souris, groupe 2) immunisées à J0, J 15, J45, et J75 avant l’incision à J80 ;
- 6 souris immunisées contre la protéine porteuse KLH (6 souris, groupe 3) immunisées à J0, J 15, J45, et J75 qui suivront le protocole opératoire à J80 sans être incisées (anesthésie et réveil sans incision).
Les immunisations se font par injection sous-cutanée dans le haut du dos de la souris de 100 mί d’ISA51 mélangé à 100 pL de protéine KLH (quantité 80 pg) pour les groupes 1 et 3, et mélangé à 100 mί de KLH (quantité 80 mg) couplé de manière covalente au peptide IL-6_200 murin (quantité 40 mr) pour le groupe 2. Le peptide IL-6_200 murin couplé au KLH a pour séquence : CMNNDDALAENNLKLPECY (SEQ ID NO : 2) (cyclisé par pont C-C) et a déjà été décrit dans la publication de Desallais ef al. (2014) Arfhrifis Research & Therapy 16:R157. Les résultats des tests de sensibilité mécanique (seuils obtenus) pour les souris des 3 groupes sont résumés dans la Figure 2. où les points correspondent aux moyennes des groupes avec les écart-types. On constate dans les deux Exemples que le traitement par un anticorps anti-IL-6, tout comme le traitement par immunothérapie active anti-IL-6, conduisent d une sensibilité à la douleur significativement moins marquée pour les souris traitées aux an†i-IL-6.

Claims

REVENDICATIONS
1. Agen† an†i-IL-6 pour une utilisation dans une méthode de prévention ou de traitement de la douleur post-opératoire chez un individu.
2. Agen† an†i-IL-6 pour une utilisation selon la revendication 1 , dans laquelle l'agent an†i-IL-6 es† un agent immunothérapeutique.
3. Agen† an†i-IL-6 pour une utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle 1’agen† an†i-IL-6 es† un agent d’immunothérapie passive.
4. Agen† an†i-IL-6 pour une utilisation selon l’une des revendications 1 à 3, dans laquelle 1’agen† an†i-IL-6 es† un anticorps, notamment monoclonal, an†i-IL-6 ou an†i-IL-6R ou une partie d’anticorps se liant à IL-6 ou à IL-6R.
5. Agen† an†i-IL-6 pour une utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle 1’agen† an†i-IL-6 es† un agent d’immunothérapie active.
6. Agen† an†i-IL-6 pour une utilisation selon la revendication 1 , 2 ou 5, dans laquelle 1’agen† an†i-IL-6 comprend, ou es† constitué, d’un polypeptide dérivé d’IL-6 ou du récepteur de l’IL-6 (IL-6R), éventuellement fixé sur une protéine porteuse.
7. Agen† an†i-IL-6 selon la revendication 6, dans lequel le polypeptide comprend, ou es† constitué de, une séquence d’au moins 6 résidus d’acides aminés d’IL-6 ou d ’ IL-6R ou une séquence présentant au moins 90% d’identité avec celle-ci.
8. Agen† an†i-IL-6 pour une utilisation selon la revendication 1 , dans laquelle l’agent es† sélectionné dans le groupe constitué d'un récepteur à l’IL-6 ou d’une partie de celui-ci se liant à l’IL-6 ou d’un aptamère an†i-IL-6.
9. Agen† an†i-IL-6 pour une utilisation selon l’une des revendications 1 à 8, dans laquelle la douleur post-opératoire n’es† pas immédiate.
10. Agen† an†i-IL-6 pour une utilisation selon l’une des revendications 1 à 9, dans laquelle la douleur post-opératoire es† consécutive à une arthroplastie, notamment du genou ou de la hanche, à une opération thoracique, notamment une opération cardiaque, une thoracotomie ou une sternotomies, à une opération du sein, à une opération de hernie, à une hystérectomie, à une cholécystectomie, à une arthroscopie du genou, ou à une césarienne.
PCT/EP2020/088091 2019-12-31 2020-12-31 Composition pharmaceutique pour la prevention ou le traitement des douleurs post-operatoires Ceased WO2021136841A2 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/758,281 US20230293636A1 (en) 2019-12-31 2020-12-31 Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of post-surgical pain
AU2020418554A AU2020418554A1 (en) 2019-12-31 2020-12-31 Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of post-surgical pain
JP2022540877A JP2023508592A (ja) 2019-12-31 2020-12-31 術後痛を予防又は治療するための医薬組成物
EP20845576.6A EP4084818A2 (fr) 2019-12-31 2020-12-31 Composition pharmaceutique pour la prevention ou le traitement des douleurs post-operatoires
CA3163270A CA3163270A1 (fr) 2019-12-31 2020-12-31 Composition pharmaceutique pour la prevention ou le traitement des douleurs post-operatoires
JP2025175146A JP2026027267A (ja) 2019-12-31 2025-10-17 術後痛を予防又は治療するための医薬組成物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19306800 2019-12-31
EP19306800.4 2019-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2021136841A2 true WO2021136841A2 (fr) 2021-07-08
WO2021136841A3 WO2021136841A3 (fr) 2021-09-02

Family

ID=69423052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2020/088091 Ceased WO2021136841A2 (fr) 2019-12-31 2020-12-31 Composition pharmaceutique pour la prevention ou le traitement des douleurs post-operatoires

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230293636A1 (fr)
EP (1) EP4084818A2 (fr)
JP (2) JP2023508592A (fr)
AU (1) AU2020418554A1 (fr)
CA (1) CA3163270A1 (fr)
WO (1) WO2021136841A2 (fr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3845556A1 (fr) * 2019-12-31 2021-07-07 Peptinov SAS Conjugue immunogene destine a induire une reponse immunitaire dirigee contre l interleukine-6

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1075387C (zh) * 1994-12-29 2001-11-28 中外制药株式会社 含有il－6拮抗剂的抗肿瘤剂的作用增强剂
US6849602B1 (en) * 1996-03-05 2005-02-01 The Regents Of The University Of California Compositions for alleviating neuropathic pain with prosaposin receptor agonists
US6723319B1 (en) * 1998-03-17 2004-04-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of treating inflammatory intestinal diseases containing as the ingredient IL-6 receptors antibodies
EP2187964B1 (fr) * 2007-08-10 2014-10-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anticorps humains anti-facteur de croissance nerveux humain de haute affinité
WO2010088444A1 (fr) * 2009-01-29 2010-08-05 Medimmune, Llc Anticorps humains anti-il-6 à demi-vie prolongée in vivo et leur utilisation en oncologie et pour le traitement de maladies autoimmunes et inflammatoires
FR2978964B1 (fr) * 2011-08-09 2015-02-20 Conservatoire Nat Arts Composition vaccinale anti-il-6
CN103421117B (zh) * 2012-05-16 2016-08-03 李岱宗 一种免疫增强型病毒样颗粒、其表达载体及其制备与应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021136841A3 (fr) 2021-09-02
AU2020418554A1 (en) 2022-08-25
CA3163270A1 (fr) 2021-07-08
US20230293636A1 (en) 2023-09-21
EP4084818A2 (fr) 2022-11-09
JP2026027267A (ja) 2026-02-18
JP2023508592A (ja) 2023-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0554344B1 (fr) Composition pharmaceutique pour le traitement ou la prevention d'une tumeur maligne
US20170088598A1 (en) Long-acting oxyntomodulin variants and methods of producing same
EP1542729B1 (fr) Produit immunogene stable comprenant des heterocomplexes antigeniques
JP6941321B2 (ja) 疾患の要因となる生体内タンパク質を標的とするコンジュゲートワクチン
EP1054901A2 (fr) Lipopeptides contenant un fragment de l'interferon et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques
EP3762402A1 (fr) Composition vaccinale anti-pd-l1
FR2978964A1 (fr) Composition vaccinale anti-il-6
WO2021136841A2 (fr) Composition pharmaceutique pour la prevention ou le traitement des douleurs post-operatoires
JP3176051B2 (ja) 避妊方法とその組成物
EP2316478A1 (fr) Vaccin thérapeutique ciblé contre la P-glycoprotéine 170 pour inhiber la résistance multidrogues dans le traitement des cancers
CN102946897B (zh) 糖尿病的血管并发症的治疗
EP3762427A1 (fr) Composition vaccinale anti-pd-1
US10105442B2 (en) Treatment of diabetes type 1 using GLP-1 and anti-IL-21
CN107847452A (zh) 应答选择性C5a激动剂EP67的构象稳定类似物
EP1427441B1 (fr) SUPERIMMUNOGENE COMPOSITE A USAGE VACCINAL BIFONCTIONNEL Tat-gp160 POUR LE TRAITEMENT du SIDA.
JP5960064B2 (ja) ヒトプロガストリンペプチドに対する免疫原性組成物
CA2393371A1 (fr) Utilisation de proteines immunogenes immunosuppressives ou angiogeniques rendues inactives pour la production d'iga secretoires
CN1896094A (zh) 一种血管紧张素ⅱ受体1型免疫原性肽段及其用途
CN115605218A (zh) 用于治疗大疱性表皮松解症的归巢肽引导的核心蛋白聚糖缀合物
EP4701646A1 (fr) Composition vaccinale anti-ngf
EP1359914B1 (fr) Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienylcyclohexylamine pour traiter la douleur
JP2015525785A (ja) 腫瘍治療のためのペプチドＥＧＦＲｖＩＩＩ配列に基づくワクチン
JP6824373B2 (ja) Ｇｌｐ−１及び抗ｉｌ−２１を使用した１型糖尿病の治療
WO2021136840A1 (fr) Conjugue immunogene destine a induire une reponse immunitaire dirigee contre l'interleukine-6
WO2013167842A2 (fr) Composition immunogène comprenant un peptide dérivé du vegf et ses utilisations

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20845576

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3163270

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022540877

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020845576

Country of ref document: EP

Effective date: 20220801

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020418554

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20201231

Kind code of ref document: A