JP6189832B2 - 慢性および急性の下痢を治療または予防するための抗cgrp若しくは抗cgrp−rの抗体または抗体断片の使用 - Google Patents
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Description
本願は、2011年6月14日に出願された米国特許仮出願第61/496,873号(米国弁護士側整理番号第67858.770000号)題名「CGRPレベル上昇をもたらす疾患または治療を有する対象における下痢を治療するための抗CGRP抗体および抗体断片の使用」および2011年5月20日に出願された米国特許仮出願第61/488,660号(米国弁護士側整理番号第67858.730300号)題名「抗CGRP組成物およびその使用」の利益を主張し、これら仮出願の全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、抗CGRP若しくは抗CGRP受容体抗体などのCGRPまたはCGRP受容体に結合するポリペプチドおよび/またはCGRP/CGRP受容体相互作用を阻害する他のポリペプチドおよびCGRP/CGRP受容体相互作用を阻害する抗体断片またはCGRP若しくはCGRP受容体の断片が、下痢の、特にCGRPレベル上昇をもたらす疾患または治療に伴う下痢の治療または予防に使用され得るという発見に関する。CGRP増加を伴う例となる状態および治療が本発明で特定される。本発明は特に、下痢を抑制、予防または治療し、および/または下痢および/または結腸からの電解質と体液の排出増加をもたらすCGRPレベル上昇を伴う状態または治療を有する患者の大腸内の電解質バランスおよび体液レベルを維持する方法に関し、該方法は、有効量の抗CGRP抗体または抗CGRP抗体断片を投与することを含む。例となる状態は、例として、機能性腸疾患および炎症性腸疾患、細菌またはウイルス感染、およびより具体的には、胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、憩室症および憩室炎、クローン病、回腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、潰瘍性大腸炎、CGRP増加および下痢を伴う癌または化学療法、放射線などの癌治療、甲状腺髄様癌および結腸直腸癌が挙げられる。
記載される特定の方法、プロトコル、細胞株、動物の種または属、および試薬は変更し得るので、本発明はそれらに限定されないことを理解されたい。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態の記述のみを目的としており、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲の限定を意図しないことも理解されたい。ここでは、単数形の「a」、「an」および「the」は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数形の指示物を包含する。したがって、例えば、「細胞(a cell)」への言及は複数のそのような細胞を包含し、「タンパク質(the protein)」への言及は1つ以上のタンパク質および当業者に知られるその同等物を包含する。本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、別途明確に指示されない限り、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
CGRPα:ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF-NH2(配列番号281)、ここでN末端のフェニルアラニンはアミド化されている;
CGRPβ:ACNTATCVTHRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF-NH2(配列番号282)、ここでN末端のフェニルアラニンはアミド化されている;のみではなく、これらのCGRPアミノ酸配列の任意の膜結合型並びにこの配列の変異体(mutiens)、スプライスバリアント、アイソフォーム、オルソログ、ホモログおよびバリアントも包含する。具体的には、ここではCGRPはげっ歯類CGRPと他の哺乳類のCGRP配列を包含する。
抗体Ab1
本発明は、下痢に関わるCGRPレベルの上昇を引き起こしたり、大腸からの体液もしくは電解質の排出の増加を引き起こしたりする任意の疾患または健康状態において、CGRP関連下痢を治療または予防するためのあらゆる抗CGRP抗体または抗体断片を広範に企図する。下痢を伴うCGRPの上昇を引き起こす条件および処置が本願において特定されている。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、CGRP関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYDNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSSGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号11)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、CGRP関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYDNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSSGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号21)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRP関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する:QVLTQTPSPVSAAVGSTVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGQPPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCNDAAAYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号31)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、CGRP関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGKVPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号41)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、CGRP関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYHNTYLAWYQQKPGKVPKQLIYDASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCTNGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号51)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRP関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する:QVLTQTASPVSAAVGSTVTINCQASQSVYNYNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSTGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号61)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、CGRP関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体またはヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQSVYNYNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSTGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号71)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRP関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する:QVLTQTPSPVSAAVGSTVTINCQASQNVYNNNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFRGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSRGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号81)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、CGRP関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQNVYNNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSRGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号91)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRP関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する:QVLTQTASPVSPAVGSTVTINCRASQSVYYNNYLAWYQQKPGQPPKQLIYSTSTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSNGDCFVFGGGTEVVVKR(配列番号101)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、CGRP関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCRASQSVYYNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSNGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号111)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRP関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する:AIVMTQTPSSKSVPVGDTVTINCQASESLYNNNALAWFQQKPGQPPKRLIYDASKLASGVPSRFSGGGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCGGYRSDSVDGVAFAGGTEVVVKR(配列番号121)。
1つの実施形態では、本発明は、CGRPに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、CGRP関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する:QVLTQSPSSLSASVGDRVTINCQASQNVYNNNYLAWYQQKPGKVPKQLIYSTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLGSYDCSRGDCFVFGGGTKVEIKR(配列番号131)。
VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号283)。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号284)。
別の実施形態では、本発明は、完全ヒトCGRPポリペプチドもしくはその断片上にある、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13もしくはAb14より選択される抗ヒトCGRP抗体と同一の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープに特異的に結合する、および/またはその同一の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープへの結合について競合するCGRP関連下痢の治療または予防のための1つ以上の抗ヒトCGRP抗体またはその抗体断片を企図する。好ましい実施形態では、抗ヒトCGRP抗体またはその断片は、完全ヒトCGRPポリペプチドもしくはその断片上にある、Ab3、Ab6、Ab13、Ab12もしくはAb14と同一の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープに特異的に結合する、および/またはその同一の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープへの結合について競合する。
抗体Ab1
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号1の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号141)。
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号142)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTATTAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGCCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号143)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTATTAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGCCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号144)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号11の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatTCTACATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(配列番号151)。
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatTCTACATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号152)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaCTCGACCTCagtAGCTACTACATGCAAtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATCAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGC(配列番号153)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaCTCGACCTCagtAGCTACTACATGCAAtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATCAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号154)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号21の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatTCTACATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(配列番号161)。
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGATAACAACTACCTAGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatTCTACATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号162)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaCTCGACCTCagtAGCTACTACATGCAAtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATCAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGC(配列番号163)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaCTCGACCTCagtAGCTACTACATGCAAtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATCAATGATAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号164)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号31の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAACAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCGTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTAACGATGCTGCCGCTTACTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号171)。
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAACAACTGATCTATGATGCATCCACTCTGGCGTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTAACGATGCTGCCGCTTACTACTGTCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号172)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGTTCCGTCTCTGGCATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号173)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGTTCCGTCTCTGGCATCGACCTCAGTGGCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号174)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号41の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatGATGCATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(配列番号181)。
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatGATGCATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号182)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGC(配列番号183)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号184)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号51の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatGATGCATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(配列番号191)。
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCATAACACCTACCTGGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatGATGCATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTACTAATGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号192)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGC(配列番号193)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtGGCTACTACATGAACtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTATTAATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号194)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号61の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAATTACAACTACCTTGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGACTGTAGTACTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号201)。
CAAGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAATTACAACTACCTTGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGACTGTAGTACTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号202)。
CAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACATCCCTGACACTCACCTGCACCGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAACCACTACATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCGTTGGTATTAATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGGCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC(配列番号203)。
CAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACATCCCTGACACTCACCTGCACCGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAACCACTACATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCGTTGGTATTAATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGGCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGACATCTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号204)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号71の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTAcAATTACAACTACCTTGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatTCTACATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTAGTACTGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(配列番号211)。
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAGTGTTTAcAATTACAACTACCTTGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatTCTACATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTAGTACTGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号212)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtAACCACTACATGCAAtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCGTTGGTATcAATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGC(配列番号213)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACCTCagtAACCACTACATGCAAtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCGTTGGTATcAATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCTAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号214)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号81の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTATAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACGTCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAGAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号221)。
CAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAATGTTTATAATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACGTCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAGAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号222)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAGTGGGTCCGCCAGTCTCCAGGGAGGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAGAATGGCCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCCGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号223)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGGCCTCAGTAGCTACTACATGCAGTGGGTCCGCCAGTCTCCAGGGAGGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAGAATGGCCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTACCAGAGGGGACATCTGGGGCCCGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号224)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号91の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAATGTTTAcAATAACAACTACCTAGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatTCTACATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(配列番号231)。
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAATGTTTAcAATAACAACTACCTAGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatTCTACATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号232)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGGCCTCagtAGCTACTACATGCAAtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtACCAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGC(配列番号233)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGGCCTCagtAGCTACTACATGCAAtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtACCAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号234)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号101の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAGGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTCCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCGGGCCAGTCAGAGTGTTTATTATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号241)。
CAGGTGCTGACCCAGACTGCATCCCCCGTGTCTCCAGCTGTGGGAAGCACAGTCACCATCAATTGCCGGGCCAGTCAGAGTGTTTATTATAACAACTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCAACTGATCTATTCTACATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAATGGTGATTGTTTTGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号242)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGAGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACGTCACTAACTACTATATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTGTGAATGGTAAGAGATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCGACATCTGGGGCCCGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号243)。
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGAGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACGTCACTAACTACTATATGCAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAGTCATTGGTGTGAATGGTAAGAGATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCGACATCTGGGGCCCGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号244)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号111の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCGGGCCAGTCAGAGTGTTTAcTATAACAACTACCTAGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatTCTACATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTAGTAATGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(配列番号251)。
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCGGGCCAGTCAGAGTGTTTAcTATAACAACTACCTAGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatTCTACATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTAGTAATGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号252)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACGTCACTAACTACTACATGCAAtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTGTGAATGGTAAGAGATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCCAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGC(配列番号253)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGACGTCACTAACTACTACATGCAAtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTGTGAATGGTAAGAGATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtGCCAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号254)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号121の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
GCCATCGTGATGACCCAGACTCCATCTTCCAAGTCTGTCCCTGTGGGAGACACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAGTCTTTATAATAACAACGCCTTGGCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCGCCTGATCTATGATGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCGGTGGGTCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGTGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGGAGGCTACAGAAGTGATAGTGTTGATGGTGTTGCTTTCGCCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT(配列番号261)。
GCCATCGTGATGACCCAGACTCCATCTTCCAAGTCTGTCCCTGTGGGAGACACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAGTCTTTATAATAACAACGCCTTGGCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCGCCTGATCTATGATGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCGGTGGGTCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGTGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGGAGGCTACAGAAGTGATAGTGTTGATGGTGTTGCTTTCGCCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号262)。
CAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCAATGCAATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTTAcAATGGTGATGGCAGCACATACTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGATTCTCCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAACTGAATAGTCTGACAGTCGCGGACACGGCCACGTATTATTGTGCGAGAGATCTTGACTTGTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGC(配列番号263)。
CAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCAATGCAATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTTAcAATGGTGATGGCAGCACATACTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGATTCTCCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAACTGAATAGTCTGACAGTCGCGGACACGGCCACGTATTATTGTGCGAGAGATCTTGACTTGTGGGGCCCGGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号264)。
本発明は、CGRPに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号131の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる:
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAATGTTTAcAATAACAACTACCTAGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatTCTACATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(配列番号271)。
CAAGTGCTGacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcAATtgcCAGGCCAGTCAGAATGTTTAcAATAACAACTACCTAGCCtggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagCAActgatctatTCTACATCCACTCTGGCATCTggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtCTGGGCAGTTATGATTGTAGTCGTGGTGATTGTTTTGTTttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG(配列番号272)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGGCCTCagtAGCTACTACATGCAAtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtACCAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGC(配列番号273)。
gaggtgcagctTgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcaGTCtctggaATCGGCCTCagtAGCTACTACATGCAAtgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcGGAGTCATTGGTAGTGATGGTAAGACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCcgattcaccatctccagagacaattccaagACCACGGTGtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtatTTCtgtACCAGAGGGGACATCtggggccaagggaccctcgtcaccgtcTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCAcCCTCCTCCaAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGCGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGaTCTCCCgGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号274)。
一実施形態では、本発明は、所望のCGRP抗原に特異的な抗CGRPモノクローナル抗体またはこのような抗体に対応する核酸配列の産生に使用可能な少なくとも1つのCGRP抗原特異的細胞を単離するのに使用され得る抗原特異的B細胞のクローン集団の調製および単離を企図する。前記抗原特異的B細胞のクローン集団の調製および単離の方法は、例えば、Carvalho-Jensenらの米国特許出願公開第2007/0269868号で教示されており、その開示の全容を参照により本明細書に組み込む。前記抗原特異的B細胞のクローン集団の調製および単離の方法は、本明細書でも実施例中に教示される。細胞集団のサイズまたは密度を「濃縮」する方法は当技術分野で公知である。例えば米国特許第5,627,052号を参照されたい。これらのステップを抗原特性による細胞集団の濃縮に加えて使用してもよい。
別の実施形態では、本発明は抗体の重鎖および軽鎖をヒト化する方法を企図する。抗CGRP抗体に適用され得る抗体の重鎖および軽鎖をヒト化する方法は、例えば、Olsonらの米国特許出願公開第2009/0022659号およびGarcia-Martinezらの米国特許第7,935,340号で教示されており、それぞれの開示の全容を参照により本明細書に組み込む。
別の実施形態では、本発明は抗CGRP抗体およびその断片下痢を産生する方法を企図する。接合コンピテントな酵母の倍数体、好ましくは二倍体または四倍体株から分泌される抗CGRP抗体およびその断片を産生する方法は、例えば、Olsonらの米国特許出願公開第2009/0022659号およびGarcia-Martinezらの米国特許第7,935,340号で教示されており、それぞれの開示の全容を参照により本明細書に組み込む。
本発明はまた、CGRP関連の疾患および障害およびCGRP関連の疾患または障害の症状を表している患者における下痢の同定を補助するように設計されたスクリーニングアッセイも含む。
本明細書に記載の抗CGRP抗体またはその断片は、CGRP関連疾患および障害、特に下痢の症状を寛解または軽減する、または治療または予防するのに有用である。好ましい実施形態では、抗CGRP抗体または抗体断片が有効であることが示されよう(実施例8に開示のげっ歯類動物モデルにおける下痢を含む過剰循環CGRPに関連の有害な副作用を阻止する。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の抗CGRP抗体またはそのCGRP結合断片並びに前記抗体または抗体断片の組合せは、レシピエント対象の体重の約0.1〜100.0mg/kgの濃度で対象に投与される。本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載の抗CGRP抗体またはそのCGRP結合断片並びに前記抗体または抗体断片の組合せは、レシピエント対象の体重の約0.4mg/kgの濃度で対象に投与される。本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載の抗CGRP抗体またはそのCGRP結合断片並びに前記抗体または抗体断片の組合せは、16週ごとまたはそれより少ない、8週ごとまたはそれより少ない、4週ごとまたはそれより少ない、2週ごとまたはそれより少ない、毎週またはそれより少ない、または1日1回またはそれより少ない、などの26週ごとまたはそれより少ない頻度でレシピエント対象に投与される。
本明細書に記載の抗体選択プロトコルを用いて、大規模な抗体パネルを作製できる。
ウサギをヒトCGRP(American Peptides社、カリフォルニア州サニーベールおよび Bachem社、カリフォルニア州トーランス)で免疫した。免疫化は、コンプリートフロイントアジュバント(CFA)(Sigma)中100μgの抗原を100μgのKLHと混合した第1の皮下(sc)注射、続いて2週間の間隔を空けてそれぞれインコンプリートフロイントアジュバント(IFA)(Sigma)中50μgの抗原を50μgのKLHと混合した追加免疫2回からなった。動物を55日目に出血させ、血清力価をELISA(抗原識別)およびSK−N−MCにおけるCGRP由来cAMP増加の阻害により決定した。
ヒトCGRPに結合する抗体を同定し特徴づけるために、抗体含有溶液をELISAで試験した。簡潔に説明すると、ニュートラアビジンでコーティングしたプレート(Thermo Scientific)をELISAバッファー(PBS中0.5%魚皮ゼラチン pH7.4)で希釈したN末端ビオチン標識ヒトCGRP(ウェル当たり50L、1g/mL)で室温でおよそ1時間かけて、または代わりに一晩4℃でコーティングした。次いでプレートを1時間室温でELISAバッファーでさらにブロックし、洗浄バッファー(PBS、0.05%ツイーン20)を用いて洗浄した。試験した血清試料をELISAバッファーを用いて段階的に希釈した。希釈した血清試料50マイクロリットルをウェルに移し、1時間室温で培養した。この培養後、プレートを洗浄バッファーで洗浄した。発色には、抗ウサギ特異的Fc−HRP(1:5000でELISAバッファーで希釈)をウェルに加えて45分間室温で培養した。洗浄液での3×洗浄ステップの後、TMB基質を用いてプレートを室温で2分間発色させ、0.5MのHClを用いて反応を停止させた。ウェル吸光度は450nmで読み取った。
機能活性により抗体を同定し特徴づけるために、電気化学発光(Meso Scale Discovery, MSD)を用いてCGRPに駆動されるcAMPレベルの上昇の抑制をアッセイした。簡潔に説明すると、試験される抗体調製物は、96ウェル丸底ポリスチレンプレート(Costar)において、段階的にMSDアッセイバッファー(Hepes、MgCl2、pH7.3、1mg/mLのブロッカーA、Meso Scale Discovery)で希釈した。このプレートにヒトCGRPを加え(最終濃度10ng/mL)MSDアッセイバッファーで希釈し、1時間37℃で培養した。アッセイキットの製造者が推奨する適切な対照を用いた。ヒト神経上皮腫細胞(SK-N-MC, ATCC)をEDTA溶液(PBS中5mM)を用いて剥離し、発育培地(MEM、10%FBS、抗生物質)を用いて遠心分離により洗浄した。アッセイバッファー中の細胞数は200万個/mLに調節し、IBMX(3−イソブチル−1メチルキサンチン、Sigma)を加えてcAMPアッセイプレートに細胞をロードする直前の最終濃度が0.2mMとなるようにした。抗体ヒトCGRP溶液を1時間培養した後、細胞を含む溶液20マイクロリットルをcAMPアッセイプレートに移した。試験試料は全て適切な対照と組にした。細胞10マイクロリットルをウェルに加え、プレートを振とうしながら室温で30分培養した。細胞をCGRP溶液で培養している間、TAG標識cAMP(MSD)を1:200で溶解バッファー(MSD)に溶解させて停止液を調製した。細胞−CGRP培養を止めるため、停止液20マイクロリットルを細胞に加え、プレートを振とうしながら室温で1時間培養した。リードバッファー(MSD)を水で4倍に希釈し、プレートの全ウェルに100マイクロリットル加えた。次いでプレートをSector Imager 2400(MSD)で読み取り、プリズムソフトウェアを用いてデータ当てはめとIC50決定を行った。
許容できる力価が確立されると、ウサギ(複数可)を屠殺した。脾臓、リンパ節および全血を回収し、以下のように処理した。
B細胞培養をセットアップする日、PBMC、脾細胞またはリンパ節のバイアルを解凍して使用した。バイアルはLN2タンクから取り出し、解凍されるまで37℃のウォーターバスに入れた。バイアルの内容物を15mlの円錐型の遠心管(Corning)に移し、上述の改変RPMI10mlをこれに徐々に加えた。細胞を2K RPMで5分間遠心分離し、上清を捨てた。細胞を10mlの新鮮な培地中に再懸濁した。細胞密度および生存率をトリパンブルー染色により決定した。
細胞を以下のとおりビオチン標識ヒトCGRPと事前に混合した。細胞を再度洗浄し、1E07細胞/80μL培地で再懸濁した。ビオチン標識ヒトCGRPを最終濃度5ug/mLで細胞懸濁液に加え、30分4℃で培養した。結合しなかったビオチン標識ヒトCGRPαをPBF[Ca/MgフリーのPBS(Hyclone)、2mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigmaビオチンフリー)]10mlを用いて2回洗浄し除去した。2度目の洗浄後、細胞を1E07細胞/80μLPBFで再懸濁し、20μlのMACS(登録商標)ストレプトアビジンビーズ(Miltenyi Biotech社、カリフォルニア州オーバーン)/10E7細胞を細胞懸濁液に加えた。細胞とビーズを15分4℃で培養し、PBF2ml/10E7細胞で1回洗浄した。
ビオチン標識ヒトCGRPαを以下のようにストレプトアビジンビーズにプレロードした。ストレプトアビジンビーズ(Milteny Biotec社、カリフォルニア州オーバーン)75マイクロリットルをN末端ビオチン標識huCGRPα(最終濃度10ug/ml)および300ulのPBFと混合した。この混合物を30分4℃で培養し、結合しなかったビオチン標識ヒトCGRPαを、結合していない物質を除去するためのリンス1mlを用いてMACS(登録商標)分離カラム(Miltenyi Biotec)を使用して除去した。結合したものを落とし、上記の細胞を1E7細胞当たり100ul中に再懸濁するのに使用し、次いで混合物を30分4℃で培養し、PBF10mlで1回洗浄した。
抗ヒトCGRPα抗体を産生するウェルを同定するため、抗原識別法(ELISA)による血清試料の力価決定で記載したものと同一のプロトコルに以下の変更を加えて使用した。簡潔に説明すると、ニュートラアビジンでコーティングしたプレートをN末端およびC末端ビオチン標識ヒトCGRPα(各50μL/ウェル、1μg/mL)の混合物でコーティングした。B細胞上清試料(50μL)を事前希釈なしで試験した。
B細胞上清に含まれる機能活性を決定するため、血清試料の機能的力価決定について記載されたものと同様の手順を以下の改変を用いて使用した。簡潔に説明すると、希釈したポリクローナル血清試料の代わりにB細胞上清(20μL)を用いた。
目的のウェルを含むプレートを−70℃から取り出し、各ウェルの細胞をウェル当たり200マイクロリットルの培地(10%RPMIコンプリート、55μM BME)で5回洗浄した。回収した細胞を遠心分離によりペレット状にし、上清を注意深く除去した。ペレット状の細胞を100μlの培地に再懸濁した。抗体発現細胞を同定するために、ストレプトアビジンでコーティングした磁性ビーズ(M280 dynabeads, Invitrogen)をN末端およびC末端ビオチン標識ヒトCGRPαを組み合わせたものでコーティングした。ビオチン標識ヒトCGRPαの各ロットを段階希釈により最適化した。次いでおよそ4×10E7個のコーティング済ビーズを含む100マイクロリットルを再懸濁した細胞と混合した。この混合物に、培地で1/100に希釈した15マイクロリットルのヤギ抗ウサギH&L IgG−FITC(Jackson Immunoresearch)を加えた。
RT−PCRベースの複合的方法を用いて、単離した1個のB細胞から抗体配列を回収した。制限酵素を含有するプライマーを、ウサギ免疫グロブリン配列などの標的の免疫グロブリン遺伝子において保護された定常領域(重鎖と軽鎖)にアニーリングするように設計し、2段階のネステッドPCR回収を用いて抗体配列を増幅した。各ウェルの単位複数配列を復元およびサイズ完全性について分析した。得られた断片を次いでAluIで消化し、配列クローン性の特性評価を行った。同一の配列は、電気泳動分析において共通の断片パターンを示した。続いてもとの重鎖および軽鎖の単位複数配列断片をPCRプライマー中に含まれる制限酵素部位を用いて消化し、発現ベクターにクローニングした。サブクローン化DNA断片を含むベクターを増幅し精製した。サブクローン化した重鎖および軽鎖の配列を発現前に確認した。
特異的B細胞から回収した抗体の抗原特異性と機能特性を決定するために、所望の対合重鎖および軽鎖配列の発現を駆動するベクターをHEK−293細胞に形質移入した。
組換え発現抗体がヒトCGRPαに結合する能力を特徴づけるため、抗体含有溶液をELISAで試験した。培養は全て室温で行った。簡潔に説明すると、Immulon IVプレート(Thermo Scientific)をCGRPα含有溶液(PBS中1ut/mL)で2時間コーティングした。次にCGRPαをコーティングしたプレートを洗浄バッファー(PBS、0.05% ツイーン20)で3回洗浄した。次いでプレートをブロッキング溶液(PBS、0.5%魚皮ゼラチン、0.05%ツイーン20)を用いておよそ1時間ブロックした。その後ブロッキング溶液を除去し、プレートに抗体の希釈系列を添加して培養しおよそ1時間試験した。この培養後、プレートを洗浄バッファーで3回洗浄し、さらに二次抗体含有溶液(ペルオキシダーゼ結合affinipure F(ab’)2断片ヤギ抗ヒトIgG、Fc断片特異的 (Jackson Immunoresearch))でおよそ45分培養し、3回洗浄した。その時点で基質溶液(TMBペルオキシダーゼ基質、BioFx)を加え、暗所で3〜5分培養した。HCl含有溶液(0.5M)を加えて反応を停止させ、プレートリーダーでプレートを450nmで読み取った。
組換え発現抗体がCGRPαが媒介するcAMPレベル上昇を抑制する能力を特徴づけるアッセイでは電気化学発光アッセイキット(Meso Scale Discovery, MSD)を使用した。簡単に説明すると、試験する抗体調製物を、96ウェル丸底ポリスチレンプレート(Costar)で、連続的にMSDアッセイバッファー(Hepes、MgCl2、pH7.3、1mg/mLのブロッカーA、Meso Scale Discovery)で希釈した。このプレートにヒトCGRPαを加え(最終濃度25ng/mL)MSDアッセイバッファーで希釈し、1時間37℃で培養した。アッセイキットの製造者が推奨する適切な対照を用いた。ヒト神経上皮腫細胞(SK-N-MC, ATCC)をEDTA溶液(5mM)を用いて剥離し、発育培地(MEM、10%FBS、抗生物質)を用いて遠心分離により洗浄した。アッセイバッファー中の細胞数は200万個/mLに調節し、IBMX(3−イソブチル−1メチルキサンチン、50mM Sigma)を加えてcAMPアッセイプレートに細胞をロードする直前の最終濃度が0.2mMとなるようにした。抗体ヒトCGRPα溶液を1時間培養した後、細胞を含む溶液20マイクロリットルをcAMPアッセイプレートに移した。試験試料は全て適切な対照と組にした。細胞10マイクロリットルをウェルに加え、プレートを振とうしながら室温で30分培養した。細胞をCGRP溶液で培養している間、TAG標識cAMP(MSD)を1:200で溶解バッファー(MSD)に溶解させて停止液を調製した。細胞−CGRP培養を止めるため、停止液20マイクロリットルを細胞に加え、プレートを振とうしながら1時間培養した。リードバッファー(MSD)を水で4回希釈し、プレート上の全ウェルに100マイクロリットル加えた。次いでプレートをSector Imager 2400(MSD)で読み取り、プリズムソフトウェアを用いてデータ当てはめとIC50決定を行った。
固定化パパイン(Thermo/Pierce)を用いて製造者の指示に従いパパイン消化を行った。簡潔に説明すると、精製抗体をシステイン/HCl含有バッファー中、固定化パパインを用いて37℃で静かに揺動しながら培養した。消化は、アリコートを採取しSDS−PAGEを用いて重鎖の切断を分析することでモニターした。反応を停止するために、固定化パパインを遠心分離で除去し、50mMのTris pH7.5で洗浄して濾過した。未消化の全長抗体とFc断片をMabSelectSure(GE)カラムを使用して除去した。
重鎖および軽鎖のピキア・パストリス発現ベクターの構築
ヒト化軽鎖および重鎖断片は市販品として合成されpGAP発現ベクターにサブクローニングされる。pGAP発現ベクターは、GAPプロモーターに免疫グロブリン鎖およびヒト血清アルブミン(HAS)リーダーの配列の発現および送出を駆動させる。さらに、このベクターには、細菌性複製開始点およびP.パストリスにおいて抗生物質G418に対する抵抗性を与えるカナマイシン抵抗性遺伝子の1コピーなどの一般的な成分が含まれる。G418は、所望の発現ベクターがゲノムに組み込まれた系統を選択する手段となる。
一倍体P.パストリス株の形質転換およびP.パストリスの生殖周期の操作に用いる方法は全てPichia Protocols(Methods in Molecular Biology Higgings, DR, and Cregg, JM, Eds. 1998. Humana Press, Totowa, NJ)に記載のとおり行った。形質転換の前に、各ベクターをGAPプロモーター配列内で直線化し、P.パストリスゲノムのGAPプロモーター遺伝子座へのベクター組込みを指令した。一倍体株は電気穿孔法を用いて形質移入し、成功裏の形質移入体をYPDS(酵母抽出物、ブドウ糖ペプトンとソルビトール)G418寒天プレート上で選択した。一倍体株の重鎖および軽鎖遺伝子のコピー数をサザーンブロット分析法により決定した。次いで一倍体株を接合させ、アミノ酸マーカー(すなわちLysおよびMet)の非存在下での増殖能力について選択した。続いて、得られた二倍体クローンを最終サザーンブロットに供し、重鎖および軽鎖遺伝子のコピー数を決定した。目的の抗体を発現するクローンを、バイオレイヤー干渉Aタンパク質バイオセンサーを用いて発現をモニタリングした(Octet, ForteBio)。
全長抗体発現のためピキア株3つを作製した。全ての全長抗体発現株は、一倍体株を生成した後接合させた。ある一倍体株は全長軽鎖配列を発現し、別の一倍体株は全長重鎖配列を発現した。各二倍体株を使用して研究細胞バンクを作製し、バイオリアクターでの発現に使用した。
抗体をヒト化する方法は、公開された米国特許第7935340号で以前記載されており、その全容を参照としてここに組み込む。場合によっては、活性を維持するのに追加でウサギフレームワーク残基が必要かを決定する必要がある。場合によっては、ヒト化抗体は、親和性または活性の損失を最低限に維持するために、なおもいくつかのウサギ重要フレームワーク残基を必要とする。このような場合、所望の活性を有するためにはヒト生殖系配列の1つまたは複数のフレームワークアミノ酸を変えてもとのウサギアミノ酸に戻さねばならない。これらの変更は実験的に決定し、親和性および活性を保存するのにどのウサギ残基が必要かを同定する。これが新たに可変重鎖および軽鎖ヒト化アミノ酸配列の末端となる。
組換え発現抗体がCGRPの細胞受容体との結合を阻害する能力を特徴づけるため、放射性リガンド結合アッセイを以前の記載どおりに行った[Elshourbagyら, Endocrinology 139:1678 (1998);Zimmermanら, Peptides, 16:421 (1995)]。組換えヒトCGRP受容体、カルシトニン受容体様受容体およびRAMP1の膜標本(Chemiscreen, Millipore)を用いた。抗体希釈物を125I放射標識ヒトCGRPα(0.03nM)と共に30分室温で事前培養した。0.1uMのヒトCGRPαの存在下では非特異的結合が予測された。膜を濾過し洗浄した。次いでフィルターを計測し、125I放射標識ヒトCGRPα特異的結合を計測した。結果:図38は、抗CGRP抗体Ab1〜Ab13がCGRPの細胞受容体との結合を阻害することを示す。
CGRPは強力な血管拡張因子である(Nature 313: 54-56 (1985)およびBr J. Clin. Pharmacol. 26(6):691-5. (1988))。CGRP受容体アンタゴニスト活性を非侵襲的に測定する薬力学的アッセイを用いて抗CGRP抗体を特徴づけた。このモデルは、レーザードップラー画像法を用いてカプサイシン溶液の局所的投与後の皮膚の血流における変化に依存する。カプサイシンは、一過性受容器電位バニロイド1型受容体(TRPV−1)を活性化し、CGRPおよびサブスタンスPを含む血管作用因子の局所的放出により神経原性炎症と血管拡張を産生する(Br. J. Pharmacol. 110: 772-776 (1993))。
CGRP誘発性下痢の予防または治療にCGRP抗体が使用可能であるという最初の発見の基となったのは、CGRP抗体がCGRP誘発性羞明または光嫌悪症に及ぼす効果の研究であった。これは、片頭痛の特徴の1つが羞明すなわち光に対する過敏性増加であるため達成された[Mullenersら, Headache 41: 31-39 (2001); Recoberら, J. Neuroscience 29:8798:8804 (2009)]。片頭痛患者はCGRP誘発性頭痛に感受性があるが、非片頭痛患者ではそうではないことも知られている[Neurology 22:241-246 (2009)で概説]。CGRPは、受容体活性改変タンパク質1(RAMP1)と共働してCGRP結合およびシグナリングを媒介する、CLR(カルシトニン様受容体)と呼ばれるGタンパク質共役受容体に結合する。インビトロのCGRP活性は、CGRP受容体のRAMP1サブユニットの過剰発現により強力に増強される[(J. Neurosci. 27:2693-2703 (2007)]。マウスにおける光嫌悪行動を研究するため、nestin/ヒトRAMP1トランスジェニックマウスモデルが開発された[Recoberら, J. Neuroscience 29: 8798-8804 (2009); Russoら, Mol. Cell. Pharmacol., 1:264-270 (2009)]。これらのマウスをCGRPに曝露すると特に光嫌悪症の片頭痛関連の徴候を示す(同書)。このプロトコルの詳細を以下に記載する。
抗CGRP抗体がCGRP誘発性羞明を抑制する能力を試験するため、マウスを標準条件下、2〜5匹/ケージで収容し、12時間の明暗サイクル(0500 CST/0600 CDTで点灯、1700 CST/1800 CDTで消灯)に置き、自由に水と餌を摂らせる。研究に使用したマウス(B6;SJL−Tg(Nes−cre)1Kln Tg(RAMP1)は、2つの導入遺伝子アレルTg(Nes−cre)1Kln/JおよびTg(RAMP1)アレルを含む遺伝子型Nestin/hRAMP1のマウスコロニーからなる。Nes−creはこれらのマウスにJackson Laboratoryから入手したB6遺伝子バックグラウンドを産出するマウス(ストック003771)との交配により導入した。
このプロトコルを用いて、本明細書でAb3として特定されるAlder Biopharmaceuticalsが開発した抗CGRP抗体は、トランスジェニックマウスが統計学的に有意な時間量明所に滞在したという結果を示した。(これらの結果は、米国仮特許出願第61/496,860号(米国弁護士側整理番号第67858.760000)(2011年6月14日出願)および米国特許出願シリアル番号第 号(米国弁護士側整理番号第67858.730303)(出願日は本願に同じであり、参照としてここに組み込む)に開示の異なる発明に関連するのでここでは示さない。)
下痢および関連の胃腸管障害の治療または予防に対するCGRP抗体投与の可能性のある有効性を評価するためC57BL/6マウスにおいて実験を行った。実施例8のC57BL/6Jマウスを用いた実験と比べ高用量のCGRPと低用量の抗体を使用したにもかかわらず、Ab3とAb6は下痢発生率の低下に有効であった。
雄6〜8週齢のC57BL/6マウス(Harlan Laboratories)を認定された照射済コンタクト床敷を入れた透明ポリカーボネート製の一般的ケージまたは透明/黄色のポリカーボネート製マイクロアイソレーターケージに個別に収容し、少なくとも24時間かけて実験施設に順化させた。食餌と水は自由に摂らせた。環境条件は、温度18〜26℃(華氏64〜79度)、相対湿度30%〜70%を維持するよう設定した。12/12時間の明暗サイクルを維持した。
CGRP投与後、2種類の異なる抗CGRP抗体が胃腸管障害、この場合は下痢に及ぼす影響を30分間の観察期で評価し、2つの対照群と比較した。図45に示すように、(CGRPと陰性対照抗体を受けた)陽性対照動物の80%が下痢を示したのに比べ、Ab6およびAb3を受けた動物ではわずか60%および40%であった。陰性対照の動物はどれも下痢を示さなかった。さらに、CGRP抗体を受けた動物の糞総重量は、対照動物よりも有意に少なかった(図46)。さらに、対照抗体を受けた動物の糞の硬さは、抗CGRP抗体を受けた動物に比べ大幅に液状(水性)であり、CGRP抗体が正常な胃腸管機能の回復、特に正常な脱糞を助けたことをさらに示唆するものである。
下痢および関連の胃腸管障害の治療または予防に対するCGRP抗体投与の可能性のある有効性を評価するためC57BL/6マウスにおいてさらに実験を行った。実施例9より高用量の抗CGRP抗体を使用し、下痢発生と糞総重量に及ぼす影響はより顕著であった。
各抗体用量が3倍増(30mg/kg、用量体積7.89mL/kg)、CGRPの用量体積も3倍増だがCGRPの用量は同じ(0.05mg/kg、体積用量は10mL/kgであった)であること以外は実施例9と同様にC57BL/6マウスの4つの処置群(各10匹)において実験的に下痢を誘発した。第1群(陰性対照)は陰性対照抗体を1日目に受け、リン酸緩衝食塩水を2日目に受けた。第2、3および4群は、対照抗体、Ab3およびAb6を1日目にそれぞれ受け、CGRPを2日目に受けた。抗体とCGRPは腹腔内投与した。
CGRP投与後、2種類の異なる抗CGRP抗体が胃腸管障害、この場合は下痢に及ぼす影響を30分間の観察期で評価し、2つの対照群と比較した。図47に示すように、(CGRPと陰性対照抗体を受けた)陽性対照動物の80%が下痢を示したのに比べ、Ab6およびAb3を受けた動物ではわずか40%および20%であった。陰性対照の動物はどれも下痢を示さなかった。さらに、抗CGRP抗体を受けた動物の平均糞総重量は、対照動物よりも有意に少なかった(図48)。さらに、対照抗体を受けた動物の糞の硬さは、抗CGRP抗体を受けた動物に比べ大幅に液状(水性)であり、CGRP抗体が正常な胃腸管機能の回復、特に正常な脱糞を助けたことをさらに示唆するものである。
うることをさらに確認するものである。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1] 下痢または赤痢を抑制、予防または治療するおよび/または下痢または赤痢に関連する状態を有する対象の結腸における適切な電解質および体液レベルを維持する方法であって、有効量の抗CGRP抗体若しくは抗CGRP抗体断片または抗CGRP受容体抗体若しくは抗体断片を投与することを含む方法。
[態様2] 下痢または赤痢がCGRP増加と関連する、態様1に記載の方法。
[態様3] 下痢が急性下痢または慢性下痢である、態様1または2に記載の方法。
[態様4] 下痢が、浸透圧性下痢、分泌性下痢、運動性下痢、滲出性下痢および/または炎症性下痢を含む、態様1または2に記載の方法。
[態様5] 下痢が、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、セリアック病、膵疾患、膵炎、I型またはII型糖尿病、嚢胞性線維症、クローン病、糖尿病性神経障害、月経、甲状腺機能亢進症、ホルモン不均衡、腸炎、炎症性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、虚血性腸疾患、潰瘍性大腸炎、粘膜炎または結核より選択される慢性または急性の状態に起因する、態様1または2に記載の方法。
[態様6] 下痢に関連する状態が、細菌、寄生虫またはウイルス誘発性下痢である、態様1または2に記載の方法。
[態様7] 下痢をもたらす状態が、赤痢アメーバ、ジアルジア属または別の原虫より選択される寄生虫である、態様1または2に記載の方法。
[態様8] 下痢をもたらす状態が、大腸菌、赤痢菌、赤痢アメーバ菌、サルモネラ菌、カンピロバクター菌またはクロストリジウム・ディフィシル菌より選択される細菌である、態様1または2に記載の方法。
[態様9] 下痢をもたらす状態が、ロタウイルス、RSV、HIV、ノロウイルス、アデノウイルスおよびアストロウイルスより選択されるウイルスである、態様1または2に記載の方法。
[態様10] 下痢をもたらす状態が食中毒である、態様1または2に記載の方法。
[態様11] 下痢に関連する状態が、胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、胆汁酸吸収不良および憩室炎からなる群より選択される機能性腸疾患である、態様1または2に記載の方法。
[態様12] 下痢に関連するのは、クローン病、回腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される炎症性腸疾患である、態様1または2に記載の方法。
[態様13] 下痢に関連する状態が、癌または下痢に関連する癌治療である、態様1または2に記載の方法。
[態様14] 癌が、甲状腺髄様癌、ホルモン分泌腫瘍疾患、腎臓癌、肝臓癌または結腸直腸癌である、態様13に記載の方法。
[態様15] 下痢に関連する癌治療が、化学療法、サイトカイン療法および放射線またはそれらの併用より選択される、態様13に記載の方法。
[態様16] 前記治療が粘膜炎または消化管刷子縁の損傷をもたらす、態様13または15に記載の方法。
[態様17] 化学療法には白金化合物が含まれる、態様15に記載の方法。
[態様18] 下痢に関連する状態が、薬物、化学療法、イムノレジメン、細胞療法および/または放射線療法である、態様1または2に記載の方法。
[態様19] 下痢に関連する薬物が、抗生物質、NSAIDまたはオピオイド化合物などの鎮痛剤、抗鬱剤またはホルモンである、態様18に記載の方法。
[態様20] 抗体または抗体断片が単独治療として投与される、態様1または2に記載の方法。
[態様21] 抗体または抗体断片が別の止瀉薬と共に投与される、態様1または2に記載の方法。
[態様22] 他の薬物が、ロペラミドなどの腸運動抑制薬、ビスマス化合物、コデイン、亜鉛化合物、コレスチラミン、コレスチポールまたはコレセベラムなどの胆汁酸捕捉剤、電解質溶液またはプロバイオティクスである、態様21に記載の方法。
[態様23] 抗体または抗体断片が、インタクトなCGRPポリペプチドまたはその断片上のAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14より選択される抗ヒトCGRP抗体と同一または重複する直鎖状または立体的なエピトープ(複数可)に特異的に結合するおよび/または該エピトープ(複数可)への結合をに対して競合する抗ヒトCGRP抗体または抗体断片である、態様1〜22のいずれか一項に記載の方法。
[態様24] 抗体または抗体断片が、インタクトなヒトCGRPポリペプチドまたはその断片上のAb3、Ab6、Ab13またはAb14と同一または重複する直鎖状または立体的なエピトープ(複数可)に特異的に結合するおよび/または該エピトープ(複数可)への結合に対して競合する、態様1〜23のいずれか一項に記載の方法。
[態様25] 抗体断片が、Fab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片より選択される、態様1〜24のいずれか一項に記載の方法。
[態様26] 前記断片がFab断片である、態様25に記載の方法。
[態様27] 前記抗ヒトCGRP抗体または抗体断片が、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14より選択される抗ヒトCGRP抗体に含まれるものと同一である1、2、3、4、5または6つ全てのCDRを含む、態様1〜26のいずれか一項に記載の方法。
[態様28] CDRのうち少なくとも2つがAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14より選択される抗体に含まれるものと同一である、態様27に記載の方法。
[態様29] CDRのうち少なくとも3つがAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14より選択される抗体に含まれるものと同一である、態様27に記載の方法。
[態様30] CDRのうち少なくとも4つがAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14より選択される抗体に含まれるものと同一である、態様27に記載の方法。
[態様31] CDRのうち少なくとも5つがAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14より選択される抗体に含まれるものと同一である、態様27に記載の方法。
[態様32] CDRのうち6つ全てがAb1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14より選択される抗体に含まれるものと同一である、態様27に記載の方法。
[態様33] 抗体または抗体断片が、配列番号25のCDR1配列、配列番号26のCDR2配列および配列番号27のCDR3配列を含む可変軽鎖および/または配列番号28のCDR1配列、配列番号29のCDR2配列および配列番号30のCDR3配列を含む可変重鎖を含む、態様1〜32のいずれか一項に記載の方法。
[態様34] 抗体または抗体断片が、配列番号55のCDR1配列、配列番号56のCDR2配列および配列番号57のCDR3配列を含む可変軽鎖および/または配列番号58のCDR1配列、配列番号59のCDR2配列および配列番号60のCDR3配列を含む可変重鎖を含む、態様1〜32のいずれか一項に記載の方法。
[態様35] 抗体または抗体断片が、可変軽領域および可変重領域のそれぞれに、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5またはAb6、Ab13またはAb14より選択される抗ヒトCGRP抗体に含まれるものと同一である、少なくとも2つの相補性決定領域(CDR)を含む、態様1〜32のいずれか一項に記載の方法。
[態様36] 抗体または抗体断片が、可変軽領域および可変重領域のそれぞれに、Ab3、Ab6、Ab13またはAb14に含まれるものと同一である、少なくとも3、4、5または6つの相補性決定領域(CDR)を含む、態様1〜32のいずれか一項に記載の方法。
[態様37] 抗体または抗体断片が、グリコシル化されていないか、N−グリコシル化されていないか、グリコシル化されている場合はマンノース残基しか含まない、態様1〜36のいずれか一項に記載の方法。
[態様38] 抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するために修飾されているFc領域を含む、態様1〜37のいずれか一項に記載の方法。
[態様39] 抗体または抗体断片が、ヒト化された単鎖またはキメラ抗体である、態様1〜38のいずれか一項に記載の方法。
[態様40] 抗体または抗体断片が、CGRPを発現するヒト細胞および/または循環する溶解性CGRP分子にインビボで特異的に結合する、態様1〜39のいずれか一項に記載の方法。
[態様41] 抗体または抗体断片が、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133より選択されるVHポリペプチド配列またはそれと少なくとも90%の相同性を有するそのバリアントを含み、さらに配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121または131より選択されるVLポリペプチド配列またはそれと少なくとも90%の相同性を有するそのバリアントを含み、前記VHまたはVLポリペプチドの1以上のフレームワーク(FR)またはCDR残基が別のアミノ酸残基で置換されておりCGRPを特異的に結合する抗CGRP抗体になっている、態様1〜40のいずれか一項に記載の方法。
[態様42] 前記FR残基の1以上が、前記VHまたはVLポリペプチドに含まれる相補性決定領域(CDR)が由来する親ウサギ抗CGRP抗体の対応部位に存在する1個のアミノ酸で置換されているか、保存的アミノ酸置換により置換されている、態様41に記載の方法。
[態様43] 前記抗体または抗体断片はヒト化されている、態様1〜42のいずれか一項に記載の方法。
[態様44] 前記抗体または抗体断片はキメラである、態様1〜42のいずれか一項に記載の方法。
[態様45] 前記抗体または抗体断片が単鎖抗体を含む、態様1〜39のいずれか一項に記載の方法。
[態様46] 前記キメラ抗体が、ヒトFCを含む、態様44に記載の方法。
[態様47] 前記ヒトFCがIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4由来である、態様46に記載の方法。
[態様48] 抗体または抗体断片が、CGRPとCGRP−Rおよび/またはそのマルチマー、CGRP−CGRP−R複合体中の1以上の追加タンパク質との結合を阻害し、および/またはその生物学的効果に拮抗する、態様1〜47のいずれか一項に記載の方法。
[態様49] 抗体または抗体断片が、態様41に記載のいずれか1つのポリペプチド配列と少なくとも90%またはそれよりも大きい相同性を有するポリペプチド配列を含む、態様41に記載の方法。
[態様50] 抗体または抗体断片が、態様41に記載のいずれか1つのポリペプチド配列と少なくとも95%またはそれよりも大きい相同性を有するポリペプチド配列を含む、態様41に記載の方法。
[態様51] CGRP抗体または抗体断片が、10−4S−1、5×10−5S−1、10−5S−1、5×10−6S−1、10−6S−1、5×10−7S−1または10−7S−1未満または同等の解離速度(Koff)でCGRPに結合する、態様1〜50のいずれか一項に記載の方法。
[態様52] 抗体または抗体断片が、CGRPとCGRP−Rおよび/またはそのマルチマーの産生、およびCGRPとCGRP−Rおよび複合体中1以上の追加タンパク質の産生を阻害する、態様1〜51のいずれか一項に記載の方法。
[態様53] 抗CGRP抗体または抗体断片が、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13またはAb14より選択される抗CGRP抗体と同一または重複するCGRPエピトープに結合する、態様1〜52のいずれか一項に記載の方法。
[態様54] 抗CGRP抗体または抗体断片が、配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133より選択されるVHポリペプチド配列に含まれる1以上のCDRおよび/または配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121または131より選択されるVLポリペプチド配列に含まれる1以上のCDRを含む、態様1〜53のいずれか一項に記載の方法。
[態様55] 抗体または抗体断片が、筋内、皮下、静脈内、直腸内、輸液、経口、経皮または吸引により投与される、態様1〜54のいずれか一項に記載の方法。
[態様56] 抗体または抗体断片が静脈内投与される、態様1〜54のいずれか一項に記載の方法。
[態様57] CGRP関連の下痢が、過敏性腸症候群に関連の下痢、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、コレラ、膵疾患、ラクトース不耐性、フルクトース吸収不良、吸収不良、マグネシウム過剰服用または過剰摂取、ビタミンC過剰服用または過剰摂取、ソルビトール過剰服用または過剰摂取、食中毒、大腸菌感染、酵素欠損症、粘膜異常、セリアック病、グルテン不耐性、悪性貧血、食物アレルギー、食物不耐性、短腸症候群、放射線線維症、化学療法関連の下痢、オーリスタット治療、嚢胞性線維症、膵炎、慢性エタノール摂取、虚血性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、胆汁酸塩吸収不良(原発性胆汁酸下痢)、セラトニンの分泌またはレベルの上昇またはトドラーの下痢より選択される、態様1または2に記載の方法。
[態様58] 治療がさらに、抗生物質、抗ウイルス剤、吸収材、腸運動抑制薬物、ビスマス化合物、次サリチル酸ビスマス、胆汁酸捕捉剤、プロバイオティクス、消化酵素、ラクターゼ、亜鉛、経口補液療法およびそれらのあらゆる併用からなる群より選択される別の治療剤の投与または治療計画を含む、態様1または2に記載の方法。
[態様59] 前記腸運動抑制薬が、ロペラミド(イモジウム)、アトロピンと共にジフェノキシラート(ロモティル)、アヘン剤、アヘンのパレゴリックチンキ、コデインおよびモルヒネからなる群より選択される、態様58に記載の方法。
[態様60] 前記胆汁酸捕捉剤が、コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムからなる群より選択される、態様58に記載の方法。
[態様61] CGRP結合特異性を有する抗CGRP抗体または抗体断片が、以下より選択される可変軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3ポリペプチド配列および可変重鎖CDR1、CDR2およびCDR3ポリペプチド配列を含む、態様1または2に記載の方法。
[態様62] 前記抗体または抗体断片が、scFv、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR(サメ由来単鎖抗体)、Fab、Fab’またはF(ab’)2断片である、態様61に記載の方法。
[態様63] 前記抗CGRP抗体または抗体断片がFab断片である、態様61に記載の方法。
[態様64] 前記抗体または抗体断片が以下より選択される可変軽鎖ポリペプチド配列および可変重鎖ポリペプチド配列を含む、態様61に記載の方法。
[態様65] 前記抗体または抗体断片が、以下より選択される軽鎖ポリペプチド配列および重鎖ポリペプチド配列を含む、態様61に記載の方法。
[態様66] 前記抗体または抗体断片が、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121または131の可変軽鎖ポリペプチド配列のうち1つ、および配列番号3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123または133の可変重鎖ポリペプチド配列のうち1つとそれぞれ少なくとも90%同一である可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列を含む、態様61に記載の方法。
[態様67] 前記抗体または抗体断片が、キメラまたはヒト化されている、態様61に記載の方法。
[態様68] 前記抗CGRP抗体または抗体断片がまったくグリコシル化されていないか、N−グリコシル化されていないか、マンノース残基しか含まない、態様61に記載の方法。
[態様69] 前記抗CGRP抗体または抗体断片がヒト定常ドメインを含む、態様61に記載の方法。
[態様70] 前記抗CGRP抗体または抗体断片がIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4抗体である、態様61に記載の方法。
[態様71] 前記抗CGRP抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化の少なくとも1つを変更するために修飾されているFc領域を含む、態様61に記載の方法。
[態様72] 前記抗CGRP抗体または抗体断片が、グリコシル化を変更または排除する、またはN−グリコシル化を排除する変異を含むFc領域を有する、態様61に記載の方法。
[態様73] 前記抗CGRP抗体または抗体断片が、検出可能な標識または治療剤に直接または間接的に付着している、態様61に記載の方法。
[態様74] 前記抗CGRP抗体または抗体断片が、さらにエフェクター部分を含む、態様61に記載の方法。
[態様75] 前記エフェクター部分が、検出可能な部分または機能的部分である、態様74に記載の方法。
[態様76] 前記検出可能な部分が、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である、態様75に記載の方法。
[態様77] 前記機能的部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒、細胞傷害性薬物または放射性物質である、態様75に記載の方法。
Claims (31)
- 下痢若しくは赤痢を抑制、予防または治療する、ならびに/または下痢若しくは赤痢に関連する状態を有する対象の結腸における適切な電解質および体液レベルを維持するための医薬組成物であって、有効量の抗CGRP抗体または抗CGRP抗体断片を含み、ここで当該抗CGRP抗体または抗CGRP抗体断片が、配列番号55の相補性決定領域(CDR)1配列、配列番号56のCDR2配列、および配列番号57のCDR3配列を含む可変軽(VL)鎖、ならびに配列番号58のCDR1配列、配列番号59のCDR2配列、および配列番号60のCDR3配列を含む可変重(VH)鎖を含む、前記医薬組成物。
- (i)下痢または赤痢がCGRP増加と関連する;
(ii)下痢が急性下痢または慢性下痢である;
(iii)下痢が、浸透圧性下痢、分泌性下痢、運動性下痢、滲出性下痢および/または炎症性下痢を含む;
(iv)下痢が、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、セリアック病、膵疾患、膵炎、I型糖尿病、II型糖尿病、嚢胞性線維症、クローン病、糖尿病性神経障害、月経、甲状腺機能
亢進症、ホルモン不均衡、腸炎、炎症性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、虚血性腸疾患、潰瘍性大腸炎、粘膜炎または結核より選択される慢性または急性の状態に起因する;
(v)下痢に関連する状態が、細菌、寄生虫またはウイルス誘発性下痢である;
(vi)下痢に関連する状態が、赤痢アメーバ、ジアルジア属または別の原虫より選択される寄生虫である;
(vii)下痢に関連する状態が、大腸菌、赤痢菌、赤痢アメーバ菌、サルモネラ菌、カンピロバクター菌またはクロストリジウム・ディフィシル菌より選択される細菌による感染である;
(viii)下痢に関連する状態が、ロタウイルス、RSV、HIV、ノロウイルス、アデノウイルスおよびアストロウイルスより選択されるウイルスによる感染である;
(ix)下痢に関連する状態が食中毒である;
(x)下痢に関連する状態が、胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、胆汁酸吸収不良または憩室炎から選択される機能性腸疾患である;
(xi)下痢に関連する状態が、クローン病、回腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎または潰瘍性大腸炎から選択される炎症性腸疾患である;
(xii)下痢に関連する状態が、癌または下痢に関連する癌治療である;
(xiii)下痢に関連する状態が、甲状腺髄様癌、ホルモン分泌腫瘍疾患、腎臓癌、肝臓癌または結腸直腸癌から選択される癌である;
(xiv)下痢に関連する状態が、化学療法、サイトカイン療法、放射線またはそれらの組み合わせより選択される癌治療である;
(xv)下痢に関連する状態が、粘膜炎または消化管刷子縁の損傷をもたらす癌または癌治療である;
(xvi)下痢に関連する状態が、薬物、化学療法、イムノレジメン、細胞療法および/または放射線療法の使用を含む治療である;または
(xvii)下痢に関連する状態が、抗生物質;NSAID若しくはオピオイド化合物を含む鎮痛剤;抗鬱剤;またはホルモンの使用を含む治療である、
請求項1に記載の医薬組成物。 - (i)抗CGRP抗体または抗体断片が単独治療として投与される、又は(ii)抗CGRP抗体または抗体断片が、別の止瀉薬の投与を含む治療計画において使用される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 抗CGRP抗体または抗体断片が、ロペラミドを含む腸運動抑制薬;ビスマス化合物;コデイン;亜鉛化合物;コレスチラミン、コレスチポール若しくはコレセベラムを含む胆汁酸捕捉剤;電解質溶液;またはプロバイオティクスから選択される別の止瀉薬の投与を含む治療計画において使用される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 複数の前記CDRを含む抗CGRP抗体または抗体断片が、さらに以下:
(i)抗ヒトCGRP抗体;
(ii)前記抗体断片が、Fab断片、Fab’断片またはF(ab’)2断片である;
(iii)前記抗体断片がFab断片である;
(iv)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、グリコシル化されていないか、N−グリコシル化されていないか、グリコシル化されている場合はマンノース残基しか含まない;
(v)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および/またはグリコシル化を変更するために修飾されているFc領域を含む;
(vi)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、ヒト化抗体、単鎖抗体またはキメラ抗体である;
(vii)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、CGRPを発現するヒト細胞および/または循環する溶解性CGRP分子にインビボで特異的に結合する;
(viii)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、配列番号53の可変重(VH)鎖ポリペプチド配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するそのバリアントを含み、さらに配列番号51の可変軽(VL)鎖ポリペプチド配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するそのバリアントを含む;
(ix)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、ヒトFC、場合によりIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4由来のヒトFCを含む;
(x)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、CGRPとCGRP−Rおよび/またはそのマルチマー、CGRP−CGRP−R複合体中の1以上の追加タンパク質との結合を阻害し、および/またはその生物学的効果に拮抗する;
(xi)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、配列番号53のVHポリペプチド配列と少なくとも90%の配列同一性を有する可変重(VH)鎖ポリペプチドを含む、及び/又は配列番号51の可変軽(VL)鎖ポリペプチド配列をさらに含む;
(xii)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、配列番号53のVHポリペプチド配列と少なくとも95%の配列同一性を有する可変重(VH)鎖ポリペプチドを含む、及び/又は配列番号51の可変軽(VL)鎖ポリペプチド配列をさらに含む;
(xiii)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、10−4S−1、5×10−5S−1、10−5S−1、5×10−6S−1、10−6S−1、5×10−7S−1または10−7S−1未満または同等の解離速度(Koff)でCGRPに結合する;
(xiv)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、CGRPのCGRP−Rおよび/またはそのマルチマーとの関係、およびCGRPのCGRP−Rおよび複合体中1以上の追加タンパク質との関係を阻害する;および/または
(xv)上記のいずれかの組み合わせである;
から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)医薬組成物が、筋内、皮下、静脈内、直腸内、輸液、経口、経皮または吸引用に適応される;または
(ii)医薬組成物が静脈内投与用に適応される、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - CGRP関連の下痢が、過敏性腸症候群に関連の下痢、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、コレラ、膵疾患、ラクトース不耐性、フルクトース吸収不良、吸収不良、マグネシウム過剰服用、マグネシウム過剰摂取、ビタミンC過剰服用、ビタミンC過剰摂取、ソルビトール過剰服用、ソルビトール過剰摂取、食中毒、大腸菌感染、酵素欠損症、粘膜異常、セリアック病、グルテン不耐性、悪性貧血、食物アレルギー、食物不耐性、短腸症候群、放射線線維症、化学療法関連の下痢、オーリスタット治療、嚢胞性線維症、膵炎、慢性エタノール摂取、虚血性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、胆汁酸塩吸収不良、原発性胆汁酸下痢、セラトニンの分泌の上昇、セラトニンレベルの上昇またはトドラーの下痢より選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗CGRP抗体または抗CGRP抗体断片が、
(i)抗生物質、抗ウイルス剤、吸収材、腸運動抑制薬物、ビスマス化合物、次サリチル酸ビスマス、胆汁酸捕捉剤、プロバイオティクス、消化酵素、ラクターゼ、亜鉛、経口補液療法、またはそれらのあらゆる組み合わせ:から選択される別の治療剤または治療計画;
(ii)ロペラミド、アトロピンと共にジフェノキシラート、アヘン剤、アヘンのパレゴリックチンキ、コデイン、またはモルヒネから選択される腸運動抑制薬;及び/又は
(iii)コレスチラミン、コレスチポール、またはコレセベラム:から選択される胆汁酸捕捉剤、
をさらに含む治療計画治療計画において使用される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、scFv、キャメルボディ、ナノボディ、IgNAR、Fab、Fab’またはF(ab’)2断片である;
(ii)前記抗CGRP抗体または抗体断片がFab断片である;
(iii)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、以下より選択される可変軽(VL)鎖ポリペプチド配列および可変重(VH)鎖ポリペプチド配列を含む;
(iv)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、以下より選択される軽鎖ポリペプチド配列および重鎖ポリペプチド配列を含む;
(v)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、配列番号51のVL鎖ポリペプチド配列と少なくとも90%の配列同一性を有する可変軽(VL)鎖ポリペプチド配列、および配列番号53のVH鎖ポリペプチド配列と少なくとも90%の配列同一性を有する可変重(VH)鎖ポリペプチド配列を含む;
(vi)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、キメラまたはヒト化されている;
(vii)前記抗CGRP抗体または抗体断片がまったくグリコシル化されていないか、N−グリコシル化されていないか、マンノース残基しか含まない;
(viii)前記抗CGRP抗体または抗体断片がヒト定常ドメインを含む;
(ix)前記抗CGRP抗体または抗体断片がIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4抗体である;
(x)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化の少なくとも1つを変更するために修飾されているFc領域を含む;
(xi)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、グリコシル化を変更または排除する、またはN−グリコシル化を排除する変異を含むFc領域を有する;
(xii)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、検出可能な標識または治療剤に直接または間接的に付着している;
(xiii)前記抗CGRP抗体または抗体断片が、さらにエフェクター部分を含む;(xiv)蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質若しくは化学発光物質から選択される検出可能な部分、またはストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒、細胞傷害性薬物若しくは放射性物質から選択される機能的部分を含む検出可能な部分または機能的部分であるエフェクター部分を含む;及び/又は
(xv)上記のいずれかの組み合わせである、
請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 抗CGRP抗体または抗体断片が、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4から選択されるヒト定常ドメインを含み、それは場合により少なくとも1つのFc媒介エフェクター機能を障害するまたは増加させるために修飾されている、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗CGRP抗体または抗体断片が、IgG1ヒト定常ドメインを含み、それは場合により少なくとも1つのFc媒介エフェクター機能を障害するまたは増加させるために修飾されている、請求項10に記載の医薬組成物。
- ヒトIgG1が障害されたエフェクター機能を有する、請求項11に記載の医薬組成物。
- 抗CGRP抗体または抗体断片が、配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の約組成物。
- 抗CGRP抗体または抗体断片が、配列番号51に規定されるアミノ酸配列を有する可変軽(VL)鎖を含む可変軽鎖、および配列番号53に規定されるアミノ酸配列を有する可変重(VH)鎖を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗CGRP抗体または抗体断片をコードする核酸(単数または複数)であって、所望により酵母またはヒト好適性コドンで構成される、前記核酸。
- 請求項16に記載の核酸(単数または複数)を含むベクターであって、所望によりプラスミドベクターまたは組換えウイルスベクターである、前記ベクター。
- 請求項16に記載の核酸(単数または複数)および/または請求項17に記載のベクターによりコードされる抗体または抗体断片を発現する、培養細胞または組換え細胞。
- 酵母細胞、哺乳類細胞、細菌細胞、真菌細胞、または昆虫細胞、所望により二倍体ピキア酵母細胞またはCHO細胞から選択される、請求項18に記載の培養細胞または組換え細胞。
- 抗CGRP抗体または抗体断片が対象に投与された際に、対象の体重kgあたり0.1〜100.0mg/kgの間の濃度を提供する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 濃度が、対象の体重kgあたり0.1mg/kgである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 26週ごとまたはそれより少ない、16週ごとまたはそれより少ない、8週ごとまたはそれより少ない、4週ごとまたはそれより少ない、2週ごとまたはそれより少ない、毎週またはそれより少ない、または1日1回またはそれより少ない頻度での対象への投与に適している、請求項1〜15、20および21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗CGRP抗体断片がFab断片である、請求項1〜15および20〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- Fab断片が対象に投与された際に、対象の体重kgあたり0.1mg/kg〜40mg/kgの間の濃度を提供する、請求項23に記載の医薬組成物。
- Fab断片が、2週ごとまたはそれより少なく、毎週またはそれより少なく、1日1回またはそれより少なく、1日数回、または数時間ごとに対象に投与されるのに適している、請求項23または24に記載の医薬組成物。
- 筋肉内、皮下、静脈内、直腸内、輸液、経口、経皮、腹腔内、または吸引投与のためのものである、請求項1〜15および20〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 筋肉内、皮下または静脈内投与のためのものである、請求項1〜15および20〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬剤的に許容可能な賦形剤または担体をさらに含む、請求項1〜15および20〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- リン酸緩衝食塩水をさらに含む、請求項28に記載の医薬組成物。
- 許容可能な担体または安定剤をさらに含む、請求項1〜15および20〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥されている、請求項1〜15および20〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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