JP2019048880A - 慢性および急性の下痢を治療または予防するための抗ｃｇｒｐ若しくは抗ｃｇｒｐ−ｒの抗体または抗体断片の使用 - Google Patents

慢性および急性の下痢を治療または予防するための抗ｃｇｒｐ若しくは抗ｃｇｒｐ−ｒの抗体または抗体断片の使用 Download PDF

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Abstract

【課題】下痢又は赤痢を抑制、予防又は治療する及び／又は下痢又は赤痢に関連する状態を有する対象の結腸における適切な電解質及び体液レベルを維持する方法の提供。【解決手段】有効量の抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片又は抗ＣＧＲＰ受容体抗体若しくは抗体断片を投与することを含む方法。【選択図】なし

Description

（関連出願）
本願は、２０１１年６月１４日に出願された米国特許仮出願第６１／４９６，８７３号（米国弁護士側整理番号第６７８５８．７７００００号）題名「ＣＧＲＰレベル上昇をもたらす疾患または治療を有する対象における下痢を治療するための抗ＣＧＲＰ抗体および抗体断片の使用」および２０１１年５月２０日に出願された米国特許仮出願第６１／４８８，６６０号（米国弁護士側整理番号第６７８５８．７３０３００号）題名「抗ＣＧＲＰ組成物およびその使用」の利益を主張し、これら仮出願の全体を参照により本明細書に組み込む。
本願はＥＦＳ−ＷｅｂによりＡＳＣＩＩ形式で提出された配列表を含み、参照によりその全体を本明細書に組み込む。そのＡＳＣＩＩファイルは、６７８５８ｏ７３０３０４．ｔｘｔという名前で２０１２年５月１８日作成され、サイズは２０３，９２０バイトである。
（発明の分野）
本発明は、抗ＣＧＲＰ若しくは抗ＣＧＲＰ受容体抗体などのＣＧＲＰまたはＣＧＲＰ受容体に結合するポリペプチドおよび／またはＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ受容体相互作用を阻害する他のポリペプチドおよびＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ受容体相互作用を阻害する抗体断片またはＣＧＲＰ若しくはＣＧＲＰ受容体の断片が、下痢の、特にＣＧＲＰレベル上昇をもたらす疾患または治療に伴う下痢の治療または予防に使用され得るという発見に関する。ＣＧＲＰ増加を伴う例となる状態および治療が本発明で特定される。本発明は特に、下痢を抑制、予防または治療し、および／または下痢および／または結腸からの電解質と体液の排出増加をもたらすＣＧＲＰレベル上昇を伴う状態または治療を有する患者の大腸内の電解質バランスおよび体液レベルを維持する方法に関し、該方法は、有効量の抗ＣＧＲＰ抗体または抗ＣＧＲＰ抗体断片を投与することを含む。例となる状態は、例として、機能性腸疾患および炎症性腸疾患、細菌またはウイルス感染、およびより具体的には、胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、憩室症および憩室炎、クローン病、回腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、潰瘍性大腸炎、ＣＧＲＰ増加および下痢を伴う癌または化学療法、放射線などの癌治療、甲状腺髄様癌および結腸直腸癌が挙げられる。
本発明はさらに、動物モデルにおいてヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド（以後「ＣＧＲＰ」）並びにＣＧＲＰまたはＣＧＲＰ受容体の断片に対し結合特異性を有する抗ＣＧＲＰ若しくは抗ＣＧＲＰ受容体抗体およびその断片（Ｆａｂ断片を含む）などのポリペプチドをスクリーニングし、そのインビボの効果、特にＣＧＲＰの有害な副作用に拮抗し、過剰なＣＧＲＰを伴う疾患、特にＣＧＲＰ関連の下痢を伴う疾患または治療を治療する能力を決定する方法を提供する。本発明はまた、下痢に関連して増加したＣＧＲＰ関連の疾患および障害をスクリーニングする方法と、前記抗体またはその断片を単独または他の活性薬剤との併用で投与することによりＣＧＲＰ関連の下痢を伴う疾患および障害を予防または治療する特定の治療計画に関する。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）は、３７アミノ酸長の多能性神経ペプチドとして産生される。ヒトにおいては類似の活性を有する２種類のＣＧＲＰ、すなわちＣＧＲＰαとＣＧＲＰβが存在する。ヒトでは、ＣＧＲＰαとＣＧＲＰβは３個のアミノ酸
が異なり、それぞれ別の遺伝子に由来する。ペプチドのＣＧＲＰファミリーはアニリン、アドレノメデュリンおよびカルシトニンを含み、ただしそれぞれ別個の受容体と生体活性を有する。Doods, H., Curr. Op. Invest. Drugs, 2(9):1261-68 (2001)。
ＣＧＲＰは三叉神経などの多くの組織から放出されるが、活性化すると髄膜内で神経ペプチドを放出し、血管拡張、血管漏出およびマスト細胞分解により特徴づけられる神経原性炎症を媒介する。Durham, P.L., New Eng. J. Med., 350 (11):1073-75 (2004)。ＣＧ
ＲＰの生物学的効果は、７回膜貫通型成分からなるＣＧＲＰ受容体（ＣＧＲＰ−Ｒ）が、受容体関連膜タンパク質（ＲＡＭＰ）と協同して媒介する。ＣＧＲＰ−Ｒはさらに、受容体成分タンパク質（ＲＣＰ）の活性を必要とするが、これはＧタンパク質を介するアデニル酸シクラーゼとの高効率な結合およびｃＡＭＰの産生に不可欠である。Doods, H., Curr. Op. Invest. Drugs, 2(9):1261-68 (2001)。
片頭痛は、米国の成人人口のおよそ１０％が発症している神経血管障害であり、典型的には強度の頭痛を伴う。およそ２０〜３０％の片頭痛患者が局所的神経学的現象を含む前兆を頭痛の前および／または最中に経験している。ＣＧＲＰは、片頭痛発症において顕著な役割を果たすと考えられている。例えば、片頭痛の頭痛期の間、他の神経ペプチドではなくＣＧＲＰの血漿濃度が頸静脈血中で上昇することが確認された。さらに、Arulmozhi
らによると、片頭痛患者で次のことが確認されている：（１）血漿ＣＧＲＰ濃度と片頭痛の強い相関；（２）ＣＧＲＰ輸液により片頭痛様頭痛が発生した；（３）ベースラインＣＧＲＰレベルが上昇した；（４）片頭痛発作中の血漿ＣＧＲＰレベルの変化は頭痛の強度と有意な相関があった。Arulmozhi, D.K.ら, Vas. Pharma., 43: 176-187 (2005)。加え
て、２０１１年６月６日にオンライン出版されたJournal of the International Association for the Study of Pain PII:S0304-3959(11)00313-7; doi:10.1016/j.pain.2011.04.033でHouらはカルシトニン遺伝子関連ペプチドβのケラチノサイト発現が神経障害およ
び炎症痛のメカニズムに関連することを報告した。
片頭痛の有効治療法の一つは、トリプタンの投与であるが、これはスマトリプタンやリザトリプタンを含むトリプタミン系薬物のファミリーである。該ファミリーのメンバーは、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄおよび５−ＨＴ１Ｆを含む複数のセロトニン受容体に対し親和性がある。この薬物ファミリーのメンバーは、大脳の血管を選択的に収縮させるものの、冠血管に血管収縮効果を及ぼす。Durham, P.L., New Eng. J. Med., 350 (11):1073-75 (2004)。心疾患に罹患している患者では、投与後冠れん縮を生じる理論上の危険性が
あり、トリプタン服用後心臓事象がまれに発生することがある。冠血管疾患の患者には禁忌であることが指摘されている。
同様に、特定の麻薬または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤs）の投与によりしば
しば疼痛が指摘されることがある。しかし、これら治療薬の投与は、特定の負の結果を犠牲として生じ得る。ＮＳＡＩＤには、腎不全、腸内出血および肝機能障害の原因となる可能性がある。麻薬には、吐き気、嘔吐、精神機能障害および中毒の原因となる可能性がある。したがって、これらの特定の負の結果を回避するために、疼痛の代替治療を特定することが望ましい。
ＣＧＲＰは、限定ではなく片頭痛、頭痛および疼痛を含む複数の疾患および障害において役割を果たすと考えらえれている。こられの疾患および障害においてＣＧＲＰの関与が知られていることから、当技術分野ではＣＧＲＰ関連の疾患および障害の予防または治療に有用な組成物および方法がなお必要とされている。特に、当技術分野では、片頭痛、頭痛および疼痛などのＣＧＲＰ関連の疾患または障害を軽減または抑制する組成物または方法がなお必要とされている。
前述の状態とは別に、ＣＧＲＰ増加に関連する他の状態または有害な副作用を治療する必要がある。これに関し、文献において、ＣＧＲＰレベルの上昇が下痢を伴ういくつかの疾患において役割を果たしていた可能性を示唆するいくつかの事例証拠が挙げられている。例えば、RolstonらはDigestive Diseases and Sciences, (April 1989) 34(4):612-6, “Intravenous calcitonin gene-related peptide stimulates net water secretion in rat colon in vivo”のなかで、外因性カルシトニン遺伝子関連ペプチドがラットの大腸
と小腸において水分と電解質の純排出量に影響を及ぼすことを報告した。彼らは、結紮した腸ループにおいて、静脈内カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）が結腸の体液分泌を誘導したが、小腸には影響しなかったことを報告している。また、彼らはワンパス潅流法を用いてＣＧＲＰ静脈投与後ラット結腸で即座に用量依存性の水分分泌が観察されたことと、ナトリウム、カリウムおよび塩化物の純分泌も上昇したことを報告している。彼らは、甲状腺髄様癌に伴う水様下痢においてＣＧＲＰの高循環濃度が関与し得ることがこれらの観察により意味されると示唆している。
さらに、KeatesらはGastroenterology 114:956-64(1998), “CGRP Upregulation in dorsal root ganglia and ilea mucosa during Clostridium difficile toxin A-induced enteritis in mice”において、ＣＧＲＰは毒素Ａが媒介する下痢において役割を果たしている可能性があり、ＣＧＲＰアンタゴニストは実質的に毒素Ａ媒介下痢と炎症を抑制することを報告している。
加えて、Picardらは、International Journal of Radiation Biology , (2001), Vol. 77, No. 3, pp. 349-356 , “Presence of protective role of afferent nerves in early intestinal mucosal alterations induced by abdominal irradiation in rats”において、ＣＧＲＰレベルが、腹部照射後、特に下痢および他の炎症性反応により特徴づけられる疾患である放射線腸炎において上昇することを報告した。
罹患した個体にとっての不快感とは別に、下痢は、特に慢性または重度の場合、特に老齢期の患者、乳児や小児並びに体液と電解質レベルを大きく枯渇させ得る慢性の下痢を伴う癌やウイルス感染患者にとって命に関わる。下痢には一般的に急性と慢性の２種類がある。
下痢は一般に、１日３回以上の緩いまたは液状の便通を有する症状として分類されている。発展途上国では一般的な死亡原因であり、世界中で２番目に一般的な乳児の死亡原因である。下痢で体液が失われると、脱水や電解質の不均衡の原因となる。２００９年には５歳以上の人では１１０万人、５歳未満の子どもでは１５０万人が下痢で死亡したと推定された。適量の電解質を含む経口補液（ＯＲＳ）と亜鉛錠が治療法として選択され、過去２５年間で５千万人の子どもが救われたと推定されている。ＯＲＳはできるだけ早期に開始すべきである。ＯＲＳ治療開始後１、２時間内はしばしば嘔吐があるもののほとんどの液体は尚も吸収されるため、嘔吐により補液に失敗することは滅多にない。世界保健機構（ＷＨＯ）は、小児が嘔吐するならば、５分から１０分待ってから、さらにゆっくり再開することを推奨している。
ＷＨＯが推奨する家庭での治療には、塩を加えた飲料（例えば塩を加えた米とぎ汁や塩を加えたヨーグルト飲料）および塩を加えた野菜スープやチキンスープが含まれる。入手可能であれば、サプリメントのナトリウムや亜鉛をこの家庭での治療に加えるか共に与えることができる。また、可能であれば、下痢患者は摂食を続けるか再開することが推奨されるが、これは正常な腸機能の回復を早め、結果として一般に下痢期間が短縮されるためである。摂取する何種類かの液体には清浄な淡水が含まれ得る。Ｐｅｄｉａｌｙｔｅなど
の市販溶があり、ユニセフなどの救援機関は塩と糖分の調合包を広く配給している。
下痢の慢性および急性の名称とは別に、この状態はまた、原因と疾患の発現に基づく別の分類により数種類に分けられる。１種類目は「分泌性下痢」である。分泌性下痢とは、分泌活性の上昇または吸収阻害があることを意味する。構造的な損傷はほとんどないか全くない。この種の下痢の最も一般的な原因はコレラ毒素であり、陰イオン、特に塩素イオンの分泌を刺激する。この種の下痢では絶食中であっても腸の分泌体液は血漿と等張である。[8] <> 下痢は経口摂食がなくても持続する。
２種類目は「浸透圧性下痢」である。浸透圧性下痢は、腸内に水分が過剰に引き込まれた場合起こり得る。個人が砂糖や塩が過剰に入った溶液を飲むと、それによって体内の水が腸に集められ、浸透圧性下痢が生じる。また、浸透圧性下痢は消化不良によっても生じる（例えば膵臓疾患やセリアック病）が、この場合は栄養分が管腔内に残り水分を引き込む。あるいは、浸透圧性緩下剤（腸内に水分を引き込むことにより便秘を改善する）によっても生じ得る。健康な個体では、マグネシウムまたはビタミンＣ過多または未消化ラクトースにより浸透圧性下痢と腸の膨満が生じ得る。ラクトース不耐性の個人が乳製品を採り過ぎるとラクトース吸収が困難になり得る。フルクトース吸収不良の個人では、フルクトース過多も下痢を生じ得る。高グルコース成分をも含む高フルクトース食品はより吸収しやすく、下痢を起こしにくい。ソルビトールなどの糖アルコール（砂糖不使用食品にしばしば含まれる）は体内吸収しにくく、大量摂取すると浸透圧性下痢の原因となり得る。
３種類目の下痢は「滲出性下痢」である。滲出性下痢は、大便に血液と膿を伴う。この種の下痢は、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患および大腸菌などの感染または他の種類の食中毒で生じる。
４種類目の下痢は「運動性関連下痢（motility-related diarrhea）」である。運動性
関連下痢は、腸を食物が高速で通過する動きにより発生する（運動過剰）。消化器官を食物があまりにも高速で通過すると、栄養素と水分が十分に吸収される時間がない。これは迷走神経切除または糖尿病性神経障害よるか、または月経に伴うことがある。甲状腺機能亢進症は運動過剰を生じる可能性があり、この種の下痢を生じ得る。下痢は腸運動抑制薬（ロペラミドなど）で治療され得る。運動過剰は、腸の一部を切除した個人で観察されることがあり、栄養素を吸収する合計時間が短くなってしまう。
５種類目の下痢は、「炎症性下痢」である。炎症性下痢は、粘膜内層または刷子縁に損傷がある場合に生じ、タンパク質の豊富な体液の受動的損失をもたらし、これらの損失体液の吸収能が低下する。他の３種類全ての下痢の特徴がこの種の下痢に見出され得る。この種の下痢は、細菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染または炎症性腸疾患などの自己免疫疾患により生じ得る。また、結核、結腸癌および腸炎でも生じ得る。
下痢関連の状態に「赤痢」がある。一般に、大便中に血液が視認される場合、下痢ではなく赤痢である。血液は腸組織浸潤の足跡である。赤痢は特に、赤痢菌、赤痢アメーバおよびサルモネラ菌の症状である。
最も一般的には下痢はロタウイルスによるウイルス性胃腸炎により、５歳未満の小児では４０％を占めている。しかし旅行者では細菌感染が最多である。キノコ中毒や薬物などの多様な毒素も急性下痢の原因となり得る。
上述のように、下痢は慢性か急性に分類され得る。慢性下痢は、腸に影響を与える数多くの慢性的な医学的状態の発現の一部であり得る。一般的な原因として、潰瘍性大腸炎、クローン病、顕微鏡的大腸炎、セリアック病、過敏性腸症候群および胆汁酸吸収不良が挙
げられる。
感染性下痢には多くの原因があり、ウイルス、細菌および寄生虫が含まれる。ノロウイルスは成人のウイルス性下痢の最も一般的な原因であるが、５歳未満の小児ではロタウイルスが最も一般的な原因である。４０型と４１型アデノウイルス、およびアストロウイルスが多大な数の感染の原因となる。
細菌のカンピロバクターは細菌性下痢の一般的な原因であるが、サルモネラ菌、赤痢菌およびエシェリキアコリ（大腸菌）のいくつかの株による感染が頻繁に生じる。高齢者では、関係のない感染を抗生物質で治療した人は特に、クロストリジウム・ディフィシルが産生した毒素がしばしば重度の下痢の原因となる。
原虫ジアルジアや、赤痢アメーバなどの寄生虫にも下痢の原因となるものがあり、これらは診断されてメトロニダゾールなどの薬物で治療されなければ慢性感染の原因となり得る。
慢性下痢の他の原因としては、例えば食物アレルギーや食物不耐性におけるような酵素欠損症または粘膜異常、例えばセリアック病（グルテン不耐性）、ラクトース不耐性（乳糖に対する不耐性で非ヨーロッパ人に多い）およびフルクトース吸収不良、悪性貧血またはビタミンＢ１２吸収不能による腸機能障害、嚢胞性線維症または膵炎により得る膵分泌の喪失、短腸症候群のような構造性欠陥（外科的腸切除）および通常癌治療および化学療法で使用される薬剤を含む他の薬物およびオルリスタットのような脂肪吸収を抑制する特定の薬の後に通常生じるような放射線線維症が含まれる。
潰瘍性大腸炎は、慢性的血性下痢と直腸付近の結腸遠位に主として影響する炎症により特徴づけられる。クローン病は、典型的には結腸内のかなりはっきりと区別される部分に影響し、小腸末部にしばしば影響する。
下痢の別の原因は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）であり、通常は排便により緩和される腹部不快感を示し、異常便（下痢または便秘）が過去３か月にわたり最低週３回生じる。下痢優勢ＩＢＳの症状は、食事の変更、溶解性線維のサプリメントおよび／またはロペラミドやコデインなどの服用により管理され得る。下痢優勢ＩＢＳ患者の約３０％がＳｅＨＣＡＴ試験の異常値を示し胆汁酸吸収不良と診断されている。
下痢の他の原因は、慢性エタノール摂取、虚血性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、過剰な胆汁酸が結腸で分泌性下痢を生じる胆汁酸塩吸収不良（原発性胆汁酸性下痢）、ホルモン分泌性腫瘍（セロトニンなどのホルモンは、過剰に分泌されると（通常は腫瘍を形成するが）下痢の原因となるものがある）である。
ロペラミド（イモジウム）および次サリチル酸ビスマスなどの薬物は一部の下痢状態の治療に有益であり得るが、ある特定の状況では禁忌であり得る。
抗生物質は特定の種類の急性下痢には有益であるが、通常は特定の状況を除いて使用されない。実際に抗生物質によって下痢が発症することがあり、抗生物質関連の下痢は一般的な抗生物質での治療の最も一般的な副作用である。
（ペプトビズモル）などに含まれるビスマス化合物を一部の下痢状態の治療に使用してもよい。また、腸運動抑制薬が一部の下痢状態の治療に使用され得る。これにはロペラミドが含まれる。蠕動および腸を大便が通過する速度を鈍らせる下痢治療にコデインが使用されることがある。また、コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムなどの胆
汁酸捕捉剤は胆汁酸吸収不良による慢性下痢に有効であり得る。
亜鉛補給が一部の慢性下痢状態の治療に使用され得る。プロバイオティクスが症状の持続時間を短縮するのに時々使用され得る。
上述のように、下痢のタイプの２つ目は急性下痢である。急性下痢の最も一般的な原因は、ウイルス、細菌および寄生虫の感染である。細菌は急性食中毒を引き起こすこともある。急性下痢の３つ目の重要な原因は、新しい薬の服用開始である。
急性下痢の他の特定の原因として、世界的に急性下痢の一般的原因であるウイルス性胃腸炎が挙げられる。ウイルス性胃腸炎は、（同一個体で）散発型でまたは（集団で）流行型で生じ得る。散発的な下痢はおそらくいくつかの異なるウイルスにより引き起こされ、人から人への接触で拡がると考えられている。流行性下痢（例えば客船内）の最も一般的な原因は、カリシウイルスとして知られるウイルスファミリーの感染であり、そのうちでノロウイルス属（例えば「ノーウォーク因子」）が最も一般的である。カリシウイルスは、病気の糧食勤務員に汚染された食物や、人から人への感染により伝搬する。
急性下痢の別の原因は、細菌が産生する毒素による食中毒である。毒素は腹痛（さしこみ）および嘔吐の原因となると共に、小腸から大量の水分を分泌させ、これが下痢につながる。食中毒の症状は通常は２４時間以上は続かない。細菌によっては食物が体内に入る前に毒素が産生され、別の細菌によっては食物が体内に入ってから毒素が産生される。
黄色ブドウ球菌は、食物が体内に入る前に毒素を産生する細菌の一例である。典型的には、ブドウ球菌に汚染された食物（サラダ、肉、またはマヨネーズを使ったサンドイッチなど）は冷蔵庫に入れず室温で一晩おかれる。ブドウ球菌は食物内で増殖し毒素を産生する。ウェルシュ菌は食物中（通常缶詰食品）で増殖する細菌の一例であり、汚染された食品を食べると小腸内で毒素を産生する。
急性下痢の別の原因は、旅行者下痢であり、通常は大腸菌の病原株により引き起こされる。時には他の細菌や寄生虫が旅行者下痢の原因となり得る（例えば赤痢菌、ジアルジア、カンピロバクター）。これら他の生物により発症した下痢は通常３日より長く続く。
急性下痢のさらなる別の原因は細菌性腸炎であり、疾患原因の細菌が通常は小腸と結腸に侵入し腸炎（小腸と結腸の炎症）を引き起こして発症する。細菌性腸炎は、炎症の徴候（大便中の血液や膿、熱）および腹痛と下痢により特徴づけられる。カンピロバクター・ジェジュニは米国内で急性腸炎の原因となる最も一般的な細菌である。腸炎の原因となる他の細菌として、赤痢菌、サルモネラ菌およびＥＰＥＣが挙げられる。これらの細菌は通常、汚染水を飲んだり、汚染された野菜、家禽類および乳製品などの食物を食べることで取り込まれる。
細菌クロストリジウム・ディフィシルによる腸炎は、しばしば抗生物質治療により引き起こされる。クロストリジウム・ディフィシルはまた、下痢を引き起こす院内感染（病院内での感染）として最も一般的である。不幸にも、抗生物質を服用していなければ入院もしていない個人の間でも感染は増加している。
急性下痢の別の原因は大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７であり、これは出血性腸炎（出血を伴う腸炎）の原因となる毒素を産生する大腸菌株である。米国では、汚染されたハンバーガー用挽肉に端を発した大流行した有名な出血性腸炎があった（そのためハンバーガー腸炎とも呼ばれる）。大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７に感染した患者のおよそ５％、特に小児が、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）という腎不全につながり得る症候群を発症し得る。止瀉薬の長期服
用または抗生物質の服用によりＨＵＳ発症の確率が増加し得ることが一部の証拠により示唆されている。
急性下痢のさらなる別の原因は、寄生虫感染であり、米国外のほうが一般的である。例えば、ランブル鞭毛虫の感染は、山でのハイキングや外国旅行をする人のうち、汚染された飲料水を飲んで伝染する。クリプトスポリジウムも下痢の原因となる寄生虫であり、典型的には汚染水により伝染する。
急性下痢のさらなる別の原因は、薬剤誘発性の下痢である。もっとも下痢を起こしやすい薬物は、制酸剤およびマグネシウムを含む栄養サプリメントである。下痢を引き起こす他の薬物クラスとして以下が挙げられる：非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、化学療法薬、抗生物質、不整脈をコントロールする薬物（抗不整脈薬）および高血圧の薬物、ミソプロストール（Cytotec）、キニジン（Quinaglute、Quinidex）、オルサラジン（Dipentum）、コルヒチン（Colchicine）、メトクロプラミド（Reglan）およびシサプリド（Propulsid、Motilium）。
慢性下痢の一般的な原因としては、過敏性腸症候群、感染性疾患たとえばランブル鞭毛虫、ＡＩＤＳ感染、小腸の細菌過剰増殖、個体が急性ウイルス、細菌または寄生虫感染に続いて慢性下痢（感染後ＩＢＳとも呼ばれる）を発症する感染後下痢、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病および潰瘍性大腸炎および小腸および／または結腸の炎症の原因となり一般的に慢性下痢を引き起こす他の疾患、特に結腸遠位部の結腸癌が挙げられ、細い大便、重度の便秘、ラクターゼ欠乏症（ラクトースまたは乳汁不耐性としても知られる）などの炭水化物（糖）吸収不良、脂肪吸収不良の膵炎または膵癌、セリアック病などの摂取脂肪の吸収を妨げる小腸内膜の疾患、甲状腺機能亢進症または下垂体または副腎の活動低下または（アジソン病）および緩下剤乱用などにつながり得る。
急性および慢性の下痢双方には、下痢による身体からの電解質および体液の過剰な損失の結果として脱水症など有害な副作用を含みうる。脱水症は、大便量の多い急性下痢の成人患者で特に虚脱状態または吐気や嘔吐に伴い液体摂取量が限られている場合や、ウイルス性胃腸炎または細菌性胃腸炎を発症した乳幼児に一般的である。
中程度から重症の脱水症は、失神を伴う起立性低血圧症状（起立した際の血圧低下の原因となる低血量により起立すると失神する）、尿量減少、重度の虚弱、ショック、腎不全、錯乱、酸血症（過剰な血中酸素）、および昏睡さえ引き起こし得る。
電解質（ミネラル）も水性下痢が長引いたり重症の場合に失われ、ミネラルまたは電解質欠乏症が生じうる。最も一般的なのはナトリウムとカリウムの欠乏である。塩化物と炭酸水素塩の異常も発生することがある。最後に、刺激性物質を含んだ水性便が頻回にあるため肛門過敏症もあり得る。
従って、上述のような様々な下痢の形態、特には急性または慢性の下痢を予防または治療する有効な方法が有用であろう。
上記に鑑み、本発明は、ＣＧＲＰまたはＣＧＲＰ受容体と結合する少なくとも１種類のポリペプチドおよび／またはＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ受容体相互作用を阻害するポリペプチドを投与することを含むＣＧＲＰ関連の下痢を治療または予防する方法および薬物を提供する。これらのポリペプチドには、ＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ受容体相互作用を阻害する抗ＣＧＲＰ若しくは抗ＣＧＲＰ受容体抗体および抗体断片並びにＣＧＲＰ若しくはＣＧＲＰ受容体の断片またはバリアントが含まれる。これらの治療法は、下痢、特に、例えば胃腸管系、より具体的には結腸でのＣＧＲＰレベル上昇に関連する疾患状態または治療の結果発症し
た下痢の治療または予防に有効である。
本発明は特に、下痢を抑制、予防または治療し、および／またはＣＧＲＰレベルの上昇をもたらす下痢および／または結腸から電解質および体液の流出増加がもたらされる状態（例えば胃腸管疾患、癌、ウイルス症または感染症）または治療（放射線療法または化学療法など）を有する対象の結腸内の電解質バランスと体液レベルを維持する方法に関し、該方法は、抗ＣＧＲＰ抗体または抗ＣＧＲＰ抗体断片を有効量で投与することを含む。これらの状態は、例として、機能性腸疾患および炎症性腸疾患、細菌またはウイルス誘発性下痢、放射線および化学療法、より具体的には胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、憩室症および憩室炎からなる群より選択される機能性腸疾患、クローン病、回腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される炎症性腸疾患、および甲状腺髄様癌や結腸直腸癌などの癌関連の下痢が含まれる。
本発明はまた、動物モデルにおいてヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド（以後「ＣＧＲＰ」と呼ぶ）またはＣＧＲＰ受容体に対し結合特異性を有する、またはＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ受容体相互作用を阻害する抗体およびその断片（Ｆａｂ断片を含む）をスクリーニングし、そのインビボの効果、特にＣＧＲＰの有害な副作用に拮抗し、過剰なＣＧＲＰに関する疾患または治療において下痢を治療または予防する能力を決定する方法に関する。
さらに、本発明は、ＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ受容体相互作用を阻害する候補の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片または別のポリペプチドの、下痢を治療または予防する可能性のあるインビボの有効性を評価する方法を含み、該方法は、抗体または他のポリペプチドが、外因性ＣＧＲＰを投与されたげっ歯類において、候補のＣＧＲＰ抗体または抗体断片または他のポリペプチド阻害剤の非存在下でＣＧＲＰを投与されたげっ歯類と比べて、げっ歯類における下痢を抑制するかどうか決定することを含む。
また、本発明は、ＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ受容体相互作用を阻害する抗ＣＧＲＰ若しくは抗ＣＧＲＰ受容体抗体または抗体断片または別のポリペプチドを投与して、下痢に関連するＣＧＲＰレベル上昇に特徴づけられる神経学的および疼痛の疾患を治療する方法を含む。
また、本発明は、胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、憩室症、憩室炎、クローン病、回腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎および潰瘍性大腸炎、甲状腺髄様癌または結腸直腸癌より選択される下痢を伴う疾患を治療する薬物に関する。
さらに、本発明はげっ歯類ＣＧＲＰ動物モデルの結果に基づき、ヒトでＣＧＲＰ関連の下痢を予防または治療する候補の抗体または抗体断片の適切な治療用量または用量計画を評価する方法に関する。
さらに、本発明は、下痢を抑制、予防または治療する、および／または下痢および／または結腸からの電解質および体液排出増加をもたらすＣＧＲＰレベル上昇に関連する疾患を有する対象の結腸内の電解質バランスおよび体液レベル維持するための組成物に関し、該組成物は有効量の抗ＣＧＲＰ若しくは抗ＣＧＲＰ受容体抗体または抗ＣＧＲＰ若しくは抗ＣＧＲＰ受容体抗体断片および、所望により別の活性薬剤を含む。
それに関して、本発明は特に、機能性腸疾患または炎症性腸疾患、細菌またはウイルス誘発性下痢、甲状腺髄様癌または結腸直腸癌などの癌関連の下痢、および例として胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、憩室症および憩室炎を含む機能性腸疾患または炎症性腸疾患、または炎症性腸疾患はクローン病、回腸炎、コラーゲン形
成大腸炎、リンパ球性大腸炎および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される疾患、を治療または予防する組成物に関し、これらの治療は有効量の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片を単独治療として、または他の活性薬剤との併用治療として投与する。
好ましい実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰレベル上昇に関連する疾患または治療における下痢を治療または予防する特定の抗体およびその断片の治療的使用に係り、前記抗体または抗体断片はＣＧＲＰに対し結合親和性を有し、特に、抗体は望ましいエピトープ特異性、高親和性または結合活性および／または機能特性を有する。他の好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載のアッセイと抗体の使用に関し、本明細書に記載のＶＨ、ＶＬおよびＣＤＲのポリペプチドおよびそれらをコードするポリヌクレオチドの配列を含む。本発明の好ましい実施形態は、ＣＧＲＰに結合しおよび／またはＣＧＲＰとＣＧＲＰ受容体（「ＣＧＲＰ−Ｒ」）の結合に媒介された生体活性を阻害する能力のあるキメラまたはヒト化抗体およびその断片（Ｆａｂ断片を含む）に係る。
本発明の別の好ましい実施形態では、ＣＧＲＰレベル上昇をもたらす疾患または状態における下痢の治療または予防のアッセイと治療では、ＣＧＲＰα、ＣＧＲＰβおよびラットＣＧＲＰ由来のｃＡＭＰ産生を阻害する完全長の抗体およびそのＦａｂ断片を用いる。本発明のさらなる好ましい実施形態では、レシピエントに投与後血管拡張を低下させる完全長抗体およびそのＦａｂ断片を意図する。
本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰまたはＣＧＲＰ受容体に結合できるキメラまたはヒト化抗体およびその断片（Ｆａｂ断片を含む）は、片頭痛（前兆があるまたはない）、癌または腫瘍、癌または腫瘍増殖に付随する血管形成、癌または腫瘍生存に付随する血管形成、体重減少、疼痛、片麻痺性片頭痛、群発性頭痛、群発頭痛、慢性頭痛、緊張型頭痛、一般的な頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭部または頸部の構造的問題による二次的頭痛、頭蓋神経痛、副鼻腔炎性頭痛（例えば副鼻腔炎に付随するなど）およびアレルギー誘発性頭痛または片頭痛などのＣＧＲＰレベル上昇をもたらす疾患または状態における下痢の軽減、治療または予防に係る方法において有用である。
本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ結合能のあるキメラまたはヒト化抗体およびその断片（Ｆａｂ断片を含む）は、胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難症、膀胱炎、月経周期、分娩、閉経期、前立腺炎または膵炎に関連する下痢および内臓痛の軽減、治療または予防に係る方法において有用である。
本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰレベル上昇をもたらす疾患または状態における下痢の治療または予防用のこれらの抗体およびヒト化抗体は、ウサギ免疫細胞（Ｂリンパ球）由来でもよく、ヒト生殖系配列との相同性（配列同一性）に基づいて選択してよい。これらの抗体に必要な修飾は最低限か無修飾でよいので、ヒト化後も機能特性の保持が容易になる。本発明のさらなる実施形態は、ＣＧＲＰレベル上昇をもたらす疾患または状態における下痢を治療または予防するための、例えばウサギ免疫細胞由来のＶＨ、ＶＬおよびＣＤＲポリペプチドを包含する抗ＣＧＲＰ抗体由来の断片およびそれをコードするポリヌクレオチド、並びにこれら抗体断片およびそれらをコードするポリヌクレオチドを、ＣＧＲＰ結合能のある新規な抗体およびポリペプチド組成物および／またはＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ−Ｒ複合体の作製に使用することに係る。
本発明はまた、ＣＧＲＰレベル上昇をもたらす疾患または状態における下痢を治療または予防するための、１以上の機能的部分または検出可能部分に結合している抗ＣＧＲＰ抗体およびその結合断片の複合体を企図する。本発明はまた、ＣＧＲＰレベル上昇をもたらす疾患または状態における下痢を治療または予防するための、前記キメラまたはヒト化抗
ＣＧＲＰまたは抗ＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ−Ｒ複合抗体およびその結合断片を作製する方法を企図する。一実施形態では、結合断片には、限定ではなく、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ断片、ＳＭＩＰ（小分子免疫医薬）、キャメルボディ、ナノボディおよびＩｇＮＡＲが含まれる。
本発明の実施形態は、ＣＧＲＰレベル上昇により下痢をもたらすＣＧＲＰ関連の疾患および障害またはその異常発現の診断、評価および治療のための、抗ＣＧＲＰ抗体およびその結合断片の使用に関する。本発明はまた、腸内のＣＧＲＰレベル上昇が下痢を引き起こすＣＧＲＰ関連の疾患および障害または疾患や状態などのその異常発現の診断、評価および治療のための、抗ＣＧＲＰ抗体の断片の使用を企図する。本発明の他の実施形態は、組換え宿主細胞、例えばＣＨＯ、ＮＳＯまたはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または酵母細胞（例えば二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片の産生に関する。
完全長の抗体Ａｂ１に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ２に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ２に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ２に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ３に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ３に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ３に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ４に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ４に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ４に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ５に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ５に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ５に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ６に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ６に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ６に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ７に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ７に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ７に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ８に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ８に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ８に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ９に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ９に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ９に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１０に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１０に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１０に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１１に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１１に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１１に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１２に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１２に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１２に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１３に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１３に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１３に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１４に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１４に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 完全長の抗体Ａｂ１４に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３およびＡｂ４のＥＬＩＳＡ ＣＧＲＰα結合データを提供する。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７およびＡｂ８のＥＬＩＳＡ ＣＧＲＰα結合データを提供する。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ９、Ａｂ１０およびＡｂ１４のＥＬＩＳＡ ＣＧＲＰα結合データを提供する。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１１、Ａｂ１２およびＡｂ１３のＥＬＩＳＡ ＣＧＲＰα結合データを提供する。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１、Ａｂ２およびＡｂ４によるＣＧＲＰαによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ３によるＣＧＲＰαによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ５およびＡｂ６によるＣＧＲＰαによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９およびＡｂ１０によるＣＧＲＰαによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１１、Ａｂ１２およびＡｂ１３によるＣＧＲＰαによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１４によるＣＧＲＰαによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１、Ａｂ２およびＡｂ３によるＣＧＲＰβによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ４、Ａｂ５およびＡｂ６によるＣＧＲＰβによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ７およびＡｂ８によるＣＧＲＰβによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ９、Ａｂ１０およびＡｂ１４によるＣＧＲＰβによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１１、Ａｂ１２およびＡｂ１３によるＣＧＲＰβによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ４およびＡｂ５によるラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ３およびＡｂ６によるラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ７およびＡｂ８によるラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ９によるラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１０によるラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１１およびＡｂ１２によるラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１３によるラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１４によるラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生阻害を示す。 下記実施例６のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１〜１３による放射標識ＣＧＲＰのＣＧＲＰ−Ｒとの結合阻害を示す。 下記実施例７のプロトコルにしたがって得られた、ラットモデルへのカプサイシン投与後、対照抗体と比較して抗体Ａｂ３およびＡｂ６投与により得られた血管拡張低下を示す。 下記実施例７のプロトコルにしたがって得られた、ラットモデルへのカプサイシン投与後、対照抗体と比較して異なる濃度での抗体Ａｂ６投与により得られた血管拡張低下を示す。 Ｎｅｓｔｉｎ／ｈＲａｍｐ１トランスジェニックマウスにおけるＣＧＲＰの効果を評価した実験結果を含む。データは、ラットＣＧＲＰαの投与によってＮｅｓｔｉｎ／ｈＲＡＭＰ１ ｔｇマウスで下痢が誘発されたことと、Ａｂ３の腹腔内注射（ＣＧＲＰ攻撃の約２４時間前、３０ｍｇs／ｋｇ）がＮｅｓｔｉｎ／ｈＲＡＭＰ１ ｔｇマウスにおいて脳室内（ＩＣＶ）注射のラットＣＧＲＰα誘発性下痢を抑制することを示す。 図４２は、ヒトＣＧＲＰαの脳室内（ＩＣＶ）注射がＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて用量依存性の態様で下痢を誘発することを示す実験結果を含む。 図４３は、Ａｂ３の腹腔内注射（ヒトＣＧＲＰα攻撃の約２４時間前、３０ｍｇｓ／ｋｇ、腹腔内）がＣ５７／ＢＬ６ＪマウスにおけるＩＣＶ注射ヒトＣＧＲＰα誘発性下痢を抑制することを示す実験結果を含む。 Ａｂ３の腹腔内注射（ヒトＣＧＲＰα攻撃の約２４時間前、３０ｍｇｓ／ｋｇ、腹腔内注射）がＣ５７／ＢＬ６ＪマウスにおけるＩＰ注射ヒトＣＧＲＰα誘発性下痢を抑制することを示す実験結果を含む。 Ａｂ３およびＡｂ６（いずれも１０ｍｇ／ｋｇで投与）によるＣＧＲＰ誘発性下痢の予防を示す。陰性対照動物（対照抗体とリン酸緩衝食塩水で処置、左のバー）で下痢は現れず、陽性対照動物（ＣＧＲＰと陰性対照抗体で処置、塗りつぶしのバー）の８０％で下痢が現れた。Ａｂ３（斜線ストライプのバー）およびＡｂ６（網線のバー）の投与により下痢発生率はそれぞれ４０％と６０％に低下した。 図４５の実験のＣＧＲＰ誘発性下痢による糞の総重量を示す。糞総重量は、陰性対照動物（１本目のバー）と比較してＣＧＲＰ投与（２本目のバー）により大幅に増加した。しかし、Ａｂ３およびＡｂ６で処置した動物の糞総重量は大幅に減少した（それぞれ３本目、４本目のバー）。示した値は、各試験群の全動物の平均プラスまたはマイナス標準誤差（ＳＥＭ）である。 Ａｂ３およびＡｂ６によるＣＧＲＰ誘発性下痢の予防をさらなる実験（両抗体を３０ｍｇ／ｋｇで投与）で確認している。下痢は、陰性対照動物（対照抗体とリン酸緩衝食塩水で処置、１本目のバー）では不存在であったが、陽性対照動物（２本目の塗りつぶしのバー）の８０％で観察された。下痢発生率は、Ａｂ３（３本目のバー、斜線ストライプ）およびＡｂ６（４本目のバー、網線）によりそれぞれ２０％と４０％に低下した。 図４７に示す実験のＣＧＲＰ誘発性下痢による糞の総重量を示す。糞総重量は、陰性対照動物（１本目のバー、中白）と比較してＣＧＲＰ（２本目のバー、塗りつぶし）の投与により大幅に増加した。しかし、陰性対照動物（左のバー、中白）と比較して、Ａｂ６で処置した動物の糞総重量は大幅に減少し（４本目のバー、縞）、Ａｂ３で処置した動物（３本目のバー、網線）は平均的な糞総重量を示した。示した値は、各試験群の全動物の平均プラスまたはマイナス標準誤差（ＳＥＭ）である。
（定義）
記載される特定の方法、プロトコル、細胞株、動物の種または属、および試薬は変更し得るので、本発明はそれらに限定されないことを理解されたい。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態の記述のみを目的としており、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲の限定を意図しないことも理解されたい。ここでは、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数形の指示物を包含する。したがって、例えば、「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」への言及は複数のそのような細胞を包含し、「タンパク質（ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）」への言及は１つ以上のタンパク質および当業者に知られるその同等物を包含する。本明細書において使用され
る全ての技術用語および科学用語は、別途明確に指示されない限り、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）：ここでは、ＣＧＲＰは、American Peptides社（カリフォルニア州サニーヴェール）およびBachem社（カリフォルニア州トーラ
ンス）から入手可能な以下のホモサピエンスＣＧＲＰαおよびホモサピエンスＣＧＲＰβのアミノ酸配列：
ＣＧＲＰα：ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF-NH2（配列番号２８１）、ここ
でＮ末端のフェニルアラニンはアミド化されている；
ＣＧＲＰβ：ACNTATCVTHRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF-NH2（配列番号２８２）、ここ
でＮ末端のフェニルアラニンはアミド化されている；のみではなく、これらのＣＧＲＰアミノ酸配列の任意の膜結合型並びにこの配列の変異体（mutiens）、スプライスバリアン
ト、アイソフォーム、オルソログ、ホモログおよびバリアントも包含する。具体的には、ここではＣＧＲＰはげっ歯類ＣＧＲＰと他の哺乳類のＣＧＲＰ配列を包含する。
「ＣＧＲＰ受容体」は、ここではＣＧＲＰが特異結合する全ての内在性受容体を包含し、ヒトおよびげっ歯類ＣＧＲＰおよび他の哺乳類のＣＧＲＰを含む。また、ＣＧＲＰ受容体は、ＣＧＲＰが特異結合するＣＧＲＰ受容体の変異体（mutiens）、スプライスバリア
ント、アイソフォーム、オルソログ、ホモログ、断片およびバリアントも包含する。具体的には、ＣＧＲＰ受容体はここではヒト、ラット、マウスおよび非ヒト霊長類のＣＧＲＰ受容体および他の哺乳類のＣＧＲＰ受容体配列を包含する。
ここでは「ＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ受容体阻害剤」とは分子、好ましくはＣＧＲＰとその受容体の相互作用を阻害する抗体または抗体断片などのポリペプチドを指す。その非限定的な例としては、ＣＧＲＰまたはＣＧＲＰ受容体およびＣＧＲＰまたはＣＧＲＰ受容体断片と特異結合する抗体および抗体断片が挙げられる。
「下痢」とは便通の頻度が増加し、または大便の形状が失われより緩くなることを指す。便通の頻度と大便の緩さの変化は互いに独立するが、しばしば両者に変化が生じる。下痢は他の４つの状態と区別される必要がある。これらの状態は下痢に付随するものの、しばしば下痢とは異なる原因と治療法がある。その状態とは、大便失禁すなわち適切な時まで（例えばトイレに着くまで）便通を制御（遅延）できないこと；便意逼迫すなわち突然逼迫した非常に強い便意がありすぐにトイレに行けない場合失禁してしまうこと；残便感すなわち便通直後にまた便意を催すが２回目の排便が困難であること；食後すぐの便通である。
下痢は、便通の頻度か大便の硬さ（緩さ）のいずれかに基づいて絶対的または相対的に定義され得る。
便通の頻度。絶対的な下痢とは、正常より排便回数が多いことである。したがって、健康な個体では１日の最高排便回数がおよそ３回なので、３回を超える何回であっても下痢と定義され得る。相対的な下痢とは、通常より排便回数が多いことである。したがって、通常１日１回便通がある個体に１日２回便通があるようになると、１日３回を超える便通がなくとも下痢ということになり、つまり絶対的な下痢ではない。
大便の硬さ。絶対的な下痢を大便の硬さに基づいて定義するのはより困難である。それは大便の硬さは食事によって健康な個体間で大きく異なり得るからである。したがって、大量の野菜を食べる個体であれば、野菜の摂取量が少ない個体よりも大便が緩くなろう。液状または水性の大便は常に異常であり、下痢性とみなされる。相対的な下痢は大便の硬さに基づいて定義するのがより易しい。したがって、通常より大便が緩い個体は、例え硬
さにおいて通常の範囲内であっても、下痢を発症している。
下痢は一般に急性と慢性の２種類に分けられる。急性下痢は数日から１週間続く。慢性下痢は数通りに定義され得るが、ほとんどの場合３週間より長く続く。急性と慢性の下痢は通常は原因が異なり、異なる診断テストを要し、しばしば治療法も異なる。
「ＣＧＲＰ誘発性下痢の治療または予防」とは、治療、例えば抗ＣＧＲＰ抗体または断片の投与が、有効に下痢を抑制または治療するおよび／またはそれを必要とする対象の結腸において無処置対象と比較して適切な電解質と体液のレベルを維持することを意味する。
「ＣＧＲＰ誘発性下痢またはＣＧＲＰ関連性下痢」とは、特に胃腸管系、なかでも結腸においてＣＧＲＰレベル上昇をもたらす疾患または治療であって結腸からの体液排出増加、電解質バランス障害および１回以上の水性便通（下痢）のうち１つ以上をもたらすものを指す。
ここでは「ＣＧＲＰ関連下痢をもたらす治療」とは、下痢が関連するＣＧＲＰレベル上昇をもたらす、疾患状態の任意の治療法、例えば放射線、化学療法、薬物療法を指す。
「ＣＧＲＰ関連疾患または状態」とは、正常な個体のＣＧＲＰレベルと比較して上昇しているＣＧＲＰレベルに関連するあらゆる疾患または状態である。
接合可能な酵母種：本発明では、これは培養で増殖させることができるあらゆる二倍体酵母または四倍体酵母を広く包含するように意図されている。酵母のそのような種は一倍体、二倍体、または他の倍数体の形態で存在し得る。所与の倍数性を有する細胞は、適切な条件下では、その形態で無限の世代にわたり増殖することができる。二倍体細胞は胞子形成して一倍体細胞を形成することもできる。続発的な接合により、二倍体株のさらなる接合または融合を介して四倍体株が生じ得る。本発明は、一倍体酵母の使用、ならびに、例えば、接合またはスフェロプラストの融合により生じた二倍体酵母細胞または他の倍数体酵母細胞の使用を企図する。
本発明の１つの実施形態では、接合可能な酵母はサッカロミセス（Saccharomycetaceae）科のメンバーであり、それにはアルキオジマ属（Arxiozyma）、アスコボトリオジマ属
（Ascobotryozyma）、キテロミセス属（Citeromyces）、デバリオミセス属（Debaryomyces）、デッケラ属（Dekkera）、エレモテシウム属（Eremothecium）、イッサチェンキア属（Issatchenkia）、カザフスタニア属（Kazachstania）、クルイヴェロミセス属（Kluyveromyces）、コダマエア属（Kodamaea）、ロデロミセス属（Lodderomyces）、パキソレン
属（Pachysolen）、ピキア属（Pichia）、サッカロミセス属（Saccharomyces）、サツル
ニスポラ属（Saturnispora）、テトラピシスポラ属（Tetrapisispora）、トルラスポラ属（Torulaspora）、ウィリオプシス属（Williopsis）およびジゴサッカロミセス属（Zygosaccharomyces）が含まれる。本発明において有用である可能性がある他の種類の酵母にはヤロウィア属（Yarrowia）、ロドスポリジウム属（Rhodosporidium）、カンジダ属（Candida）、ハンセヌラ属（Hansenula）、フィロバシウム属（Filobasium）、スポリジオボラス属（Sporidiobolus）、ブレラ属(Bullera)、リューコスポリジウム属（Leucosporidium）、およびフィロバシデラ属（Filobasidella）が含まれる。
本発明の好ましい実施形態では、接合可能な酵母はピキア属のメンバーである。本発明のさらに好ましい実施形態では、ピキア属の接合可能な酵母は次の種のうちの１つである：ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、ピキア・メタノリカ（Pichia methanolica
）、およびハンセヌラ・ポリモルファ（Hansenula polymorpha）。本発明の特に好ましい
実施形態では、ピキア属の接合可能な酵母はピキア・パストリス種である。
一倍体酵母細胞：通常のゲノム（染色体）相補体の各遺伝子を１コピー有する細胞。
倍数体酵母細胞：通常のゲノム（染色体）相補体の各遺伝子を１コピーより多く有する細胞。
二倍体酵母細胞：通常のゲノム相補体の基本的に全遺伝子を２コピー（アレル）有する細胞であって、典型的には２つの一倍体細胞の融合（接合）過程により形成される細胞。
四倍体酵母細胞：通常のゲノム相補体の基本的に全遺伝子を４コピー（アレル）有する細胞であって、典型的には２つの一倍体細胞の融合（接合）過程により形成される細胞。四倍体は、２つ、３つ、４つ、またはそれより多い異なる発現カセットを担持し得る。このような四倍体を、ヘテロタリックでホモ接合性のａ／ａ二倍体とα／α二倍体を選択的に接合させることにより出芽酵母（S. cerevisiae）において得ることができ、栄養要求
性二倍体を得るための一倍体の続発的な接合によりピキア属において得ることができる。例えば、[met his]一倍体を[ade his]一倍体と接合させて二倍体[his]を得ることができ
、次いで[met arg]一倍体を[ade arg]一倍体と接合させて二倍体[arg]を得ることができ
、次に二倍体[his]を二倍体[arg]と掛け合わせて四倍体の原栄養株を得る。当業者であれば、二倍体細胞の利点と利用についての言及は四倍体細胞にも当てはまり得ることを理解されよう。
酵母の接合：２つの一倍体酵母細胞が自然に融合して１つの二倍体酵母細胞を形成する過程。
減数分裂：二倍体酵母細胞が還元分裂を経て４つの一倍体胞子を形成する過程。各胞子は、その後出芽して一倍体の無性増殖する細胞株を形成し得る。
選択マーカー：選択マーカーは遺伝子または遺伝子断片であって、例えば、形質転換事象を介してその遺伝子を受容している細胞にある成長表現型（物理的な成長特性）を与える遺伝子または遺伝子断片である。選択マーカーにより細胞は、その選択マーカー遺伝子を受容していない細胞が増殖することができない条件にある選択的増殖培地で生存および増殖することができる。選択マーカー遺伝子は一般にいくつかの種類に分類され、細胞に抗生物質または他の薬品への耐性、２つの温度感受性（「ｔｓ」）変異体が交雑されるとき、またはｔｓ変異体が形質転換されるときに温度への耐性を付与する遺伝子のようなポジティブ選択マーカー遺伝子；その遺伝子を持たない全ての細胞に必要とされる特定の栄養素を欠く培地で増殖する能力を細胞に付与する生合成遺伝子、または野生型遺伝子を持たない細胞に増殖不能性を付与する変異型生合成遺伝子などのネガティブ選択マーカー遺伝子が含まれる。適切なマーカーとしては、限定ではなく、ＺＥＯ；Ｇ４１８；ＬＹＳ３；ＭＥＴ１；ＭＥＴ３ａ；ＡＤＥ１；ＡＤＥ３；ＵＲＡ３などが挙げられる。
発現ベクター：これらのＤＮＡベクターは、標的宿主細胞における外来タンパク質の発現のための操作を容易にする因子を含有する。都合がよいことに、配列の操作および形質転換用のＤＮＡの産生は、まずは細菌性宿主、例えば大腸菌で実行され、通常ベクターは、細菌性複製起点および適切な細菌用選択マーカーを包含する、そのような操作を容易にする配列を含む。選択マーカーは、形質転換された宿主細胞の選択培地での生存または増殖に必要なタンパク質をコードする。選択遺伝子を含有するベクターで形質転換されていない宿主細胞はその培地中で生存しない。典型的な選択遺伝子は、（ａ）抗生物質または他の毒素に対する耐性を付与するタンパク質、（ｂ）栄養要求性欠損を相補するタンパク質、または（ｃ）複合培地から入手できない重要な栄養素を供給するタンパク質をコード
する。酵母の形質転換のための例示的なベクターおよび方法は、例えばBurke, D., Dawson, D., & Stearns, T. (2000). Methods in yeast genetics: a Cold Spring Harbor Laboratory course manual. Plainview, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記
載される。
本発明の方法において使用される発現ベクターは、形質転換された酵母株を特定するための選択可能栄養要求性マーカーまたは選択可能薬品マーカーを含む、酵母特異的配列をさらに包含する。薬品マーカーは、酵母宿主細胞内でのベクターのコピー数を増幅するためにさらに使用され得る。
目的のポリペプチドコード配列は、酵母細胞でのポリペプチドの発現のための転写調節配列および翻訳調節配列に機能するように結合されている。これらのベクター成分には、限定ではなく、次のうちの１つ以上が含まれる：エンハンサー成分、プロモーター配列および転写終結配列。ポリペプチドの分泌のための配列、例えば、シグナル配列などを含むこともできる。発現ベクターは多くの場合、酵母ゲノムに挿入されるので、酵母の複製起点は随意である。本発明の一実施形態では、目的のポリペプチドは、酵母二倍体細胞からのポリペプチド分泌を最適化するための配列と機能的に結合または融合する。
核酸は、別の核酸配列との機能的関係に置かれると「機能的に結合」される。例えば、シグナル配列ＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与する前タンパク質として発現する場合、ポリペプチドＤＮＡに機能的に結合され、プロモーターまたはエンハンサーは、コード配列の転写に影響を及ぼす場合、コード配列に機能的に結合する。一般に、「機能的に結合」したとは、結合されているＤＮＡ配列が隣接しており、分泌リーダーである場合は隣接し、かつ読み枠に合っていることを意味する。しかし、エンハンサーは隣接している必要はない。結合は都合のよい制限部位でのライゲーションにより、あるいは当業者には周知のＰＣＲ／組換え方法（Gateway（登録商標）Technology; Invitrogen社、カリフォル
ニア州カールスバッド）により達成され得る。このような部位が存在しない場合、一般的な実施法に従って合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーを使用する。
プロモーターは、それが機能的に結合している特定の核酸配列の転写および翻訳を制御する構造遺伝子（一般に約１００〜１０００ｂｐ）の開始コドン上流（５’）に位置する非翻訳配列である。このようなプロモーターはいくつかのクラス、すなわち誘導性プロモーター、構成的プロモーター、抑制性プロモーター（抑制因子の不在に応答して転写レベルを上昇させる）に分けられる。誘導性プロモーターは、培養条件の何らかの変化、例えば栄養素の存在または不存在や温度変化などに応答して、その制御下でＤＮＡからの転写レベルの上昇を開始することができる。
酵母プロモーター断片は、発現ベクターの相同組換えおよび酵母ゲノム内の同一部位への組込みのための部位としても働く。あるいは、選択マーカーが相同組換え部位として使用される。ピキア属の形質転換は、Creggら (1985) Mol. Cell. Biol. 5:3376-3385に記
載されている。
ピキア属由来の適切なプロモーターの例として、ＡＯＸ１プロモーター (Creggら (1989) Mol. Cell. Biol. 9:1316-1323)；ＩＣＬ１プロモーター (Menendezら (2003) Yeast 20(13):1097-108)；グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰ）(Waterhamら (1997) Gene 186(1):37-44)；ＦＬＤ１プロモーター (Shenら (1998) Gene 216(1):93-102) が挙げられる。ＧＡＰプロモーターは強力な構成的プロモーターであり、ＡＯ
ＸおよびＦＬＤ１プロモーターは誘発性プロモーターである。
他の酵母プロモーターとしてＡＤＨ１、アルコールデヒドロゲナーゼＩＩ、ＧＡＬ４、
ＰＨＯ３、ＰＨＯ５、Ｐｙｋおよびそれら由来のキメラプロモーターが挙げられる。加えて、哺乳類、昆虫、植物、爬虫類、両生類、ウイルスおよび鳥類などの非酵母プロモーターが本発明で使用され得る。最も典型的には、プロモーターは哺乳類プロモーター（発現した遺伝子に潜在的に内在する）を含むか、酵母系において高効率の転写を可能にする酵母またはウイルスプロモーターを含む。
目的のポリペプチドは組換えにより直接作製できるだけでなく、異種性ポリペプチド、例えばシグナル配列または成熟タンパク質またはポリペプチドのＮ末端に特定の切断部位を有する他のポリペプチドとの融合ポリペプチドとしても作製してよい。一般に、シグナル配列はベクターの成分であるかまたはベクターに挿入されるポリペプチドコード配列の一部であり得る。宿主細胞内で利用可能な標準的経路の１つにより識別され処理される異種性シグナル配列が好ましくは選択される。出芽酵母のα因子プレプロシグナルは、ピキア・パストリス（P. pastoris）からの様々な組換えタンパク質の分泌に有効であること
が証明されている。他の酵母シグナル配列としては、α接合因子シグナル配列、インベルターゼシグナル配列および他の分泌型酵母ポリペプチド由来のシグナル配列が挙げられる。加えて、これらのシグナルペプチド配列を操作して二倍体酵母発現系における分泌を増強させてもよい。他の目的の分泌シグナルも哺乳類シグナル配列を含むが、これは分泌されるタンパク質と異種であってもよいし、分泌されるタンパク質の天然配列であってもよい。シグナル配列には前タンパク質配列が含まれ、場合によってはプロペプチド配列が含まれ得る。かかるシグナル配列の多くが当技術分野で公知であり、免疫グロブリン鎖上に見出されるシグナル配列、例えばＫ２８前タンパク質配列、ＰＨＡ−Ｅ、ＦＡＣＥ、ヒトＭＣＰ−１、ヒト血清アルブミンシグナル配列、ヒトＩｇ重鎖、ヒトＩｇ軽鎖などが含まれる。例えば、Hashimotoら Protein Eng 11(2) 75 (1998)；Kobayashiら Therapeutic Apheresis 2(4) 257 (1998) を参照されたい。
転写は転写活性化配列をベクターに挿入することにより増加し得る。これらの活性化因子は通常は約１０〜３００ｂｐのｃｉｓ作用性ＤＮＡ因子であり、プロモーターに作用して転写を増加させる。転写エンハンサーは方向および位置に比較的依存せず、イントロンおよびコード配列自体の内部で転写単位の５’側および３’側に見出される。エンハンサーはコード配列の５’側または３’側の位置で発現ベクターに継ぎ足されるが、好ましくはプロモーターの５’側部位に位置する。
真核生物宿主細胞において使用される発現ベクターは、転写の終結およびｍＲＮＡの安定化に必要な配列も含み得る。このような配列は一般に、真核生物またはウイルスＤＮＡまたはｃＤＮＡの非翻領域の翻訳終止コドンの３’側から入手可能である。これらの領域は、ｍＲＮＡの非翻訳部分のポリアデニン化断片として転写されたヌクレオチドセグメントを含む。
上記の成分を１つ以上含む適切なベクターの構築には、標準的なライゲーション技術またはＰＣＲ／組換え法を用いる。単離したプラスミドまたはＤＮＡ断片を切断し、調整し再結合して、または組換え法により、必要なプラスミドを産生する所望の形態にする。構築したプラスミドにおける配列が正しいか確認する分析で、ライゲーション混合物を使用して宿主細胞を形質転換し、成功した形質転換体を抗生物質耐性（例えばアンピシリンやゼオシン）により適宜選択する。形質転換体由来のプラスミドを調製し、制限エンドヌクレアーゼ消化により分析しおよび／または配列決定する。
断片の制限とライゲーションの代わりに、ａｔｔ部位および組換え酵素に基づく組換え法を用いてＤＮＡ配列をベクターに挿入してもよい。このような方法は例えばLandy (1989) Ann.Rev.Biochem. 58:913-949に記載されており、当業者にも公知である。このような方法は、ラムダと大腸菌にコードされる組換えタンパク質の混合物に媒介される分子間の
ＤＮＡ組換えを利用する。組換えは、相互作用するＤＮＡ分子の特定の付着（ａｔｔ）部位間で生じる。ａｔｔ部位の記述については、Lambda II, Weisberg, ed.(Cold Spring Harbor, NY:Cold Spring Harbor Press)のWeisberg and Landy (1983) Site-Specific Recombination in Phage Lambda, , pp. 211-250を参照されたい。組換え部位に隣接するＤ
ＮＡセグメントが入れ替わり、組換え後にａｔｔ部位がそれぞれの親ベクターから供与された配列からなるハイブリッド配列となる。組換えはあらゆるトポロジーのＤＮＡ間で生じ得る。
ａｔｔ部位は、目的の配列を適切なベクターにライゲーションする；特定のプライマーを用いてａｔｔＢ部位を含有するＰＣＲ産物を作製する；ａｔｔ部位を含む適切なベクターにクローニングされたｃＤＮＡライブラリーを作製する、などにより目的の配列に導入してよい。
ここでは、折り畳みとは、タンパク質とポリペプチドの３次元構造を指し、アミノ酸残基間の相互作用が該構造を安定化させる働きがある。非共有相互作用が構造決定に重要であるが、通常は目的のタンパク質は分子内および／または分子間に２個のシステイン残基により形成された共有ジスルフィド結合を有する。天然のタンパク質およびポリペプチドまたはその誘導体およびバリアントでは、適切な折り畳みは典型的には最適な生体活性をもたらす配置であり、例えばリガンド結合や酵素活性その他の活性をアッセイにより便利にモニターすることができる。
場合によっては、例えば所望の産物が合成由来である場合、生体活性に基づくアッセイはさほど意味がない。このような分子の適切な折り畳みは、物理学的特性、エネルギー的考察、モデル研究などに基づいて決定され得る。
発現宿主は、折り畳みとジスルフィド結合形成を増強する１つ以上の酵素、すなわちフォルダーゼ、シャペロニン、その他をコードする配列を導入することでさらに修飾され得る。このような配列は、当技術分野で公知のベクター、マーカー他を用いて酵母宿主細胞において構成的にまたは誘発的に発現されうる。好ましくは、配列は所望の発現パターンに十分な転写調節因子を含み、標的の方法により酵母ゲノムに安定的に組み込まれる。
例えば、真核生物ＰＤＩはタンパク質システイン酸化およびジスルフィド結合異性体化の効率的な触媒であるだけでなく、シャペロン活性も示す。ＰＤＩの共発現は、複数のジスルフィド結合を有する活性タンパク質の産生を促進し得る。ＢＩＰ（免疫グロブリン重鎖結合タンパク質）、シクロフィリンなどの発現も興味深い。本発明の一実施形態では、一倍体の親株がそれぞれ別個の折り畳み酵素を発現し、例えば１つの株はＢＩＰを発現し他方の株はＰＤＩまたはその組み合わせを発現し得る。
「所望のタンパク質」または「所望の抗体」という用語は交換可能に使用され、一般に、標的すなわちＣＧＲＰに特異的な本明細書に記載される親抗体、キメラもしくはヒト化抗体、またはそれ由来のその結合部分を指す。「抗体」という用語は、エピトープに適合・識別する特異的な形状を有する、あらゆるポリペプチド鎖を含有する分子構造を意図し、分子構造とエピトープ間の１つ以上の非共有結合相互作用がその複合体を安定化させる。抗体分子の原型は免疫グロブリンであり、全供給源（例えばヒト、げっ歯類、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、他の哺乳類、ニワトリ、他の鳥類など）に由来する全種類の免疫グロブリン、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ他が「抗体」とみなされる。本発明によると、出発物質として有用な抗体の作製に好ましい供給源は、ウサギである。多くの抗体コード配列が記述されており、それ以外を当技術分野で周知の方法により産生してもよい。その例としては、キメラ抗体、ヒト抗体および他の非ヒト哺乳類抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体（ｓｃＦｖｓなど）、キャメルボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ（サメ
由来の単鎖抗体）、小分子免疫医薬（ＳＭＩＰ）およびＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２などの抗体断片などが挙げられる。Streltsov VA,ら, Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype, Protein Sci. 2005 Nov;14(11):2901-9. Epub 2005 Sep 30；Greenberg AS,ら, A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks, Nature. 1995 Mar 9;374(6518):168-73；Nuttall SDら, Isolation of the new antibody receptor from wobbegong sharks, and use as a scaffold for the display of protein loop libraries, Mol Immunol. 2001 Aug;38(4):313-26；Hamers-Casterman Cら, Naturally occurring antibody devoid of light chains, Nature. 1993 Jun 3;363(6428):446-8；Gill DSら, Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds, Curr Opin Biotechnol. 2006 Dec;17(6):653-8. Epub 2006 Oct 19を参照されたい。
例えば、抗体または抗原結合断片は遺伝子操作により産生され得る。この技法では、他の方法と同様、所望の抗原または免疫原に対し抗体産生細胞を感作させる。抗体産生細胞から単離されたメッセンジャーＲＮＡを鋳型として用いてＰＣＲ増幅法を使用してｃＤＮＡを作製する。最初の抗原特異性を保持している１つの重鎖遺伝子と１つの軽鎖遺伝子をそれぞれ含むベクターのライブラリーを、増幅した免疫グロブリンｃＤＮＡの適切な切片を発現ベクターに挿入して作製する。重鎖遺伝子ライブラリーと軽鎖遺伝子ライブラリーを組み合わせてコンビナトリアルライブラリーを構築する。こうして重鎖と軽鎖を共発現する（抗体分子のＦａｂ断片または抗原結合断片に類似の）クローンのライブラリーができる。これらの遺伝子を担持するベクターを宿主細胞に共形質移入する。形質移入された宿主で抗体遺伝子の合成が誘導されると、重鎖および軽鎖タンパク質が自己会合して抗原または免疫原を用いるスクリーニングで検出され得る活性抗体を形成する。
目的の抗体コード配列には、天然の配列並びに遺伝コードの縮重により開示の核酸と配列が同一でない核酸にコードされるものおよびそのバリアントが含まれる。バリアントのポリペプチドにはアミノ酸（ａａ）の置換、付加または欠失が含まれ得る。アミノ酸の置換は保存的アミノ酸置換でもよいし、グリコシル化部位を変化させるような非必須アミノ酸を除去する置換でもよいし、機能的に不要な１個以上のシステイン残基の置換または欠失により誤った折り畳みを最小限にする置換であり得る。バリアントは、タンパク質の特定領域（例えば機能ドメイン、触媒性アミノ酸残基他）の増大した生体活性を保持するかまたは有するように設計され得る。バリアントは、本発明に開示のポリペプチド断片、特に生体活性の高い断片および／または機能ドメインに対応する断片も含む。クローン化された遺伝子のインビトロ突然変異形成の技法は公知である。対象の本発明には、一般的な分子生物学的技法を用いて、タンパク質分解に対する耐性が改善するか、溶解性が最適化するか、治療薬としてより適するように修飾されているポリペプチドも含まれる。
本発明によるＣＧＲＰレベル上昇をもたらす疾患または状態における下痢の治療または予防用のキメラ抗体は、１つの種の抗体産生細胞から得られる定常軽鎖領域および重鎖領域を有する可変軽鎖領域および重鎖領域（ＶＬおよびＶＨ）を別の種のものと組み合わせることによって、組換え技術により作製され得る。典型的には、キメラ抗体は、ヒトドメイン優勢の抗体を産生するためにげっ歯類またはウサギの可変領域およびヒトの定常領域を利用する。このようなキメラ抗体の産生は当技術分野では周知であり、標準的な方法により獲得され得る（例えば参照により本明細書にその全容を組み込まれる米国特許第５，６２４，６５９号に記載されるとおり）。さらに、本発明のキメラ抗体のヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＧ５、ＩｇＧ６、ＩｇＧ７、ＩｇＧ８、ＩｇＧ９、ＩｇＧ１０、ＩｇＧ１１、ＩｇＧ１２、ＩｇＧ１３、ＩｇＧ１４、ＩｇＧ１５、ＩｇＧ１６、ＩｇＧ１７、ＩｇＧ１８またはＩｇＧ１９定常領域より選択され得ることが企図される。
ヒト化抗体は、より多くのヒト様免疫グロブリンドメインを含み、動物由来抗体の相補性決定領域のみを組み込むように操作される。これは、モノクローナル抗体の可変領域の超可変ループの配列を注意深く検査し、それらをヒト抗体鎖の構造に適合させることで達成できる。表面的には複雑であるが、この処理は実際には込み入ってはおらず、例えば参照により本明細書にその全容を組み込まれる米国特許第６，１８７，２８７号を参照されたい。
全体的な免疫グロブリン（またはそれらの組換え対応物）に加えて、エピトープ結合部位を含む免疫グロブリン断片（例えばＦａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２または他の断片）は合成してもよい。「断片」または最少免疫グロブリンは、組換え免疫グロブリン技法を利用して設計され得る。例えば、本発明で使用する「Ｆｖ」免疫グロブリンは、融合可変軽鎖領域と可変重鎖領域の合成により作製してもよい。抗体の組合わせ、例えば２つの別個のＦｖ特異性を有する二重特異性抗体も興味深い。本発明の別の実施形態では、ＳＭＩＰ（小分子免疫医薬）、キャメルボディ、ナノボディおよびＩｇＮＡＲは免疫グロブリン断片に包含される。
免疫グロブリンおよびその断片は翻訳後修飾、例えば化学的リンカーなどのエフェクター部分、蛍光色素、酵素、毒素、基質、生物発光物質、放射性物質、化学発光部分などの検出可能部分またはストレプトアビジン、アビジンまたはビオチンなどの特異的結合部分を加えるなどしてもよく、本発明の方法および組成物で利用され得る。追加のエフェクター分子の例を以下に示す。
ポリヌクレオチド配列は、遺伝コードに従うそのポリヌクレオチド配列の翻訳によりポリペプチド配列が生じる場合、そのポリペプチド配列に「対応」し（すなわち、ポリヌクレオチド配列はポリペプチド配列を「コード」している）、２つの配列が同一のポリペプチド配列をコードする場合、１つのポリヌクレオチド配列は別のポリヌクレオチド配列に「対応」する。
ＤＮＡコンストラクトの「異種性」領域またはドメインは、それより大きいＤＮＡ分子内の同定可能なＤＮＡセグメントであり、自然界ではその大きい分子と伴って見出されることがないセグメントである。したがって、異種性領域が哺乳類の遺伝子をコードする場合、その遺伝子は通常、供給源生物のゲノム中でその哺乳類ゲノムＤＮＡに隣接しないＤＮＡに隣接される。異種性領域の別の例は、コード配列自体が自然界では見出されないコンストラクト（例えばゲノムコード配列がイントロンを含むｃＤＮＡ、または天然の遺伝子とは異なるコドンを有する合成配列）である。アレル多様性または天然の変異現象は本明細書に記載のＤＮＡ異種性領域を生じない。
「コード配列」とは、コドンのインフレーム配列であり、（遺伝コードに鑑み）タンパク質またはペプチド配列に対応するかまたはそれをコードする。２つのコード配列は、その配列またはその相補的配列が同一のアミノ酸配列をコードする場合、互いに対応し合う。適切な調節配列と結合しているコード配列は、転写されポリペプチドに翻訳され得る。ポリアデニル化シグナルおよび転写終結配列は通常コード配列の３’側に位置する。「プロモーター配列」はＤＮＡ調節領域であり、細胞内でＲＮＡポリメラーゼを結合し下流（３’方向）のコード配列の転写を開始する能力がある。プロモーター配列は典型的にはコード配列の転写に影響する調節分子（例えば転写因子）を結合する追加の部位を含む。コード配列は、ＲＮＡポリメラーゼが細胞内でプロモーター配列に結合しコード配列をｍＲＮＡに転写し、次いでそのコード配列にコードされるタンパク質に翻訳されるとき、プロモーター配列の「制御下にある」かプロモーターに「機能的に結合」されている。
ベクターは、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質などの外来物質を生物または宿主細胞に導入するのに使用される。典型的なベクターには組換えウイルス（ポリヌクレオチド用）およびリポソーム（ポリペプチド用）が含まれる。「ＤＮＡベクター」はプラスミドなどのレプリコン、ファージやコスミドであり、別のポリヌクレオチドセグメントを付着させて、付着したセグメントの複製を生じさせ得る。「発現ベクター」はＤＮＡベクターであり、適切な宿主細胞によるポリペプチド合成を指令する調節配列を含有する。通常これは、ＲＮＡポリメラーゼを結合しｍＲＮＡの転写を開始するプロモーター並びにリボソーム結合部位およびｍＲＮＡのポリペプチド（複数可）への翻訳を指令する開始シグナルを意味する。適切な部位かつ正確な読み枠でポリヌクレオチド配列を発現ベクターに組み込み、続いてベクターで適切な宿主細胞を形質転換することで、前記ポリヌクレオチド配列でコードされたポリペプチドが産生できる。
ポリヌクレオチド配列の「増幅」とは特定の核酸配列の複数コピーをインビトロで産生することである。増幅された配列は通常ＤＮＡの形態である。このような増幅を実施する多様な技法がVan Brunt (1990, Bio/Technol., 8(4):291-294) の概説論文に記載されて
いる。ポリメラーゼ連鎖反応すなわちＰＣＲは核酸増幅の原型であり、ここではＰＣＲの使用は適切な増幅技法の例示とみなされる。
脊椎動物の抗体の一般的な構造は今や十分に理解されている（Edelman, G. M., Ann. N.Y. Acad. Sci., 190: 5 (1971)）。抗体は、分子量およそ２３，０００ダルトンの２本
の同一の軽ポリペプチド鎖（「軽鎖」）および分子量５３，０００〜７０，０００の２本の同一の重鎖（「重鎖」）からなる。４本の鎖はジスルフィド結合により「Ｙ字」構造をしており、「Ｙ字」構造の口部から開始して軽鎖が重鎖を挟んでいる。「Ｙ字」構造の「分岐」部分はＦａｂ領域と呼ばれ、「Ｙ字」構造の幹部分はＦＣ領域と呼ばれる。アミノ酸配列の配向は「Ｙ字」構造頂部のＮ末端から各鎖底部のＣ末端に向かう。Ｎ末端は、それを誘発した抗原に特異的なおよそ１００アミノ酸長可変領域を有するが、軽鎖重鎖間および抗体ごとに微小な多様性がある。
各鎖において、可変領域はその鎖の残りの長さ部分伸長する定常領域に結合しており、特定の抗体クラス内では抗体の特異性（すなわちそれを誘発する抗原）によって定常領域が異なることはない。免疫グロブリン分子のクラスを決定する５つの主要な定常領域のクラスが知られている（γ、μ、α、δおよびε（ガンマ、ミュー、アルファ、デルタまたはイプシロン）重鎖定常領域に対応するＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥ）。定常領域またはクラスは、補体活性化（Kabat, E. A., Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry, 2nd Ed., p. 413-436, Holt, Rinehart, Winston (1976)）および他の細胞応答（Andrews, D. W.,ら, Clinical Immunobiology, pp 1-18, W. B. Sanders (1980)；Kohl, S.ら, Immunology, 48: 187 (1983)）も含めて抗体のその後のエフェクター機能を決定し、可変領域は反応する抗原を決定する。軽鎖はκ（カッパ）またはλ（ラムダ）のいずれかに分類される。各重鎖クラスはカッパまたはラムダのいずれかと共に調製され得る。軽鎖および重鎖は互いに共有結合し、２本の重鎖の「尾部」部分は、免疫グロブリンがハイブリドーマかＢ細胞のいずれかにより生成されるとき、互いに共有ジルフィド結合により結合される。
「可変領域」または「ＶＲ」という表現は、抗体と抗原の結合に直接関わる、抗体の軽鎖と重鎖の各対内のドメインを指す。各重鎖は、一端に１つの可変ドメイン（ＶＨ）を有し、それにいくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一端に１つの可変ドメイン（ＶＬ）と他端に１つの定常ドメインを有し、軽鎖定常ドメインは重鎖の第１定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは重鎖可変ドメインと整列する。
「相補性決定領域」「超可変領域」または「ＣＤＲ」という表現は、抗体の軽鎖または
重鎖の可変領域に見出される１つ以上の超可変または相補性決定領域（ＣＤＲ）を指す（Kabat, E. A.ら, Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987) を参照のこと）。これらの表現には、Kabatら
による定義の超可変領域（"Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat
E.ら, US Dept. of Health and ヒト Services, 1983）または抗体の３次元構造の超可
変ループ（Chothia and Lesk, J Mol. Biol. 196 901-917 (1987)）が含まれる。各鎖の
ＣＤＲはフレームワーク領域により至近に保持され、他の鎖のＣＤＲと共に抗原結合部位の形成に貢献する。ＣＤＲ内には選択アミノ酸が存在するが、これは選択的決定領域（ＳＤＲ）と記述されており、抗体−抗原相互作用でＣＤＲが用いる重要接触残基を表す（Kashmiri, S., Methods, 36:25-34 (2005)）。
「フレームワーク領域」または「ＦＲ」という表現は、抗体の軽鎖および重鎖の可変領域内の１つ以上のフレームワーク領域を意味する（Kabat, E. A.ら, Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987)を参照）。これらの表現には、抗体の軽鎖および重鎖の可変領域内でＣＤＲ間に挿入
されるアミノ酸配列領域が含まれる。
抗ＣＧＲＰ抗体およびＣＧＲＰへの結合活性を有するその結合断片
抗体Ａｂ１
本発明は、下痢に関わるＣＧＲＰレベルの上昇を引き起こしたり、大腸からの体液もしくは電解質の排出の増加を引き起こしたりする任意の疾患または健康状態において、ＣＧＲＰ関連下痢を治療または予防するためのあらゆる抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片を広範に企図する。下痢を伴うＣＧＲＰの上昇を引き起こす条件および処置が本願において特定されている。
１つの好ましい実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＴＡＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＤＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＬＥＣＡＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＳＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲ（配列番号１）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＴＡＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＤＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＬＥＣＡＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＳＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するキメラ抗体をさらに包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＴＶＳＧＬＤＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＧＩＮＤＮＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＡＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するキメラ抗体も包
含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＴＶＳＧＬＤＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＧＩＮＤＮＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＡＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号１の可変軽鎖配列もしくは配列番号２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号５、配列番号６、および配列番号７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号３の可変重鎖配列もしくは配列番号４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号８、配列番号９、および配列番号１０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列ののうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１または配列番号２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号３または配列番号４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１の可変軽鎖配列または配列番号２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号５、配列番号６、および配列番号７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号３の可変重鎖配列または配列番号４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号８、配列番号９、および配列番号１０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１の可変軽鎖領域；配列番号３の可変重鎖領域；配列番号１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号５、配列番号６、および配列番号７）；および配列番号３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号８、配列番号９、および配列番号１０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２および配列番号４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ１である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ１に関して、Ｆａｂ断片は配列番号１の可変軽鎖配列および配列番号３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号１および／または配列番号３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ１の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療もしくは予防のためのＡｂ１などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ２
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＤＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＳＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＤＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＳＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＬＤＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＤＮＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＬＤＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＤＮＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶ
ＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号１１の可変軽鎖配列もしくは配列番号１２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号１３の可変重鎖配列もしくは配列番号１４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１１または配列番号１２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１３または配列番号１４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１１の可変軽鎖配列または配列番号１２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１３の可変重鎖配列または配列番号１４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１１の可変軽鎖領域；配列番号１３の可変重鎖領域；配列番号１１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７）；および配列番号１３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１２および配列番号１４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ２である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のた
めの抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ２に関して、Ｆａｂ断片は配列番号１１の可変軽鎖配列および配列番号１３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号１１および／または配列番号１３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ２の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療もしくは予防のためのＡｂ２などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ３
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＤＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＳＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＤＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＳＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＬＤＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＤＮＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＬＤＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＤＮＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＡＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴ
ＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号２１の可変軽鎖配列もしくは配列番号２２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号２５、配列番号２６、および配列番号２７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号２３の可変重鎖配列もしくは配列番号２４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号２８、配列番号２９、および配列番号３０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全
てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号２１または配列番号２２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号２３または配列番号２４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号２１の可変軽鎖配列または配列番号２２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号２５、配列番号２６、および配列番号２７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号２３の可変重鎖配列または配列番号２４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号２８、配列番号２９、および配列番号３０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号２１の可変軽鎖領域；配列番号２３の可変重鎖領域；配列番号２１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号２５、配列番号２６、および配列番号２７）；および配列番号２３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号２８、配列番号２９、および配列番号３０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２および配列番号２４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ３である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ３に関して、Ｆａｂ断片は配列番号２１の可変軽鎖配列および配列番号２３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号２１および／または配列番号２３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ３の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療もしくは予防のためのＡｂ３などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ４
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＴＰＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＧＶＱＣＮＤＡＡＡＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲ（配列番号３１）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＴＰＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＧＶＱＣＮＤＡＡＡＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３２）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するキメラ抗体をさらに包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＳＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３３）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＳＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号３１の
可変軽鎖配列もしくは配列番号３２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号３５、配列番号３６、および配列番号３７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号３３の可変重鎖配列もしくは配列番号３４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号３８、配列番号３９、および配列番号４０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号３１または配列番号３２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号３３または配列番号３４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号３１の可変軽鎖配列または配列番号３２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号３５、配列番号３６、および配列番号３７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号３３の可変重鎖配列または配列番号３４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号３８、配列番号３９、および配列番号４０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号３１の可変軽鎖領域；配列番号３３の可変重鎖領域；配列番号３１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号３５、配列番号３６、および配列番号３７）；および配列番号３３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号３８、配列番号３９、および配列番号４０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号３２および配列番号３４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ４である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ４に関して、Ｆａｂ断片は配列番号３１の可変軽鎖配列および配列番号３３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号３１および／または配列番号３３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ４の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療もしくは予防のための
Ａｂ４などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ５
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号４３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号４１の可変軽鎖配列もしくは配列番号４２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号４５、配列番号４６、および配列番号４７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号４３の可変重鎖配列もしくは配列番号４４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号４８、配列番号４９、および配列番号５０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれ
らのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号４１または配列番号４２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号４３または配列番号４４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号４１の可変軽鎖配列または配列番号４２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号４５、配列番号４６、および配列番号４７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号４３の可変重鎖配列または配列番号４４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号４８、配列番号４９、および配列番号５０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号４１の可変軽鎖領域；配列番号４３の可変重鎖領域；配列番号４１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号４５、配列番号４６、および配列番号４７）；および配列番号４３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号４８、配列番号４９、および配列番号５０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号４２および配列番号４４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ５である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ５に関して、Ｆａｂ断片は配列番号４１の可変軽鎖配列および配列番号４３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号４１および／または配列番号４３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ５の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ５などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ６
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号５１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号５２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号５３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＡＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号５４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号５１の可変軽鎖配列もしくは配列番号５２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号５５、配列番号５６、および配列番号５７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号５３の可変重鎖配列もしくは配列番号５４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号５８、配列番号５９、および配列番号６０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性
を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号５１または配列番号５２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号５３または配列番号５４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号５１の可変軽鎖配列または配列番号５２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号５５、配列番号５６、および配列番号５７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体の断片は、配列番号５３の可変重鎖配列または配列番号５４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号５８、配列番号５９、および配列番号６０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号５１の可変軽鎖領域；配列番号５３の可変重鎖領域；配列番号５１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号５５、配列番号５６、および配列番号５７）；および配列番号５３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号５８、配列番号５９、および配列番号６０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号５２および配列番号５４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ６である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ６に関して、Ｆａｂ断片は配列番号５１の可変軽鎖配列および配列番号５３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号５１および／または配列番号５３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ６の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療もしくは予防のためのＡｂ６などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ７
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＴＡＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡ
ＳＱＳＶＹＮＹＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＴＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲ（配列番号６１）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＴＡＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＮＹＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＴＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号６２）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するキメラ抗体をさらに包含する：ＱＥＱＬＫＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＳＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＤＬＳＮＨＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＶＧＩＮＧＲＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＴＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＲＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号６３）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＥＱＬＫＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＳＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＤＬＳＮＨＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＶＧＩＮＧＲＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＴＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＲＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号６４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号６１の可変軽鎖配列もしくは配列番号６２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号６５、配列番号６６、および配列番号６７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号６３の可変重鎖配列もしくは配列番号６４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号６８、配列番号６９、および配列番号７０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号６１または配列番号６２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号６３または配列
番号６４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号６１の可変軽鎖配列または配列番号６２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号６５、配列番号６６、および配列番号６７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号６３の可変重鎖配列または配列番号６４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号６８、配列番号６９、および配列番号７０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号６１の可変軽鎖領域；配列番号６３の可変重鎖領域；配列番号６１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号６５、配列番号６６、および配列番号６７）；および配列番号６３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号６８、配列番号６９、および配列番号７０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号６２および配列番号６４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ７である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ７に関して、Ｆａｂ断片は配列番号６１の可変軽鎖配列および配列番号６３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号６１および／または配列番号６３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ７の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ７などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ８
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体またはヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＮＹＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＴＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号７１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を
有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＮＹＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＴＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号７２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＮＨＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＶＧＩＮＧＲＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＮＨＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＶＧＩＮＧＲＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号７４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号７１の可変軽鎖配列もしくは配列番号７２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号７５、配列番号７６、および配列番号７７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号７３の可変重鎖配列もしくは配列番号７４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号７８、配列番号７９、および配列番号８０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号７１または配列番号７２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号７３または配列番号７４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号７１の可変軽鎖配列または配列番号７２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号７５、配列番号７６、および配列番号７７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、
あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号７３の可変重鎖配列または配列番号７４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号７８、配列番号７９、および配列番号８０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号７１の可変軽鎖領域；配列番号７３の可変重鎖領域；配列番号７１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号７５、配列番号７６、および配列番号７７）；および配列番号７３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号７８、配列番号７９、および配列番号８０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号７２および配列番号７４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ８である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ８に関して、Ｆａｂ断片は配列番号７１の可変軽鎖配列および配列番号７３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号７１および／または配列番号７３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ８の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療もしくは予防のためのＡｂ８などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ９
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＴＰＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＮＶＹＮＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＲＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＲＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲ（配列番号８１）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＴＰＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＮＶＹＮＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＲＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＲＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡ
ＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号８２）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するキメラ抗体をさらに包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＧＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＳＰＧＲＧＬＥＷＩＧＶＩＧＳＤＧＫＴＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＤＬＲＭＡＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＴＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８３）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＧＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＳＰＧＲＧＬＥＷＩＧＶＩＧＳＤＧＫＴＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＤＬＲＭＡＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＴＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号８４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号８１の可変軽鎖配列もしくは配列番号８２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号８５、配列番号８６、および配列番号８７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号８３の可変重鎖配列もしくは配列番号８４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号８８、配列番号８９、および配列番号９０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全
てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための本発明の抗体断片は、配列番号８１または配列番号８２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号８３または配列番号８４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号８１の可変軽鎖配列または配列番号８２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号８５、配列番号８６、および配列番号８７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号８３の可変重鎖配列または配列番号８４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号８８、配列番号８９、および配列番号９０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号８１の可変軽鎖領域；配列番号８３の可変重鎖領域；配列番号８１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号８５、配列番号８６、および配列番号８７）；および配列番号８３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号８８、配列番号８９、および配列番号９０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号８２および配列番号８４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ９である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ９に関して、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片は配列番号８１の可変軽鎖配列および配列番号８３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号８１および／または配列番号８３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ９の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療もしくは予防のためのＡｂ９などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１０
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＮＶＹＮＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＲＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＮＶＹＮＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＲＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱ
ＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＧＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＳＤＧＫＴＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＧＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＳＤＧＫＴＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号９１の可変軽鎖配列もしくは配列番号９２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号９５、配列番号９６、および配列番号９７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号９３の可変重鎖配列もしくは配列番号９４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号９８、配列番号９９、および配列番号１００のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号９１または配列番号９２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための本発明の抗体断片配列番号９３または配列番号９４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号９１の可変軽鎖配列または配列番号９２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号９５、配列番号９６、および配列番号９７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号９３の可変重鎖配列または配列番
号９４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号９８、配列番号９９、および配列番号１００のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号９１の可変軽鎖領域；配列番号９３の可変重鎖領域；配列番号９１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号９５、配列番号９６、および配列番号９７）；および配列番号９３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号９８、配列番号９９、および配列番号１００）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号９２および配列番号９４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ１０である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ１０に関して、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片は配列番号９１の可変軽鎖配列および配列番号９３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号９１および／または配列番号９３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ１０の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１０などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１１
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＴＡＳＰＶＳＰＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＹＹＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲ（配列番号１０１）。
本発明は、体ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＴＡＳＰＶＳＰＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＹＹＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０２）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰ
に対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するキメラ抗体をさらに包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＧＳＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＤＶＴＮＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＧＶＮＧＫＲＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＧＳＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＤＶＴＮＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＧＶＮＧＫＲＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１０４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号１０１の可変軽鎖配列もしくは配列番号１０２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１０５、配列番号１０６、および配列番号１０７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号１０３の可変重鎖配列もしくは配列番号１０４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１０８、配列番号１０９、および配列番号１１０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１０１または配列番号１０２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１０３または配列番号１０４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１０１の可変軽鎖配列または配列番号１０２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１０５、配列番号１０６、および配列番号１０７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１０３の可変重鎖配列または配列番号１０４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１０８、配列番号１０９、および配列番号１１０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１０１の可変軽鎖領域；配列番号１０３の可変重鎖領域；配列番号１０１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号１０５、配列番号１０６、および配列番号１０７）；および配列番号１０３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号１０８、配列番号１０９、および配列番号１１０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１０２および配列番号１０４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ１１である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ１１に関して、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片は配列番号１０１の可変軽鎖配列および配列番号１０３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号１０１および／または配列番号１０３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ１１の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１１などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１２
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＹＹＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１１１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＹＹＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１１２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＶＴＮＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＶＮＧＫＲＹＹＡＳ
ＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＶＴＮＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＶＮＧＫＲＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号１１１の可変軽鎖配列もしくは配列番号１１２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１１５、配列番号１１６、および配列番号１１７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号１１３の可変重鎖配列もしくは配列番号１１４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１１８、配列番号１１９、および配列番号１２０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための本発明の抗体断片は、配列番号１１１または配列番号１１２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１１３または配列番号１１４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１１１の可変軽鎖配列または配列番号１１２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１１５、配列番号１１６、および配列番号１１７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１１３の可変重鎖配列または配列番号１１４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１１８、配列番号１１９、および配列番号１２０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む、ＣＧＲＰ関連下痢
の治療または予防のための抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１１１の可変軽鎖領域；配列番号１１３の可変重鎖領域；配列番号１１１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号１１５、配列番号１１６、および配列番号１１７）；および配列番号１１３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号１１８、配列番号１１９、および配列番号１２０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１１２および配列番号１１４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ１２である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ１２に関して、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片は配列番号１１１の可変軽鎖配列および配列番号１１３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号１１１および／または配列番号１１３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ１２の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療もしくは予防のためのＡｂ１２などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１３
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する：ＡＩＶＭＴＱＴＰＳＳＫＳＶＰＶＧＤＴＶＴＩＮＣＱＡＳＥＳＬＹＮＮＮＡＬＡＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＲＬＩＹＤＡＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＧＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＧＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＧＧＹＲＳＤＳＶＤＧＶＡＦＡＧＧＴＥＶＶＶＫＲ（配列番号１２１）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＡＩＶＭＴＱＴＰＳＳＫＳＶＰＶＧＤＴＶＴＩＮＣＱＡＳＥＳＬＹＮＮＮＡＬＡＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＲＬＩＹＤＡＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＧＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＧＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＧＧＹＲＳＤＳＶＤＧＶＡＦＡＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２２）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するキメラ抗体をさらに包含する：ＱＳＶＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＥＧＳＬＴＬＴＣＴＡＳＧＦＤＦＳＳＮ
ＡＭＷＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＩＩＹＮＧＤＧＳＴＹＹＡＳＷＶＮＧＲＦＳＩＳＫＴＳＳＴＴＶＴＬＱＬＮＳＬＴＶＡＤＴＡＴＹＹＣＡＲＤＬＤＬＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２３）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体であって、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＳＶＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＥＧＳＬＴＬＴＣＴＡＳＧＦＤＦＳＳＮＡＭＷＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＣＩＹＮＧＤＧＳＴＹＹＡＳＷＶＮＧＲＦＳＩＳＫＴＳＳＴＴＶＴＬＱＬＮＳＬＴＶＡＤＴＡＴＹＹＣＡＲＤＬＤＬＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１２４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号１２１の可変軽鎖配列もしくは配列番号１２２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１２５、配列番号１２６、および配列番号１２７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号１２３の可変重鎖配列もしくは配列番号１２４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１２８、配列番号１２９、および配列番号１３０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１２１または配列番号１２２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１２３または配列番号１２４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１２１の可変軽鎖配列または配列番号１２２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１２５、配列番号１２６、および配列番号１２７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１２３の可変重鎖配列または配列番号１２４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１２８、配列番号１２９、および配列番号１３０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ
に対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１２１の可変軽鎖領域；配列番号１２３の可変重鎖領域；配列番号１２１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号１２５、配列番号１２６、および配列番号１２７）；および配列番号１２３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号１２８、配列番号１２９、および配列番号１３０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１２２および配列番号１２４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ１３である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ１３に関して、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片は配列番号１２１の可変軽鎖配列および配列番号１２３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号１２１および／または配列番号１２３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ１３の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療もしくは予防のためのＡｂ１３などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１４
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＮＶＹＮＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＲＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１３１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＮＶＹＮＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＲＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１３２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＧＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＳＤＧＫＴＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１３３）
。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＧＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＳＤＧＫＴＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＡＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１３４）。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体であって、配列番号１３１の可変軽鎖配列もしくは配列番号１３２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１３５、配列番号１３６、および配列番号１３７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号１３３の可変重鎖配列もしくは配列番号１３４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１３８、配列番号１３９、および配列番号１４０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための本発明の抗体断片は、配列番号１３１または配列番号１３２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１３３または配列番号１３４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１３１の可変軽鎖配列または配列番号１３２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１３５、配列番号１３６、および配列番号１３７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１３３の可変重鎖配列または配列番号１３４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１３８、配列番号１３９、および配列番号１４０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を含む、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、ま
たは全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１３１の可変軽鎖領域；配列番号１３３の可変重鎖領域；配列番号１３１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号１３５、配列番号１３６、および配列番号１３７）；および配列番号１３３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号１３８、配列番号１３９、および配列番号１４０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１３２および配列番号１３４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ１４である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体断片は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそのＦａｂ断片からなる。抗体Ａｂ１４に関して、Ｆａｂ断片は配列番号１３１の可変軽鎖配列および配列番号１３３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号１３１および／または配列番号１３３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのＦａｂ断片はＡｂ１４の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１４などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、植物系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
別の実施形態では、抗体断片は、次の非限定の形態、すなわち、Ｆａｂ抗体形態、Ｆａｂ’抗体形態、Ｆ（ａｂ’）２抗体形態、Ｆｖ抗体形態および単鎖Ｆｖ抗体形態のうち１つ以上の形態で存在し得る。好ましい実施形態では、本明細書に記載されるＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗ＣＧＲＰ抗体は、以下に示される配列を含むκ定常軽鎖配列をさらに含む：
ＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２８３）。
別の好ましい実施形態では、本明細書に記載されるＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗ＣＧＲＰ抗体は、以下に示される配列を含むγ１定常重鎖ポリペプチド配列をさらに含む：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２８４）。
別の実施形態では、本発明は、配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３もしくは１３３より選択されるＶＨポリペプチ
ド配列またはその変異体を含み、そして、配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１もしくは１３１より選択されるＶＬポリペプチド配列またはその変異体をさらに含む、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための単離抗ＣＧＲＰ抗体であって、前記のＶＨポリペプチドまたはＶＬポリペプチド中のフレームワーク残基（ＦＲ残基）のうちの１個以上が別のアミノ酸残基で置換されており、ＣＧＲＰに特異的に結合する抗ＣＧＲＰ抗体がその結果生じる、単離抗ＣＧＲＰ抗体を企図する。本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのこれらの抗体のヒト化形態およびキメラ形態を企図する。キメラ抗体は、ＩｇＧ１定常領域、ＩｇＧ２定常領域、ＩｇＧ３定常領域、ＩｇＧ４定常領域、ＩｇＧ５定常領域、ＩｇＧ６定常領域、ＩｇＧ７定常領域、ＩｇＧ８定常領域、ＩｇＧ９定常領域、ＩｇＧ１０定常領域、ＩｇＧ１１定常領域、ＩｇＧ１２定常領域、ＩｇＧ１３定常領域、ＩｇＧ１４定常領域、ＩｇＧ１５定常領域、ＩｇＧ１６定常領域、ＩｇＧ１７定常領域、ＩｇＧ１８定常領域またはＩｇＧ１９定常領域に由来するＦｃを含み得る。
本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための前記の抗体またはＶＨポリペプチドまたはＶＬポリペプチドは、本明細書において言及されるヒト化処理の開始前に１つ以上のウサギＢ細胞集団に起源を発する、またはその１つ以上のウサギＢ細胞集団より選択される。
本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗ＣＧＲＰ抗体およびその断片はＣＧＲＰ‐Ｒへの結合特異性を有しない。本発明のさらなる実施形態では、抗ＣＧＲＰ抗体およびその断片はＣＧＲＰのＣＧＲＰ‐Ｒとの結合を阻害する。本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗ＣＧＲＰ抗体およびその断片は、ＣＧＲＰのＣＧＲＰ‐Ｒやその他のタンパク質および／もしくはそれらのマルチマーとの結合を阻害する、ならびに／または、それらの生物学的効果を中和する。
本明細書の段落[００７８]に述べられているように、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体およびその断片を翻訳後に修飾して、化学リンカーなどのエフェクター部分、例えば蛍光性色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質および化学発光部分などの検出可能部分、または、例えばストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞傷害剤および放射性物質などの機能部分を付加することができる。
抗体またはその断片を化学的に修飾して、そのポリペプチドの上昇した溶解性、安定性および循環時間（インビボ半減期）または低下した免疫原性などのその他の利点を提供することもできる（米国特許第４，１７９，３３７号を参照のこと）。誘導体化のための化学部分は、ポリエチレングリコール、エチレングリコール／プロピレングリコール共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコールなどのような水溶性高分子より選択され得る。抗体およびその断片はその分子内の無作為な位置、またはその分子内の所定の位置に修飾を受けることができ、１つ、２つ、３つ、またはそれより多い結合化学部分を含むことができる。
前記の高分子はどのような分子量でもよく、分岐型でも非分岐型でもよい。ポリエチレングリコールについては、好ましい分子量は、使いやすさと製造しやすさのため、約１ｋＤａと約１００ｋＤａ（「約」という用語は、ポリエチレングリコールの調製においては、規定の分子量よりもいくつかの分子は重く、いくつかの分子は軽いということを表している）の間である。所望の治療プロファイル（例えば、所望の持続性放出の期間、生物活性に対してあれば効果、使いやすさ、抗原性の程度またはその欠如、および治療性タンパク質または類似体に対するポリエチレングリコールの他の公知の効果）に応じて他のサイズを使用することもできる。例えば、ポリエチレングリコールは約２００、５００、１０
００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１０，０００、１０，５００、１１，０００、１１，５００、１２，０００、１２，５００、１３，０００、１３，５００、１４，０００、１４，５００、１５，０００、１５，５００、１６，０００、１６，５００、１７，０００、１７，５００、１８，０００、１８，５００、１９，０００、１９，５００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００、または１００，０００ｋＤａの平均分子量を有することができる。分岐型ポリエチレングリコールは、例えば、米国特許第５，６４３，５７５号、 Morpurgo et al., Appl. Biochem. Biotechnol. 56:59-72 (1996) 、Vorobjev et al., Nucleosides Nucleotides 18:2745-2750 (1999) 、および Caliceti et al., Bioconjug. Chem. 10:638-646 (1999) に記載されており、それらのそれぞれの開示が参照により本明
細書に組み込まれる。
当業者が利用することができる多数の結合方法が存在する。例えば、参照により本明細書に組み込まれる（Ｇ‐ＣＳＦへのＰＥＧの結合）、欧州特許第０ ４０１ ３８４号を参照のこと。（トレシルクロリドを使用するＧＭ‐ＣＳＦのＰＥＧ化を報告する） Malik
et al., Exp. Hematol. 20:1028-1035 (1992)も参照のこと。例えば、ポリエチレングリコールは、遊離アミノ基または遊離カルボキシル基などの反応性基によりアミノ酸残基を介して共有結合され得る。反応性基は、活性型ポリエチレングリコール分子が結合され得る基である。遊離アミノ基を有するアミノ酸残基にはリシン残基およびＮ末端アミノ酸残基が含まれ得る。遊離カルボキシル基を有するアミノ酸残基にはアスパラギン酸残基、グルタミン酸残基およびＣ末端アミノ酸残基が含まれ得る。スルフヒドリル基もポリエチレングリコール分子の結合のための反応性基として用いることができる。Ｎ末端またはリシン基での結合など、アミノ基での結合が治療目的にとって好ましい。
上で示唆されているように、ポリエチレングリコールは、多数のアミノ酸残基のうちのいずれかへの結合を介してタンパク質に結合され得る。例えば、ポリエチレングリコールは、リシン残基、ヒスチジン残基、アスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、またはシステイン残基への共有結合を介してポリペプチドに結合され得る。１つ以上の反応化学を用いてポリエチレングリコールを特定のアミノ酸残基（例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステイン）に、または複数の種類のアミノ酸残基（例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システインおよびそれらの組合せ）に結合することができる。
あるいは、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗体またはその断片は、アルブミン（組換えヒト血清アルブミンまたはその断片もしくは変異体（例えば、１９９９年３月２日に発行された米国特許第５，８７６，９６９号、欧州特許第０ ４１３ ６２２号、および１９９８年６月１６日に発行された米国特許第５，７６６，８８３号を参照のこと。それらは全体の参照により本明細書に組み込まれる）を含むが、これらに限定されない）またはトランスフェリンもしくはフェリチンなどの他の循環血中タンパク質との融合により上昇したインビボ半減期を有することができる。好ましい実施形態では、本発明のポリペプチドや抗体（それらの断片または変異体を含む）は成熟型のヒト血清アルブミン（すなわち、欧州特許第０ ３２２ ０９４号の図１および２に示されるヒト血清アルブミンのアミノ酸１〜５８５）と融合される。その特許は全体の参照により本明細書に組み込まれる。本発明は本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドも包含する。
検出可能部分に関して、さらに例となる酵素にはホースラディッシュペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β‐ガラクトシダーゼおよび
ルシフェラーゼが含まれるが、これらに限定されない。さらに例となる蛍光性物質にはローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリトリンおよびダンシルクロリドが含まれるが、これらに限定されない。さらに例となる化学発光部分にはルミノールが含まれるが、これに限定されない。さらに例となる生物発光物質にはルシフェリンおよびイクオリンが含まれるが、これらに限定されない。さらに例となる放射性物質にはヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）、イオウ３５（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）およびリン３２（３２Ｐ）が含まれるが、これらに限定されない。
機能部分に関して、例となる細胞傷害剤には、メトトレキサート、アミノプテリン、６‐メルカプトプリン、６‐チオグアニン、シタラビン、５‐フルオロウラシル デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）；メクロレタミン、チオエパ（ｔｈｉｏｅｐａ） クロラムブチル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、マイトマイシンＣ、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、１‐メチルニトロソウレア、シクロトスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メクロレタミン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、ｃｉｓ‐ジクロロジアミンプラチナ（ＩＩ）（ＤＤＰ） シスプラチンおよびカルボプラチン（パラプラチン）などのアルキル化剤；ダウノルビシン（以前のダウノマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびビサントレンを含むアントラサイクリン類；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ブレオマイシン、カリケアマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ）を含む抗生物質；ならびにビンカアルカロイド、ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどの抗有糸分裂剤が含まれるが、これらに限定されない。他の細胞傷害剤にはパクリタキセル（タキソール）、リシン、緑膿菌外毒素、ゲムシタビン、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、エトポシド、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎ）、ジヒドロキシアントラシンジオン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ ａｎｔｈｒａｃｉｎ ｄｉｏｎｅ）、１‐デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、コルチコステロイド、ミトタン（ｍｙｔｏｔａｎｅ）（Ｏ，Ｐ’‐（ＤＤＤ））、インターフェロン、およびこれらの細胞傷害剤の混合物が含まれる。
さらなる細胞傷害剤には、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、カリケアマイシン、ドキソルビシン、５‐フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびブレオマイシンなどの化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。リシン、ジフテリア毒素および緑膿菌毒素などの植物および細菌に由来する毒性酵素をヒト化抗体またはキメラ抗体、またはそれらの結合断片と複合体化して細胞種特異的殺滅剤を作製することができる (Youle, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5483 (1980); Gilliland, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:4539 (1980); Krolick, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5419 (1980)) 。
他の細胞傷害剤には、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇにより米国特許第６，６５３，１０４号に記載される細胞傷害性リボヌクレアーゼが含まれる。本発明の実施形態は、α粒子またはβ粒子を放射する放射性核種が、複合体形成剤を使用して、または使用せずに安定的に抗体またはその結合断片に結合されている放射性免疫複合体にも関する。そのような放射性核種には、リン‐３２（３２Ｐ）、スカンジウム‐４７（４７Ｓｃ）、銅‐６７（６７Ｃｕ）、ガリウム‐６７（６７Ｇａ）、イットリウム‐８８（８８Ｙ）、イットリウム‐９０（９０Ｙ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）、サマリウム‐１５３（１５３Ｓｍ）、ルテチウム‐１７７（１７７Ｌｕ）、レニウム‐１８６（１８
６Ｒｅ）またはレニウム‐１８８（１８８Ｒｅ）などのβ放射体、およびアスタチン‐２１１（２１１Ａｔ）、鉛‐２１２（２１２Ｐｂ）、ビスマス‐２１２（２１２Ｂｉ）もしくは‐２１３（２１３Ｂｉ）またはアクチニウム‐２２５（２２５Ａｃ）などのα放射体が含まれる。
抗体またはその結合断片を検出可能部分などに複合体化するための方法、例えば、 Hunter et al, Nature 144:945 (1962)、 David et al, Biochemistry 13:1014 (1974)、Pain et al, J. Immunol. Meth. 40:219 (1981)、および Nygren, J., Histochem. and Cytochem. 30:407 (1982) によって記載される方法などは当技術分野において公知である。
本明細書に記載される実施形態は、本明細書に記載される抗体、抗体断片、ディアボディ、ＳＭＩＰ、キャメルボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ、ポリペプチド、可変領域およびＣＤＲと実質的に相同である変異体および同等物をさらに包含する。これらは、例えば、保存的置換型変異（すなわち、１つ以上のアミノ酸の類似のアミノ酸による置換）を含むことができる。例えば、保存的置換は同一の一般的分類内での１つのアミノ酸の別のアミノ酸での置換、例えば、１つの酸性アミノ酸の別の酸性アミノ酸での置換、１つの塩基性アミノ酸の別の塩基性アミノ酸での置換、または１つの中性アミノ酸の別の中性アミノ酸による置換を指す。保存的アミノ酸置換によって企図されることは、当技術分野において周知である。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される抗体断片、可変領域およびＣＤＲのポリペプチド配列のうちのいずれか１つ以上に対して少なくとも９０％以上の配列相同性を有するポリペプチド配列を企図する。より好ましくは、本発明は、本明細書に記載される抗体断片、可変領域およびＣＤＲのポリペプチド配列のうちのいずれか１つ以上に対して少なくとも９５％以上の配列相同性を有するポリペプチド配列を企図し、さらにより好ましくは少なくとも９８％以上の配列相同性を企図し、およびさらに一層好ましくは少なくとも９９％以上の配列相同性を企図する。核酸配列間およびアミノ酸配列間で相同性を決定するための方法は、当業者に良く知られている。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される抗体断片、可変領域およびＣＤＲの上に列挙したポリペプチド相同物であって、抗ＣＧＲＰ活性を有する相同物をさらに企図する。抗ＣＧＲＰ活性の非限定的な例は本明細書、例えば、下の段落[０２７７]〜[０
２９６]に示されている。
別の実施形態では、本発明は、前述の配列のいずれかに結合する抗イディオタイプ抗体の作製と使用をさらに企図する。例となる実施形態では、そのような抗イディオタイプ抗体は、抗ＣＧＲＰ抗体を受容したことがある対象に投与されてその抗ＣＧＲＰ抗体の効果を調節する、低下させる、または中和化することができる得る。そのような抗イディオタイプ抗体は抗ＣＧＲＰ抗体の存在を特徴とする自己免疫疾患の治療にも有用であり得る。そのような抗イディオタイプ抗体のさらなる使用例は本発明の抗ＣＧＲＰ抗体の検出のための使用であり、例えば、対象の血液または他の体液の中に存在する抗ＣＧＲＰ抗体のレベルをモニターするための使用である。
本発明は、本明細書に記載されるポリペプチド配列のいずれかを含む、または本明細書に記載されるポリヌクレオチド配列のうちのいずれかであって、本明細書に記載される他のポリヌクレオチド配列のうちのいずれかと置き換えられているものを含む抗ＣＧＲＰ抗体も企図する。例えば、限定されないが、本発明は、本明細書に記載される可変軽鎖配列および可変重鎖配列のいずれかよりなる組合せを含む抗体を企図し、ならびに本明細書に記載されるＣＤＲ配列のいずれかによる本明細書に記載される他のＣＤＲ配列のうちのいずれかの置換により生じる抗体をさらに企図する。
他の例となる本発明の実施形態
別の実施形態では、本発明は、完全ヒトＣＧＲＰポリペプチドもしくはその断片上にある、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３もしくはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体と同一の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープに特異的に結合する、および／またはその同一の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープへの結合について競合するＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための１つ以上の抗ヒトＣＧＲＰ抗体またはその抗体断片を企図する。好ましい実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体またはその断片は、完全ヒトＣＧＲＰポリペプチドもしくはその断片上にある、Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３、Ａｂ１２もしくはＡｂ１４と同一の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープに特異的に結合する、および／またはその同一の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープへの結合について競合する。
本発明の好ましい実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有し、ＣＧＲＰのＣＧＲＰ受容体への結合により仲介される生物学的活性を阻害する、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗体またはヒト化抗体およびそれらの断片（Ｆａｂ断片を含む）を対象とする。本発明の特に好ましい実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のためのキメラ抗ＣＧＲＰ抗体またはヒト化抗ＣＧＲＰ抗体はＡｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１０、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される。
本発明の好ましい実施形態は、動物モデルにおいてヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド（これ以降、「ＣＧＲＰ」）に対する結合特異性を有する抗体およびそれらの断片（Ｆａｂ断片を含む）をスクリーニングする方法であって、それらのインビボ効果、特に、ＣＧＲＰ関連下痢を含むＣＧＲＰの悪性副作用を中和させ、そして、過剰なＣＧＲＰが関わる健康状態を治療するそれらの能力を決定するための方法を対象とする。
本発明の別のより特定の好ましい実施形態は、候補抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片の有望なインビボ効力を評価する方法であって、その候補ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が存在しない状態でＣＧＲＰを投与されたげっ歯類動物と比較して、その抗体がＣＧＲＰ関連下痢を抑制するか決定することを含む方法に関係する。
本発明のより特定の好ましい実施形態は、ＣＧＲＰレベルの上昇を特徴とする神経学的健康状態を治療するための候補抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片の有望なインビボ効力を評価する方法に関係する。
本発明の別のより特定の好ましい実施形態は、下痢を伴うＣＧＲＰ関連障害、例えば、偏頭痛または（前兆があるまたはない）慢性偏頭痛、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍の増殖に伴う血管形成、癌または腫瘍の生存に伴う血管形成、片麻痺性偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛性神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頚部にある根底的構造的問題に起因する二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛（例えば、副鼻腔炎に伴うものなど）、アレルギー誘導性の頭痛または偏頭痛、疼痛、炎症性疼痛、術後創痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性または転移性骨癌性疼痛、骨折痛、慢性疼痛、骨粗鬆症性骨折痛、火傷により生じる疼痛、骨粗鬆症、通風性関節痛、腹痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛またはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流症、消化不良、過敏性腸症候群、過敏性大腸、痙攣性結腸、粘液性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月
経期、分娩、閉経、前立腺炎、膵臓炎、腎疝痛、月経困難、間質性膀胱炎（ＩＣ）を含む膀胱炎、腸閉塞の手術、憩室炎、腹膜炎、心膜炎、肝炎、虫垂炎、大腸炎、胆嚢炎、子宮内膜症、慢性膵臓炎や急性膵臓炎に伴う疼痛もしくは内臓痛、心筋梗塞、腎臓痛、胸膜痛、前立腺炎、骨盤痛、器官への外傷、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、慢性炎症性疼痛、線維筋痛、突出痛および持続痛などのＣＧＲＰ関連障害を治療するための候補抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片の有望なインビボ効力を評価する方法に関係する。
本発明の別のより特定の好ましい実施形態は、下痢を伴うＣＧＲＰ関連障害を治療するための抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片を使用する方法であって、その健康状態が、腺組織における腺癌、器官の胚性組織における芽細胞腫、上皮組織における癌腫、血液細胞を形成する組織における白血病、リンパ組織におけるリンパ腫、骨髄における骨髄腫、結合組織または支持組織における肉腫、副腎癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、貧血、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頚部癌、化学療法、大腸癌、血球減少症、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、肝胆道癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、ホジキン病、リンパ腫、非ホジキン、神経系腫瘍、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、骨癌、結合組織の肉腫癌、骨組織の癌、血液形成細胞の癌、骨髄癌、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性骨癌、骨に転移する腫瘍、神経および中空性臓器に浸潤する腫瘍、神経構造の近位での腫瘍のうちの１つ以上から好んで選択される悪性腫瘍または癌から生じる癌性疼痛である、その方法に関係する。さらに好ましくは、癌性疼痛は内臓痛、好ましくは膵臓癌や腹部への転移から生じる内臓痛を含む。さらに好ましくは、癌性疼痛は体性痛、好ましくは骨癌、骨での転移、術後痛、結合組織の肉腫癌、骨組織の癌、骨髄の血液形成細胞の癌、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性骨癌のうちの１つ以上に起因する体性痛を含む。
本発明のさらに別の好ましい実施形態は、下痢を抑制、予防または治療する方法および／または下痢を生じさせたり、腸からの電解質と体液の流出を増加させたりする上昇したＣＧＲＰレベルに関連する健康状態を有する対象の腸において電解質のバランスと体液のレベルを維持する方法であって、抗ＣＧＲＰ抗体または抗ＣＧＲＰ抗体断片の有効量を投与することを含む方法に関する。
それに関連して、本発明の別の好ましい実施形態は、具体的には機能性腸障害もしくは炎症性腸疾患、細菌もしくはウイルス誘導性下痢、甲状腺髄様癌もしくは大腸癌などの下痢を伴う癌、より具体的には例として、胃食道逆流症、消化不良、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、憩室症、および憩室炎を含む機能性腸障害もしくは炎症性腸疾患を有する個体における下痢を治療もしくは予防する方法に関し、または炎症性腸疾患は、クローン病、回腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択され、その中でこれらの治療法は、単剤療法として、または別の活性薬剤と組み合わせて投与される抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片の有効量を投与する。
本発明の他の好ましい実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有する特定の抗体およびその断片、特に、所望のエピトープ特異性、高親和力または高結合力（avidity）や機能
特性を有する抗体のスクリーニング法および治療上の使用を対象とする。好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される抗体のアッセイおよび使用であって、本明細書に記載されるＶＨポリペプチド、ＶＬポリペプチドおよびＣＤＲポリペプチドとそれらをコードするポリヌクレオチドの配列を含むものに関する。本発明の好ましい実施形態は、ＣＧＲＰに結合できる、および／またはＣＧＲＰのＣＧＲＰ受容体（「ＣＧＲＰ‐Ｒ」）への結合により仲介される生物学的活性を阻害したりすることができるキメラ抗体またはヒト化抗体およびそれらの断片（Ｆａｂ断片を含む）を対象とする。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに仲介される生物学的活性に影響を及ぼし、
その結果ＣＧＲＰのＣＧＲＰ‐Ｒへの結合により仲介される生物学的活性を避けることによって、悪性副作用としての下痢を含み得るＣＧＲＰが関連する疾患または障害を軽減、治療、または予防する方法が企図される。ＣＧＲＰと関連がある疾患および障害のさらなる非限定的なリストが本明細書において提供される。
本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、完全ＣＧＲＰポリペプチドまたはその断片上にある、Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４が特異的に結合するエピトープと同一の直鎖状エピトープまたは立体構造エピトープであって、天然ヒトＣＧＲＰポリペプチドの全長にわたる重複性直鎖状ペプチドを使用するエピトープマッピングによって確定されるエピトープに特異的に結合する抗体である。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗ＣＧＲＰ抗体であって、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３もしくはＡｂ１４より選択される抗ＣＧＲＰ抗体を含むが、これに限定されない、本明細書において開示される抗体もしくは抗体断片のエピトープと同一のＣＧＲＰエピトープに結合する、および／またはＣＧＲＰへの結合について抗ＣＧＲＰ抗体と競合する抗ＣＧＲＰ抗体も対象とする。
別の実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための単離抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片であって、３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３もしくは１３３より選択されるＶＨポリペプチド配列もしくはその変異体に含まれるＣＤＲのうちの１つ以上、および／または１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、もしくは１３１より選択されるＶＬポリペプチド配列もしくはその変異体に含まれるＣＤＲのうちの１つ以上を含む単離抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片も対象とする。
本発明の１つの実施形態では、前の２つの段落で論じられている抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である、少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）をそれぞれの軽鎖可変領域と重鎖可変領域に含む。
好ましい実施形態では、上で論じられている抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、Ａｂ３またはＡｂ６に含まれるもとの同一である、少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）をそれぞれの軽鎖可変領域と重鎖可変領域に含む。別の実施形態では、上で論じられている抗ヒトＣＧＲＰ抗体のＣＤＲの全てが、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるＣＤＲと同一である。本発明の好ましい実施形態では、上で論じられている抗ヒトＣＧＲＰ抗体のＣＤＲの全てがＡｂ３またはＡｂ６より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるＣＤＲと同一である。
本発明は、上で論じられているＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための１つ以上の抗ヒトＣＧＲＰ抗体であって、非グリコシル型である、または最小限にグリコシル化されている、例えば、Ｎ‐グリコシル化を欠くが、いくらかマンノース残基などのＯ‐グリコシル化を含み得る抗ヒトＣＧＲＰ抗体、および／またはエフェクター機能、半減期、タンパク質分解やグリコシル化を変化させるために修飾されているＦｃ領域を含む抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体またはキメラ抗体であり、そして、ウサギ（親）抗ヒトＣＧＲＰ抗体に由来するヒト化抗体であることをさらに企図する。
本発明は、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための１つ以上の抗ヒトＣＧＲＰ抗体であって、前記抗体の軽鎖可変領域および重鎖可変領域のそれぞれの中にあるフレームワーク領域（ＦＲ）が非修飾型のヒトＦＲであるか、または軽鎖可変領域もしくは重鎖可変領域内の１つ以上のヒトＦＲ残基が親ウサギ抗体の対応するＦＲ残基で置換されることにより修飾されているヒトＦＲであり、そして、前記のヒトＦＲが、ヒト生殖系列抗体配列のライブラリーに含まれる他のヒト生殖系列抗体配列と比べて、対応するウサギ重鎖可変領域または軽鎖可変領域に対する高レベルの相同性に基づいてそのライブラリーより選択されたヒト可変重鎖抗体配列および可変軽鎖抗体配列より得られたものである、抗ヒトＣＧＲＰ抗体をさらに企図する。
本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰ関連下痢の治療または予防のための抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片は、ＣＧＲＰ発現ヒト細胞、および／または循環可溶性ＣＧＲＰ分子にインビボで特異的に結合する。そのＣＧＲＰには、ＣＧＲＰを発現する細胞と関連がある疾患を有する患者のヒト細胞上に発現するＣＧＲＰまたはそのヒト細胞が発現するＣＧＲＰが含まれる。
別の実施形態では、下痢を伴い得るＣＧＲＰ関連疾患は、（前兆があるまたはない）偏頭痛、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍の増殖に伴う血管形成、癌または腫瘍の生存に伴う血管形成、片麻痺性偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛性神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頚部にある根底的構造的問題に起因する二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛（例えば、副鼻腔炎に伴うものなど）、アレルギー誘導性の頭痛または偏頭痛、疼痛、炎症性疼痛、術後創痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性または転移性骨癌性疼痛、骨折痛、慢性疼痛、骨粗鬆症性骨折痛、火傷により生じる疼痛、骨粗鬆症、通風性関節痛、腹痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛またはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流症、消化不良、過敏性腸症候群、過敏性大腸、痙攣性結腸、粘液性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、膵臓炎、腎疝痛、月経困難、間質性膀胱炎（ＩＣ）を含む膀胱炎、腸閉塞の手術、憩室炎、腹膜炎、心膜炎、肝炎、虫垂炎、大腸炎、胆嚢炎、子宮内膜症、慢性膵臓炎や急性膵臓炎に伴う疼痛もしくは内臓痛、心筋梗塞、腎臓痛、胸膜痛、前立腺炎、骨盤痛、器官への外傷、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、慢性炎症性疼痛、線維筋痛、突出痛および持続痛より選択される。
本発明の別の実施形態では、治療される疾患であって、下痢を伴い得る疾患は、好ましくは、腺組織における腺癌、器官の胚性組織における芽細胞腫、上皮組織における癌腫、血液細胞を形成する組織における白血病、リンパ組織におけるリンパ腫、骨髄における骨髄腫、結合組織または支持組織における肉腫、副腎癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、貧血、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頚部癌、化学療法、大腸癌、血球減少症、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、肝胆道癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、ホジキン病、リンパ腫、非ホジキン、神経系腫瘍、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、骨癌、結合組織の肉腫癌、骨組織の癌、血液形成細胞の癌、骨髄癌、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性骨癌、骨に転移する腫瘍、神経および中空性臓器に浸潤する腫瘍、神経構造の近位での腫瘍のうちの１つ以上から選択される悪性腫瘍または癌から生じる癌性疼痛である。さらに好ましくは、癌性疼痛は内臓痛、好ましくは膵臓癌や腹部への転移から生じる内臓痛を含む。さらに好ましくは、癌性疼痛は体性痛、好ましくは骨癌、骨での転移、術後痛、結合組織の肉腫癌、骨組織の癌、骨髄の血液形成細胞の癌、多発性骨髄腫、白血病、原
発性または続発性骨癌のうちの１つ以上に起因する体性痛を含む。
本発明は、検出可能標識または治療薬に直接的または間接的に結合されている下痢の抗ヒトＣＧＲＰ・抗体または断片をさらに企図する。
本発明は、上に示されている抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片を発現することになる、酵母好適性コドンまたはヒト好適性コドンを含む、あるいはそれらからなるものを包含する１つ以上の核酸配列も企図する。本発明は、前記核酸配列を含むベクター（プラスミドベクターまたは組換えウイルスベクターを含む）も企図する。本発明は、上に示されている抗体のうちの少なくとも１つを発現する、哺乳類細胞、酵母細胞、細菌細胞および昆虫細胞を包含する宿主細胞または組換え宿主細胞も企図する。好ましい実施形態では、その宿主細胞は酵母細胞である。さらに好ましい実施形態では、その酵母細胞は二倍体酵母細胞である。より好ましい実施形態では、その酵母細胞はピキア酵母である。
本発明は、下痢を生じる、ＣＧＲＰ発現細胞に関連する疾患または健康状態を有する患者に本明細書に記載される少なくとも１つの抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片の治療的有効量を投与することを含む治療方法も企図する。本発明は、その治療方法が本明細書において開示される２つ以上の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片の投与を含み得ることも企図する。１つよりも多い抗体が患者に投与される場合、その複数の抗体を同時もしくは共に投与してよく、または、それらをずらして投与してよい。治療され得る疾患は、上および本明細書中の別の所に示されている非限定的なリストに提示される。好ましい実施形態では、その疾患は、偏頭痛、頭痛、体重減少、疼痛、癌性疼痛または神経障害性疼痛より選択される。別の実施形態では、前記の治療は、化学療法、放射線治療、サイトカイン投与または遺伝子治療より選択される別の治療薬の投与または別の治療計画の執行をさらに包含する。
本発明の非限定的な実施形態では、別の治療薬または治療計画は、オピオイド、ＮＳＡＩＤなどの鎮痛剤、タキソール（パクリタキセル）もしくはその誘導体、カルボプラチンもしくはシスプラチンなどのプラチナ化合物、ドキソルビシンなどのアントロサイクリン（anthrocycline）類、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、５‐フルオロウラシル
などの抗代謝剤、またはエトポシドを包含する。
本発明は、ＣＧＲＰを発現する細胞の存在を検出するインビボ撮影の方法であって、少なくとも１つの抗ヒトＣＧＲＰ抗体の診断的有効量を投与することを含む方法をさらに企図する。１つの実施形態では、前記の投与は、ＣＧＲＰ発現疾患部位での抗体の検出を容易にする放射性核種またはフルオロフォアの投与をさらに包含する。さらなる実施形態では、前記のインビボ撮影方法の結果は適切な治療計画の設計を容易にするために使用され、その治療計画には、放射線治療、化学療法またはそれらの組合せを包む治療計画が包含される。
本発明の下痢の抗ＣＧＲＰ抗体およびＣＧＲＰに対する結合特異性を有するその断片の抗ＣＧＲＰ活性を、それらのＣＧＲＰへの結合力または親和性によって記載することもできる。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体およびＣＧＲＰに対する結合特異性を有するその断片は５×１０−７Ｍ、１０−７Ｍ、５×１０−８Ｍ、１０−８Ｍ、５×１０−９Ｍ、１０−９Ｍ、５×１０−１０Ｍ、１０−１０Ｍ、５×１０−１１Ｍ、１０−１１Ｍ、５×１０−１２Ｍ、１０−１２Ｍ、５×１０−１３Ｍ、または１０−１３Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）でＣＧＲＰに結合する。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体およびその断片は１０−１１Ｍ、５×１０−１２Ｍ、または１０−１２Ｍ以下の解離定数でＣＧＲＰに結合する。本発明の別の実施形態では、本発明の別の実施形態では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体およびＣＧＲＰに対する結合特異性を有するその断片は直鎖状ＣＧＲＰエピトー
プまたは立体構造ＣＧＲＰエピトープに結合する。
本発明の別の実施形態では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体およびＣＧＲＰに対する結合特異性を有するその断片の抗ＣＧＲＰ活性は、１０−４Ｓ−１、５×１０−５Ｓ−１、１０−５Ｓ−１、５×１０−６Ｓ−１、１０−６Ｓ−１、５×１０−７Ｓ−１、または１０−７Ｓ−１以下の解離速度でＣＧＲＰに結合する。
本発明のさらなる実施形態では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体およびＣＧＲＰに対する結合特異性を有するその断片の抗ＣＧＲＰ活性は、ＣＧＲＰと関連がある疾患および障害、特に下痢の症状を予防、改善、または軽減することにより、あるいはその疾患および障害を治療することにより抗ＣＧＲＰ活性を示す。ＣＧＲＰと関連がある疾患および障害の非限定的な例は本明細書に記載される。
抗ＣＧＲＰ抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
抗体Ａｂ１
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＧＴＧＴＧＣＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号１４１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＧＴＧＴＧＣＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号１４２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＣＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号１４３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＣＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号１４４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１の軽鎖可変配列または配列番号２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１４５、配列番号１４６、および配列番号１４７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３の重鎖可変配列または配列番号４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１４８、配列番号１４９、および配列番号１５０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１の軽鎖可変配列をコードする配列番号１４１のポリヌクレオチド；配列番号２の軽鎖配列をコードする配列番号１４２のポリヌクレオチド；配列番号３の重鎖可変配列をコードする配列番号１４３のポリヌクレオチド；配列番号４の重鎖配列をコードする配列番号１４４のポリヌクレオチド；配列番号１の軽鎖可変配列または配列番号２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１４５、配列番号１４６、および配列番号１４７）；および配列番号３の重鎖可変配列または配列番号４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１４８、配列番号１４９、および配列番号１５０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ１に関して、全長のＡｂ１抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２の軽鎖配列をコードする配列番号１４２のポリヌクレオチドおよび配列番号４の重鎖配列をコードする配列番号１４４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ１の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ１ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ２
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔ（配列番号１５１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号１５２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＣＴＣＧＡＣＣＴＣａｇｔＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣ（配列番号１５３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＣＴＣＧＡＣＣＴＣａｇｔＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔ
ｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣａＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧａＴＣＴＣＣＣｇＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号１５４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１の軽鎖可変配列または配列番号１２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１５５、配列番号１５６、および配列番号１５７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３の重鎖可変配列または配列番号１４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１５８、配列番号１５９、および配列番号１６０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多
くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１１の軽鎖可変配列をコードする配列番号１５１のポリヌクレオチド；配列番号１２の軽鎖配列をコードする配列番号１５２のポリヌクレオチド；配列番号１３の重鎖可変配列をコードする配列番号１５３のポリヌクレオチド；配列番号１４の重鎖配列をコードする配列番号１５４のポリヌクレオチド；配列番号１１の軽鎖可変配列または配列番号１２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１５５、配列番号１５６、および配列番号１５７）；および配列番号１３の重鎖可変配列または配列番号１４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１５８、配列番号１５９、および配列番号１６０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ２に関して、全長のＡｂ２抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１２の軽鎖配列をコードする配列番号１５２のポリヌクレオチドおよび配列番号１４の重鎖配列をコードする配列番号１５４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ２の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ２などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ２ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ３
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔ（配列番号１６１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡ
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本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＣＴＣＧＡＣＣＴＣａｇｔＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣ（配列番号１６３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＣＴＣＧＡＣＣＴＣａｇｔＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣａＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＧＣＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧａＴＣＴＣＣＣｇＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴ
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本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１の軽鎖可変配列または配列番号２２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１６５、配列番号１６６、および配列番号１６７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３の重鎖可変配列または配列番号２４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１６８、配列番号１６９、および配列番号１７０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号２１の軽鎖可変配列をコードする配列番号１６１のポリヌクレオチド；配列番号２２の軽鎖配列をコードする配列番号１６２のポリヌクレオチド；配列番号２３の重鎖可変配列をコードする配列番号１６３のポリヌクレオチド；配列番号２４の重鎖配列をコードする配列番号１６４のポリヌクレオチド；配列番号２１の軽鎖可変配列または配列番号２２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１６５、配列番号１６６、および配列番号１６７）；および配列番号２３の重鎖可変配列または配列番号２４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１６８、配列番号１６９、および配列番号１７０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ３に関して、全長のＡｂ３抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２２の軽鎖配列をコードする配列番号１６２のポリヌクレオチドおよび配列番号２４の重鎖配列をコードする配列番号１６４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺
乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ３の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ３などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ３ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ４
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号３１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＡＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＧＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＧＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＣＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号１７１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号３２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＡＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＧＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＧＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＣＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号１７２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号３３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＴＴＣＣＧＴＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＣＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号１７３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号３４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＴＴＣＣＧＴＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＣＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号１７４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１の軽鎖可変配列または配列番号３２の軽鎖配列
の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１７５、配列番号１７６、および配列番号１７７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３の重鎖可変配列または配列番号３４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１７８、配列番号１７９、および配列番号１８０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号３１の軽鎖可変配列をコードする配列番号１７１のポリヌクレオチド；配列番号３２の軽鎖配列をコードする配列番号１７２のポリヌクレオチド；配列番号３３の重鎖可変配列をコードする配列番号１７３のポリヌクレオチド；配列番号３４の重鎖配列をコードする配列番号１７４のポリヌクレオチド；配列番号３１の軽鎖可変配列または配列番号３２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１７５、配列番号１７６、および配列番号１７７）；および配列番号３３の重鎖可変配列または配列番号３４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１７８、配列番号１７９、および配列番号１８０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ４に関して、全長のＡｂ４抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３２の軽鎖配列をコードする配列番号１７２のポリヌクレオチドおよび配列番号３４の重鎖配列をコードする配列番号１７４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ４の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ４などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ４ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ５
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号４１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇ
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本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号４２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＣＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号１８２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号４３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＡＴＣＧＡＣＣＴＣａｇｔＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣ（配列番号１８３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号４４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＡＴＣＧＡＣＣＴＣａｇｔＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡ
ＡＴＧＧＴＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣａＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧａＴＣＴＣＣＣｇＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号１８４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１の軽鎖可変配列または配列番号４２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１８５、配列番号１８６、および配列番号１８７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３の重鎖可変配列または配列番号４４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１８８、配列番号１８９、および配列番号１９０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号４１の軽鎖可変配列をコードする配列
番号１８１のポリヌクレオチド；配列番号４２の軽鎖配列をコードする配列番号１８２のポリヌクレオチド；配列番号４３の重鎖可変配列をコードする配列番号１８３のポリヌクレオチド；配列番号４４の重鎖配列をコードする配列番号１８４のポリヌクレオチド；配列番号４１の軽鎖可変配列または配列番号４２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１８５、配列番号１８６、および配列番号１８７）；および配列番号４３の重鎖可変配列または配列番号４４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１８８、配列番号１８９、および配列番号１９０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ５に関して、全長のＡｂ５抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号４２の軽鎖配列をコードする配列番号１８２のポリヌクレオチドおよび配列番号４４の重鎖配列をコードする配列番号１８４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ５の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ５などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ５ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ６
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号５１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＣＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔ（配列番号１９１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号５２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇ
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本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号５３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＡＴＣＧＡＣＣＴＣａｇｔＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣ（配列番号１９３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号５４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＡＴＣＧＡＣＣＴＣａｇｔＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣａＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＧＣＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧａＴＣＴＣＣＣｇＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴ
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本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１の軽鎖可変配列または配列番号５２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１９５、配列番号１９６、および配列番号１９７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３の重鎖可変配列または配列番号５４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１９８、配列番号１９９、および配列番号２００のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号５１の軽鎖可変配列をコードする配列番号１９１のポリヌクレオチド；配列番号５２の軽鎖配列をコードする配列番号１９２のポリヌクレオチド；配列番号５３の重鎖可変配列をコードする配列番号１９３のポリヌクレオチド；配列番号５４の重鎖配列をコードする配列番号１９４のポリヌクレオチド；配列番号５１の軽鎖可変配列または配列番号５２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１９５、配列番号１９６、および配列番号１９７）；および配列番号５３の重鎖可変配列または配列番号５４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１９８、配列番号１９９、および配列番号２００）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ６に関して、全長のＡｂ６抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５２の軽鎖配列をコードする配列番号１９２のポリヌクレオチドおよび配列番号５４の重鎖配列をコードする配列番号１９４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞
における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ６の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ６などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ６ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ７
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号６１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＡＡＴＴＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＴＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＡＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＣＴＧＴＡＧＴＡＣＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号２０１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号６２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＡＡＴＴＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＴＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＡＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＣＴＧＴＡＧＴＡＣＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２０２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号６３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＧＡＧＣＡＧＣＴＧＡＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣ
ＣＴＧＧＧＡＣＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＧＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＣＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号２０３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号６４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＧＡＧＣＡＧＣＴＧＡＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＧＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＣＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２０４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６１の軽鎖可変配列または配列番号６２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応
する配列番号２０５、配列番号２０６、および配列番号２０７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６３の重鎖可変配列または配列番号６４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２０８、配列番号２０９、および配列番号２１０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号６１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２０１のポリヌクレオチド；配列番号６２の軽鎖配列をコードする配列番号２０２のポリヌクレオチド；配列番号６３の重鎖可変配列をコードする配列番号２０３のポリヌクレオチド；配列番号６４の重鎖配列をコードする配列番号２０４のポリヌクレオチド；配列番号６１の軽鎖可変配列または配列番号６２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２０５、配列番号２０６、および配列番号２０７）；および配列番号６３の重鎖可変配列または配列番号６４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２０８、配列番号２０９、および配列番号２１０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ７に関して、全長のＡｂ７抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６２の軽鎖配列をコードする配列番号２０２のポリヌクレオチドおよび配列番号６４の重鎖配列をコードする配列番号２０４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ７の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ７などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ７ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ８
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号７１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧ
ＴＧＴＴＴＡｃＡＡＴＴＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＴＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＣＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔ（配列番号２１１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号７２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡｃＡＡＴＴＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＴＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＣＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２１２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号７３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＡＴＣＧＡＣＣＴＣａｇｔＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＧＴＴＧＧＴＡＴｃＡＡＴＧＧＴＣＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣ（配列番号２１３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号７４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＡＴＣＧＡＣＣＴＣａｇｔＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＧＴＴＧＧＴＡＴｃＡＡＴＧＧＴＣＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔ
ｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣａＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧａＴＣＴＣＣＣｇＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２１４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１の軽鎖可変配列または配列番号７２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２１５、配列番号２１６、および配列番号２１７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号７３の重鎖可変配列または配列番号７４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２１８、配列番号２１９、および配列番号２２０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号７１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２１１のポリヌクレオチド；配列番号７２の軽鎖配列をコードする配列番号２１２の
ポリヌクレオチド；配列番号７３の重鎖可変配列をコードする配列番号２１３のポリヌクレオチド；配列番号７４の重鎖配列をコードする配列番号２１４のポリヌクレオチド；配列番号７１の軽鎖可変配列または配列番号７２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２１５、配列番号２１６、および配列番号２１７）；および配列番号７３の重鎖可変配列または配列番号７４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２１８、配列番号２１９、および配列番号２２０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ８に関して、全長のＡｂ８抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２の軽鎖配列をコードする配列番号２１２のポリヌクレオチドおよび配列番号７４の重鎖配列をコードする配列番号２１４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ８の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ８などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ８ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ９
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号８１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＴＡＴＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＧＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＡＴＴＣＡＧＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号２２１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号８２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＴＡＴＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＧＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＡＴＴＣＡＧＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧ
ＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２２２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号８３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＡＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＧＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号２２３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号８４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＡＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＧＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧ
ＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２２４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号８１の軽鎖可変配列または配列番号８２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２２５、配列番号２２６、および配列番号２２７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号８３の重鎖可変配列または配列番号８４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２２８、配列番号２２９、および配列番号２３０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号８１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２２１のポリヌクレオチド；配列番号８２の軽鎖配列をコードする配列番号２２２のポリヌクレオチド；配列番号８３の重鎖可変配列をコードする配列番号２２３のポリヌクレオチド；配列番号８４の重鎖配列をコードする配列番号２２４のポリヌクレオチド；配列番号８１の軽鎖可変配列または配列番号８２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２２５、配列番号２２６、および配列番号２２７）；および配列番号８３の重鎖可変配列または配列番号８４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２２８、配列番号２２９、および配列番号２３０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ９に関して、全長のＡｂ９抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号８２の軽鎖配列をコードする配列番号２２２のポリヌクレオチドおよび配列番号８４の重鎖配列をコードする配列番号２２４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図
する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ９の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ９などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ９ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１０
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号９１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＴＡｃＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔ（配列番号２３１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号９２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＴＡｃＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２３２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号９３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＡＴ
ＣＧＧＣＣＴＣａｇｔＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣ（配列番号２３３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号９４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＡＴＣＧＧＣＣＴＣａｇｔＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣａＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧａＴＣＴＣＣＣｇＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２３４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号９１の軽鎖可変配列または配列番号９２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２３５、配列番号２３６、および配列番号２３７のポリヌクレオチド配列の
うちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号９３の重鎖可変配列または配列番号９４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２３８、配列番号２３９、および配列番号２４０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号９１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２３１のポリヌクレオチド；配列番号９２の軽鎖配列をコードする配列番号２３２のポリヌクレオチド；配列番号９３の重鎖可変配列をコードする配列番号２３３のポリヌクレオチド；配列番号９４の重鎖配列をコードする配列番号２３４のポリヌクレオチド；配列番号９１の軽鎖可変配列または配列番号９２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２３５、配列番号２３６、および配列番号２３７）；および配列番号９３の重鎖可変配列または配列番号９４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２３８、配列番号２３９、および配列番号２４０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ１０に関して、全長のＡｂ１０抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号９２の軽鎖配列をコードする配列番号２３２のポリヌクレオチドおよび配列番号９４の重鎖配列をコードする配列番号２３４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ１０の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１０などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ１０ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１１
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１０１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧ
ＴＧＴＴＴＡＴＴＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号２４１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１０２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＴＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２４２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１０３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＧＴＣＡＣＴＡＡＣＴＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＧＴＧＡＡＴＧＧＴＡＡＧＡＧＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号２４３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１０４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＧＴＣＡＣＴＡＡＣＴＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＧＴＧＡＡＴＧＧＴＡＡＧＡＧＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣ
ＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２４４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１０１の軽鎖可変配列または配列番号１０２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２４５、配列番号２４６、および配列番号２４７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１０３の重鎖可変配列または配列番号１０４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２４８、配列番号２４９、および配列番号２５０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１０１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２４１のポリヌクレオチド；配列番号１０２の軽鎖配列をコードする配列番号２４
２のポリヌクレオチド；配列番号１０３の重鎖可変配列をコードする配列番号２４３のポリヌクレオチド；配列番号１０４の重鎖配列をコードする配列番号２４４のポリヌクレオチド；配列番号１０１の軽鎖可変配列または配列番号１０２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２４５、配列番号２４６、および配列番号２４７）；および配列番号１０３の重鎖可変配列または配列番号１０４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２４８、配列番号２４９、および配列番号２５０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ１１に関して、全長のＡｂ１１抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１０２の軽鎖配列をコードする配列番号２４２のポリヌクレオチドおよび配列番号１０４の重鎖配列をコードする配列番号２４４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ１１の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１１などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ１１ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１２
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１１１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡｃＴＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔ（配列番号２５１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１１２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡｃＴＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡ
ＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２５２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１１３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＡＴＣＧＡＣＧＴＣＡＣＴＡＡＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＧＴＧＡＡＴＧＧＴＡＡＧＡＧＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣ（配列番号２５３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１１４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＡＴＣＧＡＣＧＴＣＡＣＴＡＡＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＧＴＧＡＡＴＧＧＴＡＡＧＡＧＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣａＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧａＴＣＴＣＣＣｇＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴ
ＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２５４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１１の軽鎖可変配列または配列番号１１２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２５５、配列番号２５６、および配列番号２５７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１３の重鎖可変配列または配列番号１１４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２５８、配列番号２５９、および配列番号２６０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１１１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２５１のポリヌクレオチド；配列番号１１２の軽鎖配列をコードする配列番号２５２のポリヌクレオチド；配列番号１１３の重鎖可変配列をコードする配列番号２５３のポリヌクレオチド；配列番号１１４の重鎖配列をコードする配列番号２５４のポリヌクレオチド；配列番号１１１の軽鎖可変配列または配列番号１１２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２５５、配列番号２５６、および配列番号２５７）；および配列番号１１３の重鎖可変配列または配列番号１１４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２５８、配列番号２５９、および配列番号２６０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ１２に関して、全長のＡｂ１２抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１２の軽鎖配列をコードする配列番号２５２のポリヌクレオチドおよび配列番号１１４の重鎖配列をコードする配列番号２５４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ１２の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１２などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ１２ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１３
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１２１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＣＣＡＴＣＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＡＧＡＧＴＣＴＴＴＡＴＡＡＴＡＡＣＡＡＣＧＣＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＴＧＧＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＧＧＣＴＡＣＡＧＡＡＧＴＧＡＴＡＧＴＧＴＴＧＡＴＧＧＴＧＴＴＧＣＴＴＴＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号２６１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１２２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＣＣＡＴＣＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＡＧＡＧＴＣＴＴＴＡＴＡＡＴＡＡＣＡＡＣＧＣＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＴＧＧＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＧＧＣＴＡＣＡＧＡＡＧＴＧＡＴＡＧＴＧＴＴＧＡＴＧＧＴＧＴＴＧＣＴＴＴＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２６２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１２３の可変重鎖
ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＣＣＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＧＡＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＡＡＴＧＣＡＡＴＧＴＧＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＡＴＧＣＡＴＴＴＡｃＡＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＴＧＡＡＴＧＧＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＡＣＴＣＴＧＣＡＡＣＴＧＡＡＴＡＧＴＣＴＧＡＣＡＧＴＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＧＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＴＣＴＴＧＡＣＴＴＧＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＣＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号２６３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１２４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＣＣＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＧＡＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＡＡＴＧＣＡＡＴＧＴＧＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＡＴＧＣＡＴＴＴＡｃＡＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＴＧＡＡＴＧＧＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＡＣＴＣＴＧＣＡＡＣＴＧＡＡＴＡＧＴＣＴＧＡＣＡＧＴＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＧＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＴＣＴＴＧＡＣＴＴＧＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＣＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２６４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１２１の軽鎖可変配列または配列番号１２２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２６５、配列番号２６６、および配列番号２６７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１２３の重鎖可変配列または配列番号１２４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２６８、配列番号２６９、および配列番号２７０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１２１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２６１のポリヌクレオチド；配列番号１２２の軽鎖配列をコードする配列番号２６２のポリヌクレオチド；配列番号１２３の重鎖可変配列をコードする配列番号２６３のポリヌクレオチド；配列番号１２４の重鎖配列をコードする配列番号２６４のポリヌクレオチド；配列番号１２１の軽鎖可変配列または配列番号１２２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２６５、配列番号２６６、および配列番号２６７）；および配列番号１２３の重鎖可変配列または配列番号１２４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２６８、配列番号２６９、および配列番号２７０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ１３に関して、全長のＡｂ１３抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１２２の軽鎖配列をコードする配列番号２６２のポリヌクレオチドおよび配列番号１２４の重鎖配列をコードする配列番号２６４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ１３の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１３などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ１３ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１４
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌ
クレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１３１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＴＡｃＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔ（配列番号２７１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１３２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃＡＡＴｔｇｃＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＴＡｃＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｔｔｃｃｔａａｇＣＡＡｃｔｇａｔｃｔａｔＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴｇｇｇｇｔｃｃｃａｔｃｔｃｇｔｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｇｃｃｔｇａａｇａｔｇｔｔｇｃａａｃｔｔａｔｔａｃｔｇｔＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇａａｃｃａａｇｇｔｇｇａａａｔｃａａａｃｇｔＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２７２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１３３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＡＴＣＧＧＣＣＴＣａｇｔＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣ（配列番号２７３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１３４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔＴｇｔｇｇａｇｔｃｔｇｇｇｇｇａｇｇｃｔｔｇｇｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｇｇｇｔｃｃｃｔｇａｇａｃｔｃｔｃｃｔｇｔｇｃａＧＴＣｔｃｔｇｇａＡＴＣＧＧＣＣＴＣａｇｔＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡｔｇｇｇｔｃｃｇｔｃａｇｇｃｔｃｃａｇｇｇａａｇｇｇｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｃＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣｃｇａｔｔｃａｃｃａｔｃｔｃｃａｇａｇａｃａａｔｔｃｃａａｇＡＣＣＡＣＧＧＴＧｔａｔｃｔｔｃａａａｔｇａａｃａｇｃｃｔｇａｇａｇｃｔｇａｇｇａｃａｃｔｇｃｔｇｔｇｔａｔＴＴＣｔｇｔＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｇａｃｃｃｔｃｇｔｃａｃｃｇｔｃＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡｃＣＣＴＣＣＴＣＣａＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＧＣＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧａＴＣＴＣＣＣｇＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２７４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３１の軽鎖可変配列または配列番号１３２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２７５、配列番号２７６、および配列番号２７７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３３の重鎖可変配列または配列番号１３４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２７８、配列番号２７９、および配列番号２８０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの
１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１３１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２７１のポリヌクレオチド；配列番号１３２の軽鎖配列をコードする配列番号２７２のポリヌクレオチド；配列番号１３３の重鎖可変配列をコードする配列番号２７３のポリヌクレオチド；配列番号１３４の重鎖配列をコードする配列番号２７４のポリヌクレオチド；配列番号１３１の軽鎖可変配列または配列番号１３２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２７５、配列番号２７６、および配列番号２７７）；および配列番号１３３の重鎖可変配列または配列番号１３４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２７８、配列番号２７９、および配列番号２８０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ１４に関して、全長のＡｂ１４抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３２の軽鎖配列をコードする配列番号２７２のポリヌクレオチドおよび配列番号１３４の重鎖配列をコードする配列番号２７４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ１４の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１４などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ１４ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリスが含まれるが、これに限定されない。
１つの実施形態では、本発明は、配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３もしくは１３３より選択される抗ＣＧＲＰ ＶＨ抗体のアミノ酸配列をコードする、または少なくとも１つのフレームワーク残基（ＦＲ残基）がウサギ抗ＣＧＲＰ抗体のＶＨポリペプチド中の対応する位置に存在するアミノ酸で置換されている、もしくは保存的アミノ酸置換により置換されているその変異体をコードするポリヌクレオチドを含む単離ポリヌクレオチドを対象とする。
別の実施形態では、本発明は、１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１もしくは１３１の抗ＣＧＲＰ ＶＬ抗体のアミノ酸配列をコードする、または少なくとも１つのフレームワーク残基（ＦＲ残基）がウサギ抗ＣＧＲＰ抗体のＶＬポリペプチド中の対応する位置に存在するアミノ酸で置換されている、もしくは保存的アミノ酸置換により置換されているその変異体をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドを対象とする。
さらに別の実施形態では、本発明は、配列番号１および配列番号３、配列番号１１および配列番号１３、配列番号２１および配列番号２３、配列番号３１および配列番号３３、配列番号４１および配列番号４３、配列番号５１および配列番号５３、配列番号６１およ
び配列番号６３、配列番号７１および配列番号７３、配列番号８１および配列番号８３、配列番号９１および配列番号９３、配列番号１０１および配列番号１０３、配列番号１１１および配列番号１１３、配列番号１２１および配列番号１２３、または配列番号１３１および配列番号１３３に含まれるポリペプチドをコードする配列を含む１つ以上の異種性ポリヌクレオチドを対象とする。
別の実施形態では、本発明は、抗ＣＧＲＰ抗体に由来する少なくとも１つのＣＤＲポリペプチドを含むポリペプチドであって、前記の発現したポリペプチドだけでＣＧＲＰに特異的に結合するポリペプチド、または抗ＣＧＲＰ抗体に由来する少なくとも１つのＣＤＲポリペプチドを含むポリペプチドを発現する別のポリヌクレオチド配列と併せて発現すると、前記の発現したポリペプチドがＣＧＲＰに特異的に結合する、前記の少なくとも１つのＣＤＲが配列番号１、３、１１、１３、２１、２３、３１、３３、４１、４３、５１、５３、６１、６３、７１、７３、８１、８３、９１、９３、１０１、１０３、１１１、１１３、１２１、１２３、１３１、または配列番号１３３のＶＬポリペプチドまたはＶＨポリペプチドに含まれるＣＤＲより選択される、そのポリペプチドを発現する単離ポリヌクレオチドを対象とする。
前記のポリヌクレオチドを含む宿主細胞およびベクターも企図される。
本発明は、本明細書に記載される重鎖可変ポリペプチド配列および軽鎖可変ポリペプチド配列ならびに個々の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチド配列を含むベクター、ならびに前記ベクター配列を含む宿主細胞をさらに企図する。本発明の１つの実施形態では、その宿主細胞は酵母細胞である。本発明の別の実施形態では、その酵母宿主細胞はピキア属に属する。
Ｂ細胞のスクリーニングと単離
一実施形態では、本発明は、所望のＣＧＲＰ抗原に特異的な抗ＣＧＲＰモノクローナル抗体またはこのような抗体に対応する核酸配列の産生に使用可能な少なくとも１つのＣＧＲＰ抗原特異的細胞を単離するのに使用され得る抗原特異的Ｂ細胞のクローン集団の調製および単離を企図する。前記抗原特異的Ｂ細胞のクローン集団の調製および単離の方法は、例えば、Carvalho-Jensenらの米国特許出願公開第２００７／０２６９８６８号で教示
されており、その開示の全容を参照により本明細書に組み込む。前記抗原特異的Ｂ細胞のクローン集団の調製および単離の方法は、本明細書でも実施例中に教示される。細胞集団のサイズまたは密度を「濃縮」する方法は当技術分野で公知である。例えば米国特許第５，６２７，０５２号を参照されたい。これらのステップを抗原特性による細胞集団の濃縮に加えて使用してもよい。
抗体をヒト化する方法
別の実施形態では、本発明は抗体の重鎖および軽鎖をヒト化する方法を企図する。抗ＣＧＲＰ抗体に適用され得る抗体の重鎖および軽鎖をヒト化する方法は、例えば、Olsonら
の米国特許出願公開第２００９／００２２６５９号およびGarcia-Martinezらの米国特許
第７，９３５，３４０号で教示されており、それぞれの開示の全容を参照により本明細書に組み込む。
抗体およびその断片を産生する方法
別の実施形態では、本発明は抗ＣＧＲＰ抗体およびその断片下痢を産生する方法を企図する。接合コンピテントな酵母の倍数体、好ましくは二倍体または四倍体株から分泌される抗ＣＧＲＰ抗体およびその断片を産生する方法は、例えば、Olsonらの米国特許出願公
開第２００９／００２２６５９号およびGarcia-Martinezらの米国特許第７，９３５，３
４０号で教示されており、それぞれの開示の全容を参照により本明細書に組み込む。
抗体を産生する他の方法は当業者には周知である。例えば、キメラ抗体を産生する方法は今や当業者には周知である。（例えば、Cabillyらの米国特許第４，８１６，５６７号
；Morrisonら, P.N.A.S. USA, 81:8651-55 (1984)；Neuberger, M.S.ら, Nature, 314:268-270 (1985)；Boulianne, G.L.ら, Nature, 312:643-46 (1984)を参照；それぞれの開示の全容を参照により本明細書に組み込む。）
同様に、ヒト化抗体を産生する他の方法は今や当業者には周知である（例えば、Queen
らの米国特許第５，５３０，１０１、５，５８５，０８９、５，６９３，７６２および６，１８０，３７０号；Winterの米国特許第５，２２５，５３９および６，５４８，６４０号；Carterらの米国特許第６，０５４，２９７、６，４０７，２１３および６，６３９，０５５号；Adairの米国特許第６，６３２，９２７号；Jones, P.T.ら, Nature, 321:522-525 (1986)；Reichmann, L.,ら, Nature, 332:323-327 (1988)；Verhoeyen, M,ら, Science, 239:1534-36 (1988)を参照；それぞれの開示の全容を参照により本明細書に組み込む。）
ＣＧＲＰ結合特異性下痢を有する本発明の抗体ポリペプチドは、当業者には周知の一般的な技法を用いてオペロンおよび抗体重鎖をコードするＤＮＡ配列を含有する発現ベクターを構築することにより産生してもよく、ここで抗体特異性に必要なＣＤＲをコードするＤＮＡ配列は非ヒト細胞供給源、好ましくはウサギＢ細胞由来であり、抗体鎖の残りの部分をコードするＤＮＡ配列はヒト細胞供給源由来である。
第２の発現ベクターは当業者には周知の同じ一般的な技法を用いて産生され、前記発現ベクターはオペロンおよび抗体軽鎖をコードするＤＮＡ配列を含有し、ここで抗体特異性に必要なＣＤＲをコードするＤＮＡ配列は非ヒト細胞供給源、好ましくはウサギＢ細胞由来であり、抗体鎖の残りの部分をコードするＤＮＡ配列はヒト細胞供給源由来である。
発現ベクターを当業者には周知の一般的な技法により宿主細胞に形質移入して形質移入宿主細胞を作製し、この形質移入宿主細胞を当業者には周知の一般的な技法により培養して前記抗体ポリペプチドを作製する。
宿主細胞は、上記２種類の発現ベクター、すなわちオペロンおよび軽鎖由来のポリペプチドをコードするＤＮＡを含有する第１の発現ベクターと、オペロンおよび重鎖由来のポリペプチドをコードするＤＮＡを含有する第２の発現ベクターとで共形質移入してもよい。２種類のベクターは異なる選択マーカーを含むが、好ましくは重鎖および軽鎖ポリペプチドが実質的に同等に発現される。代わりに、１種類のベクターを使用してもよく、そのベクターは重鎖と軽鎖両方のポリペプチドをコードするＤＮＡを含む。重鎖および軽鎖のコード配列はｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、またはその両方を含んでもよい。
抗体ポリペプチドの発現に用いる宿主細胞は、大腸菌などの細菌細胞でもよいし、Ｐ．パストリスなどの真核細胞でもよい。本発明の一実施形態では、骨髄腫細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株、ＮＳＯ細胞株またはＨＥＫ２９３細胞株などの、目的に即して明白に定義されるタイプの哺乳類細胞が使用され得る。
ベクターを構築し得る一般的方法、宿主細胞を産生するのに必要な形質移入法および前記宿主細胞から抗体ポリペプチドを産生するのに必要な培養法は全て従来的技法を含む。抗体産生に使用する細胞株は哺乳類であるのが好ましいが、大腸菌由来の細菌系などの細菌細胞株または酵母細胞株など他のあらゆる細胞株も代替的に使用できる。
同様に、抗体ポリペプチドが産生されると当技術分野における例えばクロスフロー濾過
、硫酸アンモニウム沈殿、アフィニティーカラムクロマトグラフィーなどの標準的手順に従い精製してもよい。
ここで記載する抗体ポリペプチドは、本発明の抗体ポリペプチドとして同様の治療用途に有用でありうるペプチドまたは非ペプチド模倣体の設計と合成に使用してもよい。例えば、Saragobiら, Science, 253:792-795 (1991) を参照；その開示の全容を参照により本明細書に組み込む。
スクリーニングアッセイ
本発明はまた、ＣＧＲＰ関連の疾患および障害およびＣＧＲＰ関連の疾患または障害の症状を表している患者における下痢の同定を補助するように設計されたスクリーニングアッセイも含む。
本発明の一実施形態では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＣＧＲＰ結合断片は、ＣＧＲＰ関連の疾患または障害および下痢の症状を表している患者から得られた生体試料中のＣＧＲＰの存在を検出するのに使用される。比較生体試料における疾患前ＣＧＲＰと比較して、特に結腸におけるＣＧＲＰの存在またはそのレベル上昇は、下痢に関連するＣＧＲＰ関連の疾患または障害を診断するのに有用であり得る。
本発明の別の実施形態は、本明細書で特定されるＣＧＲＰ関連の疾患または障害の症状を表している患者におけるＣＧＲＰ関連の疾患または障害の診断を補助する診断またはスクリーニングアッセイを提供し、翻訳後修飾された抗ＣＧＲＰ抗体またはその結合断片を用いて前記患者からの生体試料中のＣＧＲＰ発現レベルをアッセイすることを含む。抗ＣＧＲＰ抗体またはその結合断片は、本開示において先述したように、翻訳後修飾されて検出可能な部分を含んでもよい。
生体試料中のＣＧＲＰレベルは、本明細書に記載の修飾された抗ＣＧＲＰ抗体またはその結合断片を用いて、生体試料中のＣＧＲＰレベルを標準ＣＧＲＰレベル（例えば正常な生体試料中のレベル）と比較して決定される。熟練した臨床医であれば、生体試料間にも何らかのばらつきがあることを理解し、結果を評価する際にそれを考慮に入れよう。本発明の一実施形態では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体は、ＣＧＲＰ発現レベルと癌進行の特定段階を相関させるのに使用され得る。当業者であれば、臨床的に定義される癌進行の各段階に対応するＣＧＲＰ発現範囲を確立するために多くの対象のＣＧＲＰを測定できよう。これらの範囲により、熟練した医師は癌と診断された対象のＣＧＲＰを測定し、各対象のレベルを前記癌の段階に対応する範囲と相関させることができる。当業者であれば、患者のＣＧＲＰを異なる間隔で測定することで癌の進行度が決定できることを理解しよう。
上述のアッセイは、疾患または障害のモニタリングにも有用であり得、ＣＧＲＰ関連疾患または障害を有すると考えられる患者におけるＣＧＲＰレベルが例えば治療計画によって変化したかどうか確認するために、該患者由来の生体試料で得られるＣＧＲＰレベルを、同一の患者由来の以前の生体試料のＣＧＲＰレベルと比較する。
本発明は、ＣＧＲＰを発現する細胞の存在を検出するインビボの画像法にも係り、診断的に有効量の診断組成物を投与することを含む。前記インビボの画像法は、例えばＣＧＲＰを発現する腫瘍または転移の検出または画像診断に便利であり、有効な癌治療プロトコル設計の治療計画の一部として便利であり得る。治療プロトコルには、例えば、１種類以上の放射線療法、化学療法、サイトカイン療法、遺伝子療法および抗体療法並びに抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片が含まれる。
本発明はさらに、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体とＣＧＲＰの結合を検出するキットを提供す
る。具体的には、キットは、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体またはその免疫反応性断片に特異的に反応するＣＧＲＰの存在を検出するのに使用され得る。キットは、基質に結合している抗体、抗原に反応する二次抗体および二次抗体と抗原の反応を検出する試薬も含みうる。このようなキットはＥＬＩＳＡキットであってもよく、基質、一次および二次抗体および適宜他の必要な試薬、例えば本明細書に記載したような検出可能部分、酵素基質および色試薬を含み得る。診断キットは、免疫ブロットキットの形態であってもよい。診断キットは、化学発光キット（Meso Scale Discovery社、メリーランド州ガイザーバーグ）の形態であってもよい。診断キットは、ランタニド系の診断キット（PerkinElmer社、カリフォ
ルニア州サンホゼ）であってもよい。
熟練した臨床医であれば、生体試料には、限定ではなく、血清、血漿、尿、唾液、粘膜、胸膜液、滑膜液および髄液が含まれることを理解しよう。
ＣＧＲＰ関連疾患および障害の症状を寛解または軽減する、または治療または予防する方法
本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片は、ＣＧＲＰ関連疾患および障害、特に下痢の症状を寛解または軽減する、または治療または予防するのに有用である。好ましい実施形態では、抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が有効であることが示されよう（実施例８に開示のげっ歯類動物モデルにおける下痢を含む過剰循環ＣＧＲＰに関連の有害な副作用を阻止する。
本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片並びに組み合わせは、後に詳述するように、ＣＧＲＰ関連の疾患および障害の治療を必要とする患者に医薬組成物として治療上の有効量で投与され得る。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰまたはその断片は、片頭痛（前兆があるまたはない）、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍増殖に付随する血管形成、癌または腫瘍生存に付随する血管形成、疼痛、片麻痺性片頭痛、群発性頭痛、群発頭痛、慢性頭痛、緊張型頭痛、一般的な頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭部または頸部の構造的問題による二次的頭痛、頭蓋神経痛、副鼻腔炎性頭痛（例えば副鼻腔炎に付随するなど）およびアレルギー誘発性頭痛または片頭痛を含むＣＧＲＰ関連の状態における下痢の症状を寛解または軽減、または治療または予防するのに有用である。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片および／または共に第２の薬剤は、以下に挙げる非限定的なＣＧＲＰ関連疾患および障害に関連する下痢の症状を寛解または軽減、または治療または予防するのに有用である：疼痛、炎症痛、切開術後痛、複合性局所疼痛症候群、癌痛、原発性または転移性骨癌痛、骨折痛、慢性通、骨粗鬆症性骨折痛、火傷後の疼痛、骨粗鬆症、痛風関節痛、腹痛、鎌状赤血球発症の疼痛および他の侵害受容性疼痛並びに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛症、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、変形性関節症またはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または以下に関連の疼痛または内臓痛：胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、過敏結腸、痙攣性結腸、粘液性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難症、膀胱炎、月経周期、分娩、閉経期、前立腺炎、膵炎、腎疝痛、月経困難症、間質性膀胱炎（ＩＣ）を含む膀胱炎、イレウス関連手術、憩室炎、腹膜炎、心膜炎、肝炎、虫垂炎、大腸炎、胆嚢炎、子宮内膜症、慢性および／または急性膵炎、心筋梗塞、腎臓痛、胸膜痛、前立腺炎、骨盤痛、器官の傷害、慢性の侵害受容性疼痛、慢性神経因性疼痛、慢性炎症痛、線維筋痛症、突発痛および持続痛、並びに悪性腫瘍または以下の１以上から好ましくは選択される癌由来の癌痛：腺組織の腺癌、器官胚組織の芽細胞腫、上皮組織の癌種、血球を形成する組
織の白血病、リンパ組織のリンパ腫、骨髄の骨髄腫、結合組織または支持組織の肉腫、副腎癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、貧血、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、癌性腫瘍、頸癌、化学療法、結腸癌、血球減少症、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、肝胆道癌、腎癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、ホジキン病、リンパ腫、非ホジキン、神経系腫瘍、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、尿道癌、骨癌、結合組織の肉腫性癌、骨組織の癌、血液形成細胞の癌、骨髄の癌、多発性骨髄腫、白血病、原発または二次骨癌、骨に転移する腫瘍、神経および中空臓器に浸潤する腫瘍、神経構造付近の腫瘍。さらに好ましくは癌痛は内臓痛、好ましくは膵臓癌および／または腹部転移により生じる内臓痛を含む。さらに好ましくは癌痛は体性痛、好ましくは骨癌、骨内転移、術後痛、結合組織の肉腫性癌、骨組織の、骨髄の血液形成細胞の癌、多発性骨髄腫、白血病、原発または二次骨癌の１つ以上による体性痛を含む。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片および／または共に第２の薬剤は、以下に挙げる非限定的な疾患および障害の症状を寛解または軽減、または治療または予防するのに有用である：癌または腫瘍、癌または腫瘍の増殖に関連する血管新生、癌または腫瘍の生存に関連する血管新生。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片および／または共に第２の薬剤は、以下に挙げる非限定的な疾患および障害の症状を寛解または軽減、または治療または予防するのに有用である：神経原性、神経障害性または侵害受容性疼痛。神経因性疼痛は、限定ではなく、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛症、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィーおよび神経原性疼痛を包含し得る。他の好ましい実施形態では、変形性関節症またはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛および他の神経因性疼痛。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片および／または共に第２の薬剤は、以下に挙げる非限定的な疾患および障害の症状を寛解または軽減、または治療または予防するのに有用である：胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難症、膀胱炎、月経周期、分娩、閉経期、前立腺炎または膵炎に関連する下痢および内臓痛。
投与
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＣＧＲＰ結合断片並びに前記抗体または抗体断片の組合せは、レシピエント対象の体重の約０．１〜１００．０ｍｇ／ｋｇの濃度で対象に投与される。本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＣＧＲＰ結合断片並びに前記抗体または抗体断片の組合せは、レシピエント対象の体重の約０．４ｍｇ／ｋｇの濃度で対象に投与される。本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＣＧＲＰ結合断片並びに前記抗体または抗体断片の組合せは、１６週ごとまたはそれより少ない、８週ごとまたはそれより少ない、４週ごとまたはそれより少ない、２週ごとまたはそれより少ない、毎週またはそれより少ない、または１日１回またはそれより少ない、などの２６週ごとまたはそれより少ない頻度でレシピエント対象に投与される。
Ｆａｂ断片は、２週ごとまたはそれより少ない、毎週またはそれより少ない、１日１回またはそれより少ない、１日数回および／または数時間ごとに投与され得る。本発明の一実施形態では、患者は、Ｆａｂ断片を、所望の結果を得るのに有効な、１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇを１〜６回の用量に分けて、または徐放形態で受ける。
所与の患者に投与される抗体またはＦａｂの濃度は上記の段落[０２８０]および[０２
８１]に記載の例示的投与濃度よりも高くても低くてもよいことを理解されたい。
当業者であれば、日常的な実験を通じて、例えば本開示およびGoodman, L. S., Gilman, A., Brunton, L. L., Lazo, J. S., & Parker, K. L. (2006). Goodman & Gilmanの the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill; Howland, R. D., Mycek, M. J., Harvey, R. A., Champe, P. C., & Mycek, M. J. (2006). Pharmacology.
Lippincott's illustrated reviews. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; and Golan, D. E. (2008). Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Philadelphia, Pa., [他]: Lippincott Williams & Wilkinsの教示に
案内されて有効な投薬用量および頻度を決定できよう。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＣＧＲＰ結合断片並びに前記抗体または抗体断片の組合せは、医薬製剤に加えて対象に投与される。
「医薬組成物」とは、哺乳類への投与に適切な化学的または生物学的組成物を指す。このような組成物は、限定ではなく頬面、皮膚上、硬膜外、吸引、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、筋内、鼻内、眼内、腹腔内、脊髄内、くも膜下腔内、静脈内、口腔、非経口、浣腸や座薬により直腸的、皮下、真皮下、舌下、経皮的および粘膜的などを含むいくつかの経路の１以上を介する投与用に特別配合され得る。加えて、投与は注射、散剤、液体、ゲル、滴下または他の投与手段などによりなされ得る。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＣＧＲＰ結合断片並びに前記抗体または抗体断片の組合せは、所望により１以上の活性薬剤との併用で投与され得る。このような活性薬剤には、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤および抗サイトカイン剤が含まれる。活性薬剤としては、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＢＡＦＦ、ＣＸＣＬ１３、ＩＰ−１０、ＶＥＧＦ、ＥＰＯ、ＥＧＦ、ＨＲＧ、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ヘプシジンのアゴニスト、アンタゴニストおよび調節物質が挙げられ、それらのいずれかに反応性のある抗体およびそれらの受容体のいずれかに対し反応性のある抗体も含まれる。活性薬剤としては、限定ではなく、２−アリールプロピオン酸類、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン（Amoxiprin）、ア
ンピロン、アリールアルカン酸類、アザプロパゾン、ベノリレート（Benorylate/Benorilate）、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリチ
ル酸コリンマグネシウム、クロフェゾン、ＣＯＸ−２阻害剤、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン（Faislamine）、フェナム酸類、フェンブエン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、Ｎ−アリールアントラニル酸類、神経成長因子（ＮＧＦ）、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン類、プログルメタシン、ピラロリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリシレート、サリシルアミド、サリチル酸類、Ｐ物質、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチンおよびバルデコキシブも包含される。
抗ヒスタミン剤は、ヒスタミン作用または細胞からのヒスタミン放出（例えばマスト細胞）を抑制するあらゆる化合物であり得る。抗ヒスタミン剤としては、限定ではなく、ア
クリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ベタタスチン（betatastine）、ブロムフェニラミン、ブクリジン、セチリジン、セチリジン類似体、クロルフェニ
ラミン、クレマスチン、ＣＳ ５６０、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、エバスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ＨＳＲ ６０９、ヒドロキシジン、レボカバスチン、ロラタジン、メトスコポラミン、ミゾラスチン、ノルアステミゾール（norastemizole）、フェニンダミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフ
ェナジンおよびトラニラストが挙げられる。
抗生物質としては、限定ではなく、アミカシン、アミノグリコシド類、アモキシリン、アンピリシン、アンサマイシン類、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム類、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロチン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール（Ceftobiprole）、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン類、クロラムレニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロラキシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルホプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスルマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フラジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、グリコペプチド類、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド類、酢酸マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム類、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン類、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンＢ、ポリペプチド、プロントジル、ピラジナミド、キノロン類、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルホンアミド類、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン類、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシンおよびバンコマイシンが挙げられる。
活性薬剤には、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメサゾン、副腎皮質ステロイド類、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド類、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド類およびトリアムシノロンも含まれる。これらの活性薬剤の任意適切な組合せも企図される。
「薬剤的賦形剤」または「薬剤的に許容可能な賦形剤」は担体であり、通常は活性治療剤をその中で調剤する液体である。本発明の一実施形態では、活性治療剤は本明細書に記載のヒト化抗体またはその１以上の断片である。賦形剤は通常製剤に何らの薬剤的活性を与えないが、化学的および／または生物学的安定性を与え特性を放出し得る。例示的製剤は例えばRemingtonのPharmaceutical Sciences, 19th Ed., Grennaro, A., Ed., 1995 に見出され、それを参照により組み込む。
ここでは「薬剤的に許容可能な担体」または「賦形剤」は生理学的適合性のある全ての溶媒、分散媒、被覆、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤を包含する。一実施
形態では、担体は非経口投与に適している。あるいは、担体は、静脈内、腹膜内、筋内または舌下投与に適し得る。薬剤的に許容可能な担体には、無菌の水溶液または分散剤、および無菌の注射液または分散液用の即時調合剤のための無菌散剤が含まれる。このような薬学的に活性な物質用の媒体および薬剤の使用は当技術分野では周知である。一般的な任意の媒体または薬剤が活性化合物に不適合ではないかぎり、本発明の医薬組成物におけるその使用が企図される。補助的活性化合物も組成物に組み込まれ得る。
医薬組成物は、典型的には製造および保存条件下で無菌かつ安定でなければならない。本発明は、医薬組成物が凍結乾燥されていることを企図する。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソームまたは他の薬物高濃度に適した定序構造として製剤され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール液）およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。本発明はさらに、医薬組成物に安定剤を含有することを企図する。適切な流動性は、例えば分散液の場合は必要な粒径を維持することで、および界面活性剤の使用により維持され得る。
多くの場合、等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコールまたは塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射組成物に吸収遅延剤、例えばモノステアレート塩およびゼラチンを含有させることで、組成物をゆっくりと吸収させることが可能になる。さらに、アルカリ性ポリペプチドを限時解錠剤、例えば徐放高分子を含む組成物中に配合してもよい。活性化合物は、徐放剤など、急速解放から保護する担体と共に調製してもよく、これには移植物やマイクロカプセル化送達系が含まれる。生分解可能な、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸（polylactic acidおよびpolylactic）、ポリグリコール共重合体
（ＰＬＧ）などの生体適合性のある高分子も使用され得る。このような製剤を調製する多くの方法は当業者には既知である。
上述の各実施形態において、化合物は多様な投薬形態で投与され得る。当業者に知られるあらゆる生物学的に許容可能な投薬形態およびそれらの併用が企図される。このような投薬形態の例としては、限定ではなく、再構成可能な散剤、エリキシル剤、液剤、溶液、懸濁液、乳液、散剤、粒剤、粒子、微粒子、分散性粒剤、カシェ剤、吸引剤、エアロゾル吸引剤、パッチ、粒子吸引剤、移植物、デポー移植物、注射液（皮下、筋内、静脈内および皮内を含む）、輸液およびそれらの併用が挙げられる。
本発明を説明する様々な実施形態の上記記載は、排他性または特定の開示の形態に本発明を限定することを意図していない。本明細書では本発明の特定の実施形態および実施例を説明のために記載するが、当業者であれば気づくであろうが、あらゆる等価の変更が本発明の範囲内で可能である。本明細書における本発明の教示は、上記の例以外の他の目的に適用され得る。
上記の詳述に鑑み、これらのおよび他の変更が本発明になされ得る。一般に、以下の請求項では、使用される用語が本発明を本明細書および請求項に開示の特定の実施例に限定するとみなしてはならない。したがって、本発明は本開示に限定されるものではなく、本発明の範囲は全面的に以下の請求項により決定されるものとする。
本発明は上記の記載および例における特定の方法以外の方法で実施されてもよい。上記教示に鑑み本発明の多くの変更および変形が可能なので、それらも添付の請求項の範囲内である。
抗原特異的Ｂ細胞のクローン集団を得る方法に関するある特定の教示が米国仮特許出願
第６０／８０１，４１２号（２００６年５月１９日出願）に開示されており、その開示の全容を参照によりここに組み込む。
ウサギ由来のモノクローナル抗体のヒト化および抗原結合親和性を維持するための好ましい配列修飾に関するある特定の教示が国際公開ＷＯ／２００８／１４４７５７号に対応する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４４２１号「新規のウサギ抗体ヒト化方法およびヒト化ウサギ抗体」（２００８年５月２１日出願）に開示されており、その開示の全容を参照によりここに組み込む。
接合コンピテントな酵母を用いての抗体またはその断片の産生および対応する方法に関するある特定の教示が米国特許出願第１１／４２９，０５３号（２００６年５月８日出願（米国特許出願公開第２００６／０２７００４５号））に開示されており、その開示の全容を参照によりここに組み込む。
ある特定のＣＧＲＰ抗体ポリヌクレオチドおよびポリペプチドが本特許出願に付随する配列表に開示されており、該配列表の開示の全容を参照によりここに組み込む。
本発明の背景技術、発明の概要および実施例で引用された全書類（特許、特許出願、学術誌論文、要約、説明書、書籍または他の開示を含む）の全開示の全容を参照によりここに組み込む。
以下の実施例は当業者に対し本発明をいかに作製し使用するかを完全に開示し説明するために記載するものであり、本発明と見なされるものの範囲を限定する意図はない。用いられる数値（例えば量、温度、濃度他）に関し正確を期す努力をしたが、ある程度の実験的誤差および偏差は許容されたい。特に断りがない限り、部とは重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧または大気圧近傍である。
実施例１ ＣＧＲＰを結合する抗体の調製
本明細書に記載の抗体選択プロトコルを用いて、大規模な抗体パネルを作製できる。
免疫化戦略
ウサギをヒトＣＧＲＰ（American Peptides社、カリフォルニア州サニーベールおよび Bachem社、カリフォルニア州トーランス）で免疫した。免疫化は、コンプリートフロイントアジュバント（ＣＦＡ）（Sigma）中１００μｇの抗原を１００μｇのＫＬＨと混合し
た第１の皮下（ｓｃ）注射、続いて２週間の間隔を空けてそれぞれインコンプリートフロイントアジュバント（ＩＦＡ）（Sigma）中５０μｇの抗原を５０μｇのＫＬＨと混合し
た追加免疫２回からなった。動物を５５日目に出血させ、血清力価をＥＬＩＳＡ（抗原識別）およびＳＫ−Ｎ−ＭＣにおけるＣＧＲＰ由来ｃＡＭＰ増加の阻害により決定した。
抗体選択力価の評価
ヒトＣＧＲＰに結合する抗体を同定し特徴づけるために、抗体含有溶液をＥＬＩＳＡで試験した。簡潔に説明すると、ニュートラアビジンでコーティングしたプレート（Thermo
Scientific）をＥＬＩＳＡバッファー（ＰＢＳ中０．５％魚皮ゼラチン ｐＨ７．４）
で希釈したＮ末端ビオチン標識ヒトＣＧＲＰ（ウェル当たり５０Ｌ、１ｇ／ｍＬ）で室温でおよそ１時間かけて、または代わりに一晩４℃でコーティングした。次いでプレートを１時間室温でＥＬＩＳＡバッファーでさらにブロックし、洗浄バッファー（ＰＢＳ、０．０５％ツイーン２０）を用いて洗浄した。試験した血清試料をＥＬＩＳＡバッファーを用いて段階的に希釈した。希釈した血清試料５０マイクロリットルをウェルに移し、１時間室温で培養した。この培養後、プレートを洗浄バッファーで洗浄した。発色には、抗ウサ
ギ特異的Ｆｃ−ＨＲＰ（１：５０００でＥＬＩＳＡバッファーで希釈）をウェルに加えて４５分間室温で培養した。洗浄液での３×洗浄ステップの後、ＴＭＢ基質を用いてプレートを室温で２分間発色させ、０．５ＭのＨＣｌを用いて反応を停止させた。ウェル吸光度は４５０ｎｍで読み取った。
機能活性による血清試料の力価決定（ＣＧＲＰ駆動ｃＡＭＰレベルの抑制）
機能活性により抗体を同定し特徴づけるために、電気化学発光（Meso Scale Discovery, MSD）を用いてＣＧＲＰに駆動されるｃＡＭＰレベルの上昇の抑制をアッセイした。簡
潔に説明すると、試験される抗体調製物は、９６ウェル丸底ポリスチレンプレート（Costar）において、段階的にＭＳＤアッセイバッファー（Ｈｅｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．３、１ｍｇ／ｍＬのブロッカーＡ、Meso Scale Discovery）で希釈した。このプレートにヒトＣＧＲＰを加え（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）ＭＳＤアッセイバッファーで希釈し、１時間３７℃で培養した。アッセイキットの製造者が推奨する適切な対照を用いた。ヒト神経上皮腫細胞（SK-N-MC, ATCC）をＥＤＴＡ溶液（ＰＢＳ中５ｍＭ）を用いて剥離し、発
育培地（ＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、抗生物質）を用いて遠心分離により洗浄した。アッセイバッファー中の細胞数は２００万個／ｍＬに調節し、ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１メチルキサンチン、Sigma）を加えてｃＡＭＰアッセイプレートに細胞をロードする直前の最
終濃度が０．２ｍＭとなるようにした。抗体ヒトＣＧＲＰ溶液を１時間培養した後、細胞を含む溶液２０マイクロリットルをｃＡＭＰアッセイプレートに移した。試験試料は全て適切な対照と組にした。細胞１０マイクロリットルをウェルに加え、プレートを振とうしながら室温で３０分培養した。細胞をＣＧＲＰ溶液で培養している間、ＴＡＧ標識ｃＡＭＰ（MSD）を１：２００で溶解バッファー（MSD）に溶解させて停止液を調製した。細胞−ＣＧＲＰ培養を止めるため、停止液２０マイクロリットルを細胞に加え、プレートを振とうしながら室温で１時間培養した。リードバッファー（MSD）を水で４倍に希釈し、プレ
ートの全ウェルに１００マイクロリットル加えた。次いでプレートをＳｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ２４００（MSD）で読み取り、プリズムソフトウェアを用いてデータ当てはめ
とＩＣ５０決定を行った。
組織の回収
許容できる力価が確立されると、ウサギ（複数可）を屠殺した。脾臓、リンパ節および全血を回収し、以下のように処理した。
脾臓とリンパ節は、組織を切り離して２０ｃｃシリンジのプランジャーで滅菌のワイヤメッシュ７０μｍ（Fisher）に押し通して処理することで、単一の懸濁にした。細胞はＰＢＳ中で回収した。細胞を遠心分離により２回洗浄した。最後の洗浄後、細胞密度をトリパンブルーで決定した。細胞を１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を捨てた。細胞はＦＢＳ（Hyclone）中適量の１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Sigma）に再懸濁し、１ｍｌ／バイアルで分注した。バイアルは２４時間、−７０℃で緩慢凍結チャンバー内に保存し、液体窒素中で保存した。
末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、全血をＦＢＳなしで等量部の上述の低グルコース培地と混合することで単離した。全血混合物３５ｍｌを４５ｍｌの円錐管（Corning）に入れ注
意深く８ｍｌのＬｙｍｐｈｏｌｙｔｅ Ｒａｂｂｉｔ（Cedarlane）に重ね、３０分２５
００ｒｐｍ室温で中断なく遠心分離した。遠心分離後、ＰＢＭＣ層をガラス製パスツールピペット（VWR）を用いて注意深く剥離し、まとめて、清潔な５０ｍｌのバイアルに入れ
た。細胞を上述の改変培地を用いて１５００ｒｐｍ１０分室温で遠心分離して洗浄し、細胞密度をトリパンブルー染色により決定した。最終洗浄後、細胞を適量の１０％ＤＭＳＯ／ＦＢＳ培地に再懸濁し、上記のとおり凍結した。
Ｂ細胞選択、濃縮および培地の条件
Ｂ細胞培養をセットアップする日、ＰＢＭＣ、脾細胞またはリンパ節のバイアルを解凍して使用した。バイアルはＬＮ２タンクから取り出し、解凍されるまで３７℃のウォーターバスに入れた。バイアルの内容物を１５ｍｌの円錐型の遠心管（Corning）に移し、上
述の改変ＲＰＭＩ１０ｍｌをこれに徐々に加えた。細胞を２Ｋ ＲＰＭで５分間遠心分離し、上清を捨てた。細胞を１０ｍｌの新鮮な培地中に再懸濁した。細胞密度および生存率をトリパンブルー染色により決定した。
ａ）以下のプロトコルをＡｂ１とＡｂ１３に使用した。
細胞を以下のとおりビオチン標識ヒトＣＧＲＰと事前に混合した。細胞を再度洗浄し、１Ｅ０７細胞／８０μＬ培地で再懸濁した。ビオチン標識ヒトＣＧＲＰを最終濃度５ｕｇ／ｍＬで細胞懸濁液に加え、３０分４℃で培養した。結合しなかったビオチン標識ヒトＣＧＲＰαをＰＢＦ［Ｃａ／ＭｇフリーのＰＢＳ（Hyclone）、２ｍＭのエチレンジアミン
四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Sigmaビオチンフリー）
］１０ｍｌを用いて２回洗浄し除去した。２度目の洗浄後、細胞を１Ｅ０７細胞／８０μＬＰＢＦで再懸濁し、２０μｌのＭＡＣＳ（登録商標）ストレプトアビジンビーズ（Miltenyi Biotech社、カリフォルニア州オーバーン）／１０Ｅ７細胞を細胞懸濁液に加えた。細胞とビーズを１５分４℃で培養し、ＰＢＦ２ｍｌ／１０Ｅ７細胞で１回洗浄した。
ｂ）以下のプロトコルをＡｂ４、Ａｂ７、Ａｂ９およびＡｂ１１に使用した。
ビオチン標識ヒトＣＧＲＰαを以下のようにストレプトアビジンビーズにプレロードした。ストレプトアビジンビーズ（Milteny Biotec社、カリフォルニア州オーバーン）７５マイクロリットルをＮ末端ビオチン標識ｈｕＣＧＲＰα（最終濃度１０ｕｇ／ｍｌ）および３００ｕｌのＰＢＦと混合した。この混合物を３０分４℃で培養し、結合しなかったビオチン標識ヒトＣＧＲＰαを、結合していない物質を除去するためのリンス１ｍｌを用いてＭＡＣＳ（登録商標）分離カラム（Miltenyi Biotec）を使用して除去した。結合した
ものを落とし、上記の細胞を１Ｅ７細胞当たり１００ｕｌ中に再懸濁するのに使用し、次いで混合物を３０分４℃で培養し、ＰＢＦ１０ｍｌで１回洗浄した。
ａ）およびｂ）のプロトコルに以下が適用された：洗浄後、細胞を５００μｌのＰＢＦに再懸濁して置いておいた。ＭＡＣＳ（登録商標）ＭＳカラム（Miltenyi Biotec社、カ
リフォルニア州オーバーン）を磁気スタンド（Milteni）上でＰＢＦ５００ｍｌで事前に
すすいだ。細胞懸濁液をプレフィルターを介してカラムに供し、結合していない断片を回収した。カラムを２．５ｍｌのＰＢＦバッファーを用いて洗浄した。カラムを磁気スタンドから取り外し、清潔な無菌の１．５ｍｌエッペンドルフチューブに載置した。ＰＢＦバッファー１ｍｌをカラム上部に加え、ポジティブ選択細胞を回収した。ポジティブ細胞断片の収率と生存率はトリパンブルー染色により決定した。ポジティブ選択により、細胞出発濃度の平均１％が得られた。
培養の播種レベルに関する情報を提供するためパイロット細胞スクリーンを構築した。プレートに１０、２５、５０、１００または２００個／ウェルの濃縮Ｂ細胞を撒いた。加えて、各ウェルには５０Ｋ細胞／ウェルの放射ＥＬ−４．Ｂ５細胞（５，０００Ｒａｄｓ）および適切な濃度の活性化ウサギＴ細胞上清（米国特許出願公法第２００７０２６９８６８号を参照）（調製物により１〜５％の範囲）を２５０μｌ／ウェルの最終濃度で高グルコース改変ＲＰＭＩ培地中に含んだ。培養物を４％ＣＯ２中５〜７日間３７℃で培養した。
抗原識別によるＢ細胞培養スクリーニング（ＥＬＩＳＡ）
抗ヒトＣＧＲＰα抗体を産生するウェルを同定するため、抗原識別法（ＥＬＩＳＡ）による血清試料の力価決定で記載したものと同一のプロトコルに以下の変更を加えて使用した。簡潔に説明すると、ニュートラアビジンでコーティングしたプレートをＮ末端および
Ｃ末端ビオチン標識ヒトＣＧＲＰα（各５０μＬ／ウェル、１μｇ／ｍＬ）の混合物でコーティングした。Ｂ細胞上清試料（５０μＬ）を事前希釈なしで試験した。
ＣＧＲＰ駆動ｃＡＭＰ産生を用いてのＢ細胞上清における機能活性の同定
Ｂ細胞上清に含まれる機能活性を決定するため、血清試料の機能的力価決定について記載されたものと同様の手順を以下の改変を用いて使用した。簡潔に説明すると、希釈したポリクローナル血清試料の代わりにＢ細胞上清（２０μＬ）を用いた。
抗原特異的Ｂ細胞の単離
目的のウェルを含むプレートを−７０℃から取り出し、各ウェルの細胞をウェル当たり２００マイクロリットルの培地（１０％ＲＰＭＩコンプリート、５５μＭ ＢＭＥ）で５回洗浄した。回収した細胞を遠心分離によりペレット状にし、上清を注意深く除去した。ペレット状の細胞を１００μｌの培地に再懸濁した。抗体発現細胞を同定するために、ストレプトアビジンでコーティングした磁性ビーズ（M280 dynabeads, Invitrogen）をＮ末端およびＣ末端ビオチン標識ヒトＣＧＲＰαを組み合わせたものでコーティングした。ビオチン標識ヒトＣＧＲＰαの各ロットを段階希釈により最適化した。次いでおよそ４×１０Ｅ７個のコーティング済ビーズを含む１００マイクロリットルを再懸濁した細胞と混合した。この混合物に、培地で１／１００に希釈した１５マイクロリットルのヤギ抗ウサギＨ＆Ｌ ＩｇＧ−ＦＩＴＣ（Jackson Immunoresearch）を加えた。
２０マイクロリットルの細胞／ビーズ／抗ウサギＨ＆Ｌ懸濁液を除去し、５マイクロリットル滴をＳｉｇｍａｃｏｔｅ（Sigma）で処置済の１ウェルガラススライド上にスライ
ドあたり全部で３５〜４０滴分配した。鉱蝋油（JT Baker）の不浸透性バリアを用いて液滴を覆い、スライドを９０分間３７℃、暗所にて４％ＣＯ２インキュベーターで培養した。
抗体を産生する特異的Ｂ細胞は、抗体分泌、ビーズと結合したビオチン標識抗原の識別、次いで蛍光ＩｇＧ検出試薬による検出により、産生物周囲の蛍光リングにより同定され得る。目的の細胞が特定されると、マイクロマニピュレーター（Eppendorf）により回収
した。抗体を合成し送出するこの１個の細胞を微小遠心管に移し、ドライアイスを用いて冷凍し−７０℃で保存した。
抗原特異的Ｂ細胞由来の抗体配列の増幅と配列決定
ＲＴ−ＰＣＲベースの複合的方法を用いて、単離した１個のＢ細胞から抗体配列を回収した。制限酵素を含有するプライマーを、ウサギ免疫グロブリン配列などの標的の免疫グロブリン遺伝子において保護された定常領域（重鎖と軽鎖）にアニーリングするように設計し、２段階のネステッドＰＣＲ回収を用いて抗体配列を増幅した。各ウェルの単位複数配列を復元およびサイズ完全性について分析した。得られた断片を次いでＡｌｕＩで消化し、配列クローン性の特性評価を行った。同一の配列は、電気泳動分析において共通の断片パターンを示した。続いてもとの重鎖および軽鎖の単位複数配列断片をＰＣＲプライマー中に含まれる制限酵素部位を用いて消化し、発現ベクターにクローニングした。サブクローン化ＤＮＡ断片を含むベクターを増幅し精製した。サブクローン化した重鎖および軽鎖の配列を発現前に確認した。
所望の抗原特異性および／または機能特性をもつモノクローナル抗体の組換え産生
特異的Ｂ細胞から回収した抗体の抗原特異性と機能特性を決定するために、所望の対合重鎖および軽鎖配列の発現を駆動するベクターをＨＥＫ−２９３細胞に形質移入した。
ＥＬＩＳＡによる組換え抗体の抗原識別
組換え発現抗体がヒトＣＧＲＰαに結合する能力を特徴づけるため、抗体含有溶液をＥ
ＬＩＳＡで試験した。培養は全て室温で行った。簡潔に説明すると、Ｉｍｍｕｌｏｎ ＩＶプレート（Thermo Scientific）をＣＧＲＰα含有溶液（ＰＢＳ中１ｕｔ／ｍＬ）で２
時間コーティングした。次にＣＧＲＰαをコーティングしたプレートを洗浄バッファー（ＰＢＳ、０．０５％ ツイーン２０）で３回洗浄した。次いでプレートをブロッキング溶液（ＰＢＳ、０．５％魚皮ゼラチン、０．０５％ツイーン２０）を用いておよそ１時間ブロックした。その後ブロッキング溶液を除去し、プレートに抗体の希釈系列を添加して培養しおよそ１時間試験した。この培養後、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄し、さらに二次抗体含有溶液（ペルオキシダーゼ結合ａｆｆｉｎｉｐｕｒｅ Ｆ（ａｂ’）２断片ヤギ抗ヒトＩｇＧ、Ｆｃ断片特異的 (Jackson Immunoresearch)）でおよそ４５分培養し
、３回洗浄した。その時点で基質溶液（ＴＭＢペルオキシダーゼ基質、BioFx）を加え、
暗所で３〜５分培養した。ＨＣｌ含有溶液（０．５Ｍ）を加えて反応を停止させ、プレートリーダーでプレートを４５０ｎｍで読み取った。
結果：図１５〜１８は、抗ＣＧＲＰ抗体Ａｂ１〜Ａｂ１４がＣＧＲＰαに結合しそれを識別することを示す。
ＣＧＲＰに駆動される細胞内ｃＡＭＰレベルの調節およびラットに対する交差反応性による組換え抗体の機能特性
組換え発現抗体がＣＧＲＰαが媒介するｃＡＭＰレベル上昇を抑制する能力を特徴づけるアッセイでは電気化学発光アッセイキット（Meso Scale Discovery, MSD）を使用した
。簡単に説明すると、試験する抗体調製物を、９６ウェル丸底ポリスチレンプレート（Costar）で、連続的にＭＳＤアッセイバッファー（Ｈｅｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．３、１ｍｇ／ｍＬのブロッカーＡ、Meso Scale Discovery）で希釈した。このプレートにヒトＣＧＲＰαを加え（最終濃度２５ｎｇ／ｍＬ）ＭＳＤアッセイバッファーで希釈し、１時間３７℃で培養した。アッセイキットの製造者が推奨する適切な対照を用いた。ヒト神経上皮腫細胞（SK-N-MC, ATCC）をＥＤＴＡ溶液（５ｍＭ）を用いて剥離し、発育培地（Ｍ
ＥＭ、１０％ＦＢＳ、抗生物質）を用いて遠心分離により洗浄した。アッセイバッファー中の細胞数は２００万個／ｍＬに調節し、ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１メチルキサンチン、５０ｍＭ Sigma）を加えてｃＡＭＰアッセイプレートに細胞をロードする直前の最
終濃度が０．２ｍＭとなるようにした。抗体ヒトＣＧＲＰα溶液を１時間培養した後、細胞を含む溶液２０マイクロリットルをｃＡＭＰアッセイプレートに移した。試験試料は全て適切な対照と組にした。細胞１０マイクロリットルをウェルに加え、プレートを振とうしながら室温で３０分培養した。細胞をＣＧＲＰ溶液で培養している間、ＴＡＧ標識ｃＡＭＰ（MSD）を１：２００で溶解バッファー（MSD）に溶解させて停止液を調製した。細胞−ＣＧＲＰ培養を止めるため、停止液２０マイクロリットルを細胞に加え、プレートを振とうしながら１時間培養した。リードバッファー（MSD）を水で４回希釈し、プレート上
の全ウェルに１００マイクロリットル加えた。次いでプレートをＳｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ２４００（MSD）で読み取り、プリズムソフトウェアを用いてデータ当てはめとＩ
Ｃ５０決定を行った。
組換え抗体がヒトＣＧＲＰβに拮抗する能力を試験するために、同様のアッセイをＣＧＲＰアゴニスト（ＣＧＲＰβ最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）に替えて実施した。組換え抗体がラットＣＧＲＰ媒介ｃＡＭＰ生成を識別し阻害する能力をラットＣＧＲＰ（最終濃度５ｎｇ／ｍＬ）とラットＬ６細胞株（ATCC）を用いて評価した。
結果：図１９〜３７は、抗ＣＧＲＰ抗体Ａｂ１〜Ａｂ１４は、ＣＧＲＰα、ＣＧＲＰβおよびラットＣＧＲＰに媒介されるｃＡＭＰレベル上昇を抑制することを示す。
実施例２：Ｆａｂ断片の酵素的産生
固定化パパイン（Thermo/Pierce）を用いて製造者の指示に従いパパイン消化を行った
。簡潔に説明すると、精製抗体をシステイン／ＨＣｌ含有バッファー中、固定化パパインを用いて３７℃で静かに揺動しながら培養した。消化は、アリコートを採取しＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて重鎖の切断を分析することでモニターした。反応を停止するために、固定化パパインを遠心分離で除去し、５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．５で洗浄して濾過した。未消化の全長抗体とＦｃ断片をＭａｂＳｅｌｅｃｔＳｕｒｅ（GE）カラムを使用して除去した。
実施例３ 酵母細胞の発現
重鎖および軽鎖のピキア・パストリス発現ベクターの構築
ヒト化軽鎖および重鎖断片は市販品として合成されｐＧＡＰ発現ベクターにサブクローニングされる。ｐＧＡＰ発現ベクターは、ＧＡＰプロモーターに免疫グロブリン鎖およびヒト血清アルブミン（ＨＡＳ）リーダーの配列の発現および送出を駆動させる。さらに、このベクターには、細菌性複製開始点およびＰ．パストリスにおいて抗生物質Ｇ４１８に対する抵抗性を与えるカナマイシン抵抗性遺伝子の１コピーなどの一般的な成分が含まれる。Ｇ４１８は、所望の発現ベクターがゲノムに組み込まれた系統を選択する手段となる。
発現ベクターによるピキア・パストリス一倍体ｍｅｔ１およびｌｙｓ３宿主株の形質転換
一倍体Ｐ．パストリス株の形質転換およびＰ．パストリスの生殖周期の操作に用いる方法は全てPichia Protocols（Methods in Molecular Biology Higgings, DR, and Cregg, JM, Eds. 1998. Humana Press, Totowa, NJ）に記載のとおり行った。形質転換の前に、
各ベクターをＧＡＰプロモーター配列内で直線化し、Ｐ．パストリスゲノムのＧＡＰプロモーター遺伝子座へのベクター組込みを指令した。一倍体株は電気穿孔法を用いて形質移入し、成功裏の形質移入体をＹＰＤＳ（酵母抽出物、ブドウ糖ペプトンとソルビトール）Ｇ４１８寒天プレート上で選択した。一倍体株の重鎖および軽鎖遺伝子のコピー数をサザーンブロット分析法により決定した。次いで一倍体株を接合させ、アミノ酸マーカー（すなわちＬｙｓおよびＭｅｔ）の非存在下での増殖能力について選択した。続いて、得られた二倍体クローンを最終サザーンブロットに供し、重鎖および軽鎖遺伝子のコピー数を決定した。目的の抗体を発現するクローンを、バイオレイヤー干渉Ａタンパク質バイオセンサーを用いて発現をモニタリングした（Octet, ForteBio）。
実施例４ ピキア・パストリスにおけるＡｂ３、Ａｂ６およびＡｂ１４の発現
全長抗体発現のためピキア株３つを作製した。全ての全長抗体発現株は、一倍体株を生成した後接合させた。ある一倍体株は全長軽鎖配列を発現し、別の一倍体株は全長重鎖配列を発現した。各二倍体株を使用して研究細胞バンクを作製し、バイオリアクターでの発現に使用した。
最初に、栄養素（％ｗ／ｖ）：酵母抽出物３％、無水ブドウ糖４％、ＹＮＢ１．３４％、ビオチン０．００４％および１００ｍＭのリン酸カリウムを含む培地を用いて研究細胞バンクを使用して接種材料を増殖させた。発酵槽の接種材料を生成するため、細胞バンクを振とうインキュベーター内、３０℃、３００ｒｐｍでおよそ２４時間増殖させた。次いで１０％接種材料を１Ｌの無菌増殖培地の入った作業容量２．５ＬのＬａｂｆｏｒｓに加えた。増殖培地には次の栄養素が含まれた：硫酸カリウム１８．２ｇ／Ｌ、第１リン酸アンモニウム３６．４ｇ／Ｌ、第２リン酸カリウム１２．８ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム七水和物３．７２ｇ／Ｌ、クエン酸ナトリウム二水和物１０ｇ／Ｌ、グリセロール４０ｇ／Ｌ、酵母抽出物３０ｇ／Ｌ、ＰＴＭ１微量金属４．３５ｍＬ／Ｌおよび消泡剤２０４ １．６７ｍＬ／Ｌ。ＰＴＭ１微量金属溶液には、以下の成分が含まれた：硫酸銅五水和物６ｇ／Ｌ、ヨウ化ナトリウム０．０８ｇ／Ｌ、硫酸マンガン水和物３ｇ／Ｌ、モリブデン酸ナトリウム二水和物０．２ｇ／Ｌ、ホウ酸０．０２ｇ／Ｌ、塩化コバルト０．５ｇ／Ｌ、塩
化亜鉛２０ｇ／Ｌ、硫酸鉄七水和物６５ｇ／Ｌ、ビオチン０．２ｇ／Ｌおよび硫酸５ｍＬ／Ｌ。
バイオリアクターのプロセス制御パラメーターは以下の通り設定した：撹拌１０００ｒｐｍ、エアフロー１．３５標準リットル／分、温度２８℃およびｐＨは水酸化アンモニウムを用いてｐＨ６に制御した。酸素添加はしなかった。
発酵培養物は、およそ１２〜１６時間、最初のグリセロールが消費され溶解酸素スパイクとして現れるまで増殖した。溶解酸素スパイク出現後、およそ３時間培養物を飢餓状態にした。この飢餓期の後、リアクターにエタノールを１％エタノール（ｗ／ｖ）になるまでボーラス添加で加えた。発酵培養物を１５〜３０分均衡化させた。フィード添加はエタノールボーラス添加の３０分後に開始し、１ｍＬ／分の定速で４０分に設定し、エタノール感知プローブを用いて残りの運転はエタノール濃度を１％に保ちながらフィードポンプをエタノールセンサーにより制御した（Raven Biotech）。フィードには次の成分が含ま
れた：酵母抽出物５０ｇ／Ｌ、ブドウ糖５００ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム七水和物３ｇ／ＬおよびＰＴＭ１微量金属１２ｍＬ／Ｌ。全長Ａｂ６とＡｂ１４の発酵には、フィードにクエン酸ナトリウム二水和物（０．５ｇ／Ｌ）も添加した。発酵時間は全部でおよそ９０時間であった。
実施例５ 抗体をヒト化する方法
抗体をヒト化する方法は、公開された米国特許第７９３５３４０号で以前記載されており、その全容を参照としてここに組み込む。場合によっては、活性を維持するのに追加でウサギフレームワーク残基が必要かを決定する必要がある。場合によっては、ヒト化抗体は、親和性または活性の損失を最低限に維持するために、なおもいくつかのウサギ重要フレームワーク残基を必要とする。このような場合、所望の活性を有するためにはヒト生殖系配列の１つまたは複数のフレームワークアミノ酸を変えてもとのウサギアミノ酸に戻さねばならない。これらの変更は実験的に決定し、親和性および活性を保存するのにどのウサギ残基が必要かを同定する。これが新たに可変重鎖および軽鎖ヒト化アミノ酸配列の末端となる。
実施例６ ＣＧＲＰの細胞受容体への結合の阻害
組換え発現抗体がＣＧＲＰの細胞受容体との結合を阻害する能力を特徴づけるため、放射性リガンド結合アッセイを以前の記載どおりに行った［Elshourbagyら, Endocrinology
139:1678 (1998)；Zimmermanら, Peptides, 16:421 (1995)］。組換えヒトＣＧＲＰ受容体、カルシトニン受容体様受容体およびＲＡＭＰ１の膜標本（Chemiscreen, Millipore）を用いた。抗体希釈物を１２５Ｉ放射標識ヒトＣＧＲＰα（０．０３ｎＭ）と共に３０分室温で事前培養した。０．１ｕＭのヒトＣＧＲＰαの存在下では非特異的結合が予測された。膜を濾過し洗浄した。次いでフィルターを計測し、１２５Ｉ放射標識ヒトＣＧＲＰα特異的結合を計測した。結果：図３８は、抗ＣＧＲＰ抗体Ａｂ１〜Ａｂ１３がＣＧＲＰの細胞受容体との結合を阻害することを示す。
実施例７ ラットにおける抗ＣＧＲＰ抗体による神経原性血管拡張の抑制
ＣＧＲＰは強力な血管拡張因子である（Nature 313: 54-56 (1985)およびBr J. Clin. Pharmacol. 26(6):691-5. (1988)）。ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト活性を非侵襲的に測定する薬力学的アッセイを用いて抗ＣＧＲＰ抗体を特徴づけた。このモデルは、レーザードップラー画像法を用いてカプサイシン溶液の局所的投与後の皮膚の血流における変化に依存する。カプサイシンは、一過性受容器電位バニロイド１型受容体（ＴＲＰＶ−１）を活性化し、ＣＧＲＰおよびサブスタンスＰを含む血管作用因子の局所的放出により神経原性炎症と血管拡張を産生する（Br. J. Pharmacol. 110: 772-776 (1993)）。
血管拡張アッセイの前日、動物に試験剤または対照剤をＩＰ（腹膜内注射）投与した。投与後、動物の背側下背領域の面およそ２×６ｃｍを剃毛した。その後動物をケージに戻し一晩置いた。試験当日、投与からおよそ２４時間後、動物をイソフルランガスで麻酔し、温度管理された加温パッド上に置き、ノーズコーンを装着させて連続的にイソフルランを送出した。レーザードップラー画像装置を用いて血管拡張を観察した。６３３ｎｍのヘリウムネオンレーザーにより赤色コヒーレント光を生成し、長方形（２×６ｃｍ）の剃毛面に照射し、中間解像モードでスキャンした。最初に基準値のドップラースキャンを得、類似の低血流領域２か所を同定することでＯリングを配置する箇所を予め決定した。Ｏリング２個（直径およそ１ｃｍ）を選択した領域にそれぞれ配置し、基準値スキャンを実施した。スキャン完了直後、エタノール：アセトン（１：１）溶液５μＬ中カプサイシン１ｍｇを２個のゴム製Ｏリング内に塗布した。カプサイシン塗布の２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５および３０分後にドップラースキャンを行った。２個のＯリング内の基準値平均血流からの変化パーセントをカプサイシンによる血管拡張の結果としてプロットした。
組換え発現抗体がＣＧＲＰの細胞受容体への結合を阻害する能力を試験するため、放射性リガンド結合アッセイを上述のとおり実施した。
結果：図３９および４０は、このモデルにおいてカプサイシン投与後、抗ＣＧＲＰ抗体Ａｂ３およびＡｂ６が血管拡張を低下させたことを示す。
実施例８ ２系統のマウス（Ｎｅｓｔｉｎ／ヒトＲＡＭＰ１トランスジェニックマウスおよびＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス）におけるＣＧＲＰ誘発性下痢を抑制する抗ＣＧＲＰ抗体の使用
ＣＧＲＰ誘発性下痢の予防または治療にＣＧＲＰ抗体が使用可能であるという最初の発見の基となったのは、ＣＧＲＰ抗体がＣＧＲＰ誘発性羞明または光嫌悪症に及ぼす効果の研究であった。これは、片頭痛の特徴の１つが羞明すなわち光に対する過敏性増加であるため達成された［Mullenersら, Headache 41: 31-39 (2001); Recoberら, J. Neuroscience 29:8798:8804 (2009)］。片頭痛患者はＣＧＲＰ誘発性頭痛に感受性があるが、非片頭痛患者ではそうではないことも知られている［Neurology 22:241-246 (2009)で概説］。
ＣＧＲＰは、受容体活性改変タンパク質１（ＲＡＭＰ１）と共働してＣＧＲＰ結合およびシグナリングを媒介する、ＣＬＲ（カルシトニン様受容体）と呼ばれるＧタンパク質共役受容体に結合する。インビトロのＣＧＲＰ活性は、ＣＧＲＰ受容体のＲＡＭＰ１サブユニットの過剰発現により強力に増強される［(J. Neurosci. 27:2693-2703 (2007)］。マウ
スにおける光嫌悪行動を研究するため、ｎｅｓｔｉｎ／ヒトＲＡＭＰ１トランスジェニックマウスモデルが開発された［Recoberら, J. Neuroscience 29: 8798-8804 (2009); Russoら, Mol. Cell. Pharmacol., 1:264-270 (2009)］。これらのマウスをＣＧＲＰに曝露
すると特に光嫌悪症の片頭痛関連の徴候を示す（同書）。このプロトコルの詳細を以下に記載する。
光嫌悪症プロトコル
抗ＣＧＲＰ抗体がＣＧＲＰ誘発性羞明を抑制する能力を試験するため、マウスを標準条件下、２〜５匹／ケージで収容し、１２時間の明暗サイクル（０５００ ＣＳＴ／０６００ ＣＤＴで点灯、１７００ ＣＳＴ／１８００ ＣＤＴで消灯）に置き、自由に水と餌を摂らせる。研究に使用したマウス（Ｂ６；ＳＪＬ−Ｔｇ（Ｎｅｓ−ｃｒｅ）１Ｋｌｎ Ｔｇ（ＲＡＭＰ１）は、２つの導入遺伝子アレルＴｇ（Ｎｅｓ−ｃｒｅ）１Ｋｌｎ／ＪおよびＴｇ（ＲＡＭＰ１）アレルを含む遺伝子型Ｎｅｓｔｉｎ／ｈＲＡＭＰ１のマウスコロニーからなる。Ｎｅｓ−ｃｒｅはこれらのマウスにJackson Laboratoryから入手したＢ６遺伝子バックグラウンドを産出するマウス（ストック００３７７１）との交配により導入した。
プロトコルで使用した対照マウスは、非トランスジェニックまたはｎｅｓｔｉｎ−ｃｒｅまたはＣｘ１−ＧＦＰ−ｈＲＡＭＰ１のいずれかを含むシングルトランスジェニック（ｈＲＡＭＰ１を発現しない）の同腹仔である。ストックコロニーは、ＣＸ１−ＧＦＰ−ｈＲＡＭＰ１マウスを非トランスジェニックの同腹仔と隔離施設で戻し交配させることで維持する。行動学的研究のために、コロニーはＣＸ１−ＧＦＰ−ｈＲＡＭＰ１シングルトランスジェニックマウスをｎｅｓｔｉｎ−ｃｒｅマウスと非隔離施設で交配させることで維持される。これらのマウスはすべて、アイオワ大学実験動物委員会承認の動物管理および手順に従い管理し、米国国立衛生研究所が設定した標準に従い実行する。
このプロトコルで使用した材料と装置には、１６ビームの赤外線アレイを含むプレキシガラスオープンフィールド（２７×２７×２０．３ｃｍ）を備えた明暗箱および試験チャンバー（Med Associates Inc.、バーモント州セントオルバンス）が含まれる。明暗箱は
可視光を通さないダークインサートにより同サイズの２つのゾーンに分割される。ダークインサートには、マウスが自由に２つのゾーンを行き来できる開口部（５．２×６．８ｃｍ）がある。この試験チャンバーを換気扇のついた消音室（５６×３８×３６ｃｍ）（Med Associates Inc.）内に設置する。システム全体で６個のチャンバーがあり、記録とデ
ータ収集用のソフトウェアを含むコンピューターと一体化されている（Med Associates Inc.）。
結果をモニタリングするソフトウェアはＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒ ｖ６．０２（Med Associates Inc.）である。ソフトウェアの記録設定は以下を含む：解像度（ｍ
ｓ）：５０、ボックスサイズ：３、静止遅延（Resting Delay）（ｍｓ）：５００、移動
トリガー（Ambulatory Trigger）：３、セッションタイプ：Ｃ、セッション時間（分）：２０、ブロック間隔（秒）：３００、および圧縮ファイル：ＤＥＦＡＵＬＴ．ＺＩＰ。
このプロトコルでは、各チャンバーの光源は消音室の天井に取り付けられたＬＥＤパネルである。ＬＥＤパネルには３６個のコリメート１ワットＬＥＤバルブ（５５００ｋ白色昼光）（LEDwholesalers、カリフォルニア州バーリンゲーム）が含まれる。光強度を制御するために、各ＬＥＤパネルを調光可能ＬＥＤドライバー（LINEARdrive；eldoLED America Inc.、カリフォルニア州サンホゼ）に接続し、約３００〜２７，０００ルクスの光強
度の電位範囲とする。特に断りがない限り、標準的な光強度は約１０００〜１２００ルクスである。
使用した注射器は、取り外した３０ゲージ×１／２”針を非放射線不透過ポリエチレンチューブ（内径０．３８ｍｍ；外径１．０９ｍｍ）に挿入して手作業で作成した。上述のチューブを用いて、べベル部およそ２．５ｍｍを覆わずに残してストッパー（長さおよそ１ｃｍ）を針上に配置する。これらの注射器は１０μＬのハミルトンシリンジに接続される。
マウスにDulbeccoリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Hyclone）で希釈したラットαＣ
ＧＲＰ（Sigma）をＩＣＶ注射する。投与量は全量で０．５ｎｍｏｌである。例えば、２
５０または５００μｇのＣＧＲＰを２５０または５００μＬの無菌ＰＢＳで希釈し最終濃度１μｇ／μＬとする。ＣＧＲＰは−２０℃で保存し、アリコートを１回以内で凍結融解する。ＰＢＳは４℃で保存する。
マウスに、投与まで４℃で保存される本開示の例となる抗ＣＧＲＰ抗体（Ａｂ３）を投与する。このプロトコルでは、抗体の投与前、すなわち試験のおよそ２４時間前、マウスは体重を測定されてから、ベヒクル、対照抗体（抗ジゴキシン抗体）またはＣＧＲＰ結合抗体のいずれかを用量３０ｍｇ／ｋｇで全身性の注射（腹膜内（ｉｐ））で受ける。マウ
スはまた、眼球欠失、白内障または毛づくろいなどの他の異常など、アッセイに影響を及ぼし得る何らかの物理的異常状態を検出するスクリーニングに供する。抗体投与の翌日、マウスをケージに入れて動物室からカートで移送し、行動ルームに置いて全ての注射または試験をする前に少なくとも１時間順化させる。移送に必要な覆いをケージから全て取り去り、通常の光条件（標準的な天井蛍光灯）を順化する間オンにしておき、以後の手順の間も点灯しておく。加えて、麻酔装置、明暗チャンバーおよびＬＥＤパネルを含む音が出るすべての装置を順化する間オンにしておき、試験が完了するまでそのままにしておく。典型的には、順化の間、人間の入室は最少限である。
順化後、各マウスを誘導チャンバーに入れ、３．５％イソフルランを投与する。マウスに麻酔がかかるとノーズコーンに移して３．５％イソフルラン投与を維持し、注射する間麻酔下に置く。その後注射器で無傷の頭皮を貫通し十字縫合の１ｍｍ後方かつ正中線の１ｍｍ右側を狙って右側脳室に直接注射し薬物投与を達成する。
典型的には、一貫性をもたせるために、一定期間のトレーニング後、脳室内染料注射で９０％を上回る成功率を示す人が一人で全注射を行う。注射する薬剤は２．０μＬのベヒクル（Ｄ−ＰＢＳ）μＬまたは２．０μＬのベヒクル中２．０μｇのＣＧＲＰ（１μｇ／μＬ）のいずれかを前述したように無傷の頭皮を貫通し十字縫合の１ｍｍ後方かつ正中線の１ｍｍ右側を狙って右側脳室に直接脳室内注射する［Recoberら, J. Neuroscience 29:
8798-8804 (2009)］。２．０μＬ全部が投与された後、針を１０秒間放置してから抜く
。その後注射の時間を記録する。
注射後、試験の前にマウスを床敷のペーパータオルを敷いた覆いのない空のケージ内で３０分回復させる。回復期の間、以下を記録する：下痢、過度の排尿、注射後の出血、動きが鈍い、痙攣他の異常行動。これらの観察に基づき、抗ＣＧＲＰ抗体の投与が、ＣＧＲＰと対照（ベヒクルまたはベヒクル中対照抗体）のみを投与されたトランスジェニックマウスに比べて抗体投与後ＣＧＲＰ ＩＣＶを投与されたトランスジェニックマウスにおいてＣＧＲＰ誘発性下痢に（予防的または対症的）効果を及ぼすかどうか決定する。このプロトコルでＣＧＲＰ誘発性下痢を抑制する抗体は、急性または慢性下痢、特にＣＧＲＰレベル上昇と関連する下痢の治療または予防に有用である可能性があると特定される。
３０分の回復期の後、光プロトコル試験を実行する。各マウスを明ゾーンの後方の壁（２つのゾーン間の開口部から最も遠い）のおよそ中心部に沿って配置する。これにより記録が開始される。１回の試験で最高６匹のマウスを試験する（１チャンバー当たりマウス１匹）。試験の間、チャンバーのあるシェルフはキャビネット内に押し戻し扉を閉めておく。ソフトウェアでマウスの動きを２０分間記録する。記録が終了すると、各マウスを取り出してホームケージに戻し、動物室に返送する。
結果
このプロトコルを用いて、本明細書でＡｂ３として特定されるAlder Biopharmaceuticalsが開発した抗ＣＧＲＰ抗体は、トランスジェニックマウスが統計学的に有意な時間量明所に滞在したという結果を示した。（これらの結果は、米国仮特許出願第６１／４９６，８６０号（米国弁護士側整理番号第６７８５８．７６００００）（２０１１年６月１４日出願）および米国特許出願シリアル番号第 号（米国弁護士側整理番号第６７８５８．７３０３０３）（出願日は本願に同じであり、参照としてここに組み込む）に開示の異なる発明に関連するのでここでは示さない。）
本発明に関連し、これらの実験の間、同じＡｌｄｅｒ抗ＣＧＲＰ抗体（Ａｂ３）で処置したマウスはＣＧＲＰ関連下痢も示さなかったことが発見された。ＣＧＲＰ投与により、光嫌悪症試験で使用した多くのトランスジェニックマウスにおいて、抗ＣＧＲＰ抗体を投
与されなかったマウスでは下痢が誘発されたが、同じトランスジェニックマウスでもＣＧＲＰ投与を受け、さらにＡｂ３の全身投与（腹膜内）を受けたマウスでは下痢は観察されなかった。
これらの結果を図４１に示す。より具体的には、図４１はトランスジェニックＮｅｓｔｉｎ／ｈＲａｍｐ１マウスにおける脳室内（ＩＣＶ）注射したＣＧＲＰの効果を示す実験結果を含む。ＩＣＶ注射ラットＣＧＲＰは、Ｎｅｓｔｉｎ／ｈＲＡＭＰ１ ｔｇマウスにおいて下痢を誘発し、Ａｂ３腹膜内注射（３０ｍｇｓ／ｋｇ、ＣＧＲＰ攻撃の約２４時間前）は、ｎｅｓｔｉｎ／ｈＲＡＭＰ１ ｔｇマウスにおいて脳室内（ＩＣＶ）注射のＣＧＲＰ誘発性下痢を抑制することを示す。
この図から、ＣＧＲＰを受けなかったトランスジェニックＮｅｓｔｉｎ／ｈＲａｍｐ１マウス（ＩＰベヒクルとＩＣＶベヒクルのみを投与されたマウス）全てが下痢を発症しなかったことがわかる。これらの試験ではＲＡＭＰ１トランスジェニックＣ５７／ＢＬ６ＪマウスはラットＣＧＲＰ（α）を受けた。
これに対し、ラットＣＧＲＰのＩＣＶ投与を受け、さらに対照（ＩＰベヒクル中の対照抗体またはＩＰおよびＩＣＶベヒクル併用のいずれか）を受けた同じトランスジェニックマウスの多くが下痢を発症した（ＣＧＲＰを受けたマウス、および抗体またはベヒクル対照を受けたマウスのそれぞれ９０％および約８０％のマウスで下痢が観察された）。非常に重要なことに、図４１のデータは、Ａｌｄｅｒ Ａｂ３抗体とＣＧＲＰを受けたトランスジェニックマウス全てが下痢を発症しなかったことを示す。
さらに、非トランスジェニックマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）で実験を行った。Ｎｅｓｔｉｎ／ｈＲＡＭＰ１マウスを使用した先の試験とは対照的に、Ｃ５７／ＢＬ６Ｊ系統にヒトＣＧＲＰ（α）を投与した。これらの実験は同様の結果、すなわち、抗ＣＧＲＰ抗体によりこれらの動物においてＣＧＲＰ関連の下痢が予防された。これらの結果は累積的に、ＣＧＲＰ（およびおそらくはＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ受容体相互作用を阻害する他のポリペプチド）に特異的に結合する抗体が、異なる個体においてＣＧＲＰ関連の下痢を抑制したり、本明細書で同定されるような過剰なＣＧＲＰレベルが関与する様々な状態または治療を治療するのに使用され得ることを示す。
図４２〜４４は、非トランスジェニック（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）で実行したこれら類似のＣＧＲＰ実験の結果を含む。これらの結果は、ヒトＣＧＲＰを受けたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて同じ抗ＣＧＲＰ抗体（Ａｂ３）が下痢を予防したことを示す。これに対し、ヒトＣＧＲＰ（α）および同じ対照を受けたＣ５７ＢＬ／６Ｊの多くが下痢を発症した。
具体的には、図４２はＣ５７ＢＬ／６ＪマウスにおいてヒトＣＧＲＰ（ラットＣＧＲＰに類似）の脳室内（ＩＣＶ）注射が用量依存性の態様で下痢を誘発するという実験の結果を示す。また、このデータは、２．０μｇのヒトＣＧＲＰを脳室内注射で投与されたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの約８０％が下痢を発症したが、対照または減量したヒトＣＧＲＰ（０．４μｇ）を受けた全マウスは下痢を発症しなかったことを示す。
図４３は、Ｃ５７／ＢＬ６ＪマウスにおいてＡｂ３の腹腔内注射（ＣＧＲＰの約２４時間前、３０ｍｇｓ／ｋｇ ＩＰ）によりＩＣＶ注射のＣＧＲＰ誘発性下痢が抑制されたことを示す、追加の実験結果を含む。これに対し、対照抗体またはベヒクルの投与はＩＣＶ注射のＣＧＲＰ誘発性下痢に何ら影響を及ぼさなかった。
図４４は、Ｃ５７／ＢＬ６ＪマウスにおいてＡｂ３（ヒトＣＧＲＰ攻撃約２４時間前、
３０ｍｇｓ／ｋｇ ＩＰ注射）がＩＰ注射のＣＧＲＰ誘発性下痢を抑制することを示す、追加実験の結果を含む。これに対し、Ａｂ３と同じベヒクル中に含有された対照抗体の投与は、ＣＧＲＰ誘発性下痢に何ら影響を及ぼさなかった。
異なる系統のマウスで得られたこれらの結果は、抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片の投与により、下痢、特にＣＧＲＰレベル上昇に伴う状態が予防または寛解され得ることを説得力をもって示している。これらの結果はさらに、ＣＧＲＰが２種類の異なる手段（腹膜内または脳室内注射）により投与され、異なる種に固有であっても類似の予防効果があることを示している。したがって、抗ＣＧＲＰ抗体は、全身的送達であろうとＩＣＶ注射による局所的送達であろうと、有効にＣＧＲＰを結合し、その有害な下痢効果を予防することができるとみられる。
さらに、結果は、ＣＧＲＰを投与したげっ歯類のアッセイは、候補の抗ＣＧＲＰ抗体または別のＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ受容体ポリペプチド阻害剤が胃腸管障害または便通、電解質バランスおよび／または体液排出の異常を伴いＣＧＲＰ過剰により特徴づけられる他の状態並びに特定の下痢を抑制または治療するのに使用され得るかどうかの評価に使用され得ることを示す。例として、これらの状態には、炎症性腸疾患、細菌またはウイルス誘発性下痢、胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、憩室症および憩室炎からなる群より選択される機能性腸疾患、クローン病、回腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎および潰瘍性大腸炎、および各種癌、および下痢関連の癌治療、例えば甲状腺髄様癌または結腸直腸癌、および上記特定した他の状態が含まれる。
実施例９ ＣＧＲＰ抗体の投与が脱糞に及ぼす影響
下痢および関連の胃腸管障害の治療または予防に対するＣＧＲＰ抗体投与の可能性のある有効性を評価するためＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて実験を行った。実施例８のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いた実験と比べ高用量のＣＧＲＰと低用量の抗体を使用したにもかかわらず、Ａｂ３とＡｂ６は下痢発生率の低下に有効であった。
方法
雄６〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Harlan Laboratories）を認定された照射済コ
ンタクト床敷を入れた透明ポリカーボネート製の一般的ケージまたは透明／黄色のポリカーボネート製マイクロアイソレーターケージに個別に収容し、少なくとも２４時間かけて実験施設に順化させた。食餌と水は自由に摂らせた。環境条件は、温度１８〜２６℃（華氏６４〜７９度）、相対湿度３０％〜７０％を維持するよう設定した。１２／１２時間の明暗サイクルを維持した。
動物は到着翌日の体重に基づき４つの処置群（各１０匹）に無作為割り当てした。各群の平均体重を評価し、平均値と標準偏差が均一性の前提を満たしていることを確認した。
１日目、第１処置群１と第２処置群に陰性対照抗体を投与し（抗ＣＧＲＰ抗体と同じアイソタイプのもの）、第３群と第４群はそれぞれ抗体Ａｂ３とＡｂ６を受けた（抗体は全て１０ｍｇ／ｋｇ、用量体積２．６３ｍＬ／ｋｇで腹腔内投与）。
２日目、第２、３および４処置群にＣＧＲＰ（０．０５ｍｇ／ｋｇ、用量体積３．３３ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与し、第１群には同じ用量体積のリン酸緩衝食塩水を腹腔内投与した。次いで、投与してすぐに動物をホームケージとは別のケージの吸収紙の上に置いた。この吸収紙はケージ底に敷く前に重さを測定し、記録した。各動物の便通をＣＧＲＰ投与後の３０分間モニタリングした。（紙に付着する）下痢の発生と総重量を観測した。緩い糞が見られる場合、下痢の陽性発生を記録した。糞総重量は、長辺を持って紙をケージから持ち上げ、約４５度の角度で持ちそのまま軽く揺すって決定した。転がり落ちた糞は
全て正常とし、紙に付着したものを全て下痢とみなした。次いで、何らかの糞が着いたその紙を秤に乗せ重量を測定した。
結果
ＣＧＲＰ投与後、２種類の異なる抗ＣＧＲＰ抗体が胃腸管障害、この場合は下痢に及ぼす影響を３０分間の観察期で評価し、２つの対照群と比較した。図４５に示すように、（ＣＧＲＰと陰性対照抗体を受けた）陽性対照動物の８０％が下痢を示したのに比べ、Ａｂ６およびＡｂ３を受けた動物ではわずか６０％および４０％であった。陰性対照の動物はどれも下痢を示さなかった。さらに、ＣＧＲＰ抗体を受けた動物の糞総重量は、対照動物よりも有意に少なかった（図４６）。さらに、対照抗体を受けた動物の糞の硬さは、抗ＣＧＲＰ抗体を受けた動物に比べ大幅に液状（水性）であり、ＣＧＲＰ抗体が正常な胃腸管機能の回復、特に正常な脱糞を助けたことをさらに示唆するものである。
これらの結果は、抗ＣＧＲＰ抗体が下痢および関連状態の予防または治療に有効でありうることをさらに確認するものである。
実施例１０ ＣＧＲＰ抗体投与が脱糞に及ぼす影響
下痢および関連の胃腸管障害の治療または予防に対するＣＧＲＰ抗体投与の可能性のある有効性を評価するためＣ５７ＢＬ／６マウスにおいてさらに実験を行った。実施例９より高用量の抗ＣＧＲＰ抗体を使用し、下痢発生と糞総重量に及ぼす影響はより顕著であった。
方法
各抗体用量が３倍増（３０ｍｇ／ｋｇ、用量体積７．８９ｍＬ／ｋｇ）、ＣＧＲＰの用量体積も３倍増だがＣＧＲＰの用量は同じ（０．０５ｍｇ／ｋｇ、体積用量は１０ｍＬ／ｋｇであった）であること以外は実施例９と同様にＣ５７ＢＬ／６マウスの４つの処置群（各１０匹）において実験的に下痢を誘発した。第１群（陰性対照）は陰性対照抗体を１日目に受け、リン酸緩衝食塩水を２日目に受けた。第２、３および４群は、対照抗体、Ａｂ３およびＡｂ６を１日目にそれぞれ受け、ＣＧＲＰを２日目に受けた。抗体とＣＧＲＰは腹腔内投与した。
結果
ＣＧＲＰ投与後、２種類の異なる抗ＣＧＲＰ抗体が胃腸管障害、この場合は下痢に及ぼす影響を３０分間の観察期で評価し、２つの対照群と比較した。図４７に示すように、（ＣＧＲＰと陰性対照抗体を受けた）陽性対照動物の８０％が下痢を示したのに比べ、Ａｂ６およびＡｂ３を受けた動物ではわずか４０％および２０％であった。陰性対照の動物はどれも下痢を示さなかった。さらに、抗ＣＧＲＰ抗体を受けた動物の平均糞総重量は、対照動物よりも有意に少なかった（図４８）。さらに、対照抗体を受けた動物の糞の硬さは、抗ＣＧＲＰ抗体を受けた動物に比べ大幅に液状（水性）であり、ＣＧＲＰ抗体が正常な胃腸管機能の回復、特に正常な脱糞を助けたことをさらに示唆するものである。
これらの結果は、抗ＣＧＲＰ抗体が下痢および関連状態の予防または治療に有効でありうることをさらに確認するものである。
これらの結果は、抗ＣＧＲＰ抗体が下痢および関連状態の予防または治療に有効であり
うることをさらに確認するものである。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］ 下痢または赤痢を抑制、予防または治療するおよび／または下痢または赤痢に関連する状態を有する対象の結腸における適切な電解質および体液レベルを維持する方法であって、有効量の抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片または抗ＣＧＲＰ受容体抗体若しくは抗体断片を投与することを含む方法。
［態様２］ 下痢または赤痢がＣＧＲＰ増加と関連する、態様１に記載の方法。
［態様３］ 下痢が急性下痢または慢性下痢である、態様１または２に記載の方法。
［態様４］ 下痢が、浸透圧性下痢、分泌性下痢、運動性下痢、滲出性下痢および／または炎症性下痢を含む、態様１または２に記載の方法。
［態様５］ 下痢が、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、セリアック病、膵疾患、膵炎、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、嚢胞性線維症、クローン病、糖尿病性神経障害、月経、甲状腺機能亢進症、ホルモン不均衡、腸炎、炎症性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、虚血性腸疾患、潰瘍性大腸炎、粘膜炎または結核より選択される慢性または急性の状態に起因する、態様１または２に記載の方法。
［態様６］ 下痢に関連する状態が、細菌、寄生虫またはウイルス誘発性下痢である、態様１または２に記載の方法。
［態様７］ 下痢をもたらす状態が、赤痢アメーバ、ジアルジア属または別の原虫より選択される寄生虫である、態様１または２に記載の方法。
［態様８］ 下痢をもたらす状態が、大腸菌、赤痢菌、赤痢アメーバ菌、サルモネラ菌、カンピロバクター菌またはクロストリジウム・ディフィシル菌より選択される細菌である、態様１または２に記載の方法。
［態様９］ 下痢をもたらす状態が、ロタウイルス、ＲＳＶ、ＨＩＶ、ノロウイルス、アデノウイルスおよびアストロウイルスより選択されるウイルスである、態様１または２に記載の方法。
［態様１０］ 下痢をもたらす状態が食中毒である、態様１または２に記載の方法。
［態様１１］ 下痢に関連する状態が、胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、胆汁酸吸収不良および憩室炎からなる群より選択される機能性腸疾患である、態様１または２に記載の方法。
［態様１２］ 下痢に関連するのは、クローン病、回腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される炎症性腸疾患である、態様１または２に記載の方法。
［態様１３］ 下痢に関連する状態が、癌または下痢に関連する癌治療である、態様１または２に記載の方法。
［態様１４］ 癌が、甲状腺髄様癌、ホルモン分泌腫瘍疾患、腎臓癌、肝臓癌または結腸直腸癌である、態様１３に記載の方法。
［態様１５］ 下痢に関連する癌治療が、化学療法、サイトカイン療法および放射線またはそれらの併用より選択される、態様１３に記載の方法。
［態様１６］ 前記治療が粘膜炎または消化管刷子縁の損傷をもたらす、態様１３または１５に記載の方法。
［態様１７］ 化学療法には白金化合物が含まれる、態様１５に記載の方法。
［態様１８］ 下痢に関連する状態が、薬物、化学療法、イムノレジメン、細胞療法および／または放射線療法である、態様１または２に記載の方法。
［態様１９］ 下痢に関連する薬物が、抗生物質、ＮＳＡＩＤまたはオピオイド化合物などの鎮痛剤、抗鬱剤またはホルモンである、態様１８に記載の方法。
［態様２０］ 抗体または抗体断片が単独治療として投与される、態様１または２に記載の方法。
［態様２１］ 抗体または抗体断片が別の止瀉薬と共に投与される、態様１または２に記載の方法。
［態様２２］ 他の薬物が、ロペラミドなどの腸運動抑制薬、ビスマス化合物、コデイン、亜鉛化合物、コレスチラミン、コレスチポールまたはコレセベラムなどの胆汁酸捕捉剤、電解質溶液またはプロバイオティクスである、態様２１に記載の方法。
［態様２３］ 抗体または抗体断片が、インタクトなＣＧＲＰポリペプチドまたはその断片上のＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体と同一または重複する直鎖状または立体的なエピトープ（複数可）に特異的に結合するおよび／または該エピトープ（複数可）への結合をに対して競合する抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片である、態様１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
［態様２４］ 抗体または抗体断片が、インタクトなヒトＣＧＲＰポリペプチドまたはその断片上のＡｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４と同一または重複する直鎖状または立体的なエピトープ（複数可）に特異的に結合するおよび／または該エピトープ（複数可）への結合に対して競合する、態様１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
［態様２５］ 抗体断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片またはＦ（ａｂ’）２断片より選択される、態様１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
［態様２６］ 前記断片がＦａｂ断片である、態様２５に記載の方法。
［態様２７］ 前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である１、２、３、４、５または６つ全てのＣＤＲを含む、態様１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
［態様２８］ ＣＤＲのうち少なくとも２つがＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗体に含まれるものと同一である、態様２７に記載の方法。
［態様２９］ ＣＤＲのうち少なくとも３つがＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗体に含まれるものと同一である、態様２７に記載の方法。
［態様３０］ ＣＤＲのうち少なくとも４つがＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗体に含まれるものと同一である、態様２７に記載の方法。
［態様３１］ ＣＤＲのうち少なくとも５つがＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗体に含まれるものと同一である、態様２７に記載の方法。
［態様３２］ ＣＤＲのうち６つ全てがＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗体に含まれるものと同一である、態様２７に記載の方法。
［態様３３］ 抗体または抗体断片が、配列番号２５のＣＤＲ１配列、配列番号２６のＣＤＲ２配列および配列番号２７のＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖および／または配列番号２８のＣＤＲ１配列、配列番号２９のＣＤＲ２配列および配列番号３０のＣＤＲ３配列を含む可変重鎖を含む、態様１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
［態様３４］ 抗体または抗体断片が、配列番号５５のＣＤＲ１配列、配列番号５６のＣＤＲ２配列および配列番号５７のＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖および／または配列番号５８のＣＤＲ１配列、配列番号５９のＣＤＲ２配列および配列番号６０のＣＤＲ３配列を含む可変重鎖を含む、態様１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
［態様３５］ 抗体または抗体断片が、可変軽領域および可変重領域のそれぞれに、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５またはＡｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である、少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、態様１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
［態様３６］ 抗体または抗体断片が、可変軽領域および可変重領域のそれぞれに、Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４に含まれるものと同一である、少なくとも３、４、５または６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、態様１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
［態様３７］ 抗体または抗体断片が、グリコシル化されていないか、Ｎ−グリコシル化されていないか、グリコシル化されている場合はマンノース残基しか含まない、態様１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
［態様３８］ 抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および／またはグリコシル化を変更するために修飾されているＦｃ領域を含む、態様１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
［態様３９］ 抗体または抗体断片が、ヒト化された単鎖またはキメラ抗体である、態様１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
［態様４０］ 抗体または抗体断片が、ＣＧＲＰを発現するヒト細胞および／または循環する溶解性ＣＧＲＰ分子にインビボで特異的に結合する、態様１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
［態様４１］ 抗体または抗体断片が、配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３より選択されるＶＨポリペプチド配列またはそれと少なくとも９０％の相同性を有するそのバリアントを含み、さらに配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１より選択されるＶＬポリペプチド配列またはそれと少なくとも９０％の相同性を有するそのバリアントを含み、前記ＶＨまたはＶＬポリペプチドの１以上のフレームワーク（ＦＲ）またはＣＤＲ残基が別のアミノ酸残基で置換されておりＣＧＲＰを特異的に結合する抗ＣＧＲＰ抗体になっている、態様１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
［態様４２］ 前記ＦＲ残基の１以上が、前記ＶＨまたはＶＬポリペプチドに含まれる相補性決定領域（ＣＤＲ）が由来する親ウサギ抗ＣＧＲＰ抗体の対応部位に存在する１個のアミノ酸で置換されているか、保存的アミノ酸置換により置換されている、態様４１に記載の方法。
［態様４３］ 前記抗体または抗体断片はヒト化されている、態様１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
［態様４４］ 前記抗体または抗体断片はキメラである、態様１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
［態様４５］ 前記抗体または抗体断片が単鎖抗体を含む、態様１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
［態様４６］ 前記キメラ抗体が、ヒトＦＣを含む、態様４４に記載の方法。
［態様４７］ 前記ヒトＦＣがＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４由来である、態様４６に記載の方法。
［態様４８］ 抗体または抗体断片が、ＣＧＲＰとＣＧＲＰ−Ｒおよび／またはそのマルチマー、ＣＧＲＰ−ＣＧＲＰ−Ｒ複合体中の１以上の追加タンパク質との結合を阻害し、および／またはその生物学的効果に拮抗する、態様１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
［態様４９］ 抗体または抗体断片が、態様４１に記載のいずれか１つのポリペプチド配列と少なくとも９０％またはそれよりも大きい相同性を有するポリペプチド配列を含む、態様４１に記載の方法。
［態様５０］ 抗体または抗体断片が、態様４１に記載のいずれか１つのポリペプチド配列と少なくとも９５％またはそれよりも大きい相同性を有するポリペプチド配列を含む、態様４１に記載の方法。
［態様５１］ ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、１０−４Ｓ−１、５×１０−５Ｓ−１、１０−５Ｓ−１、５×１０−６Ｓ−１、１０−６Ｓ−１、５×１０−７Ｓ−１または１０−７Ｓ−１未満または同等の解離速度（Ｋｏｆｆ）でＣＧＲＰに結合する、態様１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
［態様５２］ 抗体または抗体断片が、ＣＧＲＰとＣＧＲＰ−Ｒおよび／またはそのマルチマーの産生、およびＣＧＲＰとＣＧＲＰ−Ｒおよび複合体中１以上の追加タンパク質の産生を阻害する、態様１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
［態様５３］ 抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ＣＧＲＰ抗体と同一または重複するＣＧＲＰエピトープに結合する、態様１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
［態様５４］ 抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３より選択されるＶＨポリペプチド配列に含まれる１以上のＣＤＲおよび／または配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１より選択されるＶＬポリペプチド配列に含まれる１以上のＣＤＲを含む、態様１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
［態様５５］ 抗体または抗体断片が、筋内、皮下、静脈内、直腸内、輸液、経口、経皮または吸引により投与される、態様１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
［態様５６］ 抗体または抗体断片が静脈内投与される、態様１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
［態様５７］ ＣＧＲＰ関連の下痢が、過敏性腸症候群に関連の下痢、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、コレラ、膵疾患、ラクトース不耐性、フルクトース吸収不良、吸収不良、マグネシウム過剰服用または過剰摂取、ビタミンＣ過剰服用または過剰摂取、ソルビトール過剰服用または過剰摂取、食中毒、大腸菌感染、酵素欠損症、粘膜異常、セリアック病、グルテン不耐性、悪性貧血、食物アレルギー、食物不耐性、短腸症候群、放射線線維症、化学療法関連の下痢、オーリスタット治療、嚢胞性線維症、膵炎、慢性エタノール摂取、虚血性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、胆汁酸塩吸収不良（原発性胆汁酸下痢）、セラトニンの分泌またはレベルの上昇またはトドラーの下痢より選択される、態様１または２に記載の方法。
［態様５８］ 治療がさらに、抗生物質、抗ウイルス剤、吸収材、腸運動抑制薬物、ビスマス化合物、次サリチル酸ビスマス、胆汁酸捕捉剤、プロバイオティクス、消化酵素、ラクターゼ、亜鉛、経口補液療法およびそれらのあらゆる併用からなる群より選択される別の治療剤の投与または治療計画を含む、態様１または２に記載の方法。
［態様５９］ 前記腸運動抑制薬が、ロペラミド（イモジウム）、アトロピンと共にジフェノキシラート（ロモティル）、アヘン剤、アヘンのパレゴリックチンキ、コデインおよびモルヒネからなる群より選択される、態様５８に記載の方法。
［態様６０］ 前記胆汁酸捕捉剤が、コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムからなる群より選択される、態様５８に記載の方法。
［態様６１］ ＣＧＲＰ結合特異性を有する抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、以下より選択される可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ポリペプチド配列および可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ポリペプチド配列を含む、態様１または２に記載の方法。
Figure 2019048880
 ［態様６２］ 前記抗体または抗体断片が、ｓｃＦｖ、キャメルボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ（サメ由来単鎖抗体）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’またはＦ（ａｂ’）２断片である、態様６１に記載の方法。
［態様６３］ 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片がＦａｂ断片である、態様６１に記載の方法。
［態様６４］ 前記抗体または抗体断片が以下より選択される可変軽鎖ポリペプチド配列および可変重鎖ポリペプチド配列を含む、態様６１に記載の方法。
Figure 2019048880
 ［態様６５］ 前記抗体または抗体断片が、以下より選択される軽鎖ポリペプチド配列および重鎖ポリペプチド配列を含む、態様６１に記載の方法。
Figure 2019048880
 ［態様６６］ 前記抗体または抗体断片が、配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１の可変軽鎖ポリペプチド配列のうち１つ、および配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３の可変重鎖ポリペプチド配列のうち１つとそれぞれ少なくとも９０％同一である可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列を含む、態様６１に記載の方法。
［態様６７］ 前記抗体または抗体断片が、キメラまたはヒト化されている、態様６１に記載の方法。
［態様６８］ 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片がまったくグリコシル化されていないか、Ｎ−グリコシル化されていないか、マンノース残基しか含まない、態様６１に記載の方法。
［態様６９］ 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片がヒト定常ドメインを含む、態様６１に記載の方法。
［態様７０］ 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体である、態様６１に記載の方法。
［態様７１］ 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および／またはグリコシル化の少なくとも１つを変更するために修飾されているＦｃ領域を含む、態様６１に記載の方法。
［態様７２］ 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、グリコシル化を変更または排除する、またはＮ−グリコシル化を排除する変異を含むＦｃ領域を有する、態様６１に記載の方法。
［態様７３］ 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、検出可能な標識または治療剤に直接または間接的に付着している、態様６１に記載の方法。
［態様７４］ 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、さらにエフェクター部分を含む、態様６１に記載の方法。
［態様７５］ 前記エフェクター部分が、検出可能な部分または機能的部分である、態様７４に記載の方法。
［態様７６］ 前記検出可能な部分が、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である、態様７５に記載の方法。
［態様７７］ 前記機能的部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒、細胞傷害性薬物または放射性物質である、態様７５に記載の方法。

Claims (77)

  1. 下痢または赤痢を抑制、予防または治療するおよび／または下痢または赤痢に関連する状態を有する対象の結腸における適切な電解質および体液レベルを維持する方法であって、有効量の抗ＣＧＲＰ抗体若しくは抗ＣＧＲＰ抗体断片または抗ＣＧＲＰ受容体抗体若しくは抗体断片を投与することを含む方法。
  2. 下痢または赤痢がＣＧＲＰ増加と関連する、請求項１に記載の方法。
  3. 下痢が急性下痢または慢性下痢である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 下痢が、浸透圧性下痢、分泌性下痢、運動性下痢、滲出性下痢および／または炎症性下痢を含む、請求項１または２に記載の方法。
  5. 下痢が、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、セリアック病、膵疾患、膵炎、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、嚢胞性線維症、クローン病、糖尿病性神経障害、月経、甲状腺機能亢進症、ホルモン不均衡、腸炎、炎症性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、虚血性腸疾患、潰瘍性大腸炎、粘膜炎または結核より選択される慢性または急性の状態に起因する、請求項１または２に記載の方法。
  6. 下痢に関連する状態が、細菌、寄生虫またはウイルス誘発性下痢である、請求項１または２に記載の方法。
  7. 下痢をもたらす状態が、赤痢アメーバ、ジアルジア属または別の原虫より選択される寄生虫である、請求項１または２に記載の方法。
  8. 下痢をもたらす状態が、大腸菌、赤痢菌、赤痢アメーバ菌、サルモネラ菌、カンピロバクター菌またはクロストリジウム・ディフィシル菌より選択される細菌である、請求項１または２に記載の方法。
  9. 下痢をもたらす状態が、ロタウイルス、ＲＳＶ、ＨＩＶ、ノロウイルス、アデノウイルスおよびアストロウイルスより選択されるウイルスである、請求項１または２に記載の方法。
  10. 下痢をもたらす状態が食中毒である、請求項１または２に記載の方法。
  11. 下痢に関連する状態が、胃食道逆流症、胃腸障害、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群、胆汁酸吸収不良および憩室炎からなる群より選択される機能性腸疾患である、請求項１または２に記載の方法。
  12. 下痢に関連するのは、クローン病、回腸炎、コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎および潰瘍性大腸炎からなる群より選択される炎症性腸疾患である、請求項１または２に記載の方法。
  13. 下痢に関連する状態が、癌または下痢に関連する癌治療である、請求項１または２に記載の方法。
  14. 癌が、甲状腺髄様癌、ホルモン分泌腫瘍疾患、腎臓癌、肝臓癌または結腸直腸癌である、請求項１３に記載の方法。
  15. 下痢に関連する癌治療が、化学療法、サイトカイン療法および放射線またはそれらの併用より選択される、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記治療が粘膜炎または消化管刷子縁の損傷をもたらす、請求項１３または１５に記載の方法。
  17. 化学療法には白金化合物が含まれる、請求項１５に記載の方法。
  18. 下痢に関連する状態が、薬物、化学療法、イムノレジメン、細胞療法および／または放射線療法である、請求項１または２に記載の方法。
  19. 下痢に関連する薬物が、抗生物質、ＮＳＡＩＤまたはオピオイド化合物などの鎮痛剤、抗鬱剤またはホルモンである、請求項１８に記載の方法。
  20. 抗体または抗体断片が単独治療として投与される、請求項１または２に記載の方法。
  21. 抗体または抗体断片が別の止瀉薬と共に投与される、請求項１または２に記載の方法。
  22. 他の薬物が、ロペラミドなどの腸運動抑制薬、ビスマス化合物、コデイン、亜鉛化合物、コレスチラミン、コレスチポールまたはコレセベラムなどの胆汁酸捕捉剤、電解質溶液またはプロバイオティクスである、請求項２１に記載の方法。
  23. 抗体または抗体断片が、インタクトなＣＧＲＰポリペプチドまたはその断片上のＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体と同一または重複する直鎖状または立体的なエピトープ（複数可）に特異的に結合するおよび／または該エピトープ（複数可）への結合をに対して競合する抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 抗体または抗体断片が、インタクトなヒトＣＧＲＰポリペプチドまたはその断片上のＡｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４と同一または重複する直鎖状または立体的なエピトープ（複数可）に特異的に結合するおよび／または該エピトープ（複数可）への結合に対して競合する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 抗体断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片またはＦ（ａｂ’）２断片より選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記断片がＦａｂ断片である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である１、２、３、４、５または６つ全てのＣＤＲを含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. ＣＤＲのうち少なくとも２つがＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗体に含まれるものと同一である、請求項２７に記載の方法。
  29. ＣＤＲのうち少なくとも３つがＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選
    択される抗体に含まれるものと同一である、請求項２７に記載の方法。
  30. ＣＤＲのうち少なくとも４つがＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗体に含まれるものと同一である、請求項２７に記載の方法。
  31. ＣＤＲのうち少なくとも５つがＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗体に含まれるものと同一である、請求項２７に記載の方法。
  32. ＣＤＲのうち６つ全てがＡｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗体に含まれるものと同一である、請求項２７に記載の方法。
  33. 抗体または抗体断片が、配列番号２５のＣＤＲ１配列、配列番号２６のＣＤＲ２配列および配列番号２７のＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖および／または配列番号２８のＣＤＲ１配列、配列番号２９のＣＤＲ２配列および配列番号３０のＣＤＲ３配列を含む可変重鎖を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 抗体または抗体断片が、配列番号５５のＣＤＲ１配列、配列番号５６のＣＤＲ２配列および配列番号５７のＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖および／または配列番号５８のＣＤＲ１配列、配列番号５９のＣＤＲ２配列および配列番号６０のＣＤＲ３配列を含む可変重鎖を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  35. 抗体または抗体断片が、可変軽領域および可変重領域のそれぞれに、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５またはＡｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である、少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  36. 抗体または抗体断片が、可変軽領域および可変重領域のそれぞれに、Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４に含まれるものと同一である、少なくとも３、４、５または６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  37. 抗体または抗体断片が、グリコシル化されていないか、Ｎ−グリコシル化されていないか、グリコシル化されている場合はマンノース残基しか含まない、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および／またはグリコシル化を変更するために修飾されているＦｃ領域を含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 抗体または抗体断片が、ヒト化された単鎖またはキメラ抗体である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 抗体または抗体断片が、ＣＧＲＰを発現するヒト細胞および／または循環する溶解性ＣＧＲＰ分子にインビボで特異的に結合する、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 抗体または抗体断片が、配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３より選択されるＶＨポリペプチド配列ま
    たはそれと少なくとも９０％の相同性を有するそのバリアントを含み、さらに配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１より選択されるＶＬポリペプチド配列またはそれと少なくとも９０％の相同性を有するそのバリアントを含み、前記ＶＨまたはＶＬポリペプチドの１以上のフレームワーク（ＦＲ）またはＣＤＲ残基が別のアミノ酸残基で置換されておりＣＧＲＰを特異的に結合する抗ＣＧＲＰ抗体になっている、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記ＦＲ残基の１以上が、前記ＶＨまたはＶＬポリペプチドに含まれる相補性決定領域（ＣＤＲ）が由来する親ウサギ抗ＣＧＲＰ抗体の対応部位に存在する１個のアミノ酸で置換されているか、保存的アミノ酸置換により置換されている、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記抗体または抗体断片はヒト化されている、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記抗体または抗体断片はキメラである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記抗体または抗体断片が単鎖抗体を含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記キメラ抗体が、ヒトＦＣを含む、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記ヒトＦＣがＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４由来である、請求項４６に記載の方法。
  48. 抗体または抗体断片が、ＣＧＲＰとＣＧＲＰ−Ｒおよび／またはそのマルチマー、ＣＧＲＰ−ＣＧＲＰ−Ｒ複合体中の１以上の追加タンパク質との結合を阻害し、および／またはその生物学的効果に拮抗する、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 抗体または抗体断片が、請求項４１に記載のいずれか１つのポリペプチド配列と少なくとも９０％またはそれよりも大きい相同性を有するポリペプチド配列を含む、請求項４１に記載の方法。
  50. 抗体または抗体断片が、請求項４１に記載のいずれか１つのポリペプチド配列と少なくとも９５％またはそれよりも大きい相同性を有するポリペプチド配列を含む、請求項４１に記載の方法。
  51. ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、１０−４Ｓ−１、５×１０−５Ｓ−１、１０−５Ｓ−１、５×１０−６Ｓ−１、１０−６Ｓ−１、５×１０−７Ｓ−１または１０−７Ｓ−１未満または同等の解離速度（Ｋｏｆｆ）でＣＧＲＰに結合する、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 抗体または抗体断片が、ＣＧＲＰとＣＧＲＰ−Ｒおよび／またはそのマルチマーの産生、およびＣＧＲＰとＣＧＲＰ−Ｒおよび複合体中１以上の追加タンパク質の産生を阻害する、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４より選択される抗ＣＧＲＰ抗体と同一または重複するＣＧＲＰエピトープに結合する、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３より選択されるＶＨポリペプチド配列に含まれる１以上のＣＤＲおよび／または配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１より選択されるＶＬポリペプチド配列に含まれる１以上のＣＤＲを含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 抗体または抗体断片が、筋内、皮下、静脈内、直腸内、輸液、経口、経皮または吸引により投与される、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 抗体または抗体断片が静脈内投与される、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  57. ＣＧＲＰ関連の下痢が、過敏性腸症候群に関連の下痢、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、コレラ、膵疾患、ラクトース不耐性、フルクトース吸収不良、吸収不良、マグネシウム過剰服用または過剰摂取、ビタミンＣ過剰服用または過剰摂取、ソルビトール過剰服用または過剰摂取、食中毒、大腸菌感染、酵素欠損症、粘膜異常、セリアック病、グルテン不耐性、悪性貧血、食物アレルギー、食物不耐性、短腸症候群、放射線線維症、化学療法関連の下痢、オーリスタット治療、嚢胞性線維症、膵炎、慢性エタノール摂取、虚血性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、胆汁酸塩吸収不良（原発性胆汁酸下痢）、セラトニンの分泌またはレベルの上昇またはトドラーの下痢より選択される、請求項１または２に記載の方法。
  58. 治療がさらに、抗生物質、抗ウイルス剤、吸収材、腸運動抑制薬物、ビスマス化合物、次サリチル酸ビスマス、胆汁酸捕捉剤、プロバイオティクス、消化酵素、ラクターゼ、亜鉛、経口補液療法およびそれらのあらゆる併用からなる群より選択される別の治療剤の投与または治療計画を含む、請求項１または２に記載の方法。
  59. 前記腸運動抑制薬が、ロペラミド（イモジウム）、アトロピンと共にジフェノキシラート（ロモティル）、アヘン剤、アヘンのパレゴリックチンキ、コデインおよびモルヒネからなる群より選択される、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記胆汁酸捕捉剤が、コレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムからなる群より選択される、請求項５８に記載の方法。
  61. ＣＧＲＰ結合特異性を有する抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、以下より選択される可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ポリペプチド配列および可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ポリペプチド配列を含む、請求項１または２に記載の方法。
    Figure 2019048880
  62. 前記抗体または抗体断片が、ｓｃＦｖ、キャメルボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ（サメ由来単鎖抗体）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’またはＦ（ａｂ’）２断片である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片がＦａｂ断片である、請求項６１に記載の方法。
  64. 前記抗体または抗体断片が以下より選択される可変軽鎖ポリペプチド配列および可変重鎖ポリペプチド配列を含む、請求項６１に記載の方法。
    Figure 2019048880
  65. 前記抗体または抗体断片が、以下より選択される軽鎖ポリペプチド配列および重鎖ポリペプチド配列を含む、請求項６１に記載の方法。
    Figure 2019048880
  66. 前記抗体または抗体断片が、配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１の可変軽鎖ポリペプチド配列のうち１つ、および配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３の可変重鎖ポリペプチド配列のうち１つとそれぞれ少なくとも９０％同一である可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列を含む、請求項６１に記載の方法。
  67. 前記抗体または抗体断片が、キメラまたはヒト化されている、請求項６１に記載の方法。
  68. 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片がまったくグリコシル化されていないか、Ｎ−グリコシル化されていないか、マンノース残基しか含まない、請求項６１に記載の方法。
  69. 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片がヒト定常ドメインを含む、請求項６１に記載の方法。
  70. 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体である、請求項６１に記載の方法。
  71. 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解および／またはグリコシル化の少なくとも１つを変更するために修飾されているＦｃ領域を含む、請求項６１に記載の方法。
  72. 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、グリコシル化を変更または排除する、またはＮ−グリコシル化を排除する変異を含むＦｃ領域を有する、請求項６１に記載の方法。
  73. 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、検出可能な標識または治療剤に直接または間接
    的に付着している、請求項６１に記載の方法。
  74. 前記抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、さらにエフェクター部分を含む、請求項６１に記載の方法。
  75. 前記エフェクター部分が、検出可能な部分または機能的部分である、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記検出可能な部分が、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質または化学発光物質である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記機能的部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒、細胞傷害性薬物または放射性物質である、請求項７５に記載の方法。
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