JP5372380B2 - 結合化合物、免疫原性化合物およびペプチド模倣体 - Google Patents
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Description
少なくとも1つのたんぱく性分子の一次配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を選択する工程であって、選択されるアミノ酸残基が、他の選択されたアミノ酸残基があれば、そのアミノ酸残基から好ましくは少なくとも2アミノ酸残基離れて位置するように、少なくとも1つのアミノ酸残基を選択する工程と、
少なくとも1つの選択されたアミノ酸残基の少なくとも1つのフランキング配列であって、少なくとも1つのたんぱく性分子のN-末端および/またはC-末端の方向に位置し、2〜48アミノ酸残基の長さを有するフランキング配列を選択する工程と、
フランキング配列の少なくとも1つを含むペプチドであって、最小で4アミノ酸残基、最大で50アミノ酸残基の長さを有するペプチドを生産する工程とを含む方法を提供する。
少なくとも1つのたんぱく性分子の一次配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を選択する工程であって、選択されたアミノ酸残基が、他の選択されたアミノ酸残基があれば、そのアミノ酸残基から好ましくは少なくとも2つのアミノ酸残基離れて位置するように、少なくとも1つのアミノ酸残基を選択する工程と、
少なくとも1つの選択されたアミノ酸残基の少なくとも1つのフランキング配列であって、少なくとも1つのたんぱく性分子のN-末端および/またはC-末端の方向に位置し、2〜48アミノ酸残基の長さを有するフランキング配列を選択する工程と、
フランキング配列の少なくとも1つおよび足場と反応することができる少なくとも2つの基を含むペプチドであって、最小で4アミノ酸残基、最大で50アミノ酸残基の長さを有するペプチドを生産する工程と、
結合の形成が連続結合の形成を促進する、少なくとも2つの結合をペプチドと足場との間に形成するために、ペプチドを足場に接触させる工程とを含む方法を提供する。
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24
X10のフランキング配列:X5X6X7X8X9およびX11X12
X15のフランキング配列:X13X14およびX16X17X18X19X20
CX5X6X7X8X9C
CX11X12C
CX13X14C
CX16X17X18X19X20C
2つのフランキング配列を含むペプチド:
CX5X6X7X8X9X5X6X7X8X9C
CX5X6X7X8X9X11X12C
CX5X6X7X8X9X13X14C
CX5X6X7X8X9X16X17X18X19X20C
CX11X12X5X6X7X8X9C
CX11X12X11X12C
CX11X12X13X14C
CX11X12X16X17X18X19X20C
CX13X14X5X6X7X8X9C
CX13X14X11X12C
CX13X14X13X14C
CX13X14X16X17X18X19X20C
CX16X17X18X19X20X5X6X7X8X9C
CX16X17X18X19X20X11X12C
CX16X17X18X19X20X13X14C
CX16X17X18X19X20X16X17X18X19X20C
3つのフランキング配列を含むいくつかの可能なペプチド:
CX5X6X7X8X9X5X6X7X8X9X5X6X7X8X9C
CX5X6X7X8X9X5X6X7X8X9X11X12C
CX5X6X7X8X9X5X6X7X8X9X13X14C
CX5X6X7X8X9X5X6X7X8X9X16X17X18X19X20C
CX5X6X7X8X9X11X12X5X6X7X8X9C
CX5X6X7X8X9X11X12X11X12C
CX5X6X7X8X9X11X12X13X14C
CX5X6X7X8X9X11X12X16X17X18X19X20C
CX5X6X7X8X9X13X14X5X6X7X8X9C
CX5X6X7X8X9X13X14X11X12C
CX5X6X7X8X9X13X14X13X14C
CX5X6X7X8X9X13X14X16X17X18X19X20C
CX5X6X7X8X9X16X17X18X19X20X5X6X7X8X9C
CX5X6X7X8X9X16X17X18X19X20X11X12C
CX5X6X7X8X9X16X17X18X19X20X13X14C
CX5X6X7X8X9X16X17X18X19X20X16X17X18X19X20C
CX11X12X5X6X7X8X9X5X6X7X8X9C
CX11X12X5X6X7X8X9X11X12C
CX11X12X5X6X7X8X9X13X14C
CX11X12X5X6X7X8X9X16X17X18X19X20C
CX11X12X11X12X5X6X7X8X9C
CX11X12X11X12X11X12C
CX11X12X11X12X13X14C
CX11X12X11X12X16X17X18X19X20C
など
X1X2X3X4X5X6X7X8X9および/または
X2X3X4X5X6X7X8X9および/または
X3X4X5X6X7X8X9および/または
X4X5X6X7X8X9および/または
X5X6X7X8X9および/または
X6X7X8X9および/または
X7X8X9および/または
X8X9および/または
X9および/または
X11X12X13および/または
X11X12および/または
X11
Cys-1.1(X)xCys-1.2(X)m(G)n(X)pCys-2.1(X)yCys-2.2
または
Cys-1.1(X)xCys-1.2(X)m(G)n(X)pCys-2.2(X)yCys-2.1
を含む。
C1(X)m(G)n(X)pC3(X)q(G)r(X)sC2(X)t(G)u(X)vC4
のものである。
C1(X)m(G)n(X)pC4(X)q(G)r(X)sC2(X)t(G)u(X)vC3
のペプチドをもたらすように、修正される。
本発明に従う方法によって異なるペプチドを含む複数の化合物を生産する工程と、
それらの化合物の少なくとも1つが、少なくとも1つのたんぱく性分子に特異的な抗体かその機能部分、誘導体もしくは類似体、または、少なくとも1つのたんぱく性分子に特異的なT細胞かその機能部分、誘導体もしくは類似体、に特異的に結合することができるかを試験する工程とを、含む方法を提供する。複数の化合物は、所望の特性を備える化合物が存在する機会を増大させるために、少なくとも10、より好ましくは少なくとも100、最も好ましくは少なくとも1000の化合物を含むのが好ましい。
本発明に従う方法によって異なるペプチドを含む複数の化合物を生産する工程と、
化合物の少なくとも1つが免疫応答を誘導することができるかどうかを試験する工程とを含む方法が提供される。
シスチン-ノット成長因子ファミリの種々の構成員の調査は、シスチン-ノット成長ファミリ構成員のベータ-3ヘアピン(B3)ループのアミノ酸配列に由来し、独特な特徴を有するペプチドが、ペプチド模倣体としての使用に特に適していることを明らかにした。したがって、シスチン-ノット成長因子ファミリの一員のペプチド模倣体が提供され、そのペプチド模倣体は、シスチン-ノット成長因子ファミリ構成員のベータ-3ヘアピン(B3)ループのアミノ酸配列に由来するポリペプチドを含む。このポリペプチドにおいては、2つのアミノ酸残基が、足場を介して互いに共有結合された第1および第2システイン残基によって置換され、a)第1足場付着システイン残基は、野生型B3-ループにおけるアミノ酸CysIVに対応する位置からp残基C-末端方向に位置して、位置CysIV+pとして示され、ここで5≦p≦12である。b)第2足場付着システイン残基は、野生型B3-ループにおけるアミノ酸CysVに対応する位置からq残基N-末端方向に位置して、位置CysV−qとして示され、ここで4≦q≦12であり、(p−q)は−3,−2,−1,0,1,2または3である。また、c)ポリペプチドの長さは位置CysIV+xのアミノ酸から位置CysV+yのアミノ酸までであり、x+y=−1,0,1または2の条件下で、−5x1および1y6である。これらの基準を満たすループしたペプチド構造は、動物において特異的な抗体応答を誘導する能力によってとりわけ明らかなように、Cys-ノットファミリ構成員の模倣体として好適に使用されることがわかった。
NYEDVKFESCRLPGCPRGVNPVCSYAVALSAQ
S
S
NYRDVRFESCRLPGCPRGVNPVCSYAVALSAQ
のポリペプチドを含むhCGペプチド模倣体もまた提供される。例において示されるように、これらのペプチド模倣体はFSH、hCGおよびVEGF-特異的血清を誘導するのに特に適している。
1つの実施形態において、ここで提供されるワクチンは哺乳類、好ましくはヒトにおける避妊ワクチンとして使用される。現在、ホルモン的男性避妊には、2つの主要なアプローチがある。1つは、単独の、またはゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)(類似体または免疫付与)と組合せたテストステロン(類似体)に、もう1つは、卵胞刺激ホルモン(FSH)に対する免疫付与に、頼っている。理論的には、後者の方法は精子形成を抑制するが、性欲を妨げないだろう。好ましい実施形態において、本発明は男性の避妊における使用のための抗-FSHワクチンを提供する。この抗-FSHワクチンは抗-黄体形成ホルモン(LH)抗体を含まないのが好ましい(LHは性欲を維持するのに必須であるテストステロンの誘導に関与する)。
実施例1:CCR5に基づく免疫原性化合物の設計および調製
材料および方法
マイクロアレイ上でのペプチドの合成およびm-P2またはT3-足場との反応
ポリプロピレン支持体のポリアクリル酸とのグラフト化を、12kGy線量のガンマ放射線を用いて、CuSO4を含む6% アクリル酸溶液中で支持体を照射することによって実行した。その後、カルボン酸基を含むグラフト化された固体支持体を、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)とともにジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を用いて、t-ブチルオキシカルボニル-ヘキサメチレンジアミン(Boc-HMDA)と反応させ、その後、トリフルオロ酢酸(TFA)を用いてBoc基を開裂させた。標準Fmoc試薬を用いてペプチドを合成し、アシル化後、室温にて2〜4時間、13.3重量% フェノール、5体積% チオアニソール、2.5体積% 1,2-エタンジチオールおよび5体積% ミリQ水を含むTFA(15ml/g 樹脂)と反応させて脱保護した。H2Oによる3回の洗浄後、ペプチドマイクロアレイを、20mM 重炭酸アンモニウム(pH7.8)/アセトニトリル(1:1v/v)中のmP2またはT3の1.0mM 過剰溶液で30〜60分間室温にて処理し、その後50% ACN/H2Oで3回洗浄した。その後、マイクロアレイを過剰ミリポアH2Oで洗浄し、ディスラプト(disrupt)バッファ(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中、1% SDS/0.1% β-メルカプトエタノール(BME)、pH7.2)中で70℃30分間超音波分解し、その後、さらに45分間ミリポアH2O中で超音波分解した。
足場はAldrich社によって市販されている。
マイクロアレイをPBSで30分間前処理し、その後インキュベーションバッファ(5% オボアルブミン、5% ウマ血清および1% Tween-80を含むPBS)で1時間プレコートした。その後、マイクロアレイをmAb(通常、インキュベーションバッファに1/1000希釈)で一夜、4℃にてインキュベートした。PBS/Tween-80(0.05%)で洗浄(3×10分)後、ペプチドをペルオキシダーゼ標識ウサギ抗-マウス抗体と1時間25℃にてインキュベートし(rampo、1/1000;Dako社、Glostrup、デンマーク)、その後、PBS/Tween-80(0.05%)で再度洗浄(3×10分)後、ペルオキシダーゼ基質2,2’-アジノ-ジ-3-エチルベンゾチアゾリンスルホン酸塩(ABTS;30% H2O2を20μl含む100mlの0.1M クエン酸-リン酸ナトリウム(Mcllvaine)バッファ(pH4.0)中の50mg)とインキュベートした。1時間後、(450nmの)吸光度を、CCDカメラ(XC-77RR、Sony社、日本)を使用して測定した。結合したmAbを、前述のように、ディスラプト-バッファ中で超音波分解によって除去した。マイクロアレイをおよそ10〜15回、スクリーニングのために再使用した。
CCR5は、細胞侵入のためにHIVによって使用されるサイトカイン共受容体である。したがって、CCR5に対して特異的に向けられた抗体は、HIVによる細胞侵入を妨げるのに適しているだろう。しかし、完全なCCR5による免疫付与は、CCR5が膜貫通たんぱくであることから問題がある。したがって、CCR5-特異的抗体を誘導することができるように、CCR5に基づく免疫原性化合物が所望される。
e1:PFWAHYAAAQWDFGNTMCQLLTGL
e2:IFTRSQKEGLHYTCSSHFPYSQYQFWKNFQ
e3:NTFQEFFGLNNCSSSNRLDQAM
e2におけるCys残基のN-末端側の細胞外ドメインをECL2Aと称し、e2におけるCys残基のC-末端側の細胞外ドメインをECL2Bと称する。同様に、e3におけるCys残基のN-末端側の細胞外ドメインをECL3Aと称し、e3におけるCys残基のC-末端側の細胞外ドメインをECL3Bと称する。
ECL2B:SSHFPYSQYQFWK
ECL3A:QEFFGLNN
ECL3B:SSSNRLDQ
合成およびスクリーニングされたペプチド
1 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKQIAを覆う直鎖21-マーに重なる全18
2 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆う直鎖18-マーに重なる全9
3 Nt MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆う直鎖19-マーに重なる全8
4 Nt MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆う直鎖20-マーに重なる全7
5 Nt MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆う直鎖21-マーに重なる全6
6 e1 PFWAHYAAAQWDFGNTMCQLLTGLを覆う直鎖18-マーに重なる全7
7 e1 PFWAHYAAAQWDFGNTMCQLLTGLを覆う直鎖1 9-マーに重なる全6
8 e1 PFWAHYAAAQWDFGNTMCQLLTGLを覆う直鎖20-マーに重なる全5
9 e1 PFWAHYAAAQWDFGNTMCQLLTGLを覆う直鎖21-マーに重なる全4
10 e2 IFTRSQKEGLHYTCSSHFPYSQYQFWKNFQを覆う直鎖18-マーに重なる全13
11 e2 IFTRSQKEGLHYTCSSHFPYSQYQFWKNFQを覆う直鎖19-マーに重なる全12
12 e2 IFTRSQKEGLHYTCSSHFPYSQYQFWKNFQを覆う直鎖20-マーに重なる全11
13 e2 IFTRSQKEGLHYTCSSHFPYSQYQFWKNFQを覆う直鎖21-マーに重なる全10
14 e3 NTFQEFFGLNNCSSSNRLDQAMを覆う直鎖18-マーに重なる全5
15 e3 NTFQEFFGLNNCSSSNRLDQAMを覆う直鎖19-マーに重なる全4
16 e3 NTFQEFFGLNNCSSSNRLDQAMを覆う直鎖20-マーに重なる全3
17 e3 NTFQEFFGLNNCSSSNRLDQAMを覆う直鎖21-マーに重なる全2
18 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ6-マーに重なる全23
19 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ7-マーに重なる全23
20 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ8-マーに重なる全21
21 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ9-マーに重なる全20
22 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ10-マーに重なる全19
23 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ11-マーに重なる全18
24 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ12-マーに重なる全17
25 MDYQVS SPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ13-マーに重なる全16
26 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ14-マーに重なる全15
27 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ15-マーに重なる全14
28 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ16-マーに重なる全13
29 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ17-マーに重なる全12
30 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ18-マーに重なる全11
31 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ19-マーに重なる全10
32 MDYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ20-マーに重なる全9
33 MDYQVSSPIYDTNYYTSEPCQKINVKを覆うT2ループ21-マーに重なる全8
34 e1 AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ6-マーに重なる全8
35 e1 AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ7-マーに重なる全7
36 e1 AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ8-マーに重なる全6
37 e1 AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ9-マーに重なる全5
38 e1 AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ10-マーに重なる全4
39 e1 AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ11-マーに重なる全3
40 e1 AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ12-マーに重なる全2
41 e1 AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ13-マーに重なる全1
42 e2a RSQKEGLHYTを覆うT2ループ6-マーに重なる全7
43 e2a RSQKEGLHYTを覆うT2ループ7-マーに重なる全6
44 e2a RSQKEGLHYTを覆うT2ループ8-マーに重なる全5
45 e2a RSQKEGLHYTを覆うT2ループ9-マーに重なる全4
46 e2a RSQKEGLHYTを覆うT2ループ10-マーに重なる全3
47 e2a RSQKEGLHYTを覆うT2ループ11-マーに重なる全2
48 e2a RSQKEGLHYTを覆うT2ループ12-マーに重なる全1
49 e2b SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ6-マーに重なる全10
50 e2b SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ7-マーに重なる全9
51 e2b SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ8-マーに重なる全8
52 e2b SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ9-マーに重なる全7
53 e2b SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ10-マーに重なる全6
54 e2b SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ11-マーに重なる全5
55 e2b SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ12-マーに重なる全4
56 e2b SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ13-マーに重なる全3
57 e2b SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ14-マーに重なる全2
58 e2b SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ15-マーに重なる全1
59 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ6-マーに重なる全13
60 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ7-マーに重なる全12
61 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ8-マーに重なる全11
62 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ9-マーに重なる全10
63 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ10-マーに重なる全9
64 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ11-マーに重なる全8
65 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ12-マーに重なる全7
66 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ13-マーに重なる全6
67 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ14-マーに重なる全5
68 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ15-マーに重なる全4
69 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ16-マーに重なる全3
70 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ17-マーに重なる全2
71 e3 QEFFGLNNCSSSNRLDを覆うT2ループ18-マーに重なる全1
72 Nt MDYQVSSPIYDINYYTSEPAQKINVKを覆うT2ループ18-マーに重なる全11
73 Nt MDYQVSSPIYDINYYTSEPAQKINVKを覆うT2ループ19-マーに重なる全10
74 Nt MDYQVSSPIYDINYYTSEPAQKINVKを覆うT2ループ20-マーに重なる全9
75 Nt MDYQVSSPIYDINYYTSEPAQKINVKを覆うT2ループ21-マーに重なる全8
76 Nt+e3 MDYQVSSPIYDINYYTSEPA-G-SSSNRLDを覆うT2ループ18-マーに重なる全13
77 Nt+e3 MDYQVSSPIYDINYYTSEPA-G-SSSNRLDを覆うT2ループ19-マーに重なる全12
78 Nt+e3 MDYQVSSPIYDINYYTSEPA-G-SSSNRLDを覆うT2ループ20-マーに重なる全11
79 Nt+e3 MDYQVSSPIYDINYYTSEPA-G-SSSNRLDを覆うT2ループ21-マーに重なる全10
80 Nt+e1 QKINVK-GG-AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ18-マーに重なる全4
81 Nt+e1 QKINVK-GG-AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ19-マーに重なる全3
82 Nt+e1 QKINVK-GG-AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ20-マーに重なる全2
83 Nt+e1 QKINVK-GG-AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ21-マーに重なる全1
84 Nt+ECL3A QKINVK-GG-QEFFGLNNCを覆うT2ループ18-マーに重なる全2
85 Nt+ECL3A QKINVK-GG-QEFFGLNNCを覆うT2ループ19-マーに重なる全1
86 e1+e2a AAAQWDFGNTM-GGG-RSQKEGLHYTCを覆うT2ループ18-マーに重なる全10
87 e1+e2a AAAQWDFGNTM-GGG-RSQKEGLHYTCを覆うT2ループ19-マーに重なる全9
88 e1+e2a AAAQWDFGNTM-GGG-RSQKEGLHYTCを覆うT2ループ20-マーに重なる全8
89 e1+e2a AAAQWDFGNTM-GGG-RSQKEGLHYTCを覆うT2ループ21-マーに重なる全7
90 e1+e2b AAAQWDFGNTM-GGG-SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ18-マーに重なる全12
91 e1+e2b AAAQWDFGNTM-GGG-SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ19-マーに重なる全11
92 e1+e2b AAAQWDFGNTM-GGG-SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ20-マーに重なる全10
93 e1+e2b AAAQWDFGNTM-GGG-SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ21-マーに重なる全9
94 e1+e3 AAAQWDFGNTM-GGGG-QEFFGLNNCを覆うT2ループ18-マーに重なる全9
95 e1+e3 AAAQWDFGNTM-GGGG-QEFFGLNNCを覆うT2ループ19-マーに重なる全8
96 e1+e3 AAAQWDFGNTM-GGGG-QEFFGLNNCを覆うT2ループ20-マーに重なる全7
97 e1+e3 AAAQWDFGNTM-GGGG-QEFFGLNNCを覆うT2ループ21-マーに重なる全6
98 e2a+e2b RSQKEGLHYT-A-SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ18-マーに重なる全9
99 e2a+e2b RSQKEGLHYT-A-SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ19-マーに重なる全8
100 e2a+e2b RSQKEGLHYT-A-SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ20-マーに重なる全7
101 e2a+e2b RSQKEGLHYT-A-SSHFPYSQYQFWKを覆うT2ループ21-マーに重なる全6
102 e2b+e1 CSSHFPYSQYQFWK-GGG-AAAQWDFGNTMCを覆うT2ループ18-マーに重なる全14
103 e2b+e1 CSSHFPYSQYQFWK-GGG-AAAQWDFGNTMCを覆うT2ループ19-マーに重なる全13
104 e2b+e1 CSSHFPYSQYQFWK-GGG-AAAQWDFGNTMCを覆うT2ループ20-マーに重なる全12
105 e2b+e1 CSSHFPYSQYQFWK-GGG-AAAQWDFGNTMCを覆うT2ループ21-マーに重なる全11
106 e2b+e3 CSSHFPYSQYQFWK-GG-QEFFGLNNASSSNRLDを覆うT2ループ18-マーに重なる全17
107 e2b+e3 CSSHFPYSQYQFWK-GG-QEFFGLNNASSSNRLDを覆うT2ループ19-マーに重なる全16
108 e2b+e3 CSSHFPYSQYQFWK-GG-QEFFGLNNASSSNRLDを覆うT2ループ20-マーに重なる全15
109 e2b+e3 CSSHFPYSQYQFWK-GG-QEFFGLNNASSSNRLDを覆うT2ループ21-マーに重なる全14
110 e3+e1 QEFFGLNNASSSNRLD-GGG-AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ18-マーに重なる全15
111 e3+e1 QEFFGLNNASSSNRLD-GGG-AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ19-マーに重なる全14
112 e3+e1 QEFFGLNNASSSNRLD-GGG-AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ20-マーに重なる全13
113 e3+e1 QEFFGLNNASSSNRLD-GGG-AAAQWDFGNTMを覆うT2ループ21-マーに重なる全12
114 Nt+e3b MDYQVSSPIYDINYYTSEC-G-CSSSNRLDを覆うT2ループ21-マーに重なる全9
115 Nt+e3b DYQVSSPIYDINYYTSEPC-G-CSSSNRLDQAMQを覆うT2ループ21-マーに重なる全36
116 Nt+e1 QKINVK-GG-CAAAQWDFGNTMCを覆うT2ループ19〜21-マー
117 e1 AAAQWDFGNTM(左)およびe2a SQKEGLHYT(右)C------1-G-1------Cを覆うP2P2ループ18〜21-マー
118 e1 AQWDFGN(左)およびe2a SSHFPYSQYQFWKN(右)C------1-G-1------Cを覆うP2P2ループ21-マー
119 e1 HYAAAQWDFGNTM(左)およびe2a SSHFPYSQYQFWKN(右)C------1-G-1------Cを覆うP2P2ループ21-マー
120 Nt SEPCQKINVK(左)およびe3 QEFFGLNNCSSSN(右)C------1-G-1------Cを覆うP2P2ループ21-マー
121 e1 AAAQWDFGNTM(左)およびe2a RSQKEGLHYT(右)を覆うT3ループ16〜20-マーペプチド
122 e1 AQWDFGNTM(左)およびe2b SSHFPYSQYQFWKNF(右)を覆うT3ループ20-マーペプチド
123 e2b SSHFPYSQYQFWKNF(左)およびe1 AAAQWDFGNTM(右)を覆うT3ループ20-マーペプチド
124 e2b SSHFPYSQYQFWKNF(左)およびe3 QEFFGLNNASSSNRLDQ(右)を覆うT3ループ20-マーペプチド
125 e1 YAAAQWDFGNTM(左)およびe3 QEFFGLNNASSSNRLDQ(右)、GCG(真中)を覆うT3ループ20-マーペプチド
126 e3 QEFFGLNNASSSNRLDQ(左)およびe1 YAAAQWDFGNTM(右)、GCG(真中)を覆うT3ループ20-マーペプチド
127 e2 SLPGIIFTRSQKEGLHYTCSSHFPYSQYQFWKNFQTLを覆うT3ループ21-マーペプチド
128 Nt DYQVSSPIYDINYYTSEPCQKINVKQIAARLLPPLYSを覆うT3ループ21-マーペプチド
生産したペプチドを市販の抗-CCR5抗体2D7とともにインキュベートした。
高い親和性で抗体2D7を結合させることのできる有望な化合物を以下に表わす。
適当な試験化合物を設計するために、5シリーズの化合物を生成した。その後、化合物を、IL5を特異的に結合させることのできる市販の抗体(抗体39D10)とともにインキュベートした。
全IL5配列の重複18-マー配列を生成した。これらのペプチドは足場にカップリングしなかった。これらのペプチドは、容認可能な親和性で、39D10を結合させることができなかった。
全IL5配列の重複13-マー配列を生成した。1つの13-マー配列ならびにN-末端およびC-末端システイン残基を含むペプチドを生産した。13-マー配列がカップリングを意図されないシステイン残基を含む場合、そのシステインをアラニンで置換した。その後、N-末端およびC-末端システイン残基を介して、ペプチドをP2足場にカップリングさせた。その後、結果として生じる化合物を、抗体39D10とともにインキュベートした。いくつかの化合物は結合することができたが、見込みのある化合物は見出されなかった。
パート1、KKKSGEERRRVNQFLDY
パート2、LIANETLRIPVPVHKNH
注目すべきは、パート1の4番目のアミノ酸残基であるセリンは、天然のヒトIL5においてはシステイン残基であることである。足場がこのシステインとカップリングするのを避けるために、このシステインをセリンで置換した。
このシリーズにおいて、パート1およびパート2の初めの3つのアミノ酸配列および最後の3つのアミノ酸残基を選択した。その後、14〜16アミノ酸残基の長さを有するC-末端およびN-末端フランキング配列を選択した。1つのフランキング配列ならびにN-末端およびC-末端システイン残基を含むペプチドを生産した。その後、N-末端およびC-末端システイン残基を介して、ペプチドをP2足場にカップリングさせた。結果として生じる化合物を,その後、抗体39D10とともにインキュベートした。パート1のフランキング配列を含むいくつかの化合物は、抗体39D10を結合することができた。
このシリーズにおいて、パート1に由来するフランキング配列をパート2に由来するフランキング配列と組合せた。以下の概略配列に従って21-マーを生産した。
CXXXXXXXCXXXXXXXXXC
CXXXXXXCXXXXXXXXXXC
CXXXXXCXXXXXXXXXXXC
CXXXXCXXXXXXXXXXXXC
CXXXCXXXXXXXXXXXXXC
CXXXXXXXXXCXXXXXXXC
CXXXXXXXXXXCXXXXXXC
CXXXXXXXXXXXCXXXXXC
CXXXXXXXXXXXXCXXXXC
CXXXXXXXXXXXXXCXXXC
このシリーズにおいても、パート1に由来するフランキング配列をパート2に由来するフランキング配列と組合せた。このシリーズにおいて、結果として生じるペプチドは異なる長さである(パート1に由来するフランキング配列およびパート2に由来するフランキング配列を含む)。ペプチドを3つのシステイン残基を介してT3にカップリングさせ、その後、抗体39D10とともにインキュベートした。結果を以下に詳細に述べる。
T3にカップリングさせた以下の4つのペプチドは、抗体39D10に対して高い親和性を有すると思われる。
1. Ac-CEERRRVCANETLRIPVPCGSC (T3) 1:1500
2. Ac-CSGEERRRVCANETLRIPCGSC (T3) 1:1500
3. Ac-CEERRRVNQCANETLRIPCGSC (T3) 1:2000
4. Ac-CGEERRRCIANETLRIPCGSC (T3) 1:4000
これら4つのペプチドを、全ヒトIL5に対する抗体を誘導することができるかを試験するために、免疫付与実験に使用した。すべてヒトIL5に由来するこれらのペプチドは、(OD最大値の50%であるOD値に従って計算した)抗体力価が1:1500、1:2000および1:4000である全ヒトIL5と、強い交差反応を示す抗体を誘導することができるように思われた。
異なる領域由来のフランキング配列の組合せを含むペプチドは、天然IL5エピトープに最もよく類似するように思われる。これらペプチドは、本発明に従うスクリーニング方法によって見出された。
この実験において、FSHのB3-ループに対応するポリペプチドを設計し、2つのアミノ酸残基を、足場を介して互いに付着するポリペプチド中の第1および第2のシステイン残基で置換した。第1の足場付着システイン残基を、野生型B3-ループ内のアミノ酸CysIVに対応する位置からp残基C-末端方向に位置する位置CysIV+pに導入した。pは5p12である。第2の足場付着システイン残基を、野生型B3-ループ内のアミノ酸CysVに対応する位置からq残基N-末端方向に位置する位置CysV−qに導入した。qは4≦q≦12であって、(p−q)は−3,−2,−1,0,1,2または3である。ポリペプチド長はCysIV+xの位置のアミノ酸からCysV+yの位置のアミノ酸までである。xは−5≦x≦1、yは1≦y≦6であって、x+y=−1,0,1または2の条件である。
この実験において、長さおよびCLIPS-付着に関するシステイン残基のキラル配置の点で異なる、FSHのβ3-ループに対応するポリペプチドのセットを前述のように設計し、合成した。ポリペプチドをm-T2上に環化した(20% アセトニトリル/80% 重炭酸アンモニウム(20mM)、pH7.8中、室温でのペプチドと1.05等量のm-T2との1時間の反応)。その後、メスのウィスター系ラットに、0日目に、PBS/CFA 1:1(v/v)(PBS=リン酸緩衝生理食塩水、CFA=完全フロイントアジュバント)中の約2.5mg/mlのペプチドまたはペプチド-T-構成400μlで免疫性を与え、4週後に追加免疫(等量および等濃度)を行った。その後、免疫応答を確認するために抗-ペプチド力価を6週後に測定し、最終的にラットを10週後に出血させて抗血清を収集した。二次抗体としてペルオキシダーゼ標識ヤギ-抗-ラット血清と組合せて、2,2’-アジン-ジ(エチルベンゾチアゾリンスルホン酸塩)(ABTS)を使用する、FSH-結合ELISA(Greiner社、パレスチナ;1μg/ml FSH(Biotrend社)によるGDA-コーティング)にて、抗血清を分析した。抗体pAb 5215(Biogenesis社)およびmAb 6602(Medix Biochemicals社)を、ポジティブコントロールとして分析に含めた。
本実験において、FSHのβ3-ループに対応するポリペプチドのセットを、m抗体5828および6602でスクリーニングされた置換分析研究由来の抗体結合データを用いて、構造的に最適化した。ポリペプチドをm-T2上に環化した(20% アセトニトリル/80% 重炭酸アンモニウム(20mM)、pH7.8中、室温での、ペプチドと1.05等量のm-T2との1時間の反応)。その後、メスのウィスター系ラットに、0日目に、PBS/CFA 1:1(v/v)(PBS=リン酸緩衝生理食塩水、CFA=完全フロイントアジュバント)中の約2.5mg/mlのCLIPS-ペプチド構成400μlで免疫性を与え、4週後に追加免疫(等量および等濃度)を行った。その後、免疫応答を確認するために抗-ペプチド力価を6週後に測定し、最終的にラットを10週後に出血させて抗血清を収集した。二次抗体としてペルオキシダーゼ標識ヤギ-抗-ラット血清と組合せて、2,2’-アジン-ジ(エチルベンゾチアゾリンスルホン酸塩)(ABTS)を使用する、FSH-結合ELISA(Greiner社、パレスチナ;1μg/ml FSH(Biotrend社)によるGDA-コーティング)にて、抗血清を分析した。抗体pAb 5215(Biogenesis社)およびmAb 6602(Medix Biochemicals社)を、ポジティブコントロールとして分析に含めた。
本実験においては、hCGのβ3-ループに対応するポリペプチドを前述のように設計し、合成した。ポリペプチドをT2上(20% ACN/80% 重炭酸アンモニウム(20mM)、pH7.8中、室温での、ペプチドと1.05等量のT2との1時間の反応)、またはT4足場上(60% ACN/40% 重炭酸アンモニウム(20mM)、pH7.8中、室温での、ペプチドと0.5等量のT4との1時間の反応)に環化するか、システインのSS-酸化を介して直接環化した。さらに、システインを欠いている直鎖バージョンのポリペプチドを調製した(表5参照)。ラットに、実施例1においてFSH-ペプチドの模倣体に関して述べた種々のペプチドまたはペプチド構成で、免疫性を与えた。ELISA表面上のhCG(Biotrend社から購入)のコーティングを確認するために、hCGに対する市販の抗体CG-B2(Imgen社から購入)を、ポジティブコントロールとして分析に含めた。
この実験においては、長さおよびCLIPS-付着に関するシステイン残基の位置の点で異なるhCGのβ3-ループに対応するポリペプチドのセットを、前述のように設計し、合成した。ポリペプチドをm-T2上に環化した(20% アセトニトリル/80% 重炭酸アンモニウム(20mM)、pH7.8中、室温での、ペプチドと1.05等量のT2との1時間の反応)。その後、メスのウィスター系ラットに、0日目に、PBS/CFA 1:1(v/v)(PBS=リン酸緩衝生理食塩水、CFA=完全フロイントアジュバント)中の約2.5mg/mlのペプチドまたはペプチド-T-構成400μlで免疫性を与え、4週後に追加免疫(等量および等濃度)を行った。その後、免疫応答を確認するために、抗-ペプチド力価を6週後に測定し、最終的にラットを10週後に出血させて抗血清を収集した。二次抗体としてペルオキシダーゼ標識ヤギ-抗-ラット血清と組合せて、2,2’-アジン-ジ(エチルベンゾチアゾリンスルホン酸塩)(ABTS)を使用する、FSH-結合ELISA(Greiner社、パレスチナ;1μg/ml hCG(Biotrend社)によるGDA-コーティング)にて、抗血清を分析した。抗体B2をポジティブコントロールとして、分析に含めた。
*NYEDVRFESCRLPGCPRGVNPVCSYAVALSAQ#+m-T2
S
S
*NYRDVRFESCRLPGCPRGVNPVCSYAVALSAQ#+m-T2
を含む化合物が好ましいと結論される。
この実験においては、長さおよびCLIPS-付着に関するシステイン残基の位置の点で異なる(FSHおよびhCGのB3-ループに対応する)VEGF-Aのβ5ターン-β6-ループに対応するポリペプチドのセットを、前述のように設計し、合成した。ポリペプチドをm-T2上に環化した(20% アセトニトリル/80% 重炭酸アンモニウム(20mM)、pH7.8中、室温での、ペプチドと1.05等量のT2との1時間の反応)。その後、メスのウィスター系ラットに、0日目に、PBS/CFA 1:1(v/v)(PBS=リン酸緩衝生理食塩水、CFA=完全フロイントアジュバント)中の約2.5mg/mlのペプチドまたはCLIPS-ペプチド-構成の400μlで免疫性を与え、4週後に追加免疫(等量および等濃度)を行った。その後、免疫応答を確認するために、抗-ペプチド力価を6週後に測定し、最終的にラットを9週後に出血させて抗血清を収集した。二次抗体としてペルオキシダーゼ標識ヤギ-抗-ラット血清と組合せて、2,2’-アジン-ジ(エチルベンゾチアゾリンスルホン酸塩)(ABTS)を使用する、VEGF-結合ELISA(Greiner社、パレスチナ;0.1μg/ml VEGF-AによるGDA-コーティング)にて、抗血清を分析した。mAb 293をポジティブコントロールとして分析に含めた。
:Cys-ノットたんぱくサブファミリの要約
糖たんぱくホルモン-αファミリ
糖たんぱくホルモン(またはゴナドトロピン)-α1,2(GLHA-1,2)
糖たんぱくホルモン-βファミリ
胎盤性性腺刺激ホルモン-β(β-CG)
ゴナドトロピン-β1,2(GTH-I,II)
卵胞刺激ホルモン(またはフォロトロピン(follotropin))-β(FSH-β)
黄体形成ホルモン-β(またはルトロピン)-β(β-LH)
甲状腺刺激ホルモン(またはチロトロピン)-β(TSH)
コンタクチン関連たんぱく様2前駆体(CTA-2)
糖たんぱくホルモンベータ-5前駆体(GPB-5)
神経成長因子ファミリ
神経成長因子(NGF)
神経栄養因子-3,4,5,7(NT-3,4,5,7;HDNF)
脳由来神経栄養因子(BDNF)
PDGF-ファミリ
血小板由来増殖成長因子A,B-1,2(PDGF-A,B-1,2)
PDGF関連形質転換たんぱくシス(sis)(TSIS、_SMSAV、P28SIS)
胎盤成長因子(PLGF)
血管内皮増殖因子A,B,C,D,H(VGEF-A,B,C,D,H)
血管内皮増殖因子毒素(TXVE、SWEGF、ICPP)
形質転換成長因子スーパーファミリ
形質転換成長因子-ベータ1〜5(TGFβ1〜5)
アクチビン-β(インヒビン-β)
ATP-依存性CLP-たんぱく分解酵素ATP-結合サブユニットCLPX(CLPX)
骨形成たんぱく2〜8,10,15(BMP2〜8,10,15)
60Aたんぱく前駆体(グラス ボトム ボート(Glass Bottom Boat)たんぱく、60A)
CET-1シノラブディス エレガンス(Caenorphabditis Elegans)
デカペンタプレジックたんぱく前駆体(DECA)
DVR1-たんぱく前駆体(ベジタル ヘミスフィア(Vegital Hemisphere)VG1たんぱく)
ドルサリン-1前駆体(DSL1)
XNR-1,2,4(アフリカツメガエル)
ZNR-1ゼブラダニオ(ゼブラフィッシュ)
VG1-セキショクヤケイ(ニワトリ)
胎盤骨形成たんぱく
節前駆体(NODA)
ノリー病たんぱく(NDP)
前立腺分化因子(PDF)
(胚)成長分化因子1〜9(GDF-1〜9)
グリア細胞系由来神経栄養因子前駆体(GDNF)
左右決定因子-b前駆体(レフティ-bたんぱく、LFTB)
巨核球促進因子(MSF)
ムチン-2前駆体(腸ムチン-2)
ミュラー管抑制因子(MIS)
ニュールツリン前駆体(NRTN)
ペルセフィン(Persephin)前駆体(PSPN)
スクレロスティン(Sclerostin)(SOST)
スクリュー(Screw)たんぱく前駆体(SCW)
ユニビン(Univin)前駆体(UNIV)
3,4-ビス(ハロメチル)ピリジン(X=N)および他の位置異性体
3,4-ビス(ハロメチル)ピリダジン(X=N)および他の位置異性体
4,5-ビス(ハロメチル)ピリミジン(X=N)および他の位置異性体
4,5-ビス(ハロメチル)ピラジン(X=N)および他の位置異性体
4,5-ビス(ハロメチル)-1,2,3-トリアジン(X=N)および他の位置異性体
5,6-ビス(ハロメチル)-1,2,4-トリアジン(X=N)および他の位置異性体
3,4-ビス(ハロメチル)ピロール(X=N)、-フラン(X=O)、-チオフェン(X=S)および他の位置異性体
4,5-ビス(ハロメチル)イミダゾール(X=N,N)、-オキサゾール(X=N,O)、-チアゾール(X=S)および他の位置異性体
4,5-ビス(ハロメチル)-3H-ピラゾール(X=N,N)、-イソオキサゾール(X=N,O)、-イソチアゾール(X=S)および他の位置異性体
1,2-ビス(-ブロモメチルカルボニルアミノ)ベンゼン(X1=NH、X2=O)
2,2'-ビス(ハロメチル)ビフェニレン
2,2"-ビス(ハロメチル)テルフェニレン
1,8-ビス(ハロメチル)ナフタレン
1,10-ビス(ハロメチル)アントラセン
ビス(2-ハロメチルフェニル)メタン
Claims (7)
- システインを介して足場m-T2に付着されるポリペプチドTFKELVYETCRVPGAAHHADSLCTYPVATQAH、
システインを介して足場m-T4に付着されるポリペプチドKIQKTATFKELVYETCRVPGAAHHADSLCTYPVATQAHAGK、
システインを介して足場m-T2に付着されるポリペプチドTFKELVYETCRVPGDAHHADSLCTYPVATQAH、
システインを介して足場m-T2に付着されるポリペプチドTFKELVYETCRVPGDAHHADKLCTYPVATQAH、
システインを介して足場m-T2に付着されるポリペプチドTFKELVYETCRVPGDAHKADSLCTYPVATQAH、
システインを介して足場m-T2に付着されるポリペプチドNYRDVRFESCRLPGAPRGVNPVCSYAVALSAQ、
システインを介して足場m-T2に付着されるポリペプチドVVANYRDVRFESCRLPGAPRGVNPVCSYAVALSAQAAL、および
システインを介して2つの足場m-T2に付着されるポリペプチド
NYRDVRFESCRLPGCPRGVNPVCSYAVALSAQ
S
S
NYRDVRFESCRLPGCPRGVNPVCSYAVALSAQ
から成るペプチド模倣体の群から選択されるペプチド模倣体。 - ポリペプチドおよび足場を用意する工程と、前記ポリペプチドの前記足場への共有結合を許容する条件下で前記ポリペプチドと前記足場とを接触させる工程とを含むことを特徴とする、請求項1に記載のペプチド模倣体の作製方法。
- 前記接触させる工程が、溶液中で実行されることを特徴とする請求項2に記載のペプチド模倣体の作製方法。
- 前記接触させる工程が、水溶液中で実行されることを特徴とする請求項2に記載のペプチド模倣体の作製方法。
- 請求項1に記載のペプチド模倣体を含むワクチン組成物。
- 前記ペプチド模倣体が、担体にカップリングされることを特徴とする請求項5記載のワクチン組成物。
- 前記担体が、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)であることを特徴とする請求項6記載のワクチン組成物。
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