CN109715191A - 将赘生性细胞转化成非赘生性细胞的药物缔合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开提供药物一种缔合物，其包含至少一种激活赘生性细胞的至少一种生长因子受体的结合生长因子受体的化合物和至少一种抑制所述赘生性细胞的至少一种跨膜细胞黏附蛋白的黏附蛋白抑制剂。

Description

将赘生性细胞转化成非赘生性细胞的药物缔合物及其用途
技术领域
本发明涉及缔合物(association)、结合物(combination)、组合物(composition)、试剂盒，其设计、制备、制造和/或配制的方法和过程，以及将赘生性细胞(neoplastic cell)转化或重编码成非赘生性细胞(non-neoplastic cell)和治疗和/或预防瘤性疾病(neoplastic disease)的方法及其用途。
背景
赘生性细胞，如癌细胞，通常特征在于增殖异常和/或失控，在大多数情况下，导致形成瘤性疾病，如癌症。治疗瘤性疾病的常规方法包括外科治疗、放疗法和化疗法。
通常实施手术以从患者的身体取出局限化(非循环)的赘生性细胞并且最经常组合放疗治疗。手术限于治疗非常早期的非转移性肿瘤，它是一种对受治患者留下创伤的侵入性医疗方法，涉及永久性摘除组织或器官(这有时不可能，因为某些器官或器官部分是不可及的或因威胁生命的后果而不能摘除)，在一些情况下，已经证实手术“开启”休眠的肿瘤，同时仅提供区分健康细胞和肿瘤细胞的“目视”选择性。放疗法也对受治患者展示某些明显缺点，包括放射治疗设备成本高、治疗本身成本高、与损伤或破坏健康细胞相关的副作用、对转移的瘤性疾病疗效有限、体外照射引起皮疹、对位于治疗部位附近的组织、腺体或器官的功能性造成潜在有害影响及其可能因暴露于照射而形成继发性癌。
传统化疗方法通常包括施用小的合成性调节分子，这些分子抑制据信负责细胞的致瘤性表型的特定胞内靶蛋白。一个例子是通过小分子抑制剂抑制酪氨酸激酶信号转导，以调节失控的细胞增殖。常见化疗方法还包括其中通过例如DNA链交联而共价改变DNA的治疗，或增强微管聚合和解聚从而激发受损细胞凋亡的治疗。
另一种治疗瘤性疾病的方法包括其中通过利用“载体”将有功能的健康拷贝递送至机能不良的靶细胞而将丢失或缺陷的基因替换为有功能的健康拷贝的基因疗法。可以通过从患者提取骨髓或血液并在实验室培育细胞，在身体外(离体)进行基因转移治疗。将校正的基因副本引入并允许其渗透细胞DNA，然后再注射回身体。基因转移也可以在患者的身体内部直接进行(体内)。基因疗法已经通过其中基因修饰的细胞不是赘生性细胞本身而是免疫T细胞的具体形式，应用于一些特定的血液癌症病例(慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和多发性骨髓瘤)。修饰的T细胞可以随后瞄准并破坏特定的赘生性以及健康)血细胞。患者的身体随后能够产生健康血细胞并最终向某些血液癌症类型提供治疗。但是，基因疗法通常最适用于治疗单个缺陷型基因引起的疾病，而非经常涉及多个缺陷型基因的瘤性疾病。总之，诸多问题如治疗性DNA正确整合入基因组；免疫系统对引入外来DNA至细胞的应答；毒性、免疫和炎症反应；细胞内部运输DNA所需要的载体(通常病毒)的基因控制和导引问题；与多基因相关赘生性细胞治疗相关的难题；如果DNA整合在基因组中的错误位置则诱导肿瘤的可能性；和/或这种治疗通常涉及的高额费用，已经严重削弱基因疗法的发展。
已经构思用于治疗瘤性疾病的其他胞内疗法，例如，微核糖核酸(miRNAs)或小干扰性核糖核酸(siRNA)。在这些条件下，通常迫使赘生性细胞下调或阻抑一个或多个特定靶基因(例如，癌基因)的表达，由此抑制缺损和/或缺陷蛋白质(例如，癌蛋白)的表达。一个例子是阻抑对癌细胞增殖关键的蛋白质的编码基因，如血管内皮生长因子(VEGF)和驱动蛋白-纺锤体蛋白(KSP)，因此控制癌增殖。
瘤性疾病也可以使用免疫疗法(如抗体疗法)治疗，其中抗体与一般在赘生性细胞表面上的靶抗原结合。细胞表面受体是抗体疗法的常见靶并且包括表皮生长因子受体、HER2、CD52、血管内皮生长因子-A和CD30。一旦与抗原(例如，癌抗原)结合，则抗体可以诱导抗体依赖的细胞介导性细胞毒性、激活补体系统、阻止受体与其配体相互作用或递送化疗或辐射酬载，这些均可以导致诱导赘生性细胞死亡。例如，西妥昔单抗(Erbitux)是靶向表皮生长因子受体(EGFR)胞外结构域的嵌合IgG1单克隆抗体。一旦配体与细胞表面上的EGFR结合，则激活细胞内部与恶性特征如癌细胞增殖和侵入相关的信号途径。西妥昔单抗竞争性抑制配体结合作用，因而阻止EGFR激活和后续的细胞信号传导。它还激活程序性细胞死亡(凋亡)。
其他胞内治疗如基于信使核糖核酸(mRNA)的疗法也已经用于治疗瘤性疾病，其中向赘生性细胞施用mRNA材料造成赘生性细胞例如特异性表达编码的抗原并造成赘生性细胞被宿主免疫系统消除。
分化疗法是另一项基于以下概念开发的技术，即细胞中恶性表型(如瘤形成)的获得视为细胞的渐进性去分化或缺陷性分化。因此，例如随着肿瘤细胞群体演进至更高的恶性程度，它们通常丢失越来越多的分化标志物。这导致可以通过诱导癌细胞分化来治疗癌症的启示。但是，一些科学报道已经证实，分化疗法实际上不诱导癌细胞分化，而是阻止其生长，因此允许应用更多常规的疗法(如化疗)根除恶性细胞。分化疗法的例子包括强迫(再)表达某些特定微RNA并且因此依赖于胞内作用，其通常表现与任何其他胞内疗法(如siRNA和基因疗法)中相同的缺点。
依赖于既往报道的治疗方法的医学疗法的缺点众多并且主要在于不能提供可持续治疗作用，即，持久施用治疗性分子时，受治细胞未修复反而遭摧毁(例如，因诱导的凋亡)或其增殖减少或暂时中断，直至大部分病例场景下赘生性细胞能够自身适应并导致治疗无效。暂停已知疗法通常将导致赘生性细胞状态恢复。
与既往报道的疗法相关的其他缺点众多。例如，它们可能对患者非常具有侵入性和创伤性；它们可能必需永久摘除赘生性组织或器官，这在一些情况下可能行不通或不可行(器官或器官部分不可及)或因威胁生命的后果而不可能；它们可能不适用于转移性肿瘤细胞或对其疗效有限；它们可能没有能力移除或治疗全部赘生性细胞类型(即具有不同侵入性水平和/或不同谱系源头的赘生性细胞)；它们可能潜在地“唤醒”休眠的肿瘤；它们往往昂贵；它们可能损伤或破坏与赘生性细胞并存的健康细胞，因而造成不良治疗副作用；它们可能引起皮疹和皮肤敏感性；它们可能未瞄准癌干细胞，原因是这些细胞并不正在增殖；它们可能甚至对健康细胞具有致突变作用；它们可能需要持久的施用以维持治疗作用；它们可能显示很高的细胞毒性；它们可能引起多药耐药性，因而具有胞内作用的药物不再输入癌细胞内部或全面地输出于细胞外部。
先前已知的这些方法无一引起赘生性细胞的有效重编码，因此引起赘生性细胞转化成非赘生性细胞。
本发明因此提供缔合物、结合物、组合物、试剂盒，其设计、制备、制造和/或配制方法和过程，以及将赘生性细胞转化成非赘生性细胞(包括转化或重编码赘生性细胞以对其诱导、提供和/或再引入自恢复或自修复能力)的方法及其用途。
附图简述
图1是：(a)在24小时培养后，在根据本公开某些实施方案的药物缔合物不存在(对照)或其存在时培养的赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中DMP-1、硬骨素和RANK-L表达的定量实时PCR分析的表述，所述药物缔合物包含各种结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂(P＜0.001)；(b)不存在(对照)和存在本文定义的药物缔合物的实施方案下赘生性细胞的3D表现图。
图2是在24小时培养后，在根据本公开某些实施方案的药物缔合物不存在(对照)或其存在时培养的赘生性细胞(横纹肌肉瘤细胞)中MLC-1、GATA-4和α-肌节肌动蛋白表达的定量实时PCR分析的表述，所述药物缔合物包含各种结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂(P＜0.005)。
图3是在24小时培养后，在根据本公开某些实施方案的药物缔合物不存在(对照)或其存在时培养的赘生性细胞(软骨肉瘤细胞)中Sox-9、IBSP和胶原-IV表达的定量实时PCR分析的表述，所述药物缔合物包含各种结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂(P＜0.001)。
图4是在24小时培养后，在根据本公开某些实施方案的药物缔合物不存在(对照)或其存在时培养的赘生性细胞(腺癌细胞)中MMP-9，波形纤维蛋白和α-SMA表达的定量实时PCR分析的表述，所述药物缔合物包含各种结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂(P＜0.005)。
图5是(a)简图，其代表24小时培养后根据本公开某些实施方案的药物缔合物不存在(对照)或其存在时培养的赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中存在的p53蛋白数量的蛋白质印迹的相对定量，所述药物缔合物包含各种结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂。(b)简图，其代表24小时培养后根据本公开某些实施方案的药物缔合物(对照)不存在和存在时培养的赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中存在的pRB蛋白的磷酸化程度的蛋白质印迹的相对定量，所述药物缔合物包含各种结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂。
图6是(a)和(b)简图，其代表24小时培养后根据本公开某些实施方案的药物缔合物不存在(对照)或其存在时赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中存在的ERK蛋白(a)和Src激酶(b)的磷酸化程度的蛋白质印迹的相对定量，所述药物缔合物包含各种结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂。(c)简图，其代表24小时培养后根据本公开某些实施方案的药物缔合物不存在(对照)或其存在时培养的赘生性细胞中存在的PDK1蛋白数量的蛋白质印迹的相对定量，所述药物缔合物包含各种结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂。
图7表示是在24小时培养后，在根据本公开某些实施方案的药物缔合物不存在(对照)或其存在时培养的赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中桩蛋白(a)和黏着斑蛋白(b)表达的定量实时PCR分析，所述药物缔合物包含各种结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂(P＜0.001)。
图8表示是在根据本公开某些实施方案的药物缔合物不存在(对照)或其存在时培养的赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中24小时期间不同时间间隔处细胞周期蛋白D表达(细胞周期蛋白D1、D2和D3的基因表达的算数平均数)的定量实时PCR分析，所述药物缔合物包含各种结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂。
图9是(a)表示在24小时培养后，在天然聚合物支架(对照)上和接枝有混合物的聚合物支架上培养的赘生性细胞(骨肉瘤细胞)中DMP-1、SCT和RANK-L表达的定量实时PCR分析，所述混合物包含如本公开中定义的结合GFR的化合物和RGD肽，(b)在24小时培养后，在接枝有混合物的聚合物支架上培养的代表性赘生性细胞(骨肉瘤细胞)的免疫荧光染色，所述混合物包含如本公开中定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：2)和RGD肽。通过使用Alexa488-鬼笔环肽对肌动蛋白纤丝免疫染色。通过用抗黏着斑蛋白免疫染色展示黏附斑。胞核用DAPI染色并是由细胞中央的圆圈代表。比例尺：5μm。(c)是简图，其表示共价接枝在聚合物支架上的如本公开中定义的放射标记的结合GFR的化合物的接枝密度和均接枝在聚合物支架上的放射标记的结合GFR的化合物和未标记RGD肽的接枝密度。通过使用放射性活性定量进行测量(未观察到显著差异)。(d)在24小时培养后，未改性聚合物支架上培养的赘生性细胞中整联蛋白亚基(α和β)的表达的蛋白质印迹分析。(e)在不同整联蛋白亚基(α和β)对偶(抗α3β1、抗αvβ3和抗α5β3)存在下培养的代表性赘生性细胞(骨肉瘤细胞)的免疫荧光染色。
图10是(a)在二种独立的整联蛋白α3和β1 shRNA(高效降低内源整联蛋白α3β1蛋白水平)转导之前和之后，整联蛋白α3和β1表达的蛋白质印迹分析。(b)在RGD肽共价接枝的聚合物支架上24小时培养后，通过使用shRNA使整联蛋白α3β1沉默后，赘生性细胞(骨肉瘤细胞)的免疫荧光可视化。显示沉默这些特定整联蛋白显著地减少或抑制了赘生性细胞在RGD接枝的聚合物上的黏附。通过使用Alexa 488-鬼笔环肽对肌动蛋白纤丝免疫染色。通过用抗黏着斑蛋白免疫染色展示黏附斑。胞核用DAPI染色并是由细胞中央的圆圈代表。比例尺：5μm。(c)在培养24小时后混合物共价修饰的聚合物支架上培养的赘生性细胞的免疫荧光可视化，所述混合物包含如本公开中定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：2)和RGD肽。比例尺：500μm。一个区域的放大(右侧，比例尺：50μm)表示赘生性细胞的球样结构在这种情况下因RGD诱导的整联蛋白接合而占优势。通过使用Alexa 488-鬼笔环肽对肌动蛋白纤丝免疫染色。通过用抗黏着斑蛋白免疫染色展示黏附斑。胞核用DAPI染色并是由细胞中央的圆圈代表。
图11是RMSD计算方法中所用Standard Protein Blast在线软件的截图。
详述
当细胞(或赘生性细胞)某种程度变异从而它失控增殖时，开始瘤性疾病。肿瘤和癌是瘤性疾病的某些例子。肿瘤是由一簇这类异常细胞组成的团块。大部分癌形成肿瘤，但并非全部肿瘤为癌性。良性或非癌性肿瘤如雀斑和痣停止生长，不扩散至身体其他部分，并且不产生新肿瘤。恶性或癌性肿瘤排挤健康细胞、干扰身体功能并从身体组织汲取养分。癌继续通过直接扩展或通过称作转移的过程生长并扩散，而恶性细胞穿过淋巴管或血管，最终在身体其他部分形成新肿瘤。
术语“癌症”通常涵盖超过一百种影响几乎身体每部分的疾病，并且全部均可能危及生命。癌症的主要类型是癌、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病。
癌是从上皮细胞形成的癌症类型。具体而言，癌是在衬附身体内表面或外表面的组织中开始的癌症，并且通常来自起源于胚胎发生期间内胚层或外胚层的细胞。
肉瘤是来自间充质源的转化细胞的癌症。因此，按定义，由癌性骨组织、软骨组织、脂肪组织、肌肉组织、血管组织或造血组织构成的恶性肿瘤视为肉瘤。这与称作癌的源自上皮细胞的恶性肿瘤相反。人肉瘤相当罕见。常见的恶性肿瘤，如乳腺癌、结肠癌和肺癌，几乎总是癌。
黑素瘤是从黑素细胞(皮肤中含色素的细胞)形成的皮肤癌类型。
淋巴瘤是从淋巴细胞发展的一组血细胞肿瘤。它有时用来仅指癌性肿瘤而非全部肿瘤。存在两个主要类型：霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，还有世界卫生组织也纳入这个分类范围内的两个其他类型：多发性骨髓瘤和免疫增生性疾病。非霍奇金淋巴瘤构成约90％病例并且包括多种亚型。淋巴瘤是更宽类群组的瘤(称作造血和淋巴组织肿瘤)的部分。
白血病是通常始于骨髓中并导致异常白细胞数目高的癌类群。这些白细胞未充分发育并称作母细胞或白血病细胞。症状可以包括出血和淤青问题、感到非常疲劳和感染风险升高。这些症状因缺少正常血细胞而出现。诊断一般依据血液检验或骨髓活组织检查。
癌症包括但不限于肾上腺癌、直肠癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、成人脑/CNS肿瘤、儿童脑/CNS肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、青少年癌症、儿童癌症、青年癌症、未知的原发性Castleman病的癌症、宫颈癌、结肠/直肠癌症、子宫内膜癌、食道癌症、Ewing肿瘤家族、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉头的和下咽癌、白血病、成人急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓样白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、儿童白血病、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺部类癌瘤、淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征、鼻腔及鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体肿瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤-成人软组织癌、皮肤癌、皮肤癌-基底和鳞状细胞、皮肤癌-黑素瘤、皮肤癌-Merkel细胞、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌症、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、Waldenstrom巨球蛋白血症、Wilm肿瘤。
众所周知生长因子受体(GFR)的激活促进赘生性细胞增殖。例如，许多癌症治疗依赖于抑制生长因子、生长因子受体和/或下游信号传导蛋白如蛋白激酶。这类抑制剂非排他地包括抗Met(例如，ARQ-197)、抗VEGF(例如，贝伐单抗)、抗VEGFR(例如，舒尼替尼或司马沙尼(Semaxinib))、抗Her2(例如，曲妥珠单抗)、抗EGFR(例如，西妥昔单抗、吉非替尼或厄洛替尼)、抗PDGFR(例如，伊马替尼)、抗IGF-1(例如，IMC-A12)、抗Ras(例如，替吡法尼)、抗Raf(例如，索拉非尼)、抗src(例如，达沙替尼(Dastinib)或塞卡替尼(Saracatinib))、抗Mek(例如，C1040或PD-0325901)、抗PI3K(例如，LY294002)、抗PDK(例如，UNC01)、抗HSP90(例如，17-AGG或IPI-504)、抗CDK(例如，夫拉平度)和抗mTOR(例如，依维莫司)。
不同于先前报告的治疗，已经令人惊讶地显示，本文公开的药物缔合物(association)、结合物(combination)和组合物(composition)可以用来通过激活脊椎动物细胞(如哺乳动物细胞，尤其人细胞)的生长因子受体而治疗、预防和/或诊断肿瘤(例如，肿瘤或癌)。
本发明还旨在提供解决和/或避免至少一个、优选地多个与先前报告的瘤治疗疗法相关的问题和/或缺点的机制。
本公开因此为以下情况提供实施方案：
-转化或重编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自修复(self-healing)和/或自恢复(self-recovery)，尤其在较短时间段内
-转化或重编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自修复和/或自恢复，尤其以较高转化产率进行；
-恢复赘生性细胞转化成有生理功能的细胞和/或健康细胞的能力，尤其在较短时间段内；
-恢复赘生性细胞发生分化的能力，尤其在较短时间段内；
-将循环型或非循环型赘生性细胞如癌细胞转化和/或重编码成非赘生性细胞，尤其在较短时间段内；
-保护受试者免遭瘤性疾病、病症、病状或病变如癌症，或其任何症状，尤其在较短时间段内；
-从赘生性细胞提供和/或产生有生理功能和/或健康的细胞，包括骨细胞和/或软骨细胞和/或脂肪细胞和/或肌细胞和/或角质形成细胞和/或纤维细胞和/或足细胞和/或神经细胞和/或成熟内皮细胞和/或成骨细胞和/或成软骨细胞和/或成神经细胞和/或支持细胞和/或Leydig细胞和/或生殖细胞和/或内皮细胞和/或成血管细胞和/或成纤维细胞，尤其在较短时间段内；
-复建、恢复和/或再激活赘生性细胞的细胞黏附检查点；
-诱导和/或促进和/或增强赘生性细胞分化，尤其在较短时间段内；
-诱导和/或促进和/或增强细胞周期蛋白D基因和蛋白质表达的减少；
-诱导和/或促进和/或增强G1至G0细胞周期时相转变；
-诱导和/或促进和/或增强在细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4或6中至少一者与细胞周期蛋白D之间蛋白质复合体的失活；
-阻止或减少视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白的磷酸化，因此激活其肿瘤阻抑功能；
-增加p53蛋白的磷酸化，因此减少其降解并激活其肿瘤抑制功能；
-阻止或减少Ras/MAP激酶信号传导级联的激活；
-鉴定和/或分析赘生性细胞的特征和/或标志物；
-调节和/或激活赘生性细胞的生长因子受体；
-调整和/或调节细胞(尤其赘生性细胞)和其微观环境(即周围胞外基质)之间的黏附；
-在不暂时或永久损害或杀伤赘生性细胞和/或不永久诱导其静息状态的情况下，治疗、重编码或转化所述赘生性细胞；
-削弱和/或减少或阻抑赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖；
-激活和/或促进和/或调节赘生性细胞中的抗丝裂原活性和/或肿瘤抑制物途径；
-抑制和/或减少赘生性细胞中的抗肿瘤活性；
-使用胞外手段，转化或重编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自修复和/或自恢复，和/或保护受试者免遭肿瘤性疾病、病症、病状或病变如癌症；
-在不修饰赘生性细胞基因组的情况下，转化或重编码所述细胞以诱导和/或促进和/或改善其自修复和/或自恢复、保护受试者免遭瘤性疾病、病症、病状或病变如癌症；
-提供诊断工具用于诊断受试者中的瘤性疾病。
I.定义
本领域那些普通技术人员会认识到或能够利用不超出常规的实验而确定本文所述的本发明具体实施方案的许多等同物。本发明的范围不意在限于本说明书，而是如所附权利要求书所述。
在权利要求书中，除非相反指示或另外从上下文显而易见，否则冠词如“a”、“an”和“the”可以表示一个或多于一个。除非相反指示或从上下文显而易见，否则，如果某组成员的一个、多于一个或全部均存在于给定的产物或过程中、用于其中或否则与之相关，则该群组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或说明视为满足要求。本发明包括其中该群组的只一个成员完全存在于给定的产物或过程中、用于其中或否则与之相关的实施方案。本发明包括其中该群组的一个、多于一个或全部成员均存在于给定的产物或过程中、用于其中或否则与之相关的实施方案。
还应当指出，术语“包含”意在是开放式的并且允许但不需要纳入额外的要素或步骤。当本文中使用术语“包含”时，因此还涵盖和公开“由......组成”、“基本上由......组成”、“实质上由......组成”和“完全由......组成”。
如本文所用，术语“大约”或“约”如适用于一个或多个目的值，指与所述参比值相似的值。在某些实施方案中，除非另外说明、上下文中不证自明或矛盾(例如，以下情形除外：这类数字将超过100％的可能值)，术语“大约”或“约”指以任一方向(大于或更小)落于所述参考值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小范围内的一系列值。
如本文所用和在上下文中另外说明或矛盾，随后带有具体氨基酸数目的术语“具有”，用来限定特定肽、其变体或类似物时，如在“具有三个氨基酸的肽”中，意指这类肽、其变体或类似物排他性含有这个术语后具体说明的具体氨基酸数目。
如本文所用和在上下文中另外说明或矛盾，术语“Ci-烷基”意指具体和单独公开的具有“i”个碳原子的任何分枝或不分枝原子团(radical)、部分或官能团。
本文中各种含烃部分的碳原子含量可以由指定该部分中最小和最大碳原子数目的前缀表示。例如，在某些实施方案中，(Ca-Cb)烷基表示整数“a”个至整数“b”个碳原子(包含)的烷基部分。
在本说明书中的各个位置，本公开化合物的取代基可以按群组或按范围公开。本公开特别意在包括这类群组和范围的成员的每个和每种单独子组合。例如，在某些实施方案中，术语“C1-C5烷基”是C1-烷基(即甲基)、C2-烷基(即乙基)、C3-烷基(即1-丙基和2-丙基)、C4-烷基(即1-丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)和C5-烷基(即1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基和1，1-二甲基-1-丙基)的缩写(并且因此具体地意在单独公开)。
如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“烷基”和“(Ca-Cb)烷基”指含有如上文所述的必要碳原子数目、具有直链或分枝部分或其组合的单价烃基。如本文所用，烷基可以任选地用一个至四个之间的代用物取代。烷基的非限制性例子例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔-丁基等。当然鉴于本公开的益处，其他烷基将对于本领域技术人员显而易见。
在给出范围的情况下，包括端值。另外，应当理解，除非另外说明或另外从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见，否则，作为范围表述的值可以在本发明的不同实施方案中采取所述范围内部的任何特定值或子范围，至该范围下限的十分之一单位，除非上下文另外清楚地说明。例如，在某些实施方案中，公开的0-10范围将例如在某些实施方案中还具体和单独地公开了以下值和范围：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、0-1、0-2、0-3、0-4、0-5、0-6、0-7、0-8、0-9、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、6-7、6-8、6-9、6-10、7-8、7-9、7-10、8-9、8-10、9-10、0-0.1、0-0.2、0-0.3、0-0.4、0-0.5、0-0.6、0-0.7、0-0.8、0-0.9、0-1.1、0-1.2等
如本文所用和在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“基本上”指显示完全或近完全程度或度的目的特征或特性的定性条件。普通生物技术人员将理解，生物学现象和化学现象很少(就算有的话)达到完整和/或很少推进到完整或者很少实现或避免绝对结果。术语“基本上”因此在本文中用来涵盖多种生物学现象和化学现象内在可能缺少的完整性。
此外，应当理解，使用适宜的放弃或条款，可以从任一项或多项权利要求中明确地排除落在现有技术范围内的本发明的任何具体实施方案。由于这类实施方案视为本领域普通技术人员已知，所以可以排除它们，即使这种排除并未在本文中明确地阐明。本发明组合物的任何具体实施方案(例如，任何肽或肽模拟物；任何产生方法；任何使用方法等)可以因任何原因从任一项或多项权利要求排除，无论是否与现有技术的存在相关。
例如，在某些实施方案中，所引用的全部来源，例如，本文中引用的参考文献、出版物、数据库、数据库条目和论文，均通过引用方式完整并入本申请，即便没有在引文中明确地描述也是如此。在引用的来源和本申请的描述发生冲突的情况下，本申请中的描述应当占主导地位。
根据具体情况而定，并且除非在上下文中另外说明或矛盾，否则大分子分子量应当在本说明书中理解为是数均分子量。
本说明书中提到的肽可以不遵循常规的表述惯例。例如，肽序列的N端氨基酸可以是序列中的第一氨基酸或最末氨基酸。同样地，肽序列的C端氨基酸可以是序列中的第一氨基酸或最末氨基酸。例如，在肽序列NAIS中，“N”可以是N末端或C末端，并且“S”可以是N末端或C末端。因此，出于本公开的目的，例如，NAIS还涵盖SIAN，SAIS还涵盖SIAS，SPIN还涵盖NIPS等。
在本申请中，当提到包含一个或多个其他肽的某个肽(例如，如本文中提供的结合GFR的化合物)时，所述一个或多个其他肽被理解为是稳定(在大多数情况下，共价)连接/结合于所述肽的至少一种部分。除非另外指明、在上下文中矛盾或悖于一般科学规则，否则这种连接/结合可以位于肽上任何位置。除非特别地提到，否则不应当认为是所述一种或多种其他肽相对于所述肽的特定连接/结合位置。
肽或多肽(peptide or polypeptide)：如本文所用，术语“肽”或“多肽”互换使用并且指长度小于或等于100个氨基酸，例如，长度约2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100个氨基酸的聚合物。这些术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应的天然存在氨基酸的人造化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物、非天然存在的氨基酸聚合物、肽类似物、肽变体和肽拟似物。用于合成肽的常规技术包括使用偶联剂，活化氨基酸或肽的羧酸功能。这种活化的酸随后与其中的N端氨基酸未保护的氨基酸或肽接触，因此形成酰胺键，也称作肽键。偶联反应条件连同偶联剂是本领域熟知的并且例如在Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，New York，2007第4版中描述。此外，合适的肽合成途径例如在Hojo H.，Recentprogress in the chemical synthesis of proteins，Curr Opin Struct Biol.2014；26C：16-23和Saranya Chandrudu等人，Chemical Methods for Peptide and ProteinProduction，Molecules，2013，18，4373-4388中描述，所述文献的每一篇通过引用方式完整地并入本文。存在二种主要的肽合成策略，即液体相肽合成法和目前最常使用于肽合成的固相肽合成法(SPPS)。替代化学基团保护C末端，第一氨基酸的C末端与活化的固相支持物如聚苯乙烯或聚丙烯酰胺偶联。这种类型方案具有双重功能：树脂充当C末端保护基并且提供在合成期间从不同的反应混合物分离正在增长的肽产物的快速方法。与许多不同的生物生产过程一样，已经开发了用于自动化和高通量肽生产的肽合成仪。SPPS允许合成难以在细菌中表达的天然肽、掺入非天然氨基酸、肽/蛋白质主链修饰和合成由D-氨基酸组成的D-蛋白质。通过使用天然化学连接来偶联二条肽，可以获得非常长的肽，同时产率可定量。
肽类似物(peptide analogs)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肽类似物”指区别在于一个或多个氨基酸改变(例如，置换、添加或缺失氨基酸残基)但仍然维持母体肽或起始肽的一个或多个特性的多肽变体。
肽变体(peptide variants)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肽变体”指与天然或参考化合物序列具有某些同一性的肽。在一个例子中，肽变体指任何施用后、施加后、注射后修饰的肽。这类施用后、施加后、注射后修饰包括但不限于磷酸化、乙酰化、谷氨酰化、酪氨酸化、棕榈酰化、糖基化、肉豆蔻酰化、棕榈酰化、异戊二烯化、糖基磷脂酰肌醇化(glypiation)、硫辛酰化、磷酸泛酰巯基乙胺化、酰化、烷基化、酰胺化、精氨酰化、聚谷氨酰化、聚甘氨酰化、丁酰化、γ-羧化、糖基化、多唾液酸化、丙二酰化、羟化、碘化、添加核苷酸、氧化、腺苷酰化、丙酰化、焦谷氨酸形成、S-谷胱甘肽化、S-亚硝基化、琥珀酰化、硫酸化、糖化、生物素酰化、PEG化、ISG化、SUMO化、遍在蛋白化、Nedd化、Pupylation、瓜氨酸化、脱酰胺化、消去化(eliminylation)、氨甲酰化和外消旋化。
肽拟似物(pepptido-mimetic)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肽拟似物”或“肽模拟物”指包含、但不仅包含氨基酸并且能够模仿肽的生物学作用的合成性化学化合物，原因经常在于该拟似物具有模仿肽基本结构的基本结构和/或具有该肽的主要生物学特性。在一个具体例子中，肽模拟物是含有以下两者的杂合分子：至少一种肽，以及多糖、多核苷酸或直链或分枝的饱和或不饱和烃链中至少一种。
线形肽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“线形肽”意指这样的肽，其中C端氨基酸残基和N端氨基酸残基彼此不共价相互作用并且C端氨基酸残基或N端氨基酸残基均不与肽链的另一个氨基酸残基共价相互作用。
环状肽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“环状肽”意指这样的肽，其中C端氨基酸残基和N端氨基酸残基彼此共价相互作用或者C端氨基酸残基和/或N端氨基酸残基均与肽链的至少一个其他氨基酸残基共价相互作用，从而形成环样结构。
氨基酸：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“氨基酸”指天然存在的和非天然存在的氨基酸，包括氨基酸类似物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些，以及稍后经修饰的那些氨基酸，例如，羟脯氨酸、[γ]-羧谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。天然编码的氨基酸是20种常见氨基酸：甘氨酸(Gly，G)、丙氨酸(Ala，A)、缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、苯丙氨酸(Phe，F)、酪氨酸(Tyr，Y)、色氨酸(Trp，W)、半胱氨酸(Cys，C)、甲硫氨酸(Met，M)、脯氨酸(Pro，P)、天冬氨酸(Asp，D)、天冬酰胺(Asn，N)、谷氨酰胺(Gln，Q)、谷氨酸(Glu，E)、组氨酸(His，H)、精氨酸(Arg，R)、赖氨酸(Lys，K)和吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸。非天然存在的氨基酸包括但不限于上述天然存在氨基酸的右旋(D)异构体。氨基酸类似物指这些化合物，其有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构，即，与氢、羧基、氨基和R基团(即侧链)结合的[α]-碳并且可以在基本上不影响其所属的肽的总体功能情况下用于替换之。可以适于实施本发明实施方案的氨基酸类似物(或非天然存在的氨基酸)包括但不限于包含光活化交联剂的氨基酸、自旋标记的氨基酸、荧光氨基酸、金属结合性氨基酸、含金属的氨基酸、放射性氨基酸、具有新官能团的氨基酸、与其他分子共价或非共价相互作用的氨基酸、光笼蔽和/或光敏异构化氨基酸、包含生物素或生物素类似物的氨基酸、糖基化氨基酸如糖取代的丝氨酸、其他糖修饰的氨基酸、含酮的氨基酸、包含聚乙二醇或聚醚的氨基酸、重原子取代的氨基酸、化学可切割和/或光可切割的氨基酸、如与天然氨基酸相比具有细长侧链(包括但不限于聚醚或长链烃)的氨基酸，包括但不限于超过约5个或超过约10个碳的含有碳联糖的氨基酸、氧化还原活性的氨基酸、含有硫代氨基酸的氨基酸和包含一个或多个有毒部分的氨基酸。术语“AAI”(AA罗马数字I)可以用于说明书中并且指氨基酸，所述氨基酸可以是如上文定义的任何氨基酸，尤其任何天然存在的和非天然存在的氨基酸。
氨基酸侧链：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“氨基酸侧链”意指使某氨基酸与其他氨基酸不同的其官能团。全部氨基酸结构均具有羧基、氨基和特定侧链。
AAII(AA罗马数字II)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“极性氨基酸”或“AAII”意指具有含极性的不带电荷基团的侧链的氨基酸。极性氨基酸在生理pH(约7)质子化。极性氨基酸的例子包括但不限于Cys(C)、Asn(N)、Gln(Q)、Ser(S)、Thr(T)或Tyr(Y)。
AAIII(AA罗马数字III)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“酸性氨基酸”或“AAIII”意指具有含酸性基团的侧链的氨基酸。酸性氨基酸去质子化形式在生理pH(约7)占优势。酸性氨基酸的例子包括但不限于Asn(N)和Glu(E)。
AAIV(AA罗马数字IV)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“脂族氨基酸”或“AAIV”意指具有脂族侧链的氨基酸。脂族氨基酸的例子包括但不限于Ala(A)、Leu(L)、Ile(I)、Gly(G)、Val(V)和任何类似物及其衍生物。
AAV(AA罗马数字V)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“非极性氨基酸”或“AAV”意指具有非极性侧链的氨基酸。非极性氨基酸的例子包括但不限于Ala(A)、Phe(F)、Gly(G)、Ile(I)、Leu(L)、Met(M)、Pro(P)、Val(V)或Trp(W)。
AAVI(AA罗马数字VI)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“芳族氨基酸”或“AAVI”意指具有含芳基的侧链的氨基酸。芳族氨基酸的例子包括但不限于Trp(W)、Tyr(Y)或Phe(F)。
AAVII(AA罗马数字VII)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“碱性氨基酸”或“AAVII”意指具有含碱性基团的侧链的氨基酸。碱性氨基酸质子化形式在生理pH(约7)占优势。碱性氨基酸的例子包括但不限于Arg(R)、His(H)或Lys(K)。
AAVIII(AA罗马数字VIII)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“AAVIII”意指Leu(L)或Ile(I)及其任意类似物和衍生物。
AAIX(AA罗马数字IX)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“带电荷氨基酸”或“AAIX”意指具有含酸性基团的侧链或含碱性基团的侧链的氨基酸。带电荷氨基酸的带电荷形式在生理pH(约7)占优势。带电荷氨基酸的例子包括但不限于Asn(N)、Glu(E)、His(H)、Lys(K)或Arg(R)。
AAn：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“AAn”，其中n是任意选择的表示肽的一级序列内部具体位置的正整数。例如，AA13意指位置13的氨基酸。术语“氨基酸”和“AA”可互换地在本说明书中使用。
N末端：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“N末端”意指位于蛋白质或多肽的一个(终末)端处的氨(-NH2)功能/基团/部分。这个官能团是不参与n酰胺肽键的唯一氨基。
C末端：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“C末端”意指位于蛋白质或多肽的一个(终末)端处的羧化物(-CO2H)功能/基团/部分。这个官能团仅是不参与n酰胺肽键的唯一羧酸基。
天然存在的肽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“天然存在的肽”或“天然肽”意指在人类不直接干预情况下可以在自然界中找到的肽(其提取和/或分离除外)。
合成肽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“非天然肽”意指在人类不直接干预情况下不可在自然界中找到的肽(其提取和/或分离除外)。例如，在某些实施方案中，合成肽可以具有天然肽的氨基酸序列，除了相对于天然序列有至少一个氨基酸缺失或置换。在置换的情况下，来自天然序列的氨基酸由另一个不同的天然存在或非天然存在氨基酸替换。例如，在某些实施方案中，合成肽可以没有天然肽的翻译后修饰，如连接乙酸酯基团、磷酸酯基团、脂质、糖或形成二硫键。
共价相互作用：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“共价地相互作用”、“共价相互作用”或“共价键”可互换地使用并且意指涉及原子间共享电子对的化学键或相互作用。这类相互作用的例子是σ-键合和π-键合。
非共价相互作用：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“非共价地相互作用”、“非共价相互作用”或“非共价键”可互换地使用并且意指不涉及原子间共享电子对而涉及分子间或分子内电磁相互作用的更分散变型的化学键或相互作用。非共价相互作用可以通常划分成四个类别：静电相互作用、π-相互作用、范德瓦尔斯力和疏水相互作用。
亲电体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“亲电体”意指通过接受电子对被吸引至参予化学反应的电子以结合于亲核体的有机分子。大部分亲电体带正电荷，具有携带部分正电荷的原子或具有不具备八个电子的原子。
亲核体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“亲核体”意指向亲电体给予电子对以形成与反应有关的化学键的有机分子。具有游离电子对或至少一种π键的全部分子或离子均可以充当亲核体。
多糖：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“多糖”意指由借助糖苷键结合在一起的长链单糖单位组成并且水解时提供单糖或低聚糖的多聚糖分子。它们在结构上范围从线型聚合物至高度分支的聚合物。
多核苷酸：如本文所用，互换使用的术语“多核苷酸”或“核酸”指单链形式或双链螺旋的磷酸酯聚合形式的核糖核苷(“RNA分子”)或脱氧核糖核苷(“DNA分子”)或其任何磷酸酯类似物，如硫代磷酸酯和硫酯。术语“核酸”包括双链DNA循环，尤其在线性(例如限制性片段)或环状DNA分子中的双链DNA循环。特别地，如本文所用的核酸指编码如本文定所义生长因子受体的激动剂的核酸，如RNA。
核苷：如本文所用，术语“核苷”指含有与有机碱(例如，嘌呤或嘧啶)或其衍生物组合的糖分子(例如，戊糖或核糖)或其衍生物的化合物(本文也称作“核碱基”)。
核苷酸：如本文所用，术语“核苷酸”指包含磷酸基团的核苷。
树状物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“树状物”意指任何反复分支的分子。树状物的例子是磷树状物、聚赖氨酸树状物、聚亚丙基亚胺树状物和PAMAM树状物，如在例如Scientific World Journal.2013；2013：732340；Curr Opin ChemBiol.1998；2(6)：733-42；J Pept Sci.1999；5(5)：203-20和J Pept Sci.2008；14(1)：2-43中描述的那些，它们可以用于实施本发明实施方案，所述每篇文献通过引用方式完整并入本文。
合成分子：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“合成分子”意指没有人类直接干预情况下不可在自然界中找到的分子(其提取和/或分离除外)。
合成聚合物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“成聚合物”指在没有人类直接干预情况下不可在自然界中找到的大分子或聚合物(其提取和/或分离除外)。
抗体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“抗体”涵盖多种形式的抗体，包括但不限于完整抗体、人抗体、人源化抗体和基因工程抗体如单克隆抗体、嵌合抗体或重组抗体以及这类抗体的片段，只要保留本公开的特征性特性。
单克隆抗体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“单克隆抗体”指从基本上同质的抗体群体中获得的抗体，即，构成这个群体的各个抗体是相同的，例外是可能少量存在的可能天然存在的突变。单克隆抗体是高度特异的，即针对单一抗原性位点。另外，与包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除了它们的特异性外，单克隆抗体的优势还在于它们可以合成，不混杂有其他抗体。修饰语“单克隆的”不得解释为要求通过任何特殊方法产生该抗体。例如，可用于本发明中的单克隆抗体体可以通过Kohler等人，Nature 256：495(1975)描述的杂交瘤方法制备，或可以在细菌细胞、真核动物细胞或植物细胞中利用重组DNA方法产生(如美国专利号4,816,567中那样)。“单克隆抗体”也可以使用例如在Clackson等人，Nature 352：624-628(1991)和Marks等人，J.Mol.Biol.222：581-597(1991)中描述的技术从噬菌体抗体文库分离。先前提到的全部参考文献均因而通过引用的方式完整并入。
嵌合抗体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“嵌合抗体”指一般通过重组DNA技术制备的单克隆抗体，所述单克隆抗体包含来自一个来源或物种的可变区(即，结合区)和至少一部分衍生自不同来源或物种的恒定区。尤其优选包含鼠可变区和人恒定区的嵌合抗体。这类鼠/人嵌合抗体是表达的免疫球蛋白基因的产物，所述免疫球蛋白基因包含编码鼠免疫球蛋白可变区的DNA区段和编码人免疫球蛋白恒定区的DNA区段。本发明涵盖的其他形式的“嵌合抗体”是其中类或亚类已经根据原始抗体被修饰或改变的那些。这类嵌合抗体也称作“类转换抗体”。用于产生嵌合抗体的方法涉及现在本领域(如Morrison，S.L.等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81(1984)6851-6855中和美国专利号5,204,244中)熟知的常规重组DNA和基因转染技术，所述文献因而通过引用的方式完整并入。
人源化抗体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“人源化抗体”指这样的抗体，其中已经修饰了构架或“互补决定区”(CDR)从而包含与亲本免疫球蛋白相比特异性不同的免疫球蛋白的CDR。
人抗体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“人抗体”包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。基于这项技术，可以产生针对巨多种类靶的人抗体。例如在Kellermann，S.A.等人，Curr Opin Biotechnol.13(2002)593-597中描述了人抗体的例子，所述文献因而通过引用方式完整地并入。
重组人抗体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“重组人抗体”包括通过重组手段所制备、表达、产生或分离的全部人抗体，如从宿主细胞如NS0或CHO细胞或从相对于人免疫球蛋白基因为转基因的动物(例如小鼠)中分离的抗体或使用转染至宿主细胞中的重组表达载体所表达的抗体。此类重组人抗体具有以重排形式源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。
抗原：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“抗原”是抗体可以选择性地与之结合的预定抗原。靶抗原可以是多肽、糖、核酸、脂质、半抗原或其他天然存在的或合成性化合物。优选地，靶抗原是跨膜受体家族的多肽如整联蛋白、多配体聚糖、选凝素或肌营养不良蛋白聚糖。“结合”目的抗原(例如，表达在赘生性细胞表面上的整联蛋白)的抗体是这样抗体，所述抗体以足够亲和力结合该抗原，从而所述抗体可以作为治疗剂用于靶向表达该抗原的细胞或组织，并且与其他蛋白质没有显著的交叉反应。在这类实施方案中，抗体与“非靶”蛋白结合的程度将小于该抗体与其特定靶蛋白的结合作用的约10％，如荧光激活细胞分选(FACS)分析或放射免疫沉淀(RIA)或所测定。就抗体与靶分子结合而言，术语“特异性结合”或“特异性结合于”或“特异性针对”特定多肽或特定多肽靶上的表位意指，该结合作用可度量地与非特异性相互作用不同。可以测量特异性结合作用，例如，通过与对照分子的结合作用相比确定分子的结合作用，所述对照分子通常是没有结合活性的结构相似分子。例如，可以通过与类似于靶的对照分子(例如过量的未标记靶)竞争来测定特异性结合。在这种情况下，如果标记的靶与探针的结合受过量未标记的靶的竞争性抑制，则证实特异性结合。如本文所用的术语“特异性结合”或“特异结合于”或者是“特异于”特定多肽或特定多肽靶上的表位，可以由以下分子表示：所述分子例如对靶具有至少约10-4M、备选地至少约10-5M、备选地至少约10-6M、备选地至少约10-7M、备选地至少约10-8M、备选地至少约10-9M、备选地至少约10-10M、备选地至少约10-11M、备选地至少约10-12M的Kd。在一个实施方案中，术语“特异性结合”指这样的结合，其中某分子与特定多肽或特定多肽上的表位结合而基本上不与任何其他多肽或多肽表位结合。
恒定结构域：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“恒定结构域”指不直接参与抗体与抗原结合而参与效应子功能(ADCC、补体结合作用和CDC)的结构域。
可变区：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“可变区”(轻链可变区(VL)、重链可变区(VH))指直接参与抗体与抗原结合的每对轻链和重链。人轻链和重链的可变结构域具有相同的总体结构并且每个结构域包含序列相当保守的由三个“高变区”(或互补决定区、CDR)连接的四个构架(FR)区。构架区主要采取β-折叠构象并且CDR可以形成连接β-折叠结构的环。每条链中的CDR由构架区按其三维结构固定并且与来自另一条链的CDR一起形成抗原结合位点。
高变区：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“抗体的高变区”或“抗原结合部分”指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基。“构架”区或“FR”区是除如本文中定义的高变区残基之外的那些可变结构域区域。因此，抗体的轻链和重链从N端至C末端包含结构域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。特别地，重链的CDR3是对抗原结合作用贡献最大的区域。根据Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，美国公共卫生署(PublicHealth Service)，国家健康研究所，Bethesda，Md(1991)的标准定义和/或来自“高变环”的那些残基确定CDR区和FR区。
生物相容：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生物相容”意指与活细胞、组织、器官或系统相容，带来的损伤、毒性或免疫系统排异风险微小至没有风险。
生物活性的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生物活性的”指在生物系统和/或生物中具有活性的任何物质的特征。例如，施用某物质至生物时，该物质对该生物具有生物学作用，则认为该物质是生物活性的。在具体的例子中，即便本公开的化合物、物质或药物组合物的一部有生物活性或模仿了视为有生物学意义的活性，该化合物、物质或药物组合物可以被视为有生物活性。
干细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“干细胞”指本领域通常所理解的术语。例如，在某些实施方案中，干细胞，无论其来源如何，是能够长时间自我分裂和更新、至少一定程度地未特化(未分化)并且可以产生(分化成)特化细胞类型(即，它们是多种不同的特化细胞类型的先祖或前体细胞)的细胞。
间充质干细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“间充质干细胞”通常意指可以分化成多种细胞类型如成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞的多能成年基质细胞。
干细胞样(stem cell-like)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“干细胞样”指按其起源不是干细胞，但作为干细胞发挥作用并且展现出相似特征如表达干细胞特性标志物如Stro-1和/或呈多能性因此能够分化成各种细胞类型的细胞。
祖细胞(或先祖细胞，progenitor cell))：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“祖细胞(先祖细胞)”通常意指如同任何干细胞那样具有分化成特定类型细胞的倾向性，但已经比干细胞更特化并且受驱动以分化成其”靶”细胞的生物细胞。干细胞通常可以无限地复制，而祖细胞可以仅分裂有限次数。
成年干细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“成年干细胞”意指发育后遍及身体存在的，通过细胞分裂过程增殖以补充濒死细胞并再生受损组织的未分化细胞。可以在青少年以及成年动物和人身体中找到它们，也称作体干细胞。
分化：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“分化”指特化较少的细胞籍此变为更特化细胞类型的过程并且包括从一个基因表达模式切换成另一种基因表达模式。
分化细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“分化细胞”通意指特定谱系的任何细胞，含有干细胞特异性标志物的细胞除外。
非终末分化的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当针对细胞使用时，术语“非终末分化的”指如本文定义的尚未达到其最终分化状态的分化细胞。例如，在某些实施方案中，在成骨细胞谱系中，非终末分化的细胞是除骨细胞之外该谱系的任何分化细胞。
终末分化的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当针对细胞使用时，术语“终末分化的”指如本文定义的已经达到其最终分化状态的分化细胞。例如，在某些实施方案中，在成骨细胞谱系中，终末分化的细胞是骨细胞。
用于获得干细胞的方法：用于获得这类干细胞和提供初始培养条件如液体培养物或半固体培养基的方法是本领域已知的。通过使干细胞源与扩充或富集这类细胞的合适试剂在组织来源中或培养物中接触，在体内或体外初步扩充细胞。优选地，成年干细胞从组织来源分离并且随后通过暴露于合适的药剂体外扩充或富集。细胞通过从动物获得细胞样品的任何合适方法从个体获得，所述方法包括但不限于采集体液的骨髓收集物(例如，血液)、采集脐带血、组织钻取和组织切割，尤其包括但不限于皮肤、肠、角膜、脊髓、脑组织、头皮、胃、乳房、肺(例如，包括灌洗和支气管镜)的任何活检样品，骨髓、羊水、胎盘和卵黄囊的细针抽吸物。
细胞谱系(cell lineage)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“细胞谱系”指特定细胞从其在受精卵或胚胎中的原始状态至其充分分化状态的发育史。细胞的发育中涉及的不同步骤和阶段产生了许多中间细胞，所述中间细胞可以在本申请中称作先祖或前体细胞并且形成细胞谱系的有机部分。
骨：传统上已知，成熟成骨细胞是负责骨形成的细胞并且衍生自成骨细胞前体。人骨髓间充质干细胞和成骨细胞前体的分化是骨再生的重要过程之一。成骨细胞分化自间充质干细胞。成熟成骨细胞分化自成骨细胞前体并分化成作为非分裂性细胞的骨细胞。骨相关的瘤性疾病包括但不限于骨原发肿瘤(良性肿瘤或癌)如骨瘤、骨样骨瘤、骨软骨瘤、成骨细胞瘤、内生软骨瘤、骨巨细胞瘤、动脉瘤样骨囊肿、骨纤维异常增殖、骨肉瘤、软骨肉瘤、Ewing肉瘤、纤维肉瘤；和继发肿瘤(即转移)，例如在某些实施方案中前列腺癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌。
成骨细胞谱系(osteoblast cell lineage)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“成骨细胞谱系”指处于其任何发育阶段的骨细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、成骨细胞、骨细胞或其任何前体。
软骨(cartilage)：天然软骨细胞负责软骨胞外基质(ECM)的合成和周转，所述软骨胞外基质为软骨细胞提供营养扩散的环境并且为关节面提供生物力学能力。成软骨细胞借助一系列分化途径，由成年多能间充质干细胞(MSC)产生。MSC的成软骨分化受各种内在因素和外在因素诱导。这个过程中生长因子发挥重要作用。例如，在透明软骨中，生长因子调节稳态和完整性以及发育。软骨相关的瘤性疾病包括但不限于软骨瘤/外生软骨瘤/内生软骨瘤(内生软骨瘤病、骨外软骨瘤)、软骨肉瘤(间充质软骨肉瘤、黏液样软骨肉瘤)、骨软骨瘤(骨软骨瘤病)、软骨粘液样纤维瘤和成软骨细胞瘤。
软骨细胞谱系(chondrocytic cell lineage)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“软骨细胞谱系”指处于其任何发育阶段的软骨的细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、成软骨细胞、软骨细胞或其任何前体。
肌肉：骨骼肌是高度复杂和异质的组织，在生物中履行多种功能。生成肌肉的过程-肌生成-可以分成几个不同阶段。在胚胎肌生成期间，中胚层衍生的结构产生身体本身的初始肌纤维并且在后续波次中，额外纤维沿着这些模板纤维生成。在围产期阶段中，肌肉常驻性生肌祖细胞起初广泛地增殖，但稍后随着肌核数目达到稳态和肌原纤维蛋白合成达到最高而下降。一旦肌肉已经成熟，这些祖细胞将进入静息并此后作为卫星细胞常驻于肌肉内部。成年骨骼肌，如全部更新性器官，依赖于补偿终末分化的细胞周转以维持组织稳态的机制。这种类型的肌生成依赖于具有分化成新纤维的潜能的卫星细胞的活化。当成熟肌肉受损和庞大队列的卫星细胞有丝分裂扩充并分化以修复组织并重建稳态时，发生最深入研究的肌生成形式。现在普遍认可，卫星细胞与体节源的祖细胞密切相关。控制骨骼肌发育的转录因子网络的活化依赖于相邻组织(如神经管、脊索、表面外胚层和外侧中胚层)释放的旁分泌因子。已经鉴定了决定肌生成空间和时间发动过程的几种分泌因子。信号传导分子，如Noggin和骨形态发生蛋白(BMP)-分别失活和激活转化生长因子-β(TGFβ)超家族的受体-据报道参与肌生成活化过程的编排。肌肉相关的瘤性疾病包括但不限于横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤。
肌肉细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肌肉细胞谱系”指处于其任何发育阶段的肌肉细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、肌母细胞、肌细胞或其任何前体。
血管：人体中的血管系统通过二个不同过程形成：血管新生(vasculogenesis)和血管生成(angiogenesis)。血管新生定义为内皮前体细胞(成血管细胞)迁移并分化成形成新血管的内皮细胞时出现的血管从头形成过程。这些血管树随后通过血管生成延长，所述血管生成定义为继发于来自预存血管的内皮细胞增殖的新血管形成。血管新生以及血管生成出现在循环系统的胚胎学发育周期期间，在成体生物中还出现自能够促成(尽管程度不同)新血管化的循环型内皮祖细胞(干细胞的衍生物)。血管相关的瘤性疾病包括但不限于血管肉瘤、Kaposi肉瘤、淋巴管肉瘤和婴儿血管外皮细胞瘤。
血管细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“血管细胞谱系”指处于任何发育阶段的血管细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、成血管细胞、周皮细胞和内皮细胞或其任何前体。
神经元：最近报道神经细胞可以再生自神经干细胞(NSC)。这些是生成神经系统主要表型的自我更新的多能成年干细胞。它们发生非对称细胞分裂成为二个子代细胞，一个非特化，一个特化。NSC主要分化成神经元、星形细胞和少突胶质细胞。NSC在整个成年生活期间通过神经发生过程生成。NSC可以分化以替代丢失或受损的神经元或在许多情况下甚至神经胶质细胞。NSC受刺激以借助来自其微环境的外源线索或神经干细胞生态位开始分化。这种生态位限定了胚胎发育后产生神经系统新细胞的干细胞的保留区域。新神经元和神经胶质的这种持续供应随后为出生后和成体脑提供增加的细胞塑性能力。对维持干细胞生态位至关重要的是微环境线索和细胞-细胞相互作用，它们起到平衡干细胞静息与增殖和指导神经发生决定与胶质细胞生成谱系决定的作用。几种蛋白质如不同的生长因子参与神经干细胞生态位的机制以及新形成的神经元的维持和生长。这些包括BMP、FGF、PDGF、VEGF、TGF β、BDNF和其他。神经元相关的瘤性疾病包括但不限于多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、中枢神经细胞瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、脉络丛肿瘤、胚胎发育异常的神经上皮瘤、室管膜肿瘤、纤维型星形细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、脑神经胶质瘤病、神经胶质肉瘤、血管外皮细胞瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、脑膜癌、神经母细胞瘤、神经细胞瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、视神经鞘脑膜瘤、儿科室管膜瘤、毛细胞星形细胞瘤、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、多形性间变性神经母细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、蝶骨嵴脑膜瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、室管膜下瘤和三侧性视网膜母细胞瘤。
神经元细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“神经元谱系”指处于其任何发育阶段的脑细胞并且因此包括但不限于神经干细胞、成神经细胞、神经细胞和神经胶质细胞或其任何前体。
眼视网膜(eye retina)：脊椎动物视网膜是衬于眼内表面的光敏感组织层。视网膜发育包括组织诱导、视网膜祖细胞(RPC)群体增殖和这些细胞终末分化成特定功能类型的复杂进程。骨形态发生蛋白(BMP)是在视网膜细胞发育中发挥重要作用的信号传导分子的转化生长因子(TGF)-β家族成员。BMP-2、-4、和-7及其受体(BMPR)在胚胎发生期间于眼中表达并且对视网膜发育的多个方面为必需。视网膜相关的肿瘤性疾病包括但不限于视网膜母细胞瘤。还应当指出眼癌可以是原发的(始于眼内部)和转移的(从另一个器官扩散至眼)。将从另一个器官扩散至眼的二种最常见癌是乳腺癌和肺癌。较不常见的其他源的部位包括前列腺、肾、甲状腺、皮肤、结肠和血液或骨髓。
视网膜细胞谱系(retinal cell lineage)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“视网膜细胞谱系”指处于其任何发育阶段的眼视网膜细胞并且因此包括但不限于光受体、双极细胞、杆和视锥细胞或其任何前体。
肾(kidney)：肾包括由肾小球足细胞、内皮细胞、系膜细胞、间质细胞、肾小管上皮细胞和连接管细胞组成的复杂组织。这些细胞类型相互作用以建立作为高效组织发挥作用的精确细胞环境。肾相关的瘤性疾病包括但不限于鳞状细胞癌、近球细胞肿瘤(肾素瘤)、血管肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞腺瘤、Bellini导管癌、肾透明细胞肉瘤、中胚层性肾瘤、Wilm肿瘤、混合上皮间质瘤、透明细胞腺癌、移行细胞癌、内翻性乳头状瘤、肾淋巴瘤、畸胎瘤、癌肉瘤和类癌瘤。
肾细胞谱系(renal cell lineage)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肾细胞谱系”指处于其任何发育阶段的肾细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、足细胞或其任何前体。
韧带和腱(ligaments and tendons)：腱和韧带(T/L)是中胚层来源的致密结缔组织。它们连接并分别将力从肌肉传导至骨及从骨传导至骨。两种组织均能够存储弹性能并经受高拉伸力，运动完全依赖于此。T/L主要由按照T/L独有的高度分层方式组织的I型胶原蛋白原纤维组成。其他胶原蛋白(III-VI、XI、XII、XIV和XV型)和各种蛋白聚糖(核心蛋白聚糖、软骨低聚基质蛋白(COMP)、byglican、基膜聚糖、纤调蛋白(fibromodulin)、生肌蛋白-C等)构成其余的T/L物质。T/L的细胞含量由命名为腱细胞的腱特异性成纤维细胞决定。在胚胎发育期间，腱特异性细胞繁衍自联合节(syndetome，生骨节(sclerotome)背外侧区)中压缩的间充质祖细胞亚类。L/T相关的瘤性疾病包括但不限于纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤和皮肤纤维肉瘤。
韧带和腱细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“韧带和腱细胞谱系”或“L/T细胞谱系”指处于其任何发育阶段的骨细胞或软骨细胞，并且因此包括但不限于间充质干细胞、成纤维细胞、纤维细胞或其任何前体。
皮肤：皮肤在整个成体生活期间持续自我更新。驻留表皮中的干细胞(SC)确保维持成年皮肤稳态，但是它们还参与损伤后表皮的修复。皮肤保护身体免遭脱水、损伤和感染。皮肤由位于下方的真皮组成，该真皮通过基底膜与多层被覆性表皮分隔。真皮具有胚胎中胚层起源并且含有成纤维间充质干细胞样细胞作为成体干细胞。这些细胞具有多谱系分化潜能，还能够形成脂肪组织或骨。皮肤相关的瘤性疾病包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、Kaposi肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂癌、微囊肿附属器癌、乳腺Paget病、非典型纤维黄瘤、平滑肌肉瘤和血管肉瘤。
成纤维细胞谱系(fibroblast lineage)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“成纤维细胞谱系”指处于其任何发育阶段的皮肤细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、Merkel细胞、黑素细胞、朗格汉斯细胞及其任何前体细胞。
生殖(reproduction)：生殖(或繁殖)是新后代个体生物籍此从其亲本产生的生物学过程。有性繁殖是生物籍此产生后代的生物学过程，所述后代具有从物种的二个(通常)不同成员贡献的遗传物质的组合。哺乳动物生殖系统中基础结构的发育和生理功能受不同生长因子家族(如BMP家族)的成员的组织特异性表达影响。生殖系的建立是繁殖的基本方面。生殖细胞决定在外胚层细胞中由胚外外胚层诱导并且不通过遗传预先形成的胚质获得。某种有力证据证明，BMP-4和-8b在决定胚胎中原始生殖细胞(PGC)形成方面发挥核心作用。编码BMP-4和-8b的基因在原肠胚形成之前即在见到PGC之前在胚外外胚层中具有重叠表达。因此，PGC的形成需要BMP-4表达。还存在来自敲除哺乳动物的证据：PGC的形成需要BMP-8b。另外，日益增加的证据证明，局部产生的BMP在垂体促性腺物质(pituitarygonadotrope)的分化中发挥主要作用。繁殖相关的瘤性疾病包括但不限于前列腺癌、卵巢癌(腺癌或腺状癌)，也称作前列腺癌或前列腺上皮内瘤形成。
生殖系统谱系(reproduction system lineage)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生殖系统谱系”指处于其任何发育阶段的支持细胞、Leydig细胞和生殖细胞，尤其间充质干细胞。
血液：血液是动物中输送必需物质如养分和氧给细胞并从那些细胞运走代谢废物的体液。当它达到肺时，气体交换出现，其中二氧化碳扩散出血液进入肺泡并且氧扩散入血液。这种氧合血液被泵送至心脏左手侧的肺静脉中并进入左心房。从这里，它穿过二尖瓣、通过心室并由主动脉携带遍及全身。血液含有抗体、养分、氧和有助身体工作的其他更多东西。在脊椎动物中，它由悬浮于血浆中的血细胞组成。构成55％血液的血浆主要是水(以体积计92％)，并且含有分散的蛋白质、葡萄糖、矿质离子、激素、二氧化碳(血浆是运输分泌产物的主要介质)和血细胞本身。白蛋白是血浆中的主要蛋白质，并且其功能在于调节血液的胶体渗透压。造血干细胞(HSC)是产生全部其他血细胞并且衍生自中胚层的血细胞。它们位于红骨髓(含于大部分骨的芯部内)。HSC产生髓系(单核细胞和巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞/血小板、树状细胞)并产生淋巴样谱系(T细胞、B细胞、NK细胞)。脊椎动物血液中最丰富的细胞是红血细胞(也称作RBS或红细胞)。这些细胞含有含铁蛋白质-血红蛋白，所述血红蛋白通过可逆结合于这种呼吸气体并大大增加其在血液中溶解度而促进运输氧。血液相关的瘤性疾病包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性髓样白血病(CML)。
血细胞谱系(髓系和淋巴系)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“血细胞谱系”指处于其任何发育阶段的来自髓系或来自淋巴系的血细胞，并且因此包括但不限于造血干细胞(HSC)、髓样祖细胞、淋巴样祖细胞、肥大细胞、成髓细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞、血小板、树状细胞、小淋巴细胞、T-淋巴细胞(T细胞)、B-淋巴细胞(B细胞)、天然杀伤(NK)细胞及其任何前体细胞。
脂肪组织(adipose tissue)：脂肪组织是大部分由脂肪细胞组成的疏松结缔组织。除脂肪细胞之外，脂肪组织还含有血管基质成分(SVF)细胞，包括前脂肪细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和多种免疫细胞(即脂肪组织巨噬细胞(ATM))。脂肪组织衍生自前脂肪细胞。其主要作用是以脂质形式储存能量，不过它还缓冲并隔绝身体。前脂肪细胞被认为是可以接受刺激以形成脂肪细胞的未分化的成纤维细胞。前脂肪细胞源自间充质干细胞。网形结缔组织由脂肪细胞组成。术语“成脂细胞”用来描述成年细胞的前体。术语“成脂细胞瘤”用来描述这种细胞类型的肿瘤。脂肪组织相关的瘤性疾病包括但不限于脂肪瘤、腺脂肪瘤、血管平滑肌脂肪瘤、血管脂肪瘤、胼胝体脂肪瘤、小脑脑桥角和内听道脂肪瘤、软骨样脂肪瘤、冬眠瘤、皮内梭形细胞脂肪瘤、神经纤维脂肪瘤、多形性脂肪瘤、梭形细胞脂肪瘤、浅表皮下脂肪瘤、成脂细胞瘤、脂肪肉瘤。
脂肪细胞谱系(adipocyte lineage)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“脂肪细胞谱系”指处于其任何发育阶段的脂肪细胞，并且因此包括但不限于间充质干细胞、疏松结缔组织细胞、脂肪细胞、前脂肪细胞/成脂细胞及其任何前体细胞。
消化系统：人消化系统主要由胃肠道(包括食道、胃、小肠、大肠、直肠和肛门)和附属消化腺(肝脏、胆囊和胰)组成。为了实现向身体提供能量和养分的目标，在消化系统中发生六个主要功能：摄入、分泌、混合和移动、消化、吸收、排泄。胃肠道壁指包围胃肠道管腔的特化系列的组织层。总体结构包括以下四层(顺序从管腔向外)：粘膜、粘膜下层、外肌层、浆膜(如果组织为腹膜内)/外膜(如果组织为腹膜后)。胃肠癌指胃肠道(GI道)和附属消化器官的恶性状况。症状涉及受累器官并且可以包括阻塞(导致吞咽或排便困难)、异常出血或其他相关问题。胃肠道组织相关的瘤性疾病包括但不限于食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、MALT淋巴瘤、胃肠道间质肿瘤和胆管系统癌，包括胆管癌。
胃肠道细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“胃肠道细胞谱系”指在其任何发育阶段的胃肠道细胞和附属消化器官的细胞，并且因此包括但不限于Cajal间质细胞、胃肠道上皮细胞、壁细胞、腺泡状细胞、主细胞、粘液细胞、杯状细胞、G细胞、内分泌I细胞、内分泌S细胞、内分泌K细胞、内分泌M细胞、ECL(肠嗜铬细胞)细胞，D细胞，肠内分泌细胞、APUD细胞、肝细胞、窦样肝内皮细胞、枯否细胞、肝星状细胞、泡心细胞、胰腺星形细胞、α-细胞、γ-细胞、β-细胞、δ-细胞、泡心细胞、嗜碱性粒细胞、导管细胞、柱状细胞、胆囊细胞及其任何前体细胞。
肺：肺是许多呼吸空气的动物中的必需呼吸器官。在哺乳动物中，二叶肺位于脊骨附近心脏的任何一侧上。其主要功能是将氧从大气运输入血流并且将二氧化碳从血流释放入大气。这种交换气体需要巨大的表面积，这由特化细胞的嵌合体实现，所述特化细胞形成数百万个异常微小的薄壁气囊，称作肺泡。肺部细胞包括但不限于I型肺细胞、II型肺细胞、clara细胞和杯状细胞。肺组织相关的瘤性疾病包括但不限于肺癌，也称作肺部癌或肺癌、上皮细胞或小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
肺细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肺细胞谱系”指处于其任何发育阶段的肺细胞，并且因此包括但不限于上皮细胞、红细胞、肺泡细胞及其任何前体细胞。
头颈癌：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“头颈癌”指一组通常始于唇、口腔、鼻腔、鼻旁窦、咽和喉的癌。约90％的头颈癌是鳞状细胞癌。因此，瘤性疾病如头颈癌包括但不限于口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌症和喉癌。
涉及头颈癌的细胞谱系包括参与这类癌形成的在其任何发育阶段的全部细胞，并且因此包括但不限于口腔的细胞、咽的细胞、喉的细胞、鼻旁窦和鼻腔的细胞、唾液腺的细胞及其任何前体细胞。
比率(ratio)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当针对药物缔合物或组合物中本文公开的结合GFR的化合物相对于黏附蛋白抑制剂使用时，术语“比率”指结合GFR的化合物的量和黏附蛋白抑制剂的量之间的(如具体说明的摩尔、重量或份数)比率。该比率可以是摩尔比、重量比或份数比，并且将酌情逐个具体说明。量的单位可以常规地是摩尔、毫摩尔、克、毫克或份。例如，在某些实施方案中，便利的是使用密度表达结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂之间的相对量。应当理解这个比率可以根据待治疗的赘生性细胞类型变动。
密度(density)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当针对药物缔合物或组合物中本文公开的结合GFR的化合物相对于黏附蛋白抑制剂使用时，术语“密度”指相对于一个标准化表面单位如平方毫米(mm2)、平方微米(μm2)或平方纳米(nm2))，以例如摩尔、毫摩尔、克或毫克表述的结合GFR的化合物的量。例如，在某些实施方案中，本文公开的药物缔合物或组合物中结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂之间的比率可以按每mm2pmol或pmol/mm2表述。
细胞周期：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“细胞周期”指脊椎动物细胞自我复制的过程。在真核生物细胞中，细胞周期由四个分立阶段组成：G1、S、G2和M。G1、S和G2期共同组成称作间期的时间。在S或“合成”期期间，细胞复制其DNA，产生其全部染色体的精确副本。在M或“有丝分裂”期，实际上发生细胞分裂并将其细胞核中的染色体分裂成两个胞核中相同的两套。间期内从先前M期结束直至DNA合成开始的第一阶段称作G1。在这个阶段期间，细胞在M期期间明显下调的生物合成活动以高速率恢复。这个阶段的特征在于形成数百万种蛋白质并稍后特征在于S期中需要的酶，主要地是DNA复制所需要的那些酶。G2期或前有丝分裂期是细胞周期中间期的第三个且最后的亚期，其恰好先于有丝分裂。它在S期成功完成之后并止于前期(有丝分裂第一阶段)的开始。为了从细胞周期的一个阶段移至下一个阶段，细胞必须“验证”多个检查点。在每个检查点，特化的蛋白质确定必需条件是否存在。如果存在，细胞自由进入下一个阶段。如果不存在，细胞周期进程中断。例如，在某些实施方案中，在G1期间，细胞穿过限制点R标注的“确认”窗口。在“确认”阶段期间，不同的检查点确保环境条件有利于复制。如果条件并非有利，则细胞可以进入称作G0的静息状态。G0期或静息期是细胞周期中细胞以静息状态存在的时期。G0期视作延长的G1期，其中细胞既不分裂也不准备分裂，或视作细胞周期外发成的不同静息阶段。一般，例如为再生受损组织或简单纯将老组织更替为新组织而需要时，健康的脊椎动物细胞通过从细胞周期的G0静息状态转换成G1状态并恢复细胞分裂，发生细胞分裂。与之相反，赘生性细胞(如癌细胞)已经丧失其暂停细胞分裂并转换成G0期的能力，因此发生总体上称作失控细胞分裂或增殖的永久细胞分裂。另一个“确认”窗口在细胞周期中稍后且紧邻细胞从G2移至有丝分裂之前发生。因此，众多蛋白质详查细胞的DNA，确保正确复制已经发生。最后，另一个细胞周期“确认[制药术语]”窗口在有丝分裂期间发生，其中不同的检查点决定染色体是否正确地附着至纺锤体，并附着至细胞分裂期间将将纺锤体分离的微管网络。
静息：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当针对细胞使用时，术语“静息”指在其期间细胞不分裂、复制或增殖的静息状态。这种状态也称作G0状态。如本文所用，“诱导赘生性细胞静息”因此意指诱发赘生性细胞从G1进入G0，其中赘生性细胞通常已经丧失这样的能力。例如，一种检测从G1进入G0的方法是通过蛋白质印迹法监测蛋白质Rb的磷酸化状态。Rb蛋白正常情况下在G0期期间不磷酸化，但在细胞周期的其余期间变得磷酸化或甚至过度磷酸化。因此，在蛋白质印迹物上观察到磷酸化Rb蛋白不存在(或大幅度减少，即与G1期中存在的量相比，减少至少90％)证实，赘生性细胞已经出现(在某个时间点)G0期转换。
细胞分裂或细胞增殖：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“细胞分裂”或“细胞增殖”指细胞籍此自我复制、复制或引起复制的过程。
增殖：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“增殖”意指生长、扩充或增长或引起生长、扩充或增长。“增殖性”意指具有增殖能力。“抗增殖性”意指具有对抗、减少或抑制增殖的特性。
过度增生：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“过度增生”或“失控增殖”意指异常生长、扩充或增长或引起异常生长、扩充或增长。异常生长一般源自阻止细胞抵达G0状态并停止细胞分裂和复制的异常的细胞周期调节。过度增生或失控增殖的一个后果是形成瘤性疾病如肿瘤和癌。
过度增生性疾病：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“过度增生性疾病”与“瘤性疾病”互换使用并且指特征为细胞增殖失控和/或程序性细胞死亡遭到破坏的疾病。细胞控制细胞增殖能力的丧失往往由负责调节细胞功能的细胞途径的遗传性损伤引起，所述细胞途径例如在某些实施方案中包括但不限于代谢、细胞周期进展、细胞黏附、血管功能、凋亡和血管生成。
抗丝裂原活性(anti-mitogen activity)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“抗丝裂原活性”指下调、部分地抑制或阻抑细胞有丝分裂即细胞分裂的生物途径。如本文所用，促进、诱导或赋予抗丝裂原活性的物质或药物缔合物因此意指，通过下调、部分地抑制或阻抑待处理的赘生性细胞的有丝分裂而提供至少部分的其有效生物作用或治疗作用的物质或药物缔合物。
肿瘤抑制基因途径(tumor suppressor pathways)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肿瘤抑制基因途径”指下调、部分地抑制或阻抑肿瘤活性(即保护细胞对抗可能造成肿瘤或癌的细胞缺陷)的生物途径。如本文所用，促进、诱导或赋予肿瘤抑制基因途径的物质或药物缔合物因此意指通过上调、激活或促进待处理的赘生性细胞的肿瘤抑制基因或蛋白质而提供至少部分的其有效生物作用或治疗作用的物质或药物缔合物。对细胞周期调节过程具有削弱或阻抑作用或促进凋亡的已知肿瘤抑制蛋白包括但不限于p53、pRb、pVHL、APC、CD95、ST5、YPEL3、ST7和ST14。
抗肿瘤活性(anti-oncogenic activity)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“抗肿瘤活性”指有能力抑制、阻抑或下调基因或癌基因的蛋白质表达的任何分子。癌基因是具引起瘤性疾病如癌症潜力的基因。抗癌基因分子的例子包括肿瘤抑制蛋白。
除非在上下文中另外说明或矛盾，否则“不暂时或永久地损害或杀伤赘生性细胞”意指在不诱导赘生性细胞进入凋亡的情况下治疗瘤性疾病，如癌症，因为它可以通过阳性表达胱天蛋白酶3、6和7来评估。
除非在上下文中另外说明或矛盾，否则“不永久地在赘生性细胞中诱导静息状态”意指通过赘生性细胞中诱导暂时静息状态(细胞进入G0期)并且随后分化成更专化状态，治疗瘤性疾病，如癌症。
非致突变性(non-mutagenic)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当针对疗法或治疗使用时，术语“非致突变性”指不涉及改变或修饰细胞基因组的疗法。
重编码(recoding)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当针对细胞(尤其赘生性细胞如癌细胞)使用时，术语“重编码”或“转化”指下述行为：向待处理的赘生性细胞提供合适的胞外微观环境(例如，如本文定义的药物缔合物或组合物的形式)，从而如此提供适宜的胞外信号，从而细胞可以发生自恢复或自修复并被转化成部分或完全分化的非赘生性细胞。
重编码疗法(recoding therapy)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“重编码治疗”指通过集成准确的微环境性重编码信号，促进并刺激细胞重定向其自身命运之天然能力的疗法。
胞外微环境：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“胞外微环境”指包围(在功能上接近)特定细胞的环境，所述环境以每种组织特有的生物物理、机械和生物化学特性为特征并且能够调节细胞行为。例如使用如本文定义的药物缔合物或组合物调节赘生性细胞的胞外微观环境允许将所述赘生性细胞转化或重编码成有功能的健康非赘生性细胞。
自恢复或自修复(self-recovery or self-healing)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当针对赘生性细胞如癌细胞使用时，术语“自恢复”或“自修复”意指一旦已经使用如本文定义的药物缔合物或组合物使赘生性细胞重编程或处理之，则赘生性细胞操作其内部自身的生物学变化，从而它变成有功能的健康非赘生性细胞。与如本文定义的药物组合物或缔合物接触时，细胞自行修复，这与赘生性细胞受迫死亡或维持在暂时减少的或非增殖性的状态的先前已报告方法相反。
有生理功能的细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“有生理功能的细胞”指能够在正常情况下履行与特定细胞类型相关和细胞正常生理学必需的全部细胞功能的细胞。这些功能包括全部胞内分子机制，还包括细胞和其微环境之间正常通讯必需的全部活性。一种可以用来验证细胞是否有生理功能的方法是引入荧光标记后在其他哺乳动物模式生物如小鼠模型中移植细胞。细胞移植在与其细胞类型相对应的组织中。在一段时间后用多种方法如体内显微术或组织学染法，监测细胞特征和正常功能。当针对分子、化合物或物质使用时，术语“有功能的”指所处形式表现出作为其特征的特性和/或活性的生物分子。
健康细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“健康细胞”指呈现正常形态、正常细胞功能和正常细胞生长的，不因瘤性疾病受损、改变或失活的细胞。
较短的时间段：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当针对转化或重编码持续时间使用时，术语“较短的时间段”意指与现有治疗相比，明显较短以提供重大益处给治疗的患者。在某些实施方案中，较短的时间段包括相对于现有治疗而言减少至少1.5倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。
外源：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“外源”指来自活体系如细胞、器官或独立生物外部的物质。例如，在某些实施方案中，药物中的外源因素包括病原体和治疗药。借助转染或病毒性感染引入细胞的DNA可以视为外源因素。致癌原也常称作外源因素。
内源：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“内源”指源自生物、组织或细胞内部的物质。
胞内：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“胞内”通常意指“细胞内部”。在脊椎动物如动物中，细胞膜是细胞内部和细胞外部(胞外环境)之间的屏障。因此，其中至少一种物质、化合物、药物缔合物、结合物或组合物穿透待治疗细胞的细胞壁以产生/输送其(有效)生物学作用的治疗和疗法将视为胞内治疗和疗法。
胞外：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“胞外”意指“细胞外部”。在脊椎动物如动物中，细胞膜是细胞内部和细胞外部(胞内环境)之间的屏障。因此，其中不要求物质、化合物、药物缔合物、结合物物或组合物穿透细胞壁就产生/输送其(有效)生物学作用(例如通过与跨膜受体相互作用)的治疗和疗法将视为胞外治疗和疗法。然而，使用多种物质来提供所需生物学作用的疗法，其中这些物质中一者或多者需要进入胞内区室以提供(或输送)其生物学作用，只要这些物质中至少一者在不进入进入胞内区室的情况下提供(或输送)其生物学作用，仍视为本公开意义下的胞外疗法。在一个例子中，出于本公开的目的，涉及结合GFR的化合物的胞外作用和黏附蛋白抑制剂的胞内作用(例如，借助si-RNA的基因沉默或使用微RNA的转录抑制作用)的疗法仍将会视为胞外疗法。
抑制细胞的(cytostatic)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“抑制细胞的”指抑制、减少或阻抑细胞(例如，哺乳动物细胞(例如，人细胞))、细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫、朊病毒或其组合的生长、分裂或增殖。
细胞毒的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则“细胞毒的”指杀死细胞(例如，哺乳动物细胞(例如，人细胞))、细菌、病毒、真菌、原生动物、寄生虫、朊病毒或其组合或对其造成有害、有毒或致死效果。
体外：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“体外”指在人工环境下例如在试管或反应容器中、在细胞培养物中、在皮式培养皿中等发生而不是在生物(例如，动物、植物或微生物)内部发生的事件。
体内：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“体内”指在生物(例如，动物、植物或微生物或其细胞或组织)内部发生的事件。
离体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“离体”指在源自生物(例如，动物、植物、或微生物)的组织上力图复制这种生物外部之天然生活条件的外部环境下发生的事件。
多配体聚糖(sydecans)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“多配体聚糖”指认为充当辅助受体，尤其G蛋白偶联受体的辅助受体的单跨膜结构域的蛋白。这些核心蛋白携带三条至五条硫酸类肝素链和硫酸软骨素链，这允许其与巨多种的配体(包括成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子β、纤连蛋白和抗凝血酶-1)相互作用。纤连蛋白和某些多配体聚糖之间的相互作用可以通过胞外基质蛋白生肌蛋白C调节。多配体聚糖蛋白家族具有四个成员。多配体聚糖1和3以及多配体聚糖2和4构成独立的亚家族，因基因重复和从单个祖先基因的趋异进化产生。多配体聚糖数目反映了克隆每个家族成员的cDNA的数量级。全部多配体聚糖均具有N端信号肽、胞外结构域、疏水性单跨膜结构域和C端短胞质结构域。全部多配体聚糖均借助长24-25个氨基酸的疏水性跨膜结构域锚定至质膜。在哺乳动物细胞中，多配体聚糖由位于不同染色体上的独有基因表达。多配体聚糖家族的全部成员均具有5个外显子。多配体聚糖的大小差异归因于外显子3的可变长度，其编码间隔区结构域。在人类中，多配体聚糖1、2、3和4的氨基酸长度分别是是310、201、346和198。糖胺聚糖链(硫酸类肝素群的成员)是多配体聚糖的重要组分并负责多个多配体聚糖功能集合。添加糖胺聚糖至多配体聚糖受一系列翻译后事件控制。
细胞周期蛋白依赖性激酶：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“细胞周期蛋白依赖性激酶”或“CDK”指参与细胞周期调节的蛋白质家族。它们存在于已知的所有真核生物中，并且其在细胞周期方面的调节功能已经在进化上保守。依据定义，CDK结合一种称作细胞周期蛋白的调节蛋白。据报道，在无细胞周期蛋白的情况下，CDK几乎没有激酶活性；仅细胞周期蛋白-CDK复合体视为活性激酶。CDK使其底物在丝氨酸和苏氨酸上磷酸化，从而它们可以称作属于丝氨酸-苏氨酸激酶家族。CDK和细胞周期蛋白因此跨物种高度保守并且存在于全部细胞类型(包括具有赘生性表型的那些(例如，癌细胞)中)。大部分已知的细胞周期蛋白-CDK复合体调节细胞周期进程。动物细胞含有至少九种CDK，其中四种，即CDK 1、2、3、4和6据报道直接参与细胞周期调节：CDK1受细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白B调节；CDK2受细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白E调节；CDK3受细胞周期蛋白C调节；CDK4受细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2、细胞周期蛋白D3调节；CDK5受调节CDK5R1、CDK5R2调节；CDK6受细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2、细胞周期蛋白D3调节；CDK7受细胞周期蛋白H调节；CDK8受细胞周期蛋白C调节；CDK9受细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白T2a、细胞周期蛋白T2b、细胞周期蛋白K调节。
细胞周期蛋白：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“细胞周期蛋白”指通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)控制细胞在细胞周期的进程的蛋白质家族。就其功能重要性而言，细胞周期蛋白D是产生的主要细胞周期蛋白之一。已知它与四种CDK相互作用：CDK2、4、5和6。在正在增殖的细胞中，细胞周期蛋白D-CDK4/6复合体蓄积对细胞周期进程非常重要。例如，细胞周期蛋白D-CDK4/6复合体部分地磷酸化视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白(Rb)，其抑制状态可以诱导对S期进展重要的某些基因表达。
患者/受试者：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则互换使用的术语“患者”或”受试者”指可以例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而向其施用本发明组合物的任何生物。常见的受试者包括动物(例如，哺乳动物如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类和人)和/或植物。如本文所用，患者/受试者包括可能寻求或需要治疗、要求治疗、正在接受治疗、将会接受治疗的那些个体或因特定疾病或病状而在训练有素的专业人员护理下的受试者。
纯化的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“经纯化”、“纯化的”、“纯化”意指使得基本上纯的或不包含不想要的组分、污秽材料、混合物或杂质。
靶向细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“靶向的细胞”指任一种或多种目的细胞。这些细胞可以在体外、在体内、原位存在或在生物的组织或器官中存在。生物可以是动物，优选地是哺乳动物，更优选地是人，并且最优选地是患者。
分子长度：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语分子或肽“长度”或“尺寸”意指可能在分子内部可测量的最长2D或3D距离。对于环状分子，“长度”或“尺寸”意指跨环状结构的最长可度量距离。在本公开通篇范围内，当给出分子尺寸或长度(通常使用纳米单位nm)时，以下方法用来计算它们：
-所谓的《2D》方法：2D化学结构以例如软件绘制。随后，借助可用的ChemDraw长度测量工具实施大小测量。本文中给出的长度值对应于使用软件的默认设置2D键大小和角度时分子的最长2D长度。
-备选地，可以遵循所谓的“3D”方法：
(1)使用合适软件(如ChemDraw)绘制分子的化学结构。
(2)生成分子的3D结构模型，这里使用SCWRL(Protein Sci.2003；12(9)：2001-14)或MODELLER(Current Protocols in Bioinformatics.15：5.6：5.6.1-5.6.30)绘制，所述每篇文献因而通过引用方式完整地并入。
(3)使用AMBER(J.Computat.Chem.2005；26，1668-1688)，在含有水的盒模拟中温育获得的3D结构模型数毫秒，所述文献因而通过引用方式完整地并入。
(4)使用软件如，使用可用的Pymol长度测量工具，测量如此获得的分子的大小(DeLano Scientific LLC，http：//www.pymol.org)。
均方根偏差(root mean square deviation)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“均方根偏差”或“RMSD”是本领域熟知的并且意指某些匹配原子之间距离的平方的算术平均数的平方根。可以将分子构象表现为一个向量，其分量是分子中原子的笛卡尔坐标。因此，可以将含N原子的分子的构象表现为实数的3N二维向量。为了计算一对肽或肽模拟物(例如，x和y)的RMSD，将它们中的每一个表现为坐标的3N-长度(假设是N原子)向量。RMSD因此是x和y的相应原子之间距离的平方的算术平均数的平方根。它是二个结构的构象之间平均原子位移的度量：
换句话说，RMSD是叠加的多肽或肽模拟物的原子(通常主链原子)之间平均距离的度量。在球状蛋白质构象的研究中，习惯上在最佳刚体叠加后依据Cα原子坐标的RMSD测量三维结构的相似性。
可以使用技术人员完全熟知的多种方法，计算给定肽或肽模拟物针对专门选择的参比结构(以下也可以称作“PEPREF”)而言的RMSD值。但是，出于本公开的目的并且为避免疑问，使用以下程序精确地获得如本公开中使用的给定肽或肽模拟物的RMSD：
步骤1：通过以下方式创建待计算其RMSD的肽或肽模拟物的3维模型(即获得其3D结构坐标)：
步骤1.1：基于待计算其RMSD值的肽或肽模拟物的序列的比对结果，使用BLAST算法根据以下程序获得一套多肽3D结构坐标：
1.打开以下链接访问“Standard Protein Blast”工具：
http：//blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi？PROGRAM＝blastp&PAGE_TYPE＝BlastSearch&LINK_LOC＝blasthome
2.在“输入查询序列”区段中输入目的肽或肽模拟物的氨基酸序列。一个序列接着一个序列执行比对(这不是多重比对工具)。
3.在区段“选择检索集”中，选择以下数据库：Protein Data Bank Proteins(pdb)。
4.在区段“选择检索集”中，不排除《模式(XM/XP)》并且不排除《非培养的/环境样品序列》。
5.在区段“程序选择”中，选择以下算法：blastp(蛋白质-蛋白质BLAST)
6.如图20中截图所示那样，留下其他字段不填。
7.运行BLAST。
8.从查询获得的结果以几个pdb文件的形式展示。
9.从这个输出结果中，留下前十个(10)与最佳序列比对相对应的PDB文件。这个含10个PDB文件或结构的集合将用于下一个步骤中(步骤2：STAMP的结构性比对)。
10.最后，通过移除例如全部附加的小分子、受体或其部分、二聚体或其部分，整理10个PDB文件中所含的10个结构，从而仅保留目的多肽链。
pdf文件集合含有10个与待计算其RMSD值的肽或肽模拟物具有最高序列同源性的结构的多肽3D结构坐标。
步骤1.2：根据以下方法，通过使用STAMP(多蛋白质结构比对4.2版)，执行步骤1.1中获得的3D结构坐标集合的结构比对，因而获得经比对的多肽3D结构坐标集合：
1.打开以下链接访问“STAMP叠加”工具：http：//www.russelllab.org/cgi-bin/pdc/stamp.pl
2.在名为“结构A”的区段中，输入与来自步骤1.1中所获得十个3D结构坐标集合的第一结构相对应的PDB文件，其对应于采用BLAST的最佳序列比对。
3.在名为“结构B”的区段中，输入与来自步骤1.1中所获得十个3D结构坐标集合的第二结构相对应的PDB文件，其对应于采用BLAST的第二最佳序列比对。
4.运行STAMP。
5.通过字段“结构B”中连续输入PDB文件，用来自步骤1.1中鉴定的十个3D结构坐标集合的其他八个pdb文件重复步骤2至4。
6.因此，在步骤1.1获得的PDB文件集合中所含的10个结构的结构比对结果以9个各自含有一对所比对多肽的3D结构的不同PDB文件的形式获得(结构1与结构2、结构1与结构3、结构1与结构4、...、结构1与结构10)。
7.从这9“对”PDB文件中，创建10个各自含有结构1至10中一个结构的PDB文件。
8.因此从骤1.2获得10个含有已比对3D结构坐标的PDB文件用于下一个步骤。
步骤1.3：根据以下方法，使用SCWRL(参考文献：“SCWRL and MolIDE：computerprograms for side-chain conformation prediction and homology modeling”，NatureProtocols VOL.3 NO.12 2008，Qiang Wang等人；所述文献因而通过引用方式完整地并入)，针对步骤1.2中获得的已比对多肽3D结构坐标集合，对待计算其RMSD值的肽或肽模拟物的序列建模，因而获得待计算其RMSD值的肽或肽模拟物的3D结构坐标集合：
1.以Fasta格式插入待计算其RMSD值的肽或肽模拟物的输入序列。
2.输入含有步骤1.2中获得的已比对多肽3D结构坐标的第一PDB文件。
3.通过键入以下用于基于Unix的系统的命令，运行SCWRL：“scwrl_path/scwrl3-iinputpdbfile-o outputpdbfile-s sequencefile 4 logfile”。
4.因此，获得了含有待计算其RMSD值的肽或肽模拟物的预测3D结构坐标的第一PBD文件。
5.使用步骤1.2中获得的9个剩余PDB文件，重复步骤1至3。
6.从步骤1.3获得10个PDB文件用于以下步骤1.4。
步骤1.4：根据以下方法，使用GROMACS(参考文献：Hess B，Kutzner C，Van DerSpoel D，Lindahl E(2008).″GROMACS 4：Algorithms for Highly Efficient，Load-Balanced，and Scalable Molecular Simulation″.J Chem Theory Comput 4(2)：435；所述文献因而通过引用方式完整地并入)，使步骤1.3中获得的待计算其RMSD值的肽或肽模拟物的3D结构坐标集合的自由能(ΔG)最小化：
1.通过使用命令《pdb2gmx-f NOMDUFICHIERPDB.pdb-water spc》，从步骤1.3中获得的待计算其RMSD值的已建模肽或肽模拟物的第一PDB文件产生Gromacs拓扑(gmx)文件。“NOMDUFICHIERPDB”是输入PDB文件的名称。
2.通过使用命令《editconf -f conf.gro -bt cubic d 0.7 o box.gro》，围绕输入的已建模肽或肽模拟物创建一个框。
3.通过使用命令《genbox-cp box.gro-cs spc216.gro-p topol.top-osolvated.gro》，将溶剂(水)分子加入该框。
4.用命令《vim em.mdp》准备用于分子动力学(MD)运行的输入。默认运行设定至1000nsteps。
5.通过使用命令《grompp-f em.mdp-p topol.top-c solvated.gro-o em.tpr》，创建用于MD运行的输入。
6.运行命令《mdrun-v-deffnm em》，以执行实际能量最小化过程。
7.运行命令《g energy-f em.edr-s em.tpr-o em.xvg》，并随后运行选项《7》。
8.作为结果，获得第一XMG文件。为了查看该XMG文件，运行命令《xmgraceem.xvg》。
9.用步骤1.3中获得的9个剩余结构重复步骤1至8。因此获得10个XMG文件。
10.从每个XMG文件获得PDB文件形式的最低能量的结构。因此从骤1.4获得10个各自含有最低能量的一个结构的PDB文件，用于下一个步骤。
步骤2：根据以下方法，使用FATCAT(约束允许扭结的已比对片段对的灵活结构比对T)，通过将步骤1.4中获得的肽或肽模拟物的3D结构坐标与PEPREF的3D结构坐标比较以获得最低可能RMSD值，计算待计算其RMSD值的肽或肽模拟物的RMSD：
1.打开以下链接访问“FATCAT”软件：http：//fatcat.burnham.org
2.打开“两两比对”工具。
3.在“得到第1个结构”区段中输入含有PEPREF的结构坐标的PDB文件。
4.输入步骤1.4中获得的具有最小化能量的待计算其RMSD值的肽或肽模拟物的第一PDB文件。
5.运行FATCAT。
6.因此，在输出报告中将获得如步骤1.4中获得的待计算其RMSD值的肽或肽模拟物的第一结构的第一RMSD值。
7.用从步骤1.4获得的9个剩余结构(PDB文件)重复步骤1至5。
8.RMSD最低(连续获得的十个RMSD值之外)的肽或肽模拟物结构是本申请中考虑的值。
PEPREF的3D结构坐标：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则PEPREF的3D结构坐标如下：
结构坐标：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，“结构坐标”指衍生自下述数学方程的笛卡尔坐标，所述数学方程与晶体形式的蛋白质、蛋白质复合物或肽的原子(散射中心)的X射线单色射束衍射时获得的图案相关。衍射数据用来计算晶体的重复单元的电子密度图。电子密度图随后用来建立分子或分子复合体的各个原子的位置。
STAMP：STAMP(多重蛋白质的结构对齐)是基于三维结构而比对蛋白质序列的工具。其算法通过全局应用最佳刚体转动和平移，使每个分子的比对残基之间的Cα距离最小化。该程序提供关于选定模式之间残基等效性的某种信息。
SCWRL：这种程序预测并优化蛋白质侧链构象。它使用支持蛋白的主链和主链依赖性旋转异构体文库。通过使各侧链之间以及侧链和主链之间的空间位阻最小化，探索可能的构象。
GROMACS：GROMACS是一个分子动力学软件包。GROMACS中包含的“gmx rms”工具通过计算均方根偏差(RMSD)，比较二种结构。
在一个方面，本公开提供能够指导细胞命运的非致突变胞外疗法。因此有可能通过体外、离体或体内修饰其周围胞外微环境，如此转化或重编程赘生性细胞，从而细胞操纵自恢复或自修复并且可以保护携有这种赘生性细胞的受试者免遭瘤性疾病。
在一个例子中，赘生性细胞可以例如通过以下方式操纵自恢复或自修复：诱导静息状态，从而赘生性细胞可以保持无活性或休眠数秒、数分钟、数小时、数天、数周、数月或数年，尤其，将绝不恢复瘤形成；和/或阻止、减少或抑制所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖，优选地其失控细胞分裂和/或细胞增殖；和/或在所述赘生性细胞中调节或促进抗丝裂原活性和/或肿瘤抑制途径和/或抗肿瘤活性；和/或在赘生性细胞中诱导细胞抑制性和无细胞毒性；和/或诱导分化；和/或调节和/或调控细胞和其微观环境(即包围性ECM)之间的黏附或相互作用，从而激活、再激活或恢复所述赘生性细胞中的细胞黏附检查点。
在一个方面，本公开提供这样的药物缔合物或结合物，其有能力在胞外转化或重编程体外、离体或体内赘生性细胞，从而它可以用于治疗、预防和/或诊断肿瘤性疾病，所述缔合物包含至少一种激活细胞(尤其赘生性细胞)的至少一种生长因子受体的结合生长因子受体的化合物和至少一种抑制或拮抗所述细胞的至少一种跨膜细胞黏附蛋白的黏附蛋白抑制剂或拮抗剂。
在某些实施方案中，所述药物缔合物或结合物减少、下调、抑制或阻抑(i)细胞(尤其赘生性细胞)中至少一种细胞周期蛋白D的基因和/或蛋白质表达和/或(ii)细胞(尤其赘生性细胞)中在所述至少一种细胞周期蛋白D和至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4或6之间形成的至少一种复合体形成。
II.结合生长因子受体的化合物
在一个方面，本公开提供了包含至少一种如本文定义的结合生长因子受体的化合物和至少一种如本文定义的黏附蛋白抑制剂或拮抗剂的药物缔合物或结合物，所述缔合物或结合物有能力将赘生性细胞转化或重编程成非赘生性细胞。
如本文所用，术语“结合生长因子受体的化合物”或“结合GFR的化合物”指外源或内源环状化合物、分子或物质，其(a)对如本文定义的生长因子受体具有(结合)亲和力并且(b)包含激活如本文定义的生长因子受体的能力。
存在许多方式测试、测量和展示给定物质对给定受体的结合亲和力，但是出于本公开的目的并且为了避让任何疑问，使用荧光各向异性法获得给定的结合GFR的化合物对给定GFR的(结合)亲和力值。在这种方法中，使用本领域充分建立的技术，荧光标记结合GFR的化合物。所产生的标记化合物对生长因子受体的结合导致荧光各向异性波动，这用来构建亲和结合曲线，从中推算出结合GFR的化合物结合亲和力值。使用这项技术，结合亲和力值以解离常数Kd形式给出。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于1(一)皮摩尔(pM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于1(一)纳摩尔(nM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于10(十)纳摩尔(nM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于100(一百)纳摩尔(nM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于1(一)微摩尔(μM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于10(十)微摩尔(μM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于100(一百)微摩尔(μM)的Kd值。
存在许多方式测试和测量给定物质激活给定受体的能力，但是出于本公开的目的并且为了避免任何疑问，若给定的结合GFR的化合物诱导生长因子受体磷酸化，如通过蛋白质印迹法方法所测量，则它激活生长因子受体。在生长因子受体上存在许多不同的磷酸化位点并且它们可以根据生长因子受体的类型而差异巨大，如来自Mark A.Lemmon andJoseph Schlessinger，“Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases”，Cell.2010；141(7)，1117-1134的已发表科学论文中报道，所述文献因而通过引用方式完整地并入。
生长因子受体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生长因子受体”或“GFR”是与生长因子结合的受体，所述的生长因子是能够刺激例如细胞生长、增殖、愈合和细胞分化的天然存在物质。合适作为实施本发明实施方案的生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、神经生长因子受体(NGFR)、胰岛素受体家族、Trk受体家族、Eph受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族、MuSK受体家族、肝细胞生长因子受体(HGFR)、生长调节素或胰岛素样生长因子受体(SGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白质如AMH、ARTN、BMP10、BMP15、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8A、BMP8B、GDF1、GDF10、GDF11、GDF15、GDF2、GDF3、GDF3A、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、GDNF、INHA、INHBA、INHBB、INHBC、INHBE、LEFTY1、LEFTY2、MSTN、NODAL、NRTN、PSPN、TGFB1、TGFB2和TGFB3及其任意组合。
生长因子：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生长因子”指有能力与生长因子受体结合并通过激活这种生长因子受体产生生物学作用或反应如促进组织生长的任何物质。示例性生长因子包括但不限于血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板衍生血管生成因子(PDAF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板-衍生表皮生长因子(PDEGF)、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子A(TGF-A)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、酸性成纤维细胞生长因子(FGF-A)、碱性成纤维细胞生长因子(FGF-B)、胰岛素样生长因子1和2(IGF-I和IGF-2)、角质形成细胞生长因子(KGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和白介素-1(IL-I)、角质形成细胞生长因子-2(KGF-2)及其组合。
激活生长因子受体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当针对生长因子受体使用时，术语“活化”或“激活”指这种生长因子受体的酪氨酸激酶结构域的磷酸化。
在一个方面，本公开提供结合GFR的化合物，作为如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物的部分，作为用于本文所述方法和用途的有效物质。
在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的化合物相互作用的生长因子受体是表皮生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的化合物相互作用的生长因子受体是成纤维细胞生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的化合物相互作用的生长因子受体是血管内皮生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的化合物相互作用的生长因子受体是神经生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的化合物相互作用的生长因子受体是肝细胞生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的化合物相互作用的生长因子受体是生长调节素或胰岛素样生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的化合物相互作用的生长因子受体是血小板衍生生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的化合物相互作用的生长因子受体是来自转化生长因子β(TGF-β)超家族的蛋白质。
在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的化合物相互作用的生长因子受体优选地选自表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、神经生长因子受体、肝细胞生长因子受体、生长调节素或胰岛素样生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白质。
在一个具体例子中，赘生性细胞中细胞周期蛋白D的基因表达在细胞周期的G1期期间减少、下调、抑制或阻抑。在一个具体例子中，减少或阻抑细胞周期蛋白D的基因表达持续细胞周期的G1期的基本上至少整个持续时间。在一个具体例子中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少20％。在一个具体例子中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少30％。在一个具体例子中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少40％。在一个具体例子中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少50％。在一个具体例子中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少60％。在一个具体例子中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少70％。在一个具体例子中，细胞周期蛋白D的基因表达减少至少80％。特别优选至少40％。将细胞周期蛋白D基因表达的减少相对于细胞周期蛋白D的野生型基因表达评估并且通过以下方式用定量实时聚合酶链反应(Q-PCR或RT-PCR)测量，(i)从处理的细胞提取RNA，(ii)将提取的RNA转化成相应的cDNA，(iii)使获得的cDNA经历实时PCR扩增，(iv)分析从实时PCR扩增获得的数据并且将它们与通过ΔΔCt方法获得的数据比较，和(v)将获得的值与野生型值比较。
更详细地，通过以下方式实施定量实时聚合酶链反应：(i)使用来自的RNeasy总RNA试剂盒，从处理的细胞提取RNA，(ii)使用逆转录反应(Gibco)和来自的随机引物，将提取的RNA转化成相应的cDNA，(iii)在热循环仪(iCycler，)中来自的SYBR Green试剂存在下，使获得的cDNA经历实时PCR扩增，(iv)用iCycler IQTM软件，遵循iCycler iQTM实时PCR检测系统的使用手册(目录编号170-8740)并且利用加权平均数作为数字过滤器，利用PCR基线扣除曲线拟合作为分析模式，利用FAM/490作为荧光团，利用基线循环和阈值的自动计算和全部其他参数的默认设置，分析从实时PCR扩增获得的数据，并且将它们与通过如Livak，K.J.和T.D.Schmittgen.″Analysis ofrelative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T))Method″，Methods(2001)25(4)：402-408中报道并描述的ΔΔCt方法获得的数据比较，所述文献因而通过引用方式完整地并入，并且(v)将获得的值与野生型值比较。
在一个具体例子中，将细胞周期蛋白D的基因表达在处理的赘生性细胞的细胞周期的G1期期间维持在这种降低的水平(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％)。在一个例子中，细胞周期蛋白D的基因表达在G1期的基本上整个持续时间期间维持在这种降低的水平上。在一个例子中，细胞周期蛋白D的基因表达在G1期和S期的基本上整个持续时间期间维持在这种降低的水平上。在一个例子中，细胞周期蛋白D的基因表达在G1期、S期和G2期的基本上整个持续时间期间维持在这种降低的水平上。在一个例子中，细胞周期蛋白D的基因表达在G1期、S期、G2期和M期的基本上整个持续时间期间，即，在处理的赘生性细胞的细胞周期的基本上整个持续时间期间，维持在这种降低的水平上。优选在G1的基本上整个持续时间期间细胞周期蛋白D的基因表达水平降低。
如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语蛋白质或基因的“野生型表达”指在正常的标准生物学条件下，即，在本公开中在如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物不存下或向赘生性细胞提供或施用如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物之前，观察到的蛋白质或基因的表达。赘生性细胞中蛋白质或基因的体外、离体或体内天然表达水平可以因此用作参比数据(或对照)以评估和定量如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物的存在或施用对细胞中这种蛋白质或基因的表达水平的影响。
用于执行本发明某些实施方案的合适的结合GFR的化合物包括，不限于结合GFR的线型(即非环状)化合物如肽或变体或其类似物或者肽模拟物，和结合GFR的环状化合物如环状肽或变体或其类似物或者肽模拟物。
II.1.结合GFR的非环状化合物
在一个例子中，所述结合GFR的非环状化合物具有小于4,000道尔顿的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的非环状化合物具有小于3,000道尔顿的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的非环状化合物具有在600和4,000道尔顿之间所包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的非环状化合物具有在800和4,000道尔顿之间所包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的非环状化合物具有在600和3,000道尔顿之间所包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的非环状化合物具有在800和3,000道尔顿之间所包含的分子量。特别优选在800和3,000道尔顿之间。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是(非环状)肽、或其变体或类似物，其具有(完全由其组成或构成)在8-30之间个氨基酸，尤其在8-25之间个氨基酸或在8-22之间个氨基酸、更具体地在18-22之间个氨基酸、甚至更具体地在19-21之间或20个氨基酸，具有一种或多种生长因子受体结合能力。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的(非环状)肽模拟物，其包含(连续或不连续地)在8-30之间个氨基酸，尤其在8-25之间个氨基酸或在8-22之间个氨基酸、更具体地在18-22之间个氨基酸、甚至更具体地在19-21之间或20个氨基酸；其中所述结合GFR的化合物具有在600和4,000道尔顿之间(尤其在800-4,000Da、600-3,000Da之间、更具体地在800-3,000Da之间)所包含的分子量。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有一种或多种生长因子受体结合能力，具有在600-4,000Da、600-3,000Da或800-4,000Da之间，尤其在800和3,000Da之间的分子量。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有一种或多种生长因子受体结合能力，具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)，其中所述结合GFR的化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的化合物还包含具有在六个和十二个之间氨基酸的肽(PEP9)。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的化合物还包含具有在六个和十二个之间氨基酸的肽(PEP9)。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的肽(PEP7)。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的肽(PEP7)。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的肽(PEP7)。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的肽(PEP7)。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，具有以下通式(Ia)(以下也可以称作化合物(Ia)或肽(Ia))：
PEP(C)-PEP12 (Ia)
其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP(C)的一个末端借助PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，尤其是具有在5个和12个之间氨基酸的肽。
在一个方面，本公开提供(Ia)的结合GFR的化合物，其中PEP(C)包含PEP3。
在一个方面，本公开提供(Ia)的结合GFR的化合物，其中PEP(C)包含PEP5。在一个具体例子中，PEP(C)是PEP5。
在一个方面，本公开提供(Ia)的结合GFR的化合物，其中PEP(C)包含PEP9。在一个具体例子中，PEP(C)是PEP9。
在一个方面，本公开提供(Ia)的结合GFR的化合物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7。
在一个方面，本公开提供(Ia)的结合GFR的化合物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更具体地在18-22之间、甚至更具体地在19-21之间或20)个氨基酸，具有以下通式(IIa)(以下也可以称作化合物(IIa)或肽(IIa))：
PEP7-PEP5-PEP12 (IIa)
其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP5是如本文定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或如本文定义的具有在二个和七个之间氨基酸的肽；其中PEP5的一个末端借助PEP1的一个末端与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端借助AA7与PEP7的一个末端共价相互作用。
在某些实施方案中，PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
在某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AA1；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP，其中X在本说明书自始至终是C或S。
在某些实施方案中，PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL，其中X在本说明书自始至终是C或S。
在某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP3：PEP1选自VPT：SAIS、VPE：SAIS、APT：SAIS、TPT：SAIS、VPA：SAIS、APV：SAIS、VPQ：SAIS、VSQ：SAIS、SRV：SAIS、TQV：SAIS、VPE：SSLS、VPT：SSLS、APT：SSLS、TPT：SSLS、VPA：SSLS、APV：SSLS、VPQ：SSLS、VSQ：SSLS、SRV：SSLS、TQV：SSLS、APT：NAIS、VPT：NAIS、VPE：NAIS、TPT：NAIS、VPA：NAIS、APV：NAIS、VPQ：NAIS、VSQ：NAIS、SRV：NAIS、TQV：NAIS、APT：SATS、VPT：SATS、VPE：SATS、TPT：SATS、VPA：SATS、APV：SATS、VPQ：SATS、VSQ：SATS、SRV：SATS、TQV：SATS、VPT：SPIS、VPE：SPIS、APT：SPIS、TPT：SPIS、VPA：SPIS、APV：SPIS、VPQ：SPIS、VSQ：SPIS、SRV：SPIS、TQV：SPIS、VPT：EPIS、VPE：EPIS、APT：EPIS、TPT：EPIS、VPA：EPIS、APV：EPIS、VPQ：EPIS、VSQ：EPIS、SRV：EPIS、TQV：EPIS、TPT：SPIN、VPT：SPIN、VPE：SPIN、APT：SPIN、VPA：SPIN、APV：SPIN、VPQ：SPIN、VSQ：SPIN、SRV：SPIN、TQV：SPIN、APV：KPLS、VPT：KPLS、VPE：KPLS、APT：KPLS、TPT：KPLS、VPA：KPLS、VPQ：KPLS、VSQ：KPLS、SRV：KPLS、TQV：KPLS、VPQ：EPLP、VPT：EPLP、VPE：EPLP、APT：EPLP、TPT：EPLP、VPA：EPLP、APV：EPLP、VSQ：EPLP、SRV：EPLP、TQV：EPLP、VSQ：EPLT、VPT：EPLT、VPE：EPLT、APT：EPLT、TPT：EPLT、VPA：EPLT、APV：EPLT、VPQ：EPLT、SRV：EPLT、TQV：EPLT、VPT：SNIT、VPE：SNIT、APT：SNIT、TPT：SNIT、VPA：SNIT、APV：SNIT、VPQ：SNIT、VSQ：SNIT、SRV：SNIT、TQV：SNIT、SRV：RSVK、VPT：RSVK、VPE：RSVK、APT：RSVK、TPT：RSVK、VPA：RSVK、APV：RSVK、VPQ：RSVK、VSQ：RSVK、TQV：RSVK、TQV：RPVQ、VPT：RPVQ、VPE：RPVQ、APT：RPVQ、TPT：RPVQ、VPA：RPVQ、APV：RPVQ、VPQ：RPVQ、VSQ：RPVQ和SRV：RPVQ。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP5：PEP1选自VPTKM：SAIS、VPTKL：SAIS、VPTQL：SAIS、VPTRL：SAIS、VPTKT：SAIS、VPTAL：SAIS、VPTDL：SAIS、VPEKM：SAIS、APTKL：SAIS、APTQL：SAIS、TPTKM：SAIS、VPARL：SAIS、APVKT：SAIS、VPQAL：SAIS、VSQDL：SAIS、VPQDL：SAIS、SRVHH：SAIS、TQVQL：SAIS、VPEEL：SSLS、VPEKL：SSLS、VPEQL：SSLS、VPEKM：SSLS、VPERL：SSLS、VPEKT：SSLS、VPEAL：SSLS、VPEDL：SSLS、VPTEL：SSLS、APTKL：SSLS、APTQL：SSLS、VPTKL：SSLS、TPTKM：SSLS、VPARL：SSLS、VPTRLSSLS、APVKT：SSLS、VPQAL：SSLS、VSQDL：SSLS、VPQDL：SSLS、VPTEE：SSLS、VPTGQSSLS、SRVHH：SSLS、TQVQL：SSLS、APTEL：NAIS、APTKM：NAIS、APTKL：NAIS、APTRL：NAIS、APTKT：NAIS、APTAL：NAIS、APTDL：NAIS、VPTEL：NAIS、VPEKM：NAIS、VPTKL：NAIS、TPTKM：NAIS、VPARL：NAIS、VPTRL：NAIS、APVKT：NAIS、VPQAL：NAIS、VSQDL：NAIS、VPQDL：NAIS、VPTEE：NAIS、VPTGQ：NAIS、SRVHH：NAIS、TQVQL：NAIS、APTEL：SATS、APTKM：SATS、APTKL：SATS、APTQL：SATS、APTRL：SATS、APTKT：SATS、APTAL：SATS、APTDL：SATS、VPTEL：SATS、VPEKM：SATS、VPTKL：SATS、TPTKM：SATS、VPARL：SATS、VPTRL：SATS、APVKT：SATS、VPQAL：SATS、VSQDL：SATS、VPQDL：SATS、VPTEE：SATS、VPTGQ：SATS、SRVHH：SATS、TQVQL：SATS、VPTEL：SPIS、VPTKM：SPIS、VPTKL：SPIS、VPTQL：SPIS、VPTRL：SPIS、VPTKT：SPIS、VPTAL：SPIS、VPTDL：SPIS、VPEKM：SPIS、APTKL：SPIS、APTQL：SPIS、TPTKM：SPIS、VPARL：SPIS、APVKT：SPIS、VPQAL：SPIS、VSQDL：SPIS、VPQDL：SPIS、SRVHH：SPIS、TQVQL：SPIS、VPTEL：EPIS、VPTKM：EPIS、VPTKL：EPIS、VPTQL：EPIS、VPTRL：EPIS、VPTKT：EPIS、VPTAL：EPIS、VPTDL：EPIS、VPEKM：EPIS、APTKL：EPIS、APTQL：EPIS、TPTKM：EPIS、VPARL：EPIS、APVKT：EPIS、VPQAL：EPIS、VSQDL：EPIS、VPQDL：EPIS、SRVHH：EPIS、TQVQL：EPIS、TPTEL：SPIN、TPTKM：SPIN、TPTKL：SPIN、TPTQL：SPIN、TPTRL：SPIN、TPTKT：SPIN、TPTAL：SPIN、TPTDL：SPIN、VPTEL：SPIN、VPEKM：SPIN、APTKL：SPIN、APTQL：SPIN、VPTKL：SPIN、VPARL：SPIN、VPTRL：SPIN、APVKT：SPIN、VPQAL：SPIN、VSQDL：SPIN、VPQDL：SPIN、VPTEE：SPIN、VPTGQ：SPIN、SRVHH：SPIN、TQVQL：SPIN、VPAEL：SPIS、VPAKM：SPIS、VPAKL：SPIS、VPAQL：SPIS、VPAKT：SPIS、VPAAL：SPIS、VPADL：SPIS、VPTEE：SPIS、VPTGQ：SPIS、APVEL：KPLS、APVKM：KPLS、APVKL：KPLS、APVQL：KPLS、APVRL：KPLS、APVAL：KPLS、APVDL：KPLS、VPTEL：KPLS、VPEKM：KPLS、APTKL：KPLS、APTQL：KPLS、VPTKL：KPLS、TPTKM：KPLS、VPARL：KPLS、VPTRL：KPLS、VPQAL：KPLS、VSQDL：KPLS、VPQDL：KPLS、VPTEE：KPLS、VPTGQ：KPLS、SRVHH：KPLS、TQVQL：KPLS、VPQEL：EPLP、VPQKM：EPLP、VPQKL：EPLP、VPQQL：EPLP、VPQRL：EPLP、VPQKT：EPLP、VPQDL：EPLP、VPTEL：EPLP、VPEKM：EPLP、APTKL：EPLP、APTQL：EPLP、VPTKL：EPLP、TPTKM：EPLP、VPARL：EPLP、VPTRL：EPLP、APVKT：EPLP、VSQDL：EPLP、VPTEE：EPLP、VPTGQ：EPLP、SRVHH：EPLP、TQVQL：EPLP、VSQEL：EPLT、VSQKM：EPLT、VSQKL：EPLT、VSQQL：EPLT、VSQRL：EPLT、VSQKT：EPLT、VSQAL：EPLT、VSQDL：EPLT、VPTEL：EPLT、VPEKM：EPLT、APTKL：EPLT、APTQL：EPLT、VPTKL：EPLT、TPTKM：EPLT、VPARL：EPLT、VPTRL：EPLT、APVKT：EPLT、VPQAL：EPLT、VPTEE：EPLT、VPTGQ：EPLT、SRVHH：EPLT、TQVQL：EPLT、VPQEL：EPLT、VPQKM：EPLT、VPQKL：EPLT、VPQQL：EPLT、VPQRL：EPLT、VPQKT：EPLT、VPQDL：EPLT、VPTGQ：SNIT、VPEKM：SNIT、APTKL：SNIT、APTQL：SNIT、TPTKM：SNIT、VPARL：SNIT、APVKT：SNIT、VPQAL：SNIT、VSQDL：SNIT、VPQDL：SNIT、SRVHH：SNIT、TQVQL：SNIT、SRVQL：RSVK、VPTEL：RSVK、VPEKM：RSVK、APTKL：RSVK、APTQL：RSVK、VPTKL：RSVK、TPTKM：RSVK、VPARL：RSVK、VPTRL：RSVK、APVKT：RSVK、VPQAL：RSVK、VSQDL：RSVK、VPQDL：RSVK、VPTEE：RSVK、VPTGQ：RSVK、TQVQL：RSVK、TQVHH：RPVQ、VPTEL：RPVQ、VPEKM：RPVQ、APTKL：RPVQ、APTQL：RPVQ、VPTKL：RPVQ、TPTKM：RPVQ、VPARL：RPVQ、VPTRL：RPVQ、APVKT：RPVQ、VPQAL：RPVQ、VSQDL：RPVQ、VPQDL：RPVQ、VPTEE：RPVQ、VPTGQ：RPVQ和SRVHH：RPVQ。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP7：PEP1选自GIPEPXX：SAIS、HVTKPTX：SAIS、YVPKPXX：SAIS、TVPKPXX：SAIS、AVPKAXX：SAIS、KVGKAXX：SAIS、KASKAXX：SAIS、GSAGPXX：SAIS、AAPASXX：SAIS、STPPTXX：SAIS、HVPKPXX：SAIS、RVPSTXX：SAIS、ASAAPXX：SAIS、ASASPXX：SAIS、SSVKXQP：SAIS、RNVQXRP：SAIS、KIPKAXX：SSLS、SIPKAXX：SSLS、HVTKPTX：SSLS、YVPKPXX：SSLS、TVPKPXX：SSLS、AVPKAXX：SSLS、KVGKAXX：SSLS、KASKAXX：SSLS、GSAGPXX：SSLS、AAPASXX：SSLS、STPPTXX：SSLS、HVPKPXX：SSLS、RVPSTXX：SSLS、ASAAPXX：SSLS、ASASPXX：SSLS、NDEGLEX：SSLS、SSVKXQP：SSLS、RNVQXRP：SSLS、KIPKAXX：NAIS、GIPEPXX：NAIS、SIPKAXX：NAIS、AVPKAXX：NAIS、KVGKAXX：NAIS、KASKAXX：NAIS、GSAGPXX：NAIS、AAPASXX：NAIS、STPPTXX：NAIS、RVPSTXX：NAIS、ASAAPXX：NAIS、ASASPXX：NAIS、NDEGLEX：NAIS、SSVKXQP：NAIS、RNVQXRP：NAIS、KIPKAXX：SATS、GIPEPXX：SATS、SIPKAXX：SATS、HVTKPTX：SATS、YVPKPXX：SATS、TVPKPXX：SATS、KVGKAXX：SATS、KASKAXX：SATS、GSAGPXX：SATS、AAPASXX：SATS、STPPTXX：SATS、HVPKPXX：SATS、RVPSTXX：SATS、ASAAPXX：SATS、ASASPXX：SATS、NDEGLEX：SATS、SSVKXQP：SATS、RNVQXRP：SATS、KIPKAXX：SPIS、GIPEPXX：SPIS、SIPKAXX：SPIS、HVTKPTX：SPIS、YVPKPXX：SPIS、TVPKPXX：SPIS、AVPKAXX：SPIS、KASKAXX：SPIS、GSAGPXX：SPIS、AAPASXX：SPIS、STPPTXX：SPIS、HVPKPXX：SPIS、RVPSTXX：SPIS、ASAAPXX：SPIS、ASASPXX：SPIS、SSVKXQP：SPIS、RNVQXRP：SPIS、KIPKAXX：EPIS、GIPEPXX：EPIS、SIPKAXX：EPIS、HVTKPTX：EPIS、YVPKPXX：EPIS、TVPKPXX：EPIS、AVPKAXX：EPIS、KVGKAXX：EPIS、GSAGPXX：EPIS、AAPASXX：EPIS、STPPTXX：EPIS、HVPKPXX：EPIS、RVPSTXX：EPIS、ASAAPXX：EPIS、ASASPXX：EPIS、SSVKXQP：EPIS、RNVQXRP：EPIS、KIPKAXX：SPIN、GIPEPXX：SPIN、SIPKAXX：SPIN、HVTKPTX：SPIN、YVPKPXX：SPIN、TVPKPXX：SPIN、AVPKAXX：SPIN、KVGKAXX：SPIN、KASKAXX：SPIN、AAPASXX：SPIN、STPPTXX：SPIN、HVPKPXX：SPIN、RVPSTXX：SPIN、ASAAPXX：SPIN、ASASPXX：SPIN、NDEGLEX：SPIN、SSVKXQP：SPIN、RNVQXRP：SPIN、KVGKAXX：SPIS、NDEGLEX：SPIS、KIPKAXX：KPLS、GIPEPXX：KPLS、SIPKAXX：KPLS、HVTKPTX：KPLS、YVPKPXX：KPLS、TVPKPXX：KPLS、AVPKAXX：KPLS、KVGKAXX：KPLS、KASKAXX：KPLS、GSAGPXX：KPLS、AAPASXX：KPLS、STPPTXX：KPLS、HVPKPXX：KPLS、ASAAPXX：KPLS、ASASPXX：KPLS、NDEGLEX：KPLS、SSVKXQP：KPLS、RNVQXRP：KPLS、KIPKAXX：EPLP、GIPEPXX：EPLP、SIPKAXX：EPLP、HVTKPTX：EPLP、YVPKPXX：EPLP、TVPKPXX：EPLP、AVPKAXX：EPLP、KVGKAXX：EPLP、KASKAXX：EPLP、GSAGPXX：EPLP、AAPASXX：EPLP、STPPTXX：EPLP、HVPKPXX：EPLP、RVPSTXX：EPLP、ASASPXX：EPLP、NDEGLEX：EPLP、SSVKXQP：EPLP、RNVQXRP：EPLP、KIPKAXX：EPLT、GIPEPXX：EPLT、SIPKAXX：EPLT、HVTKPTX：EPLT、YVPKPXX：EPLT、TVPKPXX：EPLT、AVPKAXX：EPLT、KVGKAXX：EPLT、KASKAXX：EPLT、GSAGPXX：EPLT、AAPASXX：EPLT、STPPTXX：EPLT、HVPKPXX：EPLT、RVPSTXX：EPLT、ASAAPXX：EPLT、ASASPXX：EPLT、NDEGLEX：EPLT、SSVKXQP：EPLT、RNVQXRP：EPLT、NDEGLEX：SNIT、GIPEPXX：SNIT、HVTKPTX：SNIT、YVPKPXX：SNIT、TVPKPXX：SNIT、AVPKAXX：SNIT、GSAGPXX：SNIT、AAPASXX：SNIT、HVPKPXX：SNIT、RVPSTXX：SNIT、ASAAPXX：SNIT、ASASPXX：SNIT、SSVKXQP：SNIT、RNVQXRP：SNIT、RNVQXRP：RSVK、KIPKAXX：RSVK、GIPEPXX：RSVK、SIPKAXX：RSVK、HVTKPTX：RSVK、YVPKPXX：RSVK、TVPKPXX：RSVK、AVPKAXX：RSVK、KVGKAXX：RSVK、KASKAXX：RSVK、GSAGPXX：RSVK、AAPASXX：RSVK、STPPTXX：RSVK、HVPKPXX：RSVK、RVPSTXX：RSVK、ASAAPXX：RSVK、ASASPXX：RSVK、NDEGLEX：RSVK、SSVKXQP：RPVQ、KIPKAXX：RPVQ、GIPEPXX：RPVQ、SIPKAXX：RPVQ、HVTKPTX：RPVQ、YVPKPXX：RPVQ、TVPKPXX：RPVQ、AVPKAXX：RPVQ、KVGKAXX：RPVQ、KASKAXX：RPVQ、GSAGPXX：RPVQ、AAPASXX：RPVQ、STPPTXX：RPVQ、HVPKPXX：RPVQ、RVPSTXX：RPVQ、ASAAPXX：RPVQ、ASASPXX：RPVQ和NDEGLEX：RPVQ。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP9：PEP1选自GIPEPXXVPTKM：SAIS、HVTKPTXVPTKL：SAIS、YVPKPXXVPTKL：SAIS、TVPKPXXVPTQL：SAIS、AVPKAXXVPTKL：SAIS、KVGKAXXVPTKL：SAIS、KASKAXXVPTKL：SAIS、GSAGPXXVPTKM：SAIS、AAPASXXVPTRL：SAIS、STPPTXXVPTRL：SAIS、HVPKPXXVPTKL：SAIS、RVPSTXXVPTKT：SAIS、ASAAPXXVPTAL：SAIS、ASASPXXVPTDL：SAIS、GIPEPXXVPEKM：SAIS、HVTKPTXAPTKL：SAIS、YVPKPXXAPTKL：SAIS、TVPKPXXAPTQL：SAIS、AVPKAXXAPTKL：SAIS、GSAGPXXTPTKM：SAIS、AAPASXXVPARL：SAIS、HVPKPXXAPTKL：SAIS、RVPSTXXAPVKT：SAIS、ASAAPXXVPQAL：SAIS、ASASPXXVSQDL：SAIS、ASASPXXVPQDL：SAIS、SSVKXQPSRVHH：SAIS、RNVQXRPTQVQL：SAIS、KIPKAXXVPEEL：SSLS、SIPKAXXVPEEL：SSLS、HVTKPTXVPEKL：SSLS、YVPKPXXVPEKL：SSLS、TVPKPXXVPEQL：SSLS、AVPKAXXVPEKL：SSLS、KVGKAXXVPEKL：SSLS、KASKAXXVPEKL：SSLS、GSAGPXXVPEKM：SSLS、AAPASXXVPERL：SSLS、STPPTXXVPERL：SSLS、HVPKPXXVPEKL：SSLS、RVPSTXXVPEKT：SSLS、ASAAPXXVPEAL：SSLS、ASASPXXVPEDL：SSLS、KIPKAXXVPTEL：SSLS、SIPKAXXVPTEL：SSLS、HVTKPTXAPTKL：SSLS、YVPKPXXAPTKL：SSLS、TVPKPXXAPTQL：SSLS、AVPKAXXAPTKL：SSLS、KVGKAXXVPTKL：SSLS、KASKAXXVPTKL：SSLS、GSAGPXXTPTKM：SSLS、AAPASXXVPARL：SSLS、STPPTXXVPTRL：SSLS、HVPKPXXAPTKL：SSLS、RVPSTXXAPVKT：SSLS、ASAAPXXVPQAL：SSLS、ASASPXXVSQDL：SSLS、ASASPXXVPQDL：SSLS、NDEGLEXVPTEE：SSLS、NDEGLEXVPTGQ：SSLS、SSVKXQPSRVHH：SSLS、RNVQXRPTQVQL：SSLS、KIPKAXXAPTEL：NAIS、GIPEPXXAPTKM：NAIS、SIPKAXXAPTEL：NAIS、AVPKAXXAPTKL：NAIS、KVGKAXXAPTKL：NAIS、KASKAXXAPTKL：NAIS、GSAGPXXAPTKM：NAIS、AAPASXXAPTRL：NAIS、STPPTXXAPTRL：NAIS、RVPSTXXAPTKT：NAIS、ASAAPXXAPTAL：NAIS、ASASPXXAPTDL：NAIS、KIPKAXXVPTEL：NAIS、GIPEPXXVPEKM：NAIS、SIPKAXXVPTEL：NAIS、KVGKAXXVPTKL：NAIS、KASKAXXVPTKL：NAIS、GSAGPXXTPTKM：NAIS、AAPASXXVPARL：NAIS、STPPTXXVPTRL：NAIS、RVPSTXXAPVKT：NAIS、ASAAPXXVPQAL：NAIS、ASASPXXVSQDL：NAIS、ASASPXXVPQDL：NAIS、NDEGLEXVPTEE：NAIS、NDEGLEXVPTGQ：NAIS、SSVKXQPSRVHH：NAIS、RNVQXRPTQVQL：NAIS、KIPKAXXAPTEL：SATS、GIPEPXXAPTKM：SATS、SIPKAXXAPTEL：SATS、HVTKPTXAPTKL：SATS、YVPKPXXAPTKL：SATS、TVPKPXXAPTQL：SATS、KVGKAXXAPTKL：SATS、KASKAXXAPTKL：SATS、GSAGPXXAPTKM：SATS、AAPASXXAPTRL：SATS、STPPTXXAPTRL：SATS、HVPKPXXAPTKL：SATS、RVPSTXXAPTKT：SATS、ASAAPXXAPTAL：SATS、ASASPXXAPTDL：SATS、KIPKAXXVPTEL：SATS、GIPEPXXVPEKM：SATS、SIPKAXXVPTEL：SATS、KVGKAXXVPTKL：SATS、KASKAXXVPTKL：SATS、GSAGPXXTPTKM：SATS、AAPASXXVPARL：SATS、STPPTXXVPTRL：SATS、RVPSTXXAPVKT：SATS、ASAAPXXVPQAL：SATS、ASASPXXVSQDL：SATS、ASASPXXVPQDL：SATS、NDEGLEXVPTEE：SATS、NDEGLEXVPTGQ：SATS、SSVKXQPSRVHH：SATS、RNVQXRPTQVQL：SATS、KIPKAXXVPTEL：SPIS、GIPEPXXVPTKM：SPIS、SIPKAXXVPTEL：SPIS、HVTKPTXVPTKL：SPIS、YVPKPXXVPTKL：SPIS、TVPKPXXVPTQL：SPIS、AVPKAXXVPTKL：SPIS、KASKAXXVPTKL：SPIS、GSAGPXXVPTKM：SPIS、AAPASXXVPTRL：SPIS、STPPTXXVPTRL：SPIS、HVPKPXXVPTKL：SPIS、RVPSTXXVPTKT：SPIS、ASAAPXXVPTAL：SPIS、ASASPXXVPTDL：SPIS、GIPEPXXVPEKM：SPIS、HVTKPTXAPTKL：SPIS、YVPKPXXAPTKL：SPIS、TVPKPXXAPTQL：SPIS、AVPKAXXAPTKL：SPIS、GSAGPXXTPTKM：SPIS、AAPASXXVPARL：SPIS、HVPKPXXAPTKL：SPIS、RVPSTXXAPVKT：SPIS、ASAAPXXVPQAL：SPIS、ASASPXXVSQDL：SPIS、ASASPXXVPQDL：SPIS、SSVKXQPSRVHH：SPIS、RNVQXRPTQVQL：SPIS、KIPKAXXVPTEL：EPIS、GIPEPXXVPTKM：EPIS、SIPKAXXVPTEL：EPIS、HVTKPTXVPTKL：EPIS、YVPKPXXVPTKL：EPIS、TVPKPXXVPTQL：EPIS、AVPKAXXVPTKL：EPIS、KVGKAXXVPTKL：EPIS、GSAGPXXVPTKM：EPIS、AAPASXXVPTRL：EPIS、STPPTXXVPTRL：EPIS、HVPKPXXVPTKL：EPIS、RVPSTXXVPTKT：EPIS、ASAAPXXVPTAL：EPIS、ASASPXXVPTDL：EPIS、GIPEPXXVPEKM：EPIS、HVTKPTXAPTKL：EPIS、YVPKPXXAPTKL：EPIS、TVPKPXXAPTQL：EPIS、AVPKAXXAPTKL：EPIS、GSAGPXXTPTKM：EPIS、AAPASXXVPARL：EPIS、HVPKPXXAPTKL：EPIS、RVPSTXXAPVKT：EPIS、ASAAPXXVPQAL：EPIS、ASASPXXVSQDL：EPIS、ASASPXXVPQDL：EPIS、SSVKXQPSRVHH：EPIS、RNVQXRPTQVQL：EPIS、KIPKAXXTPTEL：SPIN、GIPEPXXTPTKM：SPIN、SIPKAXXTPTEL：SPIN、HVTKPTXTPTKL：SPIN、YVPKPXXTPTKL：SPIN、TVPKPXXTPTQL：SPIN、AVPKAXXTPTKL：SPIN、KVGKAXXTPTKL：SPIN、KASKAXXTPTKL：SPIN、AAPASXXTPTRL：SPIN、STPPTXXTPTRL：SPIN、HVPKPXXTPTKL：SPIN、RVPSTXXTPTKT：SPIN、ASAAPXXTPTAL：SPIN、ASASPXXTPTDL：SPIN、KIPKAXXVPTEL：SPIN、GIPEPXXVPEKM：SPIN、SIPKAXXVPTEL：SPIN、HVTKPTXAPTKL：SPIN、YVPKPXXAPTKL：SPIN、TVPKPXXAPTQL：SPIN、AVPKAXXAPTKL：SPIN、KVGKAXXVPTKL：SPIN、KASKAXXVPTKL：SPIN、AAPASXXVPARL：SPIN、STPPTXXVPTRL：SPIN、HVPKPXXAPTKL：SPIN、RVPSTXXAPVKT：SPIN、ASAAPXXVPQAL：SPIN、ASASPXXVSQDL：SPIN、ASASPXXVPQDL：SPIN、NDEGLEXVPTEE：SPIN、NDEGLEXVPTGQ：SPIN、SSVKXQPSRVHH：SPIN、RNVQXRPTQVQL：SPIN、KIPKAXXVPAEL：SPIS、GIPEPXXVPAKM：SPIS、SIPKAXXVPAEL：SPIS、HVTKPTXVPAKL：SPIS、YVPKPXXVPAKL：SPIS、TVPKPXXVPAQL：SPIS、AVPKAXXVPAKL：SPIS、KVGKAXXVPAKL：SPIS、KASKAXXVPAKL：SPIS、GSAGPXXVPAKM：SPIS、STPPTXXVPARL：SPIS、HVPKPXXVPAKL：SPIS、RVPSTXXVPAKT：SPIS、ASAAPXXVPAAL：SPIS、ASASPXXVPADL：SPIS、KVGKAXXVPTKL：SPIS、NDEGLEXVPTEE：SPIS、NDEGLEXVPTGQ：SPIS、KIPKAXXAPVEL：KPLS、GIPEPXXAPVKM：KPLS、SIPKAXXAPVEL：KPLS、HVTKPTXAPVKL：KPLS、YVPKPXXAPVKL：KPLS、TVPKPXXAPVQL：KPLS、AVPKAXXAPVKL：KPLS、KVGKAXXAPVKL：KPLS、KASKAXXAPVKL：KPLS、GSAGPXXAPVKM：KPLS、AAPASXXAPVRL：KPLS、STPPTXXAPVRL：KPLS、HVPKPXXAPVKL：KPLS、ASAAPXXAPVAL：KPLS、ASASPXXAPVDL：KPLS、KIPKAXXVPTEL：KPLS、GIPEPXXVPEKM：KPLS、SIPKAXXVPTEL：KPLS、HVTKPTXAPTKL：KPLS、YVPKPXXAPTKL：KPLS、TVPKPXXAPTQL：KPLS、AVPKAXXAPTKL：KPLS、KVGKAXXVPTKL：KPLS、KASKAXXVPTKL：KPLS、GSAGPXXTPTKM：KPLS、AAPASXXVPARL：KPLS、STPPTXXVPTRL：KPLS、HVPKPXXAPTKL：KPLS、ASAAPXXVPQAL：KPLS、ASASPXXVSQDL：KPLS、ASASPXXVPQDL：KPLS、NDEGLEXVPTEE：KPLS、NDEGLEXVPTGQ：KPLS、SSVKXQPSRVHH：KPLS、RNVQXRPTQVQL：KPLS、KIPKAXXVPQEL：EPLP、GIPEPXXVPQKM：EPLP、SIPKAXXVPQEL：EPLP、HVTKPTXVPQKL：EPLP、YVPKPXXVPQKL：EPLP、TVPKPXXVPQQL：EPLP、AVPKAXXVPQKL：EPLP、KVGKAXXVPQKL：EPLP、KASKAXX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尤其，在某些实施方案中，对子PEP3：PEP12选自VPT：SAIS-AA17-LYL、VPE：SAIS-AA17-LYL、APT：SAIS-AA17-LYL、TPT：SAIS-AA17-LYL、VPA：SAIS-AA17-LYL、APV：SAIS-AA17-LYL、VPQ：SAIS-AA17-LYL、VSQ：SAIS-AA17-LYL、SRV：SAIS-AA17-LYL、TQV：SAIS-AA17-LYL、VPE：SSLS-AA17-LFF、VPT：SSLS-AA17-LFF、APT：SSLS-AA17-LFF、TPT：SSLS-AA17-LFF、VPA：SSLS-AA17-LFF、APV：SSLS-AA17-LFF、VPQ：SSLS-AA17-LFF、VSQ：SSLS-AA17-LFF、SRV：SSLS-AA17-LFF、TQV：SSLS-AA17-LFF、APT：NAIS-AA17-LYF、VPT：NAIS-AA17-LYF、VPE：NAIS-AA17-LYF、TPT：NAIS-AA17-LYF、VPA：NAIS-AA17-LYF、APV：NAIS-AA17-LYF、VPQ：NAIS-AA17-LYF、VSQ：NAIS-AA17-LYF、SRV：NAIS-AA17-LYF、TQV：NAIS-AA17-LYF、APT：SATS-AA17-LYY、VPT：SATS-AA17-LYY、VPE：SATS-AA17-LYY、TPT：SATS-AA17-LYY、VPA：SATS-AA17-LYY、APV：SATS-AA17-LYY、VPQ：SATS-AA17-LYY、VSQ：SATS-AA17-LYY、SRV：SATS-AA17-LYY、TQV：SATS-AA17-LYY、VPT：SPIS-AA17-LYK、VPE：SPIS-AA17-LYK、APT：SPIS-AA17-LYK、TPT：SPIS-AA17-LYK、VPA：SPIS-AA17-LYK、APV：SPIS-AA17-LYK、VPQ：SPIS-AA17-LYK、VSQ：SPIS-AA17-LYK、SRV：SPIS-AA17-LYK、TQV：SPIS-AA17-LYK、VPT：EPIS-AA17-LYL、VPE：EPIS-AA17-LYL、APT：EPIS-AA17-LYL、TPT：EPIS-AA17-LYL、VPA：EPIS-AA17-LYL、APV：EPIS-AA17-LYL、VPQ：EPIS-AA17-LYL、VSQ：EPIS-AA17-LYL、SRV：EPIS-AA17-LYL、TQV：EPIS-AA17-LYL、TPT：SPIN-AA17-LYF、VPT：SPIN-AA17-LYF、VPE：SPIN-AA17-LYF、APT：SPIN-AA17-LYF、VPA：SPIN-AA17-LYF、APV：SPIN-AA17-LYF、VPQ：SPIN-AA17-LYF、VSQ：SPIN-AA17-LYF、SRV：SPIN-AA17-LYF、TQV：SPIN-AA17-LYF、VPA：SPIS-AA17-LYI、VPT：SPIS-AA17-LYI、VPE：SPIS-AA17-LYI、APT：SPIS-AA17-LYI、TPT：SPIS-AA17-LYI、APV：SPIS-AA17-LYI、VPQ：SPIS-AA17-LYI、VSQ：SPIS-AA17-LYI、SRV：SPIS-AA17-LYI、TQV：SPIS-AA17-LYI、VPT：SPIS-AA17-LFI、VPE：SPIS-AA17-LFI、APT：SPIS-AA17-LFI、TPT：SPIS-AA17-LFI、VPA：SPIS-AA17-LFI、APV：SPIS-AA17-LFI、VPQ：SPIS-AA17-LFI、VSQ：SPIS-AA17-LFI、SRV：SPIS-AA17-LFI、TQV：SPIS-AA17-LFI、APV：KPLS-AA17-LYV、VPT：KPLS-AA17-LYV、VPE：KPLS-AA17-LYV、APT：KPLS-AA17-LYV、TPT：KPLS-AA17-LYV、VPA：KPLS-AA17-LYV、VPQ：KPLS-AA17-LYV、VSQ：KPLS-AA17-LYV、SRV：KPLS-AA17-LYV、TQV：KPLS-AA17-LYV、VPQ：EPLP-AA17-VYY、VPT：EPLP-AA17-VYY、VPE：EPLP-AA17-VYY、APT：EPLP-AA17-VYY、TPT：EPLP-AA17-VYY、VPA：EPLP-AA17-VYY、APV：EPLP-AA17-VYY、VSQ：EPLP-AA17-VYY、SRV：EPLP-AA17-VYY、TQV：EPLP-AA17-VYY、VSQ：EPLT-AA17-LYY、VPT：EPLT-AA17-LYY、VPE：EPLT-AA17-LYY、APT：EPLT-AA17-LYY、TPT：EPLT-AA17-LYY、VPA：EPLT-AA17-LYY、APV：EPLT-AA17-LYY、VPQ：EPLT-AA17-LYY、SRV：EPLT-AA17-LYY、TQV：EPLT-AA17-LYY、VPT：SNIT-AA17-QIM、VPE：SNIT-AA17-QIM、APT：SNIT-AA17-QIM、TPT：SNIT-AA17-QIM、VPA：SNIT-AA17-QIM、APV：SNIT-AA17-QIM、VPQ：SNIT-AA17-QIM、VSQ：SNIT-AA17-QIM、SRV：SNIT-AA17-QIM、TQV：SNIT-AA17-QIM、SRV：RSVK-AA17-AKV、VPT：RSVK-AA17-AKV、VPE：RSVK-AA17-AKV、APT：RSVK-AA17-AKV、TPT：RSVK-AA17-AKV、VPA：RSVK-AA17-AKV、APV：RSVK-AA17-AKV、VPQ：RSVK-AA17-AKV、VSQ：RSVK-AA17-AKV、TQV：RSVK-AA17-AKV、TQV：RPVQ-AA17-RKI、VPT：RPVQ-AA17-RKI、VPE：RPVQ-AA17-RKI、APT：RPVQ-AA17-RKI、TPT：RPVQ-AA17-RKI、VPA：RPVQ-AA17-RKI、APV：RPVQ-AA17-RKI、VPQ：RPVQ-AA17-RKI、VSQ：RPVQ-AA17-RKI和SRV：RPVQ-AA17-RKI；并且其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP12：PEP5选自VPTKM：SAIS-AA17-LYL、VPTKL：SAIS-AA17-LYL、VPTQL：SAIS-AA17-LYL、VPTRL：SAIS-AA17-LYL、VPTKT：SAIS-AA17-LYL、VPTAL：SAIS-AA17-LYL、VPTDL：SAIS-AA17-LYL、VPEKM：SAIS-AA17-LYL、APTKL：SAIS-AA17-LYL、APTQL：SAIS-AA17-LYL、TPTKM：SAIS-AA17-LYL、VPARL：SAIS-AA17-LYL、APVKT：SAIS-AA17-LYL、VPQAL：SAIS-AA17-LYL、VSQDL：SAIS-AA17-LYL、VPQDL：SAIS-AA17-LYL、SRVHH：SAIS-AA17-LYL、TQVQL：SAIS-AA17-LYL、VPEEL：SSLS-AA17-LFF、VPEKL：SSLS-AA17-LFF、VPEQL：SSLS-AA17-LFF、VPEKM：SSLS-AA17-LFF、VPERL：SSLS-AA17-LFF、VPEKT：SSLS-AA17-LFF、VPEAL：SSLS-AA17-LFF、VPEDL：SSLS-AA17-LFF、VPTEL：SSLS-AA17-LFF、APTKL：SSLS-AA17-LFF、APTQL：SSLS-AA17-LFF、VPTKL：SSLS-AA17-LFF、TPTKM：SSLS-AA17-LFF、VPARL：SSLS-AA17-LFF、VPTRL：SSLS-AA17-LFF、APVKT：SSLS-AA17-LFF、VPQAL：SSLS-AA17-LFF、VSQDL：SSLS-AA17-LFF、VPQDL：SSLS-AA17-LFF、VPTEE：SSLS-AA17-LFF、VPTGQ：SSLS-AA17-LFF、SRVHH：SSLS-AA17-LFF、TQVQL：SSLS-AA17-LFF、APTEL：NAIS-AA17-LYF、APTKM：NAIS-AA17-LYF、APTKL：NAIS-AA17-LYF、APTRL：NAIS-AA17-LYF、APTKT：NAIS-AA17-LYF、APTAL：NAIS-AA17-LYF、APTDL：NAIS-AA17-LYF、VPTEL：NAIS-AA17-LYF、VPEKM：NAIS-AA17-LYF、VPTKL：NAIS-AA17-LYF、TPTKM：NAIS-AA17-LYF、VPARL：NAIS-AA17-LYF、VPTRL：NAIS-AA17-LYF、APVKT：NAIS-AA17-LYF、VPQAL：NAIS-AA17-LYF、VSQDL：NAIS-AA17-LYF、VPQDL：NAIS-AA17-LYF、VPTEE：NAIS-AA17-LYF、VPTGQ：NAIS-AA17-LYF、SRVHH：NAIS-AA17-LYF、TQVQL：NAIS-AA17-LYF、APTEL：SATS-AA17-LYY、APTKM：SATS-AA17-LYY、APTKL：SATS-AA17-LYY、APTQL：SATS-AA17-LYY、APTRL：SATS-AA17-LYY、APTKT：SATS-AA17-LYY、APTAL：SATS-AA17-LYY、APTDL：SATS-AA17-LYY、VPTEL：SATS-AA17-LYY、VPEKM：SATS-AA17-LYY、VPTKL：SATS-AA17-LYY、TPTKM：SATS-AA17-LYY、VPARL：SATS-AA17-LYY、VPTRL：SATS-AA17-LYY、APVKT：SATS-AA17-LYY、VPQAL：SATS-AA17-LYY、VSQDL：SATS-AA17-LYY、VPQDL：SATS-AA17-LYY、VPTEE：SATS-AA17-LYY、VPTGQ：SATS-AA17-LYY、SRVHH：SATS-AA17-LYY、TQVQL：SATS-AA17-LYY、VPTEL：SPIS-AA17-LYK、VPTKM：SPIS-AA17-LYK、VPTKL：SPIS-AA17-LYK、VPTQL：SPIS-AA17-LYK、VPTRL：SPIS-AA17-LYK、VPTKT：SPIS-AA17-LYK、VPTAL：SPIS-AA17-LYK、VPTDL：SPIS-AA17-LYK、VPEKM：SPIS-AA17-LYK、APTKL：SPIS-AA17-LYK、APTQL：SPIS-AA17-LYK、TPTKM：SPIS-AA17-LYK、VPARL：SPIS-AA17-LYK、APVKT：SPIS-AA17-LYK、VPQAL：SPIS-AA17-LYK、VSQDL：SPIS-AA17-LYK、VPQDL：SPIS-AA17-LYK、SRVHH：SPIS-AA17-LYK、TQVQL：SPIS-AA17-LYK、VPTEL：EPIS-AA17-LYL、VPTKM：EPIS-AA17-LYL、VPTKL：EPIS-AA17-LYL、VPTQL：EPIS-AA17-LYL、VPTRL：EPIS-AA17-LYL、VPTKT：EPIS-AA17-LYL、VPTAL：EPIS-AA17-LYL、VPTDL：EPIS-AA17-LYL、VPEKM：EPIS-AA17-LYL、APTKL：EPIS-AA17-LYL、APTQL：EPIS-AA17-LYL、TPTKM：EPIS-AA17-LYL、VPARL：EPIS-AA17-LYL、APVKT：EPIS-AA17-LYL、VPQAL：EPIS-AA17-LYL、VSQDL：EPIS-AA17-LYL、VPQDL：EPIS-AA17-LYL、SRVHH：EPIS-AA17-LYL、TQVQL：EPIS-AA17-LYL、TPTEL：SPIN-AA17-LYF、TPTKM：SPIN-AA17-LYF、TPTKL：SPIN-AA17-LYF、TPTQL：SPIN-AA17-LYF、TPTRL：SPIN-AA17-LYF、TPTKT：SPIN-AA17-LYF、TPTAL：SPIN-AA17-LYF、TPTDL：SPIN-AA17-LYF、VPTEL：SPIN-AA17-LYF、VPEKM：SPIN-AA17-LYF、APTKL：SPIN-AA17-LYF、APTQL：SPIN-AA17-LYF、VPTKL：SPIN-AA17-LYF、VPARL：SPIN-AA17-LYF、VPTRL：SPIN-AA17-LYF、APVKT：SPIN-AA17-LYF、VPQAL：SPIN-AA17-LYF、VSQDL：SPIN-AA17-LYF、VPQDL：SPIN-AA17-LYF、VPTEE：SPIN-AA17-LYF、VPTGQ：SPIN-AA17-LYF、SRVHH：SPIN-AA17-LYF、TQVQL：SPIN-AA17-LYF、VPAEL：SPIS-AA17-LYI、VPAKM：SPIS-AA17-LYI、VPAKL：SPIS-AA17-LYI、VPAQL：SPIS-AA17-LYI、VPARL：SPIS-AA17-LYI、VPAKT：SPIS-AA17-LYI、VPAAL：SPIS-AA17-LYI、VPADL：SPIS-AA17-LYI、VPTEL：SPIS-AA17-LYI、VPEKM：SPIS-AA17-LYI、APTKL：SPIS-AA17-LYI、APTQL：SPIS-AA17-LYI、VPTKL：SPIS-AA17-LYI、TPTKM：SPIS-AA17-LYI、VPTRL：SPIS-AA17-LYI、APVKT：SPIS-AA17-LYI、VPQAL：SPIS-AA17-LYI、VSQDL：SPIS-AA17-LYI、VPQDL：SPIS-AA17-LYI、VPTEE：SPIS-AA17-LYI、VPTGQ：SPIS-AA17-LYI、SRVHH：SPIS-AA17-LYI、TQVQL：SPIS-AA17-LYI、VPTEL：SPIS-AA17-LFI、VPTKM：SPIS-AA17-LFI、VPTKL：SPIS-AA17-LFI、VPTQL：SPIS-AA17-LFI、VPTRL：SPIS-AA17-LFI、VPTKT：SPIS-AA17-LFI、VPTAL：SPIS-AA17-LFI、VPTDL：SPIS-AA17-LFI、VPEKM：SPIS-AA17-LFI、APTKL：SPIS-AA17-LFI、APTQL：SPIS-AA17-LFI、TPTKM：SPIS-AA17-LFI、VPARL：SPIS-AA17-LFI、APVKT：SPIS-AA17-LFI、VPQAL：SPIS-AA17-LFI、VSQDL：SPIS-AA17-LFI、VPQDL：SPIS-AA17-LFI、SRVHH：SPIS-AA17-LFI、TQVQL：SPIS-AA17-LFI、APVEL：KPLS-AA17-LYV、APVKM：KPLS-AA17-LYV、APVKL：KPLS-AA17-LYV、APVQL：KPLS-AA17-LYV、APVRL：KPLS-AA17-LYV、APVAL：KPLS-AA17-LYV、APVDL：KPLS-AA17-LYV、VPTEL：KPLS-AA17-LYV、VPEKM：KPLS-AA17-LYV、APTKL：KPLS-AA17-LYV、APTQL：KPLS-AA17-LYV、VPTKL：KPLS-AA17-LYV、TPTKM：KPLS-AA17-LYV、VPARL：KPLS-AA17-LYV、VPTRL：KPLS-AA17-LYV、VPQAL：KPLS-AA17-LYV、VSQDL：KPLS-AA17-LYV、VPQDL：KPLS-AA17-LYV、VPTEE：KPLS-AA17-LYV、VPTGQ：KPLS-AA17-LYV、SRVHH：KPLS-AA17-LYV、TQVQL：KPLS-AA17-LYV、VPQEL：EPLP-AA17-VYY、VPQKM：EPLP-AA17-VYY、VPQKL：EPLP-AA17-VYY、VPQQL：EPLP-AA17-VYY、VPQRL：EPLP-AA17-VYY、VPQKT：EPLP-AA17-VYY、VPQDL：EPLP-AA17-VYY、VPTEL：EPLP-AA17-VYY、VPEKM：EPLP-AA17-VYY、APTKL：EPLP-AA17-VYY、APTQL：EPLP-AA17-VYY、VPTKL：EPLP-AA17-VYY、TPTKM：EPLP-AA17-VYY、VPARL：EPLP-AA17-VYY、VPTRL：EPLP-AA17-VYY、APVKT：EPLP-AA17-VYY、VSQDL：EPLP-AA17-VYY、VPTEE：EPLP-AA17-VYY、VPTGQ：EPLP-AA17-VYY、SRVHH：EPLP-AA17-VYY、TQVQL：EPLP-AA17-VYY、VSQEL：EPLT-AA17-LYY、VSQKM：EPLT-AA17-LYY、VSQKL：EPLT-AA17-LYY、VSQQL：EPLT-AA17-LYY、VSQRL：EPLT-AA17-LYY、VSQKT：EPLT-AA17-LYY、VSQAL：EPLT-AA17-LYY、VSQDL：EPLT-AA17-LYY、VPTEL：EPLT-AA17-LYY、VPEKM：EPLT-AA17-LYY、APTKL：EPLT-AA17-LYY、APTQL：EPLT-AA17-LYY、VPTKL：EPLT-AA17-LYY、TPTKM：EPLT-AA17-LYY、VPARL：EPLT-AA17-LYY、VPTRL：EPLT-AA17-LYY、APVKT：EPLT-AA17-LYY、VPQAL：EPLT-AA17-LYY、VPTEE：EPLT-AA17-LYY、VPTGQ：EPLT-AA17-LYY、SRVHH：EPLT-AA17-LYY、TQVQL：EPLT-AA17-LYY、VPQEL：EPLT-AA17-LYY、VPQKM：EPLT-AA17-LYY、VPQKL：EPLT-AA17-LYY、VPQQL：EPLT-AA17-LYY、VPQRL：EPLT-AA17-LYY、VPQKT：EPLT-AA17-LYY、VPQDL：EPLT-AA17-LYY、VPTGQ：SNIT-AA17-QIM、VPEKM：SNIT-AA17-QIM、APTKL：SNIT-AA17-QIM、APTQL：SNIT-AA17-QIM、TPTKM：SNIT-AA17-QIM、VPARL：SNIT-AA17-QIM、APVKT：SNIT-AA17-QIM、VPQAL：SNIT-AA17-QIM、VSQDL：SNIT-AA17-QIM、VPQDL：SNIT-AA17-QIM、SRVHH：SNIT-AA17-QIM、TQVQL：SNIT-AA17-QIM、SRVQL：RSVK-AA17-AKV、VPTEL：RSVK-AA17-AKV、VPEKM：RSVK-AA17-AKV、APTKL：RSVK-AA17-AKV、APTQL：RSVK-AA17-AKV、VPTKL：RSVK-AA17-AKV、TPTKM：RSVK-AA17-AKV、VPARL：RSVK-AA17-AKV、VPTRL：RSVK-AA17-AKV、APVKT：RSVK-AA17-AKV、VPQAL：RSVK-AA17-AKV、VSQDL：RSVK-AA17-AKV、VPQDL：RSVK-AA17-AKV、VPTEE：RSVK-AA17-AKV、VPTGQ：RSVK-AA17-AKV、TQVQL：RSVK-AA17-AKV、TQVHH：RPVQ-AA17-RKI、VPTEL：RPVQ-AA17-RKI、VPEKM：RPVQ-AA17-RKI、APTKL：RPVQ-AA17-RKI、APTQL：RPVQ-AA17-RKI、VPTKL：RPVQ-AA17-RKI、TPTKM：RPVQ-AA17-RKI、VPARL：RPVQ-AA17-RKI、VPTRL：RPVQ-AA17-RKI、APVKT：RPVQ-AA17-RKI、VPQAL：RPVQ-AA17-RKI、VSQDL：RPVQ-AA17-RKI、VPQDL：RPVQ-AA17-RKI、VPTEE：RPVQ-AA17-RKI、VPTGQ：RPVQ-AA17-RKI和SRVHH：RPVQ-AA17-RKI；并且其中AA17选自G、A，V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP12：PEP7选自GIPEPXX：SAIS-AA17-LYL、HVTKPTX：SAIS-AA17-LYL、YVPKPXX：SAIS-AA17-LYL、TVPKPXX：SAIS-AA17-LYL、AVPKAXX：SAIS-AA17-LYL、KVGKAXX：SAIS-AA17-LYL、KASKAXX：SAIS-AA17-LYL、GSAGPXX：SAIS-AA17-LYL、AAPASXX：SAIS-AA17-LYL、STPPTXX：SAIS-AA17-LYL、HVPKPXX：SAIS-AA17-LYL、RVPSTXX：SAIS-AA17-LYL、ASAAPXX：SAIS-AA17-LYL、ASASPXX：SAIS-AA17-LYL、SSVKXQP：SAIS-AA17-LYL、RNVQXRP：SAIS-AA17-LYL、KIPKAXX：SSLS-AA17-LFF、SIPKAXX：SSLS-AA17-LFF、HVTKPTX：SSLS-AA17-LFF、YVPKPXX：SSLS-AA17-LFF、TVPKPXX：SSLS-AA17-LFF、AVPKAXX：SSLS-AA17-LFF、KVGKAXX：SSLS-AA17-LFF、KASKAXX：SSLS-AA17-LFF、GSAGPXX：SSLS-AA17-LFF、AAPASXX：SSLS-AA17-LFF、STPPTXX：SSLS-AA17-LFF、HVPKPXX：SSLS-AA17-LFF、RVPSTXX：SSLS-AA17-LFF、ASAAPXX：SSLS-AA17-LFF、ASASPXX：SSLS-AA17-LFF、NDEGLEX：SSLS-AA17-LFF、SSVKXQP：SSLS-AA17-LFF、RNVQXRP：SSLS-AA17-LFF、KIPKAXX：NAIS-AA17-LYF、GIPEPXX：NAIS-AA17-LYF、SIPKAXX：NAIS-AA17-LYF、AVPKAXX：NAIS-AA17-LYF、KVGKAXX：NAIS-AA17-LYF、KASKAXX：NAIS-AA17-LYF、GSAGPXX：NAIS-AA17-LYF、AAPASXX：NAIS-AA17-LYF、STPPTXX：NAIS-AA17-LYF、RVPSTXX：NAIS-AA17-LYF、ASAAPXX：NAIS-AA17-LYF、ASASPXX：NAIS-AA17-LYF、NDEGLEX：NAIS-AA17-LYF、SSVKXQP：NAIS-AA17-LYF、RNVQXRP：NAIS-AA17-LYF、KIPKAXX：SATS-AA17-LYY、GIPEPXX：SATS-AA17-LYY、SIPKAXX：SATS-AA17-LYY、HVTKPTX：SATS-AA17-LYY、YVPKPXX：SATS-AA17-LYY、TVPKPXX：SATS-AA17-LYY、KVGKAXX：SATS-AA17-LYY、KASKAXX：SATS-AA17-LYY、GSAGPXX：SATS-AA17-LYY、AAPASXX：SATS-AA17-LYY、STPPTXX：SATS-AA17-LYY、HVPKPXX：SATS-AA17-LYY、RVPSTXX：SATS-AA17-LYY、ASAAPXX：SATS-AA17-LYY、ASASPXX：SATS-AA17-LYY、NDEGLEX：SATS-AA17-LYY、SSVKXQP：SATS-AA17-LYY、RNVQXRP：SATS-AA17-LYY、KIPKAXX：SPIS-AA17-LYK、GIPEPXX：SPIS-AA17-LYK、SIPKAXX：SPIS-AA17-LYK、HVTKPTX：SPIS-AA17-LYK、YVPKPXX：SPIS-AA17-LYK、TVPKPXX：SPIS-AA17-LYK、AVPKAXX：SPIS-AA17-LYK、KASKAXX：SPIS-AA17-LYK、GSAGPXX：SPIS-AA17-LYK、AAPASXX：SPIS-AA17-LYK、STPPTXX：SPIS-AA17-LYK、HVPKPXX：SPIS-AA17-LYK、RVPSTXX：SPIS-AA17-LYK、ASAAPXX：SPIS-AA17-LYK、ASASPXX：SPIS-AA17-LYK、SSVKXQP：SPIS-AA17-LYK、RNVQXRP：SPIS-AA17-LYK、KIPKAXX：EPIS-AA17-LYL、GIPEPXX：EPIS-AA17-LYL、SIPKAXX：EPIS-AA17-LYL、HVTKPTX：EPIS-AA17-LYL、YVPKPXX：EPIS-AA17-LYL、TVPKPXX：EPIS-AA17-LYL、AVPKAXX：EPIS-AA17-LYL、KVGKAXX：EPIS-AA17-LYL、GSAGPXX：EPIS-AA17-LYL、AAPASXX：EPIS-AA17-LYL、STPPTXX：EPIS-AA17-LYL、HVPKPXX：EPIS-AA17-LYL、RVPSTXX：EPIS-AA17-LYL、ASAAPXX：EPIS-AA17-LYL、ASASPXX：EPIS-AA17-LYL、SSVKXQP：EPIS-AA17-LYL、RNVQXRP：EPIS-AA17-LYL、KIPKAXX：SPIN-AA17-LYF、GIPEPXX：SPIN-AA17-LYF、SIPKAXX：SPIN-AA17-LYF、HVTKPTX：SPIN-AA17-LYF、YVPKPXX：SPIN-AA17-LYF、TVPKPXX：SPIN-AA17-LYF、AVPKAXX：SPIN-AA17-LYF、KVGKAXX：SPIN-AA17-LYF、KASKAXX：SPIN-AA17-LYF、AAPASXX：SPIN-AA17-LYF、STPPTXX：SPIN-AA17-LYF、HVPKPXX：SPIN-AA17-LYF、RVPSTXX：SPIN-AA17-LYF、ASAAPXX：SPIN-AA17-LYF、ASASPXX：SPIN-AA17-LYF、NDEGLEX：SPIN-AA17-LYF、SSVKXQP：SPIN-AA17-LYF、RNVQXRP：SPIN-AA17-LYF、KIPKAXX：SPIS-AA17-LYI、GIPEPXX：SPIS-AA17-LYI、SIPKAXX：SPIS-AA17-LYI、HVTKPTX：SPIS-AA17-LYI、YVPKPXX：SPIS-AA17-LYI、TVPKPXX：SPIS-AA17-LYI、AVPKAXX：SPIS-AA17-LYI、KVGKAXX：SPIS-AA17-LYI、KASKAXX：SPIS-AA17-LYI、GSAGPXX：SPIS-AA17-LYI、STPPTXX：SPIS-AA17-LYI、HVPKPXX：SPIS-AA17-LYI、RVPSTXX：SPIS-AA17-LYI、ASAAPXX：SPIS-AA17-LYI、ASASPXX：SPIS-AA17-LYI、NDEGLEX：SPIS-AA17-LYI、SSVKXQP：SPIS-AA17-LYI、RNVQXRP：SPIS-AA17-LYI、KIPKAXX：SPIS-AA17-LFI、GIPEPXX：SPIS-AA17-LFI、SIPKAXX：SPIS-AA17-LFI、HVTKPTX：SPIS-AA17-LFI、YVPKPXX：SPIS-AA17-LFI、TVPKPXX：SPIS-AA17-LFI、AVPKAXX：SPIS-AA17-LFI、KVGKAXX：SPIS-AA17-LFI、KASKAXX：SPIS-AA17-LFI、GSAGPXX：SPIS-AA17-LFI、AAPASXX：SPIS-AA17-LFI、HVPKPXX：SPIS-AA17-LFI、RVPSTXX：SPIS-AA17-LFI、ASAAPXX：SPIS-AA17-LFI、ASASPXX：SPIS-AA17-LFI、SSVKXQP：SPIS-AA17-LFI、RNVQXRP：SPIS-AA17-LFI、KIPKAXX：KPLS-AA17-LYV、GIPEPXX：KPLS-AA17-LYV、SIPKAXX：KPLS-AA17-LYV、HVTKPTX：KPLS-AA17-LYV、YVPKPXX：KPLS-AA17-LYV、TVPKPXX：KPLS-AA17-LYV、AVPKAXX：KPLS-AA17-LYV、KVGKAXX：KPLS-AA17-LYV、KASKAXX：KPLS-AA17-LYV、GSAGPXX：KPLS-AA17-LYV、AAPASXX：KPLS-AA17-LYV、STPPTXX：KPLS-AA17-LYV、HVPKPXX：KPLS-AA17-LYV、ASAAPXX：KPLS-AA17-LYV、ASASPXX：KPLS-AA17-LYV、NDEGLEX：KPLS-AA17-LYV、SSVKXQP：KPLS-AA17-LYV、RNVQXRP：KPLS-AA17-LYV、KIPKAXX：EPLP-AA17-VYY、GIPEPXX：EPLP-AA17-VYY、SIPKAXX：EPLP-AA17-VYY、HVTKPTX：EPLP-AA17-VYY、YVPKPXX：EPLP-AA17-VYY、TVPKPXX：EPLP-AA17-VYY、AVPKAXX：EPLP-AA17-VYY、KVGKAXX：EPLP-AA17-VYY、KASKAXX：EPLP-AA17-VYY、GSAGPXX：EPLP-AA17-VYY、AAPASXX：EPLP-AA17-VYY、STPPTXX：EPLP-AA17-VYY、HVPKPXX：EPLP-AA17-VYY、RVPSTXX：EPLP-AA17-VYY、ASASPXX：EPLP-AA17-VYY、NDEGLEX：EPLP-AA17-VYY、SSVKXQP：EPLP-AA17-VYY、RNVQXRP：EPLP-AA17-VYY、KIPKAXX：EPLT-AA17-LYY、GIPEPXX：EPLT-AA17-LYY、SIPKAXX：EPLT-AA17-LYY、HVTKPTX：EPLT-AA17-LYY、YVPKPXX：EPLT-AA17-LYY、TVPKPXX：EPLT-AA17-LYY、AVPKAXX：EPLT-AA17-LYY、KVGKAXX：EPLT-AA17-LYY、KASKAXX：EPLT-AA17-LYY、GSAGPXX：EPLT-AA17-LYY、AAPASXX：EPLT-AA17-LYY、STPPTXX：EPLT-AA17-LYY、HVPKPXX：EPLT-AA17-LYY、RVPSTXX：EPLT-AA17-LYY、ASAAPXX：EPLT-AA17-LYY、ASASPXX：EPLT-AA17-LYY、NDEGLEX：EPLT-AA17-LYY、SSVKXQP：EPLT-AA17-LYY、RNVQXRP：EPLT-AA17-LYY、NDEGLEX：SNIT-AA17-QIM、GIPEPXX：SNIT-AA17-QIM、HVTKPTX：SNIT-AA17-QIM、YVPKPXX：SNIT-AA17-QIM、TVPKPXX：SNIT-AA17-QIM、AVPKAXX：SNIT-AA17-QIM、GSAGPXX：SNIT-AA17-QIM、AAPASXX：SNIT-AA17-QIM、HVPKPXX：SNIT-AA17-QIM、RVPSTXX：SNIT-AA17-QIM、ASAAPXX：SNIT-AA17-QIM、ASASPXX：SNIT-AA17-QIM、SSVKXQP：SNIT-AA17-QIM、RNVQXRP：SNIT-AA17-QIM、RNVQXRP：RSVK-AA17-AKV、KIPKAXX：RSVK-AA17-AKV、GIPEPXX：RSVK-AA17-AKV、SI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尤其，在某些实施方案中，对子PEP12：PEP9选自GIPEPXXVPTKM：SAIS-AA17-LYL、HVTKPTXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、YVPKPXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、TVPKPXXVPTQL：SAIS-AA17-LYL、AVPKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、KVGKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、KASKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、GSAGPXXVPTKM：SAIS-AA17-LYL、AAPASXXVPTRL：SAIS-AA17-LYL、STPPTXXVPTRL：SAIS-AA17-LYL、HVPKPXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、RVPSTXXVPTKT：SAIS-AA17-LYL、ASAAPXXVPTAL：SAIS-AA17-LYL、ASASPXXVPTDL：SAIS-AA17-LYL、GIPEPXXVPEKM：SAIS-AA17-LYL、HVTKPTXAPTKL：SAIS-AA17-LYL、YVPKPXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL、TVPKPXXAPTQL：SAIS-AA17-LYL、AVPKAXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL、GSAGPXXTPTKM：SAIS-AA17-LYL、AAPASXXVPARL：SAIS-AA17-LYL、HVPKPXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL、RVPSTXXAPVKT：SAIS-AA17-LYL、ASAAPXXVPQAL：SAIS-AA17-LYL、ASASPXXVSQDL：SAIS-AA17-LYL、ASASPXXVPQDL：SAIS-AA17-LYL、SSVKXQPSRVHH：SAIS-AA17-LYL、RNVQXRPTQVQL：SAIS-AA17-LYL、KIPKAXXVPEEL：SSLS-AA17-LFF、SIPKAXXVPEEL：SSLS-AA17-LFF、HVTKPTXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、YVPKPXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、TVPKPXXVPEQL：SSLS-AA17-LFF、AVPKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、KVGKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、KASKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、GSAGPXXVPEKM：SSLS-AA17-LFF、AAPASXXVPERL：SSLS-AA17-LFF、STPPTXXVPERL：SSLS-AA17-LFF、HVPKPXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、RVPSTXXVPEKT：SSLS-AA17-LFF、ASAAPXXVPEAL：SSLS-AA17-LFF、ASASPXXVPEDL：SSLS-AA17-LFF、KIPKAXXVPTEL：SSLS-AA17-LFF、SIPKAXXVPTEL：SSLS-AA17-LFF、HVTKPTXAPTKL：SSLS-AA17-LFF、YVPKPXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF、TVPKPXXAPTQL：SSLS-AA17-LFF、AVPKAXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF、KVGKAXXVPTKL：SSLS-AA17-LFF、KASKAXXVPTKL：SSLS-AA17-LFF、GSAGPXXTPTKM：SSLS-AA17-LFF、AAPASXXVPARL：SSLS-AA17-LFF、STPPTXXVPTRL：SSLS-AA17-LFF、HVPKPXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF、RVPSTXXAPVKT：SSLS-AA17-LFF、ASAAPXXVPQAL：SSLS-AA17-LFF、ASASPXXVSQDL：SSLS-AA17-LFF、ASASPXXVPQDL：SSLS-AA17-LFF、NDEGLEXVPTEE：SSLS-AA17-LFF、NDEGLEXVPTGQ：SSLS-AA17-LFF、SSVKXQPSRVHH：SSLS-AA17-LFF、RNVQXRPTQVQL：SSLS-AA17-LFF、KIPKAXXAPTEL：NAIS-AA17-LYF、GIPEPXXAPTKM：NAIS-AA17-LYF、SIPKAXXAPTEL：NAIS-AA17-LYF、AVPKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF、KVGKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF、KASKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF、GSAGPXXAPTKM：NAIS-AA17-LYF、AAPASXXAPTRL：NAIS-AA17-LYF、STPPTXXAPTRL：NAIS-AA17-LYF、RVPSTXXAPTKT：NAIS-AA17-LYF、ASAAPXXAPTAL：NAIS-AA17-LYF、ASASPXXAPTDL：NAIS-AA17-LYF、KIPKAXXVPTEL：NAIS-AA17-LYF、GIPEPXXVPEKM：NAIS-AA17-LYF、SIPKAXXVPTEL：NAIS-AA17-LYF、KVGKAXXVPTKL：NAIS-AA17-LYF、KASKAXXVPTKL：NAIS-AA17-LYF、GSAGPXXTPTKM：NAIS-AA17-LYF、AAPASXXVPARL：NAIS-AA17-LYF、STPPTXXVPTRL：NAIS-AA17-LYF、RVPSTXXAPVKT：NAIS-AA17-LYF、ASAAPXXVPQAL：NAIS-AA17-LYF、ASASPXXVSQDL：NAIS-AA17-LYF、ASASPXXVPQDL：NAIS-AA17-LYF、NDEGLEXVPTEE：NAIS-AA17-LYF、NDEGLEXVPTGQ：NAIS-AA17-LYF、SSVKXQPSRVHH：NAIS-AA17-LYF、RNVQXRPTQVQL：NAIS-AA17-LYF、KIPKAXXAPTEL：SATS-AA17-LYY、GIPEPXXAPTKM：SATS-AA17-LYY、SIPKAXXAPTEL：SATS-AA17-LYY、HVTKPTXAPTKL：SATS-AA17-LYY、YVPKPXXAPTKL：SATS-AA17-LYY、TVPKPXXAPTQL：SATS-AA17-LYY、KVGKAXXAPTKL：SATS-AA17-LYY、KASKAXXAPTKL：SATS-AA17-LYY、GSAGPXXAPTKM：SATS-AA17-LYY、AAPASXXAPTRL：SATS-AA17-LYY、STPPTXXAPTRL：SATS-AA17-LYY、HVPKPXXAPTKL：SATS-AA17-LYY、RVPSTXXAPTKT：SATS-AA17-LYY、ASAAPXXAPTAL：SATS-AA17-LYY、ASASPXXAPTDL：SATS-AA17-LYY、KIPKAXXVPTEL：SATS-AA17-LYY、GIPEPXXVPEKM：SATS-AA17-LYY、SIPKAXXVPTEL：SATS-AA17-LYY、KVGKAXXVPTKL：SATS-AA17-LYY、KASKAXXVPTKL：SATS-AA17-LYY、GSAGPXXTPTKM：SATS-AA17-LYY、AAPASXXVPARL：SATS-AA17-LYY、STPPTXXVPTRL：SATS-AA17-LYY、RVPSTXXAPVKT：SATS-AA17-LYY、ASAAPXXVPQAL：SATS-AA17-LYY、ASASPXXVSQDL：SATS-AA17-LYY、ASASPXXVPQDL：SATS-AA17-LYY、NDEGLEXVPTEE：SATS-AA17-LYY、NDEGLEXVPTGQ：SATS-AA17-LYY、SSVKXQPSRVHH：SATS-AA17-LYY、RNVQXRPTQVQL：SATS-AA17-LYY、KIPKAXXVPTEL：SPIS-AA17-LYK、GIPEPXXVPTKM：SPIS-AA17-LYK、SIPKAXXVPTEL：SPIS-AA17-LYK、HVTKPTXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、YVPKPXXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、TVPKPXXVPTQL：SPIS-AA17-LYK、AVPKAXXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、KASKAXXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、GSAGPXXVPTKM：SPIS-AA17-LYK、AAPASXXVPTRL：SPIS-AA17-LYK、STPPTXXVPTRL：SPIS-AA17-LYK、HVPKPXXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、RVPSTXXVPTKT：SPIS-AA17-LYK、ASAAPXXVPTAL：SPIS-AA17-LYK、ASASPXXVPTDL：SPIS-AA17-LYK、GIPEPXXVPEKM：SPIS-AA17-LYK、HVTKPTXAPTKL：SPIS-AA17-LYK、YVPKPXXAPTKL：SPIS-AA17-LYK、TVPKPXXAPTQL：SPIS-AA17-LYK、AVPKAXXAPTKL：SPIS-AA17-LYK、GSAGPXXTPTKM：SPIS-AA17-LYK、AAPASXXVPARL：SPIS-AA17-LYK、HVPKPXXAPTKL：SPIS-AA17-LYK、RVPSTXXAPVKT：SPIS-AA17-LYK、ASAAPXXVPQAL：SPIS-AA17-LYK、ASASPXXVSQDL：SPIS-AA17-LYK、ASASPXXVPQDL：SPIS-AA17-LYK、SSVKXQPSRVHH：SPIS-AA17-LYK、RNVQXRPTQVQL：SPIS-AA17-LYK、KIPKAXXVPTEL：EPIS-AA17-LYL、GIPEPXXVPTKM：EPIS-AA17-LYL、SIPKAXXVPTEL：EPIS-AA17-LYL、HVTKPTXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、YVPKPXXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、TVPKPXXVPTQL：EPIS-AA17-LYL、AVPKAXXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、KVGKAXXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、GSAGPXXVPTKM：EPIS-AA17-LYL、AAPASXXVPTRL：EPIS-AA17-LYL、STPPTXXVPTRL：EPIS-AA17-LYL、HVPKPXXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、RVPSTXXVPTKT：EPIS-AA17-LYL、ASAAPXXVPTAL：EPIS-AA17-LYL、ASASPXXVPTDL：EPIS-AA17-LYL、GIPEPXXVPEKM：EPIS-AA17-LYL、HVTKPTXAPTKL：EPIS-AA17-LYL、YVPKPXXAPTKL：EPIS-AA17-LYL、TVPKPXXAPTQL：EPIS-AA17-LYL、AVPKAXXAPTKL：EPIS-AA17-LYL、GSAGPXXTPTKM：EPIS-AA17-LYL、AAPASXXVPARL：EPIS-AA17-LYL、HVPKPXXAPTKL：EPIS-AA17-LYL、RVPSTXXAPVKT：EPIS-AA17-LYL、ASAAPXXVPQAL：EPIS-AA17-LYL、ASASPXXVSQDL：EPIS-AA17-LYL、ASASPXXVPQDL：EPIS-AA17-LYL、SSVKXQPSRVHH：EPIS-AA17-LYL、RNVQXRPTQVQL：EPIS-AA17-LYL、KIPKAXXTPTEL：SPIN-AA17-LYF、GIPEPXXTPTKM：SPIN-AA17-LYF、SIPKAXXTPTEL：SPIN-AA17-LYF、HVTKPTXTPTKL：SPIN-AA17-LYF、YVPKPX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在某些实施方案中，三联体PEP7：PEP3：PEP1选自GIPEPXX：VPT：SAIS、HVTKPTX：VPT：SAIS、YVPKPXX：VPT：SAIS、TVPKPXX：VPT：SAIS、AVPKAXX：VPT：SAIS、KVGKAXX：VPT：SAIS、KASKAXX：VPT：SAIS、GSAGPXX：VPT：SAIS、AAPASXX：VPT：SAIS、STPPTXX：VPT：SAIS、HVPKPXX：VPT：SAIS、RVPSTXX：VPT：SAIS、ASAAPXX：VPT：SAIS、ASASPXX：VPT：SAIS、GIPEPXX：VPE：SAIS、HVTKPTX：APT：SAIS、YVPKPXX：APT：SAIS、TVPKPXX：APT：SAIS、AVPKAXX：APT：SAIS、GSAGPXX：TPT：SAIS、AAPASXX：VPA：SAIS、HVPKPXX：APT：SAIS、RVPSTXX：APV：SAIS、ASAAPXX：VPQ：SAIS、ASASPXX：VSQ：SAIS、ASASPXX：VPQ：SAIS、SSVKXQP：SRV：SAIS、RNVQXRP：TQV：SAIS、KIPKAXX：VPE：SSLS、SIPKAXX：VPE：SSLS、HVTKPTX：VPE：SSLS、YVPKPXX：VPE：SSLS、TVPKPXX：VPE：SSLS、AVPKAXX：VPE：SSLS、KVGKAXX：VPE：SSLS、KASKAXX：VPE：SSLS、GSAGPXX：VPE：SSLS、AAPASXX：VPE：SSLS、STPPTXX：VPE：SSLS、HVPKPXX：VPE：SSLS、RVPSTXX：VPE：SSLS、ASAAPXX：VPE：SSLS、ASASPXX：VPE：SSLS、KIPKAXX：VPT：SSLS、SIPKAXX：VPT：SSLS、HVTKPTX：APT：SSLS、YVPKPXX：APT：SSLS、TVPKPXX：APT：SSLS、AVPKAXX：APT：SSLS、KVGKAXX：VPT：SSLS、KASKAXX：VPT：SSLS、GSAGPXX：TPT：SSLS、AAPASXX：VPA：SSLS、STPPTXX：VPT：SSLS、HVPKPXX：APT：SSLS、RVPSTXX：APV：SSLS、ASAAPXX：VPQ：SSLS、ASASPXX：VSQ：SSLS、ASASPXX：VPQ：SSLS、NDEGLEX：VPT：SSLS、SSVKXQP：SRV：SSLS、RNVQXRP：TQV：SSLS、KIPKAXX：APT：NAIS、GIPEPXX：APT：NAIS、SIPKAXX：APT：NAIS、AVPKAXX：APT：NAIS、KVGKAXX：APT：NAIS、KASKAXX：APT：NAIS、GSAGPXX：APT：NAIS、AAPASXX：APT：NAIS、STPPTXX：APT：NAIS、RVPSTXX：APT：NAIS、ASAAPXX：APT：NAIS、ASASPXX：APT：NAIS、KIPKAXX：VPT：NAIS、GIPEPXX：VPE：NAIS、SIPKAXX：VPT：NAIS、KVGKAXX：VPT：NAIS、KASKAXX：VPT：NAIS、GSAGPXX：TPT：NAIS、AAPASXX：VPA：NAIS、STPPTXX：VPT：NAIS、RVPSTXX：APV：NAIS、ASAAPXX：VPQ：NAIS、ASASPXX：VSQ：NAIS、ASASPXX：VPQ：NAIS、NDEGLEX：VPT：NAIS、SSVKXQP：SRV：NAIS、RNVQXRP：TQV：NAIS、KIPKAXX：APT：SATS、GIPEPXX：APT：SATS、SIPKAXX：APT：SATS、HVTKPTX：APT：SATS、YVPKPXX：APT：SATS、TVPKPXX：APT：SATS、KVGKAXX：APT：SATS、KASKAXX：APT：SATS、GSAGPXX：APT：SATS、AAPASXX：APT：SATS、STPPTXX：APT：SATS、HVPKPXX：APT：SATS、RVPSTXX：APT：SATS、ASAAPXX：APT：SATS、ASASPXX：APT：SATS、KIPKAXX：VPT：SATS、GIPEPXX：VPE：SATS、SIPKAXX：VPT：SATS、KVGKAXX：VPT：SATS、KASKAXX：VPT：SATS、GSAGPXX：TPT：SATS、AAPASXX：VPA：SATS、STPPTXX：VPT：SATS、RVPSTXX：APV：SATS、ASAAPXX：VPQ：SATS、ASASPXX：VSQ：SATS、ASASPXX：VPQ：SATS、NDEGLEX：VPT：SATS、SSVKXQP：SRV：SATS、RNVQXRP：TQV：SATS、KIPKAXX：VPT：SPIS、GIPEPXX：VPT：SPIS、SIPKAXX：VPT：SPIS、HVTKPTX：VPT：SPIS、YVPKPXX：VPT：SPIS、TVPKPXX：VPT：SPIS、AVPKAXX：VPT：SPIS、KASKAXX：VPT：SPIS、GSAGPXX：VPT：SPIS、AAPASXX：VPT：SPIS、STPPTXX：VPT：SPIS、HVPKPXX：VPT：SPIS、RVPSTXX：VPT：SPIS、ASAAPXX：VPT：SPIS、ASASPXX：VPT：SPIS、GIPEPXX：VPE：SPIS、HVTKPTX：APT：SPIS、YVPKPXX：APT：SPIS、TVPKPXX：APT：SPIS、AVPKAXX：APT：SPIS、GSAGPXX：TPT：SPIS、AAPASXX：VPA：SPIS、HVPKPXX：APT：SPIS、RVPSTXX：APV：SPIS、ASAAPXX：VPQ：SPIS、ASASPXX：VSQ：SPIS、ASASPXX：VPQ：SPIS、SSVKXQP：SRV：SPIS、RNVQXRP：TQV：SPIS、KIPKAXX：VPT：EPIS、GIPEPXX：VPT：EPIS、SIPKAXX：VPT：EPIS、HVTKPTX：VPT：EPIS、YVPKPXX：VPT：EPIS、TVPKPXX：VPT：EPIS、AVPKAXX：VPT：EPIS、KVGKAXX：VPT：EPIS、GSAGPXX：VPT：EPIS、AAPASXX：VPT：EPIS、STPPTXX：VPT：EPIS、HVPKPXX：VPT：EPIS、RVPSTXX：VPT：EPIS、ASAAPXX：VPT：EPIS、ASASPXX：VPT：EPIS、GIPEPXX：VPE：EPIS、HVTKPTX：APT：EPIS、YVPKPXX：APT：EPIS、TVPKPXX：APT：EPIS、AVPKAXX：APT：EPIS、GSAGPXX：TPT：EPIS、AAPASXX：VPA：EPIS、HVPKPXX：APT：EPIS、RVPSTXX：APV：EPIS、ASAAPXX：VPQ：EPIS、ASASPXX：VSQ：EPIS、ASASPXX：VPQ：EPIS、SSVKXQP：SRV：EPIS、RNVQXRP：TQV：EPIS、KIPKAXX：TPT：SPIN、GIPEPXX：TPT：SPIN、SIPKAXX：TPT：SPIN、HVTKPTX：TPT：SPIN、YVPKPXX：TPT：SPIN、TVPKPXX：TPT：SPIN、AVPKAXX：TPT：SPIN、KVGKAXX：TPT：SPIN、KASKAXX：TPT：SPIN、AAPASXX：TPT：SPIN、STPPTXX：TPT：SPIN、HVPKPXX：TPT：SPIN、RVPSTXX：TPT：SPIN、ASAAPXX：TPT：SPIN、ASASPXX：TPT：SPIN、KIPKAXX：VPT：SPIN、GIPEPXX：VPE：SPIN、SIPKAXX：VPT：SPIN、HVTKPTX：APT：SPIN、YVPKPXX：APT：SPIN、TVPKPXX：APT：SPIN、AVPKAXX：APT：SPIN、KVGKAXX：VPT：SPIN、KASKAXX：VPT：SPIN、AAPASXX：VPA：SPIN、STPPTXX：VPT：SPIN、HVPKPXX：APT：SPIN、RVPSTXX：APV：SPIN、ASAAPXX：VPQ：SPIN、ASASPXX：VSQ：SPIN、ASASPXX：VPQ：SPIN、NDEGLEX：VPT：SPIN、SSVKXQP：SRV：SPIN、RNVQXRP：TQV：SPIN、KIPKAXX：VPA：SPIS、GIPEPXX：VPA：SPIS、SIPKAXX：VPA：SPIS、HVTKPTX：VPA：SPIS、YVPKPXX：VPA：SPIS、TVPKPXX：VPA：SPIS、AVPKAXX：VPA：SPIS、KVGKAXX：VPA：SPIS、KASKAXX：VPA：SPIS、GSAGPXX：VPA：SPIS、STPPTXX：VPA：SPIS、HVPKPXX：VPA：SPIS、RVPSTXX：VPA：SPIS、ASAAPXX：VPA：SPIS、ASASPXX：VPA：SPIS、KVGKAXX：VPT：SPIS、NDEGLEX：VPT：SPIS、KIPKAXX：APV：KPLS、GIPEPXX：APV：KPLS、SIPKAXX：APV：KPLS、HVTKPTX：APV：KPLS、YVPKPXX：APV：KPLS、TVPKPXX：APV：KPLS、AVPKAXX：APV：KPLS、KVGKAXX：APV：KPLS、KASKAXX：APV：KPLS、GSAGPXX：APV：KPLS、AAPASXX：APV：KPLS、STPPTXX：APV：KPLS、HVPKPXX：APV：KPLS、ASAAPXX：APV：KPLS、ASASPXX：APV：KPLS、KIPKAXX：VPT：KPLS、GIPEPXX：VPE：KPLS、SIPKAXX：VPT：KPLS、HVTKPTX：APT：KPLS、YVPKPXX：APT：KPLS、TVPKPXX：APT：KPLS、AVPKAXX：APT：KPLS、KVGKAXX：VPT：KPLS、KASKAXX：VPT：KPLS、GSAGPXX：TPT：KPLS、AAPASXX：VPA：KPLS、STPPTXX：VPT：KPLS、HVPKPXX：APT：KPLS、ASAAPXX：VPQ：KPLS、ASASPXX：VSQ：KPLS、ASASPXX：VPQ：KPLS、NDEGLEX：VPT：KPLS、SSVKXQP：SRV：KPLS、RNVQXRP：TQV：KPLS、KIPKAXX：VPQ：EPLP、GIPEPXX：VPQ：EPLP、SIPKAXX：VPQ：EPLP、HVTKPTX：VPQ：EPLP、YVPKPXX：VPQ：EPLP、TVPKPXX：VPQ：EPLP、AVPKAXX：VPQ：EPLP、KVGKAXX：VPQ：EPLP、KASKAXX：VPQ：EPLP、GSAGPXX：VPQ：EPLP、AAPASXX：VPQ：EPLP、STPPTXX：VPQ：EPLP、HVPKPXX：VPQ：EPLP、RVPSTXX：VPQ：EPLP、ASASPXX：VPQ：EPLP、KIPKAXX：VPT：EPLP、GIPEPXX：VPE：EPLP、SIPKAXX：VPT：EPLP、HVTKPTX：APT：EPLP、YVPKPXX：APT：EPLP、TVPKPXX：APT：EPLP、AVPKAXX：APT：EPLP、KVGKAXX：VPT：EPLP、KASKAXX：VPT：EPLP、GSAGPXX：TPT：EPLP、AAPASXX：VPA：EPLP、STPPTXX：VPT：EPLP、HVPKPXX：APT：EPLP、RVPSTXX：APV：EPLP、ASASPXX：VSQ：EPLP、NDEGLEX：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在某些实施方案中，三联体PEP7：PEP5：PEP1选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS、HVTKPTX：VPTKL：SAIS、YVPKPXX：VPTKL：SAIS、TVPKPXX：VPTQL：SAIS、AVPKAXX：VPTKL：SAIS、KVGKAXX：VPTKL：SAIS、KASKAXX：VPTKL：SAIS、GSAGPXX：VPTKM：SAIS、AAPASXX：VPTRL：SAIS、STPPTXX：VPTRL：SAIS、HVPKPXX：VPTKL：SAIS、RVPSTXX：VPTKT：SAIS、ASAAPXX：VPTAL：SAIS、ASASPXX：VPTDL：SAIS、GIPEPXX：VPEKM：SAIS、HVTKPTX：APTKL：SAIS、YVPKPXX：APTKL：SAIS、TVPKPXX：APTQL：SAIS、AVPKAXX：APTKL：SAIS、GSAGPXX：TPTKM：SAIS、AAPASXX：VPARL：SAIS、HVPKPXX：APTKL：SAIS、RVPSTXX：APVKT：SAIS、ASAAPXX：VPQAL：SAIS、ASASPXX：VSQDL：SAIS、ASASPXX：VPQDL：SAIS、SSVKXQP：SRVHH：SAIS、RNVQXRP：TQVQL：SAIS、KIPKAXX：VPEEL：SSLS、SIPKAXX：VPEEL：SSLS、HVTKPTX：VPEKL：SSLS、YVPKPXX：VPEKL：SSLS、TVPKPXX：VPEQL：SSLS、AVPKAXX：VPEKL：SSLS、KVGKAXX：VPEKL：SSLS、KASKAXX：VPEKL：SSLS、GSAGPXX：VPEKM：SSLS、AAPASXX：VPERL：SSLS、STPPTXX：VPERL：SSLS、HVPKPXX：VPEKL：SSLS、RVPSTXX：VPEKT：SSLS、ASAAPXX：VPEAL：SSLS、ASASPXX：VPEDL：SSLS、KIPKAXX：VPTEL：SSLS、SIPKAXX：VPTEL：SSLS、HVTKPTX：APTKL：SSLS、YVPKPXX：APTKL：SSLS、TVPKPXX：APTQL：SSLS、AVPKAXX：APTKL：SSLS、KVGKAXX：VPTKL：SSLS、KASKAXX：VPTKL：SSLS、GSAGPXX：TPTKM：SSLS、AAPASXX：VPARL：SSLS、STPPTXX：VPTRL：SSLS、HVPKPXX：APTKL：SSLS、RVPSTXX：APVKT：SSLS、ASAAPXX：VPQAL：SSLS、ASASPXX：VSQDL：SSLS、ASASPXX：VPQDL：SSLS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS、SSVKXQP：SRVHH：SSLS、RNVQXRP：TQVQL：SSLS、KIPKAXX：APTEL：NAIS、GIPEPXX：APTKM：NAIS、SIPKAXX：APTEL：NAIS、AVPKAXX：APTKL：NAIS、KVGKAXX：APTKL：NAIS、KASKAXX：APTKL：NAIS、GSAGPXX：APTKM：NAIS、AAPASXX：APTRL：NAIS、STPPTXX：APTRL：NAIS、RVPSTXX：APTKT：NAIS、ASAAPXX：APTAL：NAIS、ASASPXX：APTDL：NAIS、KIPKAXX：VPTEL：NAIS、GIPEPXX：VPEKM：NAIS、SIPKAXX：VPTEL：NAIS、KVGKAXX：VPTKL：NAIS、KASKAXX：VPTKL：NAIS、GSAGPXX：TPTKM：NAIS、AAPASXX：VPARL：NAIS、STPPTXX：VPTRL：NAIS、RVPSTXX：APVKT：NAIS、ASAAPXX：VPQAL：NAIS、ASASPXX：VSQDL：NAIS、ASASPXX：VPQDL：NAIS、NDEGLEX：VPTEE：NAIS、NDEGLEX：VPTGQ：NAIS、SSVKXQP：SRVHH：NAIS、RNVQXRP：TQVQL：NAIS、KIPKAXX：APTEL：SATS、GIPEPXX：APTKM：SATS、SIPKAXX：APTEL：SATS、HVTKPTX：APTKL：SATS、YVPKPXX：APTKL：SATS、TVPKPXX：APTQL：SATS、KVGKAXX：APTKL：SATS、KASKAXX：APTKL：SATS、GSAGPXX：APTKM：SATS、AAPASXX：APTRL：SATS、STPPTXX：APTRL：SATS、HVPKPXX：APTKL：SATS、RVPSTXX：APTKT：SATS、ASAAPXX：APTAL：SATS、ASASPXX：APTDL：SATS、KIPKAXX：VPTEL：SATS、GIPEPXX：VPEKM：SATS、SIPKAXX：VPTEL：SATS、KVGKAXX：VPTKL：SATS、KASKAXX：VPTKL：SATS、GSAGPXX：TPTKM：SATS、AAPASXX：VPARL：SATS、STPPTXX：VPTRL：SATS、RVPSTXX：APVKT：SATS、ASAAPXX：VPQAL：SATS、ASASPXX：VSQDL：SATS、ASASPXX：VPQDL：SATS、NDEGLEX：VPTEE：SATS、NDEGLEX：VPTGQ：SATS、SSVKXQP：SRVHH：SATS、RNVQXRP：TQVQL：SATS、KIPKAXX：VPTEL：SPIS、GIPEPXX：VPTKM：SPIS、SIPKAXX：VPTEL：SPIS、HVTKPTX：VPTKL：SPIS、YVPKPXX：VPTKL：SPIS、TVPKPXX：VPTQL：SPIS、AVPKAXX：VPTKL：SPIS、KASKAXX：VPTKL：SPIS、GSAGPXX：VPTKM：SPIS、AAPASXX：VPTRL：SPIS、STPPTXX：VPTRL：SPIS、HVPKPXX：VPTKL：SPIS、RVPSTXX：VPTKT：SPIS、ASAAPXX：VPTAL：SPIS、ASASPXX：VPTDL：SPIS、GIPEPXX：VPEKM：SPIS、HVTKPTX：APTKL：SPIS、YVPKPXX：APTKL：SPIS、TVPKPXX：APTQL：SPIS、AVPKAXX：APTKL：SPIS、GSAGPXX：TPTKM：SPIS、AAPASXX：VPARL：SPIS、HVPKPXX：APTKL：SPIS、RVPSTXX：APVKT：SPIS、ASAAPXX：VPQAL：SPIS、ASASPXX：VSQDL：SPIS、ASASPXX：VPQDL：SPIS、SSVKXQP：SRVHH：SPIS、RNVQXRP：TQVQL：SPIS、KIPKAXX：VPTEL：EPIS、GIPEPXX：VPTKM：EPIS、SIPKAXX：VPTEL：EPIS、HVTKPTX：VPTKL：EPIS、YVPKPXX：VPTKL：EPIS、TVPKPXX：VPTQL：EPIS、AVPKAXX：VPTKL：EPIS、KVGKAXX：VPTKL：EPIS、GSAGPXX：VPTKM：EPIS、AAPASXX：VPTRL：EPIS、STPPTXX：VPTRL：EPIS、HVPKPXX：VPTKL：EPIS、RVPSTXX：VPTKT：EPIS、ASAAPXX：VPTAL：EPIS、ASASPXX：VPTDL：EPIS、GIPEPXX：VPEKM：EPIS、HVTKPTX：APTKL：EPIS、YVPKPXX：APTKL：EPIS、TVPKPXX：APTQL：EPIS、AVPKAXX：APTKL：EPIS、GSAGPXX：TPTKM：EPIS、AAPASXX：VPARL：EPIS、HVPKPXX：APTKL：EPIS、RVPSTXX：APVKT：EPIS、ASAAPXX：VPQAL：EPIS、ASASPXX：VSQDL：EPIS、ASASPXX：VPQDL：EPIS、SSVKXQP：SRVHH：EPIS、RNVQXRP：TQVQL：EPIS、KIPKAXX：TPTEL：SPIN、GIPEPXX：TPTKM：SPIN、SIPKAXX：TPTEL：SPIN、HVTKPTX：TPTKL：SPIN、YVPKPXX：TPTKL：SPIN、TVPKPXX：TPTQL：SPIN、AVPKAXX：TPTKL：SPIN、KVGKAXX：TPTKL：SPIN、KASKAXX：TPTKL：SPIN、AAPASXX：TPTRL：SPIN、STPPTXX：TPTRL：SPIN、HVPKPXX：TPTKL：SPIN、RVPSTXX：TPTKT：SPIN、ASAAPXX：TPTAL：SPIN、ASASPXX：TPTDL：SPIN、KIPKAXX：VPTEL：SPIN、GIPEPXX：VPEKM：SPIN、SIPKAXX：VPTEL：SPIN、HVTKPTX：APTKL：SPIN、YVPKPXX：APTKL：SPIN、TVPKPXX：APTQL：SPIN、AVPKAXX：APTKL：SPIN、KVGKAXX：VPTKL：SPIN、KASKAXX：VPTKL：SPIN、AAPASXX：VPARL：SPIN、STPPTXX：VPTRL：SPIN、HVPKPXX：APTKL：SPIN、RVPSTXX：APVKT：SPIN、ASAAPXX：VPQAL：SPIN、ASASPXX：VSQDL：SPIN、ASASPXX：VPQDL：SPIN、NDEGLEX：VPTEE：SPIN、NDEGLEX：VPTGQ：SPIN、SSVKXQP：SRVHH：SPIN、RNVQXRP：TQVQL：SPIN、KIPKAXX：VPAEL：SPIS、GIPEPXX：VPAKM：SPIS、SIPKAXX：VPAEL：SPIS、HVTKPTX：VPAKL：SPIS、YVPKPXX：VPAKL：SPIS、TVPKPXX：VPAQL：SPIS、AVPKAXX：VPAKL：SPIS、KVGKAXX：VPAKL：SPIS、KASKAXX：VPAKL：SPIS、GSAGPXX：VPAKM：SPIS、STPPTXX：VPARL：SPIS、HVPKPXX：VPAKL：SPIS、RVPSTXX：VPAKT：SPIS、ASAAPXX：VPAAL：SPIS、ASASPXX：VPADL：SPIS、KVGKAXX：VPTKL：SPIS、NDEGLEX：VPTEE：SPIS、NDEGLEX：VPTGQ：SPIS、KIPKAXX：APVEL：KPLS、GIPEPXX：APVKM：KPLS、SIPKAXX：APVEL：KPLS、HVTKPTX：APVKL：KPLS、YVPKPXX：APVKL：KPLS、TVPKPXX：APVQL：KPLS、AVPKAXX：APVKL：KPLS、KVGKAXX：APVKL：KPLS、KASKAXX：APVKL：KPLS、GSAGPXX：APVKM：KPLS、AAPASXX：APVRL：KPLS、STPPTXX：APVRL：KPLS、HVPKPXX：APVKL：KPLS、ASAAPXX：APVAL：KPLS、ASASPXX：APVDL：KPLS、KIPKAXX：VPTEL：KPLS、GIPEPXX：VPEKM：KPLS、SIPKAXX：VPTEL：KPLS、HVTKPTX：APTKL：KPLS、YVPKPXX：APTKL：KPLS、TVPKPXX：APTQL：KPLS、AVPKAXX：APTKL：KPLS、KVGKAXX：VPTKL：KPLS、KASKAXX：VPTKL：KPLS、GSAGPXX：TPTKM：KPLS、AAPASXX：VPARL：KPLS、STPPTXX：VPTRL：KPLS、HVPKPXX：APTKL：KPLS、ASAAPXX：VPQAL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在某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M。在一个具体例子中，PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI。
在某些实施方案中，PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI；并且对子PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、SSLS：LFF、NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、SPIS：LYI、SPIS：LFI、EPIS：LYL、SPIN：LYF、KPLS：LYV、EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：AKV和RPVQ：RKI。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物或者肽模拟物，其具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在8和30之间(尤其在8-25之间或在8-22之间、更尤其在18-22之间、甚至更尤其在19-21之间或20)个氨基酸，具有以下通式(III)(以下也可以称作化合物(III)或肽(III))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20 (III)
其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA8-AA9-AA10是PEP3；其中AA11和AA12如本文定义；其中AA1可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中AA20可以是N端氨基酸或C端氨基酸。
在一个最具体的例子中，如本文定义的所述结合GFR的化合物的三维(3D)原子坐标的RMSD值相对于PEPREF是(埃)或更小，尤其是或更小，并且更具体地是或更小，并且其中PEPREF是本文已经定义的3D原子坐标集合(为了简洁，下文可以称作“其中RMSD是或更小”)。
在一个例子中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物是合成肽、或其变体或类似物或者肽模拟物。
在一个最具体的例子中，所述结合GFR的化合物是非环状合成肽。
在一个例子中，在溶液中如在生理可接受的溶剂如水或PBS中，所述结合GFR的化合物的长度涵盖于约6和约20nm之间、优选地在约6和约16nm之间，如使用上文描述的标准《3D》程序所测定。
在一个具体例子中，所述结合GFR的化合物可以是SEQ ID NO：1至4716的肽中的任一个或多个。
II.2.结合GFR的环状化合物
在一个例子中，所述结合GFR的环状化合物具有小于5,000道尔顿的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有小于4,000道尔顿的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在1,000道尔顿与5,000道尔顿之间包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在1,000道尔顿与4,000道尔顿之间包含的分子量。
在一个例子中，所述结合GFR的环状化合物具有小于7,000道尔顿的分子量。在一个例子中，所述结合GFR的环状化合物具有小于6,000道尔顿的分子量。在一个例子中，所述结合GFR的环状化合物具有小于5,000道尔顿的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在1,000道尔顿与7,000道尔顿之间包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在1,000道尔顿与6,000道尔顿之间包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在2,000道尔顿与7,000道尔顿之间包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在2,000道尔顿与6,000道尔顿之间包含的分子量。
在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是表皮生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是成纤维细胞生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是血管内皮生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是神经生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是肝细胞生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是生长调节素或胰岛素样生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是血小板衍生生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是来自转化生长因子β(TGF-β)超家族的蛋白质。
在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体优选地选自表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、神经生长因子受体、肝细胞生长因子受体、生长调节素或胰岛素样生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白质。
在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是具有一种或多种生长因子受体结合能力的肽或者其变体或类似物，其具有(完全由其组成或构成)在10-60个之间的氨基酸、尤其在10-55个之间的氨基酸、更尤其在15-60个之间的氨基酸和甚至更尤其在15-55个之间的氨基酸或在10-35个之间的氨基酸、尤其在15-35个之间的氨基酸、更尤其在10-30个之间的氨基酸和甚至更尤其在15-30个之间的氨基酸。
在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽模拟物，其具有一种或多种生长因子受体结合能力，(连续或非连续地)包含在10-60个之间的氨基酸、尤其在10-55个之间的氨基酸、更尤其在15-60个之间的氨基酸和甚至更尤其在15-55个之间的氨基酸或在10-35个之间的氨基酸、尤其在15-35个之间的氨基酸、更尤其在10-30个之间的氨基酸和甚至更尤其在15-30个之间的氨基酸；其中所述结合GFR的环状化合物具有在1,000和7,000道尔顿(尤其，在1,000和6,000Da之间)之间所包含的分子量。
在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽模拟物，其具有一种或多种生长因子受体结合能力，(连续或非连续地)包含在10-60个之间的氨基酸、尤其在10-55个之间的氨基酸、更尤其在15-60个之间的氨基酸和甚至更尤其在15-55个之间的氨基酸或在10-35个之间的氨基酸、尤其在15-35个之间的氨基酸、更尤其在10-30个之间的氨基酸和甚至更尤其在15-30个之间的氨基酸；和含有至少一种具有在5-20之间的氨基酸的肽部分或片段(尤其含有一种具有在5-20之间的氨基酸的肽部分或片段)；其中所述结合GFR的环状化合物具有在1,000和7,000道尔顿(尤其，在1,000和6,000Da之间)之间所包含的分子量。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有一种或多种生长因子受体结合能力，具有小于7,000Da、尤其在1,000和7,000Da之间、更尤其在1,000和6,000Da之间的分子量。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有一种或多种生长因子受体结合能力，具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个和十二个之间氨基酸的肽(PEP9)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个和十二个之间氨基酸的肽(PEP9)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)，和氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的肽(PEP7)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)，和氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的肽(PEP7)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)，和氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的肽(PEP7)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)，和氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的肽(PEP7)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IIIa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(IIIa)或肽(IIIa))：
PEP(A)-接头 (IIIa)
其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含、尤其在约600和约4,500Da之间、更尤其在约600和约4,000Da之间和甚至更尤其在约600和约3,500Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IIIb)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(IIIb)或肽(IIIb))：
接头-PEP(A)-接头 (IIIb)
其中第一接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中第二接头的一个末端与PEP(A)的另一个末端共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与第二接头的另一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中接头独立地是具有在450和4，500道尔顿之间所包含，尤其在约600和约4,500Da之间、更尤其在约600和约4,000Da之间和甚至更尤其在约600和约3,500Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物。
在本说明书中，接头的分子量指在与设置成与例如PEP(A)或本文中限定的任何其他基团连接或反应的任何元件连接/反应之前的计算分子量。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物包含化合物(IIIa)或(IIIb)，其中PEP(A)还包含PEP3。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物包含化合物(IIIa)或(IIIb)，其中PEP(A)还包含PEP5。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物包含化合物(IIIa)或(IIIb)，其中PEP(A)还包含PEP9。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物包含化合物(IIIa)或(IIIb)，其中PEP(A)还包含PEP3和PEP7。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物包含化合物(IIIa)或(IIIb)，其中PEP(A)还包含PEP5和PEP7。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IVa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(IVa)或肽(IVa))：
PEP(C)-PEP12-接头 (IVa)
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含、尤其在约600和约4,500Da之间、更尤其在约600和约4,000Da之间和甚至更尤其在约600和约3,500Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一个末端借助PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中接头的一个末端借助PEP11的一个末端与PEP12共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，尤其具有在5个和12个之间氨基酸的肽。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IVb)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(IVb)或肽(IVb))：
接头-PEP(C)-PEP12-接头 (IVb)
其中接头独立地是具有在450和4,500道尔顿之间所包含、尤其在约600和约4,500Da之间、更尤其在约600和约4,000Da之间和甚至更尤其在约600和约3,500Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一个末端借助PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中第一接头的一个末端借助PEP11的一个末端与PEP12的一个末端共价相互作用；其中第二接头的一个末端与PEP(C)的另一个末端共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与第二接头的另一个末端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，尤其具有在5个和12个之间氨基酸的肽。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物包含化合物(IVa)或(IVb)，其中PEP(C)包含PEP3。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物包含化合物(IVa)或(IVb)，其中PEP(C)包含PEP5。在一个具体例子中，PEP(C)是PEP5。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物包含化合物(IVa)或(IVb)，其中PEP(C)包含PEP9。在一个具体例子中，PEP(C)是PEP9。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物包含化合物(IVa)或(IVb)，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物包含化合物(IVa)或(IVb)，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物包含化合物(IVa)或(IVb)，其中PEP(C)是PEP5或PEP9。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(Va)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(Va)或肽(Va))：
PEP7-PEP5-PEP12-接头 (Va)
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含、尤其在约600和约4,500Da之间、更尤其在约600和约4,000Da之间和甚至更尤其在约600和约3,500Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是如本文已经定义的氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的肽；其中接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP5的一个末端借助AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端借助AA8与PEP7的一个末端共价相互作用。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(Vb)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(Vb)或肽(Vb))：
接头-PEP7-PEP5-PEP12-接头 (Vb)
其中接头独立地是具有在450和4,500道尔顿之间所包含、尤其在约600和约4,500Da之间、更尤其在约600和约4,000Da之间和甚至更尤其在约600和约3,500Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个和七个之间氨基酸的肽；其中PEP5的一个末端借助AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端借助AA8与PEP7的一个末端共价相互作用；其中第一接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中第二接头的一个末端与PEP7的另一个末端共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与第二接头的另一个末端共价相互作用。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(VIa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(VIa)或肽(VIa))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头 (VIa)
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含、尤其在约600和约4,500Da之间、更尤其在约600和约4,000Da之间和甚至更尤其在约600和约3,500Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA8-AA9-AA10是PEP3；其中AA11和AA12如本文定义；其中接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中AA1可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中AA20可以是N端氨基酸或C端氨基酸。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(VIb)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(VIb)或肽(VIb))：
接头-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头 (VIb)
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含、尤其在约600和约4,500Da之间、更尤其在约600和约4,000Da之间和甚至更尤其在约600和约3,500Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA8-AA9-AA10是PEP3；其中AA11和AA12如本文定义；其中第一接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中第二接头的一个末端与AA1共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与第二接头的另一个末端共价相互作用；其中第一接头的一个末端可以是N端氨基酸或C端氨基酸。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在10-55之间、更尤其在15-60之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在10-30之间、更尤其在15-35之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含二个接头。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，具有以下示意性通式(VII)至(XX)的任一个(以下也可以称作化合物(VII)至(XX)或肽(VII)至(XX))：
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含、尤其在约600和约4,500Da之间、更尤其在约600和约4,000Da之间和甚至更尤其在约600和约3,500Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个和七个之间氨基酸的肽；其中PEP9是具有在六个和十二个之间氨基酸的肽；其中弯曲线表示在接头和PEP1至PEP12之间的共价键。弯曲线的长度可以不代表接头和PEP1至PEP12之间的实际相对距离。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，具有以下示意性通式(XXI)至(XXIII)的任一个(以下也可以称作化合物(XX)至(XXIII)或肽(XX)至(XXIII）)：
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含、尤其在约600和约4,500Da之间、更尤其在约600和约4,000Da之间和甚至更尤其在约600和约3,500Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA11和AA12如本文定义；其中接头的一个末端与AA16或AA20共价相互作用；其中接头的另一个末端与AA8或AA13共价相互作用；其中弯曲线表示在接头和AA之间的共价键。弯曲线的长度可以不代表接头和AA之间的实际相对距离。
在某些实施方案中，PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
在某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP，其中X在本说明书自始至终是C或S。
在某些实施方案中，PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL，其中X在本说明书自始至终是C或S。
在某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M。在一个具体例子中，PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI。
在某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；其中PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL、XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、GIPEPXX：SXAXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR、NDEGLEX：QXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
在某些实施方案中，PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI；并且对子PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、SSLS：LFF、NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、SPIS：LYI、SPIS：LFI、EPIS：LYL、SPIN：LYF、KPLS：LYV、EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：AKV和RPVQ：RKI。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP3：PEP1选自VPT：SAIS、VPE：SAIS、APT：SAIS、TPT：SAIS、VPA：SAIS、APV：SAIS、VPQ：SAIS、VSQ：SAIS、SRV：SAIS、TQV：SAIS、VPE：SSLS、VPT：SSLS、APT：SSLS、TPT：SSLS、VPA：SSLS、APV：SSLS、VPQ：SSLS、VSQ：SSLS、SRV：SSLS、TQV：SSLS、APT：NAIS、VPT：NAIS、VPE：NAIS、TPT：NAIS、VPA：NAIS、APV：NAIS、VPQ：NAIS、VSQ：NAIS、SRV：NAIS、TQV：NAIS、APT：SATS、VPT：SATS、VPE：SATS、TPT：SATS、VPA：SATS、APV：SATS、VPQ：SATS、VSQ：SATS、SRV：SATS、TQV：SATS、VPT：SPIS、VPE：SPIS、APT：SPIS、TPT：SPIS、VPA：SPIS、APV：SPIS、VPQ：SPIS、VSQ：SPIS、SRV：SPIS、TQV：SPIS、VPT：EPIS、VPE：EPIS、APT：EPIS、TPT：EPIS、VPA：EPIS、APV：EPIS、VPQ：EPIS、VSQ：EPIS、SRV：EPIS、TQV：EPIS、TPT：SPIN、VPT：SPIN、VPE：SPIN、APT：SPIN、VPA：SPIN、APV：SPIN、VPQ：SPIN、VSQ：SPIN、SRV：SPIN、TQV：SPIN、APV：KPLS、VPT：KPLS、VPE：KPLS、APT：KPLS、TPT：KPLS、VPA：KPLS、VPQ：KPLS、VSQ：KPLS、SRV：KPLS、TQV：KPLS、VPQ：EPLP、VPT：EPLP、VPE：EPLP、APT：EPLP、TPT：EPLP、VPA：EPLP、APV：EPLP、VSQ：EPLP、SRV：EPLP、TQV：EPLP、VSQ：EPLT、VPT：EPLT、VPE：EPLT、APT：EPLT、TPT：EPLT、VPA：EPLT、APV：EPLT、VPQ：EPLT、SRV：EPLT、TQV：EPLT、VPT：SNIT、VPE：SNIT、APT：SNIT、TPT：SNIT、VPA：SNIT、APV：SNIT、VPQ：SNIT、VSQ：SNIT、SRV：SNIT、TQV：SNIT、SRV：RSVK、VPT：RSVK、VPE：RSVK、APT：RSVK、TPT：RSVK、VPA：RSVK、APV：RSVK、VPQ：RSVK、VSQ：RSVK、TQV：RSVK、TQV：RPVQ、VPT：RPVQ、VPE：RPVQ、APT：RPVQ、TPT：RPVQ、VPA：RPVQ、APV：RPVQ、VPQ：RPVQ、VSQ：RPVQ和SRV：RPVQ。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP5：PEP1选自VPTKM：SAIS、VPTKL：SAIS、VPTQL：SAIS、VPTRL：SAIS、VPTKT：SAIS、VPTAL：SAIS、VPTDL：SAIS、VPEKM：SAIS、APTKL：SAIS、APTQL：SAIS、TPTKM：SAIS、VPARL：SAIS、APVKT：SAIS、VPQAL：SAIS、VSQDL：SAIS、VPQDL：SAIS、SRVHH：SAIS、TQVQL：SAIS、VPEEL：SSLS、VPEKL：SSLS、VPEQL：SSLS、VPEKM：SSLS、VPERL：SSLS、VPEKT：SSLS、VPEAL：SSLS、VPEDL：SSLS、VPTEL：SSLS、APTKL：SSLS、APTQL：SSLS、VPTKL：SSLS、TPTKM：SSLS、VPARL：SSLS、VPTRLSSLS、APVKT：SSLS、VPQAL：SSLS、VSQDL：SSLS、VPQDL：SSLS、VPTEE：SSLS、VPTGQSSLS、SRVHH：SSLS、TQVQL：SSLS、APTEL：NAIS、APTKM：NAIS、APTKL：NAIS、APTRL：NAIS、APTKT：NAIS、APTAL：NAIS、APTDL：NAIS、VPTEL：NAIS、VPEKM：NAIS、VPTKL：NAIS、TPTKM：NAIS、VPARL：NAIS、VPTRL：NAIS、APVKT：NAIS、VPQAL：NAIS、VSQDL：NAIS、VPQDL：NAIS、VPTEE：NAIS、VPTGQ：NAIS、SRVHH：NAIS、TQVQL：NAIS、APTEL：SATS、APTKM：SATS、APTKL：SATS、APTQL：SATS、APTRL：SATS、APTKT：SATS、APTAL：SATS、APTDL：SATS、VPTEL：SATS、VPEKM：SATS、VPTKL：SATS、TPTKM：SATS、VPARL：SATS、VPTRL：SATS、APVKT：SATS、VPQAL：SATS、VSQDL：SATS、VPQDL：SATS、VPTEE：SATS、VPTGQ：SATS、SRVHH：SATS、TQVQL：SATS、VPTEL：SPIS、VPTKM：SPIS、VPTKL：SPIS、VPTQL：SPIS、VPTRL：SPIS、VPTKT：SPIS、VPTAL：SPIS、VPTDL：SPIS、VPEKM：SPIS、APTKL：SPIS、APTQL：SPIS、TPTKM：SPIS、VPARL：SPIS、APVKT：SPIS、VPQAL：SPIS、VSQDL：SPIS、VPQDL：SPIS、SRVHH：SPIS、TQVQL：SPIS、VPTEL：EPIS、VPTKM：EPIS、VPTKL：EPIS、VPTQL：EPIS、VPTRL：EPIS、VPTKT：EPIS、VPTAL：EPIS、VPTDL：EPIS、VPEKM：EPIS、APTKL：EPIS、APTQL：EPIS、TPTKM：EPIS、VPARL：EPIS、APVKT：EPIS、VPQAL：EPIS、VSQDL：EPIS、VPQDL：EPIS、SRVHH：EPIS、TQVQL：EPIS、TPTEL：SPIN、TPTKM：SPIN、TPTKL：SPIN、TPTQL：SPIN、TPTRL：SPIN、TPTKT：SPIN、TPTAL：SPIN、TPTDL：SPIN、VPTEL：SPIN、VPEKM：SPIN、APTKL：SPIN、APTQL：SPIN、VPTKL：SPIN、VPARL：SPIN、VPTRL：SPIN、APVKT：SPIN、VPQAL：SPIN、VSQDL：SPIN、VPQDL：SPIN、VPTEE：SPIN、VPTGQ：SPIN、SRVHH：SPIN、TQVQL：SPIN、VPAEL：SPIS、VPAKM：SPIS、VPAKL：SPIS、VPAQL：SPIS、VPAKT：SPIS、VPAAL：SPIS、VPADL：SPIS、VPTEE：SPIS、VPTGQ：SPIS、APVEL：KPLS、APVKM：KPLS、APVKL：KPLS、APVQL：KPLS、APVRL：KPLS、APVAL：KPLS、APVDL：KPLS、VPTEL：KPLS、VPEKM：KPLS、APTKL：KPLS、APTQL：KPLS、VPTKL：KPLS、TPTKM：KPLS、VPARL：KPLS、VPTRL：KPLS、VPQAL：KPLS、VSQDL：KPLS、VPQDL：KPLS、VPTEE：KPLS、VPTGQ：KPLS、SRVHH：KPLS、TQVQL：KPLS、VPQEL：EPLP、VPQKM：EPLP、VPQKL：EPLP、VPQQL：EPLP、VPQRL：EPLP、VPQKT：EPLP、VPQDL：EPLP、VPTEL：EPLP、VPEKM：EPLP、APTKL：EPLP、APTQL：EPLP、VPTKL：EPLP、TPTKM：EPLP、VPARL：EPLP、VPTRL：EPLP、APVKT：EPLP、VSQDL：EPLP、VPTEE：EPLP、VPTGQ：EPLP、SRVHH：EPLP、TQVQL：EPLP、VSQEL：EPLT、VSQKM：EPLT、VSQKL：EPLT、VSQQL：EPLT、VSQRL：EPLT、VSQKT：EPLT、VSQAL：EPLT、VSQDL：EPLT、VPTEL：EPLT、VPEKM：EPLT、APTKL：EPLT、APTQL：EPLT、VPTKL：EPLT、TPTKM：EPLT、VPARL：EPLT、VPTRL：EPLT、APVKT：EPLT、VPQAL：EPLT、VPTEE：EPLT、VPTGQ：EPLT、SRVHH：EPLT、TQVQL：EPLT、VPQEL：EPLT、VPQKM：EPLT、VPQKL：EPLT、VPQQL：EPLT、VPQRL：EPLT、VPQKT：EPLT、VPQDL：EPLT、VPTGQ：SNIT、VPEKM：SNIT、APTKL：SNIT、APTQL：SNIT、TPTKM：SNIT、VPARL：SNIT、APVKT：SNIT、VPQAL：SNIT、VSQDL：SNIT、VPQDL：SNIT、SRVHH：SNIT、TQVQL：SNIT、SRVQL：RSVK、VPTEL：RSVK、VPEKM：RSVK、APTKL：RSVK、APTQL：RSVK、VPTKL：RSVK、TPTKM：RSVK、VPARL：RSVK、VPTRL：RSVK、APVKT：RSVK、VPQAL：RSVK、VSQDL：RSVK、VPQDL：RSVK、VPTEE：RSVK、VPTGQ：RSVK、TQVQL：RSVK、TQVHH：RPVQ、VPTEL：RPVQ、VPEKM：RPVQ、APTKL：RPVQ、APTQL：RPVQ、VPTKL：RPVQ、TPTKM：RPVQ、VPARL：RPVQ、VPTRL：RPVQ、APVKT：RPVQ、VPQAL：RPVQ、VSQDL：RPVQ、VPQDL：RPVQ、VPTEE：RPVQ、VPTGQ：RPVQ和SRVHH：RPVQ。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP7：PEP1选自GIPEPXX：SAIS、HVTKPTX：SAIS、YVPKPXX：SAIS、TVPKPXX：SAIS、AVPKAXX：SAIS、KVGKAXX：SAIS、KASKAXX：SAIS、GSAGPXX：SAIS、AAPASXX：SAIS、STPPTXX：SAIS、HVPKPXX：SAIS、RVPSTXX：SAIS、ASAAPXX：SAIS、ASASPXX：SAIS、SSVKXQP：SAIS、RNVQXRP：SAIS、KIPKAXX：SSLS、SIPKAXX：SSLS、HVTKPTX：SSLS、YVPKPXX：SSLS、TVPKPXX：SSLS、AVPKAXX：SSLS、KVGKAXX：SSLS、KASKAXX：SSLS、GSAGPXX：SSLS、AAPASXX：SSLS、STPPTXX：SSLS、HVPKPXX：SSLS、RVPSTXX：SSLS、ASAAPXX：SSLS、ASASPXX：SSLS、NDEGLEX：SSLS、SSVKXQP：SSLS、RNVQXRP：SSLS、KIPKAXX：NAIS、GIPEPXX：NAIS、SIPKAXX：NAIS、AVPKAXX：NAIS、KVGKAXX：NAIS、KASKAXX：NAIS、GSAGPXX：NAIS、AAPASXX：NAIS、STPPTXX：NAIS、RVPSTXX：NAIS、ASAAPXX：NAIS、ASASPXX：NAIS、NDEGLEX：NAIS、SSVKXQP：NAIS、RNVQXRP：NAIS、KIPKAXX：SATS、GIPEPXX：SATS、SIPKAXX：SATS、HVTKPTX：SATS、YVPKPXX：SATS、TVPKPXX：SATS、KVGKAXX：SATS、KASKAXX：SATS、GSAGPXX：SATS、AAPASXX：SATS、STPPTXX：SATS、HVPKPXX：SATS、RVPSTXX：SATS、ASAAPXX：SATS、ASASPXX：SATS、NDEGLEX：SATS、SSVKXQP：SATS、RNVQXRP：SATS、KIPKAXX：SPIS、GIPEPXX：SPIS、SIPKAXX：SPIS、HVTKPTX：SPIS、YVPKPXX：SPIS、TVPKPXX：SPIS、AVPKAXX：SPIS、KASKAXX：SPIS、GSAGPXX：SPIS、AAPASXX：SPIS、STPPTXX：SPIS、HVPKPXX：SPIS、RVPSTXX：SPIS、ASAAPXX：SPIS、ASASPXX：SPIS、SSVKXQP：SPIS、RNVQXRP：SPIS、KIPKAXX：EPIS、GIPEPXX：EPIS、SIPKAXX：EPIS、HVTKPTX：EPIS、YVPKPXX：EPIS、TVPKPXX：EPIS、AVPKAXX：EPIS、KVGKAXX：EPIS、GSAGPXX：EPIS、AAPASXX：EPIS、STPPTXX：EPIS、HVPKPXX：EPIS、RVPSTXX：EPIS、ASAAPXX：EPIS、ASASPXX：EPIS、SSVKXQP：EPIS、RNVQXRP：EPIS、KIPKAXX：SPIN、GIPEPXX：SPIN、SIPKAXX：SPIN、HVTKPTX：SPIN、YVPKPXX：SPIN、TVPKPXX：SPIN、AVPKAXX：SPIN、KVGKAXX：SPIN、KASKAXX：SPIN、AAPASXX：SPIN、STPPTXX：SPIN、HVPKPXX：SPIN、RVPSTXX：SPIN、ASAAPXX：SPIN、ASASPXX：SPIN、NDEGLEX：SPIN、SSVKXQP：SPIN、RNVQXRP：SPIN、KVGKAXX：SPIS、NDEGLEX：SPIS、KIPKAXX：KPLS、GIPEPXX：KPLS、SIPKAXX：KPLS、HVTKPTX：KPLS、YVPKPXX：KPLS、TVPKPXX：KPLS、AVPKAXX：KPLS、KVGKAXX：KPLS、KASKAXX：KPLS、GSAGPXX：KPLS、AAPASXX：KPLS、STPPTXX：KPLS、HVPKPXX：KPLS、ASAAPXX：KPLS、ASASPXX：KPLS、NDEGLEX：KPLS、SSVKXQP：KPLS、RNVQXRP：KPLS、KIPKAXX：EPLP、GIPEPXX：EPLP、SIPKAXX：EPLP、HVTKPTX：EPLP、YVPKPXX：EPLP、TVPKPXX：EPLP、AVPKAXX：EPLP、KVGKAXX：EPLP、KASKAXX：EPLP、GSAGPXX：EPLP、AAPASXX：EPLP、STPPTXX：EPLP、HVPKPXX：EPLP、RVPSTXX：EPLP、ASASPXX：EPLP、NDEGLEX：EPLP、SSVKXQP：EPLP、RNVQXRP：EPLP、KIPKAXX：EPLT、GIPEPXX：EPLT、SIPKAXX：EPLT、HVTKPTX：EPLT、YVPKPXX：EPLT、TVPKPXX：EPLT、AVPKAXX：EPLT、KVGKAXX：EPLT、KASKAXX：EPLT、GSAGPXX：EPLT、AAPASXX：EPLT、STPPTXX：EPLT、HVPKPXX：EPLT、RVPSTXX：EPLT、ASAAPXX：EPLT、ASASPXX：EPLT、NDEGLEX：EPLT、SSVKXQP：EPLT、RNVQXRP：EPLT、NDEGLEX：SNIT、GIPEPXX：SNIT、HVTKPTX：SNIT、YVPKPXX：SNIT、TVPKPXX：SNIT、AVPKAXX：SNIT、GSAGPXX：SNIT、AAPASXX：SNIT、HVPKPXX：SNIT、RVPSTXX：SNIT、ASAAPXX：SNIT、ASASPXX：SNIT、SSVKXQP：SNIT、RNVQXRP：SNIT、RNVQXRP：RSVK、KIPKAXX：RSVK、GIPEPXX：RSVK、SIPKAXX：RSVK、HVTKPTX：RSVK、YVPKPXX：RSVK、TVPKPXX：RSVK、AVPKAXX：RSVK、KVGKAXX：RSVK、KASKAXX：RSVK、GSAGPXX：RSVK、AAPASXX：RSVK、STPPTXX：RSVK、HVPKPXX：RSVK、RVPSTXX：RSVK、ASAAPXX：RSVK、ASASPXX：RSVK、NDEGLEX：RSVK、SSVKXQP：RPVQ、KIPKAXX：RPVQ、GIPEPXX：RPVQ、SIPKAXX：RPVQ、HVTKPTX：RPVQ、YVPKPXX：RPVQ、TVPKPXX：RPVQ、AVPKAXX：RPVQ、KVGKAXX：RPVQ、KASKAXX：RPVQ、GSAGPXX：RPVQ、AAPASXX：RPVQ、STPPTXX：RPVQ、HVPKPXX：RPVQ、RVPSTXX：RPVQ、ASAAPXX：RPVQ、ASASPXX：RPVQ和NDEGLEX：RPVQ。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP9：PEP1选自GIPEPXXVPTKM：SAIS、HVTKPTXVPTKL：SAIS、YVPKPXXVPTKL：SAIS、TVPKPXXVPTQL：SAIS、AVPKAXXVPTKL：SAIS、KVGKAXXVPTKL：SAIS、KASKAXXVPTKL：SAIS、GSAGPXXVPTKM：SAIS、AAPASXXVPTRL：SAIS、STPPTXXVPTRL：SAIS、HVPKPXXVPTKL：SAIS、RVPSTXXVPTKT：SAIS、ASAAPXXVPTAL：SAIS、ASASPXXVPTDL：SAIS、GIPEPXXVPEKM：SAIS、HVTKPTXAPTKL：SAIS、YVPKPXXAPTKL：SAIS、TVPKPXXAPTQL：SAIS、AVPKAXXAPTKL：SAIS、GSAGPXXTPTKM：SAIS、AAPASXXVPARL：SAIS、HVPKPXXAPTKL：SAIS、RVPSTXXAPVKT：SAIS、ASAAPXXVPQAL：SAIS、ASASPXXVSQDL：SAIS、ASASPXXVPQDL：SAIS、SSVKXQPSRVHH：SAIS、RNVQXRPTQVQL：SAIS、KIPKAXXVPEEL：SSLS、SIPKAXXVPEEL：SSLS、HVTKPTXVPEKL：SSLS、YVPKPXXVPEKL：SSLS、TVPKPXXVPEQL：SSLS、AVPKAXXVPEKL：SSLS、KVGKAXXVPEKL：SSLS、KASKAXXVPEKL：SSLS、GSAGPXXVPEKM：SSLS、AAPASXXVPERL：SSLS、STPPTXXVPERL：SSLS、HVPKPXXVPEKL：SSLS、RVPSTXXVPEKT：SSLS、ASAAPXXVPEAL：SSLS、ASASPXXVPEDL：SSLS、KIPKAXXVPTEL：SSLS、SIPKAXXVPTEL：SSLS、HVTKPTXAPTKL：SSLS、YVPKPXXAPTKL：SSLS、TVPKPXXAPTQL：SSLS、AVPKAXXAPTKL：SSLS、KVGKAXXVPTKL：SSLS、KASKAXXVPTKL：SSLS、GSAGPXXTPTKM：SSLS、AAPASXXVPARL：SSLS、STPPTXXVPTRL：SSLS、HVPKPXXAPTKL：SSLS、RVPSTXXAPVKT：SSLS、ASAAPXXVPQAL：SSLS、ASASPXXVSQDL：SSLS、ASASPXXVPQDL：SSLS、NDEGLEXVPTEE：SSLS、NDEGLEXVPTGQ：SSLS、SSVKXQPSRVHH：SSLS、RNVQXRPTQVQL：SSLS、KIPKAXXAPTEL：NAIS、GIPEPXXAPTKM：NAIS、SIPKAXXAPTEL：NAIS、AVPKAXXAPTKL：NAIS、KVGKAXXAPTKL：NAIS、KASKAXXAPTKL：NAIS、GSAGPXXAPTKM：NAIS、AAPASXXAPTRL：NAIS、STPPTXXAPTRL：NAIS、RVPSTXXAPTKT：NAIS、ASAAPXXAPTAL：NAIS、ASASPXXAPTDL：NAIS、KIPKAXXVPTEL：NAIS、GIPEPXXVPEKM：NAIS、SIPKAXXVPTEL：NAIS、KVGKAXXVPTKL：NAIS、KASKAXXVPTKL：NAIS、GSAGPXXTPTKM：NAIS、AAPASXXVPARL：NAIS、STPPTXXVPTRL：NAIS、RVPSTXXAPVKT：NAIS、ASAAPXXVPQAL：NAIS、ASASPXXVSQDL：NAIS、ASASPXXVPQDL：NAIS、NDEGLEXVPTEE：NAIS、NDEGLEXVPTGQ：NAIS、SSVKXQPSRVHH：NAIS、RNVQXRPTQVQL：NAIS、KIPKAXXAPTEL：SATS、GIPEPXXAPTKM：SATS、SIPKAXXAPTEL：SATS、HVTKPTXAPTKL：SATS、YVPKPXXAPTKL：SATS、TVPKPXXAPTQL：SATS、KVGKAXXAPTKL：SATS、KASKAXXAPTKL：SATS、GSAGPXXAPTKM：SATS、AAPASXXAPTRL：SATS、STPPTXXAPTRL：SATS、HVPKPXXAPTKL：SATS、RVPSTXXAPTKT：SATS、ASAAPXXAPTAL：SATS、ASASPXXAPTDL：SATS、KIPKAXXVPTEL：SATS、GIPEPXXVPEKM：SATS、SIPKAXXVPTEL：SATS、KVGKAXXVPTKL：SATS、KASKAXXVPTKL：SATS、GSAGPXXTPTKM：SATS、AAPASXXVPARL：SATS、STPPTXXVPTRL：SATS、RVPSTXXAPVKT：SATS、ASAAPXXVPQAL：SATS、ASASPXXVSQDL：SATS、ASASPXXVPQDL：SATS、NDEGLEXVPTEE：SATS、NDEGLEXVPTGQ：SATS、SSVKXQPSRVHH：SATS、RNVQXRPTQVQL：SATS、KIPKAXXVPTEL：SPIS、GIPEPXXVPTKM：SPIS、SIPKAXXVPTEL：SPIS、HVTKPTXVPTKL：SPIS、YVPKPXXVPTKL：SPIS、TVPKPXXVPTQL：SPIS、AVPKAXXVPTKL：SPIS、KASKAXXVPTKL：SPIS、GSAGPXXVPTKM：SPIS、AAPASXXVPTRL：SPIS、STPPTXXVPTRL：SPIS、HVPKPXXVPTKL：SPIS、RVPSTXXVPTKT：SPIS、ASAAPXXVPTAL：SPIS、ASASPXXVPTDL：SPIS、GIPEPXXVPEKM：SPIS、HVTKPTXAPTKL：SPIS、YVPKPXXAPTKL：SPIS、TVPKPXXAPTQL：SPIS、AVPKAXXAPTKL：SPIS、GSAGPXXTPTKM：SPIS、AAPASXXVPARL：SPIS、HVPKPXXAPTKL：SPIS、RVPSTXXAPVKT：SPIS、ASAAPXXVPQAL：SPIS、ASASPXXVSQDL：SPIS、ASASPXXVPQDL：SPIS、SSVKXQPSRVHH：SPIS、RNVQXRPTQVQL：SPIS、KIPKAXXVPTEL：EPIS、GIPEPXXVPTKM：EPIS、SIPKAXXVPTEL：EPIS、HVTKPTXVPTKL：EPIS、YVPKPXXVPTKL：EPIS、TVPKPXXVPTQL：EPIS、AVPKAXXVPTKL：EPIS、KVGKAXXVPTKL：EPIS、GSAGPXXVPTKM：EPIS、AAPASXXVPTRL：EPIS、STPPTXXVPTRL：EPIS、HVPKPXXVPTKL：EPIS、RVPSTXXVPTKT：EPIS、ASAAPXXVPTAL：EPIS、ASASPXXVPTDL：EPIS、GIPEPXXVPEKM：EPIS、HVTKPTXAPTKL：EPIS、YVPKPXXAPTKL：EPIS、TVPKPXXAPTQL：EPIS、AVPKAXXAPTKL：EPIS、GSAGPXXTPTKM：EPIS、AAPASXXVPARL：EPIS、HVPKPXXAPTKL：EPIS、RVPSTXXAPVKT：EPIS、ASAAPXXVPQAL：EPIS、ASASPXXVSQDL：EPIS、ASASPXXVPQDL：EPIS、SSVKXQPSRVHH：EPIS、RNVQXRPTQVQL：EPIS、KIPKAXXTPTEL：SPIN、GIPEPXXTPTKM：SPIN、SIPKAXXTPTEL：SPIN、HVTKPTXTPTKL：SPIN、YVPKPXXTPTKL：SPIN、TVPKPXXTPTQL：SPIN、AVPKAXXTPTKL：SPIN、KVGKAXXTPTKL：SPIN、KASKAXXTPTKL：SPIN、AAPASXXTPTRL：SPIN、STPPTXXTPTRL：SPIN、HVPKPXXTPTKL：SPIN、RVPSTXXTPTKT：SPIN、ASAAPXXTPTAL：SPIN、ASASPXXTPTDL：SPIN、KIPKAXXVPTEL：SPIN、GIPEPXXVPEKM：SPIN、SIPKAXXVPTEL：SPIN、HVTKPTXAPTKL：SPIN、YVPKPXXAPTKL：SPIN、TVPKPXXAPTQL：SPIN、AVPKAXXAPTKL：SPIN、KVGKAXXVPTKL：SPIN、KASKAXXVPTKL：SPIN、AAPASXXVPARL：SPIN、STPPTXXVPTRL：SPIN、HVPKPXXAPTKL：SPIN、RVPSTXXAPVKT：SPIN、ASAAPXXVPQAL：SPIN、ASASPXXVSQDL：SPIN、ASASPXXVPQDL：SPIN、NDEGLEXVPTEE：SPIN、NDEGLEXVPTGQ：SPIN、SSVKXQPSRVHH：SPIN、RNVQXRPTQVQL：SPIN、KIPKAXXVPAEL：SPIS、GIPEPXXVPAKM：SPIS、SIPKAXXVPAEL：SPIS、HVTKPTXVPAKL：SPIS、YVPKPXXVPAKL：SPIS、TVPKPXXVPAQL：SPIS、AVPKAXXVPAKL：SPIS、KVGKAXXVPAKL：SPIS、KASKAXXVPAKL：SPIS、GSAGPXXVPAKM：SPIS、STPPTXXVPARL：SPIS、HVPKPXXVPAKL：SPIS、RVPSTXXVPAKT：SPIS、ASAAPXXVPAAL：SPIS、ASASPXXVPADL：SPIS、KVGKAXXVPTKL：SPIS、NDEGLEXVPTEE：SPIS、NDEGLEXVPTGQ：SPIS、KIPKAXXAPVEL：KPLS、GIPEPXXAPVKM：KPLS、SIPKAXXAPVEL：KPLS、HVTKPTXAPVKL：KPLS、YVPKPXXAPVKL：KPLS、TVPKPXXAPVQL：KPLS、AVPKAXXAPVKL：KPLS、KVGKAXXAPVKL：KPLS、KASKAXXAPVKL：KPLS、GSAGPXXAPVKM：KPLS、AAPASXXAPVRL：KPLS、STPPTXXAPVRL：KPLS、HVPKPXXAPVKL：KPLS、ASAAPXXAPVAL：KPLS、ASASPXXAPVDL：KPLS、KIPKAXXVPTEL：KPLS、GIPEPXXVPEKM：KPLS、SIPKAXXVPTEL：KPLS、HVTKPTXAPTKL：KPLS、YVPKPXXAPTKL：KPLS、TVPKPXXAPTQL：KPLS、AVPKAXXAPTKL：KPLS、KVGKAXXVPTKL：KPLS、KASKAXXVPTKL：KPLS、GSAGPXXTPTKM：KPLS、AAPASXXVPARL：KPLS、STPPTXXVPTRL：KPLS、HVPKPXXAPTKL：KPLS、ASAAPXXVPQAL：KPLS、ASASPXXVSQDL：KPLS、ASASPXXVPQDL：KPLS、NDEGLEXVPTEE：KPLS、NDEGLEXVPTGQ：KPLS、SSVKXQPSRVHH：KPLS、RNVQXRPTQVQL：KPLS、KIPKAXXVPQEL：EPLP、GIPEPXXVPQKM：EPLP、SIPKAXXVPQEL：EPLP、HVTKPTXVPQKL：EPLP、YVPKPXXVPQKL：EPLP、TVPKPXXVPQQL：EPLP、AVPKAXXVPQKL：EPLP、KVGKAXXVPQKL：EPLP、KASKAXXVPQKL：EPLP、GSAGPXXVPQKM：EPLP、AAPASXXVPQRL：EPLP、STPPTXXVPQRL：EPLP、HVPKPXXVPQKL：EPLP、RVPSTXXVPQKT：EPLP、ASASPXXVPQDL：EPLP、KIPKAXXVPTEL：EPLP、GIPEPXXVPEKM：EPLP、SIPKAXXVPTEL：EPLP、HVTKPTXAPTKL：EPLP、YVPKPXXAPTKL：EPLP、TVPKPXXAPTQL：EPLP、AVPKAXXAPTKL：EPLP、KVGKAXXVPTKL：EPLP、KASKAXXVPTKL：EPLP、GSAGPXXTPTKM：EPLP、AAPASXXVPARL：EPLP、STPPTXXVPTRL：EPLP、HVPKPXXAPTKL：EPLP、RVPSTXXAPVKT：EPLP、ASASPXXVSQDL：EPLP、NDEGLEXVPTEE：EPLP、NDEGLEXVPTGQ：EPLP、SSVKXQPSRVHH：EPLP、RNVQXRPTQVQL：EPLP、KIPKAXXVSQEL：EPLT、GIPEPXXVSQKM：EPLT、SIPKAXXVSQEL：EPLT、HVTKPTXVSQKL：EPLT、YVPKPXXVSQKL：EPLT、TVPKPXXVSQQL：EPLT、AVPKAXXVSQKL：EPLT、KVGKAXXVSQKL：EPLT、KASKAXXVSQKL：EPLT、GSAGPXXVSQKM：EPLT、AAPASXXVSQRL：EPLT、STPPTXXVSQRL：EPLT、HVPKPXXVSQKL：EPLT、RVPSTXXVSQKT：EPLT、ASAAPXXVSQAL：EPLT、ASASPXXVSQDL：EPLT、KIPKAXXVPTEL：EPLT、GIPEPXXVPEKM：EPLT、SIPKAXXVPTEL：EPLT、HVTKPTXAPTKL：EPLT、YVPKPXXAPTKL：EPLT、TVPKPXXAPTQL：EPLT、AVPKAXXAPTKL：EPLT、KVGKAXXVPTKL：EPLT、KASKAXXVPTKL：EPLT、GSAGPXXTPTKM：EPLT、AAPASXXVPARL：EPLT、STPPTXXVPTRL：EPLT、HVPKPXXAPTKL：EPLT、RVPSTXXAPVKT：EPLT、ASAAPXXVPQAL：EPLT、NDEGLEXVPTEE：EPLT、NDEGLEXVPTGQ：EPLT、SSVKXQPSRVHH：EPLT、RNVQXRPTQVQL：EPLT、KIPKAXXVPQEL：EPLT、GIPEPXXVPQKM：EPLT、SIPKAXXVPQEL：EPLT、HVTKPTXVPQKL：EPLT、YVPKPXXVPQKL：EPLT、TVPKPXXVPQQL：EPLT、AVPKAXXVPQKL：EPLT、KVGKAXXVPQKL：EPLT、KASKAXXVPQKL：EPLT、GSAGPXXVPQKM：EPLT、AAPASXXVPQRL：EPLT、STPPTXXVPQRL：EPLT、HVPKPXXVPQKL：EPLT、RVPSTXXVPQKT：EPLT、ASASPXXVPQDL：EPLT、NDEGLEXVPTGQ：SNIT、GIPEPXXVPEKM：SNIT、HVTKPTXAPTKL：SNIT、YVPKPXXAPTKL：SNIT、TVPKPXXAPTQL：SNIT、AVPKAXXAPTKL：SNIT、GSAGPXXTPTKM：SNIT、AAPASXXVPARL：SNIT、HVPKPXXAPTKL：SNIT、RVPSTXXAPVKT：SNIT、ASAAPXXVPQAL：SNIT、ASASPXXVSQDL：SNIT、ASASPXXVPQDL：SNIT、SSVKXQPSRVHH：SNIT、RNVQXRPTQVQL：SNIT、RNVQXRPSRVQL：RSVK、KIPKAXXVPTEL：RSVK、GIPEPXXVPEKM：RSVK、SIPKAXXVPTEL：RSVK、HVTKPTXAPTKL：RSVK、YVPKPXXAPTKL：RSVK、TVPKPXXAPTQL：RSVK、AVPKAXXAPTKL：RSVK、KVGKAXXVPTKL：RSVK、KASKAXXVPTKL：RSVK、GSAGPXXTPTKM：RSVK、AAPASXXVPARL：RSVK、STPPTXXVPTRL：RSVK、HVPKPXXAPTKL：RSVK、RVPSTXXAPVKT：RSVK、ASAAPXXVPQAL：RSVK、ASASPXXVSQDL：RSVK、ASASPXXVPQDL：RSVK、NDEGLEXVPTEE：RSVK、NDEGLEXVPTGQ：RSVK、RNVQXRPTQVQL：RSVK、SSVKXQPTQVHH：RPVQ、KIPKAXXVPTEL：RPVQ、GIPEPXXVPEKM：RPVQ、SIPKAXXVPTEL：RPVQ、HVTKPTXAPTKL：RPVQ、YVPKPXXAPTKL：RPVQ、TVPKPXXAPTQL：RPVQ、AVPKAXXAPTKL：RPVQ、KVGKAXXVPTKL：RPVQ、KASKAXXVPTKL：RPVQ、GSAGPXXTPTKM：RPVQ、AAPASXXVPARL：RPVQ、STPPTXXVPTRL：RPVQ、HVPKPXXAPTKL：RPVQ、RVPSTXXAPVKT：RPVQ、ASAAPXXVPQAL：RPVQ、ASASPXXVSQDL：RPVQ、ASASPXXVPQDL：RPVQ、NDEGLEXVPTEE：RPVQ、NDEGLEXVPTGQ：RPVQ和SSVKXQPSRVHH：RPVQ。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP3：PEP12选自VPT：SAIS-AA17-LYL、VPE：SAIS-AA17-LYL、APT：SAIS-AA17-LYL、TPT：SAIS-AA17-LYL、VPA：SAIS-AA17-LYL、APV：SAIS-AA17-LYL、VPQ：SAIS-AA17-LYL、VSQ：SAIS-AA17-LYL、SRV：SAIS-AA17-LYL、TQV：SAIS-AA17-LYL、VPE：SSLS-AA17-LFF、VPT：SSLS-AA17-LFF、APT：SSLS-AA17-LFF、TPT：SSLS-AA17-LFF、VPA：SSLS-AA17-LFF、APV：SSLS-AA17-LFF、VPQ：SSLS-AA17-LFF、VSQ：SSLS-AA17-LFF、SRV：SSLS-AA17-LFF、TQV：SSLS-AA17-LFF、APT：NAIS-AA17-LYF、VPT：NAIS-AA17-LYF、VPE：NAIS-AA17-LYF、TPT：NAIS-AA17-LYF、VPA：NAIS-AA17-LYF、APV：NAIS-AA17-LYF、VPQ：NAIS-AA17-LYF、VSQ：NAIS-AA17-LYF、SRV：NAIS-AA17-LYF、TQV：NAIS-AA17-LYF、APT：SATS-AA17-LYY、VPT：SATS-AA17-LYY、VPE：SATS-AA17-LYY、TPT：SATS-AA17-LYY、VPA：SATS-AA17-LYY、APV：SATS-AA17-LYY、VPQ：SATS-AA17-LYY、VSQ：SATS-AA17-LYY、SRV：SATS-AA17-LYY、TQV：SATS-AA17-LYY、VPT：SPIS-AA17-LYK、VPE：SPIS-AA17-LYK、APT：SPIS-AA17-LYK、TPT：SPIS-AA17-LYK、VPA：SPIS-AA17-LYK、APV：SPIS-AA17-LYK、VPQ：SPIS-AA17-LYK、VSQ：SPIS-AA17-LYK、SRV：SPIS-AA17-LYK、TQV：SPIS-AA17-LYK、VPT：EPIS-AA17-LYL、VPE：EPIS-AA17-LYL、APT：EPIS-AA17-LYL、TPT：EPIS-AA17-LYL、VPA：EPIS-AA17-LYL、APV：EPIS-AA17-LYL、VPQ：EPIS-AA17-LYL、VSQ：EPIS-AA17-LYL、SRV：EPIS-AA17-LYL、TQV：EPIS-AA17-LYL、TPT：SPIN-AA17-LYF、VPT：SPIN-AA17-LYF、VPE：SPIN-AA17-LYF、APT：SPIN-AA17-LYF、VPA：SPIN-AA17-LYF、APV：SPIN-AA17-LYF、VPQ：SPIN-AA17-LYF、VSQ：SPIN-AA17-LYF、SRV：SPIN-AA17-LYF、TQV：SPIN-AA17-LYF、VPA：SPIS-AA17-LYI、VPT：SPIS-AA17-LYI、VPE：SPIS-AA17-LYI、APT：SPIS-AA17-LYI、TPT：SPIS-AA17-LYI、APV：SPIS-AA17-LYI、VPQ：SPIS-AA17-LYI、VSQ：SPIS-AA17-LYI、SRV：SPIS-AA17-LYI、TQV：SPIS-AA17-LYI、VPT：SPIS-AA17-LFI、VPE：SPIS-AA17-LFI、APT：SPIS-AA17-LFI、TPT：SPIS-AA17-LFI、VPA：SPIS-AA17-LFI、APV：SPIS-AA17-LFI、VPQ：SPIS-AA17-LFI、VSQ：SPIS-AA17-LFI、SRV：SPIS-AA17-LFI、TQV：SPIS-AA17-LFI、APV：KPLS-AA17-LYV、VPT：KPLS-AA17-LYV、VPE：KPLS-AA17-LYV、APT：KPLS-AA17-LYV、TPT：KPLS-AA17-LYV、VPA：KPLS-AA17-LYV、VPQ：KPLS-AA17-LYV、VSQ：KPLS-AA17-LYV、SRV：KPLS-AA17-LYV、TQV：KPLS-AA17-LYV、VPQ：EPLP-AA17-VYY、VPT：EPLP-AA17-VYY、VPE：EPLP-AA17-VYY、APT：EPLP-AA17-VYY、TPT：EPLP-AA17-VYY、VPA：EPLP-AA17-VYY、APV：EPLP-AA17-VYY、VSQ：EPLP-AA17-VYY、SRV：EPLP-AA17-VYY、TQV：EPLP-AA17-VYY、VSQ：EPLT-AA17-LYY、VPT：EPLT-AA17-LYY、VPE：EPLT-AA17-LYY、APT：EPLT-AA17-LYY、TPT：EPLT-AA17-LYY、VPA：EPLT-AA17-LYY、APV：EPLT-AA17-LYY、VPQ：EPLT-AA17-LYY、SRV：EPLT-AA17-LYY、TQV：EPLT-AA17-LYY、VPT：SNIT-AA17-QIM、VPE：SNIT-AA17-QIM、APT：SNIT-AA17-QIM、TPT：SNIT-AA17-QIM、VPA：SNIT-AA17-QIM、APV：SNIT-AA17-QIM、VPQ：SNIT-AA17-QIM、VSQ：SNIT-AA17-QIM、SRV：SNIT-AA17-QIM、TQV：SNIT-AA17-QIM、SRV：RSVK-AA17-AKV、VPT：RSVK-AA17-AKV、VPE：RSVK-AA17-AKV、APT：RSVK-AA17-AKV、TPT：RSVK-AA17-AKV、VPA：RSVK-AA17-AKV、APV：RSVK-AA17-AKV、VPQ：RSVK-AA17-AKV、VSQ：RSVK-AA17-AKV、TQV：RSVK-AA17-AKV、TQV：RPVQ-AA17-RKI、VPT：RPVQ-AA17-RKI、VPE：RPVQ-AA17-RKI、APT：RPVQ-AA17-RKI、TPT：RPVQ-AA17-RKI、VPA：RPVQ-AA17-RKI、APV：RPVQ-AA17-RKI、VPQ：RPVQ-AA17-RKI、VSQ：RPVQ-AA17-RKI和SRV：RPVQ-AA17-RKI；并且其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP12：PEP5选自VPTKM：SAIS-AA17-LYL、VPTKL：SAIS-AA17-LYL、VPTQL：SAIS-AA17-LYL、VPTRL：SAIS-AA17-LYL、VPTKT：SAIS-AA17-LYL、VPTAL：SAIS-AA17-LYL、VPTDL：SAIS-AA17-LYL、VPEKM：SAIS-AA17-LYL、APTKL：SAIS-AA17-LYL、APTQL：SAIS-AA17-LYL、TPTKM：SAIS-AA17-LYL、VPARL：SAIS-AA17-LYL、APVKT：SAIS-AA17-LYL、VPQAL：SAIS-AA17-LYL、VSQDL：SAIS-AA17-LYL、VPQDL：SAIS-AA17-LYL、SRVHH：SAIS-AA17-LYL、TQVQL：SAIS-AA17-LYL、VPEEL：SSLS-AA17-LFF、VPEKL：SSLS-AA17-LFF、VPEQL：SSLS-AA17-LFF、VPEKM：SSLS-AA17-LFF、VPERL：SSLS-AA17-LFF、VPEKT：SSLS-AA17-LFF、VPEAL：SSLS-AA17-LFF、VPEDL：SSLS-AA17-LFF、VPTEL：SSLS-AA17-LFF、APTKL：SSLS-AA17-LFF、APTQL：SSLS-AA17-LFF、VPTKL：SSLS-AA17-LFF、TPTKM：SSLS-AA17-LFF、VPARL：SSLS-AA17-LFF、VPTRL：SSLS-AA17-LFF、APVKT：SSLS-AA17-LFF、VPQAL：SSLS-AA17-LFF、VSQDL：SSLS-AA17-LFF、VPQDL：SSLS-AA17-LFF、VPTEE：SSLS-AA17-LFF、VPTGQ：SSLS-AA17-LFF、SRVHH：SSLS-AA17-LFF、TQVQL：SSLS-AA17-LFF、APTEL：NAIS-AA17-LYF、APTKM：NAIS-AA17-LYF、APTKL：NAIS-AA17-LYF、APTRL：NAIS-AA17-LYF、APTKT：NAIS-AA17-LYF、APTAL：NAIS-AA17-LYF、APTDL：NAIS-AA17-LYF、VPTEL：NAIS-AA17-LYF、VPEKM：NAIS-AA17-LYF、VPTKL：NAIS-AA17-LYF、TPTKM：NAIS-AA17-LYF、VPARL：NAIS-AA17-LYF、VPTRL：NAIS-AA17-LYF、APVKT：NAIS-AA17-LYF、VPQAL：NAIS-AA17-LYF、VSQDL：NAIS-AA17-LYF、VPQDL：NAIS-AA17-LYF、VPTEE：NAIS-AA17-LYF、VPTGQ：NAIS-AA17-LYF、SRVHH：NAIS-AA17-LYF、TQVQL：NAIS-AA17-LYF、APTEL：SATS-AA17-LYY、APTKM：SATS-AA17-LYY、APTKL：SATS-AA17-LYY、APTQL：SATS-AA17-LYY、APTRL：SATS-AA17-LYY、APTKT：SATS-AA17-LYY、APTAL：SATS-AA17-LYY、APTDL：SATS-AA17-LYY、VPTEL：SATS-AA17-LYY、VPEKM：SATS-AA17-LYY、VPTKL：SATS-AA17-LYY、TPTKM：SATS-AA17-LYY、VPARL：SATS-AA17-LYY、VPTRL：SATS-AA17-LYY、APVKT：SATS-AA17-LYY、VPQAL：SATS-AA17-LYY、VSQDL：SATS-AA17-LYY、VPQDL：SATS-AA17-LYY、VPTEE：SATS-AA17-LYY、VPTGQ：SATS-AA17-LYY、SRVHH：SATS-AA17-LYY、TQVQL：SATS-AA17-LYY、VPTEL：SPIS-AA17-LYK、VPTKM：SPIS-AA17-LYK、VPTKL：SPIS-AA17-LYK、VPTQL：SPIS-AA17-LYK、VPTRL：SPIS-AA17-LYK、VPTKT：SPIS-AA17-LYK、VPTAL：SPIS-AA17-LYK、VPTDL：SPIS-AA17-LYK、VPEKM：SPIS-AA17-LYK、APTKL：SPIS-AA17-LYK、APTQL：SPIS-AA17-LYK、TPTKM：SPIS-AA17-LYK、VPARL：SPIS-AA17-LYK、APVKT：SPIS-AA17-LYK、VPQAL：SPIS-AA17-LYK、VSQDL：SPIS-AA17-LYK、VPQDL：SPIS-AA17-LYK、SRVHH：SPIS-AA17-LYK、TQVQL：SPIS-AA17-LYK、VPTEL：EPIS-AA17-LYL、VPTKM：EPIS-AA17-LYL、VPTKL：EPIS-AA17-LYL、VPTQL：EPIS-AA17-LYL、VPTRL：EPIS-AA17-LYL、VPTKT：EPIS-AA17-LYL、VPTAL：EPIS-AA17-LYL、VPTDL：EPIS-AA17-LYL、VPEKM：EPIS-AA17-LYL、APTKL：EPIS-AA17-LYL、APTQL：EPIS-AA17-LYL、TPTKM：EPIS-AA17-LYL、VPARL：EPIS-AA17-LYL、APVKT：EPIS-AA17-LYL、VPQAL：EPIS-AA17-LYL、VSQDL：EPIS-AA17-LYL、VPQDL：EPIS-AA17-LYL、SRVHH：EPIS-AA17-LYL、TQVQL：EPIS-AA17-LYL、TPTEL：SPIN-AA17-LYF、TPTKM：SPIN-AA17-LYF、TPTKL：SPIN-AA17-LYF、TPTQL：SPIN-AA17-LYF、TPTRL：SPIN-AA17-LYF、TPTKT：SPIN-AA17-LYF、TPTAL：SPIN-AA17-LYF、TPTDL：SPIN-AA17-LYF、VPTEL：SPIN-AA17-LYF、VPEKM：SPIN-AA17-LYF、APTKL：SPIN-AA17-LYF、APTQL：SPIN-AA17-LYF、VPTKL：SPIN-AA17-LYF、VPARL：SPIN-AA17-LYF、VPTRL：SPIN-AA17-LYF、APVKT：SPIN-AA17-LYF、VPQAL：SPIN-AA17-LYF、VSQDL：SPIN-AA17-LYF、VPQDL：SPIN-AA17-LYF、VPTEE：SPIN-AA17-LYF、VPTGQ：SPIN-AA17-LYF、SRVHH：SPIN-AA17-LYF、TQVQL：SPIN-AA17-LYF、VPAEL：SPIS-AA17-LYI、VPAKM：SPIS-AA17-LYI、VPAKL：SPIS-AA17-LYI、VPAQL：SPIS-AA17-LYI、VPARL：SPIS-AA17-LYI、VPAKT：SPIS-AA17-LYI、VPAAL：SPIS-AA17-LYI、VPADL：SPIS-AA17-LYI、VPTEL：SPIS-AA17-LYI、VPEKM：SPIS-AA17-LYI、APTKL：SPIS-AA17-LYI、APTQL：SPIS-AA17-LYI、VPTKL：SPIS-AA17-LYI、TPTKM：SPIS-AA17-LYI、VPTRL：SPIS-AA17-LYI、APVKT：SPIS-AA17-LYI、VPQAL：SPIS-AA17-LYI、VSQDL：SPIS-AA17-LYI、VPQDL：SPIS-AA17-LYI、VPTEE：SPIS-AA17-LYI、VPTGQ：SPIS-AA17-LYI、SRVHH：SPIS-AA17-LYI、TQVQL：SPIS-AA17-LYI、VPTEL：SPIS-AA17-LFI、VPTKM：SPIS-AA17-LFI、VPTKL：SPIS-AA17-LFI、VPTQL：SPIS-AA17-LFI、VPTRL：SPIS-AA17-LFI、VPTKT：SPIS-AA17-LFI、VPTAL：SPIS-AA17-LFI、VPTDL：SPIS-AA17-LFI、VPEKM：SPIS-AA17-LFI、APTKL：SPIS-AA17-LFI、APTQL：SPIS-AA17-LFI、TPTKM：SPIS-AA17-LFI、VPARL：SPIS-AA17-LFI、APVKT：SPIS-AA17-LFI、VPQAL：SPIS-AA17-LFI、VSQDL：SPIS-AA17-LFI、VPQDL：SPIS-AA17-LFI、SRVHH：SPIS-AA17-LFI、TQVQL：SPIS-AA17-LFI、APVEL：KPLS-AA17-LYV、APVKM：KPLS-AA17-LYV、APVKL：KPLS-AA17-LYV、APVQL：KPLS-AA17-LYV、APVRL：KPLS-AA17-LYV、APVAL：KPLS-AA17-LYV、APVDL：KPLS-AA17-LYV、VPTEL：KPLS-AA17-LYV、VPEKM：KPLS-AA17-LYV、APTKL：KPLS-AA17-LYV、APTQL：KPLS-AA17-LYV、VPTKL：KPLS-AA17-LYV、TPTKM：KPLS-AA17-LYV、VPARL：KPLS-AA17-LYV、VPTRL：KPLS-AA17-LYV、VPQAL：KPLS-AA17-LYV、VSQDL：KPLS-AA17-LYV、VPQDL：KPLS-AA17-LYV、VPTEE：KPLS-AA17-LYV、VPTGQ：KPLS-AA17-LYV、SRVHH：KPLS-AA17-LYV、TQVQL：KPLS-AA17-LYV、VPQEL：EPLP-AA17-VYY、VPQKM：EPLP-AA17-VYY、VPQKL：EPLP-AA17-VYY、VPQQL：EPLP-AA17-VYY、VPQRL：EPLP-AA17-VYY、VPQKT：EPLP-AA17-VYY、VPQDL：EPLP-AA17-VYY、VPTEL：EPLP-AA17-VYY、VPEKM：EPLP-AA17-VYY、APTKL：EPLP-AA17-VYY、APTQL：EPLP-AA17-VYY、VPTKL：EPLP-AA17-VYY、TPTKM：EPLP-AA17-VYY、VPARL：EPLP-AA17-VYY、VPTRL：EPLP-AA17-VYY、APVKT：EPLP-AA17-VYY、VSQDL：EPLP-AA17-VYY、VPTEE：EPLP-AA17-VYY、VPTGQ：EPLP-AA17-VYY、SRVHH：EPLP-AA17-VYY、TQVQL：EPLP-AA17-VYY、VSQEL：EPLT-AA17-LYY、VSQKM：EPLT-AA17-LYY、VSQKL：EPLT-AA17-LYY、VSQQL：EPLT-AA17-LYY、VSQRL：EPLT-AA17-LYY、VSQKT：EPLT-AA17-LYY、VSQAL：EPLT-AA17-LYY、VSQDL：EPLT-AA17-LYY、VPTEL：EPLT-AA17-LYY、VPEKM：EPLT-AA17-LYY、APTKL：EPLT-AA17-LYY、APTQL：EPLT-AA17-LYY、VPTKL：EPLT-AA17-LYY、TPTKM：EPLT-AA17-LYY、VPARL：EPLT-AA17-LYY、VPTRL：EPLT-AA17-LYY、APVKT：EPLT-AA17-LYY、VPQAL：EPLT-AA17-LYY、VPTEE：EPLT-AA17-LYY、VPTGQ：EPLT-AA17-LYY、SRVHH：EPLT-AA17-LYY、TQVQL：EPLT-AA17-LYY、VPQEL：EPLT-AA17-LYY、VPQKM：EPLT-AA17-LYY、VPQKL：EPLT-AA17-LYY、VPQQL：EPLT-AA17-LYY、VPQRL：EPLT-AA17-LYY、VPQKT：EPLT-AA17-LYY、VPQDL：EPLT-AA17-LYY、VPTGQ：SNIT-AA17-QIM、VPEKM：SNIT-AA17-QIM、APTKL：SNIT-AA17-QIM、APTQL：SNIT-AA17-QIM、TPTKM：SNIT-AA17-QIM、VPARL：SNIT-AA17-QIM、APVKT：SNIT-AA17-QIM、VPQAL：SNIT-AA17-QIM、VSQDL：SNIT-AA17-QIM、VPQDL：SNIT-AA17-QIM、SRVHH：SNIT-AA17-QIM、TQVQL：SNIT-AA17-QIM、SRVQL：RSVK-AA17-AKV、VPTEL：RSVK-AA17-AKV、VPEKM：RSVK-AA17-AKV、APTKL：RSVK-AA17-AKV、APTQL：RSVK-AA17-AKV、VPTKL：RSVK-AA17-AKV、TPTKM：RSVK-AA17-AKV、VPARL：RSVK-AA17-AKV、VPTRL：RSVK-AA17-AKV、APVKT：RSVK-AA17-AKV、VPQAL：RSVK-AA17-AKV、VSQDL：RSVK-AA17-AKV、VPQDL：RSVK-AA17-AKV、VPTEE：RSVK-AA17-AKV、VPTGQ：RSVK-AA17-AKV、TQVQL：RSVK-AA17-AKV、TQVHH：RPVQ-AA17-RKI、VPTEL：RPVQ-AA17-RKI、VPEKM：RPVQ-AA17-RKI、APTKL：RPVQ-AA17-RKI、APTQL：RPVQ-AA17-RKI、VPTKL：RPVQ-AA17-RKI、TPTKM：RPVQ-AA17-RKI、VPARL：RPVQ-AA17-RKI、VPTRL：RPVQ-AA17-RKI、APVKT：RPVQ-AA17-RKI、VPQAL：RPVQ-AA17-RKI、VSQDL：RPVQ-AA17-RKI、VPQDL：RPVQ-AA17-RKI、VPTEE：RPVQ-AA17-RKI、VPTGQ：RPVQ-AA17-RKI和SRVHH：RPVQ-AA17-RKI；并且其中AA17选自G、A，V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)。
尤其，在某些实施方案中，对子PEP12：PEP7选自GIPEPXX：SAIS-AA17-LYL、HVTKPTX：SAIS-AA17-LYL、YVPKPXX：SAIS-AA17-LYL、TVPKPXX：SAIS-AA17-LYL、AVPKAXX：SAIS-AA17-LYL、KVGKAXX：SAIS-AA17-LYL、KASKAXX：SAIS-AA17-LYL、GSAGPXX：SAIS-AA17-LYL、AAPASXX：SAIS-AA17-LYL、STPPTXX：SAIS-AA17-LYL、HVPKPXX：SAIS-AA17-LYL、RVPSTXX：SAIS-AA17-LYL、ASAAPXX：SAIS-AA17-LYL、ASASPXX：SAIS-AA17-LYL、SSVKXQP：SAIS-AA17-LYL、RNVQXRP：SAIS-AA17-LYL、KIPKAXX：SSLS-AA17-LFF、SIPKAXX：SSLS-AA17-LFF、HVTKPTX：SSLS-AA17-LFF、YVPKPXX：SSLS-AA17-LFF、TVPKPXX：SSLS-AA17-LFF、AVPKAXX：SSLS-AA17-LFF、KVGKAXX：SSLS-AA17-LFF、KASKAXX：SSLS-AA17-LFF、GSAGPXX：SSLS-AA17-LFF、AAPASXX：SSLS-AA17-LFF、STPPTXX：SSLS-AA17-LFF、HVPKPXX：SSLS-AA17-LFF、RVPSTXX：SSLS-AA17-LFF、ASAAPXX：SSLS-AA17-LFF、ASASPXX：SSLS-AA17-LFF、NDEGLEX：SSLS-AA17-LFF、SSVKXQP：SSLS-AA17-LFF、RNVQXRP：SSLS-AA17-LFF、KIPKAXX：NAIS-AA17-LYF、GIPEPXX：NAIS-AA17-LYF、SIPKAXX：NAIS-AA17-LYF、AVPKAXX：NAIS-AA17-LYF、KVGKAXX：NAIS-AA17-LYF、KASKAXX：NAIS-AA17-LYF、GSAGPXX：NAIS-AA17-LYF、AAPASXX：NAIS-AA17-LYF、STPPTXX：NAIS-AA17-LYF、RVPSTXX：NAIS-AA17-LYF、ASAAPXX：NAIS-AA17-LYF、ASASPXX：NAIS-AA17-LYF、NDEGLEX：NAIS-AA17-LYF、SSVKXQP：NAIS-AA17-LYF、RNVQXRP：NAIS-AA17-LYF、KIPKAXX：SATS-AA17-LYY、GIPEPXX：SATS-AA17-LYY、SIPKAXX：SATS-AA17-LYY、HVTKPTX：SATS-AA17-LYY、YVPKPXX：SATS-AA17-LYY、TVPKPXX：SATS-AA17-LYY、KVGKAXX：SATS-AA17-LYY、KASKAXX：SATS-AA17-LYY、GSAGPXX：SATS-AA17-LYY、AAPASXX：SATS-AA17-LYY、STPPTXX：SATS-AA17-LYY、HVPKPXX：SATS-AA17-LYY、RVPSTXX：SATS-AA17-LYY、ASAAPXX：SATS-AA17-LYY、ASASPXX：SATS-AA17-LYY、NDEGLEX：SATS-AA17-LYY、SSVKXQP：SATS-AA17-LYY、RNVQXRP：SATS-AA17-LYY、KIPKAXX：SPIS-AA17-LYK、GIPEPXX：SPIS-AA17-LYK、SIPKAXX：SPIS-AA17-LYK、HVTKPTX：SPIS-AA17-LYK、YVPKPXX：SPIS-AA17-LYK、TVPKPXX：SPIS-AA17-LYK、AVPKAXX：SPIS-AA17-LYK、KASKAXX：SPIS-AA17-LYK、GSAGPXX：SPIS-AA17-LYK、AAPASXX：SPIS-AA17-LYK、STPPTXX：SPIS-AA17-LYK、HVPKPXX：SPIS-AA17-LYK、RVPSTXX：SPIS-AA17-LYK、ASAAPXX：SPIS-AA17-LYK、ASASPXX：SPIS-AA17-LYK、SSVKXQP：SPIS-AA17-LYK、RNVQXRP：SPIS-AA17-LYK、KIPKAXX：EPIS-AA17-LYL、GIPEPXX：EPIS-AA17-LYL、SIPKAXX：EPIS-AA17-LYL、HVTKPTX：EPIS-AA17-LYL、YVPKPXX：EPIS-AA17-LYL、TVPKPXX：EPIS-AA17-LYL、AVPKAXX：EPIS-AA17-LYL、KVGKAXX：EPIS-AA17-LYL、GSAGPXX：EPIS-AA17-LYL、AAPASXX：EPIS-AA17-LYL、STPPTXX：EPIS-AA17-LYL、HVPKPXX：EPIS-AA17-LYL、RVPSTXX：EPIS-AA17-LYL、ASAAPXX：EPIS-AA17-LYL、ASASPXX：EPIS-AA17-LYL、SSVKXQP：EPIS-AA17-LYL、RNVQXRP：EPIS-AA17-LYL、KIPKAXX：SPIN-AA17-LYF、GIPEPXX：SPIN-AA17-LYF、SIPKAXX：SPIN-AA17-LYF、HVTKPTX：SPIN-AA17-LYF、YVPKPXX：SPIN-AA17-LYF、TVPKPXX：SPIN-AA17-LYF、AVPKAXX：SPIN-AA17-LYF、KVGKAXX：SPIN-AA17-LYF、KASKAXX：SPIN-AA17-LYF、AAPASXX：SPIN-AA17-LYF、STPPTXX：SPIN-AA17-LYF、HVPKPXX：SPIN-AA17-LYF、RVPSTXX：SPIN-AA17-LYF、ASAAPXX：SPIN-AA17-LYF、ASASPXX：SPIN-AA17-LYF、NDEGLEX：SPIN-AA17-LYF、SSVKXQP：SPIN-AA17-LYF、RNVQXRP：SPIN-AA17-LYF、KIPKAXX：SPIS-AA17-LYI、GIPEPXX：SPIS-AA17-LYI、SIPKAXX：SPIS-AA17-LYI、HVTKPTX：SPIS-AA17-LYI、YVPKPXX：SPIS-AA17-LYI、TVPKPXX：SPIS-AA17-LYI、AVPKAXX：SPIS-AA17-LYI、KVGKAXX：SPIS-AA17-LYI、KASKAXX：SPIS-AA17-LYI、GSAGPXX：SPIS-AA17-LYI、STPPTXX：SPIS-AA17-LYI、HVPKPXX：SPIS-AA17-LYI、RVPSTXX：SPIS-AA17-LYI、ASAAPXX：SPIS-AA17-LYI、ASASPXX：SPIS-AA17-LYI、NDEGLEX：SPIS-AA17-LYI、SSVKXQP：SPIS-AA17-LYI、RNVQXRP：SPIS-AA17-LYI、KIPKAXX：SPIS-AA17-LFI、GIPEPXX：SPIS-AA17-LFI、SIPKAXX：SPIS-AA17-LFI、HVTKPTX：SPIS-AA17-LFI、YVPKPXX：SPIS-AA17-LFI、TVPKPXX：SPIS-AA17-LFI、AVPKAXX：SPIS-AA17-LFI、KVGKAXX：SPIS-AA17-LFI、KASKAXX：SPIS-AA17-LFI、GSAGPXX：SPIS-AA17-LFI、AAPASXX：SPIS-AA17-LFI、HVPKPXX：SPIS-AA17-LFI、RVPSTXX：SPIS-AA17-LFI、ASAAPXX：SPIS-AA17-LFI、ASASPXX：SPIS-AA17-LFI、SSVKXQP：SPIS-AA17-LFI、RNVQXRP：SPIS-AA17-LFI、KIPKAXX：KPLS-AA17-LYV、GIPEPXX：KPLS-AA17-LYV、SIPKAXX：KPLS-AA17-LYV、HVTKPTX：KPLS-AA17-LYV、YVPKPXX：KPLS-AA17-LYV、TVPKPXX：KPLS-AA17-LYV、AVPKAXX：KPLS-AA17-LYV、KVGKAXX：KPLS-AA17-LYV、KASKAXX：KPLS-AA17-LYV、GSAGPXX：KPLS-AA17-LYV、AAPASXX：KPLS-AA17-LYV、STPPTXX：KPLS-AA17-LYV、HVPKPXX：KPLS-AA17-LYV、ASAAPXX：KPLS-AA17-LYV、ASASPXX：KPLS-AA17-LYV、NDEGLEX：KPLS-AA17-LYV、SSVKXQP：KPLS-AA17-LYV、RNVQXRP：KPLS-AA17-LYV、KIPKAXX：EPLP-AA17-VYY、GIPEPXX：EPLP-AA17-VYY、SIPKAXX：EPLP-AA17-VYY、HVTKPTX：EPLP-AA17-VYY、YVPKPXX：EPLP-AA17-VYY、TVPKPXX：EPLP-AA17-VYY、AVPKAXX：EPLP-AA17-VYY、KVGKAXX：EPLP-AA17-VYY、KASKAXX：EPLP-AA17-VYY、GSAGPXX：EPLP-AA17-VYY、AAPASXX：EPLP-AA17-VYY、STPPTXX：EPLP-AA17-VYY、HVPKPXX：EPLP-AA17-VYY、RVPSTXX：EPLP-AA17-VYY、ASASPXX：EPLP-AA17-VYY、NDEGLEX：EPLP-AA17-VYY、SSVKXQP：EPLP-AA17-VYY、RNVQXRP：EPLP-AA17-VYY、KIPKAXX：EPLT-AA17-LYY、GIPEPXX：EPLT-AA17-LYY、SIPKAXX：EPLT-AA17-LYY、HVTKPTX：EPLT-AA17-LYY、YVPKPXX：EPLT-AA17-LYY、TVPKPXX：EPLT-AA17-LYY、AVPKAXX：EPLT-AA17-LYY、KVGKAXX：EPLT-AA17-LYY、KASKAXX：EPLT-AA17-LYY、GSAGPXX：EPLT-AA17-LYY、AAPASXX：EPLT-AA17-LYY、STPPTXX：EPLT-AA17-LYY、HVPKPXX：EPLT-AA17-LYY、RVPSTXX：EPLT-AA17-LYY、ASAAPXX：EPLT-AA17-LYY、ASASPXX：EPLT-AA17-LYY、NDEGLEX：EPLT-AA17-LYY、SSVKXQP：EPLT-AA17-LYY、RNVQXRP：EPLT-AA17-LYY、NDEGLEX：SNIT-AA17-QIM、GIPEPXX：SNIT-AA17-QIM、HVTKPTX：SNIT-AA17-QIM、YVPKPXX：SNIT-AA17-QIM、TVPKPXX：SNIT-AA17-QIM、AVPKAXX：SNIT-AA17-QIM、GSAGPXX：SNIT-AA17-QIM、AAPASXX：SNIT-AA17-QIM、HVPKPXX：SNIT-AA17-QIM、RVPSTXX：SNIT-AA17-QIM、ASAAPXX：SNIT-AA17-QIM、ASASPXX：SNIT-AA17-QIM、SSVKXQP：SNIT-AA17-QIM、RNVQXRP：SNIT-AA17-QIM、RNVQXRP：RSVK-AA17-AKV、KIPKAXX：RSVK-AA17-AKV、GIPEPXX：RSVK-AA17-AKV、SI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尤其，在某些实施方案中，对子PEP12：PEP9选自GIPEPXXVPTKM：SAIS-AA17-LYL、HVTKPTXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、YVPKPXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、TVPKPXXVPTQL：SAIS-AA17-LYL、AVPKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、KVGKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、KASKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、GSAGPXXVPTKM：SAIS-AA17-LYL、AAPASXXVPTRL：SAIS-AA17-LYL、STPPTXXVPTRL：SAIS-AA17-LYL、HVPKPXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、RVPSTXXVPTKT：SAIS-AA17-LYL、ASAAPXXVPTAL：SAIS-AA17-LYL、ASASPXXVPTDL：SAIS-AA17-LYL、GIPEPXXVPEKM：SAIS-AA17-LYL、HVTKPTXAPTKL：SAIS-AA17-LYL、YVPKPXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL、TVPKPXXAPTQL：SAIS-AA17-LYL、AVPKAXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL、GSAGPXXTPTKM：SAIS-AA17-LYL、AAPASXXVPARL：SAIS-AA17-LYL、HVPKPXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL、RVPSTXXAPVKT：SAIS-AA17-LYL、ASAAPXXVPQAL：SAIS-AA17-LYL、ASASPXXVSQDL：SAIS-AA17-LYL、ASASPXXVPQDL：SAIS-AA17-LYL、SSVKXQPSRVHH：SAIS-AA17-LYL、RNVQXRPTQVQL：SAIS-AA17-LYL、KIPKAXXVPEEL：SSLS-AA17-LFF、SIPKAXXVPEEL：SSLS-AA17-LFF、HVTKPTXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、YVPKPXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、TVPKPXXVPEQL：SSLS-AA17-LFF、AVPKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、KVGKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、KASKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、GSAGPXXVPEKM：SSLS-AA17-LFF、AAPASXXVPERL：SSLS-AA17-LFF、STPPTXXVPERL：SSLS-AA17-LFF、HVPKPXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、RVPSTXXVPEKT：SSLS-AA17-LFF、ASAAPXXVPEAL：SSLS-AA17-LFF、ASASPXXVPEDL：SSLS-AA17-LFF、KIPKAXXVPTEL：SSLS-AA17-LFF、SIPKAXXVPTEL：SSLS-AA17-LFF、HVTKPTXAPTKL：SSLS-AA17-LFF、YVPKPXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF、TVPKPXXAPTQL：SSLS-AA17-LFF、AVPKAXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF、KVGKAXXVPTKL：SSLS-AA17-LFF、KASKAXXVPTKL：SSLS-AA17-LFF、GSAGPXXTPTKM：SSLS-AA17-LFF、AAPASXXVPARL：SSLS-AA17-LFF、STPPTXXVPTRL：SSLS-AA17-LFF、HVPKPXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF、RVPSTXXAPVKT：SSLS-AA17-LFF、ASAAPXXVPQAL：SSLS-AA17-LFF、ASASPXXVSQDL：SSLS-AA17-LFF、ASASPXXVPQDL：SSLS-AA17-LFF、NDEGLEXVPTEE：SSLS-AA17-LFF、NDEGLEXVPTGQ：SSLS-AA17-LFF、SSVKXQPSRVHH：SSLS-AA17-LFF、RNVQXRPTQVQL：SSLS-AA17-LFF、KIPKAXXAPTEL：NAIS-AA17-LYF、GIPEPXXAPTKM：NAIS-AA17-LYF、SIPKAXXAPTEL：NAIS-AA17-LYF、AVPKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF、KVGKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF、KASKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF、GSAGPXXAPTKM：NAIS-AA17-LYF、AAPASXXAPTRL：NAIS-AA17-LYF、STPPTXXAPTRL：NAIS-AA17-LYF、RVPSTXXAPTKT：NAIS-AA17-LYF、ASAAPXXAPTAL：NAIS-AA17-LYF、ASASPXXAPTDL：NAIS-AA17-LYF、KIPKAXXVPTEL：NAIS-AA17-LYF、GIPEPXXVPEKM：NAIS-AA17-LYF、SIPKAXXVPTEL：NAIS-AA17-LYF、KVGKAXXVPTKL：NAIS-AA17-LYF、KASKAXXVPTKL：NAIS-AA17-LYF、GSAGPXXTPTKM：NAIS-AA17-LYF、AAPASXXVPARL：NAIS-AA17-LYF、STPPTXXVPTRL：NAIS-AA17-LYF、RVPSTXXAPVKT：NAIS-AA17-LYF、ASAAPXXVPQAL：NAIS-AA17-LYF、ASASPXXVSQDL：NAIS-AA17-LYF、ASASPXXVPQDL：NAIS-AA17-LYF、NDEGLEXVPTEE：NAIS-AA17-LYF、NDEGLEXVPTGQ：NAIS-AA17-LYF、SSVKXQPSRVHH：NAIS-AA17-LYF、RNVQXRPTQVQL：NAIS-AA17-LYF、KIPKAXXAPTEL：SATS-AA17-LYY、GIPEPXXAPTKM：SATS-AA17-LYY、SIPKAXXAPTEL：SATS-AA17-LYY、HVTKPTXAPTKL：SATS-AA17-LYY、YVPKPXXAPTKL：SATS-AA17-LYY、TVPKPXXAPTQL：SATS-AA17-LYY、KVGKAXXAPTKL：SATS-AA17-LYY、KASKAXXAPTKL：SATS-AA17-LYY、GSAGPXXAPTKM：SATS-AA17-LYY、AAPASXXAPTRL：SATS-AA17-LYY、STPPTXXAPTRL：SATS-AA17-LYY、HVPKPXXAPTKL：SATS-AA17-LYY、RVPSTXXAPTKT：SATS-AA17-LYY、ASAAPXXAPTAL：SATS-AA17-LYY、ASASPXXAPTDL：SATS-AA17-LYY、KIPKAXXVPTEL：SATS-AA17-LYY、GIPEPXXVPEKM：SATS-AA17-LYY、SIPKAXXVPTEL：SATS-AA17-LYY、KVGKAXXVPTKL：SATS-AA17-LYY、KASKAXXVPTKL：SATS-AA17-LYY、GSAGPXXTPTKM：SATS-AA17-LYY、AAPASXXVPARL：SATS-AA17-LYY、STPPTXXVPTRL：SATS-AA17-LYY、RVPSTXXAPVKT：SATS-AA17-LYY、ASAAPXXVPQAL：SATS-AA17-LYY、ASASPXXVSQDL：SATS-AA17-LYY、ASASPXXVPQDL：SATS-AA17-LYY、NDEGLEXVPTEE：SATS-AA17-LYY、NDEGLEXVPTGQ：SATS-AA17-LYY、SSVKXQPSRVHH：SATS-AA17-LYY、RNVQXRPTQVQL：SATS-AA17-LYY、KIPKAXXVPTEL：SPIS-AA17-LYK、GIPEPXXVPTKM：SPIS-AA17-LYK、SIPKAXXVPTEL：SPIS-AA17-LYK、HVTKPTXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、YVPKPXXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、TVPKPXXVPTQL：SPIS-AA17-LYK、AVPKAXXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、KASKAXXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、GSAGPXXVPTKM：SPIS-AA17-LYK、AAPASXXVPTRL：SPIS-AA17-LYK、STPPTXXVPTRL：SPIS-AA17-LYK、HVPKPXXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、RVPSTXXVPTKT：SPIS-AA17-LYK、ASAAPXXVPTAL：SPIS-AA17-LYK、ASASPXXVPTDL：SPIS-AA17-LYK、GIPEPXXVPEKM：SPIS-AA17-LYK、HVTKPTXAPTKL：SPIS-AA17-LYK、YVPKPXXAPTKL：SPIS-AA17-LYK、TVPKPXXAPTQL：SPIS-AA17-LYK、AVPKAXXAPTKL：SPIS-AA17-LYK、GSAGPXXTPTKM：SPIS-AA17-LYK、AAPASXXVPARL：SPIS-AA17-LYK、HVPKPXXAPTKL：SPIS-AA17-LYK、RVPSTXXAPVKT：SPIS-AA17-LYK、ASAAPXXVPQAL：SPIS-AA17-LYK、ASASPXXVSQDL：SPIS-AA17-LYK、ASASPXXVPQDL：SPIS-AA17-LYK、SSVKXQPSRVHH：SPIS-AA17-LYK、RNVQXRPTQVQL：SPIS-AA17-LYK、KIPKAXXVPTEL：EPIS-AA17-LYL、GIPEPXXVPTKM：EPIS-AA17-LYL、SIPKAXXVPTEL：EPIS-AA17-LYL、HVTKPTXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、YVPKPXXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、TVPKPXXVPTQL：EPIS-AA17-LYL、AVPKAXXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、KVGKAXXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、GSAGPXXVPTKM：EPIS-AA17-LYL、AAPASXXVPTRL：EPIS-AA17-LYL、STPPTXXVPTRL：EPIS-AA17-LYL、HVPKPXXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、RVPSTXXVPTKT：EPIS-AA17-LYL、ASAAPXXVPTAL：EPIS-AA17-LYL、ASASPXXVPTDL：EPIS-AA17-LYL、GIPEPXXVPEKM：EPIS-AA17-LYL、HVTKPTXAPTKL：EPIS-AA17-LYL、YVPKPXXAPTKL：EPIS-AA17-LYL、TVPKPXXAPTQL：EPIS-AA17-LYL、AVPKAXXAPTKL：EPIS-AA17-LYL、GSAGPXXTPTKM：EPIS-AA17-LYL、AAPASXXVPARL：EPIS-AA17-LYL、HVPKPXXAPTKL：EPIS-AA17-LYL、RVPSTXXAPVKT：EPIS-AA17-LYL、ASAAPXXVPQAL：EPIS-AA17-LYL、ASASPXXVSQDL：EPIS-AA17-LYL、ASASPXXVPQDL：EPIS-AA17-LYL、SSVKXQPSRVHH：EPIS-AA17-LYL、RNVQXRPTQVQL：EPIS-AA17-LYL、KIPKAXXTPTEL：SPIN-AA17-LYF、GIPEPXXTPTKM：SPIN-AA17-LYF、SIPKAXXTPTEL：SPIN-AA17-LYF、HVTKPTXTPTKL：SPIN-AA17-LYF、YVPKPX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在某些实施方案中，三联体PEP7：PEP3：PEP1选自GIPEPXX：VPT：SAIS、HVTKPTX：VPT：SAIS、YVPKPXX：VPT：SAIS、TVPKPXX：VPT：SAIS、AVPKAXX：VPT：SAIS、KVGKAXX：VPT：SAIS、KASKAXX：VPT：SAIS、GSAGPXX：VPT：SAIS、AAPASXX：VPT：SAIS、STPPTXX：VPT：SAIS、HVPKPXX：VPT：SAIS、RVPSTXX：VPT：SAIS、ASAAPXX：VPT：SAIS、ASASPXX：VPT：SAIS、GIPEPXX：VPE：SAIS、HVTKPTX：APT：SAIS、YVPKPXX：APT：SAIS、TVPKPXX：APT：SAIS、AVPKAXX：APT：SAIS、GSAGPXX：TPT：SAIS、AAPASXX：VPA：SAIS、HVPKPXX：APT：SAIS、RVPSTXX：APV：SAIS、ASAAPXX：VPQ：SAIS、ASASPXX：VSQ：SAIS、ASASPXX：VPQ：SAIS、SSVKXQP：SRV：SAIS、RNVQXRP：TQV：SAIS、KIPKAXX：VPE：SSLS、SIPKAXX：VPE：SSLS、HVTKPTX：VPE：SSLS、YVPKPXX：VPE：SSLS、TVPKPXX：VPE：SSLS、AVPKAXX：VPE：SSLS、KVGKAXX：VPE：SSLS、KASKAXX：VPE：SSLS、GSAGPXX：VPE：SSLS、AAPASXX：VPE：SSLS、STPPTXX：VPE：SSLS、HVPKPXX：VPE：SSLS、RVPSTXX：VPE：SSLS、ASAAPXX：VPE：SSLS、ASASPXX：VPE：SSLS、KIPKAXX：VPT：SSLS、SIPKAXX：VPT：SSLS、HVTKPTX：APT：SSLS、YVPKPXX：APT：SSLS、TVPKPXX：APT：SSLS、AVPKAXX：APT：SSLS、KVGKAXX：VPT：SSLS、KASKAXX：VPT：SSLS、GSAGPXX：TPT：SSLS、AAPASXX：VPA：SSLS、STPPTXX：VPT：SSLS、HVPKPXX：APT：SSLS、RVPSTXX：APV：SSLS、ASAAPXX：VPQ：SSLS、ASASPXX：VSQ：SSLS、ASASPXX：VPQ：SSLS、NDEGLEX：VPT：SSLS、SSVKXQP：SRV：SSLS、RNVQXRP：TQV：SSLS、KIPKAXX：APT：NAIS、GIPEPXX：APT：NAIS、SIPKAXX：APT：NAIS、AVPKAXX：APT：NAIS、KVGKAXX：APT：NAIS、KASKAXX：APT：NAIS、GSAGPXX：APT：NAIS、AAPASXX：APT：NAIS、STPPTXX：APT：NAIS、RVPSTXX：APT：NAIS、ASAAPXX：APT：NAIS、ASASPXX：APT：NAIS、KIPKAXX：VPT：NAIS、GIPEPXX：VPE：NAIS、SIPKAXX：VPT：NAIS、KVGKAXX：VPT：NAIS、KASKAXX：VPT：NAIS、GSAGPXX：TPT：NAIS、AAPASXX：VPA：NAIS、STPPTXX：VPT：NAIS、RVPSTXX：APV：NAIS、ASAAPXX：VPQ：NAIS、ASASPXX：VSQ：NAIS、ASASPXX：VPQ：NAIS、NDEGLEX：VPT：NAIS、SSVKXQP：SRV：NAIS、RNVQXRP：TQV：NAIS、KIPKAXX：APT：SATS、GIPEPXX：APT：SATS、SIPKAXX：APT：SATS、HVTKPTX：APT：SATS、YVPKPXX：APT：SATS、TVPKPXX：APT：SATS、KVGKAXX：APT：SATS、KASKAXX：APT：SATS、GSAGPXX：APT：SATS、AAPASXX：APT：SATS、STPPTXX：APT：SATS、HVPKPXX：APT：SATS、RVPSTXX：APT：SATS、ASAAPXX：APT：SATS、ASASPXX：APT：SATS、KIPKAXX：VPT：SATS、GIPEPXX：VPE：SATS、SIPKAXX：VPT：SATS、KVGKAXX：VPT：SATS、KASKAXX：VPT：SATS、GSAGPXX：TPT：SATS、AAPASXX：VPA：SATS、STPPTXX：VPT：SATS、RVPSTXX：APV：SATS、ASAAPXX：VPQ：SATS、ASASPXX：VSQ：SATS、ASASPXX：VPQ：SATS、NDEGLEX：VPT：SATS、SSVKXQP：SRV：SATS、RNVQXRP：TQV：SATS、KIPKAXX：VPT：SPIS、GIPEPXX：VPT：SPIS、SIPKAXX：VPT：SPIS、HVTKPTX：VPT：SPIS、YVPKPXX：VPT：SPIS、TVPKPXX：VPT：SPIS、AVPKAXX：VPT：SPIS、KASKAXX：VPT：SPIS、GSAGPXX：VPT：SPIS、AAPASXX：VPT：SPIS、STPPTXX：VPT：SPIS、HVPKPXX：VPT：SPIS、RVPSTXX：VPT：SPIS、ASAAPXX：VPT：SPIS、ASASPXX：VPT：SPIS、GIPEPXX：VPE：SPIS、HVTKPTX：APT：SPIS、YVPKPXX：APT：SPIS、TVPKPXX：APT：SPIS、AVPKAXX：APT：SPIS、GSAGPXX：TPT：SPIS、AAPASXX：VPA：SPIS、HVPKPXX：APT：SPIS、RVPSTXX：APV：SPIS、ASAAPXX：VPQ：SPIS、ASASPXX：VSQ：SPIS、ASASPXX：VPQ：SPIS、SSVKXQP：SRV：SPIS、RNVQXRP：TQV：SPIS、KIPKAXX：VPT：EPIS、GIPEPXX：VPT：EPIS、SIPKAXX：VPT：EPIS、HVTKPTX：VPT：EPIS、YVPKPXX：VPT：EPIS、TVPKPXX：VPT：EPIS、AVPKAXX：VPT：EPIS、KVGKAXX：VPT：EPIS、GSAGPXX：VPT：EPIS、AAPASXX：VPT：EPIS、STPPTXX：VPT：EPIS、HVPKPXX：VPT：EPIS、RVPSTXX：VPT：EPIS、ASAAPXX：VPT：EPIS、ASASPXX：VPT：EPIS、GIPEPXX：VPE：EPIS、HVTKPTX：APT：EPIS、YVPKPXX：APT：EPIS、TVPKPXX：APT：EPIS、AVPKAXX：APT：EPIS、GSAGPXX：TPT：EPIS、AAPASXX：VPA：EPIS、HVPKPXX：APT：EPIS、RVPSTXX：APV：EPIS、ASAAPXX：VPQ：EPIS、ASASPXX：VSQ：EPIS、ASASPXX：VPQ：EPIS、SSVKXQP：SRV：EPIS、RNVQXRP：TQV：EPIS、KIPKAXX：TPT：SPIN、GIPEPXX：TPT：SPIN、SIPKAXX：TPT：SPIN、HVTKPTX：TPT：SPIN、YVPKPXX：TPT：SPIN、TVPKPXX：TPT：SPIN、AVPKAXX：TPT：SPIN、KVGKAXX：TPT：SPIN、KASKAXX：TPT：SPIN、AAPASXX：TPT：SPIN、STPPTXX：TPT：SPIN、HVPKPXX：TPT：SPIN、RVPSTXX：TPT：SPIN、ASAAPXX：TPT：SPIN、ASASPXX：TPT：SPIN、KIPKAXX：VPT：SPIN、GIPEPXX：VPE：SPIN、SIPKAXX：VPT：SPIN、HVTKPTX：APT：SPIN、YVPKPXX：APT：SPIN、TVPKPXX：APT：SPIN、AVPKAXX：APT：SPIN、KVGKAXX：VPT：SPIN、KASKAXX：VPT：SPIN、AAPASXX：VPA：SPIN、STPPTXX：VPT：SPIN、HVPKPXX：APT：SPIN、RVPSTXX：APV：SPIN、ASAAPXX：VPQ：SPIN、ASASPXX：VSQ：SPIN、ASASPXX：VPQ：SPIN、NDEGLEX：VPT：SPIN、SSVKXQP：SRV：SPIN、RNVQXRP：TQV：SPIN、KIPKAXX：VPA：SPIS、GIPEPXX：VPA：SPIS、SIPKAXX：VPA：SPIS、HVTKPTX：VPA：SPIS、YVPKPXX：VPA：SPIS、TVPKPXX：VPA：SPIS、AVPKAXX：VPA：SPIS、KVGKAXX：VPA：SPIS、KASKAXX：VPA：SPIS、GSAGPXX：VPA：SPIS、STPPTXX：VPA：SPIS、HVPKPXX：VPA：SPIS、RVPSTXX：VPA：SPIS、ASAAPXX：VPA：SPIS、ASASPXX：VPA：SPIS、KVGKAXX：VPT：SPIS、NDEGLEX：VPT：SPIS、KIPKAXX：APV：KPLS、GIPEPXX：APV：KPLS、SIPKAXX：APV：KPLS、HVTKPTX：APV：KPLS、YVPKPXX：APV：KPLS、TVPKPXX：APV：KPLS、AVPKAXX：APV：KPLS、KVGKAXX：APV：KPLS、KASKAXX：APV：KPLS、GSAGPXX：APV：KPLS、AAPASXX：APV：KPLS、STPPTXX：APV：KPLS、HVPKPXX：APV：KPLS、ASAAPXX：APV：KPLS、ASASPXX：APV：KPLS、KIPKAXX：VPT：KPLS、GIPEPXX：VPE：KPLS、SIPKAXX：VPT：KPLS、HVTKPTX：APT：KPLS、YVPKPXX：APT：KPLS、TVPKPXX：APT：KPLS、AVPKAXX：APT：KPLS、KVGKAXX：VPT：KPLS、KASKAXX：VPT：KPLS、GSAGPXX：TPT：KPLS、AAPASXX：VPA：KPLS、STPPTXX：VPT：KPLS、HVPKPXX：APT：KPLS、ASAAPXX：VPQ：KPLS、ASASPXX：VSQ：KPLS、ASASPXX：VPQ：KPLS、NDEGLEX：VPT：KPLS、SSVKXQP：SRV：KPLS、RNVQXRP：TQV：KPLS、KIPKAXX：VPQ：EPLP、GIPEPXX：VPQ：EPLP、SIPKAXX：VPQ：EPLP、HVTKPTX：VPQ：EPLP、YVPKPXX：VPQ：EPLP、TVPKPXX：VPQ：EPLP、AVPKAXX：VPQ：EPLP、KVGKAXX：VPQ：EPLP、KASKAXX：VPQ：EPLP、GSAGPXX：VPQ：EPLP、AAPASXX：VPQ：EPLP、STPPTXX：VPQ：EPLP、HVPKPXX：VPQ：EPLP、RVPSTXX：VPQ：EPLP、ASASPXX：VPQ：EPLP、KIPKAXX：VPT：EPLP、GIPEPXX：VPE：EPLP、SIPKAXX：VPT：EPLP、HVTKPTX：APT：EPLP、YVPKPXX：APT：EPLP、TVPKPXX：APT：EPLP、AVPKAXX：APT：EPLP、KVGKAXX：VPT：EPLP、KASKAXX：VPT：EPLP、GSAGPXX：TPT：EPLP、AAPASXX：VPA：EPLP、STPPTXX：VPT：EPLP、HVPKPXX：APT：EPLP、RVPSTXX：APV：EPLP、ASASPXX：VSQ：EPLP、NDEGLEX：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在某些实施方案中，三联体PEP7：PEP5：PEP1选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS、HVTKPTX：VPTKL：SAIS、YVPKPXX：VPTKL：SAIS、TVPKPXX：VPTQL：SAIS、AVPKAXX：VPTKL：SAIS、KVGKAXX：VPTKL：SAIS、KASKAXX：VPTKL：SAIS、GSAGPXX：VPTKM：SAIS、AAPASXX：VPTRL：SAIS、STPPTXX：VPTRL：SAIS、HVPKPXX：VPTKL：SAIS、RVPSTXX：VPTKT：SAIS、ASAAPXX：VPTAL：SAIS、ASASPXX：VPTDL：SAIS、GIPEPXX：VPEKM：SAIS、HVTKPTX：APTKL：SAIS、YVPKPXX：APTKL：SAIS、TVPKPXX：APTQL：SAIS、AVPKAXX：APTKL：SAIS、GSAGPXX：TPTKM：SAIS、AAPASXX：VPARL：SAIS、HVPKPXX：APTKL：SAIS、RVPSTXX：APVKT：SAIS、ASAAPXX：VPQAL：SAIS、ASASPXX：VSQDL：SAIS、ASASPXX：VPQDL：SAIS、SSVKXQP：SRVHH：SAIS、RNVQXRP：TQVQL：SAIS、KIPKAXX：VPEEL：SSLS、SIPKAXX：VPEEL：SSLS、HVTKPTX：VPEKL：SSLS、YVPKPXX：VPEKL：SSLS、TVPKPXX：VPEQL：SSLS、AVPKAXX：VPEKL：SSLS、KVGKAXX：VPEKL：SSLS、KASKAXX：VPEKL：SSLS、GSAGPXX：VPEKM：SSLS、AAPASXX：VPERL：SSLS、STPPTXX：VPERL：SSLS、HVPKPXX：VPEKL：SSLS、RVPSTXX：VPEKT：SSLS、ASAAPXX：VPEAL：SSLS、ASASPXX：VPEDL：SSLS、KIPKAXX：VPTEL：SSLS、SIPKAXX：VPTEL：SSLS、HVTKPTX：APTKL：SSLS、YVPKPXX：APTKL：SSLS、TVPKPXX：APTQL：SSLS、AVPKAXX：APTKL：SSLS、KVGKAXX：VPTKL：SSLS、KASKAXX：VPTKL：SSLS、GSAGPXX：TPTKM：SSLS、AAPASXX：VPARL：SSLS、STPPTXX：VPTRL：SSLS、HVPKPXX：APTKL：SSLS、RVPSTXX：APVKT：SSLS、ASAAPXX：VPQAL：SSLS、ASASPXX：VSQDL：SSLS、ASASPXX：VPQDL：SSLS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS、SSVKXQP：SRVHH：SSLS、RNVQXRP：TQVQL：SSLS、KIPKAXX：APTEL：NAIS、GIPEPXX：APTKM：NAIS、SIPKAXX：APTEL：NAIS、AVPKAXX：APTKL：NAIS、KVGKAXX：APTKL：NAIS、KASKAXX：APTKL：NAIS、GSAGPXX：APTKM：NAIS、AAPASXX：APTRL：NAIS、STPPTXX：APTRL：NAIS、RVPSTXX：APTKT：NAIS、ASAAPXX：APTAL：NAIS、ASASPXX：APTDL：NAIS、KIPKAXX：VPTEL：NAIS、GIPEPXX：VPEKM：NAIS、SIPKAXX：VPTEL：NAIS、KVGKAXX：VPTKL：NAIS、KASKAXX：VPTKL：NAIS、GSAGPXX：TPTKM：NAIS、AAPASXX：VPARL：NAIS、STPPTXX：VPTRL：NAIS、RVPSTXX：APVKT：NAIS、ASAAPXX：VPQAL：NAIS、ASASPXX：VSQDL：NAIS、ASASPXX：VPQDL：NAIS、NDEGLEX：VPTEE：NAIS、NDEGLEX：VPTGQ：NAIS、SSVKXQP：SRVHH：NAIS、RNVQXRP：TQVQL：NAIS、KIPKAXX：APTEL：SATS、GIPEPXX：APTKM：SATS、SIPKAXX：APTEL：SATS、HVTKPTX：APTKL：SATS、YVPKPXX：APTKL：SATS、TVPKPXX：APTQL：SATS、KVGKAXX：APTKL：SATS、KASKAXX：APTKL：SATS、GSAGPXX：APTKM：SATS、AAPASXX：APTRL：SATS、STPPTXX：APTRL：SATS、HVPKPXX：APTKL：SATS、RVPSTXX：APTKT：SATS、ASAAPXX：APTAL：SATS、ASASPXX：APTDL：SATS、KIPKAXX：VPTEL：SATS、GIPEPXX：VPEKM：SATS、SIPKAXX：VPTEL：SATS、KVGKAXX：VPTKL：SATS、KASKAXX：VPTKL：SATS、GSAGPXX：TPTKM：SATS、AAPASXX：VPARL：SATS、STPPTXX：VPTRL：SATS、RVPSTXX：APVKT：SATS、ASAAPXX：VPQAL：SATS、ASASPXX：VSQDL：SATS、ASASPXX：VPQDL：SATS、NDEGLEX：VPTEE：SATS、NDEGLEX：VPTGQ：SATS、SSVKXQP：SRVHH：SATS、RNVQXRP：TQVQL：SATS、KIPKAXX：VPTEL：SPIS、GIPEPXX：VPTKM：SPIS、SIPKAXX：VPTEL：SPIS、HVTKPTX：VPTKL：SPIS、YVPKPXX：VPTKL：SPIS、TVPKPXX：VPTQL：SPIS、AVPKAXX：VPTKL：SPIS、KASKAXX：VPTKL：SPIS、GSAGPXX：VPTKM：SPIS、AAPASXX：VPTRL：SPIS、STPPTXX：VPTRL：SPIS、HVPKPXX：VPTKL：SPIS、RVPSTXX：VPTKT：SPIS、ASAAPXX：VPTAL：SPIS、ASASPXX：VPTDL：SPIS、GIPEPXX：VPEKM：SPIS、HVTKPTX：APTKL：SPIS、YVPKPXX：APTKL：SPIS、TVPKPXX：APTQL：SPIS、AVPKAXX：APTKL：SPIS、GSAGPXX：TPTKM：SPIS、AAPASXX：VPARL：SPIS、HVPKPXX：APTKL：SPIS、RVPSTXX：APVKT：SPIS、ASAAPXX：VPQAL：SPIS、ASASPXX：VSQDL：SPIS、ASASPXX：VPQDL：SPIS、SSVKXQP：SRVHH：SPIS、RNVQXRP：TQVQL：SPIS、KIPKAXX：VPTEL：EPIS、GIPEPXX：VPTKM：EPIS、SIPKAXX：VPTEL：EPIS、HVTKPTX：VPTKL：EPIS、YVPKPXX：VPTKL：EPIS、TVPKPXX：VPTQL：EPIS、AVPKAXX：VPTKL：EPIS、KVGKAXX：VPTKL：EPIS、GSAGPXX：VPTKM：EPIS、AAPASXX：VPTRL：EPIS、STPPTXX：VPTRL：EPIS、HVPKPXX：VPTKL：EPIS、RVPSTXX：VPTKT：EPIS、ASAAPXX：VPTAL：EPIS、ASASPXX：VPTDL：EPIS、GIPEPXX：VPEKM：EPIS、HVTKPTX：APTKL：EPIS、YVPKPXX：APTKL：EPIS、TVPKPXX：APTQL：EPIS、AVPKAXX：APTKL：EPIS、GSAGPXX：TPTKM：EPIS、AAPASXX：VPARL：EPIS、HVPKPXX：APTKL：EPIS、RVPSTXX：APVKT：EPIS、ASAAPXX：VPQAL：EPIS、ASASPXX：VSQDL：EPIS、ASASPXX：VPQDL：EPIS、SSVKXQP：SRVHH：EPIS、RNVQXRP：TQVQL：EPIS、KIPKAXX：TPTEL：SPIN、GIPEPXX：TPTKM：SPIN、SIPKAXX：TPTEL：SPIN、HVTKPTX：TPTKL：SPIN、YVPKPXX：TPTKL：SPIN、TVPKPXX：TPTQL：SPIN、AVPKAXX：TPTKL：SPIN、KVGKAXX：TPTKL：SPIN、KASKAXX：TPTKL：SPIN、AAPASXX：TPTRL：SPIN、STPPTXX：TPTRL：SPIN、HVPKPXX：TPTKL：SPIN、RVPSTXX：TPTKT：SPIN、ASAAPXX：TPTAL：SPIN、ASASPXX：TPTDL：SPIN、KIPKAXX：VPTEL：SPIN、GIPEPXX：VPEKM：SPIN、SIPKAXX：VPTEL：SPIN、HVTKPTX：APTKL：SPIN、YVPKPXX：APTKL：SPIN、TVPKPXX：APTQL：SPIN、AVPKAXX：APTKL：SPIN、KVGKAXX：VPTKL：SPIN、KASKAXX：VPTKL：SPIN、AAPASXX：VPARL：SPIN、STPPTXX：VPTRL：SPIN、HVPKPXX：APTKL：SPIN、RVPSTXX：APVKT：SPIN、ASAAPXX：VPQAL：SPIN、ASASPXX：VSQDL：SPIN、ASASPXX：VPQDL：SPIN、NDEGLEX：VPTEE：SPIN、NDEGLEX：VPTGQ：SPIN、SSVKXQP：SRVHH：SPIN、RNVQXRP：TQVQL：SPIN、KIPKAXX：VPAEL：SPIS、GIPEPXX：VPAKM：SPIS、SIPKAXX：VPAEL：SPIS、HVTKPTX：VPAKL：SPIS、YVPKPXX：VPAKL：SPIS、TVPKPXX：VPAQL：SPIS、AVPKAXX：VPAKL：SPIS、KVGKAXX：VPAKL：SPIS、KASKAXX：VPAKL：SPIS、GSAGPXX：VPAKM：SPIS、STPPTXX：VPARL：SPIS、HVPKPXX：VPAKL：SPIS、RVPSTXX：VPAKT：SPIS、ASAAPXX：VPAAL：SPIS、ASASPXX：VPADL：SPIS、KVGKAXX：VPTKL：SPIS、NDEGLEX：VPTEE：SPIS、NDEGLEX：VPTGQ：SPIS、KIPKAXX：APVEL：KPLS、GIPEPXX：APVKM：KPLS、SIPKAXX：APVEL：KPLS、HVTKPTX：APVKL：KPLS、YVPKPXX：APVKL：KPLS、TVPKPXX：APVQL：KPLS、AVPKAXX：APVKL：KPLS、KVGKAXX：APVKL：KPLS、KASKAXX：APVKL：KPLS、GSAGPXX：APVKM：KPLS、AAPASXX：APVRL：KPLS、STPPTXX：APVRL：KPLS、HVPKPXX：APVKL：KPLS、ASAAPXX：APVAL：KPLS、ASASPXX：APVDL：KPLS、KIPKAXX：VPTEL：KPLS、GIPEPXX：VPEKM：KPLS、SIPKAXX：VPTEL：KPLS、HVTKPTX：APTKL：KPLS、YVPKPXX：APTKL：KPLS、TVPKPXX：APTQL：KPLS、AVPKAXX：APTKL：KPLS、KVGKAXX：VPTKL：KPLS、KASKAXX：VPTKL：KPLS、GSAGPXX：TPTKM：KPLS、AAPASXX：VPARL：KPLS、STPPTXX：VPTRL：KPLS、HVPKPXX：APTKL：KPLS、ASAAPXX：VPQAL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在一个例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
在一个最具体的例子中，所述结合GFR的环状化合物是环状合成肽。
在一个例子中，在溶液中如在生理可接受的溶剂如水或PBS中，所述结合GFR的环状化合物的长度涵盖于约6和约20nm之间、优选地在约6和约16nm之间，如使用上文描述的标准《3D》程序所测定。
在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物可以是肽SEQ ID NO：4717至13498中的任一个。
适于执行GFR的环状化合物的实施方案的接头
在一个具体例子中，所述接头具有在450和4,500道尔顿之间所包含、尤其在约600和约4,500Da之间、更尤其在约600和约4,000Da之间和甚至更尤其在约600和约3,500Da之间所包含的Mw。
所述接头的化学性质不意味着具体地受限制并且可以是能够连接肽或肽模拟物的两个末端如PEP(A)或PEP(C)-PEP12从而形成环状化合物的任何有机分子，只要接头为如本文定义的缔合物、结合物或组合物提供足够的循环稳定性以促进将赘生性细胞转化或重编码成非赘生性细胞即可。在某些实施方案中，接头可以因此例如是肽或其变体、类似物或肽模拟物、多糖、多核苷酸、饱和或不饱和烃链或其混合物。
例如，在某些实施方案中，接头是具有6个至31个氨基酸的肽。在一个具体例子中，接头是具有6个至25个氨基酸的肽。在一个具体例子中，接头是具有8个至25个氨基酸的肽。在一个最具体的例子中，接头是具有8个至20个氨基酸的肽。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含通式(IIIa)的肽、其变体或类似物；其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中接头是包含6至31个氨基酸(尤其6至25个、8至25个或8至20个氨基酸)的肽。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IIIb)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物；其中第一接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中第二接头的一个末端与PEP(A)另一个末端共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与第二接头的另一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中接头独立地是包含6至31个氨基酸(尤其6至25个、8至25个或8至20个氨基酸)的肽。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物，具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含通式(IVa)的肽、其变体或类似物；其中接头是包含6至31氨基酸(尤其6至25个、8至25个或8至20个氨基酸)的肽；其中PEP12是如本文已经定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP1、PEP11和PEP(C)如本文已经定义；其中AA13可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中AA20可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP(C)的一个末端共价相互作用；其中PEP(C)的另一个末端借助AA13与PEP12共价相互作用。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IVb)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物；其中接头独立地是包含6至31个氨基酸(尤其6至25个、8至25个或8至20个氨基酸)的肽；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一个末端借助PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中第一接头的一个末端与PEP12的一个末端借助PEP11的一个末端共价相互作用；其中第二接头的一个末端与PEP(C)的另一个末端共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与第二接头的另一个末端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，尤其具有在5个和12个之间氨基酸的肽。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物，其具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸，具有通式(VII)至(XXIII)的任一个；其中接头是包含6至31个氨基酸(尤其6至25个、8至25个或8至20个氨基酸)的肽。
在某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的具有在10-60之间(尤其在15-60之间、更尤其在10-55之间并且甚至更尤其在15-55之间)个氨基酸或在10-35之间(尤其在15-35之间、更尤其在10-30之间并且甚至更尤其在15-30之间)个氨基酸的通式(IVa)或(IVb)的环状肽模拟物；其中接头不是肽，但是可以包含与除氨基酸或肽之外的其他基团或残基共价或非共价(优选地共价的)结合的氨基酸或肽。
在一个具体例子中，接头包含(或是)通式(XXIV)的肽；
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXIV)
其中所述式(XXIV)肽可以选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AA1-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**；其中AAI是如本文定义的任何氨基酸，AAII是如本文定义的任何极性氨基酸，AAIII是如本文定义的任何酸性氨基酸，AAIV是如本文定义的任何脂族氨基酸，AAV是如本文定义的任何非极性氨基酸，AAVI是如本文定义的任何芳族氨基酸，AAVII是如本文定义的任何碱性氨基酸，AAVIII是如本文定义的L或I，AAXII是选自G、A、V、L、I、P、M、K、R、H、Y和E的氨基酸，其中AAXIII不存在、是AAII或AAVII，优选地不存在；并且其中片段AA201、AA201-AA202、AA201-AA202-AA203、AA201-AA202-AA203-AA204、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207、AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA206-AA207-AA208-AA209、AA207-AA208-AA209、AA208-AA209或AA209中的任一个可以不存在。在式(XXIV)的肽中，任一个标有“*”的氨基酸或标有“**”的氨基酸一个是N端氨基酸并且另一个是C端氨基酸。
例如，在式*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**(XXIV-1)的肽中，AAIII占据位置AA201，*AAI占据位置AA202，AAI占据位置AA203，AAII占据位置AA204，AAVII占据位置AA205，AAXII占据位置AA206，AAXII占据位置AA207，AAXIII占据位置AA208并且AAXIII**占据位置AA209。
例如，在式*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**(XXIV-1)的肽中，AAV占据位置AA201、AAV占据位置AA202、AAVII占据位置AA203、AAII占据位置AA204、AAXII占据位置AA205、AAXII占据位置AA206、AAXIII占据位置AA207、AAXIII占据位置AA208并且位置AA209为空。
在一个例子中，接头可以因此包含或是以下肽的任一个：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208**(XXIV-1)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207**(XXIV-2)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206**(XXIV-3)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205**(XXIV-4)；*AA201-AA202-AA203-AA204**(XXIV-5)；*AA201-AA202-AA203**(XXIV-6)；*AA201-AA202**(XXIV-7)；*AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXIV-8)；*AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXIV-9)；*AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXIV-I0)；*AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXIV-11)；*AA206-AA207-AA208-AA209**(XXIV-12)；*AA207-AA208-AA209**(XXIV-13)；*AA208-AA209**(XXIV-14)；其中，例如，所述式(XXIV-1)的肽可以因此选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**。
在一个具体例子中，接头包含式(XXIV)、(XXIV-2)或(XXIV-4)的肽。
在一个例子中，接头包含(或是)聚(脂族氨基酸)肽如聚丙氨酸肽(A)n或聚甘氨酸(G)n，n是在2和31之间、尤其在2至25之间、更尤其在2和20之间包含的整数，如A-A-A-A-A-A-A-A-A、A-A-A-A-A-A-A、A-A-A-A-A、G-G-G-G-G-G-G-G-G、G-G-G-G-G-G-G或G-G-G-G-G。
在一个具体例子中，接头包含(或是)通式(XXIV)至(XXIV-14)、更具体地(XXIV)、(XXIV-2)或(XXIV-4)的肽和/或如本文定义的聚(脂族氨基酸)n肽。
例如，在某些实施方案中，接头是包含6个至31个糖的多糖。在一个具体例子中，接头是包含6个至25个糖的多糖。在一个具体例子中，接头是包含8个至25个糖的多糖。在一个具体例子中，接头是包含8个至20个糖的多糖。合适的单糖包括但不限于，葡萄糖(右旋糖)、果糖(左旋糖)和半乳糖。单糖是二糖(如蔗糖)和多糖(如纤维素、壳聚糖、ulvane和淀粉)的结构单元。另外，支持羟基的每个碳原子(首个碳原子和末尾碳原子例外)具有手性，产生化学式均相同的众多异构体形式。存在众多生物上重要的修饰型单糖，例如氨基糖如半乳糖胺、壳糖胺、唾液酸、N-乙酰葡糖胺和硫代糖(sulfosugar)如Sulfoquinovose。全部这些单糖和多糖衍生物可以在本发明中用作接头。
例如，在某些实施方案中，接头是包含6个至31个核苷酸的多核苷酸。在一个具体例子中，接头是包含6个至25个核苷酸的多核苷酸。在一个具体例子中，接头是包含8个至25个核苷酸的多核苷酸。在一个最具体的例子中，接头是包含8个至20个核苷酸的多核苷酸。合适的核苷酸包括腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及其衍生物、类似物和/或拟似物。
例如，在某些实施方案中，接头是包含16个和60个之间、16个和45个之间或16个和30个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，其中所述烃链任选地由一个或多个非碳原子、优选地1个和16个之间、1个和12个之间、1个和8个之间非碳原子(如适宜)隔开，其中所述非碳原子选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-，其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的或由选自卤素、单糖、聚(1-6)糖、核苷酸、聚(1-6)核苷酸、C1-C10烷基和芳基的至少一个原子团取代。
在一个例子中，接头是如使用上文描述的标准《2D》方法所测定的长最多10纳米(nm)、优选地长度最多144纳米(nm)、尤其最多120nm、96nm、84nm或72nm的饱和或不饱和烃链。
在一个例子中，这类饱和或不饱和烃链包括聚乙二醇(PEG)或其任一种衍生物。
更具体地说，接头是八肽(8个氨基酸)。更具体地说，接头是九肽(9个氨基酸)。更具体地说，接头是十肽(10个氨基酸)。更具体地说，接头是十一肽(11个氨基酸)。更具体地说，接头是十二肽(12个氨基酸)。更具体地说，接头是三十三肽(13个氨基酸)。更具体地说，接头是十四肽(14个氨基酸)。更具体地说，接头是十五肽(15个氨基酸)。更具体地说，接头是十六肽(16个氨基酸)。更具体地说，接头是十七肽(17个氨基酸)。更具体地说，接头是十八肽(18个氨基酸)。更具体地说，接头是十九肽(19个氨基酸)。更具体地说，接头是二十肽(20个氨基酸)。
在一个具体例子中，接头包含一个或多个选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-12)(优选地A2-8)和聚甘氨酸(G1-12)(优选地G2-8)的肽。
例如，在某些实施方案中，为了合成本公开的结合GFR的环状化合物，例如在接头、PEP(A)、PEP(C)或PEP1至PEP12之间的共价键可以通过在例如N端氨基酸(-NH2或-NH3X，X通常是选自F、Cl-和Br-的卤素阴离子)的游离胺部分(一般作为亲核体发挥作用)和例如C端氨基酸的亲电体部分之间的化学反应产生。这种亲电体部分包括但不限于烷基卤(-CR2-X)、醇类(-CR2-OH)、酰基氯(-C(＝O)X)、酯、(-C(＝O)OR)、磷酸酯(-OP(OR)3)、次膦酸酯(-OP(OR)R2)、膦酸酯(-OP(OR)2R)、亚磷酸酯(-P(OR)2R)或磺酸酯(-SO2OR)。更具体地，这种共价键是使用如本文已经定义的常规偶联试剂通过常规肽合成法形成的酰胺键(尤其肽键)。
例如，在某些实施方案中，为了合成本公开的结合GFR的环状化合物，例如在接头、PEP(A)、PEP(C)或PEP1至PEP12之间的共价键可以通过在例如C端氨基酸的游离羧酸部分(-CO2H或-CO2X，X通常为无机阳离子如碱性阳离子(例如Li+、Na+或K+)或有机阳离子如铵阳离子)(一般作为亲电体发挥作用)和例如N端氨基酸的亲核体部分之间的化学反应产生。这种亲核体部分包括但不限于醇(-OH)、胺(-NH2)、膦(-PR3)、硫醇(-SH)。更具体地，这种共价相互作用是使用如本文已经定义的常规偶联试剂通过常规肽合成法形成的肽键。
本公开的结合GFR的环状化合物的环化可以如上文所述那样使用常规的肽键形成方法、点击化学、二硫键形成法等实施。
本公开提供将任何赘生性细胞转化或重编码成任何类型的非赘生性细胞(尤其，有功能的健康细胞)的药物缔合物、结合物和组合物、方法和用途。在一些情况下，转化或重编程的非赘生性细胞的细胞类型可以例如由给受试者提供治疗的人选择/选出。
在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物诱导赘生性细胞转化成任何细胞谱系的有生理功能的和/或健康细胞，所述细胞谱系包括但不限于骨细胞谱系、软骨细胞谱系、神经元细胞谱系、成纤维细胞谱系、血管细胞谱系、韧带细胞谱系、腱细胞谱系、上皮细胞谱系、视网膜光受体细胞谱系、肌肉细胞谱系、腺细胞谱系、肌上皮细胞谱系、上皮间质细胞谱系、平滑肌细胞谱系、血细胞谱系、胃肠道细胞谱系、脂肪细胞谱系、支持细胞谱系、Leydig细胞谱系、生殖细胞谱系和肾细胞谱系。这类细胞包括这些谱系的任何祖细胞或前体细胞或任何部分或完全分化的细胞。更一般地，本公开包括了使用如本文定义的缔合物、结合物、组合物、方法和用途治疗任何类型和细胞谱系的任何赘生性细胞。
例如，在某些实施方案中，骨组织的赘生性细胞(即来自骨细胞谱系的赘生性细胞)已经、可以或将是形成瘤性骨病(例如，骨癌)的原因。诱导这种赘生性性骨细胞转化成有生理功能和/或健康的骨细胞谱系细胞(任何有生理功能和/或健康的细胞)可以保护携带这种细胞的受试者/患者免遭骨癌。在一些情况下，可能优选和/或令人满意和/或更实际的是，诱导赘生性骨细胞转化成不同细胞谱系的有功能和/或健康的细胞，即非来自骨谱系的细胞，例如，在某些实施方案中，来自软骨细胞谱系、成纤维细胞谱系或韧带/腱细胞谱系的细胞。
在一个例子中，软组织如肌肉、血管、皮肤或肾组织的赘生性细胞(即分别来自肌肉、血管、皮肤或肾细胞谱系的赘生性细胞)已经、可以或将是形成肌肉、血管、皮肤或肾脏瘤性疾病(分别例如为横纹肌肉瘤、血管肉瘤、基底细胞癌或鳞状细胞癌)的原因。分别将这些赘生性细胞中任一种诱导转化成肌肉、血管、皮肤或肾细胞谱系的有生理功能和/或健康的细胞(任何有生理功能和/或健康的细胞)可以保护携带这些细胞中任一细胞的受试者免遭上文提到的疾病。在一些情况下，可能优选和/或令人满意和/或更实际的是，诱导赘生性肌肉、血管、皮肤或肾细胞转化成不同细胞谱系的有功能和/或健康的细胞，即非来自肌肉、血管、皮肤或肾谱系的细胞，例如，在某些实施方案中，是来自骨细胞谱系的细胞，从而医疗执业者如外科医生，可以有能力更便利地手术移除新转化的骨细胞。手术可以纯粹出于美观原因和/或因为不适和/或为了避免例如感染、并发症的可能性等实施。
例如，在某些实施方案中，脂肪组织的赘生性细胞(即来自脂肪细胞谱系的赘生性细胞)已经、可以或将是形成瘤性脂肪组织疾病(例如，脂肪组织癌或脂肪瘤)的原因。可以理解有几种治疗途径诱导这种赘生性脂肪细胞转化成有生理功能和/或健康的细胞并因此保护携带这种细胞的受试者/患者免遭脂肪瘤。在一些情况下，可能优选和/或令人满意和/或更实际的是，诱导赘生性脂肪细胞转化成有功能和/或健康的骨细胞谱系细胞。一旦已经完成处理，即，将赘生性脂肪细胞转化成非赘生性骨细胞(例如，骨细胞)发生后，可以例如出于美观原因和/或因为不适和/或为了避免例如感染、并发症的可能性等，手术移除新转化的骨细胞。在其他情况下，可能优选和/或令人满意和/或更实际的是，诱导赘生性脂肪细胞转化成有功能和/或健康的肌肉细胞谱系细胞。因为赘生性脂肪细胞转化成非赘生性肌肉细胞(例如，肌细胞)不产生硬质组织如骨细胞，则患者将通常感觉不到任何明显的不适并且因此，可以避免手术移除新转化的肌肉细胞，不过如果患者甚至感到轻微不适，仍可能进行手术。在医疗执业者督监下，本发明定义的重编码治疗后进行手术的必要性通常将留待患者评估。
本公开因此提供将特定组织/细胞类型(例如，骨、软骨、神经元、前列腺、卵巢、肌肉、皮肤、血管、韧带、腱、眼视网膜、肾、头、颈、血液、胃肠道、肺和脂肪组织)的赘生性细胞转化或重编程成为任何组织/细胞类型(例如，骨、软骨、神经元、前列腺、卵巢、肌肉、皮肤、血管、韧带、腱、眼视网膜和肾)的非赘生性细胞的方法。
II.3.诱导成为特定细胞谱系的细胞
骨细胞谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成骨细胞谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS。
在可用于诱导赘生性细胞转化成骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV。
在可用于诱导赘生性细胞转化成骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其L。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPQAL、VSQDL、VPQDL和TQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地C、S、T或R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、ASAAPXX、ASASPXX和RNVQXRP。
在可用于诱导赘生性细胞转化成骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地C、S、T或R；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和P。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS。
在可用于诱导赘生性细胞转化成骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y(尤其是芳族极性氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自L、F、Y和K。在一个具体例子中，PEP11选自LYL、LYF、LYY和LYK。
在可用于诱导赘生性细胞转化成骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS；PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI；并且对子PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、NAIS：LYF、SATS：LYY和SPIS：LYK。
最特别可用于诱导赘生性细胞转化成骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前骨章节中定义的这些应用。
在可用于诱导赘生性细胞转化成骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞转化成骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
软骨细胞谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导赘生性细胞转化成软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ。
在可用于诱导赘生性细胞转化成软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S、C或T；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、STPPTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导赘生性细胞转化成软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S、C或T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导赘生性细胞转化成软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L或V；其中AA19选自F、W、H和Y，尤其是Y或F；其中AA20选自L、F、Y和I。在一个具体例子中，PEP11选自LYL、LYF、LFI、VYY和LYY。
在可用于诱导赘生性细胞转化成软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT；PEP11选自LYL、LYF、LFI、VYY和LYY；和对子PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、NAIS：LYF、SPIS：LFI、EPLP：VYY和EPLT：LYY。
最特别可用于诱导赘生性细胞转化成软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前软骨章节中定义的这些应用。
在可用于诱导赘生性细胞转化成软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞转化成软骨细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
血管细胞谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成血管细胞谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP3选自VPT、SRV和TQV。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、G、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自E、Q、H和L。在一个具体例子中，PEP5选自VPTGQ、VPTEE、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自E、Q和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、G、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自E、Q、H和L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自E、Q和R；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P。在一个具体例子中，PEP9选自NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其选自Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，尤其是I或K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自M、V和I。在一个具体例子中，PEP11选自QIM、AKV和RKI。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK；PEP11选自QIM、AKV和RKI；并且对子PEP1：PEP11选自SNIT：QIM、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
最特别可用于诱导赘生性细胞转化成血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前血管组织章节中定义的这些应用。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血管细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
神经元谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成神经元谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成神经元谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS。
在可用于诱导赘生性细胞转化成神经元谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ。
在可用于诱导赘生性细胞转化成神经元谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成神经元谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、ASAAPXX、ASASPXX和RNVQXRP。
在可用于诱导赘生性细胞转化成神经元谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成神经元谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS。
可用于诱导赘生性细胞转化成神经元谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y(尤其是芳族极性氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自L、F、I和K。在一个具体例子中，PEP11选自LYL、LYF、LYI和LYK。
在可用于诱导赘生性细胞转化成神经元谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS；PEP11选自LYF、LYK、LYL和LYI；和对子PEP1：PEP11选自NAIS：LYF、SPIS：LYK、EPIS：LYL和SPIS：LYI。
最特别可用于诱导赘生性细胞转化成神经元谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前章节中定义的这些应用。
在可用于诱导赘生性细胞转化成神经元谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞转化成神经元谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
眼视网膜细胞谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1是SPIN。
在可用于诱导赘生性细胞转化成眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在可用于诱导赘生性细胞转化成眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L、M或T。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在可用于诱导赘生性细胞转化成眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在可用于诱导赘生性细胞转化成眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L、M或T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在可用于诱导赘生性细胞转化成眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIN。
在可用于诱导赘生性细胞转化成眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y，尤其是Y或F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自L、F、Y、K、I和V。在一个具体例子中，PEP11是LYF。
在可用于诱导赘生性细胞转化成眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1是SPIN并且PEP11是LYF。
最特别可用于诱导赘生性细胞转化成眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前眼视网膜章节中定义的这些应用。
在可用于诱导赘生性细胞转化成眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在某些实施方案中可用于诱导赘生性细胞转化成眼视网膜细胞谱系的细胞(任何细胞)，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
肾细胞谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1是SPIN。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L、M或T。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L、M或T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIN。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y，尤其是Y或F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自L、F、Y、K、I和V。在一个具体例子中，PEP11是LYF。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1是SPIN并且PEP11是LYF。
最特别可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前肾组织章节中定义的这些应用。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
韧带和腱细胞谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ。
在可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是T、S和C；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、STPPTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H、尤其是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R、优选地选自T、S和C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地S或C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L或V；其中AA19选自F、W、H和Y，尤其是Y或F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自F、I和Y。在一个具体例子中，PEP11选自LYF、LFI、VYY和LYY。
在可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT；PEP11选自LYF、LFI、VYY和LYY；并且对子PEP1：PEP11选自NAIS：LYF、SPIS：LFI、EPLP：VYY和EPLT：LYY。
最特别可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前L/T章节中定义的这些应用。
在可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
在还可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP1是SPIS。
在还可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在还可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在还可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在还可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L、M或T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在还可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIS。
在还可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y，尤其是极性芳族氨基酸如Y；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其是I。在一个具体例子中，PEP11是LYI。
在还可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，PEP1是SPIS并且PEP11是LYI。
还最特别可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前L/T章节中定义的这些应用。
在还可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在还可用于诱导赘生性细胞转化成韧带和腱细胞谱系的细胞(任何细胞)的其他实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
成纤维细胞谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)。
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1选自EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q、A、D和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、E和H。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S、T、E、R和Q；；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q、A、D和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、E和H；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S、T、E、R和Q；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，尤其选自Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自Y、M、V和I。在一个具体例子中，PEP11选自VYY、LYY、QIM、AKV和RKI。
在可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1选自EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；PEP11选自VYY、LYY、QIM、AKV和RKI；和对子PEP1：PEP11选自EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
还最特别可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前皮肤再生章节中定义的这些应用。
在可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞转化成成纤维细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
生殖系统谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成生殖系统谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1是NAIS。
在可用于诱导赘生性细胞转化成生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在可用于诱导赘生性细胞转化成生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在可用于诱导赘生性细胞转化成生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S和C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在可用于诱导赘生性细胞转化成生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S和C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在可用于诱导赘生性细胞转化成生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是NAIS。
在可用于诱导赘生性细胞转化成生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，尤其是Y；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其是F。在一个具体例子中，PEP11是LYF。
在可用于诱导赘生性细胞转化成生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1是NAIS并且PEP11是LYF。
还最特别可用于诱导赘生性细胞转化成生殖系统谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前能育性和繁殖章节中定义的这些应用。
在某些实施方案中可用于诱导赘生性细胞转化成生殖系统谱系的细胞(任何细胞)，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在某些实施方案中可用于诱导赘生性细胞转化成生殖系统谱系的细胞(任何细胞)，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
肺细胞谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成肺细胞谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H、尤其选自E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C或S；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C或S。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y(尤其是极性芳族氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自L、F、Y和K。在一个具体例子中，PEP11选自LYF、LYY、LYK和LYL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN；PEP11选自LYF、LYY、LYK和LYL；和对子PEP1：PEP11选自NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、EPIS：LYL和SPIN：LYF。
还最特别可用于诱导赘生性细胞转化成肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前肺章节中定义的这些应用。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肺细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
肌肉细胞谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1是RSVK或RPVQ。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP3选自VPQ、VSQ、VPT、SRV和TQV。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPQ、VSQ、VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其A、D、E、H、Q和G；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其L、E、H和Q。在一个具体例子中，PEP5选自VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C、S、Q、R或E；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S、P或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPQ、VSQ、VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其A、D、E、H、Q和G；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其L、E、H和Q；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地C、S、Q、R或E；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S、P或C。在一个具体例子中，PEP9选自ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其是I或M)；其中PEP1是RSVK或RPVQ。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是A或R；其中AA19选自AAVII氨基酸(尤其是K)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其是V或I。在一个具体例子中，PEP11是AKV或RKI。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1是RSVK或RPVQ；PEP11是是AKV或RKI；并且对子PEP1：PEP11是RSVK：AKV或RPVQ：RKI。
可用于诱导赘生性细胞转化成肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前肌肉章节中定义的这些应用。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肌肉细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
血细胞谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成血细胞谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1是SNIT。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H。在一个具体例子中，PEP5选自TPTKM、VPARL、VPTRL、APTKL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C、E、Q和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C、E、Q和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和P。在一个具体例子中，PEP9选自GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、V和T)；其中PEP1是SNIT。
在可用于诱导赘生性细胞转化成肾细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是Q；其中AA19选自F、W、H、I和Y(尤其是I)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其是M。在一个具体例子中，PEP11是QIM。
在可用于诱导赘生性细胞转化成血细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1是SNIT并且PEP11是QIM。
可用于诱导赘生性细胞转化成血液细胞谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前血液章节中定义的这些应用。
在某些实施方案中可用于诱导赘生性细胞转化成血细胞谱系的细胞(任何细胞)，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在某些实施方案中可用于诱导赘生性细胞转化成血细胞谱系的细胞(任何细胞)，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
脂肪细胞谱系
本发明的某些实施方案特别可用于诱导赘生性细胞转化成脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)。
在可用于诱导赘生性细胞转化成脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1是SAIS或NAIS。
在可用于诱导赘生性细胞转化成脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ。
在可用于诱导赘生性细胞转化成脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H、尤其选自E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AA1；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C或S；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导赘生性细胞转化成脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C或S。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导赘生性细胞转化成脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、V和T)；其中PEP1是SAIS或NAIS。
在可用于诱导赘生性细胞转化成脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y(尤其是极性芳族氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其是L或F。在一个具体例子中，PEP11是LYL或LYF。
在可用于诱导赘生性细胞转化成脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的某些实施方案中，PEP1是SAIS或NAIS；PEP11是LYL或LYF；并且对子PEP1：PEP11是SAIS：LYL或NAIS：LYF。
还最特别可用于诱导赘生性细胞转化成脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)的“PEP”对子和三联体例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1的定义，已经如本文中定义到这样的程度，从而PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前脂肪细胞章节中定义的这些应用。
在某些实施方案中可用于诱导赘生性细胞转化成脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在某些实施方案中可用于诱导赘生性细胞转化成脂肪细胞谱系的细胞(任何细胞)，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
III.黏附蛋白抑制剂
通过提供至少两种生物活性物质(即，如本文所述的至少一种结合GFR的化合物和至少一种黏附蛋白抑制剂或黏附分子抑制剂)的缔合物(或结合物)，本发明实现其预期治疗性作用，即，通过胞外非致突变地重编码或转化赘生性细胞而治疗瘤性疾病。
在一个方面，本公开因此提供至少一种黏附蛋白抑制剂，作为如本文定义的药物缔合物或结合物的部分，作为用于本文所述方法和用途的活性物质。
在一个例子中，所述结合GFR的化合物和所述黏附蛋白抑制剂可以如本文定义那样可操纵地共价或非共价缔合、结合、连接或联合。
本领域已知的多种方法可以用来评估给定黏附蛋白抑制剂对给定黏附蛋白如整联蛋白或多配体聚糖的去活或抑制活性或效力。但是，为避免疑问并且出于本公开的目的，使用荧光共振能量转移(FRET)评估如本文定义的给定黏附蛋白抑制剂(单独或在如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物内部)对黏附蛋白的抑制或去活作用。这种方法能够高精度测量与特定黏附蛋白抑制剂对给定黏附蛋白的作用相关的蛋白质构象变化的程度并且因此定量黏附蛋白抑制剂的抑制作用。FRET是熟知和公认的分析方法，但是为避免疑问并且出于本公开的目的，实验方法、参数和设置是在Chigaev，A.，Buranda，T.，Dwyer，D.C.，Prossnitz，E.R.和Sklar，L.A.(2003)，“FRET detection of cellular 4-integrinconformational activation”，Biophys.，J.85，3951-3962中描述的那些，所述文献因而通过引用方式完整地并入。
本发明能够复建、修复或恢复的一个特定生物学检查点是细胞黏附检查点。已知细胞黏附检查点负责监测细胞黏附于胞外基质(ECM)。在正常条件下，当细胞探测不到“正确”黏附时，它应当中断进一步推进细胞周期并进入G0期。
细胞黏附是细胞与表面或基材如胞外基质(ECM)的结合。黏附因多种蛋白质(称作细胞黏附蛋白或分子)的作用(或接合)而发生。这类细胞黏附蛋白的例子是细胞跨膜黏附蛋白，如整联蛋白、多配体聚糖、选凝素和肌营养不良蛋白聚糖。这些蛋白质当中最重要的是整联蛋白，其装配为α-β异二聚体。
HI.1.整联蛋白
整联蛋白属于与胞外基质配体、细胞表面配体和可溶性配体结合的细胞黏附受体超家族。它们是跨膜αβ异二聚体并且人类中已知至少18个α和8个β亚基，产生24种异二聚体如α1β1、α2β1、α3β1、α4β1、α5β1、α6β1、α7β1、αLβ2、αMβ2、αIIbβ3、αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8和α6β4。已经在哺乳动物、鸡和斑马鱼以及低等真核生物中发现这个家族的成员。α和β亚基具有不同的结构域结构，具有来自每个亚基的胞外结构域促成异二聚体的配体结合位点。将精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列鉴定为通用的整联蛋白结合基序，但是各个整联蛋白还对特定蛋白质配体有特异性。除使细胞物理连接于胞外基质之外，胞外整联蛋白结构域与特定ECM组分结合激活了整联蛋白并允许不同的信号传导分子与其胞内结构域结合。这激活多种介导信号至黏附检查点的信号传导途径。
整联蛋白激活与该蛋白质的结构性构象变化相关。已知整联蛋白采取三种主要构象状态：《无活性》(低亲和力)，《引发》或《有活性》(高亲和力)和配体占据(这可能激活或不激活，取决于配体的性质)。该蛋白质的活性形式视为具有《扩展》构象，而非活性形式视为《弯曲》，其胞外结构域的结合配体的顶部弯曲。一旦激活，整联蛋白在这个结构域变直的情况下推进以获得扩展的构象，这能够结合ECM组分。这个过程启动进一步的构象变化，其通过胞内结构域激活几个信号传导途径级联。
在本公开中，本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物因此适于通过以下方式治疗赘生性细胞或瘤性疾病：(i)激活一种或多种生长因子受体和(ii)通过(部分或完全地)去活或抑制所述赘生性细胞的细胞膜上表达的至少一种整联蛋白，同时或非同时地调节或调控该细胞对其ECM微环境的黏附。在某些实施方案中并且不希望受任何具体理论约束，去活或抑制整联蛋白可以例如因整联蛋白失活、整联蛋白二聚化抑制和/或整联蛋白的基因表达抑制所致。
在某些实施方案中，如本文定义的黏附蛋白抑制剂包含(或是)与至少一种整联蛋白和/或至少一种整联蛋白二聚体结合/相互作用的整联蛋白去活剂或抑制剂。在一个例子中，所述整联蛋白去活剂或抑制剂是受体竞争性拮抗剂。在一个例子中，所述整联蛋白去活剂或抑制剂是受体非竞争性拮抗剂。在一个例子中，所述整联蛋白去活剂或抑制剂是受体无竞争性拮抗剂。在一个例子中，所述整联蛋白去活剂或抑制剂是受体沉默拮抗剂。在一个例子中，所述整联蛋白去活剂或抑制剂是受体部分激动剂。在一个例子中，所述整联蛋白去活剂或抑制剂是受体反向激动剂。
在一个方面，本公开因此提供如本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和整联蛋白与ECM接合过程的至少一种抑制剂。
在某些实施方案中，所述整联蛋白与ECM接合过程的至少一种抑制剂是抗-整联蛋白抗体。本公开的一个方面因此还提供如本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和至少一种整联蛋白抗体。
在一个例子中，所述整联蛋白抗体选自整联蛋白α1(A-9)、整联蛋白α1(F-19)、整联蛋白α1(HMα1)、整联蛋白α1(R-164)、整联蛋白α1(R-19)、整联蛋白α1(TS2/7.1.1)、整联蛋白α2(H-293)、整联蛋白α2(N-19)、整联蛋白α2(C-9)、整联蛋白α2(P1H5)、整联蛋白α2(P1E6)、整联蛋白α2(HAS-4)、整联蛋白α2(P4B4)、整联蛋白α2(HAS-3)、整联蛋白α2(2)、整联蛋白α3(A-3)、整联蛋白α3(A-6)、整联蛋白α3(I-19)、整联蛋白α3(C-18)、整联蛋白α3(E-8)、整联蛋白α3(P1B5)、整联蛋白α3(H-43)、整联蛋白α3(Ralph 3.2)、整联蛋白α3(N-19)、整联蛋白α3(VM-2)、整联蛋白α3(IA3)、整联蛋白α3(F35 177-1)、整联蛋白α4(A-7)、整联蛋白α4(C-2)、整联蛋白α4(H-210)、整联蛋白α4(B-2)、整联蛋白α4(C-20)、整联蛋白α4(N-19)、整联蛋白α4(9F10)、整联蛋白α4(Y-18)、整联蛋白α4(PS/2)、整联蛋白α5(H-104)、整联蛋白α5(P-19)、整联蛋白α5(C-9)、整联蛋白α5(A-11)、整联蛋白α5(B-4)、整联蛋白α5(D-9)、整联蛋白α5(HMα5-1)、整联蛋白α5(P1D6)、整联蛋白α5(MFR5/5H10)、整联蛋白α5(JBS5)、整联蛋白α5(SAM-1)、整联蛋白α5(1)、整联蛋白α6(F-6)、整联蛋白α6(H-87)、整联蛋白α6(N-19)、整联蛋白α6(BQ16)、整联蛋白α6(GOH3)、整联蛋白α6(C-18)、整联蛋白α6(4F10)、整联蛋白α6(541A11)、整联蛋白α6(mAB-5A)、整联蛋白α6(450-30A)、整联蛋白α6(NKI-GOH3)、整联蛋白α6(3H1512)、整联蛋白α6(2Q959)、整联蛋白α6(1.BB.460)、整联蛋白α7(L-17)、整联蛋白α7(H-40)、整联蛋白α7(C-15)、整联蛋白α7(012-Z)、整联蛋白α8(F-11)、整联蛋白α8(F-19)、整联蛋白α8(T-20)、整联蛋白α8(H-180)、整联蛋白α8(S-16)、整联蛋白α9(N-19)、整联蛋白α9(H-198)、整联蛋白α10(E-15)、整联蛋白α10(S-14)、整联蛋白α11(H-242)、整联蛋白α11(Y-16)、整联蛋白α11(F-5)、整联蛋白α11(E-20)、整联蛋白αIIb(B-10)、整联蛋白αIIb(B-9)、整联蛋白αIIb(H-160)、整联蛋白αIIb(C-20)、整联蛋白αIIb(A-7)、整联蛋白αIIb(K-18)、整联蛋白αIIb(96-2C1)、整联蛋白αIIb(MWReg30)、整联蛋白αIIb(SZ.22)、整联蛋白αIIb(M-148)、整联蛋白αIIIa(158A3)、整联蛋白αIIIa(29A3)、整联蛋白αIIIb(54B3)、整联蛋白αVIa(1A10)、整联蛋白αVIb(6B4)、整联蛋白αIIIb/VIb(PB36)、整联蛋白αD(T-17)、整联蛋白αE(H-260)、整联蛋白αE(N-19)、整联蛋白αE(Ber-ACT8)、整联蛋白αE(R-15)、整联蛋白αE(OX62)、整联蛋白αE(BP6)、整联蛋白αL(E-1)、整联蛋白αL(C-11)、整联蛋白αL(N-18)、整联蛋白αL(Y-17)、整联蛋白αL(H-300)、整联蛋白αL(C-17)、整联蛋白αL(F-11)、整联蛋白αL(38)、整联蛋白αL(16B8)、整联蛋白αL(HI111)、整联蛋白αL(I21/7)、整联蛋白αL(CRIS-3)、整联蛋白αL(27)、整联蛋白αM(M-19)、整联蛋白αM(H-61)、整联蛋白αM(2LPM19c)、整联蛋白αM(44)、整联蛋白αM(1B6e)、整联蛋白αM(C-19)、整联蛋白αM(OX42)、整联蛋白αM(VIM12)、整联蛋白αM(LM2/1)、整联蛋白αM(ICRF44)、整联蛋白αM(M1/70)、整联蛋白αM(CBRM1/5)、整联蛋白αM(M1/70.15.11.5.HL)、整联蛋白αM(LM2/1.6.11)、整联蛋白αM(2B2.38)、整联蛋白αM(CC125)、整联蛋白αM(CC104)、整联蛋白αM(Beαr-1)、整联蛋白αM(6A248)、整联蛋白αM(2Q913)、整联蛋白αM(3A33)、整联蛋白αM(MEM-174)、整联蛋白αV(H-2)、整联蛋白αV(Q-20)-R、整联蛋白αV(P2W7)、整联蛋白αV(H-75)、整联蛋白αV(T-20)、整联蛋白αV(N-19)、整联蛋白αV(2Q888)、整联蛋白αV(13C2)、整联蛋白αV(NKI-M9)、整联蛋白αX(B-6)、整联蛋白αX(BU15)、整联蛋白αX(D-8)、整联蛋白αX(G-3)、整联蛋白αX(KB90)、整联蛋白αX(3.9)、整联蛋白αX(B-Iy6)、整联蛋白αX(HC1/1)、整联蛋白αX(2Q862)、整联蛋白αX(2B2.36)、整联蛋白αX(2Q865)、整联蛋白αX(F-20)、整联蛋白αX(H-68)、整联蛋白αX(N-19)、整联蛋白αX(M-50)、整联蛋白αX(C-20)、整联蛋白αX(M-20)、整联蛋白αX(N418)、整联蛋白αX(R-113)、整联蛋白αX(3H986)、整联蛋白β1(A-4)、整联蛋白β1(E-11)、整联蛋白β1(N-20)、整联蛋白β1(K-20)、整联蛋白β1(M-106)、整联蛋白β1(P5D2)、整联蛋白β1(L-16)、整联蛋白β1(HMβ1-1)、整联蛋白β1(4B7R)、整联蛋白β1(P4G11)、整联蛋白β1(JB1B)、整联蛋白β1(12G10)、整联蛋白β1(102DF5)、整联蛋白β1(TS2/16)、整联蛋白α9/β1(Y9A2)、整联蛋白β1(MEM-101A)、整联蛋白β1(2Q837)、整联蛋白β1(3H1192)、整联蛋白α2/β1(16B4)、整联蛋白α9/β1(2Q954)、整联蛋白α2/β1(2B2.29)、整联蛋白α2/β1(3H1472)、整联蛋白β2(CTB104)、整联蛋白β2(F-3)、整联蛋白β2(N-19)、整联蛋白β2(M18/2)、整联蛋白β2(H-120)、整联蛋白β2(H-7)、整联蛋白β2(C-20)、整联蛋白β2(K-19)、整联蛋白β2(C-4)、整联蛋白β2(GAME-46)、整联蛋白β2(P4H9)、整联蛋白β2(C71/16)、整联蛋白β2(M18/2.a.12.7)、整联蛋白β2(1.BB.246)、整联蛋白β2(IB4)、整联蛋白αL/M/X/β2(24)、整联蛋白β2(3H1041)、整联蛋白β2(2B2.45)、整联蛋白β2(YTS 213.1)、整联蛋白β2(6G2)、整联蛋白β2(2Q822)、整联蛋白β2(L-13)、整联蛋白β2(6A21)、整联蛋白β2(MEM-48)、整联蛋白β2(MEM-148)、整联蛋白β2(IVA35)、整联蛋白β3(D-11)、整联蛋白β3(H-96)、整联蛋白β3(C-20)、整联蛋白β3(N-20)、整联蛋白β3(B-7)、整联蛋白αIIb/β3(A2A9/6)、整联蛋白αV/β3(23C6)、整联蛋白β3(Y2/51)、整联蛋白β3(F-11)、整联蛋白β3(SAP)、整联蛋白β3(2C9.G2)、整联蛋白αIIb/β3(P256)、整联蛋白β3(BV4)、整联蛋白β3(NaM28-7D6)、整联蛋白β3(MHF4)、整联蛋白β3(5K291)、整联蛋白β3(PM6/13)、整联蛋白αIIb/β3(474)、整联蛋白αV/β3(BV3)、整联蛋白αIIb/β3(IVA30)、整联蛋白β4(H-101)、整联蛋白β4(C-20)、整联蛋白β4(B-4)、整联蛋白β4(G-7)、整联蛋白β4(F-7)、整联蛋白β4(N-20)、整联蛋白β4(H-1)、整联蛋白β4(A9)、整联蛋白β4(7)、整联蛋白β5(B-10)、整联蛋白β5(H-96)、整联蛋白β5(B-1)、整联蛋白β5(E-18)、整联蛋白β5(E-19)、整联蛋白β5(F-5)、整联蛋白αV/β5(P1F76)、整联蛋白αV/β5(P1F6)、整联蛋白β5(4AK)、整联蛋白β6(H-110)、整联蛋白β6(C-19)、整联蛋白β6(N-20)、整联蛋白β7(C-2)、整联蛋白β7(C-20)、整联蛋白β7(N-18)、整联蛋白β7(FIB504)、整联蛋白β7(H-120)、整联蛋白β7(E-19)、整联蛋白α4/β7(DATK32)、整联蛋白β8(E-6)、整联蛋白β7(LS722)、整联蛋白β8(G-17)、整联蛋白β8(H-160)、整联蛋白β8(C-19)、整联蛋白βId(2B1)、整联蛋白βId(1G2)、整联蛋白βL1(F-21)和整联蛋白βL1(N-15)。便利地，整联蛋白一种或多种抗体是这样的，其在给定赘生性细胞的表面上优势表达并将因此根据使用如本文定义的重编码疗法的待治疗赘生性细胞的类型和性质变动。
在某些实施方案中，整联蛋白与ECM接合过程的所述至少一种抑制剂是精氨酰甘氨酰天冬氨酸(RGD)肽。本公开的一个方面因此还提供如本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和至少一种RGD肽。
在某些实施方案中，如本文定义的黏附蛋白抑制剂包含(或是)整联蛋白去活剂或抑制剂，其例如通过改变染色质结构(例如，通过组蛋白修饰)、调节基因转录(例如，通过作用于特定因子、阻遏蛋白、通用转录因子、激活物、增强子和/或沉默子)、转录后调节和/或翻译调节，抑制或下调至少一种整联蛋白的基因表达或蛋白质表达。
在一个方面，本公开因此提供本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和至少一种干扰或抑制至少一种整联蛋白的基因或蛋白质表达的小干扰RNA(si-RNA)。
可以使用多种方法鉴定在赘生性细胞的细胞膜上表达的整联蛋白。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用例如RT-PCR或蛋白质印迹法进行这类整联蛋白的鉴定。因为，在给定细胞(例如，赘生性细胞)的细胞膜上表达的整联蛋白的类型可以与另一种(赘生性)细胞的细胞膜中表达的整联蛋白不同，使用某种方法(如RT-PCR)事先鉴定在待处理细胞的细胞膜上表达的整联蛋白，可以提供更有定制性、个性化和/或高效的治疗。
在某些实施方案中，赘生性细胞黏附的调节或调控因此包括(或排他性由其构成或排他性由其组成)例如使用本领域已知的常规技术如基因沉默，使用小干扰RNA、微RNA或shRNA、整联蛋白胞外抗体和/或整联蛋白拮抗剂，抑制、去活或下调由待治疗的赘生性细胞表达的一种或多种已鉴定的整联蛋白或整联蛋白二聚体的基因或蛋白质表达。可以使用本领域的常规方法如本文所述的一种常规方法，对每个具体赘生性细胞实施所述具体的一种或多种整联蛋白或整联蛋白二聚体的鉴定。
本领域已知的多种方法可以用来定性和/或定量给定黏附蛋白抑制剂对整联蛋白的基因表达的去活或抑制活性的程度。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用如本文已经定义的RT-PCR，评估通过如本文定义的黏附蛋白抑制剂对给定细胞整联蛋白基因的表达。
本领域已知的多种方法可以用来定性和/或定量给定黏附蛋白抑制剂对整联蛋白的蛋白质表达的去活或抑制活性的程度。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用如本文已经定义的蛋白质印迹法方法，评估通过如本文定义的黏附蛋白抑制剂对给定细胞整联蛋白的蛋白质表达。
本领域已知的多种方法可以用来定性和/或定量整联蛋白激活或失活/抑制状态的程度。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用如本文已经定义的FRET，评估通过如本文定义的黏附蛋白抑制剂对给定细胞整联蛋白的激活或失活状态。
还提供一种通过(部分地或完全)去活或抑制在所述赘生性细胞的细胞膜上表达的至少一种整联蛋白或整联蛋白二聚体，治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
还提供一种治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法，所述方法包括鉴定在所述赘生性细胞的膜上表达的至少一种整联蛋白或整联蛋白二聚体并且通过向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物(部分或完全地)，去活或抑制所述至少一种整联蛋白或整联蛋白二聚体。
III.2.多配体聚糖
如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“多配体聚糖”指认为充当共同受体，尤其G蛋白偶联受体的辅助受体的单次跨膜结构域蛋白。这些核心蛋白携带三条至五条硫酸类肝素链和硫酸软骨素链，这允许与大量配体(包括成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子β、纤连蛋白和抗凝血酶-1)相互作用。纤连蛋白和某些多配体聚糖之间的相互作用可以通过胞外基质蛋白生肌蛋白C调节。多配体聚糖蛋白家族具有四个成员。多配体聚糖1和3和多配体聚糖2和4构成独立的亚家族，因基因重复和从单个祖先基因的趋异进化产生。多配体聚糖数目反映了克隆每个家族成员的cDNA的顺序。全部多配体聚糖均具有一个N端信号肽、一个胞外结构域、一个疏水性单次跨膜结构域和一个C端短胞质结构域。全部多配体聚糖均借助一个长24-25个氨基酸的疏水性跨膜结构域锚定至质膜。在哺乳动物细胞中，多配体聚糖由位于不同染色体上的独有基因表达。多配体聚糖家族的全部成员均具有5个外显子。多配体聚糖的大小差异归因于可变长度的外显子3，其编码间隔区结构域。在人类中，多配体聚糖1、2、3和4的氨基酸长度分别是310、201、346和198。糖胺聚糖链(硫酸类肝素群的成员)是多配体聚糖的重要组分并负责多样的多配体聚糖功能集合。添加糖胺聚糖至多配体聚糖受一系列翻译后事件控制。
在本公开中，本文定义的药物缔合物，结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物因此适于通过以下方式治疗赘生性细胞或瘤性疾病：(i)激活一种或多种生长因子受体和(ii)通过(部分地或完全)去活或抑制所述赘生性细胞的细胞膜上表达的至少一种多配体聚糖，同时或非同时地调节或调控细胞与其ECM微环境的黏附。在某些实施方案中并且不希望受任何具体理论约束，去活或抑制多配体聚糖可以例如因多配体聚糖失活、抑制多配体聚糖二聚化和/或抑制多配体聚糖的基因表达所致。
在某些实施方案中，如本文定义的黏附蛋白抑制剂包含(或是)与至少一种多配体聚糖和/或至少一种多配体聚糖二聚体结合/相互作用的多配体聚糖去活剂或抑制剂。在一个例子中，所述多配体聚糖去活剂或抑制剂是受体竞争性拮抗剂。在一个例子中，所述多配体聚糖去活剂或抑制剂是受体非竞争性拮抗剂。在一个例子中，所述多配体聚糖去活剂或抑制剂是受体无竞争性拮抗剂。在一个例子中，所述多配体聚糖去活剂或抑制剂是受体沉默的拮抗剂。在一个例子中，所述多配体聚糖去活剂或抑制剂是受体部分的激动剂。在一个例子中，所述多配体聚糖去活剂或抑制剂是受体反向激动剂。
在一个方面，本公开因此提供如本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和至少一种多配体聚糖接合抑制剂。
在一个方面，本公开因此提供本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和至少一种多配体聚糖抗体。
在某些实施方案中，如本文定义的黏附蛋白抑制剂包含(或是)多配体聚糖去活剂或抑制剂，其例如通过改变染色质结构(例如，通过修饰组蛋白)、调节基因转录(例如，通过作用于特定因子、阻遏蛋白、通用转录因子、激活物、增强子和/或沉默子)、转录后调节和/或翻译调节，抑制或下调至少一种多配体聚糖的基因表达或蛋白质表达。
在一个方面，本公开因此提供本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和至少一种干扰或抑制至少一种多配体聚糖的基因或蛋白质表达的小干扰性RNA(si-RNA)。
可以使用多种方法鉴定在赘生性细胞的细胞膜上表达的多配体聚糖。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用例如RT-PCR或蛋白质印迹法进行这类多配体聚糖的鉴定。因为，在给定细胞(例如，赘生性细胞)的细胞膜上表达的多配体聚糖的类型可以与另一种(赘生性)细胞的细胞膜中表达的多配体聚糖不同，使用某种方法(如RT-PCR)事先鉴定在待处理细胞的细胞膜上表达的多配体聚糖，允许提供更有定制性、个性化和/或高效的治疗。
在某些实施方案中，调节或调控赘生性细胞黏附因此包括(或排他性由其构成或排他性由其组成)例如使用本领域已知的常规技术如基因沉默，使用小干扰性RNA、微RNA或shRNA、多配体聚糖胞外抗体和/或多配体聚糖拮抗剂，抑制、去活或下调由待治疗的赘生性细胞表达的一种或多种已鉴定的多配体聚糖或多配体聚糖二聚体的基因表达或蛋白质表达。可以使用本领域的常规方法如本文所述的一种常规方法，对每个具体赘生性细胞实施所述具体的一种或多种多配体聚糖或多配体聚糖二聚体的鉴定。
本领域已知的多种方法可以用来定性和/或定量给定黏附蛋白抑制剂对多配体聚糖的基因表达的去活或抑制活性程度。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用如本文已经定义的RT-PCR，评估如本文定义的黏附蛋白抑制剂对给定细胞的多配体聚糖基因表达。
本领域已知的多种方法可以用来定性和/或定量给定黏附蛋白抑制剂对多配体聚糖的蛋白质表达的去活或抑制活性程度。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用如本文已经定义的蛋白质印迹法方法，评估如本文定义的黏附蛋白抑制剂对给定细胞的多配体聚糖蛋白质表达。
本领域已知的多种方法可以用来定性和/或定量多配体聚糖激活或失活/抑制状态的程度。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用如本文已经定义的FRET，评估如本文定义的黏附蛋白抑制剂对给定细胞的多配体聚糖激活或失活状态。
还提供一种通过(部分或完全地)去活或抑制在所述赘生性细胞的细胞膜上表达的至少一种多配体聚糖或多配体聚糖二聚体，治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
还提供一种治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法，所述方法包括鉴定在所述赘生性细胞的膜上表达的至少一种多配体聚糖或多配体聚糖二聚体，并且通过向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，(部分或完全地)去活或抑制所述至少一种多配体聚糖或多配体聚糖二聚体。
III.3.选凝素
选凝素是细胞黏附分子家族。全部选凝素均是单链跨膜糖蛋白。选凝素与糖部分结合并且视为一个类型的凝集素，即，结合糖聚合物的细胞黏附蛋白。选凝素家族的全部三个已知成员(L-选凝素、E-选凝素和P-选凝素)共有相似的盒结构：一个N末端钙依赖性凝集素结构域、一个表皮生长因子(EGF)样结构域、可变数目的共有重复单元(L-选凝素、E-选凝素和P-选凝素分别是2、6和9个)、一个跨膜结构域(TM)和一个胞内胞质尾(cyto)。选凝素具有铰链结构域，从而允许它们在纳秒范围在‘开放’构象和‘封闭’构象之间发生快速构象变化。选凝素分子上的剪应力造成它喜欢‘开放’构象。
在本公开中，本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物因此适于通过以下方式治疗赘生性细胞或瘤性疾病：(i)激活一种或多种生长因子受体和(ii)通过(部分或完全地)去活或抑制所述赘生性细胞的细胞膜上表达的至少一种选凝素，同时或非同时地调节或调控细胞对其ECM微环境的黏附。在某些实施方案中并且不希望受任何具体理论约束，去活或抑制选凝素可以例如因选凝素失活、抑制选凝素二聚化和/或抑制选凝素的基因表达所致。
在某些实施方案中，如本文定义的黏附蛋白抑制剂包含(或是)与至少一种选凝素和/或至少一种选凝素二聚体结合/相互作用的选凝素去活剂或抑制剂。在一个例子中，所述选凝素去活剂或抑制剂是受体竞争性拮抗剂。在一个例子中，所述选凝素去活剂或抑制剂是受体非竞争性拮抗剂。在一个例子中，所述选凝素去活剂或抑制剂是受体无竞争性拮抗剂。在一个例子中，所述选凝素去活剂或抑制剂是受体沉默的拮抗剂。在一个例子中，所述选凝素去活剂或抑制剂是受体部分激动剂。在一个例子中，所述选凝素去活剂或抑制剂是受体反向激动剂。
在一个方面，本公开因此提供如本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和至少一种选凝素接合抑制剂。
在一个方面，本公开因此提供本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和至少一种选凝素抗体。
在一个例子中，所述选凝素抗体选自E-选凝素(H-300)、E-选凝素(D-7)、E-选凝素(CTB202)、E-选凝素(A-10)、E-选凝素(C-20)、E-选凝素(P2H3)、E-选凝素(M-20)、E-选凝素(HAE-If)、E-选凝素(1.2B6)、E-选凝素(UZ5)、E-选凝素(UZ6)、E-选凝素(2Q780)、E-选凝素(UZ4)、L-选凝素(laml-116)、L-选凝素(N-18)、L-选凝素(H-149)、L-选凝素(FMC46)、L-选凝素(DREG56)、L-选凝素(B-8)、L-选凝素(DREG55)、L-选凝素(OX85)、L-选凝素(3H1611)、P-选凝素(CTB201)、P-选凝素(H-150)、P-选凝素(C-20)、P-选凝素(M-20)、P-选凝素(AK4)、P-选凝素(1 E 3)、P-选凝素(H-2)、P-选凝素(P8G6)、P-选凝素(Psel.KO.2.9)、P-选凝素(Psel.KO.2.7)和P-选凝素(CLB/thromb/6)。便利地，选凝素抗体或抗体类是这样的抗体或抗体类，其在给定赘生性细胞的表面上优势表达并将因此根据使用如本文定义的重编码疗法待治疗赘生性细胞的类型和性质变动。
在某些实施方案中，如本文定义的黏附蛋白抑制剂包含(或是)选凝素去活剂或抑制剂，其例如通过改变染色质结构(例如，通过修饰组蛋白)、调节基因转录(例如，通过作用于特定因子、阻遏蛋白、通用转录因子、激活物、增强子和/或沉默子)、转录后调节和/或翻译调节，抑制或下调至少一种选凝素的基因表达或蛋白质表达。
在一个方面，本公开因此提供本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和至少一种干扰或抑制至少一种选凝素的基因或蛋白质表达的小干扰RNA(si-RNA)。
可以使用多种方法鉴定在赘生性细胞的细胞膜上表达的选凝素。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用例如RT-PCR或蛋白质印迹法进行这类选凝素的鉴定。因为，在给定细胞(例如，赘生性细胞)的细胞膜上表达的选凝素的类型可以与另一种(肿瘤)细胞的细胞膜中表达的选凝素不同，使用某种方法(如RT-PCR)事先鉴定在待治疗细胞的细胞膜上表达的选凝素，允许提供更有定制性、个性化和/或高效的治疗。
在某些实施方案中，调节或调控赘生性细胞黏附因此包括(或排他性由其构成或排他性由其组成)例如使用本领域已知的常规技术如基因沉默，使用小干扰性RNA、微RNA或shRNA、选凝素胞外抗体和/或选凝素拮抗剂，抑制、解除或下调由待治疗的赘生性细胞表达的一种或多种已鉴定的选凝素或选凝素二聚体的基因表达或蛋白质表达。可以使用本领域的常规方法如本文所述的一种常规方法，对每个具体赘生性细胞实施所述具体的一种或多种选凝素或选凝素二聚体的鉴定。
本领域已知的多种方法可以用来定性和/或定量给定黏附蛋白抑制剂对选凝素的基因表达的去活或抑制活性程度。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用如本文已经定义的RT-PCR，评估如本文定义的黏附蛋白抑制剂对给定细胞的选凝素基因表达。
本领域已知的多种方法可以用来定性和/或定量给定黏附蛋白抑制剂对选凝素的蛋白质表达的去活或抑制活性程度。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用如本文已经定义的蛋白质印迹法方法，评估如本文定义的黏附蛋白抑制剂对给定细胞的选凝素蛋白质表达。
多种本领域已知的方法可以用来定性和/或定量选凝素激活或失活/抑制状态的程度。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用如本文已经定义的FRET，评估如本文定义的黏附蛋白抑制剂对给定细胞的选凝素激活或失活状态。
还提供一种通过(部分或完全地)去活或抑制在所述赘生性细胞的细胞膜上表达的至少一种选凝素或选凝素二聚体，治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
还提供一种治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法，所述方法包括鉴定在所述赘生性细胞的膜上表达的至少一种选凝素或选凝素二聚体，并且通过向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，(部分或完全地)去活或抑制所述至少一种选凝素或选凝素二聚体。
III.4.肌营养不良蛋白聚糖
肌营养不良蛋白聚糖是人类中DAG1基因编码的蛋白质。肌营养不良蛋白聚糖是肌营养不良蛋白相关的糖蛋白之一，其由智人(Homo sapiens)中第3号染色体上的5.5kb转录物编码。存在由一个大内含子分隔的二个外显子。剪接的外显子编码蛋白质产物，该产物最终被切割成二个非共价缔合的亚基：[α](N末端)和[β](C末端)。肌营养不良蛋白聚糖复合体作为胞外基质和细胞骨架之间的跨膜联接发挥作用。[α]-肌营养不良蛋白聚糖在胞外并且与基底膜中的merosin[α]-2层粘连蛋白结合，而[beta]-肌营养不良蛋白聚糖是跨膜蛋白并且与作为巨大棒状细胞骨架蛋白的肌营养不良蛋白结合。肌营养不良蛋白与胞内肌动蛋白纤维结合。以这种方式，认为将胞外基质联接至胞内肌动蛋白纤维的肌营养不良蛋白聚糖复合体在肌肉组织中提供结构完整性。
在本公开中，本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物因此适于通过以下方式治疗赘生性细胞或瘤性疾病：(i)激活一种或多种生长因子受体和(ii)通过(部分或完全地)去活或抑制所述赘生性细胞的细胞膜上表达的至少一种肌营养不良蛋白聚糖，同时或非同时地调节或调控细胞对其ECM微环境的黏附。在某些实施方案中并且不希望受任何具体理论约束，去活或抑制肌营养不良蛋白聚糖可以例如因肌营养不良蛋白聚糖失活和/或抑制肌营养不良蛋白聚糖的基因表达所致。
在某些实施方案中，如本文定义的黏附蛋白抑制剂包含(或是)与至少一种肌营养不良蛋白聚糖和/或至少一种肌营养不良蛋白聚糖二聚体结合/相互作用的肌营养不良蛋白聚糖去活剂或抑制剂。在一个例子中，所述肌营养不良蛋白聚糖去活剂或抑制剂是受体竞争性拮抗剂。在一个例子中，所述肌营养不良蛋白聚糖去活剂或抑制剂是受体非竞争性拮抗剂。在一个例子中，所述肌营养不良蛋白聚糖去活剂或抑制剂是受体无竞争性拮抗剂。在一个例子中，所述肌营养不良蛋白聚糖去活剂或抑制剂是受体沉默的拮抗剂。在一个例子中，所述肌营养不良蛋白聚糖去活剂或抑制剂是受体部分激动剂。在一个例子中，所述肌营养不良蛋白聚糖去活剂或抑制剂是受体反向激动剂。
在一个方面，本公开因此提供如本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和至少一种肌营养不良蛋白聚糖接合抑制剂。
在一个方面，本公开因此提供本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和至少一种肌营养不良蛋白聚糖抗体。
在某些实施方案中，如本文定义的黏附蛋白抑制剂包含(或是)肌营养不良蛋白聚糖去活剂或抑制剂，其例如通过改变染色质结构(例如，通过修饰组蛋白)、调节基因转录(例如，通过作用于特定因子、阻遏蛋白、通用转录因子、激活物、增强子和/或沉默子)、转录后调节和/或翻译调节，抑制或下调至少一种肌营养不良蛋白聚糖的基因表达或蛋白质表达。
在一个方面，本公开因此提供本文定义的药物缔合物或结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物和至少一种干扰或抑制至少一种肌营养不良蛋白聚糖的基因表达或蛋白质表达的小干扰RNA(si-RNA)。
可以使用多种方法鉴定在赘生性细胞的细胞膜上表达的肌营养不良蛋白聚糖。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用例如RT-PCR或蛋白质印迹法进行这类肌营养不良蛋白聚糖的鉴定。因为，在给定细胞(例如，赘生性细胞)的细胞膜上表达的肌营养不良蛋白聚糖的类型可以与另一种(肿瘤)细胞的细胞膜中表达的肌营养不良蛋白聚糖不同，使用某种方法(如RT-PCR)事先鉴定在待治疗细胞的细胞膜上表达的肌营养不良蛋白聚糖，允许提供更有定制性、个性化和/或高效的治疗。
在某些实施方案中，调节或调控赘生性细胞黏附因此包括(或排他性由其构成或排他性由其组成)例如使用本领域已知的常规技术如基因沉默，使用小干扰性RNA、微RNA或shRNA、肌营养不良蛋白聚糖胞外抗体和/或肌营养不良蛋白聚糖拮抗剂，抑制、去活或下调由待治疗的赘生性细胞表达的一种或多种已鉴定的肌营养不良蛋白聚糖的基因表达或蛋白质表达。可以使用本领域的常规方法如本文所述的一种常规方法，对每个具体赘生性细胞实施所述具体的一种或多种肌营养不良蛋白聚糖的鉴定。
本领域已知的多种方法可以用来定性和/或定量给定黏附蛋白抑制剂对肌营养不良蛋白聚糖的基因表达的去活或抑制活性程度。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用如本文已经定义的RT-PCR，评估如本文定义的黏附蛋白抑制剂对给定细胞的肌营养不良蛋白聚糖基因表达。
本领域已知的多种方法可以用来定性和/或定量给定黏附蛋白抑制剂对肌营养不良蛋白聚糖的蛋白质表达的去活或抑制活性程度。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用如本文已经定义的蛋白质印迹法方法，评估如本文定义的黏附蛋白抑制剂对给定细胞的肌营养不良蛋白聚糖蛋白质表达。
多种本领域已知的方法可以用来定性和/或定量肌营养不良蛋白聚糖激活或失活/抑制状态的程度。但是，为避免疑问和出于本公开的目的，使用如本文已经定义的FRET，评估如本文定义的黏附蛋白抑制剂对给定细胞的肌营养不良蛋白聚糖激活或失活状态。
还提供一种通过(部分或完全地)去活或抑制在所述赘生性细胞的细胞膜上表达的至少一种肌营养不良蛋白聚糖，治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
还提供一种治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法，所述方法包括鉴定在所述赘生性细胞的膜上表达的至少一种肌营养不良蛋白聚糖，并且通过向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，(部分或完全地)去活或抑制所述至少一种肌营养不良蛋白聚糖。
如本文所用，在用于细胞粘附语境中时，术语“抑制”、“下调”、“去活”或“失活”指当使用本文定义的一种方法，向细胞或向携带这种细胞的受试者提供或施用本公开的药物缔合物、结合物或组合物时，与赘生性细胞中不存在这种提供或施用的情况下分子、蛋白质或基因的活性、功能、基因表达和/或蛋白质表达相比，观察到分子、蛋白质或基因的活性、功能、基因表达和/或蛋白质表达缩减或减少多于10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％，尤其多于20％。在一个具体例子中，所述抑制超过30％。在一个具体例子中，所述抑制超过40％。在一个具体例子中，所述抑制超过50％。在一个具体例子中，所述抑制超过60％。在一个具体例子中，所述抑制超过70％。在一个具体例子中，所述抑制超过80％。
在某些实施方案中，抑制细胞黏附包括(或排他性由其构成或排他性由其组成)抑制、去活或下调一种或多种整联蛋白、多配体聚糖、选凝素、肌营养不良蛋白聚糖或其任意组合的基因表达或蛋白质表达。
在一个方面，本公开还提供如本文定义的黏附蛋白抑制剂在制造用于诊断、预防和/或治疗瘤性疾病的药物中的用途，所述药物包含如本文定义的结合GFR的化合物。
IV.药物缔合物或结合物
在一个方面，本公开提供可以用于将赘生性细胞在体外、离体或体内转化或重编码成非赘生性细胞的药物缔合物或结合物，其包含至少一种结合GFR的化合物和至少一种黏附蛋白抑制剂，二者均如本文定义。在一个例子中，所述黏附蛋白抑制剂是整联蛋白抑制剂，其抑制或阻止在所述赘生性细胞表面上表达的至少一种整联蛋白的激活。在一个例子中，所述黏附蛋白抑制剂包含多配体聚糖抑制剂，其抑制或阻止在所述赘生性细胞表面上表达的至少一种多配体聚糖的激活。在一个例子中，所述黏附蛋白抑制剂包含整联蛋白抑制剂和多配体聚糖抑制剂，其抑制或阻止在所述赘生性细胞表面上表达的至少一种整联蛋白和至少一种多配体聚糖的激活。
本发明的药物缔合物或结合物因此还可以用于保护携带赘生性细胞的受试者免遭瘤性疾病。
在一个方面，本公开提供用于本文公开的用途的药物缔合物或结合物，其基本上不含任何细胞黏附促进剂。如本文所用，除非另外说明，上下文中不证自明或矛盾，否则术语“基本上不含”，如用于给出组分如细胞黏附促进剂，意指这种组分的量以摩尔计相对于结合GFR的化合物的摩尔含量小于20％、15％、10％、5％、1％、0.5％、0.1％或更少。
在一个方面，本公开提供如本文定义的药物缔合物，其还包含(另一种)抗癌药，因此形成本发明的药物组合物。在一个例子中，所述药物组合物还包含至少一种可药用赋形剂。在一个例子中，所述其他抗癌药在功能上与所述结合GFR的化合物和/或所述黏附蛋白抑制剂相关。合适的其他抗癌药包括但不限于抑制DNA分子结构单元合成的药物、直接损伤细胞核中DNA的药物、影响有丝分裂纺锤体的合成或分解的药物和通过与激酶活性部位相互作用而抑制激酶蛋白的药物。抑制DNA分子结构单元合成的药物的优选例子包括但不限于甲氨蝶呤氟尿嘧啶吉西他滨阿糖胞嘧啶(araC)、羟基脲和巯基嘌呤直接损伤细胞核中DNA的药物的优选例子包括但不限于卡铂(和卡铂)、顺铂和抗生素如佐柔比星多柔比星和依托泊苷影响合成或分解有丝分裂纺锤体的药物的优选例子包括但不限于减数分裂破坏剂如长春碱长春新碱和Pacitaxel抑制激酶蛋白的药物的优选例子包括但不限于 和
在一个例子中，也可以使用L-天门冬酰胺酶作为与如本文定义的药物缔合物或组合物联用的其他药物。已经例如在通过引用方式完整并入本文的L-Asparaginase：APromising Enzyme for Treatment of Acute Lymphoblastic Leukiemia，People’sJournal of Scientific Research，Vol.5(1)，Jan.2012中报道L-天门冬酰胺酶通过剥夺癌细胞(如白血病细胞)的天冬酰胺因此诱导其死亡而发挥作用。
也可以使用其他抗癌药如氮芥类、ethylenime、烷基磺酸盐类、三氮烯类、哌嗪类、亚硝基脲类和抗生素如蒽环类、更生霉素、博来霉素、阿霉素或光神霉素。
在一个例子中，所述药物缔合物或结合物包含一个结合GFR的化合物。在一个例子中，所述药物缔合物或结合物包含两个或更多个不同的结合GFR的化合物。在一个例子中，所述药物缔合物或结合物包含三个或更多个不同结合GFR的化合物。在一个例子中，所述药物缔合物或结合物包含四个或更多个不同的结合GFR的化合物。
在一个方面，本公开提供用于制造瘤性疾病药物的过程或方法，所述过程或方法包括将黏附蛋白抑制剂与结合GFR的化合物缔合或结合(二者均如本文定义)。所述物缔合或结合步骤可以使用本领域已知的任何合适方法实施。
在一个方面，本公开提供用于制造瘤性疾病药物前体的过程或方法，所述过程或方法包括提供二者均如本文定义的结合GFR的化合物和/或黏附蛋白抑制剂，其中提供所述黏附蛋白抑制剂和/或所述结合GFR的化合物生产了所述瘤性疾病药物。
在某些方面，所述药物缔合物或组合物大幅度下调、减少、抑制或阻抑细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2或细胞周期蛋白D3中至少一者的基因和/或蛋白质表达。因为细胞周期蛋白D1、D2和D3通过形成细胞周期蛋白-CDK蛋白质复合体，包含细胞周期蛋白D1-CDK4复合体、细胞周期蛋白D1-CDK6复合体、细胞周期蛋白D2-CDK4复合体、细胞周期蛋白D2-CDK6复合体、细胞周期蛋白D3-CDK4复合体和细胞周期蛋白D3-CDK6复合体，而调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的活性，故还观察到所述药物缔合物或组合物大幅减少、抑制、阻抑或去稳定化这类复合体中任一者的形成。
存在许多方式测试、测量和表现给定物质对细胞周期蛋白D的基因或蛋白质表达的抑制性作用，但是出于本公开的目的并且为了避让任何疑问，如本文定义的给定药物缔合物或组合物的抑制值是如通过RT-PCR测定的细胞周期蛋白D的基因表达。应当理解本文公开的细胞周期蛋白D的基因表达值对应于如本公开日期时已知的在受检细胞中存在的全部细胞周期蛋白D即D1、D2和D3的总基因表达。
已经如上文所述，如与野生型表达相比，适于执行本发明实施方案的药物缔合物或组合物在细胞周期的G1期的至少一个部分期间减少细胞周期蛋白D的基因表达至少20％。每个细胞周期时相的绝对和相对持续时间(换而言之，细胞周期持续时间特征)通常在不同类型的健康细胞(例如，骨细胞、皮肤细胞等)之间和在相同类型的健康细胞和赘生性细胞(例如，健康骨细胞和赘生性性骨细胞)之间不同(某些时相如间隔期可能“收缩”)。典型的平均细胞周期持续时间常公认是约24小时。一般公认的健康细胞时相持续时间是G1期11至14小时，S期5至12小时，G2期3至12小时和M期约1小时。在赘生性细胞中，如在癌细胞中，常确认虽然S期和M期的持续时间可能通常保守，但G1期和G2期的时长通常缩短以增加细胞分裂。细胞周期时相的持续时间可以因此随细胞类型而显著不同。因此，传统上并为了便于对比表现细胞周期蛋白D对不同细胞类型的基因表达抑制作用，基因表达表现为细胞周期进展(始于G1并止于M)的函数并且不表现为时间的直接函数。
活性或生物活性的物质或成分：在本说明书中且除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“(生物)活性物质”或“(生物)活性成分”通常指负责提供所需生物学作用的分子、化合物或物质。没有所述活性成分的情况下，含有它的制剂或组合物将不提供所需的生物学作用。例如，在某些实施方案中，配制用赋形剂将不视为如本文定义的药物组合物中的活性成分。
在本公开中，所述结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂或拮抗剂均是活性物质/成分。
瘤性疾病药物：在本说明书中并且除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“瘤性疾病药物”意指适于治疗或预防受试者中瘤性疾病的物质、化合物、药物缔合物、结合物组合物或制剂。
携带赘生性细胞的受试者：在本说明书中并且除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“携带赘生性细胞的受试者”意指构成受试者的至少一个细胞是如本文定义的赘生性细胞。
在一个具体例子中，所述药物缔合物或结合物包含至少一种选自SEQ ID NO：1至13498的肽的结合GFR的化合物。
本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的化合物的药物缔合物或结合物，其中全部PEP1、PEP3、PEP5、PEP9、PEP11、PEP12、AA17、其对子、三联体放弃(disclaimer)和条件(proviso)如本文已经定义。
在一个例子中，使用这样的方法使黏附蛋白抑制剂和结合GFR的化合物共价地或非共价地缔合或结合，所述方法包括以下步骤或完全由其组成：使黏附蛋白抑制剂与结合GFR的化合物在合适的反应条件下接触，因而在所述黏附蛋白抑制剂和所述结合GFR的化合物之间形成共价或非共价缔合。
在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物相对于100份结合GFR的化合物而言包含至少1份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物相对于100份结合GFR的化合物而言包含至少5份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少10份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少15份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少20份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少25份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少30份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少35份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少40份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少45份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少50份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少55份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少60份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少65份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少70份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少75份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少80份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少85份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少90份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少95份所述黏附蛋白抑制剂。在一个例子中，所述药物缔合物、结合物或组合物包含相对于100份结合GFR的化合物而言至少100份所述黏附蛋白抑制剂。
V.多核苷酸
也可以通过细胞表达适宜的多核苷酸序列传送本文定义的药物缔合物或结合物的胞外生物学作用，所述多核苷酸序列经工程化以编码特定的目的结合GFR的肽和/或特定的目的黏附蛋白抑制剂或拮抗剂。可以因此向哺乳动物受试者注射或施用至少一种编码结合GFR的肽的多核苷酸或至少一种编码黏附蛋白抑制剂或拮抗剂的多核苷(如信使RNA)，其中所述多核苷酸能够实现胞内产生所编码的结合GFR的肽或黏附蛋白抑制剂或拮抗剂，一旦释放在宿主细胞外部，后者可以联合其互补性胞外生物活性的配偶体(即根据具体情况而定，结合GFR的肽或黏附蛋白抑制剂或拮抗剂)，对宿主细胞和/或相邻细胞和/或远端细胞产生其胞外作用。换句话说，结合GFR的肽或黏附蛋白抑制剂或拮抗剂可以离体(例如使用肽合成仪或重组产生)或体内(例如通过细胞表达编码性多核苷酸)产生，并且在全部情况下均具有(i)激活生长因子受体和(ii)抑制、去活或解除至少一种黏附蛋白的作用的联合胞外生物学作用，以诱导赘生性细胞转化或重编码成非赘生性细胞。
备选地，还可以向哺乳动物受试者注射或施用至少一种编码结合GFR的肽的多核苷酸和至少一种编码黏附蛋白抑制剂或拮抗剂的多核苷(如信使RNA)，其中所述多核苷酸能够实现胞内产生所编码的结合GFR的肽和黏附蛋白抑制剂或拮抗剂，一旦释放在宿主细胞外部，后者可以对宿主细胞和/或相邻细胞和/或远端细胞产生其联合胞外作用。换句话说，结合GFR的肽和黏附蛋白抑制剂或拮抗剂均可以离体(例如使用肽合成仪或重组产生)或体内(例如通过细胞表达编码性多核苷酸)产生，并且在全部情况下均具有(i)激活生长因子受体和(ii)抑制、去活或解除至少一种黏附蛋白的作用的联合胞外生物学作用，以诱导赘生性细胞转化或重编码成非赘生性细胞。
因此，在一个方面，本公开提供一种药物组合物，其包含至少一种编码如本文中公开的结合GFR的肽的多核苷酸和至少一种编码黏附蛋白抑制剂或拮抗剂的多核苷酸。
因此，在一个方面，本公开还提供一种药物组合物，其包含至少一种编码如本文中公开的结合GFR的肽的多核苷酸和至少一种编码黏附蛋白抑制剂或拮抗剂的多核苷酸，其相对于包含至少一种结合GFR的肽和至少一种黏附蛋白抑制剂或拮抗剂的药物缔合物或结合物具有本文所述的至少一个、多于一个或全部特征。
在一个具体例子中，所述多核苷酸是信使RNA或其初级构建体。所述信使RNA可以另外具有选自m7G(5′)ppp(5′)A、G(5′)ppp(5′)A和G(5′)ppp(5′)G的5′帽结构。在一个例子中，信使RNA额外地具有约10个至200个腺苷核苷酸的聚腺苷酸尾。在一个例子中，信使RNA额外地具有约10个至200个胞嘧啶核苷酸的聚C尾。在一个例子中，信使RNA额外地编码用于纯化的标签，所述标签选自六组氨酸标签(HIS标签，多组氨酸标签)、链霉亲和素标签(Strep标签)、SBP标签(链霉亲和素-结合标签)或GST(谷胱甘肽S-转移酶)标签，或编码通过抗体表位的纯化标签，选自抗体-结合标签、Myc标签、Swall表位、FLAG标签或HA标签。在一个例子中，信使RNA额外地编码信号肽和/或定位序列，尤其分泌序列。在一个例子中，所述多核苷酸是所述信使RNA或其初级构建体的互补性DNA。
在一个方面，本公开还提供载体，所述载体包含如本公开中定义的多核苷酸。
在一个方面，本公开还提供培养的细胞(或转染的细胞)，其包含如本公开中定义的载体。
在一个方面，本公开还提供一种在哺乳动物细胞中表达目的肽、其变体或类似物的方法，所述方法包括：(i)提供如本公开中定义的mRNA；和(ii)将所述mRNA在允许目的肽由哺乳动物细胞表达的条件下引入至该哺乳动物细胞。
在一个方面，本公开还提供一种在哺乳动物细胞中表达目的药物缔合物或结合物的方法，所述方法包括：(i)提供如本公开中定义的药物缔合物或结合物的每种组分的mRNA；和(ii)将所述mRNA在允许哺乳动物细胞表达药物缔合物或结合物的全部组分的条件下引入该哺乳动物细胞。
在一个方面，本公开还提供一种包含如本文中公开的mRNA分子的药物组合物，用于医学治疗或预防方法中。在一个例子中，所述医学治疗方法是治疗、外科或诊断方法。在一个具体例子中，所述方法是一种用于将赘生性细胞转化或重编码为如本公开中定义的非赘生性细胞的方法。在一个具体例子中，所述方法是一种用于保护免遭如本文中公开的癌症的方法。
在一个方面，本公开还提供如本文定义的mRNA分子用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防如本文定义的瘤性疾病。
在一个方面，本公开还提供医用组合物，其包含均如本公开中定义一种或多种多核苷酸、一种或多种载体或一个或多个转染的细胞，和可医用赋形剂或载体。
表达：如本文所用，核酸序列的“表达”指以下一个或多个事件：(1)从DNA序列(例如，通过转录)产生RNA模板；(2)加工RNA转录物(例如，通过剪接、编辑、5′帽形成和/或3’端加工)；(3)RNA翻译成多肽或蛋白质；和(4)多肽或蛋白质的翻译后修饰。
mRNA：如本文所用，术语“mRNA”指信使RNA。传统上，mRNA分子的基本组分包含至少一个编码区、一个5′UTR、一个3′UTR、一个5′帽和一个聚腺苷酸尾。虽然通常需要5′UTR、3′UTR、5′帽和聚腺苷酸尾以改善例如稳定性、核糖体翻译和/或识别，正是编码区才包含编码(治疗性)目的蛋白、多肽或肽的序列。因此，当习惯上参考其编码区描述本文中公开的mRNA分子时，还包含5′UTR、3′UTR、5′帽或聚腺苷酸尾中至少之一的任何mRNA分子形成本公开的完整部分。
编码区：如本文所用，术语“编码区”或“编码性序列”指编码目的肽或肽类的多核苷酸的一部分。
初级RNA构建体或转录物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“初级RNA构建体”或“初级RNA转录物”指可以从中获得成熟和功能性(即可翻译的)RNA分子的任何前体RNA分子。例如，前体信使RNA(前mRNA)是加工后变成信使RNA(mRNA)的初级转录物类型。新合成的初级转录物按几种方式修饰，以产生其成熟形式，之后它们可以翻译成目的蛋白。这类修饰包括但不限于切除内含子、剪接外显子、添加5′帽和聚腺苷酸尾。因此，当提到RNA分子时，应当理解其旨在涵盖全部RNA分子，包括但不限于处于修饰过程的任何阶段的初级RNA转录物或构建体，所述修饰过程导致例如有或无内含子、外显子、5′帽、聚腺苷酸尾和/或任何其他常规修饰的成熟和功能性RNA分子至如此程度，从而RNA分子含有编码区或其前体，允许表达所述编码区或其前体编码的目的肽。
5′加帽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“5′加帽”或“5’帽”指mRNA中参与核输出、增加mRNA稳定性并且结合mRNA帽结合蛋白(CBP)的5′帽结构，其通过CBP与多聚腺苷酸结合蛋白缔合以形成成熟环状mRNA种类而负责细胞中的mRNA稳定性和翻译潜能。该帽进一步辅助mRNA剪接期间移除5′近端内含子。内源mRNA分子可以是5′-端加帽，在mRNA分子的末端鸟苷帽残基和5′-末端转录的有义核苷酸之间产生5′-ppp-5′-三磷酸键。这种5′-鸟苷酰帽随后可以甲基化以产生N7-甲基-鸟苷酰残基。
腺苷酸尾：在RNA加工期间，腺嘌呤核苷酸长链(聚腺苷酸尾)可以添加至多核苷酸如mRNA分子以增加稳定性。转录后转录物3’末端旋即可以被切割以释放3′羟基。随后聚腺苷酸聚合酶向RNA添加腺嘌呤核苷酸链。称作多聚腺苷化的过程添加长度可以在大约100个和250个残基之间的聚腺苷酸尾。
非翻译区：如本文所用，术语基因的“非翻译区”或UTRs指转录但是不翻译的区域。5′UTR始于转录起点位点并延续至起始密码子，但是不包括起始密码子；而3′UTR紧邻终止密码子后开始并延续直至转录性终止信号。UTR的调节特征可以并入本公开的多核苷酸、初级构建体和/或mRNA中以增强分子的稳定性。
3′UTR：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“3’UTR”或“3’非翻译区”指紧随翻译终止密码子之后的信使RNA部分。3′-UTR经常含有转录后影响基因表达的调节区。
5′UTR：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“5’UTR”或“5’非翻译区”指始于转录起始位点处并且延续至起始密码子但不包括起始密码子的mRNA部分。关于UTR在核酸分子的稳定性和翻译方面发挥的调节作用，存在日益增长的大量证据。天然5′UTR具有在翻译起始中发挥作用的特征。还已经已知5′UTR形成参与延伸因子结合的二级结构。
互补性DNA：如本文所用，术语“互补性DNA”或“cDNA”指含有真核生物基因的DNA分子，其已经过剪裁或工程化旨在原核生物宿主细胞中表达。cDNA也称作“无内含子”DNA，因为它缺少编码内含子的基因区域，其转录产生无内含子的mRNA分子。
载体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“载体”按其最一般的含义使用并且指核酸的任何中介媒介，所述中介媒介能够例如令所述核酸引入原核和/或真核细胞并(若适宜)整合入基因组。这个种类的载体优选地在细胞中复制和/或表达。载体可以包含质粒、噬菌粒、细菌噬菌体或病毒基因组。
质粒：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“质粒”指能够在宿主细胞中自动复制的双链(其可以是环状)DNA序列。
在一个方面，本公开提供了使用以下医药组合：(i)编码如本文定义的具有一种或多种生长因子受体结合及激活能力的至少一种肽、其变体或类似物的多核苷酸，包含这种多核苷酸的载体，或包含这种载体的转染细胞，和(ii)至少一种如本文定义的黏附蛋白抑制剂或拮抗剂。
在一个方面，本公开提供了使用以下医药组合：(i)编码如本文定义的具有一种或多种生长因子受体结合及激活能力的至少一种肽、其变体或类似物的多核苷酸，包含这种多核苷酸的载体，或包含这种载体的转染细胞，和(ii)编码至少一种如本文定义的黏附蛋白抑制剂或拮抗剂的多核苷酸，包含这种多核苷酸的载体，包含这种载体的转染细胞，用于将赘生性细胞转化或重编码成非赘生性细胞并且保护患者免遭瘤性疾病、病状、病症或病变的方法和用途。
VI.物药组合物
在一个方面，本公开提供用于本文已经公开的用途和方法的组合物如药物、预防、外科、诊断或成像组合物(以下缩略为药学或医学组合物)，其包含至少一种如本文定义的药物缔合物或结合物并且还包含至少一种可药用赋形剂、载体和/或溶媒。
本文所述药物组合物的制剂可以通过药理学领域已知或此后开发的任何方法制备。通常，这类制备方法包括步骤：使活性成分与赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分组合，并且随后，如果需要和/或合乎需要将产品成型和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。
例如，在某些实施方案中，如本文定义的药物组合物可以含有以重量计0.01％至100％(相对于药物组合物的总重量)之间的结合GFR的化合物或药物缔合物或结合物(二者均如本文定义)作为药用有效量。药物组合物特别地包含以重量计(相对于药物组合物的总重量)在0.01％至95％之间、0.01％至90％之间、0.01％至85％之间、0.01％至80％之间、0.01％至75％之间、0.01％至70％之间、0.01％至65％之间、0.01％至60％之间、0.01％至55％之间、0.01％至50％之间、0.01％至45％之间、0.01％至40％之间、0.01％至35％之间、0.01％至30％之间、0.01％至25％之间、0.01％至20％之间、0.01％至15％之间、0.01％至10％之间、0.01％至5％之间、0.1％至100％之间、0.1％至95％之间、0.1％至90％之间、0.1％至85％之间、0.1％至80％之间、0.1％至75％之间、0.1％至70％之间、0.1％至65％之间、0.1％至60％之间、0.1％至55％之间、0.1％至50％之间、0.1％至45％之间、0.1％至40％之间、0.1％至35％之间、0.1％至30％之间、0.1％至25％之间、0.1％至20％之间、0.1％至15％之间、0.1％至10％和0.1％至5％之间的结合GFR的化合物或黏附蛋白抑制剂中任一者或这两者。
通常，如本文定义的结合GFR的化合物或药物缔合物或结合物因此可以本身被施用或作为制剂的部分与一种或多中可药用赋形剂、载体和/或媒介结合施用，从而形成一般称作的药物组合物或药物制剂。
药物有效量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“药物有效量”或”治疗有效量”指待递送药药剂(例如，核酸、蛋白质、肽、药物、治疗剂、诊断剂、预防药等)的量，当施用至患有或易患感染、疾病、病症、病况和/或病变的受试者时，所述量足以产生/提供治疗有效的结果。因此，“药物有效量”取决于正在施加它的情形。至少部分地基于靶组织、靶细胞类型、施用手段、药物组合或组合物的物理特征(例如，大小、3D形状等)和其他决定因素，提供组合物的“药物有效量”。例如，在某些实施方案中，在施用治疗癌症的药物情境下，药剂的药物有效量例如在某些实施方案中是这样的量，其中与不施用所述药物情况下获得的反应相比，所述量足以实现如本文定义的癌症治疗。例如，在某些实施方案中，如本文所用的治疗有效量是结合GFR的化合物、黏附蛋白抑制剂或缔合物/结合物的本文公开的任何重量或摩尔量、比率或范围。
治疗有效的结果：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“治疗有效的结果”指在患有或易患感染、疾病、病症、病状和/或病理的受试者中足以治疗该感染、疾病、病症、病状、病状和/或病理，改善其症状，诊断、预防该感染、疾病、病症、病状和/或病理和/或延迟其发作的结果。
治疗剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“治疗剂”指当施用至受试者/患者/个体时，具有治疗、诊断和/或预防效果和/或激发所需生物学和/或药理学作用的任何药剂。
可药用的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“可药用的”指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，其中它们在健全医学判断力范围内适用于接触人和动物的组织而没有过多毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。
可药用赋形剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“可药用赋形剂”指除本文所述化合物(即如本文定义的结合GFR的化合物、黏附蛋白抑制剂或任何其他活性物质如额外的抗癌药或抗炎药)之外并且满足本文限定的可药用于患者的定义的任何成分。赋形剂可以包括例如：惰性稀释剂、分散剂和/或制粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、油、印刷墨、甜味剂和/或水合用水。赋形剂选择将主要取决于多种因素，如特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质。在一个实施方案中，可药用赋形剂不是天然存在的赋形剂。
稀释剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、粉状糖和/或其任意组合。
缓冲剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、乙酸钾、氯化钾、磷酸二氢钾、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸、碱式磷酸钙(calcium hydroxide phosphate)、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格液、乙醇及其任意组合。
制粒剂和/或分散剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，制粒剂和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木材产物、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基咯烷酮)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、预糊化淀粉、微晶淀粉、非水溶淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝、十二烷基硫酸钠、季铵化合物和/或其任意组合。
表面活性剂和/或乳化剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于胶状粘土(如铝硅酸盐和镁铝硅酸盐)、天然乳化剂(如阿位伯树胶、琼脂、藻酸钠、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、卵黄、酪蛋白、胆固醇、蜡和卵磷脂)、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(如十八烷醇、鲸蜡醇和油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯)、卡波姆(如羧聚甲烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物)、二甘醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸钠、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶嗡、苯扎氯铵、多库酯钠、角叉菜胶、纤维素衍生物(如羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯和单油酸甘油酯)、聚氧乙烯酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯醚、交联聚(乙烯吡咯烷酮)及其任意组合。
结合剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，粘合剂包括但不限于天然树胶和合成树胶(如阿位伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素和聚(乙烯吡咯烷酮)、明胶、淀粉、糖(如蔗糖、右旋糖、葡萄糖、糊精、乳糖和甘露糖醇)、藻酸盐(alignate)、镁铝硅酸盐、聚乙二醇、聚氧化乙烯、无机钙盐、水、醇、硅酸、蜡及其任意组合。
防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则防腐剂包括但不限于抗氧化剂、络合剂、抗真菌防腐剂、抗微生物防腐剂、酸性防腐剂和醇类防腐剂。
抗氧化剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则抗氧化剂包括但不限于α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁化羟基茴香醚、丙酸、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钠、抗坏血酸钠和亚硫酸钠。
螯合剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则络合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、延胡索酸、苹果酸、磷酸、柠檬酸一水合物和酒石酸。
抗微生物防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则抗微生物防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、氯化十六烷基吡啶嗡、甲酚、乙醇、丙三醇、海克替啶、咪脲、苯氧乙醇、硝酸苯汞、苯乙基醇、苯酚和丙二醇。
抗真菌防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则抗真菌防腐剂包括但不限于苯甲酸、羟基苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钾、丙酸钠、山梨酸钾和/或山梨酸。
醇类防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则醇类防腐剂包括但不限于苯酚、酚化合物、双酚、乙醇、聚乙二醇、氯丁醇和羟基苯甲酸酯。
酸性防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、乙酸、柠檬酸、脱氢乙酸和山梨酸。
润滑剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油二十二烷酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、月桂基硫酸镁及其任意组合。
甜味剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则甜味剂包括但不限于任何天然或合成的糖代用品。天然的糖代用品包括但不限于布拉齐因(brazzein)、仙茅甜蛋白、赤藓糖醇、甘草酸苷、甘油、氢化淀粉水解物、菊糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、罗汉果皂苷混合物、马槟榔甜蛋白、麦芽糖醇、麦芽糖低聚糖、甘露糖醇、神秘果蛋白、莫纳甜、应乐果甜蛋白、欧亚水龙骨甜素(osladin)、倍他丁(pentadin)、山梨醇、甜菊糖、塔格糖、奇异果甜蛋白和木糖醇。合成的糖代用品包括但不限于乙酰磺胺酸钾、高倍甜味剂(advantame)、阿力甜、阿斯巴甜、阿斯巴甜-乙酰磺胺酸的盐、环己烷氨基磺酸钠、甘素(dulcin)、甜素(glucin)、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、P-4000、糖精、三氯半乳糖。
示例性赋形剂包括但不限于：丁化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸(氢二)钙、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、尼泊金甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预糊化淀粉、尼泊金丙酯、视黄醇棕榈酸酯、紫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羧甲基淀粉钠、山梨醇、淀粉、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。用于本发明中的合适的赋形剂还包括但不限于水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、林格液、右旋糖溶液、含血清溶液、Hank′s液、其他生理平衡的水溶液、油、酯和二醇。水质赋形剂可以含有为(例如，在某些实施方案中，通过增强化学稳定性和等渗性)接近于受者生理状况所要求的合适辅助物质。
可药用/医用载体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“可药用载体”、“可医用载体”或“载体”指适于递送可用于本发明治疗方法和用途中的药物或治疗性组合物至合适体内或离体部位的可药用赋形剂和/或递送载具。优选的可药用载体能够维持含有如本文定义的结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂的有效结合或缔合的组合物处于这样形式，从而在该联合抵达靶细胞、部位或组织时，有效联合能够在细胞或组织部位执行其蛋白质的一项或多项生物学功能。一个类型的可药用载体包含能够缓慢释放组合物或联合至动物中的控释制剂。在一个例子中，控释制剂包含如本文在控释载体中定义的有效结合物或缔合物。合适的控释载体包括但不限于微粒子、生物相容性聚合物、其他聚合物基质、胶囊、微胶囊、渗透泵、推注制品、扩散装置、脂质体、脂质球(liposphere)和经皮递送系统。这类合适的控释载体可以与至少一种导引部分组合。在一个实施方案中，可药用载体不是天然存在的载体。当使用多核苷酸如mRNA时，优选使用还将影响/帮助转染入细胞的可药用载体。磷酸钙转染法、阳离子脂质转染法、DEAE-葡聚糖转染法、电穿孔法或病毒转染法是使用也可以用于执行本公开中某些实施方案的可药用载体的转染方法的例子。
导引部分：在一个例子中，本文公开的药物缔合物或结合物包括至少一种结合配偶体，所述结合配偶体在体内、离体或体外发挥作用以导引细胞至特定组织间隙或与特定部分相互作用。合适的结合配偶体包括抗体和其功能性片段、支架蛋白或肽。
在一个例子中，所述赋形剂、载体或媒介与本文定义的结合GFR的化合物或药物缔合物或结合物相容，从而它们不破坏、干预、调节、瓦解、解联合或解组合所述结合GFR的化合物或者药物缔合物或结合物。相反，所述赋形剂、载体或载体保留、维持或强化结合GFR的化合物或者药物缔合物或结合物的稳定性，从而保留其生物学活性。
在一个例子中，本发明的药物组合物还包括本文所述的物质和化合物如结合GFR的化合物或任何其他活性物质的可药用盐和/或溶剂化物和/或前药和/或同位素标记衍生物。
可药用盐：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“可药用盐”指所公开物质和化合物的衍生物，其中通过将现有的酸部分或碱部分转化成其盐形式(例如，通过游离碱基团与合适的有机酸反应)，修饰母体物质或化合物。盐中离子化的程度可以从完全离子化到几乎不离子化变动。可药用盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机盐和有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱式盐或有机盐等。代表性酸加成盐包含乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙基、乙胺等。本公开的可药用盐包括形成的母体化合物的常规无毒盐，例如，在某些实施方案中从无毒的无机酸或有机酸形成。本公开的可药用盐可以通过常规化学方法从含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。简而言之，这类盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量数量的适宜碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的清单通常存在以下文献中：Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页和Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编著)，Wiley-VCH，2008，所述每篇文献通过引用方式完整地并入本文。在一个实施方案中，可药用盐不是天然存在的盐。
可药用溶剂化物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“可药用的溶剂化物”指其中使合适溶剂分子掺入晶体晶格的化合物、物质、缔合物或结合物。合适的溶剂在施用的剂量上是生理可耐受的。例如，在某些实施方案中，可以通过从包括有机溶剂、水或其混合物的溶液结晶、再结晶或沉淀，制备溶剂化物。合适溶剂的例子是乙醇、水(例如，在某些实施方案中，一水合物、二水合物和三水合物)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、[Nu]，[Nu]′-二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(ACN)、丙二醇、乙酸乙酯、苄醇、2-吡咯烷酮、苄基苯甲酸盐等。当水是溶剂时，溶剂化物称作“水合物”。在一个实施方案中，可药用的溶剂化物不是天然存在的溶剂化物。
可药用的同位素标记化合物：在一个例子中，本发明还包括全部可药用的同位素标记衍生物，其与本文所述的化合物、物质、结合物或缔合物但是其中一个或多个原子由原子质量或质量数与自然界中通常存在的原子质量或质量数不同的原子替换。可以掺入如本文定义的结合GFR的化合物中的同位素例子分别包括氢、碳、氯、氟、碘、氮气、氧和硫的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、13N、15N、17O、18O和35S。应当理解，本文所述的含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的化合物、物质、结合物或缔合物、前药和其可药用盐处于本发明的范围内。某些同位素标记的化合物、物质、结合物或缔合物、前药及其盐，例如，在某些实施方案中掺入放射性同位素如3H和14C的那些，可用于药物和/或物质的组织分布研究中。因其易于制备和检测，特别优选氚(即3H)和碳-14(即14C)。另外，用更重的同位素如氘(即，2H时)置换可以因代谢稳定性更大，例如，在某些实施方案中体内半寿期增加或剂量需求减少而提供某些治疗优势，并且因此可以在一些环境下是优选的。通常可以通过实施在方案中和/或在实施例中公开的方法，通过将轻易可获得的非同位素标记的试剂替换为同位素标记的试剂，制备同位素标记的化合物、物质、结合物或缔合物、前药及其盐。
前药：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“前药”指在体内经转化以产生如本文定义的化合物、物质、结合物或缔合物的化合物、物质、结合物或缔合物或其可药用盐或溶剂化物。转化可以通过多种机理发生，如通过在血液中水解。本文中定义的化合物、物质、结合物物或缔合物的前药可以按常规方式用化合物的一个或多个官能团如氨基、羟基或羧基形成。例如，在某些实施方案中，如果本文中定义的化合物含有羧酸官能团，则前药可以包含：(1)通过将酸基的氢替换成如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团所形成的酯；(2)通过将酸基的氢替换成如-(CR2)COOR′的基团所形成的活化酯，其中CR2是间隔基并且R可以是如H或甲基的基团并且R′可以是如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团；和/或(3)通过将酸的氢替换成如CHROCOOR′的基团所形成的碳酸酯，其中R可以是如H或甲基的基团并且R′可以是如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团。类似地，如果本文中定义的化合物含有醇官能团，则可以通过以下方式形成前药：将醇的氢替换成如(C1-C6)烷酰氧基甲基或(C1-C6)烷酰氧基芳基的基团或例如在某些实施方案中与氨基酸缩合形成酯。在本文中定义的化合物含有伯氨基或仲氨基的情况下，例如，在某些实施方案中，前药可以包含通过将氨基的一个或两个氢原子替换成(C1-C10)烷酰基或(C6-C10)芳酰基所形成的酰胺。胺的其他前药是本领域技术人员熟知的。备选地，本文中定义的某些化合物可以本身充当本文中定义的其他化合物的前药。例如，在某些实施方案中，关于前药及其用途的讨论可以在″Prodrugs as Novel Delivery Systems、″T.Higuchi和W.Stella，ACS SymposiumSeries第14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(E BRoche编著，American Pharmaceutical Association)中找到。其他前药类型的例子可以在因而通过引用方式并入的前述参考文献中找到。
在一个具体例子中，可以使用藻酸盐作为载体或基质，用于与粘附蛋白抑制剂组合的结合GFR的非环状或环状化合物(二者均如本文定义)。
VII.施用途径和方法
根据本公开的待递送化合物、物质、药物缔合物或结合物和/或其药物、皮肤病学、预防性、诊断或成像组合物或制剂可以通过任何施用途径施用，所述的施用途径有效预防、治疗、诊断、或成像疾病、病症和/或病状和/或治疗或缓解其至少一种症状。
合适的施用方案包括任何体外、体内或离体施用方案。根据待预防或治疗的病状或疾病类型，组合物是否基于核酸、基于蛋白质、基于细胞或其组合或混合物，和/或靶细胞/组织，优选的施用类型和途径对于本领域技术人员将显而易见。
可以通过任何合适方法(包括混合或利用递送媒介)，使细胞、组织或器官与用于本发明用途和方法的药物缔合物或结合物离体或体外接触。有效的体外或离体培养条件包括但不限于允许细胞培养的有效培养基、生物反应器、温度、pH和氧条件。有效的培养基指其中一般培养给定宿主细胞或组织的任何培养基。这类培养基一般包含具有可吸收碳源、氮源和磷酸盐源和适宜的盐、矿物质、金属和其他养分(如维生素)的水培养基。细胞可以在常规的发酵生物反应器、摇瓶、试管、微量滴定盘和皮氏培养板中培养。培养可以在适于细胞或组织的温度、pH和含氧量实施。这类培养条件处于本领域普通技术人员的专业知识范围内。
在一个方面，本公开因此还提供一种将赘生性细胞如本文定义那样在体外或离体转化成非赘生性细胞的方法，所述方法包括向赘生性细胞施用有效量的如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物。
离体施用：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“离体施用”指在受试者/患者外部执行调节步骤，如，例如出于诊断、分析和/或学术目的，施用如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物至从受试者/患者取出的细胞群体(例如，赘生性细胞)。
体内施用：在一个例子中，通过多种途径中的一个或多个施用药物、预防、诊断或成像缔合物、结合物或组合物，所述途径包括口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、直肠、阴道内、鞘内、皮下、心室内、经皮、皮内、腹膜内、局部(例如通过软膏剂、乳膏剂、散剂、洗剂、凝胶剂和/或滴剂)、颊部、肠内、粘膜、经鼻、玻璃体、肿瘤内、舌下途径、通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入(作为口喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气溶胶剂)和/或通过门静脉导管途径。在一个例子中，通过全身性静脉内注射施用药物、预防、诊断或成像缔合物、结合物或组合物。在一个例子中，药物、预防、诊断或成像缔合物、结合物或组合物可以按照允许其跨过血脑屏障、血管屏障或其他上皮屏障的方式施用。在一个最具体的例子中，可以通过瘤内或肿瘤部位附近施用，局部地施用药物、预防、诊断或成像缔合物、结合物或组合物。可以例如使用贴剂、注射器或插入含有活性物质的可透过性宏观或微观小泡，进行局部施用。
递送：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“递送”指递送化合物、物质、缔合物、结合物、组合物、实体、部分、载货或酬载的行为或方式。
递送剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“递送剂”指(至少部分地)促进本文定义的药物缔合物、结合物或组合物体内递送至所靶向细胞的任何物质。
适于口服施用的形式：例如，在某些实施方案中，供本发明用途和方法的药物缔合物、结合物或组合物包括适于口服施用的形式，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂、或肠胃外注射剂如无菌溶液剂、混悬剂或乳剂。适于递送本文中定义的药物缔合物或结合物的药物组合物及其制备方法将对本领域技术人员而言轻易显而易见。例如，在某些实施方案中，这类组合物及其制备方法可以在′Remington′s PharmaceuticalSciences′，第19版(Mack Publishing Company，1995)中找到，所述文献因而通过引用方式完整地并入。口服施用可以包括吞咽，从而化合物或缔合物进入胃肠道，或可以使用颊部或舌下施用，化合物籍此从口直接进入血流。适于口服施用的制剂包括固态制剂，如片剂，含有颗粒物、液体或粉末的胶囊；锭剂(包含液体填充型)、咀嚼物；多颗粒剂和纳米颗粒剂；凝胶剂、固体溶液、脂质体剂、膜剂(包括粘膜粘附剂)、珠剂、喷雾剂和液态制剂。液态制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这类制剂可以作为软胶囊或硬胶囊中的填料使用并且一般包含载体，例如，在某些实施方案中为水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。也可以通过复溶固体(例如，在某些实施方案中，从小袋复溶)配制液态制剂。本文中定义的药物缔合物也可以在速溶剂型、快速崩解剂型(如本领域描述的那些)中使用。
适于肠胃外施用的形式：在一个例子中，可以通过肠胃外注射法施用用于本发明用途和方法的药物缔合物、结合物或组合物。示例性肠胃外施用形式包括本文定义的药物缔合物在无菌含水介质(例如，在某些实施方案中，含水丙二醇或右旋糖)中的无菌溶液剂、混悬剂或乳剂。在另一个实施方案中，肠胃外施用形式是溶液剂。如果需要，这类肠胃外剂型可以适当地缓冲。优选的无菌溶液包括0.9％氯化钠、UPS溶液。例如，在某些实施方案中，可以例如通过经截留细菌的滤器过滤和/或通过掺入无菌固体组合物形式的消毒剂，对注射制剂灭菌，其中所述消毒剂可以在使用之前溶解于或分散在无菌水或其他无菌注射介质中。
适于直肠和阴道施用的形式：用于直肠或阴道施用的组合物一般是栓剂，所述栓剂可以通过将组合物与无刺激性的合适赋形剂如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其中所述赋形剂在室温是固体，但是在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化并且释放活性成分。
局部和/或经皮施用的形式：用于局部和/或经皮施用组合物的剂型包括油膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，活性成分在无菌条件下与可药用赋形剂和/或可能需要的任何所需防腐剂和/或缓冲剂混合。
适于肺施用的形式：通过颊部腔进行肺施用的剂型可以包含干粒子，所述干粒子包含活性成分(例如本文中定义的药物缔合物)并且具有范围从约0.5nm至约7nm的直径。这类组合物便利地处于使用某装置施用的干燥粉末形式，所述装置包括可以推进剂流所针对的以分散该粉末的干燥粉末储器和/或使用自我推进溶剂/粉末的分配容器，如一种在密封容器中包含溶解和/或悬浮在低沸点推进剂内的活性成分的装置。经配制用于肺递送的药物组合物配制可以提供溶液剂和/或混悬剂的液滴形式的活性成分。这类制剂可以作为包含活性成分的任选无菌的水溶液和/或稀醇溶液剂和/或混悬剂制备、包装和/或出售，并且可以便利地使用任何气雾化和/或雾化装置施用。这类制剂还可以包含一种或多种额外成分，包括但不限于矫味剂如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂如羟基苯甲酸甲酯。
适于经鼻施用的形式：本文中描述为用于肺递送的制剂也可用于鼻内递送药物组合物。例如，在某些实施方案中，适于经鼻施用的制剂可以包含约少达0.1％(w/w)至多达100％(w/w)的活性成分(例如本文中定义的药物缔合物)，并且可以包含本文所述的一种或多种额外成分。药物组合物可以在适于颊含施用的制剂中制备、包装和/或出售。例如，在某些实施方案中，这类制剂可以例如处于使用常规方法制造的片剂和/或锭剂形式，并且例如，在某些实施方案中可以含有例如0.1％至20％(w/w)的活性成分，余量包含口服可溶解和/或可降解组合物和任选地本文所述的一种或多种额外成分。备选地，适于颊含施用的制剂可以包括包含活性成分的散剂和/或气雾化和/或雾化溶液剂和/或混悬剂。当分散时，这类粉化、气雾化和/或气雾化制剂可以具有范围约0.1nm至约200nm的平均粒子和/或液滴大小，并且还可以包含本文所述的一种或多种任何额外成分。
适于眼科施用的形式：用于眼科施用的剂型例如在某些实施方案中包括滴眼剂，其例如在某些实施方案中包含水质或油质液态赋形剂中活性成分(例如本文中定义的药物缔合物)的0.1/1.0％(w/w)溶液和/或混悬液。这类滴剂还可以包含本文所述的缓冲剂、盐和/或一种或多种其他任何额外成分。可用的其他眼科可施用制剂包括这些制剂，所述制剂包含处于微晶形式和/或在脂质体制备物中的活性成分。将滴耳剂和/或滴眼剂属于本公开内容的范围内。
直接注射：一个递送如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物的优选施用方法是通过局部施用，尤其通过直接注射。直接注射技术特别可用于施用组合物至通过手术可及并且尤其在身体表面上或其附近的细胞或组织。在具有靶细胞的区域内部局部施用组合物指距靶细胞或组织数厘米和优选地数毫米注射组合物。
给药方案：可以调节本文定义的药物缔合物或结合物和/或药物组合物的给药方案以提供最佳所需反应。例如，在某些实施方案中，可以施用单次大丸剂，可以随时间推移施用几个分开的剂量或可以如治疗情况的危急性所示，按比例减少或增加该剂量。适宜的给药方案、所施用每剂的量和/或各剂之间的间隔时间将取决于正在使用的药物缔合物、药物组合物的类型、需要治疗的受试者的特征和正在治疗的病状的严重程度。因此，基于本文提供的公开内容，技术人员将领会，根据治疗领域熟知方法调整剂量和给药方案。即，可以轻易地确立最大可耐受剂量，并且也可以确定提供可检出治疗益处给患者的有效量，也可以确定施用每种药剂以提供可检出治疗益处给患者的时间要求。因此，尽管本文中例举了某些剂量和施用方案，但这些例子无论如何不限制可以在实施本发明中提供给患者的剂量和施用方案。通常，根据本公开的药物组合物可以按照足以每日递送约0.0001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、或约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平一日一次或多次施用，以获得所需的治疗、诊断、预防或成像效果。所需的剂量可以一日三次、一日二次、一日一次、每隔一日、每隔二日、每周、每两周、每三周或每四周递送。在某些实施方案中，可以使用多次施用(例如，二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四次或更多次施用)，递送所需的剂量。应进一步理解，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和施用组合物或监督其施用的人的专业判断，随时间推移调节特定剂量方案并且本文中所述的剂量范围仅是示例性并且不意在限制本发明的范围或实施。例如，在某些实施方案中，可以基于药代动力学或药效动力学参数调整剂量，所述参数可以包括临床效果如毒性作用和/或实验室值。因此，本发明涵盖如通过技术人员确定的患者内剂量递增。确定施用化疗剂的适宜剂量和方案是相关技术中熟知的并且一旦提供本文中公开的教导，将理解为由技术人员涵盖。
有效剂量参数：可以调整如本文定义的药物缔合物或结合物和/或药物组合物的给药方案以获得有效剂量参数。可以使用本领域针对特定疾病或病状为标准的方法确定有效剂量参数。特别地，当治疗癌症时，可以通过评估反应率，确定如本文定义的治疗性组合物的剂量参数的有效性。这类反应率指患者群体中以部分或完全缓解作为反应的已治疗患者的百分数。在某些实施方案中，可以通过例如通过测量肿瘤大小或显微镜检查组织样品中癌细胞的存在确定缓解。
如本文定义的药物组合物可以作为单一单位剂量或作为多个单一单位剂量制备、包装或散装出售。
单位剂量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“单位剂量”指分立量的药物组合物，其包含预定量的活性成分。活性成分的量通常等于将施用至受试者的活性成分的剂量或这种剂量的便利部分，例如，在某些实施方案中，这种剂量的一半或三分之一。
单一单位剂量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“单一单元剂量”指按一个剂量/在一个时间/单一途径/单一接触点(即，单一施用事件)施用的任何治疗性缔合物或组合物的剂量。
分割剂量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“分割剂量”指单一单位剂量或每日总剂量分成两个或更多个剂量。
每日总剂量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“每日总剂量”指在24小时时间内给予或开具的量。它可以作为单个单位剂量施用。
本文中定义的药物组合物中活性成分、可药用赋形剂、载体或媒介和任何额外成分的相对量将根据治疗的受试者的身份、体格大小和状况变动并且进一步取决于组合物将要施用的途径。除活性成分之外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种额外的药物活性物质。
联合疗法：本文中定义的化合物、缔合物、组合物或制剂可以与一种或多种其他治疗药、预防药、诊断药或成像剂组合使用。如本文所用，术语“与......组合”不意在暗示所述药物必须在相同的时间施用和/或经配制在一起以递送，不过这些递送方法处于本公开的范围内。化合物、缔合物、组合物或制剂可以与一种或多种其他所需的治疗剂或医疗方法同时、在其之前或之后施用。在一些实施方案中，将它们彼此在约90、60、30、15、10、5或1分钟范围内施用。在一些实施方案中，药物的施用足够紧密地如此间隔，从而实现组合(例如，协同)效应。通常而言，每种药物将按确定用于该药物的剂量和/或时间安排施用。在一个例子中，本公开涵盖递送与可以改善其生物利用率、减少和/或调节其代谢、抑制其排泄和/或调节其体内分布的药物组合的药物、预防、诊断或成像组合物。将进一步领会，组合中使用的治疗活性、预防活性、诊断活性或成像活性试剂可以在单一组合物中一起施用或在不同组合物中独立施用。通常而言，预期组合使用的药物应当按照不超过单独使用它们的水平使用。在一个例子中，组合使用的水平将低于单独所用的那些水平。在联合方案中待采用的疗法的特定组合将考虑所需治疗药和/或方法的相容性和待实现的所需治疗作用。还将理解，所用的疗法可以对相同病症实现所需的作用(例如，在某些实施方案中，根据本公开可用于治疗癌症的组合物可以与化疗药同时施用)，或它们可以实现不同的作用(例如，控制任何副作用)。
在某些实施方案中，可以使用适宜手段如通过注射或通过切口，使用一种施用技术将所述黏附蛋白抑制剂与所述结合GFR的化合物分开而局部施用至肿瘤或癌部位，并且随后可以使用另一种施用技术，将所述结合GFR的化合物(立即或不立即)局部施用至相同的肿瘤或癌部位。
在一个方面，本公开因此提供与至少一种如本文定义的黏附蛋白或分子抑制剂缔合或结合的至少一种如本文定义的结合GFR的化合物，用于预防、诊断和/或治疗瘤性疾病。
还提供一种治疗瘤性疾病的方法，其包括向有需求的受试者施用有效量的与至少一种如本文定义的黏附蛋白或分子抑制剂缔合或结合的至少一种如本文定义的结合GFR的化合物。
虽然对本文提供的药物组合物的描述主要涉及适于施用至哺乳动物，尤其人类的药物缔合物、结合物或组合物，技术人员将理解这类缔合物、结合物或组合物通常适于施用至全部种类的动物，尤其适用于脊椎动物类的任何成员。本领域熟知修饰适于施用至人类的药物组合物以使得该组合物适于施用至多种动物，并且普通技术的兽医药理学家可以仅用普通(如果有的话)实验即可设计和/或开展这类修饰。考虑施用药物组合物的受试者包括但不限于人类和/或其他灵长类；哺乳类，包括有商业意义的哺乳动物如牛、猪、马、羊、猫、犬、小鼠和/或大鼠；和/或鸟类，包括有商业意义的鸟类如鸡、鸭、鹅和/或火鸡。
VIII.皮肤病学应用
当待预防或治疗的瘤性疾病涉及属于皮肤细胞谱系(主要属于成纤维细胞谱系)的赘生性细胞时，本文定义的药物组合物可以是包含均如本文定义的结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂的药物缔合物或结合物和至少一种皮肤病学可用赋形剂的皮肤病学组合物。
例如，在某些实施方案中，供本发明使用的皮肤病学组合物可以含有以重量计0.01％至100％(相对于皮肤病学组合物的总重量)之间的结合GFR的合物和/或黏附蛋白抑制剂(二者均如本文定义)作为皮肤病学有效量。皮肤病学组合物尤其包含以重量计(相对于皮肤病学组合物的总重量)在0.01％至95％之间、0.01％至90％之间、0.01％至85％之间、0.01％至80％之间、0.01％至75％之间、0.01％至70％之间、0.01％至65％之间、0.01％至60％之间、0.01％至55％之间、0.01％至50％之间、0.01％至45％之间、0.01％至40％之间、0.01％至35％之间、0.01％至30％之间、0.01％至25％之间、0.01％至20％之间、0.01％至15％之间、0.01％至10％之间、0.01％至5％之间、0.1％至100％之间、0.1％至95％之间、0.1％至90％之间、0.1％至85％之间、0.1％至80％之间、0.1％至75％之间、0.1％至70％之间、0.1％至65％之间、0.1％至60％之间、0.1％至55％之间、0.1％至50％之间、0.1％至45％之间、0.1％至40％之间、0.1％至35％之间、0.1％至30％之间、0.1％至25％之间、0.1％至20％之间、0.1％至15％之间、0.1％至10％和0.1％至5％之间的结合GFR的化合物或黏附蛋白抑制剂中任一者或这两者。
皮肤病学可用：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“皮肤病学可用”意指所用的化合物或药物缔合物适应于与人体皮肤接触使用，无不当毒性、不相容性、不稳定性、变态反应或其等同物。
皮肤病学制剂：用于实施本发明皮肤病学实施方案的合适制剂包括基于水的溶液剂或基于油的溶液剂、基于水的乳膏剂或凝胶剂或油质凝胶剂，通常在罐或管中，尤其沐浴胶剂、洗发剂、乳(milk)、乳液剂(emulsion)、微乳剂或纳米乳液剂，尤其水包油或油包水或多重基于硅氧烷的制剂；洗剂(lotion)，尤其在玻璃或塑料瓶中d1喷雾或气溶胶瓶，泡罩包装、液体皂、皮肤病学块皂、润发油、摩丝、无水产品、优选地液态、乳膏或固态产品，
例如处于棒形式，尤其处于唇膏、凝胶膏剂(cataplasm)或贴剂形式。
优选的施用途径包括但不限于如本文已经定义的局部、皮内和肿瘤内途径。
皮肤病学可用赋形剂：实施本发明实施方案的合适皮肤病学可用赋形剂包括但不限于防腐剂、软化剂、乳化剂、表面活性剂、保湿剂、增稠剂、调理剂(conditioner)、控油物质、稳定剂、抗氧化剂、调质剂、光泽剂、成膜剂、增溶剂、颜料、色料、香精和滤光剂(solarfilter)。这些赋形剂优选地选自氨基酸及其衍生物、聚甘油、酯、聚合物和纤维素衍生物、羊毛脂衍生物、磷脂、乳铁蛋白、乳过氧化物酶、基于蔗糖的稳定剂、维生素E及其衍生物、天然和合成蜡、植物油、甘油三酯、非皂化物(insaponifiable)、植物甾醇类、植物酯、硅氧烷类及其衍生物、蛋白质水解物、霍霍巴油及其衍生物、脂溶性/水溶性酯、甜菜碱、胺氧化物、蔗糖酯植物提取物、二氧化钛、甘氨酸、尼泊金酯，并且甚至更优选地选自丁二醇、乙二醇-15十八烷基醚、鲸蜡硬脂醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、羟苯丙酯、尼泊金丁酯、丁二醇、天然生育酚、甘油、二羟鲸蜡醇磷酸酯钠、异丙基羟鲸蜡基醚、乙二醇硬脂酸酯、三异壬精、椰油酸辛酯、聚丙烯酰胺、异链烷烃、月桂醇聚醚-7、卡波姆、丙二醇、甘油、红没药醇、聚二甲基硅氧烷、氢氧化钠、PEG 30-二聚羟基硬脂酸酯、癸酸/辛酸甘油三酯、鲸蜡硬脂醇辛酸酯、己二酸二丁酯、葡萄籽油、霍霍巴油、硫酸镁、EDTA、环聚二甲基硅氧烷、黄原胶、柠檬酸、十二烷基硫酸钠、矿物蜡和油、异硬脂醇异硬脂酸酯、丙二醇二壬酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、PEG 8、蜂蜡、氢化棕榈仁油甘油酯、羊毛脂油、芝麻油、鲸蜡醇乳酸酯、羊毛脂醇、二氧化钛、乳糖、蔗糖、低密度聚乙烯和等渗盐溶液。
在一个例子中，如本文定义的皮肤病学组合物可以含有至少一种药用，尤其皮肤病学目的其他活性药剂和/或赋形剂和/或添加物，如具有以下特性的药剂：
-伤口愈合特性；如泛醇及其衍生物，例如乙基泛醇、芦荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、红没药醇和甘草酸二钾；
-抗炎特性：如甾体类和非甾体抗炎药，尤其细胞因子和趋化因子产生、环氧合酶、一氧化氮(NO)和一氧化氮合成酶(NOS)的抑制剂。作为抗炎产品的例子，可以提到银杏(Ginkgo biloba)提取物、内酯萜类如银杏内酯(ginkgo)，尤其因其血小板活化因子(PAF)拮抗剂特性知名的银杏内酯B和白果内酯。
因而通过引用方式完整并入的CTFA美容成分手册第2版(1992)描述了目前在化妆品和制药业中使用的不同美容和药用成分，所述成分特别地适应于局部使用并且可以在本发明的皮肤病学组合物中使用。这些类型成分的例子包括但不限于以下化合物：磨料(abrasives)、吸附化合物、用于美观目的化合物如香精、颜料、色料、精油、收敛剂等(例如：丁香油、薄荷醇、樟脑、桉油、丁香酚、薄荷醇乳酸酯和hamelis馏出物)、抗痤疮药、抗絮凝剂、消泡剂、抗微生物剂(例如丁基氨基甲酸碘代丙酯)、抗氧化剂、粘合剂、生物学添加物、栓剂(tampon agent)、溶胀剂、螯合剂、添加物、杀生物剂、变性剂、外部镇痛药、成膜材料、聚合物、遮光剂、pH调节剂、还原剂、去色素沉着或美白剂(例如：氢醌、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸氨基葡萄糖)、调理剂(例如：保湿剂)、皮肤舒缓剂和/或瘢痕化剂(例如：泛醇及其衍生物，例如乙基泛醇)、芦荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、红没药醇和甘草酸二钾)、增稠剂、维生素及其衍生物或等同物。
在一个方面，本公开提供如本文定义的药物缔合物或结合物或如本文定义的皮肤病学组合物，用于将赘生性皮肤细胞(即属于如本文定义的成纤维细胞谱系的任何细胞)转化成非赘生性皮肤细胞，尤其转化成有功能和/或健康的皮肤细胞。
在一个方面，本公开提供如本文定义的药物缔合物或结合物或如本文定义的皮肤病学组合物，用于保护(即预防和/或治疗)受试者或患者免遭皮肤瘤性疾病、病症或病状，尤其但不限于基底和鳞状细胞皮肤癌、黑素瘤皮肤癌、Merkel细胞癌、皮肤淋巴瘤和卡波齐肉瘤。
适合在皮肤病学领域用于实施本发明实施方案的药物缔合物的量包括由约0.0001mg/日至约5000mg/日之间、约0.0001mg/日至约1000mg/日之间、约0.0001mg/日至约10mg/日之间、约0.0001mg/日至约1mg/日之间或约0.0001mg/日至约100mg/日之间组成的组，全部均优选用于实施本发明实施方案。
有利地，有需要的受试者是从具有超过30岁平均年龄或已经过度暴露于阳光、具有皮肤癌家族史、患有或已经患过某些其他皮肤病状或接受过放疗法、已经暴露于某些化学品和免疫系统已削弱的群体选择的受试者。
IX.眼科应用
在某些实施方案中，用于治疗眼视网膜疾病、病症或病状的如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物例如包括滴眼剂和眼膏剂。可以使用常规技术配制这些制剂。例如，可以使用等渗剂如氯化钠、缓冲剂如磷酸钠和防腐剂如苯扎氯铵配制滴眼剂。合适的pH处于眼科可接受的范围内。优选的pH处于pH4至8范围内。
特别优选的施用途径包括玻璃体、眼内途径和肿瘤内途径。
根据症状、患者年龄、剂型等，适当地选择合适剂量的药物缔合物、结合物或组合物治疗眼病。对于滴眼剂，合适的浓度可以是每日一次或几次向眼中施用0.0001至10w/v％、优选地0.0001至0.01w/v％。
X.外科治疗
在一个方面，如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物可以用于中适于治疗或预防肿瘤性疾病如肿瘤或癌症的手术方法。
在一个方面，本公开提供外科治疗瘤性疾病的手术方法，包含提供如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物并且使所述药物缔合物、结合物或组合物与待治疗的患者的身体部分接触或向其施用所述药物缔合物、结合物或组合物。
例如，在某些实施方案中，本发明的外科治疗可以包括提供置入、插入或沉积装置并且使用所述置入、插入或沉积装置，使所述药物缔合物、结合物或组合物与患者的身体部分接触。
在一个例子中，所述置入、插入或沉积装置包含注射装置如注射器，并且包括将所述注射用注射装置内部的所述药物缔合物、结合物或组合物定位入受试者/患者或定位入受试者/患者的身体部分中。
XI.药物施加、用途和方法
本发明提供通过将所述赘生性细胞的胞外无致突变性转化或重编码，转化或诱导赘生性细胞(例如，癌细胞)转化或重编码成非赘生性细胞(例如，非癌细胞)的用途和方法。换句话说，本公开提供了赘生性细胞执行自修复或自恢复成更有功能的健康的非赘生性细胞的方法。
便利地，这种自修复过程通常在小于7天内实现。特别地，这种自修复过程通常在小于6天内实现。特别地，这种自修复过程通常在小于5天内实现。特别地，这种自修复过程通常在小于4天内实现。特别地，这种自修复过程通常在小于3天内实现。特别地，这种自修复过程通常在小于2天内实现。特别地，这种自修复过程通常在小于24小时内实现。特别地，这种自修复过程通常在小于18小时内实现。
便利地，这种自修复过程以大于约50％的细胞转化产率实现。特别地，这种自修复过程以大于约60％的细胞转化产率实现。特别地，这种自修复过程以大于约70％的细胞转化产率实现。特别地，这种自修复过程以大于约80％的细胞转化产率实现。特别地，这种自修复过程以大于约90％的细胞转化产率实现。特别地，这种自修复过程以大于约95％的细胞转化产率实现。特别地，这种自修复过程以约100％的细胞转化产率实现。
细胞转化产率：如本文所用，“细胞转化产率”意指转化成非赘生性细胞的赘生性细胞的百分数。当它高于10％时，认定是显著的。存在许多测量细胞转化产率的方式，但是出于本公开的目的并避免任何疑问，本文中通过使用精确计数细胞的血球计(例如使用来自Baxter Scientific的血球计)并遵循以下标准方法，测量细胞转化产率：
(a)用醇清洁计数室和盖玻片。干燥盖玻片并固定就位。
(b)收获细胞。向血球计添加10μL细胞。
(c)将计数室置于倒置显微镜中10X物镜下。使用相差区分细胞。
(d)在划格的中央大正方形(1mm2)中计数细胞。下图中圈出划格的正方形。放大104以评估每mL细胞数。
(e)制备重复样品并将计数平均化。
在某些实施方案中，本公开提供将赘生性细胞转化成非赘生性细胞的方法，其中所述获得的赘生性细胞是均匀的和/或具有基本上相同的分化状态。便利地，使用如本文定义的方法获得的已转化非赘生性细胞具有大于20％的均匀度。特别地，使用如本文定义的方法获得的已转化非赘生性细胞具有大于50％的均匀度。特别地，使用如本文定义的方法获得的已转化非赘生性细胞具有大于70％的均匀度。特别地，使用如本文定义的方法获得的已转化非赘生性细胞具有大于90％的均匀度。特别地，使用如本文定义的方法获得的已转化非赘生性细胞具有大于99％的均匀度。
均匀：如本文所用，当相对于利用如本文定义的方法获得的非赘生性细胞群体使用时，“均匀”意指群体内部基本上全部获得的非赘生性细胞处于G0期。存在检测并测量细胞群体均匀性的许多方式，但是出于本公开的目的并且为了避免任何疑问，本文中使用细胞免疫荧光染色，通过检测Rb蛋白的磷酸化测量细胞均匀性，缺少磷酸化意味着基本上全部细胞均处于G0期。
便利地，使用如本文定义的方法获得的已转化非赘生性细胞相同超过20％。特别地，使用如本文定义的方法获得的已转化非赘生性细胞相同超过50％。特别地，使用如本文定义的方法获得的已转化非赘生性细胞相同超过70％。特别地，使用如本文定义的方法获得的已转化非赘生性细胞相同超过90％。特别地，使用如本文定义的方法获得的已转化非赘生性细胞相同超过99％。
如本文所用，当相对于利用如本文定义的方法获得的非赘生性细胞使用时，“基本上相同的分化状态”或“基本上一致的分化状态“意指显示相同的基因表达图谱。存在检测并测量细胞或细胞集群的分化状态的许多方式，但是出于本公开的目的并且为了避免任何疑问，本文中使用RT-PCR测量细胞或细胞集群的分化状态，用于定量特定分化状态的充分确定的标记基因的表达。
在某些方面，如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物因此可用于保护受试者/患者免遭(例如，用于治疗和/或预防)瘤性疾病、病状、病症或病理和/或其至少一种症状，如肿瘤和癌。在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于治疗瘤性疾病、病状、病症或病理和/或其至少一种症状，所述组合物包含结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂，全部均如本文已经定义。还提供一种治疗瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于转化或重编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自修复和/或自恢复的方法中。还提供一种转化或重编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自修复和/或自恢复的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个例子中，赘生性细胞转化或重编码成非赘生性细胞基本上是永久的。如本文所用，当相对于将赘生性细胞转化或重编码成非赘生性细胞使用时，术语“永久”意指生理永久性转化，如依照本发明方法处理的赘生性细胞随后变成正常、有功能的健康细胞，就像受试者身体的任何其他非赘生性细胞，并且因此不防止其(如同任何正常细胞可能/将会)在未来形成新的瘤形成状态或任何其他异常状态。
在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于恢复赘生性细胞发生分化之能力的方法中。还提供一种恢复赘生性细胞发生分化的能力的方法，所述方法向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于将循环型或非循环性赘生性细胞如转移性或非转移性癌细胞转化和/或重编码成非赘生性细胞的方法中。还提供一种将循环型或非循环型赘生性细胞如转移性或非转移性癌细胞转化和/或重编码成非赘生性细胞的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于从赘生性细胞提供和/或引起和/或诱导有生理功能和/或健康的骨谱系、软骨谱系、血管谱系、血液谱系、成纤维细胞谱系、肌肉谱系、神经谱系、上皮谱系、肾谱系、视网膜细胞谱系细胞形成的方法中。还提供一种从赘生性细胞提供和/或引起和/或诱导有生理功能和/或健康的骨谱系、软骨谱系、血管谱系、血液谱系、成纤维细胞谱系、肌肉谱系、神经谱系、上皮谱系、肾谱系、视网膜细胞谱系细胞形成的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于诱导和/或促进和/或增强赘生性细胞分化的方法中。还提供一种诱导和/或促进和/或增强赘生性细胞分化的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于非致突变性(即不修饰或改变所处理赘生性细胞的基因组情况下)保护受试者免遭瘤性疾病的方法中。还提供一种非致突变性(即不修饰或改变所处理赘生性细胞的基因组情况下)保护受试者免遭瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于胞外治疗瘤性疾病、病症、病状、病变或其任何症状的方法中。还提供一种胞外治疗瘤性疾病、病症、病状、病变或其任何症状的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
如本文所用的胞外处理(治疗)表明，至少一种(尤其，全部)生物学作用/效果在待处理的细胞(即赘生性细胞)外部提供或在其外部出现。换句话说，生物活性物质(例如，如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物)在不需要在待处理的赘生性细胞内部穿透细胞膜的情况下递送/提供其生物学/药物作用至细胞外部(例如在细胞表面上)。一旦胞外作用/效果已经施用/递送至待处理的赘生性细胞，则所述活性物质可以例如在经代谢或未经代谢的情况下自宿主生物分泌，和/或通过凋亡性途径加标签以破坏和/或由附近细胞内化等。不受任何具体理论限制，认为一旦胞外生物学作用/影响/信使/信号已经由本文定义的药物缔合物或组合物递送至待处理的赘生性细胞，则所述细胞随后发生自修复成有功能的、健康非赘生性细胞。
数据已经显示(图6)，如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用影响并下调(尤其，减少、大幅度减少或抑制)Ras/MAP激酶途径、FAK/Src激酶途径和/或PIP2信号传导途径。不希望受任何具体理论约束，传统上已知这些途径控制细胞周期蛋白D的表达，这转而控制CDK4和/或6的活性，从而下调(尤其，削弱、显著削弱或阻抑)Ras/MAP激酶途径、FAK/Src激酶途径和/或PIP2途径将抑制、减少、阻滞或阻抑细胞周期蛋白D和/或CDK4和CDK6的表达和/或细胞周期蛋白D-CDK4/6复合体的形成。
如本文中已经所述，细胞周期包括四个主要阶段：复制DNA的S期、随后是G2期(为进入M期准备)、M期或有丝分裂期(其中细胞分裂)和G1期(最终细胞生长)。在G1期期间，细胞作出决定是否将细胞周期继续并发生细胞生长和进一步分裂或在G0期退出该周期并保持静息、死亡或启动分化。细胞周期进展受由二者均如本文定义的CDK和细胞周期蛋白蛋组成的不同生物分子复合体发射的磷酸化信号支配。
细胞周期蛋白D-CDK4/6复合体能够引导细胞通过限制(R)点，通常已知其用于控制细胞从细胞周期的G1期进入S期。通常认为这个控制门位于细胞周期的G1期末尾，刚好在进入S期之前，并且参与决定细胞是否应当分裂或增殖、推迟分裂或进入G0静息状态。
这个控制门确保在推进至下一个阶段之前，成功完成一系列监督机制或监测机制。这些监测机制也常称作“检查点”或“检查点控制”。如果检查点未经控制门验证，细胞应当中断进一步推进细胞周期并进入G0期。但是，赘生性细胞(如癌细胞)已经形成某种程度上“断开”或“损坏”来自控制门的一个或多个检查点的机制，从而“欺骗”细胞认为全部检查点均已验证(或换而言之，“欺骗其忽略”相关检查点的非验证状态)并且因此绝不或几乎不进入G0期。
不希望受任何具体理论约束，认为如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物可以恢复或复建一个或多个受损细胞周期检查点(的完整性)，从而恢复赘生性细胞检测细胞周期调节的功能异常或其缺陷的已丢失能力，诱导细胞周期停滞并在G0退出细胞周期。
本发明是能够恢复的一个特定检查点是细胞黏附检查点。在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于通过恢复所述赘生性细胞的细胞黏附检查点而治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法中。
已知细胞黏附检查点负责监测细胞黏附于胞外基质(ECM)。当细胞探测不到“正确”黏附时，它应当中断进一步推进细胞周期并进入G0期。ECM附着过程正常情况下借助细胞跨膜蛋白(如整联蛋白、多配体聚糖和不同的蛋白聚糖)实现。这些蛋白质当中最重要的是整联蛋白，其装配为α-β异二聚体。除使细胞物理连接于胞外基质之外，胞外整联蛋白结构域与特定ECM组分结合激活了整联蛋白并允许不同的信号传导分子与其胞内结构域结合。这激活多种介导信号至黏附检查点的信号传导途径，包括Ras/MAP激酶途径、FAK/Src激酶途径和PIP2途径。这些途径涉及调节细胞周期蛋白D的表达，这转而控制CDK4/6的活性。细胞周期蛋白D-CDK4/6复合体能够引导细胞通过R点门控。
数据还已经显示(图6和图7)，如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用下调(尤其，大幅度减少)FAK基因和蛋白质和/或MAP激酶的表达和/或减少(尤其，大幅度减少)GTP酶Ras、Rho(Rho、Rac、Cdc42)的表达或活性。
黏附斑是含有整联蛋白的多蛋白质结构，这些结构可以在许多细胞类型中在胞内肌动蛋白束和胞外基材之间形成机械连接。黏附斑是高度动态的结构，这些结构因其组分蛋白响应于机械应力(例如，肌动球蛋白生成的力，通过或借助周围基质发出的外力)变动的周转而生长或收缩。黏附斑总是存在于应力纤维的末端并且因此与大部分细胞骨架高度整合。因此，黏附斑的作用在于，将细胞骨架网络内在产生的力传递至ECM并且借助黏附受体反向传递。黏附斑装配和成熟高度依赖于力的存在，认为所述力的存在激起结构性重排，这转而促进招募附加蛋白质(生长)并且诱导导致肌动蛋白聚合(增强)的信号传导级联。黏附斑充当生物化学信号传导集线器在整联蛋白结合和簇集的部位浓缩并指导作为信号转导级联组成部分的众多信号转导蛋白。
黏附斑激酶(FAK)是在整联蛋白介导的信号转导中发挥作用并且还参与借助其他细胞表面受体的信号传导的胞质酪氨酸激酶。FAK一般位于称作黏附斑的结构中。这些结构是将胞外基质(ECM)与胞质细胞骨架连接的多蛋白质结构。已知FAK响应于整联蛋白接合、生长因子刺激和促有丝分裂性神经肽的作用而磷酸化。已经报道这种胞质激酶参与多种细胞机制，包括细胞运动、丝裂原反应和细胞存活。FAK具有四个限定的区域或三级结构结构域。这些结构域中的两个即N末端FERM结构域和激酶结构域形成自我抑制性相互作用。认为这种相互作用是这二个结构域之间疏水相互作用的结果并且防止激活激酶结构域，因而阻止FAK的信号传导功能。已经显示这种自我抑制性相互作用的释放出现在黏附斑内部，但在细胞质中没有，并且因此认为它需要与多种黏附斑蛋白质的相互作用。
MAP激酶促分裂原活化蛋白激酶或MAP激酶(或MAPK)包括庞大的一组相关丝氨酸/苏氨酸真核蛋白激酶，其调节性细胞功能包括增殖、基因表达、分化、有丝分裂、细胞存活和凋亡。已经报告它们均在酪氨酸和苏氨酸氨基酸已经磷酸化时激活。MAP激酶在其基本形式下无催化活性。为了变得有活性，需要在其激活环中发生(可能多个)磷酸化事件。MAP激酶一般构成多步骤途径，在实际MAP激酶以上的几个层面接受输入信号。这些途径可以将刺激从细胞膜有效传输至胞核或许多其他的亚细胞靶。
GTP酶(单一GTP酶)是可以结合并水解鸟苷三磷酸(GTP)的庞大水解酶家族。GTP结合作用和水解发生在全部GTP酶共有的高度保守G结构域中。GTP的γ磷酸酯通过亲核取代的SN2机制经五价中间体状态水解成鸟苷二磷酸(GDP)和Pi(无机磷酸盐)，并且这依赖于镁离子Mg2+。调节性GTP酶，也称作GTP酶超家族，是用于调节其他生物化学过程的GTP酶。调节性GTP酶当中最著名的是G蛋白。小GTP酶具有约21kDa分子量并且通常充当多种细胞信号传导事件的分子开关。
根据其一级氢基酸序列和生物化学特性，Ras超家族进一步分成五个亚家族：Ras、Rho、Rab、Arf和Ran。Rho亚家族进一步分成RHOA、RAC1和CDC42。
Ras/MAP激酶信号传导途径(也称作Ras-Raf-MEK-ERK途径)是在细胞中的一系列蛋白质，该细胞将信号从细胞表面上的受体发送到细胞胞核中的DNA。当信号传导分子与细胞表面上的受体结合时，开始信号转导，当在胞核中的DNA表达蛋白质并在细胞中产生某些变化如细胞分裂时，结束信号转导。该途径包括许多蛋白质，包括MAPK(促分裂原活化蛋白激酶，最初称作ERK，胞外信号调节激酶)，其通过添加磷酸酯基团至相邻蛋白质来通讯。
FAK/Src激酶信号传导途径包括黏附斑激酶(FAK)和类固醇受体共激活蛋白(Src)，后者是物理上和功能上相互作用以促进多种细胞反应的胞内(非受体)酪氨酸激酶。这两种激酶的关联活动是由整联蛋白-胞外基质(ECM)相互作用引发的信号传导中共同的胞内汇聚点。整联蛋白(跨膜受体家族)与ECM和胞内肌动蛋白-细胞骨架相互作用。一旦与ECM结合形成黏附斑(FA)接触，则整联蛋白簇集。响应于簇集，FAK缔合至整联蛋白的胞质尾并在其酪氨酸397残基(Y397)发生磷酸化。这种磷酸化的酪氨酸为Src提供对接位点，所述对接位点随后能够磷酸化FAK上的额外位点，导致FAK活性进一步增加并允许招募含有Src同源性2(SH2)结构域的蛋白质如Grb2和PI3K。相互激活的FAK/Src复合体随后启动新的蛋白质-蛋白质相互作用的磷酸化事件级联以触发几条信号传导途径，最终导致不同的细胞响应。
磷脂酰肌醇4，5-二磷酸或PIP2是细胞膜的少数磷脂组分。PIP2富集于质膜，其中它是众多重要信号传导蛋白的底物。PIP2由I类PI 3-激酶磷酸化。I类PI 3-激酶是拥有共同蛋白质结构域结构、底物专一性和激活方法的磷脂酰肌醇3-激酶的酶家族亚组。I类PI3-激酶进一步分成二个亚类：IA类PI 3-激酶和IB类PI 3-激酶。类IA PI 3-激酶由受体酪氨酸激酶(RTK)激活。类IB PI 3-激酶由G蛋白偶联受体(GPCR)激活。在其激活后，这些激酶使PIP2磷酸化以形成磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸PIP3。PIP2和PIP3二者不仅充当酶底物，还充当结合特定结构域的停靠磷脂，所述构域促进招募蛋白质到质膜上及信号传导级联的后续激活。PIP3的功能是激活下游信号传导组分，最引人注目之一是蛋白激酶AKT，其激活为细胞生长和存活所要求的下游同化信号传导途径。
因此，用来将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和治疗/预防/诊断瘤性疾病时，体外或体内下调(尤其，大幅度减少)FAK基因和蛋白质和/或MAP激酶表达和/或减少(尤其，大幅度减少)GTP酶Ras、Rho(Rho、Rac、Cdc42)表达或活性的包含如本文定义的结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂的任何缔合物、结合物或组合应当视为包含于本发明的范围内部。
在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于通过体外或体内下调(尤其，大幅度减少)FAK基因和蛋白质和/或MAP激酶的表达和/或减少(尤其，大幅度减少)GTP酶Ras、Rho(Rho、Rac、Cdc42)的表达或活性而治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法中。还提供一种通过体外或体内下调(尤其，大幅度减少)FAK基因和蛋白质和/或MAP激酶的表达和/或减少(尤其，大幅度减少)GTP酶Ras、Rho(Rho、Rac、Cdc42)的表达或活性而治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
因此，在某些实施方案中，用来将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和治疗/预防瘤性疾病时，拥有至少一种、优选多于一种上文定义的生物学和/或治疗性参数或作用(例如，下调Ras/MAP激酶途径、FAK/Src激酶途径和/或PIP2信号传导途径和/或抑制细胞周期蛋白D的基因表达或形成和/或下调细胞周期蛋白D/CDK复合体)的任何缔合物、结合物或组合应当视为包含于本发明的范围内部。
在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于通过大幅度抑制、下调或削弱至少一种、尤其多种细胞周期蛋白D蛋白质的基因表达或形成，将赘生性细胞转化成非赘生性细胞或治疗/预防瘤性疾病的方法中。还提供一种通过大幅度抑制、下调或削弱至少一种、尤其多种细胞周期蛋白D蛋白质的基因表达或形成，将赘生性细胞转化成非赘生性细胞或治疗/预防肿瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于通过大幅度抑制至少一种、尤其多种包含至少一种细胞周期蛋白D和至少一种CDK4或CDK6的蛋白质复合物的形成，将赘生性细胞转化成非赘生性细胞或治疗/预防瘤性疾病的方法中。还提供一种通过大幅度抑制至少一种、尤其包含至少一种细胞周期蛋白D和至少一种CDK4或CDK6的蛋白质复合体，将赘生性细胞转化成非赘生性细胞或治疗/预防瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于不诱导赘生性细胞死亡的情况下，将所述赘生性细胞转化成非赘生性细胞或治疗/预防瘤性疾病的方法中。还提供一种在不诱导赘生性细胞死亡的情况下，将赘生性细胞转化成非赘生性细胞或治疗/预防瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用作细胞周期G0期诱导物。
在一个方面，本公开提供药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于通过削弱或中止所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖，将赘生性细胞转化成非赘生性细胞或治疗/预防瘤性疾病的方法中。还提供一种通过削弱或中止所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖，将赘生性细胞转化成非赘生性细胞或治疗/预防瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于通过活化和/或促进赘生性细胞中的抗丝裂原活性和/或肿瘤抑制基因途径和/或抗肿瘤活性，将所述赘生性细胞转化成非赘生性细胞或治疗/预防瘤性疾病的方法中。还提供一种通过活化和/或促进赘生性细胞中的抗丝裂原活性和/或肿瘤抑制基因途径和/或抗肿瘤活性，将所述赘生性细胞转化成非赘生性细胞或治疗/预防瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
数据还已经显示(图7)，如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用下调(尤其，大幅度减少)桩蛋白的表达和/或上调(尤其，大幅度增加)黏着斑蛋白的表达。
桩蛋白是信号转导适配蛋白。桩蛋白的C端区域含有四个通过与β-整联蛋白的胞质尾直接结合而导引桩蛋白至黏附斑的LIM结构域。桩蛋白的N端区域富含蛋白质-蛋白质相互作用位点。与桩蛋白结合的蛋白质各异并且包括蛋白酪氨酸激酶如Src和黏附斑激酶(FAK)、结构蛋白如黏着斑蛋白和actopaxin，和肌动蛋白组织架构的调节物如COOL/PIX和PKL/GIT。当整联蛋白接合或生长因子刺激时，桩蛋白被FAK和Src在酪氨酸磷酸化，产生衔接头蛋白Crk的结合位点。
黏着斑蛋白是参与整联蛋白黏附分子与肌动蛋白细胞骨架连接的黏附斑蛋白。黏着斑蛋白是与细胞-细胞连接和细胞-基质连接缔合的细胞骨架蛋白，其中认为它作为参与将F-肌动蛋白锚定至膜的几种相互作用蛋白之一发挥作用。黏着斑蛋白是1066个氨基酸的117kDa细胞骨架蛋白。该蛋白质含有脯氨酸丰富中间区段分隔的酸性N端结构域和碱性C末端结构域。黏着斑蛋白由含有踝蛋白和α-辅肌动蛋白的结合位点以及酪氨酸磷酸化位点的球状头结构域组成，而尾区域含有用于F-肌动蛋白、桩蛋白和脂质的结合位点。
因此，用来将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和治疗/预防/诊断瘤性疾病时，体外或体内下调桩蛋白表达和/或(优选地和)上调黏着斑蛋白表达的包含如本文定义的结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂的任何缔合物、结合物或组合应当视为包含于本发明的范围内部。
在一个方面，本公开因此提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于通过体外或体内下调桩蛋白表达和/或(优选地和)上调黏着斑蛋白表达，治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法中。还提供一种通过体外或体内下调桩蛋白表达和/或(优选地和)上调黏着斑蛋白表达，治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
数据还显示(图1至图4)，如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用上调(尤其，大幅度增加)至少一种分化基因和蛋白质的表达，如脂肪细胞的ADIPOQ(ACRP30)、FABP4和/或PPARG；软骨细胞的ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(涎蛋白II)和/或COL4；总体内皮的CDH5、KDR(VEGFR3)和/或PECAM1；动脉内皮的DLL4、EFNB2和/或NRP1；淋巴内皮的LYVE1和/或PROX1；静脉内皮的NR2F2和/或NRP2；角质形成细胞上皮的KRT1、KRT10和/或KRT14；黑素细胞上皮的PMEL(SILV)、TYR和/或TYRP1；纤维细胞的MMP-9、α-SMA和/或波形纤维蛋白；成骨细胞/骨细胞的BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬骨素和/或MEPE；破骨细胞的CALCR和/或CTSK；胆管上皮细胞的ITGB4和/或KRT19；肝细胞的ALB、G6PC和/或TAT；B细胞早期发育的CD79A；T细胞早期发育的CD3E和/或PTCRA；巨噬细胞的CCR5、CXCR4和/或EMR1；单核细胞的ITGAM；神经胶质细胞的GALC和/或GFAP；成熟神经元的MAP2、NEFH和/或TUBB3；胆碱能神经元的CHAT；多巴胺能神经元的TH；GABA神经元的GAD1和/或SLC32A1；谷氨酸能神经元的SLC17A6和/或SLC17A7；运动神经元的ISL1；少突胶质细胞的MBP；神经节细胞的POU4F2；Muller细胞的RLBP1；光受体细胞的PDE6B和/或RCVRN；足细胞的NPHS2；近端小管细胞的AQP1、CYP27B1和/或MIOX；集合管细胞的AQP2；远端肾小管细胞的UMOD；肺部细胞的SFTPB、SFTPC和/或SFTPD；心肌细胞的MYH6、MYH7和/或NPPA；骨骼肌细胞的CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4和/或MLC1；平滑肌细胞的MYH11、SMTN和/或TAGLN；α细胞的GCG、MAFB和/或POU3F4；β细胞的INS、MAFA和/或SLC2A2；δ细胞的SST；ε细胞的GHRL(葛瑞林、Obestatin)；产胰多肽(PP)细胞的PPY；和/或外分泌细胞的CPA1。
因此，包含如本文定义的结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂的任何缔合物、结合物或组合物，用来将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和治疗/预防/诊断瘤性疾病时，体外或体内上调(尤其，大幅度增加)至少一种分化基因和蛋白质(如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4、PPARG、ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(涎蛋白II)、COL4、CDH5、KDR(VEGFR3)、PECAM1、DLL4、EFNB2、NRP1、LYVE1、PROX1、NR2F2、NRP2、KRT1、KRT10、KRT14、PMEL(SILV)、TYR、TYRP1、MMP-9、α-SMA、波形纤维蛋白、BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬骨素、MEPE、CALCR、CTSK、ITGB4、KRT19、ALB、G6PC、TAT、CD79A、CD3E、PTCRA、CCR5、CXCR4、EMR1、ITGAM、GALC、GFAP、MAP2、NEFH、TUBB3、CHAT、TH、GAD1、SLC32A1、SLC17A6、SLC17A7、ISL1、MBP、POU4F2、RLBP1、PDE6B、RCVRN、NPHS2、AQP1、CYP27B1、MIOX、AQP2、UMOD、SFTPB、SFTPC、SFTPD、MYH6、MYH7、NPPA、CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4、MLC1、MYH11、SMTN、TAGLN、GCG、MAFB、POU3F4、INS、MAFA、SLC2A2、SST、GHRL(葛瑞林、Obestatin)、PPY和/或CPA1)表达，应当视为包含于本发明的范围内部。
在一个方面，本公开因此提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于通过体外或体内上调(尤其，大幅度增加)至少一种分化基因和蛋白质如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4、PPARG、ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(涎蛋白II)、COL4、CDH5、KDR(VEGFR3)、PECAM1、DLL4、EFNB2、NRP1、LYVE1、PROX1、NR2F2、NRP2、KRT1、KRT10、KRT14、PMEL(SILV)、TYR、TYRP1、MMP-9、α-SMA、波形纤维蛋白、BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬骨素、MEPE、CALCR、CTSK、ITGB4、KRT19、ALB、G6PC、TAT、CD79A、CD3E、PTCRA、CCR5、CXCR4、EMR1、ITGAM、GALC、GFAP、MAP2、NEFH、TUBB3、CHAT、TH、GAD1、SLC32A1、SLC17A6、SLC17A7、ISL1、MBP、POU4F2、RLBP1、PDE6B、RCVRN、NPHS2、AQP1、CYP27B1、M/OX、AQP2、UMOD、SFTPB、SFTPC、SFTPD、MYH6、MYH7、NPPA、CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4、MLC1、MYH11、SMTN、TAGLN、GCG、MAFB、POU3F4、INS、MAFA、SLC2A2、SST、GHRL(葛瑞林、Obestatin)、PPY和/或CPA1的表达而治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法。还提供一种通过体外或体内上调(尤其，大幅度增加)至少一种分化基因和蛋白质如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4、PPARG、ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(涎蛋白II)、COL4、CDH5、KDR(VEGFR3)、PECAM1、DLL4、EFNB2、NRP1、LYVE1、PROX1、NR2F2、NRP2、KRT1、KRT10、KRT14、PMEL(SILV)、TYR、TYRP1、MMP-9、α-SMA、波形纤维蛋白、BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬骨素、MEPE、CALCR、CTSK、ITGB4、KRT19、ALB、G6PC、TAT、CD79A、CD3E、PTCRA、CCR5、CXCR4、EMR1、ITGAM、GALC、GFAP、MAP2、NEFH、TUBB3、CHAT、TH、GAD1、SLC32A1、SLC17A6、SLC17A7、ISL1、MBP、POU4F2、RLBP1、PDE6B、RCVRN、NPHS2、AQP1、CYP27B1、MIOX、AQP2、UMOD、SFTPB、SFTPC、SFTPD、MYH6、MYH7、NPPA、CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4、MLC1、MYH11、SMTN、TAGLN、GCG、MAFB、POU3F4、INS、MAFA、SLC2A2、SST、GHRL(葛瑞林、Obestatin)、PPY和/或CPA1的表达，治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法，所述方法包括向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
数据还已经显示(图5)，如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用增加了p53蛋白的磷酸化。
数据还已经显示(图5)，如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用下调(尤其，大幅度减少或阻抑)pRb蛋白的磷酸化。
数据还已经显示(图6)，如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物对待处理的赘生性细胞的施用或作用下调Src蛋白。
肿瘤蛋白p53，也称作p53、细胞肿瘤抗原p53、磷蛋白p53或肿瘤抑制蛋白p53，是人类中TP53基因编码的蛋白质。p53蛋白涉及多细胞生物，其中它调节细胞周期并且因此作为肿瘤抑制蛋白发挥作用，通常阻止瘤性疾病如癌症。从而，已经将p53描述为“基因组监护人”，原因是其作用在于通过阻止基因组突变保持稳定性。TP53因此称作肿瘤抑制基因。
Src是在细胞信号中发挥多种作用的非受体蛋白酪氨酸激酶。Src涉及对许多功能(包括细胞黏附、生长、运动和分化)的控制。Src广泛表达在许多细胞类型中并且可以在细胞内部具有不同位置。Src的亚细胞定位似乎可以影响其功能。Src可以缔合于细胞膜，如质膜、核周膜和内体膜。在质膜，Src可以将信号从多种受体传导至内部的信号传导途径，所述信号传导途径将这些信号传输至胞核、细胞骨架和其他细胞组分。例如，Src可以通过生长因子受体发挥作用以影响细胞生长和增殖。在胞核内，认为Src通过其与其他蛋白质相互作用，帮助调节细胞周期及细胞分裂。例如，Src可以与Sam68相互作用以帮助调节基因表达。在骨破骨细胞中，Src发挥作用调节呼吸酶细胞色素C氧化酶(Cox)，其中需要Src诱导的Cox磷酸化以维持高水平ATP来满足细胞的高能量要求。Src也可以存在于细胞质中和细胞之间黏着连接处，在那里它发挥不同作用。
pRb(视网膜母细胞瘤蛋白)是在几种主要癌中机能不良的肿瘤抑制蛋白。pRb的一个功能是通过抑制细胞周期进展而阻止细胞准备好分裂之前细胞生长过多。它还是几种染色质重塑酶如甲基化酶和乙酰酶的招募者。通过阻止细胞从细胞周期的G1期(第一间隔期)进展至S期(合成期)，Rb限制细胞复制DNA的能力。Rb结合并抑制E2F家族转录因子，这些转录因子由E2F蛋白和二聚化配偶体(DP)蛋白的二聚体组成。当Rb与E2F结合时，复合体充当生长阻抑蛋白并阻止细胞周期进展。Rb由某些细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)磷酸化成pRb。将pRb描述为过度磷酸化并且处于这个状态时，它不能复合E2F并且因此不能限制细胞周期从G1期进展至S期。在M至G1转换期间，pRb由PP1逐渐去磷酸化，返回其生长阻抑性低磷酸化状态Rb。
因此，用来将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和治疗/预防/诊断瘤性疾病时，体外或体内下调(尤其，大幅度减少或阻抑)p53和/或Src基因和蛋白质表达的包含如本文定义的结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂的任何缔合物、结合物或组合应当视为包含于本发明的范围内部。
在一个方面，本公开因此提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于通过下调(尤其，大幅度减少或阻抑)p53和/或Src基因和蛋白质表达而治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法中。还提供一种通过下调(尤其，大幅度减少或阻抑)p53和/或Src基因和蛋白质的表达而治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法，所述方法包含向有需求的受试者施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供本文定义的药物缔合物、结合物或(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于通过以下方式治疗赘生性细胞或瘤性疾病的方法中：
-下调(尤其，大幅度减少)FAK基因和蛋白质和/或MAP激酶的表达；和/或
-减少(尤其，大幅度减少)GTP酶Ras、Rho(Rho、Rac、Cdc42)的表达或活性；和/或
-下调(尤其，削弱、显著地削弱或阻抑)Ras/MAP激酶途径、FAK/Src激酶途径和/或PIP2信号传导途径；和/或
-大幅度抑制至少一种、尤其多种包含至少一种细胞周期蛋白D和至少一种CDK4或CDK6的蛋白质复合物的形成；和/或
-大幅度抑制、下调或削弱至少一种、尤其多种细胞周期蛋白D蛋白质的基因表达或形成；和/或
-下调桩蛋白的表达和/或(优选地和)上调黏着斑蛋白的表达；和/或
-上调(尤其，大幅度增加)分化基因和蛋白质如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4、PPARG、ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(涎蛋白II)、COL4、CDH5、KDR(VEGFR3)、PECAM1、DLL4、EFNB2、NRP1、LYVE1、PROX1、NR2F2、NRP2、KRT1、KRT10、KRT14、PMEL(SILV)、TYR、TYRP1、MMP-9、α-SMA、波形纤维蛋白、BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬骨素、MEPE、CALCR、CTSK、ITGB4、KRT19、ALB、G6PC、TAT、CD79A、CD3E、PTCRA、CCR5、CXCR4、EMR1、ITGAM、GALC、GFAP、MAP2、NEFH、TUBB3、CHAT、TH、GAD1、SLC32A1、SLC17A6、SLC17A7、ISL1、MBP、POU4F2、RLBP1、PDE6B、RCVRN、NPHS2、AQP1、CYP27B1、MIOX、AQP2、UMOD、SFTPB、SFTPC、SFTPD、MYH6、MYH7、NPPA、CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4、MLC1、MYH11、SMTN、TAGLN、GCG、MAFB、POU3F4、INS、MAFA、SLC2A2、SST、GHRL(葛瑞林、Obestatin)、PPY和/或CPA1的表达；和/或
-增加蛋白质p53的磷酸化；和/或
-下调(尤其，大幅度减少或阻抑)蛋白质pRb的磷酸化；和/或
-下调(尤其，大幅度减少或阻抑)Src的基因和蛋白质表达；和/或
-不诱导所述赘生性细胞死亡；和/或
-削弱或中止所述赘生性细胞的细胞分裂或细胞增殖。
在一个例子中，如本文定义的药物缔合物可以因此是已经展示以下能力的动物用或哺乳动物用(优选地人用)抗瘤疾病药物(例如，抗癌药)：在体外、离体和/或体内将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和/或保护受试者免遭瘤性疾病、病症、病状、病理或其任何症状。
在一个方面，本公开还提供将赘生性细胞转化成非赘生性细胞的方法，所述方法包括向体外、离体或体内细胞施用有效量的如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物。在一个例子中，所述方法诱导所述赘生性细胞分化。在一个例子中，所述转化在小于7天内、在小于6天、5天、4天、3天、2天、24小时或18小时内，尤其在小于24小时内实现。在其他实例中：
-所述赘生性细胞是非终末分化的细胞并且所述方法包括分化所述非终末分化的细胞；和/或
-所述方法包括转化和/或重编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自修复和/或自恢复；和/或
-所述方法包括恢复赘生性细胞发生分化的能力；和/或
-所述方法包括将循环型或非循环型赘生性细胞如转移性或非转移性癌细胞转化和/或重编码成非赘生性细胞；和/或
-所述方法包括从赘生性细胞提供和/或产生和/或诱导形成有生理功能和/或健康的骨谱系、软骨细胞谱系、血管谱系、成纤维细胞谱系、肾谱系、视网膜谱系、神经细胞谱系、韧带谱系、腱谱系、生殖系统谱系、肺谱系、血液谱系、脂肪细胞谱系细胞；和/或
-所述方法包括诱导和/或促进和/或增强赘生性细胞分化；和/或
-所述方法包括非致突变性(即，不修饰或改变所处理赘生性细胞的基因组情况下)保护受试者免遭瘤性疾病；和/或
-所述方法包括胞外治疗瘤性疾病、病症、病状、病理或其任何症状；和/或
-所述方法包括在体外或体内下调(尤其，大幅度减少)FAK基因和蛋白质和/或MAP激酶的表达和/或减少(尤其，大幅度减少)GTP酶Ras、Rho(Rho、Rac、Cdc42)的表达或活性；和/或
-所述方法包括恢复所述赘生性细胞的细胞黏附检查点；和/或
-所述方法包括抑制所述赘生性细胞的至少一种整联蛋白或一个多配体聚糖跨膜蛋白的ECM结合作用；和/或
-所述方法包括大幅度抑制、下调或削弱至少一种、尤其多种细胞周期蛋白D蛋白质的基因表达或形成；和/或
-所述方法包括大幅度抑制至少一种、尤其多种包含至少一种细胞周期蛋白D和至少一种CDK4或CDK6的蛋白质复合物的形成；和/或
-所述方法包括不诱导所述赘生性细胞死亡；和/或
-所述方法包括削弱或中止所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖；和/或
-所述方法包括激活和/或促进所述赘生性细胞中的抗丝裂原活性和/或肿瘤抑制基因途径和/或抗肿瘤活性；和/或
-所述方法包括在体外或体内下调桩蛋白的基因表达和/或(优选地和)上调黏着斑蛋白的基因表达或增加其周转；和/或
-所述方法包括体外或体内上调(尤其，大幅度增加)分化基因和蛋白质的表达，如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4、PPARG、ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(涎蛋白II)、COL4、CDH5、KDR(VEGFR3)、PECAM1、DLL4、EFNB2、NRP1、LYVE1、PROX1、NR2F2、NRP2、KRT1、KRT10、KRT14、PMEL(SILV)、TYR、TYRP1、MMP-9、α-SMA、波形纤维蛋白、BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬骨素、MEPE、CALCR、CTSK、ITGB4、KRT19、ALB、G6PC、TAT、CD79A、CD3E、PTCRA、CCR5、CXCR4、EMR1、ITGAM、GALC、GFAP、MAP2、NEFH、TUBB3、CHAT、TH、GAD1、SLC32A1、SLC17A6、SLC17A7、ISL1、MBP、POU4F2、RLBP1、PDE6B、RCVRN、NPHS2、AQP1、CYP27B1、MIOX、AQP2、UMOD、SFTPB、SFTPC、SFTPD、MYH6、MYH7、NPPA、CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4、MLC1、MYH11、SMTN、TAGLN、GCG、MAFB、POU3F4、INS、MAFA、SLC2A2、SST、GHRL(葛瑞林、Obestatin)、PPY和/或CPA1；和/或
-所述方法包括下调(尤其，大幅度减少或阻抑)蛋白质p53、pRb和/或Src的基因表达。
在一个例子中，如本文定义的药物缔合物可以因此是已经展示以下能力的动物用或哺乳动物用(优选地人用)抗瘤疾病药物(例如，抗癌药)：在体外、离体和/或体内将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和/或保护受试者免遭瘤性疾病、病症、病状、病理或其任何症状。
在一个例子中，所述施用诱导赘生性细胞静息。在一个例子中，所述施用防止、减少或阻抑所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖。在一个例子中，所述施用调节或促进所述赘生性细胞中的抗丝裂原活性和/或肿瘤抑制基因活性和/或抗肿瘤活性。在一个例子中，所述方法对处理的细胞有细胞抑制性。在一个例子中，所述方法对处理的细胞无细胞毒性。在一个例子中，所述方法是非致突变的。
在一个方面，本公开提供一种产生有生理功能的健康细胞的方法，所述方法包括在体外、离体或体内向赘生性细胞施用有效量的如本文定义的药物缔合物或组合物并且其中所述有生理功能的健康细胞选自成骨细胞、骨细胞、成软骨细胞、软骨细胞、成神经细胞、神经细胞、支持细胞、Leydig细胞、生殖细胞、肌母细胞、肌细胞、角质形成细胞、内皮细胞、成血管细胞、成纤维细胞、纤维细胞、足细胞。
在一个方面，本公开提供一种将细胞“X”转化成细胞“Y”的方法，所述方法包括向赘生性细胞施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物，其中细胞X是选自以下细胞的赘生性细胞：
a.转移性或非转移性赘生性细胞；
b.包含至少一种肿瘤抑制蛋白基因或至少一种其基因编码产物(例如Rb和/或P53基因或基因产物)的至少一种改变、突变和/或解调控的细胞；
c.包含至少一种原癌基因或至少一种其基因编码产物(例如例如Src-酪氨酸激酶和/或Ras-小GTP酶)的至少一种改变、突变和/或解调控的细胞；
d.具有受损的DNA修复机制(例如BRCA1和BRCA2)的细胞；
e.包含至少一种丝裂原基因和/或抗丝裂原基因或至少一种其基因编码产物(例如TGF-β)的至少一种改变、突变和/或解调控的细胞；
f.具有缺陷性、改变或受损的细胞周期或细胞周期控制的细胞，其中所述缺陷性细胞周期归因于至少一个细胞周期基因或基因编码产物(例如细胞周期蛋白E1、细胞周期蛋白D1、CDK4/6)的至少一种改变、突变和/或解调控，至少一个细胞周期检查点的至少一种改变、突变和/或解调控，或检查点灵敏度和/或应答性削弱或减低；
g.包含Stro-1阳性标志物并具有多重效力的干细胞样细胞；
h.包含至少一种特定分化标志物的细胞，如ADIPOQ(ACRP30)、FABP4、PPARG、ACAN(AGC1)、COL10A1、COMP、Sox9、IBSP(涎蛋白II)、COL4、CDH5、KDR(VEGFR3)、PECAM1、DLL4、EFNB2、NRP1、LYVE1、PROX1、NR2F2、NRP2、KRT1、KRT10、KRT14、PMEL(SILV)、TYR、TYRP1、MMP-9、α-SMA、波形纤维蛋白、BGLAP、COL2A1、IBSP、RANK-L、OCN、DMP-1、硬骨素、MEPE、CALCR、CTSK、ITGB4、KRT19、ALB、G6PC、TAT、CD79A、CD3E、PTCRA、CCR5、CXCR4、EMR1、ITGAM、GALC、GFAP、MAP2、NEFH、TUBB3、CHAT、TH、GAD1、SLC32A1、SLC17A6、SLC17A7、ISL1、MBP、POU4F2、RLBP1、PDE6B、RCVRN、NPHS2、AQP1、CYP27B1、MIOX、AQP2、UMOD、SFTPB、SFTPC、SFTPD、MYH6、MYH7、NPPA、CAV3、MYH1、MYOD1、GATA4、MLC1、MYH11、SMTN、TAGLN、GCG、MAFB、POU3F4、INS、MAFA、SLC2A2、SST、GHRL(葛瑞林、Obestatin)、PPY和/或CPA1；
i.胞质硬度和胞核硬度增加的细胞；
j.具有高细胞骨架动力学的细胞；和
k.其任意组合。
并且其中细胞Y是选自以下细胞的非赘生性细胞：
a.处于终末分化状态的细胞；
b.处于非终末分化状态的且比X细胞分化更深的细胞；
c.具有生理上正常增殖的细胞；
d.具有健康或正常基因表达和蛋白质活性的有生理功能的细胞。
在一个方面，本公开提供激活赘生性细胞表面上存在的生长因子受体的方法，所述方法包括向所述赘生性细胞施用有效量如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物，其中所述药物缔合物、结合物或组合物的施用激活赘生性细胞表面上存在的生长因子受体。
在一个方面，本公开提供在体外、离体或体内递送药物组合物至赘生性细胞的方法，所述方法包括使所述赘生性细胞与所述药物组合物接触，并且其中所述药物组合物包含如本文定义的结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂。
在一个方面，本公开提供向受试者施用包含结合GFR的化合物和黏附蛋白抑制剂的药物缔合物、结合物或组合物方法，所述方法包括使所述受试者的至少一个身体部分与所述药物缔合物、结合物或组合物接触。
保护免遭疾病、病状、病症或病理指治疗疾病、病状、病症或病理的根本病因以及减少疾病、病状、病症或病理的症状；和/或减少疾病、病状、病症或病理的发生；和/或降低疾病、病状、病症或病理的严重程度。保护患者可以指施用至患者时本发明治疗性组合物能够防止疾病、病状、病症或病理发生和/或治愈或减轻疾病、病状、病症或病变理的症状、体征或病因。就这一点而论，保护患者免遭疾病、病状、病症或病理包括防止疾病、病状、病症或病理出现(预防性治疗)和治疗具有疾病、病状、病症或病理或正在遭遇疾病、病状、病症或病理之初始症状或晚期症状的患者(治疗性疗法)。
治疗：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“治疗”指部分地或完全地缓和、改善、改进、减轻特定疾病、病症、病理和/或病状的一种或多种症状或特征、延迟其发作、抑制其进展、降低其严重程度和/或减少其发生率。例如，在某些实施方案中，“治疗”或“治疗”癌症可以指抑制肿瘤存活、生长和/或扩散。可以对不显示疾病、病症和/或病状迹象的受试者和/或仅显示疾病、病症、病理和/或病状早期迹象的受试者实施治疗，目的在于降低形成与该疾病、病症和/或病状相关的病理的风险。
如本文所用，“治疗赘生性细胞”与表述“将赘生性细胞转化成非赘生性细胞”互换使用。
预防：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“预防”指部分地或完全地延迟感染、疾病、病症和/或病状发作；部分地或完全地延迟特定感染、疾病、病症和/或病状的一种或多种症状、特征或临床表现的发作；部分地或完全地延迟特定感染、疾病、病症和/或病状的一种或多种症状、特征或表现的发作；部分地或完全地延迟来自感染、特定疾病、病症和/或病状进展；和/或降低形成与感染、疾病、病症和/或病状相关的病变的风险。
大幅度削弱、减少或抑制：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则在涉及细胞活性和/或功能、蛋白质表达或复合体形成时，术语“大幅度削弱”或“大幅度抑制”指与正常或健康细胞(例如，非赘生性细胞)的活性和/或功能相比，活性或功能缩减或降低1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％，尤其50％至99％、55％至99％、60％至99％、65％至99％、70％至99％、75％至99％、80％至99％、85％至99％或90％至99％。这同样适用于相反术语“大幅度增加”。
疾病：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“疾病”指对患者正常健康的任何偏离并且包括疾病症状存在时的状态以及其中偏离已经出现，但症状尚未表现的状况。有缺陷、功能不良、功能异常、功能障碍和/或有害的细胞，例如，赘生性细胞，可是疾病的原因。这同样适用于“病状”、“病症”和“病变”。
瘤(赘生物)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“瘤(赘生物)”(有时也称作肿瘤(tumor，tumour))指组织的异常生长。这种异常生长通常但是不总是形成团块。世界卫生组织将瘤划分成四个主要类群：良性瘤、原位瘤、恶性瘤和行为不确定或未知的瘤。恶性瘤是癌。
赘生性细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“赘生性细胞”指具有通常因存在缺陷性细胞周期所致的异常增生的细胞以及可能变得有瘤性(赘生性)的细胞如癌干细胞，其定义在“Refining the role for adult stem cells as cancercells of origin”，White AC，Lowry WE，Trends Cell Biol.2014 Sep 18.pii：S0962-8924(14)00145-7和“review article Stem cells，cancer，and cancer stem cells”，Tannishtha Reya等人，Nature 414，105-111(1November 2001)中给出，所述文献通过引用方式完整并入本文。
瘤性疾病(neoplastic disease)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则与“瘤性状况”、“瘤性病”和“瘤性病理”互换使用的术语“瘤性疾病”指与通常因存在赘生性细胞所致的组织异常生长相关的疾病。
循环型：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当针对赘生性细胞使用时，术语“循环型”指本身已经脱离原发性肿瘤部位并迁移至身体内不同位置以变成转移性肿瘤的赘生性细胞。
癌症：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“癌症”指瘤的恶性形式，其包括肉瘤、癌(carcinomas)、淋巴瘤、白血病(或白血病)、畸胎瘤、间皮瘤、骨髓瘤和生殖细胞瘤。癌症包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓系白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌、AIDS相关淋巴瘤、直肠癌、盲肠癌、儿童小脑或大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨肿瘤、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、脑癌、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、Burkitt淋巴瘤、类癌瘤(carcinoid tumor)、中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、宫颈癌、儿童癌、慢性支气管炎、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增生病、慢性阻塞性肺病(COPD)、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、促结缔组织增生性小圆形细胞肿瘤、肺气肿、子宫内膜癌、室管膜细胞瘤、食管癌、Ewing肿瘤家族中的Ewing肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、胆囊癌、胃(胃部)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤(颅外、性腺外或卵巢)、妊娠滋养细胞肿瘤、脑胶质瘤干、胶质瘤、胃部类癌、多毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞性(肝脏)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、儿童下丘脑和视路胶质瘤、眼球内黑素瘤、胰岛细胞癌(内分泌胰)、卡波齐肉瘤、肾脏癌(肾细胞癌)、喉癌、白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、多毛细胞白血病、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、AIDS相关淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、骨恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、髓母细胞瘤、眼内(眼)黑素瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌伴未知原发性口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、脊髓发育不良综合征、脊髓发育不良/骨髓增生病、多发性骨髓瘤、骨髓增生病、鼻腔及鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口咽癌、骨的骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度潜在恶性肿瘤、胰腺癌、胰腺癌、胰岛细胞鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体星形细胞瘤、松果体生殖细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体腺瘤、浆细胞瘤形成/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌(肾癌)、肾盂和输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、Ewing肿瘤家族-肉瘤、卡波齐肉瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤、Sézary综合征、皮肤癌(非黑素瘤)、皮肤癌(黑素瘤)、Merkel细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发性胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂及输尿管移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、视路和下丘脑胶质瘤、外阴癌、巨球蛋白血症和Wilm肿瘤(肾癌)。在某些实施方案中，可以使用本文公开的重编码疗法治疗的癌选自肉瘤如骨肉瘤、骨瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、平滑肌肉瘤、平滑肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌瘤、间皮瘤、纤维肉瘤、纤维瘤、恶性组织细胞瘤、组织细胞瘤、血管肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管瘤、脂肪肉瘤、脂质细胞瘤、脂肪瘤、粘液肉瘤、脊索瘤、叶状囊肉瘤、纤维腺瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、卵巢雄性细胞瘤、Granulose-Theca细胞瘤、Hilar细胞瘤、前列腺癌、前列腺肥大、Wilm肿瘤、黑素瘤、痣、神经纤维肉瘤、胶质瘤、间变性胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、神经节瘤、恶性脑膜瘤、脑膜瘤、恶性施旺氏细胞瘤、施旺氏细胞瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤和间质肿瘤(Mesenchymous Tumor)；癌如鳞状细胞癌、Merkel细胞瘤、表皮样癌、恶性皮肤附件肿瘤、腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、绒毛膜癌、肾上腺样瘤、胆管癌、移行细胞癌、精原细胞瘤、胚性细胞癌、乳头状瘤、脂溢性角化病、皮肤附件的肿瘤、肝细胞瘤、腺瘤、肝腺瘤、肾小管腺瘤、胆管腺瘤、移行细胞乳头状瘤、葡萄胎、甲状旁腺癌、甲状旁腺腺瘤、甲状腺髓质癌、C细胞增生、恶性嗜铬细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞腺瘤、胰岛瘤、恶性胃泌素瘤类癌、类癌、恶性副神经节瘤、化学感受组织瘤和副神经节瘤；骨髓瘤；白血病如髓性白血病、淋巴性白血病、真性红细胞增多症(Policythemia)、非白血性白血病、白血病前期和骨髓增殖性疾病；淋巴瘤如骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤和浆细胞增多症；腺鳞状癌、中胚叶肿瘤、癌肉瘤和畸胎癌肉瘤。
瘤性疾病的症状：在一个实施例中，本发明治疗或减轻至少一种选自以下的症状：心绞痛、呼吸过慢、呼吸困难、双眼视力逐步变化、单眼视力逐步变化、头部症状、心灼热、肌肉症状、神经症状、胃溃疡穿孔、穿孔性溃疡、呼吸浅表、性症状、体重下降、食道症状、体重症状、贫血、口腔异味、呼出气味、足烧灼感、腿部烧灼感、儿童唇裂伴或不伴腭裂、导通症状、腹泻、消化不良、容易疲乏、肝脏肿大、面部症状、足痛、胃炎、妊娠期胃食管反流、舌炎、毛舌、高脂血症、高甘油三酯血症、阳痿、萎靡不振、呼吸迟缓、男性不育、Meniere病、运动症状、肌肉骨骼症状、儿童盗汗、浅表呼吸的非呼吸道原因、动态24小时pH监测升高、心跳快速、呼吸迟缓、睡眠症状、失眠、言语症状、汗症状、外伤相关症状、嗓音症状、呕吐、白色舌、腹部的症状、异常血液检验症状、妊娠期急性回流样反流、妊娠期急性回流样症状、妊娠期急性回流样呕吐、妊娠期急性胃渍疡样症状、分娩症状、手指发白、出血症状、血液症状、血管损伤、多块肌肉慢性疼痛、消化症状、妊娠期血压升高、阵发性动脉血管痉挛、女性不育、女性生殖症状、生育力症状、心脏扩大、裂孔疝、慢性消化紊乱相关的裂孔疝、高血压、妊娠期高血压样症状、心肌收缩性受损、收缩压升高、感染、不育、间歇性跛行、双下肢间歇性跛行、单下肢间歇性跛行、下肢间歇性疼痛、下腹部症状、腿部血压低于臂部血液、口腔症状、心肌局部缺血、不顺从、肾动脉闭塞、疼痛、外周动脉创伤、食欲不振、伤口愈合不良、妊娠症状、搏动性腹胀、红细胞症状、回流样症状、呼吸道症状、感觉症状、多处骨严重慢性疼痛、咽喉痛、出汗、喉症状、尿失禁、静脉功能不全、女性健康症状、出生缺陷、进食症状、每小时1升汗、妊娠期异常行为、眼运动异常、妊娠期肝功能检查异常、妊娠期思维异常、缺勤、收缩压下降加重、酸中毒、动作性震颤、急性癫痫样症状、妊娠期急性记忆力下降、急性出血性胰腺炎、妊娠期急性间歇性记忆力下降、日间嗜睡急性发作、成人日间嗜睡急性发作、老年人日间嗜睡急性发作、急性胰腺炎、成瘾症状、攻击、酒精滥用、酒精呼出气味、使用酒精、妊娠期膀胱习惯改变、精神状态改变、生命体征改变、妊娠期焦虑障碍、妊娠期焦虑、妊娠期忧虑、心律不齐、心率失常、房颤、平衡症状、在校行为问题、在岗行为问题、成人行为问题、儿童行为问题、青少年行为问题、行为性症状、妊娠期行为变化、失去知觉、小脑共济失调、慢性腹泻、慢性直立性低血压、儿童上颚裂、笨拙、儿童CNS抑郁、认知损害、昏迷、意识模糊、儿童意识模糊、协调问题、去个性化、意识水平下降、深度木僵、脱水、射精延迟、精神错乱、妄想、痴呆、精神状态消沉、抑郁症状、糖尿病性视网膜病变、足部出汗、前额出汗、手掌出汗、脚掌出汗、成人注意力集中困难、定向障碍状态、利尿、血压大幅度下降、睡意、药物滥用、药物戒断所致癫痫新发作、药物、药物所致腹泻、药物所致大红细胞症、药物所致持续性低血糖、药物所致青少年持续性低血糖、药物所致儿童持续性低血糖、药物所致婴幼儿持续性低血糖、食管炎所致吞咽困难、情绪症状、能量症状、癫痫样症状、阵发性出汗、如糖尿病情况下的阵发性出汗、欣快感、过度出汗、眼症状、昏厥、类似于肺动脉高压的昏厥发、跌倒、疲乏、感觉心跳、潮红、健忘、妊娠期健忘、妊娠期排尿频率、尿频、妊娠期尿频、泛发性出汗、泛发性出汗伴蒸发失热、幻觉、头痛、心律失常、各种心律失常、心脏扑动、高ALP、高ALT、高AST、高渗透压性、灌注不足状态、体温过低、低体温发作、失平衡、循环受损、血管内压力不足、疏忽、疏忽症状、胆红素升高、GGT升高、凝血酶原时间增加、出汗增加、交配症状、间歇性出汗、间歇性癫痫样症状、幼童时期间歇性癫痫发作、非自主性紧张性运动、不规则心跳、易激惹、妊娠期黄疸、意识水平症状、妊娠期肝脏触痛、白蛋白低、妊娠期血液血小板水平低、血压低、血糖低、体温低、妊娠期严重抑郁、男性阳痿、记忆紊乱、妊娠期记忆紊乱、妊娠期记忆减退、记忆症状、妊娠期记忆症状、妊娠期精神变化、精神沉郁、妊娠期精神沉郁、精神问题、妊娠期精神问题、妊娠期轻度抑郁、妊娠期轻度抑郁样症状、轻微人格改变、妊娠期中度抑郁、情绪变动、肌肉痛、肌肉无力、肌阵挛、神经损伤、神经紧张不安、妊娠期神经紧张不安、神经肌肉应激性、下肢神经肌肉应激性、神经病变、妊娠期夜晚时间排尿、妊娠期夜晚排尿、妊娠期夜尿症、双足麻木、单足麻木、眼球震颤、眼睛的肌颤搐、直立位低血压、耳毒性药物、心悸、胰腺炎、感觉错乱、阴茎烧灼感、顽固性痛性勃起、人格改变、人格症状、恐怖症、渐进精神衰退、长期暴露于寒冷、精神病症状、妊娠期脉搏不规则、脸红、免疫应答减弱、血管内压力降低、精子计数减少、视网膜病、上学问题、发作、婴幼儿和幼童期发作、自大症状、严重癫痫样症状、妊娠期性功能障碍、短期记忆丧失、循环衰竭迹象、如肠道出血中所见的循环衰竭迹象、睡眠问题、言语不清、社交问题、社会问题、脚底麻木、站立症状、昏迷、低生育力、造成学业不良和学业失败的物质滥用、造成谵妄的物质滥用、儿童意识模糊突然发作、晕厥的事件、大腿烧灼感、血小板减少症、妊娠期血小板减少症、双足刺痛感、双手刺痛感、单足刺痛感、单手刺痛感、强直阵挛发作、造成呕吐的毒素、震颤、儿童异常体味、尿烧灼感、尿急、尿潴留、血管萎陷、眩晕、暴力行为、行走症状、妊娠期体重下降、子宫异常出血、流产、妊娠期胎盘早脱、齿脓肿、妊娠期返酸、获得性精神发育迟滞、妊娠期间急性返酸入口腔、哮喘急性发作、急性脑梗死、急性季节性哮喘样症状、阿弗他溃疡、手臂烧灼感、手臂冷感、手臂感染、手臂炎症、手臂麻木、手臂感觉错乱、手臂发红、手臂敏感、手臂痉挛、手臂肿胀、肺不张、二头肌烧灼感、二头肌冰凉、二头肌感染、二头肌炎症、二头肌麻木、二头肌发红、二头肌痉挛、二头肌肿胀、二头肌刺痛、双侧唇裂和腭裂、双侧完全唇裂、双侧卒中、黑毛舌、膀胱症状、血凝块、血铅浓度、血压症状、血管症状、嘴唇发绀、骨变化、呼吸音症状、呼吸症状、支气管癌、支气管炎、棕色指甲、癌相关症状、心血管症状、子宫颈症状、慢性支气管炎、慢性咳嗽、青少年慢性咳嗽、循环症状、跛行、丛集性头痛、持续腿痛、喙肱肌感染、喙肱肌发红、喙肱肌肿胀、咳嗽、痉挛性腿痛、双腿绞痛、齿上暗点、舌暗、死亡、死亡相关症状、唾液腺功能减退、肢端烧灼感、肢端冰凉、肢端感染、肢端炎症、肢端麻木、肢端发红、肢端敏感、肢端痉挛、肢端肿胀、肢端刺痛、椎间盘突出、椎间盘脱垂、儿童褪齿、干咳、干性坏疽、如Sjogren综合征病例中那样的黏膜发干、皮肤干、心电图改变、嗳气、运动症状、女性生殖器症状、女性症状、股骨烧灼感、股骨麻木、股骨刺痛、胎儿症状、腓骨烧灼感、腓骨麻木、腓骨刺痛、手指烧灼感、指腹烧灼感、指甲烧灼感、手指烧灼感、手指冰凉、手指感染、手指炎症、手指麻木、手指发红、手指敏感、手指痉挛、手指肿胀、手指刺痛、前臂烧灼感、前臂冰凉、前臂感染、前臂发炎、前臂麻木、前臂发红、前臂敏感、前臂痉挛、前臂肿胀、前臂刺痛、口气难闻、生殖器症状、生长症状、心脏损伤、心脏病、心脏节律症状、心脏症状、妊娠期就餐后胃灼热、妊娠期运动后胃灼热、妊娠期胃灼热、妊娠期抵抗治疗的胃灼热疼痛、妊娠期就餐后躺下时加重的胃灼热、妊娠期与就餐不相关的胃灼热、妊娠期胃灼热伴返酸、妊娠期胃灼热未伴反流、椎间盘突出、呃逆、高脂蛋白水平、沙哑、肱骨烧灼感、肱骨麻木、肱骨刺痛、妊娠期缺氧、毛细血管再充盈时间增加、肺分泌物增加、妊娠期消化不良、婴儿症状、炎性症状、不规则节律、肾症状、膝关节烧灼感、膝关节冰凉、膝关节麻木、膝关节敏感、膝关节刺痛、膝盖骨烧灼感、膝盖骨冰凉及其任意组合。
在一个方面，本公开提供了激活、促进、支持、改善或增加在赘生性细胞中或其表面上存在的生长因子受体的活性，从而将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和/或保护携带所述细胞的受试者免遭瘤性疾病，所述方法任选地包括施用如本文定义的药物缔合物。
在一个方面，本公开提供了激活、促进、支持、改善或增加赘生性细胞中蛋白质p53和/或pRb(视网膜母细胞瘤蛋白)的肿瘤抑制蛋白活性，从而将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和/或保护携带所述细胞的受试者免遭瘤性疾病的方法，所述方法包括施用如本文定义的药物缔合物。
在一个方面，本公开提供将赘生性细胞(例如，癌细胞)转化成非赘生性细胞(例如，非癌细胞)和/或保护携带这种细胞的受试者免遭瘤性疾病、病症、病状、病理或其至少一种症状的方法，所述方法包括削弱或抑制细胞分裂和/或调节、复建或恢复细胞黏附检查点和/或诱导所述赘生性细胞分化。
在一个方面，本公开提供如本文定义的结合GFR的化合物，其与至少一种如本文定义的黏附蛋白抑制剂组合，用于预防、诊断和/或治疗瘤性疾病。
在一个方面，本公开提供黏附蛋白抑制剂，其与至少一种如本文定义的结合生长因子受体的化合物组合，用于预防、诊断和/或治疗肿瘤性疾病。
XII.诊断方法
在一个方面，本公开提供了根据下述这些基础来鉴定、诊断受试者和任选地对其分类的方法，所述基础可以包括临床诊断、生物标记物水平和其他本领域已知的方法。
在一个方面，本公开提供如本文定义的药物缔合物或组合物，用于瘤性疾病(例如，癌症)的诊断方法中。在一个例子中，这种诊断方法包括使用美国专利申请号2002/0159986A1中描述的方法检测癌症，所述文献通过引用方式完整并入本文。
在一个方面，本公开提供诊断瘤性疾病或病状的诊断方法，所述方法包括提供如本文定义的药物缔合物或组合物并且使所述药物缔合物或组合物与待诊断的受试者的身体部分接触或向其施用所述药物缔合物或组合物。
一种用于诊断患者中癌的方法，包括从患者获得生物样品并施加荧光标记和/或放射标记的结合的GFR化合物，其中这些化合物高度局限化提示患者中的癌。
在一个方面，本公开提供确定如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物用于将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和/或治疗瘤性疾病或其至少一种症状的有效性的方法，所述方法包括向细胞施用所述药物缔合物；测量细胞中如本文定义的特定分化标志物和/或癌标志物的表达；将细胞中所述特定分化标志物和/或癌标志物的表达与参比(或对照)药物缔合物、化合物或溶剂处理的细胞中所述特定分化和/或癌标志物的表达比较；并且确定该药物缔合物或组合物相对于参比药物缔合物或化合物的有效性。
XIII.筛选方法
在一个方面，本公开提供一种选择结合GFR的化合物的筛选方法，所述化合物具有在与如本文定义的黏附蛋白抑制剂缔合或结合后(因此形成如本文定义的药物缔合物或结合物)将赘生性细胞转化或重编程成非赘生性细胞的能力。
在一个方面，本公开提供一种选择肽或肽模拟物的筛选方法，所述肽或肽模拟物具有在与如本文定义的黏附蛋白抑制剂缔合或结合后(因此形成如本文定义的药物缔合物或结合物)将赘生性细胞转化或重编程成为非赘生性细胞的能力。
在一个方面，本公开提供一种选择肽或肽模拟物的筛选方法，所述肽或肽模拟物具有在与如本文定义的黏附蛋白抑制剂缔合或结合后(因此形成如本文定义的药物缔合物或结合物)将赘生性细胞转化或重编程成非赘生性细胞的能力，所述方法包括步骤：(a)提供如本文定义的PEPREF的3D结构坐标的分子模型和(b)鉴定具有如本文定义的或更小、尤其或更小且更尤其或更小的RMSD值的候选类似物。在一个具体例子中，使用如本文已经定义的RMSD计算方法执行步骤(b)。
在某些实施方案中，可以使用计算机(即，in silico)执行该方法。在一些实施方案中，该方法可以包括提供多种肽或肽模拟物的三维模型(即，肽或肽模拟物的文库或数据库)，并逐一筛选每种化合物。因此，在一个方面，筛选肽或肽模拟物的方法通常包括以计算方式评价选择的肽或肽模拟物在结构上与PEPREF的三维结构的计算模型匹配的可能性。例如，这种方法可以包括步骤(a)使用计算方法执行所选肽或肽模拟物和PEPREF的三维结构之间的拟合操作；和(b)使用如本文定义的RMSD方法，分析拟合操作的结果以定量肽或肽模拟物和PEPREF之间的三维结构相似性。
在一个方面，本公开提供一种产生肽或肽模拟物的方法，所述肽或肽模拟物具有在与如本文定义的黏附蛋白抑制剂缔合或结合后(因此形成如本文定义的药物缔合物或结合物)将赘生性细胞转化或重编程成非赘生性细胞的能力，所述方法包括步骤：(a)提供PEPREF的以下3D结构坐标的分子模型；b)鉴定具有如本文定义的或更小(尤其2、更尤其地1.79)的RMSD的候选类似物；和(c)产生步骤(b)中鉴定的候选类似物。在一个具体例子中，所述方法还包括确定步骤(c)中产生的化合物是否具有赘生性细胞重编码活性的步骤。在一个具体例子中，借助电子处理器执行步骤(a)和(b)。在某些实施方案中，步骤(a)包括在计算机存储器中储存PEPREF的原子坐标。
在一个方面，本公开提供一种产生肽或肽模拟物的方法，所述肽或肽模拟物具有在与如本文定义的黏附蛋白抑制剂缔合或结合后(因此形成如本文定义的药物缔合物或结合物)将赘生性细胞转化或重编程成非赘生性细胞的能力，所述方法包括步骤：(a)在计算机存储器中提供PEPREF的原子X射线结晶学坐标；(b)用处理器生成具有PEPREF的三维形状的分子模型；(c)鉴定具有或更小(尤其2，更尤其地1.79)的RMSD的候选类似物；(d)产生步骤(c)中鉴定的候选类似物；和(e)一旦与如本文定义的黏附蛋白抑制剂缔合或结合(因此形成如本文定义的药物缔合物或结合物)，则确定步骤(d)中产生的候选类似物是否具有将赘生性细胞转化或重编程成非赘生性细胞的能力。在一个具体例子中，所述方法包括以商业有用的量产生肽或肽模拟物的额外步骤。
在一个方面，本公开提供计算机系统，其包含：(a)包含PEPREF的X射线结晶学原子坐标的存储器；和(b)与该存储器处于电连通的处理器，其中处理器生成具有PEPREF的立体形状代表的分子模型。在一个具体例子中，所述坐标存储在计算机可读磁盘盒上。
XIV.试剂盒
本公开提供了便利和/或有效实施本发明方法和用途的多种试剂盒。一般，试剂盒将包含足够量和/或数目的组分以允许使用者对受试者进行多次治疗和/或以进行多次实验。
在一个方面，本公开提供产生药物缔合物的试剂盒，所述试剂盒包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物、至少一种如本文定义的黏附蛋白抑制剂，二者均以有效产生药物缔合物的量提供，所述药物缔合物在体外、离体或体内施用至赘生性细胞或携带这种赘生性细胞的受试者时，将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和/或治疗、预防或诊断瘤性疾病；和包装物与说明书。
在一个方面，本公开提供产生药物组合物的试剂盒，所述试剂盒包含如本文定义的结合GFR的化合物、如本文定义的黏附蛋白抑制剂和可药用赋形剂、载体或溶媒，每一种以有效产生药物组合物的量提供，所述药物组合物在体外、离体或体内施用至赘生性细胞或携带这种赘生性细胞的受试者时，将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和/或治疗或预防瘤性疾病；和包装物与说明书。
适用于本发明试剂盒中的溶剂包括生理可接受溶剂、PBS、经过滤和去离子的水如水、α-MEM、DMEM和/或IMDM。适于实施本发明实施方案的全部生理可接受溶剂优选地在使用前脱氧。
在一个例子中，所述试剂盒还包含施用装置。在一个例子中，所述施用装置是分配装置如注射器。
在一个例子中，所述试剂盒包含第一容器和第二容器，其中所述第一容器含有如本文定义的结合GFR的化合物，所述第二容器含有黏附蛋白抑制剂。
在一个具体例子中，本发明的所述试剂盒可以适当地以无菌包装的形式提供。
例如，在某些实施方案中，本发明的所述试剂盒包含多于2种、在2种和25种之间、在2种和15种之间或在2种和10种之间如本文定义的结合GFR的化合物，以及多于2种、在2种和25种之间、在2种和15种之间、或在2种和10种之间如本文定义的结合GFR的化合物。
在一个例子中，每种结合GFR的化合物和每种黏附蛋白抑制剂在不同的分离的区室中以冻干形式、在溶液中或在混悬液中在可药物、可皮肤病学用、可预防用、可诊断用、可成像用或可美容用赋形剂、载体或媒介内条件化。
在一个方面，本发明公开组分套装，其包含二者均如本文定义的黏附蛋白抑制剂和结合GFR的化合物，用于如本文定义的用途和方法。
XV.序列表
如本文定义的(修饰的)结合GFR的非环状化合物的例子列于形成本申请有机部分的所附序列表中。
如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物的例子列于形成本申请有机部分的所附序列表中。本公开的(修饰的)结合GFR的环状化合物可以按非环状的线型形式表示，目的仅在于易于表述，但在其中的线型表示的化合物的第一和最后官能团(例如氨基酸)彼此共价连接因而形成环状结构时，保持环状化合物。
已经发现就治疗瘤性疾病而言，如本公开中定义的药物缔合物、结合物和组合物产生多种不同的优点。
如本申请例子支持，如本公开中定义的药物缔合物、结合物和组合物通过胞外将赘生性细胞转化或重编码为有功能的健康细胞而提供了治疗瘤性疾病的新领域。含有如本文定义的药物缔合物、结合物或组合物的本发明疗法显示出胜过不含有它的疗法的优点，如以下任一个和优选地多个优点：
-增强的和/或更实用的和/或更高效的和/或更有成本效益的和/或更适应的终端用户需求；
-转化或重编码赘生性细胞以诱导和/或促进和/或改善其自修复和/或自恢复，尤其在较短时间段内；
-使用非致突变性手段，将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和/或保护受试者免遭瘤性疾病、病症、病状、病理如癌症，或其症状；
-使用胞外手段，将赘生性细胞转化成非赘生性细胞和/或保护受试者免遭瘤性疾病、病症、病状、病理如癌症，或其症状；
-恢复赘生性细胞发生分化的能力，尤其在较短时间段内；
-将循环型或非循环型赘生性细胞(如转移性或非转移性癌细胞)转化和/或重编码成非赘生性细胞，尤其在较短时间段内；
-保护受试者免遭瘤性疾病、病症、病状或病理如癌症，和/或其任何症状，尤其在较短时间段内；
-从赘生性细胞提供和/或产生有生理功能和/或健康的成骨细胞、骨细胞、成软骨细胞、软骨细胞、成神经细胞、神经细胞、支持细胞、Leydig细胞、生殖细胞、肌母细胞、肌细胞、角质形成细胞、内皮细胞、成血管细胞、成纤维细胞、纤维细胞或足细胞，尤其在较短时间段内；
-复建、再激活或恢复赘生性细胞的细胞黏附检查点；
-在基本上不诱导细胞死亡的情况下治疗赘生性细胞；
-诱导赘生性细胞静息；
-削弱、减少或阻抑赘生性细胞的细胞分裂/增殖；
-激活和/或促进和/或上调赘生性细胞中的抗丝裂原活性和/或肿瘤抑制基因途径和/或抗肿瘤活性；
-适应于治疗任何赘生性细胞；
-对正在治疗的患者更安全，因为造成较少副作用或不造成有害副作用；
-提供局部治疗瘤性疾病的可能性；
-主要依赖或仅依赖细胞生理机制激活，这增加本文中定义的疗法的总体安全性。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1是选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS的肽的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致癌细胞快得出乎意料地转化成健康的有功能骨谱系细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1是选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT的肽的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致癌细胞快得出乎意料地转化成健康的有功能软骨细胞谱系细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1是选自SNIT、RPVQ和RSVK的肽的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致癌细胞快得出乎意料地转化成健康的有功能血管谱系细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致癌细胞快得出乎意料地转化成健康的有功能神经元谱系细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1是SPIN的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致癌细胞快得出乎意料地转化成健康的有功能眼-视网膜谱系细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1是SPIN的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致癌细胞快得出乎意料地转化成健康的有功能肾谱系细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1是选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT的肽的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致癌细胞快得出乎意料地转化成健康的有功能韧带和腱谱系细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1是选自EPLP、EPLT、RSVK和RPVQ的肽的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致癌细胞快得出乎意料地转化成健康的有功能成纤维细胞谱系细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1是NAIS并且其中PEP2是LKKYR的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致癌细胞快得出乎意料地转化成健康的有功能生殖系统谱系细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致癌细胞快得出乎意料地转化成健康的有功能肺细胞谱系细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1选自RSVK或RPVQ的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致快得出乎意料且定性及定量的重要肌肉细胞诱导作用，产生高度有功能的分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1是SNIT的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致癌细胞快得出乎意料地转化成健康的有功能血细胞谱系细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中PEP1是SAIS或NAIS的本公开药物缔合物或结合物或组合物导致癌细胞快得出乎意料地转化成健康的有功能脂肪细胞谱系细胞。
因此，可以使用胞外、非致突变性活性要素，实现赘生性细胞(例如，癌细胞)转化成非赘生性细胞(例如，有功能和/或健康的骨谱系、软骨细胞谱系、肌肉谱系、血管谱系、神经元谱系、视网膜谱系、肾谱系、韧带谱系、腱谱系、成纤维细胞谱系、血液谱系、肺谱系、脂肪细胞谱系、生殖系统细胞谱系细胞)并且因此可用于治疗瘤性疾病如癌。
本发明提供重编码疗法，用于治疗瘤性疾病、病状或病症如癌症，并且该疗法旨在提供合适的微观环境给含有合适生物学信号的赘生性细胞，从而赘生性细胞能够发生自修复并变成有功能的健康的非赘生性细胞。
此外，已经发现使用本发明的重编码疗法而非常规疗法，可以以如此方式改善治疗选择性，从而观察到不良副作用减少或基本上观察到不良副作用。不希望受任何具体理论约束，这可以通过如下情况解释：本发明疗法所依赖的细胞生理机制激活不迫使或强迫处理的细胞例如发生凋亡或细胞周期停滞(这随后将很可能无选择性地瞄准任何(健康和赘生性)细胞)，而是围绕这个赘生性细胞复建正确的细胞微环境从而该细胞能够操纵自修复。因此，与这种微环境接触的非赘生性细胞(即其中不必要修复细胞周期和/或细胞黏附检查点的细胞)将少受或基本上不受影响。
引人瞩目地，还已经发现与已知的技术相比，使用如本文定义的药物缔合物或组合物引起治疗赘生性细胞的治疗时间和甚至治疗瘤性疾病的时间缩减(在大多数情况下，重大缩减)。
本发明的另一个方面是解决了开发治疗瘤性疾病的疗法中存在的技术问题，所述疗法完全地或至少部分缺少已知治疗的一项或多项、优选地多项缺点。
除非在上下文中矛盾，否则在本说明书以上所有部分中描述的上文所提特征中任一者的全部组合由过申请人具体构思而处于本发明的范围内。遍及本说明书详述了这类组合的例子。
对熟练读者而言根据下文提供的实例，其他实施方案和优点将变得显而易见。
实施例
进行了公开和描述，应当理解本发明不限于本文中公开的具体例子、过程步骤和材料，因为这类过程步骤和材料可以或多或少地变动。还应当理解本文所用的术语用于仅描述具体实施方案并且不意在是限制性的，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求及其等同物限定。
以下实施代表发明人在实施本发明的多个方面时所采用的技术。应当理解尽管这些技术示例了实施本发明的优选实施方案，根据本公开，本领域技术人员会认识到，可以进行众多修改而不脱离本发明的精神和预期范围。
使用以下原料和试剂：
-I型胶原蛋白海绵获自
-PBS 1X获自
-MilliQ水：是特征在于电阻率(一般25℃时18.2MΩ·cm)的水。
-低葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)获自
-无抗坏血酸的极限基本培养基Eagle(αMEM)获自
-培养的前8个小时，全部细胞培养实验均在培养基中无任何血清的情况下实施。
-骨肉瘤细胞：MG63细胞获自这些细胞在补充10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的DMEM(Eagle极限基本培养基)培养基中培养。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(第10代)使用，按欠汇合方式培养并且以104个细胞/cm2接种。
-软骨肉瘤细胞Hs819.T细胞获自这些细胞在补充10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的DMEM(Eagle极限基本培养基)培养基中培养。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(第10代)使用，按欠汇合方式培养并且以104个细胞/cm2接种。
-横纹肌肉瘤细胞：A-673细胞获自这些细胞在补充10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的DMEM(Eagle极限基本培养基)培养基中培养。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(第10代)使用，按欠汇合方式培养并且以104个细胞/cm2接种。
-腺癌细胞：HCC4006细胞获自这些细胞在补充10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基(获自)培养基中培养。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(第10代)使用，按欠汇合方式培养并且以104个细胞/cm2接种。
-CMFDA是获自的细胞绿色示踪剂。
-DAPI获自
-胎牛血清(FBS)获自
-青霉素/链霉素获自
测定法获自Molecular
-抗磷酸化-p53抗体获自Santa Cruz
-抗pRB抗体获自Santa Cruz
-抗整联蛋白(胞外结构域)αv、α5、α3、α4、β1、β3、β5和β9单克隆抗体获自SantaCruz
-通过过Alexa488鬼笔环肽标记法，可视化细胞骨架微丝肌动蛋白(F-肌动蛋白)。
-抗黏着斑蛋白单克隆抗体(克隆hVIN-1，小鼠中产生)获自
-细胞周期蛋白D1引物：5’-CCGTCCATGCGGAAGATC-3’(正向)和5’-GAAGACCTCCTCCTCGCACT-3’(反向)获自
-细胞周期蛋白D2的引物：5’-CATCCAACCGTACATGCGCAG-3’(正向)和5’-CATGGCCAGAGGAAAGACCTC-3’(反向)获自
-细胞周期蛋白D3的引物：5’-TGATTTCCTGGCCTTCATTC-3’(正向)和5’-CGGGTACATGGCAAAGGTAT-3’(反向)获自
-桩蛋白引物：5’-AATTCCAGTGCCTCCAACAC-3’(正向)和5’-GAGCTCATGACGGTAGGTGA-3’(反向)获自
-黏着斑蛋白引物：5’-GCCAAGCAGTGCACAGATAA-3’(正向)和5’-TTCCTTTCTGGTGTGTGAAGC-3’(反向)获自
-DMP-1引物：5’-AGCATCCTGCTCATGTTCCTTT-3’(正向)和5’-GAGCCAAATGACCCTTCCATT-3’(反向)获自
-硬骨素引物：5’-CTTAGTTTTCTCAGTCTGTGGTTGAAAT-3’(正向)和5’-AGAGTACCCCGAGCCTCC-3’(反向)获自
-RANK-L引物：5’-CTCAGCCTTTTGCTCATCTCACT-3’(正向)和5’-CCAAGAGGACAGACTCACTTTATGG-3’(反向)获自
-MLC-1引物：5’-AGAAGGGCTCCATGTCTGACA-3’(正向)和5’-AAGATTTCAGGACCCGAGCAG-3’(反向)获自
-GATA-4引物：5’-AGGCCTCTTGCAATGCGGA-3’(正向)和5’-CTGGTGGTGGCGTTGCTGG-3’(反向)获自
-α-肌节肌动蛋白引物：5’-GACCACAGCTGAACGTGAGA-3’(正向)和5’-CATAGCACGATGGTCGATTG-3’(反向)获自
-Sox9引物：5’-GACTTCCGCGACGTGGAC-3’(正向)和5’-GTTGGGCGGCAGGTACTG-3’(反向)获自
-IBSP引物：5’-TGCCTTGAGCCTGCTTCC-3’(正向)和5’-GCAAAATTAAAGCAGTCTTCATTTTG-3’(反向)获自
-胶原蛋白IV引物：5’-CCTGGTCTTGAAAGGTGATAAG-3’(正向)和5’-CCCGCTATCCCTTGATCTC-3’(反向)获自
-波形纤维蛋白引物：5’-TGTCCAAATCGATGTGGATGTTTC-3’(正向)和5’-TTGTACCATTCTTCTGCCTCCTG-3’(反向)获自
-MMP-9引物：5’-AATCTCTTCTAGAGACTGGGAAGG AG-3’(正向)和5’-AGCTGATTGACTAAAGTAGCTGGA-3’(反向)获自
-α-SMA引物：5’-CCGACCGAATGCAGAAGGA-3’(正向)和5’-ACAGAGTATTTGCGCTCCGAA-3’(反向)获自
-GAPDH引物：5’-GCAGTACAGCCCCAAAATGG-3’(正向)和5’-ACAAAGTCCGGCCTGTATCCAA-3’(反向)获自
-全部肽均使用常规的溶液相和/或固相肽合成方法合成。
-全部实验均用400ng/mL浓度的如本文定义的结合GFR的化合物进行。
-全部细胞培养实验均用I型胶原蛋白包覆以模仿人体生理状况的塑料上的培养物进行。
-以下实施例中使用的药物组合物的组成汇总于下表中：
-人整联蛋白α3(GenBank登录号NM_002204)的两个靶序列设计成相对于其他整联蛋白成员的序列为唯一；目录号sc-35684，来自Santa Cruz Biotechnology。
-人整联蛋白B1(GenBank登录号NM_002211)的两个靶序列设计成相对于其他整联蛋白成员的序列为唯一；目录号sc-44310，来自Santa Cruz Biotechnology。
-整联蛋白α3抗体是山羊多克隆IgG，表位定位于人源整联蛋白α3的胞外结构域；目录号sc-28665，来自Santa Cruz Biotechnology。
-整联蛋白β1抗体是山羊多克隆IgG，表位定位于人源整联蛋白β1的胞外结构域；目录号sc-9936，来自Santa Cruz Biotechnology。
-人整联蛋白α3(GenBank登录号NM_002204)的两个靶序列设计成相对于其他整联蛋白成员的序列为唯一；目录号sc-35684，来自Santa Cruz Biotechnology。
-人多配体聚糖1(GenBank登录号NM_002997)的两个靶序列设计成相对于其他整联蛋白成员的序列为唯一；目录号sc-36587，来自SantaCruzBiotechnology。
-人多配体聚糖4(GenBank登录号NM_002999)的两个靶序列设计成相对于其他整联蛋白成员的序列为唯一；目录号sc-36588，来自Santa Cruz Biotechnology。
-整联蛋白α3抗体是山羊多克隆IgG，表位定位于人源整联蛋白α3的胞外结构域；目录号sc-28665，来自Santa Cruz Biotechnology。
-E-选凝素抗体是山羊多克隆IgG，表位定位于人源E-选凝素的胞外结构域；目录号sc-6937，来自Santa Cruz Biotechnology。
-E-选凝素抗体是山羊多克隆IgG，表位定位于人源E-选凝素的胞外结构域；目录号sc-6946，来自Santa Cruz Biotechnology。
-人整联蛋白αv(GenBank登录号NM_002210)的两个靶序列设计成相对于其他整联蛋白成员的序列为唯一；目录号sc-29373，来自Santa Cruz Biotechnology。
-人整联蛋白β3(GenBank登录号NM_000212)的两个靶序列设计成相对于其他整联蛋白成员的序列为唯一；目录号sc-29375，来自Santa Cruz Biotechnology。
-人整联蛋白α5(GenBank登录号NM_002205)的两个靶序列设计成相对于其他整联蛋白成员的序列为唯一；目录号sc-29372，来自Santa Cruz Biotechnology。
-整联蛋白α2抗体是山羊多克隆IgG，表位定位于人源整联蛋白α2的胞外结构域；目录号sc-6586，来自Santa Cruz Biotechnology。
-整联蛋白β3抗体是山羊多克隆IgG，表位定位于人源整联蛋白β3的胞外结构域；目录号sc-9936，来自Santa Cruz Biotechnology。
使用以下一般方法：
-免疫染色：
细胞首先用4％多聚甲醛/PBS在4℃固定20分钟。在固定后，细胞在含有1％TritonX-100的PBS中透化15分钟。在37℃通过用1％(v/v)特异性单克隆抗体处理细胞1小时，进行蛋白质免疫荧光可视化。随后将样品与Alexa568或647(F(ab’)2片段IgG(H+L))在室温温育30分钟。将细胞核在室温在20ng/mLDAPI中复染10分钟。
-阳性接触数目和面积的定量：
对于这种类型的定量，使用免费图像分析软件原始图像首先转换成8比特文件，并且随后利用非锐化掩蔽特征(设定1∶0.2)来移除图像背景(滚动球半径10)。在修平后，外观类似于原始显微照片但具有最低背景的所得图像随后通过设定阈值而转换成二元值图像。通过选择设定而根据经验确定阈值，所述设定对随机选择的显微照片子集产生最精确的二元值图像。通过原始荧光图像上的手工描绘，测定细胞面积。通过中的“分析粒子”计算每个细胞的总接触面积和平均接触面积。每种条件分析最少50个细胞。
-定量实时聚合酶链反应(RT-PCR)：
在24小时培养后，根据生产商的说明，通过使用RNeasy总RNA试剂盒提取总RNA。使用纯化的总RNA作为模板，以通过逆转录反应(Gibco)用随机引物产生cDNA。随后通过使用热循环仪(iCycler、)，在SYBR Green试剂存在下使用cDNA作为实时PCR扩增的模板。数据用iCycler软件分析并通过ΔΔCt法比较。简而言之，靶基因的平均Ct值相对于其平均化的持家基因(GAPDH)Ct值归一化，以产生ΔCt值，后者随后相对于对照样品归一化以获得ΔΔCt值。结果获自二个系列一式三份进行的实验。
-蛋白质印迹
在24小时培养后，将细胞透化(蒸馏水和上样缓冲液中10％SDS、25mM NaCl、10nM抑肽素和10nM亮肽素)、煮沸10分钟并通过还原PAGE(Invitrogen)解析。将蛋白质转移到硝酸纤维素上、封闭并用HRP缀合的抗体(Invitrogen)标记。通过单克隆抗整联蛋白(胞外结构域)αv、α5、α3、α4、β1、β3、β5和β6抗体(Santa Cruz Biotechnology)处理硝酸纤维素，转印整联蛋白αv、α5、α3、α4、β1、β3、β5、β9、磷酸化ERK、磷酸化Src激酶、PDK1和磷酸化pRB和p53。通过单克隆抗p-Smad1/5/8(Santa Cruz Biotechnology)处理硝酸纤维素，转印Phospho-Smad1/5/8。对于全部实验，蛋白质印迹法一式三份进行，同时附加肌动蛋白印迹及考马斯蓝染色以确保样品之间蛋白质载量恒定。整联蛋白α3、αv、α5shRNA、整联蛋白β1、β3shRNA、多配体聚糖1、4获自Santa Cruz Biotechnology。
-统计分析：
就实时PCR测定法而言实时，全部数据均表述为均数±标准误，并通过配对Student′s t检验方法统计分析。
-与聚合物(如PET或PEEK)共价缔合
这项研究中使用的聚合物是聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)。首先处理聚合物，旨在PET表面上从-OH(羟基)功能产生-COOH(羧基)功能。接下来，将PET-COOH样品浸没于2-(N-吗啉代)-乙磺酸(MES)缓冲液(MilliQ水中0.1M)中的二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，0.2M)+N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，0.1M)溶液并且在MilliQ水中淋洗样品(50mL，30分钟)。最后，通过使用室温温育18小时的化合物/1X PBS(C＝10-3M)的溶液实现化合物(例如，肽)的共价固定。在移植后，将材料在MilliQ水(100ml)中淋洗1周。
实施例1：骨肉瘤重编码
添加本发明的药物缔合物至肿瘤细胞，以下称骨肉瘤细胞。人骨肉瘤细胞获自。肿瘤细胞随后在补充10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM，)中培养并在37℃含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中温育。培养的前8个小时，全部细胞培养实验均在培养基中无任何血清的情况下进行。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(≤第10代)使用，按欠汇合方式培养并且以10 000个细胞/cm2接种。
在24小时细胞培养后分析细胞表型。人肉瘤细胞黏附、扩散并分化成骨细胞，如通过分析DMP-1(牙本质基质酸性磷蛋白1)、硬骨素和RANK-L(核因子κB配体的受体激活蛋白)的表达证实(图1a)。在细胞重编码期间，骨肉瘤细胞在其细胞形态方面发生重大变化，如细胞形状调整、细胞体大小降低和细胞突增加，以获得如图1b中所示的特征性骨细胞形态，其中在18和24小时细胞培养后，将细胞用标记的肌动蛋白抗体免疫染色，以观察并监测先前据报道在建立骨细胞形态方面发挥重要作用的肌动蛋白细胞骨架(图1b)。细胞还用黏着斑蛋白抗体(胞质局部细胞黏附标志物)染色，以详细观察细胞胞形态。将重编码的细胞的观测形态与骨肉瘤细胞形态比较，使用相同程方法进行免疫染色。在24小时细胞培养后，免疫荧光法标记显示，细胞形状已经经历某些明显调整并且树状细胞突已经开始(图1b)。这些细胞展示了特征性类树状形态，细胞体体积总体降低约50％，并且表达一套已知的骨细胞标志物。这些结果显示本发明的药物缔合物在短时间(24小时)内诱导人骨肉瘤细胞重编码成骨细胞。
实施例2：横纹肌肉瘤重编码
添加本发明的药物缔合物至肿瘤细胞，下文称横纹肌肉瘤细胞。人横纹肌肉瘤细胞获自肿瘤细胞随后在补充10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM，)中培养并在37℃含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中温育。培养的前8个小时，全部细胞培养实验均在培养基中无任何血清的情况下进行。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(≤第10代)使用，按欠汇合方式培养并且以10000个细胞/cm2接种。
通过分析生肌生物标记物MLC-1(肌细胞轻链1)、GATA-4和α-肌节肌动蛋白的表达，观察到在本发明药物缔合物存在下培养的这些肿瘤细胞转化成肌肉细胞(肌细胞样细胞)。在培养24小时后观察到这些基因的表达增加(图2)，如使用如方法部分中所述的定量实时PCR表征。
实施例3：间充质软骨肉瘤重编码
添加本发明的药物缔合物至肿瘤细胞，下文称软骨肉瘤细胞。人软骨肉瘤细胞获自肿瘤细胞随后在补充10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM，)中培养并在37℃含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中温育。培养的前8个小时，全部细胞培养实验均在培养基中无任何血清的情况下进行。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(≤第10代)使用，按欠汇合方式培养并且以10 000个细胞/cm2接种。
通过分析软骨细胞生物标记物Sox9、IBSP(涎蛋白II)和胶原蛋白IV的表达，观察到在本发明药物缔合物存在下培养的这些肿瘤细胞转化成软骨细胞(软骨细胞样细胞)。在培养24小时后观察到这些基因的表达增加(图3)，如使用如方法部分中所述的定量实时PCR表征。
实施例4：腺癌重编码
添加本发明的药物缔合物至肿瘤细胞，下文称腺癌细胞。人腺癌细胞获自肿瘤细胞随后在补充10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中培养并在37℃含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中温育。培养的前8个小时，全部细胞培养实验均在培养基中无任何血清的情况下实施。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(≤第10代)使用，按欠汇合方式培养并且以10 000个细胞/cm2接种。
通过分析纤维细胞生物标记物MMP-9、波形纤维蛋白和α-SMA的表达，观察到在本发明药物缔合物存在下培养的这些肿瘤细胞转化成上皮细胞(成纤维细胞样细胞)。在培养24小时后观察到这些基因的表达增加(图4)，如使用如方法部分中所述的定量实时PCR表征。
实施例5：通过显著减少的增殖标志物指示的赘生性细胞重编码
在本发明的药物缔合物存在下培养赘生性细胞(在该实施例中是骨肉瘤细胞)。观察到肿瘤标志物快速(24小时)下降(图5)。黏附检查点随后激活肿瘤抑制蛋白p53和pRB。观察到，在本发明药物缔合物存在下培养的肿瘤细胞中，p53的表达下降，如通过定量蛋白质表达水平(如一般方法部分中所述，使用ImageJ软件，那样免疫荧光染色和定量)展示(图5A)，并且pRB去磷酸化，如通过定量蛋白质磷酸化水平(如一般方法部分中所述那样，使用ImageJ软件，免疫荧光染色和后续定量)展示(图5B)。
使用相同方法，还对MG63细胞检验了藻酸盐基质，所述藻酸盐基质包含与SiRNA整联蛋白α3和SiRNA整联蛋白β1缔合的各种结合GFR的环状肽，并且这些基质展示如下表4中所示的明显重编码活性。
这些实验中使用的藻酸盐是来自Novamatrix的超纯藻酸钠粉末PRONOVA UP MVG(FMC Biopolymers，目录号4200106)。向1％MillQ水(1g/100mL)藻酸盐溶液添加结合GFR的环状肽和SiRNA分子。随后将所得到的混合物添加至细胞培养物48小时。表4
实施例6：黏附检查点激活
在本发明的药物缔合物存在下培养赘生性细胞(在该实施例中是骨肉瘤细胞)。主要信号传导途径包括：Ras/MAP激酶途径、FAK/Src激酶途径和PIP2途径，它们在24小时后削弱，如通过蛋白质印迹定量所示(图6)。通过ERK上Thr202和Tyr204处缺少磷酸化证明了这点(图6A)。另外，在Src激酶上Thr416处未观察到磷酸化，但观察到Tyr527的磷酸化(图6B)。最后，还观察到3-磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)的蛋白质表达减少(图6C)。
实施例7：桩蛋白和黏着斑蛋白基因表达的减少
在本发明的药物缔合物存在下培养赘生性细胞(在该实施例中是骨肉瘤细胞)。在24小时后，桩蛋白和黏着斑蛋白基因表达减少，如通过RT-PCR所示(图7)。
实施例8：细胞周期蛋白D谱
在本发明的药物缔合物存在下培养赘生性细胞(在该实施例中是骨肉瘤细胞)。前30分钟细胞培养后，细胞周期蛋白D(细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2和细胞周期蛋白D3的算术平均数)基因表达减少，如通过RT-PCR所示(图8)。这些数据显示细胞进入G0静息期。
实施例9：生长因子受体激活
下表5中总结的数据显示，本公开的某些实施方案的药物缔合物的肿瘤细胞重编码作用((在这个实施例中是人骨肉瘤细胞MG63，借助pRB定量)包括激活生长因子受体，如通过激活Smad1/5/8信号传导途径(借助phospho-smad1/5/8的蛋白质印迹定量)展示：
表5
实施例10：RMSD测量和重编码活性
下表6中总结的数据显示，根据本公开的某些实施方案的药物缔合物，其含有如本文中公开的具有或更小RMSD值的结合GFR的化合物，诱导赘生性细胞(在这个实施例中是人骨肉瘤细胞MG63)特别高效地重编码(如借助定量pRB所显示)成健康细胞：
表6
实施例11：胞外微环境中黏附组分的存在抑制细胞转化
为了证明黏附蛋白抑制作用在赘生性细胞重编码过程中的重要性，使用本文已经描述的方法，用RGD肽(许多ECM蛋白(例如，纤连蛋白)中存在的主要整联蛋白识别位点)和本公开的示例性结合GFR的化合物使PET基材共价官能化。
将这种改性的基材随后与来自的人骨肉瘤细胞在补充10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM，)中培养并在37℃含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中温育。持续培养的前8个小时。培养的前8个小时，全部细胞培养实验均在培养基中无任何血清的情况下实施。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(≤第10代)使用，按欠汇合方式培养并且以10 000个细胞/cm2接种。如图9A和9B中所示，有利于黏附的共价固定的组分的存在抑制了骨肉瘤细胞重编成骨细胞的过程，如通过RT-PCR和细胞形态观察所表征。
还证实RGD肽的存在未调节共价接枝的结合GFR的化合物的密度。实际上，观察到结合GFR的化合物密度在具有或没有RGD肽的情况下稳定(约1.3pmol/mm2)(图9C)。
还显示RGD肽与整联蛋白α3β1特异性相互作用。实际上，通过特异性抗体对α3β1、α5β3和αvβ3整联蛋白(即，参与结合骨肉瘤细胞的含有RGD基序的ECM分子的三种优势受体二聚体)的抑制显示，基于观察到骨肉瘤细胞响应于抗α3β1处理下降而粘附下降，细胞优势地接合α3β1整联蛋白以相互作用于RGD改性的基材(图9D)。当阻断αvβ3和α5β3时，未观察到这一点(图9E)。针对这些抗体抑制作用的研究，将细胞与5g/mL抗α3β1(克隆JBS5)、抗αvβ1(克隆LM609)和抗α5β3预温育。
实施例12：整联蛋白接合过程抑制细胞转化.
使用与实施例9中所用相同的设置(肿瘤细胞和经RGD肽官能化的PET和示例性结合GFR的化合物)，使用shRNA对整联蛋白α3和整联蛋白β1表达的沉默，显示在24小时后分别减少整联蛋白α3mRNA水平和整联蛋白β1mRNA水平达60-70％和50-60％并且减少整联蛋白α3蛋白质水平和整联蛋白β1蛋白质水平达60-70％。随后显示整联蛋白α3和β1shRNA均调节骨肉瘤在RGD改性的基材上的黏附和铺展(图10A、B)。
在不受任何具体理论约束的情况下，整联蛋白α3β1因此似乎是保持骨肉瘤肿瘤性特征中的重要因子并且似乎在骨肉瘤重编码成骨细胞中发挥重要作用。这里，α3β1整联蛋白接合过程似乎涉及抑制骨细胞重编码，但不涉及骨肉瘤诱导。实际上，观察到在这个实验的构架内部，骨肉瘤的球体样结构逐渐变成优势(图10C)。这些结果似乎显示整联蛋白接合过程能够影响人骨肉瘤成为球体样结构或成为骨细胞的行为。

Claims (125)

1.药物缔合物，包含至少一种结合生长因子受体的化合物和至少一种黏附蛋白抑制剂，所述结合生长因子受体的化合物激活赘生性细胞的至少一种生长因子受体，所述黏附蛋白抑制剂抑制所述赘生性细胞的至少一种跨膜的细胞黏附蛋白。
2.根据权利要求1所述的药物缔合物，其中所述缔合物在所述赘生性细胞中减少或阻抑至少一种细胞周期蛋白D的基因表达和/或减少或阻抑在所述至少一种细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白依赖性激酶4或6中至少一种之间形成的至少一种复合体形成。
3.根据权利要求1或2所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有生长因子受体结合能力的结合生长因子受体的非环状化合物，并且具有小于4,000道尔顿的分子量。
4.根据权利要求1或2所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有生长因子受体结合能力的结合生长因子受体的环状化合物，并且和具有小于7,000道尔顿分子量。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有四个氨基酸的肽PEP1；其中PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物缔合物，其中所述生长因子受体选自表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、神经生长因子受体、胰岛素受体家族、Trk受体家族、Eph受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族、MuSK受体家族、肝细胞生长因子受体、生长调节素或胰岛素样生长因子受体、血小板衍生的生长因子受体和转化生长因子β超家族蛋白。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物缔合物，其中所述黏附抑制剂选自抑制至少一种整联蛋白的整联蛋白抑制剂、抑制至少一种多配体聚糖的多配体聚糖抑制剂、抑制至少一种选凝素的选凝素抑制剂、抑制至少一种肌营养不良蛋白聚糖的肌营养不良蛋白聚糖抑制剂及其任意组合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物缔合物，其中细胞周期蛋白D的基因表达在赘生性细胞的细胞周期G1期期间被减少或阻抑。
9.根据权利要求8所述的药物缔合物，其中细胞周期蛋白D的基因表达在赘生性细胞的细胞周期G1期的整个持续时间期间被减少或阻抑。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物缔合物，其中所述处理恢复至少一个受损细胞周期检查点的功能。
11.根据权利要求10所述的药物缔合物，其中所述细胞周期检查点是细胞黏附检查点。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物缔合物，其中所述处理包括下调GTP酶的表达或活性。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物缔合物，其中所述处理是胞外处理。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物缔合物，其中所述处理是非诱变处理。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物缔合物，其中所述处理将赘生性细胞转化成非赘生性细胞。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物缔合物，其中所述处理诱导所述赘生性细胞分化。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物缔合物，其中所述处理诱导所述赘生性细胞静息。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物缔合物，其中所述处理抑制所述赘生性细胞的细胞分裂和/或细胞增殖。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物缔合物，其中所述处理在所述赘生性细胞中促进抗丝裂原活性、肿瘤阻抑活性、抗肿瘤活性或其任意组合。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有八个氨基酸的肽PEP12；其中PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S；其中PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M。
21.根据权利要求20所述的药物缔合物，其中PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI。
22.根据权利要求5至21中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有三个氨基酸的肽PEP3；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
23.根据权利要求5至22中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有五个氨基酸的肽PEP5；其中PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H。
24.根据权利要求23所述的药物缔合物，其中PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
25.根据权利要求5至24中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有在二个和七个之间氨基酸的肽PEP7；其中PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是AA1；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。
26.根据权利要求25所述的药物缔合物，其中PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；并且其中X是C或S。
27.根据权利要求5至26中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有在六个和十二个之间氨基酸的肽PEP9；其中PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R。
28.根据权利要求27所述的药物缔合物，其中PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；并且其中X是C或S。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有以下通式(I)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
PEP(C)-PEP12 (I)
其中PEP(C)的一个末端借助PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；并且其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽；并且其中PEP(C)包含PEP3、PEP5、PEP7或PEP9中至少之一。
30.根据权利要求1至3和5至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物具有以下通式(I)：
PEP(C)-PEP12 (I)
其中PEP(C)的一个末端借助PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；并且其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽；并且其中PEP(C)包含PEP3、PEP5、PEP7或PEP9中至少之一。
31.根据权利要求1至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有以下通式(II)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
PEP7-PEP5-PEP12 (II)
其中PEP5的一个末端与PEP12的一个末端借助PEP1的一个末端共价相互作用；并且其中PEP5的另一个末端与PEP7的一个末端借助AA7共价相互作用。
32.根据权利要求1至3和5至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物具有以下通式(II)：
PEP7-PEP5-PEP12 (II)
其中PEP5的一个末端与PEP12的一个末端借助PEP1的一个末端共价相互作用；并且其中PEP5的另一个末端与PEP7的一个末端借助AA7共价相互作用。
33.根据权利要求1至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有以下通式(III)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20 (III)
其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是PEP12；其中AA8-AA9-AA10是PEP3；其中AA1可以是N端氨基酸或C端氨基酸；并且其中AA20可以是N端氨基酸或C端氨基酸。
34.根据权利要求1至3和5至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物具有以下通式(III)：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20 (III)
其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是PEP12；其中AA8-AA9-AA10是PEP3；其中AA1可以是N端氨基酸或C端氨基酸；并且其中AA20可以是N端氨基酸或C端氨基酸。
35.根据权利要求1至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有以下通式(IIIa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
PEP(A)-接头 (IIIa)
其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含的分子量的直链或支链有机二价原子团。
36.根据权利要求1至3和5至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物具有以下通式(IIIa)：
PEP(A)-接头 (IIIa)
其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含的分子量的直链或支链有机二价原子团。
37.根据权利要求1至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有以下通式(IVa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
PEP(C)-PEP12-接头 (IVa)
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含的分子量的直链或支链有机二价原子团；其中PEP12是具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一个末端借助PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中接头的一个末端借助PEP11的一个末端与PEP12共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，尤其是具有在5个和12个之间氨基酸的肽；并且其中PEP(C)包含PEP3、PEP5、PEP7或PEP9中的至少一种。
38.根据权利要求1至3和5至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物具有以下通式(IVa)：
PEP(C)-PEP12-接头 (IVa)
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含的分子量的直链或支链有机二价原子团；其中PEP12是具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一个末端借助PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中接头的一个末端借助PEP11的一个末端与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，尤其是具有在5个和12个之间氨基酸的肽；并且其中PEP(C)包含PEP3、PEP5、PEP7或PEP9中的至少一种。
39.根据权利要求1至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有以下通式(Va)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
PEP7-PEP5-PEP12-接头 (Va)
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含的分子量的直链或支链有机二价原子团；其中PEP12是具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP5是具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的肽；其中接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP5的一个末端借助AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端借助AA8与PEP7的一个末端共价相互作用。
40.根据权利要求1至3和5至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物具有以下通式(Va)：
PEP7-PEP5-PEP12-接头 (Va)
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含的分子量的直链或支链有机二价原子团；其中PEP12是具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP5是具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或具有在二个和七个之间氨基酸的肽；其中接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP5的一个末端借助AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端借助AA8与PEP7的一个末端共价相互作用。
41.根据权利要求1至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含具有以下通式(VIa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头 (VIa)
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含的分子量的直链或支链有机二价原子团；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是PEP12；其中AA8-AA9-AA10是PEP3；其中接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中AA1可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中AA20可以是N端氨基酸或C端氨基酸。
42.根据权利要求1至3和5至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物具有以下通式(VIa)：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头 (VIa)
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含的分子量的直链或支链有机二价原子团；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是PEP12；其中AA8-AA9-AA10是PEP3；其中接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中AA1可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中AA20可以是N端氨基酸或C端氨基酸。
43.根据权利要求1、2和4至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物具有以下环状的示意性通式(VII)至(XX)的任一个：
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含的分子量的直链或支链有机二价原子团；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个和七个之间氨基酸的肽；其中PEP9是具有在六个和十二个之间氨基酸的肽；其中弯曲线表示在接头与PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9和PEP12之间的共价键。
44.根据权利要求1、2和4至28中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物具有以下环状的示意性通式(XXI)至(XXIII)的任一个：
其中接头是具有在450和4,500道尔顿之间所包含的分子量的直链或支链有机二价原子团；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA11和AA12如本文定义；其中接头的一个末端与AA16或AA20共价相互作用；其中接头的另一个末端与AA8或AA13共价相互作用；其中弯曲线表示在接头和AA之间的共价键。
45.根据权利要求37或38所述的药物缔合物，其中PEP(C)是具有在5个和12个之间氨基酸的肽。
46.根据权利要求37、38和45中任一项所述的药物缔合物，其中PEP(C)是PEP3。
47.根据权利要求37、38和45中任一项所述的药物缔合物，其中PEP(C)是PEP5。
48.根据权利要求37、38和45中任一项所述的药物缔合物，其中PEP(C)是PEP9。
49.根据权利要求37、38和45中任一项所述的药物缔合物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7。
50.根据权利要求37、38和45中任一项所述的药物缔合物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7。
51.根据权利要求35至50中任一项所述的药物缔合物，其中所述接头是具有6个至31个氨基酸的肽。
52.根据权利要求35至50中任一项所述的药物缔合物，其中所述接头是具有6个至25个氨基酸的肽。
53.根据权利要求35至50中任一项所述的药物缔合物，其中所述接头是具有8个至25个氨基酸的肽。
54.根据权利要求35至50中任一项所述的药物缔合物，其中所述接头是具有8个至20个氨基酸的肽。
55.根据权利要求35至54中任一项所述的药物缔合物，其中所述接头具有在450和4,500Da之间所包含的分子量。
56.根据权利要求35至54中任一项所述的药物缔合物，其中所述接头具有在600和4,500Da之间所包含的分子量。
57.根据权利要求35至54中任一项所述的药物缔合物，其中所述接头具有在600和4,000Da之间所包含的分子量。
58.根据权利要求35至54中任一项所述的药物缔合物，其中所述接头具有在600和3,500Da之间所包含的分子量。
59.根据权利要求35至58中任一项所述的药物缔合物，其中所述接头包含通式(XXV)的肽：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXIV)
其中所述肽选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**；其中AAI是氨基酸；其中AAII是极性氨基酸；其中AAIII是酸性氨基酸；其中AAIV是脂族氨基酸；其中AAV是非极性氨基酸；其中AAVI是芳族氨基酸；其中AAVII是碱性氨基酸；其中AAVIII是L或I；其中AAXII是选自G、A、V、L、I、P、M、K、R、H、Y和E的氨基酸；其中AAXIII不存在、是AAII或AAVII；其中AA201、AA201-AA202、AA201-AA202-AA203、AA201-AA202-AA203-AA204、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207、AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA206-AA207-AA208-AA209、AA207-AA208-AA209、AA208-AA209or AA209中的任一个可以不存在；并且其中标有“*”和“**”的氨基酸是N端氨基酸和C端氨基酸。
60.根据权利要求59所述的药物缔合物，其中所述接头包含选自AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXIV)、*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207**(XXIV-2)和*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205**(XXIV-4)的肽。
61.根据权利要求59所述的药物缔合物，其中所述接头包含选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-12)和聚甘氨酸(G1-12)的肽。
62.根据权利要求59所述的药物缔合物，其中所述接头是选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-12)和聚甘氨酸(G1-12)的肽。
63.根据权利要求35至58中任一项所述的药物缔合物，其中所述接头包含聚丙氨酸肽(A)n和/或聚甘氨酸(G)n，n是包含在2和31之间的整数。
64.根据权利要求35至63中任一项所述的药物缔合物，其中所述接头选自六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽、十二肽、十三肽、十四肽、十五肽、十六肽、十七肽、十八肽、十九肽和二十肽。
65.根据权利要求35至50和55至58中任一项所述的药物缔合物，其中所述接头是包含16个和60个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，其中所述烃链任选地由一个或多个非碳原子间隔，其中所述非碳原子选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-，其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的或由选自卤素、单糖、聚(1-6)糖、核苷酸、聚(1-6)核苷酸、C1-C10烷基和芳基的至少一个原子团取代。
66.根据权利要求20至65中任一项所述的药物缔合物，其中对子PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、SSLS：LFF、NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、SPIS：LYI、SPIS：LFI、EPIS：LYL、SPIN：LYF、KPLS：LYV、EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：AKV和RPVQ：RKI。
67.根据权利要求20至66至中任一项所述的药物缔合物，其中对子PEP3：PEP1选自VPT：SAIS、VPE：SAIS、APT：SAIS、TPT：SAIS、VPA：SAIS、APV：SAIS、VPQ：SAIS、VSQ：SAIS、SRV：SAIS、TQV：SAIS、VPE：SSLS、VPT：SSLS、APT：SSLS、TPT：SSLS、VPA：SSLS、APV：SSLS、VPQ：SSLS、VSQ：SSLS、SRV：SSLS、TQV：SSLS、APT：NAIS、VPT：NAIS、VPE：NAIS、TPT：NAIS、VPA：NAIS、APV：NAIS、VPQ：NAIS、VSQ：NAIS、SRV：NAIS、TQV：NAIS、APT：SATS、VPT：SATS、VPE：SATS、TPT：SATS、VPA：SATS、APV：SATS、VPQ：SATS、VSQ：SATS、SRV：SATS、TQV：SATS、VPT：SPIS、VPE：SPIS、APT：SPIS、TPT：SPIS、VPA：SPIS、APV：SPIS、VPQ：SPIS、VSQ：SPIS、SRV：SPIS、TQV：SPIS、VPT：EPIS、VPE：EPIS、APT：EPIS、TPT：EPIS、VPA：EPIS、APV：EPIS、VPQ：EPIS、VSQ：EPIS、SRV：EPIS、TQV：EPIS、TPT：SPIN、VPT：SPIN、VPE：SPIN、APT：SPIN、VPA：SPIN、APV：SPIN、VPQ：SPIN、VSQ：SPIN、SRV：SPIN、TQV：SPIN、APV：KPLS、VPT：KPLS、VPE：KPLS、APT：KPLS、TPT：KPLS、VPA：KPLS、VPQ：KPLS、VSQ：KPLS、SRV：KPLS、TQV：KPLS、VPQ：EPLP、VPT：EPLP、VPE：EPLP、APT：EPLP、TPT：EPLP、VPA：EPLP、APV：EPLP、VSQ：EPLP、SRV：EPLP、TQV：EPLP、VSQ：EPLT、VPT：EPLT、VPE：EPLT、APT：EPLT、TPT：EPLT、VPA：EPLT、APV：EPLT、VPQ：EPLT、SRV：EPLT、TQV：EPLT、VPT：SNIT、VPE：SNIT、APT：SNIT、TPT：SNIT、VPA：SNIT、APV：SNIT、VPQ：SNIT、VSQ：SNIT、SRV：SNIT、TQV：SNIT、SRV：RSVK、VPT：RSVK、VPE：RSVK、APT：RSVK、TPT：RSVK、VPA：RSVK、APV：RSVK、VPQ：RSVK、VSQ：RSVK、TQV：RSVK、TQV：RPVQ、VPT：RPVQ、VPE：RPVQ、APT：RPVQ、TPT：RPVQ、VPA：RPVQ、APV：RPVQ、VPQ：RPVQ、VSQ：RPVQ和SRV：RPVQ。
68.根据权利要求20至67中任一项所述的药物缔合物，其中对子PEP5：PEP1选自VPTKM：SAIS、VPTKL：SAIS、VPTQL：SAIS、VPTRL：SAIS、VPTKT：SAIS、VPTAL：SAIS、VPTDL：SAIS、VPEKM：SAIS、APTKL：SAIS、APTQL：SAIS、TPTKM：SAIS、VPARL：SAIS、APVKT：SAIS、VPQAL：SAIS、VSQDL：SAIS、VPQDL：SAIS、SRVHH：SAIS、TQVQL：SAIS、VPEEL：SSLS、VPEKL：SSLS、VPEQL：SSLS、VPEKM：SSLS、VPERL：SSLS、VPEKT：SSLS、VPEAL：SSLS、VPEDL：SSLS、VPTEL：SSLS、APTKL：SSLS、APTQL：SSLS、VPTKL：SSLS、TPTKM：SSLS、VPARL：SSLS、VPTRLSSLS、APVKT：SSLS、VPQAL：SSLS、VSQDL：SSLS、VPQDL：SSLS、VPTEE：SSLS、VPTGQSSLS、SRVHH：SSLS、TQVQL：SSLS、APTEL：NAIS、APTKM：NAIS、APTKL：NAIS、APTRL：NAIS、APTKT：NAIS、APTAL：NAIS、APTDL：NAIS、VPTEL：NAIS、VPEKM：NAIS、VPTKL：NAIS、TPTKM：NAIS、VPARL：NAIS、VPTRL：NAIS、APVKT：NAIS、VPQAL：NAIS、VSQDL：NAIS、VPQDL：NAIS、VPTEE：NAIS、VPTGQ：NAIS、SRVHH：NAIS、TQVQL：NAIS、APTEL：SATS、APTKM：SATS、APTKL：SATS、APTQL：SATS、APTRL：SATS、APTKT：SATS、APTAL：SATS、APTDL：SATS、VPTEL：SATS、VPEKM：SATS、VPTKL：SATS、TPTKM：SATS、VPARL：SATS、VPTRL：SATS、APVKT：SATS、VPQAL：SATS、VSQDL：SATS、VPQDL：SATS、VPTEE：SATS、VPTGQ：SATS、SRVHH：SATS、TQVQL：SATS、VPTEL：SPIS、VPTKM：SPIS、VPTKL：SPIS、VPTQL：SPIS、VPTRL：SPIS、VPTKT：SPIS、VPTAL：SPIS、VPTDL：SPIS、VPEKM：SPIS、APTKL：SPIS、APTQL：SPIS、TPTKM：SPIS、VPARL：SPIS、APVKT：SPIS、VPQAL：SPIS、VSQDL：SPIS、VPQDL：SPIS、SRVHH：SPIS、TQVQL：SPIS、VPTEL：EPIS、VPTKM：EPIS、VPTKL：EPIS、VPTQL：EPIS、VPTRL：EPIS、VPTKT：EPIS、VPTAL：EPIS、VPTDL：EPIS、VPEKM：EPIS、APTKL：EPIS、APTQL：EPIS、TPTKM：EPIS、VPARL：EPIS、APVKT：EPIS、VPQAL：EPIS、VSQDL：EPIS、VPQDL：EPIS、SRVHH：EPIS、TQVQL：EPIS、TPTEL：SPIN、TPTKM：SPIN、TPTKL：SPIN、TPTQL：SPIN、TPTRL：SPIN、TPTKT：SPIN、TPTAL：SPIN、TPTDL：SPIN、VPTEL：SPIN、VPEKM：SPIN、APTKL：SPIN、APTQL：SPIN、VPTKL：SPIN、VPARL：SPIN、VPTRL：SPIN、APVKT：SPIN、VPQAL：SPIN、VSQDL：SPIN、VPQDL：SPIN、VPTEE：SPIN、VPTGQ：SPIN、SRVHH：SPIN、TQVQL：SPIN、VPAEL：SPIS、VPAKM：SPIS、VPAKL：SPIS、VPAQL：SPIS、VPAKT：SPIS、VPAAL：SPIS、VPADL：SPIS、VPTEE：SPIS、VPTGQ：SPIS、APVEL：KPLS、APVKM：KPLS、APVKL：KPLS、APVQL：KPLS、APVRL：KPLS、APVAL：KPLS、APVDL：KPLS、VPTEL：KPLS、VPEKM：KPLS、APTKL：KPLS、APTQL：KPLS、VPTKL：KPLS、TPTKM：KPLS、VPARL：KPLS、VPTRL：KPLS、VPQAL：KPLS、VSQDL：KPLS、VPQDL：KPLS、VPTEE：KPLS、VPTGQ：KPLS、SRVHH：KPLS、TQVQL：KPLS、VPQEL：EPLP、VPQKM：EPLP、VPQKL：EPLP、VPQQL：EPLP、VPQRL：EPLP、VPQKT：EPLP、VPQDL：EPLP、VPTEL：EPLP、VPEKM：EPLP、APTKL：EPLP、APTQL：EPLP、VPTKL：EPLP、TPTKM：EPLP、VPARL：EPLP、VPTRL：EPLP、APVKT：EPLP、VSQDL：EPLP、VPTEE：EPLP、VPTGQ：EPLP、SRVHH：EPLP、TQVQL：EPLP、VSQEL：EPLT、VSQKM：EPLT、VSQKL：EPLT、VSQQL：EPLT、VSQRL：EPLT、VSQKT：EPLT、VSQAL：EPLT、VSQDL：EPLT、VPTEL：EPLT、VPEKM：EPLT、APTKL：EPLT、APTQL：EPLT、VPTKL：EPLT、TPTKM：EPLT、VPARL：EPLT、VPTRL：EPLT、APVKT：EPLT、VPQAL：EPLT、VPTEE：EPLT、VPTGQ：EPLT、SRVHH：EPLT、TQVQL：EPLT、VPQEL：EPLT、VPQKM：EPLT、VPQKL：EPLT、VPQQL：EPLT、VPQRL：EPLT、VPQKT：EPLT、VPQDL：EPLT、VPTGQ：SNIT、VPEKM：SNIT、APTKL：SNIT、APTQL：SNIT、TPTKM：SNIT、VPARL：SNIT、APVKT：SNIT、VPQAL：SNIT、VSQDL：SNIT、VPQDL：SNIT、SRVHH：SNIT、TQVQL：SNIT、SRVQL：RSVK、VPTEL：RSVK、VPEKM：RSVK、APTKL：RSVK、APTQL：RSVK、VPTKL：RSVK、TPTKM：RSVK、VPARL：RSVK、VPTRL：RSVK、APVKT：RSVK、VPQAL：RSVK、VSQDL：RSVK、VPQDL：RSVK、VPTEE：RSVK、VPTGQ：RSVK、TQVQL：RSVK、TQVHH：RPVQ、VPTEL：RPVQ、VPEKM：RPVQ、APTKL：RPVQ、APTQL：RPVQ、VPTKL：RPVQ、TPTKM：RPVQ、VPARL：RPVQ、VPTRL：RPVQ、APVKT：RPVQ、VPQAL：RPVQ、VSQDL：RPVQ、VPQDL：RPVQ、VPTEE：RPVQ、VPTGQ：RPVQ和SRVHH：RPVQ。
69.根据权利要求20至68至中任一项所述的药物缔合物，其中对子PEP7：PEP1选自GIPEPXX：SAIS、HVTKPTX：SAIS、YVPKPXX：SAIS、TVPKPXX：SAIS、AVPKAXX：SAIS、KVGKAXX：SAIS、KASKAXX：SAIS、GSAGPXX：SAIS、AAPASXX：SAIS、STPPTXX：SAIS、HVPKPXX：SAIS、RVPSTXX：SAIS、ASAAPXX：SAIS、ASASPXX：SAIS、SSVKXQP：SAIS、RNVQXRP：SAIS、KIPKAXX：SSLS、SIPKAXX：SSLS、HVTKPTX：SSLS、YVPKPXX：SSLS、TVPKPXX：SSLS、AVPKAXX：SSLS、KVGKAXX：SSLS、KASKAXX：SSLS、GSAGPXX：SSLS、AAPASXX：SSLS、STPPTXX：SSLS、HVPKPXX：SSLS、RVPSTXX：SSLS、ASAAPXX：SSLS、ASASPXX：SSLS、NDEGLEX：SSLS、SSVKXQP：SSLS、RNVQXRP：SSLS、KIPKAXX：NAIS、GIPEPXX：NAIS、SIPKAXX：NAIS、AVPKAXX：NAIS、KVGKAXX：NAIS、KASKAXX：NAIS、GSAGPXX：NAIS、AAPASXX：NAIS、STPPTXX：NAIS、RVPSTXX：NAIS、ASAAPXX：NAIS、ASASPXX：NAIS、NDEGLEX：NAIS、SSVKXQP：NAIS、RNVQXRP：NAIS、KIPKAXX：SATS、GIPEPXX：SATS、SIPKAXX：SATS、HVTKPTX：SATS、YVPKPXX：SATS、TVPKPXX：SATS、KVGKAXX：SATS、KASKAXX：SATS、GSAGPXX：SATS、AAPASXX：SATS、STPPTXX：SATS、HVPKPXX：SATS、RVPSTXX：SATS、ASAAPXX：SATS、ASASPXX：SATS、NDEGLEX：SATS、SSVKXQP：SATS、RNVQXRP：SATS、KIPKAXX：SPIS、GIPEPXX：SPIS、SIPKAXX：SPIS、HVTKPTX：SPIS、YVPKPXX：SPIS、TVPKPXX：SPIS、AVPKAXX：SPIS、KASKAXX：SPIS、GSAGPXX：SPIS、AAPASXX：SPIS、STPPTXX：SPIS、HVPKPXX：SPIS、RVPSTXX：SPIS、ASAAPXX：SPIS、ASASPXX：SPIS、SSVKXQP：SPIS、RNVQXRP：SPIS、KIPKAXX：EPIS、GIPEPXX：EPIS、SIPKAXX：EPIS、HVTKPTX：EPIS、YVPKPXX：EPIS、TVPKPXX：EPIS、AVPKAXX：EPIS、KVGKAXX：EPIS、GSAGPXX：EPIS、AAPASXX：EPIS、STPPTXX：EPIS、HVPKPXX：EPIS、RVPSTXX：EPIS、ASAAPXX：EPIS、ASASPXX：EPIS、SSVKXQP：EPIS、RNVQXRP：EPIS、KIPKAXX：SPIN、GIPEPXX：SPIN、SIPKAXX：SPIN、HVTKPTX：SPIN、YVPKPXX：SPIN、TVPKPXX：SPIN、AVPKAXX：SPIN、KVGKAXX：SPIN、KASKAXX：SPIN、AAPASXX：SPIN、STPPTXX：SPIN、HVPKPXX：SPIN、RVPSTXX：SPIN、ASAAPXX：SPIN、ASASPXX：SPIN、NDEGLEX：SPIN、SSVKXQP：SPIN、RNVQXRP：SPIN、KVGKAXX：SPIS、NDEGLEX：SPIS、KIPKAXX：KPLS、GIPEPXX：KPLS、SIPKAXX：KPLS、HVTKPTX：KPLS、YVPKPXX：KPLS、TVPKPXX：KPLS、AVPKAXX：KPLS、KVGKAXX：KPLS、KASKAXX：KPLS、GSAGPXX：KPLS、AAPASXX：KPLS、STPPTXX：KPLS、HVPKPXX：KPLS、ASAAPXX：KPLS、ASASPXX：KPLS、NDEGLEX：KPLS、SSVKXQP：KPLS、RNVQXRP：KPLS、KIPKAXX：EPLP、GIPEPXX：EPLP、SIPKAXX：EPLP、HVTKPTX：EPLP、YVPKPXX：EPLP、TVPKPXX：EPLP、AVPKAXX：EPLP、KVGKAXX：EPLP、KASKAXX：EPLP、GSAGPXX：EPLP、AAPASXX：EPLP、STPPTXX：EPLP、HVPKPXX：EPLP、RVPSTXX：EPLP、ASASPXX：EPLP、NDEGLEX：EPLP、SSVKXQP：EPLP、RNVQXRP：EPLP、KIPKAXX：EPLT、GIPEPXX：EPLT、SIPKAXX：EPLT、HVTKPTX：EPLT、YVPKPXX：EPLT、TVPKPXX：EPLT、AVPKAXX：EPLT、KVGKAXX：EPLT、KASKAXX：EPLT、GSAGPXX：EPLT、AAPASXX：EPLT、STPPTXX：EPLT、HVPKPXX：EPLT、RVPSTXX：EPLT、ASAAPXX：EPLT、ASASPXX：EPLT、NDEGLEX：EPLT、SSVKXQP：EPLT、RNVQXRP：EPLT、NDEGLEX：SNIT、GIPEPXX：SNIT、HVTKPTX：SNIT、YVPKPXX：SNIT、TVPKPXX：SNIT、AVPKAXX：SNIT、GSAGPXX：SNIT、AAPASXX：SNIT、HVPKPXX：SNIT、RVPSTXX：SNIT、ASAAPXX：SNIT、ASASPXX：SNIT、SSVKXQP：SNIT、RNVQXRP：SNIT、RNVQXRP：RSVK、KIPKAXX：RSVK、GIPEPXX：RSVK、SIPKAXX：RSVK、HVTKPTX：RSVK、YVPKPXX：RSVK、TVPKPXX：RSVK、AVPKAXX：RSVK、KVGKAXX：RSVK、KASKAXX：RSVK、GSAGPXX：RSVK、AAPASXX：RSVK、STPPTXX：RSVK、HVPKPXX：RSVK、RVPSTXX：RSVK、ASAAPXX：RSVK、ASASPXX：RSVK、NDEGLEX：RSVK、SSVKXQP：RPVQ、KIPKAXX：RPVQ、GIPEPXX：RPVQ、SIPKAXX：RPVQ、HVTKPTX：RPVQ、YVPKPXX：RPVQ、TVPKPXX：RPVQ、AVPKAXX：RPVQ、KVGKAXX：RPVQ、KASKAXX：RPVQ、GSAGPXX：RPVQ、AAPASXX：RPVQ、STPPTXX：RPVQ、HVPKPXX：RPVQ、RVPSTXX：RPVQ、ASAAPXX：RPVQ、ASASPXX：RPVQ和NDEGLEX：RPVQ；并且其中是C或S。
70.根据权利要求20至69中任一项所述的药物缔合物，其中对子PEP9：PEP1选自GIPEPXXVPTKM：SAIS、HVTKPTXVPTKL：SAIS、YVPKPXXVPTKL：SAIS、TVPKPXXVPTQL：SAIS、AVPKAXXVPTKL：SAIS、KVGKAXXVPTKL：SAIS、KASKAXXVPTKL：SAIS、GSAGPXXVPTKM：SAIS、AAPASXXVPTRL：SAIS、STPPTXXVPTRL：SAIS、HVPKPXXVPTKL：SAIS、RVPSTXXVPTKT：SAIS、ASAAPXXVPTAL：SAIS、ASASPXXVPTDL：SAIS、GIPEPXXVPEKM：SAIS、HVTKPTXAPTKL：SAIS、YVPKPXXAPTKL：SAIS、TVPKPXXAPTQL：SAIS、AVPKAXXAPTKL：SAIS、GSAGPXXTPTKM：SAIS、AAPASXXVPARL：SAIS、HVPKPXXAPTKL：SAIS、RVPSTXXAPVKT：SAIS、ASAAPXXVPQAL：SAIS、ASASPXXVSQDL：SAIS、ASASPXXVPQDL：SAIS、SSVKXQPSRVHH：SAIS、RNVQXRPTQVQL：SAIS、KIPKAXXVPEEL：SSLS、SIPKAXXVPEEL：SSLS、HVTKPTXVPEKL：SSLS、YVPKPXXVPEKL：SSLS、TVPKPXXVPEQL：SSLS、AVPKAXXVPEKL：SSLS、KVGKAXXVPEKL：SSLS、KASKAXXVPEKL：SSLS、GSAGPXXVPEKM：SSLS、AAPASXXVPERL：SSLS、STPPTXXVPERL：SSLS、HVPKPXXVPEKL：SSLS、RVPSTXXVPEKT：SSLS、ASAAPXXVPEAL：SSLS、ASASPXXVPEDL：SSLS、KIPKAXXVPTEL：SSLS、SIPKAXXVPTEL：SSLS、HVTKPTXAPTKL：SSLS、YVPKPXXAPTKL：SSLS、TVPKPXXAPTQL：SSLS、AVPKAXXAPTKL：SSLS、KVGKAXXVPTKL：SSLS、KASKAXXVPTKL：SSLS、GSAGPXXTPTKM：SSLS、AAPASXXVPARL：SSLS、STPPTXXVPTRL：SSLS、HVPKPXXAPTKL：SSLS、RVPSTXXAPVKT：SSLS、ASAAPXXVPQAL：SSLS、ASASPXXVSQDL：SSLS、ASASPXXVPQDL：SSLS、NDEGLEXVPTEE：SSLS、NDEGLEXVPTGQ：SSLS、SSVKXQPSRVHH：SSLS、RNVQXRPTQVQL：SSLS、KIPKAXXAPTEL：NAIS、GIPEPXXAPTKM：NAIS、SIPKAXXAPTEL：NAIS、AVPKAXXAPTKL：NAIS、KVGKAXXAPTKL：NAIS、KASKAXXAPTKL：NAIS、GSAGPXXAPTKM：NAIS、AAPASXXAPTRL：NAIS、STPPTXXAPTRL：NAIS、RVPSTXXAPTKT：NAIS、ASAAPXXAPTAL：NAIS、ASASPXXAPTDL：NAIS、KIPKAXXVPTEL：NAIS、GIPEPXXVPEKM：NAIS、SIPKAXXVPTEL：NAIS、KVGKAXXVPTKL：NAIS、KASKAXXVPTKL：NAIS、GSAGPXXTPTKM：NAIS、AAPASXXVPARL：NAIS、STPPTXXVPTRL：NAIS、RVPSTXXAPVKT：NAIS、ASAAPXXVPQAL：NAIS、ASASPXXVSQDL：NAIS、ASASPXXVPQDL：NAIS、NDEGLEXVPTEE：NAIS、NDEGLEXVPTGQ：NAIS、SSVKXQPSRVHH：NAIS、RNVQXRPTQVQL：NAIS、KIPKAXXAPTEL：SATS、GIPEPXXAPTKM：SATS、SIPKAXXAPTEL：SATS、HVTKPTXAPTKL：SATS、YVPKPXXAPTKL：SATS、TVPKPXXAPTQL：SATS、KVGKAXXAPTKL：SATS、KASKAXXAPTKL：SATS、GSAGPXXAPTKM：SATS、AAPASXXAPTRL：SATS、STPPTXXAPTRL：SATS、HVPKPXXAPTKL：SATS、RVPSTXXAPTKT：SATS、ASAAPXXAPTAL：SATS、ASASPXXAPTDL：SATS、KIPKAXXVPTEL：SATS、GIPEPXXVPEKM：SATS、SIPKAXXVPTEL：SATS、KVGKAXXVPTKL：SATS、KASKAXXVPTKL：SATS、GSAGPXXTPTKM：SATS、AAPASXXVPARL：SATS、STPPTXXVPTRL：SATS、RVPSTXXAPVKT：SATS、ASAAPXXVPQAL：SATS、ASASPXXVSQDL：SATS、ASASPXXVPQDL：SATS、NDEGLEXVPTEE：SATS、NDEGLEXVPTGQ：SATS、SSVKXQPSRVHH：SATS、RNVQXRPTQVQL：SATS、KIPKAXXVPTEL：SPIS、GIPEPXXVPTKM：SPIS、SIPKAXXVPTEL：SPIS、HVTKPTXVPTKL：SPIS、YVPKPXXVPTKL：SPIS、TVPKPXXVPTQL：SPIS、AVPKAXXVPTKL：SPIS、KASKAXXVPTKL：SPIS、GSAGPXXVPTKM：SPIS、AAPASXXVPTRL：SPIS、STPPTXXVPTRL：SPIS、HVPKPXXVPTKL：SPIS、RVPSTXXVPTKT：SPIS、ASAAPXXVPTAL：SPIS、ASASPXXVPTDL：SPIS、GIPEPXXVPEKM：SPIS、HVTKPTXAPTKL：SPIS、YVPKPXXAPTKL：SPIS、TVPKPXXAPTQL：SPIS、AVPKAXXAPTKL：SPIS、GSAGPXXTPTKM：SPIS、AAPASXXVPARL：SPIS、HVPKPXXAPTKL：SPIS、RVPSTXXAPVKT：SPIS、ASAAPXXVPQAL：SPIS、ASASPXXVSQDL：SPIS、ASASPXXVPQDL：SPIS、SSVKXQPSRVHH：SPIS、RNVQXRPTQVQL：SPIS、KIPKAXXVPTEL：EPIS、GIPEPXXVPTKM：EPIS、SIPKAXXVPTEL：EPIS、HVTKPTXVPTKL：EPIS、YVPKPXXVPTKL：EPIS、TVPKPXXVPTQL：EPIS、AVPKAXXVPTKL：EPIS、KVGKAXXVPTKL：EPIS、GSAGPXXVPTKM：EPIS、AAPASXXVPTRL：EPIS、STPPTXXVPTRL：EPIS、HVPKPXXVPTKL：EPIS、RVPSTXXVPTKT：EPIS、ASAAPXXVPTAL：EPIS、ASASPXXVPTDL：EPIS、GIPEPXXVPEKM：EPIS、HVTKPTXAPTKL：EPIS、YVPKPXXAPTKL：EPIS、TVPKPXXAPTQL：EPIS、AVPKAXXAPTKL：EPIS、GSAGPXXTPTKM：EPIS、AAPASXXVPARL：EPIS、HVPKPXXAPTKL：EPIS、RVPSTXXAPVKT：EPIS、ASAAPXXVPQAL：EPIS、ASASPXXVSQDL：EPIS、ASASPXXVPQDL：EPIS、SSVKXQPSRVHH：EPIS、RNVQXRPTQVQL：EPIS、KIPKAXXTPTEL：SPIN、GIPEPXXTPTKM：SPIN、SIPKAXXTPTEL：SPIN、HVTKPTXTPTKL：SPIN、YVPKPXXTPTKL：SPIN、TVPKPXXTPTQL：SPIN、AVPKAXXTPTKL：SPIN、KVGKAXXTPTKL：SPIN、KASKAXXTPTKL：SPIN、AAPASXXTPTRL：SPIN、STPPTXXTPTRL：SPIN、HVPKPXXTPTKL：SPIN、RVPSTXXTPTKT：SPIN、ASAAPXXTPTAL：SPIN、ASASPXXTPTDL：SPIN、KIPKAXXVPTEL：SPIN、GIPEPXXVPEKM：SPIN、SIPKAXXVPTEL：SPIN、HVTKPTXAPTKL：SPIN、YVPKPXXAPTKL：SPIN、TVPKPXXAPTQL：SPIN、AVPKAXXAPTKL：SPIN、KVGKAXXVPTKL：SPIN、KASKAXXVPTKL：SPIN、AAPASXXVPARL：SPIN、STPPTXXVPTRL：SPIN、HVPKPXXAPTKL：SPIN、RVPSTXXAPVKT：SPIN、ASAAPXXVPQAL：SPIN、ASASPXXVSQDL：SPIN、ASASPXXVPQDL：SPIN、NDEGLEXVPTEE：SPIN、NDEGLEXVPTGQ：SPIN、SSVKXQPSRVHH：SPIN、RNVQXRPTQVQL：SPIN、KIPKAXXVPAEL：SPIS、GIPEPXXVPAKM：SPIS、SIPKAXXVPAEL：SPIS、HVTKPTXVPAKL：SPIS、YVPKPXXVPAKL：SPIS、TVPKPXXVPAQL：SPIS、AVPKAXXVPAKL：SPIS、KVGKAXXVPAKL：SPIS、KASKAXXVPAKL：SPIS、GSAGPXXVPAKM：SPIS、STPPTXXVPARL：SPIS、HVPKPXXVPAKL：SPIS、RVPSTXXVPAKT：SPIS、ASAAPXXVPAAL：SPIS、ASASPXXVPADL：SPIS、KVGKAXXVPTKL：SPIS、NDEGLEXVPTEE：SPIS、NDEGLEXVPTGQ：SPIS、KIPKAXXAPVEL：KPLS、GIPEPXXAPVKM：KPLS、SIPKAXXAPVEL：KPLS、HVTKPTXAPVKL：KPLS、YVPKPXXAPVKL：KPLS、TVPKPXXAPVQL：KPLS、AVPKAXXAPVKL：KPLS、KVGKAXXAPVKL：KPLS、KASKAXXAPVKL：KPLS、GSAGPXXAPVKM：KPLS、AAPASXXAPVRL：KPLS、STPPTXXAPVRL：KPLS、HVPKPXXAPVKL：KPLS、ASAAPXXAPVAL：KPLS、ASASPXXAPVDL：KPLS、KIPKAXXVPTEL：KPLS、GIPEPXXVPEKM：KPLS、SIPKAXXVPTEL：KPLS、HVTKPTXAPTKL：KPLS、YVPKPXXAPTKL：KPLS、TVPKPXXAPTQL：KPLS、AVPKAXXAPTKL：KPLS、KVGKAXXVPTKL：KPLS、KASKAXXVPTKL：KPLS、GSAGPXXTPTKM：KPLS、AAPASXXVPARL：KPLS、STPPTXXVPTRL：KPLS、HVPKPXXAPTKL：KPLS、ASAAPXXVPQAL：KPLS、ASASPXXVSQDL：KPLS、ASASPXXVPQDL：KPLS、NDEGLEXVPTEE：KPLS、NDEGLEXVPTGQ：KPLS、SSVKXQPSRVHH：KPLS、RNVQXRPTQVQL：KPLS、KIPKAXXVPQEL：EPLP、GIPEPXXVPQKM：EPLP、SIPKAXXVPQEL：EPLP、HVTKPTXVPQKL：EPLP、YVPKPXXVPQKL：EPLP、TVPKPXXVPQQL：EPLP、AVPKAXXVPQKL：EPLP、KVGKAXXV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71.根据权利要求20至70中任一项所述的药物缔合物，其中三联体PEP7：PEP3：PEP1选自GIPEPXX：VPT：SAIS、HVTKPTX：VPT：SAIS、YVPKPXX：VPT：SAIS、TVPKPXX：VPT：SAIS、AVPKAXX：VPT：SAIS、KVGKAXX：VPT：SAIS、KASKAXX：VPT：SAIS、GSAGPXX：VPT：SAIS、AAPASXX：VPT：SAIS、STPPTXX：VPT：SAIS、HVPKPXX：VPT：SAIS、RVPSTXX：VPT：SAIS、ASAAPXX：VPT：SAIS、ASASPXX：VPT：SAIS、GIPEPXX：VPE：SAIS、HVTKPTX：APT：SAIS、YVPKPXX：APT：SAIS、TVPKPXX：APT：SAIS、AVPKAXX：APT：SAIS、GSAGPXX：TPT：SAIS、AAPASXX：VPA：SAIS、HVPKPXX：APT：SAIS、RVPSTXX：APV：SAIS、ASAAPXX：VPQ：SAIS、ASASPXX：VSQ：SAIS、ASASPXX：VPQ：SAIS、SSVKXQP：SRV：SAIS、RNVQXRP：TQV：SAIS、KIPKAXX：VPE：SSLS、SIPKAXX：VPE：SSLS、HVTKPTX：VPE：SSLS、YVPKPXX：VPE：SSLS、TVPKPXX：VPE：SSLS、AVPKAXX：VPE：SSLS、KVGKAXX：VPE：SSLS、KASKAXX：VPE：SSLS、GSAGPXX：VPE：SSLS、AAPASXX：VPE：SSLS、STPPTXX：VPE：SSLS、HVPKPXX：VPE：SSLS、RVPSTXX：VPE：SSLS、ASAAPXX：VPE：SSLS、ASASPXX：VPE：SSLS、KIPKAXX：VPT：SSLS、SIPKAXX：VPT：SSLS、HVTKPTX：APT：SSLS、YVPKPXX：APT：SSLS、TVPKPXX：APT：SSLS、AVPKAXX：APT：SSLS、KVGKAXX：VPT：SSLS、KASKAXX：VPT：SSLS、GSAGPXX：TPT：SSLS、AAPASXX：VPA：SSLS、STPPTXX：VPT：SSLS、HVPKPXX：APT：SSLS、RVPSTXX：APV：SSLS、ASAAPXX：VPQ：SSLS、ASASPXX：VSQ：SSLS、ASASPXX：VPQ：SSLS、NDEGLEX：VPT：SSLS、SSVKXQP：SRV：SSLS、RNVQXRP：TQV：SSLS、KIPKAXX：APT：NAIS、GIPEPXX：APT：NAIS、SIPKAXX：APT：NAIS、AVPKAXX：APT：NAIS、KVGKAXX：APT：NAIS、KASKAXX：APT：NAIS、GSAGPXX：APT：NAIS、AAPASXX：APT：NAIS、STPPTXX：APT：NAIS、RVPSTXX：APT：NAIS、ASAAPXX：APT：NAIS、ASASPXX：APT：NAIS、KIPKAXX：VPT：NAIS、GIPEPXX：VPE：NAIS、SIPKAXX：VPT：NAIS、KVGKAXX：VPT：NAIS、KASKAXX：VPT：NAIS、GSAGPXX：TPT：NAIS、AAPASXX：VPA：NAIS、STPPTXX：VPT：NAIS、RVPSTXX：APV：NAIS、ASAAPXX：VPQ：NAIS、ASASPXX：VSQ：NAIS、ASASPXX：VPQ：NAIS、NDEGLEX：VPT：NAIS、SSVKXQP：SRV：NAIS、RNVQXRP：TQV：NAIS、KIPKAXX：APT：SATS、GIPEPXX：APT：SATS、SIPKAXX：APT：SATS、HVTKPTX：APT：SATS、YVPKPXX：APT：SATS、TVPKPXX：APT：SATS、KVGKAXX：APT：SATS、KASKAXX：APT：SATS、GSAGPXX：APT：SATS、AAPASXX：APT：SATS、STPPTXX：APT：SATS、HVPKPXX：APT：SATS、RVPSTXX：APT：SATS、ASAAPXX：APT：SATS、ASASPXX：APT：SATS、KIPKAXX：VPT：SATS、GIPEPXX：VPE：SATS、SIPKAXX：VPT：SATS、KVGKAXX：VPT：SATS、KASKAXX：VPT：SATS、GSAGPXX：TPT：SATS、AAPASXX：VPA：SATS、STPPTXX：VPT：SATS、RVPSTXX：APV：SATS、ASAAPXX：VPQ：SATS、ASASPXX：VSQ：SATS、ASASPXX：VPQ：SATS、NDEGLEX：VPT：SATS、SSVKXQP：SRV：SATS、RNVQXRP：TQV：SATS、KIPKAXX：VPT：SPIS、GIPEPXX：VPT：SPIS、SIPKAXX：VPT：SPIS、HVTKPTX：VPT：SPIS、YVPKPXX：VPT：SPIS、TVPKPXX：VPT：SPIS、AVPKAXX：VPT：SPIS、KASKAXX：VPT：SPIS、GSAGPXX：VPT：SPIS、AAPASXX：VPT：SPIS、STPPTXX：VPT：SPIS、HVPKPXX：VPT：SPIS、RVPSTXX：VPT：SPIS、ASAAPXX：VPT：SPIS、ASASPXX：VPT：SPIS、GIPEPXX：VPE：SPIS、HVTKPTX：APT：SPIS、YVPKPXX：APT：SPIS、TVPKPXX：APT：SPIS、AVPKAXX：APT：SPIS、GSAGPXX：TPT：SPIS、AAPASXX：VPA：SPIS、HVPKPXX：APT：SPIS、RVPSTXX：APV：SPIS、ASAAPXX：VPQ：SPIS、ASASPXX：VSQ：SPIS、ASASPXX：VPQ：SPIS、SSVKXQP：SRV：SPIS、RNVQXRP：TQV：SPIS、KIPKAXX：VPT：EPIS、GIPEPXX：VPT：EPIS、SIPKAXX：VPT：EPIS、HVTKPTX：VPT：EPIS、YVPKPXX：VPT：EPIS、TVPKPXX：VPT：EPIS、AVPKAXX：VPT：EPIS、KVGKAXX：VPT：EPIS、GSAGPXX：VPT：EPIS、AAPASXX：VPT：EPIS、STPPTXX：VPT：EPIS、HVPKPXX：VPT：EPIS、RVPSTXX：VPT：EPIS、ASAAPXX：VPT：EPIS、ASASPXX：VPT：EPIS、GIPEPXX：VPE：EPIS、HVTKPTX：APT：EPIS、YVPKPXX：APT：EPIS、TVPKPXX：APT：EPIS、AVPKAXX：APT：EPIS、GSAGPXX：TPT：EPIS、AAPASXX：VPA：EPIS、HVPKPXX：APT：EPIS、RVPSTXX：APV：EPIS、ASAAPXX：VPQ：EPIS、ASASPXX：VSQ：EPIS、ASASPXX：VPQ：EPIS、SSVKXQP：SRV：EPIS、RNVQXRP：TQV：EPIS、KIPKAXX：TPT：SPIN、GIPEPXX：TPT：SPIN、SIPKAXX：TPT：SPIN、HVTKPTX：TPT：SPIN、YVPKPXX：TPT：SPIN、TVPKPXX：TPT：SPIN、AVPKAXX：TPT：SPIN、KVGKAXX：TPT：SPIN、KASKAXX：TPT：SPIN、AAPASXX：TPT：SPIN、STPPTXX：TPT：SPIN、HVPKPXX：TPT：SPIN、RVPSTXX：TPT：SPIN、ASAAPXX：TPT：SPIN、ASASPXX：TPT：SPIN、KIPKAXX：VPT：SPIN、GIPEPXX：VPE：SPIN、SIPKAXX：VPT：SPIN、HVTKPTX：APT：SPIN、YVPKPXX：APT：SPIN、TVPKPXX：APT：SPIN、AVPKAXX：APT：SPIN、KVGKAXX：VPT：SPIN、KASKAXX：VPT：SPIN、AAPASXX：VPA：SPIN、STPPTXX：VPT：SPIN、HVPKPXX：APT：SPIN、RVPSTXX：APV：SPIN、ASAAPXX：VPQ：SPIN、ASASPXX：VSQ：SPIN、ASASPXX：VPQ：SPIN、NDEGLEX：VPT：SPIN、SSVKXQP：SRV：SPIN、RNVQXRP：TQV：SPIN、KIPKAXX：VPA：SPIS、GIPEPXX：VPA：SPIS、SIPKAXX：VPA：SPIS、HVTKPTX：VPA：SPIS、YVPKPXX：VPA：SPIS、TVPKPXX：VPA：SPIS、AVPKAXX：VPA：SPIS、KVGKAXX：VPA：SPIS、KASKAXX：VPA：SPIS、GSAGPXX：VPA：SPIS、STPPTXX：VPA：SPIS、HVPKPXX：VPA：SPIS、RVPSTXX：VPA：SPIS、ASAAPXX：VPA：SPIS、ASASPXX：VPA：SPIS、KVGKAXX：VPT：SPIS、NDEGLEX：VPT：SPIS、KIPKAXX：APV：KPLS、GIPEPXX：APV：KPLS、SIPKAXX：APV：KPLS、HVTKPTX：APV：KPLS、YVPKPXX：APV：KPLS、TVPKPXX：APV：KPLS、AVPKAXX：APV：KPLS、KVGKAXX：APV：KPLS、KASKAXX：APV：KPLS、GSAGPXX：APV：KPLS、AAPASXX：APV：KPLS、STPPTXX：APV：KPLS、HVPKPXX：APV：KPLS、ASAAPXX：APV：KPLS、ASASPXX：APV：KPLS、KIPKAXX：VPT：KPLS、GIPEPXX：VPE：KPLS、SIPKAXX：VPT：KPLS、HVTKPTX：APT：KPLS、YVPKPXX：APT：KPLS、TVPKPXX：APT：KPLS、AVPKAXX：APT：KPLS、KVGKAXX：VPT：KPLS、KASKAXX：VPT：KPLS、GSAGPXX：TPT：KPLS、AAPASXX：VPA：KPLS、STPPTXX：VPT：KPLS、HVPKPXX：APT：KPLS、ASAAPXX：VPQ：KPLS、ASASPXX：VSQ：KPLS、ASASPXX：VPQ：KPLS、NDEGLEX：VPT：KPLS、SSVKXQP：SRV：KPLS、RNVQXRP：TQV：KPLS、KIPKAXX：VPQ：EPLP、GIPEPXX：VPQ：EPLP、SIPKAXX：VPQ：EPLP、HVTKPTX：VPQ：EPLP、YVPKPXX：VPQ：EPLP、TVPKPXX：VPQ：EPLP、AVPKAXX：VPQ：EPLP、KVGKAXX：VPQ：EPLP、KASKAXX：VPQ：EPLP、GSAGPXX：VPQ：EPLP、AAPASXX：VPQ：EPLP、STPPTXX：VPQ：EPLP、HVPKPXX：VPQ：EPLP、RVPSTXX：VPQ：EPLP、ASASPXX：VPQ：EPLP、KIPKAXX：VPT：EPLP、GIPEPXX：VPE：EPLP、SIPKAXX：VPT：EPLP、HVTKPTX：APT：EPLP、YVPKPXX：APT：EPLP、TVPKPXX：APT：EPLP、AVPKAXX：APT：EPLP、KVGKAXX：VPT：EPLP、KASKAXX：VPT：EPLP、GSAGPXX：TPT：EPLP、AAPASXX：VPA：EPLP、STPPTXX：VPT：EPLP、HVPKPXX：APT：EPLP、RVPSTXX：APV：EPLP、ASASP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72.根据权利要求20至71中任一项所述的药物缔合物，其中三联体PEP7：PEP5：PEP1选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS、HVTKPTX：VPTKL：SAIS、YVPKPXX：VPTKL：SAIS、TVPKPXX：VPTQL：SAIS、AVPKAXX：VPTKL：SAIS、KVGKAXX：VPTKL：SAIS、KASKAXX：VPTKL：SAIS、GSAGPXX：VPTKM：SAIS、AAPASXX：VPTRL：SAIS、STPPTXX：VPTRL：SAIS、HVPKPXX：VPTKL：SAIS、RVPSTXX：VPTKT：SAIS、ASAAPXX：VPTAL：SAIS、ASASPXX：VPTDL：SAIS、GIPEPXX：VPEKM：SAIS、HVTKPTX：APTKL：SAIS、YVPKPXX：APTKL：SAIS、TVPKPXX：APTQL：SAIS、AVPKAXX：APTKL：SAIS、GSAGPXX：TPTKM：SAIS、AAPASXX：VPARL：SAIS、HVPKPXX：APTKL：SAIS、RVPSTXX：APVKT：SAIS、ASAAPXX：VPQAL：SAIS、ASASPXX：VSQDL：SAIS、ASASPXX：VPQDL：SAIS、SSVKXQP：SRVHH：SAIS、RNVQXRP：TQVQL：SAIS、KIPKAXX：VPEEL：SSLS、SIPKAXX：VPEEL：SSLS、HVTKPTX：VPEKL：SSLS、YVPKPXX：VPEKL：SSLS、TVPKPXX：VPEQL：SSLS、AVPKAXX：VPEKL：SSLS、KVGKAXX：VPEKL：SSLS、KASKAXX：VPEKL：SSLS、GSAGPXX：VPEKM：SSLS、AAPASXX：VPERL：SSLS、STPPTXX：VPERL：SSLS、HVPKPXX：VPEKL：SSLS、RVPSTXX：VPEKT：SSLS、ASAAPXX：VPEAL：SSLS、ASASPXX：VPEDL：SSLS、KIPKAXX：VPTEL：SSLS、SIPKAXX：VPTEL：SSLS、HVTKPTX：APTKL：SSLS、YVPKPXX：APTKL：SSLS、TVPKPXX：APTQL：SSLS、AVPKAXX：APTKL：SSLS、KVGKAXX：VPTKL：SSLS、KASKAXX：VPTKL：SSLS、GSAGPXX：TPTKM：SSLS、AAPASXX：VPARL：SSLS、STPPTXX：VPTRL：SSLS、HVPKPXX：APTKL：SSLS、RVPSTXX：APVKT：SSLS、ASAAPXX：VPQAL：SSLS、ASASPXX：VSQDL：SSLS、ASASPXX：VPQDL：SSLS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS、SSVKXQP：SRVHH：SSLS、RNVQXRP：TQVQL：SSLS、KIPKAXX：APTEL：NAIS、GIPEPXX：APTKM：NAIS、SIPKAXX：APTEL：NAIS、AVPKAXX：APTKL：NAIS、KVGKAXX：APTKL：NAIS、KASKAXX：APTKL：NAIS、GSAGPXX：APTKM：NAIS、AAPASXX：APTRL：NAIS、STPPTXX：APTRL：NAIS、RVPSTXX：APTKT：NAIS、ASAAPXX：APTAL：NAIS、ASASPXX：APTDL：NAIS、KIPKAXX：VPTEL：NAIS、GIPEPXX：VPEKM：NAIS、SIPKAXX：VPTEL：NAIS、KVGKAXX：VPTKL：NAIS、KASKAXX：VPTKL：NAIS、GSAGPXX：TPTKM：NAIS、AAPASXX：VPARL：NAIS、STPPTXX：VPTRL：NAIS、RVPSTXX：APVKT：NAIS、ASAAPXX：VPQAL：NAIS、ASASPXX：VSQDL：NAIS、ASASPXX：VPQDL：NAIS、NDEGLEX：VPTEE：NAIS、NDEGLEX：VPTGQ：NAIS、SSVKXQP：SRVHH：NAIS、RNVQXRP：TQVQL：NAIS、KIPKAXX：APTEL：SATS、GIPEPXX：APTKM：SATS、SIPKAXX：APTEL：SATS、HVTKPTX：APTKL：SATS、YVPKPXX：APTKL：SATS、TVPKPXX：APTQL：SATS、KVGKAXX：APTKL：SATS、KASKAXX：APTKL：SATS、GSAGPXX：APTKM：SATS、AAPASXX：APTRL：SATS、STPPTXX：APTRL：SATS、HVPKPXX：APTKL：SATS、RVPSTXX：APTKT：SATS、ASAAPXX：APTAL：SATS、ASASPXX：APTDL：SATS、KIPKAXX：VPTEL：SATS、GIPEPXX：VPEKM：SATS、SIPKAXX：VPTEL：SATS、KVGKAXX：VPTKL：SATS、KASKAXX：VPTKL：SATS、GSAGPXX：TPTKM：SATS、AAPASXX：VPARL：SATS、STPPTXX：VPTRL：SATS、RVPSTXX：APVKT：SATS、ASAAPXX：VPQAL：SATS、ASASPXX：VSQDL：SATS、ASASPXX：VPQDL：SATS、NDEGLEX：VPTEE：SATS、NDEGLEX：VPTGQ：SATS、SSVKXQP：SRVHH：SATS、RNVQXRP：TQVQL：SATS、KIPKAXX：VPTEL：SPIS、GIPEPXX：VPTKM：SPIS、SIPKAXX：VPTEL：SPIS、HVTKPTX：VPTKL：SPIS、YVPKPXX：VPTKL：SPIS、TVPKPXX：VPTQL：SPIS、AVPKAXX：VPTKL：SPIS、KASKAXX：VPTKL：SPIS、GSAGPXX：VPTKM：SPIS、AAPASXX：VPTRL：SPIS、STPPTXX：VPTRL：SPIS、HVPKPXX：VPTKL：SPIS、RVPSTXX：VPTKT：SPIS、ASAAPXX：VPTAL：SPIS、ASASPXX：VPTDL：SPIS、GIPEPXX：VPEKM：SPIS、HVTKPTX：APTKL：SPIS、YVPKPXX：APTKL：SPIS、TVPKPXX：APTQL：SPIS、AVPKAXX：APTKL：SPIS、GSAGPXX：TPTKM：SPIS、AAPASXX：VPARL：SPIS、HVPKPXX：APTKL：SPIS、RVPSTXX：APVKT：SPIS、ASAAPXX：VPQAL：SPIS、ASASPXX：VSQDL：SPIS、ASASPXX：VPQDL：SPIS、SSVKXQP：SRVHH：SPIS、RNVQXRP：TQVQL：SPIS、KIPKAXX：VPTEL：EPIS、GIPEPXX：VPTKM：EPIS、SIPKAXX：VPTEL：EPIS、HVTKPTX：VPTKL：EPIS、YVPKPXX：VPTKL：EPIS、TVPKPXX：VPTQL：EPIS、AVPKAXX：VPTKL：EPIS、KVGKAXX：VPTKL：EPIS、GSAGPXX：VPTKM：EPIS、AAPASXX：VPTRL：EPIS、STPPTXX：VPTRL：EPIS、HVPKPXX：VPTKL：EPIS、RVPSTXX：VPTKT：EPIS、ASAAPXX：VPTAL：EPIS、ASASPXX：VPTDL：EPIS、GIPEPXX：VPEKM：EPIS、HVTKPTX：APTKL：EPIS、YVPKPXX：APTKL：EPIS、TVPKPXX：APTQL：EPIS、AVPKAXX：APTKL：EPIS、GSAGPXX：TPTKM：EPIS、AAPASXX：VPARL：EPIS、HVPKPXX：APTKL：EPIS、RVPSTXX：APVKT：EPIS、ASAAPXX：VPQAL：EPIS、ASASPXX：VSQDL：EPIS、ASASPXX：VPQDL：EPIS、SSVKXQP：SRVHH：EPIS、RNVQXRP：TQVQL：EPIS、KIPKAXX：TPTEL：SPIN、GIPEPXX：TPTKM：SPIN、SIPKAXX：TPTEL：SPIN、HVTKPTX：TPTKL：SPIN、YVPKPXX：TPTKL：SPIN、TVPKPXX：TPTQL：SPIN、AVPKAXX：TPTKL：SPIN、KVGKAXX：TPTKL：SPIN、KASKAXX：TPTKL：SPIN、AAPASXX：TPTRL：SPIN、STPPTXX：TPTRL：SPIN、HVPKPXX：TPTKL：SPIN、RVPSTXX：TPTKT：SPIN、ASAAPXX：TPTAL：SPIN、ASASPXX：TPTDL：SPIN、KIPKAXX：VPTEL：SPIN、GIPEPXX：VPEKM：SPIN、SIPKAXX：VPTEL：SPIN、HVTKPTX：APTKL：SPIN、YVPKPXX：APTKL：SPIN、TVPKPXX：APTQL：SPIN、AVPKAXX：APTKL：SPIN、KVGKAXX：VPTKL：SPIN、KASKAXX：VPTKL：SPIN、AAPASXX：VPARL：SPIN、STPPTXX：VPTRL：SPIN、HVPKPXX：APTKL：SPIN、RVPSTXX：APVKT：SPIN、ASAAPXX：VPQAL：SPIN、ASASPXX：VSQDL：SPIN、ASASPXX：VPQDL：SPIN、NDEGLEX：VPTEE：SPIN、NDEGLEX：VPTGQ：SPIN、SSVKXQP：SRVHH：SPIN、RNVQXRP：TQVQL：SPIN、KIPKAXX：VPAEL：SPIS、GIPEPXX：VPAKM：SPIS、SIPKAXX：VPAEL：SPIS、HVTKPTX：VPAKL：SPIS、YVPKPXX：VPAKL：SPIS、TVPKPXX：VPAQL：SPIS、AVPKAXX：VPAKL：SPIS、KVGKAXX：VPAKL：SPIS、KASKAXX：VPAKL：SPIS、GSAGPXX：VPAKM：SPIS、STPPTXX：VPARL：SPIS、HVPKPXX：VPAKL：SPIS、RVPSTXX：VPAKT：SPIS、ASAAPXX：VPAAL：SPIS、ASASPXX：VPADL：SPIS、KVGKAXX：VPTKL：SPIS、NDEGLEX：VPTEE：SPIS、NDEGLEX：VPTGQ：SPIS、KIPKAXX：APVEL：KPLS、GIPEPXX：APVKM：KPLS、SIPKAXX：APVEL：KPLS、HVTKPTX：APVKL：KPLS、YVPKPXX：APVKL：KPLS、TVPKPXX：APVQL：KPLS、AVPKAXX：APVKL：KPLS、KVGKAXX：APVKL：KPLS、KASKAXX：APVKL：KPLS、GSAGPXX：APVKM：KPLS、AAPASXX：APVRL：KPLS、STPPTXX：APVRL：KPLS、HVPKPXX：APVKL：KPLS、ASAAPXX：APVAL：KPLS、ASASPXX：APVDL：KPLS、KIPKAXX：VPTEL：KPLS、GIPEPXX：VPEKM：KPLS、SIPKAXX：VPTEL：KPLS、HVTKPTX：APTKL：KPLS、YVPKPXX：APTKL：KPLS、TVPKPXX：APTQL：KPLS、AVPKAXX：APTKL：KPLS、KVGKAXX：VPTKL：KPLS、KASKAXX：VPTKL：KPLS、GSAGPXX：TPTKM：KPLS、AAPASXX：VPARL：KPLS、STPPTXX：VPTRL：KPLS、HVPKPXX：APTK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73.根据权利要求1至3和5至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是在8个和25个氨基酸之间的肽、或其变体或类似物。
74.根据权利要求1至3和5至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是在8个和22个氨基酸之间的肽、或其变体或类似物。
75.根据权利要求1至3和5至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是在19个和21个氨基酸之间的肽、或其变体或类似物。
76.根据权利要求1至3和5至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有20个氨基酸的肽、或其变体或类似物。
77.根据权利要求73至76中任一项所述的药物缔合物，其中所述肽、其变体或类似物的结构坐标的RMSD值相对于PEPREF是(埃)或更小，并且其中PEPREF是
78.根据权利要求1至3和5至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，其中所述肽模拟物具有在600和4,000道尔顿之间所包含的分子量。
79.根据权利要求1至3和5至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，其中所述肽模拟物具有在800和4,000Da之间所包含的分子量。
80.根据权利要求1至3和5至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，其中所述肽模拟物具有在600和3,000Da之间所包含的分子量。
81.根据权利要求1至3和5至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有生长因子受体结合能力的肽模拟物，其中所述肽模拟物具有在800和3,000Da之间所包含的分子量。
82.根据权利要求78至81中任一项所述的药物缔合物，其中所述肽模拟物的原子结构坐标的RMSD值相对于PEPREF是(埃)或更小。
83.根据权利要求78至82中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有生长因子受体结合能力的包含在8个和25个之间氨基酸的肽模拟物。
84.根据权利要求78至82中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有生长因子受体结合能力的包含在8个和22个之间氨基酸的肽模拟物。
85.根据权利要求78至82中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有生长因子受体结合能力的包含在18个和22个之间氨基酸的肽模拟物。
86.根据权利要求78至82中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有生长因子受体结合能力的包含在19个和21个之间氨基酸的肽模拟物。
87.根据权利要求78至82中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有生长因子受体结合能力的包含20个氨基酸的肽模拟物。
88.根据权利要求78至87中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是包含至少一个具有在5-20个之间氨基酸的肽片段的肽模拟物。
89.根据权利要求1、2和4至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有在10个和60个之间氨基酸的具有生长因子受体结合能力的环状肽或其变体或类似物。
90.根据权利要求1、2和4至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有在15个和60个之间氨基酸的环状肽或其变体或类似物。
91.根据权利要求1、2和4至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有在10个和55个之间氨基酸的环状肽或其变体或类似物。
92.根据权利要求1、2和4至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有在15个和55个之间氨基酸的环状肽或其变体或类似物。
93.根据权利要求1、2和4至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是包含在10个和60个之间氨基酸的具有生长因子受体结合能力的环状肽模拟物。
94.根据权利要求1、2和4至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是包含在15个和60个之间氨基酸的环状肽模拟物。
95.根据权利要求1、2和4至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是包含在10个和55个之间氨基酸的环状肽模拟物。
96.根据权利要求1、2和4至72中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是包含在15个和55个之间氨基酸的环状肽模拟物。
97.根据权利要求93至96中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物包含至少一个具有在5-20个之间氨基酸的肽片段的环状肽模拟物。
98.根据权利要求1、2、4至72和89至97中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有小于6,000Da的分子量的环状肽，或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
99.根据权利要求1、2、4至72和89至97中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有在1,000和7,000Da之间所包含的分子量的环状肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
100.根据权利要求1、2、4至72和89至97中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物是具有在1,000和6,000Da之间所包含的分子量的环状肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
101.根据权利要求1至100中任一项所述的药物缔合物，其中所述结合生长因子受体的化合物选自SEQ ID NO：1至13498的任一种肽。
102.医用组合物，包含至少一种根据权利要求1至101中任一项所述的药物缔合物和至少一种可医用赋形剂、载体或溶媒。
103.根据权利要求102所述的医用组合物，还包含至少一种其他抗癌药。
104.根据权利要求1至101中任一项所述的药物缔合物或根据权利要求102或103所述的医用组合物，用于治疗、预防和/或诊断瘤性疾病。
105.根据权利要求104所述用途的药物缔合物，其中所述缔合物被局部施用。
106.选择结合生长因子受体的化合物的筛选方法，所述化合物与黏附蛋白抑制剂缔合后，具有将赘生性细胞转化成非赘生性细胞的能力。
107.根据权利要求106所述的筛选方法，其中所述方法包括提供PEPREF的3D结构坐标的分子模型并鉴定具有或更小RMSD值的候选类似物。
108.产生结合生长因子受体的化合物的方法，所述化合物与黏附蛋白抑制剂缔合后，具有将赘生性细胞转化成非赘生性细胞的能力，所述包括(a)提供PEPREF的3D结构坐标的分子模型；(b)鉴定具有或更小的RMSD的候选类似物；和(c)产生在步骤(b)中鉴定的所述候选类似物。
109.根据权利要求108所述的产生结合生长因子受体的化合物的方法，其中所述方法还包括确定步骤(c)中产生的化合物是否具有赘生性细胞重编码活性。
110.根据权利要求108或109所述的产生结合生长因子受体的化合物的方法，其中借助电子处理器执行步骤(a)和(b)。
111.根据权利要求108至109中任一项所述的产生结合生长因子受体的化合物的方法，其中步骤(a)包括在计算机存储器中储存PEPREF的原子坐标展示图。
112.用于制备瘤性疾病药物的方法，所述方法包括提供均如权利要求1至101中任一项所限定的至少一种黏附蛋白抑制剂和至少一种结合生长因子受体的化合物，其中提供所述黏附蛋白抑制剂和所述结合生长因子受体的化合物来制备所述瘤性疾病药物。
113.用于制备瘤性疾病药物前体的方法，所述方法包括提供均如权利要求1至101中任一项所限定的至少一种结合生长因子受体的化合物或至少一种黏附蛋白抑制剂，其中提供所述黏附蛋白抑制剂或所述结合生长因子受体的化合物来制备所述瘤性疾病药物前体。
114.用于体外或离体将赘生性细胞转化成非赘生性细胞的方法，所述方法包括向赘生性细胞施用有效量的如权利要求1至103中任一项所限定的药物缔合物或组合物。
115.组分套装，包含均如权利要求1至101中任一项所限定的至少一种黏附蛋白抑制剂和至少一种结合生长因子受体的化合物，用于治疗、预防和/或诊断瘤性疾病。
116.如权利要求1至101中任一项所限定的结合生长因子受体的化合物，与至少一种黏附蛋白抑制剂组合，用于预防、诊断和/或治疗瘤性疾病。
117.黏附蛋白抑制剂，与至少一种如权利要求1至101中任一项所限定的结合生长因子受体的化合物组合，用于预防、诊断和/或治疗瘤性疾病。
118.如权利要求1至101中任一项所限定的结合生长因子受体的化合物，与至少一种如权利要求1至101中任一项所限定的黏附蛋白抑制剂组合，用于预防、诊断和/或治疗瘤性疾病。
119.用于制备瘤性疾病药物的方法，所述方法包括提供至少一种如权利要求1至101中任一项所限定的结合生长因子受体的化合物和至少一种黏附蛋白抑制剂，其中提供所述黏附蛋白抑制剂和所述结合生长因子受体的化合物来制备所述瘤性疾病药物。
120.用于制备瘤性疾病药物前体的方法，所述方法包括提供至少一种如权利要求1至101中任一项所限定的结合生长因子受体的化合物或至少一种黏附蛋白抑制剂，其中提供所述黏附蛋白抑制剂或所述结合生长因子受体的化合物来制备所述瘤性疾病药物前体。
121.如权利要求1至105中任一项所限定的药物缔合物用于制备治疗或预防瘤性疾病、尤其癌症的医用组合物。
122.医用组合物，包含编码至少一种如权利要求1至101中任一项所限定的肽的至少一种多核苷酸，和编码至少一种如权利要求7中限定的黏附蛋白抑制剂或拮抗剂的至少一种多核苷酸。
123.医用组合物，包含编码至少一种如权利要求1至101中任一项所限定的肽的至少一种多核苷酸，和至少一种如权利要求7中限定的黏附蛋白抑制剂或拮抗剂。
124.医用组合物，包含至少一种如权利要求1至101中任一项所限定的肽，和编码至少一种如权利要求7中限定的黏附蛋白抑制剂或拮抗剂的至少一种多核苷酸。
125.根据权利要求122至124中任一项所述的医用组合物，其中所述多核苷酸是信使RNA或其初级构建体。
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