JP6254146B2 - 代謝障害を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、2012年3月27日に出願された米国仮特許出願第61/616,294号の利益を主張するものであり、この出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示をさらに説明する前に、本開示は本明細書に記載される特定の実施形態に制限されないことを理解し、また本明細書で使用される用語は特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、制限するものではないことも理解する。
本開示は、様々な疾患、障害、および状態、ならびに/またはそれらの症状を治療する、および/または防止するための、本明細書に記載される薬剤およびその組成物の使用を想定する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および状態、ならびに/またはそれらの症状は、グルコース代謝障害に関連し、一方、他の実施形態では、それらは体重障害に関連する。例として、薬剤およびその組成物は、2型糖尿病、インスリン耐性、ならびにインスリン耐性を特徴とする疾患、障害、および状態、インスリン産生の減少、高血糖、代謝症候群、または肥満の治療および/または防止に使用され得るが、これらに限定されない。
用語「患者」または「対象」は、ヒトまたはヒト以外の動物(例えば哺乳類)を指すように互換的に使用される。
MIC−1(マクロファージ阻害性サイトカイン−1)としても知られるGDF15、PDF、PLAB、NAG−1、TGF−PL、およびPTGFBは、形質転換成長因子β(TGF−β)スーパーファミリーのメンバーである。フューリン様プロテアーゼにより後に切断される62kDa細胞内前駆体タンパク質として合成されるGDF15は、25kDaジスルフィド連結タンパク質として分泌される。[例えばFairlie et al.,J.Leukoc.Biol 65:2−5(1999)を参照]。GDF15mRNAは、肝臓、腎臓、膵臓、結腸、および胎盤を含むいくつかの組織において見られ、肝臓におけるGDF15発現は、肝臓、腎臓、心臓、および肺などの臓器の損傷中に顕著に上方制御され得る。
本開示は、成熟ポリペプチドの1つ以上のアミノ酸残基が別の残基で置換されるGDF15変異タンパク質を想定する。特定の実施形態では、1つ以上のリジン残基(すなわち、残基62、69、91、および107)は、任意の他のアミノ酸で置換される。K62Qを含有するGDF15変異タンパク質は不活性であり、負の対照タンパク質として挙動するが(例えばそれらは投与2週間後に体重を低下させない)、K62を維持するが、K69Q、K91R、および/またはK107Rの任意の組み合わせを組み込むGDF15変異タンパク質は、体重を、野生型対照と同等のレベルに低下させるのに活性がある。他の実施形態では、1つ以上のGDF15残基は別のアミノ酸(例えばH18Q、T19S、またはV20L)で置換される。GDF15変異タンパク質の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない(図2を参照):
変異タンパク質v1)K69Q、K91R、K107R(配列番号5);
変異タンパク質v2)K62Q、K91R、K107R(配列番号6);
変異タンパク質v3)K62Q、K69Q、K107R(配列番号7);
変異タンパク質v4)K62Q、K69Q、K91R(配列番号8);
変異タンパク質v5)K91R、K107R(配列番号9);
変異タンパク質v6)K69Q、K107R(配列番号10);
変異タンパク質v7)K69Q、K91R(配列番号11);
変異タンパク質v8)H18Q、T19S、V20L、K62Q、K69Q、K91R、K107R(配列番号12);
変異タンパク質v9)H18Q、T19S、V20L、K62Q、K91R、K107R(配列番号13);
変異タンパク質v10)H18Q、T19S、V20L、K62Q、K69Q、K107R(配列番号14); 及び
変異タンパク質v11)H18Q、T19S、V20L、K62Q、K69Q、K91R(配列番号15)。
変異タンパク質v12)NPro−GDF15 配列番号16);
変異タンパク質v13)NPro、K70Q、K92R、K108R(配列番号17);
変異タンパク質v14)NPro、K63Q、K92R、K108R(配列番号18);
変異タンパク質v15)NPro、K63Q、K70Q、K108R(配列番号19);
変異タンパク質v16)NPro、K63Q、K70Q、K92R(配列番号20);
変異タンパク質v17)NPro、K92R、K108R(配列番号21);
変異タンパク質v18)NPro、K70Q、K108R(配列番号22);
変異タンパク質v19)NPro、K70Q、K92R(配列番号23);
変異タンパク質v20)NPro、H19Q、T20S、V21L、K63Q、K70Q、K92R、K108R(配列番号24);
変異タンパク質v21)NPro、H19Q、T20S、V21L、K63Q、K92R、K108R(配列番号25);
変異タンパク質v22)NPro、H19Q、T20S、V21L、K63Q、K70Q、K108R(配列番号26);および
変異タンパク質v23)NPro、H19Q、T20S、V21L、K63Q、K70Q、K92R(配列番号27)。
用語「調節因子」とは、ポリペプチドおよび活性化剤の両方を指す。上に示される、活性化剤は、例えば1つ以上のポリペプチドの機能または活性を刺激する、増加させる、活性化させる、促進する、活性化を強化する、感作する、または上方制御する薬剤である。加えて、活性化剤は、ポリペプチドと同じ作用機構を通して動作する薬剤(すなわち、ポリペプチドと類似する様式で、ポリペプチドと同じシグナル伝達経路を調節する薬剤)を含み、ポリペプチドと同等の(またはそれより大きい)生物学的応答を誘発することができる。活性化剤は、例えば小分子作動薬化合物、または他の生物有機分子であり得る。
いくつかの場合では、ポリペプチドは、ペプチド結合以外の1つ以上の連結を含み、例えば少なくとも2つの隣接するアミノ酸はアミド結合以外の連結を介して結合される。例えば、望ましくないタンパク質分解、または他の分解手段を減少させる、もしくは排除する、および/または血清の安定性を増加させる、ならびに/または構造的柔軟性を制限する、もしくは増加させるために、ポリペプチドの骨格内の1つ以上のアミド結合が置換され得る。
1つ以上のアミノ酸置換はポリペプチドにおいて行うことができる。以下は非限定的な例である。
a)アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン、(S)−2−アミノ酪酸、(S)−シクロヘキシルアラニン、または分枝状、環状、および直鎖状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル置換を含むC1−C10炭素からの脂肪性側鎖により置換された他の単純なアルファ−アミノ酸を含む、アルキル置換された疎水性アミノ酸の置換;
b)フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、スルホチロシン、ビフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、2−ナフチルアラニン、2−ベンゾチエニルアラニン、3−ベンゾチエニルアラニン、ヒスチジンを含む芳香族置換された疎水性アミノ酸の置換(アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アザ、ハロゲン化(フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨード)、またはアルコキシ(C1−C4)置換された上述の芳香族アミノ酸の形態を含み、その例示的な例は、2−、3−、または4−アミノフェニルアラニン、2−、3−、または4−クロロフェニルアラニン、2−、3−、または4−メチルフェニルアラニン、2−、3−、または4−メトキシフェニルアラニン、5−アミノ−、5−クロロ−、5−メチル−、または5−メトキシトリプトファン、2’−、3’−、または4’−アミノ−、2’−、3’−、または4’−クロロ−、2、3、または4−ビフェニルアラニン、2’−、3’−、または4’−メチル−、2−、3−、または4−ビフェニルアラニン、および2−または3−ピリジルアラニンである);
c)置換基がヘテロ原子(アルファ窒素、または遠位窒素、または窒素など)上、または例えばプロR位置のアルファ炭素上にあるか否かに関わらず、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、2,3−ジアミノプロピオン酸、ホモアルギニンを含む誘導体を含む塩基性側鎖を含有するアミノ酸の置換(前のアミノ酸のアルキル、アルケニル、またはアリール置換された(C1−C10分枝状、直線状、または環状))。例示する例として機能する化合物は、N−イプシロン−イソプロピル−リジン、3−(4−テトラヒドロピリジル)−グリシン、3−(4−テトラヒドロピリジル)−アラニン、N,N−ガンマ、ガンマ−ジエチル−ホモアルギニンを含む。アルキル基がアルファ−炭素のプロ−R位置を占める場合、アルファ−メチル−アルギニン、アルファ−メチル−2,3−ジアミノプロピオン酸、アルファ−メチル−ヒスチジン、アルファ−メチル−オルニチンなどの化合物も含まれる。アルキル、芳香族、ヘテロ芳香族(ヘテロ芳香族基が単独でまたは組み合わせで1つ以上の窒素、酸素、または硫黄の原子を有する場合)カルボン酸、または酸塩化物、活性エステル、活性アゾリド、および関連する誘導体などの多くの周知の活性化誘導体のいずれか、ならびにリジン、オルニチン、または2,3−ジアミノプロピオン酸から形成されるアミドも含む;
d)アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、チロシン、アルキル、アリール、アリールアルキル、および2,4−ジアミノプロピオン酸、オルニチン、またはリジンのヘテロアリールスルホンアミド、ならびにテトラゾール置換されたアルキルアミノ酸を含む酸性アミノ酸の置換;
e)アスパラギン、グルタミン、およびアスパラギンもしくはグルタミンのアルキルまたは芳香族置換された誘導体を含む側鎖アミド残基の置換、ならびに
f)セリン、スレオニン、ホモセリン、2,3−ジアミノプロピオン酸、およびセリンもしくはスレオニンのアルキルまたは芳香族置換された誘導体を含むアミノ酸を含有するヒドロキシの置換。
システイン残基またはシステイン類似体は、ジスルフィド連結を介して別のペプチドに連結を提供するために、またはポリペプチドの環化を提供するために、ポリペプチドに導入され得る。システインまたはシステイン類似体を導入する方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第8,067,532号を参照。
ポリペプチドは、検出アッセイ(例えばエピトープタグ)に使用するための抗体の発生を可能にする、タンパク質精製の容易性を提供する等、治療(例えば血清半減期)用に製剤化されるタンパク質に望ましい性質を強化する1つ以上の修飾を含み得る。そのような修飾は、ペグ化(ポリエチレングリコール(PEG)の1つ以上分子、またはその誘導体の共有結合)、N−グリコシル化およびポリシアル酸化、アルブミン融合、共役脂肪酸鎖(アシル化)を介したアルブミン結合、Fc融合タンパク質、ならびにPEG模倣体との融合を含むが、これらに限定されない。
本開示のポリペプチドは、組換えおよび非組換え方法(例えば化学合成)を含む任意の好適な方法により生成され得る。
ポリペプチドが化学的に合成される場合、液相または固相を介して合成を続行することができる。固相ペプチド合成(SPPS)は、天然ではないアミノ酸および/またはペプチド/タンパク質骨格の修飾の組み込みを可能にする。FmocおよびBocなどのSPPSの様々な形態は、本開示のポリペプチドの合成に利用可能である。化学合成の詳細は当該技術分野において公知である(例えばGanesan A.2006Mini Rev.Med.Chem.6:3−10、およびCamarero J.A.et al.,2005 Protein Pept Lett.12:723−8)。
ポリペプチドが組換え技法を用いて生成される場合、ポリペプチドは、任意の好適な構築物、および細菌(例えば大腸菌)または酵母宿主細胞などの、それぞれ、原核細胞または真核細胞であり得る任意の好適な宿主細胞を用いて、細胞内タンパク質として、または分泌タンパク質として生成され得る。宿主細胞として使用することができる真核細胞の他の例としては、昆虫細胞、哺乳類細胞、および/または植物細胞が挙げられる。哺乳類宿主細胞が使用される場合、それらは、ヒト細胞(例えばHeLa、293、H9、およびJurkat細胞)、マウス細胞(例えばNIH3T3、L細胞、および C127細胞)、霊長類細胞(例えばCos1、Cos7、およびCV1)、およびハムスター細胞(例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞)を含み得る。
本開示は、GDF15ポリペプチド、例えば本開示のGDF15変異タンパク質に特異的に結合する単離された抗体を含む抗体を提供する。用語「抗体」は、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの無傷抗体から形成される多選択性抗体(例えば2重特異的抗体)、ならびにFabおよびF(ab)’2を含む抗体結合断片を包含するが、但し、それらが所望の生物学活性を呈することを条件とする。基本的な全抗体構造単位は3量体を含み、各3量体は2つの同一の一対のポリペプチド鎖から構成され、各対は、1つの「軽」鎖(約25kDa)と、1つの「重」鎖(約50〜70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する約100〜110個以上のアミノ酸の可変領域を含む。対照的に、各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与する定常領域を画定する。ヒトの軽鎖はカッパおよびラムダとして分類され、一方、ヒトの重鎖はミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロンとして分類され、それぞれ、IgM、IgD、IgA、およびIgEとして抗体のイソ型を定義する。結合断片は、組換えDNA技法により、または無傷抗体の酵素もしくは化学切断により生成される。結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、および単鎖抗体を含む。
本開示は、本明細書に記載される、ポリペプチドまたはその組成物を投与することにより、高血糖、高インスリン血症、グルコース不耐性、グルコース代謝障害、肥満、および他の体重障害、ならびに他の代謝および代謝関連の疾患、障害、および状態を治療する、または防止するための方法を提供する。そのような方法は、例えば症状の重篤度または頻度を減少させることにより、疾患、障害、または状態に関連する1つ以上の症状に対して有利な作用も有し得る。
本開示の調節因子(例えばポリペプチド)は、対象に投与するのに適した組成物の形態であり得る。一般に、そのような組成物は、1つ以上の調節因子、および1つ以上の薬学的に許容される、もしくは生理学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む「薬学的組成物」である。ある実施形態では、調節因子は治療的に許容される量で存在する。薬学的組成物は、本開示の方法において使用され得、よって、例えば薬学的組成物は、本明細書に記載される治療法および予防法ならびに使用を実践するために、エクスビボまたはインビボで対象に投与され得る。
本開示は、任意の適切な様式での、開示される調節因子(例えばポリペプチド)、およびその組成物の投与を想定する。好適な投与経路は、非経口(例えば筋肉内、静脈内、皮下(例えば注射または移植片)、腹腔内、大槽内、関節内、腹腔内、脳内(実質内)、および脳室内)、経口、鼻、膣、舌下、眼内、直腸、局所(例えば経皮)、舌下、および吸引を含む。
本開示は、1つ以上の活性治療剤または他の予防または治療様式と併用した、調節因子(例えばポリペプチド)の使用を想定する。そのような併用療法では、様々な活性剤は、頻繁に、異なる作用機構を有する。そのような併用療法は、薬剤のうちの1つ以上の用量減少を可能にし、それによって、薬剤のうちの1つ以上に関連する有害な作用を減少させる、または排除することにより特に有益であり、さらにそのような併用療法は、基礎疾患、障害、または状態に対して相乗治療または予防作用を有し得る。
本開示の調節因子(例えばポリペプチド)は、例えば投与の目標(例えば所望される消散の程度)、治療される対象の年齢、体重、性別、ならびに健康および身体状態、調節因子の性質、および/または投与される製剤、投与経路、ならびに疾患、障害、状態、またはその症状(例えばグルコース/インスリンの調節不全の重篤度、および障害の段階)に依存する量で対象に投与され得る。投薬計画は、投与される薬剤(複数可)に関連する任意の有害作用の存在、性質、および程度も考慮に入れることができる。有効投与量および投与計画は、例えば安全性および用量漸増試験、インビボ研究(例えば動物モデル)、および当業者に公知の他の方法により容易に決定することができる。
本開示は、開示される調節因子(例えばポリペプチド)、およびその薬学的組成物を含むキットも想定する。キットは一般的に、以下に記載される様々な成分を収容する物理的構造の形態であり、例えば上述の方法を実践する(例えばグルコース恒常性の回復を必要とする対象への調製因子の投与)のに利用され得る。
以下の方法および材料は以下の実施例において使用された。
体重および絶食時のグルコース血清レベルに対する連続したGDF15曝露の作用を評価するために、体重が約45gであり、約237mg/dlの4時間の絶食時のグルコース血清レベルを有する19週齢の高脂肪採食DIOマウス(n=7)は、上述のGDF15遺伝子挿入を含有するAAVウイルスの単一ボーラス尾血管注射を受けた。血清全身曝露は、製造者の指示に従い、ヒトGDF−15 Quantikine ELISAキット(R&D Systems,Minneapolis,MN)により監視された(図3)。図3のデータは、GDF15血清濃度と比較した観察された表現型の明確な関係を確立するために、遺伝的方法からのマウスにおけるGDF15の全身曝露レベルを示す(図4〜7を参照)。これらの曝露レベルをベンチマークとして使用し、実施例3のマウスは、遺伝的検証を介して観察されたものとほぼ同等の血清レベル濃度を達した用量で組換えGDF15を投与された。
体重および絶食時のグルコース血清レベルに対するGDF15変異タンパク質の作用を評価するために、19週齢の高脂肪採食DIOマウス(体重が約41gであり、約218mg/dlの4時間の絶食時のグルコース血清レベルを有する)は、上述のGDF15変異タンパク質遺伝子挿入を含有する中用量(14.9ng/mL)のAAVの単一ボーラス尾血管注射を受けた。全身血清曝露は、図3に記載される中用量のGDF15のものと同等であるように近似された。
食餌摂取量、体重、および非絶食時のグルコース血清レベルに対する用量依存組換えGDF15曝露の作用を評価するために、体重が約44.5gであり(すべての投薬群の平均)、約393.6mg/dlの非絶食時のグルコース血清レベルを有する(すべての投薬群の平均)9週齢のob/obマウス(3つの投薬群、1群当りn=7)は、s.c.bid送達を介して組換えGDF15を受けた。血清GDF15曝露は、製造者の指示に従い、ヒトGDF−15 Quantikine ELISAキット(R&D Systems,Minneapolis,MN)により監視された。
食餌摂取量および体重に対する組換え部位特異的ペグ化GDF15変異タンパク質の作用は、対応する非ペグ化GDF15変異タンパク質の作用と比較された。上述の方法を用いて、変異体1はN終端でペグ化され(v1−PEG10)(配列番号5)、変異体5はリジン69でペグ化され(v5−PEG10)(配列番号9)、変異体6はリジン91でペグ化された(v6−PEG10)(配列番号10)。10週齢のob/obマウスは単一s.c.用量のビヒクル、非ペグ化(2mg/kg)v1、v5、もしくはv6、またはペグ化(2mg/kg)v1、v5、もしくはv6(それぞれ、v1−PEG10、v5−PEG10、およびv6−PEG10)を受けた。
Claims (16)
- 配列番号5、配列番号9、配列番号10または配列番号11に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、GDF15変異タンパク質。
- 前記ポリペプチドが配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のGDF15変異タンパク質。
- 前記ポリペプチドが配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のGDF15変異タンパク質。
- 前記ポリペプチドが配列番号10に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のGDF15変異タンパク質。
- 前記ポリペプチドが配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のGDF15変異タンパク質。
- 前記ポリペプチドがペグ化されている、請求項1から5のいずれか1項に記載のGDF15変異タンパク質。
- 配列番号5、配列番号9、配列番号10または配列番号11に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする核酸分子であって、インビトロ、細胞内、またはインビボで前記ポリペプチドをコードする前記核酸分子の発現を付与する発現制御因子に作動可能に連結される、核酸分子。
- 請求項7に記載の核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項1から5のいずれか1項に記載のタンパク質を発現する、形質転換宿主細胞。
- 請求項1から5のいずれか1項に記載のタンパク質と、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と、を含む、GDF15変異タンパク質組成物。
- 哺乳類対象における肥満の治療方法に使用するためであって、前記方法は前記対象に前記組成物の治療有効量が投与されることを含む、請求項10に記載の組成物。
- 哺乳類対象における高血糖の治療方法に使用するためであって、前記方法は前記対象に前記組成物の治療有効量が投与されることを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記対象が、ヒトである、請求項11または12に記載の組成物。
- 前記治療が、前記対象における体重の減少を含む、請求項11から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記治療が、前記対象における食餌摂取量の減少を含む、請求項11から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記治療が、前記対象における血中グルコースの減少を含む、請求項11から13のいずれか一項に記載の組成物。
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