CN111163795A - 用于治疗肥胖症的mic-1和glp-1 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防和/或治疗肥胖症的MIC‑1化合物，其中所述MIC‑1化合物与GLP‑1化合物同时、分开或依次施用。

Description

用于治疗肥胖症的MIC-1和GLP-1
发明技术领域
本发明涉及MIC-1化合物及其在治疗肥胖症中的用途。
序列表的援引并入
SEQ ID NO：1是天然人MIC-1(112个氨基酸的MIC-1序列)：ARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI。
SEQ ID NO：2是天然人GLP-1(7-37)序列：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG。
发明背景
基于在活化的巨噬细胞中显示出表达增加的实验，在1997年首次描述了巨噬细胞抑制细胞因子-1(MIC-1)(Bootcov等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1997年10月)。后来其他人鉴定了MIC-1并给出了几个另外的名称，如胎盘转化生长因子β(PTGF-β)、胎盘骨形态发生蛋白、生长分化因子-15(GDF15)、前列腺衍生因子(PDF)、非甾体抗炎药活化基因(NAG-1)和PL74。MIC-1是TGF-β超家族(参与细胞生长和分化的肽激素家族)的远缘成员。MIC-1以分子量为24.5kDa的富含半胱氨酸的同型二聚体形式循环。人野生型MIC-1具有短半衰期，意味着用wt-MIC-1治疗需要每天给药以保持效力。
有越来越多的证据支持MIC-1在代谢失调如肥胖症中的治疗应用。来自晚期癌症患者的数据显示体重减轻与MIC-1的循环水平相关(Johnen等人，Nat Med.，2007年11月)。过表达MIC-1的转基因小鼠在用正常低脂肪饮食和高脂肪饮食喂养时均有较低的体重和体脂肪增加(Macia等人，PLoS One，2012年4月)。而且，与用类似饮食喂养的野生型动物相比，分别用低脂肪和高脂肪饮食喂养的过表达MIC-1的转基因小鼠均具有改善的葡萄糖耐量。
WO 2005099746涉及通过施用MIC-1调节剂来调节食欲和/或体重的方法。
发明内容
本发明涉及MIC-1化合物及其在预防和/或治疗肥胖症中的用途，其中该MIC-1化合物与GLP-1化合物同时、分开或依次施用。
在一个方面，本发明还涉及预防和/或治疗肥胖症的方法，其中MIC-1化合物与GLP-1化合物同时、分开或依次施用。
发明详述
本发明涉及MIC-1化合物及其在预防和/或治疗肥胖症中的用途，其中该MIC-1化合物与GLP-1化合物同时、分开或依次施用。
MIC-1化合物
如本文所用的术语“MIC-1”意为巨噬细胞抑制细胞因子-1(MIC-1)，也称为生长分化因子15(GDF-15)、胎盘骨形态发生蛋白(PLAB)和非甾体抗炎药活化基因(NAG-1)。MIC-1被合成为62kDa的细胞内同型二聚体前体蛋白，随后该前体蛋白被弗林蛋白酶样蛋白酶切割成24.5kDa的同型二聚体。全长野生型人MIC-1的序列可从UNIPROT数据库获得，登录号为Q99988。308个氨基酸的前体序列包括信号肽(氨基酸1-29)、前肽(氨基酸30-196)和MIC-1单体序列(氨基酸197-308)。112个氨基酸的MIC-1单体序列以SEQ ID NO：1包括于本文中。MIC-1单体含有9个半胱氨酸残基，它们引起4个链内二硫键和1个链间二硫键的形成，从而产生共价连接的24.5kDa同型二聚体。已经描述了对应于MIC-1单体序列(SEQ ID NO：1)中的H6D的天然存在的突变。
如本文所用的术语“MIC-1化合物”是指MIC-1或MIC-1多肽；或MIC-1或MIC-1多肽的衍生物、缀合物或融合蛋白。
MIC-1化合物一般是同型二聚体的形式。
如本文所用的术语“MIC-1多肽”是指SEQ ID NO：1的人MIC-1单体序列或其类似物。如果没有另外说明，则针对特定MIC-1残基的数值参照是指112个氨基酸的单体序列(即残基1是丙氨酸(A1)，并且残基112是异亮氨酸(I112))。
在本发明的一实施方案中，所述MIC-1化合物是MIC-1多肽。
如本文所用的术语“MIC-1类似物”是指这样的MIC-1多肽，其中已经对SEQ ID NO：1的人MIC-1序列进行了许多氨基酸改变。这些氨基酸改变可以是与SEQ ID NO：1相比的置换、延伸、插入和/或缺失。换言之，MIC-1类似物是这样的MIC-1多肽，其中与人MIC-1(SEQID NO：1)相比，许多氨基酸残基已经发生改变。
在本发明的一实施方案中，所述MIC-1化合物是MIC-1类似物。
在一个方面，所述MIC-1类似物是SEQ ID NO：1的MIC-1的功能变体。在本发明的一个方面，所述MIC-1类似物表现出与SEQ ID NO：1的MIC-1有至少85％、90％或95％的序列同一性。作为确定两种类似物之间序列同一性的方法的一个实例，比对H6D MIC-1和SEQ IDNO：1的MIC-1这两种肽。H6D MIC-1类似物相对于SEQ ID NO：1的MIC-1的序列同一性通过将比对的同等残基数目减去不同残基的数目再除以SEQ ID NO：1的MIC-1中的残基总数而得出。因此，在所述实例中，序列同一性百分比为(112-1)/112X 100。
在本发明的另一方面，相对于SEQ ID NO：1的人MIC-1，所述MIC-1类似物包含少于15、10或5个氨基酸修饰(置换、缺失、添加(包括插入)及其任意组合)。在本申请中通篇使用的术语“氨基酸修饰”以如下含义使用：与单体MIC-1(SEQ ID NO：1)相比，对氨基酸的修饰。该修饰可以是氨基酸的缺失、氨基酸的添加、将一个氨基酸置换为另一氨基酸或将取代基共价连接至该肽的氨基酸上的结果。
置换：在一个方面，氨基酸可以通过保守置换来置换。如本文所用的术语“保守置换”表示一个或多个氨基酸被生物学上类似的另一残基代替。实例包括具有类似特性的氨基酸残基的置换，例如小氨基酸、酸性氨基酸、极性氨基酸、碱性氨基酸、疏水性氨基酸和芳香族氨基酸的置换。在一个方面，氨基酸可以通过非保守置换来置换。如本文所用的术语“非保守置换”表示一个或多个氨基酸被具有不同特性的另一氨基酸代替。实例包括用酸性氨基酸残基置换碱性氨基酸残基、用芳香族氨基酸残基置换极性氨基酸残基，等等。在一个方面，非保守置换是将编码氨基酸置换为具有不同特性的另一编码氨基酸。在一个方面，所述MIC-1类似物可包含一个或多个非天然和/或非氨基酸例如氨基酸模拟物向MIC-1序列内的置换。
缺失和截短：在一个方面，本发明的MIC-1类似物可以单独地或与一个或多个插入或置换相组合地，从MIC-1的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)中缺失一个或多个氨基酸残基。
插入：在一个方面，本发明的MIC-1类似物单独地或与一个或多个缺失和/或置换相组合地，具有插入到人MIC-1的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸残基。在一个方面，本发明的MIC-1类似物包含一个或多个非天然氨基酸和/或非氨基酸向MIC-1序列中的插入。
延伸：在一个方面，本发明的MIC-1类似物可以单独地或与一个或多个插入、缺失或置换相组合地，包含与MIC-1的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)相比的一个或两个氨基酸延伸。
在本发明的一实施方案中，所述MIC-1化合物具有N-末端氨基酸延伸。
如本文所用的术语“MIC-1衍生物”是指化学修饰的MIC-1肽，其中一个或多个取代基已经共价连接至该肽。该取代基也可以被称为侧链。
在本发明的一实施方案中，所述侧链是脂肪酸侧链。
如本文所用的术语“MIC-1缀合物”是指化学缀合的MIC-1肽，其中一个或多个缀合体已经共价连接至该肽。
如本文所用的术语“融合蛋白”是指由包含至少两个蛋白质基因的核苷酸序列的核酸分子所表达的杂合蛋白。融合蛋白通常用于改善治疗性蛋白质的重组表达或稳定性，以及用于改善这类蛋白质从细胞培养物等中的回收和纯化。融合蛋白可包含人工序列，例如连接体序列。
如本文所用的，“MIC-1融合蛋白”还旨在表示MIC-1与至少一个其它蛋白质和/或肽，如白蛋白或抗体Fc区的共价连接。在一个方面，本发明的融合蛋白包含与人血清白蛋白融合的MIC-1(MIC-1-HSA)。
在本发明的一实施方案中，所述MIC-1化合物是WO 2015/197446的实施例1中公开的MIC-1-HSA。
本发明的MIC-1化合物具有MIC-1活性。该术语是指与MIC-1(GFRAL)受体结合并启动信号转导的能力(如WO/2017/121865所述)。
MIC-1化合物的非限制性实例在WO 2017/109706、WO 2013/148117、WO 2014/120619、WO 2012/138919、WO 2013/113008、WO 2015/017710中公开。
MIC-1受体激动剂
受体激动剂可以被定义为与受体结合并引发天然配体的典型应答的化合物。完全激动剂可以被定义为引发与天然配体相同量级的应答的激动剂(参见例如“Principles ofBiochemistry”，AL Lehninger，DL Nelson，MM Cox，第二版，Worth Publishers，1993，第763页)。
因此，例如，“MIC-1受体激动剂”可以被定义为能够与MIC-1受体结合并能够将其激活的化合物。并且“完全”MIC-1受体激动剂可以被定义为能够引发与天然MIC-1相似量级的MIC-1受体应答的MIC-1受体激动剂。
在本发明的一个方面，所述MIC-l受体激动剂与GLP-1化合物同时、分开或依次施用。
GLP-1化合物
如本文所用的术语“GLP-1化合物”是指GLP-1肽或其衍生物、缀合物或融合蛋白。
如本文所用的术语“GLP-1肽”是指人胰高血糖素样肽-1(GLP-1(7-37))或其类似物，GLP-1(7-37)的序列以SEQ ID NO：2包含在序列表中。具有SEQ ID NO：2序列的肽也可以被称为“天然”GLP-1。
在本发明的一实施方案中，所述GLP-1化合物是GLP-1肽。
如本文所用的术语“GLP-1类似物”是指这样的GLP-1肽，其中已经对天然GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：2)进行了许多氨基酸改变。这些氨基酸改变可以是与天然GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：2)相比的置换、延伸、插入和/或缺失。
在本发明的一实施方案中，所述GLP-1化合物是GLP-1类似物。
在一实施方案中，所述GLP-1类似物是SEQ ID NO：2的GLP-1的功能变体。在本发明的一实施方案中，所述GLP-1类似物表现出与SEQ ID NO：2的GLP-1有至少85％、90％或95％的序列同一性。在本发明的一实施方案中，相对于SEQ ID NO：2的人GLP-1，所述GLP-1类似物包含少于7、5或3个氨基酸修饰(置换、缺失、添加(包括插入)及其任意组合)。
置换：在一个方面，本发明的GLP-1类似物可以单独地或与一个或多个插入、延伸或缺失相组合地，包含GLP-1氨基酸序列(SEQ ID NO：2)的一个或多个氨基酸的置换。在一个方面，所述GLP-1类似物可包含一个或多个非天然和/或非氨基酸例如氨基酸模拟物向GLP-1序列内的置换。
延伸：在一个方面，本发明的GLP-1类似物可以单独地或与一个或多个插入、缺失或置换相组合地，包含与GLP-1的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)相比的一个或两个氨基酸延伸。
插入：在一个方面，本发明的GLP-1类似物可以单独地或与一个或多个缺失、延伸或置换相组合地，具有插入到GLP-1的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)中的一个或多个氨基酸残基。
缺失和截短：在一个方面，本发明的GLP-1类似物可以单独地或与一个或多个插入、延伸或置换相组合地，从GLP-1的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)中缺失一个或多个氨基酸残基。
如本文所用的术语“GLP-1衍生物”是指化学修饰的GLP-1肽，其中一个或多个取代基已经共价连接至该肽。该取代基也可以被称为侧链。
如本文所用的术语“GLP-1缀合物”是指化学缀合的GLP-1肽，其中一个或多个缀合体已经共价连接至该肽。
如本文所用的术语“GLP-1融合蛋白”还旨在表示GLP-1与至少一个其它蛋白质和/或肽，如白蛋白或抗体Fc区的共价连接。
本发明的GLP-1化合物具有GLP-1活性。该术语是指与GLP-1受体结合并启动信号转导途径，从而导致促胰岛素作用或其它本领域已知的生理效应的能力。
GLP-1化合物的非限制性实例在WO 98/08871、WO 98/08871和美国专利5424286中公开。
在本发明的一实施方案中，所述GLP-1化合物是利拉鲁肽。利拉鲁肽是用于每日一次给药的单酰化GLP-1衍生物，其由Novo Nordisk A/S自2009年销售，并在WO 98/08871的实施例37中公开。
在本发明的一实施方案中，所述GLP-1化合物是司关鲁肽。司关鲁肽是用于每周一次给药的单酰化GLP-1衍生物，其由Novo Nordisk A/S开发中，并在WO 2006/097537的实施例4中公开。
在本发明的一实施方案中，所述GLP-1化合物是度拉糖肽。度拉糖肽是GLP-1-Fc构建体(GLP-1-连接体-来自IgG4的Fc)。
在本发明的一实施方案中，所述GLP-1化合物是艾塞那肽。艾塞那肽是毒蜥外泌肽-4的合成形式，毒蜥外泌肽-4是在钝尾毒蜥(Gila Monster)的唾液中发现的一种激素。它显示出类似于GLP-1的生物学性质。艾塞那肽在美国专利5,424,286中公开。
在本发明的一实施方案中，所述GLP-1化合物是利西拉肽(lixisenatide)。利西拉肽基于在C-末端用六个Lys残基修饰的毒蜥外泌肽-4(1-39)。利西拉肽被公开于维基百科参考文献IDrugs，2009年8月；12(8)：503-13)]。
在本发明的一实施方案中，所述GLP-1化合物是阿必鲁肽(albiglutide)。阿必鲁肽是重组人血清白蛋白(HSA)-GLP-1杂合蛋白。组分GLP-1肽是一种类似物，其中在位置8处的Ala已被Gly置换。阿必鲁肽被公开于维基百科参考文献Curr Opin Mol Ther.，2009年10月；11(5)：579-88]。
GLP-1受体激动剂
受体激动剂可以被定义为与受体结合并引发天然配体的典型应答的化合物。完全激动剂可以被定义为引发与天然配体相同量级的应答的激动剂(参见例如“Principles ofBiochemistry”，AL Lehninger，DL Nelson，MM Cox，第二版，Worth Publishers，1993，第763页)。
因此，例如，“GLP-1受体激动剂”可以被定义为能够与GLP-1受体结合并能够将其激活的化合物。并且“完全”GLP-1受体激动剂可以被定义为能够引发与天然GLP-1相似量级的GLP-1受体应答的GLP-1受体激动剂。
在本发明的一个方面，MIC-1化合物与GLP-1受体激动剂同时、分开或依次施用。
药物适应症-肥胖症
在一个方面，本发明涉及用作药物的本发明化合物，其用于例如通过减少食物摄入量、减轻体重和抑制食欲来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症(过量的体脂肪)。
通常，所有罹患肥胖症的受试者也被认为罹患超重。在一些实施方案中，本发明涉及治疗或预防肥胖症的方法。在一些实施方案中，本发明涉及MIC-1化合物与GLP-1化合物组合在治疗或预防肥胖症中的用途。在一些实施方案中，罹患肥胖症的受试者是人，如成人或儿科病人(包括婴儿、儿童和青少年)。身体质量指数(BMI)是基于身高和体重的体脂肪量度。计算公式是BMI＝以千克为单位的体重/以米为单位的身高2。罹患肥胖症的人类受试者具有≥30的BMI；该受试者也可被称为肥胖的。在一些实施方案中，罹患肥胖症的人类受试者具有≥35的BMI或≥30至＜40范围内的BMI。在一些实施方案中，该肥胖症为重度肥胖症或病态肥胖症，其中该人类受试者具有≥40的BMI。
在一些实施方案中，本发明涉及任选地在至少一种体重相关共病的存在下治疗或预防超重的方法。在一些实施方案中，本发明涉及本发明的MIC-1化合物和GLP-1化合物任选地在至少一种体重相关共病的存在下治疗或预防超重的用途。
在一些实施方案中，罹患超重的受试者是人，如成人或儿科病人(包括婴儿、儿童和青少年)。在一些实施方案中，罹患超重的人类受试者具有≥25的BMI，如≥27的BMI。在一些实施方案中，罹患超重的人类受试者具有25至＜30范围内的BMI或27至＜30范围内的BMI。在一些实施方案中，所述体重相关共病选自高血压、糖尿病(如2型糖尿病)、血脂异常、高胆固醇和阻塞性睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，本发明涉及减轻体重的方法。在一些实施方案中，本发明涉及本发明的MIC-1化合物和GLP-1化合物在减轻体重中的用途。根据本发明经历体重减轻的人具有≥25的BMI，如≥27的BMI或≥30的BMI。在一些实施方案中，根据本发明经历体重减轻的人具有≥35的BMI或≥40的BMI。
给药方式
与熟悉肥胖症和相关病症治疗的医师协商决定待施用的本发明化合物的量，确定本发明化合物的给药频率，以及选择哪种或哪些本发明化合物任选地与另一药学活性剂一起施用。
给药途径可以是有效地将本发明化合物输送至身体中的所需或适当位置的任何途径，诸如肠胃外，例如皮下、肌肉内或静脉内途径。或者，可以口服、经肺、经直肠、经皮、经颊、舌下或经鼻施用本发明化合物。
在本发明的一个实施方案中，皮下施用MIC-1化合物和GLP-1化合物。
在本发明的一个实施方案中，口服施用MIC-1化合物和GLP-1化合物。
在本发明的一个实施方案中，皮下施用MIC-1化合物，而口服施用GLP-1化合物。
在本发明的一个实施方案中，MIC-1化合物的剂量为5-1000nmol/个体/注射。
在本发明的一个实施方案中，GLP-1化合物的剂量为0.3-5.0mg/个体/注射。
在本发明的一个实施方案中，司关鲁肽的剂量为0.3-5.0mg/个体/注射。
在本发明的一个实施方案中，利拉鲁肽的剂量为1.2-3.0mg/个体/注射。
同时、分开或依次给药
在本发明的含义内，所谓同时是指通过相同的途径，同时或基本上同时地施用MIC-1化合物和GLP-1化合物。
在本发明的含义内，所谓分开特别是指通过不同的途径，同时或基本上同时地施用MIC-1化合物和GLP-1化合物。
所谓依次是指在不同时间施用MIC-1化合物和GLP-1化合物，给药途径相同或不同。更具体地，所谓给药方法是指按照该方法，一种活性成分的整个给药在另一种或其它活性成分开始给药之前进行。因此，在施用另一种或多种活性成分之前的数月内施用一种活性成分是可能的。在这种情况下没有同时治疗。也可以设想在数周内交替施用每种活性成分。
在本发明的一个实施方案中，MIC-1化合物与GLP-1化合物同时施用。
在本发明的一个实施方案中，MIC-1化合物与GLP-1化合物分开施用。
在本发明的一个实施方案中，MIC-1化合物与GLP-1化合物依次施用。
在本发明的一个实施方案中，MIC-1化合物每天一次、每周一次或每月一次施用。
在本发明的一个实施方案中，GLP-1化合物每天一次、每周一次或每月一次施用。
药物组合物
包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯和药学上可接受的辅料的药物组合物可以如本领域已知的那样制备。
术语“辅料”宽泛地指除活性治疗成分外的任何组分。辅料可以是惰性物质、无活性物质和/或非医药活性物质。
辅料可用于各种目的，例如作为载体、媒介物、稀释剂、片剂助剂和/或用来改善活性物质的给药和/或吸收。
药学活性成分与各种辅料的配制是本领域已知的，参见例如Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(例如第19版(1995)和任何后续版本)。
除非本说明书中另有说明，否则以单数形式呈现的术语也包括复数情况，例如，“一个”表示“一个或多个”。
具体实施方案
通过以下本发明的非限制性实施方案进一步描述本发明：
实施方案1：用于预防和/或治疗肥胖症的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物与GLP-1化合物同时、分开或依次施用。
实施方案2：根据实施方案1的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物是MIC-1融合蛋白。
实施方案3：根据实施方案2的MIC-1化合物，其中所述MIC-1融合蛋白是与人血清白蛋白融合的MIC-1(MIC-1-HSA)。
实施方案4：根据实施方案2的MIC-1化合物，其中所述MIC-1融合蛋白是与抗体的Fc区融合的MIC-1(MIC-1-Fc融合蛋白)。
实施方案5：根据实施方案1的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物是MIC-1衍生物并且包含脂肪酸侧链。
实施方案6：根据实施方案1和5的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物具有N-末端氨基酸延伸并且包含脂肪酸侧链。
实施方案7：根据实施方案1的MIC-1化合物，其中所述GLP-1化合物是司关鲁肽。
实施方案8：根据实施方案1的MIC-1化合物，其中所述GLP-1化合物是利拉鲁肽。
实施方案9：根据实施方案3和7的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物是与人血清白蛋白融合的MIC-1，并且所述GLP-1化合物是司关鲁肽。
实施方案10：根据实施方案3和8的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物是与人血清白蛋白融合的MIC-1，并且所述GLP-1化合物是利拉鲁肽。
实施方案11：根据实施方案1的MIC-1化合物，其中所述GLP-1化合物是度拉糖肽。
实施方案12：根据实施方案1的MIC-1化合物，其中所述GLP-1化合物是艾塞那肽。
实施方案13：根据前述实施方案中任一项的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物的剂量为5-1000nmol/个体/注射。
实施方案14：根据前述实施方案中任一项的MIC-1化合物，其中所述GLP-1化合物的剂量为0.3-5.0mg/个体/注射。
实施方案15：根据实施方案7和9的MIC-1化合物，其中司关鲁肽的剂量为0.3-5.0mg/个体/注射。
实施方案16：根据实施方案8和10的MIC-1化合物，其中利拉鲁肽的剂量为1.2-3mg/个体/注射。
实施方案17：根据前述实施方案中任一项的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物与所述GLP-1化合物同时施用。
实施方案18：根据前述实施方案中任一项的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物与所述GLP-1化合物分开施用。
实施方案19：根据前述实施方案中任一项的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物与所述GLP-1化合物依次施用。
实施方案20：根据前述实施方案中任一项的MIC-1化合物，其中皮下施用所述MIC-1化合物和GLP-1化合物。
实施方案21：根据实施方案1-19的MIC-1化合物，其中口服施用所述MIC-1化合物和GLP-1化合物。
实施方案22：根据实施方案1-19的MIC-1化合物，其中口服施用所述MIC-1化合物或GLP-1化合物。
实施方案23：根据实施方案1-19的MIC-1化合物，其中皮下施用所述MIC-1化合物，而口服施用所述GLP-1化合物。
实施方案24：根据前述实施方案中任一项的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物每天一次、每周一次或每月一次施用。
实施方案25：根据前述实施方案中任一项的MIC-1化合物，其中所述GLP-1化合物每天一次、每周一次或每月一次施用。
实施方案26：根据实施方案1-19的MIC-1化合物，其中每月一次皮下施用所述MIC-1化合物。
实施方案27：根据实施方案1-19或26的MIC-1化合物，其中每周一次皮下施用所述GLP-1化合物。
实施方案28：根据实施方案1-19或26的MIC-1化合物，其中每周一次口服施用所述GLP-1化合物。
实施方案29：预防和/或治疗肥胖症的方法，其中MIC-1化合物与GLP-1化合物同时、分开或依次施用。
实施方案30：用于制备预防和/或治疗饮食失调如肥胖症的药物的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物与GLP-1化合物同时、分开或依次施用。
实施方案31：用于预防和/或治疗肥胖症的包含MIC-1化合物和GLP-1化合物的组合物。
实施例
化合物的生产
MIC-1化合物
MIC-1-HSA化合物的生产和纯化在WO2015197446中描述，并且可以如实施例01(化合物编号7)所述制备。
GLP-1化合物
利拉鲁肽的生产和纯化描述于并且可以如WO98/08871的实施例37所述制备。
司关鲁肽的生产和纯化描述于并且可以如WO2006/097537的实施例4所述制备。司关鲁肽也被称为N6.26-{18-[N-(17-羧基十七碳酰基)-L-γ-谷氨酰基]-10-氧代-3，6，12，15-四氧杂-9，18-二氮杂十八碳酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸)，34-L-精氨酸]人胰高血糖素样肽1(7-37)，参见WHO Drug Information Vol.24，No.1，2010。
实施例1：HSA-MIC-1与利拉鲁肽组合的抗肥胖作用
实施例1中的研究的目的是研究MIC-1-HSA化合物与GLP-1化合物利拉鲁肽组合对肥胖大鼠的体重减轻的影响。
制剂
将MIC-1-HSA溶解于140mM氯化钠、1.96mM磷酸二氢钾、8.05mM磷酸钠、500ppm聚山梨酯(pH 7.4)中。
将利拉鲁肽配制在14.0mg/ml 1，2-丙二醇、1.42mg/ml磷酸二钠二水合物、5.5mg/ml苯酚(pH：8.15)中。
体内药理学实验
使用64只来自Taconic的雄性肥胖Sprague Dawley大鼠。让动物随意获取高脂肪饮食(45kcal％脂肪，Research Diets Inc，饮食12451)。平均起始体重为807.3g(690.1-905.2g)。根据体重将动物随机分为8组(n＝6-8)。在研究持续期间，将大鼠在颠倒的光周期(11:00-23:00黑暗)中单只圈养。在研究持续期间(第0-26天)上午10点，每天一次(QD)皮下(SC)给予媒介物和利拉鲁肽。由于MIC-1-HSA在啮齿动物中的免疫原性性质，因此将MIC-1-HSA的给药期限制为12天。从研究第14天开始到第26天结束，每隔一天皮下给予MIC-1-HSA。这两种化合物在所有情况下均单独给药，并且不使用同一注射器不在同一制剂中施用。表1。
表1.给药组、重复数和剂量概览。
Figure BDA0002405168270000151
剂量设置
由于MIC-1 HSA的体内终末半衰期较长(在瘦型大鼠中约为50小时)，因此在第14天向动物给予餐时剂量，并减少后续的MIC-1-HSA剂量以补偿延长的半衰期，以在研究期间达到稳定的血浆暴露。药代动力学模拟估计，为了达到这一点，MIC-1 HSA餐时剂量与维持剂量之比为2.3。将MIC-1-HSA剂量设置为(餐时/维持)25/11nmol/kg、5.0/2.2nmol/kg和1.0/0.44nmol/kg。根据每日体重调节剂量体积。表1。
利拉鲁肽的剂量为0.1mg/kg(27nmol/kg)，并选择其剂量以达到治疗相关的药效学作用。表1。
体重
从第-1天到第26天，每天在给药前监测体重(BW)。
给药
使用胰岛素注射器进行给药，给药体积为1ml/kg(对于MIC-1-HSA的餐时剂量，为2.3ml/kg)。
结果
在表2中显示了药效学作用，其被表示为肥胖大鼠响应于8个治疗组的体重变化。数据以克(A)和百分比(B)的平均值表示。“Delta 0-26”是从第0天到第26天的体重变化。“相比于媒介物”是第26天与第26天的媒介物组相比的体重变化。“预测的”是基于相关MIC-1-HSA和利拉鲁肽单药治疗组中的体重变化的预期体重变化。“协同作用”表示MIC-1-HSA和利拉鲁肽组合超出预测效果之外的意料之外的和额外的效果。通过从该组合的实际效果(相比于媒介物)中减去预测值来计算该值。负的协同作用值反映了额外的意料之外的协同体重减轻作用。
表2.治疗对肥胖大鼠的体重变化的影响
Figure BDA0002405168270000161
Figure BDA0002405168270000171
Figure BDA0002405168270000181
与媒介物相比，作为单药治疗的利拉鲁肽使体重减轻了8.8％。表2B。
与媒介物相比，作为单药治疗的MIC-1-HSA在0.44nmol/kg组中使体重减轻了6.6％，在2.2nmol/kg剂量组中使体重减轻了7.6％，在11nmol/kg组中使体重减轻了9.1％。表2B。
与媒介物相比，与低剂量、中剂量和高剂量的MIC-1-HSA相组合，MIC-1-HSA与利拉鲁肽的联合治疗分别使体重减轻了17.8％、23.6％和22.4％。表2B。
在数值项上，利拉鲁肽与MIC-1-HSA-1的组合在所有情况下均比通过相应单药治疗组的加和效应所预测的(表2B，预测的)在减轻体重方面更有效(表2B，协同作用)。
根据对3种组合和相应单药治疗的普通两因素ANOVA分析(第26天与第0天相比的变化百分比，Graphpad Prism 7.0)，MIC-1-HSA和利拉鲁肽的效果均非常显著(p＜0.0001)，并且在治疗之间也存在显著的相互作用(p＝0.0016)，这意味着这些组合在体重减轻方面比基于相应MIC-1-HSA和利拉鲁肽单药治疗组的效果所预期的显著更有效。因此，在肥胖雄性大鼠中联合使用MIC-1-HSA和利拉鲁肽导致意料之外的对体重减轻的协同作用。
实施例2：HSA-MIC-1与司美鲁肽组合的抗肥胖作用
实施例2中的研究的目的是研究MIC-1-HSA化合物与GLP-1化合物司关鲁肽组合对肥胖大鼠的体重减轻的影响。
制剂
将MIC-1-HSA溶解于140mM氯化钠、1.96mM磷酸二氢钾、8.05mM磷酸钠、500ppm聚山梨酯(pH 7.4)中。
将司关鲁肽溶解在50mM磷酸盐、70mM氯化钠、0.05％聚山梨酯80(pH 7.4)中。
体内药理学实验
使用60只来自Taconic的雄性肥胖Sprague Dawley大鼠。将动物以每笼2只圈养，并随意获取高脂肪饮食(45kcal％脂肪，Research Diets Inc，饮食12451)。平均起始体重为736.0g(634.7-982.4g)。根据体重将动物随机分为6组(n＝10)。将动物在颠倒的光周期(11:00-23:00黑暗)中圈养。在研究持续期间(研究第0-26天)上午10点，每天一次(QD)皮下(SC)给予媒介物和司关鲁肽。由于MIC-1-HSA在啮齿动物中的免疫原性性质，因此将MIC-1-HSA的给药期限制为12天。从研究第15天开始到第26天结束，每隔一天皮下给予MIC-1-HSA。这两种化合物在所有情况下均单独给药，并且不使用同一注射器不在同一制剂中施用。表3。
表3.给药组、重复数和剂量概览
Figure BDA0002405168270000191
Figure BDA0002405168270000201
剂量设置
由于MIC-1 HSA的体内终末半衰期较长(在瘦型大鼠中约为50小时)，因此在第15天向动物给予餐时剂量，并减少后续的MIC-1-HSA剂量以补偿延长的半衰期，以在研究期间达到稳定的血浆暴露。药代动力学模拟估计，为了达到这一点，MIC-1 HSA餐时剂量与维持剂量之比为2.3。药代动力学模拟提示，为了达到这一点，MIC-1 HSA餐时剂量与维持剂量之间的比例为2.3。将MIC-1-HSA剂量设置为(餐时/维持)25/11nmol/kg和1.0/0.44nmol/kg。根据每日体重调节剂量体积。请见表3。
司关鲁肽的剂量为2nmol/kg，并选择其剂量以达到治疗相关的药效学作用。表3。
体重
从第-1天开始并且在整个给药期间直至第26天，每天在给药前监测体重。
给药
使用胰岛素注射器进行给药，给药体积为1ml/kg(对于MIC-1-HSA的餐时剂量，为2.3ml/kg)。
结果
在表4中显示了药效学作用，其被表示为肥胖大鼠响应于6个治疗组的体重变化。数据以克(A)和百分比(B)的平均值表示。“Delta 0-26”是从第0天到第26天的体重变化。“相比于媒介物”是第26天与第26天的媒介物组相比的体重变化。“预测的”是基于相关MIC-1-HSA和司关鲁肽单药治疗组中的体重变化的预期体重变化。“协同作用”表示MIC-1-HSA和司关鲁肽组合超出预测效果之外的意料之外的和额外的效果。通过从该组合的实际效果(相比于媒介物)中减去预测值来计算该值。负的协同作用值反映了额外的意料之外的协同体重减轻作用。
表4.治疗对肥胖大鼠的体重变化的影响
Figure BDA0002405168270000211
Figure BDA0002405168270000221
与媒介物相比，作为单药治疗的司关鲁肽使体重减轻了8.0％。
与媒介物相比，作为单药治疗的MIC-1-HSA在0.44nmol/kg组中使体重减轻了5.4％，而在11nmol/kg组中使体重减轻了11.3％。表4B。
与媒介物相比，与0.44nmol/kg和11nmol/kg的MIC-1-HSA相组合，MIC-1-HSA与司关鲁肽的联合治疗分别使体重减轻了13.3％和23.1％。表4B。
在数值项上，司关鲁肽与MIC-1-HSA-1的组合在高剂量组中比通过相应单药治疗组的加和效应所预测的(表4B，预测列)在减轻体重方面更有效(表4B，协同作用)。
根据对2种组合和相应单药治疗的普通两因素ANOVA分析(第26天与第0天相比的变化百分比，Graphpad Prism 7.0)，MIC-1-HSA和司关鲁肽的效果均非常显著(p＜0.0001)，并且在治疗之间也存在显著的相互作用(p＝0.0374)，这意味着这些组合在体重减轻方面比基于相应MIC-1-HSA和司关鲁肽单药治疗组的效果所预期的显著更有效。因此，在肥胖雄性大鼠中联合使用MIC-1-HSA和司关鲁肽导致意料之外的对体重减轻的协同作用。
虽然本文已经阐述并描述了本发明的某些特征，但本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、变化和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附实施方案涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和变化。
Figure IDA0002405168300000011
Figure IDA0002405168300000021

Claims (14)

1.用于预防和/或治疗肥胖症的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物与GLP-1化合物同时、分开或依次施用。
2.根据权利要求1所述的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物是MIC-1融合蛋白。
3.根据权利要求2所述的MIC-1化合物，其中所述MIC-1融合蛋白是与人血清白蛋白融合的MIC-1。
4.根据权利要求1所述的MIC-1化合物，其中所述GLP-1化合物是司关鲁肽。
5.根据权利要求1所述的MIC-1化合物，其中所述GLP-1化合物是利拉鲁肽。
6.根据权利要求3和5所述的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物是与人血清白蛋白融合的MIC-1，并且所述GLP-1化合物是司关鲁肽。
7.根据权利要求3和6所述的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物是与人血清白蛋白融合的MIC-1，并且所述GLP-1化合物是利拉鲁肽。
8.根据前述权利要求中任一项所述的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物的剂量为5-1000nmol/个体/注射。
9.根据前述权利要求中任一项所述的MIC-1化合物，其中所述GLP-1化合物的剂量为0.3-5.0mg/个体/注射。
10.根据前述权利要求中任一项所述的MIC-1化合物，其中皮下或口服施用所述MIC-1化合物和GLP-1化合物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的MIC-1化合物，其中所述MIC-1化合物每天一次、每周一次或每月一次施用。
12.根据前述权利要求中任一项所述的MIC-1化合物，其中所述GLP-1化合物每天一次、每周一次或每月一次施用。
13.预防和/或治疗肥胖症的方法，其中MIC-1化合物与GLP-1化合物同时、分开或依次施用。
14.用于预防和/或治疗肥胖症的包含MIC-1化合物和GLP-1化合物的组合物。
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