JP2022513806A - Mt1-mmpに特異的な二環式ペプチドリガンド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2以上のペプチドループがスキャフォールドへの取付点の間に内在するように、分子スキャフォールドに共有結合しているポリペプチドに関する。特に、本発明は、膜1型メタロプロテアーゼ(MT1-MMP)の高親和性バインダーであるペプチドを記載している。本発明は、イメージング及び標的化癌療法における有用性を有する1以上のエフェクター及び/又は官能基にコンジュゲートされた、該ペプチドを含む、薬物コンジュゲートも記載している。
環状ペプチドは、高い親和性及び標的特異性でタンパク質標的に結合することができ、それゆえ、治療薬の開発のための魅力的な分子クラスである。実際、いくつかの環状ペプチドは、例えば、抗菌ペプチドのバンコマイシン、免疫抑制薬のシクロスポリン、又は抗癌薬のオクトレオチドのように、診療所で使用されるのに既に成功している(Driggersらの文献(2008), Nat Rev Drug Discov 7(7), 608-24)。優れた結合特性は、ペプチドと標的との間で形成される比較的大きな相互作用表面だけでなく、環状構造の立体構造可撓性の低下にも起因する。通常、大環状分子は、環状ペプチドCXCR4アンタゴニストCVX15(400Å2; Wuらの文献(2007), Science 330, 1066-71)、インテグリンαVb3に結合するArg-Gly-Aspモチーフを有する環状ペプチド(355Å2)(Xiongらの文献(2002), Science 296(5565), 151-5)、又はウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子に結合する環状ペプチド阻害剤ウパイン-1(603Å2; Zhaoらの文献(2007), J Struct Biol 160(1), 1-10)のように、数百平方オングストロームの表面に結合する。
本発明の第一の態様によれば、少なくとも2つのループ配列によって隔てられた少なくとも3つのシステイン残基を含むポリペプチド及び該ポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する分子スキャフォールドを含み、その結果、少なくとも2つのポリペプチドループが該分子スキャフォールド上に形成される、MT1-MMPに特異的なペプチドリガンドであって、該分子スキャフォールドが1,1',1''-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)であることを特徴とする、ペプチドリガンドが提供される。
一実施態様において、該ループ配列は、2、3、5、6、7、又は9つのアミノ酸を含む。さらなる実施態様において、該ループ配列は、3又は7つのアミノ酸を含む。
A-(配列番号1)-A(本明細書において、17-108-02と称される)
を含む。
A-(配列番号2)-A(本明細書において、17-111-01と称される)
A-(配列番号3)-A(本明細書において、17-111-02と称される)
を含む。
A-(配列番号4)-A(本明細書において、17-116-01と称される)
を含む。
特に:
A-(配列番号5)-A(本明細書において、17-120-00と称される);
A-(配列番号6)-A(本明細書において、17-120-01と称される);
A-(配列番号7)-A(本明細書において、17-120-02と称される);
A-(配列番号8)-A(本明細書において、17-120-03と称される);
A-(配列番号9)-A(本明細書において、17-120-04と称される);
A-(配列番号10)-A(本明細書において、17-120-05と称される);
A-(配列番号11)-A(本明細書において、17-120-07と称される);
A-(配列番号12)-A(本明細書において、17-120-08と称される);
APPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T01と称される);
QISP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T02と称される);
ALPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T03及びBCY1124と称される);
Ac-ALPP-(配列番号13)(本明細書において、Ac-(17-120-09-T03)及びBCY1125と称される);
Sar3-ALPP-(配列番号13)(本明細書において、Sar3-A-(17-120-09-T03)と称される);
GPPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T04と称される);
SPPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T05と称される);
NPPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T06と称される);
EPPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T07と称される);
HPPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T08と称される);
APNP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T09と称される);
APDP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T10と称される);
APLP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T11と称される);
APAP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T12と称される);
APHP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T13と称される);
Sar3-ALPP-(配列番号14)(本明細書において、Sar3-A-(17-120-09-T03) HArg2と称される);
Sar3-ALPP-(配列番号15)(本明細書において、Sar3-A-(17-120-09-T03) Arg9と称される);
Sar3-ALPP-(配列番号16)(本明細書において、Sar3-A-(17-120-09-T03) HArg9と称される);
(B-Ala)-Sar10-ALPP-(配列番号17)(本明細書において、(B-Ala)-Sar10-A-(17-120-09-T03) HArg2 HArg9と称される);
Ac-(B-Ala)-Sar10-ALPP-(配列番号17)(本明細書において、Ac-(B-Ala)-Sar10-A-(17-120-09-T03) HArg2 HArg9と称される);
ALPP-(配列番号17)(本明細書において、BCY3959と称される);
[Ac]LPP-(配列番号17)(本明細書において、BCY9933と称される);
[Ac]APP-(配列番号17)(本明細書において、BCY9934と称される);
[Ac]LAP-(配列番号17)(本明細書において、と称されるBCY9935);
[Ac]LPA-(配列番号17)(本明細書において、と称されるBCY9936);
[Ac]-(配列番号17)(本明細書において、と称されるBCY9968);
[Ac]LYP-(配列番号17)(本明細書において、と称されるBCY11147);
[Ac]LPY-(配列番号17)(本明細書において、と称されるBCY11148);
[Ac][dA]PP-(配列番号17)(本明細書において、と称されるBCY11165);
[Ac]L[dA]P-(配列番号17)(本明細書において、BCY11166と称される);
[Ac]LP[dA]-(配列番号17)(本明細書において、BCY11167と称される);
ALPP-(配列番号17)-A(本明細書において、BCY10288と称される)
(B-Ala)-Sar10-ALPP-(配列番号18)(本明細書において、(B-Ala)-Sar10-A-(17-120-09-T03) HArg2 Ala9と称される);
(B-Ala)-Sar10-ALPP-(配列番号19)(本明細書において、(B-Ala)-Sar10-A-(17-120-09-T03) Ala2 HArg9と称される);
[Ac]LPP-(配列番号19)(本明細書において、BCY9938と称される);
APMP-(配列番号20)-A(本明細書において、17-120-10-T01と称される);
APSP-(配列番号21)-A(本明細書において、17-120-11-T01と称される);
AALP-(配列番号22)-A(本明細書において、17-120-12-T01と称される);
ALDP-(配列番号23)-A(本明細書において、17-120-13-T01と称される);
ADRP-(配列番号24)-A(本明細書において、17-120-14-T01と称される);
ATQP-(配列番号25)-A(本明細書において、17-120-15-T01と称される);
SPPP-(配列番号25)-A(本明細書において、17-120-15-T02と称される);
ARHP-(配列番号26)-A(本明細書において、17-120-16-T01と称される);
ALPP-(配列番号27)-A(本明細書において、17-120-17-T01と称される);
A-(配列番号28)-A(本明細書において、17-120-18と称される);
A-(配列番号29)-A(本明細書において、17-120-19と称される);
A-(配列番号30)-A(本明細書において、17-120-20と称される);
A-(配列番号31)-A(本明細書において、17-120-21と称される);
APPP-(配列番号31)-A(本明細書において、17-120-21-T01と称される);
APSP-(配列番号32)-A(本明細書において、17-120-22-T01と称される);
PLPP-(配列番号32)-A(本明細書において、17-120-22-T02と称される);
APAP-(配列番号33)-A(本明細書において、17-120-23-T01と称される);
AVEP-(配列番号34)-A(本明細書において、17-120-24-T01と称される);
AEPA-(配列番号35)-A(本明細書において、17-120-25-T01と称される);
ASPP-(配列番号36)-A(本明細書において、17-120-26-T01と称される);
AAPP-(配列番号37)-A(本明細書において、17-120-27-T01と称される);
APPP-(配列番号38)-A(本明細書において、17-120-28-T01と称される);
AVPP-(配列番号39)-A(本明細書において、17-120-29-T01と称される);
SPPP-(配列番号40)-A(本明細書において、17-120-30-T01と称される);
HLPP-(配列番号41)-A(本明細書において、17-120-31-T01と称される);
RLPP-(配列番号41)-A(本明細書において、17-120-31-T02と称される);
APPP-(配列番号41)-A(本明細書において、17-120-31-T03と称される);
MPPP-(配列番号42)-A(本明細書において、17-120-32-T01と称される);
SPPP-(配列番号43)-A(本明細書において、17-120-33-T01と称される);
APPP-(配列番号44)-A(本明細書において、17-120-34-T01と称される);
APPP-(配列番号45)-A(本明細書において、17-120-35-T01と称される);
[Ac]LPP-(配列番号46)(本明細書において、BCY9937と称される);
[Ac]LPP-(配列番号47)(本明細書において、BCY9943と称される);
[Ac]LPP-(配列番号48)(本明細書において、BCY9945と称される);
[Ac]LPP-(配列番号49)(本明細書において、BCY9946と称される);
[Ac]LPP-(配列番号50)(本明細書において、BCY9949と称される);
[Ac]LPP-(配列番号51)(本明細書において、BCY9951と称される);
[Ac]LPP-(配列番号52)(本明細書において、BCY9952と称される);
[Ac]LPP-(配列番号53)(本明細書において、BCY9953と称される);
[Ac]LPP-(配列番号54)(本明細書において、BCY9954と称される);
[Ac]LPP-(配列番号55)(本明細書において、BCY9955と称される);
[Ac]LPP-(配列番号56)(本明細書において、BCY9957と称される);
[Ac]LPP-(配列番号57)(本明細書において、BCY9959と称される);
[Ac]LYP-(配列番号57)(本明細書において、BCY12401と称される);
[Ac]EYP-(配列番号57)(本明細書において、BCY12405と称される);
[Ac]LPP-(配列番号58)(本明細書において、BCY9960と称される);
[Ac]LPP-(配列番号59)(本明細書において、BCY9961と称される);
[Ac]LPP-(配列番号60)(本明細書において、BCY9963と称される);
[Ac]LPP-(配列番号61)(本明細書において、BCY9964と称される);
[Ac]LPP-(配列番号62)(本明細書において、BCY9965と称される);
[Ac]LPP-(配列番号63)(本明細書において、BCY9966と称される);
[Ac]LPP-(配列番号64)(本明細書において、BCY10223と称される);
[Ac]LPP-(配列番号65)(本明細書において、BCY10224と称される);
[Ac]LPP-(配列番号66)(本明細書において、BCY11149と称される);
[Ac]LPP-(配列番号67)(本明細書において、BCY11150と称される);
[Ac]LPP-(配列番号68)(本明細書において、BCY11151と称される);
[Ac]LPP-(配列番号69)(本明細書において、BCY11152と称される);
[Ac]LPP-(配列番号70)(本明細書において、BCY11153と称される);
[Ac]LPP-(配列番号71)(本明細書において、BCY11154と称される);
[Ac]LPP-(配列番号72)(本明細書において、BCY11155と称される);
[Ac]LPP-(配列番号73)(本明細書において、BCY11163と称される);
[Ac]LPP-(配列番号74)(本明細書において、BCY11158と称される);
[Ac]LPP-(配列番号75)(本明細書において、BCY11160と称される);
[Ac]LYP-(配列番号76)(本明細書において、BCY12402と称される);
[Ac]LYP-(配列番号77)(本明細書において、BCY12403と称される);及び
[Ac]LYP-(配列番号78)(本明細書において、BCY12404と称される)
を含む。
(B-Ala)-Sar10-ALPP-(配列番号17)(本明細書において、(B-Ala)-Sar10-A-(17-120-09-T03) HArg2 HArg9と称される)
であるアミノ酸配列を含む。
A-(配列番号79)-A(本明細書において、17-121-00と称される)
を含む。
A-(配列番号80)-A(本明細書において、17-127-01と称される);
A-(配列番号81)-A(本明細書において、17-129-00と称される);
SQT-(配列番号82)-A(本明細書において、17-129-01-T01と称される);
SMT-(配列番号82)-A(本明細書において、17-129-01-T02と称される);
SLV-(配列番号82)-A(本明細書において、17-129-01-T03と称される);
ISSYG-(配列番号82)-A(本明細書において、17-129-01-T04と称される);
ENITT-(配列番号82)-A(本明細書において、17-129-01-T05と称される);
A-(配列番号83)-A(本明細書において、17-129-02と称される);
A-(配列番号84)-A(本明細書において、17-129-03と称される);
A-(配列番号85)-A(本明細書において、17-129-04と称される);
A-(配列番号86)-A(本明細書において、17-129-05と称される);
A-(配列番号87)-A(本明細書において、17-129-06と称される);
A-(配列番号88)-A(本明細書において、17-129-07と称される);
A-(配列番号89)-A(本明細書において、17-129-08と称される);
A-(配列番号90)-A(本明細書において、17-129-09と称される);
A-(配列番号91)-A(本明細書において、17-129-10と称される);
A-(配列番号92)-A(本明細書において、17-129-11と称される);
L-(配列番号93)-HA(本明細書において、17-129-12-T01と称される);
T-(配列番号94)-NA(本明細書において、17-129-13-T01と称される);
Q-(配列番号95)-NA(本明細書において、17-129-14-T01と称される);
A-(配列番号95)-NVI(本明細書において、17-129-14-T02と称される);
N-(配列番号96)-NA(本明細書において、17-129-15-T01と称される);
D-(配列番号97)-RA(本明細書において、17-129-16-T01と称される);
SRM-(配列番号98)-A(本明細書において、17-129-17-T01と称される);
SRS-(配列番号98)-A(本明細書において、17-129-17-T02と称される);
RYMTR-(配列番号98)-A(本明細書において、17-129-17-T03と称される);
REE-(配列番号99)-A(本明細書において、17-129-18-T01と称される);
DNM-(配列番号99)-A(本明細書において、17-129-18-T02と称される);
QES-(配列番号99)-A(本明細書において、17-129-18-T03と称される);
ADY-(配列番号99)-A(本明細書において、17-129-18-T04と称される);
MAN-(配列番号100)-A(本明細書において、17-129-19-T01と称される);
SQN-(配列番号100)-A(本明細書において、17-129-19-T02と称される);
A-(配列番号101)-TVL(本明細書において、17-129-20-T01と称される);
A-(配列番号102)-SWL(本明細書において、17-129-21-T01と称される);
A-(配列番号103)-LTE(本明細書において、17-129-22-T01と称される);
A-(配列番号104)-YSE(本明細書において、17-129-23-T01と称される);及び
Ac-(配列番号104)-YSE(本明細書において、と称されるAc(17-129-23-T01))
を含む。
A-(配列番号105)-A(本明細書において、17-126-01と称される);
A-(配列番号106)-A(本明細書において、17-126-02と称される);
A-(配列番号107)-A(本明細書において、17-126-03と称される);
A-(配列番号108)-A(本明細書において、17-126-06と称される);
A-(配列番号109)-A(本明細書において、17-126-07と称される);
A-(配列番号110)-A(本明細書において、17-126-08と称される);
A-(配列番号111)-A(本明細書において、17-126-09と称される);
A-(配列番号112)-A(本明細書において、17-126-10と称される);
A-(配列番号113)-A(本明細書において、17-126-18と称される);
A-(配列番号114)-A(本明細書において、17-126-19と称される);
A-(配列番号115)-A(本明細書において、17-126-20と称される);
A-(配列番号116)-A(本明細書において、17-126-21と称される);
A-(配列番号117)-A(本明細書において、17-126-22と称される);
A-(配列番号118)-A(本明細書において、17-126-23と称される);
A-(配列番号119)-A(本明細書において、17-126-24と称される);
A-(配列番号120)-A(本明細書において、17-126-25と称される);
Ac-A-(配列番号120)-A(本明細書において、Ac-(17-126-25)と称される);
A-(配列番号121)-A(本明細書において、17-126-26と称される);
A-(配列番号122)-A(本明細書において、17-126-27と称される);
A-(配列番号123)-A(本明細書において、17-126-28と称される);
HSP-(配列番号124)-A(本明細書において、17-126-30-T01と称される);
GPH-(配列番号125)-A(本明細書において、17-126-31-T01と称される);
IHS-(配列番号126)-A(本明細書において、17-126-32-T01と称される);
WSP-(配列番号127)-A(本明細書において、17-126-33-T01と称される);
SHS-(配列番号127)-A(本明細書において、17-126-33-T02と称される);
DLH-(配列番号128)-A(本明細書において、17-126-35-T01と称される);
ANE-(配列番号129)-A(本明細書において、17-126-36-T01と称される);
AVW-(配列番号130)-A(本明細書において、17-126-37-T01と称される);
KVQ-(配列番号131)-A(本明細書において、17-126-38-T01と称される);
A-(配列番号132)-PDVA(本明細書において、17-126-39-T01と称される);
A-(配列番号133)-HQAA(本明細書において、17-126-40-T01と称される);及び
A-(配列番号134)-RENA(本明細書において、17-126-41-T01と称される)
を含む。
A-(配列番号135)-A(本明細書において、17-126-11と称される);及び
A-(配列番号136)-A(本明細書において、17-126-12と称される)
を含む。
A-(配列番号137)-A(本明細書において、17-122-02と称される);
A-(配列番号138)-A(本明細書において、17-122-03と称される);及び
A-(配列番号139)-A(本明細書において、17-122-04と称される)
を含む。
(付番)
本発明のペプチドリガンド内のアミノ酸残基位置に言及する場合、システイン残基(Ci、Cii、及びCiii)は不変であるので、これらは付番から省略され、それゆえ、本発明のペプチドリガンド内のアミノ酸残基の付番は、以下のように言及される:
Ci-E1-E2-S3-F4-Y5-P6-E7-Cii-D8-H9-Ciii(配列番号1)
。
二環コア配列へのN-又はC-末端伸長は、ハイフンによって隔てられた、配列の左側又は右側に付加される。例えば、N-末端βAla-Sar10-Alaテールは:
βAla-Sar10-A-(配列番号X)
と表される。
Nairらの文献(2003) J Immunol 170(3), 1362-1373における開示を考慮して、本明細書に開示されるペプチド配列は、そのレトロ-インベルソ(retro-inverso)形態でも有用性を見出すことが想定される。例えば、配列が逆転し(すなわち、N-末端がC-末端になり、C-末端がN-末端になる)、その立体化学も同様に逆転する(すなわち、D-アミノ酸がL-アミノ酸になり、L-アミノ酸がD-アミノ酸になる)。
本明細書において言及されるペプチドリガンドは、分子スキャフォールドに共有結合したペプチドを指す。典型的には、そのようなペプチドは、スキャフォールドとの共有結合を形成することができる2以上の反応基(すなわち、システイン残基)と、ペプチドがスキャフォールドに結合するときにループを形成するのでループ配列と呼ばれる、該反応基間に内在する配列とを含む。この場合、ペプチドは、少なくとも3つのシステイン残基(本明細書において、Ci、Cii、及びCiiiと呼ばれる)を含み、かつスキャフォールド上に少なくとも2つのループを形成する。
本発明の特定の二環式ペプチドは、それを注射、吸入、経鼻、眼球、経口、又は局所投与のための好適な薬物様分子とみなすことができるいくつかの有利な特性を有する。そのような有利な特性としては、以下のもの挙げられる:
-種交差反応性。ある種のリガンドは、異なる細菌種由来のPBPにわたる交差反応性を示し、したがって、多数の細菌種によって引き起こされる感染を治療することができる。他のリガンドは、患者の有益な細菌叢に対する付随的損傷なしで感染を治療するのに有利であり得る特定の細菌種のPBPに極めて特異的であり得る;
-プロテアーゼ安定性。二環式ペプチドリガンドは、理想的には、血漿プロテアーゼ、上皮(「膜固定型」)プロテアーゼ、胃腸プロテアーゼ、肺表面プロテアーゼ、細胞内プロテアーゼなどに対する安定性を示すべきである。プロテアーゼ安定性は、二環式リード候補を動物モデルで開発するだけでなく、自信を持ってヒトに投与することもできるように、異なる種の間で維持されるべきである;
-望ましい溶解度プロファイル。これは、製剤化及び吸収目的で重要である、荷電残基及び親水性残基と疎水性残基の比率並びに分子内/分子間H-結合の関数である;
-循環中での最適な血漿半減期。臨床的適応及び治療レジメンに応じて、急性疾患管理設定で短期曝露用の二環式ペプチドを開発するか又は循環中での保持が増強された二環式ペプチドを開発する必要があり得るため、より慢性的な疾患状態の管理に最適である。望ましい血漿半減期を推進する他の要因は、最大治療効率のための持続的曝露の要求と薬剤の持続的曝露による随伴毒性である;及び
-選択性。本発明の特定のペプチドリガンドは、MT1-MMPに対する選択性を示すが、MMP-1、MMP-2、MMP-15、及びMMP-16などのMMPアイソフォームと交差反応しない。
塩形態は本発明の範囲内であり、ペプチドリガンドへの言及が該リガンドの塩形態を含むことが理解されるであろう。
本明細書で定義されるペプチドリガンドの修飾誘導体は、本発明の範囲内であることが理解されるであろう。そのような好適な修飾誘導体の例としては、N-末端及び/又はC-末端修飾; 1以上のアミノ酸残基の1以上の非天然アミノ酸残基による置換(例えば、1以上の極性アミノ酸残基の1以上の等配電子又は等電子アミノ酸による置換; 1以上の非極性アミノ酸残基の他の非天然等配電子又は等電子アミノ酸による置換);スペーサー基の付加; 1以上の酸化感受性アミノ酸残基の1以上の酸化抵抗性アミノ酸残基による置換; 1以上のアミノ酸残基のアラニンによる置換、1以上のL-アミノ酸残基の1以上のD-アミノ酸残基による置換;二環式ペプチドリガンド内の1以上のアミド結合のN-アルキル化; 1以上のペプチド結合の代用結合による置換;ペプチド骨格長の修飾; 1以上のアミノ酸残基のα-炭素上の水素の別の化学基による置換、システイン、リジン、グルタミン酸/アスパラギン酸、及びチロシンなどのアミノ酸を官能基化するような、該アミノ酸の好適なアミン、チオール、カルボン酸、及びフェノール反応性試薬による修飾、並びに官能基化に好適である直交反応性を導入するアミノ酸、例えば、それぞれ、アルキン又はアジドを有する部分による官能基化を可能にするアジド又はアルキン基を有するアミノ酸の導入又は置換:から選択される1以上の修飾が挙げられる。
-より高い親和性が達成されるように、疎水性効果を利用し、より低い解離速度をもたらす疎水性部位を組み込むこと;
-長距離イオン相互作用を利用し、より速い会合速度をもたらし、より高い親和性をもたらす荷電基を組み込むこと(例えば、Schreiberらの文献、タンパク質の急速静電アシスト会合(Rapid, electrostatically assisted association of proteins)(1996)、Nature Struct. Biol. 3, 427-31を参照);並びに
-例えば、エントロピーの損失が標的結合時に最小になるように、アミノ酸の側鎖を正しく拘束すること、エントロピーの損失が標的結合時に最小になるように、骨格のねじれ角度を拘束すること、及び同一の理由で分子内にさらなる環化を導入することにより、さらなる拘束性をペプチドに組み込むこと
(総説については、Gentilucciらの文献、Curr. Pharmaceutical Design, (2010), 16, 3185-203、及びNestorらの文献、Curr. Medicinal Chem (2009), 16, 4399-418を参照)。
本発明は、1以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている、本発明の医薬として許容し得る全ての(放射性)同位体標識ペプチドリガンド、並びに関連する(放射性)同位体を保持することができる金属キレート基が取り付けられている本発明のペプチドリガンド(「エフェクター」と呼ばれる)、並びに特定の官能基が関連する(放射性)同位体又は同位体標識された官能基で共有結合的に置き換えられている本発明のペプチドリガンドを含む。
本発明のさらなる態様によれば、1以上のエフェクター及び/又は官能基にコンジュゲートされた本明細書で定義されるペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲートが提供される。
本発明のペプチドは、標準的な技法によって合成的に製造した後、インビトロで分子スキャフォールドと反応させることができる。これを実施する場合、標準的な化学を使用することができる。これにより、さらなる下流での実験又は検証のための可溶性材料の迅速な大規模調製が可能になる。そのような方法は、Timmermanらの文献(上記)に開示されているもののような従来の化学を用いて達成され得る。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書で定義されるペプチドリガンドを1以上の医薬として許容し得る賦形剤との組合せで含む医薬組成物が提供される。
ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、又はモノバクタムなどのβラクタム。好適なペニシリンとしては、オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、トリカルシリン、フルクロキサシリン、及びナフチリンが挙げられ;好適なセファロスポリンとしては、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セフタジジム、セフェピム、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン、及びセフィデロコルが挙げられ;好適なカルバペネムとしては、メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、及びテビペネムが挙げられ;好適なモノバクタムとしては、アズトレオナムが挙げられる;
クリンダマイシン及びリンコマイシンなどのリンコサミド;
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、及びソリスロマイシンなどのマクロライド;
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリンなどのテトラサイクリン;
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシンなどのキノロン;
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミンなどのリファマイシン;
ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アミカシン、及びプラゾマイシンなどのアミノグリコシド;
バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシンなどのグリコペプチド;
レファムリンなどのプレウロムチリン
リネゾリド又はテディゾリドなどのオキサゾリジノン
ポリミキシンB又はコリスチンなどのポリミキシン;
トリメトプリム、イクラプリム、スルファメトキサゾール;
メトロニダゾール;
フィダクソミシン;
ムピロシン;
フシジン酸;
ダプトマイシン;
ムレパビジン;
フォスフォマイシン;並びに
ニトロフラントイン。
外膜透過剤又は排出ポンプ阻害剤などの細菌への取込みを改善することが知られている薬剤;外膜透過剤としては、ポリミキシンBノナペプチドもしくは他のポリミキシン類似体、又はエデト酸ナトリウムを挙げることができる;
β-ラクタマーゼ阻害剤などの耐性機構の阻害剤;好適なβ-ラクタマーゼ阻害剤としては、クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタム、アビバクタム、レレバクタム、及びナクバクタムが挙げられる;並びに
抗体を含む、毒素及び分泌系などの病原性メカニズムの阻害剤。
本発明の二環式ペプチドは、膜1型メタロプロテアーゼ(MMP14としても知られるMT1-MMP)の高親和性バインダーとしての特定の有用性を有する。MT1-MMPは、直接的には、その構成要素のいくつかを分解することにより、及び間接的には、プロ-MMP2を活性化することにより、細胞外マトリックスの再構築において重要な役割を果たす、膜貫通型メタロプロテアーゼである。MT1-MMPは、腫瘍血管新生に極めて重要であり(Sounniらの文献(2002) FASEB J. 16(6), 555-564)、種々の固形腫瘍で過剰発現しており、それゆえ、本発明のMT1-MMP結合性二環ペプチドを含む薬物コンジュゲートは、癌、特に、非小細胞肺癌などの固形腫瘍の標的化治療において特別な有用性を有する。一実施態様において、本発明の二環式ペプチドは、ヒトMT1-MMPに特異的である。さらなる実施態様において、本発明の二環式ペプチドは、マウスMT1-MMPに特異的である。またさらなる実施態様において、本発明の二環式ペプチドは、ヒト及びマウスMT1-MMPに特異的である。またさらなる実施態様において、本発明の二環式ペプチドは、ヒト、マウス、及びイヌMT1-MMPに特異的である。
(材料及び方法)
(ペプチド合成)
ペプチド合成は、Peptide Instrumentsにより製造されたSymphonyペプチド合成装置及びMultiSynTech製のSyro II合成装置を用いるFmoc化学に基づいた。標準的なFmoc-アミノ酸(Sigma, Merck)を適切な側鎖保護基とともに利用し:適用可能な場合、標準的なカップリング条件を各々の場合に使用し、その後、標準的な方法論を用いて、脱保護を行った。
(MT1-MMP蛍光偏光競合結合アッセイ)
MT1-MMPヘモペキシンドメイン(PEX)に対するその高い親和性のために、17-69-07及び17-69-12の蛍光化誘導体(17-69-07-N040、17-69-07-N041、及び17-69-12-N004と表される)を競合実験に使用することができる(検出用にFPを使用する)。
表1:蛍光偏光競合アッセイで使用されたトレーサーの特徴データ
ヒトMT1 MMP14タンパク質のヘモペキシンドメイン(Merck Milliporeから入手)に対する単量体ペプチド結合のKD(nM)値を決定するために、Biacore実験を行った。
(1.試験目的)
この試験の目的は、BALB/cヌードマウスのHT1080異種移植モデルの処置におけるBT17BDC58のインビボ抗腫瘍有効性を評価することであった。
(3.1 動物及び飼育条件)
(3.1.1.動物)
種:マウス(Mus Musculus)
系統: Balb/cヌード
齢: 6~8週
性別:雌
体重: 18~22g
動物の数: 21匹のマウス+スペア
動物の供給元: Shanghai LC Laboratory Animal Co., LTD.
マウスは、一定の温度及び湿度の個々の換気ケージ内で、各々のケージに動物を3匹にして、飼育した。
・温度: 20~26℃
・湿度40~70%
ケージ:ポリカーボネート製。サイズは、300mm×180mm×150mmである。動物に寝床を与える材料はトウモロコシの穂軸であり、これは、週に2回交換する。
食餌:全試験期間中、動物は照射滅菌されたドライグラニュールフードを自由に摂取することができた。
水:動物は、滅菌飲料水を自由に摂取することができた。
ケージ識別:各々のケージの識別表示には、以下の情報が含まれた:動物の数、性別、系統、受入日、処置、試験数、群番号、及び処置の開始日。
動物識別:動物は、耳コーディングによりマーキングした。
製品識別: BT17BDC58
製造元: Bicycle Therapeutics
ロット数: 1
物理的記述:凍結乾燥粉末
分子量: 7.6mg
純度: 98.36%
包装及び保存条件: -80℃で保存
(4.1 細胞培養)
HT1080腫瘍細胞を、大気中5%CO2の雰囲気下、37℃で、10%熱非働化胎仔ウシ血清が補充された培地中で、単層培養物としてインビトロで維持した。腫瘍細胞を、トリプシン-EDTA処理により、週に2回、定期的に継代培養した。指数増殖期の細胞増殖物を回収し、腫瘍接種用に計数した。
腫瘍を発生させるために、各々のマウスの右脇腹に、0.2mlのPBS中のHT1080腫瘍細胞(5×106個)を皮下接種した。平均腫瘍体積が174mm3に達したとき、21匹の動物を無作為に割り付けた。試験品投与及び各々の群の動物数を実験デザインの表に示した。
試験における動物の取扱い、管理、及び処置に関する手順は全て、実験動物管理評価認証協会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)(AAALAC)のガイダンスに従って、WuXi AppTecの施設内動物管理使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)(IACUC)によって承認されたガイドラインに準拠して行われた。定期モニタリングのときに、動物を、移動性、食物及び水の消費(目視のみによる)、体重の増加/減少、目/髪の毛のマット化などの通常の行動に対する腫瘍増殖及び処置の任意の効果、並びにプロトコルに記載されている任意の他の異常効果について毎日チェックした。死亡及び観察された臨床症状を各々のサブセット内の動物の数に基づいて記録した。
主要エンドポイントは、腫瘍増殖を遅延させることができるかどうか、又はマウスを治癒させることができるかどうかを確かめることであった。腫瘍体積は、キャリパーを用いて、2次元で週に3回測定し、体積は、式: V=0.5a×b2(式中、a及びbは、それぞれ、腫瘍の長径と短径である)を用いてmm3で表した。次に、この腫瘍サイズをT/C値の算出に用いた。T/C値(%単位)は、抗腫瘍効果の指標であり; T及びCは、それぞれ、所与の日の処置群及び対照群の平均体積である。
試験の最後に、投与から5分、15分、30分、60分、及び120分後に、血漿を回収した。
平均及び平均の標準誤差(SEM)を含む簡易統計は、各々の時点における各々の群の腫瘍体積について提供されている。
(5.1 体重変化及び腫瘍増殖曲線)
体重及び腫瘍増殖は、図1に示されている。
HT1080異種移植モデルにおけるBT17BDC58腫瘍増殖阻害率を、処置の開始から14日後の腫瘍体積測定値に基づいて算出した。
表5:腫瘍増殖阻害解析
b.腫瘍増殖阻害は、処置群の群平均腫瘍体積を対照群の群平均腫瘍体積で除すること(T/C)により算出される。
本試験では、HT1080異種移植モデルにおけるBT17BDC58の治療効力を評価した。様々な時点における全ての処置群の測定された体重及び腫瘍体積は、図1並びに表4及び5に示されている。
Claims (23)
- 少なくとも2つのループ配列によって隔てられた少なくとも3つのシステイン残基を含むポリペプチド及び該ポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する分子スキャフォールドを含み、その結果、少なくとも2つのポリペプチドループが該分子スキャフォールド上に形成される、MT1-MMPに特異的なペプチドリガンドであって、該分子スキャフォールドが1,1',1''-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)であることを特徴とする、前記ペプチドリガンド。
- 前記ループ配列が、2、3、5、6、7、又は9つのアミノ酸、例えば、3又は7つのアミノ酸を含む、請求項1記載のペプチドリガンド。
- 前記ループ配列が、3つのアミノ酸からなる第一のループ及び7つのアミノ酸からなる第二のループという2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基、例えば:
特に:
A-(配列番号5)-A(本明細書において、17-120-00と称される);
A-(配列番号6)-A(本明細書において、17-120-01と称される);
A-(配列番号7)-A(本明細書において、17-120-02と称される);
A-(配列番号8)-A(本明細書において、17-120-03と称される);
A-(配列番号9)-A(本明細書において、17-120-04と称される);
A-(配列番号10)-A(本明細書において、17-120-05と称される);
A-(配列番号11)-A(本明細書において、17-120-07と称される);
A-(配列番号12)-A(本明細書において、17-120-08と称される);
APPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T01と称される);
QISP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T02と称される);
ALPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T03及びBCY1124と称される);
Ac-ALPP-(配列番号13)(本明細書において、Ac-(17-120-09-T03)及びBCY1125と称される);
Sar3-ALPP-(配列番号13)(本明細書において、Sar3-A-(17-120-09-T03)と称される);
GPPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T04と称される);
SPPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T05と称される);
NPPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T06と称される);
EPPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T07と称される);
HPPP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T08と称される);
APNP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T09と称される);
APDP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T10と称される);
APLP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T11と称される);
APAP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T12と称される);
APHP-(配列番号13)-A(本明細書において、17-120-09-T13と称される);
Sar3-ALPP-(配列番号14)(本明細書において、Sar3-A-(17-120-09-T03) HArg2と称される);
Sar3-ALPP-(配列番号15)(本明細書において、Sar3-A-(17-120-09-T03) Arg9と称される);
Sar3-ALPP-(配列番号16)(本明細書において、Sar3-A-(17-120-09-T03) HArg9と称される);
(B-Ala)-Sar10-ALPP-(配列番号17)(本明細書において、(B-Ala)-Sar10-A-(17-120-09-T03) HArg2 HArg9と称される);
Ac-(B-Ala)-Sar10-ALPP-(配列番号17)(本明細書において、Ac-(B-Ala)-Sar10-A-(17-120-09-T03) HArg2 HArg9と称される);
ALPP-(配列番号17)(本明細書において、BCY3959と称される);
[Ac]LPP-(配列番号17)(本明細書において、BCY9933と称される);
[Ac]APP-(配列番号17)(本明細書において、BCY9934と称される);
[Ac]LAP-(配列番号17)(本明細書において、BCY9935と称される);
[Ac]LPA-(配列番号17)(本明細書において、BCY9936と称される);
[Ac]-(配列番号17)(本明細書において、BCY9968と称される);
[Ac]LYP-(配列番号17)(本明細書において、BCY11147と称される);
[Ac]LPY-(配列番号17)(本明細書において、BCY11148と称される);
[Ac][dA]PP-(配列番号17)(本明細書において、BCY11165と称される);
[Ac]L[dA]P-(配列番号17)(本明細書において、BCY11166と称される);
[Ac]LP[dA]-(配列番号17)(本明細書において、BCY11167と称される);
ALPP-(配列番号17)-A(本明細書において、BCY10288と称される);
(B-Ala)-Sar10-ALPP-(配列番号18)(本明細書において、(B-Ala)-Sar10-A-(17-120-09-T03) HArg2 Ala9と称される);
(B-Ala)-Sar10-ALPP-(配列番号19)(本明細書において、(B-Ala)-Sar10-A-(17-120-09-T03) Ala2 HArg9と称される);
[Ac]LPP-(配列番号19)(本明細書において、BCY9938と称される);
APMP-(配列番号20)-A(本明細書において、17-120-10-T01と称される);
APSP-(配列番号21)-A(本明細書において、17-120-11-T01と称される);
AALP-(配列番号22)-A(本明細書において、17-120-12-T01と称される);
ALDP-(配列番号23)-A(本明細書において、17-120-13-T01と称される);
ADRP-(配列番号24)-A(本明細書において、17-120-14-T01と称される);
ATQP-(配列番号25)-A(本明細書において、17-120-15-T01と称される);
SPPP-(配列番号25)-A(本明細書において、17-120-15-T02と称される);
ARHP-(配列番号26)-A(本明細書において、17-120-16-T01と称される);
ALPP-(配列番号27)-A(本明細書において、17-120-17-T01と称される);
A-(配列番号28)-A(本明細書において、17-120-18と称される);
A-(配列番号29)-A(本明細書において、17-120-19と称される);
A-(配列番号30)-A(本明細書において、17-120-20と称される);
A-(配列番号31)-A(本明細書において、17-120-21と称される);
APPP-(配列番号31)-A(本明細書において、17-120-21-T01と称される);
APSP-(配列番号32)-A(本明細書において、17-120-22-T01と称される);
PLPP-(配列番号32)-A(本明細書において、17-120-22-T02と称される);
APAP-(配列番号33)-A(本明細書において、17-120-23-T01と称される);
AVEP-(配列番号34)-A(本明細書において、17-120-24-T01と称される);
AEPA-(配列番号35)-A(本明細書において、17-120-25-T01と称される);
ASPP-(配列番号36)-A(本明細書において、17-120-26-T01と称される);
AAPP-(配列番号37)-A(本明細書において、17-120-27-T01と称される);
APPP-(配列番号38)-A(本明細書において、17-120-28-T01と称される);
AVPP-(配列番号39)-A(本明細書において、17-120-29-T01と称される);
SPPP-(配列番号40)-A(本明細書において、17-120-30-T01と称される);
HLPP-(配列番号41)-A(本明細書において、17-120-31-T01と称される);
RLPP-(配列番号41)-A(本明細書において、17-120-31-T02と称される);
APPP-(配列番号41)-A(本明細書において、17-120-31-T03と称される);
MPPP-(配列番号42)-A(本明細書において、17-120-32-T01と称される);
SPPP-(配列番号43)-A(本明細書において、17-120-33-T01と称される);
APPP-(配列番号44)-A(本明細書において、17-120-34-T01と称される);
APPP-(配列番号45)-A(本明細書において、17-120-35-T01と称される);
[Ac]LPP-(配列番号46)(本明細書において、BCY9937と称される);
[Ac]LPP-(配列番号47)(本明細書において、BCY9943と称される);
[Ac]LPP-(配列番号48)(本明細書において、BCY9945と称される);
[Ac]LPP-(配列番号49)(本明細書において、BCY9946と称される);
[Ac]LPP-(配列番号50)(本明細書において、BCY9949と称される);
[Ac]LPP-(配列番号51)(本明細書において、BCY9951と称される);
[Ac]LPP-(配列番号52)(本明細書において、BCY9952と称される);
[Ac]LPP-(配列番号53)(本明細書において、BCY9953と称される);
[Ac]LPP-(配列番号54)(本明細書において、BCY9954と称される);
[Ac]LPP-(配列番号55)(本明細書において、BCY9955と称される);
[Ac]LPP-(配列番号56)(本明細書において、BCY9957と称される);
[Ac]LPP-(配列番号57)(本明細書において、BCY9959と称される);
[Ac]LYP-(配列番号57)(本明細書において、BCY12401と称される);
[Ac]EYP-(配列番号57)(本明細書において、BCY12405と称される);
[Ac]LPP-(配列番号58)(本明細書において、BCY9960と称される);
[Ac]LPP-(配列番号59)(本明細書において、BCY9961と称される);
[Ac]LPP-(配列番号60)(本明細書において、BCY9963と称される);
[Ac]LPP-(配列番号61)(本明細書において、BCY9964と称される);
[Ac]LPP-(配列番号62)(本明細書において、BCY9965と称される);
[Ac]LPP-(配列番号63)(本明細書において、BCY9966と称される);
[Ac]LPP-(配列番号64)(本明細書において、BCY10223と称される);
[Ac]LPP-(配列番号65)(本明細書において、BCY10224と称される);
[Ac]LPP-(配列番号66)(本明細書において、BCY11149と称される);
[Ac]LPP-(配列番号67)(本明細書において、BCY11150と称される);
[Ac]LPP-(配列番号68)(本明細書において、BCY11151と称される);
[Ac]LPP-(配列番号69)(本明細書において、BCY11152と称される);
[Ac]LPP-(配列番号70)(本明細書において、BCY11153と称される);
[Ac]LPP-(配列番号71)(本明細書において、BCY11154と称される);
[Ac]LPP-(配列番号72)(本明細書において、BCY11155と称される);
[Ac]LPP-(配列番号73)(本明細書において、BCY11163と称される);
[Ac]LPP-(配列番号74)(本明細書において、BCY11158と称される);
[Ac]LPP-(配列番号75)(本明細書において、BCY11160と称される);
[Ac]LYP-(配列番号76)(本明細書において、BCY12402と称される);
[Ac]LYP-(配列番号77)(本明細書において、BCY12403と称される);及び
[Ac]LYP-(配列番号78)(本明細書において、BCY12404と称される)
を含む、請求項1又は請求項2記載のペプチドリガンド。 - 前記ペプチドリガンドが、
(B-Ala)-Sar10-ALPP-(配列番号17)(本明細書において、(B-Ala)-Sar10-A-(17-120-09-T03) HArg2 HArg9と称される)
であるアミノ酸配列を含む、請求項6記載のペプチドリガンド。 - 前記ループ配列が、3つのアミノ酸からなる第一のループ及び9つのアミノ酸からなる第二のループという2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基、例えば:
A-(配列番号80)-A(本明細書において、17-127-01と称される);
A-(配列番号81)-A(本明細書において、17-129-00と称される);
SQT-(配列番号82)-A(本明細書において、17-129-01-T01と称される);
SMT-(配列番号82)-A(本明細書において、17-129-01-T02と称される);
SLV-(配列番号82)-A(本明細書において、17-129-01-T03と称される);
ISSYG-(配列番号82)-A(本明細書において、17-129-01-T04と称される);
ENITT-(配列番号82)-A(本明細書において、17-129-01-T05と称される);
A-(配列番号83)-A(本明細書において、17-129-02と称される);
A-(配列番号84)-A(本明細書において、17-129-03と称される);
A-(配列番号85)-A(本明細書において、17-129-04と称される);
A-(配列番号86)-A(本明細書において、17-129-05と称される);
A-(配列番号87)-A(本明細書において、17-129-06と称される);
A-(配列番号88)-A(本明細書において、17-129-07と称される);
A-(配列番号89)-A(本明細書において、17-129-08と称される);
A-(配列番号90)-A(本明細書において、17-129-09と称される);
A-(配列番号91)-A(本明細書において、17-129-10と称される);
A-(配列番号92)-A(本明細書において、17-129-11と称される);
L-(配列番号93)-HA(本明細書において、17-129-12-T01と称される);
T-(配列番号94)-NA(本明細書において、17-129-13-T01と称される);
Q-(配列番号95)-NA(本明細書において、17-129-14-T01と称される);
A-(配列番号95)-NVI(本明細書において、17-129-14-T02と称される);
N-(配列番号96)-NA(本明細書において、17-129-15-T01と称される);
D-(配列番号97)-RA(本明細書において、17-129-16-T01と称される);
SRM-(配列番号98)-A(本明細書において、17-129-17-T01と称される);
SRS-(配列番号98)-A(本明細書において、17-129-17-T02と称される);
RYMTR-(配列番号98)-A(本明細書において、17-129-17-T03と称される);
REE-(配列番号99)-A(本明細書において、17-129-18-T01と称される);
DNM-(配列番号99)-A(本明細書において、17-129-18-T02と称される);
QES-(配列番号99)-A(本明細書において、17-129-18-T03と称される);
ADY-(配列番号99)-A(本明細書において、17-129-18-T04と称される);
MAN-(配列番号100)-A(本明細書において、17-129-19-T01と称される);
SQN-(配列番号100)-A(本明細書において、17-129-19-T02と称される);
A-(配列番号101)-TVL(本明細書において、17-129-20-T01と称される);
A-(配列番号102)-SWL(本明細書において、17-129-21-T01と称される);
A-(配列番号103)-LTE(本明細書において、17-129-22-T01と称される);
A-(配列番号104)-YSE(本明細書において、17-129-23-T01と称される);及び
Ac-(配列番号104)-YSE(本明細書において、Ac(17-129-23-T01)と称される)
を含む、請求項1又は請求項2記載のペプチドリガンド。 - 前記ループ配列が、6つのアミノ酸からなる第一のループ及び6つのアミノ酸からなる第二のループという2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基、例えば:
A-(配列番号105)-A(本明細書において、17-126-01と称される);
A-(配列番号106)-A(本明細書において、17-126-02と称される);
A-(配列番号107)-A(本明細書において、17-126-03と称される);
A-(配列番号108)-A(本明細書において、17-126-06と称される);
A-(配列番号109)-A(本明細書において、17-126-07と称される);
A-(配列番号110)-A(本明細書において、17-126-08と称される);
A-(配列番号111)-A(本明細書において、17-126-09と称される);
A-(配列番号112)-A(本明細書において、17-126-10と称される);
A-(配列番号113)-A(本明細書において、17-126-18と称される);
A-(配列番号114)-A(本明細書において、17-126-19と称される);
A-(配列番号115)-A(本明細書において、17-126-20と称される);
A-(配列番号116)-A(本明細書において、17-126-21と称される);
A-(配列番号117)-A(本明細書において、17-126-22と称される);
A-(配列番号118)-A(本明細書において、17-126-23と称される);
A-(配列番号119)-A(本明細書において、17-126-24と称される);
A-(配列番号120)-A(本明細書において、17-126-25と称される);
Ac-A-(配列番号120)-A(本明細書において、Ac-(17-126-25)と称される);
A-(配列番号121)-A(本明細書において、17-126-26と称される);
A-(配列番号122)-A(本明細書において、17-126-27と称される);
A-(配列番号123)-A(本明細書において、17-126-28と称される);
HSP-(配列番号124)-A(本明細書において、17-126-30-T01と称される);
GPH-(配列番号125)-A(本明細書において、17-126-31-T01と称される);
IHS-(配列番号126)-A(本明細書において、17-126-32-T01と称される);
WSP-(配列番号127)-A(本明細書において、17-126-33-T01と称される);
SHS-(配列番号127)-A(本明細書において、17-126-33-T02と称される);
DLH-(配列番号128)-A(本明細書において、17-126-35-T01と称される);
ANE-(配列番号129)-A(本明細書において、17-126-36-T01と称される);
AVW-(配列番号130)-A(本明細書において、17-126-37-T01と称される);
KVQ-(配列番号131)-A(本明細書において、17-126-38-T01と称される);
A-(配列番号132)-PDVA(本明細書において、17-126-39-T01と称される);
A-(配列番号133)-HQAA(本明細書において、17-126-40-T01と称される);及び
A-(配列番号134)-RENA(本明細書において、17-126-41-T01と称される)
を含む、請求項1又は請求項2記載のペプチドリガンド。 - 表2又は表3に掲載されているペプチドリガンドのいずれかから選択される、請求項1又は請求項2記載のペプチドリガンド。
- 医薬として許容し得る塩が、遊離酸又はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩から選択される、請求項1~13のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
- 前記MT1-MMPがヒトMT1-MMPである、請求項1~14のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
- 1以上のエフェクター及び/又は官能基にコンジュゲートされた、請求項1~15のいずれか一項記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
- 1以上の細胞毒性剤にコンジュゲートされた、請求項16記載の薬物コンジュゲート。
- 前記細胞毒性剤がMMAE又はDM1から選択される、請求項17記載の薬物コンジュゲート。
- 前記細胞毒性剤がMMAEであり、かつ前記コンジュゲートが: -PABC-Cit-Val-グルタリル-又は-PABC-シクロブチル-Ala-Cit-βAla-、例えば、-PABC-Cit-Val-グルタリル-(ここで、PABCは、p-アミノベンジルカルバメートを表す)から選択されるリンカーをさらに含む、請求項18記載の薬物コンジュゲート。
- 請求項1~15のいずれか一項記載のペプチドリガンド又は請求項16~20のいずれか一項記載の薬物コンジュゲートを1以上の医薬として許容し得る賦形剤との組合せで含む、医薬組成物。
- 1以上の治療剤をさらに含む、請求項21記載の医薬組成物。
- MT1-MMPによって媒介される疾患又は障害の予防、抑制、又は治療において使用するための、請求項16~20のいずれか一項記載の薬物コンジュゲート。
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