JP6272907B2 - 代謝障害の処置における組成物及び使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年1月30日に出願された米国仮出願第61/758,456号、及び2013年9月25日に出願された米国仮出願第61/882,542号の恩典を主張するものであり、これらの出願の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、特に、肥満、糖尿病、及び他の代謝関連障害の処置に有用である増殖分化因子の変異タンパク質及びその修飾に関する。
肥満は、最も一般的には、限られたエネルギー消費及び/または身体運動の欠如に加えて過剰な食物摂取に起因する。肥満は、真性糖尿病、高血圧、粥状動脈硬化、冠動脈疾患、睡眠時無呼吸、痛風、リウマチ、及び関節炎などの様々な疾患を発症する可能性を増加させる。さらに、例えば、40を超える肥満度指数は平均して推定寿命を10年超減少させるため、死亡のリスクは肥満と直接相関する。
本開示は、様々な疾患、障害、及び状態、ならびに/またはそれらの症状を処置する、及び/または予防するための、本明細書に記載される薬剤及びその組成物の使用を想定する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び状態、ならびに/またはそれらの症状は、グルコース代謝障害及び他の代謝関連障害に関し、一方、他の実施形態では、それらは体重障害に関する。例として、薬剤及びその組成物は、真性糖尿病(例えば、2型糖尿病)、インスリン抵抗性、ならびにインスリン抵抗性を特徴とする疾患、障害、及び状態、インスリン産生の減少、高血糖、低インスリン血症、ならびに代謝症候群の処置及び/または予防に使用され得るが、これらに限定されない。薬剤及びその組成物は、例えば、食欲抑制をもたらすことにより、肥満及び他の体重障害の処置及び/または予防にも使用され得る。
a)図1B(配列番号3)に示される配列に対して少なくとも1つの修飾を含むポリペプチドであって、修飾が、該ポリペプチドのアミノ酸配列を変更しない、ポリペプチド、または
b)図1B(配列番号3)に示される配列の変異タンパク質ポリペプチドであって、該変異タンパク質ポリペプチドのアミノ酸配列を変更しない少なくとも1つの修飾を含む、変異タンパク質ポリペプチド
を含む、ポリペプチドに関し、a)及びb)に記載される修飾は、ポリペプチドまたは変異タンパク質ポリペプチドの少なくとも1つの物理的性質を改善する。
のシグナルペプチド、続いて、6個のアミノ酸(RGVFRR;配列番号165)のプロドメインを有し、この24個のアミノ酸残基ペプチドは、プレ−プロドメインと称され得る。成熟HSAポリペプチドは、図1C(配列番号5)に示される配列の残基D25〜L609にまたがる。本明細書において提示される実験データを生成するために使用される構築物において、内因性シグナルペプチドをヒトIgKシグナルペプチドで置換し、内因性プロドメインは完全に除外した。
(Xは、EまたはDのいずれかであり得る)(配列番号221))。
[本発明1001]
a)図1B(配列番号3)に示されるポリペプチドに対して少なくとも1つの修飾を含むポリペプチドであって、前記修飾が前記ポリペプチドのアミノ酸配列を変更しない、ポリペプチド、または
b)図1B(配列番号3)に示される配列の変異タンパク質ポリペプチドであって、前記変異タンパク質ポリペプチドのアミノ酸配列を変更しない少なくとも1つの修飾を含む、変異タンパク質ポリペプチド
を含み、
前記修飾が、前記ポリペプチドまたは前記変異タンパク質ポリペプチドの少なくとも1つの物理的性質を改善する、
ポリペプチド。
[本発明1002]
図3に示される配列のうちのいずれか1つの変異タンパク質ポリペプチドを含む、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1003]
図5に示される配列のうちのいずれか1つの変異タンパク質ポリペプチドを含む、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1004]
図6に示される配列のうちのいずれか1つの変異タンパク質ポリペプチドを含む、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1005]
図13に示される配列のうちのいずれか1つの変異タンパク質ポリペプチドを含む、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1006]
前記変異タンパク質ポリペプチドが、図1B(配列番号3)に示される配列に対して少なくとも85%のアミノ酸同一性を有する、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1007]
前記変異タンパク質ポリペプチドが、図1B(配列番号3)に示される配列に対して少なくとも90%のアミノ酸同一性を有する、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1008]
前記変異タンパク質ポリペプチドが、図1B(配列番号3)に示される配列に対して少なくとも95%のアミノ酸同一性を有する、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1009]
約10個のアミノ酸〜約113個のアミノ酸の長さを有する、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1010]
図1B(配列番号3)に示されるポリペプチドに対してN末端が欠損している変異タンパク質ポリペプチドを含む、本発明1001〜1005のいずれかのポリペプチド。
[本発明1011]
75個より少ないアミノ酸残基を有する、本発明1001〜1010のいずれかのポリペプチド。
[本発明1012]
50個より少ないアミノ酸残基を有する、本発明1001〜1010のいずれかのポリペプチド。
[本発明1013]
25個より少ないアミノ酸残基を有する、本発明1001〜1010のいずれかのポリペプチド。
[本発明1014]
組換えにより産生された、本発明1001〜1010のいずれかのポリペプチド。
[本発明1015]
前記修飾が、前記ポリペプチドのグリコシル化を含む、本発明1001〜1014のいずれかのポリペプチド。
[本発明1016]
前記グリコシル化がN−グリコシル化である、本発明1015のポリペプチド。
[本発明1017]
前記N−グリコシル化が、前記ポリペプチドの2つ以上のアミノ酸残基に存在する、本発明1016のポリペプチド。
[本発明1018]
前記修飾がアルブミン融合を含み、アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、前記ポリペプチドにコンジュゲートされている、本発明1001〜1017のいずれかのポリペプチド。
[本発明1019]
前記アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、ヒト血清アルブミン、ヒト血清アルブミン変異体、またはヒト血清アルブミン断片である、本発明1018のポリペプチド。
[本発明1020]
前記アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、ウシ血清アルブミン、ウシ血清アルブミン変異体、またはウシ血清アルブミン断片である、本発明1018のポリペプチド。
[本発明1021]
前記アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、カニクイザル(cyno)血清アルブミン、カニクイザル血清アルブミン変異体、またはカニクイザル血清アルブミン断片である、本発明1018のポリペプチド。
[本発明1022]
前記アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、前記ポリペプチドのカルボキシル末端、アミノ末端、カルボキシル末端とアミノ末端の両方、または内部にコンジュゲートされている、本発明1018〜1020のいずれかのポリペプチド。
[本発明1023]
前記アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、前記ポリペプチドのアミノ末端にコンジュゲートされている、本発明1022のポリペプチド。
[本発明1024]
前記アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、前記ポリペプチドに、リンカーを介してコンジュゲートされている、本発明1018〜1023のいずれかのポリペプチド。
[本発明1025]
前記リンカーが、切断可能なリンカーである、本発明1024のポリペプチド。
[本発明1026]
前記切断可能なリンカーが、プロテアーゼによって切断され得る、本発明1025のポリペプチド。
[本発明1027]
前記リンカーが、非切断性リンカーである、本発明1024のポリペプチド。
[本発明1028]
前記アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、細胞から分泌される前にアルブミン融合物から切断される、本発明1018〜1026のいずれかのポリペプチド。
[本発明1029]
前記物理的性質が、溶解度、バイオアベイラビリティ、血清半減期、薬効半減期(therapeutic half−life)、循環時間、及び免疫原性から成る群より選択される、本発明1001〜1028のいずれかのポリペプチド。
[本発明1030]
前記物理的性質が溶解度である、本発明1029のポリペプチド。
[本発明1031]
pH7.0のリン酸緩衝食塩水(PBS)において、少なくとも1mg/mLの溶解度を有する、本発明1030のポリペプチド。
[本発明1032]
本発明1001〜1031のいずれかのポリペプチドをコードする、核酸分子。
[本発明1033]
前記ポリペプチドをコードする前記核酸分子のインビトロ、細胞内、またはインビボでの発現を付与する発現制御エレメントに機能的に連結されている、本発明1032の核酸分子。
[本発明1034]
本発明1032または本発明1033の核酸分子を含む、ベクター。
[本発明1035]
ウイルスベクターを含む、本発明1034のベクター。
[本発明1036]
本発明1001〜1033のいずれかのポリペプチドを発現する、形質転換細胞または宿主細胞。
[本発明1037]
本発明1001〜1033のいずれかのポリペプチドと、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1038]
少なくとも1つの追加の予防剤または治療剤をさらに含む、本発明1037の薬学的組成物。
[本発明1039]
本発明1001〜1033のいずれかの変異タンパク質ポリペプチドに特異的に結合する、抗体。
[本発明1040]
本発明1037または本発明1038の薬学的組成物を含む、減菌容器。
[本発明1041]
シリンジである、本発明1040の減菌容器。
[本発明1042]
本発明1041の減菌容器を含む、キット。
[本発明1043]
少なくとも1つの追加の予防剤または治療剤を含む第2の減菌容器をさらに含む、本発明1042のキット。
[本発明1044]
対象におけるグルコース代謝障害または体重障害を処置または予防する方法であって、前記対象に、本発明1001〜1031のいずれかのポリペプチドの治療有効量を投与することを含む、方法。
[本発明1045]
前記処置または予防が、前記対象における血中グルコースの減少を含む、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記処置または予防が、前記対象における体重の減少を含む、本発明1044の方法。
[本発明1047]
前記処置または予防が、前記対象における食物摂取量の減少を含む、本発明1044の方法。
[本発明1048]
前記グルコース代謝障害が真性糖尿病である、本発明1044の方法。
[本発明1049]
前記対象がヒトである、本発明1044の方法。
[本発明1050]
前記対象が肥満である、本発明1044の方法。
[本発明1051]
前記投与が非経口注射によるものである、本発明1044の方法。
[本発明1052]
前記非経口注射が皮下である、本発明1051の方法。
本開示の方法及び組成物をさらに説明する前に、本開示は、本明細書に記載される特定の実施形態に限定されないことが理解され、また本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定することを意図していないことも理解される。
本開示は、様々な疾患、障害、及び状態、ならびに/またはそれらの症状を処置する、及び/または予防するための、本明細書に記載される薬剤及びその組成物の使用を想定する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、及び状態、ならびに/またはそれらの症状は、グルコース代謝障害に関連し、一方、他の実施形態では、それらは体重障害に関連する。例として、薬剤及びその組成物は、2型糖尿病、インスリン抵抗性、ならびにインスリン抵抗性を特徴とする疾患、障害、及び状態、インスリン産生の減少、高血糖、代謝症候群、または肥満の処置及び/または予防に使用され得るが、これらに限定されない。
用語「患者」または「対象」は、ヒトまたはヒト以外の動物(例えば、哺乳類)を指すように互換的に使用される。
MIC−1(マクロファージ阻害性サイトカイン−1)としても知られるGDF15、PDF、PLAB、NAG−1、TGF−PL、及びPTGFBは、トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)スーパーファミリーのメンバーである。フューリン様プロテアーゼにより後に切断される62kDa細胞内前駆体タンパク質として合成されるGDF15は、25kDaジスルフィド連結タンパク質として分泌される。[例えば、Fairlie et al.,J.Leukoc.Biol 65:2−5(1999)を参照されたい]。GDF15 mRNAは、肝臓、腎臓、膵臓、結腸、及び胎盤を含むいくつかの組織において見られ、肝臓におけるGDF15発現は、肝臓、腎臓、心臓、及び肺などの臓器の損傷中に顕著に上方制御され得る。
本開示は、一部において、修飾されたGDF15変異タンパク質を想定し、成熟GDF15ポリペプチドの1つまたは複数のアミノ酸残基は、1つまたは複数の他の残基で置換される。例えば、修飾されたGDF15変異タンパク質のGDF15変異タンパク質成分は、K62Qを含有するGDF15変異タンパク質が不活性であることを除き、任意の他のアミノ酸でのネイティブリジン残基(すなわち、残基62、69、91、及び107)の1つまたは複数の置換を含み得る。したがって、K62Qを含有する修飾されたGDF15は、本開示のGDF15変異タンパク質から具体的に除外され得る。K62を維持するが、K69Q、K91R、及び/またはK107Rの任意の組み合わせを組み込むGDF15変異タンパク質は、成熟ヒトGDF15対照と同等のレベルに体重を低下させることにおいて活性がある。
変異タンパク質v1)K69Q、K91R、K107R(配列番号166);
変異タンパク質v2)K62Q、K91R、K107R(配列番号167);
変異タンパク質v3)K62Q、K69Q、K107R(配列番号168);
変異タンパク質v4)K62Q、K69Q、K91R(配列番号169);
変異タンパク質v5)K91R、K107R(配列番号170);
変異タンパク質v6)K69Q、K107R(配列番号171);
変異タンパク質v7)K69Q、K91R(配列番号172);
変異タンパク質v8)H18Q、T19S、V20L、K62Q、K69Q、K91R、K107R(配列番号173);
変異タンパク質v9)H18Q、T19S、V20L、K62Q、K91R、K107R(配列番号174);
変異タンパク質v10)H18Q、T19S、V20L、K62Q、K69Q、K107R(配列番号175);及び
変異タンパク質v11)H18Q、T19S、V20L、K62Q、K69Q、K91R(配列番号176)。
用語「調節因子」とは、ポリペプチド及び活性化剤の両方を指す。上に示されるように、活性化剤は、例えば、1つまたは複数のポリペプチドの機能または活性を刺激する、増加させる、活性化させる、促進する、活性化を増強する、感受性を増加させる、または上方制御する薬剤である。加えて、活性化剤は、ポリペプチドと同じ作用機構を通じて動作する薬剤(すなわち、ポリペプチドと類似する様式で、ポリペプチドと同じシグナル伝達経路を調節する薬剤)を含み、ポリペプチドと同等の(またはそれより大きい)生物学的応答を誘発することができる。活性化剤は、例えば、小分子アゴニスト化合物、または他の生物有機分子であり得る。
いくつかの場合では、ポリペプチドは、ペプチド結合以外の1つまたは複数の連結を含み、例えば、少なくとも2つの隣接するアミノ酸はアミド結合以外の連結を介して結合される。例えば、望ましくないタンパク質分解、または他の分解手段を減少させる、もしくは排除する、及び/または血清の安定性を増加させる、ならびに/または構造的柔軟性を制限する、もしくは増加させるために、ポリペプチドの骨格内の1つまたは複数のアミド結合が置換され得る。
1つまたは複数のアミノ酸置換はポリペプチドにおいて行うことができる。以下は非限定的な例である:
a)アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン、(S)−2−アミノ酪酸、(S)−シクロヘキシルアラニン、または分枝状、環状、及び直鎖状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル置換を含むC1−C10炭素からの脂肪族側鎖により置換された他の単純なα−アミノ酸を含む、アルキル置換された疎水性アミノ酸の置換;
b)フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、スルホチロシン、ビフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、2−ナフチルアラニン、2−ベンゾチエニルアラニン、3−ベンゾチエニルアラニン、ヒスチジンを含む、芳香族置換された疎水性アミノ酸の置換(アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アザ、ハロゲン化(フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨード)、またはアルコキシ(C1−C4)置換された上述の芳香族アミノ酸の形態を含み、その例示的な例は、2−、3−、または4−アミノフェニルアラニン、2−、3−、または4−クロロフェニルアラニン、2−、3−、または4−メチルフェニルアラニン、2−、3−、または4−メトキシフェニルアラニン、5−アミノ−、5−クロロ−、5−メチル−、または5−メトキシトリプトファン、2'−、3'−、または4'−アミノ−、2'−、3'−、または4'−クロロ−、2、3、または4−ビフェニルアラニン、2'−、3'−、または4'−メチル−、2−、3−、または4−ビフェニルアラニン、及び2−または3−ピリジルアラニンである);
c)置換基がヘテロ原子(α窒素、または遠位窒素、または窒素など)上、または例えば、プロR位置のα炭素上にあるか否かに関わらず、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、2,3−ジアミノプロピオン酸、ホモアルギニンを含む、塩基性側鎖を含有するアミノ酸の置換(前のアミノ酸のアルキル、アルケニル、またはアリール置換された(C1−C10分枝状、直線状、または環状からの)誘導体を含む)。例示する例として機能する化合物は、N−ε−イソプロピル−リジン、3−(4−テトラヒドロピリジル)−グリシン、3−(4−テトラヒドロピリジル)−アラニン、N,N−γ、γ'−ジエチル−ホモアルギニンを含む。アルキル基がα−炭素のプロ−R位置を占める場合、α−メチル−アルギニン、α−メチル−2,3−ジアミノプロピオン酸、α−メチル−ヒスチジン、α−メチル−オルニチンなどの化合物も含まれる。アルキル、芳香族、ヘテロ芳香族(ヘテロ芳香族基は単独でまたは組み合わせで1つまたは複数の窒素、酸素、または硫黄の原子を有する)カルボン酸、または酸塩化物、活性エステル、活性アゾリド(azolide)、及び関連する誘導体などの多くの周知の活性化誘導体のいずれか、ならびにリジン、オルニチン、または2,3−ジアミノプロピオン酸から形成されるアミドも含む;
d)アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、チロシン、アルキル、アリール、アリールアルキル、及び2,4−ジアミノプロピオン酸、オルニチン、またはリジンのヘテロアリールスルホンアミド、ならびにテトラゾール置換されたアルキルアミノ酸を含む、酸性アミノ酸の置換;
e)アスパラギン、グルタミン、及びアスパラギンもしくはグルタミンのアルキルまたは芳香族置換された誘導体を含む、側鎖アミド残基の置換;ならびに
f)セリン、スレオニン、ホモセリン、2,3−ジアミノプロピオン酸、及びセリンもしくはスレオニンのアルキルまたは芳香族置換された誘導体を含む、ヒドロキシル含有アミノ酸の置換。
システイン残基またはシステイン類似体は、ジスルフィド連結を介して別のペプチドに連結を提供するために、またはポリペプチドの環化を提供するために、ポリペプチドに導入され得る。システインまたはシステイン類似体を導入する方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第8,067,532号を参照されたい。
を含むHIV−1 TATの残基47〜57に対応する)、細胞への直接侵入に十分ないくつかのアルギニン(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、または10〜50のアルギニン)を含むポリアルギニン配列、VP22ドメイン(Zender et al.(2002)Cancer Gene Ther.9(6):489−96)、ショウジョウバエタンパク質形質導入ドメイン(Noguchi et al.(2003)Diabetes 52(7):1732−1737)切断型ヒトカルシトニンペプチド(Trehin et al.(2004)Pharm.Research 21:1248−1256);ポリリジン(Wender et al.(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:13003−13008);
;トランスポータン(Transportan)
を含むが、これらに限定されない。例示的なPTDは、これらに限定されないが、
;3個のアルギニン残基〜50個のアルギニン残基のアルギニンホモポリマーを含み;例示的なPTDドメインアミノ酸配列は、これらに限定されないが、次のうちのいずれかを含む:
。
ポリペプチドは、治療のために製剤化されるタンパク質において望ましい性質(例えば、血清半減期)を増強する、検出アッセイに使用するための抗体の発生を可能にする(例えば、エピトープタグ)、タンパク質精製の容易性を提供する、等の、1つまたは複数の修飾を含むことができる。そのような修飾は、ペグ化(ポリエチレングリコール(PEG)の1つまたは複数の分子またはその誘導体の共有結合);グリコシル化(N−及びO−連結);ポリシアル酸化;アルブミン融合;共役脂肪酸鎖を介したアルブミン結合(アシル化);Fc融合タンパク質;及びPEG模倣体との融合を含むが、これらに限定されない。
、続いて、6個のアミノ酸のプロドメイン(RGVFRR;配列番号165)を有し、この24個のアミノ酸残基のペプチドは、プレ−プロドメインと称され得る。HSAは、プレ−プロドメインとしてのその内因性シグナルペプチドを使用して、発現及び分泌され得る(図1Cを参照されたい)。代替的に、HSAは、成熟構築物(配列番号5のD25〜L609)に融合されるIgKシグナルペプチド(配列番号53)を使用して発現及び分泌され得、本明細書に提示される実験データを生成するために使用された構築物において、内因性シグナルペプチドは、ヒトIgKシグナルペプチドで置換され、内因性プロドメインは完全に除外された。同様に、プレプロアルブミンは、そのアミノ末端で、小胞体内腔において、素早く共翻訳的に切断されて、安定した609アミノ酸前駆体ポリペプチド、プロアルブミンを生成する(図1Cを参照されたい)。次いで、プロアルブミンは、ゴルジ装置へと通過し、ここで、それは、フューリン依存性アミノ末端切断により、585アミノ酸成熟アルブミンに変換される。特に記載のない限り、「アルブミン」または「成熟アルブミン」への言及は、HSAを指すことを意味する。
を含む構築物が、設計されてもよい。そのような構築物は、以下の一般形態を有してもよい:Igk−HSA(配列番号5のD25〜L609)−2×(G4S)−フューリン配列−hGDF15(配列番号1のA197〜I308)。
本開示はまた、Fcポリペプチドまたはその断片、ならびに本明細書に記載されるポリペプチド(例えば、修飾されたヒトGDF15分子、GDF15変異タンパク質、及び修飾されたGDF15変異タンパク質(mutieins))の1つまたは複数のアミノ酸配列を含む、融合タンパク質を想定する。本明細書に記載される、または当該技術分野において既知のいずれのFcポリペプチド配列も、本開示の融合タンパク質の成分であり得る。融合タンパク質の成分は、任意で、本明細書に記載されるそれらのリンカーなどのリンカーを介して、共有結合させることができる。本開示の実施形態のうちのいくつかでは、融合タンパク質は、N末端部分としてのFcポリペプチド配列、及びC末端部分としての本明細書に記載されるポリペプチドを含む。
を含むが、これらに限定されない。
(ここで、nは、1〜約10の整数である)(配列番号190)(例えば、n=3)を含む。
である。プロテアーゼ切断部位を含む追加の好適なリンカーは、以下のアミノ酸配列のうちの1つまたは複数を含むリンカーを含む:1)カテプシンBによって切断される
;エプスタイン・バーウイルスプロテアーゼによって切断される
;MMP−3(ストロメライシン)によって切断される
;MMP−7(マトリリシン)によって切断される
;MMP−9によって切断される
;サーモリシン様MMPによって切断される
;マトリクスメタロプロテイナーゼ2(MMP−2)によって切断される
;カテスピン(cathespin)Lによって切断される
;カテプシンDによって切断される
;マトリクスメタロプロテイナーゼ1(MMP−1)によって切断される
;ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーターによって切断される
;膜型1マトリクスメタロプロテイナーゼ(MT−MMP)によって切断される
;ストロメライシン3(もしくはMMP−11)、サーモリシン、線維芽細胞コラゲナーゼ、及びストロメライシン−1によって切断される
;マトリクスメタロプロテイナーゼ13(コラゲナーゼ−3)によって切断される
;組織型プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)によって切断される
;ヒト前立腺特異的抗原によって切断される
;カリクレイン(hK3)によって切断される
;好中球エラスターゼによって切断される
;ならびにカルパイン(カルシウム依存性中性プロテアーゼ)によって切断される
。
本開示のポリペプチドは、組換え方法及び非組換え方法(例えば、化学合成)を含む任意の好適な方法により生成され得る。
ポリペプチドが化学的に合成される場合、液相または固相を介して合成を続行することができる。固相ペプチド合成(SPPS)は、非天然のアミノ酸及び/またはペプチド/タンパク質骨格の修飾の組み込みを可能にする。Fmoc及びBocなどのSPPSの様々な形態は、本開示のポリペプチドの合成に利用可能である。化学合成の詳細は当該技術分野において既知である(例えば、Ganesan A.2006 Mini Rev.Med.Chem.6:3−10;及びCamarero J.A.et al.,2005 Protein Pept Lett.12:723−8)。
ポリペプチドが組換え技法を用いて生成される場合、ポリペプチドは、任意の好適な構築物、及び細菌(例えば、大腸菌)または酵母宿主細胞などの、それぞれ、原核細胞または真核細胞であり得る任意の好適な宿主細胞を用いて、細胞内タンパク質として、または分泌タンパク質として生成され得る。宿主細胞として使用することができる真核細胞の他の例としては、昆虫細胞、哺乳類細胞、及び/または植物細胞が挙げられる。哺乳類宿主細胞が使用される場合、それらは、ヒト細胞(例えば、HeLa、293、H9、及びJurkat細胞)、マウス細胞(例えば、NIH3T3、L細胞、及びC127細胞)、霊長類細胞(例えば、Cos1、Cos7、及びCV1)、及びハムスター細胞(例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞)を含み得る。
本開示は、GDF15ポリペプチド、例えば、本開示のGDF15変異タンパク質に特異的に結合する単離された抗体を含む抗体を提供する。用語「抗体」は、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの無傷抗体から形成される多特異性抗体(例えば、2重特異性抗体)、ならびにFab及びF(ab)'2を含む抗体結合断片を包含するが、但し、それらが所望の生物学活性を呈することを条件とする。基本的な全抗体構造単位は4量体を含み、各4量体は2つの同一のポリペプチド鎖対から構成され、各対は、1つの「軽」鎖(約25kDa)と、1つの「重」鎖(約50〜70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に関与する約100〜110個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。対照的に、各鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与する定常領域を画定する。ヒトの軽鎖はκ及びλとして分類され、一方、ヒトの重鎖はμ、δ、γ、α、またはεとして分類され、それぞれ、IgM、IgD、IgG、IgA、及びIgEとして抗体のアイソフォームを定義する。結合断片は、組換えDNA技法により、または無傷抗体の酵素もしくは化学切断により生成される。結合断片は、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、及び単鎖抗体を含む。
本開示は、本明細書に記載されるポリペプチドまたはその組成物を投与することにより、高血糖、高インスリン血症、グルコース不耐性、グルコース代謝障害、肥満、及び他の体重障害、ならびに他の代謝及び代謝関連の疾患、障害、及び状態を処置する、または予防するための方法を提供する。そのような方法は、例えば、症状の重篤度または頻度を減少させることにより、疾患、障害、または状態に関連する1つまたは複数の症状に対して有利な作用も有し得る。
本開示の調節因子(例えば、ポリペプチド)は、対象に投与するのに適した組成物の形態であり得る。一般に、そのような組成物は、1つもしくは複数の調節因子、及び1つもしくは複数の薬学的に許容される、もしくは生理学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む「薬学的組成物」である。ある実施形態では、調節因子は治療的に許容される量で存在する。薬学的組成物は、本開示の方法において使用され得、よって、例えば、薬学的組成物は、本明細書に記載される治療法及び予防法ならびに使用を実践するために、エクスビボまたはインビボで対象に投与され得る。
本開示は、任意の適切な様式での、開示される調節因子(例えば、ポリペプチド)、及びその組成物の投与を想定する。好適な投与経路は、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、皮下(例えば、注射または移植片)、腹腔内、大槽内、関節内、腹腔内、脳内(実質内)、及び脳室内)、経口、経鼻、経膣、舌下、眼内、直腸内、局所(例えば、経皮)、舌下、及び吸入を含む。
本開示は、1つまたは複数の活性治療剤または他の予防または治療モダリティと併用した、調節因子(例えば、ポリペプチド)の使用を想定する。そのような併用療法では、様々な活性剤は、往々にして、異なる作用機構を有する。そのような併用療法は、薬剤のうちの1つまたは複数の用量減少を可能にし、それによって、薬剤のうちの1つまたは複数に関連する有害な作用を減少させる、または排除することにより特に有益であり、さらにそのような併用療法は、基礎疾患、障害、または状態に対して相乗治療または予防作用を有し得る。
本開示の調節因子(例えば、ポリペプチド)は、例えば、投与の目標(例えば、所望される消散の程度)、処置される対象の年齢、体重、性別、ならびに健康及び身体状態、調節因子の性質、及び/または投与される製剤、投与経路、ならびに疾患、障害、状態、またはその症状(例えば、グルコース/インスリンの調節不全の重篤度、及び障害の段階)に依存する量で対象に投与され得る。投薬レジメンは、投与される薬剤に関連する任意の有害作用の存在、性質、及び程度も考慮に入れることができる。有効投与量及び投与レジメンは、例えば、安全性及び用量漸増試験、インビボ研究(例えば、動物モデル)、及び当業者に公知の他の方法により容易に決定することができる。
本開示は、開示される調節因子(例えば、ポリペプチド)、及びその薬学的組成物を含むキットも想定する。キットは一般的に、以下に記載される様々な成分を収容する物理的構造の形態であり、例えば、上述の方法を実践する(例えば、グルコース恒常性の回復を必要とする対象への調製因子の投与)のに利用され得る。
以下の実施例は、当業者に本発明をどのように作製及び使用するかの完全な開示及び説明を提供するように提示され、本発明者が自身の発明とみなすものの範囲を限定するようには意図されておらず、以下の実験が全てまたは唯一の実行される実験であると示すようにも意図されていない。使用される数値(例えば、量、温度等)に対する正確さを確保する努力がなされているが、いくつかの実験によるエラー及び偏差が計上されるはずである。
以下の方法及び材料は以下の実施例において使用された。
;逆方向プライマー:
。以下のプライマーを、GDF15を増幅させるために使用した:順方向プライマー:
;逆方向プライマー:
。
組換えヒトGDF15に融合された組換えHSAを有する皮下投与された融合分子の、体重、食物摂取量、及び空腹時血中グルコースに対する効果を、送達後22日間にわたり評価した。簡潔に述べると、図1Hに示される融合分子(非切断性3×(4Gly−Ser)リンカーを介して成熟ヒトGDF15のN末端に融合された成熟HSA(配列番号64)を、様々な用量で、単回、皮下ボーラス注射として、7〜15週齢の雄のob/obマウス(約44gの体重で、約340mg/dlの非空腹時グルコース血清レベルを有する)に投与した。0.04mg/kg、0.12mg/kg、0.4mg/kg、及び1.2mg/kgの用量での融合分子またはビヒクル対照(PBS)の投与後、示されるパラメータを、22日間にわたって0、2、3、6、8、15、及び22日目に判定した。血清曝露は、製造者の指示に従い、Human GDF15 Quantikine ELISAキット(R&D Systems,Minneapolis,MN)によりモニターした。
成熟ヒトGDF15の物理的性質(例えば、溶解度及び安定性)を改善するための手段を特定するために、表面アクセス可能であると予測される1組の6つの疎水性残基を、表面疎水性を増加させる手段としてのアラニンへの突然変異に供した。
実施例2に記載されるデータを使用して、成熟ヒトGDF15に固有の表面疎水性に関連する溶解度制限に対処した。加えて、成熟ヒトGDF15の配列に沿ったN−連結グリコシル化コンセンサス部位の導入の、溶解度に対する効果を評価した。
図8Bが示すように、濁度(tubidity)アッセイ様式を使用して評価したN−グリカンGDF15変異タンパク質の各々は、成熟ヒトGDF15と比較して、改善された溶解度を呈した:
GDF15 N−グリカン変異タンパク質の流体力学半径を、分析ゲル濾過クロマトグラフィを使用して、成熟ヒトGDF15に対して評価した(図10を参照)。1mL/分の流速の1×リン酸緩衝食塩水で事前均衡化されたTOSOH Biosciences TSKgelG3000SWXL(7.8mm ID×30cm、5μm)分析サイズカラムを、評価において使用した。各GDF15変異タンパク質の2μgを20μL容積に注入し(0.1mg/mL)、溶出時間を、280nmでの測定による吊り鐘型曲線の溶出の間の最大吸収において記録した。
実施例5に記載されるデータは、GDF15オルソログ及び他のBMPファミリーメンバーの発現及び精製のための融合パートナーとしてのHSAの実用性を強調する。
包括的アラニンスキャンが実施され、その中で、ヒトGDF15の成熟配列内の各アミノ酸が、アラニンに個々に突然変異された(GDF15のシステイン−ノット構造/折り畳みを維持するようにシステイン残基を除いて)。各変異タンパク質についての配列は図13に記載され、発現結果は図14に詳述される。図14に記載される各変異タンパク質は精製され、ホモ2量体折り畳み及び凝集状態を含む、物理的性質に関して評価された。
成熟ヒトGDF15のN末端への遺伝的融合の導入の、溶解度に対する効果を評価した。実施例7に記載されるデータは、図15Aに概略的に示され、かつ図15B〜15Eに記載されるアミノ酸配列を有する、いくつかの融合構築物を使用して生成した。
実施例8に記載されるデータは、シグナルペプチド及びフューリン切断可能プロドメインを使用した、生物学的に活性なGDF15オルソログの構築及び発現の実用性を例示する。
Claims (24)
- 配列番号42、配列番号34、配列番号38、配列番号32、または配列番号40に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、GDF15変異タンパク質。
- ポリペプチドが配列番号42に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のGDF15変異タンパク質。
- ポリペプチドが配列番号34に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のGDF15変異タンパク質。
- ポリペプチドが配列番号38に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のGDF15変異タンパク質。
- ポリペプチドが配列番号32に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のGDF15変異タンパク質。
- ポリペプチドが配列番号40に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1記載のGDF15変異タンパク質。
- ポリペプチドがN−グリコシル化される、請求項1〜6のいずれか1項記載のGDF15変異タンパク質。
- ポリペプチドが、Fc融合またはアルブミン融合を含み、アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、該ポリペプチドにコンジュゲートされている、請求項1〜7のいずれか1項記載のGDF15変異タンパク質。
- アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、ヒト血清アルブミン、ヒト血清アルブミン変異体、またはヒト血清アルブミン断片である、請求項8記載のGDF15変異タンパク質。
- アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、ウシ血清アルブミン、ウシ血清アルブミン変異体、またはウシ血清アルブミン断片である、請求項8記載のGDF15変異タンパク質。
- アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、カニクイザル(cyno)血清アルブミン、カニクイザル血清アルブミン変異体、またはカニクイザル血清アルブミン断片である、請求項8記載のGDF15変異タンパク質。
- アルブミン、アルブミン変異体、またはアルブミン断片が、ポリペプチドのカルボキシル末端またはアミノ末端にコンジュゲートされている、請求項9〜11のいずれか1項記載のGDF15変異タンパク質。
- 請求項1〜12のいずれか1項記載のポリペプチドを含む、GDF15変異タンパク質ホモ2量体。
- 配列番号42、配列番号34、配列番号38、配列番号32、または配列番号40に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする核酸分子であって、任意で該ポリペプチドをコードする該核酸分子のインビトロ、細胞内、またはインビボでの発現を付与する発現制御エレメントに機能的に連結されている、核酸分子。
- 請求項14記載の核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項1〜13のいずれか1項記載のGDF15変異タンパク質を発現する、形質転換された宿主細胞。
- 請求項1〜12のいずれか1項記載のGDF15変異タンパク質または請求項13記載のGDF15変異タンパク質ホモ2量体と、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 請求項17記載の薬学的組成物を含む、減菌容器。
- 請求項1〜12のいずれか1項記載のGDF15変異タンパク質または請求項13記載のGDF15変異タンパク質ホモ2量体を含む、哺乳類の対象における肥満を処置するための薬学的組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項記載のGDF15変異タンパク質または請求項13記載のGDF15変異タンパク質ホモ2量体を含む、哺乳類の対象における高血糖を処置するための薬学的組成物。
- 対象がヒトである、請求項19または20記載の薬学的組成物。
- 処置が対象における体重の減少を含む、請求項19〜21のいずれか1項記載の薬学的組成物。
- 処置が対象による食物摂取量の減少を含む、請求項19〜22のいずれか1項記載の薬学的組成物。
- 処置が対象における血中グルコースの減少を含む、請求項19〜23のいずれか1項記載の薬学的組成物。
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