TW201615216A - 抗人類ｉｌ-４受體之高親和性人類抗體 - Google Patents

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Abstract

一種以高親和力(KD)結合到人白細胞介素-4受體α(hIL-4Rα)之單離的人抗體或其抗體片段，該抗體或其片段能夠阻斷hIL-4和hIL-13的活性。

Description

抗人類IL-4受體之高親和性人類抗體 相關應用的交叉參考
本申請為於2007年10月2日申報的美國專利申請11/906,517的部分後續申請，根據美國法典第35卷第119(e)條申請2006年10月2日申報的美國臨時專利申請60/848,694、2007年8月24日申報的美國臨時專利申請60/957,738的權益，上述申請謹此專門透過引用而以其整體納入本申請。
一種以高親和力(KD)結合到人白細胞介素-4受體α(hIL-4Rα)之單離的人抗體或其抗體片段，該抗體或其片段能夠阻斷hIL-4和hIL-13的活性。
本發明之背景
白細胞介素-4(IL-4，亦稱B細胞刺激因子或BSF-1)最初的特徵是其能夠因應表面免疫球蛋白低抗體濃度而刺激B細胞繁殖。IL-4已被證明具有廣譜生物活性，包括對T細胞、肥大細胞、粒細胞、巨核細胞和紅細胞的生長刺激。IL-4誘發靜息B細胞中II類主要細胞相容性分子 的表達，並透過受激B細胞增強IgE和IgG1同型的分泌。
IL-4的生物活性是由特定的細胞表面IL-4受體介導的。人IL-4受體α(hIL-4R)(SEQ ID NO：274)在例如美國專利5,599,905、5,767,065和5,840,869中均有說明。hIL-4R抗體的說明見美國專利5,717,072和7,186,809。
產生可用於治療人的抗體的方法包括生成嵌合抗體和人源化抗體(參見如美國專利6,949,245)。參見，如WO 94/02602和美國專利6,596,541(這兩份出版物謹此特別透過引用而納入本文)，其中描述了產生能夠生成人抗體的非人轉基因小鼠的方法。
美國專利5,714,146、5,985,280和6,716,587描述了將抗體用於hIL-4R的方法。
本發明的摘要
在第一個方面，本發明提供特異結合人白細胞介素-4受體(hIL-4R)的人抗體，首選的是重組人抗體。這種人抗體以高親和力結合到hIL-4R上為特徵，並能夠使hIL-4失去活性。在一些特定的實施例中，這些人抗體能夠阻斷結合到hIL-4R上的hIL-13/hIL-13R1絡合物，因而抑制hIL-13的信號發送。這些抗體可為全長(如IgG1或IgG4抗體)或者也可能僅包含抗原結合部分(如Fab、F(ab’)2或scFv片段)，並可藉由修飾而實現功能性，如消除殘餘效應子功能(Reddy et al.(2000)J.Immunol.164：1925-1933)。
在一個一般性實施例中，本發明提供一種特異結合hIL-4R(SEQ ID NO：274)的抗體或其抗原結合片段，KD經單體和二聚體表面電漿 共振分析為300pM或更低。在一個更具體的實施例中，抗體或其抗原結合部分顯示出KD為大約200pM或更低、大約150pM或更低、大約100pM或更低，或大約50pM。在各種實施例中，抗體或抗原結合片段阻斷hIL-4活性，經螢光素酶生物分析測定，IC50為大約100pM或更低。在更具體的實施例中，經STAT6螢光素酶生物分析測定，抗體或抗原結合片段顯示出IC50為大約50pM或更低，大約30pM或更低，或大約25pM或更低。在各種實施例中，抗體或抗原結合片段阻斷hIL-13活性，經STAT6螢光素酶生物分析測定，IC50為大約100pM或更低，大約90pM或更低，大約50pM或更低，或大約20pM或更低。
在第二個方面，本發明的抗體包含一個選自以下一組序列的重鏈可變區(HCVR)序列：SEQ ID NO：2,18,22,26,42,46,50,66,70,74,90,94,98,114,118,122,138,142,146,162,166,170,186,190,194,210,214,218,234,238,242,258和262，或其本質上類似的序列。
在第三個方面，本發明的抗體包含一個選自以下一組序列的輕鏈可變區(LCVR)序列：SEQ ID NO：10,20,24,34,44,48,58,68,72,82,92,96,106,116,120,130,140,144,154,164,168,178,188,192,202,212,216,226,236,240,250,260和264，或其本質上類似的序列。
在一個實施例中，本發明的抗體或抗體片段包含選自以下一組序列的HCVR和LCVR序列對(HCVR/LCVR)：SEQ ID NO：2/10,18/20,22/24,26/34,42/44,46/48,50/58,66/68,70/72,74/82,90/92,94/96,98/106,114/116,118/120,122/130,138/140,142/144,146/154,162/164,166/168,170/178,186/188,190/192,194/202,210/212,214/216,218/226,234/236,238/240,242/250,258/260和262/264。在一個首選的實施例中，抗體或抗體片段包含HCVR/LCVR序列對SEQ ID NO：162/164、210/212 和18/20。在一個更首選的實施例中，抗體或抗體片段包含HCVR/LCVR SEQ ID NO：162/164。
在第四個方面，本發明提供編碼HCVR的核酸分子，其中核酸分子為一個選自以下序列的核苷酸序列：SEQ ID NO：1,17,21,25,41,45,49,65,69,73,89,93,97,113,117,121,137,141,145,161,165,169,185,189,193,209,213,217,233,237,241,257和261，或其至少具有95%同源性的本質上相同的序列。
在第五個方面，本發明提供編碼LCVR的核酸分子，其中核酸分子為一個選自以下序列的核苷酸序列：SEQ ID NO：9,19,23,33,43,47,57,67,71,81,91,95,105,115,119,129,139,143,153,163,167,177,187,191,201,211,215,225,235,239,249,259和263，或其至少具有95%同源性的本質上相同的序列。
在一個實施例中，本發明的抗體包含由選自以下一組序列的核苷酸序列對所編碼的HCVR和LCVR：SEQ ID NO：1/9,17/19,21/22,25/33,41/43,45/47,49/57,65/67,69/71,73/81,89/91,93/95,97/105,113/115,117/119,121/129,137/139,141/143,145/153,161/163,165/167,169/177,185/187,189/191,193/201,209/211,213/215,217/225,233/235,237/239,241/249,257/259和261/263。在一個首選的實施例中，抗體或抗體片段包含由選自以下序列對核酸序列編碼的HCVR/LCVR：SEQ ID NO：161/163、209/211和17/19。在一個更首選的實施例中，抗體或抗體片段包含由核酸序列SEQ ID NO：161/163編碼的HCVR/LCVR。
在第六個方面，本發明提供一個包含HCDR3和LCDR3的抗體或抗原結合片段，其中HCDR3域選自以下一組序列：SEQ ID NO：8,32,56,80,104,128,152,176,200,224和248；且LCDR3域選自以下一組 序列：SEQ ID NO：16,40,64,88,112,136,160,184,208,232和256。在一個首選的實施例中，HCDR3/LCDR3序列為SEQ ID NO：152/160,8/16或200/208。在一個更首選的實施例中，HCDR3和LCDR3序列為SEQ ID NO：152和160。
在另一個實施例中，抗體或抗體片段還包含一個選自以下一組序列的HCDR1序列：SEQ ID NO：4,28,52,76,100,124,148,172,196,220和244，或其本質上類似的序列；一個選自以下一組序列的HCDR2序列：SEQ ID NO：6,30,54,78,102,126,150,174,198,222和246，或其本質上類似的序列；一個選自以下一組序列的HCDR3序列：SEQ ID NO：8,32,56,80,104,128,152,176,200,224和248，或其本質上類似的序列；一個選自以下一組序列的LCDR1序列：SEQ ID NO：12,36,60,84,108,132,156,180,204,228和252，或其本質上類似的序列；一個選自以下一組序列的LCDR2序列：SEQ ID NO：14,38,62,86,110,134,158,182,206,230和252，或其本質上類似的序列，以及一個選自以下一組序列的LCDR3序列：SEQ ID NO：16,40,64,88,112,136,160,184,208,232和256，或其本質上類似的序列。在一個首選的實施例中，抗體或抗原結合片段包含HCDR序列SEQ ID NO：148,150和152以及LCDR序列SEQ ID NO：156,158和160；HCDR序列SEQ ID NO：4,6和8和LCDR序列SEQ ID NO：12,14和16；以及HCDR序列SEQ ID NO：196,198和200和LCDR序列SEQ ID NO：204,206和208。
在第七個方面，本發明還提供一個包含HCDR3和LCDR3的人抗體或抗體片段，其中HCDR3由選自以下一組序列的核苷酸編碼：SEQ ID NO：7,31,55,79,103,127,151,175,199,223和247，或一個至少具有95%同源性的本質上相同的序列；且LCDR3由選自以下一組序列的核 苷酸編碼：SEQ ID NO：15,39,63,87,111,135,159,183,207,231和255，或一個至少具有95%同源性的本質上相同的序列。
在另一個實施例中，本發明還提供一個人抗體或抗體片段，其中包含由選自以下序列的核苷酸序列編碼的HCDR1域：SEQ ID NO：3,27,51,75,99,123,147,171,195,219和243，或其至少具有95%同源性的本質上相同的序列；由選自以下序列的核苷酸序列編碼的HCDR2域：SEQ ID NO：5,29,53,77,101,125,149,173,197,221和245，或其至少具有95%同源性的本質上相同的序列；由選自以下序列的核苷酸序列編碼的HCDR3域：SEQ ID NO：7,31,55,79,103,127,151,175,199,223和247，或其至少具有95%同源性的本質上相同的序列；由選自以下序列的核苷酸序列編碼的LCDR1域：SEQ ID NO：11,35,59,83,107,131,155,179,203,227和251，或其至少具有95%同源性的本質上相同的序列；由選自以下序列的核苷酸序列編碼的LCDR2域：SEQ ID NO：13,37,61,85,109,133,157,181,205,229和253，或其至少具有95%同源性的本質上相同的序列；以及由選自以下序列的核苷酸序列編碼的LCDR3域：SEQ ID NO：15,39,63,87,111,135,159,183,207,231和255，或其至少具有95%同源性的本質上相同的序列。在一個首選的實施例中，抗體或抗原結合片段包含由核苷酸序列SEQ ID NO：147,149,151,155,157和159；195,197,199,203,205和207；以及3,5,7,11,13和15編碼的HCDR和LCDR序列。
在一個具體的實施例中，本發明的抗-hIL-4R抗體或抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：162中所示胺基酸序列的HCVR和含有SEQ ID NO：164中所示胺基酸序列的LCVR，其特徵是：在25℃和37℃時，KD值分別為大約100pM或更低(單體基質)或70pM或更低(二聚體基質)，KD值分別為大約160pM或更低(單體基質)或40pM或更低 (二聚體基質)；以及IC50值為大約10pM或更低(25pM二聚體基質)或大約100pM或更低(200pM單體基質)，它既能阻斷hIL-4也能阻斷hIL-13的活性，IC50為大約30pM或更低(由生物測定獲得)並可與猿IL-4R交叉反應。
在一個具體的實施例中，本發明的抗-hIL-4R抗體或抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：18中所示胺基酸序列的HCVR和含有SEQ ID NO：20中所示胺基酸序列的LCVR，其特徵是：KD值為大約450pM或更低(單體或二聚體基質)，IC50為大約或40pM或更低(25pM二聚體基質)或大約100pM或更低(200pM單體基質)，它既能阻斷hIL-4也能阻斷hIL-13的活性，IC50為大約100pM或更低(由生物測定獲得)。
在一個具體的實施例中，本發明的抗-hIL-4R抗體或抗原結合片段包含含有SEQ ID NO：210中所示胺基酸序列的HCVR和含有SEQ ID NO：212中所示胺基酸序列的LCVR，其特徵是：在25℃和37℃時，KD值分別為大約50pM或更低(單體基質)或30pM或更低(二聚體基質)，KD值分別為大約200pM或更低(單體基質)或40pM或更低(二聚體基質)；以及IC50值為大約10pM或更低(25pM二聚體基質)或大約90pM或更低(200pM單體基質)，它既能阻斷hIL-4也能阻斷hIL-13的活性，IC50為大約25pM或更低(由生物測定獲得)且不與猿IL-4R交叉反應。
在第八個方面，本發明還提供一個特異性結合hIL-4R的抗體或抗體的抗原結合片段，該抗體或抗原結合片段包含三個重鏈和三個輕鏈互補決定區(HCDR1,HCDR2,HCDR3,LCDR1,LCDR2,LCDR3)，其中HCDR1包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：265)的胺基酸序列，其中X1=Gly；X2=Phe；X3=Thr；X4= Phe；X5=Asp或Arg；X6=Asp或Ser；X7=Tyr；且X8=Ala或Gly；HCDR2包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：266)的胺基酸序列，其中X1=Ile或Leu,X2=Ser,X3=Gly,Tyr或Arg,X4=Ser,Asp或Thr,X5=Gly或Ser,X6=Gly,Ser或Val,X7=Ser或Asn，且X8=Thr,Lys或Ile；HCDR3包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18(SEQ ID NO：267)的胺基酸序列，X1=Ala,X2=Lys,X3=Asp,Glu或Trp,X4=Gly或Arg,X5=Leu,Thr或Arg,X6=Gly,Arg或Ser,X7=Ile或Gly,X8=Thr,Phe或Tyr,X9=Ile,Asp或Phe,X10=Arg,Tyr或Asp,X11=Pro,Tyr或缺失，X12=Arg或缺失，X13=Tyr或缺失，X14=Tyr或缺失，X15=Gly或缺失，X16=Leu或缺失，X17=Asp或缺失，且X18=Val或缺失；LCDR1包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11(SEQ ID NO：268)的胺基酸序列，其中X1=Gln,X2=Asp,Ser或Val,X3=Ile或Leu,X4=Ser,Leu或Asn,X5=Asn,Tyr或Ile,X6=Trp,Ser或Tyr；X7=Ile或缺失；X8=Gly或缺失；X9=Tyr或缺失；X10=Asn或缺失；且X11=Tyr或缺失；LCDR2包含一個結構式為X1-X2-X3(SEQ ID NO：269)的胺基酸序列，其中X1=Leu,Ala或Val,X2=Ala或Gly，且X3=Ser；且LCDR3包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：270)的胺基酸序列，其中X1=Gln或Met,X2=Gln,X3=Ala或Tyr,X4=Leu或Asn,X5=Gln或Ser,X6=Thr,Phe或His,X7=Pro,X8=Tyr,Ile或Trp，且X9=Thr。
在一個更具體的實施例中，HCDR1包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：265)的胺基酸序列，其中X1=Gly；X2=Phe；X3=Thr；X4=Phe；X5=Arg；X6=Asp或Ser；X7=Tyr；且 X8=Ala或Gly；HCDR2包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：266)的胺基酸序列，其中X1=Ile,X2=Ser,X3=Gly或Tyr,X4=Ser或Thr,X5=Gly,X6=Gly或Ser,X7=Asn，且X8=Thr或Lys；HCDR3包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18(SEQ ID NO：267)的胺基酸序列，其中X1=Ala,X2=Lys,X3=Asp或Glu,X4=Gly或Arg,X5=Leu或Arg，X6=Gly或Ser,X7=Ile或Gly,X8=Thr或Phe,X9=Ile或Asp,X10=Arg或Tyr,X11=Pro或缺失，X12=Arg或缺失，X13=Tyr或缺失，X14=Tyr或缺失，X15=Gly或缺失，X16=Leu或缺失，X17=Asp或缺失，且X18=Val或缺失；LCDR1包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11(SEQ ID NO：268)的胺基酸序列，其中X1=Gln,X2=Ser或Val,X3=Ile或Leu,X4=Leu或Asn,X5=Asn或Tyr,X6=Ser或Tyr；X7=Ile或缺失；X8=Gly或缺失；X9=Tyr或缺失；X10=Asn或缺失；且X11=Tyr或缺失；LCDR2包含一個結構式為X1-X2-X3(SEQ ID NO：269)的胺基酸序列，其中X1=Leu或Ala,X2=Ala或Gly,和X3=Ser；且LCDR3包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：270)的胺基酸序列，其中X1=Gln或Met,X2=Gln,X3=Ala或Tyr,X4=Leu或Asn,X5=Gln或Ser,X6=Thr或His,X7=Pro,X8=Tyr或Trp，且X9=Thr。
在一個更具體的實施例中，HCDR1包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：265)的胺基酸序列，其中X1=Gly；X2=Phe；X3=Thr；X4=Phe；X5=Asp或Arg；X6=Asp；X7=Tyr；且X8=Ala；HCDR2包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：266)的胺基酸序列，其中X1=Ile或Leu,X2=Ser,X3=Gly或 Arg,X4=Ser或Thr,X5=Gly或Ser,X6=Gly或Val,X7=Ser或Asn，且X8=Thr或Ile；HCDR3包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18(SEQ ID NO：267)的胺基酸序列，其中X1=Ala,X2=Lys,X3=Asp或Trp,X4=Gly或Arg,X5=Leu或Thr,X6=Arg或Ser,X7=Ile或Gly,X8=Thr或Tyr,X9=Ile或Phe,X10=Arg或Asp,X11=Pro,Tyr或缺失，X12=Arg或缺失，X13=Tyr或缺失，X14=Tyr或缺失，X15=Gly或缺失，X16=Leu或缺失，X17=Asp或缺失，且X18=Val或缺失；LCDR1包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11(SEQ ID NO：268)的胺基酸序列，其中X1=Gln,X2=Asp或Ser,X3=Ile或Leu,X4=Ser或Leu,X5=Tyr或Ile,X6=Trp或Ser；X7=Ile或缺失；X8=Gly或缺失；X9=Tyr或缺失；X10=Asn或缺失；且X11=Tyr或缺失；LCDR2包含一個結構式為X1-X2-X3(SEQ ID NO：269)的胺基酸序列，其中X1=Leu或Val,X2=Ala或Gly，且X3=Ser；且LCDR3包含一個結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：270)的胺基酸序列，其中X1=Gln或Met,X2=Gln,X3=Ala,X4=Leu或Asn,X5=Gln或Ser,X6=Thr或Phe,X7=Pro,X8=Tyr或Ile，且X9=Thr。
在第九個方面，本發明提供一個含有得自HCVR和LCVR對的HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3序列的抗體或抗原結合片段，其中HCVR/LCVR序列選自以下一組序列：SEQ ID NO：162/164,210/212和18/20。在一個更具體的實施例中，重鏈和輕鏈CDR序列為包含在HCVR SEQ ID NO：162和LCVR SEQ ID NO：164中的序列。在另一個更具體的實施例中，重鏈和輕鏈CDR序列為包含在HCVR SEQ ID NO：18和LCVR SEQ ID NO：20中的序列。在另一個更具體的實施例中，重鏈和輕鏈 CDR序列為包含在HCVR SEQ ID NO：210和LCVR SEQ ID NO：212中的序列。
本發明的範圍涵蓋具有經修飾的糖基化樣式的抗-hIL-4R抗體。在有些應用中，除去不需要的糖基化位點的修飾可能是很有用的，否則，例如在寡糖鏈上存在有缺少海藻糖部分的抗體增加抗體依賴性的細胞毒性(ADCC)(參見Shield et al.(2002)JBC 277：26733)。其他應用中，可對半乳糖基化進行修飾以改變補體依賴性的細胞毒性(CDC)。
在第十個方面，本發明提供帶有本發明核酸分子的重組表達載體以及包含這些載體的宿主細胞，如本發明製備抗體或抗原結合片段的方法一樣，透過培養本發明的宿主細胞而獲得。宿主細胞可為原核或真核細胞，首選的宿主細胞為大腸桿菌細胞或哺乳動物細胞，如CHO細胞。
在第十一個方面，本發明還提供一個包含能夠特異結合hIL-4R的重組人抗體組成物和一個可接受的載體。
在第十二個方面，本發明還提供利用本發明抗體或其抗原結合部分抑制hIL-4活性的方法。在具體的實施例中，本發明的抗體還能阻斷結合到hIL-4R的hIL-13/hIL-13R1絡合物。在一個實施例中，本發明的方法包括讓本發明的抗體或其抗原結合部分接觸hIL-4R，從而抑制hIL-4或hIL-4/hIL-13的活性。在另一個實施例中，本發明的方法包括向患有可籍由hIL-4或hIL-4/hIL-13活性的抑制而改善的疾病之人類受試者施用本發明的抗體或其抗原結合部分。治療的疾病為可透過消除、抑制或降低hIL-4或hIL-4/hIL-13活性而得到改善、好轉、抑制或預防的任何疾病或病症。
本發明的抗體或抗體片段治療的IL-4相關疾病包括諸如 關節炎(包括膿毒性關節炎)、疱疹、慢性原發性蕁麻疹、硬皮病、增生性瘢痕、惠普爾病(Whipple's Disease)、良性攝護腺增生、肺病，如輕度、中度和嚴重哮喘、炎症性疾病，如炎症性腸病、變應性反應、川崎病、鐮狀細胞病、Churg-Strauss症候群、Grave病、先兆子癇、休格連氏症候群、自體免疫淋巴組織增生症候群、自體免疫溶血性貧血、巴雷特食道、自體免疫葡萄膜炎、肺結核和腎病。
在閱讀了下面的詳細說明後，本發明的其他目標和優勢將變得明顯。
詳細說明
在說明本發明的方法之前，應當理解，本發明不限於所描述的特定方法和實驗條件，因為這些方法和條件可能變化。還應當理解，本文所用的術語僅用於說明特定實施例的目的，並非意在加以限制，因為本發明的範圍僅為所附的專利申請範圍所限制。
除非另有定義，此處所用的所有技術和科學術語與正常熟悉本發明所屬領域的技術人員的通常理解具有同樣的含義。儘管任何與此處所述的方法和材料類似或等同的方法和材料均可採用，下面說明的是首選的方法和材料。此處所提及的所有出版物均透過引用而以其整體納入本文。
定義
本文所用的術語「人IL4R」(hIL-4R)意指一個特異結合白細胞介素-4(IL-4)、IL-4Rα(SEQ ID NO：274)的人細胞激素受體。術語「人白細胞介素-13」(hIL-13)意指特異結合IL-13受體的細胞激素， 「hIL-13/hIL-13R1絡合物」意指由hIL-13結合到hIL-13R1絡合物上形成的絡合物，其絡合結合hIL-4受體以啟動生物活性。
本文所用的術語「抗體」係指由四條多肽鏈即由二硫化物鍵互聯的兩條重鏈(H)和兩條輕鏈(L)組成的免疫球蛋白分子。每條重鏈由一個重鏈可變區(縮寫為HCVR或VH)和一個重鏈恆定區組成。重鏈恆定區由三個域CH1、CH2和CH3組成。每條輕鏈由一個輕鏈可變區(縮寫為LCVR或VL)和一個輕鏈恆定區組成。輕鏈恆定區包含一個域(CL1)。VH和VL區可進一步分成稱為互補決定區(CDR)的高變區，其中散佈有保存性更好的稱為框架區(FR)的區域。每個VH和VL由三個CDR和四個FR組成，按下面的從胺基酸末端到羧基末端的次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
本文所用的術語一個抗體的「抗原結合部分」(或簡稱「抗體部分」或「抗體片段」)係指一個或多個保留特異結合到一個抗原(如hIL-4R)之能力的抗體片段。業已證明，一個抗體的抗原結合功能可由全長抗體的片段來完成。「抗原結合部分」這一術語所包含的結合片段的實例包括(i)一個Fab片段，即一個由VL、VH、CL1和CH1域組成的單價片段；(ii)一個F(ab')2片段，即一個由鉸鏈區的一個二硫化物鍵連接的兩個F(ab)’片段組成的二價片段；(iii)一個由VH和CH1域組成的Fd片段；(iv)一個由抗體的單臂VL和VH域組成的Fv片段；(v)一個由VH域組成的dAb片段(Ward et al.(1989)Nature 241：544-546)；以及(vi)一個CDR。此外，儘管Fv片段的兩個域VL和VH是由不同的基因編碼的，它們可以透過重組方法，由一個合成的連接劑連接在一起成為一個單獨的鄰近鏈，其中VL和VH區配對形成單鍵分子(稱為單鏈Fv(scFv)；參見例如Bird et al.(1988)Science 242：423-426；以及Huston et al.(1988)Proc.Natl.Acad. Sci.USA 85：5879-5883)。這樣的單鏈抗體也包含在一個抗體的「抗原結合部分」的範圍以內。其他形式的單鏈抗體，如雙特異抗體也包括在內(參見如Holliger et al.(1993)Proc.Natl.Acad Sci.USA 90：6444-6448)。
本文所用的「中和」或「阻斷」抗體意指與hIL-4R結合造成對hIL-4和/或hIL-13生物活性抑制的抗體。這種hIL-4和/或IL-13生物活性的抑制可透過測量本領域熟知的一個或多個hIL-4/或hIL-13生物活性指標，如hIL-4/或IL-13誘導的細胞活化和hIL-4結合到hIL-4R上等指標來評估(參見下面的實施例)。
「CDR」或互補決定區是一個散佈在保存性較好的稱為框架區(FR)的區域內的超變區。在本發明的抗-hIL-4R抗體或片段的不同實施例中，FR可能與人種系序列相同，或者可能經過天然或人工修飾。
本文所用的術語「表面電漿共振」指的是一種光學現象，可籍由檢測一種生物傳感器基質中蛋白質濃度的改變，如使用BIACORETM系統(Pharmacia Biosensor AB)來進行實時互動分析。
術語「表位」是一個與抗體分子中稱為互補位的可變區之特定抗原結合位點相互作用的抗原決定簇。單個抗原可能有一個以上互補位。互補位可為構象的，也可為線性的。構象互補位是從線性多肽鏈不同片段上之空間上並列排佈的胺基酸產生的。線性的表位是由多肽鏈上鄰近的胺基酸殘基形成的。在有些情況下，一個表位可包括抗原上的糖類、磷醯基，或磺醯基部份。
術語「本質上相同」當指核酸或其片段時，表示當以適當的核苷酸插入或刪除與另一個核酸(或其互補鏈)最佳比對時，以下述任何著名的算法如FASTA、BLAST或Gap測量，至少有95%的核苷酸鹼基序列相同性，更首選的是至少有96%、97%、98%或99%的核苷酸鹼基序 列相同性。
當應用於多肽時，術語「本質上相似」指兩個肽序列用諸如GAP或BESTFIT等程式的預設間隙重量達排列到最佳比對時，兩者至少有95%的序列相同性，更首選的是至少有98%或99%的序列相同性。更首選的是，不同的殘基位置區別在於保守胺基酸取代。「保守胺基酸取代」指這樣的取代，其中胺基酸殘基為另一個有支鏈(R基團)且具有類似化學性質(如電荷或疏水性)的胺基酸殘基所取代。一般來說，保守胺基酸取代不會從本質上改變蛋白質的功能性質。當有兩個或兩個以上胺基酸序列因保守取代而彼此不同時，可向上調節序列等同性百分數或類似程度，以修正取代的保守性質。進行這一調整的方法為熟悉本領域的人員所熟知。參見如Pearson(1994)Methods Mol.Biol.24：307-331，此處透過引用而納入本文。具有支鏈和類似化學性質的胺基酸基團的實例包括(1)脂族支鏈：甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸；(2)脂族-羥基支鏈：絲氨酸和蘇氨酸；(3)含醯胺支鏈：天冬醯胺和穀醯胺；(4)芳香族支鏈：苯丙胺酸、酪胺酸和色胺酸；(5)鹼性支鏈：賴胺酸、精胺酸和組胺酸；(6)酸性支鏈：天冬胺酸鹽和穀胺酸鹽，以及(7)含硫支鏈半胱胺酸和蛋胺酸。首選的保守胺基酸取代基團為：纈胺酸-亮胺酸-異亮胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、賴胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、穀胺酸鹽-天冬胺酸鹽，以及天冬醯胺-穀醯胺。另外，保守取代可為在Gonnet et al.(1992)Science 256：1443 45披露的PAM250對數-可能性矩陣中具有正值的任何變化。「中度保守」取代為PAM250對數-可能性矩陣中具有非負值的任何變化。
多肽的序列相似性也稱為序列等同性，通常是由序列分析軟體測量的。蛋白質分析軟體利用各種取代、刪除和其他修飾，包括保守 胺基酸取代的相似性測量值來對類似的序列進行匹配。例如，GCG軟體包含諸如Gap和Bestfit程式，可用預設參數來確定密切相關的多肽，如來自不同生物種的同源多肽或野生型蛋白質和突變蛋白質之間的序列同源性或序列等同性，參見如GCG 6.1版。還可以用GCG 6.1版中的FASTA程式的預設或建議參數來比較多肽序列。FASTA(如FASTA2和FASTA3)提供查詢的和搜索到的序列之間最佳疊合區域的比對和序列等同性百分數(Pearson(2000)，見上)。當對本發明的序列和包含大量源自不同生物的序列的數據庫進行比較時，還可使用另一個首選的電腦程式BLAST，尤其是BLASTP或TBLASTN，比較時採用預設參數。參見如Altschul et al.(1990)J.Mol.Biol.215：403-410和Altschul et al.(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-402，這兩篇文獻此處均透過引用而納入本文。
人抗體的製備
產生人抗體的方法包括美國專利6,596,541、Green et al.(1994)Nature Genetics 7：13-21)，以及美國專利5,545,807和6,787,637中描述的方法。
可採用本領域已知的任何方法對齧齒類進行免疫(參見如Harlow and Lane(1988)Antibodies：A Laboratory Manual 1988 Cold Spring Harbor Laboratory；Malik and Lillehoj(1994)Antibody Techniques,Academic Press,CA)。本發明抗體的首選製備方法是採用VELOCIMMUNETM技術(美國專利6,596,541)。利用有關抗原激發內生免疫球蛋白重鏈和輕鏈可變區被對應的人可變區取代的轉基因小鼠以產生免疫反應，並收穫小鼠表達抗體的淋巴細胞(如B-細胞)。淋巴細胞可與一個骨髓瘤細胞系融合來製備永生雜交瘤細胞系，然後對這種雜交瘤細胞系進行篩選，以識別能產 生對相關抗原具有特異性之抗體的雜交瘤細胞系。可將編碼重鏈和輕鏈可變區的DNA分離出來並連結到需要的重鏈和輕鏈同型恆定區。這樣的抗體蛋白質可在一個細胞，如CHO細胞中形成。另外，編碼抗原特異的嵌合抗體或輕鏈和重鏈可變區的DNA可直接從抗原特異的淋巴細胞中分離出來。
編碼抗體的重鏈和輕鏈可變區的DNA可被分離出來並連結到編碼人重鏈和輕鏈恆定區的DNA上。然後在一個能夠表達完全人抗體的細胞中表達該DNA。在一個具體的實施例中，該細胞為CHO細胞。
抗體可能具有治療作用，這種作用是籍由阻斷配體-受體相互作用或抑制受體組份相互作用實現的，而不是透過補體固定(補體依賴性細胞毒性)(CDC)和參與抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)而殺死細胞實現的。抗體的恆定區在抗體固定補體和介導細胞依賴性細胞毒性方面是很重要的。因此，可根據是否需要抗體介導細胞毒性來選擇抗體的同型。
人免疫球蛋白可以兩種與鉸鏈異質性相關的形式存在。一種形式中，免疫球蛋白分子包含一個大約為150-160kDa的穩定四鏈結構，其中的二聚體透過鏈間重鏈二硫化物鍵連結在一起。第二種形式中，二聚體沒有連結到鏈間二硫化物鍵，形成了一個由共價連結的輕鏈和重鏈(半抗體)組成的大約為75-80kDa的分子。這些形式甚至在經過親和提純後也極難分離。第二種形式在各種完整的IgG同型中出現的頻度是由於但不限於與抗體的鉸鏈區同型相關的結構差別。事實上，人IgG4鉸鏈的鉸鏈區之單個胺基酸取代可將第二種形式(Angal et al.(1993)Molecular Immunology 30：105)的出現頻度顯著地降低到利用人IgG1鉸鏈所觀察到的水平。本發明涵蓋在鉸鏈、CH2或CH3區中具有一個或多個突變的抗 體，這在諸如生產中對提高期望的抗體形式的產率可能是有利的。
首先分離出具有人可變區和小鼠恆定區的高親和嵌合抗體。如下所述，對抗體進行特徵化並選擇需要的特性，包括結合hIL-4R的能力、阻斷hIL-4結合到hIL-4R上的能力，和/或對人蛋白質的選擇性。用需要的人恆定區取代小鼠恆定區以產生本發明的完全人抗體，如野生型或經修飾的IgG4或IgG1(如SEQ ID NO：271,272,273)。儘管選擇的恆定區可能依具體用途而有變化，高親和力抗原結合和靶標特異性特徵存在於可變區。
表位映射和相關技術
為了篩選結合到特定表位的抗體，可進行Harlow and Lane上面所說明的常規交叉阻斷分析。其他方法包括丙氨酸掃描突變、肽印跡(Reineke(2004)Methods Mol Biol 248：443-63)或肽裂解分析。此外，還可採用諸如表位切除、表位提取和抗原的化學修飾等方法(Tomer(2000)Protein Science：9：487-496)。
修飾協助分類法(MAP)，亦稱為基於抗原結構的抗體分類法(ASAP)是一個將大量的單克隆抗體(mAbs)針對相同的抗原按照每個抗體對化學或酶學修飾的抗原表面的結合特性進行分類的方法(美國專利申請出版物2004/0101920，謹此特別透過引用而以其整體納入本文)。每個類別可能反映了一個獨特的表位，可能與另一個類別所代表的表位顯著不同或與之部分重疊。這一技術允許快速過濾遺傳上相同的抗體，從而使特徵化專注於遺傳上顯著不同的抗體。當應用於雜交瘤篩選時，MAP可促進帶有所需特徵的稀少雜交瘤克隆的識別。MAP可用來將本發明的hIL-4R抗體分成可結合不同表位的抗體組。
對變更固定抗原結構很有用的試劑有酶，如蛋白水解酶和化學試劑。抗原蛋白可固定在生物傳感器晶片表面或聚苯乙烯珠上。後者可用例如一種分析來處理，如多工LUMINEXTM檢測分析(Luminex Corp.,TX)。由於LUMINEXTM能夠處理利用多達100種不同聚苯乙烯珠的多元分析，該方法提供幾乎無限的可有各種修飾的抗原表面，結果使該方法在抗體表位特性分析方面比生物傳感器分析有更高的解析度。
雙特異性
本發明的抗體可為單特異、雙特異或多特異抗體。多特異抗體可能對一個靶標肽的不同表位顯示特異性，或者也可能包含對一個以上靶標肽特異的抗原結合域。參見如Tutt et al.(1991)J.Immunol.147：60-69。人抗-IL-4R抗體可連接到另一個功能分子，如另一個肽或蛋白質上，或與之共同表達。例如，一個抗體或其片段功能上(如透過化學偶聯、基因融合、非共價結合或其他方式)可連結到一個或多個其他分子上，如另一個抗體或抗體片段，以產生一種帶有第二結合特異性的雙特異或多特異抗體。
治療給藥方式和配方
本發明提供包含本發明抗-IL-4R抗體或其抗原結合片段的治療組成物。本發明的治療組成物將與結合到配方中的適當載體、賦形劑以及其他藥劑一起施用，以便提供改善的轉移、遞送和耐受性等。多種適當配方可在所有藥劑化學家所熟知的雷氏藥學大全(Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company,Easton,PA)中找到。這些配方包括，如粉劑、糊劑、油膏、凝膠、蠟劑、油劑、脂類、含有脂(陽 離子或陰離子)的泡囊(如LIPOFECTINTM)、DNA偶聯物、無水吸收性糊劑、水包油或油包水乳劑、乳膠狀碳蠟(各種分子量的聚乙二醇)、半固體狀凝膠以及含有聚乙二醇的半固體狀混合物。另請參見Powell et al."Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311。
劑量隨施用的受試者年齡和體格大小、目標疾病、病症、施用路徑等不同可有變化。當本發明的抗體用來治療成人各種與IL-4R相關的病症和疾病時，有利的是採用靜脈給藥，單劑量按體重大約0.01到大約20mg/kg給藥，更首選的為大約0.02到大約7、大約0.03到大約5或大約0.05到大約3mg/kg。根據病症的嚴重性，可對治療的頻度和持續時間進行調整。
已知有各種藥物遞送系統可用來施用本發明的藥學組成物，例如包裹在能夠表現變異病毒、受體介導的胞吞作用的脂質體、微顆粒、微膠囊、重組細胞中(參見如Wu et al.(1987),J.Biol.Chem.262：4429-4432)。藥物引入的方法包括但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈、皮下、鼻內、硬腦膜，和口腔等途徑。該藥學組成物可採用任何方便的路徑施用，如灌注或靜脈團注，透過上皮和黏膜襯層(如口腔粘膜、直腸和小腸粘膜)並可與其他生物活性藥劑一起施用。施用可為全身性或局部施用。
該藥學組成物也可透過一個泡囊遞送，尤其是利用一個脂質體泡囊遞送(參見Langer(1990)Science 249：1527-1533；Treat et al.(1989)in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez Berestein and Fidler(eds.),Liss,New York,pp.353-365；Lopez-Berestein，見上，pp.317-327；一般參考見上。
在有些情況下，該藥學組成物可以一個緩釋系統遞送。在一個實施例中，可使用一個泵(參見Langer，見上；Sefton(1987)CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一個實施例中，可採用聚合物材料(參見Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Florida(1974)。在還有一個實施例中，可在該藥學組成物的目標附近放置一個受控釋放系統，因此僅需要全身劑量的一部分(參見如Goodson,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138,1984)。其他受控釋放系統的討論見Langer(1990)Science 249：1527-1533。
注射劑可包括靜脈、皮下、皮內和肌肉注射劑、滴注等。這些注射製劑可用公開的方法製備。例如，注射製劑可用常規製備注射劑的方法將抗體或其鹽溶於、懸浮於或乳化在無菌水介質或油介質中來製備。注射劑的水介質有，例如生理鹽水、一個含有葡萄糖和其他輔助成分的等滲溶液，可和一個適當的增溶劑如醇(如乙醇)、多元醇(如丙二醇、聚乙二醇)、非離子表面活性劑[如聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化蓖麻油的聚氧乙烯(50摩爾)加成物)等結合使用。所用的油介質有，如芝麻油、大豆油，可和一個增溶劑如苯甲酸苄酯、苯甲醇結合使用。這樣製備的注射劑最好封裝在一個適當的安瓿瓶中。
有利的是，上述用於口服或經腸施用的該藥學組成物可製備成一個能容納一劑活性成份的單位劑量形式。這樣的單位劑量形式包括，如片劑、丸劑、膠囊、注射劑(安瓿)、栓劑等。單位劑量包含的上述抗體一般為大約5到500毫克，尤其是注射劑，其他劑量形式首選的是包含大約5到100毫克和大約10到250毫克的上述抗體。
單一和結合治療本發明的抗體和抗體片段對於治療透 過降低IL-4活性而得到改善的疾病和病症很有用。這些疾病包括那些以IL-4異常或過度表達，或宿主對IL-4生成的異常反應為特徵。本發明抗體或抗體片段治療的IL-4相關的疾病包括諸如關節炎(包括膿毒性關節炎)、疱疹、慢性原發性蕁麻疹、硬皮病、增生性瘢痕、惠普爾病(Whipple's Disease)、良性攝護腺增生、肺病，如哮喘(輕度、中度和嚴重)、炎症性疾病，如炎症性腸病、變應性反應、川崎病、鐮狀細胞病、Churg-Strauss症候群、Grave病、先兆子癇、休格連氏症候群、自體免疫淋巴組織增生症候群、自體免疫溶血性貧血、巴雷特食道、自體免疫葡萄膜炎、肺結核、遺傳過敏性皮炎、潰瘍性結腸炎、纖維症和腎病(參見美國專利7,186,809，專門透過引用而納入本申請)。
本發明涵蓋組合治療，其中抗-IL-4R抗體或抗體片段與第二種治療藥劑組合施用。共同給藥和組合治療不限於同時施用，而是還包括在療程中至少給予一次抗-IL-4R抗體或抗體片段同時還涉及給予患者至少一種其他治療藥劑的治療方案。第二種治療藥劑可能為另一個IL-4拮抗劑，如另一種抗體/抗體片段，或一種可溶的細胞因子受體、一種IgE拮抗劑、一種可透過吸入或其他適當方式給藥的抗哮喘藥物(皮質類固醇、非類固醇藥劑、β激動劑、白三烯、拮抗劑、茶鹼、氟替卡松、沙美特羅、舒喘寧)。在一個具體實施例中，本發明的抗-IL-4R抗體或抗體片段可與一個IL-1拮抗劑，如利納西普或一個IL-13拮抗劑一起施用。第二種藥劑可能包括一種或多種白細胞介素受體拮抗劑，以治療諸如變應性發炎疾病，如哮喘和過敏症。白細胞介素受體拮抗劑的實例包括但不限於孟魯司特、普侖司特和扎魯司特。第二種藥劑可包括一種細胞因子抑制劑，如一個或多個TNF(依那西普，ENBRELTM)、IL-9、IL-5或IL-17拮抗劑。
實例
我們提供以下實例以便向本領域一般技術人員就如何製備本發明的組成物和如何使用本發明的方法提供一個完整的披露和說明，它們並非意在限制本發明的發明人所認為其發明之範圍。我們努力保證所用的數字(數量、溫度等)的準確性，但是，要考慮到會有一些實驗錯誤和偏差。除非另外註明，份數為重量份數，分子量為平均分子量，溫度為攝氏度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。
實例1. 人IL-4受體人抗體的生成
將VELOCIMMUNETM小鼠(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.；US 6,596,541)用人IL-4R(hIL-4R,SEQ ID NO：274)或hIL-4R和猿(Macaca fascicularis)IL-4R(mfIL-4R,SEQ ID NO：275)蛋白質或DNA的組合免疫。為了獲得最佳免疫反應，隨後每3-4周對小鼠進行加強免疫並在每次加強免疫後10天獲得出血樣本以評估抗原反應的進展。
當小鼠達到了最大免疫反應時，收穫表達抗體的B細胞並與小鼠骨髓瘤細胞融合以形成雜交瘤。此外，也可直接從B細胞分離抗原特異的抗體而不與骨髓瘤細胞融合，如美國專利出版物2007/0280945A1所述，該出版物謹此特別透過引用而以其整體納入本文。從分離的適當重組細胞中建立了穩定的重組表達抗體的CHO細胞系。籍由篩查雜交瘤或轉染細胞的調節培養基的特異性、抗原結合親和力以及阻 斷hIL-4結合到hIL-4R上的效能(見下面的說明)，選擇功能上有利的單株抗體。
實例2. 抗原結合親和力測定
在25℃或37℃下，利用實時生物傳感器電漿共振分析(BIACORETM 200)測定了選擇的抗體相對於hIL-4R的結合親和力(KD)。簡而言之，抗體被捕獲到一個透過直接偶聯到BIACORETM晶片上而產生的山羊抗-hFc多株抗體表面，以形成捕獲的抗體表面。在25℃或37°下，將各種濃度(範圍從50nM到12.5nM)的單體hIL-4R(R&D Systems)或二聚體hIL-4R-mFc注射到捕獲的抗體表面，注射速率10μl/min，注射時間2.5分鐘。對抗原與抗體的結合以及鍵合絡合物的離解進行實時監控。利用BIA評估軟體進行動力學分析確定了平衡離解常數(KD)和離解率常數。還利用BIA評估軟體計算了抗原/抗體絡合物離解(T1/2)半生期。結果如表1所示。NB：在實驗條件下未觀察到抗體-抗原結合。對照：一個完整的人抗-IL-4R抗體(美國專利7,186,809；SEQ ID NOs：10和12)。
在25℃或37℃下，還利用實時生物傳感器表面電漿共振分析在各種單體mfIL-4R-myc-myc-his(mfIL-4R-mmh)或二聚體mfIL-4R-mFc濃度(範圍從100nM到25nM)下，測定了選擇的抗體對猿(Macaca fascicularis)IL-4R(mfIL-4R)的結合親和力(KD)。只有抗體H4H098P能夠在25℃下結合單體和二聚體mfIL-4R，KD分別為552nM和9.08nM。此外，抗體H4H098P還能夠在37℃下結合二聚體mfIL-4R，KD為24.3nM。H4H083P對二聚體mfIL-4R僅有微弱的結合。
還利用基於ELISA溶液競爭分析評估了抗體-抗原結合親和力。簡而言之，首先用5μg/ml抗生物素蛋白塗佈96-孔MAXISORPTM微孔板過夜，然後用BSA阻斷1小時。再將塗有抗生物素蛋白的微孔板在250ng/ml生物素-hIL4中培養2小時。然後用微孔板在抗體的滴定樣品溶液中測量游離hIL-4R-mFc(二聚體hIL-4R)或游離hIL-4R-myc-myc-his(hIL4R-mmh，單體hIL4R)。抗體滴定樣品的製備方法是，預先將恆定量的25pM hIL-4R-mFc或200pM hIL-4R-mmh與各種濃度的抗體(範圍從0到大約10nM的系列稀釋液)混合，然後在室溫下培養1小時以讓抗體-抗原結合達到平衡。然後將平衡的樣品溶液轉移到hIL-4塗佈的培養板上，用於游離hIL-4R-mFc或游離hIL-4R-mmh的分析。結合1小時後，清洗培養板，然後用HRP-標記的小鼠抗-mFc多克隆抗體或HRP-標記的山羊抗-myc多株抗體檢測hIL-4R-mFc。測定了IC50值(表 2)。
利用基於ELISA的溶液競爭分析測定抗體對猿IL-4R的交叉反應性。對mfIL-4R-mFc，抗體H4H098P的IC50為300pM，對mfIL-4R-mmh，IC50為20nM。
實例3. hIL-4和hIL-13體內生物效應的中和
研發了一種生物測定方法，利用含有人STAT6和STAI6螢光酶素報導基因的基因工程HK293細胞系來測定純化的抗-hIL-4R抗體在體內中和hIL-4R介導的細胞功能的能力。hIL-4R-誘導的螢光素酶活性的抑制按如下方法測定：培養液中的細胞以每孔1 x 104細胞加到96-孔板上，然後在37℃和5% CO2下培養過夜。向細胞中加入抗體蛋白質濃度範圍為0到20 nM的系列稀釋液，並加入10pM hIL-4或40pM of hIL-13。然後在37℃和5% CO2下培養細胞6小時。用螢光素酶分析法(Promega Biotech)測量細胞的反應程度。結果如表3所示。NB：在上述實驗條件下，螢光素酶活性未被阻斷。此外，在360fM mfIL-4存在的情況下，H4H098P能夠阻斷mfIL-4R-介導的細胞功能，IC50為150nM。
<110> MARTIN,Joel H. HUANG,Tammy T. FAIRHURST,Jeanette L. PAPADOPOULOS,Nicholas J.
<120> 人IL-4R受體的高親和力人抗體
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<220>
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<223> 合成的
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<210> 225
<211> 324
<212> DNA
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 236
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<220>
<223> 合成的
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<210> 242
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成的
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 244
<210> 245
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 245
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 246
<210> 247
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 247
<210> 248
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 248
<210> 249
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 249
<210> 250
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 250
<210> 251
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
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<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 258
<210> 259
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 259
<210> 260
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 260
<210> 261
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 261
<210> 262
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 262
<210> 263
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 263
<210> 264
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 264
<210> 265
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變種
<222> (1)...(8)
<223> Xaa=胺基酸
<400> 265
<210> 266
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變種
<222> (1)...(8)
<223> Xaa=胺基酸
<400> 266
<210> 267
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變種
<222> (1)...(18)
<223> Xaa=胺基酸
<400> 267
<210> 268
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變種
<222> (1)...(11)
<223> Xaa=胺基酸
<400> 268
<210> 269
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變種
<222> (1)...(3)
<223> Xaa=胺基酸
<400> 269
<210> 270
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變種
<222> (1)...(9)
<223> Xaa=胺基酸
<400> 270
<210> 271
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 271
<210> 272
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 272
<210> 273
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 273
<210> 274
<211> 207
<212> PRT
<213> 智人
<400> 274
<210> 275
<211> 231
<212> PRT
<213> 長尾獼猴
<400> 275

Claims (20)

  1. 一種包含重鏈可變區(HCVR)和輕鏈可變區(LCVR)的能夠特異結合人白細胞介素-4受體(hIL-4R)(SEQ ID NO：274)的抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗原結合片段包含：(a)一個具有如SEQ ID NO：162所示胺基酸序列的HCVR和一個具有如SEQ ID NO：164所示胺基酸序列的LCVR，其特徵是對hIL-4R的親和力(KD)為大約100pM或更低；(b)一個具有如SEQ ID NO：18所示胺基酸序列的HCVR和一個具有如SEQ ID NO：20所示胺基酸序列的LCVR，其特徵是對hIL-4R的親和力(KD)為大約300pM或更低；或(c)一個具有如SEQ ID NO：210所示胺基酸序列的HCVR和一個具有如SEQ ID NO：212所示胺基酸序列的LCVR，其特徵是對hIL-4R的親和力(KD)為大約50pM或更低。
  2. 一種包含重鏈互補決定區3(HCDR3)和輕鏈互補決定區3(LCDR3)的能夠特異結合人白細胞介素-4受體(hIL-4R)(SEQ ID NO：274)的抗體或其抗原結合片段，其中抗體或抗原結合片段包含：(a)一個具有如SEQ ID NO：152所示胺基酸序列的HCDR3和一個如SEQ ID NO：160所示胺基酸序列的LCDR3；(b)一個具有如SEQ ID NO：8所示胺基酸序列的HCDR3和一個如SEQ ID NO：16所示胺基酸序列的LCDR3；(c)一個具有如SEQ ID NO：200所示胺基酸序列的HCDR3和一個如SEQ ID NO：208所示胺基酸序列的LCDR3。
  3. 一個包含重鏈互補決定區1(HCDR1)、2(HCDR2)、3(HCDR3)和輕鏈互補決定區1(LCDR1)、2(LCDR2)、3(LCDR3)且特異結合人IL-4R的抗體或抗體的抗原結合片段，其中：HCDR1包含結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：265)的胺基酸序列，其中X1=Gly；X2=Phe；X3=Thr；X4=Phe；X5=Asp或Arg；X6=Asp或Ser；X7=Tyr；且X8=Ala或Gly；HCDR2包含結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO：266)的胺基酸序列，其中X1=Ile或Leu,X2=Ser,X3=Gly,Tyr或Arg,X4=Ser,Asp或Thr,X5=Gly或Ser,X6=Gly,Ser或Val,X7=Ser或Asn，且X8=Thr,Lys或Ile；HCDR3包含結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18(SEQ ID NO：267)的胺基酸序列，其中X1=Ala,X2=Lys,X3=Asp,Glu或Trp,X4=Gly或Arg,X5=Leu,Thr或Arg,X6=Gly,Arg或Ser,X7=Ile或Gly,X8=Thr,Phe或Tyr,X9=Ile,Asp或Phe,X10=Arg,Tyr或Asp,X11=Pro,Tyr或缺失，X12=Arg或缺失，X13=Tyr或缺失，X14=Tyr或缺失，X15=Gly或缺失，X16=Leu或缺失，X17=Asp或缺失，且X18=Val或缺失；LCDR1包含結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11(SEQ ID NO：268)的胺基酸序列，其中X1=Gln,X2=Asp,Ser或Val,X3=Ile或Leu,X4=Ser,Leu或Asn,X5=Asn，Tyr或Ile,X6=Trp,Ser或Tyr；X7=Ile或缺失；X8=Gly或缺失；X9=Tyr或缺失；X10=Asn或缺失；且X11=Tyr或缺失；LCDR2包含結構式為X1-X2-X3(SEQ ID NO：269)的胺基酸序列，其中X1=Leu,Ala或Val,X2=Ala或Gly,且X3=Ser；且 LCDR3包含結構式為X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(SEQ ID NO：270)的胺基酸序列，其中X1=Gln或Met,X2=Gln,X3=Ala或Tyr,X4=Leu或Asn,X5=Gln或Ser,X6=Thr,Phe或His,X7=Pro,X8=Tyr,Ile或Trp，且X9=Thr。
  4. 如專利申請範圍第3項所述之抗體或抗體片段，其中重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列(HCDR1,HCDR2,HCDR3,LCDR1,LCDR2,LCDR3)選自以下一組序列：(a)SEQ ID NO：148,150,152,156,158和160；(b)SEQ ID NO：4,6,8,12,14和16；或(c)SEQ ID NO：196,198,200,204,206和208。
  5. 一個編碼如專利申請範圍第1項所述之HCVR和LCVR序列的核酸序列。
  6. 一種含有如專利申請範圍第5項所述之核酸序列的載體。
  7. 一種用於生產抗體或抗體的抗原結合片段且包含如專利申請範圍第6.項所述之載體的宿主-載體系統。
  8. 一種生產特異結合人白細胞介素-4受體α(hIL-4R)的抗體或其抗原結合片段的方法，該方法包括在表達抗體或片段的條件下生長如專利申請範圍第7項所述之宿主-載體系統的細胞，並收獲表現的抗-hIL-4抗體。
  9. 如專利申請範圍第8項所述之方法，其中宿主細胞為一種原核細胞或真核細胞。
  10. 如專利申請範圍第9項所述之方法，其中宿主細胞為大腸桿菌細胞或CHO細胞。
  11. 一個編碼如專利申請範圍第2項所述之HCVR和LCVR序列的核酸序列。
  12. 一種含有如專利申請範圍第11項所述之核酸序列的載體。
  13. 一種用於生產抗體或抗體的抗原結合片段且包含如專利申請範圍第12項所述之載體的宿主-載體系統。
  14. 一種生產特異結合人白細胞介素-4受體α(hIL-4R)的抗體或其抗原結合片段的方法，該方法包括在表達抗體或片段的條件下生長如專利申請範圍第13項所述之宿主-載體系統的細胞，並收獲表現的抗-hIL-4抗體。
  15. 一個編碼如專利申請範圍第4項所述之HCVR和LCVR序列的核酸序列。
  16. 一種含有如專利申請範圍第15項所述之核酸序列的載體。
  17. 一種用於生產抗體或抗體的抗原結合片段且包含如專利申請範圍第 16項所述之載體的宿主-載體系統。
  18. 一種生產特異結合人白細胞介素-4受體α(hIL-4R)的抗體或其抗原結合片段的方法，該方法包括在表達抗體或片段的條件下生長如專利申請範圍第17項所述之宿主-載體系統的細胞，並收獲表現的抗-hIL-4抗體。
  19. 一種治療疾病或病症的方法，該方法透過施用如專利申請範圍第1項所述之抗體或抗原結合片段而除去、抑制或降低人白細胞介素-4(hIL-4)的活性而使疾病或病症得到改善、好轉或抑制。
  20. 如專利申請範圍第19項所述之方法，其中的疾病或病症選自以下群組：關節炎、疱疹、慢性原發性蕁麻疹、硬皮病、增生性瘢痕、惠普爾病(Whipple's Disease)、良性攝護腺增生、肺病、哮喘、炎症性疾病、變應性反應、川崎病、鐮狀細胞病、Churg-Strauss症候群、Grave病、先兆子癇、休格連氏症候群、自體免疫淋巴組織增生症候群、自體免疫溶血性貧血、巴雷特食道、自體免疫葡萄膜炎、肺結核和腎病。
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