RS57522B1 - Medicinska upotreba humanih antitela visokog afiniteta sa humanim il-4 receptorom - Google Patents

Medicinska upotreba humanih antitela visokog afiniteta sa humanim il-4 receptorom

Info

Publication number
RS57522B1
RS57522B1 RS20180811A RSP20180811A RS57522B1 RS 57522 B1 RS57522 B1 RS 57522B1 RS 20180811 A RS20180811 A RS 20180811A RS P20180811 A RSP20180811 A RS P20180811A RS 57522 B1 RS57522 B1 RS 57522B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
seq
antigen
hil
binding fragment
Prior art date
Application number
RS20180811A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas J Papadopoulos
Jeanette L Fairhurst
Tammy T Huang
Joel H Martin
Original Assignee
Regeneron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41600767&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57522(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Regeneron Pharma filed Critical Regeneron Pharma
Publication of RS57522B1 publication Critical patent/RS57522B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Interleukin-4 (IL-4, takođe poznat kao faktor stimulacije B ćelija ili BSF-1) prvobitno je okarakterisan prema svojoj sposobnosti da stimuliše proliferaciju B ćelija u odgovoru na niske koncentracije antitela usmerenih prema površini imunoglobulina. Pokazalo se da IL-4 poseduje širok spektar bioloških aktivnosti, koje uključuju stimulisanje rasta T ćelija, mast ćelija, granulocita, megakariocita i eritrocita. IL-4 indukuje ekspresiju glavnih molekula histokompatibilnog kompleksa klase II u rezervnim B ćelijama, i uvećava sekreciju izotipova IgE i IgG1 stimulisanjem B ćelija.
[0002] Biološke aktivnosti IL-4 su posredovane specifičnim receptorima za IL-4 na površini ćelija. Humani IL-4 receptor alfa (hIL-4R) (SEK ID BR:274) je opisan u, na primer, U.S. Patentu br.
5,599,905, 5,767,065 i 5,840,869. Antitela prema hIL-4R su opisana u U.S. Patentu br.5,717,072 i 7,186,809.
[0003] Postupci kojima se proizvode antitela koja su korisna kao humani terapeutici obuhvataju proizvođenje himeričnih antitela i humanizovanih antitela (vidi, na primer, US 6,949,245). Vidi, na primer, WO 94/02602 i US 6,596,541, koji opisuju postupke stvaranja nehumanih transgenskih miševa koji mogu da proizvode humana antitela.
[0004] Postupci za korišćenje antitela za hIL-4R su opisani u U.S. Patentima br.5,714,146; 5,985,280 i 6,716,587. WO 2008/054606 opisuje antitela specifična za humani IL-4R I njegove medicinske upotrebe.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0005] Pronalazak se definiše patentnim zahtevima u prilogu.
[0006] U prvom varijantnom rešenju, ovaj opis daje humana antitela, pre svega rekombinantna humana antitela, koja specifično vezuju humani interleukin-4 receptor (hIL-4R). Humana antitela se karakterišu vezivanjem za hIL-4R sa visokim afinitetom i sposobnošću da neutrališu aktivnost hIL-4. U specifičnim ostvarenjima, humana antitela mogu blokirati hIL-13/hIL-13R1 kompleks koji se vezuje za hIL-4R i, tako, inhibirati signaliziranje posredstvom hIL-13. Antitela mogu biti pune dužine (na primer, IgG1 ili IgG4 antitelo) ili mogu sadržavati samo antigen-vezujući deo (na primer, Fab, F(ab’)2ili scFv fragment), a mogu da se modifikuju do efektivne funkcionalnosti, npr., da se uklone rezidualne efektorne funkcije (Reddy et al. (2000) J. Immunol.164:1925-1933).
[0007] U opštem izvođenju, prikazano je antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, koji specifično vezuju hIL-4R (SEK ID BR:274) sa KDod otprilike 300 pM ili manjom, ako se meri površinskom plazmon rezonancom u monomernom ili dimernom testu. U specifičnijem ostvarenju, antitelo ili njegov antigen-vezujući deo pokazuju KDod oko 200 pM ili manju, oko 150 ili manju, oko 100 pM ili manju, ili oko 50 pM. U raznim ostvarenjima, antitelo ili antigen-vezujući fragment blokiraju aktivnost hIL-4 sa IC50od otprilike 100 pM ili manjim, kako je izmereno bioogledom sa luciferazom. U specifičnijim ostvarenjima, antitelo ili antigen-vezujući fragment ispoljavaju IC50od otprilike 50 pM ili manji, otprilike 30 pM ili manji, ili otprilike 25 pM ili manji, kako je izmereno STAT6 bioogledom sa luciferazom. U raznim ostvarenjima, antitelo ili antigenvezujući fragment blokiraju aktivnost hIL-13 sa IC50od otprilike 100 pM ili manjim, otprilike 90 pM ili manjim, otprilike 50 pM ili manjim, ili otprilike 20 pM ili manjim, kako je izmereno STAT6 bioogledom sa luciferazom.
[0008] U drugom varijantnom rešenju, antitelo iz ovog opisa obuhvata sekvencu promenljivog regiona teškog lanca (HCVR) izabranu iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258 i 262, ili njenu pretežno sličnu sekvencu.
[0009] U trećem varijantnom rešenju, antitelo iz ovog opisa obuhvata sekvencu promenljivog regiona lakog lanca (LCVR) izabranu iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260 i 264, ili njenu pretežno sličnu sekvencu.
[0010] U jednom izvođenju, antitelo ili fragment antitela iz ovog opisa sadrži (par HCVR i LCVR sekvenci (HCVR/LCVR) izabranih iz grupe koja obuhvata SEK ID BR: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 i 262/264. U preporučenom izvođenju, antitelo ili fragment antitela obuhvata HCVR/LCVR parove sekvence SEK ID BR:162/164, 210/212 ili 18/20; primere antitela koji imaju ove HCVR/LCVR parove sekvence obuhvataju projetkovana antitela H4H098P (SEK ID BR:162/164), H4H083P (SEK ID BR:210/212), i H4H095P (SEK ID BR:18/20).
[0011] U čevrtom varijantnom rešenju, opis obezbeđuje molekule nukleinske kiseline koji kodiraju HCVR, pri čemu je molekul nukleinske kiseline izabran iz grupe koja obuhvata SEK ID BR: 1, 17, 21, 25, 41, 45, 49, 65, 69, 73, 89, 93, 97, 113, 117, 121, 137, 141, 145, 161, 165, 169, 185, 189, 193, 209, 213, 217, 233, 237, 241, 257 i 261, ili pretežno identičnu sekvencu koja ima barem 95% njene homologije.
[0012] U petom varijantnom rešenju, opis obezbeđuje molekule nukleinske kiseline koji kodiraju LCVR, pri čemu je molekul nukleinske kiseline sekvenca izabrana iz grupe koja obuhvata SEK ID BR: 9, 19, 23, 33, 43, 47, 57, 67, 71, 81, 91, 95, 105, 115, 119, 129, 139, 143, 153, 163, 167, 177, 187, 191, 201, 211, 215, 225, 235, 239, 249, 259 i 263, ili pretežno identinču sekvencu koja ima barem 95% njene homologije.
[0013] U jednom izvođenju, antitelo iz ovog opisa obuhvata HCVR i LCVR kodirane parovima sekvence nukleotida izabrane iz grupe koja obuhvata SEK ID BR: 1/9, 17/19, 21/22, 25/33, 41/43, 45/47, 49/57, 65/67, 69/71, 73/81, 89/91, 93/95, 97/105, 113/115, 117/119, 121/129, 137/139, 141/143, 145/153, 161/163, 165/167, 169/177, 185/187, 189/191, 193/201, 209/211, 213/215, 217/225, 233/235, 237/239, 241/249, 257/259 i 261/263. U preporučenom izvođenju, antitelo ili fragment antitela obuhvataju HCVR/LCVR sekvence kodirane sekvencama nukleinske kiseline izabranim iz SEK ID BR:161/163, 209/211 i 17/19. U još poželjnijem izvođenju, antitelo ili fragment antitela obuhvata HCVR/LCVR kodiran sekvencama nukleinske kiseline SEK ID BR:161/163.
[0014] U šestom varijantnom rešenju, ovaj opis obezbeđuje antitelo ili antigen-vezujući fragment koji obuhvata HCDR3 i LCDR3, pri ćemu je HCDR3 domen izabran iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224 i 248; i LCDR3 domen izabran iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232 i 256. U preporučenom izvođenju, HCDR3/LCDR3 sekvence su SEK ID BR:152/160, 8/16 ili 200/208. U jednom još poželjnijem izvođenju, HCDR3 i LCDR3 sekvence su SEK ID BR:152 i 160.
[0015] U još jednom izvođenju, antitelo ili fragment antitela još obuhvata HCDR1 sekvencu izabranu iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220 i 244, ili njima pretežno sličnu sekvencu; HCDR2 sekvenca je izabrana iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222 i 246, ili njenu pretežno sličnu sekvencu; HCDR3 sekvenca izabrana iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224 i 248, ili njima pretežno sličnu sekvencu; LCDR1 sekvenca izabrana iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228 i 252, ili njima pretežno sličnu sekvencu; LCDR2 sekvenca izabrana iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230 i 252, ili njima pretežno sličnu sekvencu; i LCDR3 sekvencu izabranu iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232 i 256 ili njima pretežno slične sekvence. U preporučenom izvođenju, antitelo ili fragment za vezivanje antigena obuhvataju HCDR sekvence SEK ID BR:148, 150 i 152 i LCDR sekvence SEK ID BR:156, 158 i 160; HCDR sekvence SEK ID BR:4, 6 i 8 i LCDR sekvence SEK ID BR:12, 14 i 16; i HCDR sekvence SEK ID BR:196, 198 i 200 i LCDR sekvence SEK ID BR:204, 206 i 208.
[0016] U skladu sa određenim izvođenjima, ovaj opis obezbeđuje anti-hIL-4R antitela ili njihove antigen-vezujuće fragmente, koji sadrže HCDR1/ HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 sekvence odabrane iz grupe koja obuhvata SEK ID BR: 148/150/152/156/158/160; 4/6/8/12/14/16; i 196/198/200/204/206/208. Primeri antitela koja imaju ove HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/ LCDR3 sekvence obuhvataju antitela označena kao H4H098P (SEK ID BR: 148/150/152/156/158/160). H4H083P (SEK ID BR:196/198/200/204/206/208), i H4H095P (SEK ID BR:4/6/8/12/14/16).
[0017] U sedmom varijantnom rešenju, opis objašnjava humano antitelo ili fragment antitela koji sadrži HCDR3 i LCDR3 pri čemu je HCDR3 kodiran sekvencom nukleotida izabranom iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223 i 247, ili pretežno identičnu sekvencu koja ima barem 95% njene homologije; i LCDR3 je kodiran sekvencom nukleotida izabranom iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231 i 255, ili je pretežno identična sekvenca koja ima barem 95% njene homologije.
[0018] U još jedom izvođenju, opis karakteriše humano antitelo ili fragment antitela koji obuhvata HCDR1 domen kodiran sekvencom nukleotida izabranom iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:3, 27, 51, 75, 99, 123, 147, 171, 195, 219 i 243, ili pretežno identičnu sekvencu koja ima barem 95% njene homologije; HCDR2 domen kodiran sekvenom nukleotida izabranom iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:5, 29, 53, 77, 101, 125, 149, 173, 197, 221 i 245, ili pretežno identičnu sekvencu koja ima barem 95% njene homologije; HCDR3 domen kodira sekvencom nukleotida izabranom iz grupe koja obuhvata SEK ID BR: 7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223 i 247, ili pretežno sličnu sekvencu koja ima barem 95% njene homologije; LCDR1 domen koji je kodiran sekvencom nukleotida izabranom iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:11, 35, 59, 83, 107, 131, 155, 179, 203, 227 i 251, ili pretežno sličnu sekvencu koja ima barem 95% njene homologije; LCDR2 domen kodiran sekvenom nukleotida izabranom iz grupe koja obuhvata SEK ID BR:13, 37, 61, 85, 109, 133, 157, 181, 205, 229 i 253, ili pretežno sličnu sekvencu koja ima barem 95% njene homologije; i LCDR3 domen kodiran sekvencom nukleotida izabranom iz grupe koja obuhvata SEK ID BR: 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231 i 255, ili pretežno sličnu sekvencu koja ima barem 95% njene homologije. U preporučenom izvođenju, antitelo ili fragment vezivanja antigena obuhvata HCDR i LCDR sekvence koje su kodirane sekvencama nukleotida SEK ID BR:147, 149, 151, 155, 157 i 159; 195, 197, 199, 203, 205 i 207; i 3, 5, 7, 11, 13 i 15.
[0019] U specifičnom izvođenju, anti-hIL-4R antitelo ili antigen-vezujući fragment iz ovog opisa obuhvata HCVR koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu u SEK ID BR:162, i LCVR koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu u SEK ID BR:164, a karakteriše se sa KDod oko 100 pM ili manjom (monomerni supstrat) ili 70 pM ili manjom (dimerni supstrat); sa KDod otprilike 160 pM ili manjom (monomerni supstrat) ili 40 pM ili manjom (dimerni supstrat) na 25°C, odnosno 37°C; i IC50od oko 10 pM ili manjim (25 pM dimerni supstrat) ili oko 100 pM ili manjim (200 pM monomerni supstrat), koji može blokirati aktivnost i hIL-4 i hIL-13 sa IC50od oko 30 pM ili manjom (kada je izmereno bioogledom) i unakrsno reagovati sa IL-4R majmuna.
[0020] U specifičnom izvođenju, anti-hIL-4R antitelo ili antigen-vezujući fragment iz ovog opisa obuhvata HCVR koji obuhvata sekvencu amino kiseline prikazane u SEK ID BR:18 i LCVR koji obuhvata sekvencu amino kiseline prikazanu u SEK ID BR:20, I naznačen je pomoću KDod oko 450 pM ili manje (monomerni ili dimerni supstrat); i IC50od oko 40 pM ili manje (25 pM dimer supstrata) ili oko 100 pM ili manje (200 pM monomer substrata), koji može da blokira oba, i aktivnost hIL-4 i aktivnost hIL-13 sa IC50od oko 100 pM ili manje (kako je izmereno bioogledom).
[0021] U specifičnom izvođenju, anti-hIL-4R antitelo ili antigen-vezujući fragment iz ovog opisa obuhvata HCVR koji obuhvata sekvencu amino kiseline prikazanu u SEK ID BR:210 i LCVR koja obuhvata sekvencu amino kiseline prikazanu u SEK ID BR:212, i naznačen je time što KDod oko 50 pM ili manje (monomerni supstrat) ili 30 pM ili manje (dimerni supstrat); KDod oko 200 pM ili manje (monomerni supstrat) ili 40 pM ili manje (dimerni supstrat) na 25°C i 37°C, prema opisanom redosledu; i IC50od oko 10 pM ili manje (25 pM dimer supstrata) ili oko 90 pM ili manje (200 pM monomer supstrata), koji može da blokira aktivnost oba, i aktivnost hIL-4 i aktivnost hIL-13 sa IC50od oko 25 pM ili manje (kako je izmereno bioogledom) ii ne međureaguje sa majmunskim IL-4R.
[0022] U osmom varijantnom rešenju, opis karakteriše antitelo ili antigen-vezujući fragment antitela koje specifično vezuje hIL-4R, obuhvata tri regiona određivanja komplementarnosti teškog lanca i tri regiona određivanja komplementarnosti lakog lanca (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3), pri čemu HCDR1 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>(SEK ID BR:265), pri čemu X<1>= Gly; X<2>= Phe; X<3>= Thr ; X<4>= Phe; X<5>= Asp ili Arg; X<6>=Asp ili Ser; X<7>= Tyr; i X<8>= Ala ili Gly; HCDR2 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>(SEK ID BR:266), pri čemu X<1>= Ile ili Leu, X<2>= Ser, X<3>= Gly, Tyr ili Arg, X<4>= Ser, Asp ili Thr, X<5>= Gly ili Ser, X<6>= Gly, Ser ili Val, X<7>= Ser ili Asn, i X<8>= Thr, Lys ili Ile; HCDR3 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>– X<9>– X<10>– X<11>- X<12>– X<13>– X<14>– X<15>– X<16>– X<17>– X<18>(SEK ID BR:267) pri čemu X<1>= Ala, X<2>= Lys, X<3>= Asp, Glu ili Trp, X<4>= Gly ili Arg, X<5>= Leu, Thr ili Arg, X<6>= Gly, Arg ili Ser, X<7>= Ile ili Gly, X<8>= Thr, Phe ili Tyr, X<9>= Ile, Asp ili Phe, X<10>= Arg, Tyr ili Asp, X<11>= Pro, Tyr ili odsutno, X<12>= Arg ili odsutno, X<13>= Tyr ili odsutno, X<14>= Tyr ili odsutno, X<15>= Gly ili odsutno, X<16>= Leu ili odsutno, X<17>= Asp ili odsutno, i X<18>= Val ili odsutno; LCDR1 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>– X<9>– X<10>– X<11>(SEK ID BR:268) pri čemu X<1>= Gln, X<2>= Asp, Ser ili Val, X<3>= Ile ili Leu, X<4>= Ser, Leu ili Asn, X<5>= Asn, Tyr ili Ile, X<6>= Trp, Ser ili Tyr; X<7>= Ile ili odsutno; X<8>= Gly ili odsutno; X<9>= Tyr ili odsutno; X<10>= Asn ili odsutno; i X<11>= Tyr ili odsutno; LCDR2 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>(SEK ID BR:269) pri čemu X<1>= Leu, Ala ili Val, X<2>= Ala ili Gly, i X<3>= Ser; i LCDR3 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>– X<9>(SEK ID BR:270) pri čemu X<1>= Gln ili Met, X<2>= Gln, X<3>= Ala ili Tyr, X<4>= Leu ili Asn, X<5>= Gln ili Ser, X<6>= Thr, Phe ili His, X<7>= Pro, X<8>= Tyr, Ile ili Trp, i X<9>= Thr.
[0023] U specifičnijem izvođenju, HCDR1 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>(SEK ID BR:265), pri čemu X<1>= Gly; X<2>= Phe; X<3>= Thr ; X<4>= Phe; X<5>= Arg; X<6>=Asp ili Ser; X<7>= Tyr; i X<8>= Ala ili Gly; HCDR2 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>(SEK ID BR:266), pri čemu X<1>= Ile, X<2>= Ser, X<3>= Gly ili Tyr, X<4>= Ser ili Thr, X<5>= Gly, X<6>= Gly ili Ser, X<7>= Asn, i X<8>= Thr ili Lys;
HCDR3 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>– X<9>– X<10>– X<11>- X<12>– X<13>– X<14>– X<15>– X<16>– X<17>– X<18>(SEK ID BR:267) pri čemu X<1>= Ala, X<2>= Lys, X<3>= Asp ili Glu, X<4>= Gly ili Arg, X<5>= Leu ili Arg, X<6>= Gly ili Ser, X<7>= Ile ili Gly, X<8>= Thr ili Phe, X<9>= Ile ili Asp, X<10>= Arg ili Tyr, X<11>= Pro ili odsutno, X<12>= Arg ili odsutno, X<13>= Tyr ili odsutno, X<14>= Tyr ili odsutno, X<15>= Gly ili odsutno, X<16>= Leu ili odsutno, X<17>= Asp ili odsutno, i X<18>= Val ili odsutno; LCDR1 obuhvata sekvencu amino kiseline iz fomrule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>– X<9>– X<10>– X<11>(SEK ID BR:268) pri čemu X<1>= Gln, X<2>= Ser ili Val, X<3>= Ile ili Leu, X<4>= Leu ili Asn, X<5>= Asn ili Tyr, X<6>= Ser ili Tyr; X<7>= Ile ili odsutno; X<8>= Gly ili odsutno; X<9>= Tyr ili odsutno; X<10>= Asn ili odsutno; i X<11>= Tyr ili odsutno; LCDR2 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>(SEK ID BR:269) pri čemu X<1>= Leu ili Ala, X<2>= Ala ili Gly, i X<3>= Ser; i LCDR3 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>– X<9>(SEK ID BR:270) pri čemu X<1>= Gln ili Met, X<2>= Gln, X<3>= Ala ili Tyr, X<4>= Leu ili Asn, X<5>= Gln ili Ser, X<6>= Thr ili His, X<7>= Pro, X<8>= Tyr ili Trp, i X<9>= Thr.
[0024] U drugom specifičnijem izvođenju, HCDR1 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>(SEK ID BR:265), pri čemu X<1>= Gly; X<2>= Phe; X<3>= Thr ; X<4>= Phe; X<5>= Asp ili Arg; X<6>=Asp; X<7>= Tyr; i X<8>= Ala; HCDR2 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>(SEK ID BR:266), pri čemu X<1>= Ile ili Leu, X<2>= Ser, X<3>= Gly ili Arg, X<4>= Ser ili Thr, X<5>= Gly ili Ser, X<6>= Gly ili Val, X<7>= Ser ili Asn, i X<8>= Thr ili Ile; HCDR3 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>– X<9>– X<10>– X<11>- X<12>– X<13>– X<14>– X<15>– X<16>– X<17>– X<18>(SEK ID BR:267) pri čemu X<1>= Ala, X<2>= Lys, X<3>= Asp ili Trp, X<4>= Gly ili Arg, X<5>= Leu ili Thr, X<6>= Arg ili Ser, X<7>= Ile ili Gly, X<8>= Thr ili Tyr, X<9>= Ile ili Phe, X<10>= Arg ili Asp, X<11>= Pro, Tyr ili odsutno, X<12>= Arg ili odsutno, X<13>= Tyr ili odsutno, X<14>= Tyr ili odsutno, X<15>= Gly ili odsutno, X<16>= Leu ili odsutno, X<17>= Asp ili odsutno, i X<18>= Val ili odsutno; LCDR1 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>– X<9>– X<10>– X<11>(SEK ID BR:268) pri čemu X<1>= Gln, X<2>= Asp ili Ser, X<3>= Ile ili Leu, X<4>= Ser ili Leu, X<5>= Tyr ili Ile, X<6>= Trp ili Ser; X<7>= Ile ili odsutno; X<8>= Gly ili odsutno; X<9>= Tyr ili odsutno; X<10>= Asn ili odsutno; i X<11>= Tyr ili odsutno; LCDR2 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>(SEK ID BR:269) pri čemu X<1>= Leu ili Val, X<2>= Ala ili Gly, i X<3>= Ser; i LCDR3 obuhvata sekvencu amino kiseline iz formule X<1>– X<2>– X<3>– X<4>– X<5>– X<6>– X<7>– X<8>– X<9>(SEK ID BR:270) pri čemu X<1>= Gln ili Met, X<2>= Gln, X<3>= Ala, X<4>= Leu ili Asn, X<5>= Gln ili Ser, X<6>= Thr ili Phe, X<7>= Pro, X<8>= Tyr ili Ile, i X<9>= Thr.
[0025] U devetom varijantnom rešenju, opis daje antitelo ili antigen-vezujući fragment, koji sadrži HCDR1/ HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 sekvence iz para HCVR i LCVR, pri čemu su HCVR/LCVR sekvence odabrane od SEK ID BR:162/164, 210/212 i 18/20. U jednom mnogo specifičnijem izvođenju, sekvence regiona za određivanje komplementarnosti (CDR) teškog i lakog lanca su one koje su sadržane u HCVR SEK ID BR:162 i LCVR SEK ID BR:164.
U drugom specifičnijem izvođenju, sekvence CDR-a teškog I lakog lanca su one koje su sadržane u HCVR SEK ID BR:18 i LCVR SEK ID BR:20. U još jednom specifičnom izvođenju, sekvence CDR teškog I lakog lanca su one koje su sadržane u HCVR SEK ID BR:210 i LCVR SEK ID BR:212.
[0026] Opis obuhvata anti-hIL-4R antitela koja imaju modifikovan profil glikozilacije. U nekim primenama, može biti korisna modifikacija kojom se uklanjaju neželjeni glikozilacioni položaji, ili antitelo kome nedostaje fukozni deo prisutan na oligosaharidnom lancu, na primer, da bi se povećala funkcija ćelijske citotoksičnosti koja je zavisna od antitela (ADCC) (vidi: Shield et al. (2002) JBC 277:26733). U drugim primenama, može se izvršiti modifikacija galaktozilacije sa ciljem da se modifikuje citotoksičnost zavisna od komplementa (CDC).
[0027] U desetom varijantnom rešenju, opis otkriva rekombinantne ekspresione vektore, koji nose molekule nukleinske kiseline iz ovog opisa, i ćelije domaćina u koje su ovakvi vektori uklopljeni, kao i postupci proizvodnje antitela ili antigen-vezujućih fragmenata iz ovog opisa dobijenih uzgajanjem ćelija domaćina iz ovog opisa. Ćelija domaćina može biti prokariotska ili eukariotska ćelija, poželjno je ćelija domaćina ćelija E. coli ili ćelija sisara, kao što je CHO ćelija.
[0028] U jedanaestom varijantnom rešenju, opis se odnosi na smešu koja sadrži rekombinantno humano antitelo koje specifično vezuje hIL-4R, i prihvatljiv nosač.
[0029] U dvanaestom varijantom rešenju, opis iznosi postupke za inhibiciju aktivnosti hIL-4 korišćenjem, antitela ili njegovog antigen-vezujućeg dela, iz ovog opisa. U specifičnim ostvarenjima, antitela iz ovog opisa, takođe, blokiraju kompleks hIL-13/hIL-13R1 koji se vezuje za hIL-4R. U jednom izvođenju, postupak obuhvata dovođenje u kontakt hIL-4R sa antitelom iz ovog opisa ili njegovim antigen-vezujućim delom, tako da se inhibira aktivnost hIL-4 ili hIL-4/hIL-13. U drugom izvođenju, postupak obuhvata primenu, antitela iz ovog opisa ili njegovog antigenvezujućeg dela, humanom ispitaniku koja pati od poremećaja koji se popravlja inhibicijom aktivnosti hIL-4 ili hIL-4/hIL-13. Poremećaj koji se leči je bilo koja bolest ili stanje koje se poboljšava, popravlja, inhibira ili sprečava uklanjanjem, inhibicijom ili smanjivanjem aktivnosti hIL-4 ili hIL-4/hIL-13.
[0030] Poremećaji koji su povezani sa IL-4, a koji se leče, ovde prikazanim, antitelima ili fragmentima antitela, iz ovog opisa obuhvataju, na primer, artritis (uključujući septični artritis), herpetiformis, hroničnu idiopatsku urtikariju, sklerodermu, stvaranje ožiljaka sa hipertrofijom, Viplovu (Whipple) bolest, benignu hiperplaziju prostate, plućne poremećaje, kao što su blaga, umerena ili teška astma, inflamatorne poremećaje, kao što je inflamatorna bolest creva, alergijske reakcije, Kavasakijevu (Kawasaki) bolest, bolest srpastih ćelija, Čurg-Štrausov (Churg-Strauss) sindrom, Graveovu (Grave) bolest, pre-eklampsiju, Sjogrenov (Sjorgen) sindrom, autoimuni limfoproliferativni sindrom, autoimunu hemolitičnu anemiju, Baretov (Barrett) ezofagus, autoimuni uveitis, tuberkulozu i nefrozu.
[0031] Drugi ciljevi i prednosti će postati jasni iz pregleda sledećeg detaljnog opisa.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0032] Pre nego što se opišu tekući postupci, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na određene opisane postupke i eksperimentalne uslove, jer se ovi postupci i uslovi mogu menjati. Isto tako, treba shvatiti da je ovde korišćena terminologija upotrebljena samo u svrhu opisivanja određenih ostvarenja, i nije joj cilj ograničavanje, jer će obim ovog pronalaska biti ograničen jedino priključenim patentnim zahtevima.
[0033] Ukoliko nisu drugačije definisani, svi tehnički i naučni izrazi, koji su ovde korišćeni, imaju isto značenje kao što ga uobičajeno razume prosečno stručno lice, kome je ovaj pronalazak i namenjen. Iako se za praktikovanje ili testiranje ovog pronalaska mogu koristiti bilo koji postupci i materijali koji su slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani, ovde su opisani poželjni postupci i materijali.
Definicije
[0034] Izraz "humani IL4R" (hIL-4R), kako se ovde koristi, treba da se odnosi na humani receptor citokina koji specifično vezuje interleukin-4 (IL-4), IL-4Rα (SEK ID BR:274). Izraz “human interleukin-13” (hIL-13) se odnosi na citokin koji specifično vezuje IL-13 receptor, a “hIL-13/hIL-13R1 kompleks” se odnosi na kompleks koji formira hIL-13 vezivanjem za hIL-13R1 kompleks, pri čemu kompleks vezuje hIL-4 receptor, čime se inicira biološka aktivnost.
[0035] Izraz "antitelo", kako je ovde korišćen, treba da se odnosi na imunoglobulinske molekule koji sadrže četiri polipeptidna lanca, dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca, koji su međusobno povezani disulfidnim vezama. Svaki teški lanac obuhvata varijabilni region teškog lanca (HCVR ili VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca sadrži tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca (LCVR ili VL) i konstantni region lakog lanca. Konstantni region lakog lanca sadrži jedan domen (CL1). VH i VL regioni mogu biti dalje podeljeni u regione hipervarijabilnosti, koji se nazivaju regionima koji određuju komplementarnost (CDR), koji su isprepleteni sa regionima koji su više očuvani, a koji se nazivaju građevinski regioni (FR). Svaki VH i VL je sastavljen od tri CDR-a i četiri FR-a, koji su raspoređeni od amino-kraja ka karboksi-kraju sledećim redosledom: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
[0036] Izraz “antigen-vezujući deo” antitela (ili, jednostavno, “deo antitela” ili “fragment antitela”), kako je ovde korišćen, odnosi se na jedan ili više fragmenata antitela, koji zadržava sposobnost da se specifično veže za antigen (npr., hIL-4R). Pokazalo se da se antigen-vezujuća funkcija antitela može izvršiti fragmentima antitela pune dužine. Primeri vezujućih fragmenata, koji su obuhvaćeni izrazom “antigen-vezujući deo” antitela, uključuju: (i) Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji od VL, VH, CL1 i CH1 domena; (ii) F(ab’)2fragment, dvovalentni fragment koji se sastoji od dva F(ab)’ fragmenta povezana disulfidnim mostom u zglobnom regionu; (iii) Fd fragment, koji se sastoji od VH i CH1 domena; (iv) Fv fragment, koji se sastoji od VL i VH domena jednog kraka antitela; (v) dAb fragment (Ward et al. (1989) Nature 241:544-546), koji se sastoji od VH domena; i (vi) CDR. Pored toga, iako su dva domena Fv fragmenta, VL i VH, kodirana od strane zasebnih gena, oni se mogu spojiti korišćenjem rekombinantnih postupaka, posredstvom sintetske spojnice koji im tako omogućava da formiraju jedan zajednički lanac u kome se VL i VH regioni sparuju kako bi obrazovali monovalentne molekule (poznate kao jednolančani Fv (scFv); vidi npr., Bird et al. (1988) Science 242:423-426; i Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883. Takva jednolančana antitela su, takođe, obuhvaćena izrazom “antigen-vezujući deo” antitela. Isto tako su obuhvaćeni i drugi oblici jednolančanih antitela, kao što su diatela (vidi npr., Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sci. USA 90:6444-6448).
[0037] “Neutrališuće” ili “blokirajuće” antitelo, kako je ovde korišćeno, treba da se odnosi na antitelo čije vezivanje za hIL-4R dovodi do inhibicije biološke aktivnosti hIL-4 i/ili hIL-13. Ova inhibicija biološke aktivnosti hIL-4 i/ili IL-13 može se proceniti merenjem jednog ili više, u struci poznatih, indikatora biološke aktivnosti hIL-4 i/ili hIL-13, kao što je ćelijska aktivacija indukovana sa hIL-4 i/ili IL-13 i vezivanje hIL-4 za hIL-4R (vidi primere u nastavku).
[0038] “CDR” ili region koji određuje komplementarnost je region hipervarijabilnosti prošaran regionima koji su više očuvani, nazvanim “građevinski regioni” (FR). U različitim ostvarenjima anti-hIL-4R antitela ili fragmenta iz ovog opisa, FR-i mogu biti identični sa sekvencama humane zametne linije ili mogu biti prirodno ili veštački modifikovani.
[0039] Izraz “površinska plazmon rezonanca”, kako je ovde korišćen, odnosi se na optički fenomen koji omogućuje analiziranje interakcija realnog vremena detekcijom promena u koncentracijama proteina unutar matriksa biosenzora, na primer, upotrebom BIACORE™ sistema (Pharmacia Biosensor AB).
[0040] Izraz “epitop” je antigena determinanta koja reaguje sa specifičnim mestom za vezivanje antigena u varijabilnom regionu molekula antitela, koji je poznat kao paratop. Jedan antigen može imati više od jednog epitopa. Epitopi mogu biti ili konformacioni ili linearni. Konformacioni epitop nastaje prostornim postavljanjem aminokiselina jedne uz drugu iz različitih segmenata linearnog polipeptidnog lanca. Linearni epitop je onaj koji nastaje od susednih aminokiselinskih ostataka u polipeptidnom lancu. U izvesnim slučajevima, epitop može uključiti delove saharida, fosforil grupa ili sulfonil grupa na antigenu.
[0041] Izraz “suštinski identitet” ili “suštinski identičan”, kada se odnosi na nukleinsku kiselinu ili njen fragment, ukazuje da, kada je optimalno poređan sa odgovarajućim nukleotidnim umecima ili delecijama sa drugom nukleinskom kiselinom (ili njenim komplementarnim lancem), postoji istovetnost nukleotidne sekvence koja je najmanje oko 95%, a poželjnije najmanje oko 96%, 97%, 98% ili 99% baza nukleotida, mereno bilo kojim dobro-poznatim algoritmom identiteta sekvence, kao što su FASTA, BLAST ili Gap, kako je razmotreno u nastavku.
[0042] Kako je primenjen na polipeptide, izraz “suštinska sličnost” ili “suštinski sličan” znači da dve peptidne sekvence, kada su optimalno poređane, kao na primer pomoću programa Gap ili BESTFIT, koristeći zadatu razliku težina, dele najmanje 95% identiteta sekvence, čak poželjnije, najmanje 98% ili 99% identiteta sekvence. Poželjno, položaji ostataka koji nisu identični, razlikuju se po konzervativnim aminokiselinskim supstitucijama. “Konzervativna aminokiselinska supstitucija” je ona u kojoj je aminokiselinski ostatak supstituisan drugim ostatkom aminokiseline, koji ima bočni lanac (R grupu) sa sličnim hemijskim svojstvima (npr., naelektrisanje ili hidrofobičnost). Uopšteno, konzervativna aminokiselinska supstitucija neće bitno izmeniti funkcionalne karakteristike proteina. U slučajevima kada se dve ili više aminokiselinskih sekvenci razlikuju jedna od druge po konzervativnim supstitucijama, procenat istovetnosti sekvence ili stepen sličnosti, može se podesiti prema gore, kako bi se izvršila korekcija u korist konzervativne prirode supstitucije. Načini za izvođenje ovog podešavanja su dobro-poznati stručnim licima u ovoj oblasti. Vidi, npr., Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331. Primeri grupa aminokiselina koji imaju bočne lance sa sličnim hemijskim svojstvima uključuju: (1) alifatične bočne lance: glicin, alanin, valin, leucin i izoleucin; (2) alifatične-hidroksil bočne lance: serin i treonin; (3) bočne lance koji sadrže amid: asparagin i glutamin; (4) aromatične bočne lance: fenilalanin, tirozin i triptofan; (5) bazne bočne lance: lizin, arginin i histidin; (6) kisele bočne lance: aspartat i glutamat i (7) bočne lance koji sadrže sumpor: cistein i metionin. Poželjne grupe konzervativne aminokiselinske supstitucije su: valin-leucin-izoleucin, fenilalanin-tirozin, lizinarginin, alanin-valin, glutamat-aspartat i asparagin-glutamin. Alternativno, konzervativna zamena je svaka izmena sa pozitivnom vrednošću u PAM250 tablici log-verovatnoće matriksa, opisanoj u Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445. “Umerena konzervativna” zamena je svaka izmena koja ima vrednost koja nije negativna u PAM250 tablici log-verovatnoće matriksa.
[0043] Sličnost sekvence za polipeptide, koja se, isto tako, označava kao istovetnost sekvence, obično se meri korišćenjem softvera analize sekvence. Softver analize proteina sparuje slične sekvence korišćenjem merenja sličnosti koje se pripisuju raznim supstitucijama, delecijama i drugim modifikacijama, uključujući konzervativne aminokiselinske supstitucije. Na primer, GCG softver sadrži programe kao što su Gap i Bestfit, koji se mogu koristiti sa zadatim parametrima za određivanje homologije sekvence ili identiteta sekvence između blisko srodnih polipeptida, kao što su homologni polipeptidi iz različitih vrsta organizama ili između divljeg tipa proteina i njegovog muteina. Vidi, npr., GCG Version 6.1. Polipeptidne sekvence se, takođe, mogu uporediti korišćenjem FASTA programa, koji koristi zadate ili preporučene parametre, program u GCG Version 6.1. FASTA (npr., FASTA2 i FASTA3) obezbeđuje razvrstavanje i procenat identiteta sekvence regiona najboljeg naleganja između nepoznatih i traženih sekvenci (Pearson (2000) supra). Drugi poželjan algoritam, kada se poredi sekvenca iz ovog opisa sa bazom podataka koja sadrži veliki broj sekvenci iz različitih organizama, je kompjuterski program BLAST, posebno BLASTP ili TBLASTN, koji koristi zadate parametre. Vidi, npr., Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol.215: 403-410 i Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res.25:3389402.
Proizvodnja humanih antitela
[0044] Postupci za proizvodnju humanih antitela obuhvataju one koji su opisani u, na primer, US 6,596,541, Green et al. (1994) Nature Genetics 7:13-21), US 5,545,807, US 6,787,637.
[0045] Glodare je moguće imunizovati bilo kojim postupkom, poznatim u struci (vidi, na primer, Harlow i Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual 1988 Cold Spring Harbor Laboratory; Malik i Lillehoj (1994) Antibody techniques: Academic Press, CA). Antitela iz ovog opisa se, poželjno, proizvode korišćenjem VELOCIMMUNE™ tehnologije (US 6,596,541). Transgenski miš, kod kog su varijabilni regioni teškog i lakog lanca endogenog imunoglobulina zamenjeni odgovarajućim humanim varijabilnim regionima, stimuliše se sa planiranim antigenom i iz miša se sakupe limfatične ćelije (kao što su B-ćelije) koje ekspresuju antitela. Limfatične ćelije se mogu spojiti sa ćelijskom linijom mijeloma, kako bi se proizvele besmrtne hibridoma ćelijske linije, a takve ćelijske linije hibridoma se skriniraju i odabiru, kako bi se identifikovale ćelijske linije hibridoma, koje proizvode antitela specifična za antigen koji nas interesuje. DNK, koja kodira varijabilne regione teškog lanca i lakog lanca, može se izolovati i povezati na željene izotipske konstantne regione teškog lanca i lakog lanca. Takvo proteinsko antitelo može se proizvesti u ćeliji, kao što je CHO ćelija. Alternativno, DNK, koja kodira antigen-specifična himerična antitela ili varijabilne regione lakih i teških lanaca, može da se izoluje direktno iz antigen-specifičnih limfocita.
[0046] DNK, koja kodira varijabilne regione teških i lakih lanaca antitela se izoluje i operativno povezuje sa DNK koja kodira konstantne regione humanog teškog i lakog lanca. Zatim se DNK ekspresuje u ćeliji, koja može da ekspresuje celokupno humano antitelo. U specifičnom ostvarenju, ćelija je CHO ćelija.
[0047] Antitela mogu biti terapijski korisna u blokiranju interakcije ligand-receptor ili inhibiciji interakcije receptorske komponente, pre nego u uništavanju ćelija putem fiksacije komplementa (komplement-zavisna citotoksičnost) (CDC) i učešću u antitelo-zavisnoj citotoksičnosti koja je ćelijski posredovana (ADCC). Konstantni region antitela je važan za sposobnost antitela da fiksira komplement i posreduje u ćelijski-zavisnoj citotoksičnosti. Tako se izotip antitela može odabrati na osnovu toga da li se želi da antitelo posreduje u citotoksičnosti.
[0048]Humani imunoglobulini mogu postojati u dva oblika koja su povezana sa zglobnom heterogenošću. U jednom obliku, molekul imunoglobulina sadrži stabilnu četvorolančanu konstrukciju od otprilike 150-160 kDa, u kojoj se dimeri drže zajedno unutarlančanom disulfidnom vezom teškog lanca. U drugom obliku, dimeri nisu povezani preko unutarlančanih disulfidnih veza, a formirani molekul od oko 75-80 kDa je sastavljen od kovalentno kuplovanog lakog i teškog lanca (polu-antitelo). Ove oblike je izuzetno teško razdvojiti, čak i nakon afinitetnog prečišćavanja. Učestalost pojavljivanja drugog oblika u raznim intaktnim IgG izotipovima posledica je, ali bez ograničavanja njome, strukturnih razlika povezanih sa zglobnim regionom izotipa antitela. Ustvari, jedna aminokiselinska supstitucija u zglobnom regionu zgloba humanog IgG4 može značajno smanjiti pojavljivanje drugog oblika (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) do nivoa koji se obično primećuju kada se koristi humani IgG1 zglob. Kratki opis obuhvata antitela koja imaju jednu ili više mutacija u zglobu, CH2 ili CH3 regionu, koje mogu biti poželjne, na primer, u proizvodnji, kako bi se poboljšao prinos željenog oblika antitela.
[0049] U početku, izoluju se himerična antitela visokog afiniteta sa humanim varijabilnim regionom i mišijim konstantnim regionom. Kako je kasnije opisano, antitela se karakterišu i odabiru prema željenim karakteristikama, koje obuhvataju: afinitet vezivanja za hIL-4R, sposobnost blokiranja vezivanja hIL-4 za hIL-4R i/ili selektivnost za humani protein. Konstantni regioni miša se zamenjuju željenim humanim konstantnim regionima da bi se stvorila potpuno humana antitela iz ovog opisa, na primer, divlji tip ili modifikovani IgG4 ili IgG1 (na primer, SEK ID BR:271, 272, 273). Dok odabrani konstantni region može da varira prema specifičnoj nameni, vezivanje za antigen visokog afiniteta i ciljne karakteristike specifičnosti ostaju u varijabilnom regionu.
Mapiranje epitopa i srodne tehnologije
[0050] Za ispitivanje koja antitela vezuju određeni epitop može se izvesti rutinski test unakrsnog blokiranja, kao što je onaj koji je opisan u Harlow i Lane supra. Ostali postupci obuhvataju alaninsko skeniranje mutanata, peptidni blot (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63) ili analizu otcepljivanja peptida. Sem toga, mogu se koristiti postupci, kao što je isecanje epitopa, ekstrakcija epitopa i hemijska modifikacija antigena (Torner (2000) Protein Science: 9:487-496).
[0051] Modifikacijom-potpomognuto profilisanje (MAP), takođe poznato kao Profilisanje antitela na osnovu antigenske strukture (ASAP), jeste postupak kojim se vrši kategorizacija velikog broja monoklonskih antitela (mAb) usmerenih protiv istog antigena, a u skladu sa sličnostima profila vezivanja svakog antitela za hemijski ili enzimatski modifikovane antigene površine (US Patentna prijava publikovana pod br.2004/0101920). Svaka kategorija može odražavati jedinstven epitop koji je ili jasno distanciran ili se delimično preklapa sa epitopom predstavljenim drugom kategorijom. Ova tehnologija omogućava brzo filtriranje genetski identičnih antitela tako da se karakterizacija može fokusirati na genetski izdvojena antitela. Kada se primenjuje na skriniranje hibridoma, MAP može olakšati identifikovanje retkih klonova hibridoma sa željenim karakteristikama. MAP se može upotrebiti za sortiranje hIL-4R antitela iz ovog opisa u grupe antitela koje se vezuju za različite epitope.
[0052] Sredstva, korisna za menjanje strukture imobilisanog antigena, su enzimi, kao, na primer, proteolitički enzimi i hemijska sredstva. Antigenski protein se može imobilizovati ili na površine biosenzornog čipa ili na polistirenska zrnca. Ova poslednja se mogu staviti u postupak u, na primer, testu, kao što je multipleks LUMINEX™ test detekcije (Luminex Corp., TX). S obzirom na kapacitet LUMINEX™-a da izvede višestruke analize sa do 100 različitih vrsta zrnaca, LUMINEX™ obezbeđuje praktično neograničene antigenske površine sa raznovrsnim modifikacijama, što dovodi do savršenije rezolucije u profilisanju epitopa antitela preko ogleda sa biosenzorom.
Bispecifičnosti
[0053] Antitela ovog opisa mogu biti monospecifična, bispecifična ili multispecifična. Multispecifična antitela mogu biti specifična za različite epitope jednog ciljnog polipeptida ili mogu sadržavati antigen-vezujuće domene specifične za više od jednog ciljnog polipeptida. Vidi, npr., Tutt et al. (1991) J. Immunol.147:60-69. Humana anti-IL-4R antitela se mogu povezati za, ili koekspresovati sa, drugim funkcionalnim molekulom, npr., drugim peptidom ili proteinom. Na primer, antitelo ili njegov fragment može biti funkcionalno povezano (npr., hemijskim kuplovanjem, genetskom fuzijom, nekovalentnim povezivanjem ili na drugi način) za jedan ili više drugih molekularnih entiteta, kao što su drugo antitelo ili fragment antitela, da bi se proizvelo bispecifično ili multispecifično antitelo, koje poseduje sekundarnu specifičnost vezivanja.
Terapeutska primena i formulacije
[0054] Ovaj opis obezbeđuje terapeutske smeše koje sadrže anti-IL-4R antitela ovog opisa ili njihove antigen-vezujuće fragmente. Primena terapeutskih smeša u skladu sa opisom biće izvršena sa pogodnim nosačima, ekscipijentima i drugim sredstvima koja se ugrađuju u formulacije, kako bi se obezbedili poboljšani prenos, oslobađanje, tolerancija i slično. Brojne pogodne formulacije se mogu naći u formularu, koji je poznat svim farmaceutskim hemičarima: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Ove formulacije uključuju, primera radi, praškove, paste, masti, gelove, voskove, ulja, lipide, vezikule koje sadrže lipide (katjonske ili anjonske) (kao što je LIPOFECTIN), konjugate DNK, anhidrovane apsorpcione paste, ulje-u-vodi i voda-u-ulju emulzije, emulzije karbovoskova (polietilen glikoli raznih molekulskih težina), polu-čvrste gelove i polu-čvrste mešavine koje sadrže karbovosak. Vidi, takođe: Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
[0055] Doza može varirati u zavisnosti od starosti i veličine ispitanika kome se daje, ciljnog oboljenja, stanja, rute primenjivanja i sličnog. Kada se antitelo iz ovog opisa koristi za lečenje različitih stanja i bolesti koje su povezane sa IL-4R, kod odraslog pacijenta, pogodno je da se intravenski primeni antitelo iz ovog opisa, normalno u pojedinačnoj dozi od otprilike 0.01 do otprilike 20 mg/kg telesne težine, poželjnije od otprilike 0.02 do otprilike 7, otprilike 0.03 do otprilike 5, ili otprilike 0.05 do otprilike 3 mg/kg telesne težine. U zavisnosti od težine stanja, učestalost i trajanje tretmana je moguće podešavati.
[0056] Poznati su brojni sistemi oslobađanja, koji se mogu koristiti za primenjivanje farmaceutske smeše iz ovog opisa, npr., inkapsulacije u lipozomima, mikročestice, mikrokapsule, rekombinantne ćelije koje mogu da ekspresuju mutantne viruse, receptorski posredovana endocitoza (vidi, npr., Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Postupci unošenja obuhvataju, ali nisu njima ograničeni, intradermalni, intramuskularni, intraperitonealni, intravenski, subkutani, intranazalni, epiduralni i oralni put. Smeša se može primeniti bilo kojim prikladnim putem, na primer, infuzijom ili bolusnom injekcijom, apsorpcijom kroz epitelijalne ili mukokutane slojeve (npr., oralna mukoza, rektalna i intestinalna mukoza, itd.), a može se primeniti zajedno sa drugim biološki aktivnim sredstvima. Primena može biti sistemska ili lokalna.
[0057] Farmaceutska smeša se, isto tako, može oslobađati iz vezikula, posebno iz liposoma (vidi: Langer (1990) Science 249:1527-1533; Treat et al. (1989) u: Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez Berestein i Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365; Lopez-Berestein, ibid., pp.317-327; vidi: uopšteno na istom mestu.
[0058] U izvesnim situacijama, farmaceutska smeša se može osloboditi sistemom kontrolisanog oslobađanja. U jednom ostvarenju, može se koristiti pumpa (vidi Langer, supra; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201). U drugom ostvarenju, mogu se koristiti polimerni materijali (vidi Medical Applications of Controlled Release, Langer i Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974). U jednom drugom ostvarenju, sistem za kontrolisano oslobađanje se može postaviti u blizini ciljnog položaja smeše, tako da je potrebna samo frakcija sistemske doze (vidi, npr., Goodson, u Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138, 1984). Druge sisteme kontrolisanog oslobađanja je razmotrio Langer u članku (1990) u: Science 249:1527-1533.
[0059] Injekcioni preparati mogu obuhvatiti dozne oblike za intravenske, subkutane, intrakutane i intramuskularne injekcije, kapajuće infuzije itd. Ovi injekcioni preparati mogu biti proizvedeni postupcima koji su poznati u javnosti. Na primer, injekcioni preparati se mogu proizvesti, npr., rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem antitela ili njegove soli, opisane prethodno, u sterilnom vodenom medijumu ili uljnom medijumu, koji se uobičajeno koristi za injekcije. Kao vodeni medijum za injekcije, prisutni su, na primer, fiziološki slani rastvor, izotoni rastvor koji sadrži glukozu i druga pomoćna sredstva itd., koja se mogu upotrebiti u kombinaciji sa odgovarajućim sredstvom za solubilizaciju, kao što je alkohol (npr., etanol), polialkohol (npr., propilen glikol, polietilen glikol), nejonski surfaktant [npr., polisorbat 80, HCO-50 (polioksietilen (50 mol) adukt hidrogenizovanog ricinusovog ulja)] itd. Kao uljni medijumi, koriste se, npr., susamovo ulje, sojino ulje, itd., koji se mogu koristiti u kombinaciji sa sredstvom za solubilizaciju, kao što je benzil benzoat, benzil alkohol, itd.. Tako proizvedena injekcija se poželjno puni u odgovarajuću ampulu.
[0060] Prikladno se farmaceutske smeše za oralnu ili parenteralnu upotrebu, koje su prethodno opisane, proizvode u doznim oblicima u jediničnoj dozi prilagođenoj da odgovara dozi aktivnih sastojaka. Takvi dozni oblici u jedinici doze obuhvataju, na primer, tablete, pilule, kapsule, injekcije (ampule), supozitorije, itd.. Količina prethodno navedenog antitela, koju sadrže, je uopšteno oko 5 do 500 mg po doznom obliku u jedinici doze; posebno u injekcionom obliku, poželjno je da prethodno navedeno antitelo bude sadržano u otprilike 5 do 100 mg i u otprilike 10 do 250 mg za druge dozne oblike.
[0061] Pojedinačna i kombinovane terapije. Antitela i fragmenti antitela iz ovog opisa su korisna u lečenju bolesti i poremećaja koji se poboljšavaju, inhibiraju ili ublažavaju smanjivanjem aktivnosti IL-4. Ovi poremećaji obuhvataju one, koji se karakterišu abnormalnom ili prekomernom ekspresijom IL-4, ili abnormalnim odgovorom domaćina na proizvodnju IL-4. Poremećaji koji su povezani sa IL-4 i koji se leče antitelima ili fragmentima antitela pronalaska uključuju, na primer, artritis (uključujući septički artritis), herpetiformis, hroničnu idiopatsku urtikariju, sklerodermu, stvaranje ožiljaka sa hipertrofijom, Viplovu (Whipple) bolest, benignu hiperplaziju prostate, plućne poremećaje, kao što je astma (blaga, umerena ili teška), inflamatorne poremećaje, kao što je inflamatorna bolest creva, alergijske reakcije, Kavasakijevu (Kawasaki) bolest, bolest srpastih ćelija, Čurg-Štrausov (Churg-Strauss sindrom), Grejvovu (Grave) bolest, pre-eklampsiju, Sjogrenov (Sjogren) sindrom, autoimuni limfoproliferativni sindrom, autoimunu hemolitičnu anemiju, Barrettov ezofagus, autoimuni uveitis, tuberkulozu, atopijski dermatitis, ulcerozni kolitis, fibrozu i nefrozu (vidi: U.S.7,186,809).
[0062] Ovaj opis obuhvata kombinovane terapije u kojima se anti-IL-4R antitelo ili fragment antitela primenjuje u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom. Zajedničko primenjivanje i kombinovana terapija nisu ograničeni na istovremeno primenjivanje, ali uključuju režime treatmana u kojima se anti-IL-4R antitelo ili fragment antitela primenjuje najmanje jednom tokom trajanja treatmana, koji podrazumeva primenjivanje najmanje jednog drugog terapeutskog sredstva pacijentu. Drugo terapeutsko sredstvo može biti drugi antagonist IL-4, kao što je drugo antitelo/fragment antitela, ili rastvorljivi receptor citokina, IgE antagonist, anti-astmatični lekovi (kortikosteroidi, ne-steroidna sredstva, beta agonisti, antagonisti leukotriena, ksantini, flutikazon, salmeterol, albuterol), koji se mogu osloboditi inhalacijom ili na drugi pogodan način. U specifičnom izvođenju, anti-IL-4R antitelo ili fragment antitela pronalaska, može da se primenjuje sa antagonistom IL-1, kao što je rilonacept, ili antagonistom IL-13. Drugo sredstvo može uključiti jedan ili više antagonista receptora leukotriena, za lečenje poremećaja, kao što su alergijske inflamatorne bolesti, npr., astma i alergije. Primeri antagonista receptora leukotriena obuhvataju, ali nisu njima ograničeni, montelukast, pranlukast i zafirlukast. Drugo sredstvo može uključiti inhibitor citokina, kao što je jedno ili više od: TNF (etanercept, ENBREL™), antagonisti IL-9, IL-5 ili IL-17.
[0063] Ovaj opis, isto tako, obuhvata i upotrebu bilo kog, ovde opisanog, anti-IL-4R antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja, pri čemu se bolest ili poremećaj poboljšava, ublažava ili sprečava uklanjanjem, inhibicijom ili smanjivanjem aktivnosti humanog interleukina-4 (hIL-4). Primeri ovakvih bolesti ili poremećaja obuhvataju, npr., artritis, herpetiformis, hroničnu idiopatsku urtikariju, sklerodermu, stvaranje ožiljaka sa hipertrofijom, Viplovu (Whipple) bolest, benignu hiperplaziju prostate, plućne poremećaje, astmu, inflamatorne poremećaje, alergijske reakcije, Kavasakijevu (Kawasaki) bolest, bolest srpastih ćelija, Čurg-Štrausov (Churg-Strauss) sindrom, Grejvovu (Grave) bolest, pre-eklampsiju, Sjogrenov sindrom, autoimuni limfoproliferativni sindrom, autoimunu hemolitičnu anemiju, Baretov (Barrett) ezofagus, autoimuni uveitis, tuberkulozu, nefrozu, atopijski dermatitis i astmu.
PRIMERI
[0064] Sledeći primeri su dati da bi omogućili stručnim licima upotpunjavanje izlaganja i opis kako da se izvedu i koriste postupci i smeše pronalaska, a nisu predviđeni da ograniče cilj onoga što pronalazači podrazumevaju pod svojim pronalaskom. Učinjeni su napori da se osigura pouzdanost u pogledu korišćenih brojeva (npr., količine, temperature itd.), ali treba računati sa izvesnim eksperimentalnim greškama i odstupanjima. Ukoliko nije drugačije naznačeno, delovi su težinski delovi, molekulska težina je srednja molekulska težina, temperatura je u stepenima Celzijusa, a pritisak je ili atmosferski ili blizu njega.
Primer 1. Stvaranje humanih antitela prema humanom IL-4 receptoru.
[0065] VELOCIMMUNE™ miševi (Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; US 6,596,541) su imunizovani sa humanim IL-4R (hIL-4R, SEK ID BR:274) ili kombinacijom hIL-4R i majmunskog (Macaca fascicularis) IL-4R (mfIL-4R, SEK ID BR:275) proteina ili DNK. Da bi se dobio optimalan imuni odgovor, životinje su uzastopno stimulisane svake 3-4 nedelje, a krv je uzimana 10 dana posle svake stimulacije za ispitivanje progresije anti-antigenskog odgovora.
[0066] Kada su miševi dostigli maksimum imunog odgovora, sakupljene su B ćelije koje ekspresuju antitelo i fuzionisane su sa mišijim mijeloma ćelijama, kako bi se formirali hibridomi. Alternativno, antigen-specifična antitela su izolovana direktno iz B ćelija bez fuzionisanja sa mijeloma ćelijama, kako je opisano u U.S. Patentnoj Publikaciji 2007/0280945A1. Iz izolovanih ispravnih rekombinanata, ustanovljene su stabilne rekombinantne CHO ćelijske linije koje ekspresuju antitelo. Funkcionalno poželjna monoklonska antitela odabrana su posredstvom skriniranja kondicioniranih medijuma hibridoma ili transfektovanih ćelija na specifičnost, afinitet za vezivanje antigena i jačinu u blokiranju vezivanja hIL-4 za hIL-4R (opisano u nastavku).
[0067] Prethodno opisanim postupcima je dobijeno nekoliko anti-hIL-4R antitela, uključujući antitela iz primera, označena kao: H4H083P, H4H094P i H4H095P, H4H098P i H4H099P. Ova anti-hIL-4R antitela iz primera i njihova biološka svojstva opisana su daleko detaljnije u sledećim Primerima.
Primer 2. Određivanje afiniteta vezivanja antigena.
[0068] Afinitet vezivanja (KD) odabranih antitela u odnosu na hIL-4R na temperaturi od 25ºC ili 37ºC, određen je korišćenjem testa biosenzora površinske plazmon rezonance u realnom vremenu (BIACORE™ 2000). Ukratko, antitelo je zarobljeno na površini kozijeg anti-hFc poliklonskog antitela stvorenog putem direktnog kuplovanja sa BIACORE™ čipom, kako bi se obrazovala zarobljena površina antitela. Preko površine zarobljenog antitela su injektovane razne koncentracije (u rasponu od 50 nM do 12,5 nM) monomernog hIL-4R (R&D Systems) ili dimernog hIL-4R-mFc sa 10 µl/min u toku 2.5 minuta, bilo na 25°C ili 37°C. U realnom vremenu je praćeno vezivanje antigena za antitelo i disocijacija vezanog kompleksa. Konstante ravnoteže disocijacije (KD) i konstante brzine disocijacije su ustanovljene izvođenjem kinetičkih analiza upotrebom BIA evaluacionog softvera. BIA evaluacioni softver je, isto tako, korišćen za izračunavanje polu-života disocijacije antigen/antitelo kompleksa (T1/2). Rezultati su prikazani u Tabeli 1. NB: pod eksperimentalnim uslovima nije zapaženo vezivanje antitelo-antigen. Kontrola: potpuno humano anti-IL-4R antitelo (U.S. Patent br.7,186, 809; SEK ID BR:10 i 12).
Tabela 1
[0069] Afinitet vezivanja (KD) odabranih antitela u odnosu na majmunski (Macaca fascicularis) IL-4R (mfIL-4R) bilo na 25ºC ili na 37ºC je, isto tako, određen upotrebom testa biosenzora površinske plazmon rezonance u realnom vremenu, koji je opisan prethodno, sa raznim koncentracijama (u rasponu od 100 nM do 25 nM) monomernog mfIL-4R-myc-myc-his (mfIL-4R-mmh) ili dimernog mfIL-4R-mFc. Samo je antitelo H4H098P bilo sposobno da veže oba i monomerni i dimerni mfIL-4R na 25ºC sa KDod 552 nM, odnosno 9.08 nM. Sem toga, antitelo H4H098P se takođe vezuje za dimerni mfIL-4R na 37ºC sa KDod 24.3 nM. H4H083P antitelo je pokazivalo veoma slabo vezivanje za dimerni mfIL-4R.
[0070] Afinitet vezivanja antitelo-antigen je, takođe, ispitan upotrebom testa kompeticije u rastvoru na bazi ELISA-e. Ukratko, prvo je preko noći MAXISORP™ ploča sa 96 reakcionih mesta obložena sa 5 µg/ml avidina, a zatim je, tokom 1 sat sledilo blokiranje sa BSA. Onda je ploča obložena avidinom inkubirana sa 250 ng/ml biotin-hIL4 u toku 2 sata. Ploča je korišćena za merenje bilo slobodnog hIL-4R-mFc (dimerni hIL-4R), bilo slobodnog hIL-4R-myc-myc-his (hIL4R-mmh, monomerni hIL4R) u uzorcima rastvora titracije antitela. Da bi se pripremio uzorak titracije antitela, prethodno se pomeša konstantna količina, bilo 25 pM hIL-4R-mFc bilo 200 pM hIL-4R-mmh, sa različitim količinama antitela, u opsegu od 0 do oko 10 nM u serijskim razblaženjima, a zatim sledi inkubacija, u toku 1 sat, na sobnoj temperaturi, kako bi se omogućilo da se dostigne ravnoteža vezivanja antitelo-antigen. Uravnoteženi rastvori uzoraka se, nakon toga, prenose na ploče obložene sa hIL-4 da bi se merili ili slobodni hIL-4R-mFc ili slobodni hIL-4R-mmh. Nakon 1 sat vezivanja, ploča se ispere, a vezani hIL-4R-mFc se detektuje korišćenjem ili HRP-konjugovanog mišijeg anti-mFc poliklonskog antitela ili HRP-konjugovanog kozijeg antimyc poliklonskog antitela. Određene su vrednosti IC50(Tabela 2).
Tabela 2
[0071] Isto tako je upotrebljen i test kompeticije u rastvoru na bazi ELISA-e za određivanje unakrsne reaktivnosti antitela sa IL-4R majmuna. Antitelo H4H098P pokazuje IC50za mfIL-4R-mFc od 300 pM i IC50za mfIL-4R-mmh od 20 nM.
Primer 3. Neutralizacija biološkog efekta hIL-4 i hIL-13 In Vitro
[0072] Razvijen je biotest za određivanje sposobnosti prečišćenih anti-hIL-4R antitela da neutrališu hIL-4R-posredovanu ćelijsku funkciju in vitro, korišćenjem konstruisane HK293 ćelijske linije, koja sadrži humani STAT6 i STAT6 luciferaza reporter. Inhibicija aktivnosti luciferaze, koja se indukuje pomoću hIL-4R, utvrđena je na sledeći način: na ploče sa 96 reakcionih mesta zasejane su ćelije u medijumima sa gustinom od 1 x 10<4>ćelija po reakcionom mestu, i inkubirane su preko noći na 37ºC, sa 5% CO2. Ćelijama su dodati proteini antitela u opsegu od 0 do 20 nM u seriji razblaženja zajedno sa ili 10 pM hIL-4 ili 40 pM hIL-13. Ćelije su, potom, inkubirane na 37°C, sa 5% CO2, u toku 6 sati. Stepen ćelijskog odgovora je izmeren testom luciferaze (Promega Biotech). Rezultati su prikazani u Tabeli 3. NB: Aktivnost luciferaze nije bila blokirana pod eksperimentalnim uslovima koji su prethodno opisani. Pored toga, antitelo H4H098P je moglo da blokira mfIL-4R-posredovanu ćelijsku funkciju u prisustvu 360 fM mfIL-4 sa IC50od 150 nM.
Tabela 3
SPISAK SEKVENCI
[0073]

Claims (10)

Patentni zahtevi
1. Upotreba antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta koji se specifično veže na humani interleukin-4 receptor (hIL-4R) (SEK ID BR:274) za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili poremećaja,
pri čemu se bolest ili poremećaj bira iz grupe koja obuhvata poremećaje pluća, inflamatorne poremećaje i alergijske reakcije,
pri čemu antitelo ili njegov fragment obuhvata promenljivi region teškog lanca (HCVR) obuhvata sekvencu amino kiseline koja nije prikazana u SEK ID BR:162 i promenljivi region lakog lanca (LCVR) koji obuhvata sekvencu amino kiseline prikazanu u SEK ID BR:164.
2. Upotreba antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta koji se specifično veže na humani interleukin-4 receptor (hIL-4R) (SEK ID BR:274) za proizvodnju leka za lečenje bolesti ili poremećaja,
pri čemu se bolest ili poremećaj bira iz grupe koja obuhvata poremećaje pluća, inflamatorne poremećaje
pri čemu antitelo ili njegov fragment obuhvata tri regiona za određivanje komplementarnosti teškog lanca (HCDR) sekvenci obuhvataju SEK ID BR:148, 150 i 152, odnosno, i tri sekvence regiona za određivanje komplementarnosti lakog lanca (LCDR) obuhvataju SEK ID BR:156, 158 i 160, prema opisanom redosledu.
3. Upotreba antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta prema patentnom zahtevu 2, pri čemu antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obuhvata promenljivi region teškog lanca (HCVR) obuhvata sekvencu amino kiseline iz SEK ID BR:162.
4. Upotreba antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta prema patentnom zahtevu 2, pri čemu antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment obuhvata promenljivi region lakog lanca (LCVR) koji obuhvata sekvencu amino kiseline iz SEK ID BR: 164.
5. Upotreba antitela ili antigen-vezujućeg fragmenta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se antitelo ili njegov fragment isporučuje u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom izabranim iz montelukasta, pranlukasta, zafirlukasta i rilonacepta.
6. Antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje humani interleukin-4 receptor (hIL-4R) (SEK ID BR:274) za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili poremećaja, pri čemu se bolest ili poremećaj bira iz grupe koja obuhvata poremećaje pluća, inflamatorne poremećaje i alergijske reakcije,
pri čemu antitelo ili njegov fragment obuhvata promenljivi region teškog lanca (HCVR) obuhvata sekvencu amino kiseline koja nije prikazana u SEK ID BR:162 i promenljivi region lakog lanca (LCVR) koji obuhvata sekvencu amino kiseline prikazanu u SEK ID BR:164.
7. Antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment koji specifično vezuje humani interleukin-4 receptor (hIL-4R) (SEK ID BR:274) za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili poremećaja, pri čemu se bolest ili poremećaj bira iz grupe koja obuhvata poremećaje pluća, inflamatorne poremećaje
pri čemu antitelo ili njegov fragment obuhvata tri sekvence regiona određivanja komplementarnosti teškog lanca (HCDR) koje obuhvataju SEK ID BR:148, 150 i 152, prema opisanom redosledu, i tri sekvence regiona određivanja komplementarnosti lakog lanca (LCDR) koje obuhvataju SEK ID BR:156, 158 i 160, prema opisanom redosledu.
8. Antitelo ili antigen-vezujući fragment za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 7, pri čemu antitelo ili njegov antigen vezujući fragment obuhvata promenljivi region teškog lanca (HCVR) koji obuhvata sekvencu amino kiseline iz SEK ID BR:162.
9. Antitelo ili antigen-vezujući fragment za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 7, pri čemu to antitelo ili njegov antigen vezujući fragment obuhvata promenljivi region lakog lanca (LCVR) koji obuhvata sekvencu amino kiseline SEK ID BR:164.
10. Antitelo ili antigen-vezujući fragment za upotrebu u postupku prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 9, pri čemu se to antitelo ili njegov fragment isporučuje u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom izabranim iz montelukasta, pranlukasta, zafirlukasta i rilonacepta.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180811A 2008-10-29 2009-10-27 Medicinska upotreba humanih antitela visokog afiniteta sa humanim il-4 receptorom RS57522B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/260,307 US7608693B2 (en) 2006-10-02 2008-10-29 High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
EP16161244.5A EP3064511B1 (en) 2008-10-29 2009-10-27 Medical use of high affinity human antibodies to human il-4 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57522B1 true RS57522B1 (sr) 2018-10-31

Family

ID=41600767

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130206A RS52782B (sr) 2008-10-29 2009-10-27 Humana antitela visokog afiniteta za humani il-4 receptor
RS20240418A RS65385B1 (sr) 2008-10-29 2009-10-27 Visokoafinitetna humana antitela na humani il-4 receptor
RS20180811A RS57522B1 (sr) 2008-10-29 2009-10-27 Medicinska upotreba humanih antitela visokog afiniteta sa humanim il-4 receptorom

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130206A RS52782B (sr) 2008-10-29 2009-10-27 Humana antitela visokog afiniteta za humani il-4 receptor
RS20240418A RS65385B1 (sr) 2008-10-29 2009-10-27 Visokoafinitetna humana antitela na humani il-4 receptor

Country Status (47)

Country Link
US (7) US7608693B2 (sr)
EP (7) EP2636685A1 (sr)
JP (8) JP5291802B2 (sr)
KR (1) KR101599706B1 (sr)
CN (3) CN102197052B (sr)
AR (1) AR073978A1 (sr)
AU (1) AU2009311496B9 (sr)
BR (1) BRPI0919853B8 (sr)
CA (1) CA2737044C (sr)
CL (1) CL2009002004A1 (sr)
CO (1) CO6362024A2 (sr)
CR (1) CR20110148A (sr)
CY (3) CY1114123T1 (sr)
DK (3) DK2356151T3 (sr)
EC (1) ECSP11011010A (sr)
ES (4) ES2802241T3 (sr)
FI (1) FI3715372T3 (sr)
FR (1) FR18C1011I2 (sr)
HN (1) HN2011001210A (sr)
HR (3) HRP20130467T1 (sr)
HU (3) HUE066473T2 (sr)
IL (1) IL211726A (sr)
JO (1) JO2865B1 (sr)
LT (3) LT3064511T (sr)
LU (1) LUC00059I2 (sr)
MA (1) MA32802B1 (sr)
MX (3) MX356882B (sr)
MY (1) MY152448A (sr)
NI (1) NI201100064A (sr)
NL (1) NL300922I2 (sr)
NO (2) NO2018009I2 (sr)
NZ (2) NZ596093A (sr)
PA (1) PA8847001A1 (sr)
PE (1) PE20100738A1 (sr)
PH (1) PH12014500462A1 (sr)
PL (4) PL3715372T3 (sr)
PT (4) PT2356151E (sr)
RS (3) RS52782B (sr)
RU (2) RU2539774C3 (sr)
SI (3) SI2356151T1 (sr)
SM (2) SMT201800362T1 (sr)
SV (1) SV2011003880A (sr)
TW (3) TW201919700A (sr)
UA (1) UA102122C2 (sr)
UY (1) UY32213A (sr)
WO (1) WO2010053751A1 (sr)
ZA (1) ZA201101867B (sr)

Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2005105998A1 (ja) * 2004-04-27 2008-07-31 財団法人化学及血清療法研究所 ヒト抗アミロイドβペプチド抗体およびその抗体フラグメント
US7608693B2 (en) * 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
WO2008054606A2 (en) * 2006-10-02 2008-05-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human il-4 receptor
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
US20130064834A1 (en) 2008-12-15 2013-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9
US10143186B2 (en) 2010-02-08 2018-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common light chain mouse
US20120021409A1 (en) * 2010-02-08 2012-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US20130045492A1 (en) 2010-02-08 2013-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain
US9796788B2 (en) 2010-02-08 2017-10-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
PL2624865T3 (pl) 2010-10-06 2018-11-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilizowane preparaty zawierające przeciwciała przeciwko receptorowi interleukiny-4 (IL-4R)
UA111731C2 (uk) * 2010-10-06 2016-06-10 Рідженерон Фармасьютікалз, Інк. Стабілізована композиція, яка містить антитіло до рецептора інтерлейкіну-4 (іl-4r), варіанти
BR112013018740A2 (pt) 2011-01-28 2019-01-08 Sanofi Sa anticorpos humanos para pcsk9 para uso em métodos de tratamento de grupos específicos de indivíduos
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
HRP20192255T1 (hr) 2011-08-05 2020-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanizirani miševi s univerzalnim lakim lancem
CN103930444B (zh) 2011-09-16 2020-08-04 瑞泽恩制药公司 用前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(PCSK9)抑制剂降低脂蛋白(a)水平的方法
MX345019B (es) * 2011-12-22 2017-01-11 Astellas Pharma Inc Nuevo anticuerpo ctgf antihumano.
SMT201800395T1 (it) 2012-03-16 2018-09-13 Regeneron Pharma Anticorpi a catena leggera ingegnerizzati con istidina e roditori modificati geneticamente per la generazione degli stessi
PT2825037T (pt) 2012-03-16 2019-08-07 Regeneron Pharma Animais não humanos que expressam sequências de imunoglobulinas sensíveis ao ph
TR201819492T4 (tr) * 2012-08-21 2019-01-21 Regeneron Pharma Bir ıl-4r antagonisti uygulayarak astımı tedavi etmek veya önlemek için yöntemler.
WO2014031610A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Sanofi Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HRP20181227T1 (hr) 2012-09-07 2018-10-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Metode za liječenje atopijskog dermatitisa primjenom antagonista il-4r
PT2892927T (pt) * 2012-09-07 2018-08-02 Regeneron Pharma Métodos para tratamento da dermatite atópica por administração de um antagonista de il-4r
AR095196A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Regeneron Pharma Medio de cultivo celular libre de suero
US10111953B2 (en) 2013-05-30 2018-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
TWI755763B (zh) * 2013-06-04 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
HRP20191709T1 (hr) * 2013-06-21 2019-12-13 Sanofi Biotechnology Postupci liječenja nosne polipoze davanjem antagonista il-4r
TWI634900B (zh) 2013-07-11 2018-09-11 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
US10428157B2 (en) 2013-11-12 2019-10-01 Sanofi Biotechnology Dosing regimens for use with PCSK9 inhibitors
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
DE112014005747T5 (de) * 2013-12-17 2016-10-06 Kymab Limited Antikörper zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die mit spezifischen PCSK9 Varianten in spezifischen Patientenpopulationen in Beziehung stehen
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
CA2936877C (en) * 2014-01-16 2023-03-28 Mario Umberto Francesco MONDELLI Neutralizing human monoclonal antibodies against hepatitis b virus surface antigen
IL247290B (en) * 2014-02-21 2021-06-30 Sanofi Biotechnology Methods of treating or preventing asthma by adding an il-4r antagonist
IL315136A (en) * 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist
RU2704999C2 (ru) 2014-02-28 2019-11-01 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Способ лечения кожной инфекции путем введения антагониста il-4r
SG10201808225TA (en) 2014-03-21 2018-10-30 Regeneron Pharma Non-human animals that make single domain binding proteins
PT3613432T (pt) 2014-05-07 2025-10-29 Regeneron Pharma Métodos para tratar a polipose nasal através da administração de um antagonista de il-4r
NO2785538T3 (sr) * 2014-05-07 2018-08-04
KR20230074283A (ko) 2014-07-16 2023-05-26 사노피 바이오테크놀로지 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 환자의 치료방법
US10066017B2 (en) 2014-11-14 2018-09-04 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an IL-4R antagonist
HK1250038A1 (zh) 2015-03-19 2018-11-23 瑞泽恩制药公司 选择结合抗原的轻链可变区的非人动物
PT3277722T (pt) 2015-04-02 2021-10-06 Intervet Int Bv Anticorpos para recetor alfa da interleucina-4 canina
TWI899515B (zh) 2015-08-04 2025-10-01 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
JP2018523684A (ja) 2015-08-18 2018-08-23 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． リポタンパク質アフェレーシスを受けている高脂血症の患者を治療するための抗ｐｃｓｋ９阻害抗体
MA44238B1 (fr) 2016-02-19 2024-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Procédés d'augmentation de l'efficacité d'un vaccin par administration d'un antagoniste d'il-4r
CN107474134B (zh) * 2016-06-08 2021-07-27 苏州康乃德生物医药有限公司 用于结合白细胞介素4受体的抗体
WO2018039499A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Host cell protein modification
CN109789196B (zh) 2016-09-01 2024-03-19 瑞泽恩制药公司 用于通过施用il-4r拮抗剂来预防或治疗变态反应的方法
CN118203659A (zh) 2016-09-22 2024-06-18 瑞泽恩制药公司 用于通过施用il-4r抑制剂治疗严重特应性皮炎的方法
US10925971B2 (en) 2016-11-29 2021-02-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating PRLR positive breast cancer
TWI857389B (zh) * 2016-12-01 2024-10-01 美商再生元醫藥公司 治療發炎症狀的方法
MX2019012171A (es) 2017-04-13 2019-11-25 Regeneron Pharma Tratamiento e inhibicion de enfermedades pulmonares inflamatorias en pacientes que tienen alelos de riesgo en los genes que codifican la il33 e il1rl1.
CN114075269A (zh) 2017-07-06 2022-02-22 菲仕兰坎皮纳荷兰私人有限公司 用于制备糖蛋白的细胞培养工艺
WO2019028367A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES
PT3515465T (pt) 2017-08-18 2024-03-04 Regeneron Pharma Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r
PL3703818T3 (pl) 2017-10-30 2024-03-25 Sanofi Biotechnology Antagonista IL-4R do zastosowania w sposobie leczenia lub zapobiegania astmie
CN111479618B (zh) 2017-12-22 2022-08-02 瑞泽恩制药公司 用于表征药物产品杂质的系统和方法
KR20200115485A (ko) 2018-01-31 2020-10-07 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 약물 생성물 불순물을 특성화하기 위한 시스템 및 방법
KR102652133B1 (ko) * 2018-02-01 2024-03-29 베이징 카윈 테크놀로지 쉐어-홀딩 컴퍼니 리미티드 IL-4Rα 항체 및 그 용도
CN113150146B (zh) * 2018-02-01 2022-07-12 北京凯因科技股份有限公司 IL-4Rα抗体及其用途
TWI786265B (zh) 2018-02-02 2022-12-11 美商再生元醫藥公司 用於表徵蛋白質二聚合之系統及方法
US12460270B2 (en) 2018-02-28 2025-11-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for identifying viral contaminants
US12259355B2 (en) 2018-03-19 2025-03-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Microchip capillary electrophoresis assays and reagents
BR112020015291B1 (pt) 2018-03-19 2023-09-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc Tampão de amostra de eletroforese aquoso, método para identificar contaminantes ou impurezas em uma amostra de fármaco proteico, e, kit
US12253490B2 (en) 2018-03-19 2025-03-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Microchip capillary electrophoresis assays and reagents
CN120173101A (zh) 2018-03-22 2025-06-20 表面肿瘤学有限责任公司 抗il-27抗体及其用途
CN108373505B (zh) * 2018-04-20 2019-08-20 北京智仁美博生物科技有限公司 抗il-4r抗体及其用途
TW202016125A (zh) 2018-05-10 2020-05-01 美商再生元醫藥公司 用於定量及調節蛋白質黏度之系統與方法
EP3793597A1 (en) 2018-05-13 2021-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor
CN113101364B (zh) 2018-05-29 2023-12-01 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种自免疫抑制剂的开发和应用
IL316308A (en) 2018-07-10 2024-12-01 Regeneron Pharma Modifying binding molecules to minimize pre-existing interactions
BR112021002989A2 (pt) 2018-08-24 2021-05-11 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. anticorpo para ligação de il-4r de humano, fragmento para ligação de antígeno e uso médico do mesmo
CN112218877B (zh) 2018-08-27 2025-07-25 瑞泽恩制药公司 拉曼光谱在下游纯化中的应用
KR20210053816A (ko) 2018-08-30 2021-05-12 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 복합체를 특성화하기 위한 방법
CN110872349A (zh) 2018-09-04 2020-03-10 三生国健药业（上海）股份有限公司 结合人il-4r的抗体、其制备方法和用途
EP3878868B1 (en) * 2018-11-09 2024-10-09 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation Human antibody having high affinity to human il-4 receptor alpha, and use thereof
US11312778B2 (en) 2018-11-21 2022-04-26 Brian C. Machler Method for treating allergic contact dermatitis
CN111494625B (zh) 2018-12-25 2022-06-21 江苏荃信生物医药股份有限公司 用于治疗il-4和/或il-13介导的信号转导相关的疾病的药物组合物
IL284471B2 (en) 2019-01-16 2025-01-01 Regeneron Pharma Methods for identifying free thiols in proteins
SG11202109003QA (en) 2019-03-06 2021-09-29 Regeneron Pharma Il-4/il-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
MA55372A (fr) 2019-03-21 2022-01-26 Regeneron Pharma Combinaison d'inhibiteurs de la voie il-4/il-13 et d'ablation de plasmocytes pour traiter une allergie
EP3969908A1 (en) 2019-05-13 2022-03-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Improved competitive ligand binding assays
CN112010977B (zh) * 2019-05-29 2022-04-26 山东博安生物技术股份有限公司 抗白介素4受体(il-4r)的抗体及其应用
CN110343666B (zh) * 2019-07-10 2023-05-30 通化东宝药业股份有限公司 一种cho细胞培养的补料培养基及其制备方法和应用
JP7592064B2 (ja) 2019-07-16 2024-11-29 サノフィ・バイオテクノロジー Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を治療するまたは予防するための方法
CN114173819A (zh) 2019-08-05 2022-03-11 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗法的方法
AU2020326713A1 (en) 2019-08-05 2022-02-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
EP4653865A3 (en) 2019-09-24 2026-02-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for chromatography use and regeneration
US12297451B1 (en) 2019-10-25 2025-05-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cell culture medium
CN111825766B (zh) * 2019-10-31 2021-05-11 上海洛启生物医药技术有限公司 抗il-4r单域抗体及其应用
MX2022006236A (es) 2019-11-25 2022-06-22 Regeneron Pharma Formulaciones de liberacion sostenida con emulsiones no acuosas.
EP3992974A1 (en) 2020-11-02 2022-05-04 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
EP4073810A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
WO2021123089A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Intervet International B.V. Antibodies to canine interleukin-4 receptor alpha
KR102544013B1 (ko) 2020-01-21 2023-06-19 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 당질화된 단백질의 전기영동을 위한 탈당질화 방법
AU2021223128A1 (en) 2020-02-21 2022-09-08 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing anti-IL-4R antibody and use thereof
CN115087673B (zh) * 2020-02-27 2025-02-18 正大天晴药业集团股份有限公司 结合il4r的抗体及其用途
WO2021195530A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
CN113549151A (zh) * 2020-04-24 2021-10-26 苏州康乃德生物医药有限公司 与人IL-4Rα中特定表位结合的抗体及其应用
KR20230015965A (ko) 2020-05-22 2023-01-31 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 억제제를 투여함에 의해 호산구성 식도염을 치료하기 위한 방법
CA3192999A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Asparagine feed strategies to improve cell culture performance and mitigate asparagine sequence variants
US20220169739A1 (en) 2020-10-05 2022-06-02 Sanofi Biotechnology Methods for treating asthma in pediatric subjects by administering an il-4r antagonist
EP4251128A1 (en) 2020-11-25 2023-10-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulations using non-aqueous membrane emulsification
WO2022133135A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fabrication of protein-encapsulating microgels
TW202231663A (zh) 2020-12-22 2022-08-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 抗ｉｌ－４ｒ抗體或其抗原結合片段的複合物及醫藥用途
WO2022150605A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating peanut allergy and enhancing peanut allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist
CN116761880A (zh) 2021-01-20 2023-09-15 瑞泽恩制药公司 改进细胞培养物中的蛋白质滴度的方法
CA3207883A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Xiaobin Xu Systems and methods for quantifying and modifying protein viscosity
US20220309215A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for developing mixing protocols
AU2022286340A1 (en) 2021-06-01 2024-01-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Microchip capillary electrophoresis assays and reagents
JP2024529434A (ja) 2021-07-26 2024-08-06 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによる慢性自発性蕁麻疹を治療するための方法
TWI876192B (zh) * 2021-08-05 2025-03-11 美商美國禮來大藥廠 人類介白素-4受體α抗體
WO2023017252A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Kymab Limited Treatment of atopic dermatitis
JP2024532263A (ja) 2021-08-23 2024-09-05 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによってアトピー性皮膚炎を治療する方法
IL310427A (en) * 2021-08-26 2024-03-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Pharmaceutical composition of anti-il4r antibody and use thereof
WO2023039457A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. A high-throughput and mass-spectrometry-based method for quantitating antibodies and other fc-containing proteins
AU2022348521A1 (en) * 2021-09-20 2024-04-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of controlling antibody heterogeneity
EP4409037A1 (en) 2021-09-30 2024-08-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Reticulocalbin-3 (rcn3) variants and treatment of asthma with interleukin-4 receptor alpha (il4r) antagonists
KR20240090312A (ko) 2021-10-07 2024-06-21 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Ph 미터 보정 및 교정
CN118076894A (zh) 2021-10-07 2024-05-24 里珍纳龙药品有限公司 pH建模和控制的系统及方法
AU2022369296A1 (en) 2021-10-20 2024-05-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prurigo nodularis by administering an il-4r antagonist
KR20240097864A (ko) 2021-10-26 2024-06-27 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 상이한 온도에서 실험실 용수를 생성하고 실험실 용수를 분배하는 시스템 및 방법
CA3236201A1 (en) 2021-11-11 2023-05-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lung disease based upon stratification of polygenic risk score for interleukin 33 (il-33)
WO2023085978A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 Joint Stock Company «Biocad» Monoclonal antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to il-4ra, and use thereof
KR20240101677A9 (ko) * 2021-11-18 2025-12-10 트위스트 바이오사이언스 코포레이션 Dickkopf-1 변이체 항체 및 사용 방법
MX2024006518A (es) 2021-11-30 2024-06-11 Regeneron Pharma Tratamiento de la enfermedad pulmonar basado en la estratificacion de la puntuacion poligenica en relacion con la respuesta a un agente terapeutico.
AU2022425608A1 (en) 2021-12-30 2024-08-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for attenuating atopic march by administering an il-4/il-13 antagonist
EP4470569A1 (en) 2022-01-29 2024-12-04 Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co., Ltd Drug conjugate of glucocorticoid
AU2023228815A1 (en) 2022-03-02 2024-09-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing process for high titer antibody
CA3245647A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND SYSTEMS FOR ANALYZING POLYPEPTIDE VARIANTS
WO2023191665A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Milaboratory, Limited Liability Company ANTIBODIES TO HUMAN IL-4Rα HAVING REDUCED IMMUNOGENICITY AND APPLICATION THEREOF
MA71395A (fr) 2022-07-08 2025-04-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Méthodes de traitement de l'oesophagite à éosinophiles chez un sujet pédiatrique par administration d'un antagoniste d'il-4 r
WO2024047021A1 (en) 2022-08-29 2024-03-07 Sanofi Methods for treating chronic inducible cold urticaria by administering an il-4r antagonist
KR20240038841A (ko) 2022-09-16 2024-03-26 연세대학교 산학협력단 신규한 인간 인터류킨-4 수용체 결합 나노바디 및 이의 용도
WO2024097714A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hand and foot dermatitis by administering an il-4r antagonist
WO2024112935A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for improving bone growth by administering an il-4r antagonist
TW202435942A (zh) 2022-12-16 2024-09-16 美商里珍納龍藥品有限公司 評估層析管柱完整性的方法及系統
US20240245779A1 (en) 2023-01-25 2024-07-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modeling liquid protein composition stability
TW202445126A (zh) 2023-01-25 2024-11-16 美商再生元醫藥公司 基於質譜法之體內共表現抗體之表徵
TW202445138A (zh) 2023-02-01 2024-11-16 美商再生元醫藥公司 用於生物巨分子分析之具質譜法的不對稱流場流分離
EP4665757A2 (en) * 2023-02-17 2025-12-24 Apogee Therapeutics, Inc. Antibodies that bind interleukin 4 receptor alpha and methods of use
WO2024178213A2 (en) 2023-02-22 2024-08-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. System suitability parameters and column aging
TW202502819A (zh) 2023-03-22 2025-01-16 法商賽諾菲生物技術公司 藉由投予il-4r拮抗劑治療慢性阻塞性肺病(copd)之方法
TW202502820A (zh) 2023-03-27 2025-01-16 美商再生元醫藥公司 藉由投予ｉｌ—４ｒ拮抗劑治療嗜酸性球性胃腸炎之方法
EP4687971A1 (en) 2023-03-30 2026-02-11 Sandoz Ag Stable composition comprising a high protein concentration
TW202508625A (zh) 2023-05-01 2025-03-01 美商再生元醫藥公司 使用苯酚或苯甲醇之多劑量抗體藥物產品
KR20240170605A (ko) * 2023-05-23 2024-12-04 연세대학교 산학협력단 신규한 인간 인터류킨-4 수용체 결합 나노바디 및 이를 포함하는 비강 분무 제형
CN121568722A (zh) 2023-07-28 2026-02-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有糖皮质激素的抗体药物偶联物的药物组合物
US20250086164A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for assessing chromatographic column integrity
WO2025064403A2 (en) 2023-09-18 2025-03-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for developing chromatography protocols
US20250109905A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Lyophilization using controlled nucleation
US20250108173A1 (en) 2023-10-02 2025-04-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery device safety system
US20250129117A1 (en) 2023-10-18 2025-04-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Rapid purification of monoclonal antibody from in-process upstream cell culture material
US20250145662A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing lipase activity using stress
US20250179207A1 (en) 2023-11-30 2025-06-05 Genzyme Corporation Methods for treating digitally-identified cd20-related disorders
US20250230251A1 (en) 2023-12-20 2025-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies targeting il-18 receptor beta (il-18rb) and related methods
CN117924490B (zh) * 2023-12-22 2024-10-22 华润生物医药有限公司 抗il-4r抗体及其用途
WO2025166234A1 (en) * 2024-01-31 2025-08-07 Apogee Therapeutics, Inc. Methods of administering antibodies that bind interleukin 4 receptor alpha
WO2025166281A1 (en) 2024-02-01 2025-08-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Platform for charge-detection mass spectrometry analysis of aavs
WO2025175164A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of producing concentrated formulated drug substances comprising proteins, and concentrated formulated drug substance made by the methods
WO2025194043A1 (en) 2024-03-15 2025-09-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Polysorbate and polyoxyethylene sorbitan as excipients for stable protein formulations
EP4623903A1 (en) 2024-03-28 2025-10-01 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising dupilumab
US20250388685A1 (en) 2024-04-15 2025-12-25 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic rhinosinusitis without nasal polyps by administering an il-4r antagonist
WO2025260062A2 (en) * 2024-06-13 2025-12-18 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Antigen binding molecules targeting interleukin-4 receptor subunit alpha (il-4ra)
WO2025259840A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for scaled chromatography
WO2025264860A2 (en) 2024-06-18 2025-12-26 Yale University Methods of treating post-covid airway disease
WO2026025028A1 (en) 2024-07-26 2026-01-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making ultra-high concentrated protein formulations using lyophilization
US20260070995A1 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Marcella Ruddy Methods for treating bullous pemphigoid by administering an il-4r antagonist

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041381A (en) * 1986-07-03 1991-08-20 Schering Corporation Monoclonal antibodies against human interleukin-4 and hybridomas producing the same
GB8808015D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Ritter M A Chemical compounds
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
AU643427B2 (en) 1988-10-31 1993-11-18 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
AU665763B2 (en) * 1991-05-03 1996-01-18 Seragen, Inc. Interleukin receptor targeted molecules for treatment of inflammatory arthritis
NZ249677A (en) * 1992-02-19 1996-08-27 Schering Corp Monoclonal antibodies and compositions useful for treating il-4 diseases and intermediates for making such antibodies
JP3315427B2 (ja) 1992-03-05 2002-08-19 大日本除蟲菊株式会社 皮膚炎治療剤
JPH07509137A (ja) 1992-07-24 1995-10-12 セル　ジェネシス，インク． 異種抗体の生産
US5714146A (en) * 1992-08-26 1998-02-03 Board Of Regents Of The University Of Washington IL-4 bone therapy
EP0604693A1 (en) * 1992-12-29 1994-07-06 Schering-Plough Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same
RU2162711C2 (ru) * 1993-09-07 2001-02-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Рекомбинантные il4-антитела, используемые для лечения нарушений, связанных с действием il4
US6387632B2 (en) * 1998-06-11 2002-05-14 Hitachi, Ltd. Polynucleotide separation method and apparatus therefor
ES2259478T3 (es) 1998-09-18 2006-10-01 Dynavax Technologies Corporation Metodos para tratar trastornos asociados con la ige y composiciones para este uso.
US6787637B1 (en) 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
DE16192152T1 (de) * 2000-05-26 2020-08-06 Immunex Corporation Verwendung von interleukin-4 rezeptor (il-4r) antikörpern und zusammensetzungen davon
US7879328B2 (en) * 2000-06-16 2011-02-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator
DE60130466T2 (de) 2000-07-26 2008-06-12 Hououdou Co. Ltd. Antipruritische zusammensetzungen und die wundheilung fördernde zusammensetzungen
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
RU2283665C2 (ru) 2000-12-22 2006-09-20 Сосьете Де Продюи Нестле С.А. Индуцирование толерантности
US20030103938A1 (en) 2001-05-09 2003-06-05 Alk-Abello A/S Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio
EP1390067A1 (en) 2001-05-11 2004-02-25 Novartis AG Compositions for use in treating ige-associated disorders
CA2447795A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Duotol Ab Suppression of allergic reactions by transdermal administration of allergens in conjunction with or conjugated to toxin subunits or fragments thereof
DK1461300T3 (da) 2001-11-30 2011-10-24 Biogen Idec Inc Antistoffer mod kemotaktiske monocytproteiner
CN1326879C (zh) 2002-03-29 2007-07-18 先灵公司 人源抗白细胞介素5单克隆抗体及其制备方法和包含这些抗体的组合物
US20040101920A1 (en) 2002-11-01 2004-05-27 Czeslaw Radziejewski Modification assisted profiling (MAP) methodology
ES2575547T3 (es) 2003-02-01 2016-06-29 Tanox, Inc. Anticuerpos anti-IgE de humano de alta afinidad
US7923209B2 (en) 2003-03-14 2011-04-12 Anergis, S.A. Allergen peptide fragments and use thereof
GEP20104991B (en) * 2003-11-07 2010-05-25 Immunex Corp Antibodies that bind interleukin-4 receptor
AU2004309373A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Amgen Inc. Methods for identifying functional antibodies
CA2554596A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-4/il-13 specific polypetides and therapeutic uses thereof
AR049390A1 (es) * 2004-06-09 2006-07-26 Wyeth Corp Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos
US20090098142A1 (en) * 2004-06-09 2009-04-16 Kasaian Marion T Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
AR050044A1 (es) * 2004-08-03 2006-09-20 Novartis Ag Anticuerpo especifico de il-4
JP5234445B2 (ja) 2004-10-05 2013-07-10 源一郎 杣 薬剤
WO2006083390A2 (en) 2004-12-07 2006-08-10 Children's Hospital Medical Center Eotaxin-3 in eosinophilic esophagitis
TW200902555A (en) 2005-01-03 2009-01-16 Hoffmann La Roche Antibodies against IL-13 receptor alpha 1 and uses thereof
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
JP2009523460A (ja) 2006-01-24 2009-06-25 ドマンティス リミテッド Ｉｌ−４および／またはｉｌ−１３に結合するリガンド
RS52176B (sr) 2006-06-02 2012-08-31 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Antitela visokog afiniteta prema humanom il-6 receptoru
JP4221018B2 (ja) 2006-08-31 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 頭部保護エアバッグ装置
WO2008054606A2 (en) 2006-10-02 2008-05-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human il-4 receptor
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
RU2500686C2 (ru) 2007-03-22 2013-12-10 Дженентек, Инк. АПОПТОТИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ IgE
EP2022507A1 (en) 2007-08-07 2009-02-11 Universität Hamburg Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy
WO2009061819A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 The Regents Of The University Of Colorado Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
RU2490278C2 (ru) 2007-12-21 2013-08-20 Медиммун Лимитед ЭЛЕМЕНТ, СВЯЗЫВАЮЩИЙСЯ С α-РЕЦЕПТОРОМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (IL-4Rα)-173
DE202008006598U1 (de) 2008-04-11 2008-10-02 Alk-Abelló A/S Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung
US20090264392A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
EP2376656A4 (en) 2008-12-01 2012-05-16 Cincinnati Children S Hospital Medical Ct METHOD AND DETERMINATION OF THE EFFECTIVENESS OF A GLUCOCORTICOID TREATMENT OF EOSINOPHILIAN ESOPHAGITIS
EP2414520A2 (en) 2009-03-31 2012-02-08 Altair Therapeutics, Inc. Methods of modulating an immune response to a viral infection
US8497528B2 (en) 2010-05-06 2013-07-30 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Method for fabricating a strained structure
AU2010291171B2 (en) 2009-09-07 2015-10-29 Dbv Technologies Method of treating eosinophilic esophagitis
US8993347B2 (en) 2009-12-17 2015-03-31 Cornell University Methods for detecting antibodies in mucosal samples and device for sampling mucosal material
WO2011163614A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Meritage Pharma, Inc. Methods of treatment for esophageal inflammation
PL2624865T3 (pl) * 2010-10-06 2018-11-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilizowane preparaty zawierające przeciwciała przeciwko receptorowi interleukiny-4 (IL-4R)
RU2453303C1 (ru) 2010-12-23 2012-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита
CA2824043A1 (en) 2011-01-06 2012-07-12 Marc E. Rothenberg Esophageal cytokine expression profiles in eosinophilic esophagitis
US20130052190A1 (en) 2011-02-22 2013-02-28 Oxagen Limited CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions
AU2012272858B2 (en) 2011-06-21 2017-03-09 Children's Hospital Medical Center Diagnostic methods for eosinophilic esophagitis
CN103974706A (zh) 2011-10-06 2014-08-06 N·V·努特里奇亚 嗜酸细胞性食管炎的治疗
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
AR091305A1 (es) 2012-01-31 2015-01-28 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-IgE Y SUS METODOS DE USO
WO2013155010A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Children's Hospital Medical Center Non-invasive biomarkers for eosinophilic esophagitis
WO2014031610A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sanofi Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HRP20181227T1 (hr) 2012-09-07 2018-10-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Metode za liječenje atopijskog dermatitisa primjenom antagonista il-4r
WO2014059178A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Rhode Island Hospital Differential expression of novel protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis
ES2667420T3 (es) 2013-02-05 2018-05-10 Engmab Sàrl Anticuerpos biespecíficos contra cd3epsilon y bcma
TWI755763B (zh) 2013-06-04 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
TWI634900B (zh) 2013-07-11 2018-09-11 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
RU2552929C1 (ru) 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
IL315136A (en) * 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist
RU2704999C2 (ru) 2014-02-28 2019-11-01 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Способ лечения кожной инфекции путем введения антагониста il-4r
PT3613432T (pt) 2014-05-07 2025-10-29 Regeneron Pharma Métodos para tratar a polipose nasal através da administração de um antagonista de il-4r
US10066017B2 (en) 2014-11-14 2018-09-04 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an IL-4R antagonist
MA44238B1 (fr) 2016-02-19 2024-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Procédés d'augmentation de l'efficacité d'un vaccin par administration d'un antagoniste d'il-4r
TWI777515B (zh) 2016-08-18 2022-09-11 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
CN109789196B (zh) 2016-09-01 2024-03-19 瑞泽恩制药公司 用于通过施用il-4r拮抗剂来预防或治疗变态反应的方法
CN118203659A (zh) 2016-09-22 2024-06-18 瑞泽恩制药公司 用于通过施用il-4r抑制剂治疗严重特应性皮炎的方法
CN110461335A (zh) 2017-02-17 2019-11-15 弗雷德哈钦森癌症研究中心 用于治疗bcma相关癌症和自身免疫性失调的联合疗法
US20200179511A1 (en) 2017-04-28 2020-06-11 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2019028367A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES
PT3515465T (pt) 2017-08-18 2024-03-04 Regeneron Pharma Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r
PL3703818T3 (pl) 2017-10-30 2024-03-25 Sanofi Biotechnology Antagonista IL-4R do zastosowania w sposobie leczenia lub zapobiegania astmie
EP3793597A1 (en) 2018-05-13 2021-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor
MA55372A (fr) 2019-03-21 2022-01-26 Regeneron Pharma Combinaison d'inhibiteurs de la voie il-4/il-13 et d'ablation de plasmocytes pour traiter une allergie
CN114173819A (zh) 2019-08-05 2022-03-11 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗法的方法
AU2020326713A1 (en) 2019-08-05 2022-02-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
EP4073810A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
WO2021195530A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
KR20230015965A (ko) 2020-05-22 2023-01-31 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 억제제를 투여함에 의해 호산구성 식도염을 치료하기 위한 방법
WO2022150605A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating peanut allergy and enhancing peanut allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
RS52782B (sr) 2013-10-31
EP3715372B1 (en) 2024-01-24
FR18C1011I2 (fr) 2020-03-06
UA102122C2 (ru) 2013-06-10
ECSP11011010A (es) 2011-06-30
HUE039212T2 (hu) 2018-12-28
JP7824339B2 (ja) 2026-03-04
JP2021087440A (ja) 2021-06-10
RU2539774C3 (ru) 2020-11-06
SV2011003880A (es) 2011-08-15
JP2024040526A (ja) 2024-03-25
PT3351560T (pt) 2020-05-11
TWI658833B (zh) 2019-05-11
CY2018003I2 (el) 2018-09-05
JP2013223495A (ja) 2013-10-31
US20100047254A1 (en) 2010-02-25
EP2356151A1 (en) 2011-08-17
MX2011003346A (es) 2011-04-21
CN103739711A (zh) 2014-04-23
HRP20240492T1 (hr) 2024-07-05
US20140271681A1 (en) 2014-09-18
CA2737044A1 (en) 2010-05-14
NZ591922A (en) 2012-03-30
MX388436B (es) 2025-03-20
AR073978A1 (es) 2010-12-15
US20210163611A1 (en) 2021-06-03
EP3351560A1 (en) 2018-07-25
JP5291802B2 (ja) 2013-09-18
NO2018009I2 (no) 2019-01-30
JP2012507294A (ja) 2012-03-29
EP2636685A1 (en) 2013-09-11
PT2356151E (pt) 2013-05-07
PL2356151T3 (pl) 2013-08-30
JP2019055963A (ja) 2019-04-11
PT3715372T (pt) 2024-03-14
EP2511300A3 (en) 2012-11-07
NO2023019I1 (no) 2023-05-02
SI3064511T1 (en) 2018-08-31
NI201100064A (es) 2011-11-02
IL211726A (en) 2015-10-29
PL3351560T3 (pl) 2020-09-21
JP6608505B2 (ja) 2019-11-20
SMT201800362T1 (it) 2018-09-13
KR20110074980A (ko) 2011-07-05
US20120052072A1 (en) 2012-03-01
BRPI0919853A2 (pt) 2016-03-15
JP6449125B2 (ja) 2019-01-09
LT3715372T (lt) 2024-03-25
TW201615216A (zh) 2016-05-01
CY1114123T1 (el) 2016-07-27
EP4345111A2 (en) 2024-04-03
AU2009311496B2 (en) 2014-05-29
KR101599706B1 (ko) 2016-03-04
CL2009002004A1 (es) 2010-03-05
CN106267190A (zh) 2017-01-04
JP7442581B2 (ja) 2024-03-04
PL3064511T3 (pl) 2018-09-28
ES2675917T3 (es) 2018-07-13
PT3064511T (pt) 2018-07-17
WO2010053751A1 (en) 2010-05-14
LUC00059I1 (sr) 2018-01-03
BRPI0919853B8 (pt) 2021-05-25
MX356882B (es) 2018-06-19
US8337839B2 (en) 2012-12-25
FI3715372T3 (fi) 2024-03-18
PH12014500462A1 (en) 2015-06-01
RS65385B1 (sr) 2024-04-30
HK1159136A1 (en) 2012-07-27
JP2020007378A (ja) 2020-01-16
EP4345111A3 (en) 2024-05-22
HRP20130467T1 (en) 2013-06-30
PA8847001A1 (es) 2010-05-26
HK1250733A1 (en) 2019-01-11
CY1122092T1 (el) 2020-07-31
US20130078675A1 (en) 2013-03-28
EP3064511A1 (en) 2016-09-07
HUS1800014I1 (hu) 2018-03-28
CN103739711B (zh) 2016-09-14
PE20100738A1 (es) 2010-11-03
ES2802241T3 (es) 2021-01-18
US8735095B2 (en) 2014-05-27
NL300922I2 (nl) 2019-01-15
US8075887B2 (en) 2011-12-13
DK3064511T3 (en) 2018-07-16
PL3715372T3 (pl) 2024-06-24
JP6843208B2 (ja) 2021-03-17
US20090074793A1 (en) 2009-03-19
RU2663106C2 (ru) 2018-08-01
JP2016041069A (ja) 2016-03-31
CR20110148A (es) 2011-04-27
FR18C1011I1 (sr) 2018-04-27
DK3715372T5 (da) 2024-08-26
EP3064511B1 (en) 2018-04-18
BRPI0919853B1 (pt) 2020-10-27
UY32213A (es) 2010-05-31
EP2356151B1 (en) 2013-04-10
EP3351560B1 (en) 2020-04-22
CN106267190B (zh) 2021-01-26
AU2009311496B9 (en) 2014-10-30
JP2022160404A (ja) 2022-10-19
HRP20181148T1 (hr) 2018-09-21
JP7100731B2 (ja) 2022-07-13
EP3715372A1 (en) 2020-09-30
RU2011120194A (ru) 2012-12-10
SMT201300074B (it) 2013-09-06
JP5844772B2 (ja) 2016-01-20
AU2009311496A1 (en) 2010-05-14
CN102197052A (zh) 2011-09-21
ZA201101867B (en) 2012-08-29
SI2356151T1 (sl) 2013-07-31
ES2404206T3 (es) 2013-05-24
TW201919700A (zh) 2019-06-01
MA32802B1 (fr) 2011-11-01
NO2018009I1 (no) 2018-03-06
IL211726A0 (en) 2011-06-30
EP2511300A2 (en) 2012-10-17
LUC00059I2 (sr) 2018-03-28
CA2737044C (en) 2017-02-28
RU2014147773A (ru) 2016-06-20
HUE066473T2 (hu) 2024-08-28
HN2011001210A (es) 2013-10-22
SI3715372T1 (sl) 2024-05-31
TWI538686B (zh) 2016-06-21
US20180179288A1 (en) 2018-06-28
LTC2356151I2 (lt) 2019-04-10
JO2865B1 (en) 2015-03-15
CO6362024A2 (es) 2012-01-20
US12162943B2 (en) 2024-12-10
LT3064511T (lt) 2018-07-10
CN102197052B (zh) 2014-02-12
MY152448A (en) 2014-09-30
ES2975006T3 (es) 2024-07-02
CY2018003I1 (el) 2018-09-05
US7608693B2 (en) 2009-10-27
LTPA2018002I1 (lt) 2018-02-12
NZ596093A (en) 2012-11-30
DK2356151T3 (da) 2013-06-17
TW201029664A (en) 2010-08-16
DK3715372T3 (da) 2024-03-11
RU2539774C2 (ru) 2015-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12162943B2 (en) High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
RS53340B (sr) Humana antitela visokog afiniteta za humani il-4 receptor
AU2014216019B2 (en) High affinity human antibodies to Human IL-4 receptor
HK40102995A (en) High affinity human antibodies to human il-4 receptor
US20250197516A1 (en) High affinity human antibodies to human il-4 receptor
HK40036835B (en) High affinity human antibodies to human il-4 receptor
HK40036835A (en) High affinity human antibodies to human il-4 receptor
HK1250733B (en) Medical use of high affinity human antibodies to human il-4 receptor
HK1228425A1 (en) Medical use of high affinity human antibodies to human il-4 receptor
HK1228425B (en) Medical use of high affinity human antibodies to human il-4 receptor
HK1159136B (en) High affinity human antibodies to human il-4 receptor
HK1189600A (en) High affinity human antibodies to human il-4 receptor