RS65385B1 - Visokoafinitetna humana antitela na humani il-4 receptor - Google Patents

Visokoafinitetna humana antitela na humani il-4 receptor

Info

Publication number
RS65385B1
RS65385B1 RS20240418A RSP20240418A RS65385B1 RS 65385 B1 RS65385 B1 RS 65385B1 RS 20240418 A RS20240418 A RS 20240418A RS P20240418 A RSP20240418 A RS P20240418A RS 65385 B1 RS65385 B1 RS 65385B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ser
gly
leu
thr
val
Prior art date
Application number
RS20240418A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas J Papadopoulos
Jeanette L Fairhurst
Tammy T Huang
Joel H Martin
Original Assignee
Regeneron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41600767&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65385(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Regeneron Pharma filed Critical Regeneron Pharma
Publication of RS65385B1 publication Critical patent/RS65385B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Interleukin-4 (IL-4, takođe poznat kao faktor stimulacije B ćelija ili BSF-1) je prvobitno karakterisan svojom sposobnošću da stimuliše proliferaciju B ćelija kao odgovor na niske koncentracije antitela usmerenih na površinski imunoglobulin. Pokazalo se da IL-4 poseduje širok spektar bioloških aktivnosti, uključujući stimulaciju rasta T ćelija, mastocita, granulocita, megakariocita i eritrocita. IL-4 indukuje ekspresiju molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase II u B ćelijama u mirovanju i pojačava lučenje izotipova IgE i IgG1 u stimulisanim B ćelijama.
[0002] Biološke aktivnosti IL-4 su posredovane specifičnim receptorima ćelijske površine za IL-4. Humani IL-4 receptor alfa (hIL-4R) (SEQ ID NO:274) je opisan u, na primer, U.S. Patentu br.5,599,905, 5,767,065, i 5,840,869. Antitela na hIL-4R su opisana u U.S. Patentu br.5,717,072 i 7,186,809.
[0003] Postupci za proizvodnju antitela koja su korisna kao humani terapeutici uključuju generisanje himernih antitela i humanizovanih antitela (vidi, npr, US 6,949,245). Vidi, na primer, WO 94/02602 i US 6,596,541, opisuje postupke za dobijanje nehumanih transgenih miševa koji su sposobni za proizvodnju humanih antitela.
[0004] Postupci za upotrebu antitela na hIL-4R su opisani u U.S. Patent Br-a.5,714,146; 5,985,280; i 6,716,587.
[0005] Takođe su pomenuti sledeći dokumenti:
• WO 2008/054606 A2 koji se odnosi na antitela specifična za humani IL4R i njihove medicinske upotrebe;
• WO 01/92340 A2 koji se odnosi na antagoniste IL-4 i njihove kompozicije; i
• WO 2005/047331 A2 koji se odnosi na antitela koja vezuju IL-4R.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0006] Predmetni pronalazak je definisan patentnim zahtevima.
[0007] Predmetni pronalazak obezbeđuje rekombinantni ekspresioni vektor koji sadrži:
prvi molekul nukleinske kiseline koji sadrži sekvencu nukleinske kiseline koja kodira varijabilni region teškog lanca (HCVR) antitela koji vezuje humani interleukin-4 receptor (IL-4R), pri čemu nukleotidna sekvenca koja kodira HCVR ima najmanje 95% homologije sa SEQ ID NO:161, pri čemu kodirani HCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:162; i
drugi molekul nukleinske kiseline koji sadrži sekvencu nukleinske kiseline koja kodira varijabilni region lakog lanca (LCVR) antitela koje vezuje humani IL-4R, pri čemu nukleotidna sekvenca koja kodira LCVR ima najmanje 95% homologije sa SEQ ID NO:163, pri čemu kodirani LCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:164.
[0008] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje ćeliju domaćina koja sadrži rekombinantni ekspresioni vektor iz predmetnog pronalaska.
[0009] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje ćeliju domaćina koja sadrži:
- izolovani molekul nukleinske kiseline koji sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira HCVR koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO:162 operativno povezane sa DNK koja kodira konstantni region humanog teškog lanca, pri čemu kodirani HCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:162; i
- izolovani molekul nukleinske kiseline koji sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira LCVR koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence SEQ ID NO:164 operativno povezane sa DNK koja kodira konstantni region humanog lakog lanca, pri čemu kodirani LCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:164,
pri čemu ćelija eksprimira puno humano antitelo koje vezuje humani receptor interleukina-4 (IL-4R).
[0010] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za proizvodnju antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen koji specifično vezuje humani IL-4R, postupak obuhvata kultivisanje ćelije domaćina iz predmetnog pronalaska pod uslovima u kojima je eksprimirano antitelo ili fragment koji vezuje antigen, i dobijanje punog humanog antitela.
[0011] U jednom aspektu, antitela kodirana vektorom ili ćelijom domaćina iz pronalaska su humana antitela, poželjno rekombinantna humana antitela, koja specifično vezuju receptor humanog interleukina-4 (hlL-4R). Humana antitela se karakterišu vezivanjem za hIL-4R sa visokim afinitetom i sposobnošću da neutralizuju aktivnost hIL-4. U specifičnim izvođenjima, humana antitela su sposobna za blokiranje vezivanja kompleksa hIL-13/hIL-13R1 za hIL-4R, i prema tome inhibiraju signalne puteve hIL-13. Antitela mogu biti pune dužine (na primer, IgG1 ili IgG4 antitelo) ili mogu sadržati samo deo za vezivanje antigena (na primer, Fab, F(ab’)2ili scFv fragment), i mogu se modifikovati radi ispoljavanja funkcionalnosti, npr., da eliminišu preostale efektorske funkcije (Reddy et al. (2000) J. Immunol.
164:1925-1933).
[0012] U opštem izvođenju, antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen, kodiran vektorom ili ćelijom domaćinom iz predmetnog pronalaska, specifično vezuje hIL-4R (SEQ ID NO: 274) sa KDod oko 300 pM ili manje, kao što je mereno pomoću površinske plazmonske rezonance u monomernom ili dimernom testu. U specifičnijoj varijanti, antitelo ili njegov deo koji se vezuje za antigen pokazuje KDod oko 200 pM ili manje, oko 150 ili manje, oko 100 pM ili manje, ili oko 50 pM. U različitim izvođenjima, antitelo ili fragment koji se vezuje za antigen blokira aktivnost hIL-4 sa ICso od oko 100 pM ili manje, kao što je mereno luciferaznim biotestom. U specifičnijim izvođenjima, antitelo ili fragment koji se vezuje za antigen pokazuje IC50od oko 50 pM ili manje, oko 30 pM ili manje, ili oko 25 pM ili manje, kao što je mereno STAT6 luciferaznim biotestom. U različitim izvođenjima, antitelo ili fragment koji se vezuje za antigen blokira aktivnost hIL-13 sa IC50od oko 100 pM ili manje, oko 90 pM ili manje, oko 50 pM ili manje, ili oko 20 pM ili manje, kao što je mereno STAT6 luciferaznim biotestom.
[0013] Takođe je prikazano, ali ne čini deo pronalaska, antitelo koje sadrži sekvencu varijabilnog regiona teškog lanca (HCVR) koja je odabrana iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO:2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258 i 262, ili njena suštinski slična sekvenca.
[0014] Takođe je prikazano, ali ne čini deo pronalaska, antitelo koje sadrži sekvencu varijabilnog regiona lakog lanca (LCVR) odabranu iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO:10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260 i 264, ili njena suštinski slična sekvenca.
[0015] Takođe je prikazano, ali ne čini deo pronalaska, antitelo ili fragment antitela koji sadrži parove sekvenci HCVR i LCVR (HCVR/LCVR) odabrane iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48,50/58, 66/68,70/72, 74/82,90/92, 94/96,98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 i 262/264. U poželjnom slučaju, antitelo ili fragment antitela sadrži HCVR/LCVR parove sekvenci SEQ ID NO:162/164, 210/212 ili 18/20; primeri antitela koji imaju ove HCVR/LCVR parove sekvenci obuhvataju antitela označena sa H4H083P (SEQ ID NOs:210/212), i H4H095P (SEQ ID NOs:18/20). Antitelo koje je kodirano vektorom prema pronalasku je H4H098P (SEQ ID Nos: 162/164).
[0016] Takođe su prikazani, ali ne čine deo pronalaska, molekuli nukleinske kiseline koji kodiraju HCVR, pri čemu je molekul nukleinske kiseline nukleotidna sekvenca koja je odabrana iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO: 1, 17, 21, 25, 41, 45, 49, 65, 69, 73, 89, 93, 97, 113, 117, 121, 137, 141, 145, 165, 169, 185, 189, 193, 209, 213, 217, 233, 237, 241, 257 i 261, ili suštinski identična sekvenca koja ima najmanje 95% njene homologije.
[0017] Takođe su prikazani, ali ne čine deo pronalaska, molekuli nukleinske kiseline koji kodiraju LCVR, pri čemu je molekul nukleinske kiseline sekvenca odabrana iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO: 9, 19, 23, 33, 43, 47, 57, 67, 71, 81, 91, 95, 105, 115, 119, 129, 139, 143, 153, 167, 177, 187, 191, 201, 211, 215, 225, 235, 239, 249, 259 i 263, ili suštinski identična sekvenca koja ima najmanje 95% njene homologije.
[0018] Takođe je prikazano, ali ne čini deo pronalaska antitelo iz prikaza koje sadrži HCVR i LCVR kodirane parovima nukleotidnih sekvenci odabranih iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO: 1/9, 17/19, 21/22, 25/33, 41/43, 45/47, 49/57, 65/67, 69/71, 73/81, 89/91, 93/95, 97/105, 113/115, 117/119, 121/129, 137/139, 141/143, 145/153, 165/167, 169/177, 185/187, 189/191, 193/201, 209/211, 213/215, 217/225, 233/235, 237/239, 241/249, 257/259 i 261/263. U poželjnom slučaju, antitelo ili fragment antitela sadrži HCVR/LCVR sekvence kodirane sekvencama nukleinskih kiselina odabranih iz SEQ ID NO: 209/211 i 17/19. U još poželjnijem izvođenju, antitelo ili fragment antitela kodiran vektorom ili ćelijama domaćina iz predmetnog pronalaska sadrži HCVR/LCVR kodiran sekvencama nukleinskih kiselina SEQ ID NO:161/163.
[0019] Takođe je prikazano, ali ne čini deo pronalaska, antitelo ili fragment koji vezuje antigen koji sadrži HCDR3 i LCDR3, pri čemu HCDR3 domen je odabran iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO:8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224 i 248; i LCDR3 domen je odabran iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO:16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232 i 256. U poželjnom slučaju, HCDR3/LCDR3 sekvence su SEQ ID NO:152/160, 8/16 ili 200/208. U još poželjnijem slučaju, HCDR3 i LCDR3 sekvence su SEQ ID NO:152 i 160.
[0020] U daljem slučaju, antitelo ili fragment antitela dalje sadrži sekvencu HCDR1 odabranu iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO:4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220 i 244, ili njenu suštinski sličnu sekvencu; sekvencu HCDR2 odabranu iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO:6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222 i 246, ili njenu suštinski sličnu sekvencu; sekvencu HCDR3 odabranu iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO:8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224 i 248, ili njenu suštinski sličnu sekvencu; sekvencu LCDR1 odabranu iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO:12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228 i 252, ili njenu suštinski sličnu sekvencu; sekvencu LCDR2 odabranu iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO:14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230 i 252, ili njenu suštinski sličnu sekvencu; i sekvencu LCDR3 odabranu iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO:16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232 i 256 ili njenu suštinski sličnu sekvencu. U poželjnom slučaju, antitelo ili fragment koji vezuje antigen sadrži HCDR sekvence SEQ ID NO:148, 150 i 152 i LCDR sekvence SEQ ID NO:156, 158 i 160; HCDR sekvence SEQ ID NO:4, 6 i 8 i LCDR sekvence SEQ ID NO:12, 14 i 16; i HCDR sekvence SEQ ID NO:196, 198 i 200 i LCDR sekvence SEQ ID NO:204, 206 i 208.
[0021] Takođe su prikazana, ali ne čine deo pronalaska, anti-hIL-4R antitela, ili njihovi fragmenti koji vezuju antigen, koji imaju HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 sekvence odabrane iz grupe koja sadrži: SEQ ID NOs: 148/150/152/156/158/160; 4/6/8/12/14/16; i 196/198/200/204/206/208. Primeri antitela koja imaju ove HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 sekvence obuhvataju antitela označena sa H4H098P (SEQ ID NOs:148/150/152/156/158/160), H4H083P (SEQ ID NOs:196/198/200/204/206/208), i H4H095P (SEQ ID NOs:4/6/8/12/14/16). U jednom izvođenju, vektor ili ćelije domaćina iz prikazanog pronalaska kodiraju antitelo označeno sa H4H098P (SEQ ID NOs:148/150/152/156/158/160).
[0022] Takođe je prikazano, ali ne čini deo pronalaska humano antitelo ili fragment antitela koji sadrži HCDR3 i LCDR3, pri čemu je HCDR3 kodiran nukleotidnom sekvencom izabranom iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO: 7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223 i 247, ili suštinski identična sekvenca koja ima najmanje 95% njene homologije; i LCDR3 je kodiran nukleotidnom sekvencom izabranom iz grupe koju čine SEQ ID NO: 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231 i 255, ili suštinski identična sekvenca koja ima najmanje 95 % njene homologije.
[0023] Takođe je prikazano, ali ne čini deo pronalaska humano antitelo ili fragment antitela koji sadrži HCDR1 domen kodiran nukleotidnom sekvencom koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:3, 27, 51, 75, 99, 123, 147, 171, 195, 219 i 243, ili suštinski slične sekvence koja ima najmanje 95% njene homologije; HCDR2 domen kodiran nukleotidnom sekvencom koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:5, 29, 53, 77, 101, 125, 149, 173, 197, 221 i 245, ili suštinski slične sekvence koja ima najmanje 95% njene homologije; HCDR3 domen kodiran nukleotidnom sekvencom koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223 i 247, ili suštinski slične sekvence koja ima najmanje 95% njene homologije; LCDR1 domen kodiran nukleotidnom sekvencom koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:11, 35, 59, 83, 107, 131, 155, 179, 203, 227 i 251, ili suštinski slične sekvence koja ima najmanje 95% njene homologije; LCDR2 domen kodiran nukleotidnom sekvencom koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:13, 37, 61, 85, 109, 133, 157, 181, 205, 229 i 253, ili suštinski slične sekvence koja ima najmanje 95% njene homologije; i LCDR3 domen kodiran nukleotidnom sekvencom koja je odabrana iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231 i 255, ili suštinski slične sekvence koja ima najmanje 95% njene homologije. U poželjnom slučaju, antitelo ili fragment koji se vezuje za antigen sadrži HCDR i LCDR sekvence kodirane nukleotidnim sekvencama SEQ ID NO:147, 149, 151, 155, 157 i 159; 195, 197, 199, 203, 205 i 207; i 3, 5, 7, 11, 13 i 15.
[0024] U specifičnom slučaju, anti-hIL-4R antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen kodiran vektorom ili ćelijom domaćinom ovog pronalaska sadrži HCVR koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu u SEQ ID NO:162 i LCVR koja sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu u SEQ ID NO:164, i karakteriše je KDod oko 100 pM ili manje (monomerni supstrat) ili 70 pM ili manje (dimerni supstrat); KDod oko 160 pM ili manje (monomerni supstrat) ili 40 pM ili manje (dimerni supstrat) na 25°C i 37°C, tim redom; i IC50od oko 10 pM ili manje (25 pM dimer supstrata) ili oko 100 pM ili manje (200 pM monomernog supstrata), koji je sposoban da blokira i aktivnost hIL-4 i hIL-13 sa IC50od oko 30 pM ili manje (mereno biotestom) i unakrsno reaguje sa IL-4R majmuna.
[0025] Takođe je prikazano, ali ne čini deo pronalaska, anti-hlL-4R antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koje sadrži HCVR koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence koja je prikazana u SEQ ID NO:18 i LCVR koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence koja je prikazana SEQ ID NO:20, i koji se karakteriše KDod oko 450 pM ili manje (monomerni ili dimerni supstrat); i IC50od oko 40 pM ili manje (25 pM dimera supstrata) ili oko 100 pM ili manje (200 pM monomera supstrata), koji je sposoban da blokira i aktivnost hIL-4 i hIL-13 sa IC50od oko 100 pM ili manje (kao što je mereno biotestom).
[0026] Takođe je prikazano anti-hlL-4R antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen koje sadrži HCVR koji se sastoji iz aminokiselinske sekvence koja je prikazana u SEQ ID NO:210 i LCVR koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu u SEQ ID NO:212, i koje karakteriše KDod oko 50 pM ili manje (monomerni supstrat) ili 30 pM ili manje (dimerni supstrat); KDod oko 200 pM ili manje (monomerni supstrat) ili 40 pM ili manje (dimerni supstrat) na 25°C i 37°C, redom; i IC50od oko 10 pM ili manje (25 pM dimerni supstrat) ili oko 90 pM ili manje (200 pM monomerni supstrat), koji je sposoban da blokira i aktivnost hIL-4 i hIL-13 sa IC50od oko 25 pM ili manje (kao što je mereno biotestom) i ne reaguje unakrsno sa IL-4R majmuna.
[0027] Takođe je prikazano, ali ne čini deo pronalaska, antitelo ili fragment antitela koji vezuje antigen koji specifično vezuje hIL-4R, koji se sastoji iz tri regiona koji određuju komplementarnost teškog lanca three i tri lakog lanca (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3), gde HCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>(SEQ ID NO:265), gde X<1>= Gly; X<2>= Phe;X<3>= Thr;X<4>= Phe;X<5>= Asp ili Arg; X<6>=Asp ili Ser; X<7>= Tyr; i X<8>= Ala ili Gly; HCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>-X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>(SEQ ID NO:266), gde X<1>= Ile ili Leu, X<2>= Ser, X<3>= Gly, Tyr ili Arg, X<4>= Ser, Asp ili Thr, X<5>= Gly ili Ser, X<6>= Gly, Ser ili Val, X<7>= Ser ili Asn, i X<8>= Thr, Lys ili Ile; HCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>- X<9>- X<10>- X<11>- X<12>- X<13>- X<14>- X<15>- X<16>- X<17>- X<18>(SEQ ID NO:267) gde X<1>= Ala, X<2>= Lys, X<3>= Asp, Glu ili Trp, X<4>= Gly ili Arg, X<5>= Leu, Thr ili Arg, X<6>= Gly, Arg ili Ser, X<7>= Ile ili Gly, X<8>= Thr, Phe ili Tyr, X<9>= Ile, Asp ili Phe, X<10>= Arg, Tyr ili Asp, X<11>= Pro, Tyr ili odsutna, X<12>= Arg ili odsutna, X<13>= Tyr ili odsutna, X<14>= Tyr ili odsutna, X<15>= Gly ili odsunta, X<16>= Leu ili odsutna, X<17>= Asp ili odsutna, i X<18>= Val ili odsutna; LCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>X<5>- X<6>- X<7>-X<8>- X<9>- X<10>- X<11>(SEQ ID NO:268) gde X<1>= Gln, X<2>= Asp, Ser ili Val, X<3>= Ile ili Leu, X<4>= Ser, Leu ili Asn, X<5>= Asn, Tyr ili Ile, X<6>= Trp, Ser ili Tyr; X<7>= Ile ili odsutna; X<8>= Gly ili odsutna; X<9>= Tyr ili odsutna; X<10>= Asn ili odsutna; i X<11>= Tyr ili odsutna; LCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>(SEQ ID NO:269) gde X<1>= Leu, Ala ili Val, X<2>= Ala ili Gly, i X<3>= Ser; i LCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>- X<9>(SEQ ID NO:270) gde X<1>= Gin ili Met, X<2>= Gln, X<3>= Ala ili Tyr, X<4>= Leu ili Asn, X<5>= Gln ili Ser, X<6>= Thr, Phe ili His, X<7>= Pro, X<8>= Tyr, Ile ili Trp, i X<9>= Thr.
[0028] U specifičnijem slučaju, HCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>X<5>- X<6>-X<7>- X<8>(SEQ ID NO:265), gde X<1>= Gly; X<2>= Phe; X<3>= Thr ; X<4>= Phe; X<5>= Arg; X<6>=Asp ili Ser; X<7>= Tyr; i X<8>= Ala ili Gly; HCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>(SEQ ID NO:266), gde X<1>= Ile, X<2>= Ser, X<3>= Gly ili Tyr, X<4>= Ser ili Thr, X<5>= Gly, X<6>= Gly ili Ser, X<7>= Asn, i X<8>= Thr ili Lys; HCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>- X<9>-X<10>- X<11>- X<12>- X<13>- X<14>- X<15>- X<16>- X<17>- X<18>(SEQ ID NO:267) gde X<1>= Ala, X<2>= Lys, X<3>= Asp ili Glu, X<4>= Gly ili Arg, X<5>= Leu ili Arg, X<6>= Gly ili Ser, X<7>= Ile ili Gly, X<8>= Thr ili Phe, X<9>= Ile ili Asp, X<10>= Arg ili Tyr, X<11>= Pro ili odsutna, X<12>= Arg ili odustna, X<13>= Tyr ili odustna, X<14>= Tyr ili odustna, X<15>= Gly ili odsutna, X<16>= Leu ili odustna, X<17>= Asp ili odsutna, and X<18>= Val ili odsutna; LCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>-X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>- X<9>- X<10>- X<11>(SEQ ID NO:268) gde X<1>= Gln, X<2>= Ser ili Val, X<3>= Ile ili Leu,X<4>=Leu ili Asn, X<5>= Asn ili Tyr, X<6>= Ser ili Tyr; X<7>= Ile ili odustna; X<8>= Gly ili odsutna; X<9>= Tyr ili odsutna; X<10>= Asn ili odsutna; i X<11>= Tyr ili odsutna; LCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>(SEQ ID NO:269) gde X<1>= Leu ili Ala, X<2>= Ala ili Gly, i X<3>= Ser; i LCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>- X<9>(SEQID NO:270) gde X<1>= Gln ili Met, X<2>= Gln,X<3>= Ala ili Tyr, X<4>= Leu ili Asn, X<5>= Gln ili Ser, X<6>= Thr ili His, X<7>= Pro, X<8>= Tyr ili Trp, i X<9>= Thr.
[0029] U drugom specifičnijem slučaju, HCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>-X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>(SEQ ID NO:265), gde X<1>= Gly; X<2>= Phe; X<3>= Thr ; X<4>= Phe; X<5>= Asp ili Arg; X<6>=Asp; X<7>= Tyr; i X<8>= Ala; HCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>-X<8>(SEQ ID NO:266), gde X<1>= lie ili Leu, X<2>= Ser, X<3>= Gly ili Arg, X<4>= Ser ili Thr, X<5>= Gly ili Ser, X<6>= Gly ili Val, X<7>= Ser ili Asn, i X<8>= Thr ili Ile; HCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>-X<4>- X<5>- X<6>- X<7>-X<8>- X<9>- X<10>- X<11>- X<12>- X<13>- X<14>- X<15>- X<16>- X<17>-X<18>(SEQID NO:267)gde X<1>= Ala,X<2>= Lys, X<3>= Asp ili Trp, X<4>= Gly ili Arg, X<5>= Leu ili Thr, X<6>= Arg ili Ser, X<7>= lie ili Gly, X<8>= Thr ili Tyr,X<9>= lie ili Phe, X<10>= Arg ili Asp, X<11>= Pro, Tyr ili odsutna, X<12>= Arg ili odsutna, X<13>= Tyr ili odsutna, X<14>= Tyr ili odsutna, X<15>= Gly ili odsutna, X<16>= Leu ili odsutna, X<17>= Asp ili odsutna, i X<18>= Val ili odsutna; LCDR1 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>- X<9>- X<10>- X<11>(SEQ ID NO:268) gde X<1>= Gln, X<2>= Asp ili Ser, X<3>= lie ili Leu, X<4>= Ser ili Leu, X<5>= Tyr ili Ile, X<6>= Trp ili Ser; X<7>= lie ili odsutna; X<8>= Gly ili odsutna; X<9>= Tyr ili odsutna; X<10>= Asn ili odsutna; and X<11>= Tyr ili odsutna; LCDR2 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>-X<3>(SEQ ID NO:269) gde X<1>= Leu ili Val, X<2>= Ala ili Gly, i X<3>= Ser; i LCDR3 sadrži aminokiselinsku sekvencu formule X<1>- X<2>- X<3>- X<4>- X<5>- X<6>- X<7>- X<8>- X<9>(SEQ ID NO:270) gde X<1>= Gln ili Met, X<2>= Gln, X<3>= Ala, X<4>= Leu ili Asn, X<5>= Gln ili Ser, X<6>= Thr ili Phe, X<7>= Pro, X<8>= Tyr ili Ile, i X<9>= Thr.
[0030] Takođe je prikazano, ali ne čini deo pronalaska, antitelo ili fragment koji se vezuje za antigen koji sadrži HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 sekvence iz HCVR i LCVR para, gde HCVR/LCVR sekvence su odabrane iz grupe koja se sastoji iz SEQ ID NO:162/164, 210/212 i 18/20. Sekvence CDR teškog i lakog lanca u antitelo ili njegovom fragmentu koji se veže za antigen koji je kodiran vektorom ili ćelijom domaćina iz predmetnog pronalaska su one sadržane u HCVR SEQ ID NO:162 i LCVR SEQ ID NO:164. U drugom specifičnijem slučaju, sekvence CDR teškog i lakog lanca su one sadržane u HCVR SEQ ID NO:18 i LCVR SEQ ID NO:20. U još drugom specifičnom slučaju, sekvence CDR teškog i lakog lanca su one sadržane u HCVR SEQ ID NO:210 i LCVR SEQ ID NO:212.
[0031] Pronalazak obuhvata kodirana anti-hIL-4R antitela koja imaju modifikovani obrazac glikozilacije. U nekim primenama, modifikacija za uklanjanje nepoželjnih mesta glikozilacije može biti korisna, ili antitelo kome nedostaje ostatak fukoze prisutan u oligosaharidnom lancu, na primer, da bi se povećala funkcija ćelijske citotoksičnosti (ADCC) zavisne od antitela (videti Shield et al. (2002) JBC 277:26733). U drugim primenama, može se izvršiti modifikacija galaktozilacije da bi se modifikovala citotoksičnost zavisna od komplementa (CDC).
[0032] Pronalazak obezbeđuje rekombinantne ekspresione vektore prema zahtevima, i ćelije domaćina u koje su takvi vektori uključeni, takođe su obezbeđeni postupci za dobijanje antitela ili fragmenata koji se vezuju za antigen dobijeni kultivisanjem ćelija domaćina pronalaska. Ćelija domaćin iz ovog pronalaska može biti prokariotska ili eukariotska ćelija, poželjno je ćelija domaćina ćelija E. coli ili ćelija sisara, kao što je CHO ćelija.
[0033] Takođe je prikazana kompozicija koja sadrži rekombinantno humano antitelo koje se specifično vezuje za hIL-4R i prihvatljiv nosač.
[0034] Takođe su prikazani, ali ne čine deo pronalaska, postupci za inhibiciju aktivnosti hIL-4 korišćenjem antitela, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, prema prikazu. U specifičnim slučajevima, antitela iz pronalaska takođe blokiraju vezivanje hIL-13/hIL-13R1 kompleksa za hIL-4R. U jednom slučaju, postupak sadrži dovođenje u kontakt hIL-4R sa antitelom iz prikaza, ili njegovim delom koji se vezuje za antigen, tako da je inhibirana aktivnost hIL-4 ili hIL-4/hIL-13. U drugom slučaju, postupak obuhvata davanje antitela iz prikaza, ili njegovog dela koji se vezuje za antigen, humanom subjektu koji pati od poremećaja koji je ublažen inhibicijom aktivnosti hIL-4 ili hIL-4/hIL-13. Poremećaj koji se leči je bilo koja bolest ili stanje koje je poboljšano, ublaženo, inhibirano ili sprečeno uklanjanjem, inhibicijom ili smanjenjem aktivnosti hIL-4 ili hIL-4/hIL-13.
[0035] Poremećaji u vezi sa IL-4 koji se leče antitelima ili fragmentima antitela iz prikaza iako ne čine deo pronalaska obuhvataju, na primer, artritis (uključujući septički artritis), herpetiformis, hroničnu idiopatsku urtikariju, sklerodermu, hipertrofične ožiljke, Viplovu bolest, benigne hiiperplazije prostate, plućne poremećaje, kao što je blaga, umerena ili teška astma, zapaljenski poremećaji kao što je zapaljenska bolest creva, alergijske reakcije, Kavasakijeva bolest, bolest srpastih ćelija, Čarg-Štrausov sindrom, Graveova bolest, pre-eklampsija, Sjogrenov sindrom, autoimuni limfoproliferativni sindrom, autoimuna hemolitička anemija, Beretov jednjak, autoimuni uveitis, tuberkuloza, i neforza.
[0036] Ostali ciljevi i prednosti će postati očigledni iz pregleda detaljnog opisa koji sledi.
DETALJAN OPIS
[0037] Pre nego što se ovi postupci opišu, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na određene postupke i opisane eksperimentalne uslove, jer takvi postupci i uslovi mogu da variraju. Takođe treba razumeti da je ovde korišćena terminologija data samo u svrhu opisivanja određenih izvođenja, i nije namera da bude ograničavajuća, s obzirom da će obim ovog pronalaska biti ograničen samo priloženim patentnim zahtevima.
[0038] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Iako se bilo koji postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog pronalaska, sada su opisani poželjni postupci i materijali.
Definicije
[0039] Termin "humani IL4R" (hIL-4R), kao što je ovde korišćen, je namenjen da se odnosi na humani citokinski receptor koji specifično vezuje interleukin-4 (IL-4), IL-4Rα (SEQ ID NO:274). Termin "humani interleukin-13" (hIL-13) se odnosi na citokin koji specifično vezuje receptor IL-13, i "hIL-13/hIL-13R1 kompleks" se odnosi na kompleks koji se obrazuje vezivanjem hIL-13 za hIL-13R1 kompleks, pri čemu kompleks vezuje receptor hIL-4 da bi se pokrenula biološka aktivnost.
[0040] Termin "antitelo", kao što se ovde koristi, je namenjen da se odnosi na imunoglobulinske molekule koji sadrže četiri polipeptidna lanca, dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca međusobno povezana disulfidnim vezama. Svaki težak lanac sadrži varijabilni region teškog lanca (HCVR ili VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca sadrži tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca (LCVR ili VL) i konstantni region lakog lanca. Konstantni region lakog lanca sadrži jedan domen (CL1). Regioni VH i VL se mogu dalje podeliti na regione hipervarijabilnosti, nazvane regioni koji određuju komplementarnost (CDR), ispresecani regionima koji su više konzervirani, koji su poznati kao regioni okvira (FR). Svaki VH i VL se sastoji od tri CDRs i četiri FRs, koji su raspoređeni od amino-kraja do karboksi-kraja u sledećem redosledu: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
[0041] Termin "deo koji se vezuje za antigen" (ili jednostavno "deo antitela" ili "fragment antitela"), kako se ovde koristi, odnosi se na jedan ili više fragmenata antitela koji zadržavaju sposobnost specifičnog vezivanja za antigen (npr., hIL-4R). Pokazalo se da se funkcija antitela za vezivanje antigena može izvršiti fragmentima antitela pune dužine. Primeri fragmenata za vezivanje koji su obuhvaćeni terminom "deo koji se vezuje za antigen" obuhvataju
(i) Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji iz VL, VH, CL1 i CH1 domena; (ii) F(ab’)2fragment, bivalentni fragment koji se sastoji iz F(ab)’ fragmenata povezanih disulfidnim mostom u zglobnom regionu; (iii) Fd fragment koji se sastoji iz VH i CH1 domen; (iv) Fv fragment koji se sastoji iz VL i VH domena jednog kraka antitela, (v) dAb fragment (Ward et al. (1989) Nature 241:544-546), koji se sastoji iz VH domena; i (vi) CDR. Dalje, iako su dva domena Fv fragmenta, VL i VH, kodirani odvojenim genima, oni se mogu spojiti, korišćenjem rekombinantnih postupaka, sintetičkim linkerom koji im omogućava da budu napravljeni kao jedan kontinualni lanac u kome se VL i VH regioni uparuju da se obrazuju monovalentni molekuli (poznati kao jednolančani Fv (scFv); videti npr., Bird et al. (1988) Science 242:423-426; i Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883. Takva jednolančana antitela takođe treba da budu obuhvaćena terminom "deo koji se vezuje za antigen" antitela. Drugi oblici jednolančanih antitela, kao što su diatela, su takođe obuhvaćena (videti npr., Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sci. USA 90:6444-6448).
[0042] "Neutralizirajuće" ili "blokirajuće" antitelo, kako se ovde koristi, ima za cilj da se odnosi na antitelo čije vezivanje za hIL-4R dovodi do inhibicije biološke aktivnosti hIL-4 i/ili hIL-13. Ova inhibicija biološke aktivnosti hIL-4 i/ili IL-13 može se proceniti merenjem jednog ili više indikatora biološke aktivnosti hIL-4 i/ili hIL-13 poznatih u tehnici, kao što su hIL-4-i/ ili IL-13-indukovana ćelijska aktivacija i vezivanje hIL-4 za hIL-4R (videti primere ispod).
[0043] "CDR" ili region koji određuje komplementarnost je region hipervarijabilnosti ispresecan unutar regiona koji su više očuvani, nazvani "regioni okvira" (FR). U različitim izvođenjima anti-hIL-4R antitela ili fragmenta iz prikaza, FR-ovi mogu biti identični humanim germinativnim sekvencama, ili mogu biti prirodno ili veštački modifikovani.
[0044] Termin "površinska plazmonska rezonanca", kako se ovde koristi, odnosi se na optički fenomen koji omogućava analizu interakcija u realnom vremenu otkrivanjem promena u koncentracijama proteina unutar matriksa biosenzora, na primer upotrebom sistema BIACORE™ (Pharmacia Biosensor AB).
[0045] Termin "epitop" je determinanta antigena koja stupa u interakciju sa specifičnim mestom vezivanja antigena u varijabilnom regionu molekula antitela poznatog kao paratop. Jedan antigen može imati više od jednog epitopa. Epitopi mogu biti ili konformacioni ili linearni. Konformacioni epitop je proizveden od prostorno suprotstavljenih aminokiselina iz različitih segmenata linearnog polipeptidnog lanca. Linearni epitop je onaj koji proizvode susedni aminokiselinski ostaci u polipeptidnom lancu. U određenim okolnostima, epitop može da sadrži delove saharida, fosforil grupe ili sufonil grupe na antigenu.
[0046] Izraz "suštinski identitet" ili "suštinski identičan", kada se odnosi na nukleinsku kiselinu ili njen fragment, ukazuje da, kada je optimalno poravnat sa odgovarajućim nukleotidnim insercijama ili delecijama sa drugom nukleinskom kiselinom (ili njenim komplementarnim lancem), postoji identitet nukleotidne sekvence u najmanje oko 95%, a poželjnije najmanje oko 96%, 97%, 98% ili 99% baza nukleotida, mereno bilo kojim dobro poznatim algoritmom za procenu identičnosti sekvence, kao što su FASTA, BLAST ili Gap, kao što se razmatra u nastavku.
[0047] Kao što se primenjuje na polipeptide, termin "suštinski identitet" ili "suštinski identičan" znači da dve peptidne sekvence, kada su optimalno poravnate, kao što je program GAP ili BESTFIT koristeći podrazumevane težine praznina, dele najmanje 95% identičnosti sekvence, čak i poželjnije najmanje 98% ili 99% identičnosti sekvence. Poželjno, pozicije ostataka koji nisu identični razlikuju se konzervativnim aminokiselinskim supstitucijama. "Konzervativna aminokiselinska supstitucija" je ona u kojoj je ostatak aminokiselina supstituisan drugim aminokiselinskim ostatkom koji ima bočni lanac (R grupa) sa sličnim hemijskim svojstvima (npr. naelektrisanje ili hidrofobnost). Generalno, konzervativna supstitucija aminokiselina neće bitno promeniti funkcionalna svojstva proteina. U slučajevima kada se dve ili više sekvenci aminokiselina razlikuju jedna od druge konzervativnim supstitucijama, procenat identiteta sekvence ili stepen sličnosti se može podesiti naviše da bi se korigovala konzervativna priroda supstitucije. Stručnjacima u oblasti tehnike su dobro poznata sredstva za ovakvo podešavanje. Vidi, npr., Pearson (1994) Methods Mol. Biol.24: 307-331. Primeri aminokiselinskih grupa koje imaju bočne lance sa sličnim hemijskim svojstvima sadrže (1) alifatične bočne lance: glicin, alanin, valin, leucin i izoleucin; (2) alifatično-hidroksil bočni lanci: serin i treonin; (3) bočni lanci koji sadrže amid: asparagin i glutamin; (4) aromatični bočni lanci: fenilalanin, tirozin i triptofan; (5) osnovni bočni lanci: lizin, arginin i histidin; (6) kiseli bočni lanci: aspartat i glutamat, i (7) bočni lanci koji sadrže sumpor su cistein i metionin. Poželjne konzervativne supstitucione grupe aminokiselina su: valin-leucin-izoleucin, fenilalanintirozin, lizin-arginin, alanin-valin, glutamat-aspartat i asparagin-glutamin. Alternativno, konzervativna zamena je svaka promena koja ima pozitivnu vrednost u matrici PAM250 log-verovatnoće otkrivenoj u Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445. „Umereno konzervativna“ zamena je svaka promena koja ima nenegativnu vrednost u matrici PAM250 log-verovatnoće.
[0048] Sličnost sekvenci za polipeptide, koja se takođe naziva i identitet sekvence, obično se meri korišćenjem softvera za analizu sekvence. Softver za analizu proteina poklapa slične sekvence koristeći mere sličnosti dodeljene različitim supstitucijama, brisanjem i drugim modifikacijama, uključujući konzervativne supstitucije aminokiselina. Na primer, GCG softver sadrži programe kao što su Gap i Bestfit koji se mogu koristiti sa podrazumevanim parametrima za određivanje homologije sekvence ili identiteta sekvence između blisko povezanih polipeptida, kao što su homologni polipeptidi iz različitih vrsta organizama ili između proteina divljeg tipa i njegovog muteina. Videti, npr., GCG verziju 6.1. Polipeptidne sekvence se takođe mogu uporediti korišćenjem FASTA koristeći podrazumevane ili preporučene parametre, program u GCG verziji 6.1. FASTA (npr., FASTA2 i FASTA3) obezbeđuje poravnanja i procentualni identitet sekvenci regiona najboljeg preklapanja između ispitivane i sekvence iz pretrage (Pearson (2000) supra). Drugi poželjni algoritam kada se poredi sekvenca iz prikaza sa bazom podataka koja sadrži veliki broj sekvenci iz različitih organizama je računarski program BLAST, posebno BLASTP ili TBLASTN, koristeći podrazumevane parametre. Videti, npr., Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol.215:403-410 i Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res.25:3389-402.
Priprema humanih antitela
[0049] Postupci za dobijanje humanih antitela obuhvataju one koji se opisuju u, na primer, US 6,596,541, Green et al. (1994) Nature Genetics 7:13-21), US 5,545,807, US 6,787,637.
[0050] Glodari se mogu imunizovati bilo kojim postupkom koji je poznat u oblasti tehnike (videti, na primer, Harlow i Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual 1988 Cold Spring Harbor Laboratory; Malik i Lillehoj (1994) Antibody Techniques, Academic Press, CA). Antitela prema pronalasku su poželjno pripremljena korišćenjem VELOCIMMUNE™ tehnologije (US 6,596,541). Transgeni miš u kome su varijabilni regioni teškog i lakog lanca endogenog imunoglobulina zamenjeni odgovarajućim humanim varijabilnim regionima je izazvan antigenom od interesa, limfne ćelije (kao što su B-ćelije) su dobijene od miševa koji eksprimiraju antitela. Limfne ćelije mogu biti spojene sa linijom ćelija mijeloma da bi se pripremile besmrtne ćelijske linije hibridoma, takve linije ćelija hibridoma se pregledaju i biraju da se identifikuju linije ćelija hibridoma koje proizvode antitela specifična za antigen od interesa. DNK koja kodira varijabilne regione teškog lanca i lakog lanca može se izolovati i povezati sa poželjnim izotipskim konstantnim regionima teškog lanca i lakog lanca. Takav protein antitela se može proizvesti u ćeliji, kao što je CHO ćelija. Alternativno, DNK koja kodira antigen-specifična himerna antitela ili varijabilne regione lakih i teških lanaca se može izolovati direktno iz limfocita specifičnih za antigen.
[0051] DNK koja kodira varijabilne regione teških i lakih lanaca antitela je izolovana i operativno povezana sa DNK koja kodira humane konstantne regione teškog i lakog lanca. Zatim, DNK se eksprimira u ćeliji koja je sposobna da eksprimira potpuno humano antitelo. U specifičnom izvođenju, ćelija je CHO ćelija.
[0052] Antitela mogu biti terapeutski korisna u blokiranju interakcije ligand-receptor ili inhibiranju interakcije komponenti receptora, pre nego ubijanjem ćelija kroz fiksaciju komplementa (citotoksičnost zavisna od komplementa) (CDC) i citotoksičnosti posredovane ćelijama zavisne od antitela (ADCC). Konstantni region antitela je važan za sposobnosti antitela da fiksira komplement i posreduje u ćelijski zavisnoj citotoksičnosti. Prema tome, izotip antitela se može odabrati na osnovu toga da li je poželjno da antitelo posreduje u citotoksičnosti.
[0053] Humani imunoglobulini mogu postojati u dva oblika koja su povezana sa heterogenošću u zglobu. U jednom obliku, molekul imunoglobulina sadrži stabilnu četvorolančanu konstrukciju od približno 150-160 kDa u kojoj se dimeri drže zajedno disulfidnom vezom međulančanog teškog lanca U drugom obliku, dimeri nisu povezani preko međulančanih disulfidnih veza i formira se molekul od oko 75-80 kDa sastavljen od kovalentno kuplovanog lakog i teškog lanca (polu-antitelo). Ove oblike je bilo izuzetno teško razdvojiti, čak i posle afinitetnog prečišćavanja. Učestalost pojavljivanja drugog oblika kod različitih intaktnih IgG izotipova je posledica, ali nije ograničena na, strukturne razlike koje su povezane sa izotipom zgloba antitela. U stvari, jedna supstitucija aminokiselina u zglobnom regionu humanog zgloba IgG4 može značajno smanjiti pojavu drugog oblika (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30: 105) na nivoe koji se uobičajeno primećuju upotrebom zgloba humanog IgG1. Ovaj prikaz obuhvata antitela koja imaju jednu ili više mutacija u zglobu, CH2 ili CH3 regionu koje mogu biti poželjne, na primer, u proizvodnji, kako bi se poboljšao prinos željenog oblika antitela.
[0054] U početku, izolovana su visokoafinitetna himerna antitela koja imaju humani varijabilni region i mišji konstantni region. Kao što je dole opisano, antitela su okarakterisana i odabrana prema poželjnim karakteristikama, uključujući afinitet vezivanja za hIL-4R, sposobnost blokiranja vezivanja za hIL-4 za hIL-4R i/ili selektivnost za humani protein. Mišji konstantni regioni su zamenjeni željenim humanim konstantnim regionima da bi se generisala potpuno humana antitela iz ovog prikaza, na primer divlji tip ili modifikovano IgG4 ili IgG1 (na primer, SEQ ID NO: 271, 272, 273). Dok odabrani konstantni region može da se razlikuje u zavisnosti od specifične upotrebe, karakteristike visokoafinitetnog vezivanja antigena i ciljne specifičnosti su prisutne u varijabilnom regionu.
Mapiranje epitopa i srodne tehnologije
[0055] Za skrining antitela koja se vezuju za određeni epitop, može se izvesti rutinski test unakrsnog blokiranja, kao što je onaj koji se opisuje u Harlov and Lane supra. Drugi postupci uključuju mutante za skeniranje alanina, peptidne mrlje (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63) ili analizu cepanja peptida. Pored toga, mogu se koristiti postupci kao što su ekscizija epitopa, ekstrakcija epitopa i hemijska modifikacija antigena (Tomer (2000) Protein Science: 9:487-496).
[0056] Profilisanje uz pomoć modifikacije (MAP), takođe poznato kao Profilisanje antitela zasnovano na strukturi antigena (ASAP) je postupak koji kategoriše veliki broj monoklonskih antitela (mAt-a) usmerenih protiv istog antigena u skladu sa sličnostima profila vezivanja svakog antitela za hemijski ili enzimski modifikovane površine antigena (objava patentne prijave SAD br. 2004/0101920). Svaka kategorija može da odražava jedinstveni epitop ili izrazito različit od, ili se delimično preklapa sa epitopom predstavljenim drugom kategorijom. Ova tehnologija omogućava brzo filtriranje genetički identičnih antitela, tako da se karakterizacija može fokusirati na genetički različita antitela. Kada se primeni na skrining hibridoma, MAP može olakšati identifikaciju retkih klonova hibridoma sa željenim karakteristikama. MAP se može koristiti za sortiranje hIL-4R antitela iz ovog otkrića u grupe antitela koja vezuju različite epitope.
[0057] Sredstva korisna za promenu strukture imobilizovanog antigena su enzimi, kao što su, na primer, proteolitički enzimi i hemijski agensi. Protein antigena može biti imobilisan ili na površini čipa biosenzora ili na polistirenskim česticama. Ovo poslednje se može obraditi sa, na primer, testom kao što je multipleks LUMINEX™ test za detekciju (Luminex Corp., TX). Zbog kapaciteta LUMINEX™-a da obradi multipleksnu analizu sa do 100 različitih tipova čestica, LUMINEX™ obezbeđuje skoro neograničene površine antigena sa različitim modifikacijama, što rezultira poboljšanom rezolucijom u profilisanju epitopa antitela u odnosu na biosenzorski test.
Bispecifici
[0058] Antitela prema ovom pronalasku mogu biti monospecifična, bispecifična ili multispecifična. Multispecifična antitela mogu biti specifična za različite epitope jednog ciljnog polipeptida ili mogu sadržati domene koji se vezuju za antigen specifične za više od jednog ciljnog polipeptida. Videti, npr., Tutt et al. (1991) J. Immunol. 147:60-69. Humana anti-IL-4R antitela mogu biti povezana ili zajedno eksprimirana sa drugim funkcionalnim molekulom, npr., drugim peptidom ili proteinom. Na primer, antitelo ili njegov fragment mogu biti funkcionalno povezani (npr. hemijskim spajanjem, genskom fuzijom, nekovalentnom asocijacijom ili drugim načinom) sa jednim ili više drugih molekulskih entiteta, kao što je drugo antitelo ili fragment antitela, da bi se proizvelo bispecifično ili multispecifično antitelo sa drugom specifičnošću vezivanja.
Terapeutska primena i formulacije
[0059] Takođe prikazane, ali ne čine deo pronalaska, su terapeutske kompozicije koje sadrže anti-IL-4R antitela ili njihove fragmente koji se vezuju za antigen prema ovom pronalasku. Primena terapeutskih kompozicija u skladu sa otkrićem će se primenjivati sa odgovarajućim nosačima, ekscipijensima i drugim agensima koji su ugrađeni u formulacije da bi se obezbedio poboljšani transfer, isporuka, tolerancija i slično. Mnoštvo odgovarajućih formulacija se može naći u formularu poznatom svim farmaceutskim hemičarima: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Ove formulacije uključuju, na primer, prahove, paste, masti, želee, voskove, ulja, lipide, lipide (katjonske ili anjonske) koje sadrže vezikule (kao što je LIPOFECTIN™), konjugate DNK, bezvodne paste za apsorpciju, emulzije ulje u vodi i voda u ulju, emulzije carbowax (polietilen glikoli različite molekulske težine), polučvrste gelove i polučvrste smeše koje sadrže carbowax. Vidi takođe Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
[0060] Doza može da varira u zavisnosti od starosti i veličine subjekta koji se primenjuje, ciljne bolesti, stanja, načina primene i slično. Kada se antitelo iz predmetnog pronalaska koristi za lečenje različitih stanja i bolesti povezanih sa IL-4R, kod odraslog pacijenta, poželjno je da se antitelo prema ovom pronalasku primenjuje intravenozno normalno u jednoj dozi od oko 0.01 do oko 20 mg/kg telesne težine, poželjnije oko 0.02 do oko 7, oko 0.03 do oko 5, ili oko 0.05 do oko 3 mg/kg telesne težine. U zavisnosti od težine stanja, može se prilagoditi učestalost i trajanje lečenja.
[0061] Poznati su različiti sistemi za isporuku i mogu se koristiti za primenu farmaceutske kompozicije iz prikaza, npr., inkapsulacija u lipozome, mikročestice, mikrokapsule, rekombinantne ćelije sposobne da eksprimiraju mutantne viruse, receptorom posredovana endocitoza (videti, npr., Wu et al.1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Postupci uvođenja uključuju, ali nisu ograničeni na, intradermalne intramuskularne, intraperitonealne, intravenske, subkutane, intranazalne, epiduralne i oralne puteve. Kompozicija se može primeniti bilo kojim pogodnim putem, na primer infuzijom ili bolusnom injekcijom, apsorpcijom kroz epitelne ili mukokutane ovojnice (npr. oralna sluzokoža, rektalne i crevne sluzokože, itd.) i može se primeniti zajedno sa drugim biološki aktivnim agensima. Administracija može biti sistemska ili lokalna.
[0062] Farmaceutska kompozicija se takođe može isporučiti u vezikuli, posebno u lipozomu (videti Langer (1990) Science 249:1527-1533; Treat et al. (1989) in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365; Lopez-Berestein, ibid., pp.317-327; vidi uopšteno ibid.
[0063] U određenim situacijama, farmaceutska kompozicija se može isporučiti u sistemu sa kontrolisanim oslobađanjem. U jednom slučaju može se koristiti pumpa (videti Langer, supra; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201). U drugom aspektu, mogu se koristiti polimerni materijali (videti Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974). U još jednom slučaju, sistem za kontrolisano oslobađanje se može postaviti u blizini cilja kompozicije, čime se zahteva samo delić sistemske doze (videti, npr., Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138, 1984). Drugi sistemi kontrolisanog oslobađanja se razmatraju u pregledu Langer (1990) Science 249:1527-1533.
[0064] Preparati za injekcije mogu sadržati dozne oblike za intravenske, subkutane, intrakutane i intramuskularne injekcije, infuzije primenom kap po kap, itd. Ovi preparati za injekcije se mogu pripremiti javno poznatim postupcima. Na primer, preparati za injekcije mogu se pripremiti, npr., rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem antitela ili njegove soli opisane gore u sterilnom vodenom medijumu ili uljanom medijumu koji se uobičajeno koristi za injekcije. Kao vodeni medijum za injekcije, postoje, na primer, fiziološki rastvor, izotonični rastvor koji sadrži glukozu i druge pomoćne agense, itd., koji se mogu koristiti u kombinaciji sa odgovarajućim sredstvom za rastvaranje kao što je alkohol (npr. etanol), polialkohol (npr. propilen glikol, polietilen glikol), nejonsko površinski aktivno sredstvo [npr. polisorbat 80, HCO-50 (polioksietilen (50 mol) adukt hidrogenizovanog ricinusovog ulja)], itd. Kao uljani medijum koriste se npr., susamovo ulje, sojino ulje, itd., koji se mogu koristiti u kombinaciji sa sredstvom za rastvaranje kao što je benzil benzoat, benzil alkohol, itd. Tako pripremljena injekcija se poželjno puni u odgovarajuću ampulu.
[0065] Prednost je da se gore opisane farmaceutske kompozicije za oralnu ili parenteralnu upotrebu pripremaju u doznim oblicima u jediničnoj dozi koja odgovara dozi aktivnih sastojaka. Takvi dozni oblici u jediničnoj dozi obuhvataju, na primer, tablete, pilule, kapsule, injekcije (ampule), supozitorije, itd. Količina prethodno pomenutog antitela je generalno oko 5 do 500 mg po doznom obliku u jediničnoj dozi; naročito u obliku injekcije, poželjno je da se prethodno pomenuto antitelo nalazi u oko 5 do 100 mg i u oko 10 do 250 mg za druge dozne oblike.
[0066] Pojedinačne i kombinovane terapije. Antitela i fragmenti antitela prema pronalasku su korisni za lečenje bolesti i poremećaja koji se poboljšavaju, inhibiraju ili ublažavaju smanjenjem aktivnosti IL-4. Ovi poremećaji uključuju one koje karakteriše abnormalna ili višak ekspresije IL-4, ili abnormalni odgovor domaćina na proizvodnju IL-4. Poremećaji povezani sa IL-4 koji se leče antitelima ili fragmentima antitela sadrže, na primer, artritis (uključujući septični artritis), herpetiformis, hroničnu idiopatsku urtikariju, sklerodermu, hipertrofične ožiljke, Viplovu bolest, benignu hiperplaziju prostate, plućne poremećaje kao što su astma (blaga, umerena ili teška), zapaljenski poremećaji kao što su zapaljenska bolest creva, alergijske reakcije, Kavasakijeva bolest, bolest srpastih ćelija, Čarg-Štrausov sindrom, Graveova bolest, preeklampsija, Sjogrenov sindrom, autoimuni sindrom, autoimuni sindrom autoimuna hemolitička anemija, Beretov jednjak, autoimuni uveitis, tuberkuloza, atopijski dermatitis, ulcerozni kolitis, fibroza i nefroza (vidi U.S.7,186,809).
[0067] Otkrivanje obuhvata kombinovane terapije u kojima se anti-IL-4R antitelo ili fragment antitela primenjuju u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom. Istovremena primena i kombinovana terapija nisu ograničeni na istovremenu primenu, već obuhvataju režime lečenja u kojima se anti-IL-4R antitelo ili fragment antitela daju najmanje jednom tokom tretmana koji uključuje davanje pacijentu bar jednog drugog terapeutskog agensa. Drugi terapeutski agens može biti drugi antagonist IL-4, kao što je drugo antitelo/fragment antitela, ili rastvorljivi receptor citokina, antagonist IgE, lek protiv astme (kortikosteroidi, nesteroidni agensi, beta agonisti, antagonisti leukotriena, ksantini, flutikazon, salmeterol, albuterol) koji se mogu isporučiti inhalacijom ili na drugi odgovarajući način. U specifičnom slučaju, anti-IL-4R antitelo ili fragment antitela prema pronalasku može biti primenjen sa antagonistom IL-1, kao što je rilonacept, ili antagonist IL-13. Drugi agens može uključiti jedan ili više antagonista receptora leukotrijena za lečenje poremećaja kao što su alergijske zapaljenske bolesti, npr. astma i alergije. Primeri antagonista receptora leukotrijena uključuju ali nisu ograničeni na montelukast, pranlukast i zafirlukast. Drugi agens može uključiti inhibitor citokina kao što je jedan ili više od TNF (etanercepta, ENBREL™), IL-9, IL-5 ili antagonist IL-17.
[0068] Predmetni prikaz, iako ne čini deo pronalaska, takođe uključuje upotrebu bilo kog anti-IL-4R antitela ili fragmenta koji se vezuje za antigen opisan ovde u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja, pri čemu se bolest ili poremećaj poboljšava, poboljšana ili inhibirana uklanjanjem, inhibicijom ili smanjenjem aktivnosti humanog interleukina-4 (hIL-4). Primeri takvih bolesti ili poremećaja uključuju, na primer, artritis, herpetiformni dermatitis, hroničnu idiopatsku urtikariju, sklerodermu, hipertrofične ožiljke, Viplovu bolest, benignu hiperplaziju prostate, poremećaje pluća, astmu, zapaljenske poremećaje, alergijske reakcije, Kavasakijevu bolest, bolest srpastih ćelija, Čarg-Štrausov sindrom, Graveovu bolest, preeklampsiju, Sjogrenov sindrom, autoimuni limfoproliferativni sindrom, autoimunu hemolitičku anemiju, Beretov jednjak, autoimuni uveitis, tuberkulozu, nefrozu, atopični dermatitis i astmu.
PRIMERI
[0069] Sledeći primeri su izneti tako da onima koji su uobičajeno kvalifikovani u ovoj oblasti pruže potpuno otkrivanje i opis kako da naprave i koriste postupke i kompozicije pronalaska, i nemaju za cilj da ograniče obim onoga što pronalazači smatraju kao njihov izum. Uloženi su napori da se obezbedi tačnost u odnosu na korišćene brojeve (npr. količine, temperaturu, itd.), ali neke eksperimentalne greške i odstupanja treba uzeti u obzir. Osim ako nije drugačije naznačeno, delovi su delovi po težini, molekulska težina je prosečna molekulska težina, temperatura je u stepenima Celzijusa, a pritisak je na ili blizu atmosferskog.
Primer 1. Dobijanje humanih antitela na humani IL-4 receptor.
[0070] VELOCIMMUNE<™>miševi (Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; US 6,596,541) su imunizovani sa humanim IL-4R (hIL-4R, SEQ ID NO:274) ili kombinacijom hIL-4R i majmunskim (Macaca fascicularis) IL-4R (mflL-4R, SEQ ID NO:275) proteinom ili DNK. Da bi se dobio optimalni imuni odgovor, životinje su naknadno dobile dozu pojačanja svake 3-4 nedelje i krvarenja su dobijena 10 dana nakon svakog pojačanja radi procene progresije odgovora protiv antigena.
[0071] Kada je kod miševa postignut maksimalni imuni odgovor, B ćelije koje eksprimiraju antitela su sakupljene i spojene sa ćelijama mijeloma miša da bi se formirali hibridomi. Alternativno, antigenspecifična antitela su izolovana direktno iz B ćelija bez spajanja sa ćelijama mijeloma, kao što je opisano u objavi američkog patenta 2007/0280945A1. Iz izolovanih odgovarajućih rekombinanata ustanovljene su stabilne CHO ćelijske linije koje eksprimiraju rekombinantna antitela. Funkcionalno poželjna monoklonska antitela su odabrana skriningom kondicioniranih medija hibridoma ili transfektovanih ćelija na specifičnost, afinitet za vezivanje antigena i potenciju u blokiranju vezivanja hIL-4 za hIL-4R (opisano dole).
[0072] Nekoliko anti-hlL-4R antitela je dobijeno prethodnim postupcima uključujući primer antitela označenih kao H4H083P, H4H094P i H4H095P, H4H098P i H4H099P. Ovi primeri anti-hIL-4R antitela i njihova biološka svojstva su detaljnije opisani u sledećim Primerima.
Primer 2. Određivanje afiniteta vezivanja antigena
[0073] Afinitet vezivanja (KD) odabranih antitela u odnosu na hIL-4R na 25°C ili 37°C određen je korišćenjem testa površinske plazmonske rezonance biosenzora u realnom vremenu (BIACORE™ 2000). Ukratko, antitelo je uhvaćeno na površini poliklonalnog antitela kozjeg anti-hFc dobijenog direktnim spajanjem sa BIACORE™ čipom da bi se formirala površina uhvaćenog antitela. Različite koncentracije (u rasponu od 50 nM do 12.5 nM) monomernog hIL-4R (R&D Systems) ili dimernog hIL-4R-mFc su ubrizgane preko uhvaćene površine antitela od 10 µl/min tokom 2.5 minuta na 25°C ili 37° C. Vezivanje antigena za antitelo i disocijacija vezanog kompleksa, su praćeni u realnom vremenu. Konstante ravnoteže disocijacije (KD) i konstante brzine disocijacije su utvrđene izvođenjem kinetičke analize korišćenjem softvera za procenu BIA. Softver za procenu BIA je takođe korišćen za izračunavanje poluživota disocijacije kompleksa antigen/antitelo (T1/2). Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Napomena: U eksperimentalnim uslovima nije primećeno vezivanje antitela sa antigenom. Kontrola: potpuno humano anti-IL-4R antitelo (U.S. patent br.7,186,809; SEK ID NOs:10 i 12).
Tabela 1
[0074] Afinitet vezivanja (KD) odabranih antitela u odnosu na majmunski (Macaca fascicularis) IL-4R (mfIL-4R) na 25°C ili 37°C je takođe određen korišćenjem testa površinske plazmonske rezonance biosenzora u realnom vremenu koji je opisan gore sa različitim koncentracije (u rasponu od 100 nM do 25 nM) monomernog mflL-4R-myc-myc-his (mflL-4R-mmh) ili dimernog mfIL-4R-mFc. Samo antitelo H4H098P je bilo u stanju da veže i monomerni i dimerni mfIL-4R na 25°C sa KDod 552 nM i 9.08 nM, tim redom. Pored toga, antitelo H4H098P se takođe vezuje za dimerni mflL-4R na 37°C sa KDod 24.3 nM. H4H083P je imao veoma slabo vezivanje za dimerni mflL-4R.
[0075] Afinitet vezivanja antitelo-antigen je takođe procenjen korišćenjem testa kompetitivnog rastvora zasnovanog na ELISA. Ukratko, MAXISORP™ ploča sa 96 bunarčića je prvo obložena sa 5 µg/ml avidina preko noći, nakon čega je usledilo blokiranje BSA tokom 1 sata. Ploča obložena avidinom je zatim inkubirana sa 250 ng/ml biotin-hlL4 tokom 2 sata. Ploča je korišćena za merenje slobodnog hIL-4R-mFc (dimerni hIL-4R) ili slobodnog hIL-4R-myc-myc-his (hIL4R-mmh, monomerni hIL4R) u rastvorima uzoraka za titraciju antitela. Da bi se napravio uzorak za titraciju antitela, konstantna količina ili 25 pM hIL-4R-mFc ili 200 pM hIL-4R-mmh je prethodno pomešana sa različitim količinama antitela, u rasponu od 0 do oko 10 nM u serijskim razblaženjima, praćeno 1 hr inkubacijom na sobnoj temperaturi da bi se omogućilo da vezivanje antitela za antigen dostigne ravnotežu. Uravnoteženi rastvori uzoraka su zatim prebačeni na ploče obložene hIL-4 radi merenja slobodnog hIL-4R-mFc ili slobodnog hIL-4R-mmh. Posle vezivanja od 1 h, ploča je isprana i vezani hIL-4R-mFc je detektovan korišćenjem ili HRP-konjugovanog mišjeg antimFc poliklonskog antitela ili HRP-konjugovanih kozjih anti-myc poliklonskih antitela. Određene su vrednosti IC50(Tabela 2).
Tabela 2
(nastavak)
[0076] Test konkurencije rastvora zasnovan na ELISA je takođe korišćen za određivanje unakrsne reaktivnosti antitela na IL-4R majmuna. Antitelo H4H098P pokazuje IC50 za mflL-4R-mFc od 300 pM i IC50za mfIL-4R-mmh od 20 nM
Primer 3. Neutralizacija biološkog efekta hIL-4 i hIL-13 In Vitro
[0077] Razvijen je biotest da bi se odredila sposobnost prečišćenih anti-hIL-4R antitela da neutralizuju ćelijsku funkciju posredovanu hIL-4R in vitro korišćenjem projektovane ćelijske linije HK293 koja sadrži humani STAT6 i STAT6 luciferazni reporter. Inhibicija hIL-4R-inducibilne luciferazne aktivnosti je određena na sledeći način: Ćelije su zasejane na ploče sa 96 bunarčića pri 1 x 10<4>ćelija/bunariću u medijumu i inkubirane preko noći na 37°C, 5% CO2. Proteini antitela u rasponu od 0 do 20 nM u serijskim razblaženjima su dodati ćelijama zajedno sa 10 pM hIL-4 ili 40 pM hIL-13. Ćelije su zatim inkubirane na 37°C, 5% CO2tokom 6 sati. Stepen ćelijskog odgovora je meren luciferaznim testom (Promega Biotech). Rezultati su prikazani u tabeli 3. Napomena: Aktivnost luciferaze nije bila blokirana pod eksperimentalnim uslovima opisanim u tekstu iznad. Pored toga, H4H098P je bio u stanju da blokira funkciju ćelija posredovanu mfIL-4R u prisustvu 360 fM mflL-4 sa IC50od 150 nM.
Tabela 3
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> High Affinity Human Antibodies to Human IL-4R Receptor
<130> N113477H
<140> To be assigned
<141> 2013-04-11
<150> EP12175412.1
<151> 2009-10-27
<160> 275
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttccgc tcttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcggtc atatcatatg atggaagtaa taaatattat 180 atagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgaat 240 ctgcaaatga acagcctgag acttgaggac acggctgtat attactgtgc gaaagagggg 300 agggggggat ttgactactg gggccaggga atcccggtca ccgtctcctc a 351
<210> 2
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ile Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn 65 70 75 80 18
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3
ggattcacct tccgctctta tggc 24 <210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 4
Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Gly
1 5
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 5
atatcatatg atggaagtaa taaa 24 <210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 6
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 7
gcgaaagagg ggaggggggg atttgactac 30
<210> 8
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 8
Ala Lys Glu Gly Arg Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 9
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 9
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggtcataaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagtcc ctaagtccct gatccatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtc acccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
<210> 10
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Ly 2s0 Ser Leu Ile 35 40 45
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser His Pro Trp 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 11
caggtcataa acaattat 18
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 12
Gln Val Ile Asn Asn Tyr
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 13
gctgcatcc 9
<210> 14
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 14 21
Ala Ala Ser
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 15
caacagtata atagtcaccc gtggacg 27
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 16
Gln Gln Tyr Asn Ser His Pro Trp Thr
1 5
<210> 17
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 17
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttccgc tcttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcggtc atatcatatg atggaagtaa taaatattat 180 atagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgaat 240 ctgcaaatga acagcctgag acttgaggac acggctgtat attactgtgc gaaagagggg 300 agggggggat ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 18
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15 22
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ile Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Glu Gly Arg Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 19
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 19
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggtcataaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagtcc ctaagtccct gatccatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtc acccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 20
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45
His Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser His Pro Trp 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttccgc tcttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagagggg 300 agggggggat ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 22
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Gly Arg Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 23
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtagga 24ga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggtcataaac aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser His Pro Trp 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcaga agctatggca tacactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgat aactgaggac acggctgtgt attattgtgt gaaagagggg 300 aggggggggt ttgactactg gggccaggga accacggtca ccgtctcctc a 351
<210> 26
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
25
<400> 26
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Val Lys Glu Gly Arg Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 27
ggattcacct tcagaagcta tggc 24
<210> 28
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 28
Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Gly
1 5
<210> 29
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 29
atatcatatg atggaagtaa taaa 24
<210> 30 26
<211> 8
<223> Synthetic
<400> 30
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 31
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
gtgaaagagg ggaggggggg gtttgactac 30
<210> 32
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Val Lys Glu Gly Arg Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 33
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggtcattaat aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagtcc ctaagtccct gatccatgct gcatccagtt tgcaaagagg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacaa tataatagtt acccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
<210> 34
<211> 108
<212> PRT 27
<213> Artificial Sequence
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Asn Asn Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45
His Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 35
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 35
caggtcatta ataattat 18
<210> 36
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 36
Gln Val Ile Asn Asn Tyr
1 5
<210> 37
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37 28 gctgcatcc 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
Ala Ala Ser
1
<210> 39
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
caacaatata atagttaccc gtggacg 27
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 41
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcaga agctatggca tacactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgat aactgaggac acggctgtgt attattgtgt gaaagagggg 300 aggggggggt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
29
<210> 42
<223> Synthetic
<400> 42
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr 20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Val Lys Glu Gly Arg Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 43
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggtcattaat aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagtcc ctaagtccct gatccatgct gcatccagtt tgcaaagagg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacaa tataatagtt acccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 44
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile A 3s0n Asn Tyr Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 45
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcaga agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgt gaaagagggg 300 aggggggggt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 46
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 46
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Val Lys Glu Gly Arg Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggtcattaat aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacaa tataatagtt acccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
<210> 48
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 49
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggaacagc cgggggggtc cttgagactc 60 tcctgtgcag gctctggatt cacgtttaga gactatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcatcg attagtggtt ccggtggtaa cacatacttc 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attcc 3a2agaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 <212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Ser Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
ggattcacgt ttagagacta tgcc 24
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala
1 5
33
<210> 53
<223> Synthetic
<400> 53
attagtggtt ccggtggtaa caca 24
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 55
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
gcgaaagatc gactctctat aacaattcgc ccacgctatt atggtttgga cgtc 54
<210> 56
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 1 5 10 15
Asp Val
<210> 57
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
34
<220>
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggccattaac aatcatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctttgct gtatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
<210> 58
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Asn Asn His
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Val Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 59
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 59
caggccatta acaatcat 18
<210> 60
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
35
<400> 60
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 61
gctgtatcc 9
<210> 62
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 62
Ala Val Ser
1
<210> 63
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 63
caacagtata atagttaccc gtggacg 27
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 64
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 65
<211> 372 36 <212> DNA
<223> Synthetic
<400> 65
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggaacagc cgggggggtc cttgagactc 60 tcctgtgcag gctctggatt cacgtttaga gactatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcatcg attagtggtt ccggtggtaa cacatacttc 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctctataa caattcgccc acgctattat ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cc 372
<210> 66
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 67
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 67
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggccattaac aatcatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctttgct gtatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatca 3g7cag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtggac gttcggccaa 300 <212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 68
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Asn Asn His
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Val Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 69
<211> 373
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 69
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacgtttaga gactatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggtt ccggtggtaa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctctataa caattcgccc acgctattat ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cct 373
<210> 70
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 70
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 38 Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 71
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 71
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggccattaac aatcatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gtatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
<210> 72
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 72
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Asn Asn His
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45
Tyr Ala Val Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Trp 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 39
100 105
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 73
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggaacagc cgggggggtc cttgagactc 60 tcctgtgcag gctctggatt cacgtttaga gactatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcatcg attagtggtt ccggtggtaa cacatacttc 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctctataa caattcgccc acgctattat ggtttggacg tctggggcca agggtccacg 360 gtcaccgtct cctca 375
<210> 74
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 74
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Ser Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 75
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
40
<400> 75
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 76
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala
1 5
<210> 77
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 77
attagtggtt ccggtggtaa caca 24
<210> 78
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 78
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 79
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 79
gcgaaagatc gactctctat aacaattcgc ccacgctatt atggtttgga cgtc 54
<210> 80
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence 41
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 81
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 81
gaaatagtgt tgacgcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatagtattg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agtcagggca gtctccacag ctccttatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttgggttt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 tacacttttg gcccggggac caagctggag atcaaacga 339
<210> 82
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 82
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser 35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110
Arg
<210> 83 42
<211> 33
<223> Synthetic
<400> 83
cagagcctcc tgtatagtat tggatacaac tat 33 <210> 84
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 84
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 85
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 85
ttgggttct 9
<210> 86
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 86
Leu Gly Ser
1
<210> 87
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
43
<400> 87
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 88
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 89
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 89
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggaacagc cgggggggtc cttgagactc 60 tcctgtgcag gctctggatt cacgtttaga gactatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcatcg attagtggtt ccggtggtaa cacatacttc 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctctataa caattcgccc acgctattat ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cc 372
<210> 90
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 90
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr T 44yr Gly Leu
100 105 110
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 91
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatagtattg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agtcagggca gtctccacag ctccttatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttgggttt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 tacacttttg gcccggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 92
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 92
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser 35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110
<210> 93
<211> 373
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 93 45
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctctataa caattcgccc acgctattat ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cct 373
<210> 94
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 94
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 95
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 95
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatagtattg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaac 337
<210> 96
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence 46
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 97
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 97
caggtgcagc tggtggagtc tgagggactc ttggaacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caactttaga gactttgcca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatct attagtggta gtggtagtaa tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaacca cacgctgtat 240 ctgcgaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtgt attactgtgc gaaagatcga 300 ctctctataa caattcgccc acgctattac ggtctggacg tctggggcca agggtccacg 360 gtcaccgtct cctca 375
<210> 98
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 98
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Glu Gly Leu Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Arg Asp Phe 20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60 47
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asn His Thr Leu Tyr Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Ser Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 99
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 99
ggattcaact ttagagactt tgcc 24
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 100
Gly Phe Asn Phe Arg Asp Phe Ala
1 5
<210> 101
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 101
attagtggta gtggtagtaa taca 24
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 102
Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asn Thr 48 1 5
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 103
gcgaaagatc gactctctat aacaattcgc ccacgctatt acggtctgga cgtc 54
<210> 104
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 104
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 105
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 105
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcgagtca ggacattagc aattattttg cctggtatca gcagaagcca 120 gggaaagttc ctaagctcct gatctttgct gcatccactt tgcatccagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccattcgcag cctgcagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaaa tatgacagtg ccccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
<210> 106
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 106
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala 49 Ser Val Gly 1 5 10 15
Phe Ala Ala Ser Thr Leu His Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asp Ser Ala Pro Tyr 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 107
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 107
caggacatta gcaattat 18
<210> 108
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 108
Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 109
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 109
gctgcatcc 9
<210> 110
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
50
<220>
Ala Ala Ser
1
<210> 111
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 111
caaaaatatg acagtgcccc gtacact 27
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 112
Gln Lys Tyr Asp Ser Ala Pro Tyr Thr
1 5
<210> 113
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 113
gaggtgcagc tggtggagtc tgagggactc ttggaacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caactttaga gactttgcca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatct attagtggta gtggtagtaa tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaacca cacgctgtat 240 ctgcgaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtgt attactgtgc gaaagatcga 300 ctctctataa caattcgccc acgctattac ggtctggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cc 372
<210> 114
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220> 51
<223> Synthetic
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Arg Asp Phe 20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asn His Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Arg Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 115
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 115
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcgagtca ggacattagc aattattttg cctggtatca gcagaagcca 120 gggaaagttc ctaagctcct gatctttgct gcatccactt tgcatccagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccattcgcag cctgcagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaaa tatgacagtg ccccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 116
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 116
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30
Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45
Phe Ala Ala Ser Thr Leu His Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Ser 52 Leu Gln Pro 65 70 75 80
<210> 117
<211> 373
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 117
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caactttaga gactttgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtagtaa tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctctataa caattcgccc acgctattac ggtctggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cct 373
<210> 118
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 118
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Arg Asp Phe 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 119
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence 53
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcgagtca ggacattagc aattatttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagttc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaaa tatgacagtg ccccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa ac 322
<210> 120
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 120
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asp Ser Ala Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 121
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 121
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cttctggatt cacccttaac aactttgtca tgaactgggt ccgccaggtt 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctctttt attagtgcta gtggtggtag tatatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca cttccaagaa cacattatat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgacgac acggccgtct attactgtgc gaaatccccg 300 tataactgga acccctttga ctattggggc cagggaacca cggtcaccgt ctcctca 357
<210> 122
<211> 119 54
<212> PRT
<223> Synthetic
<400> 122
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asn Asn Phe 20 25 30
Val Met Asn Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Phe Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Ser Pro Tyr Asn Trp Asn Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 123
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 123
ggattcaccc ttaacaactt tgtc 24
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 124
Gly Phe Thr Leu Asn Asn Phe Val
1 5
<210> 125
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220> 55
<223> Synthetic
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 126
Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Ile
1 5
<210> 127
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 127
gcgaaatccc cgtataactg gaaccccttt gactat 36
<210> 128
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 128
Ala Lys Ser Pro Tyr Asn Trp Asn Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 129
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 129
gacatccagt tgacccagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga acgagccacc 60 ctctcctgca gggccagtct gagtgttagc agcaaattag cctggtacca gcagacacct 120 ggccaggctc ccagactcct catctatagt gcctccaccc gggccactgg tatcccagtc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcag 56cag cctgcagtct 240 gaagattttg cggtttatta ctgtcagcag tataatcatt ggcctccgta cacttttggc 300 <212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 130
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Leu Ser Val Ser Ser Lys 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn His Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 131
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 131
ctgagtgtta gcagcaaa 18
<210> 132
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 132
Leu Ser Val Ser Ser Lys
1 5
<210> 133
<211> 9
<212> DNA 57 <213> Artificial Sequence
agtgcctcc 9
<210> 134
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 134
Ser Ala Ser
1
<210> 135
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 135
cagcagtata atcattggcc tccgtacact 30
<210> 136
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 136
Gln Gln Tyr Asn His Trp Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 137
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 137
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggg 5g8ggtc cctgagactc 60 tcctgtgtag cttctggatt cacccttaac aactttgtca tgaactgggt ccgccaggtt 120 tataactgga acccctttga ctattggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 138
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 138
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asn Asn Phe 20 25 30
Val Met Asn Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Phe Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Ser Pro Tyr Asn Trp Asn Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 139
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 139
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga acgagccacc 60 ctctcctgca gggccagtct gagtgttagc agcaaattag cctggtacca gcagacacct 120 ggccaggctc ccagactcct catctatagt gcctccaccc gggccactgg tatcccagtc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cggtttatta ctgtcagcag tataatcatt ggcctccgta cacttttggc 300 caggggacca agctggagat caaa 324
<210> 140
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220> 59
<223> Synthetic
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Leu Ser Val Ser Ser Lys
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn His Trp Pro Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 141
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 141
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacccttaac aactttgtca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtgcta gtggtggtag tatatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaatccccg 300 tataactgga acccctttga ctattggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 142
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 142
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asn Asn Phe 20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala V 6a0l Tyr Tyr Cys <210> 143
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 143
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtct gagtgttagc agcaaattag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatagt gcctccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataatcatt ggcctccgta cacttttggc 300 caggggacca agctggagat caaac 325
<210> 144
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 144
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Leu Ser Val Ser Ser Lys 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn His Trp Pro Pro 85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 145
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic 61
ccagggaagg gactggagtg ggtctcatct attagtggtt ccggtggtaa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctctataa caattcgccc acgctattat ggtttggacg tctggggcca agggtccacg 360 gtcaccgtct cctca 375
<210> 146
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 146
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Ser Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 147
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 147
ggattcacct ttagagacta tgcc 24
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic 62
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 149
attagtggtt ccggtggtaa caca 24
<210> 150
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 150
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 151
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 151
gcgaaagatc gactctctat aacaattcgc ccacgctatt atggtttgga cgtc 54 <210> 152
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 152
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 1 5 10 15
Asp Val
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 153
gacatcgtgt tgacccagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatagtattg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agtcagggca gtctccacag ctccttatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttgggttt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaacga 339
<210> 154
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 154
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser 35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110
Arg
<210> 155
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 155
cagagcctcc tgtatagtat tggatacaac tat 33
64
<210> 156
<223> Synthetic
<400> 156
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 157
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 157
ttgggttct 9
<210> 158
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 158
Leu Gly Ser
1
<210> 159
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 159
atgcaagctc tacaaactcc gtacact 27 <210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic 65 <211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 161
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggaacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag gctctggatt cacctttaga gactatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcatct attagtggtt ccggtggtaa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctctataa caattcgccc acgctattat ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cc 372
<210> 162
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 162
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 163
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
66
<220>
gacatcgtga tgacccagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatagtattg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agtcagggca gtctccacag ctccttatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttgggttt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336
<210> 164
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 164
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 165
<211> 373
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 165
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttaga gactatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggtt ccggtggtaa cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctctataa caattcgccc acgctattat ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cct 373
<210> 166
<211> 124 67
<212> PRT
<223> Synthetic
<400> 166
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 167
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 167
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatagtattg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaac 337
<210> 168
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 168
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro 68 Gly Gln Ser 35 40 45
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 169
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 169
caggtgcagc tggtggagtc tgggggagtc ttggagcagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt cacctttaga gactatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatct attagtggta gtggtggtaa tacatactac 180 gcagactccg tgaggggccg gttcaccatc tccagagaca actccaacca cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctccataa caattcgccc acgctattac ggtttggacg tctggggcca agggtccacg 360 gtcaccgtct cctca 375
<210> 170
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 170
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Val Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asn His Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Ser Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
69
<210> 171
<223> Synthetic
<400> 171
ggattcacct ttagagacta tgcc 24
<210> 172
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 172
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala
1 5
<210> 173
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 173
attagtggta gtggtggtaa taca 24
<210> 174
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 174
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 175
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic 70 <212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 176
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 1 5 10 15
Asp Val
<210> 177
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 177
gatattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 attacttgcc gggcgagtca ggacattagc aattattttg cctggtatca gcagaagcca 120 gggaaagttc ctaaactcct gatctttgct gcatccactt tgcatccagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccattagtag cctgcagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataacagtg ccccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
<210> 178
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 178
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30
Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45
Phe Ala Ala Ser Thr Leu His Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Se 7r1 Ala Pro Tyr 85 90 95
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 179
caggacatta gcaattat 18
<210> 180
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 180
Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 181
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 181
gctgcatcc 9
<210> 182
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 182
Ala Ala Ser
1
<210> 183
<211> 27 72 <212> DNA
<223> Synthetic
<400> 183
caaaagtata acagtgcccc gtacact 27
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 184
Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Thr
1 5
<210> 185
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 185
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagtc ttggagcagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cctctggatt cacctttaga gactatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatct attagtggta gtggtggtaa tacatactac 180 gcagactccg tgaggggccg gttcaccatc tccagagaca actccaacca cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctccataa caattcgccc acgctattac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cc 372
<210> 186
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 186
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Val Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala A 73sp Ser Val
50 55 60
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 187
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 187
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 attacttgcc gggcgagtca ggacattagc aattattttg cctggtatca gcagaagcca 120 gggaaagttc ctaaactcct gatctttgct gcatccactt tgcatccagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccattagtag cctgcagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataacagtg ccccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 188
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 188
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30
Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45
Phe Ala Ala Ser Thr Leu His Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 189
<211> 373
<212> DNA 74
<213> Artificial Sequence
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttaga gactatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtaa tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcga 300 ctctccataa caattcgccc acgctattac ggtttggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cct 373
<210> 190
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 190
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 191
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 191
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcgagtca ggacattagc aattatttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagttc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataacagtg ccccgta 7c5ac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa ac 322
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 192
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 193
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 193
gaagtgcacc tggtggaatc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgagg cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccggggaagg gcctggaatg ggtctcaggt cttagtcgga caagtgtcag tataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctttat 240 ttggaaatga acagtctgag acctgaggac acggccttat attactgtgc aaaatggggg 300 acccgggggt attttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag 355
<210> 194
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 194
Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr P 7h6e Asp Asp Tyr 20 25 30
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Trp Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 195
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 195
ggattcacct ttgatgatta tgcc 24
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 196
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5
<210> 197
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 197
cttagtcgga caagtgtcag tata 24
<210> 198
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
77
<220>
Leu Ser Arg Thr Ser Val Ser Ile
1 5
<210> 199
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 199
gcaaaatggg ggacccgggg gtattttgac tac 33
<210> 200
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 200
Ala Lys Trp Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 201
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 201
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggatattagt atttggttag cctggtatca gcagagtcca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatcaatgtt gcatcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacag tctgcagcct 240 gaagattttg taacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggcgaccaa ac 322
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic 78
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ile Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ser Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45
Asn Val Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Ala Thr Lys
100 105
<210> 203
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 203
caggatatta gtatttgg 18
<210> 204
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 204
Gln Asp Ile Ser Ile Trp
1 5
<210> 205
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 205
gttgcatcc 9
<210> 206
<211> 3 79 <212> PRT
<223> Synthetic
<400> 206
Val Ala Ser
1
<210> 207
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 207
caacaggcta acagtttccc gatcacc 27
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 208
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile Thr
1 5
<210> 209
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 209
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgagg cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccggggaagg gcctggaatg ggtctcaggt cttagtcgga caagtgtcag tataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctttat 240 ttggaaatga acagtctgag acctgaggac acggccttat attactgtgc aaaatggggg 300 acccgggggt attttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag 355
<210> 210
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence 80
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gly Leu Ser Arg Thr Ser Val Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Trp Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 211
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 211
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggatattagt atttggttag cctggtatca gcagagtcca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatcaatgtt gcatcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacag tctgcagcct 240 gaagattttg taacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa ac 322
<210> 212
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 212
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ile Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ser Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45
Asn Val Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg 81 Phe Ser Gly 50 55 60
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 213
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 213
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt cttagtcgga caagtgtcag tataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaatggggg 300 acccgggggt attttgacta ctggggccaa ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag 355
<210> 214
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 214
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Leu Ser Arg Thr Ser Val Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Trp Gly Thr Arg Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 215
<211> 322
<212> DNA 82
<213> Artificial Sequence
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggatattagt atttggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa ac 322
<210> 216
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 216
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ile Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 217
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 217
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttgctacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggaat cacctttagc acctatgcca tgagctgggt ccgtcaggct 120 ccagggaggg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtgatag cacatcctac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccagc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagtcata 300 gcagctcgtc ctcactggaa cttcgatctc tggggccgtg gcaccctggt cactgtctcc 360 tca 363
83
<210> 218
<223> Synthetic
<400> 218
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Leu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ser Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Val Ile Ala Ala Arg Pro His Trp Asn Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 219
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 219
ggaatcacct ttagcaccta tgcc 24
<210> 220
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 220
Gly Ile Thr Phe Ser Thr Tyr Ala
1 5
<210> 221
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence 84 attagtggta gtggtgatag caca 24
<210> 222
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 222
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr
1 5
<210> 223
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 223
gcgaaagtca tagcagctcg tcctcactgg aacttcgatc tc 42
<210> 224
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 224
Ala Lys Val Ile Ala Ala Arg Pro His Trp Asn Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 225
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 225
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agatatttag cctggtat 8c5a acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 <211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 226
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 227
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 227
cagagtgtta gtagatat 18
<210> 228
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 228
Gln Ser Val Ser Arg Tyr
1 5
<210> 229 86
<211> 9
<223> Synthetic
<400> 229
gatgcatcc 9
<210> 230
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 230
Asp Ala Ser
1
<210> 231
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 231
cagcagcgta gtgactggcc gctcact 27 <210> 232
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 232
Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 233
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
87
<400> 233
gcagactccg tgaagggccg gttcaccagc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagtcata 300 gcagctcgtc ctcactggaa cttcgatctc tggggccgtg gcaccctggt cactgtctcc 360 tca 363
<210> 234
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 234
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Leu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ser Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Val Ile Ala Ala Arg Pro His Trp Asn Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 235
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 235
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agatatttag cctggtatca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg gagtttatta ctgtcagcag cgtagtgact ggccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgg 324
<210> 236
<211> 107
<212> PRT 88
<213> Artificial Sequence
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 237
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 237
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggaat cacctttagc acctatgcca tgagctgggt ccgtcaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtgatag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagtcata 300 gcagctcgtc ctcactggaa cttcgatctc tggggccgtg gcaccctggt cactgtctcc 360 tca 363
<210> 238
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 238
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala A 89sp Ser Val
50 55 60
Ala Lys Val Ile Ala Ala Arg Pro His Trp Asn Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 239
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 239
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agatatttag cctggtatca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagtgact ggccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgg 324
<210> 240
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 240
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 241
<211> 366
<212> DNA 90
<213> Artificial Sequence
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 acctgtgcag cctctggatt caccttcagt agtaatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcaatt atatcatatg atggaaataa tcaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagca cacgctgtat 240 ctggaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtac aaaagccatc 300 tctataagtg gaacttacaa ctggttcgat tcctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366
<210> 242
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 242
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Thr Lys Ala Ile Ser Ile Ser Gly Thr Tyr Asn Trp Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 243
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 243
ggattcacct tcagtagtaa tggc 24
<210> 244
<211> 8
<212> PRT 91
<213> Artificial Sequence
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn Gly
1 5
<210> 245
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 245
atatcatatg atggaaataa tcaa 24
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 246
Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Gln
1 5
<210> 247
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 247
acaaaagcca tctctataag tggaacttac aactggttcg attcc 45
<210> 248
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 248
Thr Lys Ala Ile Ser Ile Ser Gly Thr Tyr Asn Trp Phe A 92sp Ser 1 5 10 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 249
gaaattgtat tgacacagtc tccagccatc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcaacag cgtagcaact ggccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgg 324
<210> 250
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 250
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 251
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 251
cagagtgtta gcaggtac 18
93
<210> 252
<223> Synthetic
<400> 252
Gln Ser Val Ser Arg Tyr
1 5
<210> 253
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 253
gatgcatcc 9
<210> 254
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 254
Asp Ala Ser
1
<210> 255
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 255
caacagcgta gcaactggcc gctcact 27 <210> 256
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic 94 <211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 257
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 acctgtgcag cctctggatt caccttcagt agtaatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcaatt atatcatatg atggaaataa tcaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagca cacgctgtat 240 ctggaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtac aaaagccatc 300 tctataagtg gaacttacaa ctggttcgat tcctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366
<210> 258
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 258
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys His Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Thr Lys Ala Ile Ser Ile Ser Gly Thr Tyr Asn Trp Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 259
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
95
<220>
gaaattgtat tgacacagtc tccagccatc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcaacag cgtagcaact ggccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgg 324
<210> 260
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 260
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 261
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 261
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agtaatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaaataa tcaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtac aaaagccatc 300 tctataagtg gaacttacaa ctggttcgat tcctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366
<210> 262
<211> 122 96
<212> PRT
<223> Synthetic
<400> 262
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Thr Lys Ala Ile Ser Ile Ser Gly Thr Tyr Asn Trp Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 263
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 263
gaaattgtat tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcaacag cgtagcaact ggccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgg 324
<210> 264
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 264
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg 97 Leu Leu Ile
35 40 45
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 265
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(8)
<223> Xaa = Any amino acid
<400> 265
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 266
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(8)
<223> Xaa = Any amino acid
<400> 266
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 267
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
98
<220>
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15
Xaa Xaa
<210> 268
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(11)
<223> Xaa = Any amino acid
<400> 268
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 269
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(3)
<223> Xaa = Any amino acid
<400> 269
Xaa Xaa Xaa
1
<210> 270
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic 99
...
<223> Xaa = Any amino acid
<400> 270
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 271
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 271
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp G 1l0y0 Ser Phe Phe 275 280 285
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 272
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 272
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly As 1n01 Val Phe Ser 290 295 300
<210> 273
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 273
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Th 1r02 Gln Lys Ser 305 310 315 320
<211> 207
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 274
Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile 1 5 10 15
Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu 20 25 30
Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr 35 40 45
Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu 50 55 60
Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala 65 70 75 80
Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val 85 90 95
Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp 100 105 110
Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu 115 120 125
Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro 130 135 140
Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg 145 150 155 160
Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val 165 170 175
Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro 180 185 190
Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His 195 200 205
<210> 275
<211> 231
<212> PRT
<213> Macaca fasicularis
<400> 275
Met Gly Trp Leu Cys Ser Gly Leu Leu Phe Pro Val Ser Cys Leu Val 1 5 10 15
Leu Leu Gln Val Ala Ser Ser Gly Ser Met Lys Val Leu Gln Glu Pro 20 25 30
Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met 35 40 45
Gly Gly Pro Thr Asn Cys Ser Ala Glu Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu 50 55 60
Val Phe Gln Ser Ser Glu Thr His Thr Cys Val Pro Glu Asn Asn Gly 65 70 75 80 103
Gly Val Gly Cys Val Cys His Leu Leu Met Asp Asp Val Val Ser Met Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn 115 120 125
Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp Thr Val Leu Leu Thr Trp Ser 130 135 140
Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu Tyr Asn Asp Leu Thr Tyr Ala 145 150 155 160
Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro Ala Tyr Ser Arg Ile His Asn 165 170 175
Val Thr Tyr Leu Lys Pro Thr Leu Arg Ile Pro Ala Ser Thr Leu Lys 180 185 190
Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val Arg Ala Trp Ala Gln His Tyr 195 200 205
Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro Ser Thr Lys Trp Tyr Asn Ser 210 215 220
Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln
225 230

Claims (8)

Patentni zahtevi
1. Rekombinantni ekspresioni vektor koji sadrži:
prvi molekul nukleinske kiseline koji sadrži sekvencu nukleinske kiseline koja kodira varijabilni region teškog lanca (HCVR) antitela koji veže receptor humanog interleukina-4 (IL-4R), gde nukleotidna sekvenca koja kodira HCVR ima najmanje 95% homologije sa SEQ ID NO:161, gde kodirani HCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:162; i
drugi molekul nukleinske kiseline sadrži sekvencu nukleinske kiseline koja kodira varijabilni region lakog lanca (LCVR) antitela koji veže humani IL-4R, gde nukleotidna sekvenca koja kodira LCVR ima najmanje 95% homologije sa SEQ ID NO:163, gde kodirani LCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:164.
2. Rekombinantni ekspresioni vektor prema patentnom zahtevu 1, gde sekvenca nukleinske kiseline koja kodira HCVR sadrži SEQ ID NO:161.
3. Rekombinantni ekspresioni vektor prema patentnom zahtevu 1, gde sekvenca nukleinske kiseline koja kodira LCVR sadrži SEQ ID NO:163.
4. Ćelija domaćina koja sadrži rekombinantni ekspresioni vektor prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3.
5. Ćelija domaćin koja sadrži:
-izolovani molekul nukleinske kiseline koji sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira HCVR koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:162 operativno povezanu sa DNK koja kodira konstantni region humanog teškog lanca, gde kodirani HCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:162; i
-izolovani molekul nukleinske kiseline koji sadrži nukleotidnu sekvencu koja kodira LCVR koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:164 operativno povezanu sa DNK koja kodira konstantni region humanog lakog lanca, gde kodirani LCVR sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:164, pri čemu ćelija eksprimira puno humano antitelo koje vezuje receptor humanog interleukina-4 (IL-4R).
6. Ćelija domaćin prema patentnom zahtevu 4 ili 5, gde je ćelija domaćin sisarska ćelija.
7. Ćelija domaćin prema patentnom zahtevu 6, gde je ćelija domaćin ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO).
8. Postupak za dobijanje antitela ili njegovog fragmenta koji veže antigen ili specifično vezuje humani IL-4R, postupak obuhvata kultivisanje ćelije domaćina prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 7 pod uslovima u kojima se eksprimira antitelo ili fragment koji veže antigen, i dobijanje potpuno humanog antitela.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
105
RS20240418A 2008-10-29 2009-10-27 Visokoafinitetna humana antitela na humani il-4 receptor RS65385B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/260,307 US7608693B2 (en) 2006-10-02 2008-10-29 High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
EP20162800.5A EP3715372B1 (en) 2008-10-29 2009-10-27 High affinity human antibodies to human il-4 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65385B1 true RS65385B1 (sr) 2024-04-30

Family

ID=41600767

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130206A RS52782B (sr) 2008-10-29 2009-10-27 Humana antitela visokog afiniteta za humani il-4 receptor
RS20240418A RS65385B1 (sr) 2008-10-29 2009-10-27 Visokoafinitetna humana antitela na humani il-4 receptor
RS20180811A RS57522B1 (sr) 2008-10-29 2009-10-27 Medicinska upotreba humanih antitela visokog afiniteta sa humanim il-4 receptorom

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130206A RS52782B (sr) 2008-10-29 2009-10-27 Humana antitela visokog afiniteta za humani il-4 receptor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180811A RS57522B1 (sr) 2008-10-29 2009-10-27 Medicinska upotreba humanih antitela visokog afiniteta sa humanim il-4 receptorom

Country Status (47)

Country Link
US (7) US7608693B2 (sr)
EP (7) EP2636685A1 (sr)
JP (8) JP5291802B2 (sr)
KR (1) KR101599706B1 (sr)
CN (3) CN102197052B (sr)
AR (1) AR073978A1 (sr)
AU (1) AU2009311496B9 (sr)
BR (1) BRPI0919853B8 (sr)
CA (1) CA2737044C (sr)
CL (1) CL2009002004A1 (sr)
CO (1) CO6362024A2 (sr)
CR (1) CR20110148A (sr)
CY (3) CY1114123T1 (sr)
DK (3) DK2356151T3 (sr)
EC (1) ECSP11011010A (sr)
ES (4) ES2802241T3 (sr)
FI (1) FI3715372T3 (sr)
FR (1) FR18C1011I2 (sr)
HN (1) HN2011001210A (sr)
HR (3) HRP20130467T1 (sr)
HU (3) HUE066473T2 (sr)
IL (1) IL211726A (sr)
JO (1) JO2865B1 (sr)
LT (3) LT3064511T (sr)
LU (1) LUC00059I2 (sr)
MA (1) MA32802B1 (sr)
MX (3) MX356882B (sr)
MY (1) MY152448A (sr)
NI (1) NI201100064A (sr)
NL (1) NL300922I2 (sr)
NO (2) NO2018009I2 (sr)
NZ (2) NZ596093A (sr)
PA (1) PA8847001A1 (sr)
PE (1) PE20100738A1 (sr)
PH (1) PH12014500462A1 (sr)
PL (4) PL3715372T3 (sr)
PT (4) PT2356151E (sr)
RS (3) RS52782B (sr)
RU (2) RU2539774C3 (sr)
SI (3) SI2356151T1 (sr)
SM (2) SMT201800362T1 (sr)
SV (1) SV2011003880A (sr)
TW (3) TW201919700A (sr)
UA (1) UA102122C2 (sr)
UY (1) UY32213A (sr)
WO (1) WO2010053751A1 (sr)
ZA (1) ZA201101867B (sr)

Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2005105998A1 (ja) * 2004-04-27 2008-07-31 財団法人化学及血清療法研究所 ヒト抗アミロイドβペプチド抗体およびその抗体フラグメント
US7608693B2 (en) * 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
WO2008054606A2 (en) * 2006-10-02 2008-05-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human il-4 receptor
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
US20130064834A1 (en) 2008-12-15 2013-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9
US10143186B2 (en) 2010-02-08 2018-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common light chain mouse
US20120021409A1 (en) * 2010-02-08 2012-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Common Light Chain Mouse
US20130045492A1 (en) 2010-02-08 2013-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain
US9796788B2 (en) 2010-02-08 2017-10-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
PL2624865T3 (pl) 2010-10-06 2018-11-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilizowane preparaty zawierające przeciwciała przeciwko receptorowi interleukiny-4 (IL-4R)
UA111731C2 (uk) * 2010-10-06 2016-06-10 Рідженерон Фармасьютікалз, Інк. Стабілізована композиція, яка містить антитіло до рецептора інтерлейкіну-4 (іl-4r), варіанти
BR112013018740A2 (pt) 2011-01-28 2019-01-08 Sanofi Sa anticorpos humanos para pcsk9 para uso em métodos de tratamento de grupos específicos de indivíduos
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
HRP20192255T1 (hr) 2011-08-05 2020-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanizirani miševi s univerzalnim lakim lancem
CN103930444B (zh) 2011-09-16 2020-08-04 瑞泽恩制药公司 用前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(PCSK9)抑制剂降低脂蛋白(a)水平的方法
MX345019B (es) * 2011-12-22 2017-01-11 Astellas Pharma Inc Nuevo anticuerpo ctgf antihumano.
SMT201800395T1 (it) 2012-03-16 2018-09-13 Regeneron Pharma Anticorpi a catena leggera ingegnerizzati con istidina e roditori modificati geneticamente per la generazione degli stessi
PT2825037T (pt) 2012-03-16 2019-08-07 Regeneron Pharma Animais não humanos que expressam sequências de imunoglobulinas sensíveis ao ph
TR201819492T4 (tr) * 2012-08-21 2019-01-21 Regeneron Pharma Bir ıl-4r antagonisti uygulayarak astımı tedavi etmek veya önlemek için yöntemler.
WO2014031610A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Sanofi Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HRP20181227T1 (hr) 2012-09-07 2018-10-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Metode za liječenje atopijskog dermatitisa primjenom antagonista il-4r
PT2892927T (pt) * 2012-09-07 2018-08-02 Regeneron Pharma Métodos para tratamento da dermatite atópica por administração de um antagonista de il-4r
AR095196A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Regeneron Pharma Medio de cultivo celular libre de suero
US10111953B2 (en) 2013-05-30 2018-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
TWI755763B (zh) * 2013-06-04 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
HRP20191709T1 (hr) * 2013-06-21 2019-12-13 Sanofi Biotechnology Postupci liječenja nosne polipoze davanjem antagonista il-4r
TWI634900B (zh) 2013-07-11 2018-09-11 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
US10428157B2 (en) 2013-11-12 2019-10-01 Sanofi Biotechnology Dosing regimens for use with PCSK9 inhibitors
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
DE112014005747T5 (de) * 2013-12-17 2016-10-06 Kymab Limited Antikörper zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die mit spezifischen PCSK9 Varianten in spezifischen Patientenpopulationen in Beziehung stehen
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
CA2936877C (en) * 2014-01-16 2023-03-28 Mario Umberto Francesco MONDELLI Neutralizing human monoclonal antibodies against hepatitis b virus surface antigen
IL247290B (en) * 2014-02-21 2021-06-30 Sanofi Biotechnology Methods of treating or preventing asthma by adding an il-4r antagonist
IL315136A (en) * 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist
RU2704999C2 (ru) 2014-02-28 2019-11-01 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Способ лечения кожной инфекции путем введения антагониста il-4r
SG10201808225TA (en) 2014-03-21 2018-10-30 Regeneron Pharma Non-human animals that make single domain binding proteins
PT3613432T (pt) 2014-05-07 2025-10-29 Regeneron Pharma Métodos para tratar a polipose nasal através da administração de um antagonista de il-4r
NO2785538T3 (sr) * 2014-05-07 2018-08-04
KR20230074283A (ko) 2014-07-16 2023-05-26 사노피 바이오테크놀로지 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 환자의 치료방법
US10066017B2 (en) 2014-11-14 2018-09-04 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an IL-4R antagonist
HK1250038A1 (zh) 2015-03-19 2018-11-23 瑞泽恩制药公司 选择结合抗原的轻链可变区的非人动物
PT3277722T (pt) 2015-04-02 2021-10-06 Intervet Int Bv Anticorpos para recetor alfa da interleucina-4 canina
TWI899515B (zh) 2015-08-04 2025-10-01 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
JP2018523684A (ja) 2015-08-18 2018-08-23 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． リポタンパク質アフェレーシスを受けている高脂血症の患者を治療するための抗ｐｃｓｋ９阻害抗体
MA44238B1 (fr) 2016-02-19 2024-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Procédés d'augmentation de l'efficacité d'un vaccin par administration d'un antagoniste d'il-4r
CN107474134B (zh) * 2016-06-08 2021-07-27 苏州康乃德生物医药有限公司 用于结合白细胞介素4受体的抗体
WO2018039499A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Host cell protein modification
CN109789196B (zh) 2016-09-01 2024-03-19 瑞泽恩制药公司 用于通过施用il-4r拮抗剂来预防或治疗变态反应的方法
CN118203659A (zh) 2016-09-22 2024-06-18 瑞泽恩制药公司 用于通过施用il-4r抑制剂治疗严重特应性皮炎的方法
US10925971B2 (en) 2016-11-29 2021-02-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating PRLR positive breast cancer
TWI857389B (zh) * 2016-12-01 2024-10-01 美商再生元醫藥公司 治療發炎症狀的方法
MX2019012171A (es) 2017-04-13 2019-11-25 Regeneron Pharma Tratamiento e inhibicion de enfermedades pulmonares inflamatorias en pacientes que tienen alelos de riesgo en los genes que codifican la il33 e il1rl1.
CN114075269A (zh) 2017-07-06 2022-02-22 菲仕兰坎皮纳荷兰私人有限公司 用于制备糖蛋白的细胞培养工艺
WO2019028367A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES
PT3515465T (pt) 2017-08-18 2024-03-04 Regeneron Pharma Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r
PL3703818T3 (pl) 2017-10-30 2024-03-25 Sanofi Biotechnology Antagonista IL-4R do zastosowania w sposobie leczenia lub zapobiegania astmie
CN111479618B (zh) 2017-12-22 2022-08-02 瑞泽恩制药公司 用于表征药物产品杂质的系统和方法
KR20200115485A (ko) 2018-01-31 2020-10-07 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 약물 생성물 불순물을 특성화하기 위한 시스템 및 방법
KR102652133B1 (ko) * 2018-02-01 2024-03-29 베이징 카윈 테크놀로지 쉐어-홀딩 컴퍼니 리미티드 IL-4Rα 항체 및 그 용도
CN113150146B (zh) * 2018-02-01 2022-07-12 北京凯因科技股份有限公司 IL-4Rα抗体及其用途
TWI786265B (zh) 2018-02-02 2022-12-11 美商再生元醫藥公司 用於表徵蛋白質二聚合之系統及方法
US12460270B2 (en) 2018-02-28 2025-11-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for identifying viral contaminants
US12259355B2 (en) 2018-03-19 2025-03-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Microchip capillary electrophoresis assays and reagents
BR112020015291B1 (pt) 2018-03-19 2023-09-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc Tampão de amostra de eletroforese aquoso, método para identificar contaminantes ou impurezas em uma amostra de fármaco proteico, e, kit
US12253490B2 (en) 2018-03-19 2025-03-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Microchip capillary electrophoresis assays and reagents
CN120173101A (zh) 2018-03-22 2025-06-20 表面肿瘤学有限责任公司 抗il-27抗体及其用途
CN108373505B (zh) * 2018-04-20 2019-08-20 北京智仁美博生物科技有限公司 抗il-4r抗体及其用途
TW202016125A (zh) 2018-05-10 2020-05-01 美商再生元醫藥公司 用於定量及調節蛋白質黏度之系統與方法
EP3793597A1 (en) 2018-05-13 2021-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor
CN113101364B (zh) 2018-05-29 2023-12-01 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 一种自免疫抑制剂的开发和应用
IL316308A (en) 2018-07-10 2024-12-01 Regeneron Pharma Modifying binding molecules to minimize pre-existing interactions
BR112021002989A2 (pt) 2018-08-24 2021-05-11 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. anticorpo para ligação de il-4r de humano, fragmento para ligação de antígeno e uso médico do mesmo
CN112218877B (zh) 2018-08-27 2025-07-25 瑞泽恩制药公司 拉曼光谱在下游纯化中的应用
KR20210053816A (ko) 2018-08-30 2021-05-12 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 복합체를 특성화하기 위한 방법
CN110872349A (zh) 2018-09-04 2020-03-10 三生国健药业（上海）股份有限公司 结合人il-4r的抗体、其制备方法和用途
EP3878868B1 (en) * 2018-11-09 2024-10-09 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation Human antibody having high affinity to human il-4 receptor alpha, and use thereof
US11312778B2 (en) 2018-11-21 2022-04-26 Brian C. Machler Method for treating allergic contact dermatitis
CN111494625B (zh) 2018-12-25 2022-06-21 江苏荃信生物医药股份有限公司 用于治疗il-4和/或il-13介导的信号转导相关的疾病的药物组合物
IL284471B2 (en) 2019-01-16 2025-01-01 Regeneron Pharma Methods for identifying free thiols in proteins
SG11202109003QA (en) 2019-03-06 2021-09-29 Regeneron Pharma Il-4/il-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
MA55372A (fr) 2019-03-21 2022-01-26 Regeneron Pharma Combinaison d'inhibiteurs de la voie il-4/il-13 et d'ablation de plasmocytes pour traiter une allergie
EP3969908A1 (en) 2019-05-13 2022-03-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Improved competitive ligand binding assays
CN112010977B (zh) * 2019-05-29 2022-04-26 山东博安生物技术股份有限公司 抗白介素4受体(il-4r)的抗体及其应用
CN110343666B (zh) * 2019-07-10 2023-05-30 通化东宝药业股份有限公司 一种cho细胞培养的补料培养基及其制备方法和应用
JP7592064B2 (ja) 2019-07-16 2024-11-29 サノフィ・バイオテクノロジー Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を治療するまたは予防するための方法
CN114173819A (zh) 2019-08-05 2022-03-11 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗法的方法
AU2020326713A1 (en) 2019-08-05 2022-02-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
EP4653865A3 (en) 2019-09-24 2026-02-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for chromatography use and regeneration
US12297451B1 (en) 2019-10-25 2025-05-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cell culture medium
CN111825766B (zh) * 2019-10-31 2021-05-11 上海洛启生物医药技术有限公司 抗il-4r单域抗体及其应用
MX2022006236A (es) 2019-11-25 2022-06-22 Regeneron Pharma Formulaciones de liberacion sostenida con emulsiones no acuosas.
EP3992974A1 (en) 2020-11-02 2022-05-04 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
EP4073810A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
WO2021123089A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Intervet International B.V. Antibodies to canine interleukin-4 receptor alpha
KR102544013B1 (ko) 2020-01-21 2023-06-19 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 당질화된 단백질의 전기영동을 위한 탈당질화 방법
AU2021223128A1 (en) 2020-02-21 2022-09-08 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing anti-IL-4R antibody and use thereof
CN115087673B (zh) * 2020-02-27 2025-02-18 正大天晴药业集团股份有限公司 结合il4r的抗体及其用途
WO2021195530A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
CN113549151A (zh) * 2020-04-24 2021-10-26 苏州康乃德生物医药有限公司 与人IL-4Rα中特定表位结合的抗体及其应用
KR20230015965A (ko) 2020-05-22 2023-01-31 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 억제제를 투여함에 의해 호산구성 식도염을 치료하기 위한 방법
CA3192999A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Asparagine feed strategies to improve cell culture performance and mitigate asparagine sequence variants
US20220169739A1 (en) 2020-10-05 2022-06-02 Sanofi Biotechnology Methods for treating asthma in pediatric subjects by administering an il-4r antagonist
EP4251128A1 (en) 2020-11-25 2023-10-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulations using non-aqueous membrane emulsification
WO2022133135A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fabrication of protein-encapsulating microgels
TW202231663A (zh) 2020-12-22 2022-08-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 抗ｉｌ－４ｒ抗體或其抗原結合片段的複合物及醫藥用途
WO2022150605A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating peanut allergy and enhancing peanut allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist
CN116761880A (zh) 2021-01-20 2023-09-15 瑞泽恩制药公司 改进细胞培养物中的蛋白质滴度的方法
CA3207883A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Xiaobin Xu Systems and methods for quantifying and modifying protein viscosity
US20220309215A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for developing mixing protocols
AU2022286340A1 (en) 2021-06-01 2024-01-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Microchip capillary electrophoresis assays and reagents
JP2024529434A (ja) 2021-07-26 2024-08-06 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによる慢性自発性蕁麻疹を治療するための方法
TWI876192B (zh) * 2021-08-05 2025-03-11 美商美國禮來大藥廠 人類介白素-4受體α抗體
WO2023017252A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Kymab Limited Treatment of atopic dermatitis
JP2024532263A (ja) 2021-08-23 2024-09-05 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによってアトピー性皮膚炎を治療する方法
IL310427A (en) * 2021-08-26 2024-03-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Pharmaceutical composition of anti-il4r antibody and use thereof
WO2023039457A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. A high-throughput and mass-spectrometry-based method for quantitating antibodies and other fc-containing proteins
AU2022348521A1 (en) * 2021-09-20 2024-04-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of controlling antibody heterogeneity
EP4409037A1 (en) 2021-09-30 2024-08-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Reticulocalbin-3 (rcn3) variants and treatment of asthma with interleukin-4 receptor alpha (il4r) antagonists
KR20240090312A (ko) 2021-10-07 2024-06-21 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Ph 미터 보정 및 교정
CN118076894A (zh) 2021-10-07 2024-05-24 里珍纳龙药品有限公司 pH建模和控制的系统及方法
AU2022369296A1 (en) 2021-10-20 2024-05-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prurigo nodularis by administering an il-4r antagonist
KR20240097864A (ko) 2021-10-26 2024-06-27 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 상이한 온도에서 실험실 용수를 생성하고 실험실 용수를 분배하는 시스템 및 방법
CA3236201A1 (en) 2021-11-11 2023-05-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lung disease based upon stratification of polygenic risk score for interleukin 33 (il-33)
WO2023085978A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 Joint Stock Company «Biocad» Monoclonal antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to il-4ra, and use thereof
KR20240101677A9 (ko) * 2021-11-18 2025-12-10 트위스트 바이오사이언스 코포레이션 Dickkopf-1 변이체 항체 및 사용 방법
MX2024006518A (es) 2021-11-30 2024-06-11 Regeneron Pharma Tratamiento de la enfermedad pulmonar basado en la estratificacion de la puntuacion poligenica en relacion con la respuesta a un agente terapeutico.
AU2022425608A1 (en) 2021-12-30 2024-08-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for attenuating atopic march by administering an il-4/il-13 antagonist
EP4470569A1 (en) 2022-01-29 2024-12-04 Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co., Ltd Drug conjugate of glucocorticoid
AU2023228815A1 (en) 2022-03-02 2024-09-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing process for high titer antibody
CA3245647A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND SYSTEMS FOR ANALYZING POLYPEPTIDE VARIANTS
WO2023191665A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Milaboratory, Limited Liability Company ANTIBODIES TO HUMAN IL-4Rα HAVING REDUCED IMMUNOGENICITY AND APPLICATION THEREOF
MA71395A (fr) 2022-07-08 2025-04-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Méthodes de traitement de l'oesophagite à éosinophiles chez un sujet pédiatrique par administration d'un antagoniste d'il-4 r
WO2024047021A1 (en) 2022-08-29 2024-03-07 Sanofi Methods for treating chronic inducible cold urticaria by administering an il-4r antagonist
KR20240038841A (ko) 2022-09-16 2024-03-26 연세대학교 산학협력단 신규한 인간 인터류킨-4 수용체 결합 나노바디 및 이의 용도
WO2024097714A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hand and foot dermatitis by administering an il-4r antagonist
WO2024112935A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for improving bone growth by administering an il-4r antagonist
TW202435942A (zh) 2022-12-16 2024-09-16 美商里珍納龍藥品有限公司 評估層析管柱完整性的方法及系統
US20240245779A1 (en) 2023-01-25 2024-07-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modeling liquid protein composition stability
TW202445126A (zh) 2023-01-25 2024-11-16 美商再生元醫藥公司 基於質譜法之體內共表現抗體之表徵
TW202445138A (zh) 2023-02-01 2024-11-16 美商再生元醫藥公司 用於生物巨分子分析之具質譜法的不對稱流場流分離
EP4665757A2 (en) * 2023-02-17 2025-12-24 Apogee Therapeutics, Inc. Antibodies that bind interleukin 4 receptor alpha and methods of use
WO2024178213A2 (en) 2023-02-22 2024-08-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. System suitability parameters and column aging
TW202502819A (zh) 2023-03-22 2025-01-16 法商賽諾菲生物技術公司 藉由投予il-4r拮抗劑治療慢性阻塞性肺病(copd)之方法
TW202502820A (zh) 2023-03-27 2025-01-16 美商再生元醫藥公司 藉由投予ｉｌ—４ｒ拮抗劑治療嗜酸性球性胃腸炎之方法
EP4687971A1 (en) 2023-03-30 2026-02-11 Sandoz Ag Stable composition comprising a high protein concentration
TW202508625A (zh) 2023-05-01 2025-03-01 美商再生元醫藥公司 使用苯酚或苯甲醇之多劑量抗體藥物產品
KR20240170605A (ko) * 2023-05-23 2024-12-04 연세대학교 산학협력단 신규한 인간 인터류킨-4 수용체 결합 나노바디 및 이를 포함하는 비강 분무 제형
CN121568722A (zh) 2023-07-28 2026-02-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有糖皮质激素的抗体药物偶联物的药物组合物
US20250086164A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for assessing chromatographic column integrity
WO2025064403A2 (en) 2023-09-18 2025-03-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for developing chromatography protocols
US20250109905A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Lyophilization using controlled nucleation
US20250108173A1 (en) 2023-10-02 2025-04-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery device safety system
US20250129117A1 (en) 2023-10-18 2025-04-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Rapid purification of monoclonal antibody from in-process upstream cell culture material
US20250145662A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing lipase activity using stress
US20250179207A1 (en) 2023-11-30 2025-06-05 Genzyme Corporation Methods for treating digitally-identified cd20-related disorders
US20250230251A1 (en) 2023-12-20 2025-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies targeting il-18 receptor beta (il-18rb) and related methods
CN117924490B (zh) * 2023-12-22 2024-10-22 华润生物医药有限公司 抗il-4r抗体及其用途
WO2025166234A1 (en) * 2024-01-31 2025-08-07 Apogee Therapeutics, Inc. Methods of administering antibodies that bind interleukin 4 receptor alpha
WO2025166281A1 (en) 2024-02-01 2025-08-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Platform for charge-detection mass spectrometry analysis of aavs
WO2025175164A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of producing concentrated formulated drug substances comprising proteins, and concentrated formulated drug substance made by the methods
WO2025194043A1 (en) 2024-03-15 2025-09-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Polysorbate and polyoxyethylene sorbitan as excipients for stable protein formulations
EP4623903A1 (en) 2024-03-28 2025-10-01 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising dupilumab
US20250388685A1 (en) 2024-04-15 2025-12-25 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic rhinosinusitis without nasal polyps by administering an il-4r antagonist
WO2025260062A2 (en) * 2024-06-13 2025-12-18 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Antigen binding molecules targeting interleukin-4 receptor subunit alpha (il-4ra)
WO2025259840A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for scaled chromatography
WO2025264860A2 (en) 2024-06-18 2025-12-26 Yale University Methods of treating post-covid airway disease
WO2026025028A1 (en) 2024-07-26 2026-01-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making ultra-high concentrated protein formulations using lyophilization
US20260070995A1 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Marcella Ruddy Methods for treating bullous pemphigoid by administering an il-4r antagonist

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041381A (en) * 1986-07-03 1991-08-20 Schering Corporation Monoclonal antibodies against human interleukin-4 and hybridomas producing the same
GB8808015D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Ritter M A Chemical compounds
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
AU643427B2 (en) 1988-10-31 1993-11-18 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
AU665763B2 (en) * 1991-05-03 1996-01-18 Seragen, Inc. Interleukin receptor targeted molecules for treatment of inflammatory arthritis
NZ249677A (en) * 1992-02-19 1996-08-27 Schering Corp Monoclonal antibodies and compositions useful for treating il-4 diseases and intermediates for making such antibodies
JP3315427B2 (ja) 1992-03-05 2002-08-19 大日本除蟲菊株式会社 皮膚炎治療剤
JPH07509137A (ja) 1992-07-24 1995-10-12 セル　ジェネシス，インク． 異種抗体の生産
US5714146A (en) * 1992-08-26 1998-02-03 Board Of Regents Of The University Of Washington IL-4 bone therapy
EP0604693A1 (en) * 1992-12-29 1994-07-06 Schering-Plough Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same
RU2162711C2 (ru) * 1993-09-07 2001-02-10 Смитклайн Бичам Корпорейшн Рекомбинантные il4-антитела, используемые для лечения нарушений, связанных с действием il4
US6387632B2 (en) * 1998-06-11 2002-05-14 Hitachi, Ltd. Polynucleotide separation method and apparatus therefor
ES2259478T3 (es) 1998-09-18 2006-10-01 Dynavax Technologies Corporation Metodos para tratar trastornos asociados con la ige y composiciones para este uso.
US6787637B1 (en) 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
DE16192152T1 (de) * 2000-05-26 2020-08-06 Immunex Corporation Verwendung von interleukin-4 rezeptor (il-4r) antikörpern und zusammensetzungen davon
US7879328B2 (en) * 2000-06-16 2011-02-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator
DE60130466T2 (de) 2000-07-26 2008-06-12 Hououdou Co. Ltd. Antipruritische zusammensetzungen und die wundheilung fördernde zusammensetzungen
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
RU2283665C2 (ru) 2000-12-22 2006-09-20 Сосьете Де Продюи Нестле С.А. Индуцирование толерантности
US20030103938A1 (en) 2001-05-09 2003-06-05 Alk-Abello A/S Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio
EP1390067A1 (en) 2001-05-11 2004-02-25 Novartis AG Compositions for use in treating ige-associated disorders
CA2447795A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Duotol Ab Suppression of allergic reactions by transdermal administration of allergens in conjunction with or conjugated to toxin subunits or fragments thereof
DK1461300T3 (da) 2001-11-30 2011-10-24 Biogen Idec Inc Antistoffer mod kemotaktiske monocytproteiner
CN1326879C (zh) 2002-03-29 2007-07-18 先灵公司 人源抗白细胞介素5单克隆抗体及其制备方法和包含这些抗体的组合物
US20040101920A1 (en) 2002-11-01 2004-05-27 Czeslaw Radziejewski Modification assisted profiling (MAP) methodology
ES2575547T3 (es) 2003-02-01 2016-06-29 Tanox, Inc. Anticuerpos anti-IgE de humano de alta afinidad
US7923209B2 (en) 2003-03-14 2011-04-12 Anergis, S.A. Allergen peptide fragments and use thereof
GEP20104991B (en) * 2003-11-07 2010-05-25 Immunex Corp Antibodies that bind interleukin-4 receptor
AU2004309373A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Amgen Inc. Methods for identifying functional antibodies
CA2554596A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-4/il-13 specific polypetides and therapeutic uses thereof
AR049390A1 (es) * 2004-06-09 2006-07-26 Wyeth Corp Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos
US20090098142A1 (en) * 2004-06-09 2009-04-16 Kasaian Marion T Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
AR050044A1 (es) * 2004-08-03 2006-09-20 Novartis Ag Anticuerpo especifico de il-4
JP5234445B2 (ja) 2004-10-05 2013-07-10 源一郎 杣 薬剤
WO2006083390A2 (en) 2004-12-07 2006-08-10 Children's Hospital Medical Center Eotaxin-3 in eosinophilic esophagitis
TW200902555A (en) 2005-01-03 2009-01-16 Hoffmann La Roche Antibodies against IL-13 receptor alpha 1 and uses thereof
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
JP2009523460A (ja) 2006-01-24 2009-06-25 ドマンティス リミテッド Ｉｌ−４および／またはｉｌ−１３に結合するリガンド
RS52176B (sr) 2006-06-02 2012-08-31 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Antitela visokog afiniteta prema humanom il-6 receptoru
JP4221018B2 (ja) 2006-08-31 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 頭部保護エアバッグ装置
WO2008054606A2 (en) 2006-10-02 2008-05-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human il-4 receptor
US7608693B2 (en) 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
RU2500686C2 (ru) 2007-03-22 2013-12-10 Дженентек, Инк. АПОПТОТИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ IgE
EP2022507A1 (en) 2007-08-07 2009-02-11 Universität Hamburg Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy
WO2009061819A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 The Regents Of The University Of Colorado Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
RU2490278C2 (ru) 2007-12-21 2013-08-20 Медиммун Лимитед ЭЛЕМЕНТ, СВЯЗЫВАЮЩИЙСЯ С α-РЕЦЕПТОРОМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 (IL-4Rα)-173
DE202008006598U1 (de) 2008-04-11 2008-10-02 Alk-Abelló A/S Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung
US20090264392A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Meritage Pharma, Inc. Treating eosinophilic esophagitis
EP2376656A4 (en) 2008-12-01 2012-05-16 Cincinnati Children S Hospital Medical Ct METHOD AND DETERMINATION OF THE EFFECTIVENESS OF A GLUCOCORTICOID TREATMENT OF EOSINOPHILIAN ESOPHAGITIS
EP2414520A2 (en) 2009-03-31 2012-02-08 Altair Therapeutics, Inc. Methods of modulating an immune response to a viral infection
US8497528B2 (en) 2010-05-06 2013-07-30 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Method for fabricating a strained structure
AU2010291171B2 (en) 2009-09-07 2015-10-29 Dbv Technologies Method of treating eosinophilic esophagitis
US8993347B2 (en) 2009-12-17 2015-03-31 Cornell University Methods for detecting antibodies in mucosal samples and device for sampling mucosal material
WO2011163614A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Meritage Pharma, Inc. Methods of treatment for esophageal inflammation
PL2624865T3 (pl) * 2010-10-06 2018-11-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilizowane preparaty zawierające przeciwciała przeciwko receptorowi interleukiny-4 (IL-4R)
RU2453303C1 (ru) 2010-12-23 2012-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита
CA2824043A1 (en) 2011-01-06 2012-07-12 Marc E. Rothenberg Esophageal cytokine expression profiles in eosinophilic esophagitis
US20130052190A1 (en) 2011-02-22 2013-02-28 Oxagen Limited CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions
AU2012272858B2 (en) 2011-06-21 2017-03-09 Children's Hospital Medical Center Diagnostic methods for eosinophilic esophagitis
CN103974706A (zh) 2011-10-06 2014-08-06 N·V·努特里奇亚 嗜酸细胞性食管炎的治疗
SG11201402796SA (en) 2011-12-16 2014-06-27 Atopix Therapeutics Ltd Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
AR091305A1 (es) 2012-01-31 2015-01-28 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-IgE Y SUS METODOS DE USO
WO2013155010A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Children's Hospital Medical Center Non-invasive biomarkers for eosinophilic esophagitis
WO2014031610A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sanofi Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HRP20181227T1 (hr) 2012-09-07 2018-10-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Metode za liječenje atopijskog dermatitisa primjenom antagonista il-4r
WO2014059178A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Rhode Island Hospital Differential expression of novel protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis
ES2667420T3 (es) 2013-02-05 2018-05-10 Engmab Sàrl Anticuerpos biespecíficos contra cd3epsilon y bcma
TWI755763B (zh) 2013-06-04 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
TWI634900B (zh) 2013-07-11 2018-09-11 再生元醫藥公司 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法
RU2552929C1 (ru) 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
IL315136A (en) * 2014-02-21 2024-10-01 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist
RU2704999C2 (ru) 2014-02-28 2019-11-01 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Способ лечения кожной инфекции путем введения антагониста il-4r
PT3613432T (pt) 2014-05-07 2025-10-29 Regeneron Pharma Métodos para tratar a polipose nasal através da administração de um antagonista de il-4r
US10066017B2 (en) 2014-11-14 2018-09-04 Sanofi Biotechnology Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an IL-4R antagonist
MA44238B1 (fr) 2016-02-19 2024-07-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Procédés d'augmentation de l'efficacité d'un vaccin par administration d'un antagoniste d'il-4r
TWI777515B (zh) 2016-08-18 2022-09-11 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
CN109789196B (zh) 2016-09-01 2024-03-19 瑞泽恩制药公司 用于通过施用il-4r拮抗剂来预防或治疗变态反应的方法
CN118203659A (zh) 2016-09-22 2024-06-18 瑞泽恩制药公司 用于通过施用il-4r抑制剂治疗严重特应性皮炎的方法
CN110461335A (zh) 2017-02-17 2019-11-15 弗雷德哈钦森癌症研究中心 用于治疗bcma相关癌症和自身免疫性失调的联合疗法
US20200179511A1 (en) 2017-04-28 2020-06-11 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2019028367A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES
PT3515465T (pt) 2017-08-18 2024-03-04 Regeneron Pharma Métodos para o tratamento de uma dermatite atópica grave mediante a administração de um inibidor de il-4r
PL3703818T3 (pl) 2017-10-30 2024-03-25 Sanofi Biotechnology Antagonista IL-4R do zastosowania w sposobie leczenia lub zapobiegania astmie
EP3793597A1 (en) 2018-05-13 2021-03-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r inhibitor
MA55372A (fr) 2019-03-21 2022-01-26 Regeneron Pharma Combinaison d'inhibiteurs de la voie il-4/il-13 et d'ablation de plasmocytes pour traiter une allergie
CN114173819A (zh) 2019-08-05 2022-03-11 瑞泽恩制药公司 通过施用il-4r拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗法的方法
AU2020326713A1 (en) 2019-08-05 2022-02-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
EP4073810A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Sanofi Biotechnology Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders
WO2021195530A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist
KR20230015965A (ko) 2020-05-22 2023-01-31 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Il-4r 억제제를 투여함에 의해 호산구성 식도염을 치료하기 위한 방법
WO2022150605A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating peanut allergy and enhancing peanut allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
RS52782B (sr) 2013-10-31
EP3715372B1 (en) 2024-01-24
FR18C1011I2 (fr) 2020-03-06
UA102122C2 (ru) 2013-06-10
ECSP11011010A (es) 2011-06-30
HUE039212T2 (hu) 2018-12-28
JP7824339B2 (ja) 2026-03-04
JP2021087440A (ja) 2021-06-10
RU2539774C3 (ru) 2020-11-06
SV2011003880A (es) 2011-08-15
JP2024040526A (ja) 2024-03-25
PT3351560T (pt) 2020-05-11
TWI658833B (zh) 2019-05-11
CY2018003I2 (el) 2018-09-05
JP2013223495A (ja) 2013-10-31
US20100047254A1 (en) 2010-02-25
EP2356151A1 (en) 2011-08-17
MX2011003346A (es) 2011-04-21
CN103739711A (zh) 2014-04-23
HRP20240492T1 (hr) 2024-07-05
US20140271681A1 (en) 2014-09-18
CA2737044A1 (en) 2010-05-14
NZ591922A (en) 2012-03-30
MX388436B (es) 2025-03-20
AR073978A1 (es) 2010-12-15
US20210163611A1 (en) 2021-06-03
EP3351560A1 (en) 2018-07-25
JP5291802B2 (ja) 2013-09-18
NO2018009I2 (no) 2019-01-30
JP2012507294A (ja) 2012-03-29
EP2636685A1 (en) 2013-09-11
PT2356151E (pt) 2013-05-07
PL2356151T3 (pl) 2013-08-30
JP2019055963A (ja) 2019-04-11
PT3715372T (pt) 2024-03-14
EP2511300A3 (en) 2012-11-07
NO2023019I1 (no) 2023-05-02
SI3064511T1 (en) 2018-08-31
NI201100064A (es) 2011-11-02
IL211726A (en) 2015-10-29
PL3351560T3 (pl) 2020-09-21
JP6608505B2 (ja) 2019-11-20
SMT201800362T1 (it) 2018-09-13
KR20110074980A (ko) 2011-07-05
US20120052072A1 (en) 2012-03-01
BRPI0919853A2 (pt) 2016-03-15
JP6449125B2 (ja) 2019-01-09
LT3715372T (lt) 2024-03-25
TW201615216A (zh) 2016-05-01
CY1114123T1 (el) 2016-07-27
EP4345111A2 (en) 2024-04-03
AU2009311496B2 (en) 2014-05-29
KR101599706B1 (ko) 2016-03-04
CL2009002004A1 (es) 2010-03-05
CN106267190A (zh) 2017-01-04
JP7442581B2 (ja) 2024-03-04
PL3064511T3 (pl) 2018-09-28
ES2675917T3 (es) 2018-07-13
PT3064511T (pt) 2018-07-17
WO2010053751A1 (en) 2010-05-14
LUC00059I1 (sr) 2018-01-03
BRPI0919853B8 (pt) 2021-05-25
MX356882B (es) 2018-06-19
US8337839B2 (en) 2012-12-25
FI3715372T3 (fi) 2024-03-18
PH12014500462A1 (en) 2015-06-01
HK1159136A1 (en) 2012-07-27
JP2020007378A (ja) 2020-01-16
EP4345111A3 (en) 2024-05-22
HRP20130467T1 (en) 2013-06-30
PA8847001A1 (es) 2010-05-26
HK1250733A1 (en) 2019-01-11
RS57522B1 (sr) 2018-10-31
CY1122092T1 (el) 2020-07-31
US20130078675A1 (en) 2013-03-28
EP3064511A1 (en) 2016-09-07
HUS1800014I1 (hu) 2018-03-28
CN103739711B (zh) 2016-09-14
PE20100738A1 (es) 2010-11-03
ES2802241T3 (es) 2021-01-18
US8735095B2 (en) 2014-05-27
NL300922I2 (nl) 2019-01-15
US8075887B2 (en) 2011-12-13
DK3064511T3 (en) 2018-07-16
PL3715372T3 (pl) 2024-06-24
JP6843208B2 (ja) 2021-03-17
US20090074793A1 (en) 2009-03-19
RU2663106C2 (ru) 2018-08-01
JP2016041069A (ja) 2016-03-31
CR20110148A (es) 2011-04-27
FR18C1011I1 (sr) 2018-04-27
DK3715372T5 (da) 2024-08-26
EP3064511B1 (en) 2018-04-18
BRPI0919853B1 (pt) 2020-10-27
UY32213A (es) 2010-05-31
EP2356151B1 (en) 2013-04-10
EP3351560B1 (en) 2020-04-22
CN106267190B (zh) 2021-01-26
AU2009311496B9 (en) 2014-10-30
JP2022160404A (ja) 2022-10-19
HRP20181148T1 (hr) 2018-09-21
JP7100731B2 (ja) 2022-07-13
EP3715372A1 (en) 2020-09-30
RU2011120194A (ru) 2012-12-10
SMT201300074B (it) 2013-09-06
JP5844772B2 (ja) 2016-01-20
AU2009311496A1 (en) 2010-05-14
CN102197052A (zh) 2011-09-21
ZA201101867B (en) 2012-08-29
SI2356151T1 (sl) 2013-07-31
ES2404206T3 (es) 2013-05-24
TW201919700A (zh) 2019-06-01
MA32802B1 (fr) 2011-11-01
NO2018009I1 (no) 2018-03-06
IL211726A0 (en) 2011-06-30
EP2511300A2 (en) 2012-10-17
LUC00059I2 (sr) 2018-03-28
CA2737044C (en) 2017-02-28
RU2014147773A (ru) 2016-06-20
HUE066473T2 (hu) 2024-08-28
HN2011001210A (es) 2013-10-22
SI3715372T1 (sl) 2024-05-31
TWI538686B (zh) 2016-06-21
US20180179288A1 (en) 2018-06-28
LTC2356151I2 (lt) 2019-04-10
JO2865B1 (en) 2015-03-15
CO6362024A2 (es) 2012-01-20
US12162943B2 (en) 2024-12-10
LT3064511T (lt) 2018-07-10
CN102197052B (zh) 2014-02-12
MY152448A (en) 2014-09-30
ES2975006T3 (es) 2024-07-02
CY2018003I1 (el) 2018-09-05
US7608693B2 (en) 2009-10-27
LTPA2018002I1 (lt) 2018-02-12
NZ596093A (en) 2012-11-30
DK2356151T3 (da) 2013-06-17
TW201029664A (en) 2010-08-16
DK3715372T3 (da) 2024-03-11
RU2539774C2 (ru) 2015-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7824339B2 (ja) ヒトｉｌ－４受容体に対する高親和性ヒト抗体
KR101474227B1 (ko) 사람 ｉｌ-4 수용체에 대한 고친화성 사람 항체
KR101464502B1 (ko) 사람 ｉｌ-6 수용체에 대한 고 친화성 항체
KR101896129B1 (ko) 인간 tnf-유사 리간드 1a(tl1a)에 대한 인간 항체
DK2187964T3 (en) HIGH AFFINE HUMAN ANTIBODIES FOR HUMAN NERVOUS FACTOR
AU2022200272A1 (en) Human antibodies to Bet v 1 and methods of use thereof
TW201019959A (en) Human antibodies to human RANKL
KR20120059611A (ko) 인간 프로테아제-활성화된 수용체-2에 대한 고친화도 인간 항체들
AU2014216019B2 (en) High affinity human antibodies to Human IL-4 receptor
HK1131790B (en) High affinity human antibodies to human il-4 receptor
HK1228425A1 (en) Medical use of high affinity human antibodies to human il-4 receptor
HK1159136B (en) High affinity human antibodies to human il-4 receptor