KR20230015965A - Il-4r 억제제를 투여함에 의해 호산구성 식도염을 치료하기 위한 방법 - Google Patents
Il-4r 억제제를 투여함에 의해 호산구성 식도염을 치료하기 위한 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230015965A KR20230015965A KR1020227045054A KR20227045054A KR20230015965A KR 20230015965 A KR20230015965 A KR 20230015965A KR 1020227045054 A KR1020227045054 A KR 1020227045054A KR 20227045054 A KR20227045054 A KR 20227045054A KR 20230015965 A KR20230015965 A KR 20230015965A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ser
- gly
- thr
- leu
- ala
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 236
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 title claims abstract description 208
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 title claims abstract description 192
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 121
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 title 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 197
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 52
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 36
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 claims abstract 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 243
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 claims description 129
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 79
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 claims description 74
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 73
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 61
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 48
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 34
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 claims description 29
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 27
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 26
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 25
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 22
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 22
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 22
- 108010083698 Chemokine CCL26 Proteins 0.000 claims description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 19
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 18
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 18
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 claims description 18
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 claims description 17
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 17
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 17
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 16
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 16
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 14
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 13
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 13
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 12
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 12
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 9
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 9
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 9
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 9
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 8
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 8
- 101000853002 Homo sapiens Interleukin-25 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001128431 Homo sapiens Myeloid-derived growth factor Proteins 0.000 claims description 7
- 102100036680 Interleukin-25 Human genes 0.000 claims description 7
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 7
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 claims description 7
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 claims description 7
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 7
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 claims description 6
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 6
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 claims description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000001861 endoscopic biopsy Methods 0.000 claims description 6
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 6
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 6
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 5
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims description 5
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 5
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 claims description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 claims description 5
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 claims description 5
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229940125379 topical corticosteroid Drugs 0.000 claims description 5
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 230000010339 dilation Effects 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 20
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 claims 1
- 102100039078 Interleukin-4 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 165
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 90
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 80
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 80
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 74
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 74
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 72
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 63
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 57
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 49
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 47
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 46
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 46
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 46
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 46
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 46
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 43
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 42
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 42
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 41
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 40
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 38
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 38
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 37
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 37
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 37
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 36
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 36
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 36
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 36
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 36
- AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 35
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 35
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 35
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 35
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 35
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 35
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 35
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 35
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 35
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 35
- TYGHOWWWMTWVKM-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYGHOWWWMTWVKM-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 35
- 108010077037 tyrosyl-tyrosyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 35
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 34
- DGLQWAFPIXDKRL-UBHSHLNASA-N Ala-Met-Phe Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N DGLQWAFPIXDKRL-UBHSHLNASA-N 0.000 description 34
- PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 34
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 34
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 33
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 32
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 31
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 31
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 30
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 30
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 30
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 29
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 29
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 28
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 28
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 28
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 25
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 24
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 23
- QCBYAHHNOHBXIH-UWVGGRQHSA-N His-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 QCBYAHHNOHBXIH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 23
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 23
- JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N Asn-Tyr-Ala Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 22
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 22
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 22
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 22
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 22
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 21
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 21
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 20
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 20
- -1 CCL17 Proteins 0.000 description 20
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 20
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 20
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 20
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 20
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 20
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 20
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 20
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 20
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 20
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 20
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 20
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 20
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 20
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 20
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 20
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 20
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 19
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 19
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 18
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 18
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 18
- MCPXQHVVCPTRIM-HJOGWXRNSA-N Pro-Trp-Trp Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 MCPXQHVVCPTRIM-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 17
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 17
- 108010082169 Chemokine CCL17 Proteins 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 14
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 14
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 14
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 14
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 14
- PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N Ser-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 13
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 13
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 12
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 12
- OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 12
- UAELWXJFLZBKQS-WHOFXGATSA-N Ile-Phe-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(O)=O UAELWXJFLZBKQS-WHOFXGATSA-N 0.000 description 12
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 12
- 230000036541 health Effects 0.000 description 12
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 12
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 11
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 11
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 11
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 10
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 10
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 10
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 10
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 10
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 10
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 9
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 9
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 9
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N Gly-Ile-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 9
- UMBDRSMLCUYIRI-DVJZZOLTSA-N Gly-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN)O UMBDRSMLCUYIRI-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 9
- UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N Gly-Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N 0.000 description 9
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 9
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 9
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 9
- 206010030164 Oesophageal dilatation Diseases 0.000 description 9
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 9
- QAXCHNZDPLSFPC-PJODQICGSA-N Trp-Ala-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QAXCHNZDPLSFPC-PJODQICGSA-N 0.000 description 9
- XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 9
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 9
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N Ala-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 8
- 102000009515 Arachidonate 15-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 8
- 108010048907 Arachidonate 15-lipoxygenase Proteins 0.000 description 8
- DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N Arg-Ala-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 8
- ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N Gln-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 8
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 8
- SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N Gln-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 8
- WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 8
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 8
- WSWWTQYHFCBKBT-DVJZZOLTSA-N Gly-Thr-Trp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O WSWWTQYHFCBKBT-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 8
- KAXZXLSXFWSNNZ-XVYDVKMFSA-N His-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KAXZXLSXFWSNNZ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 8
- SLQVFYWBGNNOTK-BYULHYEWSA-N Ile-Gly-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SLQVFYWBGNNOTK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 8
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 8
- OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 8
- PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N Ile-Tyr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)NCC(=O)O)N PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 8
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 8
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 8
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 8
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 8
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 8
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 8
- NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N 0.000 description 8
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 8
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 8
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 8
- WLBZWXXGSOLJBA-HOCLYGCPSA-N Trp-Gly-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 WLBZWXXGSOLJBA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 8
- RVGVIWNHABGIFH-IHRRRGAJSA-N Tyr-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RVGVIWNHABGIFH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 8
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 8
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 8
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 8
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 8
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 8
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 8
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 7
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 7
- 101001053311 Homo sapiens Serine protease inhibitor Kazal-type 8 Proteins 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 102100037765 Periostin Human genes 0.000 description 7
- 101710199268 Periostin Proteins 0.000 description 7
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 7
- 102100024377 Serine protease inhibitor Kazal-type 8 Human genes 0.000 description 7
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 7
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 7
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 6
- 108010045579 Desmoglein 1 Proteins 0.000 description 6
- 102100034579 Desmoglein-1 Human genes 0.000 description 6
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 6
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 6
- OPJRECCCQSDDCZ-TUSQITKMSA-N Lys-Trp-Trp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O OPJRECCCQSDDCZ-TUSQITKMSA-N 0.000 description 6
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 6
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 5
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 5
- 101000863884 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 8 Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N Pro-Ile-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 5
- 102100029964 Sialic acid-binding Ig-like lectin 8 Human genes 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N His-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- 108700003107 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100036706 Interleukin-1 receptor-like 1 Human genes 0.000 description 4
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- 102000013968 STAT6 Transcription Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 4
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- 208000038004 exacerbated respiratory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 4
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036849 C-C motif chemokine 24 Human genes 0.000 description 3
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 3
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 3
- 102100029921 Dipeptidyl peptidase 1 Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 3
- 102100028314 Filaggrin Human genes 0.000 description 3
- 101710088660 Filaggrin Proteins 0.000 description 3
- 102100034405 Headcase protein homolog Human genes 0.000 description 3
- 108010014095 Histidine decarboxylase Proteins 0.000 description 3
- 101000793922 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 3
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000972276 Homo sapiens Mucin-5B Proteins 0.000 description 3
- 101001108436 Homo sapiens Neurexin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101001108433 Homo sapiens Neurexin-1-beta Proteins 0.000 description 3
- 101001053302 Homo sapiens Serine protease inhibitor Kazal-type 7 Proteins 0.000 description 3
- DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N Ile-Gly-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 3
- HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N Ile-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 3
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 3
- CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N Leu-Gln-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100022494 Mucin-5B Human genes 0.000 description 3
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 3
- 102100021582 Neurexin-1-beta Human genes 0.000 description 3
- VHWOBXIWBDWZHK-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VHWOBXIWBDWZHK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- FYKUEXMZYFIZKA-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FYKUEXMZYFIZKA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 3
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 102100024376 Serine protease inhibitor Kazal-type 7 Human genes 0.000 description 3
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 230000009274 differential gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 235000020883 elimination diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010199 gene set enrichment analysis Methods 0.000 description 3
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 3
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 3
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 3
- 238000011222 transcriptome analysis Methods 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- GUAHPAJOXVYFON-ZETCQYMHSA-N (8S)-8-amino-7-oxononanoic acid zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)CCCCCC(O)=O GUAHPAJOXVYFON-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 102100030089 ATP-dependent RNA helicase DHX8 Human genes 0.000 description 2
- 102100026439 Adhesion G protein-coupled receptor E1 Human genes 0.000 description 2
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N Ala-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- GHAHOJDCBRXAKC-IHPCNDPISA-N Asp-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GHAHOJDCBRXAKC-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 2
- 102100023701 C-C motif chemokine 18 Human genes 0.000 description 2
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100037988 Cartilage acidic protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 description 2
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 description 2
- 102100032141 Cell death activator CIDE-A Human genes 0.000 description 2
- 102100024539 Chymase Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N Cys-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 102100027350 Cysteine-rich secretory protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100027367 Cysteine-rich secretory protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000013888 Eosinophil-Derived Neurotoxin Human genes 0.000 description 2
- 108010050456 Eosinophil-Derived Neurotoxin Proteins 0.000 description 2
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 2
- 102100031690 Erythroid transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 208000007217 Esophageal Stenosis Diseases 0.000 description 2
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 102100039264 Glycogen [starch] synthase, liver Human genes 0.000 description 2
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038006 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 101000864666 Homo sapiens ATP-dependent RNA helicase DHX8 Proteins 0.000 description 2
- 101000718225 Homo sapiens Adhesion G protein-coupled receptor E1 Proteins 0.000 description 2
- 101000752037 Homo sapiens Arginase-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000978379 Homo sapiens C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 2
- 101000978371 Homo sapiens C-C motif chemokine 18 Proteins 0.000 description 2
- 101000713078 Homo sapiens C-C motif chemokine 24 Proteins 0.000 description 2
- 101000947177 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000878940 Homo sapiens Cartilage acidic protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000775570 Homo sapiens Cell death activator CIDE-A Proteins 0.000 description 2
- 101000909983 Homo sapiens Chymase Proteins 0.000 description 2
- 101000726255 Homo sapiens Cysteine-rich secretory protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000726258 Homo sapiens Cysteine-rich secretory protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 2
- 101001066268 Homo sapiens Erythroid transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 101001036117 Homo sapiens Glycogen [starch] synthase, liver Proteins 0.000 description 2
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 2
- 101000878611 Homo sapiens High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101001016841 Homo sapiens Histamine H1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001003135 Homo sapiens Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000944931 Homo sapiens Keratin-associated protein 3-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001017995 Homo sapiens Leucine rich adaptor protein 1-like Proteins 0.000 description 2
- 101001004923 Homo sapiens Leucine-rich repeat-containing protein 31 Proteins 0.000 description 2
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000972282 Homo sapiens Mucin-5AC Proteins 0.000 description 2
- 101001030609 Homo sapiens Mucin-like protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001018494 Homo sapiens Pro-MCH Proteins 0.000 description 2
- 101001117314 Homo sapiens Prostaglandin D2 receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001135402 Homo sapiens Prostaglandin-H2 D-isomerase Proteins 0.000 description 2
- 101000666174 Homo sapiens Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000864782 Homo sapiens Surfactant-associated protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000819111 Homo sapiens Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000797332 Homo sapiens Trem-like transcript 2 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000795074 Homo sapiens Tryptase alpha/beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000800287 Homo sapiens Tubulointerstitial nephritis antigen-like Proteins 0.000 description 2
- 101000847156 Homo sapiens Tumor necrosis factor-inducible gene 6 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000983554 Homo sapiens Uncharacterized protein C2orf16 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 description 2
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033533 Keratin-associated protein 3-2 Human genes 0.000 description 2
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 102100033388 Leucine rich adaptor protein 1-like Human genes 0.000 description 2
- 102100025952 Leucine-rich repeat-containing protein 31 Human genes 0.000 description 2
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- 102100022496 Mucin-5AC Human genes 0.000 description 2
- 102100038572 Mucin-like protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 101000942113 Naja naja Cysteine-rich venom protein Proteins 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010030194 Oesophageal stenosis Diseases 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 206010068355 Oral allergy syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008267 Peanut Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100035278 Pendrin Human genes 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N Phe-Tyr-Tyr Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 2
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 102100033721 Pro-MCH Human genes 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 102100033279 Prostaglandin-H2 D-isomerase Human genes 0.000 description 2
- 102100038112 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 6 Human genes 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 2
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108091006507 SLC26A4 Proteins 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- 102100030059 Surfactant-associated protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- ABCLYRRGTZNIFU-BWAGICSOSA-N Thr-Tyr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O ABCLYRRGTZNIFU-BWAGICSOSA-N 0.000 description 2
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- 102100021386 Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100032990 Trem-like transcript 2 protein Human genes 0.000 description 2
- ZJKZLNAECPIUTL-JBACZVJFSA-N Trp-Gln-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZJKZLNAECPIUTL-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- 102100029639 Tryptase alpha/beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033469 Tubulointerstitial nephritis antigen-like Human genes 0.000 description 2
- NVJCMGGZHOJNBU-UFYCRDLUSA-N Tyr-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N NVJCMGGZHOJNBU-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- 102100026555 Uncharacterized protein C2orf16 Human genes 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 2
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008508 epithelial proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000038005 non-steroid exacerbated respiratory disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 201000010853 peanut allergy Diseases 0.000 description 2
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 2
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WOJJIRYPFAZEPF-YFKPBYRVSA-N 2-[[(2s)-2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]acetate Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN WOJJIRYPFAZEPF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MKZCBYZBCINNJN-DLOVCJGASA-N Ala-Asp-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MKZCBYZBCINNJN-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- CVHJIWVKTFNGHT-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CVHJIWVKTFNGHT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MPLOSMWGDNJSEV-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MPLOSMWGDNJSEV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N Ala-Met-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N Ala-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 244000036975 Ambrosia artemisiifolia Species 0.000 description 1
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OLDOLPWZEMHNIA-PJODQICGSA-N Arg-Ala-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OLDOLPWZEMHNIA-PJODQICGSA-N 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N Arg-Ile-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N Asn-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- RYEWQKQXRJCHIO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asn-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RYEWQKQXRJCHIO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- WNGZKSVJFDZICU-XIRDDKMYSA-N Asp-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N WNGZKSVJFDZICU-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000182988 Assa Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028728 B cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 108091008927 CC chemokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005674 CCR Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025871 Calpain-14 Human genes 0.000 description 1
- 101710165502 Calpain-14 Proteins 0.000 description 1
- 102100025470 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Human genes 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010082548 Chemokine CCL11 Proteins 0.000 description 1
- 108010083647 Chemokine CCL24 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 238000000959 Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) test Methods 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102100024203 Collagen alpha-1(XIV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040995 Collagen alpha-1(XXI) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040496 Collagen alpha-2(VIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033780 Collagen alpha-3(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033779 Collagen alpha-4(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033773 Collagen alpha-6(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ODDOYXKAHLKKQY-MMWGEVLESA-N Cys-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ODDOYXKAHLKKQY-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DQGIAOGALAQBGK-BWBBJGPYSA-N Cys-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N)O DQGIAOGALAQBGK-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- MQQLYEHXSBJTRK-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MQQLYEHXSBJTRK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031785 Endothelial transcription factor GATA-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BPDVTFBJZNBHEU-HGNGGELXSA-N Glu-Ala-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BPDVTFBJZNBHEU-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YKLNMGJYMNPBCP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asp Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YKLNMGJYMNPBCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CJWANNXUTOATSJ-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N CJWANNXUTOATSJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LPHGXOWFAXFCPX-KKUMJFAQSA-N Glu-Pro-Phe Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O LPHGXOWFAXFCPX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- YOTHMZZSJKKEHZ-SZMVWBNQSA-N Glu-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)=CNC2=C1 YOTHMZZSJKKEHZ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- DXMOIVCNJIJQSC-QEJZJMRPSA-N Glu-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N DXMOIVCNJIJQSC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N Gly-Gln-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N Gly-Glu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 102100022132 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N His-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000914320 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000909626 Homo sapiens Collagen alpha-1(XIV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000748976 Homo sapiens Collagen alpha-1(XXI) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000749886 Homo sapiens Collagen alpha-2(VIII) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710873 Homo sapiens Collagen alpha-3(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710870 Homo sapiens Collagen alpha-4(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710885 Homo sapiens Collagen alpha-6(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101001066265 Homo sapiens Endothelial transcription factor GATA-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000824104 Homo sapiens High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001133087 Homo sapiens Mucin-22 Proteins 0.000 description 1
- 101001123334 Homo sapiens Proteoglycan 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- NKVZTQVGUNLLQW-JBDRJPRFSA-N Ile-Ala-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N NKVZTQVGUNLLQW-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N Ile-Ser-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- YBHKCXNNNVDYEB-SPOWBLRKSA-N Ile-Trp-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N YBHKCXNNNVDYEB-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N Leu-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N Leu-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N Leu-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XOEDPXDZJHBQIX-ULQDDVLXSA-N Leu-Val-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XOEDPXDZJHBQIX-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024570 Lip swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTSPQIONFJUMJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N Lys-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- USPJSTBDIGJPFK-PMVMPFDFSA-N Lys-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O USPJSTBDIGJPFK-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N Met-Asn-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- TUSOIZOVPJCMFC-FXQIFTODSA-N Met-Asp-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TUSOIZOVPJCMFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- WTHGNAAQXISJHP-AVGNSLFASA-N Met-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WTHGNAAQXISJHP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OOLVTRHJJBCJKB-IHRRRGAJSA-N Met-Tyr-Asp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OOLVTRHJJBCJKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 102100034259 Mucin-22 Human genes 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100477560 Mus musculus Siglec5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 1
- 206010058522 Oesophageal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010030210 Oesophageal varices haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N Phe-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- BNRFQGLWLQESBG-YESZJQIVSA-N Phe-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O BNRFQGLWLQESBG-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000209504 Poaceae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N Pro-Glu-Phe Chemical compound N([C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 WFHYFCWBLSKEMS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N Pro-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WVXQQUWOKUZIEG-VEVYYDQMSA-N Pro-Thr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WVXQQUWOKUZIEG-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- MDAWMJUZHBQTBO-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)O MDAWMJUZHBQTBO-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100028964 Proteoglycan 3 Human genes 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010038776 Retching Diseases 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000209056 Secale Species 0.000 description 1
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 1
- MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asn Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC(N)=O)C)CO MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N Ser-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SOACHCFYJMCMHC-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O SOACHCFYJMCMHC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042727 Swollen tongue Diseases 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N Thr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- AWEGFIJXYWGBCA-XIRDDKMYSA-N Trp-His-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N AWEGFIJXYWGBCA-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 102100032807 Tumor necrosis factor-inducible gene 6 protein Human genes 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CYDVHRFXDMDMGX-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O CYDVHRFXDMDMGX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OGPKMBOPMDTEDM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N OGPKMBOPMDTEDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VXFXIBCCVLJCJT-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Pro Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXFXIBCCVLJCJT-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LTTQCQRTSHJPPL-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N LTTQCQRTSHJPPL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 108010078114 alanyl-tryptophyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038850 arginyl-isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010036533 arginylvaline Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000013479 data entry Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940072356 dexlansoprazole 60 mg Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 208000016018 endometrial polyp Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 1
- 230000009786 epithelial differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940021242 esomeprazole 40 mg Drugs 0.000 description 1
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 description 1
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 208000027993 eye symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940062714 humalog mix Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002919 insect venom Substances 0.000 description 1
- 108010043603 integrin alpha4beta7 Proteins 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000019734 interleukin-12 production Effects 0.000 description 1
- 108040006859 interleukin-5 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 229940096382 omeprazole 40 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 208000014081 polyp of colon Diseases 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229950008998 tezepelumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011539 total abdominal hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 229950000835 tralokinumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012085 transcriptional profiling Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 206010046811 uterine polyp Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본원 개시내용은 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 억제제, 예를 들어, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1회 이상의 용량을 상기 대상체에게 투여함에 의해 청소년 또는 성인 대상체에서 호산구성 식도염의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나, 개선시키는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
[001] 본 출원은 PCT 국제 특허 출원으로서 2021년 5월 21일자로 출원되었고 2020년 5월 22일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/029,085호; 2020년 8월 17일자로 출원된 제63/066,705호; 2020년 8월 27일자로 출원된 제63/071,264호; 2020년 10월 6일자로 출원된 제63/088,147호; 2020년 12월 3일자로 출원된 제63/121,088호; 및 2021년 2월 2일자로 출원된 제63/144,939호; 2021년 4월 21일로 출원된 유럽 특허 출원 제21315068.3호에 대한 우선권을 주장하고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
[002] 본원 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 호산구성 식도염을 치료하거나 예방하기 위한 인터류킨-4(IL-4) 수용체 억제제의 용도에 관한 것이다.
[003] 호산구성 식도염(Eosinophilic esophagitis, EoE)은 식도 기능장애의 증상을 유발하는 국소 호산구성 염증을 특징으로 하는 식도의 만성 염증성 알레르기/면역 매개 질환이다. 희귀 질환인 것으로 고려되지만, 현재 유병률은 전 세계적으로 100,000명당 22.7명으로 추산되고(문헌참조: Arias et al., Aliment Pharmaco Ther 2016, 43:3-15) 증가 추세에 있는 것으로 보인다(문헌참조: Dellon, Gastroenterology Clinics of North America 2014, 43:201-218). 호산구성 식도염은 모든 연령대에서 보고되었지만; 대부분의 경우는 50세 미만의 어린이와 성인이다(문헌참조: 예를 들어, Dellon et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology 2014, 12:589-596). EoE의 성별 차이는 일관되게 보고되었고, 남성이 여성보다 3 내지 4배 더 자주 영향을 받았지만 임상 증상에는 성별과 관련된 차이가 없었다(문헌참조: 예를 들어, Kapel et al., Gastroenterology 2008,140:82-90).
[004] 성인과 10세 초과의 어린이 둘 다에서 EoE의 주요 임상 증상은 연하곤란과 식편압입이다(문헌참조: Lucendo et al., United European Gastroenterol J, 2017, 5:335-358). 이들 증상은 상당히 손상된 삶의 질(QOL)을 유도한다(문헌참조: DeBrosse et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011, 128:132-138; Falk, Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America 2014, 43:231-242; and Straumann, Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America 2008, 18:99-118). 내시경 소견은 식도의 염증과 관련이 있고, 고정되거나 일시적인 동심원 고리, 세로 고랑, 백색 플라크, 감소된 점막 혈관, 연약하거나 크레이프와 같은 점막 및 협착으로 이루어진다.
[005] 증가하는 증거는 2형 사이토킨-매개된 면역 반응이 EoE의 발병에 중요한 역할을 수행함을 시사한다. 이는 인터루킨(IL)-4, IL-5, IL-13 및 에오탁신-1, -2 및 -3과 같은 식도 내 호산구성 축적을 조절하는 것으로 공지된 사이토킨을 통해 만성 호산구, 비만 세포, T 세포 및 림프구 유도 염증을 유발하여 발생하는 것으로 사료된다(문헌참조: 예를 들어, Abonia and Rothenberg, Annual Review of Medicine 2012, 63:421-434; Blanchard et al., Journal of Clinical Investigation, 2006, 116:536-547; Blanchard et al., Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America, 2008, 18:133-43; and Mishra, Immunology and Allergy Clinics of North America, 2009, 29:29-40). 식도 조직에서 관찰되는 2형 매개된 염증과 일치하여, EoE를 갖는 환자는 고비율의 동반이환 알레르기 질환을 갖고 이들은 또한 증진된 IL-4 및 IL-13 신호전달, 특히 음식 알레르기, 아토피성 피부염(AD), 천식 및 알레르기성 비염과 연관된다(문헌참조: 예를 들어, Assa'ad, Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America, 2008, 18:119-132; and Weinbrand-Goichberg et al., Immunologic Research, 2013, 56:249-260).
[006] 현재 치료학적 접근법은 만성 식이 제거, 삼키는 국소 제형 코르티코스테로이드 (유럽 연합[EU]을 제외하고는 EoE의 치료를 위해 승인되지 않음), 및 식도 확장을 포함한다. 장기간 및/또는 고통스러운 식편압입에 대한 응급 내시경 검사는 중증의 식도 손상의 위험과 관련이 있고, 근본적인 질환의 병인 또는 질환의 진행을 변경하지 않는다. 삼키는 국소 코르티코스테로이드가 임상 시험에서 부분 임상 반응 및 조직학적 차도를 유도하는 것으로 보고되었지만, 이들은 균일하게 효과적이지 않고 중단 후 질환 재발뿐만 아니라 진균류 감염과 연관될 수 있다. 따라서, EoE를 치료하기 위해 안전하고 효과적인 치료요법이 여전히 요구된다.
본 발명의 개요
[007] 하나의 양상에서, ≥ 12세 연령의 대상체에서 호산구성 식도염(EoE)의 적어도 하나의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 억제제의 1회 이상의 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료 개시 전에 대상체는 연하곤란 증상 설문지(DSQ) 스코어 ≥ 10을 갖고, 여기서 IL-4R 억제제는 IL-4Rα에 결합하고, 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)1, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
[008] 일부 구현예에서, 대상체는 성인이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 12세 내지 <18세 연령의 청소년이다.
[009] 일부 구현예에서, 치료 개시 전에 대상체는 근위 식도 영역, 중간 식도 영역 및 원위 식도 영역 중 적어도 2개에서 내시경 생검에 의해 측정된 상피내 호산구성 침윤 최대 세포 수 ≥15 eos/hpf를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 4주 동안 주당 평균 적어도 2회의 연하곤란 에피소드의 병력을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 삼키는 국소 코르티코스테로이드 및/또는 양성자 펌프 억제제(PPI)를 사용한 치료에 무반응이거나 부적절하게 반응한다.
[010] 일부 구현예에서, 대상체는 동시발생 아토피 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 동시발생 아토피 질환은 음식 알레르기, 아토피성 피부염, 천식, 만성 비부비동염, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염이다. 일부 구현예에서, 대상체는 호산구성 위장염을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 천식, 아토피성 피부염, 손 및 음식 습진, 알레르기성 비염, 구강 알레르기 증후군 및 음식 알레르기(예를 들어, 땅콩 알레르기)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 현재 또는 이전의 동반이환을 갖는다.
[011] 일부 구현예에서, 대상체는 동시발생 2형 염증성 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 천식, 만성 비부비동염, 알레르기성 비염, 알레르기성 진균성 비부비동염, 만성 부비동염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA), 통합 기도 질환, 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증(EGPA, 이전에는 추르그-슈트라우스(Churg-Strauss) 증후군으로 공지된), 위식도 역류 질환(GERD), 아토피성 결막염, 혈관염, 낭포성 섬유증(CF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 비용종을 동반한 만성 비부비동염(CRSwNP), 아스피린 과민증, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 과민증(예를 들어, NSAID 악화된 호흡기 질환, 또는 NSAID-ERD), 통년성 알레르기성 비염(PAR), 아토피성 피부염(AD), 만성 호산구성 폐렴(CEP) 또는 운동 유도된 기관지경련 중 하나 이상을 갖는다.
[012] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 두필루맙 또는 이의 생등가물이다.
[013] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 약 50 mg 내지 약 600 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 1주 1회 또는 2주 마다 1회 투여된다.
[014] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 제2 치료학적 제제 또는 치료요법과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 치료학적 제제 또는 치료요법은 IL-1β 억제제, IL-5 억제제, IL-9 억제제, IL-13 억제제, IL-17 억제제, IL-25 억제제, TNFα 억제제, 에오탁신-3 억제제, IgE 억제제, 프로스타글란딘 D2 억제제, 면역억제제, 국소 코르티코스테로이드, 경구 코르티코스테로이드, 전신 코르티코스테로이드, 흡입 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, PPI, 충혈완화제, 항히스타민, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 식도 확장, 알레르겐 제거 또는 식단 관리이다.
[015] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 PPI와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, PPI는 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 오메프라졸, 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 에소메프라졸, 60 mg QD 또는 30 mg BID 용량의 란소프라졸, 60 mg QD 용량의 덱스란소프라졸, 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 라베프라졸, 및 80 mg QD 또는 40 mg BID 용량의 판토프라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고용량 용법으로서 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 PPI를 사용한 치료의 필요성을 감소시킨다.
[016] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 하나 이상의 EoE 관련 및/또는 2형 염증 관련 유전자의 발현을 정상화한다(예를 들어, 도 3에 나타낸 하나 이상의 2형 염증 관련 유전자의 발현을 정상화하고/하거나 도 6에 나타낸 하나 이상의 EoE 관련 유전자의 발현을 정상화한다). 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 대상체에서 연하곤란을 감소시킨다(예를 들어, 음식을 삼키는 대상체의 능력을 개선시킨다). 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 치료 24주 후에 대상체의 DSQ 스코어를 기준선에 비해 적어도 30%까지 감소시키고/시키거나; 치료 24주 후에 대상체의 DSQ 스코어를 기준선에 비해 적어도 10점까지 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 대상체에 대한 기준선 값에 비해 치료 개시 후 약 4주 이내, 약 6주 이내, 또는 약 8주 이내에 연하곤란의 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 대상체에서 식도 상피내 호산구를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 치료 24주 후에 대상체의 최고 식도 상피내 호산구 수를 기준선에 비해 적어도 50%까지 감소시키고/시키거나; 치료 24주 후에 대상체의 최대 식도 상피내 호산구 수를 ≤6 eos/hpf로 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 치료 24주 후에 대상체의 최대 식도 상피내 호산구 수를 ≤1 eos/hpf로 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 식도의 하나 이상의 내시경적 특징, 예를 들어 식도의 근위 및/또는 원위 부분에서의 부종, 고리, 삼출물, 고랑 및/또는 협착의 존재 또는 중증도를 개선한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 치료 24주 후에 대상체의 EoE-EREFS 스코어를 기준선에 비해 적어도 25%까지 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 TARC, 에오탁신-3 및 IgE(예를 들어, 총 IgE)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이오마커의 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 질환 중증도의 임상적 측정과 상관관계가 있는 유전자(예를 들어, CTSC, CCL26, CCR3, ANO1 및/또는 SPINK8)의 발현을 정상화한다.
[017] 또 다른 양상에서, 음식을 삼키는 능력을 개선하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은
인터류킨-4 수용체(IL-4R) 억제제의 1회 이상의 용량을 호산구성 식도염(EoE)을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 IL-4R 억제제는 IL-4Rα에 결합하고, 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)1, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
[018] 일부 구현예에서, 대상체는 성인이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 12세 내지 <18세 연령의 청소년이다.
[019] 일부 구현예에서, 치료 개시 전, 대상체는 연하곤란 증상 설문지(DSQ) 스코어 ≥ 10을 갖는다. 일부 구현예에서, 치료 개시 전에 대상체는 근위 식도 영역, 중간 식도 영역 및 원위 식도 영역 중 적어도 2개에서 내시경 생검에 의해 측정된 상피내 호산구성 침윤 최대 세포 수 ≥15 eos/hpf를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 4주 동안 주당 평균 적어도 2회의 연하곤란 에피소드의 병력을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 삼키는 국소 코르티코스테로이드 및/또는 양성자 펌프 억제제(PPI)를 사용한 치료에 무반응이거나 부적절하게 반응한다.
[020] 일부 구현예에서, 대상체는 동시발생 아토피 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 동시발생 아토피 질환은 음식 알레르기, 아토피성 피부염, 천식, 만성 비부비동염, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염이다. 일부 구현예에서, 대상체는 호산구성 위장염을 갖는다.
[021] 일부 구현예에서, 대상체는 동시발생 2형 염증성 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 천식, 만성 비부비동염, 알레르기성 비염, 알레르기성 진균성 비부비동염, 만성 부비동염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA), 통합 기도 질환, 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증(EGPA, 이전에는 추르그-슈트라우스(Churg-Strauss) 증후군으로 공지된), 위식도 역류 질환(GERD), 아토피성 결막염, 혈관염, 낭포성 섬유증(CF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 비용종을 동반한 만성 비부비동염(CRSwNP), 아스피린 과민증, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 과민증(예를 들어, NSAID 악화된 호흡기 질환, 또는 NSAID-ERD), 통년성 알레르기성 비염(PAR), 아토피성 피부염(AD), 만성 호산구성 폐렴(CEP) 또는 운동 유도된 기관지경련 중 하나 이상을 갖는다.
[022] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 두필루맙 또는 이의 생등가물이다.
[023] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 약 50 mg 내지 약 600 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 1주 1회 또는 2주 마다 1회 투여된다.
[024] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 제2 치료학적 제제 또는 치료요법과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 치료학적 제제 또는 치료요법은 IL-1β 억제제, IL-5 억제제, IL-9 억제제, IL-13 억제제, IL-17 억제제, IL-25 억제제, TNFα 억제제, 에오탁신-3 억제제, IgE 억제제, 프로스타글란딘 D2 억제제, 면역억제제, 국소 코르티코스테로이드, 경구 코르티코스테로이드, 전신 코르티코스테로이드, 흡입 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, PPI, 충혈완화제, 항히스타민, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 식도 확장, 알레르겐 제거 또는 식단 관리이다.
[025] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 PPI와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, PPI는 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 오메프라졸, 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 에소메프라졸, 60 mg QD 또는 30 mg BID 용량의 란소프라졸, 60 mg QD 용량의 덱스란소프라졸, 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 라베프라졸, 및 80 mg QD 또는 40 mg BID 용량의 판토프라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고용량 용법으로서 투여된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 PPI를 사용한 치료의 필요성을 감소시킨다.
[026] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는
치료 24주 후 대상체의 DSQ 스코어를 기준선에 비해 적어도 30%까지 감소시키고;
치료 24주 후 대상체의 DSQ 스코어를 기준선에 비해 적어도 10점까지 감소시키고/시키거나;
연하곤란 스코어의 대상체의 환자의 글로벌 인상 변화(PGIC)를 개선시킨다.
[027] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 치료 24주 후에 대상체가 연하곤란의 환자 글로벌 인상 변화(PGIC) 결과 "매우 훨씬 더 좋음" 또는 "보통 더 좋음"을 스코어링하게 한다.
[028] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 유리 바이알, 주사기, 펜 전달 장치 및 자동주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용기 내에 함유된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 유리 바이알 내에 함유된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 주사기 내에 함유된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 자동주사기 내에 함유된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 펜 전달 장치 내에 함유된다. 일부 구현예에서, 펜 전달 장치는 예비충전된다.
[029] 다른 구현예는 계속되는 이어지는 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
[030] 도 1. 두필루맙을 사용한 치료는 24주 치료 기간 동안 DSQ 총 스코어의 변화로 측정한 바와 같이 EoE 환자의 연하곤란 중증도를 유의적으로 및 신속하게 감소시켰다. DSQ 스코어는 0에서 84 범위이고 스코어가 낮을수록 연하곤란의 빈도가 낮거나 중증도가 덜하다는 것을 나타낸다. 위약 = 다이아몬드(그래프에서 상한선); 두필루맙 300 mg QW = 원형 (그래프에서 하한선). LS, 최소 제곱; SE, 표준 오차. *P < 0.05, ** P < 0.01; *** P < 0.001.
[031] 도 2a 및 2b. 두필루맙을 사용한 치료는 EREFS 스코어에 의해 측정된 바와 같이 24주째에 EoE의 내시경의 특성을 감소시켰다. EREFS 스코어는 0에서 18 범위이고 스코어가 높을수록 중증도/존재가 더 높음을 나타낸다. 도 2a: EREFS 총 스코어에서 기준선으로부터 절대 변화. 도 2b: 근위 및 원위 식도 영역에서 EREFS의 주요 특성에서 기준선으로부터 24주까지의 변화. ** P < 0.01; *** P < 0.001. P 값은 명목적이다. EREFS, 호산구성 식도염-내시경 참조 스코어; LS, 최소 제곱; SD, 표준 편차; SE, 표준 오차. a 위약 그룹의 5명의 환자는 구제 치료를 받았고; 구제 치료 후 데이터는 누락된 것으로 설정되었고 이들의 24주 데이터는 귀속되었다. 데이터 누락의 다른 이유에는 파트 A 연구의 조기 중단, COVID-19 유행병 제한으로 인해 환자가 파트 C 연구 약물의 첫 용량을 복용한 후 24주째 내시경 검사를 수행했거나 24주차 방문이 지연된 것을 포함한다.
[032] 도 3. 두필루맙을 사용한 치료는 실시예 1의 성인 및 청소년 EoE 환자의 식도 생검에서 2형 염증 시그니처(T2INFGS)를 정상화하였다. 열(row)은 2형 염증 시그니처의 유전자를 지적한다: IL13RA1, FCER1A, CCL17, ARG1, IL4R, STAT6, CCR4, TSLP, DPP4, SIGLEC8, GATA1, PTGDR2, CCR3, CLC, HRH1, CCL24, ALOX15, CCL26, IL1RL1, HDC, TPSAB1, CMA1, IL25, IL4, GATA3, IL13, IL5, POSTN, CCL13, CCL18, IL33, CCL11, MUC5B, MUC5AC, PTGDS, 및 FCER2. 각각의 컬럼은 1명의 환자(시점 당 환자 당 가용한 3개 샘플까지)에 대한 평균 유전자 발현이다. 유전자 발현 시그니처는 스크리닝 및 치료 24주차에 위약 치료 환자, 스크리닝 및 치료 24주차에 두필루맙 치료 환자, 건강한 대조군 및 EoE 대조군에 대해 나타낸다.
[033] 도 4. 두필루맙을 사용한 치료는 실시예 1의 성인 및 청소년 EoE 환자의 식도 생검에서 96-유전자 EoE 진단학적 패널(EDPGS)을 정상화하였다. 열은 EoE 진단학적 패널의 유전자를 지적한다(문헌참조: Wen et al., Gastroenterology 2013;145(6):1289-1299). 각각의 컬럼은 1명의 환자(시점 당 환자 당 가용한 3개 샘플까지)에 대한 평균 유전자 발현이다. 유전자 발현 시그니처는 스크리닝 및 치료 24주차에 위약 치료 환자, 스크리닝 및 치료 24주차에 두필루맙 치료 환자, 건강한 대조군 및 EoE 대조군에 대해 나타낸다.
[034] 도 5. 12주차에 발현이 조절된 1,302개 유전자("the DpxOme-EoE"™)에 대한 위약 대비 두필루맙 300 mg Qw의 효과 및 각각의 개체 샘플에서 이들의 농축 스코어(NES_EoE). 유전자 발현 시그니처는 기준선 및 치료 12주차에 위약 치료 환자(n=19), 기준선 및 치료 12주차에 두필루맙 치료 환자(n=22), 건강한 대조군 및 EoE 대조군에 대해 나타낸다. 열은 DpxOme-EoE™의 유전자들을 지적한다.
[035] 도 6. 두필루맙 300 mg QW 대 위약으로 치료한 후 12주차에 가장 큰 발현 변화를 갖는 최상위 30개 유전자.
[036] 도 7a-7c. EoE 환자에서 2형 염증 혈청 TARC(도 7a), 혈장 에오탁신-3(도 7b) 및 혈청 총 IgE(도 7c)의 바이오마커에서 기준선에서 4주, 12주 및 24주까지 메디안 변화에 대한 두필루맙 300 mg QW 대 위약의 효과. ***두필루맙과 위약 간의 P 값 < 0.0001. 두필루맙과 위약의 기준선 대비 변화 차이는 기준선 측정을 공변량으로, 계층화 인자와 치료를 고정 인자로 하는 등급 기반 ANCOVA 모델을 사용하여 분석하였다. 사용된 제1 구제 치료 후의 값은 삭제되었고, 이어서 마지막 관찰 이월(LOCF) 방법을 사용하여 각 방문에서 누락된 데이터를 귀속시켰다.
[031] 도 2a 및 2b. 두필루맙을 사용한 치료는 EREFS 스코어에 의해 측정된 바와 같이 24주째에 EoE의 내시경의 특성을 감소시켰다. EREFS 스코어는 0에서 18 범위이고 스코어가 높을수록 중증도/존재가 더 높음을 나타낸다. 도 2a: EREFS 총 스코어에서 기준선으로부터 절대 변화. 도 2b: 근위 및 원위 식도 영역에서 EREFS의 주요 특성에서 기준선으로부터 24주까지의 변화. ** P < 0.01; *** P < 0.001. P 값은 명목적이다. EREFS, 호산구성 식도염-내시경 참조 스코어; LS, 최소 제곱; SD, 표준 편차; SE, 표준 오차. a 위약 그룹의 5명의 환자는 구제 치료를 받았고; 구제 치료 후 데이터는 누락된 것으로 설정되었고 이들의 24주 데이터는 귀속되었다. 데이터 누락의 다른 이유에는 파트 A 연구의 조기 중단, COVID-19 유행병 제한으로 인해 환자가 파트 C 연구 약물의 첫 용량을 복용한 후 24주째 내시경 검사를 수행했거나 24주차 방문이 지연된 것을 포함한다.
[032] 도 3. 두필루맙을 사용한 치료는 실시예 1의 성인 및 청소년 EoE 환자의 식도 생검에서 2형 염증 시그니처(T2INFGS)를 정상화하였다. 열(row)은 2형 염증 시그니처의 유전자를 지적한다: IL13RA1, FCER1A, CCL17, ARG1, IL4R, STAT6, CCR4, TSLP, DPP4, SIGLEC8, GATA1, PTGDR2, CCR3, CLC, HRH1, CCL24, ALOX15, CCL26, IL1RL1, HDC, TPSAB1, CMA1, IL25, IL4, GATA3, IL13, IL5, POSTN, CCL13, CCL18, IL33, CCL11, MUC5B, MUC5AC, PTGDS, 및 FCER2. 각각의 컬럼은 1명의 환자(시점 당 환자 당 가용한 3개 샘플까지)에 대한 평균 유전자 발현이다. 유전자 발현 시그니처는 스크리닝 및 치료 24주차에 위약 치료 환자, 스크리닝 및 치료 24주차에 두필루맙 치료 환자, 건강한 대조군 및 EoE 대조군에 대해 나타낸다.
[033] 도 4. 두필루맙을 사용한 치료는 실시예 1의 성인 및 청소년 EoE 환자의 식도 생검에서 96-유전자 EoE 진단학적 패널(EDPGS)을 정상화하였다. 열은 EoE 진단학적 패널의 유전자를 지적한다(문헌참조: Wen et al., Gastroenterology 2013;145(6):1289-1299). 각각의 컬럼은 1명의 환자(시점 당 환자 당 가용한 3개 샘플까지)에 대한 평균 유전자 발현이다. 유전자 발현 시그니처는 스크리닝 및 치료 24주차에 위약 치료 환자, 스크리닝 및 치료 24주차에 두필루맙 치료 환자, 건강한 대조군 및 EoE 대조군에 대해 나타낸다.
[034] 도 5. 12주차에 발현이 조절된 1,302개 유전자("the DpxOme-EoE"™)에 대한 위약 대비 두필루맙 300 mg Qw의 효과 및 각각의 개체 샘플에서 이들의 농축 스코어(NES_EoE). 유전자 발현 시그니처는 기준선 및 치료 12주차에 위약 치료 환자(n=19), 기준선 및 치료 12주차에 두필루맙 치료 환자(n=22), 건강한 대조군 및 EoE 대조군에 대해 나타낸다. 열은 DpxOme-EoE™의 유전자들을 지적한다.
[035] 도 6. 두필루맙 300 mg QW 대 위약으로 치료한 후 12주차에 가장 큰 발현 변화를 갖는 최상위 30개 유전자.
[036] 도 7a-7c. EoE 환자에서 2형 염증 혈청 TARC(도 7a), 혈장 에오탁신-3(도 7b) 및 혈청 총 IgE(도 7c)의 바이오마커에서 기준선에서 4주, 12주 및 24주까지 메디안 변화에 대한 두필루맙 300 mg QW 대 위약의 효과. ***두필루맙과 위약 간의 P 값 < 0.0001. 두필루맙과 위약의 기준선 대비 변화 차이는 기준선 측정을 공변량으로, 계층화 인자와 치료를 고정 인자로 하는 등급 기반 ANCOVA 모델을 사용하여 분석하였다. 사용된 제1 구제 치료 후의 값은 삭제되었고, 이어서 마지막 관찰 이월(LOCF) 방법을 사용하여 각 방문에서 누락된 데이터를 귀속시켰다.
[037] 본원 발명을 기재하기에 앞서, 본 발명은 방법 및 조건이 다양할 수 있으므로 기재된 특정 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 만한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기술할 목적인 것이고 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 만한다.
[038] 달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
[039] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"이 특정 인용된 수치 값을 언급하기 위해 사용되는 경우 상기 값은 인용된 값의 1% 이하까지 다양할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이 표현 "약 100"은 99 및 101, 및 이들 사이의 모든 값 (예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
[040] 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는" 등은 일시적 또는 영구적 기반으로 증상을 완화시키거나, 증상의 원인을 제거하거나, 언급된 장애 또는 병태의 증상 출현을 예방하거나 서행시키는 것을 의미한다.
[041] 본원에 사용된 바와 같은 "호산구성 식도염" 또는 "EoE"는 식도 내 비정상적 호산구성 염증 및 식도 기능장애를 특징으로 하는 염증 질환을 지칭한다. EoE의 1차 증상은 흉통 및 복통, 연하곤란, 속쓰림, 음식 거절, 구토 및 식편압입을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. EoE의 임상병리학은 식도 벽 내 리지 또는 기관-유사 고리의 존재 및 식도 점막에서 호산구 침윤을 특징으로 한다. EoE는 현재 생검과 함께 식도의 내시경에 이어서 식도 점막 내벽의 현미경 및 생화학적 분석에 의해 진단된다. EoE는 아토피 또는 비-아토피로서 분류될 수 있다(문헌참조: Mulder et al., Histopathology 2012, 61:810-822). 본원의 개시내용은 EoE의 아토피 및 비-아토피 형태 둘 다를 치료하기 위한 방법을 포함한다.
[042] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 호산구성 식도염의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내고/나타내거나 호산구성 식도염(EoE)으로 진단된 사람 또는 비-사람 포유류를 지칭한다. 특정 구현예에서, 상기 용어는 하나 이상의 EoE-연관된 바이오마커(본원의 다른 곳에 기재됨)의 상승된 수준을 나타내는 대상체 및/또는 EoE와 연관된 유전자 발현 프로필("EoE 질환 전사체")을 갖는 대상체를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서 본원 개시내용의 방법에 따라 치료될 대상체는 IgE, 혈청 TARC 및/또는 에오탁신-3의 수준이 상승된 대상체, 공개된 EoE 유전자 발현 시그니처와 일치하는 유전자 발현 프로필을 갖는 대상체(문헌참조: Dellon et al., Clin Transl Gastroenterol 2017, 8(2):e74), 또는 공개된 EoE 유전자 발현 시그니처의 하나 이상의 유전자의 변경된 발현 수준을 갖는 대상체이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다.
[043] 용어 "이를 필요로 하는 대상체"는 또한 예를 들어, 치료 전, 예를 들어, 비만 세포와 같은 염증 촉진 매개체의 식도 과발현, 식도의 호산구 침윤, 식도 벽의 비후, 연하 곤란, 식편압입 및 흉통 및 복통 및/또는 EoE-관련 바이오마커의 상승된 수준과 같은, EoE의 하나 이상의 징후를 나타내거나(나타낸 적이 있는) 대상체를 포함할 수 있다. 상기 용어는 또한 상승된 말초 호산구 수(예를 들어, ≥100, ≥150, ≥200, 또는 ≥300 세포/μl) 또는 상승된 혈청 IgE (>150 kU/L)를 갖는 대상체를 포함한다.
[044] 용어 "호산구 침윤"은 대상체의 혈액, 식도, 위, 십이지장 및 회장을 포함하는 기관 또는 조직 내 호산구의 존재를 언급한다. 본원의 개시내용과 관련하여, 용어 "호산구 침윤"은 식도 및 위를 포함하지만 이에 제한되지 않는 위장관의 영역의 점막 내벽에서 호산구의 존재를 지칭한다. 호산구 침윤은 예를 들어, EoE를 갖는 대상체의 식도 조직 생검에서 분석된다. 일부 구현예에 따르면, "호산구성 침윤"은 식도에서, 또는 식도의 근위, 중간 및 원위 영역 중 2개 이상에서 고배율 필드 당 ≥ 15개의 호산구의 존재를 지칭한다. 용어 "고배율 필드"는 예를 들어, 대상체의 식도로부터 조직 내 호산구를 관찰하기 위해 사용되는 현미경에 의한 표준 총 400X 확대를 지칭한다. 따라서, 일부 구현예에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 식도에서, 예를 들어, 식도의 근위, 중간 및 원위 영역 중 2개 이상에서 고배율 필드("hpf") 당 ≥ 15 호산구 ("eos")의 존재를 보여주는 대상체를 지칭한다. 특정 구현예에서, "호산구 침윤"은 백혈구, 예를 들어, 림프구, 호중구 및 비만 세포에 의한 조직으로의 침윤을 포함한다. 예를 들어, 식도 조직으로의 백혈구 침윤은 호산구-특이적 마커(예를 들어, CD11cLow/Neg, SiglecF+, F4/80+, EMR1+, Siglec 8+, 및 MBP2+), 대식세포-특이적 마커(예를 들어, CD11b+, F4/80+, CD14+, EMR1+, 및 CD68+), 호중구-특이적 마커(예를 들어, CD11b+, Ly6G+, Ly6C+, CD11b+, 및 CD66b+), 및 T-세포-특이적 마커(예를 들어, CD3+ CD4+ 및 CD8+ )과 같은 세포 표면 마커에 의해 검출될 수 있다.
치료학적 방법
[045] 하나의 양상에서, 대상체에서 호산구성 식도염(EoE)의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 대상체는 ≥ 12세 연령이다. 일부 구현예에서, 대상체는 성인이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 ≥ 12세 내지 <18세 연령의 청소년이다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료 개시 전 체중 > 40 kg을 갖는 청소년이다.
[046] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 빈번하고/하거나 중증의 연하곤란의 병력을 갖는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 치료 개시 전, 대상체는 연하곤란 증상 설문지(DSQ) 스코어 ≥ 10, 예를 들어, DSQ 스코어 ≥15, ≥20, ≥25, ≥30, 또는 ≥35를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료 개시 전, 대상체는 주 당 평균 적어도 2, 3, 4, 5회 이상의 연하곤란의 에피소드를 경험한다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 4주, 적어도 8주, 적어도 12주, 적어도 16주, 또는 적어도 20주, 또는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월 또는 그 이상 동안 주당 연하곤란의 다중 에피소드(예를 들어, 평균 2회 이상의 연하곤란 에피소드)를 경험한다. 일부 구현예에서, 치료 개시 전에 대상체는 완화하기 위해 액체, 기침 또는 구역질, 구토, 또는 의학적 주의를 필요로 하는 연하곤란의 다중(예를 들어, 2회 이상) 에피소드를 경험하였다.
[047] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 EoE의 하나 이상의 바이오마커의 변경된 수준을 갖거나 EoE 환자에 대해 공개된 유전자 시그니처 프로필을 나타내거나 이와 일치하는 EoE 관련 유전자에 대한 유전자 시그니처 프로필을 갖는다. EoE를 진단하는 EoE 관련 바이오마커 및 유전자 발현 패널은 당업계, 예를 들어, 문헌(참조: Sherrill et al., Genes Immun 2014, 15(6):361-369; Dellon et al., Clin Transl Gastroenterol 2017, 8(2):e74; 및 미국 특허 공개 공보 제2017/0067111호)에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 상승된 수준의 에오탁신-3, 혈청 TARC, 총 IgE, 알레르겐 특이적 IgE 및/또는 알레르겐 특이적 IgG4를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 하나 이상의 EoE 관련 유전자, 예를 들어, TNFAIP6, LRRC31, SLC26A4-AS1, ALOX15, CCL26, TGM6, NRXN1, PMCH, SLC26A4, CXCL1, CCR3, TREML2, POSTN, LURAP1L, 또는 CXCL6의 상승된 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 하나 이상의 EoE 관련 유전자, 예를 들어, CRTAC1, BC107108, SFTA2, C2orf16, KRTAP3-2, PLNIPRP3, CIDEA, FLG, SLC8A1-AS1, SPINK5, SPINK7, SPINK8, DPCR1, MUC22, CRISP2, DSG1, GYS2, 또는 CRISP3의 감소된 수준을 갖는다.
[048] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 적어도 하나의 동반이환을 갖거나 가졌다. 일부 구현예에서, 동반이환은 천식, 아토피성 피부염, 손 및 음식 습진, 알레르기성 비염, 구강 알레르기 증후군 또는 음식 알레르기(예를 들어, 땅콩 알레르기)이다.
[049] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 동시발생 아토피 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 동시발생 아토피 질환은 음식 알레르기, 아토피성 피부염, 천식, 만성 비부비동염, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염이다.
[050] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 동반이환 2형 염증성 병태를 갖거나 가졌다. 2형 염증성 병태의 비제한적인 예는 천식, 만성 비부비동염, 알레르기성 비염, 알레르기성 진균성 비부비동염, 만성 부비동염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA), 통합 기도 질환, 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증(EGPA, 이전에는 추르그-슈트라우스(Churg-Strauss) 증후군으로 공지된), 위식도 역류 질환(GERD), 아토피성 결막염, 아토피성 피부염, 혈관염, 낭포성 섬유증(CF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 비용종을 동반한 만성 비부비동염(CRSwNP), 아스피린 과민증, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 과민증(예를 들어, NSAIDs 악화된 호흡기 질환, 또는 NSAID-ERD), 통년성 알레르기성 비염(PAR), 만성 호산구성 폐렴(CEP) 및 운동 유도된 기관지경련을 포함한다.
[051] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 알레르겐에 민감할 수 있는 대상체, 예를 들어, 음식물 알레르기를 갖는 대상체이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 대상체는 하기의 특징 중 하나를 나타낼 수 있다: (a) 하나 이상의 알레르겐에 노출된 경우 알레르기 반응 또는 응답을 나타낼 성향이 있는 환자; (b) 하나 이상의 알레르겐에 대해 알레르기 응답 또는 반응을 이전에 나타낸 적이 있는 환자; (c) 공지된 알레르기 병력을 갖는 환자; 및/또는 (d) 알레르기 응답 또는 과민증의 징후 또는 증상을 나타내는 환자. 본원에 사용된 바와 같은 문구 "알레르기성 응답", "알레르기성 반응", "알레르기 증상" 등은 두드러기 (예를 들어, 두드러기(hives)), 혈관부종, 비염, 천식, 구토, 재채기, 콧물, 부비동 염증, 눈물(watery eye), 천명, 기관지 경련, 감소된 최대 날숨 유량(peak expiratory flow (PEF)), 위장통, 홍조, 부은 입술, 부은 혀, 감소된 혈압, 과민증 및 기관 기능장애/부전증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 징후 또는 증상을 포함한다. "알레르기 응답", "알레르기 반응", "알레르기 증상" 등은 또한 예를 들어, 증가된 IgE 생산, 증가된 알레르겐-특이적 면역글로불린 생산 및/또는 호산구 증가증과 같은 면역학적 응답 및 반응을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 EoE와 관련되거나 대상체가 EoE에 민감하게 할 수 있고/있거나 발병 성향이 있도록 하는 알레르겐에 알레르기성이다. 일부 구현예에서, 알레르겐은 예를 들어, 유제품(예를 들어, 우유), 달걀, 밀, 대두, 옥수수, 호밀, 어류, 조개류, 땅콩 및 나무 너트와 같은 음식 항목 내에 함유될 수 있거나 이로부터 유래할 수 있다. 일부 구현예에서, 알레르겐은 예를 들어, 먼지(예를 들어, 먼지 진드기를 함유하는), 꽃가루, 곤충 독(예를 들어, 벌, 말벌, 모기 등의 독), 곰팡이, 동물 비듬, 라텍스, 의약, 약물, 돼지풀, 풀 또는 자작나무와 같은 비-음식 항목 내에 함유될 수 있거나 이로부터 유래된다.
[052] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 위식도 역류 질환(GERD)을 포함하는 만성 식도염 장애와 관련된 병리 및 증상을 나타내거나 만성 식도염 장애로 진단되었다. 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 호산구성 위장염과 관련되거나 호산구성 위장염으로 진단된 병리 및 증상을 나타낸다.
[053] 일부 구현예에서, 치료될 대상체는 EoE에 대한 현재 표준 치료 요법(예를 들어, 음식 제거 식이요법, 삼킨 국소 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 고용량 PPI 용법 또는 식도 확장과 같은 PPI 치료요법) 중 하나 이상에 무반응이거나, 부적절하게 반응하거나 내성인 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 IL-4R 억제제로 치료를 시작할 때 고용량 PPI 용법을 받고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 식도 확장을 가졌다.
항-IL-4Rα 항체 및 이의 항원 결합 단편
[054] 본원 개시내용의 특정 예시적인 구현예에 따라, IL-4R 억제제는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄가 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 포함한다. 전형적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 추가로 프레임워크 영역(FR)으로 호칭되는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역(CDR)으로 호칭되는 초가변 영역으로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기의 순서로 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로 정렬된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본원의 개시내용의 상이한 구현예에서, 항-IL-4R 항체 (또는 이의 항원 결합부)의 FR은 사람 생식계열 서열과 동일할 수 있거나 천연적으로 또는 인위적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열(consensus sequence)은 2개 이상의 CDR의 병행 분석을 기반으로 정의될 수 있다.
[055] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 항체의 "항원 결합부", 항체의 "항원 결합 단편" 등은 임의의 천연적으로 존재하거나, 효소적으로 수득될 수 있거나, 합성되거나 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 유전학적으로 가공된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 단백질 가수분해와 같은 임의의 적합한 표준 기법 또는 DNA 암호화 항체 가변 및 임의로 불변 도메인의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전자 조작 기법을 사용하여, 예를 들어, 전장 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 상기 DNA는 공지되어 있고/있거나 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파아지-항체 라이브러리를 포함하는)로부터 용이하게 가용하거나, 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용함에 의해 서열 분석되고 조작되어, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성으로 정렬하거나 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성시키거나, 아미노산을 변형시키거나, 첨가하거나 결실시키는 것 등을 할 수 있다.
[056] 항원 결합 단편의 비제한적 예로는 하기를 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인지 유닛(예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 예를 들어, CDR3 펩타이드), 또는 속박된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드. 다른 가공된 분자, 예를 들어, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈러 면역약제(SMIP), 및 샤크 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 바와 같은 표현 "항원 결합 단편"에 포함된다.
[057] 항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함한다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접해 있거나 프레임내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함한다. VL 도메인과 연합된 VH 도메인을 갖는 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로 상대적으로 임의의 적합한 정렬로 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유한다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
[058] 특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본원 개시내용의 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 열거된 예시적 임의의 구성을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 완전한 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60 이상) 아미노산으로 이루어질 수 있고 이는 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 간에 유연하거나 반-유연한 연결체를 생성한다. 더욱이, 본원 개시내용의 항체의 항원 결합 단편은 서로 간에 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 함께 (예를 들어, 디설파이드 결합(들)에 의해) 비-공유적 연합하에 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 동종-이량체 또는 이종-이량체 (또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
[059] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 또한 다중특이적(예를 들어, 이특이적) 항체를 포함한다. 항체의 다중특이적 항체 또는 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함하고, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 특이적으로 결합할 수 있거나 동일한 항원 상에 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당업계에서 가용한 통상적인 기술을 사용하여 본원 개시내용의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편과 관련된 사용을 위해 채택될 수 있다. 예를 들어, 본원의 개시내용은 이특이적 항체의 사용을 포함하는 방법을 포함하고, 여기서, 면역글로불린의 하나의 아암은 IL-4Rα 또는 이의 단편에 특이적이고, 면역글로불린의 다른 아암은 제2 치료학적 표적에 특이적이거나 치료학적 모이어티에 접합된다. 본원의 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 기타 이특이적 포맷으로는, 제한 없이, 예를 들어, scFv-기반 또는 디아바디 이특이적 포맷, IgG-scFv 융합체, 이중 가변 도메인(DVD)-Ig, 콰드로마(Quadroma), 놉-인투-홀(knob-into-hole), 공통 경쇄(예를 들어, 놉-인투-홀을 갖는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼(zipper), 듀오바디(Duobody), IgG1/IgG2, 이중 작용성 Fab (DAF)-IgG 및 Mab2 이특이적 포맷을 포함한다(상기 포맷들의 검토를 위해, 예를 들어, 문헌 [Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11] 및 해당 문헌에 인용된 참고문헌들을 참조한다). 이특이적 항체는 또한 펩타이드/핵산 접합을 사용하여 작제될 수 있고, 예를 들어, 여기서, 직교 화학적 반응성을 갖는 비천연 아미노산을 사용하여 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오타이드 접합체를 생성하고 이는 이어서 한정된 조성, 결합가 및 기하학적 구조를 갖는 다량체성 복합체로 자가 어셈블리한다(예를 들어, 문헌(Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012])을 참조한다).
[060] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 사람 항체이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사람 항체"는 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 그럼에도 불구하고 본원 개시내용의 사람 항체는 예를 들어, CDR 및 특히 CDR3에서 사람 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되어 있지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 도입된 돌연변이 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사람 항체"는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 사람 프레임워크 서열 상으로 접목된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
[061] 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 재조합 사람 항체일 수 있다. 용어 "재조합 사람 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 모든 사람 항체, 예를 들어, 숙주 세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에 추가로 기재된), 재조합의 조합 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에 추가로 기재된), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자전이된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(문헌참조: 예를 들어, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 재조합 사람 항체는 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 특정 구현예에서, 그러나, 상기 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 사람 Ig 서열에 대해 유전자전이된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만 천연적으로 생체내 사람 항체 생식계열 레퍼토리 내에 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
[062] "단리된 항체"는 이의 천연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 동정되고 분리되고/되거나 회수된 항체를 지칭한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터 또는 항체가 천연적으로 존재하거나 천연적으로 생산되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체는 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내 동일계 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계에 적용되는 항체이다. 특정 구현예에 따라, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
[063] 특정 구현예에 따라, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 IL-4Rα에 특이적으로 결합한다. 용어 "특이적으로 결합한다" 등은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 생리학적 조건하에서 비교적 안정한 항원과 복합체를 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합할지를 결정하기 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명, 등을 포함한다. 예를 들어, 본원 개시내용과 관련하여 사용된 바와 같은 IL-4Rα에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 검정에 의한 측정 시 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 약 0.25 nM 미만, 약 0.1 nM 미만 또는 약 0.05 nM 미만의 KD로 IL-4Rα 또는 이의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 그러나 다른(비-사람) 종 기원의 IL-4Rα 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다.
[064] 특정 예시적인 구현예에서, 미국 특허 제7,608,693호 제시된 바와 같은 항-IL-4R 항체의 임의의 아미노산 서열을 포함하는 IL-4R 길항제는 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR) 및/또는 상보성 결정 영역(CDER)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 예시적 구현예에서, 본원 개시내용의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 여기서, 상기 HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다.
[065] 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 서열번호 3, 4, 5, 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, 추가로 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성(예를 들어, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 HCVR 및 서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성(예를 들어, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 LCVR을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2를 포함하는 LCVR을 포함한다.
[066] 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
[067] 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 예시적 항체는 두필루맙으로서 공지된 완전한 사람 항-IL-4R 항체이다. 특정 예시적 구현예에 따라, 본원 개시내용의 방법은 두필루맙의 용도를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "두필루맙"은 또한 두필루맙의 생등가물을 포함한다. 두필루맙과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "생등가물"은 이의 흡수율 및/또는 흡수 정도가 유사한 실험적 조건하에 동일한 몰 용량, 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는 경우 두필루맙의 것과 상당한 차이를 보여주지 않는 약제학적 등가물 또는 약제학적 대체물인 항-IL-4R 항체 또는 IL-4R-결합 단백질 또는 이의 단편을 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 용어는 이들의 안정성, 순도 및/또는 효능에서 두필루맙과 임상적으로 유의적인 차이를 갖지 않는 IL-4R에 결합하는 항원 결합 단백질을 지칭한다.
[068] 본원 개시내용의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 다른 항-IL-4Rα 항체는 예를 들어, AMG317(문헌참조: Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796), 또는 MEDI 9314, 또는 미국 특허 제7,186,809호, 미국 특허 제7,605,237호, 미국 특허 제7,638,606호, 미국 특허 제8,092,804호, 미국 특허 제8,679,487호, 또는 미국 특허 제8,877,189호, 미국 특허 제10,774,141호 또는 국제 특허 공개 공보 WO2020/096381에 제시된 바와 같은 임의의 항-IL-4Rα 항체로서 당업계에 언급되고 공지된 항체를 포함하고, 상기 문헌들 각각의 내용은 본원에 참조로 인용된다.
[069] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 첨부된 서열 목록에 제시된 하나 이상의 CDR, HCVR, 및/또는 LCVR 서열을 포함한다.
[070] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 (i) 서열번호 32 (SCB-VH-59), 서열번호 33 (SCB-VH-60), 서열번호 34 (SCB-VH-61), 서열번호 35 (SCB-VH-62), 서열번호 36 (SCB-VH-63), 서열번호 37 (SCB-VH-64), 서열번호 38 (SCB-VH-65), 서열번호 39 (SCB-VH-66), 서열번호 40 (SCB-VH-67), 서열번호 41 (SCB-VH-68), 서열번호 42 (SCB-VH-69), 서열번호 43 (SCB-VH-70), 서열번호 44 (SCB-VH-71), 서열번호 45 (SCB-VH-72), 서열번호 46 (SCB-VH-73), 서열번호 47 (SCB-VH-74), 서열번호 48 (SCB-VH-75), 서열번호 49 (SCB-VH-76), 서열번호 50 (SCB-VH-77), 서열번호 51 (SCB-VH-78), 서열번호 52 (SCB-VH-79), 서열번호 53 (SCB-VH-80), 서열번호 54 (SCB-VH-81), 서열번호 55 (SCB-VH-82), 서열번호 56 (SCB-VH-83), 서열번호 57 (SCB-VH-84), 서열번호 58 (SCB-VH-85), 서열번호 59 (SCB-VH-86), 서열번호 60 (SCB-VH-87), 서열번호 61 (SCB-VH-88), 서열번호 62 (SCB-VH-89), 서열번호 63 (SCB-VH-90), 서열번호 64 (SCB-VH-91), 서열번호 65 (SCB-VH-92), 또는 서열번호 66 (SCB-VH-93)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (ii) 서열번호 12 (SCB-VL-39), 서열번호 13 (SCB-VL-40), 서열번호 14 (SCB-VL-41), 서열번호 15 (SCB-VL-42), 서열번호 16 (SCB-VL-43), 서열번호 17 (SCB-VL-44), 서열번호 18 (SCB-VL-45), 서열번호 19 (SCB-VL-46), 서열번호 20 (SCB-VL-47), 서열번호 21 (SCB-VL-48), 서열번호 22 (SCB-VL-49), 서열번호 23 (SCB-VL-50), 서열번호 24 (SCB-VL-51), 서열번호 25 (SCB-VL-52), 서열번호 26 (SCB-VL-53), 서열번호 27 (SCB-VL-54), 서열번호 28 (SCB-VL-55), 서열번호 29 (SCB-VL-56), 서열번호 30 (SCB-VL-57), 또는 서열번호 31 (SCB-VL-58)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 서열번호 64 (SCB-VH-91)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 17 (SCB-VL-44), 서열번호 27 (SCB-VL-54), 또는 서열번호 28 (SCB-VL-55)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
[071] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다: 서열번호 67/68 (MEDI-1-VH/MEDI-1-VL); 서열번호 69/70 (MEDI-2-VH/MEDI-2-VL); 서열번호 71/72 (MEDI-3-VH/MEDI-3-VL); 서열번호 73/74 (MEDI-4-VH/MEDI-4-VL); 서열번호 75/76 (MEDI-5-VH/MEDI-5-VL); 서열번호 77/78 (MEDI-6-VH/MEDI-6/VL); 서열번호 79/80 (MEDI-7-VH/MEDI-7-VL); 서열번호 81/82 (MEDI-8-VH/MEDI-8-VL); 서열번호 83/84 (MEDI-9-VH/MEDI-9-VL); 서열번호 85/86 (MEDI-10-VH/MEDI-10-VL); 서열번호 87/88 (MEDI-11-VH/MEDI-11/VL); 서열번호 89/90 (MEDI-12-VH/MEDI-12-VL); 서열번호 91/92 (MEDI-13-VH/MEDI-13-VL); 서열번호 93/94 (MEDI-14-VH/MEDI-14-VL); 서열번호 95/96 (MEDI-15-VH/MEDI-15-VL); 서열번호 97/98 (MEDI-16-VH/MEDI-16/VL); 서열번호 99/100 (MEDI-17-VH/MEDI-17-VL); 서열번호 101/102 (MEDI-18-VH/MEDI-18-VL); 서열번호 103/104 (MEDI-19-VH/MEDI-19-VL); 서열번호 105/106 (MEDI-20-VH/MEDI-20-VL); 서열번호 107/108 (MEDI-21-VH/MEDI-21-VL); 서열번호 109/110 (MEDI-22-VH/MEDI-22-VL); 서열번호 111/112 (MEDI-23-VH/MEDI-23-VL); 서열번호 113/114 (MEDI-24-VH/MEDI-24-VL); 서열번호 115/116 (MEDI-25-VH/MEDI-25-VL); 서열번호 117/118 (MEDI-26-VH/MEDI-26-VL); 서열번호 119/120 (MEDI-27-VH/MEDI-27-VL); 서열번호 121/122 (MEDI-28-VH/MEDI-28-VL); 서열번호 123/124 (MEDI-29-VH/MEDI-29-VL); 서열번호 125/126 (MEDI-30-VH/MEDI-30-VL); 서열번호 127/128 (MEDI-31-VH/MEDI-31-VL); 서열번호 129/130 (MEDI-32-VH/MEDI-32-VL); 서열번호 131/132 (MEDI-33-VH/MEDI-33-VL); 서열번호 133/134 (MEDI-34-VH/MEDI-34-VL); 서열번호 135/136 (MEDI-35-VH/MEDI-35-VL); 서열번호 137/138 (MEDI-36-VH/MEDI-36-VL); 서열번호 139/140 (MEDI-37-VH/MEDI-37-VL); 서열번호 141/142 (MEDI-38-VH/MEDI-38-VL); 서열번호 143/144 (MEDI-39-VH/MEDI-39-VL); 서열번호 145/146 (MEDI-40-VH/MEDI-40-VL); 서열번호 147/148 (MEDI-41-VH/MEDI-41-VL); 서열번호 149/150 (MEDI-42-VH/MEDI-42-VL); 및 서열번호 151/152 (MEDI-37GL-VH/MEDI-37GL-VL).
[072] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 (i) 서열번호 153 (AJOU-1-VH), 서열번호 154 (AJOU-2-VH), 서열번호 155 (AJOU-3-VH), 서열번호 156 (AJOU-4-VH), 서열번호 157 (AJOU-5-VH), 서열번호 158 (AJOU-6-VH), 서열번호 159 (AJOU-7-VH), 서열번호 160 (AJOU-8-VH), 서열번호 161 (AJOU-9-VH), 서열번호 162 (AJOU-10-VH), 서열번호 163 (AJOU-69-VH), 서열번호 164 (AJOU-70-VH), 서열번호 165 (AJOU-71-VH), 서열번호 166 (AJOU-72-VH), 또는 서열번호 167 (AJOU-83-VH)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (ii) 서열번호 168 (AJOU-33-VL), 서열번호 169 (AJOU-34-VL), 서열번호 170 (AJOU-35-VL), 서열번호 171 (AJOU-36-VL), 서열번호 172 (AJOU-37-VL), 서열번호 173 (AJOU-38-VL), 서열번호 174 (AJOU-39-VL), 서열번호 175 (AJOU-40-VL), 서열번호 176 (AJOU-41-VL), 서열번호 177 (AJOU-42-VL), 서열번호 178 (AJOU-77-VL), 서열번호 179 (AJOU-78-VL), 서열번호 180 (AJOU-79-VL), 서열번호 181 (AJOU-80-VL), 서열번호 182 (AJOU-86-VL), 서열번호 183 (AJOU-87-VL), 서열번호 184 (AJOU-88-VL), 서열번호 185 (AJOU-89-VL), 서열번호 186 (AJOU-90-VL), 또는 서열번호 187 (AJOU-91-VL)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
[073] 일부 구현예에서, 항-IL-4Rα 항체는 (i) 서열번호 188 (REGN-VH-3), 서열번호 189 (REGN-VH-19), 서열번호 190 (REGN-VH-35), 서열번호 191 (REGN-VH-51), 서열번호 192 (REGN-VH-67), 서열번호 193 (REGN-VH-83), 서열번호 194 (REGN-VH-99), 서열번호 195 (REGN-VH-115), 서열번호 196 (REGN-VH-147), 또는 서열번호 197 (REGN-VH-163)의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (ii) 서열번호 198 (REGN-VL-11), 서열번호 199 (REGN-VL-27), 서열번호 200 (REGN-VL-43), 서열번호 201 (REGN-VL-59), 서열번호 202 (REGN-VL-75), 서열번호 203 (REGN-VL-91), 서열번호 204 (REGN-VL-107), 서열번호 205 (REGN-VL-123), 서열번호 206 (REGN-VL-155), 또는 서열번호 207 (REGN-VL-171)의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
[074] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항-IL-4Rα 항체는 pH 의존성 결합 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원 개시내용의 방법에 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본원 개시내용의 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 이의 항원으로의 증진된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5,9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 이하의 pH 값을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
[075] 특정 경우에, "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합"은 중성 pH에서 IL-4Rα로의 항체 결합의 KD 값에 대한 산성 pH에서 IL-4Rα로의 항체 결합의 KD 값의 비율로 나타낸다 (또는 그 역으로). 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비율을 나타내는 경우, 본원 개시내용의 목적을 위해 "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα로의 감소된 결합"을 나타내는 것으로서 간주될 수 있다. 특정 예시적 구현예에서, 본원 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편에 대한 산성/중성 KD 비율은 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0, 또는 그 이상일 수 있다.
[076] pH-의존성 결합 특징을 갖는 항체는 예를 들어, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 특정 항원으로의 감소된 (또는 증진된) 결합에 대해 항체 집단을 스크리닝함에 의해 수득될 수 있다. 추가로, 아미노산 수준에서 항원 결합 도메인의 변형은 pH-의존성 특징을 갖는 항체를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인 (예를 들어, CDR 내)의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함에 의해, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 감소된 항원 결합을 갖는 항체가 수득될 수 있다.
사람 항체의 제조
[077] 유전자전이 마우스에서 사람 항체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 공지된 임의의 방법은 본 발명의 내용과 관련하여 사람 IL-4R에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
[078] VELOCIMMUNE® 기법 [예를 들어, US 6,596,541호, 리제네론 파마슈티컬즈(Regeneron Pharmaceuticals) 참조] 또는 모노클로날 항체를 생성하기 위한 임의의 기타 공지된 방법을 사용하여, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, IL-4R에 대한 높은 친화도의 키메라 항체를 먼저 분리시킨다. VELOCIMMUNE® 기법은 마우스가 항원의 자극에 반응하여 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성하도록 내인성 마우스 불변 영역 유전자 좌에 작동 가능하게 연결된 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자전이 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 단리시켜 사람 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동 가능하게 연결시킨다. 다음으로, 상기 DNA를 전장 사람 항체를 발현할 수 있는 세포 중에서 발현시킨다.
[079] 일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 관심대상 항원으로 면역유발시키고, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프성 세포 (예컨대, B-세포)를 회수한다. 상기 림프성 세포를 골수종 세포주와 융합시켜 불멸성 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선별하여 관심대상 항원에 특이적인 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 동정한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 단리하여 중쇄 및 경쇄의 목적하는 이소타입 불변 영역에 연결시킬 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생성할 수 있다. 다르게는, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA를 항원 특이 림프구로부터 직접 단리할 수도 있다.
[080] 처음에, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 높은 친화도 키메라 항체를 단리한다. 항체는 당업자에게 공지된 표준 절차를 사용하여 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성에 대해 특징화되고 선택된다. 상기 마우스 불변 영역들을 목적하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본원 개시내용의 전장 사람 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 제조한다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 다양할 수 있지만, 높은 친화도의 항원 결합 및 표적 특이성 특징들은 가변 영역에 남아 있다.
[081] 일반적으로, 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항체는 고체 상에 또는 용액 상에 고정화된 항원에 대한 결합에 의해 측정될 때 상기 기재된 바와 같이 높은 친화성을 갖는다. 상기 마우스 불변 영역은 목적하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본원 개시내용의 전장 사람 항체를 제조한다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 다양할 수 있지만, 높은 친화성의 항원 결합 및 표적 특이성 특징들은 가변 영역에 남아 있다.
[082] 하나의 구현예에서, IL-4R에 특이적으로 결합하고 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내 함유된 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내 함유된 3개의 경쇄 CDR(LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 동정하기 위한 방법 및 기술은 당업계에 널리 공지되어 있으며 본원에 개시된 특정 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 동정하는데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하는데 사용될 수 있는 예시적인 방법으로는, 예를 들어, 카바트(Kabat) 정의, 코티아(Chothia) 정의, 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적으로, 카바트 정의는 서열 변동성을 기반으로 하고, 코티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기반으로 하며, AbM 정의는 카바트와 코티아 접근 방법을 절충한 것이다. 예를 들어, 문헌(Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); and Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)을 참조한다. 공용 데이터베이스도 항체 내의 CDR 서열을 동정하는데 활용될 수 있다.
약제학적 조성물
[083] 하나의 양상에서, 본원의 개시내용은 IL-4R 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 상기 IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클, 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 내에 함유된다. 다양한 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA)을 참조한다. 일부 구현예에서, 담체는 정맥내, 근육내, 경구, 복막내, 척추강내, 경피, 국소 또는 피하 투여를 위해 적합하다.
[084] 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사 가능한 제제, 예를 들어, 정맥내, 피하, 경피 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함한다. 이들 주사 가능한 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 오일 매질 중에 상기된 바와 같은 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시킴에 의해 제조될 수 있다. 주사를 위한 수성 매질로서 예를 들어, 생리학적 식염수, 글루코스를 함유하는 등장성 용액 및 다른 보조제 등이 있고, 이는 적절한 가용화제, 예를 들어, 알콜(예를 들어, 에탄올), 폴리알콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 아주까리유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 오일 매질로서, 예를 들어, 참깨유, 대두유 등이 사용되고, 이것은 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 제조된 주사액은 바람직하게 적당한 앰푸울에 충전될 수 있다.
[085] 본원의 개시내용의 방법에 따라 환자에게 투여되는 항체의 용량은 환자의 연령 및 크기, 증상, 병태, 투여 경로 등에 따라 다양할 수 있다. 상기 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 질환의 중증도에 따라, 치료의 빈도 및 지속시간을 조절할 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 유효 용량 및 스케줄은 경험적으로 결정될 수 있고; 예를 들어, 환자 경과는 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있고 용량은 상응하게 조정된다. 더욱이, 용량의 종간 스케일링은 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351). 본원의 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 항-IL4R 항체의 특정 예시적 용량 및 이를 포함하는 투여 용법은 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
[086] 다양한 전달 시스템은 공지되어 있고 이를 사용하여 약제학적 조성물을 투여할 수 있고, 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 미세입자, 미세캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 엔도시토시스(문헌참조: 예를 들어, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432)가 있다. 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 간편한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼러스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 정맥내 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 피하 투여된다.
[087] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 용기 내에 함유된다. 따라서, 또 다른 양상에서, 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 컨테이너가 제공된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 유리 바이알, 주사기, 펜 전달 장치 및 자동주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용기 내에 함유된다.
[088] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 예를 들어, 표준 바늘 및 주사기를 사용하여 피하 또는 정맥내 전달된다. 일부 구현예에서, 주사기는 예비 충전된 주사기이다. 일부 구현예에서, 펜 전달 장치 또는 자동주사기를 사용하여 본원 개시내용의 약제학적 조성물을 전달한다(예를 들어, 피하 전달을 위해). 펜 전달 장치는 재사용할 수 있거나 1회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 대체 가능한 카트리지를 사용한다. 일단 카트리지 내 모든 약제학적 조성물이 투여되고 카트리지가 속 빈 상태가 되면, 속 빈 카트리지는 용이하게 처분될 수 있고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 대체될 수 있다. 그렇게 한 후, 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 1회용 펜 전달 장치에서는 대체 가능한 카트리지가 없다. 차라리, 1회용 펜 전달 장치는 장치내 저장소에 유지되는 약제학적 조성물로 미리 채워진다. 일단 저장소에 약제학적 조성물이 비워지면 전체 장치를 버린다.
[089] 적합한 펜 및 자동주사기 전달 장치의 예는, AUTOPEN™[영국 우드스탁 소재의 오웬 멈포드 인코포레이티드(Owen Mumford, Inc.)사 제조], DISETRONIC™ 펜[스위스 버그도프 소재의 디세트로닉 메디컬 시스템즈(Disetronic Medical Systems)사 제조], HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜[미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 엘리 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Co.)사 제조], NOVOPEN™ I, II 및 III[덴마트 코펜하겐 소재의 노보 노디스크(Novo Nordisk)사 제조], NOVOPEN JUNIOR™(덴마트 코펜하겐 소재의 노보 노디스크사 제조), BD™ 펜[미국 뉴저지주 플랭클린 레이크 소재의 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)사 제조], OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™[독일 프랑크푸르트 소재의 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)사 제조]를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원 개시내용의 약제학적 조성물의 피하 전달에 응용되는 1회용 펜 전달 장치의 예는 SOLOSTAR™ 펜(사노피-아벤티스), FLEXPEN™(노보 노디스크) 및 KWIKPEN™(엘리 릴리), SURECLICK™ 자동주사기[미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재의 암젠(Amgen)사 제조], PENLET™[독일 슈투트가르트 소재의 하셀마이어(Haselmeier)사 제조], EPIPEN[데이 엘.피.(Dey, L.P.)사 제조] 및 HUMIRA™ 펜[미국 일리노이주 애보트 파크 소재의 애보트 랩스(Abbott Labs)사 제조]를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
[090] 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템을 사용하여 전달된다. 하나의 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌참조: Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있고; 문헌(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida)을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 조성물의 표적에 인접하게 위치할 수 있고 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(문헌참조, 예를 들어, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). 다른 조절 방출 시스템은 문헌(Langer, 1990, Science 249:1527-1533)에 의한 검토에서 논의된다.
[091] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 성분들의 용량에 맞게 적합화된 유닛 용량 내 투여 형태로 제조된다. 이러한 유닛 용량의 투여 형태로는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 주사제 (앰푸울), 좌제 등을 포함한다.
[092] 본원의 개시내용과 관련하여 사용될 수 있는 항-IL-4R 항체를 포함하는 예시적 약제학적 조성물은 예를 들어, 미국 특허 제8,945,559호에 기재되어 있다.
용량 및 투여 용법
[093] 일반적으로, IL-4R 억제제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 항-IL-4R 항체)의 양은 치료학적 유효량으로 본원 개시내용의 방법에 따라 대상체에게 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 하기 중 하나 이상을 유도하는 IL-4R 억제제의 양을 의미한다: (a) 호산구성 식도염의 증상의 중증도 또는 지속성의 감소; (b) 식도에서 호산구 수에서의 감소; (c) 식도 확장성에서의 증가; (d) 연하곤란 에피소드 또는 연하곤란 강도의 감소; (e) 하나 이상의 EoE 관련 바이오마커 또는 유전자 발현 시그니처의 정상화; 및/또는 (f) 또 다른 제제와의 동시 또는 구체 치료를 용도 또는 필요성에서의 감소(예를 들어, 전신 및/또는 삼키는 국소 코르티코스테로이드, PPI의 감소된 또는 제거된 용도).
[094] 항-IL-4R 항체의 경우에, 치료학적 유효량은 항-IL-4R 항체의 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg일 수 있다. 특정 구현예에서, 항-IL-4R 항체 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 300 mg이 대상체에게 투여된다.
[095] 개별 용량 내에 함유된 항-IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 양은 환자 체중의 킬로그램 당 활성 제제(예를 들어, 항체)의 밀리그램 (즉, mg/kg)으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, IL-4R 억제제는 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg 환자 체중의 용량으로, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 또는 10 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
[096] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제 또는 IL-4R 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 주당 약 4회, 주당 2회, 주당 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 12주마다 1회, 또는 치료학적 반응이 성취되는 한, 적은 빈도의 투여 빈도로 대상체에게 투여된다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 특정 구현예에서, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 75 mg, 150 mg, 200 mg, 또는 300 mg의 양으로 1주 1회 투여가 사용될 수 있다.
[097] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제의 다중 용량은 한정 시간 과정 동안 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본원의 개시내용의 방법은 순차적으로 다중 용량의 IL-4R 억제제를 대상체에게 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "순차적으로 투여하는"은 IL-4R 억제제의 각각의 용량이 상이한 시점에서, 예를 들어, 미리 결정된 간격 (예를 들어, 시간, 일수, 주 또는 개월)에 의해 분리된 상이한 날짜에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 IL-4R 억제제의 단일 초기 용량에 이어서 IL-4R 억제제의 하나 이상의 2차 용량 및 이어서 임의로 IL-4R 억제제의 하나 이상의 3차 용량을 대상체에게 연속적으로 투여하는 단계를 포함한다.
[098] "초기 용량", "2차 용량(들)" 및 "3차 용량(들)"이라는 용어는 IL-4R 억제제의 일시적 투여 순서를 지칭한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 용법의 개시에 투여되는 용량(또한 "부하 용량"으로서 지칭됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후 투여되는 용량이고; "3차 용량"은 2차 용량 후 투여되는 용량이다. 상기 초기, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 IL-4R 억제제를 함유할 수 있으나, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서는 서로 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 그러나, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유되는 IL-4R 억제제의 양은 치료 과정 동안에 서로 다양하다(예를 들어, 적당히 상향 또는 하향 조정됨). 특정 구현예에서, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5)의 용량은 "부하 용량"으로서 치료 용법의 개시에 투여되고 이어서 덜 빈번한 기준(예를 들어, "유지 용량")으로 투여되는 후속적 용량으로 투여된다. 예를 들어, IL-4R 억제제는 약 200 mg, 400 mg 또는 약 600 mg의 부하 용량에 이어서 약 75 mg 내지 약 300 mg의 하나 이상의 유지 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 초기 용량 및 하나 이상의 2차 용량은 각각 IL-4R 억제제 50 mg 내지 600 mg, 예를 들어, IL-4R 억제제 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg 또는 600 mg을 포함한다. 일부 구현예에서, 초기 용량 및 하나 이상의 2차 용량은 각각 동일한 양의 IL-4R 억제제를 함유한다. 다른 구현예에서, 초기 용량은 IL-4R 억제제의 제1 양을 포함하고, 하나 이상의 제2 용량은 각각 IL-4R 억제제의 제2 양을 포함한다. 예를 들어, IL-4R 억제제의 제1 양은 IL-4R 억제제의 제2 양 보다 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x 또는 5x 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에는 부하 용량 없이 IL-4R 억제제(예를 들어, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 약 mg의 하나 이상의 용량)를 투여한다.
[099] 일부 구현예에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 투여 후 1 내지 14(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ 이상) 주에 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "직전 용량"은 다중 투여 순서에서 어떠한 중간 용량 없이 순서에 있어서 바로 다음 용량의 투여 전 환자에게 투여되는 IL-4R 억제제의 용량을 의미한다.
[0100] 본원 개시내용의 방법은 IL-4R 억제제의 임의의 수의 2차 및/또는 3차 용량을 환자에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 또한, 특정 구현예에서, 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
[0101] 다중 2차 용량을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여된다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 선행 용량 후 1 내지 2주에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량을 포함하는 일부 구현예에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여된다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 선행 용량 후 2 내지 4주에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 용법의 과정에 따라 다양할 수 있다. 투여 빈도는 또한 임상 조사 후 개별 환자의 요구에 의존하여 담당의에 의해 치료 과정 동안에 조정될 수 있다.
[0102] 일부 구현예에서, ≥12세 연령인 호산구성 식도염을 갖는 대상체에 대해, IL-4R 억제제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 초기(부하) 용량에 이어서 하나 이상의 2차(유지) 용량을 포함하고, 여기서, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 초기 용량은 600 mg을 포함하고, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 각각의 2차 용량은 300 mg을 포함하고, 매주(QW) 투여된다.
[0103] 일부 구현예에서, ≥12세 연령인 호산구성 식도염을 갖는 대상체에 대해, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 초기(부하) 용량에 이어서 하나 이상의 2차 (유지) 용량을 포함하고, 여기서, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 초기 용량은 600 mg을 포함하고, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 각각의 2차 용량은 300 mg을 포함하고, 2주 마다(Q2W) 투여된다.
[0104] 일부 구현예에서, ≥12세 연령인 호산구성 식도염을 갖는 대상체에 대해, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 매주(QW) 투여되는 300 mg을 포함하는 IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 용량을 포함한다.
[0105] 일부 구현예에서, ≥12세 연령인 호산구성 식도염을 갖는 대상체에 대해, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 치료학적 유효량은 2주 마다(Q2W) 투여되는 300 mg을 포함하는 IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 용량을 포함한다.
EoE-관련 파라미터
[0106] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 치료학적 방법은 대상체에서 EoE의 존재 또는 중증도를 평가하기 위해 사용되는 하나 이상의 평가변수 또는 EoE 관련 파라미터의 개선을 유도한다. EoE 관련된 파라미터의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: (a) 연하곤란의 빈도 및/또는 강도의 변화(예를 들어, 감소), 예를 들어 연하곤란 증상 설문지(DSQ), 스트라우만(Straumann) 연하곤란 기구(SDI), 환자 글로벌 인상 변화(PGIC) 또는 연하곤란의 환자 글로벌 인상 중증도(PGIS)를 사용하여 측정시; (b) 식도 상피내 호산구 수의 변화(예를 들어, 감소); (c) 하나 이상의 식도 특징의 변화, 예를 들어 EoE-EREFS를 사용하여 측정된 부종, 고리, 삼출물, 고랑 및/또는 협착의 부재, 존재 또는 중증도; (d) 예를 들어 관내 기능성 내강 이미징 프로브(EndoFLIP)를 사용하여 측정된 식도 확장성의 변화(예를 들어, 증가); (e) 예를 들어, 호산구성 식도염 조직학적 스코어링 시스템(EoE-HSS)을 사용하여 측정된 식도의 조직학적 특징의 중증도 및/또는 정도의 변화; (f) 하나 이상의 EoE 관련 바이오마커 수준 또는 EoE 유전자 발현 시그니처의 변화(예를 들어, 정규화); 또는 (g) 예를 들어, 호산구성 식도염 영향 설문지(EoE-IQ), EoE 증상 설문지, 호산구성 식도염 활동 지수(EEsAI), 성인 호산구성 삶의 질(EoE-QQL-A) 또는 유럽 삶의 질 5차원 스케일(EQ-5D)을 사용하여 측정된 EoE의 다른 증상의 빈도 및/또는 중증도의 변화. 이러한 EoE 관련 매개변수를 평가하기 위한 방법은 하기 실시예 섹션에 기재되어 있고, WO 2019/028367에도 기재되어 있으며 여기에 참조로 인용된다.
[0107] EoE 관련 파라미터가 "개선"되었는지를 결정하기 위해, 상기 파라미터는 기준선에서 및 IL-4R 억제제의 투여 후 하나 이상의 시점에서 정량한다. 예를 들어, EoE 관련 파라미터는 본원 개시내용의 약제학적 조성물을 사용한 초기 치료 후 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 14 일, 15 일, 22 일, 25 일, 29 일, 36 일, 43 일, 50 일, 57 일, 64 일, 71 일, 85 일; 또는 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주 이상의 말기에서 측정될 수 있다. 치료 개시 후 특정 시점에서 파라미터의 값과 기준선에서의 파라미터의 값 간의 차이를 사용하여 EoE 관련 파라미터에서 "개선"되었는지를 확립한다.
[0108] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따른 IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)로 대상체를 치료하면 연하곤란 증상이 개선된다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체에서 연하곤란의 빈도 및/또는 강도의 변화(예를 들어, 감소)를 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 주당 연하곤란의 에피소드 빈도의 감소, 예를 들어, 기준선에 비해 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상(예를 들어, 치료 개시 전 주당 연하곤란 에피소드의 대상체의 평균 빈도)의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, 치료는 DSQ 스코어의 개선을 유도한다. DSQ는 연하곤란의 빈도와 강도를 측정하기 위해 임상 연구에 사용된 검증된 PRO이다(문헌참조: Hudgens et al., J Patient Rep Outcomes 2017, 1(1):3, doi:10.1186/s41687-017-0006-5). DSQ는 일일 회상 기간을 사용하고 EoE 연하곤란의 존재 및 중증도에 대한 3개의 질문을 포함한다. 일반적으로 DSQ에서 환자는 설문을 진행하기 위해, 적어도 질문 1과 2에 응답하고 고형 음식을 섭취했어야 한다(질문 1: "오늘 아침에 일어나서 고형 음식을 먹었습니까?"에 대해 '예'). 환자가 질문 1에 "아니오"라고 대답하면, DSQ의 나머지 항목은 채점되지 않는다. 2번 질문("오늘 아침에 일어났을 때부터 음식이 당신의 목에서 천천히 내려가거나 걸렸습니까?")에 "아니오"라고 응답한 환자는 0점을 부여하고 3번 질문(일기는 그날 완성된 것으로 기록됨)에 더 이상 대답하지 않는다. 질문 1과 2에 '예'라고 응답한 사람들은 질문 3으로 이동하고, 질문 3은 아무런 조치도 취하지 않는 것부터 치료를 받는 것까지 증상을 완화시키기 위한 환자의 행동에 따라 연하곤란의 중증도를 추정하는 5점 스케일로 스코어가 매겨진다. 따라서 DSQ 스코어링 알고리즘은 질문 2와 3에 대한 응답으로 구성되어 최종 스코어가 연하곤란의 빈도와 중증도에 따라 결정되도록 한다. DSQ 스코어를 계산하기 위해, 14일 동안의 누적 스코어를 기준으로 표준화된 총 스코어를 도출하기 위해 각 14일 기간 동안 최소 8개의 일기 항목이 요구된다. 일부 구현예에서, DSQ는 질문 1("오늘 아침에 일어나서 고형 음식을 드셨습니까?")에 "아니오"라고 응답한 환자에 대해 후속 질문이 환자가 고형 음식을 삼키는 데 문제가 있기 때문에 고형 음식을 피했는지를 조사하는 수정된 DSQ이다. DSQ 스코어는 이론적으로 0에서 84 범위일 수 있고 스코어가 낮을수록 연하곤란의 빈도가 낮거나 중증도가 덜하다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선(예를 들어, 치료 개시 전 대상체의 DSQ 스코어)에 비해 DSQ 스코어를 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선에 비해 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상의 스코어의 DSQ 스코어의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상의 DSQ 스코어의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, DSQ 스코어의 변화는 IL-4R 억제제 투여 후 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일, 85일 또는 그 이후에, 또는 IL-4R 억제제를 사용한 치료 24주 후에 측정된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 IL-4R 억제제로 치료를 시작한지 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 또는 10주 이내에 대상체에서 연하곤란의 증상을 감소시킨다(예를 들어, 대상체에 대한 절대 DSQ 스코어에서 변화 또는 기준선 값에 비해 DSQ 스코어의 퍼센트 감소에 의해 측정된 바와 같이).
[0109] 연하곤란 증상의 변화는 또한 연하곤란의 환자 글로벌 인상 변화(Patient Global Impression of Change(PGIC))를 사용하여 평가할 수 있다. PGIC는 7점 스케일(매우 많이 좋아짐, 보통 좋아짐, 약간 좋아짐, 변화없음, 약간 나빠짐, 보통 더 나쁘거나 훨씬 더 나쁨)에 대한 음식 삼키기 어려움의 변화의 전체 자가 평가를 제공하도록 환자에게 요구하는 한가지 항목 설문지이다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선(예를 들어, 치료 개시 전 대상체의 PGIC 스코어)에 비해 PGIC 스코어를 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선에 비해 적어도 1, 2, 3 이상의 스코어의 PGIC 스코어의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 "매우 훨씬 더 좋음" 또는 "보통 더 좋음"의 PGIC 등급을 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 IL-4R 억제제로 치료를 시작한지 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 또는 10주 이내에 대상체에서 연하곤란의 증상을 감소시킨다(예를 들어, 대상체에 대한 기준선 값에 비해 PGIC 스코어에서의 개선에 의한 측정 시).
[0110] 일부 구현예에서, 치료는 SDI 스코어의 개선을 유도한다. SDI는 비-확증된 환자 보고 결과(PRO)이고 이는 임상 연구에 사용되어 왔고 연하곤란의 빈도 및 강도를 결정한다(문헌참조: Straumann 2010). SDI는 1-주 리콜 기간을 갖는다. 연하곤란 사건의 빈도는 5-포인트 스케일로 등급화한다: 0 = 부재, 1 = 주당 1회, 2 = 주당 수회, 3 = 하루 당 1회, 및 4 = 하루 당 수회, 및 연하곤란 사건의 강도는 6-포인트 스케일로 등급화된다: 0 = 삼키기가 제한되지 않음, 1 = 약간의 내성 감지, 2 = 지연된 통과와 함께 약간의 구역질, 3 = 중재(예를 들어, 식음, 호흡)를 필요로 하는 짧은 기간의 폐색, 4 = 구토에 의해서만 제거될 수 있는 보다 긴-지속적인 기간의 폐색, 및 5 = 내시경 중재를 요구하는 긴 지속적인 완전한 폐색. 총 SDI 스코어는 0 내지 9의 범위이다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선(예를 들어, 치료 개시 전 대상체의 SDI 스코어)에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6 이상의 포인트의 SDI 스코어의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선에 비해 적어도 3 포인트의 SDI 스코어의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상의 SDI 스코어의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, SDI 스코어의 변화는 IL-4R 억제제 투여 후 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일, 85일 또는 그 이후에, 또는 IL-4R 억제제를 사용한 치료 24주 후에 측정된다.
[0111] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)를 사용한 대상체의 치료는 최고 식도 상피내 호산구 수의 개선(예를 들어, 감소)을 초래한다. "최대 식도 상피내 호산구 수"는 하나의 고전력 필드(high power field, hpf) 내에 포함된 호산구의 수를 지칭한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선(예를 들어, 치료 개시 전 대상체의 최대 수)에 비해 최대 식도 상피내 호산구 수의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상의 최대 식도 상피내 호산구 수를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 최대 식도 상피내 호산구 수를 10 eos/hpf 미만 또는 6 eos/hpf 미만으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 최대 식도 상피내 호산구 수를 ≤6 eos/hpf, ≤5 eos/hpf, ≤4 eos/hpf, ≤3 eos/hpf, ≤2 eos/hpf, 또는 ≤1 eos/hpf로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 최대 식도 상피내 호산구 수에서의 변화는 IL-4R 억제제 투여 후 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일, 85일 또는 그 이후에, 또는 IL-4R 억제제를 사용한 치료 24주 후에 측정된다.
[0112] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)를 사용한 대상체의 치료는 EoE의 하나 이상의 내시경적 특성에서의 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)로 대상체를 치료하면 EoE-EREFS 스코어의 개선을 초래한다. EoE-EREFS(부종, 고리, 삼출물, 고랑, 협착)는 내시경으로 동정된 EoE 식도 점막 염증 및 리모델링 특징을 측정하는 데 사용되는 질환의 염증 및 리모델링 특성에 대한 검증된 스코어링 시스템이다(문헌참조: Hirano 2014). 이러한 장비는 식도 특성의 존재 및 중증도와 관련된 총 17개 항목을 포함한다. 특이적 식도 특성은 다음을 포함한다: 고리(식도 주변의 동심원 고리 -부재, 약함, 중간 정도, 중증, 적용될 수 없음); 협착(식도의 좁아짐 - 예, 아니오, 적용될 수 없음); 협착의 직경(적용될 수 있는 경우); 삼출물(백색 플라크를 언급함 - 부재, 약함, 중증), 주름(식도 아래 수직선 - 부재, 존재); 부종(점막의 혈관 표시의 상실 - 부재, 존재); 주름지(crepe paper) 식도(부재, 존재); 모든 내시경적으로 동정된 EoE 발견을 반영하는 총체적 일반 외관(즉, 고정된 고리, 협착, 백색 삼출물, 주름, 부종, 및 주름지 점막). 추가로, 위식도 역류 질환과 관련된 점막 변화는 미란에 대한 로스앤젤레스 분류 시스템(미란 부재 또는 LA 분류 A, B, C, D)을 사용하여 기록한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선(예를 들어, 치료 개시 전 대상체의 EoE-EREFS 스코어)에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, EoE-EREFS 스코어의 변화는 IL-4R 억제제 투여 후 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일, 85일 또는 그 이후에, 또는 IL-4R 억제제를 사용한 치료 24주 후에 측정된다.
[0113] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)를 사용한 대상체의 치료는 EoE의 하나 이상의 조직학적 특성에서의 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)로 대상체를 치료하면 EoE-HSS 스코어의 개선을 초래한다. EoE-HSS는 별도의 중증도(등급) 및 정도(단계) 질환 스코어를 생성하는, 검증된 기구이다. 상기 스코어를 사용하여 식도의 3개의 상이한 영역(근위, 중간 및 원위)으로부터 EoE의 8개 조직학적 특성 (파라미터)을 측정한다(문헌참조: Collins et al 2017). 8개 파라미터는 다음을 포함한다: 호산구 밀도, 기저 구역 비대증, 호산구 농양, 호산구 표면 적층, 확장된 세포간 공간, 표면 상피 변화, 각화부전증 세포 및 점막 고유층 섬유증(lamina propria fibrosis). 0 - 3의 스케일은 각각의 파라미터, 등급 및 단계 둘 다(0은 최소 염증, 정상이다)에 대해 사용된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선(예를 들어, 치료 개시 전 대상체의 EoE-HSS 스코어)에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 EoE-HSS 혼성 스코어, 등급 스코어 및/또는 단계 스코어에서 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, EoE-HSS 스코어의 변화는 IL-4R 억제제 투여 후 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일, 85일 또는 그 이후에, 또는 IL-4R 억제제를 사용한 치료 24주 후에 측정된다.
[0114] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)로 대상체를 치료하면 식도 확장성에서의 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, 식도 확장성은 관내 기능성 내강 이미지화 프로브(endoluminal functional lumen imaging probe) (EndoFLIP, Medtronic, USA)를 사용함에 의해 평가하여 식도 내강의 직경 및 압력을 측정하였다. EndoFLIP 장치는 식도의 용적 확장 동안에 동시 관내 압력 기록과 함께 식도를 따라 다중 부위에서 단면적을 측정하는 카테터 기반 과정이다. 식도의 단면적 대 압력 관계의 분석은 확장성 정체기(DP)뿐만 아니라 식도 순응도의 결정을 가능하게 한다. DP는 건강한 대조군과 비교하여 EoE를 갖는 환자에서 상당히 감소되는 것으로 나타났다(문헌참조: Kwiatek 2011). 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선(예를 들어, 치료 개시 전 대상체의 식도 확장성 또는 DP)에 비해 식도 확장성(예를 들어, DP에 의한 측정시)에서 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상의 증가를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 적어도 0.5 mm, 1 mm, 1.5 mm 이상의 DP 증가를 초래한다. 일부 구현예에서, 식도 확장성에서의 변화는 IL-4R 억제제 투여 후 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일, 85일 또는 그 이후에, 또는 IL-4R 억제제를 사용한 치료 24주 후에 측정된다.
[0115] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따른 IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)로 대상체를 치료하면 건강 관련 삶의 질이 개선된다. 일부 구현예에서, 치료는 EoE-IQ 스코어의 개선을 유도한다. EoE-IQ는 1 내지 5 스케일에 대한 EoE의 영향을 평가하고; 보다 높은 스코어는 보다 큰 건강 관련 QoL 손상을 지적한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상의 EoE-IQ 스코어의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, EoE-IQ 스코어의 변화는 IL-4R 억제제 투여 후 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일, 85일 또는 그 이후에, 또는 IL-4R 억제제를 사용한 치료 24주 후에 측정된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 IL-4R 억제제로 치료를 시작한지 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 또는 10주 이내에 대상체에서 건강 관련 삶의 질을 개선시킨다(예를 들어, 대상체에 대한 절대 EoE-IQ 스코어에서 변화 또는 기준선 값에 비해 EoE-IQ 스코어의 퍼센트 감소에 의해 측정된 바와 같이).
[0116] 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따른 IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)로 대상체를 치료하면 연하곤란 이외의 다른 증상이 개선된다. 일부 구현예에서, 치료는 EoE-SQ 빈도 스코어의 개선을 유도한다. EoE-SQ-빈도는 연하곤란 이외의 증상을 5에서 25의 스케일로 평가하고; 보다 높은 스코어는 보다 높은 증상 부담을 나타낸다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선에 비해 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 이상의 점수의 EoE-SQ-빈도 스코어의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 기준선에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상의 EoE-SQ-빈도 스코어의 감소를 초래한다. 일부 구현예에서, EoE-SQ-빈도 스코어의 변화는 IL-4R 억제제 투여 후 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일, 85일 또는 그 이후에, 또는 IL-4R 억제제를 사용한 치료 24주 후에 측정된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 IL-4R 억제제로 치료를 시작한지 약 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 또는 10주 이내에 대상체에서 연하곤란 이외의 증상을 개선시킨다(예를 들어, 대상체에 대한 절대 EoE-SQ-빈도 스코어에서 변화 또는 기준선 값에 비해 EoE-SQ-빈도 스코어의 퍼센트 감소에 의해 측정된 바와 같이).
[0117] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)로 대상체를 치료하면 하나 이상의 EoE 관련 바이오마커, EoE 유전자 시그니처, 2형 염증 유전자 시그니처, 및/또는 EoE 관련 유전자 세트에 대해 계산된 정규화된 농축 스코어(NES)의 정규화를 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 대상체의 치료는 EoE 유전자 시그니처, 2형 염증 유전자 시그니처, 및/또는 EoE 관련 또는 2형 염증 유전자 세트에 대해 계산된 NES를 억제한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "EoE-관련 바이오마커"는 비-EoE 환자에 존재하거나 검출될 수 있는 마커의 수준 또는 양과는 상이한 (예를 들어, 이를 초과하거나 미만인) 수준으로 EoE 환자에 존재하거나 검출될 수 있는 생물학적 반응, 세포 유형, 파라미터, 단백질, 폴리펩타이드, 효소, 효소 활성, 대사물, 핵산, 탄수화물 또는 다른 생분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, EoE 관련 바이오마커는 섬유증, 조직 리모델링 또는 상피 장벽 기능과 관련된 유전자이다. 예시적인 EoE 관련된 바이오마커는 예를 들어 식도 호산구, 에오탁신-3(CCL26), 페리오스틴(POSTN), 혈청 IgE(전체 및 알레르겐 특이적), 혈청 IgG(전체 및 알레르겐 특이적), 아라키도네이트 15-리폭시게나제(ALOX15), IL-13, IL-5, 혈청 흉선 및 활성화 조절 케모킨(TARC; CCL17), 흉선 간질 림포포이에틴(TSLP), 혈청 호산구성 양이온 단백질(ECP), 콜라겐 유전자(예를 들어, COL4A3, COL4A4, COL4A6, COL8A2, COL14A1 및 COL21A1), 칼페인 14, 데스모글레인-1(DSG1), 필라그린(FLG), 신호 변환기 및 전사 활성제 6(STAT6), 세린 펩티다제 억제제 카잘-5형(SPINK5), SPINK7, SPINK8, 인터류킨 4 수용체(IL-4R), 호산구 관련 유전자(예를 들어, CLC 및 SIGLEC8), 아녹타민-1(ANO1), 카텝신 C(CTSC), C-C 케모킨 수용체 3형(CCR3) 및 호산구 유래 신경독소(EDN)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "EoE 유전자 시그니처"라는 용어는 건강한 대조군과 비교하여 EoE 환자의 식도 생검의 차등 유전자 발현 프로필을 지칭하고 "EoE 질환 전사체"라고도 지칭된다(문헌참조: Sherrill, 2014). 일부 구현예에서, EoE 유전자 시그니처는 EoE 진단 패널(EDP, 임상적으로 EoGenuis™로서 시판되는, Inform Diagnostics, USA)과 같은 공개된 EoE 질병 전사체의 보다 작은 유전자 세트이다. "2형 염증 유전자 시그니처"는 2형 염증과 관련된 유전자 세트에 대한 전사체를 지칭한다. 예시적인 2형 염증 관련 유전자는 CCL26, ALOX15, CCR3 및 IL1RL1을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 2형 염증 유전자 시그니처에 대한 예시적인 유전자 목록은 도 3에 나타낸다. 정규화된 농축 스코어(NES)는 전사체 세트 활성 수준이 샘플 내의 전체 등급화된 목록의 전사체의 극단(상단 또는 하단)에서 과도하게 제공되는 정도를 반영하고, 상기 세트 내 전사체의 수를 설명함에 의해 정규화된다(문헌참조: Subramanian, 2005) (Barbie, 2009).
[0118] 일부 구현예에서, EoE 관련 바이오마커, EoE 유전자 시그니처, 2형 염증 유전자 시그니처, 및/또는 NES는 대상체로부터의 조직 샘플(예를 들어, 근위, 중간 및/또는 원위로부터의 식도 핀치 생검 샘플)을 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 대상체의 치료는 예를 들어, IL-4R 억제제의 투여 후 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일, 85일 또는 그 이후에 또는 IL-4R 억제제를 사용한 치료 24주 후에 측정된 바와 같이, 기준선(예를 들어, 치료 개시 전 EoE 관련 바이오마커(들), EoE 유전자 시그니처, 또는 NES의 대상체의 발현 수준)에 비해 하나 이상의 EoE 관련 바이오마커, EoE 유전자 시그니처, 2형 염증 유전자 시그니처 및/또는 NES의 정규화를 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 대상체의 치료는 예를 들어, IL-4R 억제제의 투여 후 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일, 85일 또는 그 이후에 또는 IL-4R 억제제를 사용한 치료 24주 후에 측정된 바와 같이, 기준선(예를 들어, 치료 개시 전 대상체의 NES)에 비해 하나 이상의 EoE 관련 바이오마커, EoE 유전자 시그니처, 2형 염증 유전자 시그니처에 대한 NES를 억제한다.
[0119] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)를 사용한 대상체의 치료는 2형 염증 유전자 시그니처의 정규화 또는 2형 염증 유전자 시그니처 유전자의 서브세트의 정규화를 초래한다. 일부 구현예에서, 유전자 시그니처는 예를 들어, 유전자 IL13RA1, FCER1A, CCL17, ARG1, IL4R, STAT6, CCR4, TSLP, DPP4, SIGLEC8, GATA1, PTGDR2, CCR3, CLC, HRH1, CCL24, ALOX15, CCL26, IL1RL1, HDC, TPSAB1, CMA1, IL25, IL4, GATA3, IL13, IL5, POSTN, CCL13, CCL18, IL33, CCL11, MUC5B, MUC5AC, PTGDS, 및 FCER2를 포함하는, 도 3에 나타낸 유전자 시그니처이다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제를 사용한 치료는 2형 염증 유전자 시그니처, 예를 들어, 도 3에 나타낸 바와 같이 2형 염증 유전자 시그니처의 유전자의 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 정규화를 초래한다. 일부 구현예에서, 유전자 시그니처 또는 유전자 시그니처의 유전자 서브세트의 정규화는 예를 들어, IL-4R 억제제의 투여 후 8일, 15일, 22일, 25일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일, 64일, 71일, 85일 또는 그 이후에 또는 IL-4R 억제제를 사용한 치료 24주 후에 측정된 바와 같이, 기준선(예를 들어, 치료 개시 전 대상체의 유전자 시그니처(예를 들어, 유전자 발현 수준))과 비교하여 측정된다.
[0120] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)를 사용한 대상체의 치료는 예를 들어, 유전자 TNFAIP6, LRRC31, SLC26A4-AS1, ALOX15, CCL26, TGM6, NRXN1, PMCH, SLC26A4, CXCL1, CCR3, TREML2, POSTN, LURAP1L, CXCL6, CRTAC1, BC107108, SFTA2, C2orf16, KRTAP3-2, PLNIPRP3, CIDEA, SLC8A1-AS1, SPINK8, DPCR1, MUC22, CRISP2, DSG1, GYS2, 및 CRISP3을 포함하는, 도 6에 나타낸 유전자 시그니처의 정규화 또는 도 6의 유전자 시그니처로부터 유전자 서브세트의 정규화를 유도한다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제(예를 들어, 항-IL-4R 항체)를 사용한 대상체의 치료는 TARC(예를 들어, 혈청 TARC), 에오탁신-3(예를 들어, 혈장 에오탁신) 및/또는 IgE(예를 들어, 혈청 총 IgE)의 발현을 감소, 억제 또는 정규화한다.
조합 치료요법
[0121] 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 방법은 IL-4R 억제제와 함께 하나 이상의 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "과 조합된"은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전, 투여 후 또는 이와 동시에 투여됨을 의미한다. 또한, "와 조합된"이라는 용어는 IL-4R 길항제 및 제2 치료학적 제제 또는 치료요법의 순차적 투여 또는 동시 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 치료학적 제제 또는 치료요법은 IL-1β 억제제, IL-5 또는 IL-5R 억제제(예를 들어, 벤랄리주맙, 메폴리주맙 또는 레슬리주맙과 같은 항-IL-5 또는 항-IL-5R 항체), IL-9 억제제, IL-13 억제제(예를 들어, 트랄로키누맙, RPC4046 또는 QAX576과 같은 항-IL-13 항체), IL-17 억제제, IL-25 억제제, TNFα 억제제(예를 들어, 인플릭시맙 또는 아달리무맙과 같은 항-TNFα 항체), 에오탁신-3 억제제, IgE 억제제(예를 들어, 오말리주맙과 같은 항-IgE 항체), TSLP 억제제(예를 들어, 테제펠루맙과 같은 항-TSLP 항체), CRTH2 억제제, Siglec-8 억제제, 프로스타글란딘 D2 억제제, 인테그린 억제제(예를 들어, 베돌리주맙과 같은 인테그린 α4β7 억제제), 에오탁신 억제제, 면역억제제, 국소 코르티코스테로이드, 경구 코르티코스테로이드, 전신 코르티코스테로이드, 흡입용 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, PPI, 충혈 완화제, 항히스타민제, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 식도 확장, 알레르겐 제거 또는 식이 관리이다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 식이 관리와 함께 사용된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 코르티코스테로이드(예를 들어, 삼키는 국소 코르티코스테로이드)와 조합하여 사용된다.
[0122] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 PPI, 예를 들어 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 덱슬란소프라졸, 라베프라졸 또는 판토프라졸과 함께 사용된다. 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 고용량의 PPI 용법과 조합하여 사용된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, IL-4R 억제제는 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 오메프라졸, 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 에소메프라졸, 60 mg QD 또는 30 mg BID 용량의 란소프라졸, 60 mg QD 용량의 덱슬란소프라졸, 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 라베프라졸, 또는 80 mg QD 또는 40 mg BID 용량의 판토프라졸과 함께 사용된다.
[0123] 일부 구현예에서, IL-4R 억제제의 투여는 동시 치료요법(예를 들어, PPI, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드)에 대한 의존성 또는 사용에 대한 필요성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 제2 치료요법(예를 들어, PPI, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드)과 조합된 IL-4R 억제제의 투여는 환자에 의해 사용되는 제2 치료요법(예를 들어, PPI, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드)의 양을 IL-4R 억제제로 치료하기 전에 대상체가 사용한 양과 비교하여 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%까지 감소시킨다.
실시예
[0124] 하기의 실시예는 당업자에게 본원 개시내용의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 기재 및 기술을 제공하기 위해 제시된 것이고 발명자가 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 확실히 정확하게 하기 위해 노력하였지만 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야만 한다. 달리 지정되지 않는 경우, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예 1 호산구성 식도염을 갖는 성인 및 청소년 환자에서 두필루맙의 효능 및 안전성을 조사하기 위한 임상 시험
연구 디자인 및 목적
[0125] 본 실시예는 호산구성 식도염(EoE)(NCT03633617)을 갖는 성인 및 청소년 환자에서 두필루맙의 효능 및 안전성을 조사하기 위한 3개 파트의 단계 3 무작위 임상 시험을 기재한다. 임상 시험의 파트 A와 파트 B는 24주 치료, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구 단계이고, 파트 C는 파트 A와 파트 B의 환자를 입회한 28주 연장 활성 치료 단계이다. 두필루맙은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 서열번호 1/2를 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍; 및 서열번호 3-8을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 완전한 사람 항-IL-4R 항체이다.
[0126] 파트 A에 대해, 연구의 1차 목적은 조직학적 및 임상적 측정에 의한 평가 시 치료 24주 후 EoE를 갖는 성인 및 청소년 환자에서 위약과 비교하여 두필루맙의 치료 효과를 결정하고 파트 B에 대한 최종 샘플 크기 결정을 알리고/확인하기 위한 것이다. 파트 B에 대해, 1차 목적은 조직학적 및 임상적 측정으로 평가 시 치료 24주 후 EoE를 갖는 성인 및 청소년 환자에서 위약과 비교하여 두필루맙 치료의 효능을 입증하는 것이다. 파트 C에 대해, 1차 목적은 조직학적 및 임상적 측정으로 평가 시 치료 최대 52주 후 EoE를 갖는 성인 및 청소년 환자에서 두필루맙 치료의 안전성 및 효능을 평가하는 것이다. 상기 연구의 2차 목적은 EoE를 갖는 성인 및 청소년 환자에서 두필루맙 치료의 안전성, 내약성 및 면역원성을 평가하는 것; 기재 분석을 사용하여 EoE를 갖는 성인 및 청소년 환자의 두필루맙 농도와 반응 사이의 관계를 탐색하는 것; 및 EoE 및 2형 염증과 관련된 전사체 시그니처에 대한 두필루맙의 효과를 평가하는 것을 포함한다.
[0127] 파트 A는 다음과 같이 스크리닝, 무작위 배정 및 치료 기간으로 이루어진다:
ㆍ 스크리닝 기간 (최대 12주): 고지된 동의서를 수득한 후, 환자는 처음에 방문 1에서 연구 적격성에 대해 평가한다. 연구 참가자는 EoE의 확정 진단을 받아야 하고, 이는 이전의 과거 생검 또는 스크리닝 기간 동안 수행된 생검에 의해 확립될 수 있다. 임상 및 실험실 적격성 기준을 충족하는 모든 환자는 기준선 참조 측정을 확립하기 위해 방문 2에서 생검과 함께 내시경을 진행한다. 과거 생검이 없는 환자의 경우 방문 2 생검은 EoE 진단의 확인 및 기준선 참조 측정 둘 다로 사용된다.
ㆍ 무작위 배정: 기준선 방문(방문 3)에서 적격성 기준을 계속 충족하는 환자는 24주 위약 대조, 이중 맹검 치료 기간에 진입하고 주 1회(QW) 두필루맙 300 mg 또는 위약에 1:1 비율로 무작위 배정되고 피하(SC) 투여된다.
ㆍ 위약 대조군 이중맹검 치료 기간(24주): 공동 1차 평가변수는 파트 B에 대한 최종 샘플 크기 결정을 알리고/확인하기 위해 이중 맹검 치료 기간 동안 연구 약물의 마지막 투여 후 1주일인 24주에 평가한다. 이중 맹검 치료 방문 종료 시(24주차) 파트 A의 적격 환자는 28주 연장 활성 치료 기간(파트 C)에 진입할 수 있다. 파트 C에 참여하지 않는 환자는 12주 후속 기간에 진입한다. 파트 A에 입회된 환자는 파트 B에 참여할 자격이 없다.
ㆍ 후속 기간(12주): 모든 환자는 파트 C 완료 후 또는 파트 A 또는 B 직후 파트 C에 부적격인 경우 추가 12주 동안 추적 관찰된다.
[0128] 파트 B에 대해, 입회는 마지막 환자가 파트 A에 입회된 직후 시작되도록 예정되어 있다. 파트 B에 대한 스크리닝 절차는 파트 A에 대해 위에서 기재한 것과 동일하다. 무작위 배정을 위해 기준선 방문(방문 3)에서 적격성 기준을 계속 충족하는 환자는 24주 이중 맹검 치료 기간에 진입하고 두필루맙 300 mg QW, 두필루맙 300 mg 2주마다 1회(Q2W) 또는 위약에 1:1:1 비율로 무작위 배정되고 SC 투여된다. 위약 대조군 이중 맹검 치료 기간(24주) 동안의 절차는 파트 A에 대한 것과 동일하다. 이중 맹검 치료 방문 종료 시(24주차), 파트 B의 적격 환자는 28주 연장 활성 치료 기간(파트 C)에 진입할 수 있다. 파트 C에 참여하지 않는 환자는 12주 후속 기간에 진입한다.
[0129] 파트 C에 대해, 이중 맹검 치료 방문(24주차) 종료 시 28주 연장 활성 치료 기간에서, 파트 A 및 파트 B의 적격 환자는 28주 연장 활성 치료 기간에 진입할 수 있고, 여기서, 모든 환자는 두필루맙으로 활성 치료를 받지만 파트 B의 환자만 파트 C의 치료 요법에 대해 맹검치료를 받는다. 이중 맹검 치료 기간 동안 위약에 무작위 배정된 파트 A의 환자는 파트 C 동안 두필루맙 300 mg QW를 받는다. 이중 맹검 치료 기간 동안 두필루맙 300 mg QW에 무작위 배정된 파트 A로부터의 환자는 파트 C 동안 두필루맙 300 mg QW를 계속 받는다. 이중 맹검 치료 기간 동안 위약에 무작위 배정된 파트 B의 환자는 두필루맙 300 mg QW 또는 두필루맙 300 mg Q2W에 1:1 비율로 다시 무작위 배정된다. 두필루맙 300 mg Q2W에 무작위 배정된 환자는 또한 두필루맙 용량과 교대로 Q2W 투여되는 일치하는 위약을 투여받게 되므로 주사 빈도는 용법 맹검 목적을 위해 다른 그룹과 일치한다. 모든 다른 환자는 이들이 이중 맹검 치료 기간 동안 무작위 배정된 동일한 두필루맙 용량 용법을 계속 받게 된다. 모든 환자는 파트 C 완료 후 또는 파트 A 또는 B 직후 파트 C에 부적격인 경우 추가 12주 동안 추적 관찰된다.
[0130] 상기 연구는 헬싱키 선언, 국제 조화 우수 임상 관행 지침 협의 및 해당 규제 요구 사항의 조항에 따라 수행되었다. 프로토콜은 모든 현장에서 기관 검토 위원회/윤리 위원회에서 검토하고 승인하였다. 서면 고지 동의서는 모든 성인 환자로부터 수득하였다. 청소년 환자의 경우, 서면 고지 동의서 또는 승인서는 환자로부터 수득하고 서면 고지 동의서는 환자의 부모(들) 또는 법적 후견인(들)로부터 수득하였다.
환자 집단
[0131] 본 연구는 EoE로 연구 진입 시점에 EoE를 갖는 ≥18세 연령의 성인 남성과 여성 및 ≥12세 내지 <18세 연령의 청소년 남성과 여성을 입회시킨다.
[0132] 포함 기준: 환자는 연구에 포함시키기에 적격한 하기의 기준을 충족해야만 한다: (1) 남성 또는 여성, ≥12세 연령; (2) 적어도 하나의 식도 영역으로부터의 상피내 호산구성 침윤(최대 세포 수 ≥15 eos/hpf)에 의해 입증되고 고용량 PPI를 사용한 치료 후 적어도 8주에 수행되는 바와 같이 스크리닝 전 내시경 생검에 의해 EoE의 보도된 진단. 환자가 PPI 치료요법을 중단한 경우 중단일로부터 2주 이내에 생검을 수행해야 한다. 이러한 기준을 충족하는 이전(과거) 내시경 생검을 이용할 수 없는 경우(또는 이전 생검을 이용할 수 없는 경우), 다른 임상 및 검사실 적격 기준을 충족하는 환자는 기준선 내시경/생검 이전 적어도 8주 동안 고용량 PPI 용법으로 치료를 받는다. 주지 사항: 스크리닝 방문 시점에 환자가 이미 허용 가능한 고용량 PPI 용법을 사용하고 있는 경우 기준선 내시경 검사는 8주의 치료가 보고된 후 스크리닝 기간 중 어느 시점에서든 일정을 잡을 수 있다. (3) 생검된 3개의 식도 영역(근위, 중간 또는 원위)중 적어도 2개에서 상피내 호산구성 침윤(최대 세포 수 ≥15 eos/hpf)의 중앙 판독에 대한 입증된 기준선 내시경 생검; (4) 스크리닝 전 4주 동안 주당 평균 적어도 2회의 연하곤란 에피소드(고체 섭취와 함께)의 병력(환자 보고에 의함); (5) 전자 일기를 통해 보고된 기준선 이전 2주 동안 적어도 4회의 연하곤란 에피소드, 완화를 위해 액체, 기침 또는 구역질, 구토 또는 의학적 치료가 적어도 2회 필요함; (6) 기준선 방문(방문 3) 전 2주 동안 DSQ 전자 일기 데이터 입력의 14일 중 적어도 11일 완료; (7) 기준선 DSQ 스코어 ≥10; (8) 연구 관련 설문지를 이해하고 작성할 수 있음; (9) 클리닉 방문 및 연구 관련 절차를 준수할 의향과 능력이 있음; (10) 연구 환자 또는 법적으로 허용되는 대리인이 서명한 고지된 동의서를 제공. 청소년의 경우, 부모 또는 법적 후견인은 서명 고지된 동의서를 제공해야 한다(환자는 또한 연구에 입회하기 위해 별도의 고지된 승인서를 제공해야 한다).
[0133] 배제 기준: 연구의 파트 A 및 파트 B에 대한 제외 기준은 다음과 같다: (1) 체중 ≤ 40 kg; (2) 이전에 두필루맙 임상 시험에 참여, 또는 두필루맙을 사용한 과거 또는 현재 치료; (3) 스크리닝 전 6주 동안 음식 제거 식이 요법의 시작 또는 변경 또는 이전에 제거된 음식 그룹의 재도입. 음식 제거 식이 중에 있는 환자는 연구 전반에 걸쳐 동일한 식이를 유지해야만 한다. (4) 식도 호산구 증가증의 다른 원인 또는 다음 상태: 다발혈관염을 갖는 과다호산구성 증후군 및 호산구성 육아종증(처그-스트라우스 증후군). 주지 사항: 호산구성 위장염 환자는 다른 자격 기준을 충족하는 경우 자격이 있다. (5) 활성 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염; (6) 이완불능증, 크론 질환, 궤양성 대장염, 체강 질환 및 이전 식도 수술의 병력; (7) 표준 진단용 9 내지 10 mm 상부 내시경으로 통과할 수 없는 식도 협착 또는 스크리닝 시 팽창이 필요한 심각한 식도 협착; (8) 조사자의 의견에 따라 환자를 내시경 절차로 인해 심각한 합병증에 대한 과도한 위험에 처하게 할 출혈 장애 또는 식도 정맥류의 병력; (9) 기준선 이전 8주 이내에 삼킨 국소 코르티코스테로이드 치료; (10) 기준 내시경 검사 전 8주 이내에 다음 약물의 투여 용법의 시작, 중단 또는 변경: 양성자 펌프 억제제(기준선 내시경 검사 전에 PPI 시험이 필요한 환자 제외), 류코트리엔 억제제 또는 비강 및 /또는 흡입 코르티코스테로이드. 기준선 내시경 검사 전 적어도 8주 동안 이러한 약물의 안정적인 용량을 복용 중인 환자가 연구에 포함될 수 있지만 연구 중에 용량을 변경해서는 안된다. (11) SC 면역치료요법(SCIT)의 투여 용법의 시작, 중단 또는 변경. 방문 1 전 적어도 1년 동안 이들 약물의 안정한 용량을 복용중인 환자가 연구에 포함될 수 있지만 연구 중에 용량을 변경해서는 안된다. (12) 설하 면역치료요법(SLIT)을 사용한 치료; (13) 방문 1 전 6개월 이내에 경구 면역치료요법(OIT)으로 치료; (14) 스크리닝 전 3개월 이내의 다음 치료, 또는 조사자의 의견으로는 연구 기간 동안 그러한 치료(들)가 필요할 가능성이 있는 모든 상태: 전신성 코르티코스테로이드, 오말리주맙, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트-모페틸, 인터페론-감마[IFN-γ], 야누스 키나제 억제제, 아자티오프린 및 메토트렉세이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 전신성 면역억제제/면역조절 약물(참고: 각 내시경 절차 중에 사용되는 마취제의 일부로 코르티코스테로이드를 1회 사용이 허용된다); (15) 방문 1 이전에 2개월 이내 또는 5 반감기 이내(알려진 경우) 중 더 긴 기간 내 시험용 약물로 치료; (16) 연구 중 금지된 약물 및 절차의 계획된 또는 예상되는 사용; (17) 연구 중 계획되거나 예상되는 주요 수술 절차; (18) 기준선 방문 전 4주 이내에 생(약독화) 백신으로 치료; (19) 단, 임상 및 (필요한 경우) 실험실 평가에서 무작위 배정 전에 활동성 감염을 배제하지 않는 경우, 활동성 기생충 감염 또는 의심되는 기생충 감염; (20) 기준선 방문 전 2주 이내에 전신 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제로 치료가 필요한 만성 또는 급성 감염; (21) 감염 해결에도 불구하고 침습성 기회 감염(예를 들어, 결핵[TB], 비결핵 마이코박테리아 감염, 히스토플라스마증, 리스테리아증, 콕시디오이데스진균증, 폐포자충증, 아스페르길루스증)의 병력을 포함하는 알려진 또는 의심되는 면역결핍 장애 또는 비정상적인 빈도의 재발성 감염, 또는 조사자에 의한 판단시 면역 저하 상태를 시사하는 장기간 감염; (22) 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력; (23) 스크리닝 시 B형 간염 바이러스 감염의 확립된 진단 또는 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성 진단. 백신 접종 후 B형 간염 바이러스 감염에 대한 면역을 얻은 환자(HBsAg 음성, B형 간염 표면 항체[HBsAb] 양성 및 B형 간염 코어 항체[HBcAb] 음성 환자)는 연구를 위해 적격이다. 양성 HBcAb 환자는 B형 간염 바이러스 DNA 수준이 검출될 수 없는 경우에만 연구에 적격이다. (24) 스크리닝 시에 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염의 확립된 진단. C형 간염 바이러스 Ab 양성 환자는 HCV RNA가 음성인 경우에만 연구에 적격이고; (25) 급성 또는 만성 간염, 간경변 또는 간부전을 포함하되 이에 제한되지 않는 간 질환에 대한 현재 치료 중이거나 지속적인(≥2주 간격으로 반복 검사로 확인) 상승된 트랜스아미나제(알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT] 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제[AST])에 의해 스크리닝 기간 동안 정상 상한치[ULN]의 3배 초과)에 의해 지적된 바와 같이 간 질환의 증거를 가짐; (26) 스크리닝 시 다음과 같은 임의의 비정상 실험실 값: 혈소판 < 100 x 103/μL, 호중구 < 1.5 x 103/μL 또는 추정 사구체 여과율(eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2; (27) 조사자의 판단에 따라 환자의 연구 참여에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 심각한 수반 질병(들). 이의 예는 짧은 기대 수명, 조절되지 않는 당뇨병, 심혈관 병태(예를 들어, NYHA 부류 III 또는 IV 심부전), 중증 신장 병태(예를 들어, 중증 신증후군), 간담도 병태(예를 들어, 차일드-푸흐(Child-Pugh) 부류 B 또는 C), 신경학적 병태(예를 들어, 탈수초성 질환), 활성 주요 자가면역 질환(예를 들어, 루푸스, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염 등), 기타 중증 내분비계, 위장관, 대사성, 폐 또는 림프계 질환. (28) 완전히 치료된 자궁경부의 동일계 암종 및 완전히 치료된 피부의 비전이성 편평 또는 기저 세포 암종을 제외한 스크리닝 전 5년 이내에 악성 종양의 병력; (29) 선별 전 6개월 이내에 알코올 또는 약물 남용 병력; (30) 조사자의 의견에 따라 새로운 질환 및/또는 충분히 이해되지 않은 질환을 시사하는 스크리닝 시 관련된 실험실 이상을 포함하여 남성/여성의 상기 임상 시험의 참여 결과로서 연구 환자에게 불합리한 위험을 제시할 수 있거나 환자의 참여가 신뢰할 수 없게 만들거나, 연구 평가를 방해할 수 있는 기타 모든 의학적 또는 심리적 병태; (31) 환자 또는 남성/여성의 직계 가족이 조사팀의 구성원임; (32) 임산부 또는 모유 수유 여성, 또는 연구 중에 임신 또는 모유 수유를 계획 중인 여성; (33) 초기 용량/첫 번째 치료 시작 전, 연구 기간 동안 및 마지막 투여 후 적어도 12주 동안 매우 효과적인 피임법을 시행하지 않으려는 가임 여성. 폐경기 이후 여성은 가임기 가능성을 고려하지 않기 위해 적어도 12 개월 동안 무월경 상태여야 한다. 임신 시험 및 피임은 보고된 자궁절제술 또는 튜브 결찰을 갖는 여성을 위해 요구되지 않는다. (34) 두필루맙 또는 약품의 부형제에 대한 공지된 전신 과민성.
연구 치료
[0134] 두필루맙 약품은 150 mg/mL의 농도로 본 연구에 공급되었고, 각 2.0 mL의 1회용 사전충전형으로서 스냅오프 캡을 포함하는 유리 주사기는 300 mg의 연구 약물(150 mg/mL 용액 2.0 mL)을 전달한다. 위약 일치 두필루맙은 단백질(즉, 활성 물질, 항-IL-4Rα 모노클로날 Ab)을 첨가하지 않고 동일한 제형으로 제조하였다.
[0135] 이중 맹검 위약 대조군 파트 A 및 B, 및 파트 C에서, 모든 환자는 주당 1회(QW) 피하(SC) 주사를 받는다. 파트 A에서, 모든 환자는 300 mg 두필루맙 또는 위약을 QW로 투여받는다. 파트 B에서 환자는 300 mg 두필루맙 QW, 300 mg 두필루맙 Q2W 또는 위약 QW를 투여 받는다. 두필루맙 300 mg SC Q2W 그룹의 경우, 맹검을 유지하기 위해 두필루맙 용량 사이에 위약을 SC 주사하여 주사 빈도가 다른 2개 그룹(두필루맙 QW 및 위약)과 일치하도록 한다. 연장된 활성 치료 파트 C에서 환자는 치료 할당에 따라 빈도(QW 또는 Q2W로 두필루맙 용량과 이와 일치하는 위약을 번갈아 가며 주사 빈도가 용법 맹검 목적을 위해 두 그룹에 대해 동일함)로 두필루맙 주사를 받는다. 연구 약물의 피하 주사 부위는 2회 연속 투여 동안 동일한 부위가 주사되지 않도록 복부(배꼽 및 허리 부위를 피함), 대퇴부 및 상완의 서로 다른 사분면 사이에 교대로 해야만 한다.
[0136] 기본 치료: 스크리닝 이전 또는 파트 A 또는 파트 B의 스크리닝 기간 동안 시작된 고용량 PPI 용법의 시험을 받는 환자는 52주 치료 기간 동안 아래에 열거된 용량 용법을 유지해야 한다. 고용량 PPI 용법은 다음과 같이 정의된다:
ㆍ 오메프라졸 40 mg 하루 1회(QD) 또는 20 mg 하루 2회(BID)
ㆍ 에소메프라졸 40 mg QD 또는 20 mg BID
ㆍ 란소프라졸 60 mg QD 또는 30 mg BID
ㆍ 덱슬란소프라졸 60 mg QD
ㆍ 라베프라졸 40 mg QD 또는 20 mg BID
ㆍ 판토프라졸 80 mg QD 또는 40 mg BID
[0137] 현재 PPI를 사용하여 초기 스크리닝 방문에 참석한 환자는 52주의 치료 기간 동안 동일하거나 유사한 승인된 용량 용법을 유지해야 한다. 환자는 연구 중에 승인된 다른 PPI 약물로 변경할 수 있다. PPI 치료요법은 모든 다른 환자에 대해 금지된다.
[0138] 구제 치료: 의학적으로 필요한 경우(예를 들어, 불내성 EoE 증상의 치료를 위해) 구제 약물(전신 및/또는 삼키는 국소 코르티코스테로이드) 또는 응급 식도 확장이 연구 환자에게 허용된다. 구제 치료요법을 개시하기 전에 생검과 함께 내시경 검사를 수행한다. 구제 치료요법의 개시로 인해 생검과 함께 내시경을 진행한 환자는 예정된 치료 방문 시 내시경/생검을 진행하지 않는다. 연구의 이중 맹검 기간 동안 구제 치료를 받은 환자는 구제 치료를 개시하기 전에 생검과 함께 내시경 검사를 수행하지 않는 한 연장된 활성 치료 기간에 적합하지 않다. 그러나 생검과 함께 내시경 검사를 수행할 수 없는 경우, 구제 치료를 지연해서는 안 되고, 이들 환자는 파트 C에 적격이다. 파트 C 치료는 이벤트 일정에 따라 클리닉 내 방문 시에만 개시된다. 구제 치료요법을 받은 환자는 연구 약물을 계속 투여받을 수 있다. 이들은 맹검 상태를 유지하고 이중 맹검 치료 기간 및 후속 기간 동안 남은 모든 연구 방문을 위해 클리닉으로 돌아가고 지정된 이벤트 일정에 따라 이러한 방문에 대한 모든 평가에 참여하도록 요청된다. 효능 분석을 위해, 연구 동안 구제 치료를 받은 환자는 치료 실패로 간주될 것이다.
평가된 결과
[0139] 연구 파트 A 및 B 둘 다에 대한 공동 1차 평가변수는 다음과 같다: 24주차에 최대 식도 상피내 호산구 수 ≤6 eos/hpf를 달성한 환자의 비율; 기준선에서 24주차까지 DSQ 스코어의 절대 변화.
[0140] 연구의 파트 A 및 B 둘 다에 대한 주요 2차 평가변수는 다음과 같다: 기준선에서 24주차까지 EoE-EREFS의 절대 변화; 기준선에서 24주차까지의 피크 식도 상피내 호산구 수(eos/hpf)의 변화 퍼센트; 기준선에서 24주차까지 EoE 조직학 스코어링 시스템(EoEHSS)에서 EoE 등급 스코어의 절대 변화; 기준선에서 24주차까지 EoEHSS에서 EoE 단계 스코어의 절대 변화.
[0141] 다른 2차 평가변수는 다음과 같다: 24주차에 < 15 eos/hpf의 최대 식도 상피내 호산구 수를 달성한 환자의 비율; 24주차에 최대 식도 상피내 호산구 수 ≤1 eos/hpf를 달성한 환자의 비율; 기준선에서 24주차까지의 DSQ 퍼센트 변화; EoE 진단학적 패널(EDP) 전사체 시그니처에서 기준선으로부터 24주차까지의 상대적인 변화에 대한 정규화 농축 스코어(NES); 2형 염증 전사체 시그니처에서 기준선으로부터 24주차까지의 상대적인 변화에 대한 NES; 연하곤란 이외의 EoE 증상의 중증도 및/또는 빈도의 기준선에서 24주차까지의 절대 변화; 24주의 위약 대조 치료 기간 동안 구제 약물 또는 시술을 받은 환자의 비율; 및 수거된 경우, 24주차에 기능적 내강 이미지화에 의해 측정된 식도 확장성 정체기의 기준선으로부터 절대 변화.
[0142] 효능을 평가하기 위한 절차는 아래에 기재되어 있고, 본원에 참조로 인용된 WO 2019/028367에도 기재되어 있다.
[0143] EoE-EREFS: EoE 식도 특징은 EoE-EREFS, 염증 및 전체 스코어 및 각각의 개별 특징에 대한 스코어 둘 다를 사용한 질환의 리모델링 특성에 대해 확증된 스코어링 시스템을 기준으로 분석한다(문헌참조: Hirano 2013). 근위 및 원위 식도 영역은 별도로 스코어링되고; 각 지역의 스코어 범위는 0에서 9까지 범위이며 전체 스코어 범위는 0에서 18까지 범위이다. 주요 식도 특성은 다음을 포함한다: 부종(부재, 존재); 고리(부재, 경증, 중등도, 중증); 삼출물(부재, 경증, 중증); 고랑 (부재, 경증, 중증); 및 협착(부재, 존재). 이들 주요 특성 외에도 내시경 절차를 수행하는 의사는 다음과 같은 사소한 특성에 대한 데이터도 캡처한다: 크레이프지(crepe paper) 식도(점막 취약성 또는 진단 내시경 통과 시 열상): 부재, 존재; 좁은 구경 식도(대부분의 관형 식도의 내강 직경 감소): 부재, 존재; 및 협착 직경. 위식도 역류 질환과 관련된 점막 변화는 미란에 대한 로스앤젤레스 분류 시스템(미란 부재 또는 등급 A, B, C 또는 D)을 사용하여 기록한다.
[0144] 생검: 생검은 2차 스크리닝 방문(방문 2, 21 ± 7일), 24주차 및 52주차 방문, 및 이중 맹검 치료 기간 동안 구제 약물 또는 절차 시작 직전에 내시경으로 획득한다. 총 9개 점막 핀치 생검은 3개의 식도 영역으로부터 각각의 시점에서 수거한다: 3개 근위, 3개 중간, 및 3개 원위. 각 영역의 2개 샘플은 조직학(연구 포함 기준 및 평가변수 평가에 필요) 및 기타 조직 분석(면역조직화학[IHC], RNA 범위(동일계 하이브리드화) 및 RNA 서열분석을 포함할 수 있지만 이에 국한되지 않음)을 위해 사용된다. 각각의 영역으로부터 3번째 샘플은 RNA 분석을 위해 가공한다. 또한 식도 호산구의 또 다른 병인을 배제하기 위해 <18세 연령의 모든 환자에서 방문 2에서 위 및/또는 십이지장에서 생검 표본을 채취한다. 표적화된, 위 및/또는 십이지장 생검은 비정상 내시경 소견(전형적인 EoE 소견 제외) 또는 다른 병인이 임상적으로 의심되는 경우에만 성인에서 수득한다. 위 생검 샘플에는 전정부 샘플 2개와 신체 샘플 2개가 포함되어야 한다. 십이지장 생검 샘플은 벌브(bulb) 샘플 2개와 십이지장의 다른 부분에서 채취한 샘플 2개가 포함되어야 한다. 생검 샘플은 hpf당 최대 eos에 대해 평가되고 EoE 등급 스코어 및 단계 스코어가 할당된다. EoE 등급 및 단계 스코어는 8개 특성을 평가한다: 호산구 밀도, 기저 구역 비대증, 호산구 농양, 호산구 표면 적층, 확장된 세포간 공간, 표면 상피 변경, 각화부전성 상피 세포 및 점막 고유층 섬유증(lamina propria fibrosis).
[0145] EndoFLIP: EndoFLIP 장치는 식도의 용적 확장 동안에 동시 내강 압력 기록과 함께 식도를 따라 다중 부위에서 단면적을 측정하는 카테터 기반 과정이다. 식도의 단면적 대 압력 관계의 분석은 확장성 정체기뿐만 아니라 식도 순응도의 결정을 가능하게 한다. 확장성 정체기는 건강한 대조군과 비교하여 EoE를 갖는 성인 환자에서 상당히 감소되는 것으로 나타났다(문헌참조: Kwiatek 2011). 더욱이, 식도 확장성은 식편압입 및 식도 확장에 대한 필요성 둘 다의 결과와 관련되어 있다(Nicodeme 2013).
[0146] 연하곤란 증상 설문지(DSQ): DSQ는 연하곤란의 빈도와 강도를 측정하기 위해 임상 연구에 사용된 검증된 PRO이다(문헌참조: Hudgens et al., J Patient Rep Outcomes 2017, 1(1):3, doi:10.1186/s41687-017-0006-5). 질문 1("오늘 아침에 일어나서 고형 음식을 먹었습니까?")에 "아니오"라고 응답한 환자에 대해 후속 질문이 환자가 고형 음식을 삼키는 데 문제가 있기 때문에 고형 음식을 피했는지를 조사하는 후속 질문을 요청함에 의해 DSQ를 수정하였다. 상기 수정된 DSQ는 스크리닝으로부터 연구 종료까지 또는 ET 방문까지 매일 전자 일기를 사용하여 환자가 완료한다. DSQ는 일일 회상 기간을 사용하고 EoE 연하곤란의 존재 및 중증도에 대한 3개의 질문을 포함한다. 모든 환자는 질문 1 및 2에 응답하고, 설문을 진행하기 위해, 고형 음식을 섭취했어야 한다(질문 1: "오늘 아침에 일어나서 고형 음식을 먹었습니까?"에 대해 '예'). 환자가 질문 1에 "아니오"라고 대답하면, DSQ의 나머지 항목은 채점되지 않는다. 2번 질문("오늘 아침에 일어났을 때부터 음식이 너의 목에서 천천히 내려가거나 걸렸습니까?")에 "아니오"라고 응답한 환자는 0점을 부여하고 3번 질문(일기는 그날 완성된 것으로 기록됨)에 더 이상 대답하지 않는다. 질문 1과 2에 '예'라고 응답한 사람들은 질문 3으로 이동하고, 질문 3은 아무런 조치도 취하지 않는 것부터 치료를 받는 것까지 증상을 완화시키기 위한 환자의 행동에 따라 연하곤란의 중증도를 추정하는 5점 스케일로 스코어가 매겨진다. 따라서 DSQ 스코어링 알고리즘은 질문 2와 3에 대한 응답으로 구성되어 최종 스코어가 연하곤란의 빈도와 중증도에 따라 결정되도록 한다. DSQ 스코어를 계산하기 위해, 14일 동안의 누적 스코어를 기준으로 표준화된 총 스코어를 도출하기 위해 각 14일 기간 동안 최소 8개의 일기 항목이 요구된다. DSQ 스코어는 이론적으로 0에서 84 범위일 수 있고 스코어가 낮을수록 연하곤란의 빈도가 낮거나 중증도가 덜하다는 것을 나타낸다.
[0147] EoE 영향 설문지(EoE-IQ): EoE-IQ는 후원자가 개발한 EoE 환자의 건강 관련 QOL의 질환 특이적 측정이다. EoE-IQ는 환자의 정서적, 사회적, 직장 및 학교, 수면 측면에 대한 EoE 영향을 1에서 5의 스케일로 측정하고; 보다 높은 스코어는 보다 높은 증상 부담을 나타낸다. EoE-IQ("전혀 아님"에서 "매우"까지 범위의 5점 응답 옵션)에서 측정된 개념은 다음을 포함할 수 있다. "지난 7일 동안, 귀하는 EoE의 증상으로 괴로웠습니까?; 연하곤란에 대해 걱정했습니까?; 질식에 대해 걱정했습니까?; 당황했습니까?; 대중 장소에 있는 동안 연하곤란에 대해 걱정했습니까?; 음식을 먹는 것과 관련된 사회 활동에 참여하는 데 어려움; EoE가 가족과의 관계에 미치는 영향; EoE가 친구들과의 관계에 미치는 영향; 직장이나 학교에서 일을 따라가는 데 어려움; 직장 또는 학교 결근; 수면 방해." EoE-IQ는 연구 중 구체적으로 정의된 시간에 전자 설문지를 사용하여 환자가 완료한다.
[0148] EoE 증상 설문지(EoE-SQ): EOE 증상 설문지는 연하곤란 및 삼킬 때 통증 이외의 증상의 빈도와 중증도를 5에서 25의 스케일로 측정하는 설문지이고; 보다 높은 스코어는 더 높은 증상 부담을 나타낸다. 이것은 후원자에 의해 개발된다. EoE-SQ-빈도("전혀 없음"에서 "하루에 1회 초과"까지 범위의 5점 응답 옵션)에서 측정된 개념은 다음을 포함할 수 있다. "지난 7일 동안, 다음을 얼마나 자주 경험했습니까?: 흉통; 위통; 가슴이 타는 듯한 느낌(가슴쓰림); 음식이나 액체가 목으로 역류함; 구토" EoE 증상 설문지는 연구 중 구체적으로 한정된 시간에 전자 설문지를 사용하여 환자가 완료한다.
[0149] 연하곤란의 환자의 글로벌 인상 변화(PGIC): PGIC는 7점 스케일(매우 많이 좋아짐, 보통 좋아짐, 약간 좋아짐, 변화 없음, 약간 나빠짐, 보통 더 나쁘거나 훨씬 더 나쁨)에 대한 음식 삼키기 어려움의 변화의 전체 자가 평가를 제공하도록 환자에게 요구하는 한가지 항목 설문지이다. PGIC는 연구 중 구체적으로 정의된 시간에 전자 설문지를 사용하여 환자가 완료한다.
[0150] 총 비강 증상 스코어(TNSS): 총 비강 증상 스코어(TNSS)는 0-9 스케일로 측정되고, 이는 코막힘, 가려움증/재채기 및 콧물(각각 0-3 스케일로 등급이 매겨지며 3은 중증임)의 복합 증상 평가이다. TNSS는 보고된 알레르기성 비염 병력이 있고 설문지가 제시된 언어를 유창하게 구사하는 환자에게만 시행된다(참여 국가의 번역 가용성에 따라). TNSS는 연구 중 구체적으로 한정된 시간에 전자 설문지를 사용하여 환자가 완료한다.
[0151] 연령 12+에 대한 표준화된 비결막염 삶의 질 설문지(RQLQ(S)+12): 연령 12+를 위한 표준화된 비결막염 삶의 질 설문지[RQLQ(S)+12]는 통년성 또는 계절성 알레르기 비염의 결과로 12세 이상의 사람들에서 건강 관련 QOL을 측정하기 위한 자가 관리 설문지이다. 7개 도메인의 RQLQ(S)에는 28개 항목이 있다: 활동 제한, 수면 문제, 코 증상, 눈 증상, 비코(non-nasal)/눈 증상, 실제 문제 및 정서적 기능. RQLQ(S)+12 응답은 응답 범위가 0(문제 없음)에서 6(매우 문제 있음)인 7점 리커트 스케일 기반으로 한다. 전체 RQLQ(S)+12 스코어는 모든 28개 응답의 평균이며 개별 영역 스코어는 해당 영역에 있는 항목의 평균이다. 스코어가 높을수록 건강과 관련된 QOL 손상이 더 많았음을 나타낸다(스코어가 낮을수록 더 좋음). 총 스코어에서 0.5점 이상의 변화는 임상적으로 유의적인 것으로 간주된다. RQLQ(S) + 12는 연구 중 구체적으로 한정된 시간에 전자 설문지를 사용하여 환자가 완료한다.
[0152] 주니퍼 천식 제어 설문지(ACQ): 주니퍼 ACQ(ACQ-5)의 5개 질문 버전은 천식 제어를 평가하기 위한 검증된 설문지이다. ACQ-5 스코어는 5개 항목 스코어의 평균이며 범위는 0(완전히 제어됨)에서 6(심각하게 제어되지 않음)이다. 1.0 미만의 스코어는 적절하게 제어된 천식을 반영하고 1.0 이상의 스코어는 부적절하게 제어된 천식을 반영한다. 스코어가 높을 수록 천식 제어가 낮음을 지적한다. 0.50의 권장 변화는 유의적인 개인 수준 변화를 정의하기 위한 합리적인 임계값이다. ACQ-5는 보고된 천식의 병력이 있고 설문지가 제시된 언어를 유창하게 구사하는 환자에게만 시행된다(참여 국가의 검증된 번역 가용성에 따라). ACQ-5는 연구 중 구체적으로 정의된 시간에 전자 설문지를 사용하여 환자가 완료한다.
[0153] 환자 지향 습진 측정(POEM): POEM은 어린이 및 성인의 질환 증상을 평가하기 위해 임상 수행 및 임상 시험에 사용되는 7개 항목의 검증된 설문지이다(문헌참조: Charman, 2004). 형식은 지난주 동안의 발생 빈도를 기준으로 5점 스케일을 사용하여 7개 항목(건조함, 가려움증, 벗겨짐, 갈라짐, 수면 부족, 출혈, 울음)에 대한 응답이다. 각각의 질문에 대한 가능한 스코어는 다음과 같다: 0(경과일 부재), 1(1 내지 2일), 2(3 내지 4일), 3(5 내지 6일) 및 4(매일), 복합 스코어링 시스템 0 내지 28; 보다 높은 스코어는 보다 중증의 AD를 지적한다. 하기의 POEM 밴딩(banding) 스코어가 확립되었다: 0 내지 2=깨끗하거나 거의 깨끗함; 3 내지 7 = 경미한 습진; 8 내지 16=중등도 습진; 17 내지 24 = 중증의 습진; 및 25 내지 28 = 매우 중증의 습진. POEM은 보고된 AD의 병력이 있고 설문지가 제시된 언어를 유창하게 구사하는 환자에게만 시행된다(참여 국가의 검증된 번역 가용성에 따라). POEM은 연구 중 구체적으로 정의된 시간에 전자 설문지를 사용하여 환자가 완료한다.
[0154] 유럽 삶의 질 5차원 스케일(EQ-5D): 유럽 삶의 질 5차원(EQ-5D) 스케일은 건강 상태를 평가하는 데 사용되는 표준화된 설문지이다(Rabin, 2014). 기재 시스템과 EQ 시각적 아날로그 스케일(EQ VAS)로 이루어진다. EQ-5D-3L(3-수준) 기재 시스템은 이동성, 자가 관리, 일상 활동, 통증/불편, 불안/우울의 5가지 차원으로 구성된다. 각 차원에 대해 환자는 문제 없음, 약간의 문제 및 극도의 문제의 3가지 수준 중 하나를 선택한다. EQ VAS는 평가변수가 '상상할 수 있는 최상의 건강 상태' 및 '상상할 수 있는 최악의 건강 상태'로 표지된 수직 시각적 아날로그 스케일로 환자의 자가 평가 건강을 기록한다. EQ-5D-3L은 연구 중 구체적으로 정의된 시간에 전자 설문지를 사용하여 환자가 완료한다.
약력학 및 탐색적 바이오마커 절차
[0155] 상기 연구에서 연구 평가는 EoE, 두필루맙이 EoE, 2형 염증의 근본적인 질병 과정을 어떻게 변형시킬 수 있는지, 두필루맙 안전성 및 효능의 예측 인자를 탐구하기 위해 수행된다. 에오탁신-3에 대한 샘플(헤파린화된 혈장); 혈청 TARC, 총 IgE, 알레르겐 특이적 IgE 및 IgG4는 특정 시점에 수거한다. 연구된 바이오마커는 EoE의 병태생리학, 치료에 대한 반응(즉, 2형 염증 평가) 및 반응의 기준선 예측 인자 및 두필루맙 작용 기전과 관련이 있는 것으로 사료된다.
EoE 진단 패널 및 2형 염증 전사체
[0156] 건강한 대조군과 비교하여 EoE 환자의 식도 생검의 차등 유전자 발현 프로필은 EoE 질환 전사체이다(문헌참조: Sherrill et al., Genes Immun 2014, 15(6):361-369). 상기 질환 유전자 발현 시그니처는 EoE 진단 패널(EDP)로 사용될 보다 작은 유전자 세트로 더욱 정제되었다(문헌참조: Dellon et al., Clin Transl Gastroenterol 2017, 8(2):e74).
[0157] 정규화된 농축 스코어(NES)는 전사체 세트 활성 수준이 샘플 내의 전체 등급화된 목록의 전사체의 극단(상단 또는 하단)에서 과도하게 제공되는 정도를 반영하고, 상기 세트 내 전사체의 수를 설명함에 의해 정규화된다(문헌참조: Subramanian, 2005; Barbie, 2009). NES 스코어는 전사체의 모든 유전자에 대해 기준선과 24주차(TPM, 백만 개당 전사체) 사이의 발현 수준 차이를 계산하고 사전 선택된 전사체 세트가 분포에 속하는 위치를 결정하고 각 개별 환자에 대한 농축 스코어(발현 수준의 차이가 분포의 극단에 있는 정도)를 계산함에 의해 각 샘플에 대한 각각의 전사체 시그니처에 대해 계산된다. 통계학적 비교를 위해 각 개체에 대해 NES가 계산되면 윌콕손(Wilcoxon) 서명 등급 시험을 사용하여 위약 그룹과 두필루맙 그룹 간에 유의적인 차이가 있는지를 결정한다.
임상 시험 파트 A에 대한 결과
기준선 특징
[0158] 본 연구의 파트 A에 입회된 환자의 기준선 인구통계 및 질환 특징은 하기 표 1 및 2에 요약되어 있다.
표 1: 기준선 인구통계
표 2: 기준선 질환 특징
[0159] 기준선 인구통계 및 질환 특징은 표 1 및 2에 나타낸 바와 같이 치료 그룹 간에 유사하였다. 집단에 대한 평균 DSQ는 약 34로 기준선 증상의 상당한 정도를 나타낸다. 높은 퍼센트의 대상체는 표 2에 나타낸 바와 같이 사전 삼키는 전형적 스테로이드 사용 및 사전 식도 확장의 병력을 가졌다. 기준선 최대 호산구 수는 상승하였다. 대다수의 대상체는 또한 표 3에 나타낸 바와 같이 적어도 하나의 동시 알레르기 병태(EoE 제외)를 가졌다.
표 3: 동시 아토피/알레르기 병태
효능
[0160] 두필루맙을 사용한 치료는 하기 표 7에 나타낸 바와 같이 공동 1차 평가변수(24주차에 최대 식도 상피내 호산구 수 ≤6 eos/hpf를 달성한 환자의 비율 및 기준선에서 제24주차까지 DSQ 스코어의 절대 변화)에서 통계적으로 유의적인 개선을 초래하였다. 300 mg QW 용량의 두필루맙을 투여받은 대부분의 환자(59.5%)는 24주차에 최대 식도 상피내 호산구 수 ≤6 eos/hpf를 달성한 반면, 위약은 5.1%로 조직학적 질환 완화와 일치한다. 두필루맙을 투여받은 환자는 절대 DSQ 스코어가 평균 21.92 감소한 반면, 위약은 절대 DSQ 스코어가 9.60 감소하였다. 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 DSQ 총 스코어의 절대적인 변화는 도 1에 나타낸다. 두필루맙은 EoE 환자에서 연하곤란 중증도를 유의적으로 및 신속하게 감소시켰다. 위약 치료 환자에 비해 두필루맙 치료 환자에서 DSQ 스코어가 보다 크게 개선되었고, 4주차부터 통계학적 유의성에 도달하였다.
[0161] 두필루맙을 사용한 치료는 표 7에 나타낸 바와 같이 주요 2차 및 다른 2차 평가변수에서 통계학적으로 유의적인 개선을 유도하였다. 두필루맙을 투여받은 환자는 기준선으로부터 최대 식도 상피내 호산구 수(eos/hpf)에서 -71.24% 변화를 나타낸 반면, 위약은 -2.98% 변화를 나타냈다. 두필루맙을 투여받은 대부분의 환자(64.3%)는 최대 식도 상피내 호산구 수 < 15 eos/hpf를 달성한 반면, 위약을 투여받은 환자는 7.7%에 불과하였다. 두필루맙을 투여받은 환자의 상당 부분은 ≤1 eos/hpf의 최대 식도 상피내 호산구 수를 달성하였다(위약 복용의 환자 0에 비해 21%). 두필루맙은 또한 24주차에 EoE 조직학적 스코어를 유의적으로 개선시켰고; 두필루맙을 투여받은 환자는 또한 베이스라인으로부터 EOEHSS로부터의 평균 등급 스코어 및 평균 단계 스코어의 절대 변화의 감소를 나타냈다(평균 등급 스코어: 두필루맙의 경우 -0.761 대 위약의 경우 -0.001; 평균 단계 스코어: 두필루맙의 경우 -0.753 대 위약의 경우 -0.012).
[0162] 두필루맙은 내시경 소견의 중증도를 측정하는 EoE-EREFS로 측정한 바와 같이 24주차에 EoE의 내시경 특징을 감소시켰고; 스코어가 높을수록 중증도가 높음을 나타낸다. EREFS는 스크리닝 시 및 24주차에 근위 및 원위 식도의 내시경 검사로 평가하였다. 평가된 특성은 부종(스코어 범위 0-1), 고리(0-3), 삼출물(0-2), 고랑(0-2) 및 협착(0-1)이었으며 스코어가 높을수록 중증도가 증가함을 나타낸다. 총 스코어는 영역 둘 다(0-18)에 대한 모든 특성의 합계를 나타낸다. 총 스코어, 염증 서브 스코어(부종, 삼출물 및 고랑의 합), 리모델링 서브 스코어(고리 및 협착의 합) 및 개별 특성 스코어의 기준선으로부터의 변화를 24주차에 분석하였다.
[0163] 기준선에서 평균 [SD] 총 EREFS는 두필루맙 대 위약 할당 환자에서 유사하였다(6.5[3.20] 대 6.0[2.38])(표 4). 24주차에 두필루맙 대 위약 할당 환자는 총 EREFS 및 염증 서브 스코어에서 유의적으로 보다 큰 변화(개선)를 보였고(둘 다 P<0.0001) 개선된 리모델링 서브 스코어를 향한 경향을 보여주었다. 24주차에 근위 부종과 원위 부종(두필루맙 대 위약의 최소 제곱 평균 차이는 각각 -0.3 및 -0.1), 고리(-0.2 및 -0.2), 삼출물(-0.4 및 -0.5), 및 고랑(-0.5 및 -0.6)에서 관찰되었지만 협착(0 및 0)에서 관찰되지 않았다(도 2b).
표 4. 기준선에서 24주차까지 총 EREFS의 변화 및 염증 및 리모델링 서브 스코어
CI, 신뢰 구간; EoE-EREFS, 호산구성 식도염-내시경 참조 스코어; LS, 최소 제곱; SD, 표준 편차; SE, 표준 오차.
a 위약 그룹의 5명의 환자는 구제 치료를 받았고; 구제 치료 후 데이터는 누락된 것으로 설정되었고 이들의 24주 데이터는 귀속되었다. 데이터 누락의 다른 이유에는 파트 A 연구의 조기 중단, COVID-19 유행병 제한으로 인해 환자가 파트 C 연구 약물의 첫 용량을 복용한 후 24주째 내시경 검사를 수행했거나 24주차 방문이 지연된 것을 포함한다.
b P 값을 사용한 신뢰 구간은 기준선 측정을 공변량으로 사용하는 공분산 모델 분석을 사용하여 LS 평균 변화의 치료 차이(두필루맙 대 위약) 및 치료, 연령 그룹(>=12 내지 <18 대 >=18) 및 고정된 인자로서 무작위 배정 계층에서 PPI 사용을 기초로 한다.
[0164] 표 4와 7 및 도 2a는 두필루맙으로 치료받은 환자가 EoE-EREFS 총 스코어에서 기준선으로부터 -3.2의 절대 변화 대 위약의 경우 -0.3의 절대 변화를 나타내었음을 보여준다. 도 2b는 또한 두필루맙 대 위약으로 치료받은 환자에서 기준선으로부터 EREFS 성분 스코어의 감소를 보여준다.
[0165] 시험 기간 동안 환자는 전자 일기를 사용하여 매일 DSQ를 완료하였다. DSQ 스코어(범위 0-84)는 "음식이 천천히 내려가거나 걸린다는 것"에 대한 질문에 대한 환자의 응답과 "음식을 내려가게 하거나 안도감을 주기 위해" 취한 조치를 기반으로 한다. 연하곤란 관련 통증 스코어(범위 0-56)는 "삼키는 중 통증"에 대한 후속 질문을 기반으로 하였다. 보다 높은 스코어는 보다 큰 중증도를 나타냈다. 24주차에 DSQ에서 ≥30% 및 ≥50% 감소(일반적으로 평가되는 PRO 응답자 분석 역치)를 달성한 환자의 비율을 코크란-만텔-하엔스젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 시험을 사용하여 분석하였다. 기준선에서 24주차까지 연하곤란 관련 통증 스코어의 최소 제곱(LS) 평균 변화를 공분산 모델 분석으로 평가하였다. 두필루맙 76.2% 대 위약 치료 환자 41.0%는 DSQ 스코어에서 ≥30% 달성하였고(P < 0.01), 두필루맙 71.4% 대 위약 치료 환자 30.8%에서 ≥50% 감소를 달성하였다(P < 0.001)(표 5). 두필루맙 대 위약에 대한 연하곤란 관련 스코어의 보다 큰 감소는 2주차부터 관찰되기 시작하였고(LS 평균 차이: -2.3; 95% CI -4.4 내지 -0.1; P < 0.05) 24주차까지 계속 감소하였다(LS 평균 차이: -5.7; 95% CI -8.7 내지 -2.7; P<0.001). 두필루맙으로 치료받은 환자의 DSQ는 기준선으로부터 -69.17% 변화가 있었고, 반면 위약 치료 환자의 DSQ 변화는 -31.68%였다.
표 5. 3-파트 EoE 단계 3 연구의 파트 A에 입회된 환자에서 두필루맙 대 위약에 대한 DSQ 응답자 분석 및 연하곤란 관련 통증 스코어
CI, 신뢰 구간; DSQ, 연하곤란 증상 설문지; LS, 최소 제곱; 주간 qw; SD, 표준 편차; SE, 표준 오차.
a n = 관찰된/귀속된 환자의 수. 위약 그룹의 5명의 환자는 구제 치료를 받았고; 구제 치료 후 데이터는 누락된 것으로 설정되었고 이들의 24주 데이터는 다중 귀속에 의해 귀속되었다.
[0166] 호산구성 식도염 조직학적 스코어링 시스템(EoE-HSS)은 EoE 식도 생검에서 임상 증상과 상관관계가 있는 조직학적 특상의 중증도(등급) 및 정도(단계)를 평가한다. 근위, 중간 및 원위 식도영역으로부터 생검을 수득하고, 8개 특성(기저 구역 과형성[BZH], 호산구 염증[EI], 호산구 농양[EA], 호산구 표면층[ESL], 확장된 세포간 공간[DIS], 표면 상피 변경[SEA], 이상각화성 상피 세포[DEC] 및 고유층 섬유증[LPF])은 중앙 병리학자가 스코어링하였다(0 정상 - 3 최대 변화). 평균 EoE-HSS 등급 또는 단계 스코어는 할당된 스코어의 합계를 각 식도 영역에 대해 가능한 최대 스코어로 나누어 계산하였고; 각 영역의 3개 스코어를 총 스코어가 되도록 합산하였다. 기준선에서 24주차까지의 절대 변화와 등급 및 단계에 대한 개별 특성 스코어를 분석하였다.
[0167] 기준선 특징은 평균 EoE-HSS 등급(1.26 대 1.32) 및 단계(1.30 대 1.38) 총 스코어를 포함하는, 두필루맙 대 위약 그룹에서 유사하였다. 24주차에 위약에 비해 두필루맙은 개선된 평균 EoE-HSS 총 등급 및 단계 스코어(둘 다 P<0.001)를 가졌고; BZH, EI, EA, ESL, DIS, SEA 등급 및 BZH, EI, EA, ESL, SEA 단계 스코어를 포함한 대부분의 조직학적 특성에서 상당한 개선이 관찰되었고; 모두 P<0.05이다(표 6). DEC 및 LPF 등급 및 단계 스코어에서 위약에 비해 두필루맙에 대한 수치적 개선이 나타났다. LPF는 종종 생검에서 누락되어 감소된 샘플 크기를 초래한다. 이들 데이터는 BZH 및 DIS를 포함한 식도 상피의 비호산구 구성요소에 대한 두필루맙의 유익한 효과를 보고한다.
표 6. EoE-HSS 등급에서 기준선에서 24주까지의 변화 및
단계 총 스코어 및 개별 특성 스코어
CI, 신뢰 구간; EoE-HSS, 호산구성 식도염 조직학 스코어링 시스템; LS, 최소 제곱; SD, 표준 편차; SE, 표준 오차.
a 각 생검에 대한 EoE-HSS의 평균 등급 또는 평균 단계 스코어는 평가된 각 특성에 대해 할당된 스코어의 합계를 해당 영역에 대해 가능한 최대 스코어로 나눈 값이다(즉, 특성이 평가되지 않은 경우 24, 이 경우 가능한 최대 스코어는 3점까지 감소하였다).
b 위약 그룹의 5명의 pts는 구제 치료를 받았고; 구제 치료 후 데이터는 누락된 것으로 설정되었고 이들의 24주 데이터는 귀속되었다. 데이터 누락의 다른 이유에는 파트 A 연구의 조기 중단, COVID-19 유행병 제한으로 인해 pt가 파트 C 연구 약물의 첫 용량을 복용한 후 24주째 내시경 검사를 수행했거나 24주차 방문이 지연된 것을 포함한다.
c P 값을 사용한 신뢰 구간(CI)은 기준선 측정을 공변량으로 사용하는 ANCOVA 모델을 사용하여 LS 평균 변화의 치료 차이(두필루맙 그룹 대 위약) 및 치료, 연령 그룹[>=12 내지 <18 대 >=18] 및 고정된 인자로서 무작위 배정 계층(예 대 아니오)에서 PPI 사용을 기초로 한다.
[0168] 총 5명의 위약 환자가 구제 치료요법을 받았다: 삼키는 국소 스테로이드(3), 전신 스테로이드(1) 또는 팽창(1). 두필루맙으로 치료받은 환자는 구제 치료요법을 사용하지 않았다.
표 7: 1차 및 2차 평가변수
안전성
[0169] 시험에 대한 안전성 데이터는 아래 표 8에 나타낸다. 시험에서 새롭거나 예상하지 못한 부작용이 관찰되지 않았으며 관련된 SAE도 관찰되지 않았다. 두필루맙은 내약성이 양호하였고 대부분의 AE는 강도가 약하였다.
표 8: 안전성 평가
SAE:복통이 있는 61세 여성; 결장 용종 제거 3일 전; 연구 약물과 관련 없음
47세 여성, 자궁내막 용종이 악화되어 서브-토탈(sub-total) 복부 자궁적출술을 유도함
유전자 발현 프로필
[0170] 차등 유전자 발현 프로필에 대한 두필루맙 치료의 영향은 치료 전 기준선으로부터의 조직 프로필과 비교하여 본 연구에서 환자의 식도 생검을 통해 획득한 조직을 사용하여 RNA 서열분석에 의해 평가하였다. 질환에서 조절불능의 유전자 발현(EoE 질병 전사체)이 호산구 및 2형 염증과 관련된 유전자뿐만 아니라 상피 증식, 장벽 기능, 리모델링 및 섬유증과 관련된 유전자도 포함하는 것으로 공지되어 있다. 전사체 시그니처로부터 유래된 스코어의 활용은 질환병 및 표적 염증 경로의 전반적인 조절불능을 정량화하는 기전을 제공한다. 또한 전사체는 염증뿐만 아니라 다른 방법으로는 용이하게 측정할 수 없는 상피 장벽, 리모델링 및 섬유증과 관련된 파라미터를 포함하는 질환의 정량적, 분자적 표현형을 제공한다.
[0171] 파트 A에서 위약이 아닌 두필루맙 치료는 2형 염증과 EoE 진단 패널(EDP) 정규화 농축 스코어(NES) 둘 다를 억제하였다. 도 3 및 4를 참조한다. 2형 염증 전사체는 도 3에 도시된 바와 같이 2형 염증과 관련된 유전자의 Regeneron-큐레이팅된 유전자 목록이다. EDP는 EoE 환자 대 대조군의 식도 핀치 생검에서 차등적으로 발현되는 유전자의 공개된 96개 유전자 패널이다(문헌참조: Wen et al., Gastroenterology 2013;145(6):1289-1299). 하기 표 9에 나타낸 바와 같이, 두필루맙은 식도 생검에서 EoE 질환 시그니처를 -2.66(위약의 경우 -0.160과 비교하여)까지 정상 식도 조직과 더 유사한 표현형으로 감소시켰고, 2형 염증 시그니처를 기준선으로부터 -1.97까지 감소시켰다(위약의 경우 -0.32와 비교되는).
표 9: 2형 및 EoE 진단 패널 유전자 발현 시그니처
* 메디안 차이
# 평균 차이
기타 평가변수
[0172] HRQoL은 EoE의 정서적, 사회적, 생산성 및 수면 관련 영향(스코어 범위: 1 내지 5)을 측정하는 11개 항목의 EoE 영향 설문지(EoE-IQ)로 평가하였다. 증상 부담은 5항목 EoE 증상 설문지(EoE-SQ-빈도)로 평가하여 연하곤란/삼키는 통증 이외의 흉통, 복통, 속쓰림, 역류, 구토를 포함하는 EoE 증상의 빈도를 측정하였다(스코어 범위: 5-25). EoE-IQ/EoE-SQ-빈도 스코어가 높을수록 HRQoL/증상 부담에 보다 큰 영향을 미침을 나타낸다. 환자 글로벌 인상 변화(PGIC)에서 연하곤란 개선을 보고한 환자의 비율을 평가하였다. PGIC는 환자들에게 연구 치료를 시작한 이후 음식을 삼키는 데 어려움이 전반적으로 어떻게 변했는지를 "매우 많이 좋아짐"에서 "매우 많이 나빠짐"까지 범위의 7점 스케일로 평가하도록 요청하였다.
결과
[0173] 기준선에서 평균 EoE-IQ는 두필루맙/위약 그룹에서 각각 2.0/2.4 및 평균 EoE-SQ-빈도 10.1/11.5였다. 24주차에 두필루맙과 위약의 기준선 차이에서 LS 평균 변화는 EoE-IQ의 경우 -0.4(95% CI: -0.6,-0.1; 명목적 P=0.008), 및 EoE-SQ-빈도의 경우 -1.7(-2.9, -0.5; 명목적 P= 0.005)였다. 24주차에 두필루맙 대 위약 환자의 40.5% 대 7.7%(명목적 P<0.001)는 연하곤란이 PGIC의 기준선과 비교하여 "매우 훨씬 좋다"고 보고하였고; 26.2% 대 10.3%(명목적 P=0.074)는 "보통 더 좋다"라고 보고하였다.
바이오마커 분석
[0174] 24주 치료 기간 동안 2형 염증의 순환 바이오마커에 대한 두필루맙의 효과를 분석하였다. 바이오마커, 혈청 흉선 및 활성화 조절 케모킨(TARC), 혈장 에오탁신-3 및 혈청 총 면역글로불린 E(IgE)에서 기준선으로부터 메디안 및 메디안 변화를 4주, 12주 및 24주에 평가하였다.
[0175] TARC, 에오탁신-3, 및 총 IgE의 기준선 수준은 치료 그룹에 걸쳐 유사하였다(TARC에서 두필루맙 대 위약에 대한 메디안 [Q1-Q3: 322.0 pg/mL [232.0-430.0] 대 293.0 pg/mL [226.0-418.0]; 에오탁신-3: 217.5 pg/mL [139.0-330.0] 대 217.0 pg/mL [163.0-448.0]; 총 IgE: 110.0 kU/L [51.1-463.0] 대 100.0 kU/L [46.7-294.0]). 두필루맙- 대 위약-치료된 환자에서, TARC 및 에오탁신-3은 24주에 걸쳐 효과가 지속되면서 기준선으로부터 급격히 감소한 반면, 총 IgE는 보다 점진적으로 감소하였다(도 7a-7c). 24주차에 TARC에서 두필루맙 대 위약에 대한 메디안(Q1-Q3)은 196.5 pg/mL(134.0-277.0) 대 319.0 pg/mL(191.0-381.0)이었고, 에오탁신-3은 110.0 pg/mL(82.3-133.0) 대 203.0 pg/mL(164.0-358.0)이었고, 총 IgE는 59.8 kU/L(21.7-161.0) 대 106.0 kU/L(42.7-228.0)이었다(기준선으로부터 메디안 변화에서 두필루맙 대 위약에 대해 모두 P < 0.0001). 4주, 12주 및 24주 각각에서 두필루맙 대 위약에 대한 기준선으로부터의 메디안 변화는 다음과 같다: TARC, 109.0 pg/mL 대 1.5 pg/mL, 109.0 pg/mL 대 9.0 pg/mL, 115.5 pg/mL 대 35.0 pg/mL; 에오탁신-3, 109.1 pg/mL 대 4.0 pg/mL, 118.4 pg/mL 대 14.5 pg/mL, 88.6 pg/mL 대 9.0 pg/mL; 총 IgE, 13.6 kU/L 대 0.7 kU/L, 32.1 kU/L 대 1.8 kU/L, 45.7 kU/L 대 8.6 kU/L(모두 P < 0.0001).
[0176] 요약하면, 24주 치료 기간 동안 두필루맙 치료는 EoE를 갖는 청소년 및 성인에서 혈청 TARC 및 혈장 에오탁신-3의 신속하고 지속적인 억제와 혈청 총 IgE의 점진적인 억제를 유도하였다. EoE 및 기타 2형 염증성 질환의 이전 연구 결과와 일치하여, 이러한 결과는 2형 염증의 IL-4/IL-13 의존적 조절을 입증한다.
결론
[0177] 상기 단계 3 임상 시험의 파트 A 데이터는 두필루맙의 주간 투여가 연하곤란 및 EoE 치료를 위한 조직학적 및 내시경 측정을 개선하는 데 효과적임을 입증한다. 상기 시험은 공동 1차 평가변수(DSQ의 절대 변화 및 24주차에 최대 식도 상피내 호산구 수 ≤6 eos/hpf를 달성한 환자의 비율)와 모든 주요 2차 평가변수를 모두 충족하였다. 특히, 검증된 DSQ에서 보고된 바와 같이 생물학적 제제를 사용한 단계 3 시험에서 환자의 음식을 삼키는 능력이 개선된 것으로 보고된 것은 이번이 처음이다. 두필루맙으로 치료받은 환자의 60%는 위약 치료 환자의 5%와 비교하여 식도 호산구 수가 정상 범위로 감소하였다. 두필루맙은 또한 EREFS에 의한 측정시 위약과 비교하여 비정상적 내시경 소견을 감소시켰다. 또한, 전사 프로파일링은 두필루맙이 호산구 및 2형 염증, 상피 증식, 장벽 기능, 리모델링 및 섬유증과 관련된 유전자를 포함하여 EoE와 관련된 유전자의 발현을 정상화하여 호산구성 염증의 감소를 넘어 질환의 분자적 역전을 나타냄을 보여주었다.
실시예 2: 두필루맙으로 치료받은 호산구성 식도염을 갖는 환자의 전사체 분석
[0178] 본 실시예는 단계 2 임상 시험(NCT02379052)에 입회된 성인 환자(18-65세)에 대한 전사체 분석 결과를 기재한다. 전사체 결과는 단계 2 시험에 입회된 24명의 위약 환자 중 19명(79%)과 23명의 두필루맙 환자 중 22명(96%)에서 가용하였고; 생검 표본은 6명의 환자로부터 가용하지 않았고, 상기 환자들은 분석에서 배제되었다.
방법
[0179] 환자는 35일의 스크리닝 기간을 완료한 후 12주 및 16주 후속 기간 동안 매주 1회(QW) 두필루맙 300 mg(1일에 부하 용량 600 mg) 또는 일치하는 위약의 정맥내 주사를 수용하기 위해 1:1로 무작위 배정하였다. RNA 분석을 위한 핀치 생검을 수거하고 스크리닝 및 12주 내시경 절차 동안 근위, 중간 및 원위 식도로부터 RNALater에서 동결시켰다. RNA 추출 후, KAPA 가닥 mRNA-Seq 키트(KAPA Biosystems, Roche Sequencing and Life Sciences, MA, USA)를 사용하여 가닥 특이적 RNA-seq 라이브러리를 제조하였다. 증폭 후, 서열분석은 멀티플렉싱된 단일-판독 전개(80 bp, 40M 판독)에 의해 llumina HiSeq®2000(Illumina Inc., CA, USA) 상에서 수행하였다. 판독은 어레이 스튜디오 소프트웨어(OmicSoft, NC, USA)를 사용하여 사람 게놈(생물공학 정보 GRCh37에 대한 국립 센터)에 맵핑하였다. 차등적으로 발현된 유전자는 DESeq2 팩키지를 사용하여 동정하였다.
[0180] 양성 및 음성 유전자 세트 둘 다를 고려하는 유전자 세트 농축 분석을 사용하여(www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/33599-gsea2), EoE에서 상위 50개 대부분 상향조절되고 상위 50개 대부분 하향조절된 유전자를 사용하여 정규화된 농축 스코어(NES)를 생성하였다. 유전자 발현 프로필은 먼저 z-스코어로 변환되었고, 단일 샘플 NES는 EoE-NES로 표시된 샘플의 전체 질환 시그니처 스코어를 나타내기 위해 각 샘플에서 등급화된 z-스코어를 사용하여 계산되었다.
[0181] 비편향 글로벌 전사체 분석은 분자 시그니처 데이터베이스(MSigDB, c5.bp.v7.0)로부터의 GO 생물학적 과정 유전자 세트와 함께 유전자 세트 농축 분석(GSEA)을 사용하여 수행되었다. 생물학적 과정 특이성을 보장하기 위해 크기 > 100인 유전자 세트를 사전 여과하였고, 상위 GO 용어는 EoE 대 건강 및 두필루맙 후 치료 대 기준선 비교 둘 다에서 FDR < 0.05인 경우 상위 GO 용어를 선택하였다.
[0182] DESeq2 버전 1.26.0을 사용하여 차등 발현 분석을 수행하였다. 2개의 아암(위약 및 두필루맙 300 mg QW) 내에서 12주차를 기준선과 비교하였다. 기준선 ≥ 2, q-값 ≤ 0.05에서 상대적 로그 변화의 역치에 도달하면 다중 시험에 대한 조정을 반영하여 치료(두필루맙 또는 위약)에 의해 유전자가 유의적으로 조절되는 것으로 간주되었다. 피어슨(Pearson) 상관관계는 다음 사이에서 계산되었다: (i) EoE에서 공개된 유전자 변화(질환 대 건강), 및 (ii) 두필루맙 치료 후 유전자 변화(치료 후 대 치료 전).
결과
[0183] 12주차를 기준선과 비교할 때 위약 아암 내에서 차등적으로 발현되는 유전자는 발견되지 않았다(기준선으로부터의 상대 로그 변화 ≥ 2, q ≤ 0.05). 12주차에 두필루맙 300 mg QW 대 기준선을 사용한 치료는 1,302개 유전자(DpxOme-EoE™)의 발현을 조절(기준선으로부터의 상대 로그 변화 ≥ 2, q ≤ 0.05)하였고, 이 중 513개는 하향조절되었고 789개는 상향 조절되었다(도 5). 치료 후 결과가 샘플링된 3개 모두의 식도 영역에서 매우 유사했기 때문에, 평균값은 모든 샘플에서 제공된다. EoE에서 상위 50개 대부분 상향조절된 유전자와 상위 50개 대부분 하향조절된 유전자를 사용하여 정규화된 농축 스코어(EoE-NES)를 생성하였다. 유전자 전반에 걸쳐 두필루맙 치료는 EoE-NES가 유의적으로 보다 낮았고(윌콕손 등급 합계 시험, P < 5.0x10-8), 위약 그룹에서는 유의적인 변화가 나타나지 않았다. 두필루맙에 의해 가장 높은 발현 변화를 보여주는 30개의 유전자는 2형 염증, 조직 리모델링/섬유증, 장벽 기능 및 증식/분화와 관련된 유전자를 포함하였다(도 6). 두필루맙에 의해 하향 조절된 EoE 전사체에서 상향 조절된 유전자는 ALOX15, CCL26, POSTN, NRXN1 및 CCR3을 포함하였고; 질환에서 하향 조절되고 두필루맙에 의해 상향조절되는 유전자는 SPINK8 및 DSG1을 포함하였다.
[0184] 공개된 EoE 전사체와 건강한 전사체를 비교할 때, 두필루맙(12주 대 기준선) 치료는 12주차에 전사체를 정상화하였다. 공개된 EoE 전사체 (대 건강한)와 DpxOme-EoE™(12주차 대 기준선) 사이에 강한 음성 상관관계가 관찰되었다(피어슨 상관 계수: ρ = -0.872, P < 1x10-6). 유의성 역치를 충족하지 않는 유전자에 대한 정규화 경향이 있었고, 두필루맙은 또한 공개된 EoE 전사체에 포함되지 않은 많은 유전자를 유의적으로 조절하였다. 추가로, EoE와 두필루맙 시그니처 간에 중첩되지 않은 많은 유전자는 하나 또는 다른 데이터 세트에서 측정할 수 없었다. EoE에서 변경되고 두필루맙 치료에 의해 변형된 주요 유전자는 다음 유전자 온톨로지(GO) 그룹을 포함하였다: 면역 기능/염증(예를 들어, 인터류킨-12 생성, B 세포 매개 면역, 1형 인터페론에 대한 반응), 호산구 이동 리모델링(예를 들어, 세포외 매트릭스 분해), 비만 세포 활성화 및 상피 분화(예를 들어, 각질화 및 각화).
[0185] 12주차에 두필루맙은 2형 염증 유전자, 호산구 관련 유전자 및 비만 세포 활성화 관련 유전자를 조절하였다. 이들 조절된 유전자는 CCL26, MUC5B, CLC, IL1RL1, HDC, IL13, FCER1G, GATA2, 및 KIT를 포함하였다. 두필루맙 치료는 12주차에 호산구 조직 침윤을 감소시켰고, 샘플링된 3개 영역 모두에서 유사한 효과를 가졌다. 호산구 관련 유전자 발현에서 관찰된 변화는 두필루맙 치료 후 식도 생검에서 관찰된 호산구 밀도 감소와 일치하였다.
[0186] 12주차에 두필루맙 치료는 또한 섬유증, 간질 리모델링, TGFβ 및 인테그린 신호전달과 관련된 유전자, 예를 들어, 콜라겐 계열 유전자 및 DSG1, SPINK5, SPINK7 및 SPINK8을 포함한 장벽 관련 유전자를 조절하였다. 1형 염증 유전자, 공개된 항-IL-13 유전자 및 항-IL-13 항체 QAX576에 의해 조절되지 않는 유전자에서 추가 발현 변화가 관찰되었다.
[0187] 유전자 발현 프로필과 총 EoE-HSS 등급 스코어, 호산구 수, 점막 염증 및 리모델링 특성(EoE-EREFS) 간의 관계를 평가하기 위해 NES뿐만 아니라 개별 유전자 결과를 사용하여 상관관계 분석을 수행하였다. DpxOme-EoE™ NES 스코어는 조직학적 중증도(ρ = 0.832, P < 0.001)와 강한 상관관계가 있었고, 이는 분자 시그니처와 임상 측정의 생물학적 연관성을 입증한다. 또한, 여러 개별 유전자의 발현도 높은 상관관계가 있었다. 전체 EoE-HSS와 가장 상관관계가 높은 단일 유전자는 CTSC(카뎁신 C; ρ = 0.826, P < 0.001)로서, 다른 염증 촉진 프로테이나제 활성화에 관여하는 프로테아제이다. 상기 유전자는 또한 CCL26, CCR3, ANO1 및 SPINK8을 포함한 다른 유전자와 함께 호산구 수(ρ = 0.783, P < 0.001)와 높은 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. ρ = 0.585에서 0.623 범위의 다른 상관 관계가 EoE-EREFS에서 관찰되었다.
[0188] 본 발명은 본원에 기재된 특정 구현예에 의해 범위가 제한되지 말아야 한다. 실제로, 본원에 기술된 것들 이외의 이에 대한 다양한 변형들은 상기 상세한 설명과 첨부한 도면으로부터 당업계의 숙련자들에게는 명백해질 것이다. 상기 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 있는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 비-특허 문헌의 기재내용은 이의 전문이 참조로 명백히 인용된다.
SEQUENCE LISTING
<110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
SANOFI BIOTECHNOLOGY
<120> METHODS FOR TREATING EOSINOPHILIC ESOPHAGITIS BY ADMINISTERING AN
IL-4R INHIBITOR
<130> 40848.0105WOU1
<140> PCT/US2021/033693
<141> 2021-05-21
<150> EP 21315068.3
<151> 2021-04-21
<150> 63/144,939
<151> 2021-02-02
<150> 63/121,088
<151> 2020-12-03
<150> 63/088,147
<151> 2020-10-06
<150> 63/071,264
<151> 2020-08-27
<150> 63/066,705
<151> 2020-08-17
<150> 63/029,085
<151> 2020-05-22
<160> 207
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120
<210> 2
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 3
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 4
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr
1 5
<210> 5
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 5
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
1 5 10 15
Asp Val
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 6
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 7
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 7
Leu Gly Ser
1
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 8
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 9
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Lys
450
<210> 10
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 10
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 11
<211> 207
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile
1 5 10 15
Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu
20 25 30
Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr
35 40 45
Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu
50 55 60
Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala
65 70 75 80
Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val
85 90 95
Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp
100 105 110
Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu
115 120 125
Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro
130 135 140
Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg
145 150 155 160
Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val
165 170 175
Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro
180 185 190
Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His
195 200 205
<210> 12
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 12
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 13
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 13
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 14
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 14
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 15
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 16
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 16
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 17
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 18
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 18
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 19
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 19
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Ala
85 90 95
Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 20
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 20
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ser Ala
85 90 95
Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 21
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 21
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 22
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 22
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 23
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 23
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 24
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 24
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ser Ala
85 90 95
Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 25
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ser Ala
85 90 95
Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 26
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 26
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ser Ala
85 90 95
Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 27
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ser Ala
85 90 95
Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 28
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 28
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ser Ala
85 90 95
Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 29
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 29
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ser Ala
85 90 95
Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 30
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 30
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 31
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 31
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ser Ala
85 90 95
Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 32
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 34
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 35
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 35
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 36
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 36
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 37
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 37
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 38
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 38
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 39
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 39
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 40
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 40
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 41
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 41
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 42
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 42
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 43
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 44
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 44
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 45
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 46
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 46
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 47
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 47
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 48
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 48
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 49
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 49
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 50
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 51
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 51
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Glu Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 52
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 53
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 53
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 54
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 54
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 55
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 55
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 56
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 56
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 57
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 57
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 58
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 58
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 59
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 59
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 60
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 60
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 61
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 61
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 62
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 62
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 63
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 63
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 64
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 64
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 65
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 66
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Ala Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Tyr Phe Pro Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 67
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 67
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Leu Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 68
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 68
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Asn Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 69
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 69
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Leu Tyr Asn Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 70
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 70
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Gln
85 90 95
Pro Pro Asn Pro Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 71
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 71
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Leu Leu Lys Asn Pro Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 72
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 72
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Phe Gly Thr Pro
85 90 95
Ala Ser Asn Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 73
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 73
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Leu Tyr Asn Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 74
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 74
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Ser
85 90 95
Pro Pro Gln Pro Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 75
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 75
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Leu Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 76
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 76
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Ser
85 90 95
Pro Pro Gln Pro Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 77
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 77
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 78
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 78
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Thr Tyr His Pro Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 79
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 79
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Trp Gln Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 80
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 80
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Ser
85 90 95
Pro Pro Gln Pro Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 81
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 81
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Trp Gln Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 82
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 82
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Thr Tyr His Pro Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 83
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Leu Tyr Asn Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 84
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 84
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Thr Met Tyr Pro Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 85
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 85
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Leu Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 86
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 86
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Leu Thr Pro Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 87
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 87
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Phe Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 88
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 88
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Pro
85 90 95
Ser Met Ile Pro Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 89
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 89
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Phe Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 90
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 90
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Thr Met Tyr Pro Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 91
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 91
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Leu Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 92
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 92
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Thr Leu Gln Pro Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 93
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 93
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Leu Tyr Asn Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 94
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 94
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Lys Pro Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 95
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 95
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Leu Tyr Asn Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 96
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 96
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
His Arg His Pro Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 97
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 97
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Leu Tyr Asn Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 98
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 98
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Thr Tyr His Pro Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 99
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 99
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Trp Gln His Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 100
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 100
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Pro
85 90 95
Val Asp Arg Pro Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 101
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Trp Gln His Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 102
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 102
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Thr Pro Met Pro Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 103
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 103
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Trp Trp Trp Gln His Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 104
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 104
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Thr Tyr His Pro Ile Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 105
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 105
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 106
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 106
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 107
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 107
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Ala Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 108
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 108
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 109
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 109
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 110
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 110
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 111
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 111
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 112
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 112
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 113
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 113
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 114
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 114
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 115
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 115
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Ala Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 116
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 116
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Val Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 117
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 117
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 118
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 118
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 119
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 119
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 120
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 120
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Leu Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Arg Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 121
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 121
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Asn Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 122
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 122
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Ser Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Phe Arg Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Pro
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 123
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 123
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Arg Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 124
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 124
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Pro
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 125
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 125
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 126
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 126
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Arg Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 127
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 127
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 128
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 128
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Ser Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Ala Thr Ser Pro
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 129
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 129
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 130
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 130
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Ala Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 131
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 131
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Glu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 132
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 132
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 133
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 133
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 134
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 134
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 135
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 135
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 136
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 136
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Pro
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 137
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 137
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Ala Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 138
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 138
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 139
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 139
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 140
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 140
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Gly Ser Ser Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Pro
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 141
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 141
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Ala Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 142
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 142
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 143
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 143
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 144
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 144
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Ala Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 145
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 145
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 146
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 146
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 147
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 147
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Gly
115
<210> 148
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 148
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Thr Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Arg Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 149
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 149
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 150
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 150
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Arg Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Thr
85 90 95
Gly Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 151
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 151
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Tyr Trp Met Tyr Asp Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 152
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 152
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Gly Ser Ser Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Pro
85 90 95
Val Trp Glu Trp Pro Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 153
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 153
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ser Gly Gly Gly Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Leu Arg Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 154
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 154
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ser Gly Gly Ser Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Pro Gln Arg Ser Ala Thr Ala Val Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 155
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 155
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Trp Ile Ser Pro Asn Ser Gly Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Pro Leu Ser Ala Ala Trp Ser His Ser Ser Tyr Tyr Asn
100 105 110
Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 156
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 156
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Ser His Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro His Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 157
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 157
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser His Gly Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro His Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 158
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 158
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser His Gly Asn Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Gly Arg His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 159
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 159
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Ser Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 160
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 160
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Lys Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 161
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 161
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Phe Arg Arg His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 162
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 162
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ser Gly Gly Gly Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val His Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 163
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 163
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Ser Ser Gly Arg Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val His Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 164
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 164
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Ser Ser Gly Ala Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val His Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 165
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 165
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val His Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 166
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 166
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Ala Gly Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val His Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 167
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 167
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg His
20 25 30
Ala Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Ser Ser Gly Arg Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val His Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 168
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 168
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ala Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 169
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 169
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Asn Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asn Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 170
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 170
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Pro Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Ser Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asp Ala Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 171
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 171
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Leu Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 172
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 172
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ser Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 173
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 173
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 174
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 174
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Asp Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Asp Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Ala Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 175
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 175
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 176
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 176
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Ala Val Thr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 177
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 177
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 178
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 178
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 179
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 179
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Arg Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 180
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 180
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Tyr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 181
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 181
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 182
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 182
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ala Asn Ser Arg Thr Asp
20 25 30
Gly Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 183
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 183
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ala Gln Phe Gly Ser Arg Asp
20 25 30
Asn Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 184
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 184
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Lys Gln Met His Asn Tyr
20 25 30
Gln Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 185
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 185
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Leu Leu Arg Gly Glu Asn Leu
20 25 30
Gln Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 186
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 186
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Pro Leu Phe Pro Asp Ser Gly
20 25 30
Ser Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 187
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 187
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ala Ala Leu Asp Leu Ser Pro
20 25 30
Ser Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 188
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 188
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly Lys Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Gly Tyr Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Ser Val Ser Ser
115
<210> 189
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 189
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Gly Arg Thr Met Val Arg Gly Gly Ile Arg Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 190
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 190
Glu Val Lys Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Ile Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Val Arg Pro Pro Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 191
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 191
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Arg Thr Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Ala Arg Ile Val Val Ala Gly Thr Thr Pro Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 192
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 192
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Lys Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Arg Gln Leu Val Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 193
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 193
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asn Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Arg Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Gly Gly Tyr Ser Gly Tyr Arg Pro Gly Pro Phe Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 194
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 194
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly His Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Gly Tyr Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 195
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 195
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Arg Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Arg Arg Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 196
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 196
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Val Tyr Asn Gly Asn Ile Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Gly Tyr Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 197
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 197
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Asp Ser Ala Tyr Thr Phe Asn Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Thr Gly Asn Thr Val Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Asn Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Ser Ile Phe Gly Val Val Arg Gly Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 198
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 198
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Ala
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Phe Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 199
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 199
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Ala Ser Ser Ile Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 200
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 200
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Phe Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Thr Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 201
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 201
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ile Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ser Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Asn Val Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Ala Thr Lys
100 105
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 202
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg
100 105
<210> 203
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 203
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Tyr Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 204
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 204
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Arg Asn Ala
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Asp Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 205
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 205
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ile Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Leu Lys Ser Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 206
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 206
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Ala
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 207
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 207
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Val Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Pro Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
Claims (49)
- ≥ 12세 연령의 대상체에서 호산구성 식도염(EoE)의 적어도 하나의 증상을 치료하거나, 예방하거나 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 억제제의 1회 이상의 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료 개시 전에 대상체가 연하곤란 증상 설문지(DSQ) 스코어 ≥ 10을 갖고, 여기서 IL-4R 억제제가 IL-4Rα에 결합하고, 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)1, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체가 성인인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체가 ≥12세 내지 <18세 연령의 청소년인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 개시 전에, 상기 대상체가 근위 식도 영역, 중간 식도 영역 및 원위 식도 영역 중 적어도 2개에서 내시경 생검에 의해 측정된 상피내 호산구성 침윤 최대 세포 수 ≥15 eos/hpf를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 동시발생 아토피 질환을 갖는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 동시발생 아토피 질환이 음식 알레르기, 아토피성 피부염, 천식, 만성 비부비동염, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 호산구성 위장염인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 4주 동안 주당 평균 적어도 2회의 연하곤란 에피소드의 병력을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 삼키는 국소 코르티코스테로이드 및/또는 양성자 펌프 억제제(PPI)를 사용한 치료에 무반응이거나 부적절하게 반응하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 두필루맙 또는 이의 생등가물인, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 약 50 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 약 300 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 1주 1회 또는 2주마다 1회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 제2 치료학적 제제 또는 치료요법과 함께 투여되는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 제2 치료학적 제제 또는 치료요법이 IL-1β 억제제, IL-5 억제제, IL-9 억제제, IL-13 억제제, IL-17 억제제, IL-25 억제제, TNFα 억제제, 에오탁신-3 억제제, IgE 억제제, 프로스타글란딘 D2 억제제, 면역억제제, 국소 코르티코스테로이드, 경구 코르티코스테로이드, 전신 코르티코스테로이드, 흡입 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, PPI, 충혈완화제, 항히스타민, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 식도 확장, 알레르겐 제거 또는 식단 관리인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 PPI와 함께 투여되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 PPI가 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 오메프라졸, 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 에소메프라졸, 60 mg QD 또는 30 mg BID 용량의 란소프라졸, 60 mg QD 용량의 덱스란소프라졸, 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 라베프라졸, 및 80 mg QD 또는 40 mg BID 용량의 판토프라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고용량 용법으로서 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 하나 이상의 EoE 관련 및/또는 2형 염증 관련 유전자의 발현을 정상화하는, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제를 사용한 치료가 대상체에서 연하곤란을 감소시키는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제를 사용한 치료가
치료 24주 후 기준선에 비해 대상체의 DSQ 스코어를 적어도 30%까지 감소시키고/시키거나;
치료 24주 후 기준선에 비해 대상체의 DSQ 스코어를 적어도 10 포인트까지 감소시키는, 방법. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제를 사용한 치료가 대상체에서 식도 상피내 호산구를 감소시키는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제를 사용한 치료가
치료 24주 후 기준선에 비해 대상체의 최대 식도 상피내 호산구 수를 적어도 50%까지 감소시키고/시키거나;
치료 24주 후 대상체의 최대 식도 상피내 호산구 수를 ≤6 eos/hpf로 감소시키는, 방법. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제를 사용한 치료가 치료 24주 후 기준선에 비해 대상체의 EoE-EREFS 스코어를 적어도 25%까지 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제를 사용한 치료가 음식을 삼키는 대상체의 능력을 개선시키는, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제를 사용한 치료가
TARC, 에오탁신-3, 및 IgE로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 바이오마커의 발현을 감소시키고;
도 3에 나타낸 하나 이상의 2형 염증 관련 유전자의 발현을 정상화시키고/시키거나;
도 6에 나타낸 하나 이상의 EoE 관련 유전자의 발현을 정상화시키는, 방법. - 대상체에서 음식을 삼키는 능력을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이
인터류킨-4 수용체(IL-4R) 억제제의 1회 이상의 용량을 호산구성 식도염(EoE)을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 IL-4R 억제제는 IL-4Rα에 결합하고, 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)1, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법. - 제28항에 있어서, 상기 대상체가 ≥12세 연령인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 대상체가 성인인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 대상체가 ≥12세 내지 <18세 연령의 청소년인, 방법.
- 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 개시 전, 상기 대상체가 연하곤란 증상 설문지(DSQ) 스코어 ≥ 10을 갖는, 방법.
- 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 동시발생 아토피 질환을 갖는, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 동시발생 아토피 질환이 음식 알레르기, 아토피성 피부염, 천식, 만성 비부비동염, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염인, 방법.
- 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 호산구성 위장염인, 방법.
- 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 4주 동안 주당 평균 적어도 2회의 연하곤란 에피소드의 병력을 갖는, 방법.
- 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 삼키는 국소 코르티코스테로이드 및/또는 양성자 펌프 억제제(PPI)를 사용한 치료에 무반응이거나 부적절하게 반응하는, 방법.
- 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 방법.
- 제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
- 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 두필루맙 또는 이의 생등가물인, 방법.
- 제28항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 약 50 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 약 300 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 1주 1회 또는 2주마다 1회 투여되는, 방법.
- 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 제2 치료학적 제제 또는 치료요법과 함께 투여되는, 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 제2 치료학적 제제 또는 치료요법이 IL-1β 억제제, IL-5 억제제, IL-9 억제제, IL-13 억제제, IL-17 억제제, IL-25 억제제, TNFα 억제제, 에오탁신-3 억제제, IgE 억제제, 프로스타글란딘 D2 억제제, 면역억제제, 국소 코르티코스테로이드, 경구 코르티코스테로이드, 전신 코르티코스테로이드, 흡입 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, PPI, 충혈완화제, 항히스타민, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 식도 확장, 알레르겐 제거 또는 식단 관리인, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 PPI와 함께 투여되는, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 PPI가 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 오메프라졸, 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 에소메프라졸, 60 mg QD 또는 30 mg BID 용량의 란소프라졸, 60 mg QD 용량의 덱스란소프라졸, 40 mg QD 또는 20 mg BID 용량의 라베프라졸, 및 80 mg QD 또는 40 mg BID 용량의 판토프라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 고용량 용법으로서 투여되는, 방법.
- 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제를 사용한 치료가
치료 24주 후 대상체의 DSQ 스코어를 기준선에 비해 적어도 30%까지 감소시키고;
치료 24주 후 대상체의 DSQ 스코어를 기준선에 비해 적어도 10 포인트까지 감소시키고/시키거나;
연하곤란 스코어의 대상체의 환자의 글로벌 인상 변화(PGIC)를 개선시키는, 방법. - 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 유리 바이알, 주사기, 펜 전달 장치 및 자동주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용기 내에 함유되는, 방법.
Applications Claiming Priority (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063029085P | 2020-05-22 | 2020-05-22 | |
US63/029,085 | 2020-05-22 | ||
US202063066705P | 2020-08-17 | 2020-08-17 | |
US63/066,705 | 2020-08-17 | ||
US202063071264P | 2020-08-27 | 2020-08-27 | |
US63/071,264 | 2020-08-27 | ||
US202063088147P | 2020-10-06 | 2020-10-06 | |
US63/088,147 | 2020-10-06 | ||
US202063121088P | 2020-12-03 | 2020-12-03 | |
US63/121,088 | 2020-12-03 | ||
US202163144939P | 2021-02-02 | 2021-02-02 | |
US63/144,939 | 2021-02-02 | ||
EP21315068.3 | 2021-04-21 | ||
EP21315068 | 2021-04-21 | ||
PCT/US2021/033693 WO2021237110A1 (en) | 2020-05-22 | 2021-05-21 | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230015965A true KR20230015965A (ko) | 2023-01-31 |
Family
ID=76444669
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227045054A KR20230015965A (ko) | 2020-05-22 | 2021-05-21 | Il-4r 억제제를 투여함에 의해 호산구성 식도염을 치료하기 위한 방법 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210363264A1 (ko) |
EP (1) | EP4153300A1 (ko) |
JP (1) | JP2023527775A (ko) |
KR (1) | KR20230015965A (ko) |
CN (1) | CN115768516A (ko) |
AU (1) | AU2021277398A1 (ko) |
BR (1) | BR112022022235A2 (ko) |
CA (1) | CA3174431A1 (ko) |
IL (1) | IL298257A (ko) |
MX (1) | MX2022014440A (ko) |
WO (1) | WO2021237110A1 (ko) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI755763B (zh) | 2013-06-04 | 2022-02-21 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
TWI682781B (zh) | 2013-07-11 | 2020-01-21 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
MX2016011132A (es) | 2014-02-28 | 2016-12-08 | Regeneron Pharma | Métodos para tratar una infección cutánea mediante la administración de un antagonista de il-4r. |
MA46098A (fr) | 2016-09-01 | 2019-07-10 | Regeneron Pharma | Méthodes de prévention ou de traitement de l'allergie par administration d'un antagoniste d'il-4 r |
MX2020012064A (es) | 2018-05-13 | 2021-04-13 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar la dermatitis atopica administrando un inhibidor de il-4r. |
CA3132587A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy |
CN114173819A (zh) | 2019-08-05 | 2022-03-11 | 瑞泽恩制药公司 | 通过施用il-4r拮抗剂治疗过敏和增强过敏原特异性免疫疗法的方法 |
US20240034798A1 (en) | 2022-07-08 | 2024-02-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r antagonist |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001272925A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-11 | Immunex Corporation | Use of interleukin-4 antagonists and compositions thereof |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
CA2543982C (en) | 2003-11-07 | 2013-01-08 | Immunex Corporation | Antibodies that bind interleukin-4 receptor |
US8030003B2 (en) | 2004-12-07 | 2011-10-04 | Children's Hospital Medical Center | Diagnosis of eosinophilic esophagitis based on presence of an elevated level of eotaxin-3 |
US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
PL2769992T3 (pl) | 2006-10-02 | 2021-08-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Przeciwciała ludzkie o wysokim powinowactwie względem ludzkiego receptora IL-4 |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
EA034617B1 (ru) | 2010-10-06 | 2020-02-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Дозированная форма жидкой фармацевтической композиции, содержащей антитела к рецептору интерлейкина-4 (il-4r) |
US9334331B2 (en) * | 2010-11-17 | 2016-05-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Bispecific antibodies |
US8790651B2 (en) * | 2011-07-21 | 2014-07-29 | Zoetis Llc | Interleukin-31 monoclonal antibody |
TWI682781B (zh) * | 2013-07-11 | 2020-01-21 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
AU2017258097B2 (en) * | 2016-04-27 | 2019-10-24 | Abbvie Inc. | Methods of treatment of diseases in which IL-13 activity is detrimental using anti-IL-13 antibodies |
CN113372446A (zh) | 2016-06-08 | 2021-09-10 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
TWI728172B (zh) * | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
US11053309B2 (en) * | 2017-08-04 | 2021-07-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating active eosinophilic esophagitis |
AU2019226083A1 (en) * | 2018-02-21 | 2020-09-03 | Adare Pharmaceuticals Us, L.P. | Methods of managing eosinophilic esophagitis |
AU2019285354A1 (en) * | 2018-06-14 | 2021-01-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Substance having affinity for antibody, and compound or salt thereof having bioorthogonal functional group |
CN113166259A (zh) | 2018-11-09 | 2021-07-23 | 亚洲大学校产学协力团 | 对人IL-4受体α具有高亲和力的人抗体及其用途 |
-
2021
- 2021-05-21 MX MX2022014440A patent/MX2022014440A/es unknown
- 2021-05-21 CN CN202180036330.4A patent/CN115768516A/zh active Pending
- 2021-05-21 BR BR112022022235A patent/BR112022022235A2/pt unknown
- 2021-05-21 AU AU2021277398A patent/AU2021277398A1/en active Pending
- 2021-05-21 KR KR1020227045054A patent/KR20230015965A/ko active Search and Examination
- 2021-05-21 US US17/327,504 patent/US20210363264A1/en active Pending
- 2021-05-21 CA CA3174431A patent/CA3174431A1/en active Pending
- 2021-05-21 JP JP2022571133A patent/JP2023527775A/ja active Pending
- 2021-05-21 WO PCT/US2021/033693 patent/WO2021237110A1/en active Application Filing
- 2021-05-21 IL IL298257A patent/IL298257A/en unknown
- 2021-05-21 EP EP21732754.3A patent/EP4153300A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL298257A (en) | 2023-01-01 |
US20210363264A1 (en) | 2021-11-25 |
WO2021237110A1 (en) | 2021-11-25 |
BR112022022235A2 (pt) | 2023-03-28 |
EP4153300A1 (en) | 2023-03-29 |
JP2023527775A (ja) | 2023-06-30 |
CA3174431A1 (en) | 2021-11-25 |
MX2022014440A (es) | 2023-02-27 |
AU2021277398A1 (en) | 2023-02-02 |
CN115768516A (zh) | 2023-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210363237A1 (en) | Methods for treating active eosinophilic esophagitis | |
US20210363264A1 (en) | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor | |
AU2020200497B2 (en) | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an IL-4R inhibitor | |
JP6861630B2 (ja) | Il−4rアンタゴニストの投与により鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎を処置する方法 | |
JP2019531273A (ja) | Il−4rアンタゴニストを投与することによりアレルギーを予防又は処置するための方法 | |
KR20210132232A (ko) | Il-4r 길항제를 투여함에 의한 비용종증의 치료 방법 | |
JP7434456B2 (ja) | 抗il-13抗体を使用する、il-13活性が有害である疾患の治療方法 | |
JP2024016237A (ja) | 活動性好酸球性食道炎を治療する方法 | |
RU2776651C2 (ru) | Способы лечения активного эозинофильного эзофагита | |
US20240034798A1 (en) | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r antagonist | |
RU2777328C2 (ru) | Способы предупреждения или лечения аллергии посредством введения антагониста il-4r | |
JP2019069987A (ja) | Il−4rアンタゴニストの投与により鼻茸を処置する方法 | |
EA045955B1 (ru) | Способы лечения заболеваний, при которых активность il-13 оказывает негативное влияние, с применением антител против il-13 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination |