CN102946858B - 含有免疫球蛋白Fc的多肽的液体制剂 - Google Patents
含有免疫球蛋白Fc的多肽的液体制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102946858B CN102946858B CN201180031464.3A CN201180031464A CN102946858B CN 102946858 B CN102946858 B CN 102946858B CN 201180031464 A CN201180031464 A CN 201180031464A CN 102946858 B CN102946858 B CN 102946858B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- embrel
- sodium
- buffer
- band
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 74
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title abstract description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title abstract description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 title abstract description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 title abstract description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 18
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 8
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- YVZLYNHKJASIHA-UHFFFAOYSA-L [Na+].[K+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O Chemical compound [Na+].[K+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YVZLYNHKJASIHA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- ASHGTUMKRVIOLH-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[K+].OP([O-])([O-])=O ASHGTUMKRVIOLH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 7
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 25
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 23
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 17
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 17
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 14
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 13
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 13
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 13
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 9
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 8
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- -1 polyoxyethylene copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HZRUTVAFDWTKGD-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;hydrate Chemical compound O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O HZRUTVAFDWTKGD-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229960002306 lysine monohydrate Drugs 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Abstract
本发明涉及一种液体多肽制剂，该多肽含有免疫球蛋白Fc结构域，该液体制剂被稳定化以便维持含有Fc结构域的多肽的活性持续延长的时期。
Description
发明领域
本发明涉及一种包含TNFR:Fc的水性制剂、该组合物的制造方法、给药方法以及含有该组合物的试剂盒。
发明背景
肿瘤坏死因子是一种涉及炎症和急性期反应的多肽细胞因子。TNF-α大量存在于患有类风湿性关节炎或克罗恩病的人中。通过生物制剂进行TNF-α的直接抑制在类风湿性关节炎的治疗中已经取得显著进步，并且这种促炎细胞因子的细胞外抑制已经被确认为一种有效的治疗。一种这样的生物制剂是依那西普。
依那西普(TNFR:Fc)是一种二聚体融合蛋白，该二聚体融合蛋白由连接到人IgG1的Fc部分的人75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的细胞外配体结合部分组成。依那西普的Fc组分由CH2结构域、CH3结构域以及铰链区组成，而CH1结构域是缺乏的。它是在中国仓鼠卵巢哺乳动物细胞表达系统中通过重组DNA技术产生的。它由934个氨基酸组成，并且具有大致150千道尔顿的表观分子量。
通常，蛋白质具有非常短的半寿期，并且在暴露于各种因素(如不适宜温度、水-气界面、高压、物理/机械应力、有机溶剂和微生物污染)之后经历变性(如聚集、解离和吸附在容器表面)。因此，变性蛋白失去内在的理化性质和生理活性。蛋白质的变性通常是不可逆的，因此蛋白质一旦变性，它们的天然性质可能不会恢复到初始状态。
在生物制药行业中，使用重组DNA技术制备的蛋白质在水性制剂中的长期储存通常是一项困难的任务。为了克服水性制剂中的蛋白质的稳定性问题，通过冻干(冷冻干燥)制备了更加稳定的治疗性蛋白产品。冻干产品通常伴随有用于复原的无菌水性介质。在复原之后，这些制剂典型地具有短的有效贮存寿命，即使在低温(例如，5℃)下保存时也是如此。在市场上可得到的呈冻干形式的TNF-α抑制剂的实例包括和 并且这两种组合物应当在使用之前复原。
提高多肽稳定性的典型实践可以通过改变制剂中的要素的浓度来解决，或者通过添加赋形剂来改变该制剂。
US5580856公开了通过在干燥蛋白质再水合时添加一种复原稳定剂来稳定制剂中干的燥蛋白质以防生物活性的损失。在此还描述了一种用于通过将该干燥组合物溶解于一种包含该复原稳定剂的溶剂中来生产一种制剂的试剂盒。
US6171586公开了一种稳定的水性药物制剂，该药物制剂包括未经事先冻干的治疗有效量的一种抗体、将pH保持在大约4.5到大约6.0的范围内一种缓冲剂、一种表面活性剂以及一种多元醇，同时还公开了这种制剂的用途。
EP1314437涉及一种稳定化的制剂的发明，该稳定化的制剂含有在甘氨酸缓冲剂和/或组氨酸缓冲剂中的一种抗体，同时还提供了一种含蛋白质的稳定化的制剂的制备方法，这些方法包括用一种碱性氨基酸或一种碱性氨基酸衍生物或它们的一种盐来调节pH。
EP1478394公开了以下发明，该发明涉及含有一种免疫球蛋白的Fc结构域的多肽的适合于长期储存的一种水性药物组合物、制造方法、给药方法以及包含该组合物的试剂盒。
因此，令人希望的是提供在冷藏下具有增强的稳定性并且在正常室温下具有至少中等的稳定性的TNFR:Fc的液体制剂，从而避免来自复原程序的不便和错误的可能性。
发明概述
本发明提供了一种包含TNFR:Fc的新颖的液体制剂，它在4℃和室温下呈现出长期稳定性。
在一个方面，本发明提供了一种由含有免疫球蛋白的Fc结构域的多肽以及聚集抑制剂组成的制剂，其中该聚集抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：天冬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、丙氨酸、组氨酸以及赖氨酸。
在另一个方面，该制剂包含一种含有免疫球蛋白的Fc结构域的多肽、聚集抑制剂、缓冲剂、非离子型表面活性剂、多元醇、稳定剂、渗透压调节剂(tonicity modifier)、以及螯合剂。
这种新颖的制剂的缓冲系统选自下组，该组由以下各项组成：磷酸钠、组氨酸、磷酸钾、柠檬酸钠或柠檬酸钾、马来酸、乙酸铵、三羟甲基氨基甲烷(tris)、乙酸盐以及二乙醇胺或它们的组合。
在又另一个方面，该制剂包括选自下组的非离子型表面活性剂，该组由以下各项组成：基于聚山梨酯的非离子型表面活性剂以及基于泊洛沙姆的非离子型表面活性剂或它们的组合。
该制剂的多元醇进一步选自下组，该组由以下各项组成：蔗糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇以及山梨醇或它们的组合。
该制剂的稳定剂选自下组，该组由以下各项组成：EDTA(乙二胺四乙酸)、HEDTA(羟乙基乙二胺三乙酸)、NTA(次氮基三乙酸)、DTPA(二乙烯三胺五乙酸)以及柠檬酸或它们的组合。
此外，该制剂提供了一种选自下组的渗透压调节剂，该组由以下各项组成：氯化钠、氯化钾、硫酸钠或者它们的组合。
在另一个方面，本发明提供了一种含有免疫球蛋白的Fc结构域的多肽，该免疫球蛋白选自下组，该组由以下各项组成：单克隆抗体、融合蛋白以及TNFR:Fc。
本发明的制剂包含TNFR:Fc，还包含天冬氨酸、磷酸钠-磷酸钾缓冲剂、赖氨酸、氯化钠、蔗糖、聚山梨酯20以及乙二胺四乙酸二钠，其中TNFR:Fc是以10mg/ml到100mg/ml的浓度存在。
附图简要说明
图1a(非还原)以及图1b(还原)显示了在零天时在40℃下保存的具有不同的聚集抑制剂的依那西普制剂的降解模式的比较。
条带1：参照药用产品
条带2：如在表1中给出的F-1
条带3：如在表1中给出的F-2
条带4：如在表1中给出的F-3
条带5：如在表1中给出的F-4
图2a(非还原)以及图2b(还原)显示了在40℃下保存1个月的具有不同的聚集抑制剂的依那西普制剂的降解模式的比较。
条带1：参照药用产品
条带2：如在表1中给出的F-1
条带3：如在表1中给出的F-2
条带4：如在表1中给出的F-3
条带5：如在表1中给出的F-4
图3a(非还原)以及图3b(还原)显示了在47℃下保存16小时的具有不同的聚集抑制剂的依那西普制剂的降解模式的比较。
条带1：参照药用产品
条带2：如在表1中给出的F-3
条带3：如在表1中给出的F-1
条带4：标记
图4显示了在55℃下保存24小时的具有不同的聚集抑制剂的依那西普制剂的降解模式的比较。
条带1：参照药用产品
条带2：如在表1中给出的F-3
条带3：如在表1中给出的F-1
条带4：标记
图5a(非还原)以及图5b(还原)显示了在40℃下保存7天的具有作为稳定剂的赖氨酸的依那西普制剂的降解模式的比较。
条带1：参照药用产品
条带2：如在表1中给出的F-5
条带3：如在表1中给出的F-3
条带4：标记
图6a(非还原)以及图6b(还原)显示了用于检查EDTA的影响的在零天时在40℃下保存的依那西普制剂的降解模式的比较。
条带1：没有EDTA
条带2：有EDTA
条带3：标记
图7a(非还原)以及图7b(还原)显示了在40℃下保存3天的依那西普制剂的降解模式的比较。
条带1：没有EDTA
条带2：有EDTA
条带3：标记
图8a、图8b以及图8c显示了具有不同的缓冲剂和它们的盐的依那西普制剂的DSC特征曲线。
图9显示了多种制剂的比较过渡中点(comparative transitionmidpoint)(F6到F8)。
图10显示了最终配制的体积以及RMP的比较生物活性
图11显示了在F6、F8以及RMP中经由SE＝HPLC的比较降解。
图12显示了在-20℃下保存3个月的F8和RMP的比较HIC特征曲线
图13显示了在5±3℃下保存3个月的F8和RMP的比较HIC特征曲线
图14显示了在25±2℃下保存3个月的F8和RMP的比较HIC特征曲线
图15显示了在40℃下保存3个月的F8和RMP的比较HIC特征曲线
本发明的说明
本发明的药物制剂包括一种纯化的多肽、缓冲剂、聚集抑制剂、渗透压调节剂、稳定剂、表面活性剂、螯合剂、以及任选地防腐剂，它们呈适当的组合。
针对治疗用途，单克隆抗体以高浓度使用，并且已知高浓度的蛋白质会增加聚集。在一个方面，在制剂组合物中需要聚集抑制剂来使产品保 持在天然状态并且是具有生物活性的，具有延长的保质期和增强的储存条件。存在着几种通过增加表面张力、优先结合或水合以及优先相互作用而充当聚集抑制剂的氨基酸。
聚集抑制剂降低多肽的形成聚集体的趋向。氨基酸(如天冬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、丙氨酸、组氨酸以及赖氨酸)长时间地减少制剂中的含有Fc结构域的多肽的聚集并且是本发明的优先实施方案。
在另一个方面，需要缓冲剂来维持制剂的pH值。本发明的缓冲系统包括磷酸缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、丁二酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、氨基酸类、以及Tris缓冲剂，它们单独地或者以适当的组合而使用，提供所希望的从5.5到7.5范围的pH值。
在本发明中，表面活性剂用来防止TNFR:Fc吸附在小瓶、安瓿瓶、圆柱状管(carpoule)、药筒、或注射器的表面上。表面活性剂降低蛋白质溶液的表面张力，从而防止其吸附或聚集在一个疏水表面上。本发明的优选表面活性剂包括基于聚山梨酯的非离子型表面活性剂、聚氧乙烯共聚物、以及聚乙烯基吡咯烷酮，它们单独地或组合使用。
在一个实施方案中，在本发明中使用的稳定剂选自下组，该组由以下各项组成：氨基酸类，如甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、脯氨酸、丝氨酸，等等以及其他们的盐，它们单独地或组合使用；单糖，如葡萄糖和甘露糖 以及它们的类似物，它们单独地或组合使用；二糖类，如蔗糖、海藻糖、麦芽糖和它们的类似物，它们单独地或组合使用；糖醇类，如甘露糖醇、山梨糖醇以及它们的类似物，它们单独地或组合使用；以及多糖类，如葡聚糖、聚乙二醇以及它们的类似物，它们单独地或组合使用。
渗透压调节剂被理解为是一种促成溶液的克分子渗透压浓度的分子。优选地，一种药物组合物的克分子渗透压浓度被调节以便最大限度地提高活性成分的稳定性，同时也将给药时患者的不适降低至最低限度。适用于改变克分子渗透压浓度的渗透压调节剂的实施例包括，但不限于，氨基酸(精氨酸、半胱氨酸、组氨酸，等等)、盐类(氯化钠、氯化钾、氯化钙等)、和/或糖类(蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及它们的类似物)。
依那西普在储存过程中倾向于片段化，所以需要一些片段化抑制剂来制造针对依那西普的最佳制剂组合物。已知对防止在许多产品(如干扰素、阿仑单抗，等等)中的片段化有影响的EDTA被用于本制剂中。
螯合剂稳定或防止自由金属离子与感兴趣的蛋白质反应。可以用于本发明中的螯合剂的实例包括，但不限于，EDTA(乙二胺四乙酸)、HEDTA(羟乙基乙二胺三乙酸)、NTA(次氮基三乙酸)、DTPA(乙二烯三胺五乙酸)以及柠檬酸。
防腐剂是指添加到制剂中作为一种抑菌剂的组合物或物质。优选地，本发明的含有保藏的TNFR:Fc的制剂符合防腐剂效果的法定或监管准则，以作为一种商业上可行的多用途产品，优选的是用于人类。本发明中使用的防腐剂选自下组，该组由以下各项组成：苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、烷基对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯，等等)、苄索氯铵、脱氢乙酸钠或硫柳汞，它们单独地或组合使用。然而，在本发明中，防腐剂的使用是任选的，并且在设计多剂量制剂时是优选的。
在本发明中所描述的TNFR:Fc的新颖的、耐热的水性制剂具有以下优点；
1.涉及聚集抑制剂的使用，防止融合蛋白在长期储存过程中的聚集。
2.涉及一种稳定剂的使用，防止在长期储存过程中不希望的裂解。
3.为该水性制剂提供了更好的稳定性以便长时期地维持它的活性，从而保证合理的保质期。
4.即使在高温下也为该水性制剂提供了更好的稳定性。
以下实例展示了在本发明中描述的药物组合物以及进行本发明以获得稳定的TNFR:Fc的水性药物制剂的方式。这些实例绝不应当被解释为对本发明的范围的限制。
实例1
聚集抑制剂的筛选和选择
在40℃下筛选聚集抑制剂
研究了具有不同的聚集抑制剂(如赖氨酸、天冬氨酸、甘氨酸和脯氨酸)的依那西普制剂。这些制剂还含有其他的按照在表1中所给出的详情的赋形剂。样品和RMP在40℃下孵育一个月，然后通过SDS-PAGE进行分析。SDS-PAGE被用作一种分析技术，可以根据分子量从天然蛋白质中分离出游离的和高分子量的种类。由于在高浓度的单克隆抗体和融合蛋白的情况下具有高的聚集倾向，非还原SDS-PAGE被用来评定共价聚集体。由于在融合蛋白以及单克隆抗体中存在许多二硫键，在还原SDS-PAGE下检查蛋白质的片段化。
不同制剂的SDS-PAGE凝胶(图1a、1b、2a以及2b)显示了在40℃下储存一个月后依那西普的聚集和片段化。
表1：聚集抑制剂的鉴定
发现就聚集和片段化而言F2和F4具有更多的降解，但是就针对F1和F3所观察到的聚集体和片段而言没有重大差异。由于在此温度下没有观察到杂质的显著性差异，在较高的温度下进一步研究这两个制剂(F1和F3)来增加降解动力学以及降解物。
在47℃和55℃下聚集抑制剂的筛选
为了在天冬氨酸(F1)和甘氨酸(F3)之间找出最佳的聚集抑制剂，使这两个制剂均在47℃以及55℃下带电。结果表明与天冬氨酸(F1)相比，甘氨酸(F3)在两种测试温度下(即在47℃下16h(图3a和图3b)以及在55℃下24h(图4))就聚集和片段化而言显示出更高的降解。含有甘氨酸的制剂在47℃下16h的还原条件下同样显示出一个额外的片段带(图3b)。
天冬氨酸被证明在所有温度下对于防止聚集以及片段化是有效的，与参照药用产品(RMP)相比没有任何额外的带出现。在含有甘氨酸的制剂中观察到的额外的带可能是引起免疫原性的原因。
赋形剂的组合(赖氨酸+天冬氨酸)
为了维持含有天冬氨酸(在如上所看到的被证明在所有温度下都是有效的)的F3制剂的pH，添加了赖氨酸缓冲剂。赖氨酸和天冬氨酸都以10mM的浓度被使用，因为预期这些氨基酸在等摩尔浓度下具有较高的稳定性。该制剂组合物在表1a中提及：
表1aF5的制剂
如图5a和5b所示，与不含赖氨酸的制剂(F3)相比，含有赖氨酸与天冬氨酸组合的制剂显示出较少的裂解。
实例2
EDTA的作用
检查了EDTA在F3制剂中的作用(在40℃下持续3天)，并且通过SE-HPLC进行分析，用尺寸排阻色谱法分离蛋白质及其有关杂质(基于它们的尺寸)。这一技术对于检测依那西普的聚集和片段化是有用的，并且结果在下面的表2中给出。
SDS PAGE同样被用来比较聚集体和片段类型。(图5a、5b、6a和6b)
表2：显示出EDTA影响的制剂的SE-HPLC结果
尤其是就片段而言，按照SE-HPLC结果，与没有EDTA的制剂相比，发现F3具有较低的降解率。
通过SDS PAGE，发现F3在样品于40℃下暴露3天之后具有较少量的低分子量带。因此，EDTA在防止依那西普的片段化中起重要作用。
实例3
缓冲剂的作用
如在表3(F6和F7)中给出的具有磷酸盐缓冲剂和组氨酸缓冲剂的依那西普制剂在50℃下带电2天，然后通过SE-HPLC和差示扫描量热法(DSC)进行分析。DSC是用于测定蛋白质的热力学稳定性的一种技术。依那西普有三个过渡，Tm 1相应于TNFR，Tm 2相应于Fc部分的 CH2结构域并且Tm 3相应于Fc部分的CH3结构域(较高的Tm表示较高的稳定性)。
表3：缓冲剂成分的鉴定
表4：缓冲剂成分鉴定的SE-HPLC结果
| 制剂号 | 聚集体％ | 片段％ | 纯度％ |
| F6-0天 | 1.4 | 0 | 98.6 |
| F7-0天 | 1.6 | 0.1 | 98.3 |
| F6-2天 | 12.5 | 0 | 87.5 |
| F7-2天 | 21.6 | 0 | 78.4 |
按照SE-HPLC结果，与含有组氨酸缓冲剂的制剂相比，具有作为缓冲剂的磷酸盐缓冲剂的组合物具有高纯度以及较少的聚集体。
按照DSC分析，磷酸盐缓冲剂的第一和第二过渡峰的过渡中点分别比组氨酸缓冲剂制剂分别高大约1℃和2℃。在两种缓冲剂中的第三个过渡峰的中点几乎是相似的。
由于与组氨酸缓冲剂相比，观察到磷酸盐缓冲剂具有较低的降解率(如SE-HPLC结果所证明的)以及高的热力学稳定性(通过DSC分析证明的)，磷酸盐缓冲剂被优选地作为适合的缓冲系统。
实例4
缓冲盐的鉴定
从缓冲盐(钠和钾)中筛选出在稳定性方面最适合的候选物。
针对所希望的蛋白质的稳定性，使用了与其盐(即钠、钾)组合的磷酸盐缓冲剂。表5总结了用于选择最好的制剂候选物的组合集。
表5：组合缓冲盐及其浓度的鉴定
| 序号 | 成分： | F6 | F8 |
| 1 | 蔗糖 | 20mg | 20mg |
| 2 | 赖氨酸一水合物 | 10mM | 10mM |
| 3 | 天冬氨酸 | 10mM | 10mM |
| 4 | 氯化钠 | 100mM | 100mM |
| 5 | 聚山梨酯20 | 0.2mg | 0.2mg |
| 6 | EDTA二钠 | 1mM | 1mM |
| 7 | 磷酸二氢钠 | 11mM | 11mM |
| 8 | 磷酸氢二钠 | 13mM - | |
| 9 | 磷酸氢二钾 - | 19mM |
用DSC方法鉴定来组合物的热力学稳定性。通过SE-HPLC方法评定了在储存过程中的聚集和片段化。结果报告于表6和表7中。
表6：选择的组合的实验性DSC结果
| 序号 | 制剂 | Tm1 | Tm2 | Tm3 |
| 1 | RMP | 57.5 | 70.4 | 82.3 |
| 2 | F6 | 57.7 | 70.1 | 82.7 |
| 3 | F8 | 58.3 | 70.1 | 82.3 |
表7：缓冲盐优化的SE-HPLC结果
按照SE-HPLC结果，与含有钠盐的制剂相比，具有钾盐的组合物具有高纯度。
按照DSC分析，钾盐的第一过渡峰的过渡中点只比钠盐组合物的第一过渡峰的过渡中点高大约1℃。在这两种盐中，第二和第三过渡峰的中点几乎是相似的。
由于与单独的钠盐相比，观察到钠-钾盐组合具有较低的降解率(如SE-HPLC结果所证明的)以及高热力学稳定性(通过DSC分析所证明的)，钠-钾盐组合被优选地作为适合的缓冲系统。
实例5
具有聚集抑制剂L-天冬氨酸和赖氨酸的TNFR:Fc融合蛋白的制备
除了聚山梨酯20外，在表8中给出的所有组分均溶解在80％的水中，并且通过连续搅拌将它们充分地混合。在该溶液中加入聚山梨酯20，使最终浓度为0.2mg/ml。用水将制剂缓冲剂的体积调到90％。用任何适合的酸/碱将pH值调节到6.3，并且用水将体积补足到100％。将该制剂缓冲剂过滤，并用这个过滤过的制剂缓冲剂将依那西普体积稀释成所需的浓度。在-20℃、5±3℃和25±2℃下储存1、2以及3个月之后，在零时间通过SE-HPLC、SDS-PAGE以及HIC分析依那西普制剂。HIC基于疏水性来分离蛋白质。HIC中的峰1确定片段，峰2相应于依那西普的活性二聚体，并且峰3相应于聚集体。在一些情况下观察到的前峰1相应于截短杂质(truncated impurities)。
还检查了样品的生物活性。该方法是基于细胞毒性效应的中和原理。TNF-α对L929(小鼠结缔组织)细胞系产生细胞毒性效应。TNFR:Fc以一种剂量依赖的方式特异性地中和TNF-α的细胞毒活性。RMP的生物活性为每毫克170万单位。这些结果报告于表9中。
如上所述，通过向纯化的多肽添加聚集抑制剂来制备本发明的药物制剂。此外，必要时可以添加一种缓冲剂、渗透压调节剂、表面活性剂、片段化抑制剂以及一种另外的赋形剂。任何本领域的普通技术人员将会理解的是，将被包括在组合物中的各种组分的组合可以以任何适当的顺序来完成，即，可以首先添加、在中间添加或在最后添加缓冲剂，并且也以可首先添加、在中间添加或在最后添加渗透压调节剂。同样，本领域的普通 技术人员将会理解的是，在某些组合中这些化学物质中的一些是不相容的，并且因此，它们可以容易地被具有相似性质但在有关混合物中是相容的不同的化学物质取代。
表8
| 序号 | 成分 | 浓度 |
| 1. | TNFR:Fc | 50.0mg/ml |
| 2. | 磷酸二氢钠 | 1.5mg/ml |
| 3. | 磷酸氢二钾 | 3.3mg/ml |
| 4. | 赖氨酸 | 1.5mg/ml |
| 5. | 氯化钠 | 5.8mg/ml |
| 6. | 聚山梨酯20 | 0.1mg/ml |
| 7. | 蔗糖 | 20mg/ml |
| 8. | 天冬氨酸 | 1.3mg/ml |
| 9. | EDTA二钠 | 0.37mg/ml |
a)TNFR:Fc水性制剂的稳定性试验
这些生物学检验按照欧洲药典的规范进行。
·SDS PAGE【聚集(非还原)和片段化(还原)】
由于在高浓度的单克隆抗体和融合蛋白的情况下具有高的聚集倾向，非还原SDS-PAGE被用来评定共价聚集体。由于TNFR通过二硫键结合到Fc的铰链区并且因为在Fc和TNFR中存在许多二硫键，在还原SDS PAGE下检查蛋白质的片段化。
·SE-HPLC(聚集和片段化)
用尺寸排阻色谱法分离蛋白质及其有关杂质(基于它们的尺寸)，上述技术对于检测依那西普的聚集和片段化是有用的。
·HIC(聚集、片段化、截短和错折叠)
HIC基于疏水性来分离蛋白质。HIC中的峰1确定片段，峰2相应于依那西普的活性二聚体，并且峰3相应于聚集体。在一些情况下观察到的前峰1相应于截短杂质。在图12(在-20℃下3个月之后)、图13(在5±3℃下3个月之后)、图14(在25±2℃下3个月之后)中给出了定义峰1、峰2以及峰3的HIC的参考特征曲线。
·差示扫描量热法(DSC)
DSC是一种用来测定蛋白质的热力学稳定性的技术。依那西普具有三个过渡，并且图9表示Tm 1相应于TNFR，Tm 2相应于Fc部分的CH2结构域并且Tm 3相应于Fc部分的CH3结构域(较高的Tm决定了较高的稳定性)。
·体外生物测定(生物活性)
该方法是基于细胞毒性效应的中和原理。TNF-α对L929(小鼠结缔组织)细胞系产生细胞毒性效应。TNFR:Fc以一种剂量依赖的方式特异性地中和TNF-α的细胞毒活性(图10)。RMP的生物活性为每毫克170万单位。
关于水性制剂的稳定性的方面收集在表9中。
实例6
在40°C下TNFR:Fc液体制剂的稳定性试验
制备了包含具有在表8中给出的组成的依那西普的液体制剂。配制的溶液在空气层流下用0.2μm过滤器灭菌并在40℃下储存1个月。在40℃下储存零时间、7天、15天、21天和1个月之后通过SE-HPLC、SDS-PAGE和HIC（图15）分析该制剂并且检查其生物活性。结果报告于表10中。
表10：依那西普制剂的稳定性试验结果
实例7
在50°C下TNFR:Fc液体制剂的稳定性试验
制备了包含具有在表8中给出的组成的依那西普的液体制剂。配制的溶液在空气层流下用0.2μm过滤器灭菌并且在50℃下储存3天。在零时间以及在50℃下储存2天和3天之后通过SE-HPLC、SDS-PAGE和HIC分析该制剂。结果报告于表11中。
表11：依那西普制剂的稳定性试验的结果(50℃)
使用适合的缓冲剂、聚集抑制剂、渗透压调节剂、稳定剂、表面活性剂、螯合剂的组合(并且任选地在它们的适当的组合中具有防腐剂)来备制这些新颖的融合蛋白制剂。
通过所述发明制备的制剂包含有效量的生物活性TNFR:FC，其被用于治疗人的炎性疾病。它们优选地作为注射用水性溶液而被使用。
Claims (3)
1.一种依那西普的水性、耐热的药物制剂，包括天冬氨酸、钠-钾磷酸盐缓冲剂、赖氨酸、氯化钠、蔗糖、聚山梨酯20以及乙二胺四乙酸二钠，其中依那西普以10mg/ml到100mg/ml的浓度存在。
2.如权利要求1所述的水性、耐热的药物制剂，包含25mg/ml到50mg/ml的依那西普、1mM到50mM的天冬氨酸、1mM到50mM的赖氨酸、10mM到50mM的磷酸钠-磷酸钾、0.75％到3％的蔗糖、50mM到150mM的NaCl、0.1mM到2mM的EDTA、0.05mg/ml到1.0mg/ml的聚山梨酯20，pH为6.0到7.0。
3.如权利要求1所述的水性、耐热的药物制剂，包含50mg/ml的依那西普、1.3mg/ml的天冬氨酸、1.5mg/ml的赖氨酸、1.5mg/ml的磷酸二氢钠、3.3mg/ml的磷酸氢二钾、20mg/ml的蔗糖、5.8mg/ml的NaCl、0.37mg/ml的EDTA二钠、0.1mg/ml的聚山梨酯20，pH为6.3。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1465MU2010 | 2010-05-10 | ||
| IN1465/MUM/2010 | 2010-05-10 | ||
| PCT/IN2011/000313 WO2011141926A2 (en) | 2010-05-10 | 2011-05-04 | Liquid formulation of polypeptides containing an fc domain of an immunoglobulin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102946858A CN102946858A (zh) | 2013-02-27 |
| CN102946858B true CN102946858B (zh) | 2015-09-30 |
Family
ID=44914774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180031464.3A Expired - Fee Related CN102946858B (zh) | 2010-05-10 | 2011-05-04 | 含有免疫球蛋白Fc的多肽的液体制剂 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2568960B1 (zh) |
| CN (1) | CN102946858B (zh) |
| ES (1) | ES2684921T3 (zh) |
| RU (1) | RU2600847C2 (zh) |
| WO (1) | WO2011141926A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201209235B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104623656A (zh) * | 2011-06-03 | 2015-05-20 | 株式会社Lg生命科学 | 依那西普的稳定液体制剂 |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112013026883A2 (pt) | 2011-04-20 | 2021-12-07 | Sandoz Ag | Composição farmacêutica, kit compreendendo uma composição e método de produção de uma composição farmacêutica |
| US10485869B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-11-26 | Coherus Biosciences, Inc. | Etanercept formulations stabilized with meglumine |
| EA028520B1 (ru) * | 2011-10-18 | 2017-11-30 | Кохерус Байосайенсис, Инк. | Препараты этанерцепта, стабилизированные меглюмином |
| DK2809350T3 (en) | 2012-01-30 | 2019-01-28 | Arecor Ltd | STABILIZED Aqueous Antibody Preparations |
| AU2013290289B2 (en) * | 2012-07-09 | 2018-03-29 | Coherus Biosciences, Inc. | Etanercept formulations exhibiting marked reduction in sub-visible particles |
| ES2784861T3 (es) | 2012-09-07 | 2020-10-01 | Coherus Biosciences Inc | Formulaciones acuosas estables de adalimumab |
| CN104902914B (zh) * | 2012-09-11 | 2019-01-01 | 科荣生生物科学公司 | 高纯度和优异产量的正确折叠的依那西普 |
| KR102132050B1 (ko) * | 2012-10-26 | 2020-07-10 | 루핀 아틀란티스 홀딩스 에스에이 | 티엔에프알에프씨 융합 단백질의 안정한 약학 조성물 |
| RU2679124C2 (ru) * | 2012-11-06 | 2019-02-06 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | Препарат для биспецифических активаторов т-клеток (bite) |
| WO2014078627A1 (en) * | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Liquid formulations for tnfr:fc fusion proteins |
| CN104870019A (zh) * | 2012-11-27 | 2015-08-26 | 阿特根公司 | 用于稳定蛋白质和Fc结构域融合的融合蛋白的组合物 |
| RU2015130100A (ru) * | 2013-01-24 | 2017-03-03 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | TNF-альфа антиген-связывающие белки |
| CN105873601A (zh) * | 2013-05-02 | 2016-08-17 | 马柏克辛斯公司 | TNFR:Fc融合多肽的替代配方 |
| US9700595B2 (en) * | 2013-11-29 | 2017-07-11 | Ares Trading Sa | Liquid formulation of a fusion protein comprising TNFR and Fc region |
| WO2015192127A2 (en) * | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Santa Maria Biotherapeutics, Inc. | Formulated receptor polypeptides and related methods |
| CN104194758B (zh) * | 2014-09-23 | 2017-06-16 | 兰州熙瑞化工科技有限公司 | 油田采油井中性解堵剂组合物及其制备方法 |
| CN104194757B (zh) * | 2014-09-23 | 2017-06-16 | 甘肃黑马石化工程有限公司 | 油田机采井中性除垢解堵剂组合物及制备方法 |
| US9821059B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-11-21 | Alteogen Inc. | Composition for stabilizing protein and pharmaceutical formulation comprising the same |
| CA2970577A1 (en) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
| CN104459158B (zh) * | 2014-12-22 | 2016-06-22 | 宁波美康生物科技股份有限公司 | 天冬氨酸氨基转移酶线粒体同工酶检测试剂盒 |
| US11229702B1 (en) | 2015-10-28 | 2022-01-25 | Coherus Biosciences, Inc. | High concentration formulations of adalimumab |
| CN106620691B (zh) * | 2015-11-04 | 2020-08-21 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 一种重组全人源抗ctla-4单克隆抗体制剂及其应用 |
| US11071782B2 (en) | 2016-04-20 | 2021-07-27 | Coherus Biosciences, Inc. | Method of filling a container with no headspace |
| WO2018027524A1 (en) * | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibody formulation |
| CN106913869B (zh) * | 2017-03-17 | 2020-07-28 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 一种抗ctla-4单克隆抗体制剂及其应用 |
| JOP20190255A1 (ar) | 2017-04-28 | 2019-10-27 | Amgen Inc | صيغ أجسام مضادة لـ rankl بشري، وطرق لاستخدامها |
| US11932699B2 (en) | 2017-09-07 | 2024-03-19 | Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. | Aqueous pharmaceutical composition |
| US20200323958A1 (en) * | 2017-11-13 | 2020-10-15 | Amgen Inc. | Methods for producing protein products |
| CN111228225B (zh) * | 2018-11-28 | 2022-08-26 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种重组人肿瘤坏死因子受体-Fc融合蛋白冻干制剂 |
| AU2020225202B2 (en) | 2019-02-18 | 2023-10-26 | Eli Lilly And Company | Therapeutic antibody formulation |
| WO2022261716A1 (en) * | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Exopharm Limited | Aqueous formulations for preservation of extracellular vesicles |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101426527A (zh) * | 2006-02-03 | 2009-05-06 | 米迪缪尼有限公司 | 蛋白质制剂 |
| CN102271707A (zh) * | 2008-10-29 | 2011-12-07 | 惠氏有限责任公司 | 单域抗原结合性分子的制剂 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5580856A (en) | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
| US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
| JP5485489B2 (ja) | 2000-08-11 | 2014-05-07 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有安定化製剤 |
| UA83458C2 (uk) | 2000-09-18 | 2008-07-25 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf) |
| JP4583762B2 (ja) | 2002-02-27 | 2010-11-17 | イミュネックス・コーポレーション | ポリペプチド製剤 |
| DK1572748T3 (da) * | 2002-12-17 | 2010-08-23 | Merck Patent Gmbh | Humaniseret antistof (H14.18) af muse-14.18-antistof der binder til GD2 og dets fusionsprotein med IL-2 |
| RU2006101216A (ru) * | 2003-08-01 | 2007-07-20 | Амген Инк. (US) | Кристаллические полипептиды 2 фактора некроза опухолей |
| EP1988922A4 (en) | 2006-02-03 | 2010-06-02 | Medimmune Llc | PROTEIN FORMULATIONS |
| KR101516823B1 (ko) * | 2006-03-17 | 2015-05-07 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 안정화된 폴리펩티드 조성물 |
| ES2675730T3 (es) * | 2008-06-04 | 2018-07-12 | Macrogenics, Inc. | Anticuerpos con unión alterada a FcRn y métodos de uso de los mismos |
| MX2011003013A (es) * | 2008-09-19 | 2011-04-11 | Pfizer | Formulacion liquida estable de anticuerpos. |
-
2011
- 2011-05-04 EP EP11780312.2A patent/EP2568960B1/en active Active
- 2011-05-04 ES ES11780312.2T patent/ES2684921T3/es active Active
- 2011-05-04 RU RU2012149852/15A patent/RU2600847C2/ru active
- 2011-05-04 WO PCT/IN2011/000313 patent/WO2011141926A2/en active Application Filing
- 2011-05-04 CN CN201180031464.3A patent/CN102946858B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-12-06 ZA ZA2012/09235A patent/ZA201209235B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101426527A (zh) * | 2006-02-03 | 2009-05-06 | 米迪缪尼有限公司 | 蛋白质制剂 |
| CN102271707A (zh) * | 2008-10-29 | 2011-12-07 | 惠氏有限责任公司 | 单域抗原结合性分子的制剂 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104623656A (zh) * | 2011-06-03 | 2015-05-20 | 株式会社Lg生命科学 | 依那西普的稳定液体制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011141926A2 (en) | 2011-11-17 |
| CN102946858A (zh) | 2013-02-27 |
| ES2684921T3 (es) | 2018-10-05 |
| EP2568960A4 (en) | 2013-10-23 |
| RU2012149852A (ru) | 2014-06-20 |
| EP2568960A2 (en) | 2013-03-20 |
| RU2600847C2 (ru) | 2016-10-27 |
| EP2568960B1 (en) | 2018-06-06 |
| WO2011141926A3 (en) | 2012-09-27 |
| ZA201209235B (en) | 2014-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102946858B (zh) | 含有免疫球蛋白Fc的多肽的液体制剂 | |
| JP5946448B2 (ja) | 持続型ヒト成長ホルモン結合体液状製剤 | |
| JP4317010B2 (ja) | ＩｇＧ抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤 | |
| JP5290489B2 (ja) | Ｉｇｇ抗体の安定な液体医薬製剤 | |
| ES2349779T3 (es) | Formulaciones de anticuerpos y de proteínas a concentración elevada. | |
| KR102546471B1 (ko) | 액상의 약학 조성물 | |
| JP5657698B2 (ja) | 持続型顆粒球コロニー刺激因子結合体の液剤 | |
| EP3139960B1 (en) | Liquid formulation comprising gm-csf neutralizing compound | |
| US10688187B2 (en) | Liquid pharmaceutical composition of adalimumab | |
| US10307483B2 (en) | Pharmaceutical formulations and methods of making the same | |
| US10918698B2 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition of Fc-peptide fusion protein | |
| CN104740612A (zh) | 一种受体抗体融合蛋白的液体制剂 | |
| CN104740609A (zh) | 一种受体抗体融合蛋白的药物组合物 | |
| WO2015056613A1 (ja) | 安定化されたポリペプチド水性製剤 | |
| ES2794449T3 (es) | Formulación líquida que comprende un compuesto neutralizante del GM-CSF | |
| JP2022546400A (ja) | 高濃度の薬理学的に活性な抗体の新規製剤 | |
| CN116685309A (zh) | 改善的冻干制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: INTAS PHARMACEUTICALS LIMITED Free format text: FORMER OWNER: INTAS BIOPHARMACEUTICALS LIMITED Effective date: 20150831 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20150831 Address after: India Ahmedabad Applicant after: INTAS BIOPHARMACEUTICALS Ltd. Address before: India Ahmedabad Applicant before: INTAS BIOPHARMACEUTICALS Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150930 |