KR102546471B1

KR102546471B1 - 액상의 약학 조성물

Info

Publication number: KR102546471B1
Application number: KR1020197010731A
Authority: KR
Inventors: 알레산드라 델 리오; 카멜라 사비나
Original assignee: 프레제니우스 카비 도이치란트 게엠베하
Priority date: 2016-09-27
Filing date: 2017-09-26
Publication date: 2023-06-21
Also published as: WO2018060210A1; US20210261673A1; AU2017333367A1; RU2019112680A; BR112019005328A2; MA46334A; US20190218300A1; KR20190062440A; EP3518891A1; ZA201901590B; CN109862880A; CA3037440A1; US10961314B2; JP2019534863A; RU2019112680A3; US20240150479A1; JP2022188075A

Abstract

본 발명은 신규의 단백질 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인터루킨(Interleukin)-6 수용체에 유도된 항체의 액상의 약학 조성물, 상기 조성물의 제조 방법, 상기 조성물을 포함하는 키트, 상기 조성물을 포함하는 패키지 및 상기 조성물 및/또는 패키지를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

액상의 약학 조성물

· 서설

본 발명은 신규의 단백질 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인터루킨-6 수용체(interleukin-6 receptor)에 유도된 항체의 액상의 약학 조성물, 그 조성물의 제조 방법, 그 조성물을 포함하는 키트, 그 조성물을 포함하는 패키지, 및 그 조성물 및/또는 패키지를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

· 배경기술

류마티스성 관절염, 소아 관절염 및 기타 자가면역 질환과 같은, 자가면역 질환 치료를 위해 90년대부터 여러 생물학의 가치가 입증되었다. 그 중에서도, 종양 괴사 인자-α(에타네르셉트(Etanercept)(Enbrel®으로 판매), 아달리무맙(Adalimumab)(Humira®로 판매), 또는 인플릭시맙(Infliximab)(Remicade®로 판매) 뿐만 아니라 인터루킨-6 수용체(IL-6R)(토실리주맙(tocilizumab(ROACTEMRA® 또는 Actemra®로 판매)과 같은)를 목표로 하는 약물들이 있다. 이 질환들의 치료를 위한 IL-6R을 목표로 하는 다른 약물들은 개발중이거나 이미 사펠리주맙(sapelizumab), 보바릴리주맙(vobarilizumab) 또는 사릴루맙(sarilumab)과 같이, 보건 당국 이전에 사전등록된 것들이 있다.

예를 들어, 토실리주맙(Tocilizumab)은 일반적으로 정맥 주사 또는 피하 주사를 통해 환자에게 전달되며, 액상의 형태로, 일반적으로 바이알(vials), 사전충전된 주사기, 또는 사전충전된 "펜 장치"와 같은 패키지로 제공된다. 현재 토실리주맙의 상업용 제제는 하기 성분을 포함한다:

이들 제제는 각각 PCT 출원 WO03068260 및 WO2009084659에 기술되어 있다. 항-IL-6R 항체에 유도된 다른 제제들은 WO0213860, WO2011085158 또는 WO2013063510와 같은 것들에 기재되어 있다.

항체와 같은, 생리활성 단백질을 포함하는 약학 조성물을 제조할 때, 상기 조성물은 단백질의 활성이 적절한 시간 동안 유지되는 방식으로 제제화되어야 한다. 단백질의 활성/안정성의 손실은 단백질의 화학적 또는 물리적 불안정성으로 인해 특히 변성, 응집 또는 산화로 인해 발생할 수 있다. 따라서, 생성물이 특히 장시간 동안 저장된 후에는, 약학적으로 허용가능하지 않을 수 있다. 부형제(들)의 용도는 주어진 단백질의 안정성을 증가시키는 것으로 알려져 있지만, 이들 부형제의 안정화 효과는 부형제 및 생리활성 단백질 자체의 성질에 크게 의존한다.

토실리주맙의 경우를 보면, 일반적으로 항체는 다른 농도(예를 들어 20 mg/mL 대 180 mg/mL) 또는 다른 방식(정맥 대 피하)으로 시장에 출시될 때 각각 다른 부형제와 함께 제제화된다.

토실리주맙, 사펠리주맙, 보바릴리주맙 또는 사릴루맙과 같은 항-IL-6R 항체를 함유하는 추가의 제제가 필요하고, 상기 제제들은 적절한 시간 동안 안정하고 주사, 바람직하게는 임의의 주사 유형에 대해 사용하기에 적합하다. 상기 제제는 류마티스성 관절염 및 소아 특발성 관절염과 같은, 자가면역 질환의 치료에서의 투여에 유용할 수 있다. 상업용 제제의 전반적인 성능을 능가할 수는 없지만, 상업용 제제에 대해 매우 바람직한 대체물을 제시하는 것은 무엇이든 간에 항체의 농도 또는 그 방식이 상대적인 성능을 갖지만 유용하다. 바람직하게는, 종래 기술의 문제점(들)은 제제(들)의 복잡성을 감소시키면서 해결될 수 있다.

· 발명의 요약

본 발명의 첫번째 양태에 따르면, 인터루킨-6 수용체(IL-6R)에 유도된 항체(토실리주맙, 사펠리주맙, 보바릴리주맙 또는 사릴루맙과 같은), 히스티딘 완충제 및 폴리올(polyol)(당 알코올(sugar alcohol)과 같은)을 포함하는 액상의 약학 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 유리 아미노산, 계면활성제 및 임의로 염을 추가로 포함한다. 상기 조성물은 (실질적으로 또는 전체적으로) 아르지닌(적합하게는 L-아르지닌)을 함유하지 않는다.

본 발명의 두번째 양태에 따르면, 액상의 약학 조성물 제조 방법이 제공되고, 상기 방법은 IL-6R에 대한 항체(토실리주맙, 사펠리주맙, 보바릴리주맙 또는 사릴루맙과 같은), 히스티딘 완충액, 폴리올(당 알코올과 같은), 유리 아미노산, 계면 활성제 및 임의로 염을 함께 혼합하는 것을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 정의된 액상의 약학 조성물의 제조 방법에 의해 수득할 수 있거나, 수득되거나, 또는 직접 수득되는 액상의 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 세번째 양태에 따르면, 본 명세서에서 정의된 액상의 약학 조성물을 포함하는 약물 전달 장치(예를 들어 사전충전된 주사기 또는 펜, 또는 수액 백(intravenous bag))가 제공된다.

본 발명의 네번째 양태에 따르면, 본 명세서에서 정의된 약물 전달 장치, 액상의 약학 조성물(선택적으로 패키지 또는 용기에 함유됨), 및 선택적으로 액상의 약학 조성물의 투여(예를 들어 정맥 내 또는 피하)에 관한 사용법과 함께 설명 세트를 포함하는 부품 키트가 제공된다.

본 발명의 다섯번째 양태에 따르면, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 액상의 약학 조성물을 포함하는 패키지(예를 들어, 사전충전된 주사기, 펜, 수액 백, 또는 전술한 것 중 임의의 것을 함유하는 패키지/용기)가 제공된다.

본 발명의 여섯번째 양태에 따르면, 패키지 또는 약물 전달 장치를 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 패키지 또는 약물 전달 장치 내에서 본 명세서에서 정의된 액상의 약학 조성물을 혼합시키는 단계를 포함한다. 또한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 패키지 또는 약물 전달 장치를 제조하는 방법에 의해 수득될 수 있거나, 수득되거나, 또는 직접 수득되는 패키지 또는 약물 전달 장치가 제공된다.

본 발명의 일곱번째 양태에 따르면, 본 명세서에 정의된 치료에 사용하기 위한 액상의 약학 조성물이 제공된다.

도 1: 완충제 선택 단계. A) 광 응력(Light stress), 고분자량(HMW) %, SEC 데이터; B) 광 응력, DLS(단량체 반경), C) 50°C에서의 열 응력, 총 반경; D) 50°C에서의 열 응력, HMW %, SEC 데이터.
도 2: 완충제 선택 단계. A) 산화 응력, 단량체 %, SEC 데이터; B) 산화 응력, 고분자량 %, SEC 데이터; C) 기계적 응력, 고분자량 %, SEC 데이터.
도 3: 열 응력 하에서 제제의 작용 - 주 피크(main peak) 변화 결과(CE-SDS).
도 4: 열 응력 하에서 제제의 작용 - 주 피크 변화 결과(CE-SDS).
· 정의
본 발명의 임의의 특정 양태와 관련하여 설명된 선택적이고, 적합하고, 바람직한 특징을 포함하는 임의의 특징은 또한 본 발명의 임의의 다른 양태의 선택적이고, 적합하고, 바람직한 특징을 포함하는 특징일 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 다음의 용어들은 하기에 기재된 다음의 의미를 갖는다.
본 발명의 명세서에서 사용된 용어 "항체" 및 이의 복수형 "항체들"은 특히 폴리클론(polyclonal) 항체, 친화성-정제 폴리클론 항체, 모노클론(monoclonal) 항체, 및 항체-결합 단편, 예컨대 나노바디(nanobodies), F(ab')2, Fab 단백질분해 단편, 및 단일 사슬 가변 영역 단편(scFvs)을 포함한다. 이것은 외팔(one-armed)(1가) 또는 양팔(two-armed)(2가) 항체 모두를 가리킨다.
본 발명의 명세서의 용어 "재조합 항체"는 재조합 방법을 사용하여 제조, 발현, 생산 또는 유리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 명세서의 용어 "항-IL-6R 항체"는 인터루킨-6 수용체(즉, IL-6R)에 대한 항체를 의미한다. 이 항체는 바람직하게는, 그것의 표적, 즉 IL-6R에 결합할 뿐만 아니라, 그것을 중화시키는(또는 억제시키거나 길항작용을 하는) 항체이다.
본 발명의 명세서의 용어 "토실리주맙"은 WO9219759(특히 그 안의 hPM-1) 및 당업계의 다른 곳에 정의된 바와 같은, (상업적으로 입수할 수 있는) 원조 약물 물질, 및 그의 바이오시밀러(biosimilars)를 포함한다. 토실리주맙은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는다. 분자량은 약 145 kDa이다.
본 발명의 명세서의 용어 "사펠리주맙"은 SA-237로도 알려진 현재 개발 중인 항-IL6R 항체 및 그의 바이오시밀러를 의미한다. 사펠리주맙은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는다.
본 발명의 명세서의 용어 "보바릴리주맙"은 현재 ALX-0061로 명명되는 개발 중의, 항-인간 혈청 알부민(serum albumin) 나노바디에 연결된 항-IL6R 나노바디 및 바이오시밀러를 의미한다. 보바릴리주맙은 SEQ ID NO: 5에 정의된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 이는 약 257 kDa의 분자량을 갖는다.
본 발명의 명세서의 용어 "사릴루맙"이란 용어는 보건 당국 이전에 REGN-88 또는 SAR-153191로 명명되는 현재 사전-등록중인 항-IL-6R 항체와 그 바이오시밀러를 의미한다. 사릴루맙은 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는다. 분자량은 약 144 kDa이다.
본 발명의 명세서의 용어 "바이오시밀러(biosimilar)"는 시판중인(즉, 보건 당국이 승인한) 의약 물질 중 임의의 것과 완전한 단백질 서열 동일성을 공유하는 의약 물질을 의미한다. 바이오시밀러는 (약간) 다른 글리코실화 프로파일을 가질 수 있다. 그러한 "바이오시밀러"는 상기 "바이오시밀러"가 시판되기 전에 공식적으로 판매를 위한 "바이오시밀러"로 승인되어야 한다.
본 발명의 명세서에서, 용어 "완충제" 또는 "완충액"은 약학적 또는 수의학적 용도의 제제에서 안전하다고 알려지고, 제제에 대해 목적하는 pH 범위에서 제제의 pH를 유지 또는 조절하는 효과를 갖는 화합물 용액을 의미한다. 적당히 산성인 pH에서 적당히 염기성인 pH로 pH를 조절하기 위한 수용가능한 완충제는 인산염, 아세테이트, 락테이트, 시트르산, 아르지닌, TRIS, 및 히스티딘, 이들의 염 및/또는 산성 형태, 및/또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. "TRIS"는 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3,-프로판디올, 및 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 완충제를 만드는 화합물(들)은 또한 "완충화제(buffering agent)(들)"로 불린다. 본 발명에 따르면, 바람직한 완충제는 히스티딘 완충제이다. "완충액"의 pH는 "완충제"가 부여하는 "완충 효과"로 인해 소량의 강산 또는 염기가 첨가될 때 약간만 변할 것이다. 히스티딘 완충제의 주어진 농도는 일반적으로 히스티딘 및 히스티딘의 이미다졸륨(imidazolium)형태(또는 양성자화된 히스티딘 염)의 조합된 농도에 관련된다. 그러나, 히스티딘의 경우, 이러한 농도는 일반적으로 히스티딘 또는 이의 염의 투입량을 참조하여 계산하기 쉽다. 조성물의 전체 pH는 일반적으로 각각의 관련 완충제 종류(즉 완충제(들)의 산/염기 결합체의 균형)의 평형 농도의 반영이다.
본 발명의 명세서에서, 용어 "완충제"는 완충제 또는 완충액의 산 또는 염기 성분(보통 약산 또는 약염기)을 의미한다. 완충제는 주어진 용액의 pH를 미리 결정된 값 또는 그 부근에서 유지하는 것을 돕고, 완충제는 일반적으로 미리 결정된 값을 보완하도록 선택된다. 완충제는 적절하게는, 특히 상기 완충제가 그의 상응하는 "산/염기 결합체"의 적절한 양(원하는 미리 결정된 pH에 따라)과 혼합되거나(적절하게는 양성자 교환 가능), 또는 상응하는 "산/염기 결합체"의 필요한 양이 계내에서 형성되는 경우, 원하는 완충 효과를 일으키는 단일 화합물이다 - 이는 원하는 pH에 도달할 때까지 강산 또는 강염기를 첨가하여 달성될 수 있다.
본 발명의 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서의 "아미노산" 또는 "아미노산들"은, 특정(예를 들어, 아르지닌, 히스티딘) 또는 일반(예를 들어, 임의의 아미노산)을 불문하고, 그들의 존재 또는 조성물(특히 본 발명의 약학적 액상의 조성물) 내에서의 상응하는 유리 아미노산(들)(농도 양은 유리 아미노산 자체를 참조하여 적절하게 계산되지만, 이의/이들의 양성자화 상태 및/또는 염 형태에 관계없이)에 관한 것이다. 이는 천연 및/또는 인공 아미노산을 적절하게 포함할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 그러한 참고 문헌은 펩타이드 또는 단백질과 같이, 보다 큰 화합물(다수의 화합물을 포함하는 조성물은 아닌)의 일부로서 공유결합된 아미노산 잔기(들)(여기서, 이러한 아미노산 잔기는 펩티드 결합을 통해 연결된다)와 관련이 있는 것은 아니다. 예를 들어, 토실리주맙(tocilizumab)은 단백질로서, 아미노산 잔기를 포함하고 있지만, 어떠한 "유리 아미노산(들)"도 포함하지 않는 것으로 간주된다. 예를 들어, "아르지닌을 함유하지 않는" 것으로 정의된 조성물은 어떠한 유리 아르지닌도 함유하지 않지만, 자체적으로 아르지닌 잔기를 포함하는 하나 이상의 단백질(예를 들어, 토실리주맙)을 여전히 포함할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 특정 또는 일반을 불문하고, 임의의 하나 이상의 "아미노산"에 대한 본 명세서의 언급은, 적절하게는 L-입체이성질체 또는 이의 라세미체, 가장 적절하게는 L-아미노산에 관한 것이다.
조성물의 주어진 성분(예를 들어, "실질적으로 아르지닌이 없는 액상의 약학 조성물")과 관련하여 사용될 때, "실질적으로 없는"이란 용어는 기본적으로 상기 성분이 첨가되지 않은 조성물을 의미한다. 전술한 바와 같이, 이러한 언급은 단백질 구조 내에 아미노산 잔기(들)의 존재와 관련이 없다. 조성물이 주어진 성분을 "실질적으로 포함하지 않는" 경우, 상기 조성물은 적절하게는 상기 성분의 0.001 중량% 이하, 적절하게는 상기 성분의 0.0001 중량% 이하, 적절하게는 0.00001 중량% 이하, 적절하게는 0.000001 중량%, 적절하게는 0.0000001 중량% 이하, 가장 적절하게는 0.0001 ppb(parts per billion) 이하(중량 기준)를 포함한다.
조성물의 주어진 성분(예를 들어, "실질적으로 아르지닌이 없는 액상의 약학 조성물")과 관련하여 사용될 때, "완전히 유리"라는 용어는 상기 성분을 전혀 함유하지 않는 조성물을 의미한다. 전술한 바와 같이, 이러한 언급은 단백질 구조 내에 아미노산 잔기(들)의 존재에 영향을 미치지 않는다.
본 발명의 명세서에서 사용된 용어 "안정성"은 본 발명에 따른 제제에서 토실리주맙의 물리적, 화학적, 및 입체적 안정성을 의미한다(생물학적 효능의 유지를 포함). 단백질 제제의 불안정성은 단백질 분자의 화학적 분해 또는 응집에 의해 고차 중합체(higher order polymers), 탈글리코실화, 글리코실화의 변형, 산화 또는 본 발명의 항체의 하나 이상의 생물학적 활성을 감소시키는 임의의 다른 구조적 변형을 유발할 수 있다.
본 발명의 명세서에서 사용된 용어 "안정한" 용액 또는 제제는 단백질의 분해, 변형, 응집, 생물학적 활성의 손실 등이 수용가능한 정도로 조절되고, 시간에 따라 수용할 수 없게 증가하지는 않는 하나의 용액 또는 제제이다. 따라서, 이는 일반적으로 보존/저장 동안, 성분, 전형적으로 그의 활성 또는 조성물의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 안정성을 의미한다.
바람직하게는, 제제는 실온 및/또는 저온(예를 들어, 2 내지 8 ℃)에서 적어도 12개월의 기간에 걸쳐 항체 활성의 80% 이상을 유지한다. 본 발명의 안정화된 항체 제제는 바람직하게는 실온, 및/또는 저온(예를 들어, 2 내지 8 ℃)에서 저장될 때, 적어도 약 12 개월, 18 개월, 보다 바람직하게는 적어도 20 개월, 더욱 더 바람직하게는 약 24 개월의 저장수명을 갖는다. 본 발명의 항체 제제의 안정성을 모니터링하는 방법은 당업계에서 이용 가능하고, 본 명세서에 개시된 실시예에 기재된 방법을 포함한다.
본 발명의 명세서에서 사용된 용어 "안정화제" 또는 "안정제"는 생리학적으로 용인되고 제제에 적당한 안정성/탄력성을 부여하는 화합물이다. 이는 특히 제제와 접촉하는 세포막을 가로지르는 물의 순 흐름을 방지한다. 글리세린과 같은 화합물은 일반적으로 이러한 목적으로 사용된다. 다른 적절한 안정화제는 아미노산 또는 단백질(예: 글리신 또는 알부민), 염(예: 염화나트륨), 및 당(예: 덱스트로오스, 만니톨, 수크로스 및 락토스)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 따라, 바람직한 안정화제는 폴리올, 보다 더욱 바람직하게는 만니톨과 같은 당 알코올이다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 용어 "계면활성제"는 소수성, 유성 물질의 수용해도를 현저히 증가시키거나 상이한 소수성을 갖는 두 물질의 혼화성을 증가시키는 데 사용될 수 있는 가용성 화합물을 의미한다. 이러한 이유로, 이 중합체들은 일반적으로 산업 용도, 화장품, 및 의약품에 사용된다. 이들은 또한 약물 전달 용도의 모델 시스템으로 사용되고, 특히 약물의 흡수 또는 표적 조직으로의 전달을 변경하기 위해 사용된다. 잘 알려진 계면활성제는 폴리소르베이트(폴리옥시에틸렌 유도체; Tween)뿐만 아니라 폴록사머(즉, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드를 주성분으로 하는 공중합체, Pluronics®로도 알려짐)를 포함한다. 본 발명에 따라, 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 계면활성제이고, 보다 더 바람직하게는 폴리소르베이트 80이다.
본 발명의 명세서에서 사용된 용어 "등장성 제제(isotonicity agent)"또는 "등장제(tonicifier)"는 생리학적으로 용인되고 제제에 적당한 탄력성을 부여하는 화합물이다. 이는 특히 제제와 접촉하는 세포막을 가로지르는 물의 순 흐름을 방지한다. 글리세린과 같은 화합물은 일반적으로 이러한 목적으로 사용된다. 본 발명에 따르면, 바람직한 등장성 제제는 염이고, 보다 더 바람직하게는 NaCl이다.
본 발명의 명세서에서, 조성물의 주어진 성분, 특히 완충제의 특정 양에 대한 언급은, 관련 성분이 조성물을 형성할 때 비-무수(non-anhydrous) 형태로 사용될 수 있더라도, 관련 성분(또는 순수한 무수 형태의 상기 양을 사용하여 형성된 조성물)의 순수한 무수 형태의 양과 적절하게 관련이 있다. 임의의 상응하는 비-무수 형태(예를 들어, 일수화물, 이수화물 등)의 양은 적절한 배수를 단순히 사용함으로써 용이하게 계산될 수 있다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한(실시예에 따라, 양은 히스티딘과 관련이 있다), 히스티딘과 관련하여 규정된 양은 약 155 g/mol의 분자량을 갖는 무수 형태의 히스티딘을 나타낸다. 당업자는 사용된 성분의 형태에 따라 희석제/물의 양을 신중하게 조절하여, 목표 농도를 도출하는 방법을 쉽게 이해할 수 있다.
본 발명의 명세서의 "치료하는" 또는 "치료"에 대한 언급은 예방 뿐만 아니라 질환의 확립된 증상의 경감을 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 상태, 질병 또는 질환을 "치료하는" 또는 "치료"에는 다음이 포함된다: (1) 상태, 질병 또는 질환에 걸리거나 걸리기 쉽지만 상태, 질병 또는 질환의 임상적 또는 잠재적 증상을 경험하거나 나타내지 않는 사람에서 발생하는 상태, 질병 또는 질환의 임상 증상의 출현을 예방 또는 지연시키는 것, (2) 상태, 질병 또는 질환을 억제하는 것, 즉, 질병의 진행 또는 재발 또는 적어도 하나의 임상 증상 또는 준 임상 증상을 정지, 감소 또는 지연시키는 것, 또는 (3) 질병을 완화 또는 약화시키는 것, 즉, 상태, 질병 또는 질환 또는 임상 증상 또는 준 임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 야기하는 것.
조성물이 복수의 성분(선택적으로 특정 양의 농도 또는 특정 범위의 농도에서)을 포함한다고 기술되는 경우, 상기 조성물은 선택적으로 언급된 것 이외의 추가의 성분을 선택적으로 포함할 수 있다.

· 발명의 상세한 설명

본 발명의 주요 목적은 항-IL-6R 항체를 포함하는 액상의 약학 조성물이고, 상기 항체는 IL-6R 활성을 중화(또는 억제하거나 길항작용)할 수 있다. 바람직하게는, 액상의 약학 조성물은 토실리주맙, 사펠리주맙, 보바릴리주맙 또는 사릴루맙과 같은 항-IL-6R 항체, 및 그의 임의의 바이오시밀러(biosimilar)를 포함한다. 조성물은 바람직하게는 히스티딘 완충액을 포함하고, pH를 5.5 내지 7.5의 범위로 유지하며, 또한 폴리올을 포함한다. 상기 조성물은 바람직하게(실질적으로 또는 전반적으로) 아르지닌이 없다. 또한, 조성물은 선택적으로 임의의 양, 농도, 또는 형태로 본 명세서에서 규정된 액상의 약학 조성물(예를 들어, 탄력성, 계면활성제 등을 포함함)과 관련하여 본 명세서에서 정의된 임의의 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있고; 상기 조성물은 선택적으로 액상의 약학적 조성물(예: pH, 삼투압)과 관련하여 주어진 임의의 하나 이상의 파라미터 또는 특성을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 액상의 약학 조성물은 항-IL-6R 항체, pH 5.5 내지 7.5를 유지하는 히스티딘 완충액, 폴리올, 폴리소르베이트 계면활성제, 유리 아미노산 및 선택적으로 염을 포함한다.

전체적으로 본 발명에 따르면, 액상의 약학 조성물은 아르지닌(예를 들어, L- 아르지닌과 같은)을 (실질적으로 또는 전체적으로) 함유하지 않는다.

본 발명에 따른 액상의 약학 조성물은 전체적으로 약 10 내지 약 250 mg/ml, 바람직하게는 약 15 내지 약 200 mg/ml의 농도로 항-IL-6R 항체를 포함한다. 예를 들어, 항-IL-6R 항체는 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180 또는 200 mg/ml의 농도 또는 약 이러한 농도로 제제에 존재할 수 있다. 항-IL-6R 항체는 토실리주맙, 사펠리주맙, 보바릴리주맙 또는 사릴루맙과 같은 임의의 공지된 항-IL6R 항체일 수 있다(본 명세서에서 정의된 바와 같이).

바람직하게는, 본 발명의 제제는 제제화 및/또는 포장시 적어도 12개월 동안(첫번째 사용 전) 적어도 80%의 항-IL-6R 생물학적 활성을 유지한다. 항-IL-6R 활성은 임의의 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.

본 발명에 따른 액상의 약학 조성물은 전체적으로 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 갖는다. 바람직하게는, 액상의 약학 조성물은 약 6.0 내지 약 7.0 pH를 갖는다. 적절하게는, 액상의 약학 조성물은 약 6.0 또는 6.5의 pH를 갖는다.

본 발명에 따른 완충제은 히스티딘 완충액이고 약 2 내지 약 50 mM의 농도이다. 일 구체예에서, 히스티딘 완충액은 약 5 내지 약 30 mM의 농도로, 바람직하게는 약 10 내지 약 25 mM의 농도로, 보다 바람직하게는 약 20 mM의 농도로 존재한다.

또는, 액상의 약학 조성물은 약 0.1 내지 약 10 mg/mL의 농도로 완충 화학종(적절하게는 히스티딘 완충 화학종 - 예를 들어, 히스티딘 자체)을 포함한다. 일 구체예에서, 완충 화학종은 약 0.5 내지 약 5 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 4 mg/mL의 농도로 존재한다. 예를 들어, 완충 화학종은 약 2.0 2.25, 2.5, 2.75, 3.0, 3.25, 3.5, 3.75 또는 4.0 mg/mL의 농도로 제제 내에 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 완충 시스템/완충제는 약 3.10 mg/mL의 농도로 존재한다.

또는, 액상의 약학 조성물은 약 5:1 내지 약 200:1의 완충액 대 항-IL6R 항체의 몰비(molar ratio)로 완충액을 포함하고, 주로 제제 내의 항체 농도에 의존할 것이다. 예를 들어, 항-IL6R 항체가 20 mg/mL에서 토실리주맙 또는 사릴루맙인 경우, 몰비는 가장 적합하게는 약 145:1이고, 항-IL-6R 항체가 180 mg/mL에서 토실리주맙 또는 사릴루맙인 경우, 몰비는 가장 적합하게는 약 16:1이다.

본 발명에 따른 액상의 약학 조성물은 전체적으로 안정제, 가장 바람직하게는 폴리올을 포함한다. 적절하게는, 이러한 성분은 특히, 동결 및/또는 동결건조(필요할 경우) 및/또는 저장 중에, 생물약제학적 약물의 구조적 완전성의 유지를 용이하게 한다. 액상의 약학 조성물은 하나 이상의 폴리올을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 폴리올은 당 알코올과 같은, 당 폴리올이다. 심지어 바람직하게는, 당 알코올은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 아라비톨, 에리트리톨(erythritol), 락티톨, 말티톨 또는 이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 폴리올(예: 당 알코올)은 만니톨이다. 만니톨은 실제로 액상의 항-IL-6R 항체 제제에서 히스티딘 완충액과 함께 사용하기 위한 특히 유리한 폴리올 안정제로서 본 발명자들에 의해 확인되었다.

액상의 약학 조성물은 약 50 내지 약 400mM, 바람직하게는 약 100 내지 약 300mM, 보다 바람직하게는 약 150 내지 약 250 mM의 농도의 폴리올(들)(예: 만니톨)을 포함한다. 일 구체예에서, 폴리올(들)은 190 내지 210 mM, 가장 바람직하게는 약 200 mM에서 존재한다. 특정 구체예에서, 폴리올은 만니톨이고 액상의 약학 조성물 중에 약 200 mM의 농도로 존재한다.

또는, 액상의 약학 조성물은 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 보다 바람직하게는 또는 약 10 mg/ml 내지 약 75 mg/mL, 보다 더 바람직하게는 약 25 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 농도에서 폴리올(들)(예: 만니톨)을 포함한다. 한 구체예에서, 폴리올(들)은 30 mg/mL 내지 40 mg/mL, 가장 적절하게는 약 36 mg/mL의 농도로 존재한다. 예를 들어, 폴리올(들)(예: 만니톨)은 제제 내에 약 25, 27.5, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42.5, 45, 47.5 또는 50 mg/mL의 농도로 존재한다. 특정 구체예에서, 폴리올은 만니톨이고 액상의 약학 조성물 중에 약 36 mg/mL의 농도로 존재한다.

또는, 액상의 약학 조성물은 약 100:1 내지 약 1500:1의 항-IL-6R 항체에 대한 당 안정화제(들)의 몰비에서 폴리올(들)(예: 만니톨)을 포함하고, 주로 제제 내의 항체 농도에 의존할 것이다. 예를 들어, 항-IL6R 항체가 20 mg/mL에서 토실리주맙 또는 사릴루맙인 경우, 몰비는 가장 적절하게는 약 1450:1이고, 항-IL6R 항체가 180 mg/mL에서 토실리주맙 또는 사릴루맙인 경우, 몰비는 가장 적절하게는 약 161:1이다.

본 발명에 따른 액상의 약학 조성물은 전체적으로 히스티딘 및 아르지닌 이외의 적어도 하나의 유리 아미노산을 포함한다. 바람직하게는, 상기 유리 아미노산은 시스테인 또는 메티오닌과 같은, 황 원소를 함유한다. 심지어 바람직하게는, 유리 아미노산은 메티오닌이다. 상기 성분은 좋은 항산화제인 것으로 나타났다.

본 발명의 액상의 약학 조성물은 약 0.1 내지 5 mM, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2 mM, 보다 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.6 mM의 농도로 적어도 하나의 유리 아미노산(예: 메티오닌)을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노산(들)은 약 0.400, 0.425, 0.450, 0.475, 0.500, 0.550, 0.575 또는 0.600 mM의 농도로 존재한다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 유리 아미노산은 메티오닌이고 약 0.5 mM의 농도로 액상의 약학 조성물 중에 존재한다.

또는, 액상의 약학 조성물은 약 0.01 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 바람직하게는 약 0.025 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL, 심지어 바람직하게는 약 0.06 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL의 농도에서 적어도 하나의 유리 아미노산(예: 메티오닌)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 유리 아미노산(들)은 약 0.050, 0.055, 0.060, 0.065, 0.070, 0.075, 0.080, 0.085, 0.090, 0.095 또는 0.1 mg/mL의 농도로 존재한다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 유리 아미노산은 메티오닌이고 액상의 약학 조성물 중에 약 0.075 mg/mL의 농도로 존재한다.

또는, 액상의 약학 조성물은 약 1:5 내지 약 5:1의 항-IL-6R 항체에 대한 당 안정화제(들)의 몰비로 적어도 하나의 아미노산(예: 메티오닌)을 포함하고, 주로 제제 중 항체 농도에 의존할 것이다. 예를 들어, 항-IL6R 항체가 20 mg/mL에서 토실리주맙 또는 사릴루맙인 경우, 몰비는 약 36:10인 것이 바람직하고, 항-IL6R 항체가 180 mg/mL에서 토실리주맙 또는 사릴루맙인 경우, 몰비는 약 2:5인 것이 가장 적절하다.

본 발명에 따른 액상의 약학 조성물은 전체적으로 계면활성제를 함유한다. 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 20(대체명: 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40(대체명: 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60(대체명: 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트) 또는 폴리소르베이트 80(대체명: 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트)와 같은, 폴리소르베이트이다. 바람직하게는 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.

본 발명의 액상의 약학 조성물은 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제를 약 0.1 내지 약 5 mM, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2 mM, 보다 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.9 mM의 농도로 포함한다. 예를 들어, 계면활성제는 약 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85 또는 0.90 mM의 농도로 존재한다. 특정 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이고 약 0.75 또는 0.80 mM의 농도로 액상의 약학 조성물 중에 존재한다.

또는, 액상의 약학 조성물은 폴리소르베이트 80과 같은 계면활성제를, 약 0.1 내지 약 10 mg/mL, 바람직하게는 약 0.25 내지 5 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 2 mg/mL의 농도로 포함한다. 예를 들어, 계면활성제는 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.75 또는 2 mg/mL의 농도로 존재한다. 특정 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이고 약 1.0 mg/mL의 농도로 액상의 약학 조성물 중에 존재한다.

또는, 액상의 약학 조성물은 약 1:2 내지 약 60:1의 계면활성제 대 항-IL-6R 항체의 몰비로 계면활성제(예: 폴리소르베이트 80)를 포함하고, 주로 제제에서 항체의 농도에 의존할 것이다. 예를 들어, 항-IL6R 항체가 20 mg/mL에서 토실리주맙 또는 사릴루맙인 경우, 몰비는 약 56:10인 것이 바람직하고, 항-IL6R 항체가 180 mg/mL에서 토실리주맙 또는 사릴루맙인 경우, 몰비는 약 6:10인 것이 가장 적절하다.

본 발명의 액상의 약학 조성물은 임의의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 그러나, 가장 적절하게는 액상의 약학 조성물은 수성 약학 조성물이다. 가장 적절하게는 희석제는 물이고, 적절하게는 물 만이다(water alone). 물은 적절하게는 주사용 증류수(WFI: water for injection)이다. 희석제는 예를 들어 중량 백분율이 총 100%가 되도록, 임의의 액상의 약학 조성물에서 성분의 균형을 이룰 수 있다. 액상의 약학 조성물의 임의의 성분과 관련하여 본 명세서에 주어진 임의의 농도는 임의의 다른 성분과 혼합된 희석제 중(그리고 적절하게 용해된) 상기 성분의 농도를 나타낸다.

본 발명의 액상의 약학 조성물은 적절하게는 용액이고, 미립자 또는 침전물이 적절하게 (실질적으로 또는 전체적으로) 없다.

본 발명에 따른 액상의 약학 조성물은 전체적으로 염과 같은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 탄력제인 적어도 하나의 부가적인 부형제가 있다. 바람직하게는, 존재하는 경우, 탄력제는 염화나트륨(NaCl)이거나 이를 포함한다. 염화나트륨은 특히 액상의 항-IL-6R 항체 제제에서 히스티딘 완충액과 함께 사용하기에 유리한 안정제이다.

적합하게는, 액상의 약학 조성물은 약 20 내지 약 200 mM, 바람직하게는 약 50 내지 약 150 mM, 보다 바람직하게는 약 75 또는 약 125 mM 농도의 염(예: 염화나트륨)을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 염은 약 100 mM의 농도로 존재한다. 특정 구체예에서, 염은 염화나트륨이고 약 100 mM의 농도로 존재한다. 또는, 액상의 약학 조성물은 약 0.5 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 바람직하게는 약 1.0 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 3 mg/mL 내지 약 7 mg/mL의 농도에서 염(NaCl과 같은)을 포함한다. 일 구체예에서, 염은 5 mg/mL 내지 6 mg/mL, 가장 적합하게는 약 5.84 mg/mL의 농도로 존재한다. 특정 구체예에서, 염은 염화나트륨이고 약 5.84 mg/mL의 농도로 존재한다.

또는, 액상의 약학 조성물은 약 50:1 내지 약 800:1의 항-IL-6R 항체 대 염의 몰비에서 염(NaCl과 같은)을 포함하고, 주로 제제 내의 항체 농도에 의존할 것이다. 예를 들어, 항-IL6R 항체가 20 mg/mL에서 토실리주맙 또는 사릴루맙인 경우, 몰비는 바람직하게는 약 725:1이고, 항-IL6R 항체가 180 mg/mL에서 토실리주맙 또는 사릴루맙인 경우, 몰비는 가장 적절하게 약 80:1이다.

본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 항-IL-6R 항체를 본 명세서에서 정의된 바와 같은 액상의 약학 조성물을 형성하는 데 필요한 임의의 관련 성분과 혼합하는 것을 포함하는, 액상의 항-IL-6R 항체 조성물을 안정화시키는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 액상의 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 IL-6R에 대한 항체, 예컨대 토실리주맙, 히스티딘 완충액, 폴리올(당 알코올과 같은), 및 액상의 약학 조성물과 관련하여 본 명세서에서 정의된 임의의 하나 이상의 성분을 선택적으로 임의의 규정된 양, 농도, 또는 형태로 함께 혼합하는 단계; 액상의 약학 조성물과 관련하여 본 명세서에서 주어진 임의의 하나 이상의 파라미터를 선택적으로 조정하는 단계를 포함한다(예를 들어 pH, 오스몰농도(osmolality)). 다른 관련 성분은 적어도 하나의 유리 아미노산(메티오닌과 같은), 계면활성제(폴리소르베이트 80과 같은) 및 선택적으로 염(NaCl과 같은)을 포함할 수 있다. 이들 화합물(즉, 항-IL-6R 항체, 히스티딘 완충액, 폴리올, 계면활성제, 적어도 하나의 유리 아미노산, 및/또는 염)은 각각 본 명세서에 기재된 농도, pH, 및/또는 비율에 따라 사용될 수 있다. 필요하다면, 당업자는 액상의 약학 조성물(특히 주사기를 통한 주입용)을 생성하기 위해 당업계에 공지된 실시예 또는 기술을 언급할 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 상기 방법은 모든 성분이 희석제에 (실질적으로 또는 전체적으로) 용해되도록, 희석제(예를 들어, 물) 중의 관련 성분들을 함께 혼합하는 단계를 포함한다.

또한, 본 명세서에서 정의된 액상의 약학 조성물의 제조 방법에 의해 수득될 수 있거나, 수득되거나, 또는 직접 수득되는 액상의 약학 조성물이 제공된다.

적합하게는, 본 발명의 액상의 약학 조성물은 6 개월 이상, 적합하게는 12 개월 이상, 적합하게는 18 개월 이상, 보다 적합하게는 24 개월 이상의 저장수명을 갖는다. 적합하게는, 본 발명의 액상의 약학 조성물은 2-8℃의 온도에서 6 개월 이상, 적합하게는 12 개월 이상, 적합하게는 18 개월 이상, 보다 적합하게는 24 개월 이상의 저장수명을 갖는다.

본 발명의 특정 구체예에서, 완충제 및/또는 완충액은 별도의 혼합물로서 미리 형성되고, 완충액 교환을 통해 완충액을 액상의 약학 조성물의 전구체(완충액을 제외한 일부 또는 모든 구성요소를 포함)로 전달한다(예를 들어, 적절한 농도 또는 삼투압에 도달할 때까지 투석여과를 사용). 그 후 최종 액상의 약학 조성물을 제조하기 위해 필요한 경우 추가의 부형제를 첨가할 수 있다. pH는 모든 성분이 있기 전에 한 번 조정될 수 있다.

최종 액상의 약학 조성물은 적절하게 입자상 물질(particulate matter)을 제거하기 위해 여과될 수 있다. 적절하게는 여과는 1 ㎛ 이하, 적절하게는 0.22 ㎛ 크기의 필터를 통해 이루어진다. 예를 들어, 여과는 0.22 μm에서 PES 필터 또는 PVDF 필터를 통한 모드이다.

본 발명의 제3 양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 정의된 액상의 약학 조성물을 포함하는 약물 전달 장치를 제공한다. 바람직하게는, 약물 전달 장치는 약학 조성물이 존재하는 챔버(chamber)를 포함한다. 보다 바람직하게는, 약물 전달 장치는 무균이다.

약물 전달 장치는 바이알, 앰풀, 주사기, 주사 펜(injection pen)(예를 들어, 주사기를 필수적으로 포함함), 또는 수액 백일 수 있다. 약물 전달 장치가 주사기인 경우, 바람직하게는 주사 펜이다. 적합하게는 주사기는 유리 주사기(glass syringe)이다.

본 발명의 제4 양태에서, 본 발명은 약물 전달 장치(액상의 약학 조성물이 포함되지 않은), 본 명세서에서 정의된 액상의 약학 조성물(선택적으로 별도의 패키지 또는 용기에 함유된), 및 선택적으로 액상의 약학 조성물의 투여(예를 들어, 피하 또는 정맥 내)에 관한 설명서 세트를 포함한다. 사용자는 투여 전에 액상의 약학 조성물(바이알 또는 앰풀 등으로 제공될 수 있다)로 약물 전달 장치를 채울 수 있다.

또한, 제5 양태로서, 본 명세서에 정의된 액상의 약학 조성물을 포함하는 패키지가 기재된다. 적합하게는, 패키지는 본 명세서에서 정의된 약물 전달 장치, 적합하게는 복수의 약물 전달 장치를 포함한다. 패키지는 하나 이상의 약물 전달 장치를 포함하기 위한 임의의 적절한 용기를 포함할 수 있다.

본 발명은 제6 양태에서, 본 명세서에 정의된 바와 같이 적합하게, 약물 전달 장치를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 명세서에서 정의된 액상의 약학 조성물을 약물 전달 장치 내에 혼입시키는 것을 포함한다. 이러한 제조는 일반적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같이 액상의 약학 조성물을 주사기에 적절하게 바늘을 통해 부착시키는 것을 포함한다. 그 후 바늘을 제거하거나, 교체하거나, 계속 있게 할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 정의된 제조 방법에 의해 수득될 수 있거나, 수득되거나, 또는 직접 수득되는 약물 전달 장치가 개시된다.

또한, 본 명세서에는 패키지를 제조하는 방법이 기술되고, 상기 방법은 본 명세서에서 정의된 액상의 약학 조성물을 패키지 내에 혼입시키는 것을 포함한다. 적합하게는, 이는 상기 액상의 약학 조성물을 하나 이상의 약물 전달 장치 내에 혼입시킨 다음, 상기 하나 이상의 사전충전된 약물 전달 장치를 상기 패키지 내에 존재하는 용기에 포함시킴으로써 달성된다. 본 발명은 또한, 본 명세서에서 정의된 제조 방법에 의해 수득될 수 있거나, 수득되거나, 또는 직접 수득되는 패키지를 제공한다.

본 발명의 명세서에서 정의된 액상의 약학 조성물은 임의의 하나 이상의 전술한 질병 또는 의학적 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 액상의 약학 조성물은 류마티스성 관절염 및 소아 특발성 관절염을 치료하는 데 사용된다. 또는, 액상의 약학 조성물은 거대세포성동맥염 또는 전신 경화증(systemic sclerosis과 같은 기타 질병을 치료하는 데 사용된다.

액상의 약학 조성물은 적합하게는 정맥 주사 또는 피하 주사를 통해 비경구 투여된다.

특정 구체예

본 발명의 일 구체예에서, 액상의 약학 조성물은:

- 항-IL-6R 항체(토실리주맙, 사펠리주맙, 보바릴리주맙 또는 사릴루맙과 같은);

- pH를 약 5.5 내지 7.5로 유지하는 히스티딘 완충액;

- 폴리올(예를 들어, 만니톨);

- 유리 아미노산(예를 들어, 메티오닌);

- 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80);

- 주사용 증류수; 및

- 선택적으로 염(예를 들어, NaCl)

을 포함한다.

본 발명의 일 구체예에서, 액상의 약학 조성물은:

- 항체가 10 내지 250 mg/mL의 농도인, 항-IL-6R 항체(토실리주맙, 사펠리주맙, 보바릴리주맙 또는 사릴루맙과 같은);

- pH를 약 5.5 내지 7.5로 유지하는 히스티딘 완충액;

- 폴리올(예를 들어, 만니톨);

- 유리 아미노산(예를 들어, 메티오닌);

- 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80);

- 주사용 증류수; 및

- 선택적으로 염(예를 들어, NaCl)

을 포함한다

본 발명의 일 구체예에서, 액상의 약학 조성물은:

- 완충액은 2 내지 50 mM의 농도, 또는 다르게는 0.1 내지 10 mg/mL의 농도 또는 다르게는 5:1 내지 200:1의 항체에 대한 완충액의 몰비인, pH를 약 5.5 내지 7.5로 유지하는 히스티딘 완충액;

- 폴리올(예를 들어, 만니톨);

- 유리 아미노산(예를 들어, 메티오닌);

- 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80);

- 주사용 증류수; 및

- 선택적으로 염(예를 들어, NaCl)

을 포함한다.

본 발명의 일 구체예에서, 액상의 약학 조성물은:

- pH를 약 5.5 내지 7.5로 유지하는 히스티딘 완충액;

- 폴리올이 50 내지 400 mM의 농도, 또는 다르게는 1 내지 100 mg/mL의 농도 또는 다르게는 100:1 내지 1500:1의 항체에 대한 폴리올의 몰비인, 폴리올(예를 들어, 만니톨);

- 유리 아미노산(예를 들어, 메티오닌);

- 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80);

- 주사용 증류수; 및

- 선택적으로 염(예를 들어, NaCl)

을 포함한다.

본 발명의 일 구체예에서, 액상의 약학 조성물은:

- pH를 약 5.5 내지 7.5로 유지하는 히스티딘 완충액;

- 폴리올(예를 들어, 만니톨);

- 유기 아미노산이 0.1 내지 5 mM의 농도, 또는 다르게는 0.01 내지 1 mg/mL의 농도 또는 다르게는 1:5 내지 5:1의 항체에 대한 유기 아미노산의 몰비인, 유리 아미노산(예를 들어, 메티오닌);

- 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80);

- 주사용 증류수; 및

- 선택적으로 염(예를 들어, NaCl)

을 포함한다.

본 발명의 일 구체예에서, 액상의 약학 조성물은:

- pH를 약 5.5 내지 7.5로 유지하는 히스티딘 완충액;

- 폴리올(예를 들어, 만니톨);

- 유리 아미노산(예를 들어, 메티오닌);

- 유기 아미노산이 0.1 내지 5 mM의 농도, 또는 다르게는 0.1 내지 10 mg/mL의 농도 또는 다르게는 1:2 내지 60:1의 항체에 대한 계면활성제의 몰비인, 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80);

- 주사용 증류수; 및

- 선택적으로 염(예를 들어, NaCl)

을 포함한다.

본 발명의 일 구체예에서, 액상의 약학 조성물은:

- pH를 약 5.5 내지 7.5로 유지하는 히스티딘 완충액;

- 폴리올(예를 들어, 만니톨);

- 유리 아미노산(예를 들어, 메티오닌);

- 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80);

- 주사용 증류수; 및

- 유기 아미노산이 20 내지 200 mM의 농도, 또는 다르게는 0.5 내지 25 mg/mL의 농도 또는 다르게는 50:1 내지 800:1의 항체에 대한 염의 몰비인, 선택적으로 염(예를 들어, NaCl)

을 포함한다.

본 발명의 일 구체예에서, 액상의 약학 조성물은:

- 항-IL-6R 항체(토실리주맙, 사펠리주맙, 보바릴리주맙 또는 사릴루맙과 같은)(상기 항체는 10 내지 250 mg/mL의 농도에 있음);

- pH를 약 5.5 내지 7.5로 유지하는 히스티딘 완충액(상기 완충액은 2 내지 50 mM의 농도, 또는 다르게는 0.1 내지 10 mg/mL의 농도 또는 다르게는 5:1 내지 200:1의 항체에 대한 완충액의 몰비임);

- 폴리올(예를 들어, 만니톨)(상기 폴리올은 50 내지 400 mM의 농도, 또는 다르게는 1 내지 100 mg/mL의 농도 또는 다르게는 100:1 내지 1500:1의 항체에 대한 폴리올의 몰비임);

- 유리 아미노산(예를 들어, 메티오닌)(상기 유기 아미노산은 0.1 내지 5 mM의 농도, 또는 다르게는 0.01 내지 1 mg/mL의 농도 또는 다르게는 1:5 내지 5:1의 항체에 대한 유기 아미노산의 몰비임);

- 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80)(상기 유기 아미노산은 0.1 내지 5 mM의 농도, 또는 다르게는 0.1 내지 10 mg/mL의 농도 또는 다르게는 1:2 내지 60:1의 항체에 대한 계면활성제의 몰비임);

- 주사용 증류수; 및

- 선택적으로 염(예를 들어, NaCl)(상기 유기 아미노산은 20 내지 200 mM의 농도, 또는 다르게는 0.5 내지 25 mg/mL의 농도 또는 다르게는 50:1 내지 800:1의 항체에 대한 염의 몰비임)

을 포함한다.

· 실시예

재료 및 장비

하기 물질을 하기 실시예에 기재된 제제의 제조에 사용하였다:

하기 일회용 장비 및 재료를 하기 실시예 및 스크린 실험에서 사용하였다.

하기 장비를 하기 실시예 및 스크린 실험에서 사용하였다.

분석 기법 및 프로토콜

다음의 표에 명시된 이유로, 하기 프로토콜의 분석 방법을 하기 실시예 및 스크리닝 실험에 사용하였다:

상기 분석 방법 각각에 대한 개별 프로토콜을 아래에서 차례로 설명하고, 실시예 및 스크리닝 실험에서 이러한 분석 방법에 대한 참조는 이들 프로토콜을 사용했다.

1. 열 응력

각 샘플은 50°C에서 배양되었고; 각 시점에서 필요한 양의 샘플을 꺼내어 즉시 분석하거나 시험 전에 -80°C에서 보관하였다.

2. 기계적 응력

5ml 용량의 각 샘플을 10 ml Nalgene 각병에 넣고 최대 14일 동안 오비탈 쉐이킹(orbital shaking)(150rpm; 실온)하였다. 각 시점에서 관련 용기를 꺼내어 즉시 시험하거나 시험 전에 -80°C에서 보관하였다.

3. 광 응력

노출이 765 Wh/m2에서 수행되었다. 광선에 노출된 샘플을 필요한 양의 대조 샘플(동일한 챔버에 보관하지만 조사하지는 않음)과 나란히 놓았다. 노출 후, 각 시점에서, 필요한 양의 샘플을 꺼내어 즉시 시험하거나 시험 전에 -80°C에서 보관하였다.

4. 산화 응력

각 샘플(100μL)에 H2O2 2% v/v 100μL를 첨가하여 1%의 최종 농도를 얻었다. 용액을 25°C에서 배양했다. 용액이 탁해질 때 즈음, 플레이트를 RT°C에서 25분 동안 10000g으로 스핀 다운(spin down)한다.

5. 기타 방법

표준 방법이 다음 용도로 사용되었다:

- 육안으로 보이는 입자,

- 단백질 함량,

- SE-HPLC,

- CE-SDS,

- CEX-HPLC

- pH,

- 삼투압(시간 0 에서만).

연구는 피하 및/또는 정맥 내 사용을 위해, 항-IL-6R 항체의 새로운 액상의 제제를 개발하는 것을 목표로 하였다. 제제 개발은 다음과 같은 단계로 구성되었다:

1. 버퍼 선택(DS DoE).

2. 부형제 선택(DP DoE).

공식적인 안정성 연구는 다음과 같이 수행되었다(표 1):

실시예 1 - 완충액의 스크리닝(Screening of the buffers)

DS 완충액 스크린은 DoE 방식을 사용하여 실행되었다. 초기 많은 양의 완충액으로부터, 열역학적 및 운동학적 파라미터의 결합된 접근법을 통해 최종 완충액 뿐만 아니라 그 백업 완충액이 선택되었다. 이 실시예에서 사용된 항-IL-6R 항체는 토실리주맙이다.

정제 후, 항체를 4 개의 다른 완충액으로 원심분리하여 교환하였다:

o 인산염 완충액 pKa=7.2,

o 인산염 시트레이트 완충액 pKa=6.40,

o TRIS 완충액 pKa=8.1,

o 히스티딘 pKa=6.0.

DS는 mAb 및 완충액으로만 구성되었지만, 이 단계의 목적은 두 가지 구성요소의 단일 상호작용을 평가하는 것이었다. 실험 매트릭스(matrix)는 다음과 같다(아래 표 2 참조):

농도에 의한 교환 및 농도는 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 따라서 본 명세서에 상세히 기재되어 있지 않다. 항체 표적 농도는 210 mg/mL 이상이었다.

사이프로오렌지(SyproOrange) 염료와 함께 시차 주사 형광측정법(Differential Scanning Fluorimetry(DSF))(단일클론 항체 제제의 고효율 열안정성 스크리닝. J Pharm Sci. 2010 Apr; 99(4): 1707-20)을 사용하여 완충액을 미리 선택하였다. 응력 시험 단계는 DSF 당, Th가 높고 집합 비율이 낮은 완충액으로 수행되었다:

- 히스티딘 20 mM, pH 6.0,

- TRIS 20 mM pH 6.2,

- 20 mM pH 6.2 인산염,

- 20 mM pH 7.2 인산염.

사용된 응력 테스트는 다음과 같다:

- 열 응력,

- 기계적 응력,

- 광 응력,

- 산화.

광 응력 : 도 1A와 1B는 각각 고 분자량 화학종(HMW)과 단량체 반경의 결과를 도시한다. 20 mM, pH 6.0의 히스티딘 완충액 뿐만 아니라 20 mM, pH 6.2의 인산염 완충액은 HMW %의 가장 낮은 증가와 단량체 반경의 가장 낮은 증가를 나타내었다. TRIS 완충액은 인산염 완충액보다 광 응력에 대해 약간 더 많은 보호를 제공함을 알 수 있다.

열 응력 : 도 1C와 1B는 각각 응집체 반경과 고 분자량 화학종(HMW)에 대한 결과를 도시한다. 인산염 pH 7.2를 제외한 모든 샘플에서 응집체 반경의 증가가 매우 낮게 관찰되었다. pH 6.0의 20 mM 히스티딘 완충액 뿐만 아니라 pH 6.2의 20 mM 인산염 완충액이 HMW의 가장 낮은 증가를 나타냈다. 대부분의 응집된 샘플은 pH 7.2의 인산염 완충액을 함유한 것이다.

산화 응력 : 도 2A 및 2B는 각각 단량체 % 및 고 분자량 화학종(HMW)에 대한 결과를 도시한다. HMW의 응집체 반경의 증가는 모든 샘플에서 매우 낮게 관찰되었다.

기계적 응력 : 도 2C는 고 분자량 화학종(HMW)에 대한 결과를 도시한다. HMW %의 가장 낮은 증가가 pH 6.2의 인산염 완충액과 pH 6.0의 히스티딘 완충액에서 관찰되었다.

점도 : 데이터가 인산염 완충액이 히스티딘 또는 TRIS 완충액보다 점도가 높다는 것을 명시하였다(아래 표 3 참조).

결론 : 완충액 스크리닝의 결과에 기초하여, 선택된 완충액은 다음과 같다: pH 6.0의 히스티딘 완충액 20 mM(주된 완충액으로서) 뿐만 아니라 pH 7.1의 TRIS 완충액 20 mM(예비 완충액으로서).

실시예 2 - 부형제의 스크리닝(Screening of the excipients)

본 실시예의 목적은 완충액, 항산화제, 계면활성제, 탄력제 및 안정화제의 다섯 가지 성분으로 제조된 제제를 개발하는 것이였다. 완충액 선택에 사용된 동일한 접근법을 부형제 스크리닝에 적용시켰다: 1) SE-HPLC(약 40 가지 상이한 제제)에 의한 고 생산량(High throughput) 부형제 스크리닝, 2) 선택된 제제에 대한 응력 테스트, 3) 하나의 주된 제제 및 하나(또는 둘)의 예비 제제. 제제의 안정성은 그 후 몇 개월 동안 시험될 것이다. DoE에 대한 실험 매트릭스는 표 4에 보고되었다:

삼투압은 등장성 제제(삼투압을 300 mOsm/Kg로 조절하기 위해 염화나트륨으로)로 조절했다.

선택된 제제는 완충액 선택에 대해 기술된 것과 동일한 조건으로 스트레스를 받았다. 스트레스 테스트에서, 생성된 1 주요 제제(TOM 4)를 선택하여 최종 1차 용기에 몇 개월 동안 안정성을 부여했다.

열 응력 : 도 3은 주 피크 변화(CE-SDS) 결과를 도시한다. 제제 TOM 4, TOM 11, TOM 17, TOM 29, TOM 34 및 TOM 35는 RoActemra에 비해 가장 낮은 변화를 보였다. 그들은 모두 히스티딘 20 mM로 제제화된다.

표 4: 실시예 2의 DoE에 대한 실험 매트릭스. 아르지닌이 벌크화제(bulking agent)로서 이 표에서 언급될 때, 아르지닌 일수화물로서 이해되어야 한다; TRIS는 완충액 컬럼에서, TRIS 20 mM pH 7.1을 의미하고 히스티딘은 완충액 컬럼에서, 히스티딘 20 mM pH 6.0을 의미한다.

실시예 3 - TOM 4의 1-년 안정성(1-year stability)

1-년 안정성은 주요 제제에 대해 평가되었는데, 이 주요 제제는 표 4에 기재된 실시예 2의 네 번째 제제(TOM 4)이다. pH, 단백질 함량(흡광도로 평가), HMW 화학종(SE-HPLC로 평가) 및 메인 피크(IEX-HPLC로 평가)를 비롯한 다양한 기준이 모니터링되었다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내어, 적어도 1년에 걸쳐 주된 제제의 안정성을 확인하였다.

표 5: 1-년 안정성 데이터. Wk = 주(weeks)

· 약어

DoE 실험 설계(DesiDesign of experiment

DP 의약품(Drug product)

DS 의약물(Drug substance)

DSF 시차 주사 형광측정법(Differential scanning fluorimetry)

OD 흡광도(Optical density)

PES 폴리에터설폰(Polyethersulphone)

rpm 분당 라운드 수(rounds per minute)

RT 실온(Room Temperature)

SE-HPLC 크기 배제 고성능 액상의 크로마토그래피(Size exclusion high performance liquid chromatography)

HMW 고분자량(Hight Molecular Weight)

· 참조문헌

1) WO03/068260

2) WO2009/084659.

3) WO0213860

4) WO2011085158

5) WO2013063510.

6) High throughput thermostability screening of monoclonal antibody formulations. J Pharm Sci. 2010 Apr;99(4):1707-20

SEQUENCE LISTING <110> ARES TRADING S.A. <120> LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION <130> P 16/094 <150> EP16190957.7 <151> 27.09.2016 <160> 7 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Light chain tocilizumab <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Heavy chain tocilizumab <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 2 Xaa Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg 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Gln Gly Asn Arg Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Glu 100 105 <210> 4 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Heavy chain sapelizumab <400> 4 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly His Ser Ile Ser His Asp 20 25 30 His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Glu Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 5 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Vobarilizumab <400> 5 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Lys Ile Asn 20 25 30 Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln 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Ala Glu Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115

Claims

(a) 20mg/mL 또는 180mg/mL 토실리주맙(tocilizumab);
(b) 5-30mM 히스티딘(histidine) 완충액;
(c) 50-250mM 폴리올(polyol);
(d) 0.1-2mg/mL 폴리소르베이트 80(polysorbate 80); 및
(e) 주사용 증류수(water for injection);
를 포함하는 액상의 약학 조성물로서,
상기 조성물은 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 류마티스성 관절염, 소아 특발성 관절염, 거대세포성 동맥염 또는 전신 경화증의 치료에 사용하기 위한 액상의 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 6.0 내지 6.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 10mM 히스티딘 완충액을 포함하는 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 10-25mg/mL 폴리올을 포함하는 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 25-50mg/mL 폴리올을 포함하는 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제5항에 있어서, 상기 폴리올은 만니톨(mannitol)인 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 0.5mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함하는 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 (f) 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 조성물은 (f) 50-150mM 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제9항에 있어서, 상기 염은 염화물 염(chloride salt)인 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제10항에 있어서, 상기 염은 염화나트륨인 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 조성물은:
(a) 20mg/mL 토실리주맙;
(b) 10mM 히스티딘 완충액;
(c) 10-25mM 폴리올;
(d) 0.5mg/mL 폴리소르베이트 80;
(e) 주사용 증류수; 및
(f) 20-75mM 염;
을 포함하는 액상의 약학 조성물로서,
상기 조성물은 6.0 내지 6.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은:
(a) 20mg/mL 토실리주맙;
(b) 10mM 히스티딘 완충액;
(c) 25-50mM 만니톨;
(d) 0.5mg/mL 폴리소르베이트 80; 및
(e) 주사용 증류수;
를 포함하는 액상의 약학 조성물로서,
상기 조성물은 6.0 내지 6.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은:
(a) 180mg/mL 토실리주맙;
(b) 10mM 히스티딘 완충액;
(c) 10-25mM 폴리올;
(d) 0.5mg/mL 폴리소르베이트 80; 및
(e) 주사용 증류수를 포함하고, (f) 75-125mM 염을 더 포함하는 액상의 약학 조성물로서,
상기 조성물은 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 액상의 약학 조성물.
제1항에 따른 액상의 약학 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
의약으로 사용하기 위한 제1항에 따른 액상의 약학 조성물.