WO2022139457A1 - 봉독 추출물로부터 bvPLA2를 50~99% 함량으로 포함하는 봉독 주사제 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Definitions
- the present invention provides a bee venom injection composition comprising 50 to 99% of bvPLA2 (bee venom phospholipase A2) from a bee venom extract and a method for preparing the same.
- Bee venom is a mixture of acidic and basic secretions stored in the venom sac at the tip of the abdomen of honeybees. It refers to the venom that comes out of the ovipositor when stimulated, and is a natural physiologically active substance of animal origin.
- Bee venom consists of about 40 components, including polypeptides, enzymes, amines, and nonpeptide components with low molecular weight.
- melittin 40-50%)
- phospholipase A2 phospholipase A2, 10-12%)
- apamine are major components of bee venom. These components exhibit anti-inflammatory, analgesic, and anticancer effects depending on the concentration and dose through each or interaction.
- Phospholipase A2 (phospholipase A2) is one of the protein enzymes. Phospholipase, which is contained in 12% of bee venom, is an enzyme that hydrolyzes phospholipids and is also called lecithinase.
- the phospholipase A2 (phospholipase A2) component liberates BDP-binding fatty acids of glycerin of phospholipids, which are cell membrane constituent lipids, to form lysophosphatides, so it is known to cause cell tissue destruction, hemolysis, catalysis, etc. , influenza, viral diseases such as bullous stomatitis and degenerative brain diseases can be used for prevention and treatment.
- An object of the present invention is to provide a bee venom injection composition comprising bee venom phospholipase A2 (bvPLA2) in an amount of 50 to 99% from bee venom extract and a method for preparing the same.
- bvPLA2 bee venom phospholipase A2
- the present invention provides a bee venom extract of bvPLA2 containing 50 to 99% of bvPLA2 (bee venom phospholipase A2); one or more excipients selected from mannitol or polysorbate; And it provides a bee venom injection composition comprising purified water.
- the present invention comprises the steps of preparing a bee venom extract of bvPLA2 containing 50 to 99% of bvPLA2 (bee venom phospholipase A2);
- a method for preparing a bee venom injection composition comprising adding one or more excipients selected from mannitol or polysorbate to the prepared bee venom extract.
- bee venom extract of bvPLA2 containing 50-99% of bvPLA2 (bee venom phospholipase A2), 2-8% by weight of mannitol, 0.01-0.1% by weight of polysorbate, and the remaining amount of purified water
- the present invention relates to a method for preparing a bee venom injection composition comprising a high content of phospholipase A2 from bee venom extract as an active ingredient and maintaining a homogeneous appearance upon freeze-drying.
- the present inventors made intensive efforts to develop an injection composition
- an injection composition comprising, as an active ingredient, a bee venom extract of bvPLA2 containing 50 to 99% of bvPLA2 (bee venom phospholipase A2).
- a bee venom extract of bvPLA2 containing 50 to 99% of bvPLA2 (bee venom phospholipase A2).
- the present invention relates to a bee venom extract of bvPLA2 containing 50-99% bvPLA2 (bee venom phospholipase A2); one or more excipients selected from mannitol or polysorbate; And it provides a bee venom injection composition comprising purified water.
- the bee venom injection composition can be obtained by combining 75-90% by weight of the bee venom extract of bvPLA2, 2-8% by weight of mannitol and the remaining amount of purified water. If the content of mannitol is out of the above range, problems such as heart failure and renal failure may occur.
- the bee venom injection composition can be obtained by combining 75-90% by weight of the bee venom extract of bvPLA2, 0.01-0.1% by weight of polysorbate, and the remaining amount of purified water. If the content of the polysorbate is out of the above range, problems such as immune hypersensitivity may be caused.
- bee venom injection composition can be obtained by combining 75-90 wt% of bvPLA2 bee venom extract, 2-8 wt% of mannitol, 0.01-0.1 wt% of polysorbate, and the remainder of purified water.
- the bee venom extract of bvPLA2 is obtained by diluting the bee venom extract with sterile distilled water (step 1), performing first diafiltration using a membrane filter (step 2), and filtrate obtained after the first diafiltration. Concentrating using a concentrator equipped with a membrane filter to perform the first ultrafiltration (step 3), adding sterile distilled water to the concentrate obtained after the ultrafiltration and performing the second ultrafiltration (step 4) ) and the obtained product obtained after the second ultrafiltration can be obtained through a step (fifth step) of performing a second diafiltration using a membrane filter.
- the polysorbate may be at least one of polysorbate 20 and polysorbate 80, but is not limited thereto.
- the bee venom injection composition may contain 1 to 2 mg/ml of bee venom extract, and if it is out of the above range, problems such as pain, swelling, urticaria, extremity edema, nausea, dizziness, and headache may occur.
- the present invention comprises the steps of preparing a bee venom extract of bvPLA2 containing 50 to 99% of bvPLA2 (bee venom phospholipase A2);
- a method for preparing a bee venom injection composition comprising adding one or more excipients selected from mannitol or polysorbate to the prepared bee venom extract.
- the mannitol may be included in an amount of 2 to 8% by weight based on 100% by weight of the total composition, and if it is out of the above range, problems such as heart failure and renal failure may occur.
- the polysorbate may be included in an amount of 0.01 to 0.1% by weight based on 100% by weight of the total composition, and if it is out of the above range, problems such as immune hypersensitivity may be caused.
- the bee venom extract may be included in an amount of 1 to 2 mg/ml in the composition, and if it is out of the above range, problems such as pain, swelling, urticaria, limb edema, nausea, dizziness, and headache may be caused.
- the bee venom composition was fixed at a concentration of 1 mg/mL in a 5 mL brown (Amber) vial, and the filling volume was added to the vial (5 mL). After filling by setting 0.1, 0.5, 1.0, 2.0 and 5.0 mL, freeze-drying was performed.
- a coagulant (Caking Agent) suitable for the composition of the bee venom injection composition
- mannitol and glycine which are generally known to be widely used, were used.
- mannitol was used at concentrations of 1, 2, 4, 8, and 16%
- glycine was used at concentrations of 0.01 and 0.05%.
- mannitol as a caking agent, and the content was determined to be used at 2-8%, excluding 16%, which is the highest content approved by the FDA.
- PS20 Polysorbate 20
- PS80 Polysorbate 80
- concentrations of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 and 1.0% for PS20 and 0.03, 0.1 and 0.3% for PS80 were used.
- PS20 when PS20 was mixed in 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 and 1.0% of the bee venom composition to make a formulation, PS20 was confirmed to have excellent freeze-drying properties in the range of 0.01 to 0.3%.
- PS80 When the formulation was prepared by mixing PS80 at 0.03, 0.1, and 0.3% of the bee venom composition, it was confirmed that PS80 had excellent freeze-drying properties in the range of 0.03 to 0.3%.
- both PS20 and PS80 had excellent freeze-drying properties, but it was decided to use PS20, which has a small amount of usage, and to use it in an amount of 0.01 to 0.1%.
- composition study was conducted by combining 2 to 8% of mannitol and 0.01 to 0.1% of PS20 with reference to the results of Examples 1 to 3.
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Abstract
본 발명은 봉독 추출물로부터 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 50~99% 함량으로 포함하는 봉독 주사제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 50~99% 함량의 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 포함하는 bvPLA2의 봉독 추출물 75~90 중량%, 만니톨 2~8 중량%, 폴리소르베이트 0.01~0.1 중량% 및 잔량의 정제수를 조합하여 제조한 봉독 주사제 조성물이 동결건조 후, 균질한 성상을 유지하는 것을 확인함으로써, 다양한 약리 기전을 갖는 봉독 추출물 유래 고함량 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 포함하는 봉독 주사제 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 봉독 추출물로부터 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 50~99% 함량으로 포함하는 봉독 주사제 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
봉독(Bee venom)은 꿀벌의 복부 끝 독낭에 저장된 산성 및 염기성 분비물의 혼합물로서, 자극 시에 산란관에서 나오는 독액을 말하며, 동물성 천연 생리활성 물질이다. 봉독을 구성하는 성분으로는 폴리펩타이드(Polypeptides), 효소(Enzymes), 아민류(Amines), 분자량이 작은 비펩타이드 성분의 화합물(Nonpeptide components) 등 약 40가지의 성분이 있다. 특히, 멜리틴(melittin, 40-50%), 포스포리파제 A2(phospholipase A2, 10-12%) 및 아파민(apamine, 2-3%)이 봉독의 주요 성분이다. 이들 성분은 각각 혹은 상호작용을 통해 농도 및 용량에 따라 항염, 진통, 항암 작용 등을 나타낸다. 특히 항염 효과와 관련하여 멜리틴 등 봉독의 주요 성분들은 약리 작용으로써 NF-κB 활성 억제를 통해 염증성 사이토카인을 감소시키고 산소기 생성을 억제한다. 또는 전신적으로 부신수질 호르몬을 자극하여 염증을 억제함으로써 다양한 기전으로 항염 작용이 나타난다.
포스포리파아제 A2(phospholipase A2)는 단백질 효소 중 하나로서, 봉독 내 12% 함유되어 있는 포스포리파아제는 인지질을 가수분해하는 효소로, 레시티나아제(lecithinase)라고도 한다. 상기 포스포리파아제 A2(phospholipase A2) 성분은 세포막 구성 지질인 포스포리피드의 글리세린의 BDP 결합하는 지방산을 유리시켜 리조포스파티드로 만들기 때문에 세포조직의 파괴, 용혈작용, 촉매 작용 등을 일으키는 것으로 알려져 있어, 인플루엔자, 수포성 구내염 등과 같은 바이러스성 질환 및 퇴행성 뇌질환을 예방 및 치료용으로 활용할 수 있다.
본 발명의 목적은 봉독 추출물로부터 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 50~99% 함량으로 포함하는 봉독 주사제 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 50~99% 함량의 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 포함하는 bvPLA2의 봉독 추출물; 만니톨 또는 폴리소르베이트에서 선택된 하나 이상의 부형제; 및 정제수를 포함하는 봉독 주사제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50~99% 함량의 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 포함하는 bvPLA2의 봉독 추출물을 제조하는 단계;
상기 제조된 봉독 추출물에 만니톨 또는 폴리소르베이트에서 선택된 하나 이상의 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는 봉독 주사제 조성물 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 50~99% 함량의 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 포함하는 bvPLA2의 봉독 추출물 75~90 중량%, 만니톨 2~8 중량%, 폴리소르베이트 0.01~0.1 중량% 및 잔량의 정제수를 조합하여 제조한 봉독 주사제 조성물이 동결건조 후 균질한 성상을 유지하는 것을 확인함으로써, 다양한 약리 기전을 갖는 봉독 추출물 유래 고함량 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 포함하는 봉독 주사제 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 봉독 추출물로부터 높은 함량의 포스포리파아제 A2(phospholipase A2)를 유효성분으로 포함하고, 동결건조시, 균질한 성상 유지하는 조성물의 제조가 가능한 봉독 주사제 조성물 제조방법에 관한 발명이다.
즉, 본 발명자는 50~99% 함량의 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 포함하는 bvPLA2의 봉독 추출물을 유효성분으로 포함하는 주사제 조성물의 개발에 예의 노력한 결과, bvPLA2의 봉독 추출물 75~90 중량%, 만니톨 2~8 중량%, 폴리소르베이트 0.01~0.1 중량% 및 잔량의 정제수를 조합한 제조방법의 효과를 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 50~99% 함량의 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 포함하는 bvPLA2의 봉독 추출물; 만니톨 또는 폴리소르베이트에서 선택된 하나 이상의 부형제; 및 정제수를 포함하는 봉독 주사제 조성물을 제공한다.
상기 봉독 주사제 조성물은 bvPLA2의 봉독 추출물 75-90 중량%, 만니톨 2~8 중량% 및 잔량의 정제수를 조합하여 얻을 수 있다. 상기 만니톨의 함량이 상기 범위를 벗어나면 심부전, 신부전 등의 문제가 야기될 수 있다.
또한, 상기 봉독 주사제 조성물은 bvPLA2의 봉독 추출물 75-90 중량%, 폴리소르베이트 0.01~0.1 중량% 및 잔량의 정제수를 조합하여 얻을 수 있다. 상기 폴리소르베이트의 함량이 상기 범위를 벗어나면 면역과민반응 등의 문제가 야기될 수 있다.
또한, 상기 봉독 주사제 조성물은 bvPLA2의 봉독 추출물 75-90 중량%, 만니톨 2~8 중량%, 폴리소르베이트 0.01~0.1 중량% 및 잔량의 정제수를 조합하여 얻을 수 있다.
상기 bvPLA2의 봉독 추출물은 봉독 추출물을 멸균증류수로 희석하는 단계(제1단계), 멤브레인 필터를 이용하여 1차 정용여과를 수행하는 단계(제2단계), 1차 정용여과 후 수득한 여과액을 멤브레인 필터가 장착된 농축장치를 이용하여 농축시켜 1차 한외여과를 수행하는 단계(제3단계), 상기 한외여과 후 수득한 농축액에 멸균증류수를 넣고 2차 한외여과를 수행하는 단계(제4단계) 및 상기 2차 한외여과 후 수득한 수득물을 멤브레인 필터를 이용하여 2차 정용여과를 수행하는 단계(제5단계)를 통해 얻을 수 있다.
상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 중 하나 이상일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 봉독 주사제 조성물은 1~2mg/ml의 봉독 추출물을 포함할 수 있고, 상기 범위를 벗어나면 동통, 팽윤, 두드러기, 사지부종, 오심, 현기증, 두통 등의 문제가 야기될 수 있다.
또한, 본 발명은 50~99% 함량의 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 포함하는 bvPLA2의 봉독 추출물을 제조하는 단계;
상기 제조된 봉독 추출물에 만니톨 또는 폴리소르베이트에서 선택된 하나 이상의 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는 봉독 주사제 조성물 제조방법을 제공한다.
상기 만니톨은 전체 조성물 100 중량%에 대하여 2~8 중량%로 포함될 수 있고, 상기 범위를 벗어나면 심부전, 신부전 등의 문제가 야기될 수 있다.
상기 폴리소르베이트는 전체 조성물 100 중량%에 대하여 0.01~0.1 중량%로 포함될 수 있고, 상기 범위를 벗어나면 면역과민반응 등의 문제가 야기될 수 있다.
상기 봉독 추출물은 조성물 중 1~2mg/ml의 함량으로 포함될 수 있고, 상기 범위를 벗어나면 동통, 팽윤, 두드러기, 사지부종, 오심, 현기증, 두통 등의 문제가 야기될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[실시예 1] 봉독 주사제 조성물의 동결건조 검토
봉독 조성물의 함량에 따른 조성물의 동결건조 결과를 비교 및 분석하기 위해, 5mL 갈색(Amber) 바이알(Vial)에 봉독 조성물을 1mg/mL 농도로 고정하고, 바이알(5mL)에 충진(Filling) 부피를 0.1, 0.5, 1.0, 2.0 및 5.0mL로 설정하여 충진 후 동결건조를 진행하였다.
표 1에 나타난 바와 같이, 봉독 조성물을 일정 농도(1mg/mL)로 바이알에 충진하였을 때, 충진 부피가 0.1 및 0.5mL일 경우에는 충진 시 오차로 인하여 희망한 부피가 일정하게 충진되지 않은 반면, 충진 부피가 1.0, 2.0 및 5.0mL일 경우에는 희망한 부피가 일정하게 충진되는 것을 확인하였다. 동결건조 진행시 0.1, 0.5, 1.0 및 2.0mL일 경우 균질한 성상의 동결건조물이 생성된 반면, 5.0mL일 경우 균질하지 않은 성상의 동결건조물이 생성되는 것을 확인하였다. 결론적으로 충진 부피가 1.0 및 2.0mL일 경우(1.0mg 및 2.0mg)만 목표 부피가 일정하게 충진되었고, 동결건조시 균질한 성상의 동결건조물이 생성되는 것을 확인하였다.
| No. | Name | 충진 부피(mL) |
충진 결과 | 동결건조 결과 |
| 시험군1 | 신규 봉독 조성물 |
0.1 | 충진 부피 오차에 따라 부피가 일정하지 않음 |
균질한 동결건조 진행됨 |
| 시험군2 | 신규 봉독 조성물 |
0.5 | 충진 부피 오차에 따라 부피가 일정하지 않음 |
균질한 동결건조 진행됨 |
| 시험군3 | 신규 봉독 조성물 |
1.0 | 희망 부피로 충진됨 | 균질한 동결건조 진행됨 |
| 시험군4 | 신규 봉독 조성물 |
2.0 | 희망 부피로 충진됨 | 균질한 동결건조 진행됨 |
| 시험군5 | 신규 봉독 조성물 |
5.0 | 희망 부피로 충진됨 | 균질한 동결건조 진행되지 않음 |
[실시예 2] 응고제(Caking Agent) 선택
봉독 주사제 조성물의 조성에 적합한 응고제(Caking Agent)를 선정하기 위해, 일반적으로 많이 사용되는 것으로 알려진 만니톨(mannitol) 및 글라이신(Glycine)을 사용하였다. FDA 자료를 참고하여 만니톨은 1, 2, 4, 8 및 16%로, 글라이신은 0.01 및 0.05%의 농도로 사용하였다.
| No. | Name | 신규 봉독 조성물 (2.4mg/mL) |
60% Mannitol | 물 | Total Volume |
| 시험군1 | 신규 봉독 조성물 + 1% Mannitol |
30mL | 1.2mL | 40.8mL | 72mL |
| 시험군2 | 신규 봉독 조성물 + 2% Mannitol |
30mL | 2.4mL | 39.6mL | |
| 시험군3 | 신규 봉독 조성물 + 4% Mannitol |
30mL | 4.8mL | 37.2mL | |
| 시험군4 | 신규 봉독 조성물 + 8% Mannitol |
30mL | 9.6mL | 32.4mL | |
| 시험군5 | 신규 봉독 조성물 + 16% Mannitol |
30mL | 19.2mL | 22.8mL |
| No. | Name | 신규 봉독 조성물 (2.4mg/mL) |
5% Glycine | 물 | Total Volume |
| 시험군1 | 신규 봉독 조성물 + 0.01% Glycine |
30mL | 0.144mL | 41.856mL | 72mL |
| 시험군2 | 신규 봉독 조성물 + 0.05% Glycine |
30mL | 0.72mL | 41.28mL |
표 2에 나타난 바와 같이, 봉독 조성물에 만니톨(mannitol)을 1, 2, 4, 8 및 16%로 혼합하여 제형을 만들었을 때, 만니톨은 2~16% 범위에서 동결건조 성상이 우수함을 확인하였다.
표 3에 나타난 바와 같이, 봉독 조성물에 글라이신(glycine)을 0.01 및 0.05%로 혼합하여 봉독 주사제 조성물의 제형을 만들었을 때, 실험한 범위 내에서 동결건조 성상이 균질하지 않은 것을 확인하였다.
따라서 응고제(Caking Agent)로는 만니톨을 사용하는 것으로 결정하였고, 그 함량은 FDA에서 허가한 최고 함량인 16%를 제외하고 2~8%로 사용하는 것으로 결정하였다.
[
실시예
3] 비이온 계면활성제(Non-ionic
Sulfactant
) 선택
봉독 주사제 조성물의 조성에 적합한 비이온 계면활성제(Non-ionic Sulfactant)를 선정하기 위해, 일반적으로 많이 사용되는 것으로 알려진 폴리소르베이트 20(Polysorbate 20; 이하 PS20라 함) 및 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80; 이하 PS80라 함)을 사용하여 실험하였다. FDA 자료를 참고하여 PS20은 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 및 1.0%로, PS80은 0.03, 0.1 및 0.3%의 농도로 사용하였다.
| No. | Name | 신규 봉독 조성물 (2.4mg/mL) |
10% PS20 | 물 | Total Volume |
| 시험군1 | 신규 봉독 조성물 + 0.01% PS20 |
30mL | 0.072mL | 41.928mL | 72mL |
| 시험군2 | 신규 봉독 조성물 + 0.03% PS20 |
30mL | 0.216mL | 41.784mL | |
| 시험군3 | 신규 봉독 조성물 + 0.1% PS20 |
30mL | 0.72mL | 41.28mL | |
| 시험군4 | 신규 봉독 조성물 + 0.3% PS20 |
30mL | 2.16mL | 39.84mL | |
| 시험군5 | 신규 봉독 조성물 + 1.0% PS20 |
30mL | 7.2mL | 32.8mL |
| No. | Name | 신규 봉독 조성물 (2.4mg/mL) |
10% PS80 |
물 | Total Volume |
| 시험군1 | 신규 봉독 조성물 + 0.03% PS20 |
30mL | 0.216mL | 41.784mL | 72mL |
| 시험군2 | 신규 봉독 조성물 + 0.1% PS20 |
30mL | 0.72mL | 41.28mL | |
| 시험군3 | 신규 봉독 조성물 + 0.3% PS20 |
30mL | 2.16mL | 39.84mL |
표 4 및 표 5에 나타난 바와 같이, 봉독 조성물에 PS20을 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 및 1.0%로 혼합하여 제형을 만들었을 때, PS20은 0.01~0.3% 범위에서 동결건조 성상이 우수함을 확인했고, 봉독 조성물에 PS80을 0.03, 0.1 및 0.3%로 혼합하여 제형을 만들었을 때, PS80은 0.03~0.3% 범위에서 동결건조 성상이 우수함을 확인하였다.
따라서 비이온 계면활성제(Non-ionic Sulfactant)로는 PS20 및 PS80 모두 동결건조 성상이 우수하였으나, 사용량이 적은 PS20을 사용하고, 함량은 0.01~0.1%로 사용하는 것으로 결정하였다.
[실시예 4] 봉독 주사제 조성물의 최적화 조성 규명
봉독 주사제 조성물의 조성을 연구하기 위해, 실시예 1~실시예 3의 결과를 참고하여 만니톨(Mannitol) 2~8% 및 PS20 0.01~0.1%를 조합하여 조성 연구를 진행하였다.
| No. | Name | 신규 봉독 조성물 (1.2mg/mL) |
60% Mannitol | 6% PS20 |
물 | Total Volume |
| 시험군1 | 신규 봉독 조성물 | 60mL | - | - | 12mL | 72mL |
| 시험군2 | 신규 봉독 조성물 + 2% mannitol |
60mL | 2.4mL | - | 9.6mL | 72mL |
| 시험군3 | 신규 봉독 조성물 + 2% mannitol + 0.01 PS20 |
60mL | 2.4mL | 0.2mL | 9.4mL | 72mL |
| 시험군4 | 신규 봉독 조성물 + 2% mannitol + 0.03 PS20 |
60mL | 2.4mL | 0.6mL | 9.0mL | 72mL |
| 시험군5 | 신규 봉독 조성물 + 2% mannitol + 0.1 PS20 |
60mL | 2.4mL | 2.0mL | 7.6mL | 72mL |
| 시험군6 | 신규 봉독 조성물 + 4% mannitol |
60mL | 4.8mL | - | 7.2mL | 72mL |
| 시험군7 | 신규 봉독 조성물 + 4% mannitol + 0.01% PS20 |
60mL | 4.8mL | 0.2mL | 7.0mL | 72mL |
| 시험군8 | 신규 봉독 조성물 + 4% mannitol + 0.03% PS20 |
60mL | 4.8mL | 0.6mL | 6.6mL | 72mL |
| 시험군9 | 신규 봉독 조성물 + 4% mannitol + 0.1% PS20 |
60mL | 4.8mL | 2.0mL | 5.2mL | 72mL |
| 시험군10 | 신규 봉독 조성물 + 8% mannitol |
60mL | 9.6mL | - | 7.2mL | 72mL |
| 시험군11 | 신규 봉독 조성물 + 8% mannitol + 0.01% PS20 |
60mL | 9.6mL | 0.2mL | 2.2mL | 72mL |
| 시험군12 | 신규 봉독 조성물 + 8% mannitol + 0.03% PS20 |
60mL | 9.6mL | 0.6mL | 1.8mL | 72mL |
| 시험군13 | 신규 봉독 조성물 + 8% mannitol + 0.1% PS20 |
60mL | 9.6mL | 2.0mL | 0.4mL | 72mL |
표 6에 나타난 바와 같이, 봉독 조성물에 만니톨(mannitol) 2, 4 및 8% 및 PS20 0.01, 0.03 및 0.1%를 혼합하여 제형을 만들었을 때, 모든 제형에서 동결건조 성상이 우수함을 확인하였다.
따라서 봉독 주사제 조성물의 동결건조 제형은 만니톨(mannitol) 2~8% 및 PS20 0.01~0.1%로 사용하는 것으로 결정하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (11)
- 50~99% 함량의 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 포함하는 bvPLA2의 봉독 추출물; 만니톨 또는 폴리소르베이트에서 선택된 하나 이상의 부형제; 및 정제수를 포함하는 봉독 주사제 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 봉독 주사제 조성물은 bvPLA2의 봉독 추출물 75-90 중량%, 만니톨 2~8 중량% 및 잔량의 정제수를 포함하는 것을 특징으로 하는 봉독 주사제 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 봉독 주사제 조성물은 bvPLA2의 봉독 추출물 75-90 중량%, 폴리소르베이트 0.01~0.1 중량% 및 잔량의 정제수를 포함하는 것을 특징으로 하는 봉독 주사제 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 봉독 주사제 조성물은 bvPLA2의 봉독 추출물 75-90 중량%, 만니톨 2~8 중량%, 폴리소르베이트 0.01~0.1 중량% 및 잔량의 정제수를 포함하는 것을 특징으로 하는 봉독 주사제 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 bvPLA2의 봉독 추출물은 봉독 추출물을 멸균증류수로 희석하는 단계(제1단계), 멤브레인 필터를 이용하여 1차 정용여과를 수행하는 단계(제2단계), 1차 정용여과 후 수득한 여과액을 멤브레인 필터가 장착된 농축장치를 이용하여 농축시켜 1차 한외여과를 수행하는 단계(제3단계), 상기 한외여과 후 수득한 농축액에 멸균증류수를 넣고 2차 한외여과를 수행하는 단계(제4단계) 및 상기 2차 한외여과 후 수득한 수득물을 멤브레인 필터를 이용하여 2차 정용여과를 수행하는 단계(제5단계)를 통해 얻은 것을 특징으로 하는 봉독 주사제 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 봉독 주사제 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1~2mg/ml의 봉독 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 봉독 주사제 조성물.
- 50~99% 함량의 bvPLA2(bee venom phospholipase A2)를 포함하는 bvPLA2의 봉독 추출물을 제조하는 단계;상기 제조된 봉독 추출물에 만니톨 또는 폴리소르베이트에서 선택된 하나 이상의 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는 봉독 주사제 조성물 제조방법.
- 청구항 8에 있어서, 상기 만니톨은 전체 조성물 100 중량%에 대하여 2~8 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 봉독 주사제 조성물 제조방법.
- 청구항 8에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 전체 조성물 100 중량%에 대하여 0.01~0.1 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 봉독 주사제 조성물 제조방법.
- 청구항 8에 있어서, 상기 봉독 추출물은 조성물 중 1~2mg/ml의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 봉독 주사제 조성물 제조방법.
Applications Claiming Priority (4)
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-
2021
- 2021-12-22 WO PCT/KR2021/019607 patent/WO2022139457A1/ko active Application Filing
Patent Citations (3)
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