JP3022915B2 - 癌転移抑制剤 - Google Patents
癌転移抑制剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬品の発明に関し、さらに詳しくはヒト
顆粒球コロニー刺激因子（以下ヒトＧ−CSFと略記す
る）を有効成分とする癌の治療、特に癌の転移の抑制に
有用な癌転移抑制剤に関する。
顆粒球コロニー刺激因子（以下ヒトＧ−CSFと略記す
る）を有効成分とする癌の治療、特に癌の転移の抑制に
有用な癌転移抑制剤に関する。
（従来の技術） 近年、癌は早期診断が進み、また、外科的手術の技術
向上、放射線療法の技術向上、化学療法剤及び免疫療法
剤の開発により治癒率が高まって来た。しかしながら、
癌細胞は主病巣から離れた部位へ転移する性質を有して
いるため、癌の完全治癒が依然として困難な状況にあ
る。したがって、転移を抑制する方法の開発が現在の癌
治療の重要課題のひとつとなっている。
向上、放射線療法の技術向上、化学療法剤及び免疫療法
剤の開発により治癒率が高まって来た。しかしながら、
癌細胞は主病巣から離れた部位へ転移する性質を有して
いるため、癌の完全治癒が依然として困難な状況にあ
る。したがって、転移を抑制する方法の開発が現在の癌
治療の重要課題のひとつとなっている。
癌転移のメカニズムは、ほぼ次のような過程、すなわ
ち、 原発巣から癌細胞の遊離 遊離癌細胞の組織
内移動（侵潤） 癌細胞の脈管内移行 癌細胞の管
腔内移動 癌細胞の流着 局所における癌細胞の定
着と増殖、のような過程を経て、はじめて転移巣として
認められるものになる、と考えられる。また、全体的に
は循環系のフィルター的臓器である肺、肝及び骨への転
移が臨床的には多く認められている。
ち、 原発巣から癌細胞の遊離 遊離癌細胞の組織
内移動（侵潤） 癌細胞の脈管内移行 癌細胞の管
腔内移動 癌細胞の流着 局所における癌細胞の定
着と増殖、のような過程を経て、はじめて転移巣として
認められるものになる、と考えられる。また、全体的に
は循環系のフィルター的臓器である肺、肝及び骨への転
移が臨床的には多く認められている。
しかし、癌転移メカニズムの詳細は依然として不明な
点も残されている。
点も残されている。
（発明が解決しようとする課題） このような癌転移のメカニズムを前提とし、その各過
程に応じて現在まで癌転移抑制剤の開発が進められてき
たが、まだ効果の高い薬物は見つけられていないのが現
状である。したがって、癌転移抑制作用の強い薬物が望
まれていた。
程に応じて現在まで癌転移抑制剤の開発が進められてき
たが、まだ効果の高い薬物は見つけられていないのが現
状である。したがって、癌転移抑制作用の強い薬物が望
まれていた。
（課題を解決するための手段） そこで、本発明者らは、鋭意研究の結果、肺、肝又は
脾に高転移性を有する癌細胞を移植したマウスにヒトＧ
−CSFを投与することにより、各臓器に転移した癌細胞
の数が無投与群に比べ有意に減少していることを見い出
した。このことから、ヒトＧ−CSFが癌転移抑制剤とし
て有用であることを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。
脾に高転移性を有する癌細胞を移植したマウスにヒトＧ
−CSFを投与することにより、各臓器に転移した癌細胞
の数が無投与群に比べ有意に減少していることを見い出
した。このことから、ヒトＧ−CSFが癌転移抑制剤とし
て有用であることを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。
すなわち、本発明はヒトＧ−CSFを有効成分とする癌
の治療に特に有用な癌転移抑制剤に関する。
の治療に特に有用な癌転移抑制剤に関する。
以下、本発明を詳細に説明する。
Ｇ−CSFは、骨髄の前駆細胞（CFU−GM又はCFU−Ｇ）
に作用して顆粒球の分化増殖・成熟化を促進する造血因
子であるが、癌細胞の転移抑制に有効であるという知見
は驚くべきことである。
に作用して顆粒球の分化増殖・成熟化を促進する造血因
子であるが、癌細胞の転移抑制に有効であるという知見
は驚くべきことである。
本発明の癌転移抑制剤を患者に投与する際には、投与
量、投与部位、投与時期、投与期間などは対象の患者の
病状を配慮して決定される。
量、投与部位、投与時期、投与期間などは対象の患者の
病状を配慮して決定される。
投与時期については、癌摘出手術や化学療法剤などに
よる刺激によって転移が起こるとも言われていることか
ら手術前又は後の適当な時期に投与することが望まし
い。また、必要に応じて、放射線療法を行うと共に投
与、又は、化学療法剤及び免疫療法剤との併用投与する
ことによって、さらに効果が期待できる。
よる刺激によって転移が起こるとも言われていることか
ら手術前又は後の適当な時期に投与することが望まし
い。また、必要に応じて、放射線療法を行うと共に投
与、又は、化学療法剤及び免疫療法剤との併用投与する
ことによって、さらに効果が期待できる。
本発明に係るヒトＧ−CSFは、ヒト又は動物医薬用に
適した医薬製剤として投与できる。このような製剤は公
知の製剤学的製造法に準じ、必要な製剤担体や賦形剤
を、さらには必要に応じて安定化剤、吸着防止剤などを
配合して製造できる。たとえば、蒸留水又は、適当な緩
衝液に溶解した後注射液として用いることができる。
適した医薬製剤として投与できる。このような製剤は公
知の製剤学的製造法に準じ、必要な製剤担体や賦形剤
を、さらには必要に応じて安定化剤、吸着防止剤などを
配合して製造できる。たとえば、蒸留水又は、適当な緩
衝液に溶解した後注射液として用いることができる。
本発明の目的で用いる場合の投与量は、たとえば、注
射剤によって投与する場合、通常成人一人当たり0.1〜
1,000μｇ、好ましくは、１〜500μｇを１週間に１〜７
回投与すればよい。
射剤によって投与する場合、通常成人一人当たり0.1〜
1,000μｇ、好ましくは、１〜500μｇを１週間に１〜７
回投与すればよい。
なお、本発明の癌転移抑制剤の有効成分であるヒトＧ
−CSFは公知の物質であり、純度の高いヒトＧ−CSFであ
ればその由来が制限されるものではなく、たとえば、出
願人が先に出願した、特公平１−44200号の公報又は、
特公平２−5395号公報に記載されている方法によって得
られたもの等のいずれも使用することができる。また、
ヒトＧ−CSFの誘導体を用いることもできる。その中
で、好ましいものとしては、次記表Ｉのアミノ酸配列又
はその一部で表されるヒトＧ−CSF活性を有するポリペ
プチド又はこのポリペプチドと糖鎖部とを有する糖蛋白
質からなるヒトＧ−CSFが挙げられる。
−CSFは公知の物質であり、純度の高いヒトＧ−CSFであ
ればその由来が制限されるものではなく、たとえば、出
願人が先に出願した、特公平１−44200号の公報又は、
特公平２−5395号公報に記載されている方法によって得
られたもの等のいずれも使用することができる。また、
ヒトＧ−CSFの誘導体を用いることもできる。その中
で、好ましいものとしては、次記表Ｉのアミノ酸配列又
はその一部で表されるヒトＧ−CSF活性を有するポリペ
プチド又はこのポリペプチドと糖鎖部とを有する糖蛋白
質からなるヒトＧ−CSFが挙げられる。
実施例 以下本発明を実験例（毒性及び薬理効果）、実施例
（製剤例）をあげて更に詳しく説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。
（製剤例）をあげて更に詳しく説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。
実験例１（毒性） 表Ｉに記載されたアミノ酸配列（ｍ＝0,n＝０）を有
するヒトＧ−CSFを用いて６週令のSlc:ddY系マウス（静
脈内注射）において急性毒性試験を行ったところLD50は
1,000μg/kg以上であった。
するヒトＧ−CSFを用いて６週令のSlc:ddY系マウス（静
脈内注射）において急性毒性試験を行ったところLD50は
1,000μg/kg以上であった。
実験例２（薬理効果） 肺に高転移性のLewis肺癌（3LL）細胞を２×105個ず
つ、それぞれC57BL/6マウス（１群５匹）の右足蹠皮下
に移植した。移植18日後に癌摘出手術を行い、手術後１
〜４日目及び７〜10日目まで合計８回表Ｉに記載された
アミノ酸配列（ｍ＝0,n＝０）を有するヒトＧ−CSFをリ
ン酸緩衝液に溶解して表IIに示した投与量で静脈内又は
皮下注射した。対照群にはリン酸緩衝液を投与した。手
術後14日目にマウスを解剖し、肺への転移コロニー数を
測定した結果を表IIに示した。その結果、ヒトＧ−CSF
投与群は静脈内及び皮下投与のどちらも2.0μg/マウス
で対照群に比較して有意かつ顕著な肺転移抑制効果を示
した。
つ、それぞれC57BL/6マウス（１群５匹）の右足蹠皮下
に移植した。移植18日後に癌摘出手術を行い、手術後１
〜４日目及び７〜10日目まで合計８回表Ｉに記載された
アミノ酸配列（ｍ＝0,n＝０）を有するヒトＧ−CSFをリ
ン酸緩衝液に溶解して表IIに示した投与量で静脈内又は
皮下注射した。対照群にはリン酸緩衝液を投与した。手
術後14日目にマウスを解剖し、肺への転移コロニー数を
測定した結果を表IIに示した。その結果、ヒトＧ−CSF
投与群は静脈内及び皮下投与のどちらも2.0μg/マウス
で対照群に比較して有意かつ顕著な肺転移抑制効果を示
した。
実験例３（薬理効果） 肝及び脾に高転移性のL5178Y−ML25リンパ腫細胞を２
×104個ずつ、それぞれCDF1マウス（１群５匹）に静脈
内注射により移植した。移植後１〜４日目及び７〜10日
目まで合計８回表Ｉに記載されたアミノ酸配列（ｍ＝0,
n＝０）を有するヒトＧ−CSFをリン酸緩衝液に溶解して
表IIIに示した投与量で静脈内注射した。一方、対照群
にはリン酸緩衝液を投与した。移植後17日目にマウスを
解剖し、肝及び脾の重量を測定した結果を表IIIに示し
た。その結果、ヒトＧ−CSF投与群は静脈内2.0μg/マウ
スの投与量で対照群に比較して有意に肝及び脾転移抑制
効果を示した。
×104個ずつ、それぞれCDF1マウス（１群５匹）に静脈
内注射により移植した。移植後１〜４日目及び７〜10日
目まで合計８回表Ｉに記載されたアミノ酸配列（ｍ＝0,
n＝０）を有するヒトＧ−CSFをリン酸緩衝液に溶解して
表IIIに示した投与量で静脈内注射した。一方、対照群
にはリン酸緩衝液を投与した。移植後17日目にマウスを
解剖し、肝及び脾の重量を測定した結果を表IIIに示し
た。その結果、ヒトＧ−CSF投与群は静脈内2.0μg/マウ
スの投与量で対照群に比較して有意に肝及び脾転移抑制
効果を示した。
実験例４（薬理効果） 肺に高転移性のB16−BL6黒色腫細胞を５×105個ず
つ、それぞれC57BL/6マウス（１群５匹）の右足蹠皮下
に移植した。移植21日後に癌摘出手術を行い、手術後１
〜４日目及び７〜10日目まで合計８回表Ｉに記載された
アミノ酸配列（ｍ＝0,n＝０）を有するヒトＧ−CSFをリ
ン酸緩衝液に溶解し、表IVに示した投与量で静脈内又は
皮下注射した。対照群にはリン酸緩衝液を投与した。手
術後14日目にマウスを解剖し、肺への転移コロニー数を
測定した結果を表IVに示した。その結果、ヒトＧ−CSF
投与群は静脈内及び皮下2.0μg/マウスの投与量で、ま
た、静脈内0.2μg/マウスの投与量で対照群に比較して
有意な肺転移抑制効果を示した。
つ、それぞれC57BL/6マウス（１群５匹）の右足蹠皮下
に移植した。移植21日後に癌摘出手術を行い、手術後１
〜４日目及び７〜10日目まで合計８回表Ｉに記載された
アミノ酸配列（ｍ＝0,n＝０）を有するヒトＧ−CSFをリ
ン酸緩衝液に溶解し、表IVに示した投与量で静脈内又は
皮下注射した。対照群にはリン酸緩衝液を投与した。手
術後14日目にマウスを解剖し、肺への転移コロニー数を
測定した結果を表IVに示した。その結果、ヒトＧ−CSF
投与群は静脈内及び皮下2.0μg/マウスの投与量で、ま
た、静脈内0.2μg/マウスの投与量で対照群に比較して
有意な肺転移抑制効果を示した。
実施例１（製剤例） 表Ｉに記載されたアミノ酸配列（ｍ＝0,n＝０）を有
するヒトＧ−CSF（10mMリン酸緩衝液pH7）50μg/mlに非
イオン界面活性剤であるポリソルベート20（Tween 20:
ポリオキシエチレンソルビンモノラウレート）を0.1mg/
mlとなるように加え、NaClにて浸透圧比を１に合わせた
後、0.22μｍのポアサイズを有するメンブランフィルタ
ーで過滅菌する。得られた溶液を滅菌処理を施したバ
イアル瓶中に充填し、同様に滅菌処理したゴム栓で打栓
し、続いてアルミニウムキャップにて巻き締めて注射用
溶液製剤を得た。この注射用溶液製剤は10℃以下の冷暗
所に保存する。
するヒトＧ−CSF（10mMリン酸緩衝液pH7）50μg/mlに非
イオン界面活性剤であるポリソルベート20（Tween 20:
ポリオキシエチレンソルビンモノラウレート）を0.1mg/
mlとなるように加え、NaClにて浸透圧比を１に合わせた
後、0.22μｍのポアサイズを有するメンブランフィルタ
ーで過滅菌する。得られた溶液を滅菌処理を施したバ
イアル瓶中に充填し、同様に滅菌処理したゴム栓で打栓
し、続いてアルミニウムキャップにて巻き締めて注射用
溶液製剤を得た。この注射用溶液製剤は10℃以下の冷暗
所に保存する。
実施例２（製剤例） 表Ｉに記載されたアミノ酸配列（ｍ＝0,n＝１）を有
するヒトＧ−CSF（10mMリン酸緩衝液pH7）100μg/mlに
非イオン界面活性剤であるポリソルベート80（Tween 8
0:ポリオキシエチレンソルビンモノオレエート）を0.1m
g/mlとなるように加え、NaClにて浸透圧比を１に合わせ
た後、0.22μｍのポアサイズを有するメンブランフィル
ターで過滅菌する。得られた溶液を滅菌処理を施した
バイアル瓶中に充填し、同様に滅菌処理したゴム栓で打
栓し、続いてアルミニウムキャップにて巻き締めて注射
用溶液製剤を得た。この注射用溶液製剤は10℃以下の冷
暗所に保存する。
するヒトＧ−CSF（10mMリン酸緩衝液pH7）100μg/mlに
非イオン界面活性剤であるポリソルベート80（Tween 8
0:ポリオキシエチレンソルビンモノオレエート）を0.1m
g/mlとなるように加え、NaClにて浸透圧比を１に合わせ
た後、0.22μｍのポアサイズを有するメンブランフィル
ターで過滅菌する。得られた溶液を滅菌処理を施した
バイアル瓶中に充填し、同様に滅菌処理したゴム栓で打
栓し、続いてアルミニウムキャップにて巻き締めて注射
用溶液製剤を得た。この注射用溶液製剤は10℃以下の冷
暗所に保存する。
実施例３（製剤例） 表Ｉに記載されたアミノ酸配列（ｍ＝1,n＝０）を有
するヒトＧ−CSF（10mMリン酸緩衝液pH7）50μg/mlに非
イオン界面活性剤であるポリソルベート20（Tween 20:
ポリオキシエチレンソルビンモノラウレート）0.1mg/m
l、HSA10mg/ml及びマンニトール50mg/mlとなるように加
えて溶解した後、0.22μｍのポアサイズを有するメンブ
ランフィルターで過滅菌する。得られた溶液を滅菌処
理を施したバイアル瓶中に充填し、同様に滅菌処理した
ゴム栓を半打栓し、凍結乾燥を行い注射用凍結乾燥製剤
を得た。この注射用凍結乾燥製剤は室温以下の温度条件
に保存し、注射用蒸留水にて用時溶解して使用する。
するヒトＧ−CSF（10mMリン酸緩衝液pH7）50μg/mlに非
イオン界面活性剤であるポリソルベート20（Tween 20:
ポリオキシエチレンソルビンモノラウレート）0.1mg/m
l、HSA10mg/ml及びマンニトール50mg/mlとなるように加
えて溶解した後、0.22μｍのポアサイズを有するメンブ
ランフィルターで過滅菌する。得られた溶液を滅菌処
理を施したバイアル瓶中に充填し、同様に滅菌処理した
ゴム栓を半打栓し、凍結乾燥を行い注射用凍結乾燥製剤
を得た。この注射用凍結乾燥製剤は室温以下の温度条件
に保存し、注射用蒸留水にて用時溶解して使用する。
実施例４（製剤例） 表Ｉに記載されたアミノ酸配列（ｍ＝1,n＝１）を有
するヒトＧ−CSF（10mMリン酸緩衝液pH7）100μg/mlに
非イオン界面活性剤であるポリソルベート80（Tween 8
0:ポリオキシエチレンソルビンモノオレエート）0.1mg/
ml、ゼラチン10mg/ml及びマンニトール50mg/mlとなるよ
うに加えて溶解した後、0.22μｍのポアサイズを有する
メンブランフィルターで過滅菌する。得られた溶液を
滅菌処理を施したバイアル瓶中に充填し、同様に滅菌処
理したゴム栓を半打栓し、凍結乾燥を行い注射用凍結乾
燥製剤を得た。この注射用凍結乾燥製剤は室温以下の温
度条件に保存し、注射用蒸留水にて用時溶解して使用す
る。
するヒトＧ−CSF（10mMリン酸緩衝液pH7）100μg/mlに
非イオン界面活性剤であるポリソルベート80（Tween 8
0:ポリオキシエチレンソルビンモノオレエート）0.1mg/
ml、ゼラチン10mg/ml及びマンニトール50mg/mlとなるよ
うに加えて溶解した後、0.22μｍのポアサイズを有する
メンブランフィルターで過滅菌する。得られた溶液を
滅菌処理を施したバイアル瓶中に充填し、同様に滅菌処
理したゴム栓を半打栓し、凍結乾燥を行い注射用凍結乾
燥製剤を得た。この注射用凍結乾燥製剤は室温以下の温
度条件に保存し、注射用蒸留水にて用時溶解して使用す
る。
（発明の効果） 本発明のヒトＧ−CSFを有効成分とする癌転移抑制剤
は、各種の癌に対し優れた転移抑制効果を有するが、と
りわけ発生初期の癌の外科的手術前後の転移抑制治療に
有用である。
は、各種の癌に対し優れた転移抑制効果を有するが、と
りわけ発生初期の癌の外科的手術前後の転移抑制治療に
有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−190830（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−110629（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−500558（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 37/02
Claims (1)
- 【請求項１】ヒト顆粒球コロニー刺激因子を有効成分と
する癌転移抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2188509A JP3022915B2 (ja) | 1990-07-17 | 1990-07-17 | 癌転移抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2188509A JP3022915B2 (ja) | 1990-07-17 | 1990-07-17 | 癌転移抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0477436A JPH0477436A (ja) | 1992-03-11 |
| JP3022915B2 true JP3022915B2 (ja) | 2000-03-21 |
Family
ID=16224969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2188509A Expired - Fee Related JP3022915B2 (ja) | 1990-07-17 | 1990-07-17 | 癌転移抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3022915B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0582932A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutisches System zur parenteralen Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren |
| WO1999044630A1 (fr) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations exemptes de proteines |
| CA2335109A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-12 | Chemokine Therapeutics Corporation | Cxcr4 agonist treatment of hematopoietic cells |
-
1990
- 1990-07-17 JP JP2188509A patent/JP3022915B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0477436A (ja) | 1992-03-11 |
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