JP2019534863A - 液体医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規なタンパク質製剤に関する。特に、本発明は、インターロイキン−６受容体に特異的な抗体の液体医薬組成物、組成物を製造するための方法、組成物を含むキット、組成物を含むパッケージ、並びに組成物及び／又はパッケージを使用する治療の方法に関する。

Description

序論
本発明は、新規なタンパク質製剤に関する。特に、本発明は、インターロイキン−６受容体に特異的な抗体の液体医薬組成物、組成物、組成物を含むキット、組成物を含むパッケージを製造するための方法、並びに組成物及び／又はパッケージを使用する治療の方法に関する。
背景
いくつかの生物製剤は、関節リウマチ、若年性関節炎、及び他の自己免疫疾患などの自己免疫疾患を治療するために９０年代以来承認されてきた。とりわけ、腫瘍壊死因子−α（エタネルセプト（Enbrel（登録商標）として売買される）、アダリムマブ（Humira（登録商標）として売買される）、又はインフリキシマブ（Remicade（登録商標）として売買される）並びにインターロイキン−６受容体（ＩＬ−６Ｒ）（トシリズマブ（ROACTEMRA（登録商標）又はActemra（登録商標）として売買される）等）を標的にする薬剤がある。これらの障害の治療のためのＩＬ−６Ｒを標的にする他の薬剤は、開発中である又はサペリズマブ（sapelizumab）、ヴォバリリズマブ（vobarilizumab）、若しくはサリルマブ（sarilumab）などのように既に、保健機関を前に予備登録されている。
たとえばトシリズマブは、一般に、静脈内注射又は皮下注射のいずれかを介して患者に送達され、バイアル、充填済みの注射器、又は充填済みの「ペンデバイス」などのように、液体形態で、典型的にパッケージで提供される。トシリズマブの現在の市販の製剤は、以下の成分を含む。
Figure 2019534863
これらの製剤は、国際公開第０３０６８２６０号及び国際公開第２００９０８４６５９号においてそれぞれ記載された。抗ＩＬ−６Ｒ抗体に特異的な他の製剤は、国際公開第０２１３８６０号、国際公開第２０１１０８５１５８号、又はさらに国際公開第２０１３０６３５１０号の製剤などのように記載された。
抗体等の生理活性タンパク質を含む医薬組成物を調製する場合、前記組成物は、タンパク質の活性が適切な期間維持されるように製剤されなければならない。タンパク質の活性／安定性の損失は、特に変性、凝集、又は酸化によるタンパク質の化学的な又は物理的な不安定性に起因し得る。結果として生じる産物は、したがって、とりわけ長い間の保存の後となると、薬学的に容認できない可能性がある。添加剤の使用により、ある特定のタンパク質の安定性が増加することが知られているが、これらの添加剤の安定効果は、添加剤及び生理活性タンパク質自体の性質に非常に依存する。
トシリズマブにより明らかに示されるように、一般に、抗体は、それらが異なる強さ（たとえば２０ｍｇ／ｍＬ対１８０ｍｇ／ｍＬ）で又は異なる投薬法（静脈内対皮下）で売買される場合、異なる添加剤により製剤される。
活性成分として、トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ等の抗ＩＬ−６Ｒ抗体を含有するさらなる製剤の必要性が残っており、前記製剤は、適切な期間、安定しており、注射での、好ましくは任意のタイプの注射での使用に適している。前記製剤は、関節リウマチ及び若年性特発性関節炎等の自己免疫疾患の治療での投与に有用になり得る。市販の製剤の総合的効能を越えることができなくても、効能は相対的であるが有用である代替の製剤は、抗体の濃度又はその投薬法が何であれ、市販の製剤の非常に望ましい代替品に相当するであろう。望ましくは、先行技術の問題は、製剤の複雑さを低下させる間に解決されてもよい。
発明の概要
本発明の第１の態様によれば、インターロイキン６受容体（ＩＬ−６Ｒ）に特異的な抗体（トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ等）、ヒスチジンバッファー、及びポリオール（糖アルコール等）を含む液体医薬組成物が提供される。前記組成物は、遊離アミノ酸、界面活性剤、及び任意選択で塩をさらに含む。前記組成物は、アルギニン（適切にはＬ−アルギニン）を（実質的に又は全く）含まない。
本発明の第２の態様によれば、液体医薬組成物を製造するための方法であって、ＩＬ−６Ｒに対する抗体（トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ等）、ヒスチジンバッファー、ポリオール（糖アルコール等）、遊離アミノ酸、界面活性剤、及び任意選択で塩を一緒に混合することを含む方法が提供される。本明細書において定義される液体医薬組成物を製造するための方法によって入手可能な、その方法によって得られる、又はその方法によって直接得られる液体医薬組成物もまた提供される。
本発明の第３の態様によれば、本明細書において定義される液体医薬組成物を含む薬剤送達デバイス（たとえばあらかじめ充填された注射器若しくはペン又は静脈内バッグ）が提供される。
本発明の第４の態様によれば、薬剤送達デバイス、本明細書において定義される液体医薬組成物（任意選択で、パッケージ又は容器に含有される）、及び任意選択で、液体医薬組成物の投与（たとえば静脈内又は皮下）に関する指示を有する一式の説明書を含む要素のキットが提供される。
本発明の第５の態様では、本明細書において定義される液体医薬組成物を含むパッケージ（たとえば、あらかじめ充填された注射器、ペン、静脈内バッグ、又は前述のもののいずれかを含有するパッケージ／容器）が提供される。
本発明の第６の態様によれば、パッケージ又は薬剤送達デバイスを製造するための方法であって、パッケージ又は薬剤送達デバイス内に本明細書において定義される液体医薬組成物を組み込むことを含む方法が提供される。本明細書において定義されるパッケージ又は薬剤送達デバイスを製造するための方法によって入手可能な、その方法によって得られる、又はその方法によって直接得られるパッケージ又は薬剤送達デバイスもまた、提供される。
本発明の第７の態様によれば、療法での使用のための本明細書において定義する液体医薬組成物が提供される。
バッファー選択ステップを示す図である。Ａ）光ストレス、高分子量（ＨＭＷ）％、ＳＥＣデータ；Ｂ）光ストレス、ＤＬＳ（単量体半径）、Ｃ）５０℃での熱ストレス、凝集物半径；Ｄ）５０℃での熱ストレス、ＨＭＷ％、ＳＥＣデータ。 バッファー選択ステップを示す図である。Ａ）酸化ストレス、単量体％、ＳＥＣデータ；Ｂ）酸化ストレス、高分子量％、ＳＥＣデータ；Ｃ）機械的ストレス、高分子量％、ＳＥＣデータ。 熱ストレス下の製剤の挙動−主なピークの変化に関する結果（ＣＥ−ＳＤＳ）を示す図である。 光ストレス下の製剤の挙動−主なピークの変化に関する結果（ＣＥ−ＳＤＳ）を示す図である。
定義
本発明の任意の特定の態様に関して記載される任意選択の適した好ましい特徴を含む任意の特徴はまた、本発明の任意の他の態様の任意選択の適した好ましい特徴を含む特徴であってもよい。
特に指定のない限り、本明細書及び請求項において使用される以下の用語は、下記に説明される以下の意味を有する。
本明細書において使用される用語「抗体（antibody）」及びその複数形「抗体（antibodies）」は、特に、ポリクローナル抗体、アフィニティー精製ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、並びにナノボディ（nanobody）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂタンパク分解性断片、及び単鎖可変領域断片（ｓｃＦｖ）等の抗原結合性断片を含む。それは、一本腕の（一価）又は二本腕の（二価）抗体の両方を指す。
用語「組換え抗体」は、組換え方法を使用して調製される、発現される、産生される、又は単離される抗体を含むことが意図される。
用語「抗ＩＬ−６Ｒ抗体」は、インターロイキン６受容体（すなわちＩＬ−６Ｒ）に特異的な抗体を指す。好ましくは、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、その標的、すなわちＩＬ−６Ｒに結合するだけではなく、それを中和する（その代わりにそれを阻害するか、又はそれに拮抗する）抗体である。
用語「トシリズマブ」は、国際公開第９２１９７５９号（特にその中のｈＰＭ−１）及び当技術分野の他のところで定義されるように発案者による原薬（市販で入手可能な）並びにさらにそのバイオシミラーを含む。トシリズマブは、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する。トシリズマブは、約１４５ｋＤａの分子量を有する。
用語「サペリズマブ」は、ＳＡ−２３７としても知られている現在開発中の抗ＩＬ６Ｒ抗体及びそのバイオシミラーを指す。サペリズマブは、配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する。
用語「ヴォバリリズマブ」は、ＡＬＸ−００６１とも名付けられた現在開発中の、抗ヒト血清アルブミンナノボディに連結された抗ＩＬ６Ｒナノボディ及びそのバイオシミラーを指す。ヴォバリリズマブは、配列番号５において定義されるアミノ酸配列を含む。ヴォバリリズマブは、約２５７ｋＤａの分子量を有する。
用語「サリルマブ」は、ＲＥＧＮ−８８又はＳＡＲ−１５３１９１とも名付けられた、現在、保健機関を前に予備登録されている抗ＩＬ６Ｒ抗体及びそのバイオシミラーを指す。サリルマブは、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する。サリルマブは、約１４４ｋＤａの分子量を有する。
用語「バイオシミラー」は、市場に出ている（すなわち、保健機関によって承認された）原薬の任意の１つと完全なタンパク質配列同一性を共有する原薬を指す。バイオシミラーが（わずかに）異なるグリコシル化プロファイルを有し得ることに注意されたい。そのような「バイオシミラー」は、前記「バイオシミラー」が市場に出て売られる前に売買のために「バイオシミラー」として公式に承認される必要がある。
本明細書において、用語「バッファー」又は「バッファー溶液」は、医薬の又は獣医学的な使用のための製剤において安全であることが知られており、製剤に望まれるｐＨの範囲に製剤のｐＨを維持する又はコントロールする効果を有する化合物の溶液を指す。適度に酸性のｐＨ〜適度に塩基性のｐＨにｐＨをコントロールするための許容され得るバッファーは、リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、アルギニン、ＴＲＩＳ、及びヒスチジン、その塩及び／又は酸性形態、及び／又はその任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。「ＴＲＩＳ」は、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール及びその任意の薬理学的に許容され得る塩を指す。バッファーを作製する化合物もまた、「緩衝剤」と呼ばれる。本発明によれば、好ましいバッファーは、ヒスチジンバッファーである。「バッファー溶液」のｐＨは、「緩衝剤」によって与えられる「緩衝効果」により、少量の強い酸又は塩基の追加に際してわずかにしか変化しないであろう。ヒスチジンバッファーのある特定の濃度は、一般に、ヒスチジン及びヒスチジンのイミダゾリウム形態（又はプロトン化されたヒスチジン塩）の濃度の組み合わせに関することに注意されたい。しかしながら、ヒスチジンの場合、そのような濃度は、ヒスチジン又はその塩の投入量への参照によって計算することが通常容易である。組成物の全体的なｐＨは、一般に、関連する緩衝種のそれぞれの平衡濃度の反映されたものである（すなわち、緩衝剤のその酸／塩基共役に対するバランス）。
本明細書において、用語「緩衝剤」は、バッファー又はバッファー溶液の酸又は塩基の構成成分（通常弱酸又は弱塩基）を指す。緩衝剤は、あらかじめ決定された値に又はその付近に、ある特定の溶液のｐＨを維持するのを助け、緩衝剤は、一般に、あらかじめ決定された値を補完するために選ばれる。緩衝剤は、適切には、所望の緩衝効果をもたらす単一の化合物であり、とりわけ前記緩衝剤が、適切な量（所望のあらかじめ決定されたｐＨに依存）のその対応する「酸／塩基共役」と混合される（且つ、と適切にプロトン交換をすることができる）場合に又はその必要とされる量の対応する「酸／塩基共役」がインサイチューで形成されるのであれば、これは、必要とされるｐＨに達するまで、強酸又は強塩基を追加することによって実現されてもよい。
特に指定のない限り、アミノ酸が存在する状況での又は他の場合には組成物（とりわけ本発明の医薬液体組成物）内での「アミノ酸」に対する本明細書における言及は、特定のもの（たとえばアルギニン、ヒスチジン）にしても、全般的なもの（たとえば任意のアミノ酸）にしても、対応する遊離アミノ酸に関する（一貫性のために、量は、それ自体、適切には遊離アミノ酸への参照によって計算されるが、その／それらのプロトン化状態及び／又は塩形態に関係ない）。これは、適切には、天然及び／又は人工アミノ酸を含んでいてもよい。異なる指定のない限り、そのような言及は、ペプチド又はタンパク質（そのようなアミノ酸残基がペプチド結合を介して連結される）等の、より大きな化合物（複数の化合物を含む組成物ではなく）の一部分として共有結合で組み込まれたアミノ酸残基に関することを意図するものではない。そのため、たとえば、トシリズマブは、タンパク質としてアミノ酸残基を含有するが、トシリズマブは、いかなる「遊離アミノ酸」も含むと見なされない。例として、「アルギニンを含まない」と定義される組成物は、いかなる遊離アルギニンも含有しないが、組成物は、なお、タンパク質自体がアルギニン残基を含む１つ以上のタンパク質（たとえばトシリズマブ）を含んでいてもよい。特に指定のない限り、任意の１つ以上の「アミノ酸」に対する本明細書における言及は、特定のものにしても、全般的なものにしても、適切には、そのＬ−立体異性体又はラセミ化合物、最も適切にはＬ−アミノ酸に関する。
用語「実質的に含まない」は、組成物（たとえば「アルギニンを実質的に含まない液体医薬組成物」）のある特定の構成成分に関して使用される場合、本質的に前記構成成分のどれも添加されていない組成物を指す。上記に説明されるように、そのような言及は、タンパク質構造内のアミノ酸残基の存在と関係がない。組成物に、ある特定の構成成分が「実質的に含まない」場合、前記組成物は、適切には０．００１重量％以下の前記構成成分、適切には０．０００１重量％以下の前記構成成分、適切には０．００００１重量％以下、適切には０．０００００１重量％以下、適切には０．００００００１重量％以下の前記構成成分、最も適切には０．０００１ １０億分率（重量で）以下を含む。
用語「全く含まない」は、組成物（たとえば「アルギニンが実質的に含まない液体医薬組成物」）のある特定の構成成分に関して使用される場合、前記構成成分のどれも含有していない組成物を指す。上記に説明されるように、そのような言及は、タンパク質構造内のアミノ酸残基の存在と関係がない。
用語「安定性」は、本明細書において使用されるように、本発明による製剤におけるトシリズマブの物理的、化学的、及び立体構造的な安定性を指す（及び生物学的な効力の維持を含む）。タンパク質製剤の不安定性は、化学的な分解若しくはより高次のポリマーを形成するタンパク質分子の凝集、脱グリコシル、グリコシル化の修飾、酸化、又は本発明の抗体の少なくとも１つの生物学的活性を低下させる任意の他の構造的な修飾によって引き起こされてもよい。
用語「安定している」溶液又は製剤は、本明細書において使用されるように、その中のタンパク質の分解、修飾、凝集の程度、生物学的活性の損失、及びその他同種のものが、ある程度コントロールされ、時間とともに容認できないほど増加しない１つの溶液又は製剤である。それは、したがって、一般に、保存／保管の間の構成成分、典型的にその活性剤又は組成物の物理的な安定性及び／又は化学的な安定性及び／又は生物学的な安定性を指す。
好ましくは、製剤は、室温で及び／又はより低温（２〜８℃等）で少なくとも１２か月の期間にわたって抗体活性の少なくとも８０％超を保持する。本発明の安定化抗体製剤は、好ましくは、室温で及び／又はより低温（２〜８℃等）で保存された場合、少なくとも約１２か月、１８か月、より好ましくは少なくとも２０か月、さらにより好ましくは約２４か月の有効期間を有する。本発明の抗体製剤の安定性をモニターするための方法は、当技術分野において利用可能であり、本明細書において開示される実施例に記載される方法を含む。
用語「安定化剤」又は「安定剤」は、本明細書において使用されるように、生理学的に耐性があり、且つ適した安定性／張性を製剤に与える化合物である。それは、特に、製剤に接している細胞膜を横切る正味の水の流れを予防する。グリセリン等の化合物は、共通して、そのような目的に使用される。他の適した安定性作用物質は、アミノ酸又はタンパク質（たとえばグリシン又はアルブミン）、塩（たとえば塩化ナトリウム）、並びに糖（たとえばデキストロース、マンニトール、スクロース、及びラクトース）を含むが、これらに限定されない。本発明によれば、好ましい安定化剤は、ポリオール、さらにより好ましくはマンニトール等の糖アルコールである。
用語「界面活性剤」は、本明細書において使用されるように、特に、疎水性の油性物質の水溶解度を増加させるために使用することができる又は他の場合には、異なる疎水性を有する２つの物質の混和性を増加させることができる可溶性の化合物を指す。この理由で、これらのポリマーは、産業上の利用、化粧品、及び医薬品において共通して使用される。それらはまた、薬剤送達への利用のためのモデル系として、特に、標的組織への薬剤の吸収又はその送達を修飾するために使用される。よく知られている界面活性剤は、ポリソルベート（ポリオキシエチレン誘導体；Tween）並びにポロキサマー（すなわち、Pluronics（登録商標）としても知られているエチレンオキシド及びプロピレンオキシドをベースとするコポリマー）を含む。本発明によれば、好ましい界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤、さらにより好ましくはポリソルベート８０である。
用語「等張剤」又は「等張化剤（tonicifier）」は、本明細書において使用されるように、生理学的に耐性があり、且つ適した張性を製剤に与える化合物である。それは、特に、製剤に接している細胞膜を横切る正味の水の流れを予防する。グリセリン等の化合物は、共通して、そのような目的に使用される。本発明によれば、好ましい等張剤は、塩、さらにより好ましくはＮａＣｌである。
本明細書において、組成物、とりわけ緩衝剤のある特定の構成成分の特定の量に対する言及は、組成物を形成する場合に、そのような構成成分が非無水形態で使用されてもよいが、関連する構成成分の純粋な無水形態（又は前記量の純粋な無水形態を使用することによって形成される組成物）の量に適切には関する。任意の対応する非無水形態（たとえば一水和物、二水和物など）の量は、単に適切な乗数を使用することによって容易に計算されてもよい。たとえば、特に指定のない限り（実施例に従う、数量はヒスチジンに関する）、ヒスチジンに関して明記される量は、約１５５ｇ／モルの分子量を有するヒスチジンの無水形態を指す。当業者は、目標濃度を得るために、使用される構成成分の形態に依存して、希釈剤／水の数量をうまく調節する方法を容易に理解するのは現実的だろう。
「治療すること」又は「治療」に対する言及が、予防処置及び状態について確立した症状の軽減を含むことが十分に理解されるべきである。状況、障害、又は状態を「治療すること」又はそれらの「治療」は、（１）状況、障害、若しくは状態により苦しむ可能性があり若しくはそれにかかりやすい可能性があるが、状況、障害、若しくは状態の臨床的若しくは準臨床的な症状をまだ経験していない若しくは表していないヒトにおいて発症する状況、障害、若しくは状態の臨床症状の出現を予防する若しくは遅延させること、（２）状況、障害、若しくは状態を阻害すること、すなわち、疾患の発症若しくはその再発（維持療法の場合）又はその少なくとも１つの臨床的な若しくは準臨床的な症状を阻止する、低下させる、又は遅延させること、又は（３）疾患を緩和させる若しくは減弱させること、すなわち状況、障害、若しくは状態又はその臨床的な若しくは準臨床的な症状の少なくとも１つの後退を引き起こすことを含む。
組成物が、複数の成分を含むと言われる場合（任意に選択される特定の量の濃度で又は特定の範囲の濃度で）、前記組成物は、任意選択で、詳細に述べられるもの以外のさらなる成分を含んでいてもよい。
発明の詳細な説明
本発明の主な目的は、抗ＩＬ−６Ｒ抗体を含む液体医薬組成物であって、前記抗体は、ＩＬ−６Ｒ活性を中和することができる（その代わりに阻害する又は拮抗することができる）。好ましくは、液体医薬組成物は、トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ等の抗ＩＬ−６Ｒ抗体を含み、その任意のバイオシミラーを含む。組成物は、好ましくは、５．５〜７．５の範囲にｐＨを保つヒスチジンバッファー及びポリオールを含む。組成物は、好ましくは、（実質的に又は全く）アルギニンが含まれない。そのうえ、組成物は、任意選択で、本明細書において明記される任意の量、濃度、又は形態の、液体医薬組成物に関して本明細書において定義される任意の１つ以上のさらなる構成成分（たとえば、等張化剤、界面活性剤などを含む）を含んでいてもよく、組成物は、任意選択で、液体医薬組成物に関して本明細書において示される任意の１つ以上のパラメーター又は特性を示す（たとえばｐＨ、浸透圧重量モル濃度）。好ましくは、本発明による液体医薬組成物は、抗ＩＬ６−Ｒ抗体、５．５〜７．５の範囲にｐＨを保つヒスチジンバッファー、ポリオール、ポリソルベート界面活性剤、遊離アミノ酸、及び任意選択で塩を含む。
本発明によれば、全体として、液体医薬組成物は、アルギニン（Ｌ−アルギニン等）を（実質的に又は全く）含まない。
本発明による液体医薬組成物は、全体として、１０〜２５０ｍｇ／ｍｌ又は約１０〜約２５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１５〜２００ｍｇ／ｍＬ又は約１５〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＩＬ−６Ｒ抗体を含む。たとえば、抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、１５、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、若しくは２００ｍｇ／ｍｌ又は約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、若しくは約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤において存在してもよい。抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ（本明細書において定義される）等の任意の知られている抗ＩＬ６Ｒ抗体とすることができる。
好ましくは、本発明の製剤は、少なくとも１２か月の期間にわたって（第１の使用の前）、製剤及び／又はパッケージング時の抗ＩＬ−６Ｒ生物学的活性の少なくとも８０％を保持する。抗ＩＬ−６Ｒ活性は、任意の知られている方法によって測定されてもよい。
本発明による液体医薬組成物は、全体として、５．５〜７．５又は約５．５〜約７．５の範囲のｐＨを有する。好ましくは、液体医薬組成物は、６．０〜７．０又は約６．０〜約７．０の範囲のｐＨを有する。適切には、液体医薬組成物は、６．０若しくは６．５又は約６．０若しくは約６．５のｐＨを有する。
本発明によるバッファーは、ヒスチジンバッファーであり、２〜５０ｍＭ又は約２〜約５０ｍＭの濃度にある。一実施形態では、ヒスチジンバッファーは、５〜３０ｍＭ又は約５〜約３０ｍＭの濃度で、好ましくは１０〜２５ｍＭ又は約１０〜約２５ｍＭの濃度で、さらに好ましくは２０ｍＭ又は約２０ｍＭの濃度で存在する。
別の態様では、液体医薬組成物は、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬ又は約０．１〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の緩衝種（適切にはヒスチジン緩衝種−たとえばヒスチジン自体）を含む。一実施形態では、緩衝種は、０．５〜５ｍｇ／ｍＬ又は約０．５〜約５ｍｇ、より好ましくは２〜４ｍｇ／ｍＬ又は約２〜約４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。たとえば、緩衝種は、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．２５、３．５、３．７５、若しくは４．０ｍｇ／ｍＬ又は約２．０、約２．２５、約２．５、約２．７５、約３．０、約３．２５、約３．５、約３．７５、若しくは約４．０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤において存在してもよい。一実施形態では、バッファー系／緩衝剤は、３．１０ｍｇ／ｍＬ又は約３．１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
別の態様では、液体医薬組成物は、約５：１〜約２００：１のバッファー対抗ＩＬ６Ｒ抗体のモル比でバッファーを含み、主として、製剤における抗体の濃度に依存するであろう。たとえば、抗ＩＬ６Ｒ抗体が、２０ｍｇ／ｍＬのトシリズマブ又はサリルマブである場合、モル比は、最も適切には約１４５：１であり、抗ＩＬ６Ｒ抗体が、１８０ｍｇ／ｍＬのトシリズマブ又はサリルマブである場合、モル比は、最も適切には約１６：１である。
本発明による液体医薬組成物は、全体として、安定薬、最も好ましくはポリオールを含む。適切には、そのような構成成分は、特に、凍結及び／又は凍結乾燥（必要な場合）及び／又は保管の間に、生物学的製剤の構造的な完全性の維持を促進する。液体医薬組成物は、１つ以上のポリオールを含んでいてもよい。好ましくは、ポリオールは、糖アルコール等の糖ポリオールである。さらに好ましくは、糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アラビトール、エリトリトール、ラクチトール、マルチトール、又はイノシトールからなる群から選択される。より好ましくは、ポリオール（たとえば糖アルコール）は、マンニトールである。マンニトールは、液体抗ＩＬ−６Ｒ抗体製剤においてヒスチジンバッファーと一緒に使用するための、特に有利なポリオール安定薬として本発明者らによって実際に同定された。
液体医薬組成物は、５０〜４００ｍＭ又は約５０〜約４００ｍＭ、好ましくは１００〜３００ｍＭ又は約１００〜約３００ｍＭ、より好ましくは１５０〜２５０ｍＭ又は約１５０〜約２５０ｍＭの濃度のポリオール（マンニトール等）を含む。一実施形態では、ポリオールは、１９０〜２１０ｍＭの間の、最も好ましくは２００ｍＭ又は約２００ｍＭの濃度で存在する。特定の一実施形態では、ポリオールは、マンニトールであり、２００ｍＭ又は約２００ｍＭの濃度で液体医薬組成物において存在する。
別の態様では、液体医薬組成物は、１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ又は約１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬ又は約１０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは２５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ又は約２５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のポリオール（マンニトール等）を含む。一実施形態では、ポリオールは、３０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬの間の、最も適切には約３６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。たとえば、ポリオール（マンニトール等）は、２５、２７．５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２．５、４５、４７．５、若しくは５０ｍｇ／ｍＬ又は約２５、約２７．５、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４２．５、約４５、約４７．５、若しくは約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤において存在してもよい。特定の一実施形態では、ポリオールは、マンニトールであり、３６ｍｇ／ｍＬ又は約３６ｍｇ／ｍＬの濃度で液体医薬組成物において存在する。
別の態様では、液体医薬組成物は、約１００：１〜約１５００：１の糖安定剤対抗ＩＬ−６Ｒ抗体のモル比でポリオール（マンニトール等）を含み、主として、製剤における抗体の濃度に依存するであろう。たとえば、抗ＩＬ６Ｒ抗体が、２０ｍｇ／ｍＬのトシリズマブ又はサリルマブである場合、モル比は、最も適切には約１４５０：１であり、抗ＩＬ６Ｒ抗体が、１８０ｍｇ／ｍＬのトシリズマブ又はサリルマブである場合、モル比は、最も適切には約１６１：１である。
本発明による液体医薬組成物は、全体として、ヒスチジン及びアルギニン以外に少なくとも１つの遊離アミノ酸を含む。好ましくは、前記遊離アミノ酸は、システイン又はメチオニンなどのように硫黄元素を含有する。さらに好ましくは、遊離アミノ酸は、メチオニンである。前記構成成分は、良好な酸化防止剤となることが示された。
液体医薬組成物は、０．１〜５ｍＭ又は約０．１〜約５ｍＭ、好ましくは０．２〜２ｍＭ又は約０．２〜約２ｍＭ、より好ましくは０．４〜０．６ｍＭ又は約０．４〜約０．６ｍＭの濃度の少なくとも１つの遊離アミノ酸（メチオニン等）を含む。たとえば、遊離アミノ酸は、０．４００、０．４２５、０．４５０、０．４７５、０．５００、０．５５０、０．５７５、若しくは０．６００ｍＭ又は約０．４００、約０．４２５、約０．４５０、約０．４７５、約０．５００、約０．５５０、約０．５７５、若しくは約０．６００ｍＭの濃度で存在する。特定の一実施形態では、少なくとも１つの遊離アミノ酸は、メチオニンであり、０．５ｍＭ又は約０．５ｍＭの濃度で液体医薬組成物において存在する。
別の態様では、液体医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ又は約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬ又は約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬ又は約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．２ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．０６ｍｇ／ｍＬ〜０．１ｍｇ／ｍＬ又は約０．０６〜約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度の少なくとも１つの遊離アミノ酸（メチオニン等）を含む。たとえば、少なくとも１つの遊離アミノ酸は、０．０５０、０．０５５、０．０６０、０．０６５、０．０７０、０．０７５、０．０８０、０．０８５、０．０９０、０．０９５、若しくは０．１ｍｇ／ｍＬ又は約０．０５０、約０．０５５、約０．０６０、約０．０６５、約０．０７０、約０．０７５、約０．０８０、約０．０８５、約０．０９０、約０．０９５、若しくは約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。特定の一実施形態では、少なくとも１つの遊離アミノ酸は、メチオニンであり、０．０７５ｍｇ／ｍＬ又は約０．０７５ｍｇ／ｍＬの濃度で液体医薬組成物において存在する。
別の態様では、液体医薬組成物は、約１：５〜約５：１の糖安定剤対抗ＩＬ−６Ｒ抗体のモル比で少なくとも１つのアミノ酸（メチオニン等）を含み、主として、製剤における抗体の濃度に依存するであろう。たとえば、抗ＩＬ６Ｒ抗体が、２０ｍｇ／ｍＬのトシリズマブ又はサリルマブである場合、モル比は、好ましくは約３６：１０であり、抗ＩＬ６Ｒ抗体が、１８０ｍｇ／ｍＬのトシリズマブ又はサリルマブである場合、モル比は、最も適切には約２：５である。
本発明による液体医薬組成物は、全体として、界面活性剤を含有する。好ましい界面活性剤は、ポリソルベート２０（代替の名称：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（代替の名称：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（代替の名称：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、又はポリソルベート８０（代替の名称：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）等のポリソルベートである。好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
液体医薬組成物は、０．１〜５ｍＭ又は約０．１〜約５ｍＭ、好ましくは０．２〜２ｍＭ又は約０．２〜約２ｍＭ、より好ましくは０．４〜０．９ｍＭ又は約０．４〜約０．９ｍＭの濃度の、ポリソルベート８０等の界面活性剤を含む。たとえば、界面活性剤は、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、若しくは０．９０ｍＭ又は約０．４０、約０．４５、約０．５０、約０．５５、約０．６０、約０．６５、約０．７０、約０．７５、約０．８０、約０．８５、若しくは約０．９０ｍＭの濃度で存在する。特定の一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０であり、０．７５若しくは０．８０ｍＭ又は約０．７５若しくは約０．８０ｍＭの濃度で液体医薬組成物において存在する。
別の態様では、液体医薬組成物は、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬ又は約０．１〜約１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．２５〜５ｍｇ／ｍＬ又は約０．２５〜約５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｍＬ又は約０．５〜約２ｍｇ／ｍＬの濃度の、ポリソルベート８０等の界面活性剤を含む。たとえば、界面活性剤は、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．７５、若しくは２ｍｇ／ｍＬ又は約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．７５、若しくは約２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。特定の一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０であり、１．０ｍｇ／ｍＬ又は約１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で液体医薬組成物において存在する。
別の態様では、液体医薬組成物は、約１：２〜約６０：１の界面活性剤対抗ＩＬ−６Ｒ抗体のモル比で界面活性剤（ポリソルベート８０等）を含み、主として、製剤における抗体の濃度に依存するであろう。たとえば、抗ＩＬ６Ｒ抗体が、２０ｍｇ／ｍＬのトシリズマブ又はサリルマブである場合、モル比は、好ましくは約５６：１０であり、抗ＩＬ６Ｒ抗体が、１８０ｍｇ／ｍＬのトシリズマブ又はサリルマブである場合、モル比は、最も適切には約６：１０である。
本発明の液体医薬組成物は、任意の１つ以上の薬学的に許容され得る希釈剤又はその混合物を含んでいてもよい。しかしながら、最も適切には、液体医薬組成物は、水性医薬組成物である。最も適切には、希釈剤は水であり、適切には水のみである。水は、適切には注射用水（ＷＦＩ）である。希釈剤は、たとえば、重量百分率が１００％になるように、任意の液体医薬組成物中の成分のバランスを取ってもよい。液体医薬組成物の任意の構成成分に関して本明細書において示される任意の濃度は、任意の他の構成成分と混和した希釈剤における（適切には溶解された）前記構成成分の濃度に相当する。
本発明の液体医薬組成物は、適切には溶液であり、適切には粒子又は沈殿物が（実質的に又は全く）含まれない。
本発明による液体医薬組成物は、全体として、塩等の１つ以上の添加剤をさらに含んでいてもよい。特定の一実施形態では、等張化剤である少なくとも１つのさらなる添加剤がある。好ましくは、存在する場合、等張化剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である又はそれを含む。塩化ナトリウムは、液体抗ＩＬ−６Ｒ抗体製剤においてヒスチジンバッファーと一緒に使用するための、特に有利な安定薬である。
適切には、液体医薬組成物は、２０〜２００ｍＭ又は約２０〜約２００ｍＭ、好ましくは５０〜１５０ｍＭ又は約５０〜約１５０ｍＭ、より好ましくは７５〜１２５ｍＭ又は約７５〜約１２５ｍＭの濃度の塩（塩化ナトリウム等）を含む。一実施形態では、塩は、１００ｍＭ又は約１００ｍＭの濃度で存在する。特定の一実施形態では、塩は、塩化ナトリウムであり、１００ｍＭ又は約１００ｍＭの濃度で存在する。別の態様では、液体医薬組成物は、０．５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ又は約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１．０ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ又は約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、より適切には３ｍｇ／ｍＬ〜７ｍｇ／ｍＬ又は約３ｍｇ／ｍＬ〜約７ｍｇ／ｍＬの濃度の塩（ＮａＣｌ等）を含む。一実施形態では、塩は、５ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬの間の、最も適切には約５．８４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。特定の一実施形態では、塩は、塩化ナトリウムであり、約５．８４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
別の態様では、液体医薬組成物は、約５０：１〜約８００：１の塩対抗ＩＬ−６Ｒ抗体のモル比で塩（ＮａＣｌ等）を含み、主として、製剤における抗体の濃度に依存するであろう。たとえば、抗ＩＬ６Ｒ抗体が、２０ｍｇ／ｍＬのトシリズマブ又はサリルマブである場合、モル比は、好ましくは約７２５：１であり、抗ＩＬ６Ｒ抗体が、１８０ｍｇ／ｍＬのトシリズマブ又はサリルマブである場合、モル比は、最も適切には約８０：１である。
さらなる態様では、本発明はまた、液体抗ＩＬ−６Ｒ抗体組成物を安定化するための方法であって、本明細書において定義される液体医薬組成物を形成するために必要とされる任意の関連する構成成分と抗ＩＬ−６Ｒ抗体を混合することを含む方法を提供する。そのため、液体医薬組成物を製造するための方法であって、トシリズマブ等のＩＬ−６Ｒに対する抗体、ヒスチジンバッファー、ポリオール（糖アルコール等）、及び任意選択で、任意選択で明記される任意の量、濃度、又は形態の、液体医薬組成物に関して本明細書において定義される任意の１つ以上のさらなる構成成分を一緒に混合すること；並びに任意選択で、液体医薬組成物に関して本明細書において示される任意の１つ以上のパラメーター（たとえばｐＨ、浸透圧重量モル濃度）を調節することを含む方法が、本明細書において提供される。他の関連する構成成分は、少なくとも１つの遊離アミノ酸（メチオニン等）、界面活性剤（ポリソルベート８０等）、及び任意選択で塩（ＮａＣｌ等）を含むことができる。これらの化合物のそれぞれ（すなわち抗ＩＬ−６Ｒ抗体、ヒスチジンバッファー、ポリオール、界面活性剤、少なくとも１つの遊離アミノ酸、及び／又は塩）は、本明細書において記載される濃度、ｐＨ、及び／又は比に従って使用することができる。必要であれば、当業者は、液体医薬組成物（とりわけ注射器による注射のためのもの）を形成するために、実施例又は当技術分野においてよく知られている技術を参考にしてもよい。
一実施形態では、方法は、希釈剤（たとえば水）において関連する構成成分を一緒に混合することを含み、構成成分はすべて、希釈剤に（実質的に又は完全に）溶解される。
本明細書において定義される液体医薬組成物を製造するための方法によって入手可能な、その方法によって得られる、又はその方法によって直接得られる液体医薬組成物もまた提供される。
適切には、本発明の液体医薬組成物は、少なくとも６か月、適切には少なくとも１２か月、適切には少なくとも１８か月、より適切には少なくとも２４か月の有効期間を有する。適切には、本発明の液体医薬組成物は、２〜８℃の温度で、少なくとも６か月、適切には少なくとも１２か月、適切には少なくとも１８か月、より適切には少なくとも２４か月の有効期間を有する。
ある実施形態では、緩衝剤及び／又はバッファーは、別々の混合物としてあらかじめ形成され、バッファーは、バッファー交換を介して（たとえば、適切な濃度又は浸透圧重量モル濃度に達するまで、ダイアフィルトレーションを使用して）、液体医薬組成物（バッファー以外のいくつか又はすべての構成成分を含む）の前駆物質に移される。最終的な液体医薬組成物を産生するために、必要であれば、さらなる添加剤が、その後追加されてもよい。ｐＨは、すべての構成成分が存在するようになったら又はその前に調節されてもよい。
最終的な液体医薬組成物は、適切には粒子状物質を除去するためにろ過されてもよい。適切には、ろ過は、１μｍ又はそれ以下、適切には０．２２μｍのサイズのフィルターを通してのものである。たとえば、ろ過の様式は、０．２２μｍのＰＥＳフィルター又はＰＶＤＦフィルターを通してのものである。
第３の態様では、本発明は、本明細書において定義される液体医薬組成物を含む薬剤送達デバイスを提供する。好ましくは、薬剤送達デバイスは、医薬組成物が存在するチャンバーを含む。より好ましくは、薬剤送達デバイスは、滅菌されている。
薬剤送達デバイスは、バイアル、アンプル、注射器、注射ペン（たとえば、注射器を本質的に組み込んでいる）、又は静脈内バッグであってもよい。薬剤送達デバイスが注射器である場合、それは、好ましくは、注射ペンである。適切には、注射器は、ガラス製の注射器である。
第４の態様では、本発明は、薬剤送達デバイス、（液体医薬組成物はそこに組み込まれていない）、本明細書において定義される液体医薬組成物（任意選択で、別々のパッケージ又は容器に含有される）、及び任意選択で、液体医薬組成物の投与（たとえば皮下又は静脈内）に関する指示を有する一式の説明書を含む要素のキットを提供する。次いで、使用者は、投与前に、液体医薬組成物（バイアル又はアンプルなどで提供されてもよい）により薬剤送達デバイスを充填してもよい。
第５の態様として、本明細書において定義される液体医薬組成物を含むパッケージもまた、記載される。適切には、パッケージは、本明細書において定義される薬剤送達デバイス、適切には、複数の薬剤送達デバイスを含む。パッケージは、１つ以上の薬剤送達デバイスを含有するための任意の適切な容器を含んでいてもよい。
本発明は、第６の態様において、適切には本明細書において定義される薬剤送達デバイスを製造するための方法であって、薬剤送達デバイス内に、本明細書において定義される液体医薬組成物を組み込むことを含む方法を提供する。そのような製造は、典型的に、本明細書において定義される液体医薬組成物を、注射器に、適切にはそれに添付される針を介して装填することを含む。針は、その後、除去されてもよく、交換されてもよく、残しておいてもよい。本明細書において定義される製造の方法によって入手可能な、その方法によって得られる、又はその方法によって直接得られる薬剤送達デバイスもまた、開示される。
パッケージを製造するための方法であって、パッケージ内に本明細書において定義される液体医薬組成物を組み込むことを含む方法もまた、記載される。適切には、これは、１つ以上の薬剤送達デバイス内に前記液体医薬組成物を組み込み、その後、パッケージ内に存在する容器の中に、１つ以上のあらかじめ充填された薬剤送達デバイスを組み込むことによって実現される。本発明は、そのうえ、本明細書において定義される製造の方法によって入手可能な、その方法によって得られる、又はその方法によって直接得られるパッケージを提供する。
本明細書において定義される液体医薬組成物は、任意の１つ以上の前述の疾患又は医学的障害を治療するために使用されてもよい。特定の一実施形態では、液体医薬組成物は、関節リウマチ及び若年性特発性関節炎を治療するために使用される。別の態様では、液体医薬組成物は、巨細胞性動脈炎又は全身性硬化症等の他の疾患を治療するために使用される。
液体医薬組成物は、適切には、静脈内注射又は皮下注射を介して、非経口的に投与される。
特定の実施形態
一実施形態では、液体医薬組成物は、
− 抗ＩＬ−６Ｒ抗体（トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ等）；
− 約５．５〜７．５の間にｐＨを保つヒスチジンバッファー；
− ポリオール（たとえばマンニトール）；
− 遊離アミノ酸（たとえばメチオニン）；
− 界面活性剤（たとえばポリソルベート８０）；
− 注射用水；及び
− 任意選択で塩（たとえばＮａＣｌ）
を含む。
一実施形態では、液体医薬組成物は、
− １０〜２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＩＬ−６Ｒ抗体（トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ等）；
− 約５．５〜７．５の間にｐＨを保つヒスチジンバッファー；
− ポリオール（たとえばマンニトール）；
− 遊離アミノ酸（たとえばメチオニン）；
− 界面活性剤（たとえばポリソルベート８０）；
− 注射用水；及び
− 任意選択で塩（たとえばＮａＣｌ）
を含む。
一実施形態では、液体医薬組成物は、
− 抗ＩＬ−６Ｒ抗体（トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ等）；
− ２〜５０ｍＭの濃度の、又は０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度の又は５：１〜２００：１のバッファー対抗体のモル比の、約５．５〜７．５の間にｐＨを保つヒスチジンバッファー；
− ポリオール（たとえばマンニトール）；
− 遊離アミノ酸（たとえばメチオニン）；
− 界面活性剤（たとえばポリソルベート８０）；
− 注射用水；及び
− 任意選択で塩（たとえばＮａＣｌ）
を含む。
一実施形態では、液体医薬組成物は、
− 抗ＩＬ−６Ｒ抗体（トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ等）；
− 約５．５〜７．５の間にｐＨを保つヒスチジンバッファー；
− ５０〜４００ｍＭの濃度の、又は１〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度の又は１００：１〜１５００：１のポリオール対抗体のモル比の、ポリオール（たとえばマンニトール）；
− 遊離アミノ酸（たとえばメチオニン）；
− 界面活性剤（たとえばポリソルベート８０）；
− 注射用水；及び
− 任意選択で塩（たとえばＮａＣｌ）
を含む。
一実施形態では、液体医薬組成物は、
− 抗ＩＬ−６Ｒ抗体（トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ等）；
− 約５．５〜７．５の間にｐＨを保つヒスチジンバッファー；
− ポリオール（たとえばマンニトール）；
− ０．１〜５ｍＭの濃度の、又は０．０１〜１ｍｇ／ｍＬの濃度又は１：５〜５：１の遊離アミノ酸対抗体のモル比の、遊離アミノ酸（たとえばメチオニン）；
− 界面活性剤（たとえばポリソルベート８０）；
− 注射用水；及び
− 任意選択で塩（たとえばＮａＣｌ）
を含む。
一実施形態では、液体医薬組成物は、
− 抗ＩＬ−６Ｒ抗体（トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ等）；
− 約５．５〜７．５の間にｐＨを保つヒスチジンバッファー
− ポリオール（たとえばマンニトール）；
− 遊離アミノ酸（たとえばメチオニン）；
− 界面活性剤（たとえばポリソルベート８０）、遊離アミノ酸は、０．１〜５ｍＭの濃度、又は０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度又は１：２〜６０：１の界面活性剤対抗体のモル比である；
− 注射用水；及び
− 任意選択で塩（たとえばＮａＣｌ）
を含む。
一実施形態では、液体医薬組成物は、
− 抗ＩＬ−６Ｒ抗体（トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ等）；
− 約５．５〜７．５の間にｐＨを保つヒスチジンバッファー
− ポリオール（たとえばマンニトール）；
− 遊離アミノ酸（たとえばメチオニン）；
− 界面活性剤（たとえばポリソルベート８０）；
− 注射用水；及び
− 任意選択で塩（たとえばＮａＣｌ）、遊離アミノ酸は、２０〜２００ｍＭの濃度、又は０．５〜２５ｍｇ／ｍＬの濃度又は５０：１〜８００：１の塩対抗体のモル比である
を含む。
一実施形態では、液体医薬組成物は、
− １０〜２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＩＬ−６Ｒ抗体（トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブ等）；
− ２〜５０ｍＭの濃度の、又は０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度の又は５：１〜２００：１のバッファー対抗体のモル比の、約５．５〜７．５の間にｐＨを保つヒスチジンバッファー；
− ５０〜４００ｍＭの濃度の、又は１〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度の又は１００：１〜１５００：１のポリオール対抗体のモル比の、ポリオール（たとえばマンニトール）；
− ０．１〜５ｍＭの濃度の、又は０．０１〜１ｍｇ／ｍＬの濃度の又は１：５〜５：１の遊離アミノ酸対抗体のモル比の、遊離アミノ酸（たとえばメチオニン）；
− 界面活性剤（たとえばポリソルベート８０）、遊離アミノ酸は、０．１〜５ｍＭの濃度、又は０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度又は１：２〜６０：１の界面活性剤対抗体のモル比である；
− 注射用水；及び
− 任意選択で塩（たとえばＮａＣｌ）、遊離アミノ酸は、２０〜２００ｍＭの濃度、又は０．５〜２５ｍｇ／ｍＬの濃度又は５０：１〜８００：１の塩対抗体のモル比である
を含む。
材料及び機器
以下の材料を、以下の実施例において記載される製剤の調製において使用した。
Figure 2019534863
以下の使い捨ての機器及び材料を、以下の実施例及びスクリーニング実験において使用した。
Figure 2019534863
以下の機器を、以下の実施例及びスクリーニング実験において使用した。
Figure 2019534863
分析技術及びプロトコール
以下の分析方法のプロトコールを、下記の表に述べられる理由で、以下の実施例及びスクリーニング実験において用いた。
Figure 2019534863
上記の分析方法のそれぞれについての個々のプロトコールを、下記に順番に記載し、実施例及びスクリーニング実験において任意のそのような分析方法に言及し、これらのプロトコールを使用した。
１．熱ストレス
それぞれのサンプルを５０℃でインキュベートした。それぞれの時点で、必要とされる量のサンプルを取り出し、直ちに分析するか、又は試験の前に−８０℃で保存した。
２．機械的ストレス
５ｍｌ容量のそれぞれのサンプルを１０ｍｌ Nalgene角ボトルに入れ、１４日間、オービタルシェーキング（１５０ｒｐｍ；室温）にかけた。それぞれの時点で、関連する容器を、直ちに試験するか、又は試験の前に−８０℃で保存するために取り出した。
３．光ストレス
露光を７６５Ｗｈ／ｍ２で行った。光線に暴露したサンプルは、必要とされる量のコントロールサンプル（同じチャンバー中に保たれるが、照射されない）と並べて置いた。露光後、それぞれの時点で、必要とされる量のサンプルを、直ちに試験するか、又は試験の前に−８０℃で保存するために取り出した。
４．酸化ストレス
それぞれのサンプル（１００μＬ）に、１％の最終濃度を得るために、１００μＬのＨ２Ｏ２ ２％ ｖ／ｖを追加した。溶液を２５℃でインキュベートした。溶液が濁った場合、プレートをＲＴ℃で２５分間１００００ｇで遠心沈殿した。
５．他の方法
標準的な方法を、
− 目に見える粒子、
− タンパク質含有量、
− ＳＥ−ＨＰＬＣ、
− ＣＥ−ＳＤＳ、
− ＣＥＸ−ＨＰＬＣ
− ｐＨ、
− 浸透圧重量モル濃度（時間０のみ）
に使用した。
研究は、皮下及び／又は静脈内使用の両方のための、抗ＩＬ−６Ｒ抗体の１つの新たな液体製剤を開発することを目標とした。製剤開発は、以下のフェーズから構成した。
１．バッファー選択（ＤＳ ＤｏＥ）
２．添加剤選択（ＤＰ ＤｏＥ）
正式の安定性研究は、以下のとおりに実行した（表１）。
Figure 2019534863
実施例１−バッファーのスクリーニング
ＤＳバッファースクリーニングは、ＤｏＥアプローチを使用して実行した。最初の多数のバッファーから、熱力学的パラメーター及び動態学的パラメーターのアプローチの組み合わせによって、最終的なバッファー及び予備を１つ選択した。この実施例において使用した抗ＩＬ−６Ｒ抗体は、トシリズマブである。精製後、抗体を、４つの異なるバッファーで遠心分離法によって交換した：
・リン酸バッファーｐＫａ＝７．２、
・リン酸クエン酸バッファーｐＫａ＝６．４０、
・ＴＲＩＳバッファーｐＫａ＝８．１、
・ヒスチジンｐＫａ＝６．０。
ＤＳは、ｍＡｂ及びバッファーからのみ構成され、このステップの目標は、２つの構成成分のただ一つの相互作用を評価することであった。実験マトリックスは、以下のとおりとした（下記の表２を参照）。
Figure 2019534863
濃縮による交換及び濃縮は、当業者の知識の範囲内に十分にあり、そのため、本明細書において詳述されない。抗体目標濃度は２１０ｍｇ／ｍＬ以上とした。示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）技術（High throughput thermostability screening of monoclonal antibody formulations. J Pharm Sci. 2010 Apr;99(4):1707-20）をSyproOrange色素と共に、バッファーをあらかじめ選択するために使用した。ストレス試験フェーズは、ＤＳＦに従って、より高いＴｈ及びより低い凝集パーセンテージを有するバッファーにより実行した：
− ヒスチジン２０ｍＭ、ｐＨ６．０、
− ＴＲＩＳ ２０ｍＭ ｐＨ６．２、
− リン酸２０ｍＭ ｐＨ６．２、
− リン酸２０ｍＭ ｐＨ７．２。
使用したストレス試験は次のとおりであった：
− 熱ストレス、
− 機械的ストレス、
− 光ストレス、
− 酸化。
光ストレス：図１Ａ及び１Ｂは、高分子量種（ＨＭＷ）及び単量体半径についての結果をそれぞれ示す。ヒスチジンバッファー、２０ｍＭ、ｐＨ６．０及びリン酸バッファー、２０ｍＭ、ｐＨ６．２は、ＨＭＷ％の最低の増加及び単量体半径の最低の増加を示した。ＴＲＩＳバッファーが、リン酸バッファーよりも光ストレスに対してわずかに高い保護を示したことに注意されたい。
熱ストレス：図１Ｃ及び１Ｂは、凝集物半径及び高分子量種（ＨＭＷ）についての結果をそれぞれ示す。凝集物半径の非常に低い増加が、リン酸ｐＨ７．２を除くすべてのサンプルについて観察された。ヒスチジンバッファー、２０ｍＭ、ｐＨ６．０及びリン酸バッファー、２０ｍＭ、ｐＨ６．２は、ＨＭＷの最低の増加を示した。最も凝集したサンプルは、リン酸バッファーｐＨ７．２によるものであった。
酸化ストレス：図２Ａ及び２Ｂは、単量体％及び高分子量種（ＨＭＷ）についての結果をそれぞれ示す。凝集物半径の非常に低いＨＭＷ増加が、すべてのサンプルについて観察した。
機械的ストレス：図２Ｃは、高分子量種（ＨＭＷ）についての結果を示す。ＨＭＷ％の最低の増加が、リン酸バッファー、ｐＨ６．２及びヒスチジンバッファー、ｐＨ６．０について観察した。
粘性：データは、リン酸バッファーが、ヒスチジン又はＴＲＩＳバッファーのいずれかよりも高い粘性を有したことを明らかに示した（下記の表３を参照）。
Figure 2019534863
結論：バッファースクリーニングの結果に基づいて、選択されたバッファーは、次のとおりであった：ヒスチジンバッファー、２０ｍＭ、ｐＨ６．０（第一のバッファーとして）及びＴＲＩＳバッファー、２０ｍＭ、ｐＨ７．１（予備として）。
実施例２−添加剤のスクリーニング
目標は、５つの構成成分：バッファー、酸化防止剤、界面活性剤、張性剤（tonicity）、及び安定化剤から作製される製剤を開発することであった。バッファー選択に使用した同じアプローチを、添加剤スクリーニングに用いた：１）ＳＥ−ＨＰＬＣによる高処理添加剤スクリーニング（約４０の異なる製剤について）、２）選択した製剤に対するストレス試験、３）１つの第一の製剤及び１つの（又は２つの）予備の選択。製剤安定性を、次いで、数か月間試験した。ＤｏＥについての実験マトリックスを、表４に報告する。
浸透圧重量モル濃度を等張剤（３００ｍＯｓｍ／Ｋｇに浸透圧重量モル濃度を調節するための塩化ナトリウム）により調節した。
選択した製剤に、バッファー選択について記載した同じ条件でストレスをかけた。ストレス試験から、結果として生じる１つの第一の製剤（ＴＯＭ ４）が選択され、最終的な主要な容器に数か月間安定させた。
熱ストレス：図３は、主なピーク変化についての結果を示す（ＣＥ−ＳＤＳ）。製剤ＴＯＭ ４、ＴＯＭ １１、ＴＯＭ １７、ＴＯＭ ２９、ＴＯＭ ３４、及びＴＯＭ ３５は、RoActemraと比較して、最低の変化を示した。それらはすべて、ヒスチジン２０ｍＭにおいて製剤される。
光ストレス：図４は、主なピーク変化についての結果を示す（ＣＥ−ＳＤＳ）。製剤ＴＯＭ ４、ＴＯＭ ２６、ＴＯＭ ２７、ＴＯＭ ２９、ＴＯＭ ３４、ＴＯＭ ３５は、RoActemraと比較して、最低の変化を示した。それらはすべて、ヒスチジン２０ｍＭにおいて製剤される。
Figure 2019534863
実施例３−１年間の安定性
１年間の安定性を、第一の製剤について判断した。ｐＨ、タンパク質含有量（光学濃度によって判断した）、ＨＭＷ種（ＳＥ−ＨＰＬＣによって判断した）、及び主なピーク（ＩＥＸ−ＨＰＬＣによって判断した）を含む様々な判定基準をモニターした。結果を、下記の表５に示し、少なくとも１年間にわたって第一の製剤の安定性を確認した。
Figure 2019534863
略語
ＤｏＥ 実験計画法
ＤＰ 薬剤製品
ＤＳ 原薬
ＤＳＦ 示差走査蛍光定量法
ＯＤ 光学濃度
ＰＥＳ ポリエーテルスルホン
ｒｐｍ 毎分の回転数
ＲＴ 室温
ＳＥ−ＨＰＬＣ サイズ排除高速液体クロマトグラフィー
ＨＭＷ 高分子量
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５）国際公開第２０１３０６３５１０号
６）High throughput thermostability screening of monoclonal antibody formulations. J Pharm Sci. 2010 Apr;99(4):1707-20

Claims (11)

  1. 液体医薬組成物であって、
    （ａ）抗ＩＬ−６受容体（抗ＩＬ−６Ｒ）抗体；
    （ｂ）ヒスチジンバッファー；
    （ｃ）ポリオール；
    （ｄ）遊離アミノ酸；
    （ｅ）界面活性剤；
    （ｆ）注射用水；及び
    （ｇ）任意選択で塩
    を含み、
    ５．５〜７．５の間のｐＨを有する液体医薬組成物。
  2. ６．０〜６．５の間のｐＨを有する、請求項１に記載の液体医薬品。
  3. 前記ポリオールが、マンニトールである、請求項１又は２に記載の液体医薬組成物。
  4. 前記遊離アミノ酸が、メチオニンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
  5. 前記界面活性剤が、ポリソルベートである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
  6. 前記ポリソルベートが、ポリソルベート８０である、請求項５に記載の液体医薬組成物。
  7. 前記任意選択の塩が、塩化ナトリウムである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
  8. 前記抗ＩＬ６Ｒ抗体が、トシリズマブ、サペリズマブ、ヴォバリリズマブ、又はサリルマブからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
  9. 前記組成物が
    − １５〜２００ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ−６Ｒ；
    − １０及び２５ｍＭのヒスチジン（又はヒスチジンバッファー系）；
    − １９０〜２１０ｍＭのマンニトール；
    − ０．４〜０．６ｍＭのメチオニン；
    − ０．４〜０．９ｍＭのポリソルベート８０；
    − 水（注射用）；
    − ７５〜１２５ｍＭの塩化ナトリウム
    を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の液体医薬組成物を含む薬剤送達デバイス。
  11. 関節リウマチ、若年性特発性関節炎、巨細胞性動脈炎、又は全身性硬化症の治療において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
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