JP6885875B2 - 液体医薬組成物 - Google Patents
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Description
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いる下記の用語は、下記に示す意味で用いられている。
当該明細書の記載及び特許請求の範囲を通じて、文脈が別段求めていない限り、単数形は複数形を包含する。特に、明細書は、不定冠詞が使用されている場合には、文脈が別段求めていない限り、明細書は、複数並びに単数を含めると理解されるべきである。
・リン酸「緩衝剤」 (phosphate “buffering agent”)は、好適にはリン酸塩、例えば、好適には、その共役酸/塩基、リン酸と混合したリン酸ナトリウム(リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム一塩基性、及び/又はリン酸三ナトリウムの混合物などの1種の又は2種以上のリン酸塩の混合物を含んでもよい)である。そのような緩衝系は、所定の量のリン酸を所定の量のリン酸塩(単数若しくは複数)と単純に混合することにより形成され得る。あるいは、しかしながら、そのような緩衝剤は、リン酸に、所望のpH(及び所望の酢酸ナトリウム/酢酸のバランス)に達するまで、所定の量の塩基、好適には強塩基(例えば水酸化ナトリウム)を添加することにより形成され得る。本願において、反対の言及の無い限り、リン酸緩衝液又はリン酸緩衝剤に関して示される濃度は、好適には、緩衝剤(例えばリン酸ナトリウム(単数若しくは複数))及び/又はその共役酸/塩基(例えばリン酸)の組み合わせ濃度を意味する。当業者は、そのような濃度を容易に計算出来る。そのような濃度は、緩衝系が緩衝剤と共役酸/塩基とを単純に混合して形成されている場合、組み合わせられた緩衝剤と共役酸/塩基の濃度を参照することにより計算できる。あるいは、緩衝系が、緩衝剤又は共役酸/塩基のいずれかと、それぞれの混合物を作製するためのpH調整剤(例えば強酸又は強塩基)とを混合することによって形成される場合、好適には、そのような濃度は、緩衝剤又は共役酸/塩基のそれぞれの出発量/濃度を参照して計算され得る。例えば、緩衝系が、所望のpHに達するまでpH調整剤(例えば水酸化ナトリウム)と混合される既知の量/濃度のリン酸を使用して形成される場合、緩衝系の濃度は、リン酸の初期量を参照することによって計算され得る。
・クエン酸「緩衝剤」(citrate “buffering agent”)は、好適にはクエン酸塩、例えば、好適には、その共役酸/塩基、クエン酸と混合したクエン酸ナトリウムである。そのような緩衝系は、所定の量のクエン酸ナトリウムを所定の量のクエン酸塩と単純に混合することにより形成され得る。あるいは、しかしながら、そのような緩衝剤は、クエン酸に、所望のpH(及び所望のクエン酸ナトリウム/クエン酸のバランス)に達するまで、所定の量の塩基、好適には強塩基(例えば水酸化ナトリウム)を添加することにより形成され得る。本願において、反対の言及の無い限り、クエン酸緩衝液又はクエン酸緩衝剤に関して示される濃度は、好適には、緩衝剤(例えばクエン酸ナトリウム)及び/又はその共役酸/塩基(例えばクエン酸)の組み合わせ濃度を意味する。当業者は、そのような濃度を容易に計算出来る。そのような濃度は、緩衝系が緩衝剤と共役酸/塩基とを単純に混合して形成されている場合、組み合わせられた緩衝剤と共役酸/塩基の濃度を参照することにより計算できる。あるいは、緩衝系が、緩衝剤又は共役酸/塩基のいずれかと、それぞれの混合物を作製するためのpH調整剤(例えば強酸又は強塩基)とを混合することによって形成される場合、好適には、そのような濃度は、緩衝剤又は共役酸/塩基のそれぞれの出発量/濃度を参照して計算され得る。例えば、緩衝系が、所望のpHに達するまでpH調整剤(例えば水酸化ナトリウム)と混合される既知の量/濃度のクエン酸を使用して形成される場合、緩衝系の濃度は、クエン酸の初期量を参照することによって計算され得る。
本発明は、好適には本明細書中で規定する液体医薬組成物を提供する。好適には、当該組成物は、好適にはTNF受容体の活性化を阻害する、好適にはヒトTNF−α活性を阻害するものである、好適にはタンパク質を含有する。好適には、液体医薬組成物は融合タンパク質を含み、好適には、IgG1のFc部分に連結されたTNF受容体を含む融合タンパク質を含む。最も好適には、医薬組成物は、任意のそのバイオシミラーも含めた、エタネルセプトを含む。
エタネルセプト
緩衝系及びpH
本発明の液体医薬組成物は、好適には、本明細書中で規定する「浸透圧調整剤」(又は「等張化剤」)又は1種以上の等張化剤を含有する。
好適には、液体医薬組成物は、安定化剤、最も好適には糖安定化剤を含有する。好適には、そのような組成物は、特に凍結及び/又は凍結乾燥及び/又は保存の過程で(特にストレスに晒されたとき)、生物製剤の構造的完全性の維持を促進する。
液体医薬組成物は、好適には、アルギニンを除いて(また、好適には、あらゆる含硫アミノ酸も除いて)、極性イオン化可能アミノ酸(polar ionisable amino acid)を好適には含む。極性イオン化可能アミノ酸は、好適には、天然のアミノ酸である。極性イオン化可能アミノ酸は、極性(又は親水性)アミノ酸とイオン化可能(又は荷電)アミノ酸の両方である。アミノ酸の斯かる分類は、当該技術分野で周知である。「極性アミノ酸」という用語は、極性側鎖を担持するアミノ酸を指し、一方で、「イオン化可能アミノ酸」という用語は、イオン化(例えば、プロトン付加反応又は脱プロトン反応)する又はできる側鎖を担持するアミノ酸を指す。従って、イオン化可能アミノ酸は、酸性アミノ酸又は塩基性アミノ酸のいずれかである。
− アスパラギン酸;
− ヒスチジン;及び
− リシン(任意選択で、そして、最も好適には、無極性アミノ酸と組み合わせて、最も好適には、プロリンと組み合わせて)、
から成る群から選択される極性イオン化可能アミノ酸を含む。
− アスパラギン酸;
− ヒスチジン;又は
− リシンとプロリンの組み合わせ、
を、好適には、極性イオン化可能アミノ酸単独と関連して本明細書中に規定された任意の量、濃度、又は比によって(例えば、別の非アミノ酸成分に関連して)規定される量、濃度、又は比で好適には含む。
本発明の液体医薬組成物は、1以上の医薬として許容される希釈剤を含有し得る。しかしながら、最も好適には、液体医薬組成物は、水性医薬組成物である。最も好適には、希釈剤が水であり、好適には水のみである。水は、好適には注射用水(WFI)である。
少量/不含のアルギニン含有量
好適には、液体医薬組成物は、アルギニンを(実質的に又は全く)含有しないか、又は0.1mM以下、より好適には0.01mM以下、最も好適には0.001mM以下の濃度のアルギニンを含有する。
好適には、液体医薬組成物は、(単数若しくは複数の)含硫アミノ酸(例えば、システイン又はメチオニン、特にメチオニン)を(実質的に又は全く)含有しないか、又は0.1mM以下、より好適には0.01mM以下、最も好適には0.001mM以下の濃度の(単数若しくは複数の)含硫アミノ酸(例えば、システイン又はメチオニン、特にメチオニン)を含有する。
好適には、液体医薬組成物は、(単数若しくは複数の)規定されていないアミノ酸(すなわち、存在すると規定されたもの以外のアミノ酸)を(実質的に又は全く)含有しないか、又は0.1mM以下、より好適には0.01mM以下、最も好適には0.001mM以下の濃度の(単数若しくは複数の)規定されていないアミノ酸を含有する。
好適には、液体医薬組成物は、界面活性剤(カチオン性、アニオン性、両性、又は非イオン性)を(実質的に又は全く)含有しないか、又は0.1mM以下、より好適には0.01mM以下、より好適には0.001mM以下、最も好適には0.0001mM以下の合計濃度の1種以上の界面活性剤を含有する。
好適には、液体医薬組成物は、(単数若しくは複数の)含窒素キレート剤(例えば、EDTA又はその塩)を(実質的に又は全く)含有しないか、又は0.1mM以下、より好適には0.01mM以下、最も好適には0.001mM以下の濃度の(単数若しくは複数の)含窒素キレート剤(例えば、EDTA又はその塩)を含有する。
特定の実施形態において、液体医薬組成物は、クエン酸緩衝系及び極性イオン化可能アミノ酸としてのヒスチジン(hisidine)又はアスパラギン酸のいずれかの1つを含む。特定の実施形態において、液体医薬組成物は、クエン酸緩衝系、及び極性イオン化可能アミノ酸としてのヒスチジン(hisidine)を含む。
[安定化剤]mol*[等張化剤]mol=Amol*2n 方程式(1)
式中、[安定化剤]molは、安定化剤のモル濃度であり;[等張化剤]molは、等張化剤のモル濃度であり;Amolは、ベースラインモル濃度定数(n=0のときの生成物のモル濃度)であり;及びnは、任意の数(正又は負)である。
[安定化剤]wt*[等張化剤]wt=Awt*2n 方程式(2)
式中、[安定化剤]wtは、安定化剤の重量濃度であり;[等張化剤]wtは、等張化剤の重量濃度であり;Awtは、ベースライン重量濃度定数(n=0のときの生成物の重量濃度)であり;及びnは、任意の数(正又は負)である。
− エタネルセプト;
− 緩衝系(例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液);
− 等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;及び
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は(好ましくは、実質的に又は完全に唯一の(単数若しくは複数の)アミノ酸として)極性イオン化可能天然アミノ酸及び任意選択で、追加の無極性アミノ酸を含むかのいずれかである。
− エタネルセプト;
− 緩衝系(例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液);
− 等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5の間にpHを有し;及び
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は(好ましくは、実質的に又は完全に唯一の(単数若しくは複数の)アミノ酸として)極性イオン化可能天然アミノ酸及び任意選択で、追加の無極性アミノ酸を含むかのいずれかであり;
ここで、組成物は、アルギニンを(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度でアルギニンを含むかのいずれかであり;
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)含硫アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度で含硫アミノ酸(特にメチオニン)を含むかのいずれかであり;
ここで、組成物は、界面活性剤(特にポリソルベートやスパンなどの非イオン性界面活性剤)を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で1mM、より好適には、最大で0.1mMと、より好適には、最大で0.01mMと、より好適には、最大で0.001mMと、最も好適には、最大で0.0001mMの(合計)濃度で前記界面活性剤の若しくは複数を含むかのいずれかであり;及び
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)含窒素キレート剤(特にEDTA又はその塩)を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度で(単数若しくは複数の)含窒素キレート剤を含むかのいずれかである。
− エタネルセプト;
− 緩衝系(例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液);
− 等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;及び
安定化剤(例えば、スクロース)と等張化剤(例えば、塩化ナトリウム)のモル濃度は、方程式(1)による相関関係がある:
[安定化剤]mol*[等張化剤]mol=Amol*2n 方程式(1)
[式中、
[安定化剤]molは、安定化剤のモル濃度であり;
[等張化剤]molは、等張化剤のモル濃度であり;
Amolは、2000〜4000mM2のベースラインモル濃度定数であり;及び
nは、−2〜2の数であり;
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は(好ましくは、実質的に又は完全に唯一の(単数若しくは複数の)アミノ酸として)10〜30mMの濃度で極性イオン化可能天然アミノ酸及び任意選択で、10〜30mMの濃度で追加の無極性アミノ酸を含むかのいずれかである。]
− エタネルセプト;
− 緩衝系(例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液);
− 等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;
安定化剤(例えば、スクロース)と等張化剤(例えば、塩化ナトリウム)のモル濃度は、方程式(1)による相関関係がある:
[安定化剤]mol*[等張化剤]mol=Amol*2n 方程式(1)
[式中、
[安定化剤]molは、安定化剤のモル濃度であり;
[等張化剤]molは、等張化剤のモル濃度であり;
Amolは、2000〜4000mM2のベースラインモル濃度定数であり;及びnは、−2〜2の数である。]
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は(好ましくは、実質的に又は完全に唯一の(単数若しくは複数の)アミノ酸として)10〜30mMの濃度で極性イオン化可能天然アミノ酸及び任意選択で、10〜30mMの濃度で追加の無極性アミノ酸を含むかのいずれかであり;
ここで、組成物は、アルギニンを(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度でアルギニンを含むかのいずれかであり;
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)含硫アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度で含硫アミノ酸(特にメチオニン)を含むかのいずれかであり;
ここで、組成物は、界面活性剤(特にポリソルベートやスパンなどの非イオン性界面活性剤)を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で1mM、より好適には、最大で0.1mMと、より好適には、最大で0.01mMと、より好適には、最大で0.001mMと、最も好適には、最大で0.0001mMの(合計)濃度で前記界面活性剤の若しくは複数を含むかのいずれかであり;及び
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)含窒素キレート剤(特にEDTA又はその塩)を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度で(単数若しくは複数の)含窒素キレート剤を含むかのいずれかである。
− エタネルセプト;
− 緩衝系(例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液);
− 等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;及び
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は(好ましくは、実質的に又は完全に唯一の(単数若しくは複数の)アミノ酸として)以下の:
− アスパラギン酸(好ましくはリン酸緩衝液と共に);
− ヒスチジン(好ましくはクエン酸緩衝液と共に);又は
− リシンとプロリンの組み合わせ、
のいずれかを含むかのいずれかである。
− エタネルセプト;
− 緩衝系(例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液);
− 等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は(好ましくは、実質的に又は完全に唯一の(単数若しくは複数の)アミノ酸として)以下の:
− アスパラギン酸(好ましくはリン酸緩衝液と共に);
− ヒスチジン(好ましくはクエン酸緩衝液と共に);又は
− リシンとプロリンの組み合わせ、
のいずれかを含むかのいずれかであり;及び
ここで、組成物は、アルギニンを(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度でアルギニンを含むかのいずれかであり;
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)含硫アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度で含硫アミノ酸(特にメチオニン)を含むかのいずれかであり;
ここで、組成物は、界面活性剤(特にポリソルベートやスパンなどの非イオン性界面活性剤)を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で1mM、より好適には、最大で0.1mMと、より好適には、最大で0.01mMと、より好適には、最大で0.001mMと、最も好適には、最大で0.0001mMの(合計)濃度で前記界面活性剤の若しくは複数を含むかのいずれかであり;及び
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)含窒素キレート剤(特にEDTA又はその塩)を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度で(単数若しくは複数の)含窒素キレート剤を含むかのいずれかである。
− 40〜60mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMの緩衝系(例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液);
− 40〜120mMの等張化剤(例えば、塩化ナトリウム)(好適には40〜60mM又は90〜110mM);
− 0.5〜5.0wt%の糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース)(好適には、0.5〜1.5wt%又は3.5〜4.5wt%);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;及び
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は(好ましくは、実質的に又は完全に唯一の(単数若しくは複数の)アミノ酸として)以下の:
− 20〜30mMのアスパラギン酸(好ましくはリン酸緩衝液と共に);
− 20〜30mMのヒスチジン(好ましくはクエン酸緩衝液と共に);又は
− 10〜15mMのリシンと10〜15mMのプロリンの組み合わせ、
のいずれかを含むかのいずれかである。
− 40〜60mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMの緩衝系(例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液);
− 40〜120mMの等張化剤(例えば、塩化ナトリウム)(好適には40〜60mM又は90〜110mM);
− 0.5〜5.0wt%の糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース)(好適には、0.5〜1.5wt%又は3.5〜4.5wt%);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は(好ましくは、実質的に又は完全に唯一の(単数若しくは複数の)アミノ酸として)以下の:
− 20〜30mMのアスパラギン酸(好ましくはリン酸緩衝液と共に);
− 20〜30mMのヒスチジン(好ましくはクエン酸緩衝液と共に);又は
− 10〜15mMのリシンと10〜15mMのプロリンの組み合わせ、
のいずれかを含むかのいずれかであり;及び
ここで、組成物は、アルギニンを(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度でアルギニンを含むかのいずれかであり;
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)含硫アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度で含硫アミノ酸(特にメチオニン)を含むかのいずれかであり;
ここで、組成物は、界面活性剤(特にポリソルベートやスパンなどの非イオン性界面活性剤)を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で1mM、より好適には、最大で0.1mMと、より好適には、最大で0.01mMと、より好適には、最大で0.001mMと、最も好適には、最大で0.0001mMの(合計)濃度で前記界面活性剤の若しくは複数を含むかのいずれかであり;及び
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)含窒素キレート剤(特にEDTA又はその塩)を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度で(単数若しくは複数の)含窒素キレート剤を含むかのいずれかである。
− 40〜60mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMの緩衝系(例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液);
− 40〜120mMの等張化剤(塩化ナトリウム);
− 0.5〜5.0wt%の糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;及び
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は(好ましくは、実質的に又は完全に唯一の(単数若しくは複数の)アミノ酸として)以下の:
− 20〜30mMのアスパラギン酸(好ましくはリン酸緩衝液と共に);
− 20〜30mMのヒスチジン(好ましくはクエン酸緩衝液と共に);又は
− 10〜15mMのリシンと10〜15mMのプロリンの組み合わせ、
のいずれかを含むかのいずれかである。
− 45〜55mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMの緩衝系(例えば、リン酸緩衝液);
− 90〜110mMの等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 0.9〜1.1wt%(又は30mM+/−5mM)の糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有する。
− 45〜55mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMの緩衝系(例えば、リン酸緩衝液);
− 90〜110mMの等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 0.9〜1.1wt%(又は30mM+/−5mM)の糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);
− 20〜30mMのアスパラギン酸;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有する。
− 45〜55mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMの緩衝系(例えば、クエン酸緩衝液);
− 90〜110mMの等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 0.9〜1.1wt%(又は30mM+/−5mM)の糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);
− 20〜30mMのヒスチジン;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有する。
− 45〜55mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMの緩衝系(例えば、リン酸緩衝液);
− 45〜55mMの等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 3.5〜4,5wt%(又は120mM+/−30mM)の糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);
− 10〜15mMのリシン;
− 10〜15mMのプロリン;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有する。
− 50mg/mL(又はその代わりに25mg/mL)のエタネルセプト;
− 25mMの緩衝系(例えば、リン酸緩衝液);
− 100mMの等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 1wt%(30mM+/−1mM)の糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、6.3のpHを有する。
− 50mg/mL(又はその代わりに25mg/mL)のエタネルセプト;
− 25mMの緩衝系(例えば、リン酸緩衝液);
− 100mMの等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 1wt%(30mM+/−1mM)の糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);
− 25mMのアスパラギン酸;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、6.3のpHを有する。
− 50mg/mL(又はその代わりに25mg/mL)のエタネルセプト;
− 25mMの緩衝系(例えば、クエン酸緩衝液);
− 100mMの等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 1wt%(30mM+/−1mM)の糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);
− 25mMのヒスチジン;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、6.3のpHを有する。
− 50mg/mL(又はその代わりに25mg/mL)のエタネルセプト;
− 25mMの緩衝系(例えば、リン酸緩衝液);
− 50mMの等張化剤(例えば、塩化ナトリウム);
− 4wt%(120mM+/−4mM)の糖安定化剤(例えば、スクロース、及び/又はトレハロース);
− 12.5mMのリシン;
− 12.5mMのプロリン;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、6.3のpHを有する。
− 40〜60mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMのリン酸緩衝系又はクエン酸緩衝系から選択される緩衝系;
− 40〜120mMの塩化ナトリウム(好適には40〜60mM又は90〜110mM);
− 0.5〜5.0wt%のスクロース(好適には、0.5〜1.5wt%又は3.5〜4.5wt%);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;及び
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は(好ましくは、実質的に又は完全に唯一の(単数若しくは複数の)アミノ酸として)以下の:
− 20〜30mMのアスパラギン酸(好ましくはリン酸緩衝液と共に);
− 20〜30mMのヒスチジン(好ましくはクエン酸緩衝液と共に);又は
− 10〜15mMのリシンと10〜15mMのプロリンの組み合わせ、
のいずれかを含むかのいずれかである。
− 40〜60mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMのリン酸緩衝系又はクエン酸緩衝系から選択される緩衝系;
− 40〜120mMの塩化ナトリウム(好適には40〜60mM又は90〜110mM);
− 0.5〜5.0wt%のスクロース(好適には、0.5〜1.5wt%又は3.5〜4.5wt%);及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は(好ましくは、実質的に又は完全に唯一の(単数若しくは複数の)アミノ酸として)以下の:
− 20〜30mMのアスパラギン酸(好ましくはリン酸緩衝液と共に);
− 20〜30mMのヒスチジン(好ましくはクエン酸緩衝液と共に);又は
− 10〜15mMのリシンと10〜15mMのプロリンの組み合わせ、
のいずれかを含むかのいずれかであり;及び
ここで、組成物は、アルギニンを(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度でアルギニンを含むかのいずれかであり;
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)含硫アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度で含硫アミノ酸(特にメチオニン)を含むかのいずれかであり;
ここで、組成物は、界面活性剤(特にポリソルベートやスパンなどの非イオン性界面活性剤)を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で1mM、より好適には、最大で0.1mMと、より好適には、最大で0.01mMと、より好適には、最大で0.001mMと、最も好適には、最大で0.0001mMの(合計)濃度で前記界面活性剤の若しくは複数を含むかのいずれかであり;及び
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)含窒素キレート剤(特にEDTA又はその塩)を(実質的又は完全に)含まないか、又は最大で0.1mM、より好適には、最大で0.01mM、最も好適には、最大で0.001mMの濃度で(単数若しくは複数の)含窒素キレート剤を含むかのいずれかである。
− 40〜60mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMのリン酸緩衝系又はクエン酸緩衝系から選択される緩衝系;
− 40〜120mMの塩化ナトリウム;
− 0.5〜5.0wt%のスクロース;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;及び
ここで、組成物は、(単数若しくは複数の)アミノ酸を(実質的又は完全に)含まないか、又は(好ましくは、実質的に又は完全に唯一の(単数若しくは複数の)アミノ酸として)以下の:
− 20〜30mMのアスパラギン酸(好ましくはリン酸緩衝液と共に);
− 20〜30mMのヒスチジン(好ましくはクエン酸緩衝液と共に);又は
− 10〜15mMのリシンと10〜15mMのプロリンの組み合わせ、
のいずれかを含むかのいずれかである。
− 45〜55mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMのリン酸緩衝系(好適には、緩衝剤としてのリン酸ナトリウム);
− 90〜110mMの塩化ナトリウム;
− 0.9〜1.1wt%(又は30mM+/−5mM)のスクロース;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有する。
− 45〜55mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMのリン酸緩衝系(好適には、緩衝剤としてのリン酸ナトリウム);
− 90〜110mMの塩化ナトリウム;
− 0.9〜1.1wt%(又は30mM+/−5mM)のスクロース;
− 20〜30mMのアスパラギン酸;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有する。
− 45〜55mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMのクエン酸緩衝系(好適には、緩衝剤としてのクエン酸ナトリウム);
− 90〜110mMの塩化ナトリウム;
− 0.9〜1.1wt%(又は30mM+/−5mM)のスクロース;
− 20〜30mMのヒスチジン;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有する。
− 45〜55mg/mL(又はその代わりに20〜30mg/mL)のエタネルセプト;
− 20〜30mMのリン酸緩衝系(好適には、緩衝剤としてのリン酸ナトリウム);
− 45〜55mMの塩化ナトリウム;
− 3.5〜4,5wt%(又は120mM+/−30mM)のスクロース;
− 10〜15mMのリシン;
− 10〜15mMのプロリン;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有する。
− 50mg/mL(又はその代わりに25mg/mL)のエタネルセプト;
− 25mMのリン酸緩衝系(好適には、緩衝剤としてのリン酸ナトリウム);
− 100mMの塩化ナトリウム;
− 1wt%(30mM+/−1mM)のスクロース;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、6.3のpHを有する。
− 50mg/mL(又はその代わりに25mg/mL)のエタネルセプト;
− 25mMのリン酸緩衝系(好適には、緩衝剤としてのリン酸ナトリウム);
− 100mMの塩化ナトリウム;
− 1wt%(30mM+/−1mM)のスクロース;
− 25mMのアスパラギン酸;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、6.3のpHを有する。
− 50mg/mL(又はその代わりに25mg/mL)のエタネルセプト;
− 25mMのクエン酸緩衝系(好適には、緩衝剤としてのクエン酸ナトリウム);
− 100mMの塩化ナトリウム;
− 1wt%(30mM+/−1mM)のスクロース);
− 25mMのヒスチジン;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、6.3のpHを有する。
− 50mg/mL(又はその代わりに25mg/mL)のエタネルセプト;
− 25mMのリン酸緩衝系(好適には、緩衝剤としてのリン酸ナトリウム);
− 50mMの塩化ナトリウム;
− 4wt%(120mM+/−4mM)のスクロース;
− 12.5mMのリシン;
− 12.5mMのプロリン;及び
− 水(注射用)、
を含み、
ここで、組成物は、6.3のpHを有する。
液体医薬組成物を製造する方法
本発明はまた、本明細書中に規定の液体医薬組成物を含有する薬物送達デバイスも提供する。好適には、薬物送達デバイスは、内部に医薬組成物が納められた容器を備える。好適には、薬物送達デバイスは滅菌されている。
本発明はまた、本明細書中に規定の液体医薬組成物を含有するパッケージも提供する。好適には、当該パッケージは、本明細書中に規定の薬物送達デバイス、好適には複数の薬物送達デバイスを備える。当該パッケージは、1つ以上の薬物送達デバイスを備えるための任意の適切な容器を備え得る。
本発明は、薬物送達デバイス(内部に充填される液体医薬組成物無し)、本明細書中に規定の液体医薬組成物(任意で個別の包装又は容器中に納められる)、及び任意で液体医薬組成物の投与(例えば皮下)に関する指示を含む一揃いの説明書を備える、部分のキットを提供する。使用者は、投与の前に、薬物送達デバイスに液体医薬組成物(バイアルやアンプルのようなものに入れて提供され得る)を充填する。
本発明はまた、本明細書中のどこかで規定される以下の:
−疾患又は医学的障害、好適には、腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−α)関連自己免疫疾患、好適には、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、斑状乾癬、及び/又は強直性椎骨炎から選択される疾患、を治療する方法;
−治療法における、好適には、腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−α)関連自己免疫疾患、好適には、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、斑状乾癬、及び/又は強直性椎骨炎から選択される疾患の治療における、使用のための液体医薬組成物;
−疾患又は障害、好適には、腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−α)関連自己免疫疾患、好適には、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、斑状乾癬、及び/又は強直性椎骨炎から選択される疾患、の治療薬の製造における液体医薬組成物の使用、
も提供する。
上記各解析方法における個別のプロトコールは下記に記載されており、そのような解析方法に対する実施例及びスクリーニング実験における参照はこれらのプロトコールを使用した。
先に示され、且つ、そのプロトコールが以下に提供されている分析方法を、例示した製剤のそれぞれのサンプルに対して実施し、以下により詳細に記載し、そしてそれを、種々安定性試験にかけた。これらの製剤のそれぞれのサンプルに;T0(いずれのストレスもかけていないサンプル)、Tmech(機械的ストレスをかけたサンプル)、Theat(熱ストレスをかけたサンプル)、T1month(室温にて1カ月保存したサンプル)をかけた。
HP−SECを以下のプロトコール及びパラメーターに従ってを実施した:
器具:HP1100(Agilent Technologies)
カラム:TSKゲルSuper SW3000カラム(4.6cm×300mm)
ゲル濾過基準:Bio-Rad製品#151−1901、10μlのゲル濾過標準を590μlの1×PBS(Dulbecco`s PBS、Life Technologies、USA)と混合することによって調製した。注入体積:10μl。
流量:0.35ml/分
移動相:50mMのリン酸ナトリウム、0.4Mの過塩素酸ナトリウム、pH6.3
検出:214nmのUV
サンプル冷却:5±3℃
カラム温度:22±5℃
注入体積:1×PBS(Dulbecco`s PBS、Life Technologies、USA)で希釈した0.5mg/mLのサンプルについて10μl
分析時間:15分
解析ソフトウェア:Chromeleon Clientソフトウェアバージョン6.80SR8 Build 2623
製剤1−4及び対照製剤のHIC分析を、UV検出器(Agilent Technology、USA)を備えたHP1100システムによって実施した。
以下のパラメーターを分析に使用した:
カラム:TSKゲルEther-5PW(5.0×50mm)(Tosoh Bioscience)
溶出液A:0.1Mのクエン酸ナトリウム、0.8Mの硫酸ナトリウム、pH6.0
溶出液B:0.1Mのクエン酸ナトリウム、0.2Mの硫酸ナトリウム、pH6.0
サンプル希釈緩衝液::25mMのリン酸ナトリウム pH6.3
流速:0.5ml/分
注入体積:20μLの5mg/mlのエタネルセプト材料(0.1mgのエタネルセプト)
検出波長:280nm
カラムサーモスタット:40℃
グラジエント:ステップ1)0%のB4分間;ステップ2)0%のBから100%のBへ30分以内
カラム保管:室温にて20%のエタノール
目視検査のために、シリンジを、欧州薬局方に従って、白色背景の前で5秒間、黒色背景の前で5秒間、ゆるやかに、手作業で、ラジアル撹拌下で目に見える粒子の存在又は不存在を検査した。検査を2人の外部の検査員によって実施した。粒子含有量を更に分類するために、「Deutscher Arzneimittel-Codex」(DAC)に記載の方法を使用した。分類法は、次のようにして記載されている:
−5秒以内に見える粒子がない 0ポイント
−5秒以内にいくつかの粒子が見える 1ポイント
−5秒以内に粒子がはっきり見える 2ポイント
−多数の粒子が直接見える 10ポイント
−はっきり識別できる粒子として見える限界にある粒子(曇り、シュリーレン…)を2ポイントで評定する。
UV分光法を、280nmにて96ウェルプレートでTecan Safire2プレートリーダを使用して実施した。各サンプルについて、3ウェル(n=3)、それぞれ1mg/mlの濃度にて200μlの溶液を含む、を計測して、測定誤差を最小にした。計測後に、すべてのデータを、ブランクスペクトルによって引き算し、光路長について補正した(A998nm/A900nm)。タンパク質濃度を、光路長1cmにて1.0mg/mlのタンパク質濃度について280nmにて1.13の比吸光係数を使用して計算した。エタネルセプトの濃度を、次の式を使用して計算した:
A280nm=ε280nm×C×d
式中、
A280nm=計測した280nmでの吸収度
ε280nm=ml mg-1 cm-1単位の吸光係数
(ε280nm=1.13ml mg-1 cm-1)
C=mg/ml単位の濃度
d=cm単位の光路長
A5−SDS−PAGE
10μlの100mg/ml DTT溶液と混合した。両方のサンプルを、85℃にて4分間加熱ブロック(Thermo Mixer Compact、Eppendorf AG, Germany)内でインキュベートし、その後、ゲルに添加した。加熱後に、サンプルをRTまで冷まし、次に、12.5μlのサンプルを、Novexの4〜20% Trisグリシンゲル(1mm×12ウェル、Life Technologies、USA)のそれぞれのウェルに添加した。ゲルを、PowerPac200電源(BioRad、USA)と組み合わせたXCell SureLock Mini-Cell(Invitrogen、USA)により30mAの一定電流で60分間泳動した。10μlのSeeBlue Plus2染色済Protein Standard(Life Technologies、USA)のアリコートを、分子量マーカーとして使用した。
Enbrel(登録商標)標準市販製品(RMP、50mg/mlの製剤、1シリンジあたり0.5ml)を使用して、この実施例に記載の製剤のすべてを調製した。
i)
25mMのクエン酸
50mMの塩化ナトリウム
pH6.3
ii)
25mMのリン酸塩
50mMの塩化ナトリウム
pH6.3
i)43.4mg/ml;
ii)38.6mg/ml。
透析したEnbrelRMP材料を、25mMのリン酸塩、100mMのNaCl、1% w/vのスクロース、pH6.3で構成された滅菌濾過緩衝液を使用して〜20mg/mlに希釈した。pH調節は全く必要でなかった。これは、以下のものを含む最終的な水性液体製剤を生じさせた:
−20mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
pH6.3。
EnbrelRMP材料を、25mMのリン酸塩、100mMのNaCl、1% w/vのスクロースから構成されたpH6.3の濾過滅菌緩衝液を使用して透析して、前記緩衝溶液中に〜40mg/mlのエタネルセプトを最後に得た。別個の50mMのアスパラギン酸塩/アスパラギン酸溶液、pH6.3を、先に記載した同じ濾過滅菌緩衝液内に形成した。次に、この50mMのアスパラギン酸塩/アスパラギン酸溶液を、RMP溶液に加えて(1:1希釈 RMP:アミノ酸溶液)、25mMの最終的なアスパラギン酸塩/アスパラギン酸濃度及び〜20mg/mlの最終的なRMP濃度を達成した。pH調節は全く必要なかった。こうして、以下のものを含む最終的な水性液体製剤を製造した:
−20mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
−25mMのアスパラギン酸;
pH6.3。
透析(i)からの透析したEnbrelRMP材料を、〜20mg/mlまで、濾過滅菌緩衝液を使用して、pH6.3にて25mMのクエン酸塩、100mMのNaCl、1%のスクロース、及び25mMのヒスチジンの最終的な組成物に希釈した。こうして、以下のものを含む最終的な水性液体製剤を製造した:
−20mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのクエン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
−25mMのヒスチジン;
pH6.3。
透析(ii)からの透析したEnbrelRMP材料を、〜20mg/mlまで、濾過滅菌緩衝液を使用して、25mMのリン酸塩、50mMのNaCl、4%のスクロース、及び12.5mMのリシン+12.5mMのプロリンから成るpH6.3の最終的な組成物に希釈した。こうして、以下のものを含む最終的な水性液体製剤を製造した:
−20mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−50mMのNaCl;
−4% w/vのスクロース;
−12.5mMのリシン;
−12.5mMのプロリン;
pH6.3。
透析したEnbrelRMP材料を、25mMのリン酸塩、100mMのNaCl、1% w/vのスクロースから構成されたpH6.3の濾過滅菌緩衝液を使用して〜40mg/mlに希釈した。50mMのL−Arg HCl溶液(pH6.3)を、RMP溶液にに加えて(1:1希釈 RMP:アミノ酸溶液)、25mMの最終的なアミノ酸濃度及び〜20mg/mlの最終的なRMP濃度を達成した。pH調節は全く必要なかった。こうして、以下のものを含む最終的な水性液体製剤を製造した:
−20mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
−25mMのL−塩酸アルギニン;
pH6.3。
表1の製剤を、先に記載した分析方法A1〜A5による分析にかけた。これらの分析試験の結果を、以下の表にまとめて提示する。各試験結果は、T0(いずれのストレスもかけていないサンプル)、Tmech(機械的ストレスをかけたサンプル)、Theat(熱ストレスをかけたサンプル)、T1month(室温にて1カ月保存したサンプル)から選択される4つのサンプルのうちの1つに関する。
Enbrel(登録商標)標準市販製品(RMP、50mg/mlの製剤、1シリンジあたり0.5ml)を使用して、この実施例に記載の対照製剤を調製した。
エタネルセプト材料の水性溶液を、25mMのリン酸塩、100mMのNaCl、1% w/vのスクロース、及び25mMのL−アスパラギン酸から構成されたpH6.3の濾過滅菌緩衝液を使用して透析して、最終的に、前記緩衝溶液中に55.7mg/mlのエタネルセプトを得た。そのように得られた透析したエタネルセプト溶液を、同じ滅菌濾過緩衝液を用いて希釈して、20mg/mlのエタネルセプトを含む液体製剤及び50mg/mlのエタネルセプトを含む液体製剤を得た。こうして、以下のものを含む最終的な水性液体製剤(製剤A−20mg/ml):
−20mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
−25mMのアスパラギン酸;
pH6.3、
及び最終的な水性液体製剤(製剤A−50mg/ml)を製造した:
−50mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
−25mMのアスパラギン酸;
pH6.3。
エタネルセプト材料の水性溶液を、25mMのリン酸塩、50mMのNaCl、4% w/vのスクロース、12.5mMのL−リシンHCl、及び12.5mMのL−プロリンから構成されたpH6.3の濾過滅菌緩衝液を使用して透析して、最終的に、前記緩衝溶液中に63.9mg/mlのエタネルセプトを得た。そのように得られた透析したエタネルセプト溶液を、同じ滅菌濾過緩衝液を用いて希釈して、20mg/mlのエタネルセプトを含む液体製剤及び50mg/mlのエタネルセプトを含む液体製剤を得た。こうして、以下のものを含む最終的な水性液体製剤(製剤B−20mg/ml):
−20mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−50mMのNaCl;
−4% w/vのスクロース;
−12.5mMのリシン;
−12.5mMのプロリン;
pH6.3、
及び最終的な水性液体製剤(製剤B−50mg/ml)を製造した:
−50mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
−12.5mMのリシン;
−12.5mMのプロリン;
pH6.3。
エタネルセプト材料の水性溶液を、25mMのリン酸塩、100mMのNaCl、1% w/vのスクロースから構成されたpH6.3の濾過滅菌緩衝液を使用して透析して、最終的に、前記緩衝溶液中に60.5mg/mlのエタネルセプトを得た。そのように得られた透析したエタネルセプト溶液を、同じ滅菌濾過緩衝液を用いて希釈して、20mg/mlのエタネルセプトを含む液体製剤及び50mg/mlのエタネルセプトを含む液体製剤を得た。こうして、以下のものを含む最終的な水性液体製剤(製剤C−20mg/ml):
−20mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
pH6.3、
及び最終的な水性液体製剤(製剤C−50mg/ml)を製造した:
−50mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
pH6.3。
エタネルセプト材料の水性溶液を、25mMのクエン酸塩、100mMのNaCl、1% w/vのスクロース、及び25mMのL−ヒスチジンから構成されたpH6.3の濾過滅菌緩衝液を使用して透析して、最終的に、前記緩衝溶液中に59.8mg/mlのエタネルセプトを得た。そのように得られた透析したエタネルセプト溶液を、同じ滅菌濾過緩衝液を用いて希釈して、20mg/mlのエタネルセプトを含む液体製剤及び50mg/mlのエタネルセプトを含む液体製剤を得た。こうして、以下のものを含む最終的な水性液体製剤(製剤D−20mg/ml):
−20mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのクエン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
−25mMのヒスチジン;
pH6.3、
及び最終的な水性液体製剤(製剤D−50mg/ml)を製造した:
−50mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
−25mMのヒスチジン;
pH6.3。
25mMのリン酸塩、100mMのNaCl、1% w/vのスクロース、及び25mMのL−アルギニンHClから構成されたpH6.3の濾過滅菌緩衝液中の〜60mg/mlの透析EnbrelRMP材料を、更に希釈した。こうして、以下のものを含む最終的な水性液体製剤(対照−20mg/ml):
−20mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
−25mMのL−塩酸アルギニン;
pH6.3、
及び最終的な水性液体製剤(対照−50mg/ml)を製造した:
−50mg/mLのエタネルセプト;
−25mMのリン酸緩衝液;
−100mMのNaCl;
−1% w/vのスクロース;
−25mMのL−塩酸アルギニン;
pH6.3。
表7の製剤を、先に記載した分析方法A1〜A5による分析にかけた。これらの分析試験の結果を、以下の表にまとめて提示する。各試験結果は、T0(いずれのストレスもかけていないサンプル)、Tmech(機械的ストレスをかけたサンプル)、Theat(熱ストレスをかけたサンプル)、T1month(室温にて1カ月保存したサンプル)、及びT3month(室温にて3カ月保存したサンプル)から選択される5つのサンプルのうちの1つに関する。
A 吸収度
Arg アルギニン
Asp アスパラギン酸
Glu グルタミン酸
His ヒスチジン
Lys リシン
Pro プロリン
AUC 曲線下面積
cIEF キャピラリー等電点電気泳動
DLS 動的光散乱法
DS 薬剤物質
μDSC 示差走査熱量測定
DSF 動的示差蛍光定量法
FNU ホルマジン比濁分析単位
HIC 疎水性相互作用クロマトグラフィー
HP−SEC 高圧力サイズ排除クロマトグラフィー
MFI マイクロフローイメージング
OD 吸光度
PDI 多分散度指数
PETG ポリエチレンテレフタラートグリコール
PFS 充填済みシリンジ
Ph.Eur. 欧州薬局方
PP ポリプロピレン
RMM 共鳴質量測定
RMP 標準市販製品(Enbrel(登録商標))
SDS−PAGE ドデシルナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
Tm 融解温度
UV 紫外線
Claims (11)
- 20〜約70mg/mLのエタネルセプト又はエタネルセプトと90%以上のタンパク質配列同一性を共有するバイオシミラー;
10〜40mMの緩衝系であって、リン酸緩衝系及び/又はクエン酸緩衝系である、緩衝系;
20〜150mMの塩化ナトリウム;
3.5〜4.5wt%のスクロース;及び
リシンとプロリンの組み合わせ;
を含み、ここで、
液体医薬組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;
液体医薬組成物は、アルギニンを含まないか、又は最大で0.1mMの濃度でアルギニンを含むかのいずれかであり;
液体医薬組成物は、含硫アミノ酸を含まないか、又は最大で0.1mMの濃度で含硫アミノ酸を含むかのいずれかであり;及び
液体医薬組成物は、含窒素キレート剤を含まないか、又は最大で0.1mMの濃度で含窒素キレート剤を含むかのいずれかである、
液体医薬組成物。 - 前記液体医薬組成物がリシンとプロリンの両方を含み、リシン対プロリンのモル比が、2:1〜1:2である、請求項1に記載の液体医薬組成物。
- プロリンと組み合わされる、リシンを、10〜40mMの合計濃度で含む、請求項1又は2に記載の液体医薬組成物。
- リン酸緩衝系を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- スクロースと塩化ナトリウムのモル濃度が、方程式(1):
[安定化剤]mol*[等張化剤]mol=Amol*2n 方程式(1)
[式中、
[安定化剤]molは、スクロースのモル濃度であり;
[等張化剤]molは、塩化ナトリウムのモル濃度であり;
Amolは、ベースラインモル濃度定数であり;そして
nは、任意の正又は負の数であり;
ここで、Amolは、2000〜4000mM2であり;そして
nは、−2〜+2である]
によって関連付けられる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。 - 前記液体医薬組成物が:
− 40〜60mg/mLのエタネルセプト;
− リン酸緩衝系又はクエン酸緩衝系から選択される、20〜30mMの緩衝系;
− 40〜120mMの塩化ナトリウム;
− 3.5〜4.5wt%のスクロース;及び
− 注射用水、
を含み、
ここで、前記組成物は、pH6.1〜6.5のpHを有し;
ここで、前記組成物は、
− 10〜15mMのリシンと10〜15mMのプロリンの組み合わせ、
を含み;及び
ここで、前記組成物は、アルギニンを含まないか、又は最大で0.1mMの濃度でアルギニンを含むかのいずれかであり;
ここで、前記組成物は、含硫アミノ酸を含まないか、又は最大で0.1mMの濃度で含硫アミノ酸を含むかのいずれかであり;
ここで、前記組成物は、非イオン性界面活性剤を含まないか、又は最大で0.1mMの合計濃度で1種以上の前記界面活性剤を含むかのいずれかであり;及び
前記組成物は、含窒素キレート剤を含まないか、又は最大で0.1mMの濃度で含窒素キレート剤を含むかのいずれかである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。 - 前記液体医薬組成物が:
− 40〜60mg/mLのエタネルセプト;
− リン酸緩衝系又はクエン酸緩衝系から選択される、20〜30mMの緩衝系;
− 40〜120mMの塩化ナトリウム;
− 3.5〜4.5wt%のスクロース;及び
− 注射用水、
を含み、
ここで、前記組成物は、pH6.2〜6.4のpHを有し;及び
ここで、前記組成物は、
− 10〜15mMのリシンと10〜15mMのプロリンの組み合わせ
を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。 - 前記液体医薬組成物が:
− 50mg/mL又は25mg/mLのエタネルセプト;
− 25mMのリン酸緩衝系;
− 50mMの塩化ナトリウム;
− 4wt%のスクロース;
− 12.5mMのリシン;
− 12.5mMのプロリン;及び
− 注射用水、
を含み、
ここで、当該組成物が6.3のpHを有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の液体医薬組成物を含む、薬物送達デバイス(例えば、充填済みシリンジ、ペン、又は静脈内バッグ)。
- 治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- 関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、斑状乾癬、及び/又は強直性脊椎炎の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
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