ES2536709T3 - Utilización de ácido acético para eliminar los problemas inducidos por el ión Fe en las formulaciones de anticuerpos anti-HM1.24 o anti-IL6R - Google Patents
Utilización de ácido acético para eliminar los problemas inducidos por el ión Fe en las formulaciones de anticuerpos anti-HM1.24 o anti-IL6R Download PDFInfo
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Abstract
El uso de ácido acético para suprimir la formación de materia insoluble visible y/o partículas insolubles causada por iones Fe presentes en una formulación en disolución que contiene anticuerpos, en donde la formulación en disolución que contiene anticuerpos comprende ácido acético y un agente tensioactivo como estabilizadores, en donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-receptor de interleuquina-6 o un anticuerpo anti-antígeno HM1.24 y en donde la concentración de ácido acético está en el intervalo de 5 a 100 mM.
Description
DESCRIPCIÓN
Utilización de ácido acético para eliminar los problemas inducidos por el ión Fe en las formulaciones de anticuerpos anti-HM1.24 o anti-IL6R
5
Campo técnico
La presente invención se refiere en general al uso de ácido acético para suprimir la formación de materia insoluble visible y/o partículas insolubles causada por iones Fe presentes en una formulación de disolución que contiene anticuerpo. 10
Técnica anterior
Los avances en la tecnología de recombinación génica han permitido el uso farmacéutico de anticuerpos, tales como inmunoglobulinas, anticuerpos monoclonales y anticuerpos humanizados. Para garantizar un suministro estable de 15 estos anticuerpos, es necesario establecer condiciones de producción y almacenamiento en las que la estructura y la actividad de los anticuerpos puedan ser mantenidas.
El documento EP-A-1.174.148 se refiere a una composición farmacéutica parenteral que comprende un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado, un agente tensioactivo no iónico y sacáridos, en donde el pH es débilmente 20 ácido.
El documento US-B-6.252.055 describe preparaciones de anticuerpos monoclonales concentrados para la administración a seres humanos en las que el anticuerpo está presente a una concentración mayor de 100 mg/mL y tan alta como 350 mg/mL. 25
Las sustancias farmacéuticas liofilizadas de anticuerpos monoclonales o policlonales, que contienen un azúcar o un amino azúcar, así como un tensioactivo como agente estabilizante se describen en el documento WO 98/22136.
El documento WO 98/56418 describe una formulación farmacéutica acuosa estable que comprende una cantidad 30 terapéuticamente eficaz de un anticuerpo no sometido a liofilización previamente; un tampón que mantiene el pH en el intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,0, un tensioactivo y un poliol.
Cuando las proteínas se almacenan en forma de una disolución altamente concentrada, generalmente están asociadas con un problema de deterioro, que incluye la formación de agregados insolubles, es necesario evitar tal 35 deterioro. Por ejemplo, el solicitante ha encontrado que un anticuerpo anti-HM1.24 tiene un efecto terapéutico sobre las células de mieloma (documento JP KOKAI 11-092399), y también ha estudiado la formulación de este anticuerpo. Sin embargo, el anticuerpo anti-HM1.24 es una proteína inestable y es muy probable que experimente cambios físicos y químicos (por ejemplo, asociación, agregación) como resultado de estreses en el proceso de purificación. Tales estreses incluyen el estrés por filtración durante la eliminación de virus y bacterias, el estrés por 40 concentración, el estrés por calor y el estrés por luz.
También, en el caso de utilizar técnicas de ingeniería genética para obtener anticuerpos, las células productoras de anticuerpos se cultivan a granel, las disoluciones que contienen anticuerpos se purifican, se congelan y se almacenan hasta su descongelación para su utilización en la formulación del fármaco. Sin embargo, la repetición de 45 tales etapas de agitación y congelación-descongelación provoca la formación de agregados de anticuerpos y/o partículas insolubles. Además, el almacenamiento a largo plazo causa la descomposición de los anticuerpos, lo que da como resultado la formación de productos de descomposición. Estos fenómenos podrían conducir eventualmente a una reducción del nivel de anticuerpos que permanecen en la disolución.
50 También existe el problema de que la materia insoluble visible y las partículas insolubles se forman en presencia de iones metálicos (iones Fe) introducidos durante el proceso de producción. Puesto que los iones metálicos (iones Fe), incluso cuando están presentes en cantidades muy pequeñas en la disolución, contribuyen a la formación de materia insoluble visible y partículas insolubles, tales iones deben eliminarse por completo. Sin embargo, existe un límite para los métodos de eliminación tal como la precipitación, la formación de complejos, etcétera. Por lo tanto, ha 55 habido una necesidad de desarrollar una estrategia para evitar la formación de materia insoluble visible y partículas insolubles incluso en presencia de iones metálicos.
Se han realizado muchos intentos para almacenar proteínas en una forma de disolución, con el hallazgo de que los efectos de estabilización se obtienen mediante la adición de un estabilizador para prevenir cambios químicos y 60 físicos. Los ejemplos del estabilizador incluyen materiales de alto peso molecular tales como proteínas (p. ej., albúmina de suero humano, gelatina purificada) o materiales de bajo peso molecular tales como polioles, aminoácidos y tensioactivos. Sin embargo, cuando se añaden como estabilizadores, los materiales de alto peso molecular derivados de organismos como las proteínas son desventajosos ya que se requieren procesos muy
complicados para eliminar los contaminantes, tales como virus y priones. Con respecto a los materiales de bajo peso molecular, también es preferible utilizarlos en cantidades tan pequeñas como sea posible.
Para la estabilización de formulaciones de anticuerpos liofilizadas, se ha informado sobre aquellas que comprenden un azúcar o un amino azúcar, un aminoácido, y un agente tensioactivo como estabilizadores (documento JP 5 TOKUHYO 2001-503781).
Sin embargo, ha habido una fuerte demanda de formulaciones en disolución fáciles de usar que eliminen las etapas de disolución y reconstitución antes de su uso. Especialmente, ha habido una necesidad de formulaciones en disolución estables que contengan anticuerpos. 10
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es suprimir la formación de materia insoluble visible y/o partículas insolubles en presencia de iones Fe introducidos durante el proceso de producción. 15
Como resultado de los esfuerzos extensos y profundos realizados para lograr el objeto anterior, los autores de de la presente invención han encontrado que el uso de ácido acético suprime significativamente la formación de materia insoluble visible en presencia de hierro, y que la adición de agentes tensioactivos suprime muy significativamente la formación de materia insoluble visible y/o partículas insolubles durante las etapas de agitación y congelación-20 descongelación.
La presente invención se resume en las reivindicaciones adjuntas.
Mejor modo de llevar a cabo la invención 25
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "formulación en disolución que contiene anticuerpo" signifique una formulación en disolución que contiene un anticuerpo como un ingrediente activo y disponible para su uso en la administración a animales incluyendo seres humanos, preferiblemente preparada sin utilizar una etapa de liofilización. 30
Dentro de los límites de la reivindicación 1, según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "disolución que contiene anticuerpo" signifique una disolución que contiene cualquier anticuerpo, ya sea el anticuerpo uno nativo o uno recombinante. Este es preferiblemente un medio de cultivo de células de mamífero (por ejemplo, células CHO) que contienen las moléculas de anticuerpo producidas por cultivo, que además se pueden 35 someter a purificación parcial u otro tratamiento o tratamientos determinados (disolución a granel), o alternativamente, la formulación en disolución indicada anteriormente disponible para su uso en la administración a animales incluyendo seres humanos.
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "partículas insolubles" signifique material 40 partículado insoluble de 10 µm o más grandes, como se define en la Prueba para Partículas Insolubles en Inyectables, Procedimientos de Ensayo Normalizados, Farmacopea Japonesa. La medición de partículas insolubles puede llevarse a cabo mediante el uso de un microscopio, un filtro para recoger partículas insolubles y un filtro de membrana para la medición, pero convenientemente mediante el uso de un tipo de protección contra la luz de un analizador automático de partículas. 45
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "materia insoluble visible" signifique aquella fácilmente detectada a simple vista cuando una formulación en disolución en un recipiente se coloca directamente bajo una luz blanca con un brillo de aproximadamente 3000 lux (2000-3750 lux) contra un fondo negro, de acuerdo con los procedimientos descritos en la Sección 9.2.20 de la Farmacopea Europea, tercera edición. 50
Según se utilizan en la presente memoria, se pretende que los términos "productos de agregación" y "productos de descomposición" signifiquen agregados y fragmentos, respectivamente, de moléculas de anticuerpos utilizados como un ingrediente activo de la formulación. El contenido de estos productos se puede determinar, por ejemplo, basándose en la razón máxima con la cromatografía de penetración en gel como se indica a continuación. 55
No existe ninguna limitación particular sobre los anticuerpos usados en la formulación en disolución de la presente invención, siempre y cuando sean un anticuerpo anti-receptor de la interleuquina-6 o un anticuerpo anti-antígeno HM1.24 y puedan unirse al antígeno deseado. Es posible utilizar anticuerpos de ratón, anticuerpos de rata, anticuerpos de conejo, anticuerpos de oveja, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos 60 humanos y similares, según corresponda. Tales anticuerpos pueden ser policlonales o monoclonales, pero son preferiblemente monoclonales debido a que se pueden producir moléculas de anticuerpos uniformes de forma estable. Los anticuerpos policlonales y monoclonales se pueden preparar de una manera bien conocida por los expertos en la técnica.
En principio, se pueden preparar hibridomas productores de anticuerpos monoclonales usando técnicas conocidas, como sigue. Es decir, se utiliza un antígeno deseado o una célula que expresa el antígeno deseado como antígeno de sensibilización y se inmunizan de acuerdo con los procedimientos convencionales para la inmunización. Los inmunocitos resultantes se fusionan a continuación con células parentales conocidas utilizando procedimientos convencionales para la fusión celular, seguido de la selección de células productoras de anticuerpos monoclonales 5 (hibridomas) a través de procedimientos de escrutinio convencionales. La preparación de hibridomas se puede llevar a cabo de acuerdo con, por ejemplo, el método de Milstein et al. (Kohler, G. y Milstein, C., Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46). Si el antígeno utilizado es menos inmunogénico, tal antígeno puede conjugarse con una macromolécula inmunogénica (por ejemplo, albúmina) antes de su uso en la inmunización.
10 Además, los genes de anticuerpos son clonados a partir de hibridomas, integrados en vectores apropiados, y luego transformados en anfitriones para producir moléculas de anticuerpo mediante la tecnología de recombinación de genes. Los anticuerpos recombinantes genéticamente producidos de este modo también se pueden usar en la presente invención (véase, por ejemplo, Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBOIDES, Publicado en el Reino Unido por MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990). Más específicamente, el 15 ADNc de los dominios variables del anticuerpo (dominios V) se sintetiza a partir del ARNm del hibridoma utilizando la transcriptasa inversa. Tras la obtención del ADN que codifica los dominios V del anticuerpos objetivo, el ADN se liga al ADN que codifica los dominios constantes del anticuerpo deseado (dominios C) y se integra en un vector de expresión. Alternativamente, el ADN que codifica los dominios V del anticuerpo puede estar integrado en un vector de expresión que lleva el ADN de los dominios C del anticuerpo. El constructo de ADN se integra en un vector de 20 expresión de tal manera que se expresa bajo el control de una región reguladora de la expresión, p. ej., un intensificador o un promotor. Las células anfitrionas se transforman con este vector de expresión para la expresión del anticuerpo.
En la presente invención, es posible usar anticuerpos recombinantes genéticamente (p. ej., anticuerpos quiméricos, 25 anticuerpos humanizados) que son modificados artificialmente con el fin de atenuar las características como heteroantígeno para seres humanos. Estos anticuerpos modificados se pueden preparar de una manera conocida. Un anticuerpo quimérico se compone de dominios variables de cadenas pesadas y ligeras de un anticuerpo de mamífero no humano (por ejemplo, ratón) y dominios constantes de las cadenas pesadas y ligeras de un anticuerpo humano. Para obtener anticuerpos quiméricos, los ADN que codifican tales dominios variables de anticuerpos de 30 ratón se pueden ligar a los ADN que codifican los dominios constantes de anticuerpos humanos, y después se pueden integrar en un vector de expresión, seguido de la transformación en un anfitrión para la producción de anticuerpos.
Los anticuerpos humanizados también se denominan anticuerpos humanos reformados y se obtienen por injerto de 35 regiones determinantes de complementariedad (CDR) de anticuerpos de mamíferos no humanos (p. ej., ratón) para sustituir aquellas de los anticuerpos humanos. También se conocen procedimientos de recombinación de genes convencionales para este propósito. Más específicamente, una secuencia de ADN diseñada para permitir la ligación entre las CDR de un anticuerpo de ratón y las regiones marco (FR) de un anticuerpo humano se sintetiza por medio de PCR a partir de varios oligonucleótidos que se preparan para que tengan secciones solapantes entre sí en los 40 extremos. El ADN así obtenido se liga al ADN que codifica los dominios constantes de anticuerpos humanos, y se integra en un vector de expresión, seguido de la transformación en un anfitrión para la producción de anticuerpos (véase la Publicación de Patente Europea Núm. EP 239400 y la Publicación de Patente Internacional Núm. WO 96/02576). Las FR de anticuerpos humanos, que se ligan a las CDR, se seleccionan de tal manera que las regiones determinantes de complementariedad forman un sitio de unión al antígeno favorable. Si es necesario, se pueden 45 realizar sustituciones de aminoácidos en las regiones marco de los dominios variables de anticuerpos de tal manera que la regiones determinantes de la complementariedad del anticuerpo humanizado reformado pueden formar un sitio de unión al antígeno apropiado (Sato, K. et al., Cancer Res. (1993) 53, 851-856).
También se conocen procedimientos para obtener anticuerpos humanos. Por ejemplo, los linfocitos humanos son 50 sensibilizados in vitro con un antígeno deseado o una célula que expresa el antígeno deseado, y los linfocitos sensibilizados se fusionan a continuación con células de mieloma humanas (p. ej., U266) para dar los anticuerpos humanos deseados que tienen actividad de unión al antígeno (véase el documento JP KOKOKU 01-59878). Alternativamente, los animales transgénicos que tienen la totalidad de los repertorios de genes de anticuerpos humanos se pueden inmunizar con un antígeno para obtener los anticuerpos humanos deseados (véanse las 55 Publicaciones Internacionales Núms. WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096 y WO 96/33735). Existen técnicas adicionales que utilizan bibliotecas de anticuerpos humanos para dar anticuerpos humanos por medio de inmunoadsorción ("panning"). Por ejemplo, los dominios variables de anticuerpos humanos pueden ser expresados por medio de la tecnología de presentación en fagos en forma de un anticuerpo de cadena sencilla (scFv) sobre la superficie de fagos, seguido de la selección de fagos que se unen al antígeno. Cuando se 60 analizan genes de los fagos seleccionados, es posible determinar las secuencias de ADN que codifican los dominios variables de anticuerpos humanos que se unen al antígeno. Una vez que se han identificado las secuencias de ADN del scFv que se une al antígeno, se pueden utilizar las secuencias para construir vectores de expresión apropiados para obtener anticuerpos humanos. Estas técnicas son ya bien conocidas y se pueden encontrar en los documentos
WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438 y WO 95/15388.
En un caso en el que los genes de anticuerpos se aíslan y luego se transforman en anfitriones apropiados para producir anticuerpos, se puede utilizar cualquier combinación adecuada de anfitrión y vector de expresión para este propósito. Cuando se utilizan células eucarióticas como anfitriones, se pueden utilizar células animales, células 5 vegetales y células fúngicas. Las células animales conocidas para este propósito incluyen (1) células de mamífero tales como CHO, COS, mieloma, BHK (riñón de cría de hámster), HeLa y Vero, (2) células de anfibio tales como oocitos de Xenopus, y (3) células de insecto tales como Sf9 , Sf21 y Tn5. Las células vegetales incluyen aquellas derivadas de plantas de Nicotiana (por ejemplo, Nicotiana tabacum), que pueden ser sometidas a cultivos de callos. Las células fúngicas incluyen levaduras tales como Saccharomyces (por ejemplo, Saccharomyces cerevisiae) y 10 hongos filamentosos tales como Aspergillus (p. ej., Aspergillus niger). Cuando se utilizan células procarióticas, existen sistemas de producción que emplean células bacterianas. Las células bacterianas conocidas para este propósito son E. coli y Bacillus subtilis. Los anticuerpos se pueden obtener mediante la introducción de genes de anticuerpos diana en estas células a través de la transformación y el posterior cultivo de las células transformadas in vitro. 15
Los anticuerpos que van a estar contenidos en la formulación estabilizada de la presente invención son un anticuerpo anti-receptor de IL-6 o un anticuerpo monoclonal anti-antígeno HM1.24.
Los ejemplos de los anticuerpos humanizados reformados preferidos para su uso en la presente invención incluyen 20 un anticuerpo anti-receptor de IL-6 humanizado (hPM-1) (véase la Publicación Internacional Núm. WO 92-19759) y un anticuerpo monoclonal anti-antígeno HM1.24 humanizado (véase la Publicación Internacional Núm. WO 98-14580).
Los anticuerpos que van a estar contenidos en la formulación en disolución de la presente invención pueden ser de 25 cualquier clase de inmunoglobulina, preferiblemente de la clase IgG incluyendo IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, y más preferiblemente de la clase IgG1.
En la disolución o la formulación en disolución que contiene el anticuerpo de la presente invención, la formación de materia insoluble visible y/o partículas insolubles, que está causada por iones Fe introducidos durante los 30 procedimientos de producción, se puede suprimir de manera significativa por medio de la adición de ácido acético.
La adición de ácido acético se puede llevar a cabo mediante la disolución de un anticuerpo y otros ingredientes en un tampón de ácido acético. Para preparar una formulación en disolución, se pueden disolver un anticuerpo y otros ingredientes en un tampón acuoso conocido en la técnica de las formulaciones en disolución, incluyendo tampón de 35 acetato y opcionalmente tampón de citrato (preferiblemente tampón de citrato de sodio). La concentración del tampón utilizado es de 5 a 100 mM, y preferiblemente de 10 a 50 mM.
Debido a la inclusión de ácido acético, la formulación en disolución que contiene el anticuerpo de la presente invención logra una supresión significativa de la formación de contaminante insoluble, incluso en presencia de iones 40 Fe durante el almacenamiento a temperatura ambiente (25°C), en comparación con una formulación en disolución que contiene anticuerpo con un suplemento de un ácido inorgánico.
En la presente invención, la adición de un agente tensioactivo permite una supresión muy significativa de la materia insoluble visible y/o la formación de partículas insolubles durante la agitación y la congelación-descongelación de la 45 formulación en disolución que contiene anticuerpo. Los ejemplos típicos de un agente tensioactivo incluyen:
tensioactivos no iónicos (HLB 6 a 18), tales como ésteres de ácidos grasos y sorbitán (p. ej., monocaprilato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán), ésteres de ácidos grasos y glicerina (p. ej., monocaprilato de glicerina, monomiristato de glicerina, monoestearato de glicerina), ésteres de ácidos grasos y poliglicerina, (p. ej., monoestearato de decaglicerilo, diestearato de decaglicerilo, monolinoleato de 50 decaglicerilo), ésteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitán (p. ej., monolaurato de polioxietilensorbitán, monooleato de polioxietilensorbitán, monoestearato de polioxietilensorbitán, monopalmitato de polioxietilensorbitán, trioleato de polioxietilensorbitán, triestearato de polioxietilensorbitán), ésteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitol (p. ej., tetraestearato de polioxietilensorbitol, tetraoleato de polioxietilensorbitol), ésteres de ácidos grasos y polioxietilenglicerina (p. ej., monoestearato de polioxietilenglicerilo), ésteres de 55 ácidos grasos y polietilenglicol (p. ej., diestearato de polietilenglicol), polioxietilenalquil éteres (p. ej., polioxietilenlauril éter), polioxipropilenpolioxietilenalquil éteres (p. ej., polioxietilenpolioxipropilenglicol, polioxietilenpolioxipropilenpropil éter, polioxietilenpolioxipropilencetil éter), polioxietilenalquilfenil éteres (p. ej., polioxietilennonilfenil éter), aceites de ricino polioxietilenhidrogenados (p. ej., aceite de ricino polioxietilenado, aceite de ricino polioxietilenhidrogenado), derivados de cera de abeja polioxietilenados (p. ej., sorbitol-cera de 60 abejas polioxietilenado), derivados de lanolina polioxietilenados, (p. ej., lanolina polioxietilenada), y amidas de ácidos grasos polioxietilenadas (p. ej., amida de ácido esteárico polioxietilenada);
tensioactivos aniónicos tales como alquil(C10-C18)sulfato (p. ej., cetilsulfato de sodio, lauril sulfato de sodio, oleil sulfato de sodio), polioxietilenalquil(C10-C18)étersulfato con un promedio de 2 a 4 moles de unidades de
óxido de etileno añadidas (p. ej., polioxietilenlauril sulfato de sodio), y sales éster de alquil(C8-C18)sulfosuccinato (p. ej., éster lauril sulfosuccinato de sodio); y
tensioactivos naturales tales como lecitina, glicerofosfolípido, esfingofosfolípidos (p. ej., esfingomielina), y ésteres de sacarosa de ácidos grasos C12-C18. La formulación de la presente invención se puede complementar con uno o más de estos tensioactivos. Los tensioactivos preferidos para su uso en la 5 formulación en disolución de la presente invención son ésteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitán tales como Polisorbato 20, 40, 60 o 80, siendo el Polisorbato 20 y 80 particularmente preferidos. También es preferido el polioxietilen polioxipropilenglicol tipificado por poloxámeros (p. ej., Pluronic F-68®), siendo particularmente preferido Poloxámero 188.
10
La cantidad de agente tensioactivo que se va a añadir variará dependiendo del tipo de tensioactivo usado. En el caso de Polisorbato 20 o Poloxámero 188, éstos se añaden normalmente en una cantidad de 0,001 a 100 mg/mL (0,0001% a 10%), preferiblemente de 0,005 a 50 mg/mL (0,0005% a 5%), y más preferiblemente 0,01 a 10 mg/mL (0,001% a 1%). Incluso más preferiblemente, la cantidad es de 0,025 a 0,25 mg/mL (0,0025% a 0,025%) a la que el número máximo de partículas insolubles que tienen un diámetro de no menos de 25 µm puede ser de no más de 3, 15 incluso después de agitar (200 golpes/min x 30 minutos) y un ciclo de congelación-descongelación (-80°C/25°C). En el caso del Polisorbato 80, éste se añade normalmente en una cantidad de 0,001 a 100 mg/mL (0,0001% a 10%), preferiblemente de 0,005 a 50 mg/mL (0,0005% a 5%), y más preferiblemente de 0,01 a 10 mg/mL (0,001% a 1%). Incluso más preferiblemente, la cantidad es de 0,025 a 1 mg/mL (0,0025% a 0,1%) en la que el número máximo de partículas insolubles que tienen un diámetro de no menos de 25 µm puede ser cero, y no se observa formación de 20 materia insoluble visible ni siquiera después de agitar (200 golpes/min x 60 minutos) y 3 ciclos de congelación-descongelación (-20°C/5°C).
Preferiblemente, la formulación en disolución que contiene anticuerpos de la presente invención está sustancialmente libre de estabilizadores de proteínas tales como albúmina de suero humano y gelatina purificada. 25
La formulación en disolución que contiene anticuerpos de la presente invención puede comprender además cloruro de sodio en una cantidad de 10 a 300 mM, preferiblemente de 20 a 200 mM.
La formulación en disolución que contiene anticuerpos de la presente invención tiene preferiblemente un pH de 4 a 30 8, más preferiblemente de 5 a 7,5. Sin embargo, el pH variará dependiendo del tipo de anticuerpo contenido y no se limita a este intervalo. Por ejemplo, en el caso de usar un anticuerpo anti-HM1.24, el intervalo de pH de 5,5 a 6,5 es más preferido con el fin de evitar la agregación inducida por el estrés por calor, mantener un alto nivel de residuo, y suprimir la formación de heteromoléculas cargadas (incluyendo productos desamidados, etc.). El pH preferido para cada anticuerpo se puede determinar de acuerdo con los ejemplos mostrados a continuación. 35
La formulación de la presente invención puede comprender además, como un estabilizador, alcoholes de azúcares tales como manitol y sorbitol o sacáridos tales como oligosacáridos no reductores incluyendo disacáridos no reductores (p. ej., sacarosa, trehalosa) y trisacáridos no reductores (p. ej., rafinosa).
40 Asimismo, la formulación de la presente invención puede comprender además, como agente de isotonicidad, polietilenglicol o sacáridos tales como dextrano, manitol, sorbitol, inositol, glucosa, fructosa, lactosa, xilosa, manosa, maltosa, sacarosa, trehalosa y rafinosa.
Si se desea, la formulación en disolución que contiene anticuerpos de la presente invención puede comprender 45 además un diluyente, un solubilizante, un excipiente, un ajustador de pH, un agente calmante, un tampón, un agente reductor que contiene azufre, un antioxidante y similares. Por ejemplo, los ejemplos de un agente reductor que contiene azufre incluyen aquellos que tienen un grupo sulfhidrilo, tales como N-acetilcisteína, N-acetilhomocisteína, ácido tióctico, tiodiglicol, tioetanolamina, tioglicerol, tiosorbitol, ácido tioglicólico y una sal del mismo, tiosulfato de sodio, glutatión, y un ácido tioalcanoico C1-C7. Los ejemplos del antioxidante incluyen ácido eritórbico, 50 dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, α-tocoferol, acetato de tocoferol, ácido L-ascórbico y una sal del mismo, palmitato de L-ascorbilo, estearato de L-ascorbilo, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, galato de triamilo y galato de propilo, así como agentes quelantes tales como etilendiaminotetraacetato disódico (EDTA), pirofosfato de sodio y metafosfato de sodio. Además, la formulación de la presente invención puede comprender otros ingredientes comúnmente utilizados, por ejemplo, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de 55 calcio, fosfato de sodio, fosfato de potasio y bicarbonato de sodio, así como sales orgánicas tales como citrato de sodio, citrato de potasio y acetato de sodio.
La formulación en disolución que contiene anticuerpos de la presente invención se administra generalmente por vía parenteral, por ejemplo, en una forma de dosificación inyectable (p. ej., inyecciones subcutáneas, intravenosas, 60 intramusculares o intraperitoneales), así como preparaciones transdérmicas, transmucosales, transnasales y transpulmonares. Sin embargo, también se puede administrar por vía oral.
La formulación en disolución que contiene anticuerpos de la presente invención generalmente se puede proporcionar
en forma de recipientes que tienen un volumen definido, incluyendo viales, ampollas y jeringas sellados y esterilizados de plástico o vidrio, así como en forma de recipientes de gran volumen como botellas. En términos de comodidad de manejo, se prefieren las jeringas precargadas.
La cantidad de anticuerpo en la formulación de la presente invención se puede determinar según sea apropiado para 5 el tipo y la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad del paciente, etc. En general, el anticuerpo se incorpora en una cantidad de 0,1 a 200 mg/mL, preferiblemente de 1 a 120 mg/mL.
Como se muestra en los ejemplos siguientes, se confirmó que la formulación en disolución que contenía anticuerpos de la presente invención suprime significativamente la formación de materia insoluble visible en presencia de hierro 10 cuando se añaden ácido acético y opcionalmente ácido cítrico, a una disolución de anticuerpo. Por lo tanto, la adición de ácido acético suprimió significativamente la formación de materia insoluble visible y/o partículas insolubles, que estaba causada por iones de Fe introducidos durante los procedimientos de producción. Cuando se suplementa adicionalmente con un agente tensioactivo, la formulación en disolución que contiene anticuerpos de la presente invención consigue una supresión muy significativa de la materia insoluble visible y/o la formación de 15 partículas insolubles inducida por la agitación y la congelación-descongelación.
La presente invención se describirá ahora adicionalmente en los siguientes ejemplos, que no están destinados a limitar el alcance de la invención, que se define por las reivindicaciones.
20
Ejemplos
Muestras de anticuerpo
Se produjo un anticuerpo monoclonal anti-antígeno HM1.24 humanizado (denominado en lo sucesivo "anticuerpo 25 anti-HM1.24") de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 2 de la Publicación Internacional Núm. WO 98-35698 y se utilizó en los ejemplos.
El anticuerpo anti-HM1.24 utilizado en los ejemplos era de la clase IgG1.
30
Procedimientos de ensayo
Cromatografía de penetración en gel (GPC)
Los productos de agregación y descomposición del anticuerpo están separados por diferencias en el peso 35 molecular. En este ensayo, los dímeros, los trímeros y los agregados superiores de anticuerpo se denominan colectivamente como productos de agregación, mientras que los dos fragmentos de bajo peso molecular generados a partir del anticuerpo se conocen como productos de descomposición 1 y producto de descomposición 2, respectivamente. El nivel de residuos del pico principal también se tuvo en cuenta.
40 El contenido se evaluó como el nivel de residuos basándose en el nivel inicial. Los productos de agregación y descomposición se expresaron en tanto por ciento (%).
Condiciones de GPC
45
Columna: gel TSK G3000SWXL (TOSOH)
Columna de guarda: columna de guarda TSK SWXL (TOSOH)
Temperatura de la columna: se mantiene constante alrededor de 25°C
Fase móvil: tampón fosfato 50 mM (pH 7,0)/cloruro de sodio 300 mM
Velocidad de flujo: aproximadamente 0,5 mL/min 50
Longitud de onda de detección: 280 nm
Cálculo de la concentración
Concentración de anticuerpo anti-HM1.24 (mg/mL) 55
= (concentración de muestra patrón x área del pico de anticuerpo anti-HM1.24 x
cantidad de muestra patrón inyectada) / (área del pico total de muestra patrón x
cantidad de sustancia de ensayo inyectada)
60
Nivel residual de anticuerpo anti-HM1.24 (%)
= [(contenido de anticuerpo anti-HM1.24 después del estrés) / (contenido de anticuerpo anti-HM1.24 inicial)] x 100
Productos de agregación (también para los productos de descomposición) (%)
= [(área del pico de productos de agregación (escisión) / (área del pico total)] x 100
5
Cromatografía de intercambio iónico (IEC)
Se separan las heteromoléculas cargadas, que se generan por el deterioro incluyendo la desamidación del anticuerpo. La estabilidad se evalúa por los cambios en el área del pico principal. 10
Condiciones de HPLC
Columna: Poly CAT (PolyLC Inc.)
Columna de guarda: Poly CAT A guarda Javelin (PolyLC Inc.) 15
Temperatura de la columna: se mantiene constante alrededor de 25°C
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Longitud de onda de detección: 280 nm
Fase móvil: usando un gradiente de los siguientes dos eluyentes A y B:
20
- Eluyente A:
- Tampón MES 25 mM (azida de sodio al 0,05%, pH 6,1)
- Eluyente B:
- Cloruro de sodio 250 mM en tampón MES 25 mM (azida de sodio al 0,05%, pH 6,1)
Medición
La columna se equilibró con Eluyente B al 30% y luego se inyectó con una disolución de la muestra. Se hizo circular un gradiente lineal de Eluyente B al 70% durante 32 minutos, seguido por el mantenimiento de Eluyente B al 70% 25 durante 5 minutos. Después de lavar con Eluyente B al 100% durante 5 minutos o más, la columna se equilibró con Eluyente B al 30% durante 15 minutos o más y se proporcionó para la siguiente medición.
Análisis
30
Las áreas de los picos del cromatograma de HPLC resultante se analizaron mediante integración automática para determinar el porcentaje del área del pico principal.
Ensayo de partículas insolubles
35
Medición: de acuerdo con el ensayo de partículas insolubles en inyecciones utilizando un tipo de protección contra la luz de un analizador automático de partículas, como se describe en Procedimientos de Ensayo Normalizados de la Farmacopea Japonesa.
Aparato: un tipo de protección contra la luz de un analizador de partículas automático (HIAC)
40
Ensayo de materia insoluble foránea
Medición: la materia insoluble visible fue detectada a simple vista contra un fondo negro de acuerdo con los procedimientos de la Sección 9.2.20 de la Farmacopea Europea, tercera edición.
45
Ejemplo 1: Efectos de la adición de ácido orgánico
Las formulaciones de anticuerpo anti-HM1.24 preparadas en diferentes tampones (fosfato, acetato, citrato) se complementaron con hierro (FeCl3), y se observaron para determinar la formación de materia insoluble visible a simple vista contra un fondo negro, de acuerdo con el ensayo de materia insoluble foránea. Las muestras se 50 almacenaron a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C). La Tabla 1 resume la composición de las formulaciones sometidas a ensayo, y la Tabla 2 muestra los resultados obtenidos. Las muestras 1 y 4 a 12 se dan como referencia.
55
Tabla 1: Composición de las formulaciones sometidas a ensayo
- Núm. de muestra
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
- Anticuerpo anti-HM1.24 (mg/mL)
- 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
- Polisorbato 80 (%)
- 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025
- Tipo de tampón
- Ac Ac Ac Ac Fos Fos Fos Fos Cit Cit Cit Cit
- Conc. de tampón (mM)
- 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
- Cloruro de sodio (mM)
- 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
- pH
- 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
- Conc. FeCl3 (µg/L)
- 0 10 100 1000 0 10 100 1000 0 10 100 1000
- Ac: tampón acetato, Fos: tampón fosfato, Cit: tampón citrato
Tabla 2: Resultados del ensayo de materia insoluble foránea en muestras con suplemento de hierro (FeCl3)
- Núm. de muestra
- Tampón Conc. Inicial 1 día 4 días 5 días 6 días 7 días 8 días
- 1
- Acetato 0 g/L - - - - - ± -
- 2
- 10 g/L - - ± ± + ± +
- 3
- 100 g/L - - ± ± ± ± +
- 4
- 1,000 g/L - - ± ± ± ± +
- 5
- Fosfato 0 g/L - - - - - - -
- 6
- 10 g/L - ± ± ± ± + ±
- 7
- 100 g/L - - ± + + + +
- 8
- 1,000 g/L - - ++ ++ ++ +++ +++
- 9
- Citrato 0 g/L - - - - - - ±
- 10
- 10 g/L - - - - - ± +
- 11
- 100 g/L - - - - ± ± +
- 12
- 1,000 g/L - - - - - ± ±
no observada --------------------------------> altamente observada
(Evaluación) (-) < (+) < (+) < (++) < (+++)
Como resulta evidente a partir de los resultados anteriores, las formulaciones de anticuerpos anti-HM1.24 5 preparadas en tampones acetato y citrato suprimieron significativamente la formación de materia insoluble visible en presencia de hierro, en comparación con la formulación preparada en tampón fosfato.
Ejemplo 2: Efectos de la adición de tensioactivo
10
En el ensayo de agitación, el ensayo de congelación-descongelación y el ensayo de estabilidad de almacenamiento de las formulaciones de anticuerpos anti-HM1.24 (2,5 a 10 mg/mL) se utilizaron Polisorbato 80, Polisorbato 20 y Poloxámero 188, para estudiar los efectos inducidos por agentes tensioactivos en las formulaciones.
Ensayo de estrés físico 15
Se estudiaron los efectos inducidos por tensioactivo sobre los estreses físicos (agitación y congelación-descongelación) en términos de partículas insolubles o formación de materia insoluble visible.
(1-1) Ensayo en disoluciones de 2,5 mg/mL 20
La evaluación se llevó a cabo como sigue. La Tabla 3 muestra la composición de las formulaciones sometidas a ensayo junto con los resultados obtenidos.
Muestra de ensayo: 2 mL por vial de 5 mL (Muestras 13-22) 25
Evaluación: Ensayo de partículas insolubles utilizando un tipo de protección contra la luz de un analizador de partículas automático (HIAC)
Condiciones de evaluación: 30
1. (i) Ensayo de agitación
Condiciones de agitación: 200 golpes/min. x 30 min.
Aparato de agitación: RECIPRO SHAKER SR-I
(Taiyo Scientific Industrial Co., Ltd.) 35
2. (ii) Ensayo de congelación-descongelación
Condiciones de congelación-descongelación: -80°C → 25°C x 1 ciclo
Tabla 3: Composición de las formulaciones sometidas a ensayo y resultados
- Núm. muestra
- 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
- Anticuerpo anti-HM1.24 (mg/mL)
- 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
- Polisorbato 80 (%)
- 0,025 0,01 0,0025 - - - - - - -
- Polisorbato 20 (%)
- - - - 0,025 0,01 0,0025 - - - -
- Poloxámero 188 (%)
- - - - - - - 0,025 0,01 0,0025 -
- Cloruro de sodio (mM)
- 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
- Tampón acetato (mM)
- 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
- pH
- 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
- Recuentos iniciales de partículas
- ≥ 10 μm 2 9 6 6 9 3 9 1 5 19
- (Recuentos/mL)
- ≥ 25 μm 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0
- Después de
- ≥ 78 49 30 66 89 74 131 32 44 5922
- Núm. muestra
- 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
- agitar
- 10 μm
- (Recuentos/mL)
- ≥25 μm 3 1 0 1 1 0 1 0 1 1485
- Después de la congelación-descongelación
- ≥ 10 μm 6 1 2 3 2 2 3 2 4 329
- (Recuentos/mL)
- ≥ 25 μm 1 0 0 2 0 0 0 2 1 47
- La Muestra 22 de la Tabla 3 se da como referencia.
Se encontró que los agentes tensioactivos utilizados (Polisorbato 80, Polisorbato 20, Poloxámero 188) producían un efecto significativo cuando se añadían en el intervalo de 0,0025% a 0,025%, en vista de la supresión de la formación de partículas insolubles o materia insoluble visible.
5
(1-2) Ensayo en disoluciones de 10 mg/mL
La evaluación se llevó a cabo como sigue. La Tabla 4 muestra la composición de las formulaciones sometidas a ensayo junto con los resultados obtenidos.
Muestra de ensayo: 10 mL por vial de 20 mL (Muestras 23-28) 10
Evaluación:
1. (i) Ensayo de partículas insolubles utilizando un tipo de protector de luz de un analizador de partículas
automático (HIAC)
2. (ii) Ensayo de contaminación insoluble de acuerdo con el método EP (contra un fondo negro) 15
Condiciones de la evaluación:
1. (i) Ensayo de agitación
Condiciones de agitación: 200 golpes/min. x 60 min. 20
Aparato de agitación: RECIPRO SHAKER SR-I
(Taiyo Científico Industrial Co., Ltd.)
2. (ii) Ensayo de congelación-descongelación
Condiciones de congelación-descongelación: -20°C ⇔ 5°C x 3 ciclos
25
Tabla 4: Composición de las formulaciones y los resultados ensayados
- Núm. muestra
- 23 24 25 26 27 28
- Anticuerpo anti-HM1.24 (mg/mL)
- 10 10 10 10 10 10
- Polisorbato 80 (%)
- 0 0,00025 0,0025 0,025 0,05 0,1
- Ácido acético (mM)
- 10 10 10 10 10 10
- Cloruro de sodio (mM)
- 100 100 100 100 100 100
- pH
- 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
- Recuentos iniciales de partículas
- ≥10 μm 2 0 0 0 1 0
- (Recuentos/mL)
- ≥ 25 μm 0 0 0 0 0 0
- Después de agitar
- ≥ 10 μm 44079 0 0 0 0 4
- (Recuentos/mL)
- ≥ 25 μm 15699 0 0 0 0 0
- Después de la
- ≥ 10 μm 5054 1 0 0 0 0
- Núm. muestra
- 23 24 25 26 27 28
- congelación-descongelación (x 3 ciclos)
- (Recuentos/mL)
- ≥ 25 μm 333 0 0 0 0 0
- Ensayo de contaminación insoluble
- Inicial - - - - - -
- Agitado
- + - - - - -
- Congelado-descongelado (× 3 veces)
- + + - - - -
- +: Observado, -: No observado La Muestra 23 en la Tabla 4 se da como referencia.
Se encontró que el Polisorbato 80 producía un efecto cuando se añadía en el intervalo de 0,0025% a 0,1%, en vista de la supresión de la formación de materia insoluble visible y partículas insolubles.
(2) Ensayo de estabilidad de almacenamiento 5
Se sometió a ensayo el Polisorbato 80 para determinar su efecto inhibidor de la formación de materia insoluble visible dependiente del tiempo en disoluciones de anticuerpos anti-HM1.24 durante el almacenamiento a 5°C.
(2-1) Ensayo en disoluciones de 2,5 y 5,0 mg/mL 10
La evaluación se llevó a cabo como sigue. La Tabla 5 muestra la composición de las formulaciones sometidas a ensayo junto con los resultados obtenidos.
Muestra de ensayo: 5 mL por vial de 10 mL (Muestras 29-38)
Evaluación: Ensayo de contaminación insoluble de acuerdo con el método EP (contra un fondo negro) 15
Condiciones de almacenamiento: a 5°C durante 3 meses (5°C - 3M)
Tabla 5: Composición de las formulaciones sometidas a ensayo y resultados
- Núm. muestra
- 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38
- Anticuerpo anti-HM1.24 (mg/mL)
- 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
- Polisorbato 80 (%)
- - 0,001 0,0025 0,01 0,025 - 0,002 0,005 0,02 0,05
- Cloruro de sodio (mM)
- 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
- Tampón acetato (mM)
- 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
- pH
- 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
- Vial ID1
- Inicial - - - - - + - - - -
- 3M
- + + - - - ++ - - - -
- Vial ID2
- Inicial - - - - - - - - - -
- 3M
- + - - - - ++ - - - +
- Vial ID3
- Inicial ++ - - - - - - - - -
- 3M
- + + + - - ++ - - + -
- Vial
- Inicial - - - - - - - - - -
- Núm. muestra
- 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38
- ID4
- 3M + + - - - ++ + + - -
- Vial ID5
- Inicial - - - - - - - -
- 3M
- + - - - ++ + - -
- ++: altamente observado, +: poco observado, -: no observado Las muestras 29 y 34 de la Tabla 5 se dan como referencia.
Después del almacenamiento a 5°C durante 3 meses, se observó una notable formación de materia insoluble visible en las formulaciones que no contenían Polisorbato 80 (Muestras 29 y 34), mientras que se observó un efecto inhibidor significativo sobre la formación de contaminación cuando se añadía Polisorbato 80 a las formulaciones en el intervalo de 0,001% a 0,05%. 5
(2-2) Ensayo sobre disoluciones de 10 mg/mL
La evaluación se llevó a cabo como sigue. La Tabla 6 muestra la composición de las formulaciones sometidas a ensayo junto con los resultados obtenidos. 10
Muestra de ensayo: 10 mL por vial de 20 mL (Muestras 39-42)
Evaluación: Ensayo de materia insoluble foránea de acuerdo con el método EP (contra un fondo negro)
Condiciones de almacenamiento: a 5°C durante 3, 6 y 12 meses (5°C - 3, 6, 12 M)
Tabla 6: Composición de las formulaciones sometidas a ensayo y resultados 15
- Núm. muestra
- 39 40 41 42
- Anticuerpo anti-HM1.24 (mg/mL)
- 10 10 10 10
- Polisorbato 80 (%)
- 0 0,005 0,025 0.05
- Cloruro de sodio (mM)
- 100 100 100 100
- Tampón acetato (mM)
- 10 10 10 10
- pH
- 6,0 6,0 6,0 6,0
- Ensayo de materia insoluble foránea
- Inicial - - - -
- 5°C -3M
- + - - -
- 5°C -6M
- + - - -
- 5°C -12M
- + - - -
- +: observado, -: no observado La Muestra 39 de la Tabla 6 se da como referencia.
Cuando se añadía a 0,005% o más, se encontró que el Polisorbato 80 producía un efecto significativo en la formación de materia insoluble visible.
Ejemplo 3: Dependencia del pH 20
Para confirmar el pH óptimo para el anticuerpo anti-HM1.24 en el intervalo de concentración de 2,5 a 10 mg/mL, se llevaron a cabo el ensayo de de resistencia al calor y el ensayo de estabilidad de almacenamiento.
Ensayo sobre formulaciones de 2,5 mg/mL 25
La evaluación se llevó a cabo como sigue. Las Tablas 7 y 8 muestran la composición de las formulaciones sometidas a ensayo y los resultados obtenidos, respectivamente.
Muestra de ensayo: 1 mL por vial de 5 mL (Muestras 43-47)
Evaluación: Ensayo de resistencia al calor, ensayo de estabilidad de almacenamiento
Condiciones de almacenamiento: a 50°C durante 3 meses (50°C - 3M) (GPC)
a 5°C durante 6 meses (5°C - 6M) (IEC)
5
Tabla 7: Composición de las formulaciones sometidas a ensayo
- Núm. muestra
- 43 44 45 46 47
- Anticuerpo anti-HM1,24 (mg/mL)
- 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
- Tampón acetato (mM)
- 20 20 20 20 20
- Cloruro de sodio (mM)
- 100 100 100 100 100
- Polisorbato 80 (%)
- 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025
- pH
- 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0
Tabla 8: Resultados de la evaluación del ensayo de resistencia al calor (50°C - 3M) y
ensayo de estabilidad de almacenamiento (5°C - 6M)
- GPC (50°C - 3M) IEG (5°C -6M)
- Núm. muestra
- pH Residuo (%) Productos de agregación (%) Producto de descomposición 1 (%) Producto de descomposición 2 (%) Pico principal (%)
- 43
- 5,0 53,7 35,8 ND 12,6 93,1
- 44
- 5,5 68,1 29,6 ND 9,5 92,8
- 45
- 6,0 76,6 19,6 4,9 8,2 92,5
- 46
- 6,5 78,2 15,2 8,9 7,8 90,7
- 47
- 7,0 77,8 12,4 11,4 8,5 88,0
10
(2) Ensayo sobre formulaciones de 10 mg/mL
La evaluación se llevó a cabo como sigue. Las Tablas 9 y 10 muestran la composición de las formulaciones sometidas a ensayo y los resultados obtenidos, respectivamente.
Muestra de ensayo: 1 mL por vial de 5 mL (Muestras 48-54) 15
Evaluación: ensayo de resistencia al calor
Condiciones de almacenamiento: a 50°C durante 1 mes (50°C - 1M) (GPC)
a 40°C durante 1 mes (40°C - 1M) (IEC)
20
Tabla 9: Composición de las formulaciones sometidas a ensayo
- Núm. muestra
- 48 49 50 51 52 53 54
- Anticuerpo anti-HM1.24 (mg/mL)
- 10 10 10 10 10 10 10
- Polisorbato 80 (%)
- 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
- Tampón acetato (mM)
- 10 10 10 10 10 10 10
- Cloruro de sodio (mM)
- 100 100 100 100 100 100 100
- pH
- 5,50 5,75 6,00 6,25 6,50 6,75 7,00
Tabla 10: Resultados de la evaluación del ensayo de resistencia al calor (50°C - 1M, 40°C - 1M)
- GPC (50°C - 1M) IEC (40°C -1M)
- Núm. muestra
- pH Residuo (%) Productos de agregación (%) Producto de descomposición 1 (%) Producto de descomposición 2 (%) Pico principal (%)
- 48
- 5,50 79,1 14,5 5,4 2,5 67,2
- 49
- 5,75 84,2 11,3 5,8 2,3 64,4
- 50
- 6,00 85,6 10,0 5,9 2,2 62,5
- 51
- 6,25 85,5 10,1 6,1 2,2 58,5
- 52
- 6,50 86,8 8,6 6,5 2,2 57,8
- 53
- 6,75 87,1 7,9 6,8 2,2 57,0
- 54
- 7,00 86,5 7,7 7,6 2,5 55,0
Basándose en estos resultados, se confirma que, en el intervalo de pH 5,5 a pH 6,5, la formación de productos de 5 agregación y la transición a heteromoléculas cargadas fueron suprimidas. Además, se confirmó lo siguiente.
● La formación de productos de agregación se aceleró en condiciones de pH más bajo.
● La formación del producto de descomposición 2 no era sustancialmente dependiente del pH.
● La formación del producto de descomposición 1 se aceleró a pH más alto.
● El nivel de residuo del pico principal en la IEC fue mayor a menor pH. 10
Ejemplo 4: Dependencia de la concentración de cloruro de sodio
El ensayo de resistencia al calor se llevó a cabo para estudiar el efecto de la concentración de cloruro de sodio sobre la estabilidad del anticuerpo anti-HM1.24. 15
(1) Ensayo en formulaciones de 2,5 mg/mL
La evaluación se llevó a cabo como sigue. Las Tablas 11 y 12 muestran la composición de las formulaciones sometidas a ensayo y los resultados obtenidos, respectivamente. 20
Muestra de ensayo: 1 mL por vial de 5 mL (Muestras 55-58)
Evaluación: Ensayo de resistencia al calor
Condiciones de almacenamiento: a 50°C durante 3 meses (50°C - 3M) (GPC)
25
Tabla 11: Composición de las formulaciones sometidas a ensayo
- Núm. muestra
- 55 56 57 58
- Anticuerpo anti-HM1.24 (mg / mL)
- 2,5 2,5 2,5 2,5
- Polisorbato 80 (%)
- 0,025 0,025 0,025 0,025
- Tampón acetato (mM)
- 20 20 20 20
- pH
- 6,0 6,0 6,0 6,0
- Cloruro de sodio (mM)
- 23 100 200 500
Tabla 12: Resultados de la evaluación del ensayo de resistencia al calor (50°C - 3M)
- Núm. muestra
- NaCl (mM) Residuo (%) Productos de agregación (%) Producto de descomposición 1 (%) Producto de descomposición 2 (%)
- 55
- 23 75,4 17,6 ND 7,1
- 56
- 100 76,8 15,5 ND 7,6
- 57
- 200 76,5 15,8 ND 7,8
- 58
- 500 68,0 14,5 8,7 8,6
Cuando se añadió cloruro de sodio a la muestra de manera que la concentración final fuera de 500 mM, se observó 5 un nivel de residuos reducido de moléculas monoméricas, mientras que las otras muestras no mostraron ninguna diferencia en la estabilidad.
(2) Ensayo sobre formulaciones de 10 mg/mL
10 La evaluación se llevó a cabo como sigue. Las Tablas 13 y 14 muestran la composición de las formulaciones sometidas a ensayo y los resultados obtenidos, respectivamente.
Muestra de ensayo: 1 mL por vial de 5 mL (Muestras 59-61)
Evaluación: Ensayo de resistencia al calor
Condiciones de almacenamiento: a 50°C durante 1 mes (50°C - 1M) (GPC) 15
Tabla 13: Composición de las formulaciones sometidas a ensayo
- Núm. muestra
- 59 60 61
- Anticuerpo anti-HM1.24 (mg/mL)
- 10 10 10
- Polisorbato 80 (%)
- 0,05 0,05 0,05
- Tampón acetato (mM)
- 10 10 10
- pH
- 6,0 6,0 6,0
- Cloruro de sodio (mM)
- 100 150 200
Tabla 14: Resultados de la evaluación del ensayo de resistencia al calor (50°C - 1M)
- Núm. muestra
- NaCl (mM) Residuo (%) Productos de agregación (%) Producto de descomposición 1 (%) Producto de descomposición 2 (%)
- 59
- 100 90,6 7,0 4,5 1,9
- 60
- 150 89,2 7,6 4,5 2,0
- 61
- 200 88,9 7,8 4,7 2,1
20
Durante el intervalo de concentración de cloruro de sodio (23 a 200 mM) sometido a ensayo, no hubo diferencias en la estabilidad de las formulaciones de anticuerpos anti-HM1.24.
Ejemplo 5: Dependencia de la concentración de ácido acético
El ensayo de resistencia al calor se llevó a cabo para estudiar el efecto de la concentración de ácido acético en la 5 estabilidad del anticuerpo anti-HM1.24.
(1) Ensayo sobre formulaciones de 10 mg/mL
La evaluación se llevó a cabo como sigue. Las Tablas 15 y 16 muestran la composición de las formulaciones 10 sometidas a ensayo y los resultados obtenidos, respectivamente.
Muestra de ensayo: 1 mL por vial de 5 mL (Muestras 59, 62 y 63)
Evaluación: Ensayo de resistencia al calor
Condiciones de almacenamiento: a 50°C durante 1 mes (50°C - 1M) (GPC)
15
Tabla 15: Composición de las formulaciones sometidas a ensayo
- Núm. muestra
- 59 62 63
- Anticuerpo anti-HM1.24 (mg/mL)
- 10 10 10
- Polisorbato 80 (%)
- 0,05 0,05 0,05
- Tampón acetato (mM)
- 10 20 50
- pH
- 6,0 6,0 6,0
- Cloruro de sodio (mM)
- 100 100 100
Tabla 16: Resultados de la evaluación del ensayo de resistencia al calor (50°C - 1M)
- Núm. muestra
- Ácido acético (mM) Residuo (%) Productos de agregación (%) Producto de descomposición 1 (%) Producto de descomposición 2 (%)
- 59
- 10 90,6 7,0 4,5 1,9
- 62
- 20 89,7 7,9 4,8 2,1
- 63
- 50 89,0 8,3 4,9 2,1
20 Basándose en estos resultados, se confirmó que las formulaciones de anticuerpos anti-HM1.24 eran estables en el intervalo de ácido acético 10 a 50 mM.
25
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. El uso de ácido acético para suprimir la formación de materia insoluble visible y/o partículas insolubles causada por iones Fe presentes en una formulación en disolución que contiene anticuerpos, en donde la formulación en disolución que contiene anticuerpos comprende ácido acético y un agente tensioactivo como estabilizadores, en 5 donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-receptor de interleuquina-6 o un anticuerpo anti-antígeno HM1.24 y en donde la concentración de ácido acético está en el intervalo de 5 a 100 mM.
- 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de ácido acético está en el intervalo de 10 a 50 mM. 10
- 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente tensioactivo es Polisorbato 80 o 20, o un poloxámero.
- 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la concentración del agente tensioactivo está en el intervalo 15 de 0,01 a 10 mg/mL.
- 5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además cloruro de sodio.
- 6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el anticuerpo es un anticuerpo 20 recombinante.
- 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el anticuerpo es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.25
- 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde el anticuerpo es un anticuerpo de clase IgG.
- 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el anticuerpo de clase IgG es un anticuerpo de clase IgG1.
- 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-antígeno HM1.24. 30
- 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la formulación en disolución que contiene anticuerpo comprende de 10 a 50 mM de ácido acético y de 0,01 a 10 mg/mL de Polisorbato 80 como estabilizadores.35
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10324639A (ja) | 1997-03-21 | 1998-12-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分として含有する感作ｔ細胞関与疾患の予防・治療剤 |
| UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
| AU2003211991B2 (en) * | 2002-02-14 | 2008-08-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing solution formulations |
| US20160279239A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-09-29 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease |
| US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
| SI2261230T1 (sl) | 2002-09-11 | 2017-08-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Postopek čiščenja proteinov |
| JPWO2004033499A1 (ja) * | 2002-10-11 | 2006-02-09 | 中外製薬株式会社 | 細胞死誘導剤 |
| MY150740A (en) * | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
| SI2236154T1 (en) | 2003-02-10 | 2018-08-31 | Biogen Ma Inc. | THE FORM OF IMUNOGLOBULIN AND THE METHOD OF ITS PREPARATION |
| WO2004075913A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | タンパク質含有安定化製剤 |
| GB2401040A (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
| SI1698640T2 (sl) | 2003-10-01 | 2019-08-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Postopek za stabiliziranje protitelesa in stabiliziran pripravek protitelesa tipa raztopina |
| WO2005056605A1 (ja) * | 2003-12-12 | 2005-06-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ３量体以上の受容体を認識する改変抗体 |
| US20070281327A1 (en) * | 2003-12-12 | 2007-12-06 | Kiyotaka Nakano | Methods of Screening for Modified Antibodies With Agonistic Activities |
| AU2004297109A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cell death inducing agent |
| TW200530269A (en) | 2003-12-12 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Mpl antibodies |
| ES2553987T3 (es) * | 2003-12-25 | 2015-12-15 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Preparación farmacéutica de base acuosa estable que contiene anticuerpo |
| US8398980B2 (en) * | 2004-03-24 | 2013-03-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Subtypes of humanized antibody against interleuken-6 receptor |
| JP4799405B2 (ja) * | 2004-04-09 | 2011-10-26 | 中外製薬株式会社 | 細胞死誘導剤 |
| JP2006045162A (ja) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 注射用ペプチド含有組成物 |
| JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
| US20160355591A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-12-08 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies |
| NZ561137A (en) * | 2005-03-08 | 2011-09-30 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Stable anti-CTLA-4 antibody compositions with chelating agents |
| EP1870458B1 (en) | 2005-03-31 | 2018-05-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | sc(Fv)2 STRUCTURAL ISOMERS |
| US20090022687A1 (en) * | 2005-05-18 | 2009-01-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel Pharmaceuticals That Use Anti-HLA Antibodies |
| MX2007014148A (es) * | 2005-05-19 | 2008-01-11 | Amgen Inc | Composiciones y metodos para incrementar la estabilidad de anticuerpos. |
| KR101367544B1 (ko) * | 2005-06-10 | 2014-02-26 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 메글루민을 함유하는 단백질 제제의 안정화제, 및 그의이용 |
| CN101262885B (zh) | 2005-06-10 | 2015-04-01 | 中外制药株式会社 | 含有sc(Fv)2的药物组合物 |
| EP1909831A4 (en) * | 2005-06-14 | 2013-02-20 | Amgen Inc | PREPARATIONS OF SPONTANEOUS TAMPING PROTEINS |
| CN101287761A (zh) * | 2005-06-15 | 2008-10-15 | 先灵公司 | 抗-igf1r抗体制剂 |
| CA2625815A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Novimmune S.A. | Anti-cd3 antibody formulations |
| US9309316B2 (en) | 2005-12-20 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof |
| WO2007076354A2 (en) | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Stable protein formulations |
| WO2007074880A1 (ja) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗体含有安定化製剤 |
| CA2642270A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Imclone Systems Incorporated | Antibody formulation |
| US8080248B2 (en) | 2006-06-02 | 2011-12-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody |
| PL2041177T3 (pl) | 2006-06-02 | 2012-09-28 | Regeneron Pharma | Przeciwciała o wysokim powinowactwie przeciw ludzkiemu receptorowi IL 6 |
| BRPI0714209A2 (pt) * | 2006-07-13 | 2014-06-24 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Induzidor de morte celular |
| CL2008000719A1 (es) * | 2007-03-12 | 2008-09-05 | Univ Tokushima Chugai Seiyaku | Agente terapeutico para cancer resistente a agentes quimioterapeuticos que comprende un anticuerpo que reconoce hla de clase i como ingrediente activo; composicion farmaceutica que comprende dicho anticuerpo; y metodo para tratar cancer resistente a |
| AU2008228823A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Imclone Llc | Stable antibody formulations |
| BRPI0809209A2 (pt) | 2007-03-29 | 2014-09-02 | Abbott Lab | Anticorpos il-12 anti-humanos cristalinos |
| CA2699435A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Sanofi Pasteur Biologics Co. | Pharmaceutical compositions containing clostridium difficile toxoids a and b |
| EP2036577A1 (de) * | 2007-09-14 | 2009-03-18 | mivenion GmbH | Diagnostische Stoffe für die optische bildgebende Untersuchung auf der Basis von nanopartikulären Formulierungen |
| US8420081B2 (en) * | 2007-11-30 | 2013-04-16 | Abbvie, Inc. | Antibody formulations and methods of making same |
| US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
| PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
| TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
| MX2011004748A (es) * | 2008-11-20 | 2011-05-25 | Genentech Inc | Formulaciones de proteina terapeutica. |
| NZ606283A (en) * | 2008-11-28 | 2014-08-29 | Abbvie Inc | Stable antibody compositions and methods for stabilizing same |
| FR2944448B1 (fr) * | 2008-12-23 | 2012-01-13 | Adocia | Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monodonal et au moins un polysacharide amphiphile comprenant des substituants derives d'alcools hydrofobes ou d'amines hydrophobes. |
| SG10202100698QA (en) | 2008-12-31 | 2021-02-25 | Revance Therapeutics Inc | Injectable Botulinum Toxin Formulations |
| SG10201703707YA (en) * | 2009-03-19 | 2017-06-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Pharmaceutical formulation containing improved antibody molecules |
| SG10201401995UA (en) * | 2009-05-04 | 2014-08-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies |
| IL268980B (en) * | 2009-06-25 | 2022-09-01 | Revance Therapeutics Inc | Botulinum toxin formulations without albumin |
| AU2010281403B2 (en) | 2009-07-28 | 2016-03-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compositions and methods for treating Gaucher disease |
| US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
| US8221753B2 (en) | 2009-09-30 | 2012-07-17 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Endoglin antibodies |
| AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
| KR102071834B1 (ko) | 2009-10-26 | 2020-01-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 글리코실화된 면역글로불린의 제조 방법 |
| EP3257525A3 (en) * | 2009-12-22 | 2018-02-28 | Celldex Therapeutics, Inc. | Vaccine compositions |
| FR2958646B1 (fr) * | 2010-04-07 | 2012-05-18 | Adocia | Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'acide hydrophobe. |
| JO3417B1 (ar) | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
| AR080428A1 (es) | 2010-01-20 | 2012-04-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos |
| CN107693791B (zh) | 2010-02-26 | 2022-06-07 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 包含稳定抗体的组合物 |
| NZ602685A (en) | 2010-03-01 | 2014-10-31 | Cytodyn Inc | Concentrated protein formulations and uses thereof |
| KR101807894B1 (ko) | 2010-03-01 | 2017-12-12 | 바이엘 헬스케어 엘엘씨 | 조직 인자 경로 억제제 (ｔｆｐｉ)에 대한 최적화된 모노클로날 항체 |
| AU2011257219B2 (en) | 2010-05-28 | 2014-12-04 | Novo Nordisk A/S | Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative |
| US8754195B2 (en) * | 2010-07-02 | 2014-06-17 | Medimmune, Llc | Antibody formulations |
| CN102375056A (zh) * | 2010-08-27 | 2012-03-14 | 烟台赛尔斯生物技术有限公司 | 固定生物大分子的稳定剂及其制备方法和应用 |
| JP6055412B2 (ja) | 2010-09-17 | 2016-12-27 | バクスアルタ ゲーエムベーハー | 弱酸性〜中性のｐＨにおける、ヒスチジンを有する水性製剤を介した免疫グロブリンの安定化 |
| JP2013541594A (ja) | 2010-11-08 | 2013-11-14 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 皮下投与される抗ｉｌ−６受容体抗体 |
| CA2815689C (en) | 2010-11-11 | 2016-11-22 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Improved high concentration anti-tnf.alpha. antibody liquid formulations |
| CA2831572C (en) | 2011-05-02 | 2019-11-26 | Immunomedics, Inc. | Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration |
| EA026226B1 (ru) | 2011-07-01 | 2017-03-31 | Байоджен Айдек Ма Инк. | Не содержащие аргинина композиции слитого fc-полипептида и способы их применения |
| JP6176849B2 (ja) | 2011-07-19 | 2017-08-09 | 中外製薬株式会社 | アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤 |
| TWI589299B (zh) | 2011-10-11 | 2017-07-01 | 再生元醫藥公司 | 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法 |
| IN2014CN03555A (es) | 2011-10-25 | 2015-07-03 | Onclave Therapeutics Ltd | |
| US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
| BR122019026701B1 (pt) * | 2012-03-26 | 2023-01-24 | Sanofi | Formulações de agentes de ligação à base de igg4 estáveis, kit, e dispositivo ou recipiente pré-cheios |
| EP3184542A1 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-28 | Novo Nordisk A/S | Stabilised protein solutions |
| CA2873646C (en) | 2012-05-18 | 2022-04-26 | Genentech, Inc. | High-concentration monoclonal antibody formulations |
| AR092325A1 (es) | 2012-05-31 | 2015-04-15 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit |
| CN104685359B (zh) * | 2012-07-31 | 2017-09-05 | 积水医疗株式会社 | 胶乳凝集抑制免疫测定 |
| US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
| US8613919B1 (en) | 2012-08-31 | 2013-12-24 | Bayer Healthcare, Llc | High concentration antibody and protein formulations |
| UA115789C2 (uk) * | 2012-09-05 | 2017-12-26 | Трейкон Фармасутікалз, Інк. | Композиція антитіла до cd105 та її застосування |
| BR112015032960B1 (pt) | 2013-07-04 | 2021-01-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | imunoensaio suprimido por interferência para detectar anticorpos anti-fármaco em amostras de soro |
| US9017678B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-04-28 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
| EP2960252A1 (en) * | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Institut Pasteur | Phospholipase for treatment of immunosuppression |
| TW201628649A (zh) | 2014-10-09 | 2016-08-16 | 再生元醫藥公司 | 減少醫藥調配物中微可見顆粒之方法 |
| JP2017537084A (ja) | 2014-11-12 | 2017-12-14 | トラコン ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 抗エンドグリン抗体及びその用途 |
| US9926375B2 (en) | 2014-11-12 | 2018-03-27 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-endoglin antibodies and uses thereof |
| WO2016120753A1 (en) * | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Pfizer Inc. | Stable aqueous anti- vascular endothelial growth factor (vegf) antibody formulation |
| CN118562003A (zh) | 2015-01-30 | 2024-08-30 | 动量制药公司 | Fcrn抗体及其使用方法 |
| EP3053572A1 (en) * | 2015-02-06 | 2016-08-10 | Ares Trading S.A. | Liquid pharmaceutical composition |
| BR112017014067B1 (pt) | 2015-02-27 | 2021-01-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | usos de um anticorpo receptor de il-6 para no tratamento de doenças relacionadas a il-6 |
| CN108026264B (zh) | 2015-09-11 | 2021-03-02 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 聚烷氧基脂肪族化合物 |
| CN108025033B (zh) * | 2015-09-11 | 2022-02-22 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 包含蛋白质和聚烷氧基脂肪族化合物的组合物 |
| WO2017147169A1 (en) | 2016-02-22 | 2017-08-31 | Ohio State Innovation Foundation | Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin a analogues or metabolites, and estradiol metabolites |
| CA3037440A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Liquid pharmaceutical composition |
| JP6884858B2 (ja) | 2016-10-21 | 2021-06-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | 医薬製剤及びその製造方法 |
| KR20190078572A (ko) | 2016-10-31 | 2019-07-04 | 프레제니우스 카비 도이치란트 게엠베하 | 액상의 약학 조성물 |
| AU2018234844B2 (en) | 2017-03-17 | 2024-01-25 | Ohio State Innovation Foundation | Nanoparticles for delivery of chemopreventive agents |
| WO2018179138A1 (ja) * | 2017-03-29 | 2018-10-04 | 持田製薬株式会社 | 抗体含有液体製剤 |
| WO2018187074A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy |
| JP7185884B2 (ja) | 2017-05-02 | 2022-12-08 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | Ｉｌ－６及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法 |
| SG11202001564QA (en) * | 2017-09-19 | 2020-04-29 | Regeneron Pharma | Methods of reducing particle formation and compositions formed thereby |
| CN107966567B (zh) * | 2017-11-21 | 2018-12-18 | 浙江夸克生物科技有限公司 | 一种触珠蛋白测定试剂盒 |
| WO2019118791A1 (en) | 2017-12-13 | 2019-06-20 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Fcrn antibodies and methods of use thereof |
| US11802154B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-10-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CD200 antibodies and uses thereof |
| US20210087267A1 (en) * | 2017-12-20 | 2021-03-25 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations of anti-cd200 antibodies |
| JOP20210014A1 (ar) * | 2018-07-20 | 2021-01-19 | Zhongli Zhang | تركيبات مضادات fcrn وطرق استخدامها |
| CA3128212A1 (en) | 2019-01-31 | 2020-08-06 | Sanofi Biotechnology | Anti-il-6 receptor antibody for treating juvenile idiopathic arthritis |
| BR112021015034A2 (pt) | 2019-02-18 | 2021-10-05 | Eli Lilly And Company | Formulação de anticorpo terapêutico |
| JP2022527972A (ja) | 2019-04-02 | 2022-06-07 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法 |
| CN115697403A (zh) * | 2020-03-10 | 2023-02-03 | 迪赞纳生命科学公开有限公司 | Il-6/il-6r抗体的组合物及其使用方法 |
| WO2021194865A1 (en) | 2020-03-23 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Method for treating pneumonia, including covid-19 pneumonia, with an il6 antagonist |
| CN115867577A (zh) | 2020-03-23 | 2023-03-28 | 基因泰克公司 | 用于预测covid-19肺炎中对il-6拮抗剂反应的生物标志物 |
| US20230174656A1 (en) | 2020-03-23 | 2023-06-08 | Genentech, Inc. | Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia |
| KR20220028972A (ko) * | 2020-08-31 | 2022-03-08 | (주)셀트리온 | 안정한 약제학적 제제 |
| EP4213877A1 (en) | 2020-09-17 | 2023-07-26 | Genentech, Inc. | Results of empacta: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of tocilizumab in hospitalized patients with covid-19 pneumonia |
Family Cites Families (118)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4186192A (en) | 1978-12-18 | 1980-01-29 | Cutter Laboratories, Inc. | Stabilized immune serum globulin |
| US4396608A (en) | 1981-08-24 | 1983-08-02 | Cutter Laboratories | Intravenously injectable immune serum globulin |
| JPS58201994A (ja) | 1982-05-21 | 1983-11-25 | Hideaki Hagiwara | 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法 |
| US4482483A (en) | 1983-04-06 | 1984-11-13 | Armour Pharmceutical Company | Composition of intravenous immune globulin |
| JPH0825901B2 (ja) | 1984-01-05 | 1996-03-13 | 株式会社ミドリ十字 | ＩｇＧ単量体 |
| JPH0677019B2 (ja) | 1984-01-17 | 1994-09-28 | 株式会社ヤトロン | 酵素標識抗体の安定化法 |
| JPH0825902B2 (ja) | 1985-02-21 | 1996-03-13 | 株式会社ミドリ十字 | γ−グロブリンの加熱処理方法 |
| ATE78278T1 (de) | 1985-11-25 | 1992-08-15 | Shell Oil Co | Buten-1/propylen-copolymer-mischungen. |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| JPS6388197A (ja) * | 1986-09-30 | 1988-04-19 | Tosoh Corp | モノクロナル抗体の安定化方法 |
| JP2547556B2 (ja) | 1987-02-06 | 1996-10-23 | 株式会社 ミドリ十字 | ｒ−グロブリンの液状製剤 |
| US5670373A (en) | 1988-01-22 | 1997-09-23 | Kishimoto; Tadamitsu | Antibody to human interleukin-6 receptor |
| US5171840A (en) | 1988-01-22 | 1992-12-15 | Tadamitsu Kishimoto | Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2 |
| US6428979B1 (en) | 1988-01-22 | 2002-08-06 | Tadamitsu Kishimoto | Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2 |
| US5945098A (en) | 1990-02-01 | 1999-08-31 | Baxter International Inc. | Stable intravenously-administrable immune globulin preparation |
| AU665190B2 (en) | 1990-07-10 | 1995-12-21 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
| GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
| ATE158021T1 (de) | 1990-08-29 | 1997-09-15 | Genpharm Int | Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper |
| JP3145696B2 (ja) | 1990-10-05 | 2001-03-12 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 分泌型免疫グロブリンａ製剤の製造法 |
| US5795965A (en) | 1991-04-25 | 1998-08-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reshaped human to human interleukin-6 receptor |
| US6165467A (en) | 1991-07-20 | 2000-12-26 | Yoshihide Hagiwara | Stabilized human monoclonal antibody preparation |
| JP2966592B2 (ja) * | 1991-07-20 | 1999-10-25 | 萩原 義秀 | 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤 |
| WO1993006213A1 (en) | 1991-09-23 | 1993-04-01 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
| GB9122820D0 (en) | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Wellcome Found | Stabilised antibodies |
| PT1024191E (pt) | 1991-12-02 | 2008-12-22 | Medical Res Council | Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos |
| JPH07503132A (ja) | 1991-12-17 | 1995-04-06 | ジェンファーム インターナショナル，インコーポレイティド | 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物 |
| US5777085A (en) | 1991-12-20 | 1998-07-07 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized antibodies reactive with GPIIB/IIIA |
| CH684164A5 (de) | 1992-01-10 | 1994-07-29 | Rotkreuzstiftung Zentrallab | Intravenös anwendbare Immunglobulinlösung. |
| EP0656941B1 (en) | 1992-03-24 | 2005-06-01 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
| IT1254359B (it) | 1992-05-11 | 1995-09-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti il-6 |
| ES2301158T3 (es) | 1992-07-24 | 2008-06-16 | Amgen Fremont Inc. | Produccion de anticuerpos xenogenicos. |
| JPH08509612A (ja) | 1993-04-26 | 1996-10-15 | ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド | 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物 |
| US5354580A (en) * | 1993-06-08 | 1994-10-11 | Cvd Incorporated | Triangular deposition chamber for a vapor deposition system |
| GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
| US5888510A (en) | 1993-07-21 | 1999-03-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
| FR2708467B1 (fr) | 1993-07-30 | 1995-10-20 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Préparations d'immunoglobulines stabilisées et procédé pour leur préparation. |
| AU690171B2 (en) | 1993-12-03 | 1998-04-23 | Medical Research Council | Recombinant binding proteins and peptides |
| US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
| KR100261941B1 (ko) | 1994-07-13 | 2000-07-15 | 나가야마 오사무 | 사람의 인터루킨-8에 대한 재구성 사람항체 |
| JP3630453B2 (ja) | 1994-09-30 | 2005-03-16 | 中外製薬株式会社 | Ｉｌ−６レセプター抗体を有効成分とする未熟型骨髄腫細胞治療剤 |
| PT783893E (pt) | 1994-10-07 | 2012-05-24 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Inibição do crescimento anormal das células sinoviais usando antagonistas de il-6 como componente ativo |
| EP1884524A3 (en) | 1994-10-21 | 2008-06-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for treatment of diseases caused by IL-6 production |
| CA2209124C (en) | 1994-12-29 | 2010-03-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antitumor agent effect enhancer containing il-6 antagonist |
| US6261560B1 (en) | 1995-02-13 | 2001-07-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for inhibiting muscle protein proteolysis with antibodies to interleukin-6 receptor |
| US5656730A (en) * | 1995-04-07 | 1997-08-12 | Enzon, Inc. | Stabilized monomeric protein compositions |
| DE69637481T2 (de) | 1995-04-27 | 2009-04-09 | Amgen Fremont Inc. | Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8 |
| AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| CN100360184C (zh) * | 1995-07-27 | 2008-01-09 | 基因技术股份有限公司 | 稳定等渗的冻干蛋白质制剂 |
| US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| GB9610992D0 (en) * | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
| DK0923941T3 (da) | 1996-06-27 | 2006-09-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Midler mod myelom der skal anvendes sammen med nitrogensennepantitumormidler |
| BR9713294A (pt) | 1996-09-26 | 2000-10-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | "anticorpos contra proteìna relacionada a hormÈnio de paratiróide humano" |
| UA76934C2 (en) * | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
| AT412600B (de) | 1996-10-29 | 2005-04-25 | Bernhard Dipl Ing Rzepa | Schaltungsanordnung zur hysteresebehafteten schwellwertdetektion des spitzenwertes eines periodischen eingangssignales |
| EP0852951A1 (de) | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
| SK110099A3 (en) | 1997-02-12 | 2000-08-14 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for lymphocytic tumors, an antibody, chimeric antibody and modified antibody |
| TW541179B (en) | 1997-03-19 | 2003-07-11 | Green Cross Corp | Process for preparing immunoglobulin preparation |
| GB9705810D0 (en) * | 1997-03-20 | 1997-05-07 | Common Services Agency | Intravenous immune globulin |
| JPH10324639A (ja) | 1997-03-21 | 1998-12-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分として含有する感作ｔ細胞関与疾患の予防・治療剤 |
| DK0999853T3 (da) * | 1997-06-13 | 2003-04-22 | Genentech Inc | Stabiliseret antostofformulering |
| US6171586B1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
| US20020187150A1 (en) | 1997-08-15 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient |
| JPH1192399A (ja) | 1997-09-24 | 1999-04-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 骨髄腫治療剤 |
| PT911037E (pt) * | 1997-10-23 | 2002-12-31 | Mitsubishi Pharma Corp | Preparacao de imunoglobulina armazenavel a temperatura ambiente para injeccao intravenosa |
| ATE383875T1 (de) | 1998-03-17 | 2008-02-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Prophylaktische oder therapeutische mittel gegen entzündliche erkrankungen des verdauungstraktes enthaltend antagonistische il-6 rezeptor antikörper |
| JP5030329B2 (ja) * | 1998-04-02 | 2012-09-19 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 心臓肥大の処置 |
| US6537782B1 (en) | 1998-06-01 | 2003-03-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Media for culturing animal cells and process for producing protein by using the same |
| AU753131B2 (en) | 1998-06-26 | 2002-10-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedies for hypercalcemic crisis |
| US6406909B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-06-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Serum-free medium for culturing animal cells |
| AU757261B2 (en) | 1998-08-24 | 2003-02-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventives or remedies for pancreatitis containing IL-6 antagonists as the active ingredient |
| EP1224322A2 (en) | 1999-02-22 | 2002-07-24 | Variagenics, Inc. | Gene sequence variations with utility in determining the treatment of disease |
| AU4314900A (en) * | 1999-04-28 | 2000-11-17 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Parenteral medicinal composition containing humanized monoclonal antibody fragment and method for stabilizing the same |
| US20020165178A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-11-07 | Christian Schetter | Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of anemia, thrombocytopenia, and neutropenia |
| FR2811869B1 (fr) | 2000-07-21 | 2002-12-13 | Salomon Sa | Dispositif de serrage pour article chaussant |
| JP4812228B2 (ja) | 2000-08-10 | 2011-11-09 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有溶液の凝集物生成または白濁抑制方法 |
| ES2644275T3 (es) | 2000-08-11 | 2017-11-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparaciones estabilizadas que contienen anticuerpos |
| WO2002034292A1 (fr) | 2000-10-25 | 2002-05-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agents preventifs ou therapeutiques contre le psoriasis renfermant l'antagoniste de l'il-6 comme substance active |
| AU2000279625A1 (en) | 2000-10-27 | 2002-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Blood mmp-3 level-lowering agent containing il-6 antgonist as the active ingredient |
| ES2869895T3 (es) | 2001-03-09 | 2021-10-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Método de purificación de proteínas |
| UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
| AU2003211991B2 (en) | 2002-02-14 | 2008-08-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody-containing solution formulations |
| JP3822137B2 (ja) | 2002-05-20 | 2006-09-13 | 中外製薬株式会社 | 動物細胞培養用培地の添加剤およびそれを用いたタンパク質の製造方法 |
| AU2003265361A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-19 | Pharmacia Corporation | Stable ph optimized formulation of a modified antibody |
| SI2261230T1 (sl) | 2002-09-11 | 2017-08-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Postopek čiščenja proteinov |
| JP4555924B2 (ja) | 2003-02-24 | 2010-10-06 | 中外製薬株式会社 | インターロイキン−６アンタゴニストを含有する脊髄損傷治療剤 |
| GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
| ES2392824T3 (es) | 2003-10-17 | 2012-12-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agente terapéutico contra el mesotelioma |
| US8617550B2 (en) | 2003-12-19 | 2013-12-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist |
| US8398980B2 (en) | 2004-03-24 | 2013-03-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Subtypes of humanized antibody against interleuken-6 receptor |
| AR048335A1 (es) | 2004-03-24 | 2006-04-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo |
| MX2007007842A (es) | 2005-01-05 | 2007-08-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Cultivo de celula y metodo de utilizacion del mismo. |
| CN101287761A (zh) * | 2005-06-15 | 2008-10-15 | 先灵公司 | 抗-igf1r抗体制剂 |
| EP1941907B1 (en) | 2005-10-14 | 2016-03-23 | Fukuoka University | Inhibitor of transplanted islet dysfunction in islet transplantation |
| US8945558B2 (en) | 2005-10-21 | 2015-02-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for treating myocardial infarction comprising administering an IL-6 inhibitor |
| AR057582A1 (es) | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
| EP1967209B1 (en) | 2005-11-25 | 2012-06-06 | Keio University | Therapeutic agent for prostate cancer |
| WO2007074880A1 (ja) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗体含有安定化製剤 |
| WO2007086490A1 (ja) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Keio University | 脈絡膜血管新生を伴う疾患の治療剤 |
| CN101495146B (zh) | 2006-04-07 | 2012-10-17 | 国立大学法人大阪大学 | 肌肉再生促进剂 |
| JP5330829B2 (ja) | 2006-08-04 | 2013-10-30 | 憲弘 西本 | 関節リウマチ患者の治療予後予測方法 |
| TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| JP2010095445A (ja) | 2006-12-27 | 2010-04-30 | Tokyo Medical & Dental Univ | Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分とする炎症性筋疾患治療剤 |
| BRPI0806812B8 (pt) | 2007-01-23 | 2021-09-14 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agente para suprimir reação de rejeição crônica e uso de um inibidor de il-6 |
| EP2174667B1 (en) | 2007-07-26 | 2017-01-04 | Osaka University | Agent for treatment of ophthalmia containing interleukin-6 receptor inhibitor as active ingredient |
| EP2206775B1 (en) | 2007-09-26 | 2016-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-il-6 receptor antibody |
| BR122019021238B8 (pt) | 2007-10-02 | 2021-07-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | uso de um inibidor do receptor da interleucina-6 (il-6) no tratamento da doença do enxerto versus hospedeiro (gvhd) |
| JP2009092508A (ja) | 2007-10-09 | 2009-04-30 | Norihiro Nishimoto | リウマチ治療剤の効果の予測方法 |
| AU2008337904B2 (en) | 2007-12-15 | 2014-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Distinguishing assay |
| PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
| KR101665729B1 (ko) | 2008-06-05 | 2016-10-12 | 국립연구개발법인 고쿠리츠간켄큐센터 | 신경침윤 억제제 |
| US20120183539A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-07-19 | Shin Maeda | Cancer Metastasis Inhibitor |
| KR102071834B1 (ko) | 2009-10-26 | 2020-01-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 글리코실화된 면역글로불린의 제조 방법 |
| WO2011128096A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Roche Diagnostics Gmbh | Polymorphism markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment |
| JP5904552B2 (ja) | 2010-05-28 | 2016-04-13 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | 膵癌治療剤 |
| SI2578231T1 (sl) | 2010-05-28 | 2023-01-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Okrepljen protitumorski T celični odzivnik |
| JP2013529089A (ja) | 2010-06-07 | 2013-07-18 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | インターロイキン−６受容体を阻害するモノクローナル抗体による薬剤治療に対する応答を予測するための遺伝子発現マーカー |
| JP2013541594A (ja) | 2010-11-08 | 2013-11-14 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 皮下投与される抗ｉｌ−６受容体抗体 |
-
2003
- 2003-02-14 AU AU2003211991A patent/AU2003211991B2/en not_active Expired
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- 2003-02-14 ES ES03705165.3T patent/ES2536709T3/es not_active Expired - Lifetime
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