PT1475101E - Fármacos em solução contendo anticorpos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "FÁRMACOS EM SOLUÇÃO CONTENDO ANTICORPOS"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a formulações de soluções contendo anticorpos estáveis.
Antecedentes da Técnica
Com o desenvolvimento da tecnologia da engenharia genética, tornou-se possível utilizar anticorpos, tais como imunoglobulinas, anticorpos monoclonais e anticorpos humanizados, como produtos farmacêuticos. Para os fornecer em quantidades estáveis, é necessário estabelecer condições de preparação e condições de armazenamento sob as quais podem ser conservadas a estrutura e a actividade dos anticorpos.
Quando as proteínas são armazenadas em soluções de concentração elevada, estas normalmente sofrem deterioração, tal como a formação de agregados insolúveis, o que deve ser evitado. As formulações de anticorpo têm, especialmente, a desvantagem destas tenderem a formar multímeros originando agregados insolúveis durante o armazenamento em soluções.
Por exemplo, a requerente verificou que os anticorpos anti-receptor da IL-6 têm um efeito terapêutico sobre células imaturas de mieloma (documento JPA HEI 8-99902 que se refere ao 1 documento W092/19759, divulgando o último documento a sequência de aminoácidos de hPM-1) e tiveram sucesso na produção em massa de um anticorpo humanizado reformado, o anticorpo hPM-1, como um anticorpo anti-receptor da IL-6 e a requerente tentou formular este anticorpo anti-receptor da IL-6 purificado em produtos farmacêuticos. 0 anticorpo anti-receptor da IL-6 humanizado é uma proteína instável, susceptível a modificações físicas ou químicas, tais como associação ou agregação sob stress de filtração, concentração, térmico e luminoso para remover vírus e outro agentes microbianos durante os processos de purificação.
Quando os anticorpos se destinam a ser obtidos por técnicas de engenharia genética, as células produtoras de anticorpos são cultivadas em volume e são purificadas para originar uma solução contendo anticorpos, que é então armazenada congelada e é descongelada antes da formulação. No entanto, o conteúdo em anticorpos remanescente nessa solução diminuiu à medida que se formaram dímeros ou partículas insolúveis de anticorpos durante ciclos repetidos de congelação/descongelação ou os anticorpos foram degradados formando produtos de degradação durante o armazenamento a longo prazo.
Foram realizados vários esforços para proporcionar um método para armazenar proteínas em soluções e foi observado um efeito de estabilização por adição de polímeros incluindo proteínas, tais como albumina de soro humano ou gelatina purificada, ou oligómeros, tais como polióis, aminoácidos e tensioactivos, como estabilizantes para prevenir modificações químicas ou físicas. No entanto, a adição de biopolímeros, tal como proteínas, como estabilizantes tem sido inconveniente, e. g., esta tem requerido um passo muito complicado de eliminação dos contaminantes, tais como vírus e priões. No que respeita à 2 adição de oligómeros, esta deve ser, de um modo preferido, minimizada. Têm sido também referidas as formulações liofilizadas de anticorpos estabilizadas com açúcares ou amino açúcares, aminoácidos e tensioactivos (documento JPA HEI2001-503781).
No entanto, têm sido pesquisadas formulações de solução contendo anticorpos estáveis devido a grande procura de formulações de soluções fáceis de utilizar que não tenham que ser dissolvidas/reconstituidas antes da utilização.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO 0 âmbito da presente invenção é definido pelas reivindicações e qualquer informação que não esteja incluída nas reivindicações é proporcionada apenas para informação.
Um objectivo da presente invenção consiste em proporcionar formulações de soluções contendo anticorpos, em que o conteúdo em anticorpos permanece elevado e que são estáveis mesmo após armazenamento a longo prazo por inibição da formação de partículas insolúveis e multímeros durante a preparação ou o armazenamento das formulações de soluções contendo anticorpos e inibindo ainda a formação de produtos de degradação.
Como resultado de estudos cuidadosos para atingir o objectivo acima, a requerente realizou a presente invenção com base na verificação que a formação de dímeros durante os ciclos de congelação/descongelação ou a formação de multímeros e de produtos de degradação durante o armazenamento a longo prazo 3 podem ser inibidas por adição de um açúcar e que a formação de partículas insolúveis durante os ciclos de congelação/descongelação pode ser significativamente inibida pela adição de um tensioactivo.
Consequentemente, a presente invenção proporciona:
Uma formulação de uma solução contendo anticorpos incluindo sacarose como um estabilizante e Polissorbato 80 como um estabilizante, em que o anticorpo é o anticorpo hPM-1 anti-receptor da interleucina 6, em que a quantidade de sacarose na formulação é de 25 a 100 mg/mL, a quantidade de Polissorbato 80 na formulação é de 0,005 a 2 mg/mL, a quantidade de anticorpo na formulação é de 2 a 22,5 mg/mL, a formulação tem um pH de 6 a 6,5 e em que a formulação é obtenível dissolvendo os constituintes num tampão fosfato de sódio tendo uma concentração de 10 a 20 mM.
FORMA DE REALIZAÇAO DA INVENÇÃO
Como aqui utilizado, "formulação de solução contendo anticorpo" significa uma formulação de uma solução contendo um anticorpo como um ingrediente activo e preparada para administração a animais, tal como humanos, de um modo preferido, sem incluir quaisquer passos de liofilização no processo de preparação.
Como aqui utilizado, "solução contendo anticorpo" pode ser uma solução contendo o anticorpo como definido na reivindicação, derivado biologicamente ou recombinante, de um modo preferido, um meio de cultura em que tenham sido cultivadas células de 4 mamífero, tal como células CHO, contendo o anticorpo ou uma solução obtida submetendo esse meio a um determinado tratamento, tal como purificação parcial (solução em volume), ou a formulação de solução preparada para administração a animais, tal como humanos, como definido acima.
Como aqui utilizado, o termo "partículas insolúveis" significa matérias particuladas insolúveis com 10 pm ou mais como definido na secção do Teste de Matéria Particulada Insolúvel para injecções na parte de Testes Gerais, Processos e Aparelhos da Farmacopeia Japonesa. As partículas insolúveis podem ser medidas utilizando microscópios, filtros colectores de partículas insolúveis e filtros de membrana analíticos ou, convenientemente, utilizando contadores de partículas de opacidade automáticos.
Como aqui utilizado, "matérias insolúveis" significa matérias insolúveis facilmente detectáveis, das quais as injecções devem estar isentas e excluídas quando inspeccionadas em recipientes a olho nu com uma intensidade de luz de aproximadamente 1000 lux sob uma lâmpada incandescente como definido na secção do Teste de Matéria Insolúvel Exógena para Injecções na parte de Testes Gerais, Processos e Aparelhos da Farmacopeia Japonesa.
Como aqui utilizado, "multímeros" e "produtos de degradação" significam, respectivamente, multímeros e produtos de degradação de moléculas de anticorpo constituindo os ingredientes activos das formulações e os seus conteúdos podem ser determinados pelo método da percentagem da área do pico baseado na cromatografia de permeação em gel descrita abaixo. 5 0 Anticorpo utilizado nas formulações de solução da presente invenção é anticorpo humanizado como definido na reivindicação. 0 Anticorpo contido nas formulações estabilizadas como definido na reivindicação é o anticorpo hPM-1 anti-receptor da IL-6 humanizado (ver a Publicação Internacional N° W092-19759). 0 anticorpo contido nas formulações de soluções da presente invenção pertence à classe das imunoglobulinas igGl.
As formulações de soluções contendo anticorpos da presente invenção, de um modo preferido, não apresentam qualquer aumento em multimeros e contêm 50 ou menos partículas insolúveis por mL após os ciclos de congelação/descongelação.
Nas soluções ou formulações de solução contendo anticorpos da presente invenção, a formação de dimeros durante os ciclos de congelação/descongelação é inibida pela adição de sacarose.
Nas soluções ou formulações de solução contendo anticorpos da presente invenção, a formação de multimeros e de produtos de degradação durante o armazenamento a longo prazo é inibida pela adição de sacarose. A sacarose é adicionada a 25-100 mg/mL.
Na presente invenção, a formação de partículas insolúveis durante os ciclos de congelação/descongelação das formulações de solução contendo anticorpo pode ser muito significativamente inibida pela adição de tensioactivos. 6
As formulações da presente invenção contêm o éster de ácido gordo de polioxietileno e sorbitano Polissorbato 80. A quantidade de Polissorbato 80 a ser adicionada é 0, 005-2 mg/mL.
De um modo preferido, as formulações de soluções contendo anticorpos da presente invenção estão substancialmente isentas de proteínas, tais como albumina de soro humano ou gelatina purificada, como estabilizantes.
As formulações de anticorpo da presente invenção têm um pH de 6-6,5.
As formulações da presente invenção podem ainda conter agentes isotonizantes, e. g., polietilenoglicol; e açúcares, tais como dextrano, manitol, sorbitol, inositol, glicose, frutose, lactose, xilose, manose, maltose, sacarose, trealose e rafinose.
As formulações de soluções contendo anticorpos da presente invenção podem conter ainda diluentes, agentes solubilizantes, excipientes, modificadores de pH, agentes suavizantes, tampões, agentes redutores contendo enxofre, antioxidantes ou semelhantes, se pretendido. Por exemplo, os agentes redutores contendo enxofre incluem N-acetilcisteína, N-acetil-homocisteína, ácido tióctico, tiodiglicol, tioetanolamina, tioglicerol, tiosorbitol, ácido tioglicólico e seus sais, tiossulfato de sódio, glutationa e compostos contendo sulfidrilo, tal como ácido tioalcanóico tendo 1 a 7 átomos de carbono. Os antioxidantes incluem ácido eritórbico, dibutil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisole, α-tocoferol, acetato de 7 tocoferol, ácido L-ascórbico e seus sais, L-ascorbil palmitato, L-ascorbil estearato, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, gaiato de triamilo, gaiato de propilo ou agentes quelantes, tal como tetra-acetato dissódico de etilenodiamina (EDTA), pirofosfato de sódio e metafosfato de sódio. Podem estar também contidos outros aditivos comuns, e. g., sais inorgânicos, tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, fosfato de sódio, fosfato de potássio e bicarbonato de sódio; e sais orgânicos, tais como citrato de sódio, citrato de potássio e acetato de sódio.
As formulações da presente invenção podem ser preparadas por dissolução destes componentes num tampão fosfato (sistema mono-hidrogenofosfato de sódio - di-hidrogenofosfato de sódio). A concentração do tampão é de 10-20 mM.
As formulações de soluções contendo anticorpos da presente invenção são normalmente administradas através de vias parentéricas, tal como injecção (e. g. injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraperitoneal) ou administração percutanea, mucosal, nasal ou pulmonar, mas podem ser também administradas oralmente.
As formulações de soluções contendo anticorpos da presente invenção podem ser normalmente proporcionadas em recipientes plásticos ou de vidro selados e esterilizados tendo um volume definido, tais como frascos, ampolas ou seringas ou em grande volume, tal como garrafas. Em termos de conveniência são preferidas, seringas pré-cheias. A quantidade de anticorpo contido nas formulações da presente invenção é de 2-22,5 mg/mL, dependendo do tipo de 8 doença a ser tratada, da gravidade da doença, da idade do doente e de outros factores. A formação de partículas insolúveis, especialmente durante os ciclos de congelação/descongelação nas formulações de soluções da presente invenção, pode ser significativamente inibida e a formação de matérias insolúveis durante testes de estabilidade a longo prazo pode ser também significativamente inibida pela adição de tensioactivos, como mostrado nos exemplos abaixo. Foi também verificado que a formação de multímeros, tal como dímeros, assim como a formação de produtos de degradação podem ser significativamente inibidas e os conteúdos em monómero de anticorpo remanescentes podem ser aumentados por adição açúcares.
Os exemplos seguintes, na medida em que estes se referem a formulações hPM-1 como definido na reivindicação, ilustram adicionalmente a presente invenção.
EXEMPLOS
Amostras de anticorpos O anticorpo hPM-1 foi utilizado como um anticorpo anti-receptor da IL-6 humanizado. 0 anticorpo hPM-1 foi um anticorpo hPM-1 humanizado preparado pelo método descrito no exemplo de Referência 2 do documento JPA HEI 8-99902 utilizando o promotor ia do factor de alongamento humano descrito no Exemplo 10 da Publicação de Patente Internacional N° W092/19759. 9
Foi utilizado um anticorpo preparado pelo método descrito no exemplo de Referência 2 da Publicação de Patente Internacional N° W098-35698 (seguidamente designado como anticorpo anti-HMl.24) como um anticorpo monoclonal humanizado anti-antigénio HM1.24. 0 anticorpo hPM-1 e o anticorpo anti-HMl.24 utilizados nos exemplos seguintes são ambos anticorpos da classe das IgGl. Métodos de teste (A) Testes com o anticorpo hPM-1 (1) Cromatografia de permeação em gel (GPC)
Cada amostra é diluida com a fase móvel para conter hPM-1 num quantidade equivalente a cerca de 1 mg em 1 mL e é testada nas seguintes condições de HPLC em 30-60 pL.
Coluna: gel TSK G3000SWXL (TOSOH)
Coluna guarda: Coluna guarda TSK SWXL (TOSOH)
Temperatura da coluna: constante em redor de 25 °C
Fase móvel: Tampão fosfato 50 mM (pH 7,0) - cloreto de
sódio 300 mM
Caudal: cerca de 1,0 mL/min
Medido no comprimento de onda: 280 nm. 10 A área do pico foi determinada por integração automática para calcular o conteúdo em hPM-1 a partir da área de pico de um produto hPM-1 padrão e a percentagem de hPM-1 a partir dos resultados de avaliação iniciais utilizando as equações seguintes.
Conteúdo em hPM-1 (mg/mL) =
Concentração do produto hPM-1 padrão x Área de pico da amostra de teste Área de pico do produto hPM-1 padrão
Percentagem de hPM-1 remanescente (%) =
Conteúdo em hPM-1 após aceleração térmica e ciclos de congelação/descongelação χ ^qq
Conteúdo inicial em hPM-1
As percentagens de dimeros, outros multimeros e produtos de degradação foram calculadas pelo método da percentagem de área utilizando a equação seguinte.
Dimeros (ou outros multimeros ou produtos de degradação) (%) = Área do pico dos dimeros (ou outros multimeros ou produtos de degradação) χ -^qo Área de pico total (2) Avaliação do número de partículas insolúveis por um contador de partículas de opacidade automático (HIAC) 11 A avaliação foi realizada de acordo com o método utilizando um contador de partículas de opacidade automático como descrito na secção de Testes de Matérias Particuladas Insolúvel para Injecções na parte Testes Gerais, Processos e Aparelhos da Farmacopeia Japonesa. (3) Inspecção visual automatizada
Foi realizada inspecção visual automatizada de acordo com o método como descrito na secção de Teste de Matéria Insolúvel Exógena para Injecções na parte de Testes Gerais, Processos e Aparelhos da Farmacopeia Japonesa.
Sistema de inspecção visual: Tipo E422 (Eisai). (B) Testes em anticorpo anti-HM 1.24 (1) Cromatografia de permeação em gel (GPC); medida a N = 3 para avaliar a percentagem remanescente (%) em relação ao conteúdo inicial e também para avaliar os multimeros e os produtos de degradação em percentagem.
Coluna: gel TSK G3000SWxl (TOSH)
Coluna guarda: coluna guarda TASK SWXL (TOSOH)
Temperatura da coluna: constante em redor de 25 °C
Fase móvel: tampão fosfato 50 mM (pH 7,0) - cloreto de
sódio de 300 mM 12
Caudal: cerca de 0,5 mL/min
Medido no comprimento de onda: 280 nm Método para calcular a concentração
Conteúdo em anticorpo anti-HMl.14 (mg/mL) =
Concentração de padrão x Área de pico do anticorpo anti-HMl.24 x Quantidade de padrão aplicado Área de pico total do padrão x Quantidade de amostra de teste aplicada
Percentagem de anticorpo anti-HMl.24 remanescente (%) = X 100
Conteúdo em anticorpo Anti-HMl.24 _após aceleração térmica_
Conteúdo inicial em anticorpo anti-HMl.24
As percentagens de multimeros e de produtos de degradação foram calculadas pelo método da percentagem da área.
Multimeros (ou produtos de degradação) (%) = x 100 Área de pico dos multimeros (ou produtos de degradação) Área de pico total 13
Exemplo 1: Efeitos da adição de um tensioactivo (1)
Foi testada a influência de um tensioactivo (Polissorbato 80) sobre a estabilidade ao calor e a estabilidade à congelação/descongelação. Foram preparadas amostras contendo Polissorbato 80 em várias concentrações mostradas na Tabela 1 e foram testadas como se segue. (1) Foi avaliada a estabilidade à aceleração térmica (50 °C - 2w) a partir da percentagem de hPM-1 remanescente e foi determinada a formação de multímeros e de produtos de degradação por cromatografia de permeação em gel (GPC). Foi medido o número de partículas insolúveis por mL com um contador de partículas de obscurecimento automático (HIAC). (2) Foi avaliada a estabilidade aos ciclos de congelação/descongelação (3 ciclos de armazenamento a -20 °C durante 3 dias e depois a 5 °C durante um dia) a partir da percentagem de hPM-1 remanescente e foi determinada a formação de multímeros e de produtos de degradação por cromatografia de permeação em gel (GPC). Foi medido o número de partículas insolúveis por mL com um contador de partículas de obscurecimento automático (HIAC).
Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 1. 14
Tabela 1 <Amostras de teste e resultados> Amostra 1 Amostra 2 Amostra 3 Amo s t r a 4 hPM-l (mg/mL) 20 20 20 20 Polissorbato 80 (mg/mL) 0 0,25 0,5 0,75 Fosfato de Sódio (mM) 15 15 15 15 pH 6, 5 6,5 6,5 6,5 Inicial Conteúdo em hPM-l (mg/mL) 20,1 20,3 20,3 20, 4 Dimeros (%) 0,21 0,22 0,22 0,23 Outros multímeros (%) 0 0 0 0 Produtos de degradação (%) 0 0 0 0 Número de partículas com 10 pm ou mais (particuias/mL) 0 0 2 0 Número de partículas com 25 pm ou mais (particuias/mL) 0 0 0 0 Aceleração térmica (50 °C - 2 W) hPM-l remanescente (%) 99,4 98,2 98,1 98, 0 Dimeros (%) 1,38 1,39 1,39 1,41 Outros multímeros (%) 0 0 0 0 Produtos de degradação (%) 0,91 0,91 0,90 0,90 Número de partículas com 10 pm ou mais (partículas/mL) 0 0 0 0 Número de partículas com 25 pm ou mais (particuias/mL) 0 0 0 0 Congelação/ descongelação (-20 "C -* 5 °C, 3 ciclos) hPM-l remanescente (%) 99,7 9 9,6 99,4 99, 3 Dimeros (%) 0,60 0,56 0,52 0,49 Outros multímeros (%) 0 0 0 0 Produtos de degradação (%) 0 0 0 0 Número de partículas com 10 pm ou mais (particuias/mL) 3287 7 1 4 Número de partículas com 25 pm ou mais (particuias/mL) 539 3 0 0
Foi verificado que a durante os ciclos significativamente inibida formação de partículas insolúveis de congelação/descongelação é pela adição de Polissorbato 80. Não 15 foi verificada qualquer variação significativa da estabilidade com a concentração de Polissorbato 80.
Exemplo 2: Efeitos da adição de um tensioactivo (2)
Foi testada a influência de um tensioactivo (Polissorbato 80) sobre a estabilidade aos ciclos de congelação/descongelação e agitação. Foram preparadas amostras contendo Polissorbato 80 em várias concentrações mostradas na Tabela 2 e foram testadas como se segue.
Foi avaliada a estabilidade aos ciclos de congelação/descongelação (2 ciclos de armazenamento a -20°C durante 8 horas e depois 5 °C durante 8 horas) a partir do número de partículas insolúveis por mL como medidas com um contador de partículas de obscurecimento automático (HIAC). A presença ou a ausência de matérias insolúveis foi avaliada por inspecção visual automatizada.
Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 2. 16
Tabela 2 <Amostras de teste e resultados> Amostra 5 Amostra 6 Amostra 7 Amostra 8 Amostra 9 Amostra 10 hPM-1 (mg/mL) 20 20 20 20 20 20 Polissorbato 80 (mg/mL) 0 0,005 0,05 0,25 0, 5 0, 75 Sacarose (mg/mL) 50 50 50 50 50 50 Fosfato de Sódio (mM) 15 15 15 15 15 15 pH 6,5 6,5 6,5 6,5 6, 5 6,5 Inicial Número de partículas com 10 μπι ou mais (partículas/mL) 10 0 0 0 0 0 Número de partículas com 25 pm ou mais (partículas/mL) 2 0 0 0 0 0 Matérias insolúveis Sim Não Não Não Não Não Congelação/descon gelação (-20 °C 5 °C, 2 ciclos) Número de partículas com 10 pm ou mais (partículas/mL) 7020 8 0 0 0 1 Número de partículas com 25 pm ou mais (particuias/mL) 601 0 0 0 0 Matérias insolúveis Sim Sim Não Não Não Não
Foi verificado que a formação de partículas insolúveis e matérias insolúveis durante os ciclos de congelação/descongelação é significativamente inibida pela adição de Polissorbato 80. O efeito contra a formação de matérias insolúveis revelou ser dependente da concentração de Polissorbato 80.
Exemplo 3: Efeitos da adição de açúcares
Foi testada a influência da adição de açúcares sobre a estabilidade em congelação/descongelação. Foram preparadas amostras contendo vários açúcares mostrados na Tabela 3 (sacarose, manitol, trealose) e foram avaliadas para a 17 estabilidade em ciclos de congelação/descongelação (22 ciclos de armazenamento a -20 °C durante 2 horas e depois a 5 °C durante 2 horas) como determinado por cromatografia de permeação em gel (GPC) a partir da quantidade de dimeros formados.
Tabela 3 <Amostras de teste e resultados> Amostra Amostra Amostra Amostra Amostra 11 12 13 14 15 hPM-1 (mg/mL) 20 20 20 20 20 Sacarose (mg/mL) 0 50 0 0 0 Manitol (mg/mL) 0 0 50 94 0 Trealose (mg/mL) 0 0 0 0 50 Polissorbato 80 (mg/mL) 0,5 0, 5 0, 5 0,5 0, 5 Fosfato de Sódio (mM) 15 15 15 15 15 pH 6,5 6,5 6, 5 6,5 6,5 6,5 Inicial Dimeros (%) 0, 42 0, 43 0, 41 0, 38 0, 42 Congelação/descongelação (-20 °C -* 5 °C, 22 ciclos) Dimeros (%) 0,67 0, 43 0, 89 2,60 0, 41
Foi verificado que a formação de dimeros é inibida pela adição de sacarose e trealose.
Exemplo 4: Influência da sacarose sobre a estabilidade térmica e a estabilidade em congelação/descongelação
Foi testada a influência da sacarose sobre a estabilidade térmica e a estabilidade em congelação/descongelação. Foram preparadas amostras contendo sacarose em várias concentrações mostradas na Tabela 4 e foram testadas como se segue. (1) Foi avaliada a estabilidade à aceleração térmica (50 °C - 2W) a partir da percentagem de hPM-1 remanescente e foi determinada a formação de multímeros e produtos de 18 degradação por cromatografia de permeação em gel (GPC). Foi medido o número de partículas insolúveis por mL com um contador de partículas de obscurecimento automático (HIAC). (2) Foi avaliada a estabilidade aos ciclos de congelação/descongelação (3 ciclos de armazenamento a -20 °C durante 3 dias e depois 5 °C durante um dia) a partir da percentagem de hPM-1 remanescente e foi determinada a formação de multímeros e de produtos de degradação por cromatografia de permeação em gel (OPC), foi medido o número de partículas insolúveis por mL com um contador de partículas de obscurecimento automático (HIAC).
Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4 <Amostras de teste e resultados> Amostra 16 Amostra 17 Amo s t r a 18 Amostra 19 hPM-1 (mg/mL) 20 20 20 20 Sacarose (mg/mL) 0 25 50 100 Polissorbato 80 (mg/mL) 0,5 0,5 0,5 0,5 Fosfato de Sódio (mM) 15 15 15 15 pH 6,5 6,5 6,5 6,5 Inicial Conteúdo em hPM-1 (mg/mL) 19,2 19,2 19,3 19,3 Dímeros (%) 0,18 0,16 0,15 0,15 Outros multímeros (%) 0 0 0 0 Produtos de degradação (%) 0 0 0 0 Número de partículas com 10 pm ou mais (partículas/mL) 0 0 12 0 Número de partículas com 25 pm ou mais (partículas/mL) 0 0 1 0 19 (continuação) <Amostras de teste e resultados> Amostra 16 Amostra 17 Amostra 18 Amo s t r a 19 Aceleração térmica (50 "C - 2W) hPM-1 remanescente (%) 98,2 98,5 97,8 97, 8 Dimeros (%) 1,37 1,47 1,36 1,41 Outros multimeros (%) 0 0 0 0 Produtos de degradação (%) 0, 92 0,89 0, 89 0,89 Número de partículas com 10 pm ou mais (partículas/mL) 0 0 0 0 Número de partículas com 25 pm ou mais (partículas/mL) 0 0 0 0 Congelação/de scongelação (-20 "C ^ 5 °C, 3 ciclos) hPM-1 remanescente (%) 100,2 100,8 100, 4 100,2 Dimeros (%) 0,36 0, 18 0,17 0,15 Outros multimeros (%) 0 0 0 0 Produtos de degradação (%) 0 0 0 0 Número de partículas com 10 pm ou mais (partículas/mL) 1 3 5 2 Número de partículas com 25 pm ou mais (partículas/mL) 1 0 0 0
Foi verificado que a formação de dimeros durante os ciclos de congelação/descongelação é significativamente inibida pela adição de sacarose. Não foi verificada qualquer variação na estabilidade com a concentração de sacarose.
Exemplo 5: Influência de concentração de anticorpo
Foi testada a influência da concentração de hPM-1 sobre a estabilidade térmica. Foram preparadas amostras contendo hPM-1 em várias concentrações mostradas na Tabela 5 e foram testadas como se segue.
Foi avaliada a estabilidade à aceleração térmica (50 °C - 2W) a partir da percentagem de hPM-1 remanescente e foi determinada a formação de multimeros e de produtos de degradação por cromatografia de permeação em gel (GPC). Foi medido o número 20 de partículas insolúveis por mL com um contador de partículas de obscurecimento automático (HIAC).
Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 5.
Tabela 5 <Amostras de teste e resultados> Amostra 20 Amostra 21 Amostra 22 hPM-1 (mg/mL) 17,5 20 22,5 Sacarose (mg/mL) 50 50 50 Polissorbato 80 (mg/mL) 0,5 0,5 0,5 Fosfato de Sódio (mM) 15 15 15 pH 6,5 6,5 6,5 Inicial Conteúdo em hPM-1 (mg/mL) 17, 0 19,3 21,4 Dímeros (%) 0,16 0, 16 0,18 Outros multímeros (%) 0 0 0 Produtos de degradação (%) 0 0 0 Número de partículas com 10 pm ou mais (partículas/mL) 0 0 0 Número de partículas com 25 pm ou mais partículas/mL) 0 0 0 Aceleração térmica hPM-1 remanescente (%) 99,6 100,2 99, 8 (50 °C - 2W) Dímeros (%) 1,26 1,35 1,45 Outros multímeros (%) 0 0 0 Produtos de degradação (%) 0, 95 0, 93 0,99 Número de partículas com 10 pm ou mais (partículas/mL) 0 3 0 Número de partículas com 25 pm ou mais (partículas/mL) 0 0 0 Não foi verificada qualquer variação na estabilidade com a concentração de hPM-1. 21
Exemplo 6: Influência da concentração de tampão fosfato
Foi testada a influência da concentração de tampão fosfato na estabilidade térmica. Foram preparadas amostras contendo tampão fosfato em várias concentrações mostradas na Tabela 6 e foram testadas como se segue.
Foi avaliada a estabilidade à aceleração térmica (50 °C - 2w) a partir da percentagem de hPM-1 remanescente e foi determinada a formação de multimeros e de produtos de degradação por cromatografia de permeação em gel (GPC). Foi medido o número de partículas insolúveis por mL com um contador de partículas de obscurecimento automático (HIAC).
Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 6.
Tabela 6 <Amostras de Teste e resultados> Amostra 23 Amostra 24 Amostra 25 hPM-1 (mg/mL) 20 20 20 Sacarose (mg/mL) 50 50 50 Polissorbato 80 (mg/mL) LO O LO O LO O Fosfato de Sódio (mM) 10 15 20 (pH 6,5 6,5 6,5 Inicial Conteúdo em hPM-1 (mg/mL) 19,3 19, 4 19,4 Dímeros (%) 0, 17 0, 18 0, 18 Outros multimeros (%) 0 0 0 Produtos de degradação (%) 0 0 0 Número de partículas com 10 μιτι ou mais (partículas/mL) 0 0 0 Número de partículas com 25 μιτι ou mais (partículas/mL) 0 0 0 22 (continuação) <Amostras de Teste e resultados> Amostra 23 Amostra 24 Amostra 25 Aceleração térmica (50 °C - 2W) hPM-1 remanescente (%) 100,1 99,0 99,2 Dímeros (%) 1,37 1, 43 1, 45 Outros multimeros (%) 0 0 0 Produtos de degradação (%) 0,94 0,95 0, 94 Número de partículas com 10 μιη ou mais (partículas/mL) 0 0 0 Número de partículas com 25 μπι ou mais (partículas/mL) 0 0 0 Não foi verificada qualquer variação na estabilidade com a concentração da tampão fosfato.
Exemplo 7: Efeitos da adição de açúcares
Foram realizados testes de estabilidade térmica para avaliar os efeitos da adição de um açúcar (sacarose ou manitol) em concentrações de anticorpo antiHM1.24 na gama de 2,5-10 mg/mL. Amostras contendo o açúcar em várias concentrações em preparações de anticorpo anti-HMl.24 baixas e elevadas (1 mL/5 mL frasco) e foram determinadas para a percentagem remanescente (%), multimeros (%) e produtos de degradação (%) sob várias condições de armazenamento (60 °C - lw, 50 °C - 3M, 5 °C - 6M, Inicial).
As formulações de teste de preparações de concentração baixa e os resultados são mostrados nas Tabelas 7 e 8, enquanto as formulações de teste de preparações de concentração elevada e os resultados são mostrados nas Tabelas 9 e 10. 23
Tabela 7
Amostra Amostra Amostra Amo s t r a Amostra Amo s t r a Amostra 26 27 28 29 30 31 32 Anticorpo anti- 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 H.M1.24 (mg/mL) Sacarose (mg/mL) 10 50 100 - - - - Manitol (mg/mL) - - - 10 50 100 - NaCl (mM) 100 100 100 100 100 100 100 pH 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
Tabela 8 1 O o kD 1W Percentagem remanescente (%) Multímeros (%) Produtos de degradação (%) Amostra 26 90,9% 5,06% 1,99% Amostra 27 91,1% 4,60% 1,98% Amostra 28 90,0% 4, 14% 2,05% Amostra 29 85,5% 5,04% 2,20% Amostra 30 90,3% 4, 99% 1,99% Amostra 31 86,6% 5,57% 2,63% Amostra 32 88,9% 5,39% 2,09% 1 o o LO 3M Percentagem remanescente (%) Multímeros (%) Produtos de degradação (%) Amostra 26 77,0% 14, 0% 6,98% Amostra 27 81,5% 13, 7% 6,46% Amostra 28 84,9% 12,9% 4, 83% Amostra 29 78,9% 14,3% 7,31% Amostra 30 75,2% 13,2% 6, 72% Amostra 31 76,1% 12, 7% 6,24% Amostra 32 76,8% 15,5% 7, 62% 5 °C - 5M Percentagem remanescente (%) Multímeros (%) Produtos de degradação (%) Amostra 26 103,8% 3,82% 0,00% Amostra 27 104,0% 3,44% 0,00% Amostra 28 104,2% 3,43% 0,00% Amostra 29 103,8% 3,49% 0,00% Amostra 30 104,3% 3,46% 0,00% Amostra 31 104,3% 3,45% 0,00% Amostra 32 103,5% 3,49% 0,00% 24 (continuação)
Inicial Percentagem remanescente (%) Multimeros (%) Produtos de degradação (%) Amostra 26 100,0% 3, 73% 0,00% Amostra 27 100,0% 3,34% 0,00% Amostra 28 100,0% 3,34% 0,00% Amostra 29 100,0% 3,38% 0,00% Amostra 30 100,0% 3,36% 0, 00% Amostra 31 100,0% 3,36% 0, 00% Amostra 32 100,0% 3,38% 0, 00%
Após a aceleração térmica a 50 °C - 3M, as amostras apresentaram um aumento da percentagem de monómero de anticorpo remanescente e uma redução na formação de multimeros e de produtos de degradação de uma forma dependente da concentração de sacarose adicionada. Após aceleração a 60 °C - lw, as amostras apresentaram também uma redução na quantidade de multimeros formados. Na aceleração a 50 °C - 3M, o efeito da adição de açúcar sobre a percentagem de anticorpo remanescente foi mais significativa com a sacarose do que com o manitol. Foi também verificado com o manitol o efeito da adição de açúcar sobre a inibição da associação.
Tabela 9
Amostra 33 Amostra 34 Amostra 35 Amostra 36 Amostra 37 Amostra 38 Anticorpo anti-H.M1.24 (mg/mL) 2, 5 5,0 5,0 10 10 10 Polissorbato S0 (%) 0,025 0, 025 0, 025 0, 025 0,025 0,025 Acetato (mM) 20 20 20 20 20 20 NaCl (mM) 100 100 100 100 100 100 pH 6, 0 6,0 6,0 6,0 6, 0 6,0 Sacarose (mg/mL) 10 10 20 10 40 0 25
Tabela 10 60 °C - 1W Percentagem remanescente (%) Multímeros (%) Produtos de degradação (%) Amostra 33 96,6% 4, 78% 2,16% Amostra 34 96,1% 6,47% 1,84% Amostra 35 96,1% 6,33% 1,84% Amostra 36 96,1% 6,66% 1, 76% Amostra 37 97, 0% 5,96% 1, 75% Amostra 38 95,3% 7,11% 1,82% 50 °C - 1M Percentagem remanescente (%) Multímeros (%) Produto de Degradaçao %) Amostra 33 94,6% 5,01% 2,12% Amostra 34 95,9% 5,62% 2,06% Amostra 35 95,9% 5,27% 2,09% Amostra 36 96,7% 5,37% 1,97% Amostra 37 97,1% 4, 95% 1,96% Amostra 38 95,5% 5,69% 2,02% 5 °C - 5M Percentagem remanescente (%) Multímeros (%) Produtos de degradação (%) Amostra 33 107,8% 3,50% 0,00% Amostra 34 106,1% 3,52% 0,00% Amostra 35 106,1% 3,51% 0,00% Amostra 36 104,0% 3,59% 0,00% Amostra 37 104,1% 3,57% 0,00% Amostra 38 103,7% 3,61% 0,00% Inicial Percentagem remanescente (%) Multímeros (%) Produtos de degradação (%) Amostra 33 100,0% 3,40% 0,00% Amostra 34 100,0% 3,36% 0,00% Amostra 35 100,0% 3,36% 0,00% Amostra 36 100,0% 3,38% 0,00% Amostra 37 100,0% 3,37% 0,00% Amostra 38 100,0% 3,39% 0,00% A comparação entre as quantidades de multímeros formados após a aceleração térmica mostrou que a associação é melhor inibida quando a concentração de sacarose adicionada aumenta na mesma concentração do anticorpo anti-HM1.24. Foi verificado que 26 a sacarose também contribui para a inibição da associação em formulações de anticorpo anti-HMl.24 de concentração elevada.
Exemplo 8: Efeitos da adição de açúcar
Foram adicionalmente testados os efeitos da adição de sacarose em várias quantidades. As amostras mostradas na Tabela 11 foram preparadas e foram armazenadas a 50 °C - 1M, após o que o foram determinadas a percentagem de monómero de anticorpo remanescente e a quantidade de multimeros por GPC. Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 12.
Tabela 11
Amostra 39 Amostra 40 Amostra 41 Amostra 42 Anticorpo anti-H.M1.24 (mg/mL) 10 10 10 10 Polissorbato 80 (%) 0, 05 0,05 0, 05 0, 05 Acetato (mmol/L) 10 10 10 10 NaCl (mmol/L) 100 100 100 100 pH 6,0 6,0 6,0 6,0 Sacarose (mg/mL) 0 25 50 75
Tabela 12
Percentagem Inicial remanescente (%) 50 °C - 1M Multimeros (%) Inicial 50 °C - 1M Amostra 39 100,0% 83,3% 3,6% 12,2% Amostra 40 100,0% 86,4% 3,6% 9, 7% Amostra 41 100,0% 87, 8% 3, 5% 8,4% Amostra 42 100,0% 87,2% 3,5% 8,9% 27
Foi verificado que a sacarose é eficaz na inibição da formação de multimeros do anticorpo anti-HMl.24.
Exemplo 9: Efeitos da adição de açúcares (Teste de congelação/descongelação)
Foi testada a influência da adição de açúcares (dissacáridos não-redutores e trissacáridos não-redutores) na estabilidade em congelação/descongelação. Foram preparadas amostras contendo os açúcares mostrados na Tabela 13 e foram submetidas a um teste de congelação/descongelação nas condições seguintes.
Foi avaliada a estabilidade aos ciclos de congelação/descongelação a partir da formação de dimeros (multimeros) como determinado por cromatografia de permeação em gel (GPC). <Condições do teste>
Descongelação:-20 °C -> 5 °C (1 hora) Manter: 5 °C (6 horas)
Congelação: 5 °C -* -20 °C (1 hora) :-20 °C (16 horas) O ciclo de temperaturas acima foi repetido 3, 7 e 21 vezes. 28
Tabela 13 <Arriostras de teste e resultados> Amostra 43 Amostra 44 Amostra 45 Amostra 46 hPM-1 (mg/mL) 20 20 20 20 Polissorbato 80 (mg/mL) 0,5 0,5 0,5 0,5 Fosfato de Sódio (mM) 15 15 15 15 pH 6,5 6,5 6,5 6,5 Aditivo (mM) - Sacarose 145 Trealose 145 Rafinose 145 Inicial Dímeros (%) 0,4 0,4 0,4 0,4 Outros multímeros (%) N. D. N. D. N. D. N. D. Quantidade total de multímeros (%) 0,4 0,4 0,4 0,4 3 ciclos de congelação/ descongelação Dímeros (%) 0,7 0,4 0,5 0, 8 Outros multímeros (%) N. D. N. D. N. D. N. D. Quantidade total de multímeros (%) 0,7 0,4 0,5 0, 8 7 ciclos de congelação/de scongelação Dímeros (%) 0,8 0,5 0,4 1,0 Outros multímeros (%) N. D. N. D. N. D. N. D. Quantidade total de multímeros (%) 0, 8 0,5 0,4 1,0 21 ciclos de congelação/de scongelação Dímeros (%) 1,0 0,4 0,5 1,3 Outros multímeros (%) N. D. N. D. N. D. N. D. Quantidade total de multímeros (%) 1, 0 0,4 0,5 1,3
Estes resultados mostraram que a formação de dímeros do anticorpo hPM-1 durante os ciclos de congelação/descongelação pode ser significativamente inibida pela adição dissacáridos não-redutores (sacarose, trealose).
Exemplo 10: Efeitos da adição de açúcares (Teste de stress térmico)
Foi testada a influência da adição de açúcares (dissacáridos não-redutores e trissacáridos não-redutores) sobre 29 a estabilidade durante a carga térmica. Foram preparadas amostras contendo açúcar mostradas nas Tabelas 14 e 15 e foram submetidas a um teste de stress térmico nas condições seguintes.
Foi avaliada a estabilidade durante a carga térmica a partir da formação de dimeros e multímeros como determinado por cromatografia de permeação em gel (GPC).
Tabela 14 <Amostras de Teste e resultados> Amostra 47 Amostra 48 Amostra 49 Amostra 50 hPM-1 (mg/ml) 20 20 20 20 Polissorbato 80 (mg/mL) 0,5 0,5 0,5 0, 5 Fosfato de Sódio (mM) 15 15 15 15 pH 6,5 6,5 6,5 6,5 Aditivo (mM) - Sacarose 145 Trealose 145 Rafinose 145 Inicial Dimeros (%) 0,4 0,4 0,4 0,4 Outros multímeros (%) N. D. N. D. N. D. N. D. Quantidade total de multímeros (%) 0,4 0,4 0,4 0,4 Teste de stress térmico 60 °C - 14 dias Dimeros (%) 5,2 6,0 5,6 6,9 Outros multímeros (%) 6,1 4,5 4,5 4, 7 Quantidade total de multímeros (%) 11,2 10,5 10,0 11,7(%)
Estes resultados mostraram que a quantidade total de multímeros e a formação de outros multímeros nas formulações de anticorpo hPM-1 pode ser significativamente inibida pela adição de dissacáridos não-redutores (sacarose, trealose). 30
Tabela 15
Amostra 51 Amostra 52 Amostra 53 Amostra 54 Anticorpo anti-HM1.24 (mg/mL) 10 10 10 10 Polissorbato 80 (mg/mL) 0,25 0,25 0,25 0, 25 Acetato (mM) 30 30 30 30 pH 6,0 6,0 6,0 6,0 Aditivo (mM) - Sacarose 145 Trealose 145 Rafinose 145 Inicial Dimeros (%) 2,8 2,8 2,8 2, 8 Outros multimeros (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 Quantidade total de multimeros (%) 3,3 3,3 3,3 3,3 Teste de stress térmico 60 °C - 14 dias Dimeros (%) 9,2 10,4 9,5 9,9 Outros multimeros (%) 5,6 2,5 4,1 4,3 Quantidade total de Multimeros (%) 14, 8 13,3 13,6 14,2
Foi mostrado que a quantidade total de multimeros e a formação de outros multimeros é significativamente inibida pela adição de dissacáridos não-redutores (sacarose, trealose) nas formulações de anticorpo anti-HMl.24 de um modo semelhante às formulações do anticorpo hPM-1.
Exemplo 11: Efeitos da adição de açúcares (teste de aceleração com luz)
Foi testada a influência da adição de açúcares (dissacáridos não-redutores e trissacáridos não-redutores) sobre a estabilidade durante a aceleração com luz. Foram preparadas amostras contendo os açúcares mostrados nas Tabelas 16 e 17 e 31 foram submetidas a um teste de aceleração com luz nas condições seguintes. A estabilidade durante a aceleração com luz foi avaliada da formação de dimeros e multimeros como determinado por cromatografia de permeação em gel (GPC).
Tabela 16 <Amostras de Teste e resultados> Amostra 55 Amostra 56 Amostra 57 Amostra 58 hPM-1 (mg/mL) 20 20 20 20 Polissorbato 80 (mg/mL) 0,5 0,5 0,5 0,5 Fosfato de Sódio (mM) 15 15 15 15 pH 6,5 6,5 6,5 6,5 Aditivo (mM) - Sacarose 145 Trealose 145 Rafinose 145 Inicial Dimeros (%) 0,4 0,4 0,4 0,4 Outros multimeros (%) N. D. N. D. N. D. N. D. Quantidade total de multimeros (%) 0,4 0,4 0,4 0, 4 Luz Outros testes de aceleração 1200000 Lux. h Dimeros (%) 3,5 2,5 3,2 3,5 multimeros (%) N. D. N. D. N. D. N. D. Quantidade total de multimeros (%) 3,5 2,5 3,2 3,5
Foi mostrado que a dimerização do anticorpo hPM-1 induzida por luz pode ser significativamente inibida pela adição de sacarose. 32
Tabela 17
Amostra 59 Amostra 60 Amostra 61 Amostra 62 Anticorpo anti-HM1.24 (mg/mL) 10 10 10 10 Polissorbato 80 (mg/mL) 0,25 0,25 0,25 0, 25 Acetato (mM) 30 30 30 30 pH 6,0 6,0 6,0 6, 0 Aditivo (mM) - Sacarose 145 Trealose 145 Rafinose 145 Inicial Dimeros (%) 2,8 2,8 2,8 2, 8 Outros multimeros (%) 0,5 0,5 0,5 0, 5 Quantidade total de multimeros (%) 3,3 3,3 3,3 3,3 leste de aceleração com luz 1200000 Lux. h Dimeros (%) 3,8 4,1 3,4 3,1 outros multimeros (%) 2,8 0, 8 2,8 2,9 Quantidade total dos multimeros (%) 6,6 4,9 6,2 6, 0
Foi mostrado que a associação do anticorpo anti-HMl.24 induzida pela luz pode ser significativamente inibida pela adição de sacarose.
Exemplo 12: Efeitos da adição de espécies de tensioactivos
Foi testada a influência da espécies de tensioactivo sobre na estabilidade em congelação/descongelação. Foram preparadas amostras contendo tensioactivos mostrados na Tabela 18 e foram testadas como se segue.
Foi avaliada a estabilidade aos ciclos de congelação/descongelação (3 ciclos da congelação a -25 °C/descongelação a 4 °C) a partir do número de partículas por mL como medido com um contador de partículas de obscurecimento automático (HIAC). 33
Tabela 18 3 4 <Amostras de teste e resultados) Amostra 63 Amostra 64 Amostra 65 Amostra 66 Amostra 67 Amostra 68 Amostra 69 Amostra 70 Amostra 71 Amostra 72 Amostra 73 Amostra 74 HPM-1 (mg/mL) 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 NaCl (mM) 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 Fosfato de Sódio (mM) 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 pH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Polissorbato80 (mg/mL) 0 0,005 0,01 0,05 0,1 0 0 0 0 0 0 0 Polissorbato20 (mg/mL) 0 0 0 0 0 0,01 0,05 0,1 0 0 0 0 Poloxâmerol88 (mg/m L) 0 0 0 0 0 0 0 0 0,1 0,5 1 2 Congelação/ descongelação (-25 °C 4 °C, 3 ciclos) Número de partículas com 10 μηι ou mais (partículas /mL) 290 49 22 9 9 14 15 8 7 6 4 5 Número de partículas com 25 pm ou mais (partículas /mL) 13 0 1 1 0 2 3 3 2 2 0 2
Foi verificado que a formação de partículas insolúveis durante os ciclos de congelação/descongelação é significativamente inibida pela adição de espécies de tensioactivos (Polissorbato 80, Polissorbato 20, Poloxâmero 188).
Lisboa, 15 de Dezembro de 2010 35
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES Formulação de solução contendo anticorpos incluindo sacarose como um estabilizante e Polissorbato 80 como um estabilizante, em que o anticorpo é o anticorpo hPM-1 anti-receptor da interleucina 6, em que a quantidade de sacarose na formulação é 25 a 100 mg/mL, a quantidade de Polissorbato 80 na formulação é 0,005 a 2 mg/mL, a quantidade de anticorpo na formulação é 2 a 22,5 mg/mL, a formulação tem um pH de 6 a 6,5 e em que a formulação é obtenível dissolvendo os constituintes num tampão fosfato de sódio tendo uma concentração de 10 a 20 mM. Lisboa, 15 de Dezembro de 2010
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