KR20110091822A - 항체함유 용액제제 - Google Patents

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준 기꾸찌
히데후미 미즈시마
요시미 이마에다
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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

안정화제로서 당류를 함유하는 항체함유 용액제제. 이 용액제제는 안정화제로서 계면활성제를 더 함유할 수 있다.

Description

항체함유 용액제제 {ANTIBODY-CONTAINING SOLUTION PHARMACEUTICALS}
본 발명은 안정된 항체함유 용액제제에 관한 것이다.
유전자 재조합 기술의 발달에 따라 면역 글로불린, 모노클로날 항체, 인간형화 항체 등의 항체를 의약품으로서 이용하는 것이 가능해져 왔다. 이들을 안정된 공급량으로 제공하기 위해서는, 항체의 구조 및 활성을 유지할 수 있는 제조조건 및 보존조건을 확립하는 것이 필요로 되고 있다.
일반적으로 단백질을 고농도 용액으로 보존하는 경우, 불용성 응집체의 생성을 비롯한 열화현상이 문제가 되어 그것을 방지할 필요가 있다. 특히, 항체제제에서는 용액상태로 보존시에 회합체가 생성되기 쉽고 불용성 응집체가 발생하는 문제가 있었다.
예컨대, 본 출원인은 항IL-6 리셉터 항체가 미숙형 골수종 세포의 치료효과를 갖는 것을 발견하여 (일본 공개특허공보 평 8-99902호), 항IL-6 리셉터 항체로서, 재구성한 (reshaped) 인간형화 항체인 hPM-1 항체의 대량생산에 성공하여, 이 정제한 항IL-6 리셉터 항체의 제제화를 검토하여 왔다. 항IL-6 리셉터 인간형화 항체는 불안정한 단백질이고, 정제공정에서 실시하는 바이러스 제거 및 제균을 위한 여과 스트레스, 농축 스트레스, 열 스트레스, 빛 스트레스 등에 의해 회합, 응집 등의 물리적, 화학적 변화가 발생하기 쉽다.
또한, 유전자 공학적 수법으로 항체를 얻을 때에는, 항체생성세포를 벌크 배양하여 정제하여 얻어진 항체함유 용액을 동결하여 보존하고, 제제화의 단계에서 융해시킨다. 이러한 동결융해를 반복하는 과정에서 항체 이량체나 불용성 미립자가 생성되거나, 또한 장기보존중에 항체가 분해되어 분해물이 생겨, 결과적으로 항체의 잔존율이 저하되는 것이 문제였다.
단백질을 용액상태로 보존하는 방법에 관해서는 지금까지 많은 검토가 이루어져 있어, 화학적, 물리적 변화를 억제하기 위한 안정화제로서 인간 혈청 알부민 또는 정제 젤라틴 등의 단백질과 같은 고분자류 또는 폴리올류, 아미노산 및 계면활성제 등과 같은 저분자류를 첨가하는 것에 의한 안정화 효과가 발견되었다. 그러나, 단백질과 같은 생체 유래의 고분자를 안정화제로 첨가하는 것은, 바이러스나 프리온 등의 오염을 제거하기 위해 매우 번잡한 공정을 필요로 하는 등의 문제가 있었다. 또한, 저분자류의 첨가에 관해서도, 첨가하는 성분은 되도록이면 적은 쪽이 바람직하다.
항체의 동결건조제제의 안정화에 관해서는, 안정화제로서 당 또는 아미노당, 아미노산 및 계면활성제를 함유하는 동결건조제제가 보고되어 있다 (일본 특허공표공보 2001-503781호).
그러나, 사용전에 용해 재구성할 필요가 없고 마음대로 사용하기에 좋은 용액제제에 대한 수요가 커, 안정된 항체함유 용액제제가 요구되고 있다.
본 발명의 목적은, 항체함유 용액제제를 제조 또는 보존하는 과정의 불용성 미립자나 회합체의 생성을 억제하고, 또한 분해물의 생성을 억제하여, 항체의 잔존율이 높은 장기보존에도 안정적인 항체함유 용액제제를 제공하는 것이다.
상기목적을 달성하기 위해 예의 연구한 결과, 본 발명자들은 당을 첨가함으로써 동결융해단계의 이량체 생성이나, 장기보존시의 회합체 생성, 분해물 생성을 억제할 수 있는 것, 그리고 계면활성제를 첨가함으로써 동결융해단계에서의 불용성 미립자의 생성을 매우 현저하게 억제할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 것을 제공한다.
(1) 안정화제로서 당류를 함유하는 항체함유 용액제제.
(2) 안정화제로서 계면활성제를 더 함유하는 (1) 에 기재된 용액제제.
(3) 당류가 당알코올, 비환원 올리고당류인 (1) 또는 (2) 에 기재된 용액제제.
(4) 당류가 비환원 올리고당류인 (1) 또는 (2) 에 기재된 용액제제.
(5) 당류가 만니톨, 수크로스, 트레할로스 또는 라피노오스인 (1) 또는 (2) 에 기재된 용액제제.
(6) 당이 수크로스, 트레할로스 또는 라피노오스인 (1) 또는 (2) 에 기재된 용액제제.
(7) 당이 수크로스 또는 트레할로스인 (1) 또는 (2) 에 기재된 용액제제.
(8) 당이 수크로스인 (1) 또는 (2) 에 기재된 용액제제.
(9) 계면활성제가 폴리소르베이트 80 또는 20 인 (2)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 용액제제.
(10) 항체가 재조합 항체인 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 용액제제.
(11) 항체가 키메라 항체, 인간형화 항체 또는 인간 항체인 (10) 에 기재된 용액제제.
(12) 항체가 IgG 클래스의 항체인 (1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 용액제제.
(13) IgG 클래스의 항체가 IgG1 클래스의 항체인 (12) 에 기재된 용액제제.
(14) 항체가 항인터류킨-6리셉터 항체 또는 항HM1.24 항체인 (1)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 용액제제.
(15) 용액중에 당류를 첨가하는 것을 포함하는, 항체함유 용액제제중의 항체 회합체 분자의 생성을 억제하는 방법.
(16) 용액중에 비환원 올리고당류를 첨가하는 것을 포함하는, 항체함유 용액의 동결융해시에 있어서의 항체 회합체 분자의 생성을 억제하는 방법.
(17) 용액중에 비환원 이당류 또는 비환원 삼당류를 첨가하는 것을 포함하는, 항체함유 용액의 동결융해시에 있어서의 항체 회합체 분자의 생성을 억제하는 방법.
(18) 계면활성제를 첨가하는 것을 포함하는, 항체함유 용액의 동결융해시에 있어서의 불용성 미립자의 생성을 억제하는 방법.
(19) 비환원 당류 및 계면활성제를 첨가하는 것을 포함하는, 항체함유 용액의 동결융해시에 있어서의 항체의 안정화 방법.
본 발명에 있어서 항체함유 용액제제란, 활성성분으로서 항체를 함유하고, 인간 등의 동물에게 투여할 수 있도록 조제된 용액제제를 말하며, 바람직하게는 제조과정에 동결건조공정을 포함하지 않고 제조된 용액제제를 말한다.
본 발명에서는 항체함유 용액이란, 생체 유래 항체인지 또는 재조합 항체인지에 관계없이 어떠한 항체를 함유하는 용액이어도 되고, 바람직하게는, 배양하여 얻어진 항체를 함유하는 CHO 세포 등의 포유동물 세포의 배양배지 또는 이것에 부분적 정제 등의 일정한 처리를 실시한 것 (벌크 용액) 또는 상기 인간 등의 동물에게 투여할 수 있도록 조제된 용액제제이다.
본 발명에 있어서 불용성 미립자란, 일본약방ㆍ일반시험법ㆍ주사제의 불용성 미립자 시험법에 정하는 바와 같이, 1O㎛ 이상의 미립자성 불용성 이물질을 말한다. 불용성 미립자의 측정에는 현미경, 불용성 미립자 포집용 여과기 및 측정용 멤브레인 필터를 사용하지만, 간편하게는 광차폐형 자동미립자 측정장치에 의해 측정할 수도 있다.
본 발명에 있어서 불용성 이물질이란, 일본약방ㆍ일반시험법ㆍ주사제의 불용성 이물질 검사법에 정하는 바와 같이, 용기에 넣은 용액제제를 백색광원의 바로 아래, 약 1000lux 의 밝기의 위치에서 육안으로 관찰했을 때, 맑고, 손쉽게 검출되는 불용성 이물질을 말한다.
본 발명에 있어서, 회합체, 분해물이란 각각 제제의 유효성분인 항체분자의 회합체 및 분해물을 말하며, 그 함량은 예컨대 후술하는 겔 여과 크로마토그래피에 의한 면적 백분률법에 의해 구할 수 있다.
본 발명의 용액제제에 사용되는 항체는, 원하는 항원과 결합하는 한 특별히 제한되지 않고, 마우스 항체, 래트 항체, 토끼 항체, 양 항체, 키메라 항체, 인간형화 항체, 인간 항체 등을 적절히 사용할 수 있다. 항체는, 폴리클로날 항체나 모노클로날 항체이어도 되지만, 균질한 항체를 안정적으로 생산할 수 있는 점에서 모노클로날 항체가 바람직하다. 폴리클로날 항체 및 모노클로날 항체는 당업자에게 주지인 방법으로 제작할 수 있다.
모노클로날 항체를 생성하는 하이브리도마는, 기본적으로는 공지기술을 사용하여 이하와 같은 방법으로 제작할 수 있다. 즉, 원하는 항원이나 원하는 항원을 발현하는 세포를 감작 항원으로서 사용하여, 이것을 통상의 면역방법에 따라서 면역하여, 얻어지는 면역세포를 통상의 세포융합법에 의해 공지의 모세포와 융합시켜, 통상의 스크리닝법에 의해 모노클로날인 항체생성세포 (하이브리도마) 를 스크리닝함으로써 제작할 수 있다. 하이브리도마의 제작은, 예를 들어, 밀스테인 등의 방법 (Kohler. G. and Milstein, C., Methods Enzymo1.(1981) 73:3-46) 등에 준하여 행할 수 있다. 항원의 면역원성이 낮은 경우에는, 알부민 등의 면역원성을 갖는 거대 분자와 결합시켜 면역을 행하면 된다.
또한, 항체 유전자를 하이브리도마로부터 클로닝하고, 적당한 벡터에 삽입하여 이것을 숙주에 도입하고, 유전자 재조합 기술을 사용하여 생성시킨 유전자 재조합형 항체를 사용할 수 있다 (예를 들어, Carl, A.K.Borrebaeck, James, W.Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 참조). 구체적으로는, 하이브리도마의 mRNA 로부터 역전사 효소를 사용하여 항체의 가변영역 (V 영역) 의 cDNA 를 합성한다. 목적으로 하는 항체의 V 영역을 코딩하는 DNA 가 얻어지면, 이것을 원하는 항체 정상영역 (C 영역) 을 코딩하는 DNA 와 연결하여, 이것을 발현 벡터에 삽입한다. 또는, 항체의 V 영역을 코딩하는 DNA 를, 항체 C 영역의 DNA 를 함유하는 발현 벡터에 삽입해도 된다. 발현제어영역, 예컨대 인핸서, 프로모터의 제어를 기초로 발현하도록 발현 벡터에 삽입한다. 다음에, 이 발현 벡터에 의해 숙주세포를 형질전환하여 항체를 발현시킬 수 있다.
본 발명에서는, 인간에 대한 이종 항원성을 저하시키는 것 등을 목적으로 하여 인위적으로 개변한 유전자 재조합형 항체, 예를 들어, 키메라 (Chimeric) 항체, 인간형화 (Humanized) 항체 등을 사용할 수 있다. 이들 개변항체는, 기지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 키메라 항체는, 인간 이외의 포유동물, 예컨대 마우스 항체의 중쇄, 경쇄의 가변영역과 인간 항체의 중쇄, 경쇄의 정상영역으로 이루어지는 항체이고, 마우스 항체의 가변영역을 코딩하는 DNA 를 인간 항체의 정상영역을 코딩하는 DNA 와 연결하여, 이것을 발현 벡터에 삽입하여 숙주에 도입하여 생성시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
인간형화 항체는, 재구성 (reshaped) 인간 항체로도 칭해지며, 인간 이외의 포유동물, 예를 들어 마우스 항체의 상보성 결정영역 (CDR; complementarity determining region) 을 인간 항체의 상보성 결정영역에 이식한 것이고, 그 일반적인 유전자 재조합 수법도 알려져 있다. 구체적으로는, 마우스 항체의 CDR 과 인간 항체의 프레임워크 영역 (framework region; FR) 을 연결하도록 설계한 DNA 배열을, 말단부에 오버랩하는 부분을 갖도록 제작한 여러개의 올리고뉴클레오티드로부터 PCR 법에 의해 합성한다. 얻어진 DNA 를 인간 항체 정상영역을 코딩하는 DNA 와 연결하고, 이어서 발현 벡터에 삽입하여, 이것을 숙주에게 도입하여 생성시키는 것에 의해 얻어진다 (유럽특허출원 공개번호 EP 239400, 국제특허출원 공개번호 WO 96/02576 참조). CDR 을 통하여 연결되는 인간 항체의 FR 은, 상보성 결정영역이 양호한 항원 결합부위를 형성하는 것이 선택된다. 필요에 따라, 재구성 인간 항체의 상보성 결정영역이 적절한 항원 결합부위를 형성하도록 항체의 가변영역의 프레임워크 영역의 아미노산을 치환해도 된다 (Sato, K.et al., Cancer Res. (1993)53, 851-856).
또한, 인간 항체의 취득방법도 알려져 있다. 예를 들어, 인간 림프구를 인비트로(in vitro) 에서 원하는 항원 또는 원하는 항원을 발현하는 세포로 감작하여, 감작 림프구를 인간 골수종(myeloma) 세포, 예컨대 U266 과 융합시켜, 항원으로의 결합활성을 갖는 원하는 인간 항체를 얻을 수도 있다 (일본 특허공보 평 1-59878호 참조). 또한, 인간 항체 유전자의 모든 레퍼토리를 갖는 트랜스제닉 동물을 항원으로 면역함으로써 원하는 인간 항체를 취득할 수 있다 (국제특허출원 공개번호 WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, WO 96/33735 참조). 또한, 인간 항체 라이브러리를 사용하여, 패닝(panning)에 의해 인간 항체를 취득하는 기술도 알려져 있다. 예를 들어, 인간 항체의 가변영역을 단일쇄 항체 (scFv)로서 퍼지 디스플레이법에 의해 퍼지의 표면에 발현시켜 항원에 결합하는 퍼지를 선택할 수 있다. 선택된 퍼지의 유전자를 해석하면, 항원에 결합하는 인간 항체의 가변영역을 코딩하는 DNA 배열을 결정할 수 있다. 항원에 결합하는 scFv 의 DNA 배열이 명확해지면, 해당 배열을 적당한 발현 벡터를 제작하여 인간 항체를 취득할 수 있다. 이러한 방법은 이미 주지이고, WO92/01047, WO92/20791, WO93/06213, WO93/11236, WO93/19172, WO 95/01438, WO 95/15388 를 참고로 할 수 있다.
항체 유전자를 일단 단리하여, 적당한 숙주에 도입하여 항체를 제작하는 경우에는, 적당한 숙주와 발현 벡터의 조합을 사용할 수 있다. 진핵세포를 숙주로서 사용하는 경우, 동물세포, 식물세포, 진균세포를 사용할 수 있다. 동물세포로는, (1) 포유류 세포, 예를 들어, CHO, COS, 골수종, BHK (baby hamster kidney), HeLa, Vero, (2) 양서류 세포, 예를 들어, 아프리카 발톱개구리 난모세포, 또는 (3) 곤충세포, 예를 들어, sf9, sf21, Tn5 등이 알려져 있다. 식물세포로는, 니코티아나(Nicotiana)속, 예를 들어 니코티아나ㆍ타바쿰(Nicotiana tabacum) 유래의 세포가 알려져 있고, 이것을 칼스배양하면 된다. 진균세포로는, 효모, 예를 들어, 사카로마이세스(Saccharomyces)속, 예를 들어 사카로마이세스ㆍ세레비시에 (Saccharomyces serevisiae), 사상균, 예를 들어, 아스페루길루스 (Aspergillus)속, 예를 들어 아스페르길루스ㆍ니거(Aspergillus niger) 등이 알려져 있다. 원핵세포를 사용하는 경우, 세균세포를 사용하는 생성계가 있다. 세균세포로는, 대장균(E.coli), 고초균이 알려져 있다. 이들 세포에 목적으로 하는 항체 유전자를 형질전환에 의해 도입하고, 형질전환된 세포를 인비트로에서 배양함으로써 항체가 얻어진다.
본 발명의 안정화 제제에 함유되는 항체로는, 항IL-6 리셉터 항체, 항HM1.24 항원 모노클로날 항체, 항부신상선 호르몬 관련 펩티드 항체 (항PTHrP 항체) 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
재구성 인간형화 항체로는, 인간형화 항IL-6 리셉터 항체 (hPM-1) (국제특허출원 공개번호 WO92-19759 를 참조), 인간형화 항HM1.24 항원 모노클로날 항체 (국제특허출원 공개번호 WO98-14580 을 참조), 인간형화 항부신상선 호르몬 관련 펩티드 항체 (항PTHrP 항체) (국제특허출원 공개번호 WO98-13388 를 참조) 등이 본 발명에서 사용하는 바람직한 항체로서 들 수 있다.
본 발명의 용액제제에 함유되는 항체의 면역 글로불린 클래스는 무엇이든 되지만, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 등의 IgG 가 바람직하고, IgG1 가 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서의 항체함유 용액제제는, 바람직하게는 동결융해한 후에 회합체의 증가를 보이지 않고, 불용성 미립자수가 50개/mL 이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 항체함유 용액 또는 용액제제에서는, 당류를 첨가함으로써 동결융해단계의 이량체 생성을 억제할 수 있다. 그 당류로는, 수크로스, 트레할로스 등의 비환원 이당류, 라피노오스 등의 비환원 삼당류 등의 비환원 올리고당류 등을 사용할 수 있지만, 특히 비환원 올리고당류가 바람직하다. 비환원 올리고당류에서는, 비환원 이당류가 바람직하고, 수크로스, 트레할로스가 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 항체함유 용액 또는 용액제제에서는, 당류를 첨가함으로써 장기보존시의 회합체 생성, 분해물 생성을 억제할 수 있다. 그 당류로는, 만니톨, 솔비톨 등의 당알코올; 수크로스, 트레할로스 등의 비환원 이당류, 라피노오스 등의 비환원 삼당류 등의 비환원 올리고당류 등을 사용할 수 있지만, 특히 비환원 올리고당류가 바람직하다. 비환원 올리고당류에서는, 비환원 이당류가 바람직하고, 수크로스, 트레할로스가 더욱 바람직하다.
당의 첨가량은 0.1∼50Omg/mL, 바람직하게는 10∼300mg/mL, 보다 바람직하게는 25∼100mg/mL 이다.
본 발명에서는, 계면활성제를 첨가함으로써 항체함유 용액제제의 동결융해시에 있어서의 불용성 미립자의 생성을 매우 현저히 억제할 수 있다. 계면활성제로는, 비이온 계면활성제, 예를 들어 솔비탄모노카프릴레이트, 솔비탄모노라우레이트, 솔비탄모노팔미테이트 등의 솔비탄지방산에스테르; 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노밀리테이트, 글리세린모노스테아레이트 등의 글리세린지방산에스테르; 데카글리세릴모노스테아레이트, 데카글리세릴디스테아레이트, 데카글리세릴모노리놀레이트 등의 폴리글리세린지방산에스테르; 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노올레이트, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌솔비탄트리올레이트, 폴리옥시에틸렌솔비탄트리스테아레이트 등의 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르; 폴리옥시에틸렌솔비트테트라스테아레이트, 폴리옥시에틸렌솔비트테트라올레이트 등의 폴리옥시에틸렌솔비트지방산에스테르; 폴리옥시에틸렌글리세릴모노스테아레이트 등의 폴리옥시에틸렌글리세린지방산에스테르; 폴리에틸렌글리콜디스테아레이트 등의 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르; 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 등의 폴리옥시에틸렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌프로필에테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌세틸에테르 등의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르; 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르 등의 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르; 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 (폴리옥시에틸렌수소 피마자유) 등의 폴리옥시에틸렌 경화피마자유; 폴리옥시에틸렌솔비트밀랍 등의 폴리옥시에틸렌밀랍 유도체; 폴리옥시에틸렌라놀린 등의 폴리옥시에틸렌라놀린 유도체; 폴리옥시에틸렌스테아르산아미드 등의 폴리옥시에틸렌지방산아미드 등의 HLB6∼18 을 갖는 것; 음이온 계면활성제, 예컨대 세틸황산나트륨, 라우릴황산나트륨, 올레일황산나트륨 등의 탄소원자수 10∼18 의 알킬기를 갖는 알킬황산염; 폴리옥시에틸렌라우릴황산나트륨 등의, 에틸렌옥시드의 평균 부가몰수가 2∼4 이고 알킬기의 탄소원자수가 10∼18 인 폴리옥시에틸렌알킬에테르황산염; 라우릴술포숙신산에스테르나트륨 등의, 알킬기의 탄소원자수가 8∼18 인 알킬술포숙신산에스테르염; 천연계의 계면활성제, 예를 들어 레시틴, 글리세롤린 지질; 스핑고미에린 등의 핑고린 지질; 탄소원자수 12∼18 의 지방산의 자당지방산에스테르 등을 전형적 예로서 들 수 있다. 본 발명의 제제에는, 이들 계면활성제의 1종 또는 2종 이상을 조합하여 첨가할 수 있다. 본 발명의 용액제제에서 사용하는 바람직한 계면활성제는, 폴리소르베이트 20, 40, 60 또는 80 등의 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르이고, 폴리소르베이트 20 및 80 이 특히 바람직하다. 또한, 폴록사머 (플루로닉 F-68 (등록상표) 등) 로 대표되는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜도 바람직하다.
계면활성제의 첨가량은 사용하는 계면활성제의 종류에 따라 다르지만, 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 의 경우에는, 일반적으로는 0.001∼100mg/mL 이고, 바람직하게는 0.003∼50mg/mL 이고, 더욱 바람직하게는 0.005∼2mg/mL 이다.
본 발명의 항체함유 용액제제에는 바람직하게는 안정화제로서 인간 혈청 알부민이나 정제 젤라틴 등의 단백질을 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 항체제제의 pH 는, 바람직하게는 pH 4∼8 이고, 더욱 바람직하게는 pH 5∼7이고, 더욱 바람직하게는 pH 6∼6. 5 이다. 그러나, pH 는 함유되는 항체에 따라 다르고, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제제에는 등장화제로서 또한 폴리에틸렌글리콜, 덱스트란, 만니톨, 솔비톨, 이노시톨, 글루코오스, 프룩토오스, 락토오스, 자일로오스, 만노오스, 말토오스, 수크로스, 트레할로스, 라피노오스 등의 당류를 사용할 수 있다.
본 발명의 항체함유 용액제제에는, 필요에 따라 또한 희석제, 용해보조제, 부형제, pH 조정제, 무통화제, 완충제, 황함유 환원제, 산화방지제 등을 함유해도 된다. 예를 들어, 황함유 환원제로는, N-아세틸시스테인, N-아세틸호모시스테인, 티옥토산, 티오디글리콜, 티오에탄올아민, 티오글리세롤, 티오솔비톨, 티오글리콜산 및 그 염, 티오황산나트륨, 글루타티온, 및 탄소원자수 1∼7 의 티오알칸산 등의 술프히드릴기를 갖는 것 등을 들 수 있다. 또, 산화방지제로는, 에리솔빈산, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, α-토코페롤, 아세트산토코페롤, L-아스코르브산 및 그 염, L-아스코르브산팔미테이트, L-아스코르브산스테아레이트, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 갈릭산트리아밀, 갈릭산프로필 또는 에틸렌디아민4아세트산2나트륨(EDTA), 피로인산나트륨, 메타인산나트륨 등의 킬레이트제를 들수있다. 나아가, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염; 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 아세트산나트륨 등의 유기염 등의 통상 첨가되는 성분을 함유할 수도 있다.
본 발명의 제제는, 이들 성분을 인산 완충액 (바람직하게는 인산-수소나트륨 -인산2수소나트륨계) 및/또는 시트르산완충액 (바람직하게는 시트르산나트륨의 완충액) 및/또는 아세트산완충액 등의 용액제제의 분야에서 공지의 수성 완충액에 용해함으로써 용액제제를 조제한다. 완충액의 농도는 일반적으로는 1∼500mM 이고, 바람직하게는 5∼100mM 이고, 더욱 바람직하게는 10∼20mM 이다.
본 발명의 항체함유 용액제제는 통상 비경구 투여경로이고, 예를 들어 주사제 (피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 복강내 주사 등), 경피, 경점막, 경비, 경폐 등으로 투여되는데, 경구투여도 가능하다.
본 발명의 항체함유 용액제제는, 통상 밀봉, 멸균된 플라스틱 또는 유리제의 바이알, 앰플, 주사기와 같은 규정용량의 형상의 용기 및 병과 같은 대용량의 형상의 용기로 공급할 수 있다. 사용의 편의성의 점에서는 프리필드 시린지가 바람직하다.
본 발명의 제제중에 함유되는 항체의 양은, 치료해야 할 질환의 종류, 질환의 중증도, 환자의 연령 등에 따라 결정할 수 있지만, 일반적으로는 0.1∼200mg/㎖, 바람직하게는 1∼120mg/㎖ 이다. 더욱 바람직하게는 2∼22.5mg/mL 이다.
본 발명의 용액제제는, 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 계면활성제를 첨가함으로써 불용성 미립자의 생성, 특히 동결융해에서의 불용성 미립자 생성을 현저히 억제할 수 있고, 장기안정성 시험에서 불용성 이물질의 발생을 더욱 현저히 억제하였다. 또한, 당을 첨가함으로써 이량체 등의 회합체의 생성과 분해물의 생성을 현저히 억제하여, 항체 모노머의 잔존율을 상승시키는 것이 확인되었다.
본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재에 근거하여 여러 가지의 변경, 수식이 당업자에게는 가능하고, 이들의 변경, 수식도 본 발명에 포함된다.
항체 시료
항IL-6 리셉터 인간형화 항체로서 hPM-1 항체를 사용하였다. hPM-1 항체는 국제특허출원 공개번호 WO92/19759 호의 실시예 10 에 기재된 인간 에론게이션 팩터 Iα 프로모터를 이용하여, 일본 공개특허공보 평 8-99902 호의 참고예 2 에 기재된 방법에 준하여 작성한 hPM-1 인간형화 항체이다.
인간형화 항HM1.24 항원 모노클로날 항체로서, 국제특허출원 공개번호 WO98-35698 의 참고예 2. 에 기재된 방법에 준하여 제작한 항체 (이하, 항HM1.24 항체) 을 사용하였다.
본 실시예에서 사용한 hPM-1 항체 및 항HM1.24 항체 모두 IgG1 클래스의 항체이다.
시험방법
(A) hPM-1 항체에 관한 시험
(1) 겔 여과 크로마토그래피 (GPC)
1mL 중에 hPM-1 약 1mg 상당량을 함유하도록 시료를 이동상으로 희석하고, 30∼60㎕ 에 대하여, 이하의 HPLC 조건으로 시험한다.
칼럼 : TSK gel G3000SWXL (TOSOH)
가드 칼럼 : TSK guard column SWXL (TOSOH)
칼럼 온도 : 25℃ 부근의 일정 온도
이동상 : 50mM 인산 완충액 (pH7.0) -300mM 염화나트륨
유속 : 약 1.0mL/min
측정 파장 : 280nm
피크면적을 자동적분법에 의해 측정하고 hPM-1 함량을 hPM-l 표준품 피크면적에서 산출하여, 초기(Initial) 평가결과로부터 hPM-1 잔존율을 이하의 식을 이용하여 산출하였다.
hPM-1 함량 (mg/mL) = (hPM-1 표준품 농도 ×평가 샘플의 피크면적) / hPM-1 표준품의 피크면적
hPM-1 잔존율 (%) = (열가속 및 동결융해 처리후의 hPM-1 함량 / 초기의 hPM-1 함량) ×100
또한, 면적 백분률법에 의해, 이량체, 기타 회합체 및 분해물을 이하의 식을 이용하여 산출하였다.
이량체 (기타 회합체, 분해물의 경우도 동일)(%) = (이량체 (기타 회합체, 분해물) 의 피크면적 / 전체 피크면적) ×100
(2) 광차폐형 자동 미립자 측정장치 (HIAC) 에 의한 불용성 미립자수의 평가
일국ㆍ일반시험법ㆍ주사제의 불용성 미립자 시험법ㆍ광차폐형 자동 미립자 측정장치에 의한 방법에 준한다.
(3) 검사기에 의한 육안검사
일국ㆍ일반시험법ㆍ주사제의 불용성 이물질 검사법에 준하여, 검사기에 의한 육안검사를 실시하였다.
육안검사기 : 형식 E422 (에자이)
(B) 항HM1.24 항체에 관한 시험
(1) 겔 여과 크로마토그래피 (GPC) ; N=3 로 측정하고, 함량에 관해서는 초기 품에 대한 잔존율(%) 을 지표로 하고, 회합체 및 분해물은 퍼센트 표시를 하였다.
칼럼 : TSK gel G3000SWXL (TOSOH)
가드 칼럼 : TSK guard column SWXL (TOSOH)
칼럼 온도 : 25℃ 부근의 일정 온도
이동상 : 50mM 인산 완충액 (pH7.0) -300mM 염화나트륨
유속 : 약 0.5mL/min
측정 파장 : 280nm
농도산출방법
항HM1.24 항체 농도 (mg/mL) = (표준품 농도 × 항HM1.24 항체 피크면적 × 표준품 주입량) / (표준품 피크면적 합계 × 피험물질 주입량)
항HM1.24 항체 잔존율(%) = (열가속후의 항HM1.24 항체 함량 / 초기의 항HM1.24 항체 함량) × 100
또, 면적 백분률법에 의해 회합체 및 분해물을 산출하였다.
회합체(분해물의 경우와 동일)(%) = (회합체(분해물)의 피크면적 / 전체 피크면적) × 100
실시예 1 : 계면활성제의 첨가 효과 (1)
계면활성제 (폴리소르베이트 80) 가 열안정성 및 동결융해에 미치는 영향을 시험하였다. 표 1 에 나타내는 여러 농도의 폴리소르베이트 80 을 함유하는 시료를 조제하여 이하의 시험을 하였다.
(1) 열가속 (50℃-2W) 에 있어서의 안정성을 겔 여과 크로마토그래피 (GPC) 에 의해 측정하여 hPM-1 잔존율, 회합체 및 분해물의 생성량을 평가하였다. 또한, 광차폐형 자동 미립자 측정장치 (HIAC) 에 의해 측정하여 1mL 당 불용성 미립자수를 평가하였다.
(2) 동결융해 (-20℃ 에서 3일 보존한 후, 5℃ 에서 1일, 이 사이클을 3회 반복) 에 있어서의 안정성을 겔 여과 크로마토그래피 (GPC) 에 의해 측정하여 hPM-1 잔존율, 회합체 및 분해물의 생성량을 평가하였다. 또한, 광차폐형 자동 미립자 측정장치 (HIAC) 에 의해 측정하여 1mL 당 불용성 미립자수를 평가하였다.
얻어진 결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure pat00001
폴리소르베이트 80 의 첨가에 의해, 동결융해에서의 불용성 미립자 생성을 현저히 억제하는 것이 확인되었다. 또한, 시험한 폴리소르베이트 80 의 첨가농도에 의한 안정성에 큰 차이는 보이지 않았다.
실시예 2 : 계면활성제의 첨가 효과 (2)
계면활성제 (폴리소르베이트 80) 가 동결융해 및 진탕에 미치는 영향을 시험하였다. 표 2 에 나타내는 여러 농도의 폴리소르베이트 80 을 함유하는 시료를 조제하여 이하의 시험을 하였다.
동결융해 (-20℃ 에서 8시간 보존후, 5℃ 에서 8시간, 이 사이클을 2회 반복) 에 있어서의 안정성을 광차폐형 자동 미립자 측정장치 (HIAC) 에 의해 측정하여 1mL 당 불용성 미립자수를 평가하였다. 또, 검사기에 의한 육안검사를 실시하여 불용성 이물질의 유무를 평가하였다.
얻어진 결과를 표 2 에 나타낸다.
Figure pat00002
폴리소르베이트 80 의 첨가에 의해, 동결융해에서의 불용성 미립자 및 불용성 이물질의 생성을 현저히 억제하는 것이 확인되었다. 또한, 불용성 이물질 생성억제효과에서는 폴리소르베이트 80 의 농도 의존성이 확인되었다.
실시예 3 : 당의 첨가 효과
당첨가가 동결융해에 미치는 영향을 시험하였다. 표 3 에 나타내는 여러 당 (수크로스, 만니톨, 트레할로스) 을 함유하는 시료를 조제하여, 동결융해 (-20℃ 에서 2시간 보존후, 5℃ 에서 2시간, 이 사이클을 22회 반복) 에 있어서의 안정성을 겔 여과 크로마토그래피 (GPC) 에 의해 측정하여 이량체의 생성량을 평가하였다.
Figure pat00003
수크로스와 트레할로스의 첨가에 의해 이량체 생성의 억제효과가 보였다.
실시예 4 : 수크로스가 열안정성 및 동결융해에 미치는 영향
수크로스가 열안정성 및 동결융해에 미치는 영향을 시험하였다. 표 4 에 나타내는 여러 농도의 수크로스를 함유하는 시료를 조제하여 이하의 시험을 하였다.
(1) 열가속 (50℃-2W) 에 있어서의 안정성을 겔 여과 크로마토그래피 (GPC) 에 의해 측정하여 hPM-1 잔존율, 회합체 및 분해물의 생성량을 평가하였다. 또한, 광차폐형 자동 미립자 측정장치 (HIAC) 에 의해 측정하여 1mL 당 불용성 미립자수를 평가하였다.
(2) 동결융해 (-20℃ 에서 3일 보존후, 5℃ 에서 1일, 이 사이클을 3회 반복) 에 있어서의 안정성을 겔 여과 크로마토그래피 (GPC) 에 의해 측정하여 hPM-1 잔존율, 회합체 및 분해물의 생성량을 평가하였다. 또한, 광차폐형 자동 미립자 측정장치 (HIAC) 에 의해 측정하여 1mL 당 불용성 미립자수를 평가하였다.
얻어진 결과를 표 4 에 나타낸다.
Figure pat00004
수크로스 첨가에 의해, 동결융해에서의 이량체 생성을 현저히 억제하는 것이 확인되었다. 또한, 시험한 수크로스의 첨가농도에 의한 안정성에 차이는 보이지 않았다.
실시예 5 : 항체 농도의 영향
hPM-1 농도가 열안정성에 미치는 영향을 시험하였다. 표 5 에 나타내는 여러 농도의 hPM-1 을 함유하는 시료를 조제하여 이하의 시험을 하였다.
열가속 (50℃-2W) 에 있어서의 안정성을 겔 여과 크로마토그래피 (GPC) 에 의해 측정하여 hPM-1 잔존율, 회합체 및 분해물의 생성량을 평가하였다. 또한, 광차폐형 자동 미립자 측정장치 (HIAC) 에 의해 측정하여 1mL 당 불용성 미립자수를 평가하였다.
얻어진 결과를 표 5 에 나타낸다.
Figure pat00005
hPM-1 농도에 의한 안정성에 차이는 보이지 않았다.
실시예 6 : 인산 완충액 농도의 영향
인산 완충액 농도가 열안정성에 미치는 영향을 시험하였다. 표 5 에 나타내는 여러 농도의 인산 완충액을 함유하는 시료를 조제하여 이하의 시험을 하였다.
열가속 (50℃-2W) 에 있어서의 안정성을 겔 여과 크로마토그래피 (GPC) 에 의해 측정하여 hPM-1 잔존율, 회합체 및 분해물의 생성량을 평가하였다. 또한, 광차폐형 자동 미립자 측정장치 (HIAC) 에 의해 측정하여 1mL 당 불용성 미립자수를 평가하였다.
얻어진 결과를 표 6 에 나타낸다.
Figure pat00006
인산 완충액 농도에 의한 안정성에 차이는 보이지 않았다.
실시예 7 : 당의 첨가 효과
항HM1.24 항체 농도 2.5∼l0mg/mL 의 범위에서의 당 (수크로스 또는 만니톨) 첨가 효과를 확인하기 위해 열안정성 시험을 실시하였다. 저농도, 고농도의 항HM1.24 항체 제제에 여러 농도의 당을 첨가한 시료 (lmL 충전/5mL 바이알) 를 조제하여, 여러 보존조건 (60℃-1W, 50℃-3M, 5℃-6M, Initial) 에 있어서의 잔존율(%), 회합체(%), 분해물(%) 을 구하였다.
저농도 제제의 검토처방 및 결과를 표 7 과 표 8 에, 고농도 제제의 검토처방 및 결과를 표 9 와 표 10 에 나타낸다.
Figure pat00007
Figure pat00008
50℃-3M 열가속품에서는 수크로스의 첨가농도에 의존하여 항체 모노머 잔존율의 상승 및 회합체 생성량, 분해물 생성량의 저하가 확인되었다. 또한, 60℃-1W 가속품에 있어서도 회합체 생성량의 저하가 확인되었다. 또한, 50℃-3M 에서의 당의 첨가 효과에서는, 항체의 잔존율에 있어서 만니톨보다도 수크로스에서 현저히 첨가 효과가 확인되었다. 또, 회합화 억제의 관점에서는, 만니톨에 있어서도 첨가 효과가 확인되었다.
Figure pat00009
Figure pat00010
열가속품의 회합체 생성량을 비교하면, 항HM1.24 항체가 동일한 농도인 경우, 수크로스의 첨가농도가 많을수록 회합화가 억제되는 것이 나타났다. 항HM1.24 항체 고농도 제제에 있어서도 회합화의 억제에 수크로스가 기여하고 있는 것이 확인되었다.
실시예 8 : 당첨가 효과
수크로스의 첨가 효과를 다시 여러 첨가량으로 시험하였다. 표 11 에 나타내는 시료를 조제하여 50℃-1M 에서 보존한 후, GPC 로 항체 모노머 잔존율, 회합체량을 측정하였다. 얻어진 결과를 표 12 에 나타낸다.
Figure pat00011
Figure pat00012
수크로스는 항HM1.24 항체의 회합체 생성억제의 관점에서 첨가 효과를 갖는 것을 확인하였다.
실시예 9 : 당류의 첨가 효과 (동결융해 시험)
당류 (비환원 이당류, 비환원 삼당류) 의 첨가가 동결융해시에 미치는 영향을 시험하였다. 표 13 에 나타내는 당류를 함유하는 시료를 조제하여, 이하에 나타내는 조건으로 동결융해시험을 실시하였다.
동결융해에 있어서의 안정성을 이량체 (회합체) 생성의 관점에서 겔 여과 크로마토그래피 (GPC) 로 평가하였다.
<시험조건>
융해시간 : 5℃ → -20℃ (1시간) 보존시간 : 5℃ (6시간)
동결시간 : -20℃ → 5℃ (1시간) : -20℃ (16시간)
상기 온도변화를 3, 7 및 21 회 반복하였다.
Figure pat00013
이상의 결과에서, 비환원 이당류 (수크로스, 트레할로스) 를 첨가함으로써, 동결융해시의 hPM-1 항체의 이량체 생성을 현저히 억제하는 것이 밝혀졌다.
실시예 10 : 당류의 첨가 효과 (열가혹 시험)
당류 (비환원 이당류, 비환원 삼당류) 의 첨가가 열부하시에 미치는 영향을 시험하였다. 표 14, 표 15 에 나타내는 당류를 함유하는 시료를 조제하여, 이하에 나타내는 조건으로 열가혹 시험을 실시하였다.
열부하시에 있어서의 안정성을 이량체, 회합체 생성의 관점에서 겔 여과 크로마토그래피 (GPC) 로 평가하였다.
Figure pat00014
이 결과로부터, hPM-1 항체에 있어서의 총회합체량, 기타 회합체의 생성은, 비환원 이당류 (수크로스, 트레할로스) 의 첨가에 의해 현저히 억제되는 것이 밝혀졌다.
Figure pat00015
hPM-1 항체와 같이 항HM1.24 항체에 있어서도, 총회합체량, 기타 회합체의 생성은, 비환원 이당류 (수크로스, 트레할로스) 의 첨가에 의해 현저히 억제되는 것이 밝혀졌다.
실시예 11 : 당의 첨가 효과 (광가속 시험)
당류 (비환원 이당류, 비환원 삼당류) 의 첨가가 열부하시에 미치는 영향을 시험하였다. 표 16, 표 17 에 나타내는 당류를 함유하는 시료를 조제하여, 이하에 나타내는 조건으로 광가속 시험을 실시하였다.
광가속시에 있어서의 안정성을 이량체, 회합체 생성의 관점에서 겔 여과 크로마토그래피 (GPC) 로 평가하였다.
Figure pat00016
hPM-1 항체에 있어서, 광조사에 의한 이량체 생성은 수크로스 첨가에 의해 현저히 억제할 수 있는 것이 밝혀졌다.
Figure pat00017
항HM1.24 항체의 광조사에 의한 회합체 생성은 수크로스 첨가에 의해 현저히 억제할 수 있는 것이 밝혀졌다.
실시예 12 : 계면활성제종의 첨가 효과
계면활성제종이 동결융해에 미치는 영향을 시험하였다. 표 18 에 나타내는 계면활성제를 함유하는 시료를 조제하여 이하의 시험을 하였다.
동결융해 (-25℃ 동결/4℃ 융해, 이 사이클을 3회 반복) 에 있어서의 안정성을 광차폐형 자동 미립자 측정장치 (HIAC) 에 의해 측정하여 1mL 당 미립자수를 평가하였다.
Figure pat00018
계면활성제종 (폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 188) 첨가에 의해, 동결융해에서의 불용성 미립자의 생성을 현저히 억제하는 것이 확인되었다.

Claims (3)

  1. 안정화제로서 수크로스 및 폴리소르베이트 80 을 함유하고, 항인터류킨-6 리셉터 항체를 함유하는 용액제제로서,
    항인터류킨-6 리셉터 항체가 인간형화 항체 hPM-1 이고,
    제제 중에 함유된 수크로스의 양이 25~100mg/ml, 폴리소르베이트 80 의 양이 0.005~2mg/ml, hPM-1 항체의 양이 2~22.5mg/ml 이고,
    상기 성분을 10∼20mM 농도의 인산 나트륨 완충액 중에 용해시킴으로써 용액제제가 제조되고, 제제의 pH 가 6 내지 6.5 이며,
    제제에 대한 광조사시에 있어서의 항체 회합체 분자의 생성이 억제되는 용액제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 제제에 대한 광조사시에 있어서의 항체 이량체 분자의 생성이 억제되는 용액제제.
  3. 10∼20mM 농도의 인산 나트륨 완충액 중에 인간형화 항인터류킨-6 리셉터 항체 hPM-1 을 2~22.5mg/ml 함유하는 제제 용액에 있어서, 광조사시에 있어서의 항체 이량체 분자의 생성을 억제하는 방법으로서,
    용액 중에 수크로스 및 폴리소르베이트 80 을 첨가하는 것을 포함하고,
    용액 중에 첨가되는 수크로스의 양이 25~100mg/ml, 폴리소르베이트 80 의 양이 0.005~2mg/ml 이고, 제제 용액의 pH 가 6 내지 6.5 인 방법.
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Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2011514B1 (en) 1997-03-21 2012-02-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A preventive or therapeutic agent for sensitized T cell-mediated diseases comprising IL-6 antagonist as an active ingredient
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
KR20040085185A (ko) 2002-02-14 2004-10-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체함유 용액제제
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
SI1561756T1 (sl) 2002-09-11 2016-02-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Postopek čiščenja proteinov
WO2004033499A1 (ja) * 2002-10-11 2004-04-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 細胞死誘導剤
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
DK2236154T3 (en) * 2003-02-10 2018-06-25 Biogen Ma Inc IMMUNOGLOBULIN INFORMATION AND METHOD OF PREPARING IT
CN100353997C (zh) * 2003-02-28 2007-12-12 中外制药株式会社 稳定的含蛋白质的制剂
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
AU2004277466C1 (en) 2003-10-01 2022-06-23 Kyowa Kirin Co., Ltd. Method of stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation
KR20060130606A (ko) * 2003-12-12 2006-12-19 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 세포사 유도제
TW200530269A (en) * 2003-12-12 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Mpl antibodies
WO2005056602A1 (ja) * 2003-12-12 2005-06-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha アゴニスト活性を有する改変抗体のスクリーニング方法
EP1710255A4 (en) * 2003-12-12 2008-09-24 Chugai Pharmaceutical Co Ltd MODIFIED ANTIBODIES RECOGNIZING A TRIMER OR LARGER RECEPTOR
ES2553987T3 (es) * 2003-12-25 2015-12-15 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Preparación farmacéutica de base acuosa estable que contiene anticuerpo
EP1728801A4 (en) 2004-03-24 2009-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd SUBTYP OF A HUMANIZED ANTIBODY AGAINST THE INTERLEUKIN-6 RECEPTOR
US20080274110A1 (en) * 2004-04-09 2008-11-06 Shuji Ozaki Cell Death-Inducing Agents
JP2006045162A (ja) * 2004-08-06 2006-02-16 Takeda Chem Ind Ltd 注射用ペプチド含有組成物
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
US9487581B2 (en) * 2005-03-08 2016-11-08 Pfizer Inc. Anti-CTLA-4 antibody compositions
JP5057967B2 (ja) 2005-03-31 2012-10-24 中外製薬株式会社 ｓｃ（Ｆｖ）２構造異性体
US20090022687A1 (en) * 2005-05-18 2009-01-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel Pharmaceuticals That Use Anti-HLA Antibodies
WO2006125207A2 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Amgen Inc. Compositions and methods for increasing the stability of antibodies
CN101237890A (zh) * 2005-06-10 2008-08-06 中外制药株式会社 含有葡甲胺的蛋白质制剂的稳定剂及其利用
KR101360671B1 (ko) 2005-06-10 2014-02-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 ｓｃ（Ｆｖ）２를 함유하는 의약조성물
AU2006259664A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Amgen Inc. Self-buffering protein formulations
NZ564098A (en) * 2005-06-15 2010-04-30 Schering Corp Anti-IGF1R antibody formulations
CN101309703A (zh) * 2005-09-12 2008-11-19 诺维莫尼公司 抗cd3抗体组合物
WO2007076354A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Stable protein formulations
US9309316B2 (en) 2005-12-20 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof
EP1977763A4 (en) 2005-12-28 2010-06-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES
CN101495136A (zh) * 2006-02-15 2009-07-29 英克隆系统公司 抗体配制品
US8080248B2 (en) 2006-06-02 2011-12-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody
SI2041177T1 (sl) 2006-06-02 2012-03-30 Regeneron Pharma Visoko afinitetna protitelesa za humani IL receptor
EP2048230A4 (en) * 2006-07-13 2010-01-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd ZELLTODINDUZIERER
CL2008000719A1 (es) * 2007-03-12 2008-09-05 Univ Tokushima Chugai Seiyaku Agente terapeutico para cancer resistente a agentes quimioterapeuticos que comprende un anticuerpo que reconoce hla de clase i como ingrediente activo; composicion farmaceutica que comprende dicho anticuerpo; y metodo para tratar cancer resistente a
CN101668540A (zh) * 2007-03-22 2010-03-10 英克隆有限责任公司 稳定的抗体制剂
KR20100014674A (ko) 2007-03-29 2010-02-10 아보트 러보러터리즈 결정성 항-사람 ｉｌ-12 항체
EP2036577A1 (de) * 2007-09-14 2009-03-18 mivenion GmbH Diagnostische Stoffe für die optische bildgebende Untersuchung auf der Basis von nanopartikulären Formulierungen
NO2198007T3 (ko) * 2007-09-14 2018-03-24
CA2707483A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Wolfgang Fraunhofer Protein formulations and methods of making same
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
EP2358393A1 (en) * 2008-11-20 2011-08-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic protein formulations
CN104398471A (zh) * 2008-11-28 2015-03-11 Abbvie公司 稳定的抗体组合物和用于稳定其的方法
FR2944448B1 (fr) * 2008-12-23 2012-01-13 Adocia Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monodonal et au moins un polysacharide amphiphile comprenant des substituants derives d'alcools hydrofobes ou d'amines hydrophobes.
SG10201405582YA (en) 2008-12-31 2014-10-30 Revance Therapeutics Inc Injectable Botulinum Toxin Formulations
KR101468271B1 (ko) * 2009-03-19 2014-12-03 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 개량된 항체분자를 함유하는 의약 제제
WO2010129469A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Abbott Biotechnology Ltd. Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
KR20210141783A (ko) * 2009-06-25 2021-11-23 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. 알부민­불포함 보툴리눔 독소 제제
MX2012001268A (es) 2009-07-28 2012-09-12 Shire Human Genetic Therapies Composiciones y metodos para tratar enfermedad de gaucher.
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US8221753B2 (en) 2009-09-30 2012-07-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Endoglin antibodies
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CN102596995B (zh) 2009-10-26 2015-08-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于生产糖基化免疫球蛋白的方法
US20130034573A1 (en) * 2009-12-22 2013-02-07 Celldex Therapeutics, Inc. Vaccine compositions
FR2958646B1 (fr) 2010-04-07 2012-05-18 Adocia Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'acide hydrophobe.
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
TWI609698B (zh) 2010-01-20 2018-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 穩定化的含抗體溶液製劑
RS61082B1 (sr) 2010-02-26 2020-12-31 Novo Nordisk As Stabilno antitelo koje sadrži kompozicije
CN105521491B (zh) 2010-03-01 2020-03-24 西托戴恩有限公司 浓缩蛋白制剂及其用途
JP6025570B2 (ja) 2010-03-01 2016-11-16 バイエル・ヘルスケア・エルエルシーＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ 組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）に対する最適化されたモノクローナル抗体
RU2012153786A (ru) 2010-05-28 2014-07-10 Ново Нордиск А/С Стабильные многодозовые композиции, содержащие антитело и консервант
BR112012033457A2 (pt) * 2010-07-02 2017-04-04 Medimmune Llc formulações de anticorpo.
CN102375056A (zh) * 2010-08-27 2012-03-14 烟台赛尔斯生物技术有限公司 固定生物大分子的稳定剂及其制备方法和应用
CA2810734A1 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Baxter International Inc. Stabilization of immunoglobulins through aqueous formulation with histidine at weak acidic to neutral ph
KR20190120439A (ko) 2010-11-08 2019-10-23 제넨테크, 인크. 피하 투여용 항―ｉｌ―6 수용체 항체
PT2637690T (pt) 2010-11-11 2016-12-27 Abbvie Biotechnology Ltd Formulações líquidas de anticorpo anti-tnf-alfa de concentração elevada
WO2012151199A1 (en) * 2011-05-02 2012-11-08 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
CN103930124B (zh) 2011-07-01 2021-05-11 生物基因Ma公司 无精氨酸的tnfr：fc-融合多肽组合物及使用方法
WO2013012022A1 (ja) * 2011-07-19 2013-01-24 中外製薬株式会社 アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤
TWI589299B (zh) 2011-10-11 2017-07-01 再生元醫藥公司 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法
SG10201604104PA (en) 2011-10-25 2016-07-28 Prothena Therapeutics Ltd Antibody formulations and methods
US9592289B2 (en) 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
CA3204402A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-03 Sanofi Stable anti-cxcr5 igg4 antibody formulations
JP6681711B2 (ja) 2012-05-14 2020-04-15 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定化されたタンパク質溶液
CN108187043A (zh) 2012-05-18 2018-06-22 基因泰克公司 高浓度单克隆抗体配制剂
AR092325A1 (es) 2012-05-31 2015-04-15 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit
WO2014021387A1 (ja) * 2012-07-31 2014-02-06 積水メディカル株式会社 ラテックス凝集阻害免疫法
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
US8613919B1 (en) 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations
UA115789C2 (uk) 2012-09-05 2017-12-26 Трейкон Фармасутікалз, Інк. Композиція антитіла до cd105 та її застосування
KR102248581B1 (ko) 2013-07-04 2021-05-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 혈청 샘플 중 항-약물 항체를 검출하기 위한 간섭-억제된 면역분석
US9017678B1 (en) 2014-07-15 2015-04-28 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
EP2960252A1 (en) * 2014-06-26 2015-12-30 Institut Pasteur Phospholipase for treatment of immunosuppression
US9926375B2 (en) 2014-11-12 2018-03-27 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Anti-endoglin antibodies and uses thereof
JP2017537084A (ja) 2014-11-12 2017-12-14 トラコン ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 抗エンドグリン抗体及びその用途
WO2016120753A1 (en) * 2015-01-28 2016-08-04 Pfizer Inc. Stable aqueous anti- vascular endothelial growth factor (vegf) antibody formulation
BR112017015287A2 (pt) 2015-01-30 2018-01-16 Momenta Pharmaceutical, Inc. anticorpos para fcrn e métodos de uso dos mesmos
EP3053572A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-10 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
CA2972393A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition for treating il-6-related diseases
JP6883569B2 (ja) * 2015-09-11 2021-06-09 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー タンパク質及びポリアルコキシ脂肪族化合物を含む組成物
KR102661728B1 (ko) 2015-09-11 2024-04-26 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 폴리알콕시 지방족 화합물
US11484591B2 (en) 2016-02-22 2022-11-01 Ohio State Innovation Foundation Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin A analogues or metabolites, and estradiol metabolites
WO2018060210A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
CN114917185B (zh) 2016-10-21 2023-11-14 美国安进公司 药物配制品及其制备方法
RU2019116756A (ru) 2016-10-31 2020-11-30 Фрезениус Каби Дойчланд Гмбх Жидкая фармацевтическая композиция
CN110603057A (zh) 2017-03-17 2019-12-20 俄亥俄州创新基金会 用于递送化学预防剂的纳米颗粒
WO2018179138A1 (ja) * 2017-03-29 2018-10-04 持田製薬株式会社 抗体含有液体製剤
CN110352201A (zh) 2017-04-03 2019-10-18 免疫医疗公司 用于癌症疗法的抗体药物缀合物的皮下施用
US11851486B2 (en) 2017-05-02 2023-12-26 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils
IL272954B2 (en) * 2017-09-19 2024-06-01 Regeneron Pharma Methods to reduce the generation of particles and preparations created by them
CN107966567B (zh) * 2017-11-21 2018-12-18 浙江夸克生物科技有限公司 一种触珠蛋白测定试剂盒
KR20200098604A (ko) 2017-12-13 2020-08-20 모멘타 파머슈티컬스 인코포레이티드 FcRn 항체 및 이의 사용 방법
US20210087267A1 (en) * 2017-12-20 2021-03-25 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-cd200 antibodies
WO2019126536A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals Inc. Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof
EP3826641A4 (en) * 2018-07-20 2022-04-20 Momenta Pharmaceuticals, Inc. ANTI-CRNF ANTIBODY COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2020160465A1 (en) 2019-01-31 2020-08-06 Sanofi Biotechnology Anti-il-6 receptor antibody for treating juvenile idiopathic arthritis
US11634485B2 (en) 2019-02-18 2023-04-25 Eli Lilly And Company Therapeutic antibody formulation
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
WO2021180821A2 (en) * 2020-03-10 2021-09-16 Tiziana Life Sciences Plc Compositions of il-6/il-6r antibodies and methods of use thereof
EP4107185A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Biomarkers for predicting response to il-6 antagonist in covid-19 pneumonia
EP4107186A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia
US20240025991A1 (en) 2020-03-23 2024-01-25 Genentech, Inc. Method for treating pneumonia, including covid-19 pneumonia, with an il6 antagonist
KR20220028972A (ko) * 2020-08-31 2022-03-08 (주)셀트리온 안정한 약제학적 제제
CN116685351A (zh) 2020-09-17 2023-09-01 基因泰克公司 Empacta的结果：一项用于评估托珠单抗在患有covid-19肺炎的住院患者中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186192A (en) 1978-12-18 1980-01-29 Cutter Laboratories, Inc. Stabilized immune serum globulin
US4396608A (en) 1981-08-24 1983-08-02 Cutter Laboratories Intravenously injectable immune serum globulin
JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1983-11-25 Hideaki Hagiwara 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法
US4482483A (en) 1983-04-06 1984-11-13 Armour Pharmceutical Company Composition of intravenous immune globulin
JPH0825901B2 (ja) 1984-01-05 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 ＩｇＧ単量体
JPH0677019B2 (ja) 1984-01-17 1994-09-28 株式会社ヤトロン 酵素標識抗体の安定化法
JPH0825902B2 (ja) 1985-02-21 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 γ−グロブリンの加熱処理方法
ATE78278T1 (de) 1985-11-25 1992-08-15 Shell Oil Co Buten-1/propylen-copolymer-mischungen.
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
JPS6388197A (ja) 1986-09-30 1988-04-19 Tosoh Corp モノクロナル抗体の安定化方法
JP2547556B2 (ja) 1987-02-06 1996-10-23 株式会社 ミドリ十字 ｒ−グロブリンの液状製剤
CA1341152C (en) 1988-01-22 2000-12-12 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human b cell stimulatory factor-2
US6428979B1 (en) 1988-01-22 2002-08-06 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2
US5670373A (en) 1988-01-22 1997-09-23 Kishimoto; Tadamitsu Antibody to human interleukin-6 receptor
US5945098A (en) * 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
ATE185601T1 (de) 1990-07-10 1999-10-15 Cambridge Antibody Tech Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern
DE69133476T2 (de) 1990-08-29 2006-01-05 GenPharm International, Inc., Palo Alto Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper
JP3145696B2 (ja) 1990-10-05 2001-03-12 日本ケミカルリサーチ株式会社 分泌型免疫グロブリンａ製剤の製造法
ES2134212T3 (es) 1991-04-25 1999-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo humano reconstituido contra el receptor de la interleuquina 6 humano.
US6165467A (en) * 1991-07-20 2000-12-26 Yoshihide Hagiwara Stabilized human monoclonal antibody preparation
JP2966592B2 (ja) * 1991-07-20 1999-10-25 萩原 義秀 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤
DK0605522T3 (da) 1991-09-23 2000-01-17 Medical Res Council Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer
GB9122820D0 (en) 1991-10-28 1991-12-11 Wellcome Found Stabilised antibodies
ATE463573T1 (de) 1991-12-02 2010-04-15 Medimmune Ltd Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
US5777085A (en) 1991-12-20 1998-07-07 Protein Design Labs, Inc. Humanized antibodies reactive with GPIIB/IIIA
CH684164A5 (de) 1992-01-10 1994-07-29 Rotkreuzstiftung Zentrallab Intravenös anwendbare Immunglobulinlösung.
EP0656941B1 (en) 1992-03-24 2005-06-01 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
IT1254359B (it) 1992-05-11 1995-09-14 Serono Cesare Ist Ricerca Composizioni farmaceutiche contenenti il-6
NZ255101A (en) 1992-07-24 1997-08-22 Cell Genesys Inc A yeast artificial chromosome (yac) vector containing an hprt minigene expressible in murine stem cells and genetically modified rodent therefor
EP0754225A4 (en) 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
US5354580A (en) * 1993-06-08 1994-10-11 Cvd Incorporated Triangular deposition chamber for a vapor deposition system
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
US5888510A (en) 1993-07-21 1999-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
FR2708467B1 (fr) 1993-07-30 1995-10-20 Pasteur Merieux Serums Vacc Préparations d'immunoglobulines stabilisées et procédé pour leur préparation.
EP0731842A1 (en) 1993-12-03 1996-09-18 Medical Research Council Recombinant binding proteins and peptides
US8017121B2 (en) 1994-06-30 2011-09-13 Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
CA2194907A1 (en) 1994-07-13 1996-02-01 Kouji Matsushima Reshaped human antibody against human interleukin-8
JP3630453B2 (ja) 1994-09-30 2005-03-16 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６レセプター抗体を有効成分とする未熟型骨髄腫細胞治療剤
CN101601861A (zh) 1994-10-07 2009-12-16 中外制药株式会社 以il-6拮抗剂作为有效成分治疗慢性类风湿性关节炎
WO1996012503A1 (fr) 1994-10-21 1996-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remede contre des maladies provoquees par la production d'il-6
JP4079461B2 (ja) 1994-12-29 2008-04-23 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６アンタゴニストを含んでなる抗腫瘍剤の作用増強剤
ATE330629T1 (de) 1995-02-13 2006-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor des muskelproteinabbaus enthaltend einen il-6 rezeptor antikörper
US5656730A (en) * 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP0823941A4 (en) 1995-04-28 2001-09-19 Abgenix Inc HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
EP1516628B1 (en) * 1995-07-27 2013-08-21 Genentech, Inc. Stable isotonic lyophilized protein formulation
GB9610992D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Concentrated antibody preparation
AU3276297A (en) 1996-06-27 1998-01-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for myeloma to be used together with nitrogen mustard antitumor agents
KR100847441B1 (ko) 1996-09-26 2008-07-21 츄가이 세이야꾸 가부시키가이샤 인간의 부갑상선 호르몬 관련 펩티드에 대한 항체
UA76934C2 (en) * 1996-10-04 2006-10-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody
AT412600B (de) 1996-10-29 2005-04-25 Bernhard Dipl Ing Rzepa Schaltungsanordnung zur hysteresebehafteten schwellwertdetektion des spitzenwertes eines periodischen eingangssignales
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
AU724133B2 (en) * 1997-02-12 2000-09-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for lymphocytic tumors
TW541179B (en) 1997-03-19 2003-07-11 Green Cross Corp Process for preparing immunoglobulin preparation
GB9705810D0 (en) * 1997-03-20 1997-05-07 Common Services Agency Intravenous immune globulin
EP2011514B1 (en) 1997-03-21 2012-02-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A preventive or therapeutic agent for sensitized T cell-mediated diseases comprising IL-6 antagonist as an active ingredient
DK0999853T3 (da) 1997-06-13 2003-04-22 Genentech Inc Stabiliseret antostofformulering
US6171586B1 (en) * 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US20020187150A1 (en) 1997-08-15 2002-12-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient
JPH1192399A (ja) 1997-09-24 1999-04-06 Chugai Pharmaceut Co Ltd 骨髄腫治療剤
ATE224203T1 (de) * 1997-10-23 2002-10-15 Mitsubishi Pharma Corp Bei raumtemperatur lagerfähiges immunoglobolin- präparat für intravenöse injektion
EP1074268B1 (en) 1998-03-17 2008-01-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventives or remedies for inflammatory intestinal diseases containing il-6 receptor antagonist antibodies
ES2314786T3 (es) * 1998-04-02 2009-03-16 Genentech, Inc. Uso de interferon gamma para el tratamiento de la hipertrofia cardiaca.
US6537782B1 (en) 1998-06-01 2003-03-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Media for culturing animal cells and process for producing protein by using the same
KR20010083069A (ko) 1998-06-26 2001-08-31 나가야마 오사무 고칼슘혈증치료제
US6406909B1 (en) 1998-07-10 2002-06-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Serum-free medium for culturing animal cells
ES2276525T3 (es) 1998-08-24 2007-06-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventivos o remedios para la pancreatitis que contienen anticuerpos anti-receptor il-6 como ingrediente activo.
AU3997300A (en) 1999-02-22 2000-09-14 Variagenics, Inc. Gene sequence variations with utility in determining the treatment of disease
CA2371427A1 (en) * 1999-04-28 2000-11-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Parenteral pharmaceutical composition containing humanized monoclonal antibody fragment and stabilizing method thereof
US20020165178A1 (en) * 2000-06-28 2002-11-07 Christian Schetter Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of anemia, thrombocytopenia, and neutropenia
FR2811869B1 (fr) 2000-07-21 2002-12-13 Salomon Sa Dispositif de serrage pour article chaussant
WO2002013859A1 (fr) 2000-08-10 2002-02-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methode permettant d'inhiber la coagulation ou la turbidite d'une solution contenant des anticorps
ES2477996T3 (es) * 2000-08-11 2014-07-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparaciones estabilizadas que contienen un anticuerpo
DK1334731T3 (da) 2000-10-25 2008-05-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Forebyggende eller terapeutisk middel mod psoriasis omfattende anti-IL-6-receptorantistof som aktiv bestanddel
JP4889187B2 (ja) 2000-10-27 2012-03-07 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分として含有する血中ｍｍｐ−３濃度低下剤
EP3088412B1 (en) 2001-03-09 2021-05-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein purification method
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
KR20040085185A (ko) 2002-02-14 2004-10-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체함유 용액제제
JP3822137B2 (ja) 2002-05-20 2006-09-13 中外製薬株式会社 動物細胞培養用培地の添加剤およびそれを用いたタンパク質の製造方法
WO2004019861A2 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Pharmacia Corporation Stable ph optimized formulation of a modified antibody
SI1561756T1 (sl) 2002-09-11 2016-02-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Postopek čiščenja proteinov
RU2358761C2 (ru) 2003-02-24 2009-06-20 Тугаи Сейяку Кабусики Кайся Терапевтическое средство при повреждении спинного мозга, включающее антагонист интерлейкина-6
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
AR046290A1 (es) 2003-10-17 2005-11-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agente terapeutico para el mesotelioma
US8617550B2 (en) 2003-12-19 2013-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist
AR048335A1 (es) 2004-03-24 2006-04-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo
EP1728801A4 (en) 2004-03-24 2009-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd SUBTYP OF A HUMANIZED ANTIBODY AGAINST THE INTERLEUKIN-6 RECEPTOR
KR101573529B1 (ko) 2005-01-05 2015-12-01 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 세포의 배양 방법 및 그 이용
NZ564098A (en) * 2005-06-15 2010-04-30 Schering Corp Anti-IGF1R antibody formulations
US8470316B2 (en) 2005-10-14 2013-06-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agents for suppressing damage to transplanted islets after islet transplantation
CN101330930B (zh) 2005-10-21 2011-11-23 中外制药株式会社 心脏病治疗剂
AR057582A1 (es) 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
KR20080084818A (ko) 2005-11-25 2008-09-19 각고호우징 게이오기주크 전립선암 치료제
EP1977763A4 (en) 2005-12-28 2010-06-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES
AU2007208678B2 (en) 2006-01-27 2013-01-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization
JP5754875B2 (ja) 2006-04-07 2015-07-29 国立大学法人大阪大学 筋再生促進剤
JP5330829B2 (ja) 2006-08-04 2013-10-30 憲弘 西本 関節リウマチ患者の治療予後予測方法
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
JP2010095445A (ja) 2006-12-27 2010-04-30 Tokyo Medical & Dental Univ Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分とする炎症性筋疾患治療剤
US9725514B2 (en) 2007-01-23 2017-08-08 Shinshu University Chronic rejection inhibitor
EP3246045A1 (en) 2007-07-26 2017-11-22 Osaka University Therapeutic agents for ocular inflammatory disease comprising interleukin 6 receptor inhibitor as active ingredient
EP2206775B1 (en) 2007-09-26 2016-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-il-6 receptor antibody
KR101601986B1 (ko) 2007-10-02 2016-03-17 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 인터류킨 6 수용체 저해제를 유효 성분으로 하는 이식편대숙주병 치료제
JP2009092508A (ja) 2007-10-09 2009-04-30 Norihiro Nishimoto リウマチ治療剤の効果の予測方法
WO2009077127A1 (en) 2007-12-15 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Distinguishing assay
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
US10717781B2 (en) 2008-06-05 2020-07-21 National Cancer Center Neuroinvasion inhibitor
TWI523661B (zh) 2009-07-31 2016-03-01 Shin Maeda Anti-IL-6 receptor antibody in the manufacture of inhibitors of metastatic inhibition of lung cancer metastasis to the liver
CN102596995B (zh) 2009-10-26 2015-08-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于生产糖基化免疫球蛋白的方法
WO2011128096A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Roche Diagnostics Gmbh Polymorphism markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment
SI2578231T1 (sl) 2010-05-28 2023-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Okrepljen protitumorski T celični odzivnik
JP5904552B2 (ja) 2010-05-28 2016-04-13 国立研究開発法人国立がん研究センター 膵癌治療剤
JP2013529089A (ja) 2010-06-07 2013-07-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インターロイキン−６受容体を阻害するモノクローナル抗体による薬剤治療に対する応答を予測するための遺伝子発現マーカー
KR20190120439A (ko) 2010-11-08 2019-10-23 제넨테크, 인크. 피하 투여용 항―ｉｌ―6 수용체 항체

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Publication number Publication date
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