MX2012001268A - Composiciones y metodos para tratar enfermedad de gaucher. - Google Patents

Composiciones y metodos para tratar enfermedad de gaucher.

Info

Publication number
MX2012001268A
MX2012001268A MX2012001268A MX2012001268A MX2012001268A MX 2012001268 A MX2012001268 A MX 2012001268A MX 2012001268 A MX2012001268 A MX 2012001268A MX 2012001268 A MX2012001268 A MX 2012001268A MX 2012001268 A MX2012001268 A MX 2012001268A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
subject
velaglucerase
treatment
imiglucerase
replacement therapy
Prior art date
Application number
MX2012001268A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael W Heartlein
Peter F Daniel
Original Assignee
Shire Human Genetic Therapies
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shire Human Genetic Therapies filed Critical Shire Human Genetic Therapies
Publication of MX2012001268A publication Critical patent/MX2012001268A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/25—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving enzymes not classifiable in groups C12Q1/26 - C12Q1/66
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
    • C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
    • C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12N9/2405—Glucanases
    • C12N9/2434—Glucanases acting on beta-1,4-glucosidic bonds
    • C12N9/2442—Chitinase (3.2.1.14)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01014—Chitinase (3.2.1.14)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01045—Glucosylceramidase (3.2.1.45), i.e. beta-glucocerebrosidase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/924—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/044—Hyperlipemia or hypolipemia, e.g. dyslipidaemia, obesity

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)

Abstract

Se describen método y composiciones para tratar la enfermedad de Gaucher.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA TRATAR ENFERMEDAD DE GAUCHER Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama la prioridad de la Serie Norteamericana No. 61/229,195, presentada el 28 de Julio de 2009, Serie Norteamericana No. 61/303,044, presentada el 10 de Febrero del 2010, Serie Norteamericana No. 61/317,513, presentada el 25 de Marzo del 2010, Serie Norteamericana No. 61/333,372, presentada el 11 de Mayo del 2010, y Serie Norteamericana No. 61/359,338, presentada el 28 de Junio de 2010. Los contenidos de las solicitudes antes mencionadas están incorporados en su totalidad a la presente invención como referencia.
Antecedentes de la Invención La enfermedad de Gaucher es un trastorno de almacenamiento lisosomal recesivo autosomal, caracterizado por una deficiencia en la enzima lisosomal, glucocerebrosidasa (GCB). GCB hidroliza el glucocerebrosida de glucolípido que se forma después de la degradación de glucoesfingol ípidos en las membranas de los glóbulos blancos y glóbulos rojos. La deficiencia en esta enzima origina que la glucocerebrosida se acumule en grandes cantidades en las lisosomas de las células fagocíticas localizadas en el hígado, bazo y médula ósea de pacientes de Gaucher. La acumulación de estas moléculas origina un rango de manifestaciones clínicas incluyendo esplenomegalía, hepatomegalía, trastorno esquelético, trombocitopenia y anemia. (Beutler y asociados, enfermedad de Gaucher; En: Bases Metabólicas y Moleculares de Enfermedad Heredada (McGraw-Hill, Inc, Nueva York, 1995) pp. 2625-2639) Los tratamientos para pacientes que padecen de esta enfermedad, incluyen administración de analgésicos de liberación para el dolor de huesos, transfusiones de sangre y plaquetas y en algunos casos, esplenectomía. El reemplazo de articulación algunas veces es necesario para pacientes que experimentan erosión de huesos.
La terapia con reemplazo de enzima con GCB ha sido utilizada como un tratamiento para enfermedad de Gaucher. El tratamiento actual de pacientes con enfermedad de Gaucher incluye administración de un GCB remodelado por carbohidrato derivado de placenta humana o células de ovario de hámster Chino (CHO) transfectadas con una construcción de expresión GCB y conocida como alglucerasa o imiglucerasa, respectivamente.
Breve Descripción de la Invención La presente descripción se basa, en parte, en el descubrimiento de que la velaglucerasa, provoca menos respuesta inmune (por ejemplo, menos producción de anticuerpo neutralizante) que la imiglucerasa al momento de la administración a un sujeto (por ejemplo, un sujeto con enfermedad de Gaucher). La presente invención se refiere, ínter alia, a composiciones y métodos para seleccionar un tratamiento para un sujeto con enfermedad de Gaucher, seleccionar sujetos para el tratamiento con velaglucerasa (por ejemplo, sólo o en combinación con otra terapia), métodos para reducir la reacción en el sitio de inyección en sujetos que pasan por tratamiento para enfermedad de Gaucher, y métodos para tratar enfermedad de Gaucher. La presente invención también se refiere, ínter alia, a métodos para determinar la producción de anticuerpos, por ejemplo, producción de anticuerpo neutralizante, en un sujeto que está siendo tratado para enfermedad de Gaucher.
En algunos aspectos, la presente descripción presenta un método para tratar un sujeto con enfermedad de Gaucher (por ejemplo, enfermedad de Gaucher tipo I), en donde el método comprende: administrar una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa, o upliso) mediante infusión intravenosa al sujeto durante un período menor a 2 horas, por ejemplo, 90 minutos, 80 minutos, 70 minutos, 60 minutos, 50 minutos o 45 minutos, para tratar de esta forma al sujeto.
En algunas modalidades, la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa, upliso) se administra más de una vez y cada dosis adicional de terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa, o upliso) se administra mediante administración intravenosa durante un período menor a 2 horas, por ejemplo, 90 minutos, 80 minutos, 70 minutos, 60 minutos, 50 minutos o 45 minutos) al sujeto.
En algunas modalidades, la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa, upliso) se administra en una dosis de 15 a 60 U/kg (por ejemplo, 30 U/kg a 60 U/kg, por ejemplo, 15 U/kg, 30 U/kg, 45U/kg, o 60 U/kg), en una dosis igual o menor a 22.5 U/kg, en una dosis entre 22.5 y 37.5 U/kg, en una dosis entre 37.5 y 52.5 U/kg, o en una dosis igual o superior a 52.5 U/kg. En algunas modalidades, la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa, upliso) se administra en una dosis de 2.5 U/kg a 60 U/kg. En algunas modalidades, la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa, upliso) se administra una semana si y una semana no. En otras modalidades, la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa, upliso) se administra cada semana. En algunas modalidades, la velaglucerasa se administra tres veces a la semana mediante infusión intravenosa, por ejemplo, en una dosis de 2.5 U/kg.
En algunas modalidades, la infusión de una o más dosis (por ejemplo, una dosis aquí descrita) ocurre en 60 minutos.
En algunas modalidades, la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa es velaglucerasa y el método incluye: reconstituir la velaglucerasa liofilizada con un transportador farmacéuticamente aceptable tal como Agua Estéril para Inyección (por ejemplo, que reconstituye un frasco de 200 unidades con 2.2 mL de Agua Estéril para Inyección o un frasco de 400 unidades con 4.3 mL de Agua Estéril para Inyección), para formar de esta manera una solución, por ejemplo, en donde el frasco no se agita después de la adición del Agua Estéril para Inyección; opcionalmente, inspeccionar la solución en los frascos (y, por ejemplo, determinar en forma opcional si la solución está decolorada o si presenta materia de particulado, y decidir opcionalmente no utilizar la solución, si la misma está decolorada o si presenta materia de particulado); extraer un volumen de solución para proporcionar una dosis pre-seleccionada (por ejemplo, una dosis tal como aquí se describe, tal como 15 U/kg, 30 U/kg, 45U/kg, o 60 U/kg); diluir el volumen, por ejemplo, en 100 mL de 0.9% en solución de cloruro de sodio adecuada para administración intravenosa, para formar de esta manera una solución diluida; mover opcionalmente en forma suave la solución diluida, pero no agitar la solución diluida; y administrar la solución diluida al sujeto mediante infusión intravenosa, por ejemplo, en donde la solución diluida se administra durante una hora o en un rango de 1 U/kg/minuto.
En algunas modalidades, la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa se administra en un rango de infusión de 2 U/kg/minuto, 1.5 U/kg/minuto, 1 U/kg/minuto, o 0.5 U/kg/minuto.
En algunas modalidades, la administración comprende terapia en el hogar (por ejemplo, en el hogar del sujeto, lugar de trabajo, u otra instalación no clínica (por ejemplo, no hospital)). En algunas modalidades, la administracióri (por ejemplo, mediante infusión) es por parte de un profesional para el cuidado de la salud (por ejemplo, enfermera o asistente del médico). Por ejemplo, si el sujeto no ha experimentado un evento adverso (AE) (por ejemplo, un AE severo relacionado con el fármaco o un AE relacionado con infusión, por ejemplo, un evento aquí descrito), por ejemplo, después de una, dos, o tres administraciones (por ejemplo, mediante infusión) de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, el sujeto es elegible para recibir la terapia en su hogar para las administraciones subsecuentes.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para identificar un sujeto como adecuado para (por ejemplo, que es. candidato para) del tratamiento con terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa). El método incluye evaluar (por ejemplo, medir, por ejemplo, a través de un método aquí descrito tal como un ensayo ELISA o de radioinmunoprecipitación (RIP)), para la presencia de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, para la terapia que está siendo actualmente administrada al sujeto) (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) en una muestra procedente del sujeto, por ejemplo, y comparando el valor del anticuerpo medido para la terapia con un estándar (por ejemplo, un control negativo). Por ejemplo, si el sujeto tiene valores de anticuerpo medidos que son mayores al valor medido para el control negativo (por ejemplo, un control negativo en un ELISA), el sujeto es identificado como teniendo anticuerpos para la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. El sujeto es identificado opcionalmente como adecuado para el tratamiento con un tratamiento alternativo para enfermedad de Gaucher (por ejemplo, tratamiento con velaglucerasa), por ejemplo, si el valor medido es mayor al valor para el estándar, por ejemplo, mayor a 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, ó 90%.
En algunas modalidades, la muestra es una muestra de sangre o suero. En algunas modalidades, la muestra ha sido modificada. Por ejemplo, los valores de anticuerpo medidos fueron obtenidos contactando la muestra con un reactivo analítico, por ejemplo, un reactivo etiquetado (por ejemplo, glucocerebrosidasa etiquetado), y/o un substrato o célula, por ejemplo, un substrato o célula que enlaza a un anticuerpo para la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. En algunas modalidades, los valores de anticuerpo medidos fueron obtenidos de una muestra que ha sido enriquecida para anticuerpos, por ejemplo, una parte concentrada de una muestra de sangre o suero. En algunas modalidades, se obtuvo la evaluación a través de un método aquí descrito.
En algunas modalidades, el método incluye medir el valor de anticuerpo medido, por ejemplo, a través de un método aquí descrito.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para seleccionar un sujeto con enfermedad de Gaucher para el tratamiento con una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. Opcionalmente, el método incluye seleccionar a un sujeto para dicho tratamiento sobre la base de que el sujeto ha probado ser positivo para la producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) para el tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para la enfermedad de Gaucher. El método incluye evaluar (por ejemplo, medir, por ejemplo, a través de un método aquí descrito tal como un ensayo ELISA o de radioinmunoprecipitación (RIP)) u obtener una evaluación de la presencia de anticuerpo para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, para la terapia que está siendo actualmente administrada al sujeto) (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) en una muestra del sujeto, por ejemplo, y comparar el valor medido del anticuerpo para la terapia con un estándar (por ejemplo, un control negativo). Por ejemplo, si el sujeto tiene valores de anticuerpo medidos que son mayores que el valor medido para el control negativo (por ejemplo, control negativo en un ensayo ELISA), el sujeto es identificado como teniendo anticuerpos para la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. Los métodos incluyen opcionalmente, seleccionar un tratamiento para enfermedad de Gaucher alternativo para el sujeto (por ejemplo, tratamiento con velaglucerasa), por ejemplo, si el valor medido es mayor al valor para el estándar (por ejemplo, control negativo), por ejemplo, por más de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, ó 90%.
En algunas modalidades, la muestra es una muestra de sangre o suero. En algunas modalidades, la muestra ha sido modificada. Por ejemplo, los valores de anticuerpo medidos fueron obtenidos contactando la muestra con un reactivo analítico, por ejemplo, un reactivo etiquetado (por ejemplo, glucocerebrosidasa etiquetado), y/o un substrato o célula, por ejemplo, un substrato o célula que enlaza a un anticuerpo para la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. En algunas modalidades, los valores de anticuerpo medidos fueron obtenidos de una muestra que ha sido enriquecida para anticuerpos, por ejemplo, una parte concentrada de una muestra de sangre o suero. En algunas modalidades, la evaluación fue obtenida a través de un método aquí descrito.
En algunas modalidades, el método incluye medir el valor de anticuerpo, por ejemplo, a través de un método aquí descrito.
En algunas modalidades, el sujeto probó ser positivo para la producción de anticuerpos IgE para el tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para la enfermedad de Gaucher (por ejemplo, imiglucerasa o upliso).
En algunas modalidades, el sujeto probó ser positivo para la producción de anticuerpos IgM para el tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para la enfermedad de Gaucher (por ejemplo, imiglucerasa o upliso).
En algunas modalidades, el sujeto probó ser positivo para la producción de anticuerpos IgG y/o IgA para el tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para la enfermedad de Gaucher (por ejemplo, imiglucerasa o upliso).
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar un sujeto con la enfermedad de Gaucher. El método incluye seleccionar un sujeto sobre la base de que el sujeto ha probado ser positivo para la producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) para el tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para la enfermedad de Gaucher, por ejemplo, a través de un método aquí descrito, o sobre las bases de que el sujeto está en riesgo de desarrollar anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) para un tratamiento para la enfermedad de Gaucher (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) y administrar velaglucerasa al sujeto.
En algunas modalidades, el sujeto probó ser positivo para la producción de anticuerpos IgE para el tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para la enfermedad de Gaucher (por ejemplo, imiglucerasa o upliso).
En algunas modalidades, el sujeto probó ser positivo para la producción de anticuerpo Ig para el tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para la enfermedad de Gaucher (por ejemplo, imiglucerasa o upliso).
En algunas modalidades, el sujeto probó ser positivo para la producción de anticuerpos IgG y/o IgA para el tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para la enfermedad de Gaucher (por ejemplo, imiglucerasa o upliso).
En algunas modalidades, se administra velaglucerasa en una dosis de 15 a 60 U/kg (por ejemplo, 30 U/kg a 60 U/kg, por ejemplo, 15 U/kg, 30 U/kg, 45U/kg, o 60 U/kg), en una dosis igual o menor a 22.5 U/kg, en una dosis entre 22.5 y 37.5 U/kg, en una dosis entre 37.5 y 52.5 U/kg, o en una dosis igual o superior a 52.5 U/kg. En algunas modalidades, se administra velaglucerasa en una dosis de 2.5 U/kg a 60 U/kg. En algunas modalidades, se administra la velaglucerasa una semana si y una semana no, mediante infusión intravenosa. En otras modalidades, la velaglucerasa se administra cada semana mediante infusión intravenosa. En algunas modalidades, la velaglucerasa se administra tres veces a la semana mediante infusión intravenosa, por ejemplo, en una dosis de 2.5 U/kg.
En algunas modalidades, la infusión de la dosis (por ejemplo, una dosis aquí descrita) ocurre en menos de 2 horas, por ejemplo, 90 minutos, 80 minutos, 70 minutos, 60 minutos, 50 minutos o 45 minutos. En modalidades preferidas, la infusión de la dosis ocurre en 60 minutos.
En algunas modalidades, el método incluye: reconstituyendo la velaglucerasa liofilizada con un transportador farmacéuticamente aceptable tal como Agua Estéril para Inyección (por ejemplo, reconstituir un frasco de 200 unidades con 2.2 ml_ de Agua Estéril para Inyección en un frasco de 400 unidades con 4.3 ml_ de Agua Estéril para Inyección), formando de esta manera una solución, por ejemplo, en donde el frasco no se agita después de la adición de Agua Estéril para Inyección; opcionalmente, inspeccionar la solución en los frascos (y, por ejemplo, determinar opcionalmente si la solución está decolorada o presenta materia de particulado, y decidir opcionalmente no utilizar la solución si la solución está decolorada o presenta materia de particulado); extraer un volumen de solución para proporcionar una dosis pre-seleccionada (por ejemplo, una dosis aquí descrita, por ejemplo, 15 U/kg, 30 U/kg, 45U/kg, o 60 U/kg); diluir el volumen, por ejemplo en 100 mL de 0.9% solución de cloruro de sodio adecuada para administración intravenosa, para formar de esta manera una solución diluida; mover opcionalmente la solución diluida en forma suave, pero no agitar la solución diluida; y administrar la solución diluida al sujeto mediante infusión intravenosa .
En algunas modalidades, se administra velaglucerasa en un rango de 2 U/kg/minuto, 1.5 U/kg/minuto, 1 U/kg/minuto, ó 0.5 U/kg/minuto.
En algunas modalidades, la administración comprende terapia en el hogar (por ejemplo, en el hogar del sujeto, lugar de trabajo, o en otra instalación no clínica (por ejemplo, no hospital)). En algunas modalidades, la administración (por ejemplo, mediante infusión) es mediante un profesional para el cuidado de la salud (por ejemplo, enfermera o asistente del médico). Por ejemplo, si el sujeto no ha experimentado un evento adverso (AE) (por ejemplo, un AE severo relacionado con el fármaco o un AE relacionado con infusión, por ejemplo, un evento aquí descrito), por ejemplo, después de una, dos, o tres administraciones (por ejemplo, mediante infusión) de la velaglucerasa, el sujeto es elegible para recibir terapia en su hogar para subsecuentes administraciones.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para identificar un sujeto como adecuado para (por ejemplo, que es candidato para) tratamiento con terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa). El método incluye evaluar (por ejemplo, medir) el sujeto con respecto a la presencia de una reacción en el sitio de infusión (por ejemplo, evento adverso relacionado con la infusión) (por ejemplo, durante o a las 12 horas de la infusión de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa) (por ejemplo, para la terapia que está siendo actualmente administrada al sujeto, por ejemplo, imiglucerasa o uplisó), por ejemplo y comparar el nivel medido de la reacción del sitio con un estándar (por ejemplo, un control negativo). Por ejemplo, si el sujeto tiene un valor medido de la reacción en el sitio de tratamiento que está tomando actualmente para enfermedad de Gaucher que sea mayor al valor medido para el control negativo (por ejemplo, la reacción en el sitio observada después de la infusión del placebo en el sujeto), el sujeto ha sido identificado como adecuado para el tratamiento con un tratamiento para enfermedad de Gaucher alternativo (por ejemplo, tratamiento con velaglucerasa), por ejemplo, si el valor medido de la reacción en el sitio del tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para enfermedad de Gaucher es mayor al del valor para el estándar, por ejemplo, en más del 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, ó 90%.
En algunas modalidades, el método incluye determinar el valor del sitio de infusión, por ejemplo, a través de un método aquí descrito.
En otro aspecto, la descripción proporciona un método para seleccionar un sujeto con enfermedad de Gaucher para el tratamiento con terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. Opcionalmente, el método incluye seleccionar un sujeto para el tratamiento sobre la base de que el sujeto tiene necesidad de reacción reducida en el sitio de infusión (por ejemplo, reducir en comparación con la reacción asociada con, u originada por el tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para la enfermedad de Gaucher, por ejemplo, imiglucerasa o upliso). El método incluye evaluar (por ejemplo, medir) u obtener una evaluación del sujeto con respecto a la presencia de reacción en el sitio de infusión (por ejemplo, evento adverso relacionado con la infusión) (por ejemplo, durante o a las 12 horas de la infusión de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa) (por ejemplo, para la terapia que está tomando actualmente el sujeto, por ejemplo, imiglucerasa o upliso), por ejemplo, y comparando el nivel medido de la reacción en el sitio con un estándar (por ejemplo, un control negativo). Por ejemplo, si el sujeto tiene un valor medido de la reacción en el sitio del tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para la enfermedad de Gaucher que sea mayor a (por ejemplo, mayor en más del 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, ó 90%) que el valor medido para el control negativo (por ejemplo, la reacción en el sitio observada después de la infusión del placebo en el sujeto), el sujeto es seleccionado para un tratamiento de enfermedad de Gaucher alternativo (por ejemplo, tratamiento con velaglucerasa), por ejemplo, si el valor medido de la reacción en el sitio para el tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para enfermedad de Gaucher es mayor al valor para el estándar (por ejemplo, control negativo), por ejemplo, con más del 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, ó 90%.
En algunas modalidades, el método incluye medir el valor de anticuerpo, por ejemplo, a través de un método aquí descrito .
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar un sujeto con la enfermedad de Gaucher. El método incluye seleccionar un sujeto para dicho tratamiento sobre la base que el sujeto tiene necesidad de reacción reducida en el sitio de infusión (por ejemplo, reducir en comparación con la reacción asociada con u originada con el tratamiento que el sujeto está tomando actualmente para enfermedad de Gaucher, por ejemplo, imiglucerasa o upliso), por ejemplo, a través de un método aquí descrito, y administrar velaglucerasa al sujeto.
En algunas modalidades, se administra velaglucerasa en una dosis de 15 a 60 U/kg (por ejemplo, 30 U/kg a 60 U/kg, por ejemplo, 15 U/kg, 30 U/kg, 45U/kg, o 60 U/kg), en una dosis igual o menor a 22.5 U/kg, en una dosis entre 22.5 y 37.5 U/kg, en una dosis entre 37.5 y 52.5 U/kg, o en una dosis igual o superior a 52.5 U/kg. En algunas modalidades, se administra velaglucerasa en una dosis de 2.5 U/kg a 60 U/kg. En algunas modalidades, la velaglucerasa se administra una semana si y una no mediante infusión intravenosa. En otras modalidades, se administra la velaglucerasa cada semana mediante infusión intravenosa. En algunas modalidades, la velaglucerasa se administra tres veces a la semana mediante infusión intravenosa, por ejemplo, en una dosis de 2.5 U/kg.
En algunas modalidades, la infusión de la dosis (por ejemplo, una dosis aquí descrita) ocurre en menos de 2 horas, por ejemplo, 90 minutos, 80 minutos, 70 minutos, 60 minutos, 50 minutos o 45 minutos.
En algunas modalidades, el método incluye: reconstituir la velaglucerasa liofilizada con un transportador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, Agua Estéril para Inyección (por ejemplo, reconstituir un frasco de 200 unidades con 2.2 mL de Agua Estéril para Inyección o un frasco de 400 unidades con 4.3 mL de Agua Estéril para Inyección), para formar de esta manera una solución, por ejemplo, en donde el frasco no se agita después de la adición de Agua Estéril para Inyección; opcionalmente, inspeccionando la solución en los frascos (y, por ejemplo, determinar opcionalmente si la solución está decolorada o si está presente en materia de particulado, y decidir opcionalmente no utilizar la solución si la solución está decolorada o si presenta materia de particulado); extraer un volumen de solución para proporcionar una dosis pre-seleccionada (por ejemplo, una dosis aquí descrita tal como 15 U/kg, 30 U/kg, 45U/kg, o 60 U/kg); diluir el volumen, por ejemplo, en 100 ml_ de solución de cloruro de sodio al 0.9% adecuada para administración intravenosa, para formar de esta manera una solución diluida; mover opcionalmente la solución diluida en forma suave, pero no agitar la solución diluida; y administrar la solución diluida al sujeto mediante infusión intravenosa.
En algunas modalidades, la velaglucerasa se administra en un rango de 2.0 U/kg/minuto, 1.5 U/kg/minuto, 1.0 U/kg/minuto, o 0.5 U/kg/minuto.
En algunas modalidades, la administración comprende terapia en el hogar (por ejemplo, en el hogar del sujeto, lugar de trabajo, u otra instalación no clínica (por ejemplo, no hospital)). En algunas modalidades, la administración (por ejemplo, mediante infusión) es por parte de un profesional para el cuidado de la salud (por ejemplo, enfermera o asistente del médico). Por ejemplo, si el sujeto no ha experimentado un evento adverso (AE) (por ejemplo, un AE severo relacionado con el fármaco o un AE relacionado con infusión, por ejemplo, un evento aquí descrito), por ejemplo, después de una, dos, o tres administraciones (por ejemplo, mediante infusión) de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, el sujeto es elegible para recibir la terapia en su hogar para las administraciones subsecuentes.
En algunos aspectos, la descripción presenta un método para seleccionar un sujeto con enfermedad de Gaucher (por ejemplo, enfermedad de Gaucher tipo I) para el tratamiento con velaglucerasa, en donde el método comprende identificar un sujeto con enfermedad de Gaucher que ha recibido terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) y tiene un control de plaquetas menor a un estándar; y seleccionar al sujeto para el tratamiento con velaglucerasa sobre la base de que el sujeto tiene un conteo de plaquetas menor al estándar.
En algunas modalidades, el método incluye evaluar (por ejemplo, medir el conteo de plaquetas u obtener una evaluación del conteo de plaquetas de una muestra del sujeto, y comparar el valor medido de conteo de plaquetas en el estándar (por ejemplo, control negativo).
En algunas modalidades, la muestra es una muestra de sangre o suero. En algunas modalidades, la muestra ha sido modificada. En algunas modalidades, los valores de anticuerpo medidos fueron obtenidos de una muestra que ha sido enriquecida para plaquetas, por ejemplo, una parte concentrada de una muestra de sangre. En algunas modalidades, la evaluación se obtuvo a través de un método aquí descrito.
En algunas modalidades, el método incluye medir el conteo de plaquetas, por ejemplo, a través de un método aquí descrito.
En algunas modalidades, el método incluye además administrar velaglucerasa al sujeto, por ejemplo, en una dosis y/o programa de dosificación aquí descrita.
En algunas modalidades, la velaglucerasa se administra mediante infusión intravenosa durante el curso de menos de 2 horas, por ejemplo, 90 minutos, 80 minutos, 70 minutos, 60 minutos, 50 minutos o 45 minutos. En algunas modalidades, la infusión ocurre en un rango de 2 U/kg/minuto, 1.5 U/kg/minuto, 1 U/kg por minuto o 0.5 U/kg/minuto.
En algunas modalidades, el estándar es un conteo de plaquetas menor o igual a 80 x 103 plaquetas/mm3. En algunas modalidades, el estándar está basado en el porcentaje de incremento en el conteo de plaquetas promedio después de 6, 9, ó 12 meses de tratamiento con la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. Por ejemplo, un sujeto en el cual el conteo de plaquetas promedio incrementó en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, ó 55% después de 9 a 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo de plaqueta promedio de línea de base antes del inicio de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) es identificado para tratamiento con velaglucerasa. Como otro ejemplo, un sujeto en el cual el conteo de plaqueta promedio incrementó en menos del 40%, 35%, 30%, ó 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo de plaquetas promedio de línea de base antes del inicio de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento con imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una semana no durante 6 meses) es identificado para el tratamiento con velaglucerasa.
En algunos aspectos, la descripción presenta un método para tratar a un sujeto con enfermedad de Gaucher (por ejemplo, enfermedad de Gaucher tipo I), en donde el método comprende seleccionar un sujeto con enfermedad de Gaucher que ha recibido una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) y tiene un conteo de plaqueta menor de un estándar, por ejemplo, un sujeto identificado a través de un método aquí descrito; y administrar velaglucerasa al sujeto.
En algunas modalidades, se administra velaglucerasa en una dosis de 15 a 60 U/kg (por ejemplo, 30 U/kg a 60 U/kg, por ejemplo, 15 U/kg, 30 U/kg, 45U/kg, o 60 U/kg), en una dosis igual o menor a 22.5 U/kg, en una dosis entre 22.5 y 37.5 U/kg, en una dosis entre 37.5 y 52.5 U/kg, o en una dosis igual o superior a 52.5 U/kg. En algunas modalidades, se administra velaglucerasa en una dosis de 2.5 U/kg a 60 U/kg. En algunas modalidades, se administra la velaglucerasa una semana y una semana no, mediante infusión intravenosa. En otras modalidades, la velaglucerasa se administra cada semana mediante infusión intravenosa. En algunas modalidades, la velaglucerasa se administra tres veces a la semana mediante infusión intravenosa, por ejemplo, en una dosis de 2.5 U/kg.
En algunas modalidades, la infusión de la dosis (por ejemplo, una dosis aquí descrita) ocurre en menos de 2 horas, por ejemplo, 90 minutos, 80 minutos, 70 minutos, 60 minutos, 50 minutos o 45 minutos. En modalidades preferidas, la infusión de la dosis ocurre en 60 minutos.
En algunas modalidades, el método incluye: reconstituir la velaglucerasa liofilizada con un transportador farmacéuticamente aceptable tal como Agua Estéril para Inyección (por ejemplo, reconstituir un frasco de 200 unidades con 2.2 mL de Agua Estéril para Inyección en un frasco de 400 unidades con 4.3 ml_ de Agua Estéril para Inyección), formando de esta manera una solución, por ejemplo, en donde el frasco no se agita después de la adición de Agua Estéril para Inyección; opcionalmente, inspeccionar la solución en los frascos (y, por ejemplo, determinar opcionalmente si la solución está decolorada o presenta materia de particulado, y decidir opcionalmente no utilizar la solución si la solución está decolorada o presenta materia de particulado); extraer un volumen de solución para proporcionar una dosis pre-seleccionada (por ejemplo, una dosis aquí descrita, por ejemplo, 15 U/kg, 30 U/kg, 45U/kg, o 60 U/kg); diluir el volumen, por ejemplo, en 100 mL de 0.9% solución de cloruro de sodio adecuada para administración intravenosa, para formar de esta manera una solución diluida; mover opcionalmente la solución diluida en forma suave, pero no agitar la solución diluida; y administrar la solución diluida al sujeto mediante infusión intravenosa.
En algunas modalidades, se administra velaglucerasa en un rango de 2 U/kg/minuto, 1.5 U/kg/minuto, 1 U/kg/minuto, o 0.5 U/kg/minuto.
En algunas modalidades, la administración comprende terapia en el hogar (por ejemplo, en el hogar del sujeto, lugar de trabajo, o en otra instalación no clínica (por ejemplo, no hospital)). En algunas modalidades, la administración (por ejemplo, mediante infusión) es mediante un profesional para el cuidado de la salud (por ejemplo, enfermera o asistente del médico). Por ejemplo, si el sujeto no ha experimentado un evento adverso (AE) (por ejemplo, un AE severo relacionado con el fármaco o un AE relacionado con infusión, por ejemplo, un evento aquí descrito), por ejemplo, después de una, dos, o tres administraciones (por ejemplo, mediante infusión) de la velaglucerasa, el sujeto es elegible para recibir la terapia en su hogar para subsecuentes administraciones.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para evaluar un sujeto, por ejemplo, un sujeto a quien se le está administrando actualmente una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso). El método incluye evaluar (por ejemplo, medir) u obtener una evaluación de uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7) de los siguientes parámetros del sujeto: concentración de hemoglobina, conteo de plaquetas, volumen de hígado (por ejemplo, como un porcentaje del peso corporal total), volumen de bazo (por ejemplo, como un porcentaje del peso corporal total), reacción en el sitio de infusión, parámetro esquelético, o presencia de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, el valor promedio de uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7) de estos parámetros).
El parámetro esquelético, puede ser, por ejemplo, densidad mineral ósea (BMD) (por ejemplo, tal como se mide a través de un cambio (por ejemplo, mejoría) en la calificación Z). El BMD puede ser evaluado, por ejemplo, mediante absorciometría de rayos X de energía doble (DEXA). Otros parámetros esqueléticos que puedan ser evaluados incluyen, por ejemplo, calificación T (por ejemplo, para determinar la clasificación WHO de hueso normal, osteopenia, y osteoporosís), crecimiento de un sujeto (por ejemplo, un sujeto pediátrico); edad esquelética de un sujeto (por ejemplo, un sujeto pediátrico); y carga de médula ósea (BMB) (por ejemplo, en un sujeto adulto).
La evaluación se puede llevar a cabo, por ejemplo, aproximadamente una semana si y una no, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada cuatro semanas, aproximadamente cada dos meses, aproximadamente cada tres meses, aproximadamente cada cuatro meses, aproximadamente cada cinco meses, aproximadamente cada seis meses, aproximadamente cada siete meses, aproximadamente cada ocho meses, aproximadamente cada nueve meses, aproximadamente cada diez meses, aproximadamente cada once meses, o aproximadamente cada doce meses durante el curso del tratamiento. La evaluación también se puede llevar a cabo antes de comenzar el tratamiento (por ejemplo, para establecer el valor de línea de base). La evaluación puede incluir comparar el valor del parámetro del sujeto con un estándar (por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, un control negativo) y determinar opcionalmente si existe diferencia entre el valor del parámetro del sujeto y el valor del estándar. El estándar puede ser, por ejemplo, un valor del parámetro medido en un sujeto con una enfermedad de Gaucher que está siendo tratada con una terapia diferente para enfermedad de Gaucher (por ejemplo, un tratamiento aquí descrito), o un valor promedio para un cohorte de dichos sujetos (por ejemplo, después de la misma duración de terapia), o el valor de línea de base del sujeto (o un valor de línea de base promedio para el cohorte de sujetos con enfermedad de Gaucher) antes de comenzar la terapia (por ejemplo, antes de comenzar una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, ¡miglucerasa o velaglucerasa)). Por ejemplo, se puede evaluar un parámetro esquelético (por ejemplo, densidad mineral ósea) para cambios a largo plazo, por ejemplo, después 1, 2, 3, 4, o más años de terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, ¡miglucerasa, velaglucerasa o upliso).
La evaluación puede incluir determinar si están presentes uno o más de los siguientes.
La diferencia entre una o más de la concentración de hemoglobina, conteo de plaquetas, volumen de hígado, volumen de bazo, o parámetro esquelético y de un estándar (del parámetro determinado) es mayor a 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, ó 90%. Como alternativa o en forma adicional, la evaluación puede incluir determinar si está presente una reacción en el sitio de infusión (por ejemplo, durante o dentro de las 12 horas después de la infusión) y/o si los anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) (por ejemplo, anticuerpos I g E , IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) están presentes.
En algunas modalidades, la evaluación puede ser de una o más de concentración de hemoglobina, conteo de plaquetas y determinación de si los anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) están presentes. En algunas modalidades, la evaluación de uno o más de estos parámetros se lleva a cabo en una muestra del sujeto, por ejemplo, muestra de sangre o suero. En algunas modalidades, la muestra ha sido modificada. Por ejemplo, los valores se obtienen contactando la muestra con un reactivo analítico y/o un substrato o célula, por ejemplo, un substrato o célula que enlaza a un anticuerpo para la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. En algunas modalidades, los valores se obtienen de una muestra que ha sido enriquecida, por ejemplo, para hemoglobina, plaquetas y/o anticuerpos, por ejemplo, una porción concentrada de una muestra de sangre o suero. En algunas modalidades, la evaluación se obtiene a través de un método tal como aquí se describe.
Con base en la determinación, la decisión de tratamiento puede ser elaborada para el sujeto. Por ejemplo, si un sujeto que recibe un tratamiento para la enfermedad de Gaucher, tal como una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, por ejemplo, imiglucerasa o upliso, tiene un valor para uno o más de los parámetros que difieren del valor de un estándar (por ejemplo, un sujeto con enfermedad de Gaucher quien está recibiendo una terapia diferente (velaglucerasa)), se puede tomar una decisión para transferir al sujeto que está recibiendo actualmente el tratamiento con reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa) a un diferente tratamiento de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de velaglucerasa). Por ejemplo, si los anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para imiglucerasa son detectados en un sujeto que pasa por tratamiento con imiglucerasa, el sujeto puede ser transferido a tratamiento con velaglucerasa. Como otro ejemplo, si se detecta una reacción en el sitio de infusión durante o dentro de las 12 horas después de la administración de imiglucerasa en un sujeto que pasa por tratamiento con imiglucerasa, el sujeto puede ser transferido a tratamiento con velaglucerasa. Como otro ejemplo, si el conteo de plaquetas promedio en el sujeto que pasa por tratamiento con imiglucerasa es menor (por ejemplo, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, ó 90% menor) que valor de conteo de plaqueta promedio obtenido de un cohorte de sujeto con la enfermedad de Gaucher tratado con velaglucerasa durante la misma duración en la misma dosis y misma frecuencia de administración de tratamiento, el sujeto puede ser transferido a tratamiento de velaglucerasa.
En otro aspecto, la descripción proporciona un método para seleccionar un tratamiento para administración a un sujeto con enfermedad de Gaucher, en donde el método comprende seleccionar un tratamiento sobre la base que el tratamiento puede incrementar la concentración de hemoglobina, incrementar el conteo de plaquetas, disminuir el volumen de hígado, disminuir el volumen de bazo, disminuir la probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo estándar descrito en la presente invención, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un tratamiento diferente (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para enfermedad de Gaucher) de la reacción en el sitio de infusión, cambio de un parámetro esquelético (por ejemplo, incremento en la densidad mineral ósea), y/o disminución en la probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para enfermedad de Gaucher) o producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para el tratamiento. Opcionalmente, el método puede incluir proporcionar el tratamiento al sujeto, por ejemplo, en donde la proporción del tratamiento incluye administrar el tratamiento o transferir el tratamiento a la posesión del sujeto. En algunas modalidades, el tratamiento puede ser administrado en una dosis y/o programa de dosificación aquí descrita.
El método puede incluir evaluar (por ejemplo, medir) u obtener una evaluación de uno o más de estos parámetros, por ejemplo, a través de un método aquí descrito.
En un aspecto, la presente descripción proporciona un método para seleccionar un tratamiento para administración a un sujeto que necesita de un incremento en la concentración de hemoglobina, un incremento en el nivel de plaquetas, una disminución en el volumen de hígado, una disminución en el volumen de bazo, una disminución en la probabilidad de reacción en el sitio de inyección, un cambio en el parámetro esquelético (por ejemplo, un incremento en la densidad mineral ósea), y/o una probabilidad disminuida de producción de anticuerpos para el tratamiento, en donde el método comprende seleccionar un tratamiento sobre la base que el tratamiento puede incrementar la concentración de hemoglobina, incrementar conteo de plaquetas, disminuir el volumen de hígado, disminuir el volumen de bazo, disminuir la probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento para enfermedad de Gaucher) de reacción en el sitio de infusión, cambio de un parámetro esquelético (por ejemplo, incrementó en la densidad mineral ósea), y/o disminuir la probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento para la enfermedad de Gaucher) de producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para el tratamiento. Opcionalmente, el método puede incluir proporcionar el tratamiento al sujeto, por ejemplo, en donde la proporción del tratamiento incluye administrar el tratamiento o transferir el tratamiento a la posesión del sujeto. En algunas modalidades, el tratamiento se puede administrar en una dosis y/o programa de dosificación aquí descrita.
El método puede incluir evaluar (por ejemplo, medir) u obtener una evaluación de uno o más de estos parámetros, por ejemplo, a través de un método aquí descrito.
En otro aspecto, la descripción proporciona un método para evaluar a un sujeto, por ejemplo, un sujeto quien ha sido seleccionado para recibir tratamiento con una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso). El método incluye evaluar (por ejemplo, medir) uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7) de los siguientes parámetros del sujeto: concentración de hemoglobina, conteo de plaquetas, volumen de hígado (por ejemplo, como un porcentaje del peso corporal total), volumen de bazo (por ejemplo, como un porcentaje de peso corporal total), reacción en el sitio de infusión, parámetro esquelético, o presencia de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, el valor promedio de uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7) de estos parámetros).
El parámetro esquelético puede ser, por ejemplo, densidad mineral ósea (BMD) (por ejemplo, tal como se mide a través de un cambio (por ejemplo, mejoría) en calificación Z). BMD se puede evaluar, por ejemplo, mediante absorciometría de rayos X de energía doble (DEXA). Otros parámetros esqueléticos que pueden ser evaluados incluyen por ejemplo calificación-T (por ejemplo, para determinar clasificación WHO de hueso normal, osteopenia, y osteoporosis), crecimiento de un sujeto (por ejemplo, un sujeto pediátrico); edad esquelética de un sujeto (por ejemplo, un sujeto pediátrico); y carga de médula ósea (BMB) (por ejemplo, en un sujeto adulto).
La evaluación puede incluir comparar el valor del parámetro del sujeto con un estándar (por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, un control negativo), y determinar opcionalmente si existe una diferencia entre el valor del parámetro del sujeto y el valor del estándar. El estándar puede ser, por ejemplo, un valor del parámetro medido en un sujeto con enfermedad de Gaucher que está siendo tratado con una terapia diferente para enfermedad de Gaucher (por ejemplo, un tratamiento aquí descrito), o un valor promedio para un cohorte de dichos sujetos (por ejemplo, después de la misma duración de la terapia), o el valor de línea de base del sujeto (o un valor de línea de base promedio para un cohorte de sujetos con enfermedad de Gaucher) antes de comenzar la terapia.
La evaluación puede incluir determinar si: la diferencia entre uno o más de la concentración de hemoglobina, conteo de plaquetas, volumen de hígado, volumen de bazo, o parámetro esquelético (por ejemplo, medido como densidad mineral ósea (BMD)) y el de un estándar (del parámetro determinado) es mayor al 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, ó 90%.
En algunas modalidades, la evaluación puede ser de una o más de una concentración de hemoglobina, conteo de plaquetas y determinar si los anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, ¡miglucerasa o upliso) están presentes. En algunas modalidades, la evaluación para uno o más de estos parámetros se lleva a cabo en una muestra del sujeto, por ejemplo, una muestra de sangre o suero. En algunas modalidades, la muestra ha sido modificada. Por ejemplo, los valores fueron obtenidos contactando la muestra con un reactivo analítico y/o substrato o célula, por ejemplo, un substrato o célula que enlaza a un anticuerpo para la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. En algunas modalidades, los valores fueron obtenidos de una muestra que ha sido enriquecida, por ejemplo, para hemoglobina, plaquetas y/o anticuerpos, por ejemplo, una porción concentrada de muestra de sangre o suero. En algunas modalidades, la evaluación fue obtenida a través de un método aquí descrito.
En otro aspecto, la descripción proporciona un método para prescribir una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, ¡miglucerasa, velaglucerasa o upliso), en donde el método comprende: recibir una identif icador de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, por ejemplo, la estructura química, nombre químico, nombre comercial o nombre genérico de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa; recibir información de que la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa tiene uno o más de las siguientes propiedades: puede incrementar la concentración de hemoglobina, incrementar el conteo de plaquetas, disminuir el volumen de hígado, disminuir el volumen de bazo, disminuir probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para enfermedad de Gaucher) de reacción en el sitio de infusión, cambio de un parámetro esquelético (por ejemplo, incrementó en densidad mineral ósea), y/o disminuir la probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para enfermedad de Gaucher) de producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) (por ejemplo anticuerpos, IgE, IgM, IgG y/o IgA) para el tratamiento; seleccionar un sujeto que necesita de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, por ejemplo, sobre la base de que el sujeto necesita de uno o más de: un incrementó en la concentración de hemoglobina, un incrementó en el conteo de plaquetas, una disminución de volumen de hígado, una disminución de volumen de bazo, una disminución de probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para enfermedad de Gaucher) de reacción en el sitio de infusión, cambio de un parámetro esquelético (por ejemplo, incrementó en la densidad mineral ósea), y/o disminución de probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para la enfermedad de Gaucher) de producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para el tratamiento; y originar que la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa sea prescrita, suministrada, o administrada a un sujeto.
En algunas modalidades, el sujeto está en necesidad de uno o más de, un incremento en la concentración de hemoglobina, un incrementó en el conteo de plaquetas para la disminución en la probabilidad de producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) para la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa o upliso). En algunas modalidades, una determinación de si un sujeto está en necesidad de uno o más de estos cambios, está basada en la evaluación de uno o más de estos parámetros llevados a cabo en una muestra del sujeto, por ejemplo, una muestra de sangre o suero. En algunas modalidades, la muestra ha sido modificada. Por ejemplo, los valores fueron obtenidos contactando la muestra con un reactivo analítico y/o un substrato o célula, por ejemplo, un substrato o célula que enlaza a un anticuerpo de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. En algunas modalidades, los valores fueron obtenidos de una muestra que que ha sido enriquecida, por ejemplo, para hemoglobina, plaquetas y/o anticuerpos, por ejemplo, una parte concentrada de una muestra de sangre. En algunas modalidades, la evaluación fue obtenida a través de un método aquí descrito.
En otro aspecto, la descripción proporciona un método para proporcionar a un receptor información con respecto a, o lineamientos para el uso de, una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa o velaglucerasa), el método comprende: comunicar al receptor un identificador para la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, por ejemplo, estructura química, nombre químico, nombre comercial o nombre genérico de la terapia de reemplazo -de enzima de glucocerebrosidasa; comunicar al receptor la información de que la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa tiene una o más de las siguientes propiedades: puede incrementar la concentración de hemoglobina, incrementar el conteo de plaquetas, disminuir el volumen de hígado, disminuir el volumen del bazo, disminuir la probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para enfermedad de Gaucher) de la reacción en el sitio de infusión, cambio de un parámetro esquelético (por ejemplo, incrementó en la densidad mineral ósea), y/o disminuir la probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para enfermedad de Gaucher) de producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) (por ejemplo, anticuerpos I g E , IgM, IgG y/o IgA) para el tratamiento; recibir una solicitud por parte del receptor para comprar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa; y vender, transportar o transferir la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa al receptor.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para proporcionar a un receptor información con respecto a una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso), o lineamientos para el uso de una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa o velaglucerasa), en donde el método comprende: proporcionar un identificador para la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, por ejemplo, la estructura química, nombre químico, nombre comercial o nombre genérico de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa; proporcionar información con respecto a que la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa tiene una o más de las siguientes propiedades: puede incrementar la concentración de hemoglobina, incrementar conteo de plaquetas, disminuir volumen de hígado, disminuir volumen de bazo, disminuir probabilidad (por ejemplo, en forma relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar tal como aquí se describe, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben diferentes tratamientos (por ejemplo, imiglucerasa) para enfermedad de Gaucher) de reacción en el sitio de infusión, cambio en un parámetro esquelético (por ejemplo, incrementó de densidad mineral ósea), y/o disminuir la probabilidad (por ejemplo, en forma relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar tal como aquí se describe, por ejemplo, la probabilidad que tiene un cohorte de sujetos que reciben un tratamiento diferente (por ejemplo, imiglucerasa) para la enfermedad de Gaucher) de producir anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para el tratamiento; memorizar, por ejemplo, en una base de datos, el identificador y la información; y transferir la memorización (por ejemplo, la información e identificador memorizado) al receptor.
En otro aspecto, la descripción proporciona un método para proporcionar a un receptor información con respecto a una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso), o lineamientos para el uso de una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso), en donde el método comprende: proporcionar un identificador para la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, por ejemplo, la estructura química, nombre químico, nombre comercial o nombre genérico de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa; proporcionar información con respecto a que la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa tiene una o más de las siguientes propiedades: puede incrementar la concentración de hemoglobina, incrementar conteo de plaquetas, disminuir volumen de hígado, disminuir volumen de bazo, disminuir probabilidad (por ejemplo, en forma relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar tal como aquí se describe, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben diferentes tratamientos (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para enfermedad de Gaucher) de reacción en el sitio de infusión, cambio en un parámetro esquelético (por ejemplo, incrementó de densidad mineral ósea), y/o disminuir la probabilidad (por ejemplo, en forma relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar tal como aquí se describe, por ejemplo, la probabilidad que tiene un cohorte de sujetos que reciben un tratamiento diferente (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para la enfermedad de Gaucher) de producir anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para el tratamiento; asociar el identificador con la información, por ejemplo, en una base de datos o mediante asociación física; y transferir el identificador y la información asociada al receptor.
En otro aspecto, la descripción proporciona una base de datos, medio, o una computadora que contiene o está programada para contener: un identificador para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso), por ejemplo, la estructura química, nombre químico, nombre comercial o nombre genérico de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa; información con respecto a que la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa tiene uno o más de las siguientes propiedades: puede incrementar la concentración de hemoglobina, incrementar el conteo de plaquetas, disminuir el volumen de hígado, disminuir el volumen de bazo, disminuir probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa) para enfermedad de Gaucher) de reacción en el sitio de infusión, cambio de un parámetro esquelético (por ejemplo, incrementó en densidad mineral ósea), y/o disminuir la probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa) para enfermedad de Gaucher) de producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) (por ejemplo anticuerpos, IgE, IgM, IgG y/o IgA) para el tratamiento; y una función asociativa que asocia el identificador con la información, por ejemplo, en una base de datos o mediante asociación física.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para elaborar una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso) disponible para un sujeto, en donde el método comprende: proporcionar al sujeto un identificador para terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, por ejemplo, la estructura química, nombre químico, nombre comercial o nombre genérico de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa; proporcionar al sujeto información con respecto a que la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa tiene uno o más de las siguientes propiedades: puede incrementar la concentración de hemoglobina, incrementar el conteo de plaquetas, disminuir el volumen de hígado, disminuir el volumen de bazo, disminuir probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para enfermedad de Gaucher) de reacción en el sitio de infusión, cambio de un parámetro esquelético (por ejemplo, incrementó en densidad mineral ósea), y/o disminuir la probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para enfermedad de Gaucher) de producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) (por ejemplo anticuerpos, IgE, IgM, IgG y/o IgA) para el tratamiento; y poner en el comercio, una dosificación de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa la cual se puede administrar a, proporcionar a, o ser comprada por el sujeto.
En otro aspecto, la descripción proporciona un método para originar que un sujeto solicite una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso), en donde el método comprende: proporcionar al sujeto un identificador para terapia de reemplazo de enzima de g lucocerebrosidasa , por ejemplo, la estructura química, nombre químico, nombre comercial o nombre genérico de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa; proporcionar al sujeto información con respecto a que la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa tiene uno o más de las siguientes propiedades: puede incrementar la concentración de hemoglobina, incrementar el conteo de plaquetas, disminuir el volumen de hígado, disminuir el volumen de bazo, disminuir probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para enfermedad de Gaucher) de reacción en el sitio de infusión, cambio de un parámetro esquelético (por ejemplo, incrementó en densidad mineral ósea), y/o disminuir la probabilidad (por ejemplo, relativa a un estándar, por ejemplo, un estándar aquí descrito, por ejemplo, la probabilidad de un cohorte de sujetos que reciben un diferente tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa o upliso) para enfermedad de Gaucher) de producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpo neutralizante) (por ejemplo anticuerpos, IgE, IgM, IgG y/o IgA) para el tratamiento; y poner en el comercio, una dosis de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa la cual ser administrada a, proporcionar a, o comprada por el sujeto.
En otro aspecto, la descripción presenta un método para seleccionar una clase de pago para el curso de un tratamiento con una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso) para un sujeto con enfermedad de Gaucher (por ejemplo, enfermedad de Gaucher tipo I). El método incluye proporcionar (por ejemplo, recibir) una evaluación con respecto a que el sujeto experimenta o no una reacción en el sitio de infusión a la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa; y llevar a cabo al menos uno de (1) si el sujeto experimenta una reacción en el sitio de infusión para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpo (per ejemplo, anticuerpo de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa seleccionando una primera clase de pago, y (2) el sujeto no experimenta una reacción en el sitio de infusión para la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o no produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa seleccionando una segunda clase de pago. En algunas modalidades, la asignación de sujeto es para la primera clase y la asignación autoriza el pago para un curso de tratamiento (por ejemplo, velaglucerasa).
En algunas modalidades, la asignación del sujeto es para la segunda clase y la asignación autoriza el pago de un curso de tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso).
En algunas modalidades, la evaluación es para ver si el sujeto produce o no anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa y la evaluación fue obtenida mediante un método aquí descrito.
En otro aspecto, la descripción presenta un método para seleccionar una clase de pago para un curso de tratamiento con una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso) para un sujeto con enfermedad de Gaucher (por ejemplo, enfermedad de Gaucher tipo I). El método incluye proporcionar (por ejemplo, recibir) una evaluación de que el sujeto incrementó o no su conteo de plaquetas promedio en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60% o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo de plaquetas promedio de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo de plaquetas promedio del sujeto incrementó en menos del 40%, 35%, 30% o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo de plaquetas promedio de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses); y llevar a cabo al menos uno de (1) si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60% o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con el conteo de plaquetas promedio de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos de 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo de plaquetas promedio de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses), seleccionar una primera clase de pago, y (2) si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en un 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo de plaquetas promedio de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en un 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses), seleccionar una segunda clase de pago.
En algunas modalidades, la asignación del sujeto es para la primera clase, y la asignación autoriza el pago para un curso de tratamiento por ejemplo, velaglucerasa).
En algunas modalidades, la asignación del sujeto es para la segunda clase, y la asignación autoriza el pago para un curso de tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa, velagluóerasa o upliso).
En algunas modalidades, se obtuvo la evaluación a través de un método aquí descrito.
En un aspecto, la descripción proporciona un método para proporcionar información con respecto a qué decisión tomar para un sujeto con enfermedad de Gaucher (por ejemplo, enfermedad de Gaucher tipo I), o tomar dicha decisión. El método incluye proporcionar (por ejemplo, recibir) una evaluación de un sujeto, en donde la evaluación fue elaborada a través de un método aquí descrito, por ejemplo, administrando opcionalmente una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso), al sujeto; proporcionar una determinación posterior a la administración de si el sujeto experimenta o no una reacción en el sitio de infusión para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, para proporcionar de esta manera una determinación post administración; que proporciona una comparación de la determinación post-administración con un estándar (por ejemplo, un estándar aquí descrito) de esta forma, proporciona la información con respecto a qué decisión tomar con respecto a un sujeto, o tomar dicha decisión.
En algunas modalidades, el método incluye tomar la decisión.
En algunas modalidades, el método también incluye comunicar la información a otra parte (por ejemplo, mediante computadora, disco compacto, teléfono, fax, correo electrónico o carta).
En algunas modalidades, la decisión incluye seleccionar a un sujeto para pago, elaborando o autorizando un pago para un primer curso de acción (por ejemplo tratamiento con velaglucerasa) si el sujeto experimenta una reacción en el sitio de infusión para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa y un segundo curso de acción (por ejemplo, tratamiento con imiglucerasa, velaglucerasa o upliso) si el sujeto no experimenta una reacción en el sitio de infusión para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o no produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para un reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa.
En algunas modalidades, el sujeto experimenta una reacción en el sitio de infusión para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa y el curso de acción es la autorización de un curso de terapia (por ejemplo, tratamiento con velaglucerasa).
En algunas modalidades, el sujeto experimenta una reacción en el sitio de infusión para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa y el curso de acción es asignar al sujeto a una primera clase. En algunas modalidades, la asignación a la primera clase permitirá el pago de un tratamiento (por ejemplo, velaglucerasa) proporcionado al sujeto. En algunas modalidades, el pago es a través de una primera parte a una segunda parte. En algunas modalidades, la primera parte es diferente al sujeto. En algunas modalidades, la primera parte se selecciona de una tercera parte pagadora, una compañía de seguros, patrón, plan de salud patrocinado por el patrón, HMO, o entidad gubernamental. En algunas modalidades, la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento. En algunas modalidades, la primera parte es una compañía de seguros y la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento. En algunas modalidades, la primera parte es una entidad gubernamental y la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento.
En algunas modalidades, el sujeto no experimenta una reacción en el sitio de infusión para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o no produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para un reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, y el curso de acción es la autorización de un curso de terapia (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso).
En algunas modalidades, el sujeto no experimenta una reacción el sitio de infusión para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o no produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para un reemplazo de enzima glucocerebrosidasa y el curso de acción es asignar al sujeto a una segunda clase. En algunas modalidades, la asignación a la segunda clase permitirá el pago de un tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso) proporcionado al sujeto. En algunas modalidades, el pago es de una primera parte a una segunda parte. En algunas modalidades, la primera parte es diferente al sujeto. En algunas modalidades, la primera parte se selecciona de una tercera parte pagadora, una compañía de seguros, patrón, plan de salud patrocinado por el patrón, HMO, o entidad gubernamental. En algunas modalidades, la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento. En algunas modalidades, la primera parte es una compañía de seguros y la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento. En algunas modalidades, la primera parte es una entidad gubernamental y la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento.
En un aspecto, la descripción presenta un método para proporcionar información con respecto a la toma de una decisión de un sujeto con enfermedad de Gaucher (por ejemplo, enfermedad de Gaucher tipo I), o tomar dicha decisión. El método incluye proporcionar (por ejemplo, recibir) una evaluación de un sujeto, en donde la evaluación se elabora a través de un método aquí descrito, por ejemplo, administrando opcionalmente una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso), al sujeto; proporcionar una determinación post administración de si el conteo de plaquetas por medio del sujeto incrementó en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses), para proporcionar de esta manera una determinación postadministración; proporcionar una comparación de la determinación postadministración con un estándar (por ejemplo, un estándar aquí descrito) para proporcionar de esta manera información con respecto a la toma de decisión con respecto a un sujeto, o tomar dicha decisión.
En algunas modalidades, el método incluye tomar la decisión.
En algunas modalidades, el método también incluye comunicar información a otra parte (por ejemplo, mediante computadora, disco compacto, teléfono, fax, correo electrónico o carta).
En algunas modalidades, la decisión incluye seleccionar a un sujeto para pago, elaborar o autorizar un pago para un primer curso de acción (por ejemplo tratamiento con velaglucerasa) si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos de 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, p 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia (por ejemplo, tratamiento con imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) p si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos de 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses) y un segundo curso de acción (por ejemplo, tratamiento con imiglucerasa, velaglucerasa o upliso) si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en un 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en un 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses).
En algunas modalidades, el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses) y el curso de acción es la autorización de un curso de terapia (por ejemplo, tratamiento con velaglucerasa).
En algunas modalidades, la asignación del sujeto es para la primera clase y la asignación autoriza el pago en un curso de tratamiento (por ejemplo, velaglucerasa).
En algunas modalidades, la asignación del sujeto es para la segunda clase y la asignación autoriza el pago en un curso de tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso).
En algunas modalidades, el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses) y el curso de acción es asignado al sujeto a una primera clase. En algunas modalidades, la asignación a la primera clase habilitará el pago de un tratamiento (por ejemplo, velaglucerasa) proporcionado al sujeto. En algunas modalidades, el pago es de una primera parte a una segunda parte. En algunas modalidades, la primera parte es diferente al sujeto. En algunas modalidades, la primera parte se selecciona de una tercera parte pagadora, una compañía de seguros, patrón, plan de salud patrocinado por el patrón, HMO, o entidad gubernamental. En algunas modalidades, la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento.
En algunas modalidades, la primera parte es una compañía de seguros, y la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento. En algunas modalidades, la primera parte es una entidad gubernamental y la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento.
En algunas modalidades, el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en un 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en un 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses) y el curso de acción es la autorización de un curso de terapia (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso).
En algunas modalidades, el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en un 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en un 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses) y el curso de acción es asignar al sujeto a una segunda clase. En algunas modalidades, la asignación a la segunda clase habilitará el pago de un tratamiento (por ejemplo, imiglucerasa, velaglucerasa o upliso) proporcionado al sujeto. En algunas modalidades, el pago es de una primera parte a una segunda parte. En algunas modalidades, la primera parte es diferente al sujeto. En algunas modalidades, la primera parte se selecciona de una tercera parte pagadora, una compañía de seguros, patrón, plan de salud patrocinado por el patrón, HMO, o entidad gubernamental. En algunas modalidades, la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento. En algunas modalidades, la primera parte es una compañía de seguros y la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento. En algunas modalidades, la primera parte es una entidad gubernamental y la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento.
En otro aspecto, la descripción presenta un método para seleccionar una clase de pago para un curso de tratamiento con una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa) para un sujeto con enfermedad de Gaucher (enfermedad de Gaucher tipo I). El método incluye determinar que está presente en el sujeto una reacción en el sitio de infusión durante o dentro de los 12 meses después de la infusión de la terapia o que están presente anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) en el sujeto, por ejemplo, a través de un método aquí descrito, y se aprueba, elabora, autoriza, recibe, transmite o se permite de otra manera el pago de un curso de tratamiento seleccionado, por ejemplo, velaglucerasa.
En otro aspecto, la descripción presenta un método para seleccionar una clase de pago para un curso de tratamiento con una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, imiglucerasa velaglucerasa o upliso) para un sujeto con enfermedad de Gaucher (enfermedad de Gaucher tipo I). El método incluye determinar que está presente en el sujeto una reacción en el sitio de infusión durante o dentro de los 12 meses después de la infusión de la terapia o que están presente anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) en el sujeto, por ejemplo, a través de un método aquí descrito, y se aprueba, elabora, autoriza, recibe, transmite o se permite de otra manera el pago de un curso de tratamiento seleccionado, por ejemplo, imiglucerasa velaglucerasa o upliso.
En un aspecto, la descripción presenta un método para elaborar un registro de datos. El método incluye ingresar el resultado de un método aquí descrito en un registro, por ejemplo, un registro legible en computadora. En algunas modalidades, el registro está disponible en la web mundial. En algunas modalidades, el registro es evaluado por una tercera parte pagadora, una compañía de seguros, patrón, plan de salud patrocinado por el patrón, HMO, o entidad gubernamental, o un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento, o de otra manera depende del método aquí descrito.
En otro aspecto, la descripción presenta un registro de datos (por ejemplo, registro legible en computadora), en donde el registro incluye resultados de un método aquí descrito. En algunas modalidades, el registro está disponible en la web mundial. En algunas modalidades, el registro es evaluado y/o transmitido a una tercera parte pagadora, a una tercera parte pagadora, una compañía de seguros, patrón, plan de salud patrocinado por el patrón, HMO, o entidad gubernamental, o un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento.
En un aspecto, la descripción presenta un método para proporcionar datos. El método incluye datos aquí descritos, por ejemplo, generados a través de un método aquí descrito, para proporcionar un registro, por ejemplo, un registro aquí descrito, para determinar si se proporcionará un pago. En algunas modalidades, los datos son proporcionados por una computadora, disco compacto, teléfono, fax, correo electrónico o carta. En algunas modalidades, los datos son proporcionados por una primera parte a una segunda parte. En algunas modalidades, la primera parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento. En algunas modalidades, la segunda parte es una tercera parte pagadora, una compañía de seguros, patrón, plan de salud patrocinado por el patrón, HMO, o entidad gubernamental. En algunas modalidades, la primera parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento y la segunda parte es una entidad gubernamental. En algunas modalidades, la primera parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento y la segunda parte es una compañía de seguros.
En un aspecto, la descripción presenta un método para transmitir un registro aquí descrito. El método incluye una primera parte que transmite un registro a una segunda parte, por ejemplo, mediante computadora, disco compacto, teléfono, fax, correo electrónico o carta. En algunas modalidades, la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento. En algunas modalidades, la primera parte es una compañía de seguros o una entidad gubernamental y la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento. En algunas modalidades, la primera parte es una entidad gubernamental o compañía de seguros, y la segunda parte se selecciona del sujeto, un proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, un hospital, una entidad gubernamental o una entidad que vende o suministra el tratamiento.
En un método, se proporciona (por ejemplo se comunica, por ejemplo se comunica en forma electrónica) información, por ejemplo, con respecto a que si el sujeto con enfermedad de Gaucher experimenta o no reacción en el sitio de infusión a una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, en donde la información se obtiene tal como aquí se describe) a una tercera parte, por ejemplo, un hospital, clínica, entidad gubernamental, parte de reembolso o compañía de seguros (por ejemplo, una compañía de seguros de vida). Por ejemplo, la elección del procedimiento médico, pago de un procedimiento médico, pago de la parte de reembolso o costo de un servicio o seguro, puede ser la función de la información. Por ejemplo, la tercera parte recibe la información, hace una determinación con base al menos en parte en la información, y comunica opcionalmente la información o hace una elección de procedimiento, pago, nivel de pago, cobertura, etc., con base en la información.
En un método, se proporciona información (por ejemplo se comunica, por ejemplo se comunica en forma electrónica) a una tercera parte, por ejemplo con respecto a si el conteo promedio de plaquetas de un sujeto o con enfermedad de Gaucher incrementó en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, ó 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses) (por ejemplo, en donde la información se obtiene tal como aquí se describe), por ejemplo, un hospital, clínica, entidad gubernamental, parte de reembolso o compañía de seguros (por ejemplo, una compañía de seguros de vida). Por ejemplo, la tercera parte recibe la información, hace una determinación con base en al menos en parte en la información, y comunica opcionalmente la información o hace una elección del procedimiento, pago, nivel de pago, cobertura, etc., con base en la información.
En una modalidad, se evalúa una compensación de seguro (por ejemplo vida o médico) como una función de información con respecto a si el sujeto con enfermedad de Gaucher experimenta o no reacción en un sitio de infusión a una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. Por ejemplo, se pueden incrementar las compensaciones (por ejemplo, en un cierto porcentaje) si el sujeto experimenta reacción en el sitio de infusión a un reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa.
En una modalidad, se evalúa una compensación para seguro (por ejemplo, vida o médico) como una función de la información con respecto a si el conteo de plaquetas promedio de un sujeto con enfermedad de Gaucher incrementó en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 40%, 35%, 30%, ó 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de Iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses) (por ejemplo, en donde la información se obtiene tal como aquí se describe). Por ejemplo, la compensación puede incrementar (por ejemplo, en un cierto porcentaje) si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses).
La información con respecto a si un sujeto con enfermedad de Gaucher experimenta una reacción en el sitio de infusión a una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, se puede utilizar por ejemplo en un proceso por escrito para seguro de vida. La información puede incorporarse en un perfil relacionado con un sujeto. Otra información en el perfil puede incluir, por ejemplo, fecha de nacimiento, género, estado civil, información de cuentas bancarias, información de crédito, hijos, etc. Se puede recomendar una política de seguro como una función de la información de si el sujeto con enfermedad de Gaucher experimenta o no una reacción en el sitio de infusión para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. Se puede evaluar también una valoración de riesgo o una compensación de seguro, como una función de si el sujeto con enfermedad de Gaucher experimenta o no una reacción en el sitio de infusión para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa.
Se puede utilizar, por ejemplo en un proceso por escrito para seguro de vida, la información con respecto a si incrementó o no el conteo promedio de plaquetas del sujeto en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses). La información puede incorporarse en un perfil relacionado con un sujeto. Otra información en el perfil puede incluir, por ejemplo, fecha de nacimiento, género y estado civil, información de cuentas bancarias, información de crédito, hijos, etc. Se puede recomendar una política de seguro como una función de la información de si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses). También se puede evaluar una valoración de riesgo o compensación de seguro como una función de si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 40%, 35%, 30%, O 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses).
En una modalidad, la información con respecto a si el sujeto con enfermedad de Gaucher experimenta una reacción en el sitio de infusión a una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) para una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, se analiza mediante una función que determina si se autoriza la transferencia de fondos para pagar un servicio o tratamiento proporcionado al sujeto (o se toma otra decisión aquí referida). Por ejemplo, los resultados (por ejemplo, que el sujeto experimenta una reacción en el sitio de infusión a una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa o produce anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos de neutralización) (por ejemplo, anticuerpos IgE, IgM, IgG y/o IgA) a una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa) pueden indicar que un sujeto es adecuado para tratamiento (por ejemplo, velaglucerasa), lo que sugiere que se necesita un curso de tratamiento (por ejemplo, con velaglucerasa), activando de esta manera un resultado que indica u origina la autorización de pago de un servicio o tratamiento (por ejemplo, velaglucerasa) proporcionado a un sujeto. Por ejemplo, una entidad, por ejemplo, un hospital, proveedor de cuidados, entidad gubernamental, o una compañía de seguros u otra entidad que paga, o reembolsa gastos médicos, puede utilizar el resultado de un método aquí descrito para determinar si una parte, por ejemplo, una parte diferente al paciente, pagará los servicios (por ejemplo, una terapia particular) o tratamiento proporcionado al paciente. Por ejemplo, una primera entidad, por ejemplo, una compañía de seguros, puede utilizar los resultados de un método aquí descrito para determinar si proporciona el pago financiero a, o a nombre de, un paciente, por ejemplo se reembolsa a una tercera parte, por ejemplo, un vendedor de bienes o servicios, un hospital, un médico u otro proveedor de cuidados, para un servicio o tratamiento (por ejemplo, velaglucerasa) proporcionado a un paciente. Por ejemplo, una primera entidad, por ejemplo, una compañía de seguros, puede utilizar el resultado de un método aquí descrito para determinar si continua, interrumpe, inscribe a un individuo en un plan o programa de seguros, por ejemplo, un plan o programa de seguro de vida o seguro de salud.
En una modalidad, la información con respecto a si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses) es analizada por una función que determina si se autoriza la transferencia de fondos para pagar un servicio o tratamiento proporcionado a un sujeto (o se toma otra decisión aquí referida). Por ejemplo, los resultados (por ejemplo, que el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, o 55% después de 9 ó 12 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 9 meses) o si el conteo promedio de plaquetas del sujeto incrementó en menos del 40%, 35%, 30%, o 25% después de 6 meses de tratamiento en comparación con su conteo promedio de plaquetas de línea de base antes de iniciar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, tratamiento de imiglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa en una dosis de 60 U/kg, por ejemplo, administrada una semana si y una no durante 6 meses)) puede indicar si un sujeto es adecuado para tratamiento (por ejemplo, velaglucerasa), lo que sugiere que se necesita un curso de tratamiento (por ejemplo, con velaglucerasa) para activar de esta forma un resultado que indica u origina la autorización de pago en un servicio de tratamiento (por ejemplo, velaglucerasa) proporcionado al sujeto. Por ejemplo, una entidad, por ejemplo, un hospital, proveedor de cuidados, entidad gubernamental, o compañía de seguros u otra entidad que paga por, o reembolsa los gastos médicos, puede utilizar el resultado de un método aquí descrito para determinar si una parte, por ejemplo, una parte diferente al paciente, pagará los servicios (por ejemplo, terapia particular) o tratamiento proporcionado al paciente. Por ejemplo, una primera entidad, por ejemplo, una compañía de seguros, puede utilizar el resultado de un método aquí descrito para determinar si proporciona el pago financiero a, o a nombre de, un paciente, por ejemplo, si reembolsa a una tercera parte, por ejemplo, un vendedor de bienes o servicios, un hospital, médico u otro proveedor de cuidados, para un servicio de tratamiento (por ejemplo, velaglucerasa) proporcionado a un paciente. Por ejemplo, una primera entidad, por ejemplo, una compañía de seguros, puede utilizar el resultado de un método aquí descrito para determinar si continua, interrumpe, inscribe a un individuo en un plan o programa de seguros, por ejemplo, un plan o programa de seguro de vida o seguro de salud.
En un aspecto, la descripción presenta un método para proporcionar datos. El método incluye proporcionar datos aquí descritos, por ejemplo, generados a través de un método aquí descrito, para proporcionar un registro, por ejemplo, un registro aquí descrito, para determinar si se proporcionará un pago. En algunas modalidades, los datos son proporcionados por una computadora, disco compacto, teléfono, fax, correo electrónico o carta. En algunas modalidades, los datos se proporcionan de una primera parte a una segunda parte. En algunas modalidades, la primera parte se selecciona del sujeto, proveedor de cuidados para la salud, médico tratante, organización de mantenimiento de salud (H O), hospital, entidad gubernamental o entidad que venda o suministre el fármaco. En algunas modalidades, la segunda parte es una tercera parte pagadora, una compañía de seguros, patrón, plan de salud patrocinado por el patrón, HMO, o entidad gubernamental. En algunas modalidades, la primera parte se selecciona del sujeto, proveedor de cuidados para la salud, un médico tratante, un HMO, hospital, compañía de seguros, o entidad que venda o suministre el fármaco y la segunda parte es una entidad gubernamental. En algunas modalidades, la primera parte se selecciona del sujeto, proveedor de cuidados para la salud, médico tratante, HMO, hospital, compañía de seguros, o entidad que venda o suministre el fármaco y la segunda parte es una compañía de seguros.
En algunos aspectos, la descripción proporciona el uso de una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa o upliso), sola o en combinación con otro agente(s) aquí descrito (por ejemplo, tartrato de isofagomina, miglustat, o Genz112638), para utilizarse en el tratamiento.
En algunos aspectos, la descripción proporciona el uso de una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa o imiglucerasa), sola o en combinación con otro agente(s) aquí descrito (por ejemplo, tartrato de isofagomina, miglustat, o Genz112638), para la preparación de un medicamento, por ejemplo, para tratar enfermedad de Gaucher.
En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica de velaglucerasa. La composición comprende: velaglucerasa, un lipoprotector (por ejemplo, un carbohidrato (por ejemplo, sacarosa)), sal amortiguadora (por ejemplo, citrato y/o ácido cítrico, por ejemplo, citrato de sodio y ácido cítrico) y un agente de estabilización (por ejemplo, polisorbato, por ejemplo, polisorbato 20).
En algunas modalidades, la composición puede ser liofilizada. En algunas modalidades, el contenido de humedad de la composición liofilizada es de 1% a 6%, por ejemplo, 1.3% a 6.2%. En algunas modalidades, el contenido de humedad de la composición liofilizada es de 1% a 5%. En algunas modalidades, el contenido de humedad de la composición Mofilizada es de 3% a 5%. En algunas modalidades, el contenido de humedad es mayor o igual a 3%. En algunas modalidades, el contenido de humedad es de 3%.
En algunas modalidades, se puede evaluar la composición Mofilizada. Por ejemplo, la estructura secundaria de la composición liofilizada puede ser evaluada, por ejemplo, mediante FT-IR.
En otras modalidades, la composición puede ser una solución reconstituida. Por ejemplo, la composición es una solución reconstituida en un transportador farmacéuticamente aceptable, tal como Agua Estéril para inyección (por ejemplo, frasco de 200 unidades con 2.2 ml_ de Agua Estéril para Inyección o un frasco de 400 unidades con 4.3 mL de Agua Estéril para inyección). En algunas modalidades, la composición puede comprender además, o consistir en, una solución de cloruro de sodio, adecuada para administración intravenosa (por ejemplo, solución de cloruro de sodio al 0.9% adecuada para administración intravenosa).
En algunas modalidades, la solución reconstituida puede ser evaluada, por ejemplo, para degradación. Por ejemplo, la solución reconstituida puede ser evaluada mediante SE-HPLC y/o RP-HPLC, por ejemplo, para la presencia de productos de degradación.
En algunas modalidades, la solución reconstituida puede ser evaluada para oxidación. Por ejemplo, la solución reconstituida puede ser evaluada mediante mapeo de péptido.
En algunos aspectos, la descripción presenta un ensayo (por ejemplo, método) para detectar un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa en una muestra (por ejemplo, muestra de un paciente, por ejemplo, sangre o suero). El método incluye: proporcionar una glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa o upiiso) inmovilizada en una superficie (por ejemplo, un microdepósito) (por ejemplo, la superficie puede ser recubierta con un agente de acoplamiento tal como estrepavidina y glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa o upiiso) se puede enlazar a un agente (por ejemplo, biotina) que se asocia con, por ejemplo, enlaza a, el agente de acoplamiento, por ejemplo, la glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa o upiiso) se inmoviliza a la superficie a través de la biotina que enlaza a la estrepavidina; contar la muestra con la glucocerebrosidasa inmovilizada (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa o upiiso), bajo condiciones que permiten que un anticuerpo de anti-glucocerebrosidasa en la muestra, si está presente, enlace a la glucocerebrosidasa inmovilizada, para formar de esta manera una mezcla; llevar a cabo opcionalmente un paso de lavado para eliminar de la mezcla cualquier material en la muestra que no se enlace a la glucocerebrosidasa inmovilizada; agregar glucocerebrosidasa etiquetada (por ejemplo, velaglucerasa o imiglucerasa), en donde la glucocerebrosidasa etiquetada se etiqueta con una etiqueta detectable (por ejemplo, glucocerebrosidasa etiquetada con rutenio), a la mezcla bajo condiciones que permiten que la glucocerebrosidasa etiquetada enlace al anticuerpo de anti-glucocerebrosidasa (por ejemplo, que está enlazado a la glucocerebrosidasa inmovilizada), si está presente (preferentemente, la etiqueta no es la misma que el agente de acoplamiento y/o el agente que enlaza al agente de acoplamiento, por ejemplo, si se utiliza biotina para inmovilizar glucocerebrosidasa a la superficie, la etiqueta no es biotina); llevar a cabo opcionalmente un paso de lavado para eliminar la glucocerebrosidasa etiquetada que no enlazó al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa de la mezcla; y detectar (y opcionalmente cuantificar) la etiqueta en la mezcla, por ejemplo, en donde la detección de la etiqueta indica que el anticuerpo de anti-glucocerebrosidasa está presente en la muestra.
En algunas modalidades, la etiqueta detectada se cuantifica para un valor y se compara con un control, por ejemplo, un control negativo, en donde si el valor de la etiqueta detectada es mayor al control negativo, la muestra contiene un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa. En algunas modalidades, el control negativo es el valor de control negativo promedio (por ejemplo, de fondo) de una pluralidad de controles negativos. Por ejemplo, el control negativo puede ser suero humano normal (NHS), y el valor de control negativo promedio puede ser el promedio de una pluralidad de lotes de NHS, o el promedio de los valores de control negativo obtenido de una pluralidad de ensayos. Por ejemplo, el valor de control negativo puede ser un valor de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ng/ml de anticuerpo, por ejemplo, un valor mayor al del número de una muestra, indica que está presente en la muestra un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa. Como otro ejemplo, el valor de control negativo puede ser 200, 250, 300 (por ejemplo, 306), 350, o 400, por ejemplo, un valor mayor al del número de una muestra, indica que está presente en la muestra un anticuerpo de anti-glucocerebrosidasa.
En algunas modalidades, el ensayo es para detectar anticuerpos anti-velaglucerasa. En otra modalidad, el ensayo es para detectar anticuerpos anti-imiglucerasa. En algunas modalidades, el ensayo es para detectar anticuerpos anti-upliso.
En algunos aspectos, la descripción presenta un ensayo para detectar un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa (por ejemplo, anticuerpo anti-glucocerebrosidasa IgG) en una muestra (por ejemplo, muestra de un paciente, por ejemplo, sangre o suero). El método incluye: contactar la muestra con glucocerebrosidasa etiquetada (por ejemplo, velaglucerasa o imiglucerasa), en donde la glucocerebrosidasa se etiqueta con una etiqueta detectable (por ejemplo, la glucocerebrosidasa es etiquetada 125l), bajo condiciones que permiten que un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa en la muestra, si está presente, enlace a glucocerebrosidasa etiquetada, para formar de esta manera una mezcla; aplicar la mezcla a una resina (por ejemplo, resina de Proteína G, Proteína A, Proteína A/G o Proteína L) (por ejemplo, una columna giratoria de Proteína G) bajo condiciones que permiten que el anticuerpo anti-glucocerebrosidasa, si está presente, enlace a la resina; llevar a cabo opcionalmente un paso de lavado para eliminar la glucocerebrosidasa etiquetada que no está enlaza al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa de la mezcla; y detectar (y opcionalmente cuantificar) la etiqueta en la mezcla (por ejemplo, en la resina), por ejemplo, en donde la detección de la etiqueta indica que el anticuerpo anti-glucocerebrosidasa está presente en la muestra.
En algunas modalidades, el ensayo es para detectar anticuerpos de anti-velaglucerasa. En otra modalidad, el ensayo es para detectar anticuerpos de anti-imiglucerasa. En algunas modalidades, el ensayo es para detectar anticuerpos anti-upliso.
En algunas modalidades, la etiqueta detectada se cuantifica para un valor y se compara con un control, por ejemplo, un control negativo, en donde si el valor de la etiqueta detectada es mayo al control negativo, la muestra contiene un anticuerpo de anti-glucocerebrosidasa. En algunas modalidades, el control negativo es el valor de control negativo promedio (por ejemplo, de fondo) de una pluralidad de controles negativos. Por ejemplo, el control negativo puede ser suero humano normal (NHS), y el valor de control negativo promedio puede ser el promedio de una pluralidad de lotes NHS, o el promedio de los valores de control negativos obtenidos de una pluralidad de ensayos.
En algunos aspectos, la descripción presenta un ensayo para detectar un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano en una muestra (por ejemplo, la muestra de un paciente, por ejemplo, sangre o suero). El método incluye: proporcionar glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa o upliso) inmovilizado en una superficie (por ejemplo, un microdepósito) (por ejemplo, la superficie puede ser recubierta con un agente de acoplamiento tal como estrepavidina y la glucocerebrosidasa se puede enlazar a un agente (por ejemplo, biotina) que se asocia con, por ejemplo, enlaza a, el agente de acoplamiento, por ejemplo, la glucocerebrosidasa se inmoviliza a la superficie a través de biotina que enlaza a estrepavidina); contactar la muestra con la glucocerebrosidasa inmovilizada, bajo condiciones que permiten que un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano en la muestra, si está presente, enlace a la glucocerebrosidasa inmovilizada, para formar de esta manera una mezcla; llevar a cabo opcionalmente un paso de lavado para eliminar de la mezcla cualquier material en la muestra que no se enlace a la glucocerebrosidasa inmovilizada; agregar un anticuerpo que enlaza el anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano a la mezcla, en donde el anticuerpo que enlaza al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano es etiquetado con una etiqueta detectable (por ejemplo, rutenio o biotina), bajo condiciones que permiten que el anticuerpo etiquetado que enlaza al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano enlace al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano (por ejemplo, que está enlazado a la inmovilizada glucocerebrosidasa), si está presente, (preferentemente la etiqueta no es la misma que el agente de acoplamiento y/o el agente que enlaza al agente de acoplamiento, por ejemplo, si se utiliza biotina para inmovilizar glucocerebrosidasa a la superficie, la etiqueta no es biotina); llevar a cabo opcionalmente un paso de lavado para eliminar el anticuerpo etiquetado que enlaza al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano que no se enlaza al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano de la mezcla; y detectar (y opcionalmente cuantificar) la etiqueta en la mezcla, por ejemplo, en donde la detección de la etiqueta indica que el anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano está presente en la muestra.
En algunas modalidades, el ensayo detecta anticuerpos anti-velaglucerasa. En algunas modalidades, el ensayo detecta anticuerpos anti-imiglucerasa. En algunas modalidades, el ensayo detecta anticuerpos anti-upliso.
En algunas modalidades, la etiqueta detectada es cuantificada a un valor y se compara con un control, por ejemplo, un control negativo, en donde si el valor de la etiqueta detectada es mayor al control negativo, la muestra contiene un anticuerpo anti-velaglucerasa. En algunas modalidades, el control negativo es el valor de control negativo promedio (por ejemplo, de fondo) para una pluralidad de controles negativos. Por ejemplo, el control negativo puede ser suero humano normal (NHS), y el valor de control negativo promedio puede ser el promedio de una pluralidad de lotes NHS, o el promedio de los valores de control negativo es obtenido de una pluralidad de ensayos.
En algunas modalidades, el anticuerpo que enlaza al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano es específico de isotipo, en donde el anticuerpo específico de isotipo que enlaza al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano, enlaza específicamente a un anticuerpo humano del isotipo para él cual es específico.
En algunas modalidades, el anticuerpo que enlaza al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano es un anticuerpo específico IgA y enlaza a un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano IgA en la muestra.
En algunas modalidades, el anticuerpo que enlaza al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano es un anticuerpo específico de IgE y enlaza a un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano IgE en la muestra.
En algunas modalidades, el anticuerpo que enlaza al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano es un anticuerpo específico IgM y enlaza a un anticuerpo anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano IgM en la muestra.
En algunas modalidades, el anticuerpo que enlaza al anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano es un anticuerpo específico IgG y enlaza a un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa humano IgG en la muestra.
En algunos aspectos, la descripción presenta un método para determinar si un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa (por ejemplo, en una muestra) neutraliza (por ejemplo, inhibe) la actividad de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa o imiglucerasa). El método incluye: proporcionar una célula (por ejemplo una célula humana por ejemplo una célula de fibroblasto humano) que expresa el receptor de mañosa de macrófago humano (MMR); contactar el anticuerpo anti-glucocerebrosidasa con la célula, para formar de esta manera una mezcla; contactar la glucocerebrosidasa etiquetada (por ejemplo, velaglucerasa, imiglucerasa o upliso) con la mezcla, en donde la glucocerebrosidasa se etiqueta con la etiqueta detectable (por ejemplo, la glucocerebrosidasa se etiqueta con una etiqueta fluorescente, por ejemplo, tinta verde fluorescente, tal como Alexa FLUOR® 488 o isotiocianato de fluoresceína (FITC)), bajo condiciones que permiten qué la glucocerebrosidasa etiquetada enlace a MMR en la ausencia de un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa (por ejemplo, en donde el enlace de glucocerebrosidasa a MMR permite la captación celular de la glucocerebrosidasa); eliminar la glucocerebrosidasa etiquetada no enlazada y la glucocerebrosidasa etiquetada enlazada a la superficie (por ejemplo, mediante digestión de tripsina); y medir la cantidad de glucocerebrosidasa etiquetada en la célula .
En algunas modalidades, los niveles de glucocerebrosidasa etiquetada se comparan con un control, por ejemplo, el nivel de glucocerebrosidasa etiquetada detectada en la ausencia del anticuerpo anti-glucocerebrosidasa bajo condiciones idénticas.
En algunas modalidades, las células no expresan un receptor Fe (por ejemplo, receptor Fe humano).
En algunas modalidades, el método detecta si están presentes anticuerpos anti-velaglucerasa de neutralización. En algunas modalidades, el método detecta si están presentes anticuerpos anti-imiglucerasa de neutralización. En algunas modalidades, el método detecta si están presentes anticuerpos anti-upliso de neutralización.
En algunas modalidades, el método detecta si un anticuerpo anti-imiglucerasa neutraliza la actividad de imiglucerasa. En algunas modalidades, el método detecta si un anticuerpo anti-velaglucerasa neutraliza la actividad de velaglucerasa. En algunas modalidades, el método detecta si un anticuerpo anti-upliso neutraliza la actividad de upiiso.
En algunas modalidades, el método detecta si un anticuerpo anti-imiglucerasa neutraliza la actividad de velaglucerasa y/o upiiso. En algunas modalidades, el método detecta si un anticuerpo anti-velaglucerasa neutraliza la actividad de imiglucerasa y/o upiiso. En algunas modalidades, el método detecta si un anticuerpo anti-upliso neutraliza la actividad de imiglucerasa y/o velaglucerasa.
En algunos aspectos, la descripción presenta un método para determinar si un anticuerpo anti-velaglucerasa (por ejemplo, en una muestra) neutraliza (por ejemplo, inhibe) la actividad de imiglucerasa. El método incluye: proporcionar una célula (por ejemplo una célula humana por ejemplo una célula de fibroblasto humano) que expresa el receptor de mañosa de macrófago humano ( MR); contactar el anticuerpo anti-velaglucerasa con la célula, para formar de esta manera una mezcla; contactar la imiglucerasa etiquetada con la mezcla, en donde la imiglucerasa se etiqueta con la etiqueta detectable (por ejemplo, la imiglucerasa se etiqueta con una etiqueta fluorescente, por ejemplo, tinta verde fluorescente, tal como Alexa FLUOR® 488 o isotiocianato de fluoresceina (FITC)), bajo condiciones que permiten que la glucocerebrosidasa etiquetada enlace a MMR en la ausencia de un anticuerpo anti-velaglucerasa (por ejemplo, en donde el enlace de glucocerebrosidasa a MMR permite la captación celular de la imiglucerasa); eliminar la imiglucerasa etiquetada no enlazada y la imiglucerasa etiquetada enlazada a la superficie (por ejemplo, mediante digestión de tripsina); y medir la cantidad de imiglucerasa etiquetada en la célula.
En algunas modalidades, los niveles de la imiglucerasa etiquetados se comparan con un control, por ejemplo, el nivel de imiglucerasa etiquetado se detecta en la ausencia de un anticuerpo anti-velaglucerasa bajo condiciones idénticas.
En algunas modalidades, las células no expresan un receptor Fe (por ejemplo receptor Fe humano).
En algunos aspectos, la presente descripción presenta un método para determinar si un anticuerpo anti-imiglucerasa (Por ejemplo en una muestra) neutraliza, (por ejemplo, inhibe) la actividad de velaglucerasa. El método incluye; Proporcionar un célula (por ejemplo, una célula humana, por ejemplo, una célula de fibroblasto humana) que expresa el receptor de mañosa de macrófago humano (MMR); contactar el anticuerpo anti-imiglucerasa con la célula, para formar de esta manera una mezcla; contactar la velaglucerasa etiquetada con la mezcla, en donde la velaglucerasa se etiqueta con una etiqueta detectable (por ejemplo, la velaglucerasa se etiqueta con una etiqueta fluorescente, por ejemplo, una tinta verde fluorescente, tal como Alexa FLUOR® 488 o isotiocianato de fluoresceína (FITC)), bajo condiciones que permiten que la velaglucerasa etiquetada enlace a MMR en la ausencia de un anticuerpo anti-imiglucerasa (por ejemplo, en donde el enlace de velaglucerasa a MMR permite la captación celular de la velaglucerasa); eliminar la velaglucerasa etiquetada no enlazada y la velaglucerasa etiquetada enlazada a la superficie celular (por ejemplo, mediante digestión de tripsina); y medir la cantidad de la velaglucerasa etiquetada en la célula.
En algunas modalidades, los niveles de la velaglucerasa etiquetada se comparan con un control, por ejemplo, el nivel de velaglucerasa etiquetada detectada en la ausencia del anticuerpo anti-imiglucerasa bajo condiciones idénticas.
En algunas modalidades, las células no expresan un receptor Fe (por ejemplo, receptor Fe humano).
En algunos aspectos, la descripción presenta un anticuerpo híbrido, en donde el anticuerpo híbrido comprende un anticuerpo anti-fármaco no humano y una inmunoglobulina humana (Ig).
En algunas modalidades, el anticuerpo IgG anti-fármaco no humano es un anticuerpo IgG anti-fármaco de oveja.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-fármaco enlaza a velaglucerasa.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-fármaco enlaza a imiglucerasa.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-fármaco enlaza a upliso.
En algunas modalidades, el Ig humano es IgA.
En algunas modalidades, el Ig humano es IgE.
En algunas modalidades, el Ig humano es IgM.
En algunas modalidades, el Ig humano es IgG.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-fármaco no humano es un anticuerpo IgG.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-fármaco y el Ig humano se conjugan juntos a través de un reticulado químico, por ejemplo, un reticulador de brazo espaciador largo, por ejemplo, hexanoato de succinimidilo 6-[3'-2-piridilditio-propionamido] (LC-SPDP).
En algunas modalidades, el anticuerpo híbrido se utiliza como un control positivo en ensayos en los que se detectan y/o miden los niveles y/o isotipos de anticuerpo anti-fármaco en una muestra, por ejemplo, en un método tal como aquí se describe.
En algunas modalidades, el anticuerpo híbrido se utiliza como un control positivo en ensayos para determinar que el anticuerpo anti-glucocerebrosidasa (por ejemplo, en una muestra) neutraliza (por ejemplo, que inhibe) la actividad de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa o imiglucerasa), por ejemplo, en un método tal como aquí se describe. Por ejemplo, el anticuerpo híbrido se utiliza como un anticuerpo anti-glucocerebrosidasa (por ejemplo, en una muestra) en el ensayo.
En algunos aspectos, la presente descripción presenta un método para medir la captación celular (por ejemplo, internalización) de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa o imiglucerasa) en una célula. El método incluye: contactar la glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa o imiglucerasa) con una célula (por ejemplo, una célula de una línea celular de linfoma de monocito leucémico humano (por ejemplo, U937) o una célula de una línea de célula de macrófago de múrído (por ejemplo, J774)) para formar de esta manera una mezcla; incubar la mezcla (por ejemplo, durante 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 horas o durante la noche), por ejemplo para permitir la captación celular de la glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa o ¡miglucerasa) en la célula; y medir la cantidad de captación de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa o ¡miglucerasa) en la célula.
En algunas modalidades, la cantidad de captación se mide, midiendo la actividad enzimática de glucocerebrosidasa en la célula. En algunas modalidades, se utiliza un substrato sintético que florece al momento de la disociación (por ejemplo, 4-MU-glc).
En algunas modalidades, la cantidad de captación se mide midiendo los niveles de proteína de glucocerebrosidasa intracelular. En algunas modalidades, se utiliza análisis de manchado Western. En algunas modalidades, se utiliza análisis de inmunohistoquímica (por ejemplo, inmunohistoquímica en células permeabilizadas).
En algunas modalidades, la célula se lava una o varias veces antes del paso de medición.
En algunas modalidades, el pH de la mezcla es 7.5.
En algunas modalidades, está presente manosa-6-fosfato (M6P) en la mezcla.
En algunas modalidades, está presente manan en la mezcla.
En algunas modalidades, está presente calcio en la mezcla.
En algunas modalidades, la cantidad de captación se compara con un estándar, por ejemplo, la cantidad de medida de captación en la ausencia del contacto de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa o imiglucerasa) con la célula, o comparando la cantidad medida de captación en la presencia y ausencia de manosa-6-fosfato, o comparando la cantidad medida de captación en la presencia y ausencia de manan, o comparando la cantidad medida de captación en la presencia y ausencia de calcio.
En algunas modalidades, la glucocerebrosidasa es velaglucerasa.
En algunas modalidades, la glucocerebrosidasa es imiglucerasa.
En algunas modalidades, la cantidad de captación de velaglucerasa se compara con la cantidad de captación de imiglucerasa (por ejemplo, bajo las mismas condiciones).
El término "sujeto" se refiere a cualquier mamífero, incluyendo pero sin limitarse a, cualquier animal clasificado como tal, incluyendo humanos, primates no humanos, primates, chimpancés, babuinos, monos, roedores (por ejemplo, ratas, ratones), conejos, gatos, perros, caballos, vacas, ovejas, cabras, cerdos, etc. El término "sujeto" se puede utilizar de manera intercambiable con el término "paciente".
El término "aislado" se refiere a una molécula que está sustancialmente libre de su ambiente natural. Por ejemplo, una proteína aislada está sustancialmente libre de material celular u otras proteínas de la fuente celular o de tejido del cüal se deriva. El término se refiere a preparaciones en donde la proteína aislada es lo suficientemente pura para ser administrada como una composición terapéutica, o al menos 70% a 80% (p/p) de pureza, más preferentemente, al menos 80%, 90% (p/p) de pureza, incluso más preferentemente, 90% a 95% de pureza; y, más preferentemente, al menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.8% ó 100% (p/p) de pureza.
Tal como se utiliza, el término "aproximadamente" se refiere hasta el ±10% del valor calificado por este término. Por ejemplo, aproximadamente 50 mM, se refiere a 50 mM ± 5 mM; aproximadamente 4% se refiere a 4% ± 0.4%.
Los términos "dosis terapéuticamente efectiva", y "cantidad terapéuticamente efectiva", se refiere a la cantidad de un compuesto que da como resultado la prevención de síntomas (por ejemplo, prevención de 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ó 99% de los síntomas, por ejemplo, síntomas de enfermedad de Gaucher en un sujeto diagnosticado como teniendo enfermedad de Gaucher), en retraso de la generación de síntomas, o la disminución de síntomas de enfermedad de Gaucher. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva será suficiente para tratar, prevenir, reducir la severidad, retrasar el desencadenamiento y/o reducir el riesgo de surgimientos de uno o más síntomas de un trastorno asociado con enfermedad de Gaucher. La cantidad efectiva puede ser determinada a través de métodos conocidos en la técnica y tal como se describe en las secciones subsecuentes de la presente descripción.
Los términos "tratamiento" y "método terapéutico" se refieren al tratamiento de un trastorno existente y/o medidas profilácticas/preventivas. Los que necesitan de tratamiento pueden incluir individuos que ya tienen un trastorno médico en particular, así como los que están en riesgo, o que ya tienen, o quienes finalmente pueden adquirir el trastorno. La necesidad de tratamiento se evalúa, por ejemplo, a través de la presencia de uno o más factores de riesgos asociados con el desarrollo de un trastorno, la presencia o progreso de un trastorno, o la probable receptividad al tratamiento de un sujeto que tiene el trastorno. El tratamiento puede incluir disminuir o revertir el progreso de un trastorno. El término "tratamiento" se refiere a administrar una terapia de una cantidad, forma y/o modo efectivo para mejorar o prevenir una condición, síntoma o parámetro asociado con un trastorno (por ejemplo, un trastorno aquí descrito) o para prevenir el desencadenamiento, progreso o exacerbación del trastorno, ya sea en un grado estadísticamente significativo o en un grado detectable para un experto en la técnica. Por consiguiente, el tratamiento puede lograr beneficios terapéuticos y/o profilácticos. Una cantidad, manera o modo efectivo puede variar dependiendo del sujeto, y puede ser diseñado a la medida del sujeto.
El término "reacción en el sitio de infusión" tal como aquí se utiliza, se refiere a uno o más síntomas de hipersensibilidad desarrollada por un sujeto durante, o poco después de una infusión de una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, a las 12 horas de la infusión de un tratamiento de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa al sujeto). Los síntomas incluyen, por ejemplo, pruritis, quemadura, hinchazón o absceso en el sitio de infusión, de lavado, urticaria/angioedema, incomodidad en el pecho, taquicardia, cianosis, síntomas respiratorios y parestesia.
El término "combinación" se refiere al uso de dos o más agentes o terapias para tratar al mismo paciente, en donde el uso o acción de los agentes o terapias se traslapan en tiempo. Los agentes o terapias se pueden administrar al mismo tiempo (por ejemplo, como una sola formulación que se administra a un paciente o como dos formulaciones separadas o administradas en forma concurrente) o en secuencias en cualquier orden.
Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente invención están incorporadas en su totalidad como referencia. En el caso de conflicto, el control será tomado por la presente especificación, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Los detalles de una o más modalidades de la presente invención se establecen en los dibujos adjuntos y la descripción que se encuentra más adelante.
Breve Descripción de las Figuras La figura 1 (a)-(f) ilustra el cambio en % promedio en valores hematológicos, valores de órganos y biomarcadores en la prueba fase l/l I .
La figura 2, ilustra el cambio en % promedio de los parámetros clínicos clave en pruebas de fase l/ll y de extensión.
La figura 3, ilustra el cambio de parámetros hematológicos promedio TKT025EXT (N = 10) de la línea de base en TKT025.
La figura 4, ilustra el cambio de volúmenes de órganos normalizados promedio TKT025EXT (N = 10) de la línea de base en TKT025.
La figura 5, ilustra el cambio temporal TKT025 y TKT025EXT en las calificaciones-Z promedio de la columna lumbar de la línea de base.
La figura 6, ilustra el cambio temporal TKT025 y TKT025EXT en la calificación-Z promedio del cuello femoral de la línea de base.
La figura 7, ilustra el cambio en concentración de hemoglobina promedio TKT032 de la línea de base (N = 25).
La figura 8, ilustra el cambio en conteo de plaquetas promedio TKT032 (N = 25) de la línea de base.
La figura 9, ilustra el cambio en volumen de bazo normalizado promedio TKT032 (N = 25) de la línea de base.
La figura 10, ilustra el cambio en volumen de hígado normalizado promedio TKT032 (N = 25) de la línea de base.
La figura 11, ilustra el cambio en concentración de hemoglobina promedio HGT-GCB-039 (N = 34) de la línea de base.
La figura 12, ilustra el cambio en conteo de plaquetas promedio HGT-GCB-039 (N = 34) de la línea de base.
La figura 13, ilustra el cambio promedio HGT-GCB-039 (N = 34) de la línea de base de conteo de plaquetas en pacientes sin bazo.
La figura 14, ilustra el cambio de volumen de hígado normalizado promedio HGT-GCB-039 (N = 34) de la línea de base.
La figura 15, ilustra el cambio promedio TKT034 de la línea de base en concentración de hemoglobina.
La figura 16, ilustra el cambio en porcentaje n promedio TKT034 de la línea de base en conteo de plaquetas.
La figura 17, ilustra el cambio en porcentaje promedio TKT034 de la línea de base en volumen de hígado normalizado.
La figura 18, ilustra el cambio en porcentaje promedio TKT034 de la linea de base en volumen de bazo normalizado.
La figura 19, ilustra el cambio en porcentaje promedio TKT034 de la línea de base en quitotriosidasa de plasma.
La figura 20, ilustra el cambio en porcentaje promedio TKT034 de la línea de base CCL18 de plasma.
La figura 21, ilustra una evaluación de inmunogenecidad de pacientes en estudios clínicos de velaglucerasa alfa.
La figura 22, ilustra una clasificación de anticuerpo anti-fármaco mediante inmunoensayo de electro-quimioluminiscencia (ECL).
La figura 23, ilustra una curva de respuesta de dosis del ensayo de clasificación.
La figura 24, ilustra un ensayo de confirmación IgG ADA. La figura 25, ilustra una curva de respuesta de dosis de ensayo Rl P.
La figura 26, ilustra ensayos de confirmación IgA, IgM y IgE ADA.
Descripción Detallada de la Invención La presente descripción se basa, en parte, en el descubrimiento de que la velaglucerasa provoca menos respuesta inmune (por ejemplo menos producción de anticuerpo, por ejemplo, menos producción de anticuerpo en neutralización) que la imiglucerasa al momento de la administración a un sujeto (por ejemplo, un sujeto con la enfermedad de Gaucher). Se descubrió que la velaglucerasa provoca menos reacción en el sitio de infusión al momento de la administración a un sujeto (por ejemplo, un sujetó con enfermedad de Gaucher) que la imiglucerasa y que la velaglucerasa puede dar como resultado un incremento en el conteo de plaquetas cuando se administra a un sujeto (por ejemplo, un sujeto que tiene enfermedad de Gaucher) mayor que la ¡miglucerasa. La presente invención se refiere, entre otras cosas, a composiciones y métodos para seleccionar un tratamiento para un sujeto con enfermedad de Gaucher, seleccionar los sujetos para el tratamiento con velaglucerasa (por ejemplo, sólo o en combinación con otra terapia), y métodos para reducir la reacción en el sitio de inyección en sujetos que pasan por tratamiento para enfermedad de Gaucher.
Velaglucerasa La velaglucerasa es una ß-glucocerebrosidasa humana producida por activación genética en una línea de célula humana. La activación genética se refiere a una recombinación dirigida con un promotor que activa el gen de ß-glucocerebrosidasa endógeno en la línea de célula humana seleccionada. La velaglucerasa se secreta como una glucoproteína monomérica de aproximadamente 63 kDa y está compuesta de 497 aminoácidos con una secuencia idéntica a la proteína humana natural. La secuencia de aminoácido de la velaglucerasa es tal como se describe en la Publicación de Zimran y asociados, (2007) Blood Cells Mol Dis, 39: 115-118.
La glucosilación de la velaglucerasa alfa se altera utilizando kifunensina, un inhibidor de manosidasa, durante cultivo celular, que da como resultado la secreción de una proteína que contiene principalmente glicanos tipo alto contenido de mañosa que tiene 6 a 9 unidades de mañosa por glican. A continuación se proporciona una síntesis de la estructura de glican de la velaglucerasa.
Sitio de Glican Predominante Otros glucanos glucosilación Asn19 Alto contenido de mañosa Alto contenido de mañosa (Man)9(GlcNAc)2 (Man)6.8(GlcNAc)2 Alto contenido de mañosa fosforilado (Phos MaD síGIcNAck Fosfato tapado con GIcNAc (PhosM anJmíGIcNAc).
Híbrido (HeX)2(Man)3(GlcNAc)3(FuC)1 Asn59 Alto contenido de mañosa Alto contenido de mañosa (Man)9(GlcNAc)2 (Man)5.8(GlcNAc)2 Alto contenido de mañosa fosforilado (Phos)1(Man)7.9(GlcNAc)2 Fosfato tapado con GIcNAc (PhosM anjMÍGIcNAcJs Híbrido (NeuAc)1(Gal)1(Man)5(GlcNAc)3(FUC)1 Complejo (NeuAc)0.2(Gal)2(Man)3(GlcNAc)4(FUC)1 (GalMMan GIcNAcMFuC)! Asn146 Alto contenido de mañosa Alto contenido de mañosa (Man)9(GlcNAc)2 (Man)6.8(GlcNAc)2 Alto contenido de mañosa fosforilado (Phos)i(Man)7-9(GlcNAc)2 fosfato tapado con GIcNAc (PhosM anfeíGIcNAcfe Híbrido (NeuAc)1(Gal)i(Man)5(GlcNAc)3(FUC)1 Asn270 Alto contenido de mañosa Alto contenido de mañosa (Man)9(GlcNAc)2 (Man)6.8(GlcNAc)2 Alto contenido de mañosa fosforilado (Phos)i(Man)6.9(GlcNAc)2 fosfato tapado con GIcNAc (PhoS)i(Man)g(GlcNAc)3 Híbrido (NeuAc)i(Gal)i(Man)5(GlcNAc)3(FUC)i Complejo (NeuAc) 2(Gal)2(Man)3(GlcNAc)4(FUC)i Asn462 No detectado No detectado La velaglucerasa tiene tres dominios no contiguos, con el sitio catalítico localizado en el dominio III (residuos 76-381 y 416-430), un barril (ß/a)8 (TI M ).
La velaglucerasa (VP IV™) está comercialmente disponible en Shire Human Genetics Therapies, Inc. Los métodos para elaborar la velaglucerasa se describen por ejemplo en la Patente Norteamericana No. 7,138,262.
Forma Farmacéutica . La velaglucerasa (también referida en la presente invención como alfa velaglucerasa) es un polvo liofilizado libre de conservador, estéril, de color blanco a crema para solución en frascos de uso simple para infusión intravenosa (IV) después de reconstitución con Agua Estéril para Inyección.
Composición Cualitativa y Cuantitativa . Al momento de la reconstitución con Agua Estéril para Inyección, cada frasco contiene aproximadamente 2.5 mg/mL (40 U/mL) de velaglucerasa alfa, 50 mg/mL de sacarosa, 12.9 mg/mL de dihidrato de citrato de sodio, 1.3 mg/mL de monohidrato de ácido cítrico y 0.11 mg/mL de polisorbato 20. Cada frasco contiene un volumen extractable de 2.0 mL para un frasco de 200 U y 4.0 mL para el frasco de 400 U. La velaglucerasa se suministra en un 200 U/frasco (5 mg) o 400 U/frasco (10 mg) de velaglucerasa alfa, estando definida una unidad de actividad enzimática (U) como una cantidad de enzima requerida para convertir un micromol de ß-D-glucopiranosida de p-nitrofenilo a p-nitrofenol por minuto a una temperatura de 37°C.
Contenedor y Contenidos. La velaglucerasa es un polvo liofilizado, estéril para una solución suministrada ya sea en un frasco de vidrio de 5 mL (presentación 200 U/frasco) o 20 mL (presentación 400 U/frasco) tipo I. Cada frasco contiene ya sea 200 U (5 mg) o 400 U (10 mg) de alfa velaglucerasa. Los frascos se cierran con el tapón de hule de butilo con un recubrimiento de fluoro-resina y se sellan con un sobre séllo de aluminio con una tapa de plástico para destaparse.
Instrucciones para Uso La velaglucerasa es un polvo liofilizado para solución proyectado para infusión intravenosa. Los frascos son frascos de uso simple. La velaglucerasa no se infusiona con otros productos en la misma infusión. El volumen total de infusión se suministra durante un período de 60 minutos. La velaglucerasa debe manejarse como se indica a continuación: 1. Determinar el número de frascos que serán reconstituidos con base en el peso y la dosis prescrita del paciente individual. 2. Eliminar el número requerido de frascos del refrigerador. Reconstituir frascos de 200 unidades con 2.2 mL de Agua Estéril para Inyección y frascos de 400 unidades con 4.3 mL de Agua Estéril para Inyección. No agitar. 3. Antes de la dilución, inspeccionar visualmente la solución en los frascos. No utilizarse si la solución está decolorada o si está presente materia de particulado. 4. Extraer el volumen calculado de fármaco del número adecuado de frascos. 5. Diluir el volumen total requerido en 100 ml_ de una solución de cloruro de sodio al 0.9% adecuada para administración IV, mover suavemente, pero no agitar.
Dosis. La velaglucerasa se administra en dosis (e incluyendo) 2.5 U/kg o y 60 U/kg de peso corporal del sujeto, por ejemplo, 15 U/kg a 60 U/kg (por ejemplo, 15 U/kg, 30 U/kg, 45 U/kg, o 60 U/kg). La velaglucerasa se puede administrar en un rango de 2 U/kg/minuto, 1.5 U/kg/minuto, 1 U/kg/minuto o 0.5 U/kg/minuto. La dosis de velaglucerasa se administra al sujeto una semana si y una semana no.
La velaglucerasa se puede administrar en una dosis de 15 a 60 U/kg (por ejemplo, 30 U/kg a 5 60 U/kg, por ejemplo, 15 U/kg, 30 U/kg, 45U/kg, o 60 U/kg), en una dosis igual o menor a 22.5 U/kg, en una dosis entre 22.5 y 37.5 U/kg, en una dosis entre 37.5 y 52.5 U/kg, o en una dosis igual o superior a 52.5 U/kg. En algunas modalidades, la velaglucerasa se puede administrar en una dosis de 2.5 U/kg a 60 U/kg. En algunas modalidades, la velaglucerasa se puede administrar una semana si y una no mediante infusión intravenosa. En otras modalidades, la velaglucerasa se puede administrar cada semana mediante infusión intravenosa. En algunas modalidades, la velaglucerasa se puede administrar tres veces a la semana mediante infusión intravenosa, por ejemplo, en una dosis de 2.5 U/kg.
En algunas modalidades, la infusión de la dosis (por ejemplo, una dosis aquí descrita ocurre en menos de 2 horas, por ejemplo, menos de 90 minutos, 80 minutos, 70 minutos, 60 minutos, 50 minutos o 45 minutos).
Glucocerebrosidasa humana producida en forma recombinante. En la presente invención se hace referencia a otras formas de glucocerebrosidasa humana producida en forma recombinante que se pueden utilizar en composiciones, ensayos y métodos aquí descritos. Por ejemplo, la imiglucerasa (Cerazyme®) se produce en forma recombinante en Células de Ovario de Hámster Chino (CHO) y está comercialmente disponible. Además, upliso, una glucocerebrosidasa recombinante (prGCD) expresada en células de plantas, puede ser utilizada. La glucocerebrosidasa recombinante de plantas puede ser obtenida a través de los métodos aquí descritos, por ejemplo, en las Publicaciones Norteamericanas Nos. US 20090208477 y US 20080038232 y Publicaciones PCT Nos.: WO 2004/096978 y WO 2008/132743.
Dosis de Mantenimiento Cuando mejora la condición del sujeto, si es necesario se puede administrar una dosis de mantenimiento de un tratamiento. En forma subsecuente, la dosificación o frecuencia de administración o ambos, se pueden reducir, comó una función de los síntomas, a un nivel en el cual se retenga la condición mejorada. Sin embargo, los sujetos pueden requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo al momento de cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Los sujetos tratados con una dosis de 60 U/kg de velaglucerasa una semana si y una no, y después de aproximadamente 15 a 18 meses de tratamiento total con velaglucerasa, al momento de mostrar mejoría en 2 de 4 criterios terapéuticos recomendados (concentración de hemoglobina, conteo de plaquetas, volumen de hígado, volumen de bazo), se cambian a una dosis reducida de 30U/kg una semana si y una no. A pesar de esta reducción de dosis, estos sujetos mostraron cambios clínicamente significativos en los 4 parámetros ((concentración de hemoglobina, conteo de plaquetas, volumen de bazo, y volumen de hígado) y Biomarcadores (Quitotriosidasa y CCL18) en el curso de 48 meses.
La comparación cualitativa entre velaglucerasa y imiglucerasa, indica un beneficio adicional potencial para sujetos con Gaucher, ya que, a pesar de una reducción de dosis de casi la mitad de la imiglucerasa, los pacientes continúan mejorando clínicamente en los 4 parámetros, demostrando un incremento marcado en la concentración de hemoglobina, incremento contiene un conteo de plaquetas después de 36 meses, y un rango de declinación en el volumen de hígado/bazo.
Terapia Alternativa La administración de velaglucerasa (con o sin el agente adicional) se puede utilizar como un tratamiento alternativo, por ejemplo, para sujetos quienes han sido tratados previamente con otra terapia (por ejemplo, una terapia además de velaglucerasa, por ejemplo, imiglucerasa, alglucerasa, upliso, tartrato de isofagomina, miglustat, o Genz112638). Por ejemplo, un sujeto que está pasando por tratamiento con enfermedad de Gaucher con otra terapia, puede ser transferido a tratamiento con velaglucerasa, por ejemplo, si el sujeto está experimentando un efecto secundario o efecto adverso por otra terapia. Por ejemplo, un sujeto que está pasando por tratamiento con enfermedad de Gaucher con imiglucerasa, puede ser transferido a tratamiento con velaglucerasa, por ejemplo, la velaglucerasa se puede administrar en la misma dosis y con la misma frecuencia en la cual se administró la imiglucerasa. Por ejemplo, el sujeto puede haber experimentado reacción en el sitio de infusión al momento o después de la administración de imiglucerasa y/o anticuerpos anti-imiglucerasa desarrollados (por ejemplo, anticuerpos de neutralización para imiglucerasa).
Terapia de Combinación A un sujeto quien tiene enfermedad de Gaucher se le puede administrar una terapia que incluye velaglucerasa en una cantidad y durante un tiempo para proporcionar un efecto terapéutico general. La velaglucerasa se puede administrar sola o en combinación con un agente(s) adicional. En el caso de terapia en combinación, las cantidades y tiempo de administración pueden ser los que proporcionen, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, o un efecto terapéutico aditivo.
En algunas modalidades, la velaglucerasa se puede utilizar en combinación con otra terapia para enfermedad de Gaucher, por ejemplo, una terapia además de terapia de reemplazo de enzimas, por ejemplo, tartrato de isofagomina, miglustat, o Genz112638.
Tartrato de isofagomina . El tartrato de isofagomina (AT-2101, HGT-34100, PLICERA®) ((3R,4R, 5 )-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)piperidina L-( + )-tartrato; CAS No. 957230-65-8) enlaza selectivamente y estabiliza la glucocerebrosidasa y facilita el tráfico adecuado de la enzima a las lisosomas, los compartimentos en la célula en donde se necesita el rompimiento de la glucocerebrosida. Ver también la Patente Norteamericana No. 7,501,439.
Miglustat. Miglustat (ZAVESCA®) ((2R,3R,4R,55)-1 -butil-2- (hidroximetil)piperidina-3.4,5-triol; CAS No. 72599-27-0) es una azúcar imino alquilado-N, un análogo sintético de D-glucosa y un sólido cristalino de color blanco a crema que tiene un sabor amargo. Miglustat exhibe un gran volumen de distribución y tiene la capacidad de accesar órganos profundos tal como cerebro, hueso y pulmón.
Miglustat inhibe la sintasa de glucosilceramida, una enzima esencial para la síntesis de la mayor parte de los glicosfingolípidos. Miglustat es un inhibidor de sintasa de glucosilceramida. Trabaja bloqueando una enzima que reduce la formación de ciertos químicos en el cuerpo (glucoesfingolípidos a base de glucosilceramida). Miglustat se utiliza para tratar adultos con enfermedad de Gaucher tipo I de leve a moderada.
Genz112638. Genz112638 es un análogo de glucosilceramida que se administra en forma oral, y está diseñado para inhibir parcialmente la sintasa de glucosilceramida, lo cual da como resultado la producción reducida de glucosilceramida.
Además, las moléculas pequeñas referidas como chaperones farmacológicos pueden utilizarse para enlazar en forma selectiva a una macromolécula objetiva e incrementar su estabilidad. Por ejemplo, el enlace de un cháperón farmacológico puede ayudar a una molécula objetivo, tal como una proteína (por ejemplo, GCB) u otra macromolécula (por ejemplo, glucocerebrosida), a doblarse en su forma tridimensional correcta. Esto puede facilitar la actividad y función celular de la molécula (por ejemplo, actividad enzimátíca en el caso de GCB). Además o en forma alternativa, el chaperón farmacológico puede facilitar el tráfico de la molécula elaborada como el chaperón de ER a la ubicación adecuada en una célula. Una o ambas de estas funciones pueden reducir la tensión en las células.
Los chaperones farmacológicos también pueden disminuir la agregación y/o la acumulación de macromoléculas no dobladas. Además, la restauración del tráfico de las macromoléculas no dobladas (por ejemplo, proteínas) y la reducción de su retención en el ER, puede tener el beneficio agregado de aliviar los efectos tóxicos (por ejemplo, efectos proteotóxicos) asociados con la acumulación y/o agregación de macromolécula mutante.
En ciertas modalidades, las terapias de combinación pueden incluir una, dos, terapias de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, opcionalmente en combinación con una o más terapias de molécula pequeña, tal como tartrato de isofagomina, miglustat, o Genz112638, y/o opcionalmente en combinación con uno o más chaperones farmacológicos y/o otros agentes.
En algunas modalidades, cuando la velaglucerasa se administra en combinación con un agente adicional, la combinación puede dar como resultado una dosis inferior del agente adicional o la velaglucerasa está siendo necesitada, de modo que se reduzcan los efectos secundarios. La combinación puede dar como resultado el suministro y la eficacia mejorada de uno o ambos agentes.
Los agentes o terapias pueden administrarse al mismo tiempo (por ejemplo, como una formulación simple que se administra a un paciente o como dos formulaciones separadas administradas en forma concurrente) o en secuencias en cualquier orden. Las administraciones en secuencias son administraciones que se proporcionan en diferentes momentos. El tiempo entre la administración de un agente y otro puede ser de minutos, horas, días, o semanas. El uso de velaglucerasa también puede ser utilizado para reducir la dosificación de otra terapia, por ejemplo, reducir los efectos secundarios asociados con otro agente que esté siendo administrado, por ejemplo, para reducir los efectos secundarios de una terapia además de la terapia de reemplazo de enzimas. Por consiguiente, una combinación puede incluir administrar un segundo agente en una dosis de al menos 10, 20, 30, ó 50% menos de lo que se podría utilizar en la ausencia de velaglucerasa.
Una terapia de combinación puede incluir administrar un agente que reduce los efectos secundarios de otras terapias. Por ejemplo, se puede administrar un corticoesteroide a un sujeto antes de la administración del tratamiento para la enfermedad de Gaucher para disminuir la reacción en el sitio de infusión. Como otro ejemplo, se puede administrar terapia de suplemento de hierro durante el curso de la terapia de velaglucerasa.
Enfermedad de Gaucher La enfermedad de Gaucher es la más común de las enfermedades de almacenamiento lisosomal. Es originada por una deficiencia hereditaria de la enzima, glucocerebrosidasa (también conocida como ß-glucosidasa de ácido). La enzima actúa como una glucocerebrosida de sustancia grasa (también conocida como glucosilceramida). Cuando la enzima está defectuosa, la sustancia se acumula, particularmente en células de linaje de célula mononuclear. El material graso puede recolectarse en el bazo, hígado, ríñones, pulmón, cerebro y médula ósea. Los síntomas pueden incluir bazo e hígado incrementado, mal funcionamiento hepático, trastornos esqueléticos y lesiones de huesos que pueden ser dolorosas, complicaciones neurológicas severas, hinchazón de los nodos linfáticos y (ocasionalmente) articulaciones adyacentes, abdomen distendido, pigmentación café de la piel, anemia, plaquetas sanguíneas de bajo nivel y depósitos de grasa amarilla en la parte blanca de los ojos (esclera). Las personas afectadas en forma más severa también pueden ser más susceptibles a infecciones. La enfermedad es originada por un gen recesivo en el cromosoma 1, y afecta tanto a hombres como mujeres.
La enfermedad de Gaucher tiene tres subtipos clínicos comunes: Tipo I (o tipo no neuropático) es la forma más común de la enfermedad, que ocurre en aproximadamente 1 de 50,000 nacimientos vivos. Con frecuencia ocurre entre personas de herencia Judía de Ashkenazi. Los síntomas pueden ser en los primeros años de vida o en la vida de adultos e incluyen hígado crecido y bazo crecido en forma burda (hepatoesplenomegalia junta); el bazo puede romperse y originar complicaciones adicionales. La debilidad esquelética y enfermedad de huesos puede ser extensa. El alargamiento del bazo y reemplazo de médula ósea originan anemia, trombocitopenia y leucopenia. El cerebro no se afecta, pero puede haber daño en pulmón, y raramente en riñon. A los pacientes en este grupo normalmente se les hacen moretones fácilmente (debido a los bajos niveles de plaquetas) y experimentan fatiga debido a los bajos números de glóbulos rojos. Dependiendo del desencadenamiento de la enfermedad y la severidad, los pacientes tipo 1 pueden vivir bien en la edad adulta. Muchos pacientes tienen una forma leve de la enfermedad y pueden no mostrar síntomas. En algunas modalidades, los métodos y composiciones aquí descritas se utilizan para tratar enfermedad de Gaucher tipo I.
Tipo II (o enfermedad de Gaucher neuropática infantil o aguda) normalmente comienza a los 6 meses de edad y tiene un rango de incidencia de aproximadamente 1 en 100,000 nacimientos vivos. Los síntomas incluyen hígado y bazo incrementados, daño al cerebro extenso y progresivo, trastorno de movimiento de ojos, espasticidad , mareos, rigidez de extremidades y deficiente capacidad de succionar y tragar. Los niños afectados normalmente mueren a los 2 años.
Tipo III (la forma neuropático crónica) puede comenzar en cualquier momento en niños o incluso en adultos, y ocurren en aproximadamente 1 en 100,000 nacimientos vivos. Está caracterizado por síntomas neurológicos más leves aunque lentamente progresivos en comparación con la versión aguda tipo 2. Los síntomas mayores incluyen bazo y/o hígado expandido, mareos, coordinación deficiente, irregularidades esqueléticas, trastorno de movimiento de ojos, trastornos de sangre que incluyen anemia y problemas respiratorios. Los pacientes con frecuencia viven durante sus adolecencia ysu edad adulta.
Densidad mineral ósea Tal como se describe en la presente invención, la densidad ósea (o, densidad mineral ósea) se refiere a la cantidad de materia por centímetro cuadrado de hueso. La densidad ósea puede ser utilizada en medicina clínica como un indicador indirecto de osteoporosis y/o riesgo de fractura. BMD se puede medir a través de una cantidad de procedimientos, por ejemplo, absorciometría de rayos X de energía doble (DXA o DEXA), tomografía computarizada cuantitativa (QCT), ultrasonido cualitativo (QUS), absorciometría de fotón simple (SPA), absorciometría de fotón doble (DPA), radiogrametría de rayos X digital (DXR), y absorciometría de rayos X de energía simple (SEXA). Las medidas pueden tomarse, por ejemplo, en la espina lumbar, la parte superior de la cadera o el antebrazo.
La densidad mineral ósea promedio puede definirse como BMC / W [g/cm2], en donde BMC = contenido mineral óseo = g/cm, y W = ancho de la línea escaneada.
Los resultados de densitometría pueden ser reportados, por ejemplo, en densidad medida en g cm'3, calificación-z, y calificación-t. Las calificaciones negativas indican la densidad ósea inferior, y las calificaciones positivas indican más altas.
Cal if icación-Z se refiere a un número de desviaciones estándar arriba o debajo del promedio para la edad, sexo y etnia del paciente.
La calificación-T se refiere al número de desviaciones estándar arriba o debajo del promedio para un adulto saludable de 30 años de edad del mismo sexo y etnia del paciente. Los criterios de la Organización Mundial de la Salud son: · Normal es calificación-T de -1.0 o mayor.
• Osteopenia se define como menos de -1.0 y mayor a - 2.5.
• Osteoporosis se define como -2.5 o menor, significan una densidad ósea que es dos veces y media las desviaciones estándar debajo del promedio de una mujer adulta de 30 años. Administración La terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa aquí descrita, por ejemplo, se puede administrar mediante inyección, en forma intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea. Preferentemente, la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa se administra en forma intravenosa, con una dosificación que fluctúa de aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ó 80 U/kg, se administra una semana si y una no, o de acuerdo con los requerimientos del compuesto particular. Los métodos aquí presentados contemplan la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o composición de compuesto para lograr el efecto manifestado o deseado. Normalmente, la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa se puede administrar como una infusión continua, por ejemplo, una infusión continua en 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos, o 150 minutos. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales transportadores para producir una forma de dosificación simple, variará dependiendo del receptor tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de 5% a 95% de compuesto activo (p/p). Como alternativa, dichas preparaciones contienen de 20% a 80% de compuesto activo.
Se pueden requerir dosificaciones inferiores o mayores a las aquí mencionadas anteriormente. La dosificación y regímenes de tratamiento específicos para cualquier sujeto en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, ruta de administración, rango de excreción, combinación de fármacos, severidad y curso de enfermedad, condición o síntomas, la disposición del sujeto a la enfermedad, condición o síntomas, y el juicio del médico especialista.
Al mejorar la condición del sujeto, si es necesario se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención. En forma subsecuente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual se retenga la condición mejorada. Sin embargo los sujetos pueden requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo al momento de cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Un compuesto, composición o combinación de la presente invención se puede administrar como una terapia en el hogar (por ejemplo, en el hogar del sujeto, lugar de trabajo, u otra instalación no clínica (por ejemplo, no hospital)). Se puede administrar (por ejemplo, mediante infusión) a través de un profesional para el cuidado de la salud (por ejemplo, enfermera o asistente de médico). Por ejemplo, si el sujeto no ha experimentado un evento adverso (AE) (por ejemplo, un AE severo relacionado con el fármaco o un AE relacionado con la infusión, por ejemplo, un evento aquí descrito), por ejemplo, después de una, dos, o tres administraciones (por ejémplo, mediante infusión) del compuesto, composición o combinación, el sujeto es elegible para recibir terapia en su hogar para las administraciones subsecuentes.
Composiciones Farmacéuticas Se puede incorporar una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa) en una composición farmacéutica para administración a un sujeto. Dichas composiciones normalmente incluyen la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa) y el transportador farmacéuticamente aceptable.
Tal como se utiliza en la presente invención, el lenguaje "transportador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" incluye solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes de antibacterianos, y anti-fúngicos, agentes isotónicos y de retraso de absorción y similares, con pacientes con administración farmacéutica. En las composiciones también se pueden incorporar compuestos activos suplementarios. El término "transportador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un transportador o adyuvante que puede administrarse a un sujeto, junto con glucocerebrosidasa, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo, y es no tóxico cuando se administran dos sustituyentes para administrar la cantidad terapéutica de la glucocerebrosidasa.
Se formula una composición farmacéutica para ser compatible con su ruta de administración proyectada. Los ejemplos de ruta de administración incluyen parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica y subcutánea. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tales como alcohol bencílico o parabenos de metilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes de quelación tal como ácido etilenodiaminetetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tal como cloruro de sodio o dextrosa, el pH se puede ajustar con ácidos o bases, tal como ácido hidroclórico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede guardarse en ampolletas, jeringas desechables o frascos para dosis múltiples elaborados de vidrio o plástico.
Para administración intravenosa, los transportadores adecuados incluyen agua estéril para inyección, salina fisiológica, agua bacterioestática, CREMOPHOR EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina amortiguada por fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado en que exista una fácil capacidad de inyección con jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El transportador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene por ejemplo agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, o polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse por ejemplo, a través del uso de un recubrimiento tal como lecitina, a través del mantenimiento y un tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensoactivos. La prevención de acción de microorganismos se puede lograr a través de diversos agentes antibacterianos y anti-fúngicos por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicós por ejemplo, azúcares tales como sacarosa, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede proporcionarse incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, un estearato de aluminio y gelatina.
La composición farmacéutica puede incluir, por ejemplo, agua estéril para inyección, sacarosa, citrato de sodio, ácido cítrico y polisorbato.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando la glucocerebrosidasa en la cantidad preferida en un solvente adecuado con una o una combinación de ingredientes descritos anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los descritos anteriormente. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son secado con vacío y secado por congelación que producen polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución filtrada estéril previamente del mismo.
Es conveniente formular composiciones parenterales en una forma de unidad de dosificación para la facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma unitaria de dosificación tal como aquí se utiliza, se refiere a unidades físicamente separadas adaptadas como dosificaciones unitarias para el sujeto que será tratado; cada una contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el transportador farmacéutico requerido.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser incluidas en un contenedor, paquete o abastecedor junto con instrucciones para administración.
Equipo Una terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, velaglucerasa) puede ser proporcionada en un equipo. El equipo incluye (a) la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, por ejemplo, una composición que incluye la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, y (b) material de información. El material de información puede ser descriptivo, de instrucciones, de comercialización u otro material que se relacione con los métodos aquí descritos y/o el uso de terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa para los métodos aquí descritos. Por ejemplo, el material de información describe métodos para administrar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa para tratar enfermedad de Gaucher.
En una modalidad, el material de información puede incluir instrucciones para administrar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa en una forma adecuada, por ejemplo, en una dosificación, forma de dosificación, o modo de administración adecuado (por ejemplo, una dosis, forma de dosificación o modo de administración tal como aquí se describe). En otra modalidad, el material de información puede incluir instrucciones para identificar a un sujeto adecuado, por ejemplo, un humano. El material de información de los equipos no se limita en su forma. En muchos casos, el material de información por ejemplo, instrucciones, se proporcionan en material impreso, por ejemplo, un texto impreso, dibujos y/o fotografías, por ejemplo, una etiqueta u hoja impresa. Sin embargo, el material de información también se puede proporcionar en otros formatos tal como Braille, material legible en computadora, grabación de video o grabación de audio. En otra modalidad, el material de información del equipo es una información de enlace de contacto, por ejemplo, dirección física, dirección de correo electrónico, hiperenlace, sitio web o número telefónico, en donde un usuario del equipo puede obtener información substancial con respecto al modulador y/o su uso en los métodos aquí descritos. Por supuesto el material de información también puede ser proporcionado en cualquier combinación de formatos.
Además de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa, la composición del equipo puede incluir otros ingredientes, tal como un solvente o amortiguador, un estabilizador o un conservador y/o un segundo agente para tratar enfermedad de Gaucher. Como alternativa, los otros ingredientes pueden incluirse en el equipo, pero en diferentes composiciones o contenedores a la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. En dichas modalidades, el equipo, puede incluir instrucciones para mezclar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa y los otros ingredientes (por ejemplo, reconstituir una terapia liofilizada y/o diluir la terapia reconstituida antes de la administración) o para utilizar la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa junto con los otros ingredientes.
La terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa puede ser proporcionada en cualquier forma, por ejemplo, forma líquida, seca o liofilizada. Se prefiere que la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa sea sustancialmente pura y/o estéril. Cuando la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa se proporciona en una solución líquida, la solución líquida es preferentemente una solución acuosa, siendo preferida una solución acuosa estéril. Cuando la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa se proporciona como una forma seca, la reconstitución generalmente es mediante la adición de un solvente adecuado. El solvente, por ejemplo agua estéril o amortiguador, pueden ser opcionalmente proporcionadas en el equipo.
El equipo puede incluir uno o más contenedores para la composición que contiene la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. En algunas modalidades, el equipo contiene contenedores, divisores o compartimentos separados, para la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, en una composición) y un material de información. Por ejemplo, la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, en una composición) puede estar contenida en una botella, frasco o jeringa y el material de información puede contenerse en un manguito de plástico o paquete. En otras modalidades, los elementos separados del equipo están contenidos dentro de un contenedor simple, no dividido. Por ejemplo, la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, en una composición) está contenida en una botella, frasco o jeringa que tiene adherido a la, misma material de información en forma de una etiqueta. En algunas modalidades, el equipo incluye una pluralidad (por ejemplo un paquete) de contenedores individuales, que contienen cada uno una o más formas de dosificación unitaria (por ejemplo, una forma de dosificación aquí descrita) de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, en una composición). Por ejemplo, el equipo incluye una pluralidad de jeringas, ampolletas, paquetes de lámina, o empaques de burbuja de plástico, conteniendo cada uno una dosis de unidad simple de la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa. Los contenidos de los equipos pueden ser herméticos a prueba de aire y/o a prueba de agua.
La terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa (por ejemplo, en una composición) puede ser administrada a un sujeto con enfermedad de Gaucher. El método puede incluir evaluar un sujeto, por ejemplo, tal como aquí se describe e identificar de esta manera a un sujeto en necesidad de tratamiento con la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa.
Los ejemplos que se encuentran a continuación proporcionan modalidades ilustrativas de la presente invención. Un experto en la técnica reconocerá las numerosas modificaciones y variantes que pueden llevarse a cabo sin alterar el espíritu o alcance de la presente invención. Dichas modificaciones y variaciones están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos no limitan en forma alguna la presente invención.
EJEMPLOS La introducción de la terapia de enzima ha impactado significativamente la historia natural de la enfermedad de Gaucher tipo 1. Desafortunadamente, la existencia de una sola opción terapéutica representa una vulnerabilidad inherente en el tratamiento de pacientes, enfermedad de Gaucher tipo 1. Aproximadamente el 15% de los pacientes tratados con imiglucerasa han reportado desarrollar anticuerpos IgG y aproximadamente la mitad de estos pacientes reportaron síntomas de hipersensibilidad (Starzyk K y asociados, Molec Genet Metab. 2007; 90:157-163). Globalmente, la dependencia de un solo producto en el tratamiento de enfermedad de Gaucher ha sido subevaluada por el reciente insuficiencia de la imiglucerasa (Steinbrook R y asociados, N EngI J Med. 2009; 361:1525-1527). Entre los que reciben infusiones de imiglucerasa, un número conocido de pacientes requieren medicación previa para mitigar una respuesta transmitida por inmunidad potencial. En algunos casos los pacientes requieren de hidrocortisona, lo cual por sí mismo está asociado con riesgos médicos incluyendo AVN. Además, los datos recientemente publicados sugieren que el 59% de los pacientes GD1 tratados con imiglucerasa fallan en lograr al menos una meta terapéutica después de un mínimo de 4 años de tratamiento sin importar la dosis y duración del tratamiento (Weinreb N y asociados, Am J Hematol. 2008; 83: 890-895).
La alfa velagiucerasa es una terapia de reemplazo en enzima novedosa (E T) con características únicas (secuencia de aminoácido tipo silvestre y alto contenido de a-manosil) que la distingue de la imiglucerasa. Algunos de los ejemplos que se proporcionan más adelante describen pruebas clínicas de estudios de extensión para evaluar la seguridad y eficacia de la alfa velagiucerasa. Estas son las primeras pruebas clínicas que implican un ERT para implementar la reducción de dosis y terapia en el hogar.
Ejemplo 1: Estudios TKT025 y TKT025EXT Síntesis Este ejemplo describe una prueba central simple, de etiqueta abierta Fase l/ll de nueve meses de alfa velagiucerasa (TKT025) y un estudio de extensión en curso (TKT025EXT), llevado a cabo para evaluar la seguridad y eficacia de la alfa velagiucerasa.
El objetivo principal de la prueba Fase l/ll puede evaluar la seguridad de la alfa velagiucerasa administrada en forma intravenosa en una dosis de 60U/kg una semana si y una no durante nueve meses en pacientes adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1) sintomática (no-neuropática). El objetivo secundario de esta prueba puede evaluar la actividad clínica de la alfa velaglucerasa, en características claves de la enfermedad (Barton NW y asociados, N Engl J Med. 1991; 324:1464- 470). El estudio de extensión está diseñado en forma similar para evaluar la seguridad a largo plazo y evaluar los efectos de la alfa velaglucerasa en cuatro medidas de la enfermedad, concentración de hemoglobina, conteo de plaquetas, volumen de hígado, y volumen de bazo (Barton NW y asociados, N Engl J Med. 1991; 324:1464-1470).
Los doce pacientes adultos sintomáticos con la enfermedad de Gaucher tipo 1 y bazos intactos recibieron de la velaglucerasa alfa (60U/kg/infusión) durante el estudio de la Fase l/ll. Originalmente, se seleccionaron trece pacientes para participar en el estudio, pero uno fue excluido debido a la presencia de un anticuerpo anti-imiglucerasa. Un estudio de extensión fue ofrecido a los pacientes que completaron el ensayo y una reducción de dosis en forma de pasos (a 30U/kg/infusión) fue instituida. Once pacientes completaron la Fase l/ll; diez entraron al estudio de extensión; nueve pacientes alcanzaron 39 meses en la extensión. Ningún evento adverso serio relacionado con el fármaco o del virus, y ni anticuerpos fueron observados. La terapia en el hogar fue implementado exitosamente durante la extensión. Las mejoras estadísticamente importantes (p<0.004) fueron anotadas en el cambio porcentual del promedio de la línea de base a nueve meses y la línea de base a 48 meses para la hemoglobina ( + 19.2%, +21.7% respectivamente), las cuentas de plaquetas ( + 67.6%, +157.8% respectivamente), el volumen normalizado del hígado (-18.2%, -42.8% respectivamente), y el volumen del bazo normalizado (-49.5%, -79.3% respectivamente). Estos cambios clínicos importantes y el perfil de seguridad condujeron a ensayos de la Fase III y destacaron el potencial de la velaglucerasa alfa como terapia alternativa para la enfermedad de Gaucher tipo 1.
Métodos El estudio de la Fase l/ll y la extensión se condujeron en un solo centro (Clínica Gaucher, Centro Médico Shaare Zedek; Jerusalén, Israel).
Pacientes: Adultos, asintomáticos, pacientes que confirmaron enzimáticamente con la enfermedad de GD1 fueron los seleccionados. Los criterios de elegibilidad incluyen edad de >_18 años, un bazo intacto, anemia relacionada con la enfermedad (valores de hemoglobina de al menos 1g/dl_ debajo del límite inferior del normal (LLN) para el género), trombocitopenia (cuentas de plaquetas debajo del LLN), y un resultado negativo para el antígeno de la hepatitis B y C y el virus de inmunodeficiencia humana. Los pacientes fueron elegibles si eran nuevos (na'íve) para el ERT y no habían recibido imiglucerasa dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción y fueron negativos en anticuerpos contra la ¡miglucerasa. Los pacientes fueron excluidos si habían recibido una terapia de investigación para cualquiera otra indicación <_ 30 días antes de la inscripción o si ellos no podían cumplir con el protocolo ya sea por razones médicas o no médicas.
Preparación y Dosi icación: La velaglucerasa alfa fue suministrada por el Shire HGT como un producto liofilizado y embarcado a una temperatura de 2°C a -8°C. El producto fue reconstituido con preservativo-libre, agua estéril para inyección libre de conservadores. La cantidad apropiada de velagluperasa alfa (basada en el peso corporal) fue mezclada lentamente con solución salina normal a un volumen final de 100 mL. La velaglucerasa alfa diluida fue administrada intravenosamente por un filtro de 0.2 µ?t? por un período de 60 minutos (cantidad máxima de 1.5 mg/kg/hora; 1U/kg/min).
Durante el estudio de la fase l/ll, los primeros tres pacientes recibieron velaglucerasa alfa en un programa de cada tercer semana en el sitio de ensayo. Se emprendió la escalación de la dosis para los primeros tres pacientes en donde se logró duplicar la dosis, de la dosis inicial de 15 U/kg hasta una dosis final de 60U/kg. El segundo y tercer pacientes recibieron su infusión inicial de 15U/kg solamente después de 7 días del período de observación para el primer y segundo pacientes, respectivamente. Una vez que el tercer paciente recibió una sola dosis de 60U/kg y fue observado por un período de 7 días, se inscribieron nueve pacientes adicionales que recibieron infusiones de 60U/kg cada tercer semana para un total de 20 dosis. Los pacientes que habían pasado por la escalación de dosis continuaron en el programa de cada tercer semana durante 17 infusiones adicionales en una cantidad de 60U/kg para un total de 20 infusiones.
Durante la extensión del estudio, todos los pacientes continuaron en la dosis de 60U/kg/infusión cada tercer semana. Después de aproximadamente 6 a 9 meses del estudio de extensión, los pacientes que lograron al menos 2 de las 4 metas terapéuticas para la mejora en la anemia, trombocitopenia, hepatomegalia y/o esplenomegalia (Pastores GM y asociados, Semin Hematol. 2004; 41: páginas 4 a 14) fueron cambiados a una dosis de 45U/kg/infusión cada tercer semana por tres meses y luego fueron cambiados a una dosis de 30U/kg/infusión cada tercer semana. Esta convención de reducción de dosis basada en el logro de las metas terapéuticas se trata de acuerdo con las recomendaciones para la individualización del ERT en pacientes de imiglucerasa (Andersson HC y asociados, Genet Med. 2005; 7: páginas 105 a 110).
Además, los siete pacientes que residen en Israel fueron trasladados a la terapia en el hogar durante la fase de extensión.
Evaluaciones de seguridad: La seguridad fue evaluada en todo el estudio en evaluaciones cada tercer semana de los eventos adversos (incluyendo, reacciones relacionadas con la infusión), . medicamentos concomitantes y signos vitales realizados antes, durante y después de las infusiones. Las evaluaciones adicionales de seguridad fueron realizadas aproximadamente cada 12 semanas e incluyeron exámenes físicos, pruebas clínicas de laboratorio (hematología, química de suero, análisis de orina y prueba de embarazo), electrocardiogramas de 12 cables y ecocardiogramas en el sitio de ensayo. La determinación de la presencia de anticuerpos anti-velaglucerasa alfa fue realizada en intervalos de 3 meses en el sitio de Shire HGT.
Ensayos del anticuerpo: Todos los participantes fueron seleccionados para circular los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa utilizando la prueba de ELISA indirecta validada. Las placas de microdepósito fueron recubiertas con velaglucerasa alfa, lavadas y bloqueadas con albúmina de suero bovino para limitar el enlace no específico del anticuerpo. Fueron incubadas con muestras de suero del paciente diluidas 100 veces en solución salina regulada por fosfato con un contenido de Tween 20 al 0.05% durante 60 minutos a una temperatura de 37°C. Los microdepósitos fueron lavados y luego incubados con el anticuerpo secundario conjugado de peroxidasa de rábano (HRP) apropiado. Se mezclaron por separado con el siguiente anticuerpo HRP, los conjugados específicos del isotipo: 1) Fe IgG cabra anti-humano, 2) a-cadena de IgA de cabra anti-humano, 3) µ-cadena de IgM cabra anti-humano, o 4) anticuerpos secundarios de IgE de cadena e cabra anti-humano. Los microdepósitos fueron lavados a un volumen final e incubados con el substrato cromogénico HRP 3, 3', 5, 5' tetrametil bencidina. La reacción fue detenida mediante la adición de ácido sulfúrico 2N y la absorbancia de cada depósito fue cuantificada en 450nm (A450) utilizando los aparatos moleculares de lector de placas Molecular Devices SPECTRAmax Plus384 y el software SOFTMax PRO. Las muestras de suero positivas del anticuerpo fueron obtenidas de pacientes que reciben imiglucerasa. Estos anticuerpos en los pacientes reaccionaron cruzados con la velaglucerasa alfa y fueron usados como controles humanos positivos en los ensayos de selección para los anticuerpos de anti-velaglucerasa. Estos sueros fueron por lo tanto anti-imiglucerasa como anti-velaglucerasa alfa positivo. Los controles de suero humano negativos, así como los positivos, fueron incluidos dentro de cada placa de ensayo.
La absorbancia del cuerpo de corte positivo del anticuerpo robusto de ELISA para los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa fue establecido a partir de la absorbancia promedio del ERT de las muestras de suero de los pacientes nuevos (naíve) Gaucher (N = 108). El análisis paramétrico de los datos de absorbancia de ELISA fue utilizado para calcular el límite inferior positivo del anticuerpo (más 1.645 en promedio x desviaciones estándar, fueron de 1.645 que es el nonagésimo quinto porcentual de la distribución normal, y luego aceptando potencialmente una cantidad positiva falsa de 5%) para cada isotipo de anticuerpo (Mire-Sluis AR y asociados, J Immunol Methods. 0 2004; 289: páginas 1 a 16). El fondo A450 de ELISA fue para las muestras de suero de Gaucher nuevas el ERT-(naíve) fue calculado que fuera de 0.040 en todos los ensayos de isotipo del anticuerpo anti-velaglucerasa alfa. El corte positivo del anticuerpo de ELISA fue establecido como una proporción de >2.0 y un área de A450 = 0.040, en donde la proporción es el A450 de una muestra de un paciente tomada en cualquier punto del tiempo, dividida entre el A450 de la muestra del paciente tomada antes de la línea de base para el primer tratamiento ERT. Cualquier muestra que excede el corte positivo de ELISA habría sido confirmado por medio de un ensayo de radioinmunoprecipitación cuantitativo y probado para anticuerpos de neutralización; sin embargo ninguna muestra logró los criterios de corte establecidos (Mire-Sluis AR y asociados, J Immunol Methods. 2004; 289: páginas 1 a 16).
Actividad clínica: Las evaluaciones de promedio de eficacia de la concentración de hemoglobina y cuentas de plaquetas fueron evaluadas en intervalos predeterminados trimestrales. Los volúmenes del hígado y bazo fueron medidos utilizando el MRI abdominal cuantitativo (en el mismo modelo de aparato) realizado en la línea de base, seis y nueve meses (en el centro médico de la universidad Hadassah-Hebrew University Medical Center), y en los 24, 33 y 45 meses (en la unidad de elaboración de imagen MOR-MAR) durante el estudio de extensión. Los volúmenes del hígado y bazo fueron evaluados al final del ensayo por medio de un radiólogo ciego para la identidad del paciente y la secuencia por medio de la cual fueron realizados los MRIs abdominales cuantitativos. La quitotriosidasa y CCL18 fueron medidas en el Centro Médico Académico; de Amsterdam, Holanda.
Análisis Estadístico: La población de seguridad, la cual también fue considerada en la población con intento de tomar el tratamiento, fue definida como todos los pacientes inscritos que reciben al menos una infusión (parcial o completa) de velaglucerasa alfa, y fue utilizada para todas las actividades clínicas. No se utilizaron imputaciones.
Para los parámetros de actividad clínica primarios de la concentración de hemoglobina, la cuenta de plaquetas y los volúmenes de hígado y bazo, hipótesis nula es que no existe diferencia entre el valor de línea de base y el valor del final del estudio (nueve meses) y el valor de la línea de base y el final del valor de 48 meses (es decir, la diferencia entre los miembros de cada par de observación tuvieron un valor promedio de cero). Se realizaron comparaciones utilizando hipótesis de dos colas en las pruebas en un nivel de importancia del 5%. Las diferencias entre la línea de base y el final de los valores del período fueron analizadas utilizando la prueba de clasificación firmada por Wilcoxon. Los cambios de la línea de base fueron calculados y los cambios de porcentaje de la línea de base se calculan utilizando las estadísticas descriptivas.
Para los parámetros de actividad clínica secundaria, los datos observados, cambios de la línea de base, y cambio de porcentaje de la línea de base fueron calculados por visitas incluyendo error estándar (SE) y promedio. No se aplicaron pruebas estadísticas formales a estos conjuntos de datos.
Resultados del estudio TKT025 (9 meses, 60 U/kp velaglucerasa alfa) La velaglucerasa alfa fue bien tolerada y ningún paciente desarrolló anticuerpos. Las mejoras importantes clínicamente y estadísticamente en los parámetros hematológicos y los volúmenes de los órganos fueron observados tan pronto como en períodos de 3 a 6 meses (Tabla 1).
Tabla 1 : Resultados Clínicos del Estudio TKT025 (N = 12) Características demográficas y disposición: Un total de treinta pacientes fueron seleccionados y todos consintieron en participar en este estudio; un paciente (0004) fue excluido debido a los anticuerpos de imiglucerasa. Todos los pacientes fueron nuevos (na'íve) para el tratamiento de acuerdo con el protocolo en virtud de que no habían sido expuestos a terapia alguna específica de Gaucher en los 12 meses anteriores a la inscripción aunque en el pasado más distante, 2 pacientes (0008 y 0009) hubieron recibido cada uno 3 infusiones de imiglucerasa, un paciente (0003) había sido expuesto a miglustat, y dos pacientes (0005 y 0007) habían sido expuestos tanto a miglustat como imiglucerasa.
La población de intento de tratamiento (tabla 2) incluyó doce pacientes que recibieron al menos una dosis de velaglucerasa alfa; de estos, 11 pacientes (92%) completaron el estudio de la fase l/ll (un paciente, 0006, se retiró después de una muerte súbita en la familia retiró el consentimiento después de recibir tres infusiones).
En la infusión del ensayo de Fase l/ll, siete pacientes (58%) fueron femeninos; la edad promedio fue de 41.7 (DE + 17.3; un rango de 19 a 70) años; el peso promedio fue de 59.6 (DE + 9.1 un rango de 50 a 73) kg y la altura en promedio fue de 169 (DE + 8.0; rango de 160 a 184) cm. Dos pacientes (16.7%) tuvieron necrosis avascular (AVN) en la articulación de la cadera al momento de la inscripción y otro tuvo una lesión destructiva en cada tobillo. La Tabla 2 proporciona las características demográficas, genotípicas y clínicas de la línea de base, así como los descubrimientos clínicos de cada paciente con intento de tratamiento en los puntos de recolección de datos clave dentro de los estudios de la Fase n n en Tabla 2: Características y Datos Demográficos del Paciente Los datos demográficos y características del paciente en la linea de base y en los puntos de selección de la evaluación durante la Fase l/ll y los ensayos de extensión que incluyen los 5 últimos valores recolectados por cada parámetro clínico para el cohorte. Los volúmenes normalizados del hígado y bazo se definen como en 2.5% y 0.2% respectivamente del peso total del cuerpo en kilogramos (Pastores GM y asociados, Semin Hematol , 2004; 41 : páginas 4 a 14). Múltiples del normal es el volumen observado del órgano dividido entre el volumen del órgano normalizado. Por 24 meses, todos los pacientes demostraron normalización de las concentraciones de hemoglobina y todos menos un paciente demostraron una cuenta de plaquetas mayor de 100*109 /L. BL, linea de base; Mo, meses; M, masculino; F, femenino; *EI volumen del bazo no se puede interpretar debido a un artefacto técnico.
Los resultados de las exploraciones de la elaboración de imagen de resonancia magnética del hígado y bazo (MRI) fueron ciegos e interpretados por un solo revisor para minimizar las inclinaciones. La recolección de los datos de la línea de base de otros parámetros clínicos incluyendo los PFTs (pruebas de función pulmonar), MRI de los huesos femorales y espina lumbar, y la densitometría del hueso también fue realizada en diferentes puntos de tiempo durante todo el estudio.
El estudio comprendió 2 fases, una fase de escalación de dosis y una fase de dosis continua. Durante la fase de escalación de dosis el primer paciente se inscribió y se le administraron por ruta intravenosa (IV) 15 U/kg de la velaglucerasa alfa, luego fue seguido por 7 días para la evaluación de seguridad. Después de que fue confirmada la seguridad para el primer paciente, 2 pacientes adicionales se inscribieron y se les administró por ruta intravenosa IV en una cantidad de 15 U/kg de velaglucerasa alfa seguido por 7 días de evaluación de seguridad. Después de que se confirmó la seguridad para todos los 3 pacientes que recibieron la dosis de 15 U/kg, fueron administradas las siguientes dosis más altas (30 y 60 U/kg) de la misma manera. Una vez que fue confirmada la seguridad para todos los 3 pacientes, 9 pacientes adicionales fueron inscritos y se les administró una dosis de 60 U/kg. Todos los pacientes recibieron la dosis de 60 U/kg cada tercer semana por un total de 20 dosis de velaglucerasa alfa.
La farmacocinética (PK) en los humanos calculada en las semanas 1, 3, 5, y 37/39 en el estudio TKT025. Los estudios PK adicionales fueron conducidos en la semana 65 del estudio TKT025EXT. La velaglucerasa alfa fue rápidamente despejada de la sangre con cinética de eliminación de primer orden en cada evaluación. La eliminación de valores de vida promedio para pacientes después de la exposición inicial a la velaglucerasa alfa y después de la administración repetida de la velaglucerasa alfa fue similar. En contraste, la disociación y el volumen aparente de los valores de distribución fueron reducidos después de la administración repetida de la velaglucerasa alfa.
Los aumentos en el promedio estadísticamente importante de la línea de base en la concentración de hemoglobina y la cuenta de plaquetas se observaron 3 meses después del inicio de una dosificación bisemanal de la dosis de 60U/kg de la velaglucerasa alfa en el Estudio TKT025. Para la semana 25 (mes 6) en el estudio TKT025, las concentraciones promedio de hemoglobina fueron de 13.57 g/dL (dentro del rango normal) y permanecieron dentro de rangos normales por el resto del estudio. Al final del estudio, 10 de los 11 pacientes experimentaron la normalización de la concentración de hemoglobina. Los aumentos estadísticamente importantes a partir de la línea de base (57.3 x 103/mm3) en la cuenta promedio de plaquetas fueron observados por la semana 13 (mes 3) y continuaron durante todo el estudio. En la semana 37, las cuentas promedio de plaquetas habían aumentado a 98.1 x 103/mm3.
Adicionalmente, reducciones estadísticamente importantes a partir de la línea de base en los volúmenes normalizados del hígado y bazo promedio (corregidos por porcentaje de peso corporal) observados en 6 (semana 25) y 9 meses después (semana 37) después de iniciar el tratamiento de velaglucerasa alfa. Las reducciones marcadas en los valores del biomarcador (quitotriosidasa en el suero y quimiocina (patrón C-C) ligando 18 [CCL18]) también fueron observados para el mes 3. En general, la mejora promedio en todos estos parámetros fue continua durante el curso de la administración de velaglucerasa alfa. Además, cada paciente experimentó mejoras en por lo menos 2 de los 4 parámetros terapéuticos específicos para la enfermedad de Gaucher (por ejemplo, concentraciones de hemoglobina, cuentas de plaquetas y volúmenes del bazo e hígado).
En síntesis, las figuras de la 1A a la 1F presentan el cambio de porcentaje promedio en sus parámetros hematológicos, volúmenes de órganos y biomarcadores para el estudio de la fase l/ll. Un aumento marcado en (a) concentración de hemoglobina y (b) cuentas de plaquetas es observado durante las semanas 25 y 37 junto con una reducción marcada en (c) en volúmenes del hígado y (d) el bazo. Aunque el muestreo de biomarcadores para (e) quitotriosidasa y (f) CCL18 fue incompleto, una disminución general en ambos biomarcadores en relación con la línea de base es observada por paciente en el curso del tiempo. Las mejoras importantes estadísticamente (p<0.003) fueron notadas en un cambio promedio del porcentaje de la línea de base hasta los nueve meses para la concentración de hemoglobina ( + 21.7%), cuenta de plaquetas ( + 67.6%), volumen normalizado del hígado (-18.2%), y volumen normalizado del bazo (-49.5%), con mejoras estadísticamente importantes desde la línea de base tanto en la concentración de hemoglobina como en las cuentas de plaquetas logradas dentro de los 3 primeros meses (figura 2). En la figura 2, el cambio de porcentaje promedio en la concentración de hemoglobina, cuentas de plaquetas, volúmenes del hígado y bazo son tratados en el tiempo y demarcados por ambos el estudio de la fase l/ll y la extensión. Un cambio estadísticamente importante desde la línea de base es observado a partir de la línea de base a un período de 9 meses (p<0.003) por cada parámetro. Los cambios más marcados fueron observados para la cuenta de plaquetas y el volumen del bazo.
En el estudio TKT025, todos los 12 pacientes experimentaron uno o más AEs (eventos adversos), en tótal se reportaron 103 AEs. Los dos AEs (mareos e hiperhidrosis) fueron reportados por un paciente durante la dosificación de 15 U/kg; los 101 AEs restantes fueron reportados por pacientes que recibieron una dosis de 60 U/kg. Los AEs más frecuentemente reportados fueron mareos, dolor de los huesos y dolor de cabeza (5 pacientes de cada uno; 41.7%). La artralgia, dolor de espalda y dolor en las extremidades, influenza, dolor abdominal superior y astenia ocurrieron cada uno en 3 pacientes (25%). Todos los AEs fueron leves (Calificación 1) excepto un evento de dolor de huesos, él cual fue de severidad moderada (Calificación 2) y no relacionados con el fármaco del estudio. Ninguno de los 103 AEs fueron considerados severos o que amenazaran la vida (Calificaciones 3 ó 4). Ningún paciente se retiró del estudio debido a un evento adverso.
La mayor parte de los AEs observados durante el estudio TKT025 fueron determinados por el investigador como no relacionados con la administración del fármaco del estudio (Tabla 3A). Diez (10) pacientes experimentaron 22 AEs que fueron considerados posiblemente o probablemente relacionados con el fármaco del estudio; y siendo los más frecuentes el mareo (3 pacientes); dolor de espalda, dolor de huesos, dolor de cabeza, temperatura aumentada del cuerpo y náuseas (cada 2 pacientes). Nueve (9) pacientes experimentaron un total de 17 eventos adversos relacionados con la infusión, los cuales fueron definidos en el protocolo como un AE que ocurrió en el día de la infusión, comenzó ya sea, durante o después de la infusión y se juzgó como posiblemente o probablemente relacionado con el fármaco del estudio. Estos AEs incluyeron mareo, dolor de cabeza, dolor de espalda, dolor de huesos, temperatura corporal aumentada, ocurriendo cada uno en 2 pacientes. Todos los eventos adversos relacionados con la infusión fueron reportados por pacientes que reciben una dosis de 60 U/kg. A un paciente se le aumentó la dosis a 60 U/kg/infusión cada tercer semana por 24 meses después de la reducción de dosis debido al empeoramiento del dolor de huesos pero que no experimentó alivio después del aumento de la dosis. Por lo tanto, no existieron eventos adversos serios relacionados con el fármaco, independientemente del establecimiento del sitio de la infusión. No se administraron pre-medicamentos y ningún paciente se retiró debido a un evento adverso. Ningún paciente desarrolló anticuerpos para la velaglucerasa alfa.
Tabla 3A: Eventos adversos emergentes del tratamiento determinados que están, posiblemente o probablemente relacionados con la administración de velaglucerasa alfa (GA-GCB) observada durante el Ensayo de la fase l/ll (TKT025). de pacientes en el grupo de tratamiento. Los eventos adversos son codificados utilizando el diccionario edDRA Versión 7.0. EOW: cada tercer semana.
Resultados del estudio TKT025EXT (Largo-Plazo, de 30 a 60 U/?a de Velaglucerasa Alfa) Síntesis: El estudio TKT025EXT es un estudio de extensión de etiqueta abierta de la terapia de velaglucerasa alfa en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 que completaron el estudio TKT025. El objetivo primario del estudio TKT025EXT es evaluar la seguridad a largo plazo de la velaglucerasa alfa cuando es administrada IV en una dosis de 30 ó 60 U/kg cada tercer semana por un total de 4 años. El objetivo secundario es continuar la evaluación de los efectos de la velaglucerasa alfa en actividad clínica en estos pacientes medida en parámetros hematológicos y reducciones en los volúmenes del hígado y el bazo. La quitotriosidasa y CCL18 en el plasma así como PFTs, MRI del cuello femoral y la espina lumbar, investigación del esqueleto y densitometría del hueso también fueron evaluadas.
Diez pacientes fueron elegidos para participar en este estudio clínico. Después de 60 meses de tratamiento acumulativo en los estudios (TKT025 + TKT025EXT) la velaglucerasa alfa fue bien tolerada y ningún paciente desarrolló anticuerpos. Las mejoras continuas y sostenidas clínicamente y estadísticamente importantes en los parámetros hematológicos y los volúmenes de los órganos continúan siendo vistas (Tabla 4). La FIG. 3 muestra el aumento en la concentración promedio de hemoglobina en la cuenta de plaquetas desde la línea de base de los pacientes tratados con velaglucerasa alfa durante 60 meses. La FIG. 4 muestra la disminución en los volúmenes del promedio del hígado y el bazo desde la línea de base en pacientes tratados con velaglucerasa alfa por 60 meses.
Tabla 4: Resultados Clínicos del Estudio TKT025EXT (N = 10) a - Los volúmenes de los órganos evaluados en los Meses 33, 45 y 57 del inicio del estudio TKT025.
Características demográficas y disposición: Al momento de terminar las evaluaciones de la semana 41 del estudio TKT025, los pacientes fueron elegibles para participar en el estudio TKT025EXT. Uno de los 11 pacientes que completaron el estudio TKT025, 10 pacientes entraron al estudio TKT025EXT. Un paciente (0012) no consintió en entrar al estudio de extensión debido a la inconveniencia de la asistencia al hospital cada tercer semana, y una paciente (0005) se retiró del estudio de extensión debido a embarazo. La Tabla 2 proporciona las características demográficas, genotípicas y clínicas en las líneas de base, así como los descubrimientos clínicos para cada paciente con intento de tratamiento en los puntos de recolección de datos clave dentro de los estudios de extensión.
Todos los pacientes que se inscribieron inicialmente recibieron velaglucerasa alfa en una cantidad de 60 U/kg cada tercer semana. La dosis se trituró a 30 U/kg proporcionado a los pacientes que tuvieron mejoras en los parámetros hematológicos (concentración de hemoglobina o niveles de plaquetas) y/o mejoras en volúmenes del órgano (hígado o bazo) después de 1 año de tratamiento acumulativo. Todos los 10 pacientes que se inscribieron inicialmente en el estudio TKT025EXT cumplieron con los criterios de reducción de dosis requeridos y fueron cambiados a una dosificación de 30 U/kg.
Los 9 pacientes en el estudio TKT025EXT tuvieron concentración de hemoglobina y cuenta de plaquetas disponibles hasta el mes 42, mientras 3 pacientes tuvieron datos disponibles hasta el mes 45. Los cambios promedio (error estándar [SE]) en la hemoglobina de la línea de base del tratamiento previo hasta los 42 meses fueron de 2.18 (0.25) g/dL (p = 0.004), correspondientes a cambios porcentuales promedio de la línea de base del tratamiento previo del 19.0%. Con respecto a la cuenta de plaquetas, el cambio promedio (SE) de la línea de base previa al tratamiento fue de 82.1 (8.4) x 103/mm3 (p = 0.004) en el mes 42, correspondiente a un cambio de porcentaje promedio de la línea de base del tratamiento previo de 149.8%.
Los volúmenes del hígado y el bazo se normalizaron para un porcentaje del peso corporal fueron analizados hasta el mes 33; todos los 9 pacientes tuvieron datos disponibles del hígado y 8 pacientes tuvieron datos disponibles del bazo para esta evaluación. El cambio promedio (SE) de la línea de base del tratamiento previo en los volúmenes normalizados de hígado y bazo en el mes 33 fue de -1.5 (0.22) y -2.8 (0.37), respectivamente. Los resultados correspondieron a cambios del % promedio de -34.0% y -73.5% desde la línea de base del tratamiento previo para los volúmenes normalizados del hígado y bazo, (p = 0.004 y p = 0.008, respectivamente). Las mejoras adicionales también fueron observadas tanto pará los parámetros de quitotriosidasa como CCL18 en el plasma).
En síntesis, la figura 2 presenta el cambio en el % promedio en la concentración de hemoglobina, cuentas de plaquetas, volumen del hígado y volumen del bazo que está trazado en el curso del tiempo y demarcado para los estudios de extensión. Un cambio estadísticamente importante es observado desde la línea de base a los 48 meses (p<0.004) para cada parámetro. Los cambios más marcados fueron observados para la cuenta de plaquetas y volumen del bazo. Los valores de hemoglobina fueron normalizados para todos los pacientes durante 24 meses. Los volúmenes del hígado se acercaron al normal. La mejora continua en estos parámetros clínicos fue observada durante el estudio de extensión (figura 2) y la normalización de la hemoglobina fue observada en todos los pacientes para el mes 24 (tabla 2). El cambio porcentual promedio de la línea de base a 48 meses fue estadísticamente importante (p<0.004) para la concentración de hemoglobina ( + 21.7%), cuentas de plaquetas ( + 157.8%), volumen del hígado (-42.8%), y volumen del bazo (-79.3%).
Datos de actividad clínica y seguridad para el estudio TKT025EXT disponible hasta cierta fecha fueron analizados. Los pacientes inscritos en este estudio tuvieron una duración promedio acumulativa de exposición de 43.2 meses (rango: de 13.2 a 45.0 meses). Se reportaron un total de 248 eventos adversos entre todos los 10 pacientes inscritos. La mayor parte de los AEs fueron de leves a moderados en severidad. Los tres eventos adversos severos (Calificación 3) considerados no relacionados con el fármaco del estudio por el Investigador, fueron reportados para 2 pacientes (atralgia y hueso con necrosis aséptica en un paciente, y dolor de cabeza en 1 paciente). Tres (3) SAEs que habían sido reportados (2 eventos de necrosis aséptica de hueso en el paciente 1, y 1 evento de cicatriz en el paciente 1). Cada uno de estos SAEs fue considerado no relacionado con el fármaco del estudio por el Investigador y cada uno se resolvió sin secuelas. Los eventos adversos emergentes del tratamiento reportados más frecuentemente fueron influenza (8 pacientes, 24 eventos); atralgia (8 pacientes, 21 eventos); dolor de cabeza (6 pacientes, 13 eventos); dolor de espalda (6 pacientes, 10 eventos); dolor faringolaríngeo (5 pacientes, 7 eventos); dolor abdominal superior (5 pacientes, 7 eventos); y sangrado gingival, pirexia y fatiga (cada 4 pacientes, 4 eventos).
La mayor parte de los eventos adversos reportados en el estudio TKT025EXT fueron considerados por el investigador como que no estuvieron relacionados con el fármaco del estudio (Tabla 3B). Un total de 7 eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron reportados en 4 pacientes, incluyendo la epistaxis (2 pacientes, 1 evento cada uno), dolor abdominal (1 paciente, 1 evento), el dolor abdominal superior (1 paciente, 1 evento), fatiga (1 paciente, 1 evento) y dolor exacerbado (1 paciente, 1 evento). Dos pacientes experimentaron 1 AE relacionado con la infusión cada uno: dolor moderado (Calificación 2) en la extremidad en un paciente y temblor leve (Calificación 1) en un paciente. Por lo tanto, no hubo eventos adversos serios relacionados con el fármaco independientemente del establecimiento de la infusión. Además, ningún paciente tuvo un evento adverso relacionado con la infusión que requiriera la interrupción de la administración de la velaglucerasa alfa.
Ningún paciente desarrolló anticuerpos para la velaglucerasa alfa. Durante el primer año del estudio de extensión los siete residentes de Israel fueron trasladados exitosamente a la terapia en el hogar.
Tabla 3B: Eventos adversos emergentes de tratamiento determinado que están posiblemente o probablemente relacionados con la administración de velaglucerasa alfa (GA- GCB) observados durante el estudio de extensión (TXT025 EXT).
Porcentajes de pacientes están basados en el número total de pacientes en la población segura. Los porcentajes de los eventos están basados en el número total de eventos experimentados por pacientes en la población segura. Los eventos adversos son codificados utilizando el diccionario MedDRA Versión 9.0. EOW: cada tercer semana.
Resultados de la densidad mineral del hueso en los pacientes de enfermedad de Gaucher tipo 1 en los estudios TKT025 v TKT025EXT Los cambios a largo plazo de la densidad mineral del hueso (BMD) fueron evaluados en los pacientes de la enfermedad de Gaucher Tipo 1 tratados con velaglucerasa alfa. Los pacientes demostraron una mejora significativa y continua en la BMD.
Evaluaciones: Durante la inscripción del estudio TKT025, se usaron investigaciones del esqueleto y de absorciometría de energía doble de rayos X (DEXA) para evaluar la patología del esqueleto. Las calificaciones-Z de la espina lumbar y del cuello femoral fueron analizadas en tiempos previamente determinados durante todo el estudio. Para algunos pacientes, se realizaron las exploraciones DEXA, pero las calificaciones-Z no pudieron ser evaluadas a partir de las exploraciones. Las calificaciones Z faltantes incluyeron: un paciente - cuello femoral en la línea de base y el mes 9; un paciente - espina lumbar en la línea de base; y un paciente - cuello femoral en el mes 9. Las calificaciones Z de la espina lumbar y cuello femoral tampoco se evaluaron para dos pacientes después de que se retiraron del estudio; un paciente antes del mes 24 y un paciente antes del mes 57.
Las calificaciones T fueron utilizadas para comparar la densidad de hueso con una densidad tipo del hueso de un adulto joven sano de 30 años de edad "joven, normal". La condición clínica del hueso en la línea de base y 69 meses se caracterizó de acuerdo con los criterios de la OMS Organización Mundial de la Salud para las calificaciones T: > -1 es normal; > 2.5 y <-1 es osteopenia; < -2.5 es osteoporosis.
Métodos: Población del Análisis: El análisis primario fue conducido en la población con intento para tratarse (ITT) (N = 10), definido como todos los pacientes que firmaron el consentimiento informado para participar en la extensión del estudio largo y recibieron >1 dosis completa parcial de velaglucerasa alfa. El efecto de la velaglucerasa alfa en las BMD también fue evaluado en sus grupos que recibieron o no recibieron los bisfosfonatos concomitantes con ERT.
Metodología estadística: Las calificaciones-Z de la línea de base faltantes fueron retrasadas por el siguiente valor. La última observación acarreada del análisis (LOCF) fue utilizada para las calificaciones Z faltantes posteriores. Los modelos mezclados lineales fueron usados como un análisis de medidas repetidas para analizar las calificaciones-Z con el paso del tiempo. Se mostraron tanto la intersección y como el estimado de inclinación, mostrando un aumento anual en las unidades de calificación-Z. Un cambio de osteoporosis a osteopenia o normal y de osteopenia a normal fue registrado y reportado.
Resultados: Características de la línea de base: Todos los pacientes inscritos en el estudio TKT025EXT tuvieron patología del hueso relacionada con el GDI. Las condiciones clínicas de la patología del hueso de la espina lumbar (LS) fue: un paciente (10%) se encontraba en el rango normal: ocho pacientes (80%) tuvieron osteopenia: y un paciente (10%) tuvo osteoporosis. Las condiciones clínicas de la patología del hueso del cuello femoral (FN) fue: un paciente (10%) estuvo en el rango normal; cinco pacientes (50%) tuvieron osteopenia; y cuatro pacientes (40%) tuvieron osteoporosis. Las calificaciones Z de la DXA fueron (media [rango]): LS, -1.8 [-2.9 a -0.4], FN -1.5 [-2.9 a -0.2]. Hasta los 69 meses, la dosis promedio de velaglucerasa alfa fue de 40 U/kg. Cuatro de los diez pacientes también fueron tratados con bisfosfonatos.
Calificaciones Z: Las calificaciones Z en la línea de base y varios puntos de tiempo para la población de ITT (n=10), pacientes que recibieron bisfosfonatos concomitantes, y pacientes que no recibieron bisfosfonatos se muestran en las Tablas 5 a 7, respectivamente. Los cambios temporales en las calificaciones Z promedio de la espina lumbar y el cuello femoral también se mostraron en las FIGs. 5 y 6, respectivamente.
Tabla 5: Calificaciones-Z; N = 10, ITT Tabla 6: Calificaciones-Z; n=4 [con bisfosfonatos] Tabla 7: Calificaciones-Z; n = 6 [sin bisfosfonatos] Los cambios en las calificaciones-Z de la espina lumbar (LS) y el cuello femoral (FN) a partir de las calificaciones-Z de la linea de base durante el curso de 69 meses tal como se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8 P<0.05 vs valor de línea de base.
Como se muestra en la Tabla 8, la BMD para la población con intento de tratamiento mejoró de manera importante para los meses 24 (LS: 0.39 (0.06, 0.72)) y los meses 33 (FN: 0.39 (0.16, 0.62). La BMD para los pacientes que no recibieron bisfosfonatos concomitantes mejoró de manera importante para los meses 24 (LS: 0.58 (0.08, 1.09)) y los meses 33 (FN: 0.48 (0.10, 0.87)).
Calificaciones Z estimadas del modelo lineal mezclado: Las calificaciones Z (población ITT, IC 95%) fueron significativamente más bajas que la población de referencia (LS intersección y = -1.56 [-2.09, -1.03]; P<0.0001) y FN (intersección y = -1.42 [-2.06, -0.79]; P = 0.0007). Ambos parámetros mejoraron significativamente con el paso del tiempo (inclinación LS por mes = +0.011 [0.005, 0.017], P = 0.0021 (inclinación de +0.011 unidad de calificación Z/mes corresponde a +0.132/año); FN inclinación por mes = +0.007 [0.004, 0.009], P = 0.0005 (inclinación + 0.007 unidades de calificación Z/mes corresponde a +0.084/año)).
Entre los pacientes que solamente recibieron velaglucerasa alfa (n = 6, Cl 95%), la calificación Z LS intersección y fue de -1.29 [-1.97, -0.62] (P= 0.0045), FN intersección y fue de -1.24 [-2.21, -0.27] (P = 0.0216) y se observó con el paso del tiempo una mejora importante [inclinación LS por mes = +0.013 [0.002, 0.024] (P = 0.028) (equivale a +0.158 por año), inclinación FN por mes = +0.009 [0.004, 0.013] (P = 0.0055) (corresponde a +0.103 por año).
Entre los pacientes que recibieron concomitantemente bisfosfonatos (n = 4, Cl 95%), la calificación Z de LS intersección y fue de -1.97 [-3.06, -0.88] (P= 0.0104), FN intersección y fue de -1.71 [-3.02, -0.40] (P = 0.0252), y se observó con el paso del tiempo una mejora [inclinación LS por mes = +0.009 [0.001, 0.017] (P = 0.0351) (corresponde al +0.111 por año), inclinación FN por mes = +0.004 [-0.001, 0.010] (P = 0.0867) (corresponde a + 0.048 por año).
Un modelo de mezcla lineal basado en el análisis de los datos de la base de datos de observación del (Grupo Internacional Colaborativo de Gaucher, Registro Gaucher), pacientes de GDI tratados con imiglucerasa ERT tuvieron calificaciones Z significativamente más bajas que la población de referencia al inicio del seguimiento (n = 340, intersección y -1.17, P<0.001) (Wenstrup y asociados. J Bone Min Res. 2007; 22: páginas 119 a 126). Sin embargo, se observó una mejora de respuesta a la dosis en las inclinaciones de calificación Z por año (15 U/kg [n = 113]: +0.064; 30 U/kg [n = 116]: +0.086; 60 U/kg [n = 111 ] : +0.132; todo P<0.001) (Wenstrup y asociados. J Bone Min Res. 2007; 22: páginas 119 a 126).
Condiciones de la BMP en la línea de base y 69 meses: La condición clínica del hueso en la línea de base y 69 meses fue caracterizada utilizando los criterios de la OMS (normal = calificaciones T: > -1; osteopenia = calificación T > -2.5 y < -1; osteoporosis = calificación T < -2.5). Se observó un cambio en las condiciones en los pacientes que recibieron velaglucerasa alfa sin bisfosfonatos concomitantes (n = 6). Para los 69 meses, dos pacientes osteopénicos de LS y uno de FN normalizados y un paciente osteoporótico de FN se convirtieron en osteopénicos. Los cuatro pacientes de bisfosfonatos no tuvieron cambio en la categoría de la OMS.
Análisis de mediciones repetidas estimado de inclinación (longitudinal): En los análisis de medidas repetidas, los estimados de calificación Z [Cl 95%] para la población ITT (N = 10) fueron: intersección LS = -1.56 [-2.09, -1.03], P<0.0001; inclinación LS (por mes) = 0.011 [0.005, 0.017], P = 0.0021; intersección FN = -1.42 [-2.06, -0.79], P = 0.0007; inclinación LS (por mes) = 0.007 [0.004, 0.009], P = 0.0005. Inclinación de la espina lumbar de 0.011 de aumento por mes corresponde a un aumento por año de 0.132, y la inclinación del cuello femoral de 0.007 de aumento por mes corresponde a un aumento por año de 0.084.
Los estimados de la calificación Z [IC 95%] para pacientes que no recibieron bisfosfonatos (N = 6) fueron de: intersección LS = -1.29 [-1.97, -0.62], P = 0.0045; inclinación LS (por mes) = 0.013 [0.002, 0.024], P = 0.0280; intersección FN = -1.24 [-2.21, -0.27], P = 0.0216; inclinación LS (por mes) = 0.009 [0.004, 0.013], P = 0.0055. Una inclinación de la espina lumbar de un aumento de 0.013 por mes corresponde a un aumento por año de 0.158, y la inclinación del cuello femoral de un aumento de 0.009 por mes corresponde a un aumento por año de 0.103.
Los estimados de calificación Z [Cl 95%] para pacientes que recibieron bisfosfonatos (N = 4) fueron: intersección LS = -1.97 [-3.06, -0.88], P = 0.0104; inclinación LS (por mes) = 0.009 [0.001, 0.017], P = 0.0351¡ intersección FN = -1.71 [-3.02, -0.40], P = 0.0252; inclinación LS (por mes) = 0.004 [-0.001, 0.010], P = 0.0867. Una inclinación de la espina lumbar de un aumento de 0.009 por mes corresponde a un aumento por año de 0.111 y una inclinación del cuello femoral de aumento de 0.004 por mes corresponde a un aumento de 0 048 por año.
El modelo estadístico utilizó todos los datos disponibles y no se utilizó la imputación de datos.
Conclusiones: En pacientes con enfermedad de Gaucher y osteopenia/osteoporosis en la línea de base que fueron tratados con velaglucerasa alfa, la BMD mejoró en ambos la espina lumbar (mes 24) y cuello femoral (mes 36). Debido a que la dosis de la velaglucerasa alfa redujo de 60 a 30 unidades/kg/infusión durante el año 2, la mejora en la patología del hueso no dependió de la terapia de alta dosis continua.
Logro de métodos terapéuticos a largo plazo Las metas terapéuticas han sido descritas para monitorear el logro, mantenimiento y continuidad de la respuesta terapéutica en pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1 que reciben ERT (Pastores G y asociados, (2004) Seminars in Hematology, 41 (suplemento 5): páginas 4 a 14).
Para referenciar el impacto del tratamiento de la velaglucerasa alfa contra las metas terapéuticas para los cinco parámetros clínicos clave de enfermedad de Gaucher tipo 1 (anemia, trombocitopenia, hepatomegalia, esplenomegalia y patología del esqueleto), la proporción de pacientes en la meta para la anemia, trombocitopenia, hepatomegalia y esplenomegalia en la línea de base fue comparada con la proporción que se logra en cada una de estas metas en cuatro años. Los datos completos para la anemia, trombocitopenia, hepatomegalia, esplenomegalia, y patología del esqueleto en la línea de base y cuatro años se encuentran disponibles para 8 pacientes (3 hombres, 5 mujeres). La proporción que logra la meta de patología del esqueleto en cuatro años fue determinada en base a la mejora en la calificación-Z a partir de la línea de base para cuatro años. Además, la proporción de pacientes quienes lograron todas las cinco metas en cuatro años fue comparada con la proporción de la meta para todos los cinco parámetros en la línea de base.
En la línea de base, ningún paciente estaba en la meta para todos los parámetros clínicos (Tabla 9). Después de un año de tratamiento, todos los pacientes mantuvieron presentes en la línea de base las metas mantenidas, y todas lograron >2 metas. Todos los ocho pacientes comenzaron la reducción de la dosis en forma de pasos para la velaglucerasa alfa en una dosis de 30 U/kg EOW entre los meses 15 y 18. Para el año cuatro de tratamiento, todos los pacientes cumplieron con la meta de los cinco parámetros clínicos; por lo tanto, se observó un logro del 100% para cada una de las cinco metas terapéuticas de largo plazo (Tabla 9).
Tabla 9 La patología del esqueleto fue medida con una mejora en la densidad mineral del hueso (BDM) en el año cuatro con relación a la línea de base.
En este estudio de la velaglucerasa alfa Fase l/ll y extensión, un logro significativo clínicamente de cada meta -o terapéutica a largo plazo fue observado para cada paciente, a pesar de la reducción de dosis después de un año. Este es el primer reporte de un conjunto en donde todos los pacientes que recibieron ERT para la enfermedad de Gaucher del tipo 1 lograron todas las cinco metas terapéuticas de largo plazo dentro de un período de 4 años a partir del inicio del tratamiento.
Síntesis de los resultados de TKT025 v TKT025EXT Los descubrimientos reportados en este documento demuestran que los eventos adversos asociados con la velaglucerasa alta fueron generalmente de severidad media y en su mayor parte no estuvieron relacionados con la terapia.
Los eventos adversos que surgieron por el tratamiento fueron de leves a moderados y fueron en su mayor parte no relacionados con el fármaco. Ningún paciente inscrito en estos estudios desarrolló anticuerpos, no se observaron eventos adversos serios relacionados con el fármaco independientemente del establecimiento de la infusión o duración de la exposición, y ningún paciente se retiró del estudio debido a los eventos adversos. Después de un período de observación inicial en este ciclo del estudio, los pacientes elegibles fueron trasladados exitosamente a su casa y se les dieron tratamientos de velaglucerasa alfa administrados por una enfermera en el lugar.
La velaglucerasa alfa demostró eficacia en los cuatro parámetros de la enfermedad estudiados con mejoras significativas clínicamente e importantes estadísticamente desde la línea de base observada dentro de los primeros seis meses de tratamiento y durante el curso del ensayo y el estudio de extensión. Dentro de 23 meses después del inicio de la terapia, todos los pacientes lograron la normalización del nivel de hemoglobina todos menos un paciente logró las cuentas de plaquetas mayores de 100,000/mm3, todos los pacientes lograron casi la normalización de volúmenes del hígado y todos los pacientes menos uno exhibieron una reducción de más del 50% en el volumen del bazo. Además, estas mejoras fueron observadas en toda la duración de los estudios, incluyendo la fase de reducción de dosis. El único paciente que fue regresado a la dosis original de 60U/kg cada tercer semana lo hizo en 39 meses secundarios al dolor del hueso siguiendo una reducción de dosis inicial a los 15 meses. Este paciente tuvo lesiones destructivas del hueso en sus tobillos al momento de inscribirse (la elaboración de imagen de la patología no pudo excluir la AVN) y tenía un historial previo de osteomielitis. El investigador de principio (AZ) atribuyó el empeoramiento del dolor a la lesión destructiva previamente existente y antes de la patología, y probablemente no relacionada con la reducción de dosis o falla del tratamiento.
El perfil de seguridad observado incluyendo el traslado al tratamiento en casa y los cambios importantes observados en los parámetros químicos a pesar de la reducción de la dosis, han conducido a tres ensayos posteriores adicionales de la Fase III para la velaglucerasa (los cuales permitieron niños), así como un programa de acceso temprano global, y un protocolo de tratamiento aceptado por la FDA.
Ejemplo 2: Estudio TKT032 (45 o 60 U/kg velaglucerasa alfa 12M) Ejemplo 2.1: Síntesis Este ejemplo describe un ensayo global de centros múltiples para evaluar la eficacia y seguridad de la velaglucerasa alfa Tipo 1GD. Un tratamiento a veinticinco pacientes de GD tipo 1 anémicos (de edad de los 4 a los 62 años) fueron aleatorizados a la velaglucerasa alfa intravenosa 60 U/kg (n = 12) ó 45 U/kg (n = 13) cada tercer semana durante 12 meses.
Los pacientes fueron designados aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir una dosis de 45 U/kg (N = 13) ó 60 U/kg (N = 12) de velaglucerasa alfa. Los factores de estratificación excluyeron la edad (de 2 a 17; > 18), el género (masculino; femenino). Las características de la línea dé base de los pacientes se encuentran en la lista de la Tabla 10. Las mejoras clínicas y estadísticamente importantes en los parámetros hematológicos y los volúmenes del bazo fueron observados a los 12 meses (Tabla 11). Las figuras 7 y 8 muestran el aumento de la concentración promedio de hemoglobina en la cuenta de plaquetas, respectivamente desde la línea de base en pacientes tratados con 45 U/kg ó 60 U/kg de velaglucerasa alfa durante 12 meses. Las figuras 9 y 10 muestran la disminución del volumen promedio del bazo normalizado y el volumen del hígado, respectivamente desde la línea de base en pacientes tratados con 45 U/kg ó 60 U/kg de velaglucerasa alfa durante 12 meses.
Tabla 10 Características de la Línea de Base del Estudio TKT032 Tabla 11 Resultados Clínicos de la TKT032 (N a- No estadísticamente importante después del ajuste para la prueba del múltiplo.
La velaglucerasa alfa fue bien tolerada. Un paciente desarrolló anticuerpos al final del estudio (12 meses). La Tabla 12 resume los resultados de la prueba de seguridad TKT032.
Tabla 12 Seguridad de la Prueba TKT032 A los 12 meses, la concentración promedio de hemoglobina aumentó (60 U/kg: +23%; +2.4g/dL [intervalo de confianza al 95% (Cl); 1.5, 3.4; P<0.001]; 45 U/kg: + 24%; + 2.4g/dL [95% Cl: 1.5, 3.4; P-0.001]), como sucedió con la cuenta promedio de plaquetas (60 U/kg: +65.9%; +51x109/L [95% Cl: 24, 68; P = 0.002]; 45 U/kg: + 66%; +41x109/L [95% Cl: 11, 71; P = 0.01]). El volumen promedio del bazo disminuyó (60 U/kg: -50% [95% Cl: -62, 39%] de 14.0 a 5.8 múltiplos de lo normal [MN] [P = 0.003]; 45 U/kg: -40% [95% Cl: -52, -28%] de 14.5 a 9.5 MN [P = 0.009]); al igual que el volumen promedio del hígado (60 U/kg: -17% [95% Cl: -27, -7%], de 1.5 a 1.2 MN [P = 0.03]; 45 U/kg: -6% [95% Cl: -18, 6%%], de 1.4 a 1.2 MN [P = 0.32]. No se observaron eventos adversos serios o relacionados con el fármaco o retiros del estudio. Un paciente desarrolló anticuerpos. ,1 Objetivos del Estudio ^ El objetivo principal de este estudio es determinar la eficacia de la dosificación cada tercer semana de velaglucerasa alfa a una dosis de 60 U/kg en pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo I medidos por los aumentos en la concentración de hemoglobina.
El objetivo secundario de este estudio es evaluar la seguridad de la dosificación cada tercer semana de la velaglucerasa alfa en dosis de 60 y 45 U/kg; para evaluar la eficacia de la dosificación cada tercer semana de la velaglucerasa alfa en una dosis de 45 U/kg medida por los aumentos en la concentración de hemoglobina; y para evaluar la eficacia de la dosificación cada tercer semana de la velaglucerasa alfa en dosis de 60 y 45 U/kg evaluando los aumentos en las cuentas de plaquetas, disminuciones en los volúmenes del bazo y el hígado, y disminuciones en los niveles de quitotriosidasa y Quimiocina en el plasma (patrón C-C) ligando 18 (CCL18); para evaluar el efecto de la dosificación cada tercer semana de la velaglucerasa alfa en dosis de 60 y 45 U/kg en la calidad de vida general (QoL); y evaluar la farmacocinética de la dosis simple y repetida cada tercer semana de la velaglucerasa alfa cuando es administrada en dosis de 60 y 45 U/kg.
Los objetivos terciarios de este estudio son determinar el tiempo desde la línea de base para lograr una respuesta de hemoglobina, definido como un aumento en la concentración de hemoglobina de = 1g/dL, después de la dosificación cada tercer semana con velaglucerasa alfa en dosis de 60 ó 45 U/kg; para evaluar el efecto de la dosificación cada tercer semana de velaglucerasa alfa en dosis de 60 y 45 U/kg en las pruebas de la función pulmonar (PFTs) en pacientes de = 18 años de edad; para evaluar la velocidad del crecimiento y la representación de Tanner en pacientes entre 2 y 17 años de edad; para evaluar los cambios en la edad del esqueleto en pacientes entre 2 y 17 años por medio de radiografías de la mano izquierda y la muñeca; para establecer una línea de base de la cual evaluar la enfermedad del hueso en los pacientes entre 12 y 17 años de edad por medio de la elaboración de imagen de resoñancia magnética (MRI) de la espina lumbar y el cuello femoral; y para establecer una línea de base de la cual evaluar el efecto a largo plazo de la terapia de velaglucerasa alfa en la enfermedad del hueso sistémica y local relacionada con la enfermedad de Gaucher en pacientes de más o menos 18 años de edad por: DXA de la espina lumbar y el cuello femoral (incluyendo la elaboración de imagen de corona) y la fosfatasa alcalina del suero; reticulaciones de N-Telopéptido (NTx) y reticulaciones de C-Telopéptido (CTx).
Diseño General del Estudio Este es un estudio de 2 dosis de grupo paralelo, doble ciego, de centros múltiples fase III aleatorizado diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia de velaglucerasa alfa para pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo I.
Este estudio comprendía 5 fases de la manera siguiente: (1) Selección: del día 21 hasta el día -4; Línea de Base: día -3 hasta el día 0 (antes de la primera dosis); Fase de Tratamiento: Semana 1 (día primero; primera dosis) hasta la Semana 51 (un total de 26 infusiones fueron administradas por paciente); Visita del Fin del Estudio: Semana 53; Seguimiento: 30 días después de la infusión final (para pacientes quienes se dejaron/se retiraron antes de la evaluación de la semana 53, o para pacientes que completaron este estudio pero no eligieron inscribirse en estudio clínico posterior de largo plazo).
Al momento de la Selección, los pacientes que proporcionaron un consentimiento informado por escrito para participar en este estudio o se fueron revisados contra los criterios de admisión al estudio para determinar la elegibilidad para el estudio y pasaron por evaluaciones de Selección. En particular, los pacientes proporcionaron una muestra de sangre para medir la concentración de hemoglobina. Solamente aquellos pacientes quienes tenían una concentración de hemoglobina que fuera de por lo menos 1 g/dL debajo del límite inferior del normal para la edad y género fueron elegibles para continuar en la fase de la línea de base. Para propósitos de análisis estadístico, una muestra de sangre adicional fue recolectada en el momento de la selección para la evaluación de la concentración de hemoglobina.
Los pacientes que fueron elegibles para una participación en el estudio después de completar las evaluaciones de selección experimentaron los procedimientos y evaluaciones de la Línea de Base (por ejemplo, de los Días -3 a 0) antes de la primera dosis. Para confirmar que su concentración de hemoglobina fue de al menos 1 g/dL por debajo del límite inferior de lo normal para su edad y género, los pacientes proporcionaron una muestra de sangre en la Línea de Base. Las concentraciones de hemoglobina fueron analizadas y reportadas. Únicamente aquellos paciente que tuvieron una concentración de hemoglobina que fue de al menos 1 g/dL por debajo del límite inferior de lo normal para su edad y género tanto en la Selección como en la Línea de Base fueron elegibles para una aleatorización. Para propósitos de análisis estadísticos, una muestra de sangre adicional fue recolectada en la Línea de Base para una evaluación de las concentraciones de hemoglobina. Los procedimientos y evaluaciones de la Línea de Base adicionales fueron llevados a cabo antes de la administración de la primera dosis.
Después de la finalización de las evaluaciones de la Línea de Base y de la confirmación de elegibilidad, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir 60 U/kg de velaglucerasa alfa o 45 U/kg de velaglucerasa alfa mediante un itinerario de aleatorización generado por computadora.
Los pacientes recibieron un total de 26 infusiones IV de los medicamentos de estudio doble ciego en el sitio clínico una vez cada tres semanas durante un total de 51 semanas. Las medidas de seguridad y eficacia fueron hechas en intervalos regulares durante el período de tratamiento. Las evaluaciones finales de seguridad y eficacia fueron hechas durante las visitas en la Semana 51 y en la Semana 53. La seguridad fue evaluada durante el estudio mediante evaluaciones de eventos adversos (incluyendo eventos adversos relacionados con la infusión), medicamentos concomitantes y signos vitales. Las evaluaciones de seguridad adicionales, incluyendo electrocardiogramas 12, evaluaciones físicas, pruebas de laboratorio clínicas (hematología, química de suero y análisis de orina), fueron hechas en las Semanas 13, 25, 37 y 53. La determinación de la presencia de anticuerpos de anti-velaglucerasa alfa y anticuerpos que neutralizan enzimas fue llevada a cabo aproximadamente cada 6 semanas hasta la Semana 53.
La eficacia fue evaluada mediante una concentración de hemoglobina y un conteo de plaquetas, el volumen del hígado y del bazo y por la quitotriosidasa de plasma y el nivel CCL18. Las evaluaciones de eficacia adicionales incluyeron velocidad del crecimiento y representación de Tanner, indicadores Qol, crecimiento del esqueleto y pruebas de la función pulmonar.
Los perfiles farmacocinéticos de una sola dosis y de dosis repetida de la velaglucerasa alfa también fueron evaluados durante el estudio. Las muestras de sangre fueron recolectadas en la Semana 1 (Día 1) y en la Semana 37, respectivamente, para estos análisis.
A los pacientes que completaron este estudio se les dio la oportunidad de inscribirse en un estudio clínico a largo plazo posterior. Para los pacientes que eligieron inscribirse en este estudio de largo plazo, ciertas evaluaciones durante las visitas de la Semana 51 y de la Semana 53 en la prueba TKT032 fueron utilizadas como las evaluaciones de la Línea de Base; los pacientes recibieron su primera infusión de velaglucerasa alfa para el estudio clínico a largo plazo durante la visita en la Semana 53, después de que fueron completados los procedimientos programados de la Semana 53 para la prueba TKT032. Por lo tanto, se pretendió que los pacientes recibieran un tratamiento continuo de velaglucerasa alfa a lo largo de 2 estudios. Los pacientes que completaron este estudio y no eligieron inscribirse en el estudio clínico a largo plazo posterior tuvieron una evaluación de seguridad por una visita en el sitio o por teléfono 30 días después de su última infusión de velaglucerasa alfa.
Selección de la Población del Estudio De los 39 pacientes evaluados, 14 no fueron elegibles para la aleatorización (12 no cumplieron con los criterios de admisión; 2 no cumplieron con los criterios de exclusión). Veinticinco participantes fueron aleatorizados a la velaglucerasa alfa en una dosis de 45 U/kg (n = 13) ó 60 U/kg (n = 12). Todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una infusión (una infusión parcial) fueron incluidos en la población de pacientes que se pretende tratar (ITT).
Los pacientes elegibles fueron hombres y mujeres con > 2 años diagnosticados con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (actividad deficiente de glucocerebrosidasa en los leucocitos, o mediante un análisis de genotipo), y la anemia relacionada con la enfermedad (niveles de hemoglobina = 1 g/dL debajo de lo normal del límite inferior del laboratorio para su edad y género). Los participantes también presentaron 1 o más de lo siguiente: al menos una esplenomegalia moderada (2 a 3 cm por debajo del margen costal izquierdo) por palpación; trombocitopenia relacionada con la enfermedad (conteo de plaquetas <90x103 plaquetas/mm3); o un hígado agrandado fácilmente palpable.
Los participantes no debieron de haber recibido tratamiento para la enfermedad de Gaucher dentro de 30 meses antes del comienzo del estudio.
Los participantes fueron excluidos si tenían una esplenectomía; si tenían (o se sospechaba que tenían) la enfermedad de Gaucher tipo 2 ó 3; si tenían anticuerpos positivos o si habían experimentado un choque anafiláctico para la imiglucerasa. Otros criterios de exclusión incluyeron el tratamiento con cualquier fármaco de investigación relacionado con la enfermedad diferente a la de Gaucher aparato dentro de 30 días antes del comienzo del estudio; una prueba positiva de VIH, o hepatitis B o C; anemia exacerbada (vitamina B12, ácido fólico o relacionada con la deficiencia de hierro), o cualquier co-morbidez significativa que pudiese afectar los datos del estudio. Las mujeres embarazadas o lactantes fueron excluidas y las mujeres con potencial de dar a luz fueron requeridas para utilizar un método médicamente aceptable de anticonceptivos en todo momento.
Tratamientos del Estudio Evaluación del Tratamiento: Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir: 60 U/kg de velaglucerasa alfa cada tres semanas durante 51 semanas (12 pacientes, 26 infusiones); o 45 U/kg de velaglucerasa alfa cada tres semanas durante 51 semanas (12 pacientes, 26 infusiones).
Aleatorización: Después de que las evaluaciones de la Línea de Base fueron completadas y de la confirmación de elegibilidad, los pacientes fueron aleatorizados a una proporción de 1:1 mediante una programación de aleatorización generada en computadora para recibir ya sea infusiones de 45 U/kg de velaglucerasa ó 60 U/kg de velaglucerasa alfa cada tercer semana durante 51 semanas.
La búsqueda del equilibrio en los factores de pronóstico, fue importante en ensayos pequeños en los terrenos de la eficiencia estadística para el análisis primario. Para lograr este equilibrio el número de factores de pronóstico (por ejemplo, edad y género), las técnicas de distribución dinámica fueron utilizadas. Para el procedimiento de aleatorización dinámica, la distribución de pacientes fue influenciada por el equilibrio actual en los factores de estratificación para el paciente en cuestión. Esta técnica utilizó el método sugerido por Pocock y Simón y fue muy consistente con la guía proporcionada en el ICH-9 (Pocock et al., Biometrics, 1975; 31: páginas 105 a 115).
Programa de Tratamiento: Los pacientes recibieron su primera infusión en la semana 1. Todos los pacientes fueron tratados cada tercer semana durante 12 meses (51 semanas); por lo tanto, fueron administradas un total de 26 infusiones de velaglucerasa alfa.
Cálculo de Dosis: La dosis real del fármaco del estudio fue calculada basada en el peso en la Línea de Base del paciente. Un cambio en el peso de =5% observado en la Semanas 13, 25 ó 37 de la evaluación anterior habría requerido el nuevo cálculo de la dosis del medicamento del estudio.
Administración de Velaglucerasa alfa: La velaglucerasa alfa fue administrada como una infusión IV continua en ambos niveles de dosificación 60 y 45 U/kg. Todas las infusiones fueron administradas por una duración de 1 hora. Todas las infusiones fueron reconstituidas en 4.3 ml_ libre de conservador, agua estéril para inyección y luego diluidos en una solución salina normal (0.9% de cloruro de sodio) para producir un volumen total de 100 ml_. Las infusiones de fármaco del estudio ocurrieron en aproximadamente el mismo día de la semana pero podría ocurrir cada 14 días (± 3 días) del día programado con el objeto de facilitar la programación del paciente.
Procedimientos de Estudio y Métodos de Recolección de Datos Genotipificación: Todos los pacientes proporcionarón una muestra de sangre en la selección para la genotipificación de la enfermedad de Gaucher y la genotipifcación de quitotriosídasa en el plasma.
Historial Médico: En la selección, la historia clínica completa del paciente fue registrada. Esto incluyó una revisión de los sistemas del cuerpo, documentación de procedimientos médicos actuales y anteriores, y la documentación de uso de medicamentos concomitantes actuales y anteriores y documentación de que el paciente no haya sido tratado para la enfermedad de Gaucher dentro de los 30 meses anteriores a la entrada del estudio.
Signos Vitales: Los parámetros de los signos vitales que fueron registrados incluyeron pulso, presión sanguínea, índice de respiración y temperatura. El siguiente programa fue seguido por medio del registro de los signos vitales de las visitas de infusión: inicio de la infusión (dentro de los 10 minutos anteriores al inicio de la infusión), durante la infusión (30 minutos (± 5minutos)), después de la infusión (dentro de 5 minutos, 30 minutos (± 5 minutos), y 60 minutos (± 5 minutos) después de terminar la infusión). En la selección, Línea de Base y Semana 53, los signos vitales fueron recolectados solamente en un punto de tiempo.
Exámenes Físicos: Los exámenes físicos se realizaron en la selección, Línea de Base y en las Semanas 13, 25, 37 y 53 del Estudio. Los exámenes físicos incluyeron lo siguiente: apariencia general, endocrina, cabeza y cuello, cardiovascular, de los ojos, abdomen, oídos, aparato genitourinario, nariz, piel, garganta, musculoesqueleto, pecho y pulmones, y neurológico. Además, se realizaron palpaciones del hígado y del vaso durante la selección para confirmar que el paciente tenía una esplenomegalia moderada (de 2 a 3 cm debajo del margen costal izquierdo) y un hígado agrandado relacionado con la enfermedad de Gaucher.
Altura y Peso: La altura y peso fueron recolectadas en la Línea de Base y en las Semanas 13, 25, 37 y 53 del Estudio.
Electrocardiogramas de 12 cables: Un ECG de 12 cables se realizó en la línea de base y en las Semanas 13, 25, 37 y 53 del Estudio. Cada ECG de 12 cables incluyó la evaluación de PR, QRD, QT y QTc de los intervalos, y los índices del corazón Prueba Clínica de Laboratorio: Fueron recolectadas muestras de sangre y de orina como se describe más adelante para la prueba clínica de laboratorio. Todas las muestras de sangre fueron recolectadas por medio de venipuntura.
Hematología: Las muestras de sangre fueron recolectadas al momento de la Selección, Línea de Base y las Semanas 13, 25, 37 y 53 para la prueba completa de hematología. Los parámetros de hematología siguientes fueron evaluados: cuenta de sangre completa (CBC) con diferencial, tiempo de tromboplastina parcial activada (aPPT), cuenta de reticulocitos (analizados y reportados por el laboratorio local de la clínica), cuenta de plaquetas y tiempo de protrombina (PT). Al momento de la selección, Línea de Base en cada visita del estudio (excepto en la visita de la Semana 1), se recolectaron muestras de sangre para medir la concentración de hemoglobina y la cuenta de plaquetas.
Química del Suero: Se recolectaron muestras de sangre de la química del suero en la prueba en la selección, Línea de base y en las Semanas 13, 25, 37 y 53. Los siguientes parámetros de la química del suero fueron evaluados: sodio, aminotransferasa de alanina, potasio, aminotransferasa de aspartato, glucosa, deshidrogrenasa de lactato, calcio total, gammaglutamiltransferasa, proteína total, fosfosinasa de creatinina, albúmina, NTx*, creatinina, CTx*, nitrógeno urea, ácido fólico (selección solamente), bilirrubina total, vitamina B12 (selección solamente), fosfatasa alcalina* (* los resultados fueron utilizados para la evaluación de los biomarcadores del hueso).
Análisis de la Orina: Las muestras de orina fueron recolectadas para el análisis de la orina durante la selección, Línea de Base y en las Semanas 13, 25, 37 y 53 del Estudio. Los siguientes parámetros del análisis de la orina fueron evaluados: pH, evaluación macroscópica, evaluación microscópica .
Determinaciones de Anticuerpo de Anti-imiglucerasa del Suero: Todos los pacientes tuvieron una muestra de sangre recolectada durante la selección solamente para la determinación de los anticuerpos anti-imiglucerasa del suero. Los pacientes con resultado positivo fueron excluidos de estudio.
Determinación del Anticuerpo Anti-velaglucerasa alfa del Suero: Los pacientes proporcionaron muestras de sangre para medir los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa en el suero en la Línea de Base y aproximadamente cada 6 semanas durante la fase de tratamiento (en las Semanas 7, 13, 19, 25, 31, 37, 43 y 49), y en la Semana 53. Durante la fase de tratamiento, estas muestras de sangre fueron recolectadas antes de la infusión.
Eventos Adversos: Los eventos adversos fueron monitoreados durante todo el estudio a partir del consentimiento/aceptación informada a través de los 30 días posteriores a la última infusión para los pacientes quienes completaron el estudio y no eligieron inscribirse en el estudio clínico de largo plazo del estudio anterior a la visita de la Semana 53. Para los pacientes que completaron este estudio y eligieron inscribirse en el estudio clínico de largo plazo, los eventos adversos fueron monitoreados a partir del consentimiento/aceptación informada hasta la visita de la Semana 53.
Enfermedades Anteriores y Concomitantes: Las enfermedades adicionales presentes en la Línea de Base fueron consideradas como enfermedades concomitantes y fueron documentadas en las páginas apropiadas de la historia clínica CRF. Enfermedades que ocurrieron primero o fueron detectadas durante el estudio, y el empeoramiento de una enfermedad concomitante durante el estudio, fueron considerados como AEs y documentados como tales en el CRF MRI del Hígado y Bazo: Los paciente tuvieron un estudio de MRI del hígado y el bazo en la Línea de Base, Semana 25 y Semana 51. El tamaño del hígado y del bazo fueron medidos utilizando el estudio MRI abdominal cuantitativo.
Niveles de Quitotriosidasa en el Plasma: Las muestras de sangre (aproximadamente 2.5 mL) fueron recolectadas para la evaluación de los de niveles de quitotriosidasa en el plasma en la Línea de Base, en la Semana 13, 25, 37 y en la Semana 53.
Niveles de CCL18 en el Plasma: Las muestras de sangre (aproximadamente 2,5 mL) fueron recolectadas para la evaluación de los niveles de CCL18 en el plasma en la Línea de Base, la Semana 13, 25, 37 y en la Semana 53.
Prueba de Calidad de Vida: En la Línea de Base y en la Semana 53, la calidad de vida de los pacientes fue evaluada utilizando cuestionarios validados, incluyendo la Forma Corta 36 (SF-36) versión 2 (para pacientes de = 18 años de edad) y el Cuestionario de Salud Infantil (CHQ), PE50 (para pacientes de 5 a 17 años de edad).
Velocidad de Crecimiento y Representación de Tanner: Para los pacientes de 2 a 17 años de edad, el crecimiento fue evaluado en la Línea de Base y en las Semanas 13, 25, 37 y 53. La velocidad del crecimiento fue calculada utilizando mediciones de altura y peso, registrados en puntos de tiempo regulares durante este estudio. Los índices de crecimiento de los pacientes de este estudio fueron medidos contra los índices de crecimiento para individuos normales de edad comparables obtenidos de los Centros de Control de Enfermedades y Prevención, y los datos de altura y peso. La representación de Tanner fue registrada en la Linea de Base y en las Semanas 13, 25, 37 y 53.
Crecimiento del Esqueleto: Los pacientes entre 2 y 17 años de edad pasaron una radiografía de la mano y la muñeca izquierda en la Línea de Base y en la Semana 51 para la evaluación de la edad del esqueleto.
Prueba de la Función Pulmonar: En la Línea de Base y en la Semana 53, los pacientes de >18 años de edad que fueron enlistados en los sitios del estudio con la capacidad para realizar una espirometría tuvieron PFTs.
La espirometría fue realizada de acuerdo con las instrucciones publicadas por la American Thoracic Society o European Respiratory Society para la estandarización de la espirometría (American Thoracic Society. Estandarización de Espirometría. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: páginas de 1107 a 1136; Quanjer et al. Eur Respir J. 1993; 16 (Suppl): página 5 a 40). Ambas la Capacidad Vital Forzada (FVC) y el Volumen/segundo Expiratorio Forzado (FEV1) fueron expresados como valores absolutos y el % pronosticado del normal, los cuales fueron calculados basados en los valores de referencia publicados para adultos (Hankinson et al. Am J Respir. Crit Care Med1999; 159: páginas 179 a 187). La altura actual del pie utilizada para los cálculos.
Las determinaciones del volumen del pulmón y Capacidad de Difusión (DLCo) fueron realizadas al mismo tiempo que la prueba espirométrica. Las mediciones del volumen del pulmón fueron incluidas en la Capacidad Pulmonar Total (TLC) y Volumen Residual (RV), las cuales fueron registradas como valores absolutas y el % pronosticado del normal basado en los valores de referencia publicados. DLCo también fueron expresados como valores absolutos y el % pronosticado del normal basado en los valores de referencia publicados.
Evaluaciones Farmacocinéticas: Para pacientes de ± 18 años de edad, las muestras de sangre fueron recolectadas en los momentos siguientes en la Semana 1 (Día 1) y Semana 37; inmediatamente antes de la primera dosis, durante la infusión (muestras recolectadas a los 5, 10, 15, 20, 40 y 60 minutos (fin de la infusión)), y después de la infusión (muestras recolectadas a los 65, 70, 80, 90, 105 y 120 minutos).
Para pacientes de 2 a 17 años de edad, las muestras de sangre fueron recolectadas en los siguientes tiempos en la Semana 1 (Día 1) y Semana 37; inmediatamente antes de la primera dosificación, durante la infusión (muestra recolectada en los minutos 10, 20, 40 y 60 (fin de la infusión)) después de la infusión (muestras recolectadas en los minutos 70, 80 y 90).
Las muestras de suero fueron evaluadas por la presencia de velaglucerasa alfa administrada utilizando un inmunoensayo del antígeno de glucocerebrosidasa. Los siguientes parámetros PK fueron evaluados: AUC (Área debajo de la curva), Cmax (Concentración máxima en el suero), Tmax (Tiempo para la concentración máxima en el suero), CL (mL/min/kg) (Despeje del suero, normalizado para el peso del cuerpo), Vss (ml_) (Volumen aparente de distribución en condición estable), Vss (%BW) (Vss normalizado para el peso corporal), MRT (Tiempo promedio de permanencia), y T1/2 (Vida media de eliminación (analizada con los modelos PK apropiados).
Biomarcadores del Hueso: Solamente en la Línea de Base, los pacientes de = 18 años de edad pasaron por DXA de la espina lumbar y del cuello femoral, incluyendo la elaboración de imagen coronal para determinar la enfermedad del hueso sistémica y local relacionada con Gaucher. La pérdida de hueso y la desmineralización también fueron evaluadas midiendo la fosfatasa alcalina del suero, NTx, CTx. Los resultados para esos parámetros fueron obtenidos de muestras de sangre recolectadas para las pruebas de laboratorio clínico en la Línea de Base solamente.
Para pacientes de 2 a 17 años de edad, el estudio MRI del cuello femoral y la espina lumbar fueron obtenidos en la Línea de Base (por ejemplo, al mismo tiempo los pacientes pasaron por el estudio MRI del hígado y del bazo). No se esperaba que efecto alguno del tratamiento se podía apreciar para estos parámetros durante este estudio; por lo tanto, se recolectaron mediciones en la Línea de Base solamente para establecer un punto de referencia del cual se monitorearan estos biomarcadores durante el estudio clínico de largo plazo.
Eventos Adversos Definición de un Evento Adverso: Un evento adverso (AE) es cualquier cambio patológico o no intencional nocivo en la función anatómica, fisiológica o metabólica indicada por los signos físicos, síntomas y/o cambios de laboratorio que ocurren en cualquier fase de un ensayo clínico, y si o no son considerados relacionados con el fármaco del estudio. Esto incluye una exacerbación del padecimiento previamente existente. Los eventos adversos fueron recolectados desde el consentimiento/aceptación informada hasta 30 días después de la última dosis del medicamento de estudio y/o hasta que el evento ha sido resuelto/estabilizado o se ha alcanzado un resultado, lo que suceda primero. Para pacientes quienes completaron este estudio y eligieron enlistarse en el estudio clínico de largo plazo posterior, los eventos adversos fueron monitoreados desde el momento en que el paciente proporcionó el consentimiento informado hasta la visita de la Semana 53 del TKT032.
Los AEs incluyen: empeoramiento (cambia la naturaleza, severidad o frecuencia) de los padecimientos presentes en la presentación del estudio; enfermedades inter-actuales; interacciones de fármacos,; eventos relacionados con o posiblemente relacionados con medicamentos concomitantes; valores anormales de laboratorio (esto incluye cambios importantes de la Línea de Base dentro del rango normal que el investigador considera que sean clínicamente importantes); anormalidades clínicamente importantes del examen físico, signos vitales, peso y ECG.
Además, los AEs podrían también incluir valores inesperados de laboratorio que llegan a ser de una manera importantes fuera del rango y determinados como que son clínicamente importantes para el investigador.
Definición del Evento Adverso Relacionado con la Infusión: Un evento adverso relacionado con la infusión es definido como un evento adverso que 1) comienzo ya sea durante o dentro de las 12 horas posteriores al inicio de la infusión y 2) es juzgado como posiblemente o probablemente debido al medicamento del estudio. Otros AEs ocurrieron antes de la infusión, AEs asociado con las pruebas de evaluaciones definidas del protocolo (por ejemplo, pruebas de laboratorio, ECGs y exámenes físicos) los cuales se realizaron antes de la infusión y no son definidos como eventos adversos relacionados con la infusión.
Definición de Evento Adverso: Un AE (SAE) serio es cualquier AE que ocurre en cualquier dosis que da como resultado cualquiera de los siguientes resultados: muerte, amenaza a la vida, que requiere hospitalización en el paciente, que requiere prolongación de la hospitalización existente, una inhabilidad/incapacidad importante persistente y un defecto anormal/de nacimiento congénito.
Los eventos médicos importantes que pueden no resultar en la muerte, que son amenazantes de la vida que requieren hospitalización pueden ser considerados como SAEs cuando, basados en la opinión médica apropiada, se puede obstaculizar al paciente y pueden requerir intervención médica o quirúrgica para evitar uno de los resultados de la lista anterior.
Un AE que amenaza la vida es definido como un AE que colocó al paciente, a la vista del reportador inicial, en riesgo de muerte inmediata a partir del AE conforme ocurrió (es decir no incluye un AE que, haya ocurrido en una forma más severa, podría haber ocasionado la muerte).
Clasificación de los Eventos Adversos y de los Eventos Adversos Serios: Los Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC) Versión 3.0 al grado de calificación nos referimos como se evaluó la severidad de un AE. Si un AE no fue descrito en el NCI CTC, la severidad fue registrada basada en la escala siguiente. La severidad de todos los AEs(SAEs fue registrada en la página CRF apropiada, como Calificación 1, 2, 3 ó 4 correspondiente, respectivamente, a una severidad de leve, moderada, severa o que amenaza la vida. La Calificación 1(leve) es definida como ninguna limitación a las actividades usuales. Calificación 2 (moderada) es definida como alguna limitación de las actividades usuales; Calificación 3 (severa) es definida como la inhabilidad para llevar a cabo las actividades normales y Calificación 4 (que amenaza la vida) es definida como el riesgo de muerte inmediata.
La relación de un evento adverso o de un evento adverso serio para los medicamentes de estudios ciegos fue determinada por el investigador basado en las siguientes definiciones. "No relacionada" es definida como no relacionada con el fármaco del estudio. "Posiblemente relacionada" es definida como una anormalidad de laboratorio/evento clínico con una secuencia de tiempo razonable para la administración del fármaco del estudio, pero la cual también podría ser explicada por una enfermedad concurrente u otros fármacos/químicos. "Probablemente relacionada" es definida como una anormalidad de laboratorio/evento clínico con una secuencia de tiempo razonable para la administración del fármaco del estudio, y probablemente no se pueda atribuir a una enfermedad concurrente u otros fármacos y químicos y la cual sigue una respuesta razonable clínicamente de desincenti vación . La asociación del evento clínico/anormalidad de laboratorio también deben tener alguna plausibilidad biológica, al menos en fundamentos teóricos.
Clasificación entre Serio y Severo: El término "severo" con frecuencia es utilizado para describir la intensidad (severidad) de un evento específico (en un infarto al miocardio leve, moderado o severo), el evento mismo, sin embargo puede ser de una importancia médica relativamente menor (tal como un dolor de cabeza severo). Esto no es lo mismo que "serio", el cual está basado en el resultado o en los criterios de resultado de acción generalmente asociados con eventos que son una amenaza para la vida o funcionamiento, la seriedad (no severidad) y la casualidad sirven como una guía para definir las obligaciones de reporte regulatorias.
Monitoreo de Evento Adverso y Período de Observación: Para propósitos de este estudio, el período de observación extendido a partir del consentimiento/aceptación informada hasta la evaluación final del estudio de paciente. Por razones de seguridad, la evaluación final fue definida cómo la evaluación de seguridad posterior al estudio realizado aproximadamente 30 días después de la última infusión para pacientes que completaron el estudio y no eligieron inscribirse en el estudio de largo plazo. Para pacientes que completaron este estudio y eligieron inscribirse en el estudio clínico de largo plazo, los eventos adversos fueron monitoreados desde el momento en que el paciente proporciona el consentimiento informado hasta la visita de la Semana 53 del Estudio TKT032. Métodos Estadísticos Metodología Estadística General: Los análisis estadísticos estuvieron basados en el principio de ITT para todas las variables de eficacia. El análisis ITT estaba basado en todos los pacientes asignados que recibieron al menos una infusión (infusión total o parcial). Las estadísticas de síntesis fueron proporcionadas para los cambios y cambios de porcentaje desde la Línea de Base para cada parámetro por grupo de tratamiento. Los intervalos de confianza del 95% de dos lados en los cambios medios y cambios de promedio de porcentaje desde la Línea de Base fueron presentados por el grupo de tratamiento para cada punto final.
Los datos continuos recolectados en la Línea de Base y visitas posteriores del estudio fueron resumidos, y el promedio, desviación estándar, mínimo, máximo, valores medios para cada variable fueron tabulados para facilitar la búsqueda de tendencias con el paso del tiempo las cuales podríán ser atribuibles al fármaco del estudio. Las variables categóricas fueron presentadas en términos de frecuencia y porcentaje. Dentro del grupo los cambios fueron examinados utilizando pruebas t acopladas. La importancia estadística fue definida en el nivel de 0.05.
Las características demográficas y de la Línea de Base fueron resumidas para frecuencias y porcentajes, los datos fueron presentados utilizando estadísticas descriptivas. Un análisis adicional fue conducido específicamente para pacientes entre 2 y 17 años de edad.
En general, las estadísticas descriptivas y las gráficas fueron utilizadas para la presentación de los resultados del estudio, incluyendo, si fueran relevantes, gráficas que muestran el desarrollo con el paso del tiempo para los pacientes individualmente y para cada grupo de tratamiento.
La seguridad fue evaluada en base a los AEs reportados, datos clínicos de laboratorio, registros de ECG, historias clínicas, signos vitales y exámenes físicos. Además, las muestras de sangre fueron analizadas para la determinación de la presencia de anticuerpos antivelaglucerasa alfa.
Prueba de Hipótesis: Todas las hipótesis fueron de 2 lados y fueron realizadas en un nivel de importancia de 0.05. Cada variable fue cuantificada como un cambio promedio de la Línea de Base o cambio de porcentaje promedio de la Línea de Base. La hipótesis nula para cada variable que está siendo probada es que en la Semana 51 o Semana 53 no existe cambio de la Línea de Base. La hipótesis alternativa es que no existe un cambio en cualquier dirección de la Línea de Base.
Fallas de Selección: La disposición de todos los pacientes seleccionados para entrar en el estudio fue tabulada junto con las razones para la falla de selección. La disposición de todos los pacientes asignados fue tabulada por medio de tratamiento y visita, y las razones para la descontinuación fueron tabuladas por tratamiento.
Justificación del Tamaño de la Muestra: El tamaño de la muestra para este estudio fue seleccionado para que tenga un alto poder para detectar una diferencia importante clínicamente en las concentraciones promedio de hemoglobina desde la Línea de Base a los 12 meses. Un total de 12 pacientes por brazo de tratamiento fueron requeridos para el análisis primario. Este número estaba basado en los resultados del Estudio TKT025 Fase l/ll examinando los pacientes incluidos en el cambio de los resultados de la Línea de Base. Se observó que en la Semana 25, el aumento del promedio de hemoglobina de la Línea de Base fue de 1.92 g/dL con una desviación estándar de 0.824. El supuesto de que era la desviación estándar del cambio promedio fue aproximadamente el mismo. Utilizando el nivel alfa de dos lados de 0.05 y suponiendo que un cambio de 1 unidad en hemoglobina es considerado clínicamente importante, la desviación estándar del cambio de la Línea de Base es de 0.824, entonces 10 pacientes se necesitarían para el ensayo para que tuviera una potencia del 90%. Suponiendo una cantidad de exclusión del 20%, entonces serían necesarios 12 pacientes por grupo de tratamiento. Para recolectar datos adicionales de seguridad y protegerlos contra posibles exclusiones de pacientes y para lograr la población objetivo de pacientes hasta 30 pacientes podrían ser inscritos en el estudio.
Poblaciones de Análisis: La población primaria para el análisis de los datos de eficacia fue una población de pacientes ITT definida como todos inscritos y pacientes tratados quienes recibieron por lo menos una infusión total de velaglucerasa alfa (o infusión parcial). Se anticipó que el desgaste de la muestra aleatoria original debido a la falta de datos posteriores a la Línea de Base sería lo suficientemente pequeña (5% o menor) como para minimizar las preocupaciones con respecto a las inclinaciones debido a la exclusión de dichos pacientes.
La población de seguridad consistió de todos los pacientes designados quienes recibieron al menos una infusión total del estudio (o infusión parcial). Cualquier paciente en la población de seguridad que no recibió una infusión del estudio a la cual él o ella fue asignado fue analizado de acuerdo con la infusión que recibieron predominantemente en vez de los tratamientos aleatorizados, dichos pacientes fueron excluidos de la población de pacientes por protocolo (PP). La población de pacientes PP se define como todos los pacientes asignados quienes habían recibido = 80% de las infusiones programadas, y quienes tienen una Línea de Base válida y las evaluaciones de la Semana 51 y/o la Semana 53.
Análisis de Eficacia: La disposición de todos los pacientes seleccionados para entrar en el estudio fue tabulada, junto con la razón para la falla de Selección. La disposición de todos los pacientes asignados fue tabulada por grupo de tratamiento y visita, y las razones para la descontinuación fueron tabuladas.
La variable de la actividad clínica primaria es la concentración de hemoglobina en los pacientes aleatorizados a 60U/kg de velaglucerasa alfa. El objetivo primario es demostrar la eficacia mostrando un cambio promedio en la hemoglobina de la Línea de Base a 12 meses en pacientes aleatorizados con 60 U/kg de velaglucerasa alfa. Para propósitos del análisis, los valores de hemoglobina recolectados en la Selección y Línea de Base fueron promediados para establecer la Línea de Base utilizada para calcular el cambio. La hipótesis nula es que no habrá cambio desde la Línea de Base en la concentración de hemoglobina a los 12 meses. La diferencia promedio de la Línea de Base a 12 meses fue probada utilizando una prueba-t acoplada o una prueba de clasificación firmada por Wilcoxon. También fue presentado un intervalo de confianza de 95% para la diferencia promedio.
Las variables de actividad clínica secundaria y terciara son: concentraciones de hemoglobina (cambio de la Línea de Base a los 12 meses (Semana 53) fue evaluado para el grupo de 45 U/kg); cuentas de plaquetas (cambios de la Línea de Base a 12 meses (Semana 53) fue evaluada para ambos grupos de tratamiento); volumen del bazo (cambio de porcentaje en la Línea de Base a 12 meses (Semana 51) fue evaluada para ambos grupos de tratamiento; además de los valores observados, los volúmenes del bazo fueron normalizados para el peso del cuerpo y también presentados por múltiplos del normal); volumen del hígado (cambio de porcentaje de la Línea de Base a 12 meses (Semana 51) fue evaluado tanto para los grupos del tratamiento; así como los valores observados, los volúmenes del hígado fueron normalizados por peso del cuerpo y también presentados por múltiplos del normal); la quitotriosidasa en el plasma (cambio de la Línea de Base a 12 meses (Semana 53) fue evaluada para ambos grupos del tratamiento; una disminución estadística importante esperada después de los 12 meses de tratamiento); CCL18 en el plasma (cambio de la Línea de Base a 12 meses (Semana 53) fue evaluado para ambos grupo de tratamiento; disminución estadísticamente importante esperada después de 12 meses de tratamiento); calidad de vida (SF-36 y CHQ) (cambio de la Línea de Base a 12 meses (Semana 53) fue evaluada para ambos grupos de tratamiento); respuesta de hemoglobina (tiempo para lograr una respuesta de hemoglobina, definido como un aumento en la concentración de hemoglobina de = 1g/dL fue evaluado para ambos grupos de tratamiento); velocidad de crecimiento y representación Tanner (cambio en la Línea de Base a 12 meses) (Semana 53) fue evaluado para ambos grupos de tratamiento de pacientes entre 12 y 17 años de edad); edad del esqueleto (cambio de la Línea de Base a los 12 meses (Semana 51) fue evaluado para ambos grupos de tratamiento, medidos por radiografía de la mano y muñeca izquierdas, el paciente de 2 a 17 años de edad); PFTs (cambio de la Línea de Base a 12 meses (Semana 53) fue evaluado para ambos grupos de tratamiento en pacientes de = 18 años de edad.
Para el objetivo secundario utilizado para demostrar un cambio promedio en la hemoglobina de la Línea de Base a los 12 meses (Semana 53) en pacientes aleatorizados al grupo de 45 U/Kkg de velaglucerasa alfa, la hipótesis nula es que no habrá cambio de la Línea de Base a los 12 meses (Semana 51 o Semana 53). Para propósitos de análisis, los valores de hemoglobina recolectados en la Selección y Línea de Base fueron promediados para establecer la Línea de Base utilizada para calcular el cambio. La diferencia promedio de la Línea de Base a 12 meses (Semana 51 o Semana 53) fue probada utilizando una prueba-t acoplada, o la prueba de clasificación firmada por Wilcoxon. También se presentó un intervalo de confianza del 95% para la diferencia promedio.
Para los parámetros secundarios restantes, la hipótesis nula es que no habrá cambios de la Línea de Base a los 12 meses (Semana 51 a Semana 53) para cada grupo de tratamiento. Para propósitos del análisis, los valores de plaquetas recolectados en la Selección y la Línea de Base fueron promediados para establecer la Línea de Base utilizada para calcular el cambio para ambos grupos de tratamiento. La diferencia promedio de la Línea de Base a los 12 meses (Semana 51 o Semana 53) fue probada utilizando una prueba-t acoplada o la prueba de clasificación firmada por Wilcoxon. También fue presentado un intervalo de confianza del 95% para la diferencia promedio.
Para el tiempo de respuesta a la hemoglobina, las gráficas de sobrevivencia de Kaplan-Meier (límite del producto) fueron presentadas por cada grupo de tratamiento. El tiempo medio y el intervalo de confianza del 95% fueron obtenidos. Los pacientes que no experimentaron el evento final del estudio (es decir a la Semana 53) fueron censurados a la Semana 53. Además, fue presentada la proporción de pacientes quienes alcanzaron un nivel de hemoglobina dentro del rango normal durante este estudio.
Para los parámetros terciarios restantes que examinan el cambio de la línea de base, la hipótesis nula es que no existe cambio de la Línea de Base a los 12 meses (Semana 51 o Semana 53) para cada grupo de tratamiento. La diferencia promedio entre la Línea de Base a los 12 meses (Semana 51 o Semana 53) fue probada utilizando la prueba-t acoplada o la prueba de clasificación firmada por Wilcoxon. También se presentó un intervalo de confianza del 95% para la diferencia promedio.
Análisis de Seguridad: Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio o dosis parcial, fueron evaluados para la seguridad y tolerancia clínica. No se realizaron pruebas estadísticas formales en los parámetros de seguridad. Signos vitales, ECG de 12 cables, química clínica, hematología y monitoreo de seguridad del análisis de orina estuvieron en la lista de cada pacienté y los valores anormales fueron señalados. Las variables categóricas tales como AEs, el número y porcentaje de pacientes que experimentan cada AE fueron tabulados. Los AEs fueron resumidos por severidad del evento. El número y porcentaje de pacientes que experimentan AEs relacionados con el fármaco así como los AEs que no fueron considerados relacionados con el fármaco del estudio también fueron mostrados.
Las evaluaciones clínicas de laboratorio (hematología, química del suero, análisis de orina y determinación de anticuerpos anti-velaglucerasa alfa) fueron utilizados para evaluar la seguridad de la velaglucerasa alfa.
Análisis de los Subgrupos: Se realizaron análisis adicionales específicamente para los pacientes entre 2 y 17 años de edad. También, se le dio consideración en el análisis a la severidad de la enfermedad con respecto a los valores de la Línea de Base de Hemoglobina.
Análisis Farmacocinético: Los perfiles farmacocinéticos de una sola dosis o dosis repetida para la velaglucerasa alfa fueron establecidos analizando los parámetros PK estándar de la Semana 1 a la Semana 37, respectivamente.
Resultados A los 12 meses, la concentración promedio de hemoglobina aumentó en ambos grupos (60 U/kg; aumento del 23.3%, +2.4±0.3 g/dL, P = 0.0001; 45 U/kg; aumento del 23.8%, + 2.4±0.5 g/dL, P = 0.0001), como también aumentó la cuenta de plaquetas (60 U/kg: aumento del 66%, +51±12x109/L, P = 0.0016, 60 U/kg: aumento del 66%, +41 ± 2x109/L; P = 0.011,1). El volumen promedio del bazo disminuyó en ambos grupos (60 U/kg: disminución del 50%, -1.9±0.5% de peso corporal, P = 0.0032, de 14.0 múltiplos del normal [MN] en la línea de base a 5.6 MN; 45 U/kg: disminución del 40%, -1.9±0.6% de peso corporal, P = 0.0085; de 14.5 a 9.5 MN) como el volumen del hígado (60 U/kg: disminución del 17%, 0.8±3.% de peso corporal, P = 0.0282, de 1.5 a 1.2 MN; 45 U/kg: disminución del 6%, -0.3±0.3% de peso corporal, P = 0.3149, de 1.4 a 1.2 MN).
En ambos grupos, tres cuartos de los pacientes alcanzaron = 1g/dl_ en la concentración de hemoglobina en la Semana 15; en el grupo de 60 U/kg, todos los pacientes alcanzaron un aumento de >1g/dl_ en la Semana 27 contra la Semana 37 para el grupo de 45 U/kg.
Los pacientes fueron excluidos del análisis de quitotriosidasa si tuvieron 2 copias de la mutación de quitotriosidasa (paciente 6, 45 U/kg) o si tuvieron una actividad de quitotriosidasa en la Línea de Base menor a 5700 (paciente 4, 60 U/kg: paciente 15, 45 U/kg). Después de los 12 meses de tratamiento, la actividad promedio de la quitotriosidasa en el plasma disminuyó desde la linea de base para ambos grupos de tratamiento: al 83% (95% Cl: -91.15, -74.08%; N = 11; p<0.001) en el grupo de 60 U/kg y al 60% (95% Cl: -73.26, -46.63%; N = 11; p-0.001) en el grupo de 45 U/kg. Los niveles promedio de CCL18 también disminuyeron después de 1 año de tratamiento con 60 U/kg y 45 U/kg de velaglucerasa alfa al 66% (95% Cl: -77.81, -54.22; p<0.001) y 47% (95% Cl: -63.37, -30.15%; p<0.001), respectivamente.
La velaglucerasa alfa fue generalmente bien tolerada sin AEs serios relacionados con el fármaco, ni retiros de pacientes debido a un AE. Los AEs más comunes fueron dolor de cabeza, nasofaringitis, lesión, atralgia, tos y pirexia. Un solo paciente desarrolló anticuerpos.
En conclusión, en este estudio global de centros múltiples, la velaglucerasa alfa 60 U/kg y 45 U/hg fue generalmente bien tolerada y efectiva como un tratamiento de primera línea para adultos y niños para la enfermedad de Gaucher tipo 1. Ambas dosis fueron asociadas con la mejora rápida en los valores de hemoglobina, respondiendo la mayor parte de los pacientes tan pronto como a las 15 semanas. Todos los parámetros clínicos medidos demostraron mejoras importantes clínicamente después de 12 meses, con una respuesta mayor vista con la velaglucerasa en una dosis de 60 U/kg Ejemplo 3: HGT-GCB-039 (velaglucerasa alfa o imiglucerasa en una cantidad de 9M, 60 U/kg ) Síntesis Este ejemplo recibe un estudio de grupo paralelo doble ciego, aleatorizado, de Fase II de centros múltiples designados para comparar la seguridad y eficacia de la terapia de reemplazado de enzimas de velaglucerasa alfa con imiglucerasa en el tratamiento de pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo 1.
El objetivo primario de este ejemplo es demostrar que la velaglucerasa alfa no es inferior a la imiglucerasa medida por un cambio de la Línea de Base en la concentración de hemoglobina en la Semana 41 (9M). El objetivo secundario clave es demostrar que no existen diferencias en los aumentos de las cuentas de plaquetas o reducciones en los volúmenes del hígado/bazo a la Semana 41 entre los dos grupos.
Los pacientes fueron designados en una proporción de 1:1 para recibir 60 U/kg de velaglucerasa alfa (N = 17) o imiglucerasa (N = 17). Las características de la Línea de Base de los pacientes se encuentran en las listas de las Tablas 13 y 14. Los factores de estratificación incluyeron la edad de (2 a 17; = 18) y las condiciones de esplenectom ía (Y; N). Ambos objetivos primarios y secundarios se cumplieron. Los resultados de las evaluaciones de eficiencia primaria y secundaria se muestran en las Tablas 15 y 16, respectivamente. Las figuras 11 y 12 muestran un aumento comparable en la concentración promedio de hemoglobina y la cuenta de plaquetas, respectivamente, de la Línea de Base en los pacientes tratados con 60 U/kg de velaglucerasa alfa o imiglucerasa para 41 semanas. La figura 13 muestra el aumento comparable de la cuenta promedio de plaquetas de la Línea de Base en los pacientes sin bazo tratados con 60 U/kg de velaglucerasa alfa o imiglucerasa por 41 semanas. La figura 14 muestra la disminución comparable del volumen promedio del hígado normalizado a partir de la Línea de Base en pacientes tratados con 60 U/kg de velaglucerasa alfa o imiglucerasa durante 41 semanas. No existieron diferencias importantes en la seguridad entre la velaglucerasa alfa y la imiglucerasa. Los eventos adversos emergentes del tratamiento se presentan en la Tabla 17. Ningún paciente que recibe la velaglucerasa alfa desarrolló anticuerpos (Tabla 18). Cuatro pacientes que reciben imiglucerasa desarrollaron anticuerpos anti-imiglucerasa (Tabla 18).
Tabla 13: Características de Línea de Base de HGT-GCB-039 de ITT Tabla 14: Características de Línea de Base del estudio HGT-GCB-039 por Grupo de Edad Tabla 15: Evaluaciones de Eficacia Primaria del estudio HGT-GCB-039 - Cambio Promedio en la Semana 41 a partir de la Línea de Base en IC de Hgb de un lado para determinar la No inferioridad (velaglucerasa alfa - imiglucerasa) Tabla 16: Evaluaciones de Eficacia Secundaria del estudio HGT-CGB-039 - Diferencia en el Cambio Promedio de la Semana 41 de la Línea de Base (velaglucerasa alfa - imiglucerasa) a - Basado en un ajuste de modelo mezclado para la edad, en el consentimiento informado de los valores de Línea de Base y condición de esplenectomía. b - Existen 20 pacientes esplenectomizados y excluidos (10 de la dosis de 60 U/kg de velaglucerasa alfa; 10 de imiglucerasa en dosis de 60 U/kg). c - Basado en el modelo mezclado ajustando la edad en los valores de Línea de Base y con consentimiento informado. d - Existen 13 pacientes deficientes en actividad de quitotriosidasa excluidos (7 con dosis de 60 U/kg de velaglucerasa alfa 6 de imiglucerasa con 60 U/kg).
Tabla 17: Síntesis General de Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento en el Estudio HGT-GCB-039.
Tabla 18: Anticuerpos del estudio HGT-GCB-039 Objetivos del Estudio El objetivo primario de este estudio fue comparar los efectos de la velaglucerasa alfa y la imiglucerasa en la concentración de hemoglobina en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1.
Los objetivos secundarios de este estudio fueron: comparar los efectos de la velaglucerasa alfa e imiglucerasa en la cuenta de plaquetas; comparar los efectos de la velaglucerasa alfa y la imiglucerasa en los volúmenes del hígado y el bazo (por el estudio de MRI); para comparar los efectos de la velaglucerasa alfa y la imiglucerasa los biomarcadores específicos de la enfermedad de Gaucher (quitotriosídasa del plasma y niveles de CCL18); para evaluar la seguridad de la velaglucerasa alfa y la imiglucerasa en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, medido por evaluaciones clínicas estándar de laboratorio (incluyendo cantidades de formación de anticuerpos y actividad de anticuerpos neutralizantes de enzimas), y evaluaciones de seguridad (incluyendo cantidades de eventos adversos relacionados con la infusión y la proporción que requieren el uso de medicamentos previos para manejar los eventos adversos relacionados con la infusión) por cada grupo de tratamiento; y comparar los eventos de la velaglucerasa alfa e imiglucerasa en las etapas más tempranas para la respuesta de hemoglobina (definida como > 1 g/dL de mejora en los niveles de hemoglobina en relación con la Línea de Base).
Los objetivos terciarios de este estudio son: evaluar los efectos de la velaglucerasa alfa e imiglucerasa en la velocidad de crecimiento y la representación de Tanner en pacientes entre los 2 y 17 de edad; evaluar los efectos de la velaglucerasa o imiglucerasa en los cambios en la edad del esqueleto en los pacientes entre 2 y 17 años de edad por medio de radiografía de la mano y muñeca izquierdas; evaluar los efectos de la velaglucerasa alfa e imiglucerasa en los cambios en el QoL, medido por el SF-36 en pacientes de >18 años y el CHQ PF-50 para pacientes de 5 a 17 años de edad; evaluar los efectos de la velaglucerasa alfa o imiglucerasa en las respuestas inmunes e inflamatorias en pacientes de >18 años de edad medidos por las evaluaciones seleccionadas de citocina (TNF-a, IL6, IL1b, IL8, IL13, CD14 y GM-CSF); para establecer una Línea de Base de la cual evaluar la enfermedad del hueso a pacientes entre 2 y 17 años de edad por medio del estudio MRI de la espina lumbar y del cuello femoral y establecer una Línea de Base a partir de la cual evalúen el efecto a largo plazo de la terapia de velaglucerasa alfa en enfermedad sistémica o local del hueso relacionada con la enfermedad de Gaucher en pacientes de >18 años de edad por medio de: absorciometría (DXA) de rayos X energía doble de la espina lumbar y del cuello femoral, incluyendo la elaboración de imagen coronal; y la fosfatasa alcalina del suero, reticulaciones de N-telopéptido (NTx) y reticulaciones de C-telopéptido (CTx).
Puntos Finales del Estudio El punto final de este estudio es medir el cambio promedio de la Línea de Base a la semana 41/fin del estudio (EOS) en la concentración de hemoglobina entre los dos grupos de tratamiento.
Los puntos finales secundarios de este estudio son: evaluar la seguridad de la velaglucerasa alfa e imiglucerasa evaluadas por medio de los eventos adversos y los eventos adversos relacionados con la infusión (y la proporción de pacientes que requieren el uso de medicamentos previos para manejar eventos adversos relacionados con la infusión), valores clínicos de laboratorio, signos vitales, electrocardiogramas (ECG) de 12 cables, formación de anticuerpos y actividad del anticuerpos en la neutralización de la enzima; para comparar los cambios de promedio y porcentaje de la Línea de Base en las cuentas de plaquetas entre los grupos de tratarniento; comparar los cambios promedio y porcentuales de la Línea de Base en los volúmenes del hígado y del bazo por medio del estudio MRI entre los grupos del tratamiento; comparar los cambios del promedio y porcentuales de la Línea de Base en la quitotriosidasa del plasma y los niveles de CCL18 del plasma entre los grupos de tratamiento; y comparar el tiempo de respuesta para la concentración de hemoglobina (definido como de = 1 g/dL en la mejora de los niveles de hemoglobina en relación con la Línea de Base) entre los grupos en tratamiento.
Los puntos finales terciarios de este estudio son: evaluar el cambio de la Línea de Base en la velocidad de crecimiento y la representación de Tanner para pacientes entre 2 y 17 años de edad dentro de cada grupo de tratamiento; evaluar el cambio de la Línea de Base de los parámetros SF-36 para pacientes de >18 años de edad dentro de cada grupo de tratamiento; evaluar los efectos de la velaglucerasa alfa e imiglucerasa en respuestas inmunes e inflamatorias en pacientes de >18 años de edad medidos por evaluaciones seleccionadas de citocina (TNF-a, IL6, I L 1 b , IL8, IL13, CD14 y G -CSF); evaluar el cambio de la Línea de Base en los parámetros CHQ (PF-50) para pacientes de 5 a 17 años de edad dentro de cada grupo de tratamiento; y evaluar el cambio de la Línea de Base en la edad del esqueleto medida por radiografía de la mano o muñeca izquierdas para pacientes entre 2 y 17 años de edad dentro de cada grupo de tratamiento.
Diseño General del Estudio Este estudio comprende 5 fases de la manera siguiente: Evaluación: Días -21 a Día -4; Línea de Base: Día -3 a Día 0 (a través de la aleatorizacíón del paciente); Tratamiento: Semana 1 (Día 1, es decir el día de la primera dosis) hasta la Semana 39; Visita Final del Estudio: Semana 41; Seguimiento del Contacto: 30 días después de la infusión final (para pacientes quienes dejaron el estudio o se retiraron antes de la evaluación de la Semana 41, y para pacientes quienes no eligieron inscribirse en el estudio clínico de largo plazo).
En la Selección, los pacientes que proporcionaron su consentimiento informado escrito para participar en este estudio fueron revisados contra los criterios de entrada al estudio para determinar la elegibilidad. Los pacientes proporcionaron muestras de sangre para medir la concentración de hemoglobina. Solamente aquellos pacientes quienes tenían una concentración hemoglobina que estaba debajo del límite inferior del normal para la edad y género fueron elegidos para la inscripción. Para propósitos estadísticos del análisis, una muestra de sangre adicional fue recolectada en el momento de la selección para la evaluación de la concentración de hemoglobina.
Los pacientes que fueron elegibles para la participación en el estudio después de completar las evaluaciones de selección pasaron de los procedimientos y evaluaciones de la Línea de Base (es decir., Días -3 a 0). Para confirmar que su concentración de hemoglobina estaba en el límite inferior del normal para la edad y género, los pacientes proporcionaron una muestra de sangre en la Línea de Base. La concentración de hemoglobina fue revisada y reportada. Únicamente aquellos pacientes que tuvieron una concentración de hemoglobina que estaba por debajo del límite inferior del normal para la edad y género tanto en la Selección como en la Línea de Base fueron elegibles para la inscripción. Para propósitos de análisis estadísticos, una muestra de sangre adicional fue recolectada en la Línea de Base para la evaluación de las concentraciones de hemoglobina. Los procedimientos y evaluaciones adiciónales de la Línea de Base fueron llevados a cabo antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio ciego .
Al momento de la finalización de los procedimientos de la Selección y de la Línea de Base y de la confirmación de la elegibilidad de los pacientes, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir un fármaco del estudio doble ciego (ya sea 60 U/kg de velaglucerasa alfa o 60 U/kg de imiglucerasa). La aleatorización fue lograda mediante un procedimiento centralizado. Un registro de aleatorización generado en computadora fue utilizado para colocar a los pacientes en grupos de tratamiento. Se hizo un intento para obtener grupos de tratamiento que fueran comparables en ciertas variables de pronóstico, tales como edad, concentración de hemoglobina y si el paciente experimentó esplenectomía. El registro de aleatorización fue preparado antes del estudio, Los pacientes recibieron un total de 20 infusiones IV de los fármacos del estudio doble ciego en el sitio clínico una vez cada tercer semana para un total de 39 semanas. Las evaluaciones de seguridad y eficacia fueron realizadas en intervalos regulares durante la fase de tratamiento. Las evaluaciones finales de seguridad y eficacia fueron hechas en la visita de la Semana 41 (2 semanas después de la última infusión).
La seguridad fue evaluada durante el estudio mediante evaluaciones de eventos adversos (incluyendo eventos adversos relacionados con la infusión), medicamentos concomitantes, y signos vitales. Las evaluaciones de seguridad adicionales, incluyeron electrocardiogramas de 12 cables, exámenes físicos, pruebas clínicas de laboratorio (hematología, química del suero y análisis de orina), fueron hechas en las semanas 13, 25 y 41. La determinación de la presencia de anticuerpos anti-velaglucerasa alfa y anti-imiglucerasa y de anticuerpos que neutralizan la enzima fue llevada a cabo aproximadamente cada 6 semanas hasta la semana 41.
La eficacia fue evaluada mediante la concentración de hemoglobina y la cuenta de plaquetas, volumen del hígado y bazo y quitotriosidasa del plasma y el nivel de CCL18. Las evaluaciones de seguridad adicionales incluyeron velocidad del crecimiento y representación Tanner, indicador QoL, crecimiento del esqueleto. La respuesta inmune e inflamatoria (medida por los parámetros de citocina seleccionados) fue medida en pacientes que tienen =18 años de edad al momento de la entrada al estudio. La duración del tratamiento en este estudio fue de 39 semanas y la duración de la participación del paciente en este estudio fue de 11 meses (desde la Selección hasta el seguimiento). A los pacientes que completaron este estudio se les dio la oportunidad de inscribirse en un estudio clínico de largo plazo de etiqueta abierta subsecuente, en donde todos los pacientes recibirían velaglucerasa alfa. Para los pacientes que eligieron inscribirse en el estudio clínico de largo plazo de etiqueta abierta subsecuente, ciertas evaluaciones de la visita de la semana 41 fueron utilizadas como las evaluaciones de Línea de Base para ese estudio clínico; los pacientes recibirían si primera infusión de velaglucerasa alfa para el estudio clínico de largo plazo después de la finalización de los procedimientos y evaluaciones de la semana 41 programados para este estudio. Por lo tanto, se pretendió que los pacientes recibieran un tratamiento continuo a lo largo de los 2 estudios. Los pacientes que completaron este estudio y eligieron no inscribirse en el estudio clínico de largo plazo recibirán una evaluación de seguridad por medio de una visita en el sitio o por teléfono 30 días después de su última infusión en este estudio.
Selección de la Población del Estudio 34 pacientes fueron inscritos (fueron asignados 17 pacientes a cada grupo de tratamiento).
Los participantes elegibles fueron hombres o mujeres con una edad de =2 años con enfermedad de Gaucher tipo 1 diagnosticada (actividad de glucocerebrosidasa deficiente en leucocitos, o mediante un análisis de genotipo), y anemia relacionada con la enfermedad (niveles de hemoglobina por debajo del límite inferior del normal de laboratorio local para su edad y género). Los participantes también presentaron 1 o más de lo siguiente: al menos esplenomegalia moderada (2 a 3 cm debajo del margen costal izquierdo) por palpación; trombocitopenia relacionada con la enfermedad (cuenta de plaquetas <120x103 plaquetas/mm3); o hígado agrandado fácilmente palpable. Los participantes no pudieron haber recibido tratamiento para la enfermedad de Gaucher dentro de los 12 meses anteriores a la entrada del estudio.
Los participantes fueron excluidos si tenían esplenectomía; tuvieron (o se sospechaba que tuvieran) enfermedad de Gaucher tipo 2 ó 3; tuvieran anticuerpos positivos o hubiesen experimentado un shock anafiláctico a la imiglucerasa. Otros criterios de exclusión incluían tratamientos con cualquier fármaco de investigación no relacionado con la enfermedad de Gaucher o aparato dentro de 30 días antes de la entrada al estudio; prueba positiva de VIH o hepatitis B o C; anemia exacerbada (falta de vitamina Bi2, ácido fólico o relacionada con deficiencia de hierro) o cualquier co-morbidez importante que pudiese afectar los datos del estudio. Fueron excluidas mujeres embarazadas o lactantes, y se les requirió a las mujeres con capacidad de dar a luz utilizar un método médicamente aceptable de anticoncepción en todo momento. Tratamiento del Estudio Evaluación del Tratamiento: Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 antes de la administración de la primera dosis de: 60 U/kg de velaglucerasa alfa cada tercer semana durante 30 semanas (hasta 16 pacientes, 20 infusiones), o 60 U/kg de imiglucerasa cada tercer semana durante 39 semanas (hasta 16 pacientes, 20 infusiones). Todo el medicamento del estudio fue administrado mediante una infusión IV durante 1 hora para mantener el tratamiento ciego.
Administración del Tratamiento: Las infusiones del medicamento del estudio doble ciego fueron administradas en el sitio clínico como una infusión IV de 1 hora para mantener al tratamiento ciego. Las infusiones del medicamento ocurrieron aproximadamente en el mismo día de la semana pero ocurrieron cada 14 días (±3 días) con el objeto de facilitar el registro del paciente.
Cálculo de la Dosis: La primera dosis del medicamento del estudio doble ciego fue basada en el peso del paciente en la Línea de Base. Un cambio en el peso de =5% de la Línea de Base o de la medición registrada más reciente (semana 13 o semana 25) requerirá un nuevo cálculo para la dosis del medicamento del estudio.
Descripción de los Medicamentos del Estudio VELAGLUCERASA ALFA: La velaglucerasa alfa es un producto liofilizado que fue suministrado y enviado al sitio del estudio clínico para ser almacenado a una temperatura de 2 a 8°C.
Imiglucerasa (Cerezyme®: La imiglucerasa (Cerezyme) fue suministrada como un producto liofilizado estéril no pirogénico, de color blanco a blancuzco.
Procedimientos del Estudio y Métodos de Recolección de Datos Criterios de Entrada al Estudio: En la Selección, los pacientes fueron revisados para la elegibilidad contra los criterios de entrada al estudio. Los pacientes que no cumplieron con los criterios de entrada al estudio fueron considerados como fallas de la Selección Confirmación de Elegibilidad: En la Selección, los pacientes proporcionaron muestras de sangre para medir la concentración de hemoglobina para determinar la elegibilidad del estudio. Únicamente aquellos pacientes que tuvieron una concentración de hemoglobina que se encontraba por debajo de lo normal del límite inferior local del laboratorio para la edad y género fueron elegidos para la inscripción.
En la Línea de Base, los pacientes proporcionaron una muestra de sangre para confirmar que su concentración de hemoglobina se encontraba por debajo de lo normal del límite inferior del laboratorio local para la edad y género. Únicamente aquellos pacientes que tuvieron una concentración de hemoglobina que se encontraba por debajo de lo normal del límite inferior para la edad y género, tanto en la Selección como en la Línea de Base fueron confirmados para ser elegidos para este estudio Genotipificación: Todos los pacientes proporcionaron una muestra de sangre en la selección para la genotipificación de la enfermedad de Gaucher y la genotipificación de la quitotriosidasa en el plasma.
Historia Clínica: En la Selección, la historia clínica completa del paciente fue registrada. Esta incluye una revisión de los sistemas del cuerpo, documentación de procedimientos médicos actuales y anteriores, y documentación del uso actual o anterior de medicamentos concomitantes, y la documentación de que el paciente no ha sido tratado para la enfermedad de Gaucher dentro de los 12 meses anteriores a la entrada al estudio.
Signos Vitales: Los parámetros de los signos vitales que fueron registrados incluyeron pulso, presión sanguínea, ritmo de respiración y temperatura. El registro siguiente fue seguido por el registro de los signos vitales en las visitas de infusión: inicio de infusión (dentro de los 10 minutos anteriores al inicio de la infusión), duración de la infusión (30 minutos (±5 minutos)), después de la infusión (dentro de los 5 minutos, 30 minutos (±5 minutos), y 60 minutos (± 5 minutos) después de completada la infusión). En la Selección, Línea de Base y en la semana 41, los signos vitales fueron recolectados únicamente en un punto de tiempo.
Exámenes Físicos: Los exámenes físicos fueron llevados a cabo en la Selección, Línea de Base y en la Semanas del Estudio 13, 25 y 41. Los exámenes físicos incluyeron lo siguiente: apariencia general, endocrina, cabeza y cuello, cardiovascular, ojos, abdomen, orejas, genitourinario, nariz, piel, garganta, musculoesquelético, pecho y pulmones y neurológico. Cualquier cambio anormal en los descubrimientos físicos fue registrado como un evento adverso en las páginas CFR apropiadas.
Peso y Estatura: El peso y la estatura fueron registrados en la Línea de Base y en las semanas del estudio 13, 25 y 41. Para pacientes pediátricos (por ejemplo, de 2 a 17 años de edad), las evaluaciones de estatura y de peso fueron utilizadas para determinar la velocidad del crecimiento.
Electrocardiograma de 12 cables: Un EGC de 12 cables fue llevado a cabo en la Línea de Base y en las semanas de estudio 13, 25 y 41 e incluyó la evaluación de los intervalos PR, QRS, QT y QTc, y el ritmo cardíaco.
Pruebas Clínicas de Laboratorio: Las muestras de sangre y de orina fueron recolectadas tal y como será descrito a continuación para la prueba clínica de laboratorio.
Hematología: Las muestras de sangre fueron recolectadas durante la Selección y en la Línea de Base para medir los niveles de hemoglobina para un análisis estadístico. Las muestras de sangre también fueron recolectadas en la Selección, Línea de Base y en las Semanas 13, 25 y 41 para una prueba de hemoglobina completa. Los siguientes parámetros de hemoglobina fueron evaluados: cuenta completa de sangre (CBC) con diferencial, cuenta de plaquetas, tiempo de tromboplastina parcial activada (aPPT), cuenta de reticulocitos (analizado y reportado por el laboratorio local del sitio clínico) y tiempo de protrombina (PT). Las muestras de sangre fueron recolectadas en la Selección, Línea de Base y en cada visita del estudio (excepto en la visita de la Semana 1) para medir la concentración de hemoglobina y la cuenta de plaquetas.
Química del Suero: Las muestras de sangre recolectadas para la prueba de la química del suero en la Selección, Línea de Base y en las Semanas del Estudio 13, 25 y 41. Los siguientes parámetros de la química del suero fueron evaluados: sodio, aminotransferasa de alanina, potasio, aminotransferasa de aspartato, glucosa, deshidrogenasa de lactato, calcio total, gammaglutamiltransferasa, proteína total, fosfoquinasa de creatinina, albúmina, NTx*, creatinina, CTx*, nitrógeno de urea, ácido fólico (para determinar la elegibilidad del estudio), bilirrubina total, vitamina B12 (únicamente selección), fosfatasa alcalina* ( los resultados fueron utilizados para las evaluaciones de los biomarcadores de huesos). Los pacientes que en la Selección tuvieron deficiencia de ácido fólico y/o anemia relacionada con vitamina B12 y demás no cumplieron con el criterio de entrada al estudio y fueron considerados como falla de la selección.
Análisis de la Orina: Las muestras de orina fueron recolectadas para el análisis de la orina en la Selección, Línea de Base y en las Semanas del Estudio 13, 25 y 41. Los siguientes parámetros del análisis de orina fueron evaluados: pH, evaluación microscópica y evaluación macroscópica.
Anticuerpo Anti-velaglucerasa alfa del Suero: L ó s pacientes proporcionaron muestras de sangre para medir los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa en la Selección y aproximadamente cada 6 semanas durante la fase del tratamiento (Semanas 7, 13, 19, 25, 31 y 37), y en la Semana 41. Durante la fase de tratamiento, estas muestras de sangre fueron recolectadas antes de la infusión del medicamento del estudio doble ciego.
Las muestras de sangre recolectadas para la determinación del anticuerpo anti-velaglucerasa alfa fueron evaluadas. Las muestras fueron seleccionadas utilizando una prueba de inmunoabsorbencia enlazada a enzima (ELISA) y todas las muestras positivas fueron confirmadas positivas utilizando una prueba de radioinmunoprecipitación (RIP). Las muestras positivas fueron isotipificadas (IgG, IgA, IgM, o IgE). Además, las muestras positivas fueron probadas para la actividad de neutralización de enzima utilizando una prueba in vi tro.
Determinación del Anticuerpo Anti-imiglucerasa del Suero: Los pacientes proporcionaron muestras en la Selección para medir los anticuerpos anti-imiglucerasa. Los análisis del anticuerpo anti-imiglucerasa fueron llevados a cabo utilizando las mismas muestras obtenidas para los análisis de anticuerpo anti-velaglucerasa.
Estas muestras de sangre fueron evaluadas para determinar la presencia de anticuerpos anti-imiglucerasa. Estas muestras fueron seleccionadas utilizando una prueba de inmunoabsorbencia enlazada a la enzima (ELISA), y todas las muestras positivas fueron confirmadas utilizando una prueba de radioinmunoprecipitación (RIP). Las muestras positivas fueron isotipificadas (IgG, IgA, IgM, o I g E ) . Además, las muestras positivas fueron probadas para una actividad de neutralización de enzima utilizando una prueba in vi tro.
Los pacientes que resultaron positivos para los anticuerpos anti-imiglucerasa en la Selección no fueron elegibles para este estudio.
La prueba de reactividad relacionada con el anticuerpo (a la velaglucerasa alfa) fue llevada a cabo para pacientes que desarrollaron anticuerpos anti-imiglucerasa durante ; este estudio.
Prueba de la Respuesta Inmune a Inflamatoria: Los pacientes que tenían ±18 años de edad proporcionaron muestras de sangre para las prueba de respuesta inmune e inflamatoria en la Línea de Base y en las Semanas 13, 25 y 41. Una muestra fue obtenida en la Línea de Base. En las semanas 13, 25 y 41, las muestras fueron obtenidas antes, inmediatamente después, y 1 hora después de cada infusión del fármaco del estudio.
Eventos Adversos: Los eventos adversos fueron monitoreados a lo largo del estudio a partir del momento en que el paciente proporcionó un consentimiento informado 30 días después de la última infusión para pacientes que completaron el estudio y eligieron no enlistarse en el estudio clínico de largo plazo de etiqueta abierta subsecuente, o para pacientes que dejaron o se salieron del estudio antes de la visita de la semana 41. Para los pacientes quienes completaron este estudio y decidieron enlistarse en el estudio clínico de largo plazo de etiqueta abierta subsecuente, los eventos adversos fueron monitoreados con un consentimiento informado al momento de finalizar la visita de la semana 41.
Manejo de los Eventos Adversos Relacionados con la Infusión: Las infusiones de las proteínas pueden ser asociadas con las reacciones a la infusión. Un evento adverso relacionado con la infusión es definido como un evento adverso que 1) comienza durante o dentro de las 12 horas después del inicio de la infusión, y 2) es juzgado como posible o probablemente relacionado con los medicamentos del estudio ciego.
Estudio MRI del Hígado y del Bazo: Los pacientes tuvieron un estudio MRI del hígado y del bazo en la Línea de Base en las Semanas 25 y 41/EOS. El tamaño del hígado y el bazo fue medido utilizando un estudio MRI cuantitativo abdominal.
Niveles de Quitotriosidasa de Plasma: Las muestras de sangre fueron recolectadas para la evaluación de los niveles de quitotriosidasa en el plasma en las Semanas, 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37 y en la Semana 41. La quitotriosidasa fue analizada utilizando una prueba de actividad de enzima.
Niveles CCL18 de Plasma: Las muestras de sangre fueron recolectadas para la evaluación de los niveles de CCL18 en el plasma en la Línea de Base y en las Semanas, 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37 y en la Semana 41. Los niveles CCL18 fueron medidos por una prueba de inmunoabsorbencia enlazada a la enzima (ELISA) en un equipo comercialmente disponible.
Prueba de la Calidad de Vida: En la Línea de Base y en la Semana 41, la calidad de vida de los pacientes fue evaluada utilizando cuestionarios validados, incluyendo la Forma Corta 36 (SF-36), versión 2, para pacientes de =18 años de edad y el Cuestionario de Salud Infantil (CHQ), PF50 para pacientes de 5 a 17 años de edad (Ware Arck Phys Med Rehabil Vil 84,;Suppl 2, Abril 2003: páginas 43 a 51; SF-36v2TM Health Survey© 1996, 2000 por QualityMetric Incorporated y Medical Outcomes Trust. Todos los Derechos Reservados; Landgraf y asociados en Child Health Questionnarire: A User's Manual, 2da impresión, Health Act, Inc., Boston MA, 1999; Landgraf y asociados, en Quality of Life Research, 1998; 7(5): páginas 433 a 445).
Velocidad del Crecimiento v Representación de Tanner: Para pacientes de 2 a 17 años de edad, el crecimiento fue evaluado en la Línea de Base y en las Semanas 13, 25 y 41. La velocidad del crecimiento fue calculada utilizando las mediciones de estatura y peso que fueron registradas en los puntos de tiempo regulares durante este estudio, y correlacionada con la representación de Tanner. La etapa Tanner fue registrada en la Línea de Base y en las Semanas 13, 25 y 41. El cambio de la Línea de Base para cada paciente entre 2 y 17 años de edad en cada grupo de tratamiento fue evaluado como un parámetro terciario de eficacia.
Crecimiento del Esqueleto: A los pacientes entre 2 y 17 años de edad se les tomó una radiografía de la mano y muñeca izquierdas en la Línea de Base en la Semana 41 para la evaluación de la edad del esqueleto.
Biomarcadores del Hueso: En la Línea de Base y en la Semana 41, los pacientes que tenían = 18 años de edad tuvieron un estudio DXA de la espina lumbar y del cuello femoral, incluyendo una imagen coronal, para determinar la enfermedad de hueso local y sistémica relacionada con Gaucher. La pérdida de hueso y la desmineralización fue evaluada para aquellos pacientes al medir la fosfatasa alcalina del suero, NTx y CTx en la Línea de Base y la Semana 41.
Para los pacientes de 2 y 17 años de edad, un estudio MRI del cuello femoral y la espina lumbar fue obtenido en la Línea de Base y la Semana 41, al mismo tiempo esos pacientes tuvieron un estudio MRI del hígado y del bazo.
No se esperaba que ningún efecto del tratamiento fuese aparente para esos parámetros durante este estudio, sin embargo, las mediciones recolectadas en la Línea de Base y en la Semana 41 serán utilizadas para establecer un punto de referencia a partir del cual se monitoreen esos biomarcadores durante el estudio clínico de etiqueta abierta de largo plazo subsecuente.
Enfermedades anteriores v Concomitantes: Las enfermedades adicionales presentes en la Línea de Base fueron comprendidas como enfermedades concomitantes y fueron documentadas en las páginas CRF apropiadas de la historia clínica. Las enfermedades que ocurrieron primero o que fueron detectadas durante el estudio, o el empeoramiento de la enfermedad durante el estudio, fueron comprendidas como AEs y fueron documentadas como tal en el CRF.
Los pacientes no recibieron tratamiento con un factor de crecimiento de glóbulos rojos o fármacos de investigación o aparatos en ningún punto durante este estudio o dentro de los 30 días después de la última infusión.
Durante la fase de tratamiento de este estudio, los pacientes pueden recibir corticoesteroides como pre-medicamentos para mitigar el potencial de los eventos adversos en relación con la infusión.
Eventos Adversos Definición de Evento Adverso: Un evento adverso (AE) es cualquier cambio molesto, patológico o no intencional en la función anatómica, fisiológica o metabólica indicada por los signos físicos, síntomas y/o cambio de laboratorio que ocurrieron en cualquier fase de una prueba clínica, y fueron o no considerados relacionados con el fármaco del estudio. Esto incluye una exacerbación de una condición pre-existente. Los eventos adversos fueron recolectados a partir del momento en que el paciente proporciona un consentimiento informado firmado hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio ciego y/o hasta que el evento haya sido resuelto/estabilizado o haya sido alcanzado un resultado, lo que resulte primero. Para los pacientes que descontinuaron o que fueron excluidos antes de la visita de la Semana 41, los AEs fueron seguidos hasta 30 días después de su última infusión. Para los pacientes que completaron este estudio y eligieron inscribirse en el estudio clínico de largo plazo, los eventos adversos fueron monitoreados a partir del momento en que el paciente proporcionó un consentimiento informado durante la visita de la semana 41.
Los AEs incluyen: empeoramiento (cambio en la naturaleza, severidad o frecuencia) de las condiciones presentes al inicio del estudio; enfermedades interactuales; interacciones del fármaco; eventos relacionados con o posiblemente relacionados con medicamentos concomitantes; valores de laboratorio anormales (esto incluye cambios significativos de la Línea de Base dentro del rango de lo normal que el investigador considere como importante clínicamente); anormalidades significativas clínicamente en el examen físico, signos vitales, peso y ECG.
Además, los AEs también pueden incluir valores de laboratorio inesperados que se volvieron significativamente fuera de alcance, y determinados para ser clínicamente significativos por el investigador. En el caso inesperado de un valor fuera de rango, la prueba de laboratorio fue repetida hasta que regresó a lo normal o pudo ser explicada, y la seguridad del paciente no se encontraba en riesgo.
Definición de Evento Adverso Relacionado con Infusión : Un evento adverso relacionado con infusión fue definido como un evento adverso que 1) comienza durante o dentro de las 12 horas después del inicio de la infusión, y 2) es juzgado como posible o probablemente relacionado al medicamento del estudio ciego. Otros AEs que ocurrieron antes de la infusión, junto con los AEs asociados con la prueba definida por protocolo y evaluaciones (por ejemplo, prueba de laboratorio, ECGs y exámenes físicos) que fueron llevados a cabo antes de la infusión, no fueron definidos como eventos adversos relacionados con infusión.
Definición de Evento Adverso Serio: Un AE serio (SEA) es un AE que ocurre en cualquier dosis que resulta en cualquiera de los siguientes resultados: muerte, es amenazante a la vida, requiere de la hospitalización del paciente, requiere una prolongación de la hospitalización existente, una inhabilidad/incapacidad persistente o significativa, y un defecto congénito anomalía/de nacimiento.
Los eventos médicos importantes que pueden no resultar en la muerte, ser amenazantes a la vida o que requieran hospitalización, pueden ser considerados como SAEs, con base en el juicio médico apropiado, pueden poner en riesgo al paciente y pueden requerir una intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados de la lista anterior.
Un AE amenazante a la vida es definido como un AE que coloca al paciente, en vista del reporte inicial, en riesgo inmediato de muerte de un AE tal y como ocurrió (es decir, no incluye un AE que, si ocurrió de una forma más severa, pudo haber causado la muerte).
Clasificación de Eventos Adversos y Eventos Adversos Serios: El Criterio de Toxicidad Común del Instituto Nacional de Cáncer (IMCI CTC) versión 3.0, la escala de medición fue referenciada cuando se evaluó la severidad de un AE. Si un AE no fue descrito en el NCO CTC, la severidad fue registrada con base en la escala a continuación. La severidad de todos los AEs/SAEs fue registrada en las páginas CRF apropiadas como Calificación 1, 2, 3 ó 4 correspondiente, respectivamente, a una severidad de leve, moderada, severa o amenazante a la vida. Calificación 1 (leve) es definida como sin limitación a las actividades usuales. Calificación 2 (moderada) es definida como cierta limitación de las actividades usuales; Calificación 3 (severa) es definida como la inhabilidad de llevar a cabo las actividades usuales; y Calificación 5 (amenazante a la vida) es definida como un riesgo inmediato de muerte.
La relación de un evento adverso o evento adverso serio al medicamento del estudio ciego fue determinada por el investigador con base en las siguientes definiciones. "No relacionada" es definida como no relacionada al fármaco del estudio. "Posiblemente relacionada" es definida como una anormalidad clínica, evento/de laboratorio con una secuencia de tiempo razonable a la administración del fármaco del estudio, pero que también podría ser explicada por una enfermedad concurrente u otros fármacos/químicos. "Probablemente relacionada" es definida como una anormalidad evento/de laboratorio clínica con una secuencia de tiempo razonable a la administración del fármaco del estudio, poco probable a que sea atribuida a una enfermedad concurrente u otros fármacos y químicos, y que sigue una respuesta razonable clínicamente. La asociación de la anormalidad clínica, evento/de laboratorio debe de tener cierta plausibilidad biológica, al menos en el terreno teórico.
Clasificación entre Serio y Severo: El término "severo" a menudo es utilizado para describir la intensidad (severidad) de un evento específico (como un infarto al miocardio leve, moderado o severo); el evento en sí, sin embargo, puede ser de una importancia médica relativamente menor (tal como un dolor de cabeza severo). Esto no es lo mismo que "serio", el cual está basado en el resultado o criterio de acción normalmente asociado con los eventos que son una amenaza a la vida o funcionamiento. La seriedad (no severidad) y causalidad sirven como guía para definir las obligaciones de reporte reguladoras.
Monitoreo de Evento Adverso y Período de Observación: Para los propósitos de este estudio, el período de observación se extendió desde el tiempo en que el paciente proporcionó el consentimiento informado hasta la evaluación final del paciente del estudio. Para propósitos de seguridad, la evaluación final fue definida como una evaluación de seguridad posterior al estudio llevada a cabo aproximadamente 30 días después de la última infusión para pacientes que completaron el estudio y no eligieron enlistarse en el estudio a largo plazo, o para pacientes que dejaron o se retiraron del estudio antes de la visita de la Semana 41. Para los pacientes que completaron este estudio y eligieron enlistarse en el estudio clínico a largo plazo, los eventos adversos fueron monitoreados desde el momento en que el paciente proporcionó el consentimiento informado durante la visita de la Semana 41. Si el investigador considera necesario el reportar un AE en un paciente del estudio después del fin del período de observación, él o ella deberán de contactar al Patrocinador para determinar como el AE deberá de ser documentado y reportado.
Métodos Estadísticos Metodología Estadística General: Fueron considerados dos conjuntos de datos para los análisis estadísticos de eficacia: 1) el conjunto de datos con intento de tratamiento (ITT) y 2) el conjunto de datos por protocolo (PP). El conjunto de datos ITT está comprendido por todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis completa o parcial del fármaco del estudio. El conjunto de datos PP es un subconjunto del conjunto de datos ITT, el cual incluye pacientes que completaron las 41 semanas del estudio, tuvieron las mediciones de la Línea de Base y de la Semana 41 de la variable de eficacia primaria recolectada, y recibieron al menos 80% de la dosis programada de infusión.
Para las variables que siguen una distribución continua, las síntesis tabulares consistieron de n, promedio, desviación estándar, mínimo, máximo y medio. Las gráficas de las variables de eficacia claves fueron presentadas por los grupos de tratamiento. Para las variables categóricas, las síntesis tabulares consistieron en presentar la frecuencia y el porcentaje en cada categoría por grupo de tratamiento. La variable de eficacia primaria fue presentada por el grupo de tratamiento, e incluyó: valores puros: el valor no transformado de la variable en la escala originalmente reportada; el cambio absoluto en el valor de la Línea de Base, por ejemplo, X - B (donde B es el valor de la Línea de Base y X un es valor posterior a la Línea de Base); y el cambio porcentual en el valor de la Línea de Base, por ejemplo 100 * (X - B) / B (donde B es el valor de la Línea de Base y X es un valor posterior a la Línea de Base).
Prueba de la Hipótesis: Este estudio comparó el efecto de la velaglucerasa alfa con la imiglucerasa. El intento fue mostrar que la velaglucerasa alfa fue clínicamente tan buena como la imiglucerasa al nivel 0.025 de significancia.
La hipótesis nula para el punto final de la eficacia primaria es que el cambio medio en la concentración de hemoglobina de la Línea de Base a la Semana 41 para la velaglucerasa alfa es de al menos 1 g/dL inferior al cambio promedio en la concentración de hemoglobina desde la Línea de Base a la Semana 41 para la imiglucerasa. La hipótesis que será probada puede ser fundamentada como: H(¡: MVela - IMIG =_ VS. PVela " l IG >-1 o H0: la velaglucerasa alfa es inferior con respecto a la respuesta de hemoglobina promedio HA: la velaglucerasa alfa no es inferior con respecto a la respuesta de hemoglobina promedio Fallas en la Selección y Disposición del Paciente: La disposición de todos los pacientes seleccionada para la entrada al estudio fue tabulada junto con las razones de la falla de selección. La disposición de todos los pacientes aleatorizados fue tabulada por el brazo de tratamiento y por la visita, y las razones para la descontinuación fueron tabulados por el brazo de tratamiento.
Justificación del Tamaño de la Muestra: Cuando el tamaño de la muestra en cada grupo de tratamiento es de 14, una prueba-t de un lado de 0.025 de dos grupos tendrá un 80% de poder para rechazar la hipótesis nula que la diferencia en los promedios para la hemoglobina sea de=-1 g/dL a favor de la hipótesis alternativa que la diferencia en promedios sea mayor que -1, asumiendo que la diferencia esperada en promedios sea 0, y la desviación estándar común sea de 0.90.
Suponiendo una salida del 15%, un total de 32 pacientes (16 pacientes por brazo de tratamiento) fueron inscritos en el estudio.
Análisis de Eficacia Poblaciones del Análisis: Dos conjuntos de datos fueron considerados para los análisis estadísticos de eficacia (el conjunto de datos con intento de tratar (ITT) y el conjunto de datos por protocolo (PP).
Análisis de Eficacia Primarios: El punto final de eficacia primario es el cambio promedio desde la Línea de Base a la Semana 41 en las concentraciones de hemoglobina entre dos grupos de tratamiento. El análisis primario fue llevado a cabo utilizando la población ITT. Esta es una prueba controlada aleatorizada de no inferioridad designada para demostrar que la velaglucerasa alfa no es inferior a la imiglucerasa en términos de eficacia en el tratamiento de pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo 1.
Se utilizó un intervalo de confianza del 97.5% de un solo lado. La no inferioridad fue demostrada ya sea por un intervalo de confianza de un solo lado o por una prueba de hipótesis para probar la hipótesis nula de que la diferencia del tratamiento es menor que o igual al margen de equivalencia menor en hemoglobina (-1 g/dL) contra la alternativa de que la diferencia en el tratamiento de imiglucerasa es mayor que el margen de equivalencia inferior. En otras palabras, enfocándonos solamente en un final del intervalo de confianza e ignorando los otros resultados en un intervalo de confianza del 97.5% de un solo lado [(a, 8)], donde a es el enlace menor del intervalo de confianza de un solo lado, puede ser deducida una conclusión de eficacia.
Análisis de la Eficacia Secundaria: Para los parámetros de eficacia secundarios (cuenta de plaquetas, volúmenes de hígado y de bazo, quitotriosidasa, y CCL18) que comparar los cambios desde la Línea de Base entre los grupos de tratamiento, las pruebas estadísticas evaluaron si los cambios promedio desde la Línea de Base a la Semana 41 entre los dos grupos de tratamiento es estadísticamente significativa (estadísticamente significativa será definido como un valor-p menor que 0.05). Un intervalo de confianza del 85% fue presentado para la diferencia en los cambios promedio desde la Línea de Base entre los dos brazos de tratamiento que utilizan un modelo análisis de covariación (ANCOVA), que incluye, por ejemplo, la edad de la Línea de Base como una covariable.
Para el tiempo de las mediciones del resultado del evento (por ejemplo, el tiempo de la primera respuesta de hemoglobina =1 g/dL desde la Línea de Base), las curvas de sobrevivencia de Kaplan-Meier (límite del producto) fueron presentadas para cada grupo de tratamiento y una prueba de calificación de tronco fue utilizada para comparar las curvas entre los grupos de tratamiento. El tiempo promedio y el intervalo de confianza del 95% fueron presentados para cada grupo de tratamiento. Los pacientes que no experimentaron el evento al final del estudio (por ejemplo, en la Semana 41) fueron censurados en el Semana 41. Los pacientes que se salieron o que se retiraron antes de la evaluación de la Semana 41 y que no lograron una respuesta al momento de su retiro o salida fueron censurados al momento de la última evaluación conocida por el paciente. Además, la proporción de pacientes que respondieron contra los que no respondieron fue presentada y comparada entre los grupos de tratamiento utilizando una Prueba Exacta de Fisher.
Análisis de Seguridad: Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio (o dosis parcial) fueron evaluados para una seguridad y tolerancia clínica. No fue llevada a cabo ninguna prueba estadística formal en los parámetros de seguridad. Los signos vitales, EGC de 12 cables, la química clínica, hematología y el monitoreo de la seguridad del análisis de orina fue resumido. Para las variables categóricas, tales como los AEs, el número y porcentaje de pacientes que experimentaron cada AE fue tabulado. Los AEs fueron resumidos por la severidad del evento. El número y porcentaje de pacientes que experimentaron los AEs relacionados con el fármaco y los AEs relacionados con la infusión, así como los AEs que no fueron considerados relacionados con el fármaco del estudio también serán mostrados. Las evaluaciones clínicas de laboratorio (hematología, química del suero, análisis de orina, y determinación de los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa) fueron utilizadas para evaluar la seguridad de la velaglucerasa alfa. Ejemplo 4: Estudio TKT034 (Estudio de etiqueta abierta de centros múltiples en pacientes que pasaron por el tratamiento con imiglucerasa) Síntesis Este ejemplo describe un estudio global de 12 meses de etiqueta abierta para examinar la seguridad y eficacia de la velaglucerasa alfa en los pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo 1 que recibieron previamente imiglucerasa. Los pacientes de >2 años de edad recibieron velaglucerasa alfa en una dosis igual a su dosis de imiglucerasa anterior, con infusiones administradas durante 1 hora cada tercer semana.
Cuarenta pacientes recibieron velaglucerasa alfa (18 hombres; 4 previamente esplenectomizados; rango de edad de 9 a 71 años). El uso anterior promedio de imiglucerasa fue de 67 meses (rango de 22 a 192 meses). Las dosis de velaglucerasa alfa fueron: 15 a 22.5 U/kg (n = 14) ("el grupo 15 U/kg"), 22.5 a 37.5 U/kg (n = 12) ("el grupo 30 U/kg"), 37.5 a 52.5 U/kg (n = 7) ("el grupo 45 U/kg"), y >52.5 U/kg (n = 7) ("el grupo 60 U/kg"). La velaglucerasa alfa fue generalmente bien tolerada con la mayoría de los eventos adversos (AEs) de severidad leve o moderada. Once pacientes (28%) experimentaron un AE considerado posible o probablemente relacionado con el fármaco del estudio; la mayoría fueron considerados como relacionados con la infusión. Ningún paciente experimentó un AE amenazante de la vida. Un AE serio fue considerado como probablemente relacionado con el tratamiento: un paciente tuvo una reacción de hipersensibílidad calificación 2 durante la primera infusión, y eligió descontinuar el estudio. Este paciente resultó negativo para IgE, IgM, IgG, IgA y los anticuerpos neutralizantes al momento de la infusión y 2 semanas después. Ningún paciente desarrolló anticuerpos IgG a la velaglucerasa alfa. La concentración de hemoglobina, la cuenta de plaquetas, el volumen del hígado y del bazo fueron mantenidos a niveles terapéuticos durante 1 año.
En conclusión, los pacientes adultos y pediátricos con la enfermedad de Gaucher ti po 1 , previamente tratados con imiglucerasa durante =22 meses, fueron probados exitosamente con la velaglucerasa alfa, con estabilidad en las mediciones clínicas de enfermedad durante 12 meses.
Objetivos del Estudio El objetivo primario de este estudio fue evaluar la seguridad de cada administración de dosis cada tercer semana de velaglucerasa alfa en pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo 1 que fueron tratados previamente con imiglucerasa.
Los objetivos secundarios fueron: evaluar los cambios desde la Línea de Base en la concentración de hemoglobina cada administración de dosis cada tercer semana de velaglucerasa alfa, para evaluar los cambios desde la Línea de Base en la cuenta de plaquetas cada administración de dosis cada tercer semana de velaglucerasa alfa, y para evaluar los cambios desde la Línea de Base en el volumen del hígado y del bazo por un estudio MRI abdominal después de cada administración de dosis cada tercer semana de velaglucerasa alfa.
Los objetivos terciarios/exploratorios fueron: evaluar los cambios desde la Línea de Base en los niveles de quitotriosidasa de plasma y el ligando 18 de Quimiocina (parámetro C-C) después de cada administración de dosis cada tercer semana de velaglucerasa alfa, para evaluar los cambios en la edad del esqueleto en pacientes entre los 2 y 17 años de edad mediante una radiografía de la mano y muñeca izquierda después de cada administración de dosis cada tercer semana de velaglucerasa alfa, para evaluar los cambios en la velocidad del crecimiento y la representación Tanner en pacientes entre los 2 y 17 años de edad después de cada administración de dosis cada tercer semana de velaglucerasa alfa, para establecer una Línea de Base desde la que se monitoreará el efecto a largo plazo de la terapia de velaglucerasa alfa en la enfermedad sistémica y local del hueso relacionada con Gaucher en pacientes de >18 años de edad, tal y como fue medida por la densidad de hueso (DXA) de la espina lumbar y del cuello femoral (incluyendo una imagen coronal), fosfatasa de suero alcalina, reticulaciones de N-telopéptido (NTx) y reticulaciones de C-telopéptido (CTx), y para establecer una Línea de Base de la cual se evalúe la enfermedad de hueso en pacientes entre 2 y 17 años de edad mediante un estudio MRI de la espina lumbar y del cuello femoral.
Diseño General del Estudio Este es un estudio de centros múltiples de etiqueta abierta de Fase ll/lll designado para evaluar la seguridad de la terapia de velaglucerasa alfa para pacientes que actualmente reciben terapia la enfermedad de Gaucher tipo I. 41 pacientes fueron inscritos para recibir el mismo número de unidades de velaglucerasa alfa que su dosis de imiglucerasa. Las dosis variaron entre 15 U/kg y 60 U/kg. Los pacientes habían recibido la misma dosis de imiglucerasa durante los 6 meses anteriores a la inscripción del estudio. La duración general del estudio para cada paciente fue de aproximadamente 14 meses (desde la Selección hasta el final del Estudio y/o seguimiento, como sea apropiado).
El estudio comprende 5 fases de la siguiente forma: Selección (Día -14 a Día -4), Línea de Base (Día -3 a Día 0 (antes de la primera dosis)), Fase de Tratamiento: Semana 1 (Día 1; primera dosis) a Semana 51 (un total de 26 infusiones fueron administradas por paciente), Visita de Fin del Estudio: Semana 53, Seguimiento: 30 días después de la infusión final (para pacientes que se retiraron/dejaron el estudio antes de la evaluación de la Semana 53, o para pacientes que completaron este estudio pero que eligieron no inscribirse en el estudio clínico a largo plazo subsecuente).
Los pacientes (o padre/custodio legal) que proporcionaron el consentimiento informado por escrito pasaron por las evaluaciones de Selección dentro de las dos semanas anteriores a su primera dosis para determinar la elegibilidad para su inscripción. Para determinar la elegibilidad del estudio, una muestra de sangre fue recolectada para cada paciente durante la Selección para evaluar la concentración de hemoglobina y la cuenta de plaquetas.
Una muestra de sangre adicional fue recolectada durante la Selección para la evaluación de la concentración de hemoglobina y la cuenta de plaquetas para propósitos estadísticos.
La administración de la primera dosis del fármaco del estudio fue definida como la Semana 1 (Día 1). Infusiones de velaglucerasa alfa fueron administradas cada tercer semana durante 12 meses (51 semanas) para un total de 26 infusiones. Los pacientes recibieron el mismo número de unidades de velaglucerasa alfa que su dosis de imiglucerasa. Las dosis variaron entre 15 U/kg y 60 U/kg. El tiempo de infusión fue de 60 minutos (1 hora). Las duraciones aumentadas de infusión (por ejemplo, 2 horas) fueron documentadas en la fuente de documentación y en las paginas CRF apropiadas. Las infusiones no fueron de menos de una hora de duración.
Las primeras 3 infusiones de velaglucerasa alfa para cada paciente fueron administradas en el sitio clínico. Los pacientes que no experimentaron un evento adverso serio relacionado con el tratamiento o un evento adverso relacionado con la infusión de velaglucerasa alfa pudieron haber recibido sus infusiones subsecuentes en casa por el personal médico calificado y entrenado, a discreción y por la dirección del investigador. Los pacientes que experimentaron un evento adverso relacionado con la infusión pueden ser reevaiuados en un punto de tiempo posterior durante el estudio para que se considere pasarlos a infusiones en casa. Los pacientes que recibieron velaglucerasa alfa como terapia en el hogar fueron requeridos para regresar al sitio clínico en las Semanas 7, 13, 19, 25, 31, 37, 45 y 51 y 53.
La finalización de la visita del estudio es definido como la Semana 53. Los pacientes fueron considerados como que completaron este estudio una vez que 1) completaron el período de tratamiento de 51 semanas, y 2) completaron las visitas del estudio en la Semana 51 y en la Semana 53.
Los pacientes que completaron este estudio fueron proporcionados con la oportunidad de inscribirse en un estudio clínico de etiqueta abierta a largo plazo subsecuente. Para los pacientes que eligieron inscribirse en el estudio clínico de etiqueta abierta a largo plazo subsecuente, ciertas evaluaciones de las visitas de la Semana 51 y la Semana 53 para este estudio (TKT034) fueron utilizadas como las evaluaciones de la Línea de Base para ese estudio; los pacientes recibirán su primera infusión para el estudio clínico de etiqueta abierta a largo plazo subsecuente en la visita de la Semana 53, después de que completaron todas las evaluaciones para esa visita y proporcionaron un consentimiento informado escrito para participar en el estudio clínico de etiqueta abierta a largo plazo subsecuente. Por lo tanto, se pretendió que los pacientes recibieran un tratamiento continuo de velaglucerasa alfa a lo largo de los 2 estudios. Los pacientes que completaron este estudio y eligieron no inscribirse en el estudio clínico de etiqueta abierta a largo plazo subsecuente tendrán una evaluación de seguridad (para la recolección de eventos adversos y medicamentos concomitantes) por medio de una visita en el sitio o por teléfono 30 días después de su última infusión .
Selección de la Población del Estudio Todos los pacientes inscritos que recibieron al menos 1 infusión (o infusión parcial) fueron incluidos en la población de pacientes ITT.
Los pacientes elegibles fueron hombres y mujeres con una edad de >2 años diagnosticados con la enfermedad de Gaucher tipo 1 (actividad deficiente de glucocerebrosidasa en leucocitos, o mediante un análisis de genotipo), que recibieron un tratamiento consistente con imiglucerasa para un mínimo de 30 meses consecutivos; se le permitió a un paciente participar teniendo 22 meses consecutivos de tratamiento previo de imiglucerasa.
Los participantes fueron excluidos si tuvieron tanto una concentración de hemoglobina de =10 g/dL como una cuenta de plaquetas de <80x104 plaquetas/mm3; tuvieron una concentración de hemoglobina inestable (excedió un rango de ±1 g/dL del valor de selección) o cuenta de plaquetas (excedió ±20% del valor de selección) durante los 6 meses anteriores a la selección; tuvieron (o se sospechaba que tenían) la enfermedad de Gaucher tipo 2 ó tipo 3; experimentaron un choque anafiláctico a la imiglucerasa; tuvieron un tratamiento inconsistente con imiglucerasa o recibieron miglustat en los 6 meses anteriores a la entrada del estudio; o tuvieron un infarto de bazo clínicamente significativo, activo confirmado radiológicamente o una necrosis de hueso que está empeorando dentro de los 12 meses después de la Selección.
Otros criterios de exclusión incluyeron el tratamiento con cualquier fármaco de investigación o aparato dentro de los 30 días anteriores a la entrada del estudio; una prueba positiva de VIG, hepatitis B o C; anemia no relacionada con la enfermedad de Gaucher; o cualquier otro co-morbidez significativa que pudiera afectar los datos del estudio. Las mujeres embarazadas o lactantes fueron excluidas, y las mujeres con potencial de dar a luz fueron requeridas para utilizar un método médicamente aceptable de anticonceptivos en todo momento.
Tratamientos del Estudio Evaluación del Tratamiento: Los pacientes recibieron infusiones de velaglucerasa alfa cada tercer semana con el mismo número de unidades que su dosis de imiglucerasa. La dosis actual de imiglucerasa del paciente fue registrada en la Línea de Base. Las dosis de velaglucerasa alfa variaron entre 15 U/kg y 60 U/kg.
Programa de Tratamiento: Los pacientes recibieron su primera infusión en la Semana 1 (Día 1). Todos los pacientes recibieron velaglucerasa alfa una vez cada semana durante 12 meses (51 semanas); por lo tanto, se deben de administrar 26 infusiones en total.
Todas las dosis de velaglucerasa alfa fueron administradas como infusiones IV continuas en una cantidad máxima de 1 U/kg/minuto. El tiempo de infusión fue de 60 minutos (1 hora). Las duraciones aumentadas de infusión (por ejemplo, 2 horas) fueron documentadas en la documentación fuente y el CRF apropiado. Las infusiones podrían no ser menores de 1 hora de duración. Los pacientes recibieron su dosis final de imiglucerasa de un máximo de 30 días antes de la entrada al estudio y un mínimo de 14 días antes de entrar al estudio.
Calculó de la Dosis: Un cambio de peso de >. 5% de la Línea de Base o el peso anteriormente registrado utilizado para calcular la dosis de las Semanas 13, 25, ó 37 y requirió el nuevo cálculo de la dosis del medicamento del estudio.
Ajustes de Dosis: Los pacientes fueron monitoreados en todo el período de tratamiento por cambios en parámetros clínicos (por ejemplo, concentración de hemoglobina, cuenta de plaquetas, y volumen del hígado y bazo). Si un paciente demostró un cambio importante clínicamente en estos parámetros, el investigador evaluó la opción de aumentar la dosis del paciente en 15 U/kg. Un ajuste de la dosis fue considerado si dos o más de los siguientes cuatro criterios se cumplieron y son consistentes en dos evaluaciones consecutivas: disminución de la Línea de Base en la concentración de hemoglobina de > Ig/dL; una disminución de la Línea de Base en la cuenta de plaquetas de > 20%; un aumento en el volumen del hígado indicado por medio de palpación del órgano y que se confirmó que era de >15% en relación con la Línea de Base medido por el estudio MRI; y un aumento del volumen del bazo indicado por la palpación del órgano y confirmado que era de >15% relativo a la Línea de Base medido por el estudio MRI.
Si los valores clínicos de parámetros no regresaron a los niveles de la Línea de Base dentro de tres meses, el Investigador tenía la opción de aumentar la dosis en incrementos de 15 U/kg. Ningún aumento de dosis fue ofrecido a pacientes que reciben una dosis de 60 U/Kg., y no se permitieron dosis arriba de 60 U/kg. Si los pacientes fallaron en responder a la dosis máxima de 60 U/Kg., el paciente podría ser retirado si se considera apropiado basado en la opinión clínica del Investigador.
Administración de velaglucerasa alfa Instrucciones Generales para la administración de la velaglucerasa alfa: La Velaglucerasa alfa fue administrada de manera intravenosa. Las infusiones del fármaco del estudio ocurrieron en aproximadamente el mismo día de la semana pero podrían haber ocurrido cada 14 días (± 3 días) del día objetivo con el objeto de facilitar la programación del paciente. Si es completamente posible, se deben evitar las infusiones faltantes. Si un paciente no fue notificado dentro de 17 días de sus dosis programadas, el paciente recibiría la siguiente infusión tan pronto como sea posible después de la aprobación de continuación del paciente en el estudio. Podría ser aceptable proporcionar la siguiente infusión tan pronto como 7 días después de la infusión anterior. Las infusiones posteriores regresarían al programa original.
Instrucciones de Infusión en el Hogar para la Administración de Velaalucerasa Alfa: Las primeras tres infusiones de velaglucerasa alfa fueron administradas en el sitio de la clínica. Después de las tres primeras dosis, los pacientes que no experimentaron un evento adverso serio relacionado con el tratamiento o un evento adverso relacionado con la infusión podrían recibir sus infusiones posteriores en el hogar. Los pacientes que habían experimentado un evento adverso relacionado con la infusión podrían ser evaluados nuevamente en un punto de tiempo posterior durante el estudio para consideración de su transición a las infusiones en el hogar. A los pacientes que reciben velaglucerasa alfa como terapia del hogar se les puede requerir que regresen al sitio de la clínica en las Semanas 7, 13, 19, 25, 31, 37, 45, 51, y 53.
En la terapia del hogar, los signos vitales y documentación de eventos adversos fueron recolectados en cada visita.
Manejo de los Eventos Adversos Relacionados con la Infusión: Un evento adverso relacionado con la infusión fue definido como un evento adverso que 1) comienza ya sea durante o dentro de las 12 horas posteriores al inicio de la infusión, y 2) es juzgado posiblemente o probablemente relacionado con el fármaco de estudio.
Descripción del Fármaco del Estudio: La velaglucerasa alfa es un producto liofilizado que fue suministrado y embarcado por un distribuidor calificado al sitio del estudio clínico para ser almacenado en una temperatura de 2°C a 8°C.
Historia del Tratamiento Específico para la Enfermedad de Gaucher: En la Selección, fueron registrados todos los tratamientos específicos de la enfermedad de Gaucher incluyendo la dosis actual de imiglucerasa del paciente. La dosis inicial de velaglucerasa alfa del paciente está basada en la dosis registrada de imiglucerasa actual.
Valores Históricos de Hemoglobina y Plaquetas: Todas las evaluaciones de la concentración de hemoglobina y cuenta de plaquetas dentro de los 30 meses anteriores a la entrada del estudio fueron recolectados y revisados para determinar la elegibilidad del paciente.
Genotipif icación de la Enfermedad de Gaucher y Quitotriosidasa: Solamente al momento de la selección, todos los pacientes tuvieron una muestra de sangre recolectada para la genotipificación de la enfermedad de Gaucher y la Quitotriosidasa en el plasma.
Signos Vitales: Los parámetros de signos vitales registrados incluyen pulso, presión sanguínea, frecuencia respiratoria y temperatura.
Los siguientes programas fueron seguidos registrando signos vitales en todas las visitas de infusión: inicio de la infusión (dentro de los 10 minutos anteriores al inicio de la infusión; durante la infusión (30 minutos (+J5 minutos)); después de la infusión (dentro de los 5 minutos después de que la infusión fue terminada, 30 minutos (+. 5 minutos) después de completar la infusión, y 60 minutos (+. 5 minutos) después de completar la infusión).
Exámenes Físicos: Se realizaron exámenes físicos en las visitas de las Líneas de Base, y en las Semanas 13, 25, 37, 51 y 53. Los exámenes físicos incluyeron lo siguiente: apariencia general, endocrino, cabeza y cuello, cardiovascular, ojos, abdomen, oídos, aparato genitourinario, nariz, piel, garganta, musculoesqueleto, pecho y pulmones, y neurológico. Cualquier cambio anormal en los descubrimientos físicos fue registrado como un evento adverso en la página CRF apropiada.
Peso y Altura: La altura y el peso fueron registrados en la visita de la Línea de Base, y en las Semanas 13, 25, 37 y 51. La velocidad de crecimiento fue calculada utilizando las mediciones de altura y peso, y correlacionadas con la representación de Tanner.
Electrocardiogramas de 12-Cables: Un ECG de 12-Cables fue realizado en la visita de la Línea de Base, y en las Semanas 13, 25, 37 y 51. Cada ECG de 12-Cables incluyó la evaluación de intervalos de PR, QRS, QT, y QTc, y frecuencia cardiaca.
Pruebas Clínicas de Laboratorio: Se recolectaron muestras de sangre y orina como se describirá más adelante para las siguientes evaluaciones.
Hematología: Se recolectaron muestras de sangre para la prueba de hematología en las visitas de Selección y Línea de Base y en las Semanas 7, 13, 19, 25, 31, 37, 45, 51 y 53. Los siguientes parámetros hematológicos fueron calculados: cuenta completa de sangre (CBC) con diferencial, tiempo de tromboplastína parcial activada, (aPPT), cuenta de reticulocito (realizado por un laboratorio local del sitio), cuenta de plaquetas, y tiempo de protrombina (PT). El momento de Selección, Línea de Base, y cada visita de estudio (excepto en la visita de la Semana 1), se recolectaron muestras de sangre para medir la concentración de hemoglobina y cuenta de plaquetas.
Una muestra de sangre adicional se recolectó durante la Selección para medir la cuenta de hemoglobina y plaquetas para propósitos de un análisis estadístico.
Química del Suero: Las muestras de sangre fueron recolectadas para la prueba de química del suero en la visita de la Línea de Base, y en las Semanas 13, 25, 37, 51 y 53.
Se evaluaron los siguientes parámetros de la química del suero: sodio, bilirrubina total, potasio, fosfatasa alcalina*, glucosa, aminotransferasa de alanina, calcio total, aminotransferasa de aspartato, proteína total, deshidrogenase lactato, albúmina, transferasa de gama glutamilo, creatinina, fosfocinasa de creatinina, nitrógeno de urea, CTx, NTx* (* los resultados fueron usados para las evaluaciones de los biomarcadores del hueso). Los pacientes los cuales al momento de la Selección tenían anemia relacionada con la deficiencia de ácido fólico, y/o vitamina B12 y no hubieran cumplido con los criterios de entrada fueron considerados una falla de selección. Estos pacientes podrían ser tratados para su anemia relacionada con la deficiencia de ácido fólico y/o vitamina B12 por hasta 12 semanas a discreción del Investigador, de acuerdo con la práctica estándar del sitio de la clínica. Dichos pacientes podrían ser nuevamente seleccionados para este estudio, después de que hubiera completado el régimen de tratamiento del ácido fólico y/o vitamina B 2.
Análisis de Orina: Las muestras de orina fueron recolectadas para el análisis de orina en la visita de la Línea de Base, y en las Semanas 13, 25, 37, 51 y 53. Se evaluaron los siguientes parámetros de análisis de orina: pH, evaluación microscópica, y evaluación macroscópica.
Determinaciones de Anticuerpo de Anti-imiqlucerasa en el Suero: Todos los pacientes tuvieron una muestra de sangre en la Línea de Base solamente para determinación de los anticuerpos anti-imiglucerasa en el suero. Los pacientes fueron elegibles para la inscripción en este estudio independientemente de su estado de anticuerpo anti-imiglucerasa. A los pacientes que fueron positivos en el anticuerpo anti-imiglucerasa se les permitiría entrar a este estudio. Estas muestras de sangre fueron evaluadas para determinar la presencia de anticuerpos anti-imiglucerasa.
Determinación de Anticuerpos Anti-velaqlucerasa alfa en el Suero: Las muestras de sangre fueron recolectadas para la determinación de anticuerpos anti-velaglucerasa alfa en la visita de la Línea de Base, y en las Semanas 7, 13, 19, 25, 31, 37, 45 y 51. Las muestras de sangre recolectadas para la determinación del anticuerpo anti-velaglucerasa alfa fueron evaluadas. Estas muestras fueron seleccionadas utilizando un ensayo de inmunoabsorbencia enlazada a la enzima (ELISA).
Eventos Adversos: Se monitorearon los eventos adversos en todo el estudio desde el momento en que el paciente proporcionó el consentimiento informado firmado hasta 30 días después de que la última infusión para pacientes que completaron el estudio y no eligieron inscribirse en el estudio clínico de etiqueta abierta de largo plazo posterior o para pacientes quienes dejan el estudio antes de la visita de la Semana 53. Para los pacientes que completaron este estudio y eligieron inscribirse en el estudio clínico de etiqueta abierta posterior, los eventos adversos fueron monitoreados a partir del consentimiento informado hasta la visita de la Semana 53 de este estudio (TKT034).
Enfermedades Anteriores y Concomitantes: Las enfermedades adicionales presentes en la Línea de Base fueron consideradas como enfermedades concomitantes y documentadas en las páginas de historia clínica CRF apropiadas. Las enfermedades que ocurrieron primero fueron detectadas durante el estudio, o que empeoraron de una enfermedad concomitante durante el estudio, se consideraron como AEs y fueron documentadas como tales en el CRF.
Evaluaciones para la Eficacia de los Procedimientos de Estudio Concentración de Hemoglobina: La concentración de hemoglobina fue medida en los puntos de tiempo aquí descritos. El cambio de la Línea de Base a 12 meses en la concentración de hemoglobina fue un punto final secundario de este estudio.
Cuenta de Plaquetas: La cuenta de plaquetas fue medida en los puntos de tiempo aquí descritos. El cambio de la Línea de Base a 12 meses en la cuenta de plaquetas fue un punto final secundario de este estudio.
Volúmenes del Hígado y Bazo Medidos por MRI Abdominal: Los pacientes pasaron por el estudio MRI cuantitativo abdominal del hígado y el bazo en la Línea de Base, la Semana 25, y la Semana 51. El cambio de la Línea de Base a 12 meses en el volumen del hígado y el bazo fue un punto final secundario de este estudio.
Niveles de Quitotriosidasa y CCL19 en el Plasma: Se recolectaron muestras de sangre para la evaluación de la quitotriosidasa en el plasma y niveles de CCL18 en la visita de la Línea de Base, y en las Semanas 13, 25, 37, 51 y 53. El cambio de la Línea de Base a 12 meses en quitotriosidasa y en niveles de CCL18 fue un punto final terciario en este estudio.
Velocidad de Crecimiento y Representación de Tanner: Para pacientes de 2 a 17 años, el crecimiento fue evaluádo en los puntos del tiempo aquí definidos. La velocidad de crecimiento fue calculada usando mediciones de altura y peso registradas en puntos de tiempo regulares en este estudio, y correlacionadas con la representación de Tanner. El cambio de la Línea de Base a 12 meses de la velocidad de crecimiento y representación de Tanner fue un punto final terciario en este estudio.
Crecimiento del Esqueleto. Los pacientes entre 12 y 17 años de edad pasaron por una radiografía de la mano y muñeca izquierda en la Línea de Base y Semana 51 para la evaluación de la edad del esqueleto. El cambio de la Línea de Base a 12 meses en el crecimiento del esqueleto en pacientes de 2 a 17 años de edad fue un punto final terciario en este estudio.
Procedimientos Adicionales de Estudio Biomarcadores de Hueso: Solamente en la Línea de Base, los pacientes de >_ 18 años de edad pasaron por un DXA de la espina lumbar y el cuello femoral, incluyendo la elaboración de imagen coronal, para determinar la enfermedad local y sistémica del hueso relacionada con Gaucher. La pérdida de hueso y la desmineralización también fueron evaluadas mediante la medición de la fosfatase alcalina del suero, NTx, y CTx. Los resultados de estos parámetros fueron obtenidos de las muestras de sangre recolectadas en las pruebas clínicas de laboratorio en ta Línea de Base solamente.
Para los pacientes de 2 a 17 años de edad, el estudio MRI del cuello femoral y la espina lumbar fueron obtenidas en la Línea de Base (al mismo tiempo que los pacientes pasaron por el estudio MRI del hígado y bazo). No se esperaba que ningún efecto de tratamiento se podría apreciar para estos parámetros durante este estudio, por lo tanto, las mediciones fueron recolectadas en la Línea de Base solamente para establecer un punto de referencia desde el cual monitorear estos biomarcadores durante el estudio clínico de etiqueta abierta a largo plazo posterior.
Eventos Adversos Definición de Eventos Adversos: Un evento adverso (AE) es cualquier cambio nocivo, patológico, o accidental en la función anatómica, fisiológica o metabólica, indicada por los signos físicos, síntomas y/o cambios de laboratorio que ocurren en cualquier fase de un estudio clínico, y si o no son considerados relacionados con fármacos del estudio. Esto incluye una exacerbación de una condición previamente existente. Los eventos adversos se recolectaron desde el consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio y/o hasta que el evento ha sido resuelto/estabilizado o se alcanzó un resultado, lo que ocurra primero. Para pacientes que dejaron el tratamiento o se retiraron antes de la visita de la Semana 53, los, AEs fueron seguidos hasta 30 días después de su última infusión de velaglucerasa alfa.
Los AEs incluyen: empeoramiento (cambio en la naturaleza, severidad, o frecuencia) de los padecimientos presentes en la presentación del estudio; enfermedades interactuales, interacciones de fármaco, eventos relacionados con o posiblemente relacionados con medicamentos concomitantes, valores anormales de laboratorio (esto incluye cambios importantes de la Línea de Base dentro del rango de normal que el Investigador considera que sea clínicamente importante); anormalidades clínicamente importantes en el examen físico, signos vitales, peso y ECG.
Además, los AEs también podrían incluir valores inesperados de laboratorio que se convierten fuera del rango de una manera importante se determina por el Investigador que son importantes clínicamente. En el caso de un valor inesperado fuera del rango, la prueba de laboratorio se repetiría hasta que regresar al normal o pueda ser explicada y la seguridad del paciente no se encuentre en riesgo.
Definición de un Evento Adverso Relacionado con la Infusión: Un evento adverso relacionado con la infusión se definió como un evento adverso que 1) comienza ya sea durante o dentro de las 12 horas posteriores al inicio de la infusión, y 2) se juzga como posible o probablemente relacionado con el fármaco del estudio. Otros AEs que ocurrieron antes de la infusión, junto con los AEs asociados con pruebas y evaluaciones definidas por el protocolo (por ejemplo, pruebas de laboratorio, ECGs, y exámenes físicos) los cuales se realizaron antes de la infusión, no iban a ser definidos como eventos adversos relacionados con la infusión. Los eventos adversos relacionados con la infusión fueron manejados como se definió anteriormente.
Definición de Eventos Adversos Serios: Un AE (SAE) es cualquier AE que ocurre en cualquier dosis que resulta en cualquiera de los siguientes resultados: la muerte, que amenaza la vida, requiere hospitalización del enfermo, requiere prolongación de la hospitalización existente, una inhabilidad/incapacidad importante persistente, y un defecto congénito anormal/de nacimiento.
Los eventos médicos importantes que pueden no resultar en la muerte, que amenazan la vida, o requieren hospitalización pueden ser considerados como SAEs cuando, basado en el juicio médico apropiado, pueden obstaculizar al paciente y pueden requerir intervención médica o quirúrgica para evitar uno de los resultados de la línea anterior.
Un AE que amenaza la vida es definido como un AE que ocurre al paciente, en la vista de un reportador inicial, en un riesgo inmediato de muerte del AE conforme ocurrió (por ejemplo, no incluye un AE que, ha ocurrido en una forma más severa, y podría haber causado la muerte).
Clasificación de Eventos Adversos y Eventos Adversos Serios: Los Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional de Cáncer (NCI CTC) Versión 3.0 escala de calificación a la que hicimos referencia cuando se evaluó la severidad de un AE. Si un AE no fue descrito en el NCI CTC, la severidad fue registrada basada en la escala siguiente. La severidad de todos los AEs/SAEs fue registrada en una página CRF apropiada como calificación 1, 2, 3 ó 4 correspondiente, respectivamente, a una severidad débil, moderada, severa, o que amenaza la vida. Calificación 1 (débil) es definido como sin limitación de las actividades normales. Calificación 2 (moderada) es definida como alguna limitación en las actividades normales; Calificación 3 (severa) se define como la incapacidad para llevar a cabo las actividades normales; y Calificación 4 (que amenaza la vida) es definido como un riesgo de muerte inmediato.
La relación de un evento adverso o un evento adverso serio con el medicamento del estudio fue determinada por el Investigador basado en las siguientes definiciones. "No relacionado" se define como no relacionado con el fármaco de estudio. "Posiblemente relacionado" es definido como un evento clínico/anormalidad de laboratorio con una secuencia de tiempo razonable para la administración del fármaco de estudio, para la cual podría ser explicada por una enfermedad concurrente u otros fármacos/químicos. "Probablemente Relacionados" se define como un evento clínico/anormalidad del laboratorio con una secuencia de tiempo razonable para la administración del fármaco de estudio, y que no es probable que se pueda atribuir a una enfermedad concurrente u otros fármacos y químicos y del cual sigue una respuesta razonable clínicamente en la desincentivación . La asociación del evento clínico/anormalidad del laboratorio también debe tener alguna posibilidad biológica, por lo menos en fundamentos teóricos.
Clasificación entre Serio y Severo: El término "severo" con frecuencia es usado para describir la intensidad (severidad) de un evento específico (como un infarto al miocardio leve, moderado o severo); sin embargo el evento mismo puede ser de una importancia médica relativamente menor (tal como dolor de cabeza severo). Este no es el mismo que "serio", el cual está basado en el resultado o criterio de acción generalmente asociado con los eventos que significan una amenaza para la vida o funcionamiento. Seriedad (no severidad) y causalidad sirven como una guía para definir las obligaciones regulatorias de elaboración de reportes.
Monitoreo de Eventos Adversos y Período de Observación: Para propósitos de este estudio, el período de observación es extendido desde el momento en que el paciente proporciona el consentimiento informado firmado hasta la evaluación final del estudio. Para propósitos de seguridad, la evaluación final fue definida como la evaluación de seguridad posterior del estudio realizado aproximadamente 30 días después de la última infusión para pacientes que completaron el estudio y no eligieron inscribirse en el estudio clínico de etiqueta abierta dando un plazo posterior o para pacientes quienes dejaron o se retiraron del estudio antes de la Semana 53. Para los pacientes que eligieron inscribirse en el estudio clínico de etiqueta abierta, de largo plazo posterior, los eventos adversos fueron monitoreados hasta la Semana 53; Los eventos adversos que no se resolvieron en la visita de la Semana 53 para este estudio fueron registrados en la historia médica del paciente para el estudio clínico de etiqueta abierta de largo plazo posterior.
Métodos Estadísticos Metodología Estadística General: La intención de tratarse de la población de pacientes (ITT) fue definida como todos los pacientes inscritos que recibieron al menos una infusión (infusión completa o parcial). Los análisis de datos estadísticos se realizaron en la población ITT. Los datos continuos recolectados en la Línea de Base y las visitas posteriores del estudio fueron resumidas utilizando estadísticas descriptivas (n, promedio, media, mínima, máxima, y desviación estándar). Los datos categóricos se resumieron como frecuencias y porcentajes. Las estadísticas descriptivas fueron presentadas para todos los pacientes en la población ITT de acuerdo con las características demográficas y de Línea de Base.
Los análisis de los puntos finales secundarios (por ejemplo, parámetros clínicos) estuvieron basados en una hipótesis de no inferioridad como se describe más adelante.
Justificación de Tamaño de la Muestra: Esto fue un ensayo de seguridad, y fue difícil identificar una sola variable de resultados de seguridad primaria para el estudio. Sin embargo, el tamaño de la muestra seleccionada estaba basada en los parámetros de eficacia que sea adecuado para la evaluación de los efectos adversos menos comunes.
La inclusión de al menos 26 pacientes proporcionó información básica sobre seguridad y tolerabilidad. A partir de este estudio TKT025, el cambio promedio a los 6 meses de los pacientes no indica empeoramiento alguno de los eventos adversos (AEs) a partir de la Línea de Base. Algunos pacientes tendrán sus AEs resueltos, algunos pacientes se pondrán peor de su AEs. Suponiendo la variabilidad natural de los pacientes, entonces la oportunidad de ver el empeoramiento de un solo paciente es de 11%. Esta calificación de ensayo del 11% es para un paciente. La probabilidad de que todos los 26 pacientes del ensayo no tendrán un SAE es igual a la probabilidad de que el paciente 1 que no tiene un SAE multiplicado por la probabilidad del paciente 2 que no tiene un SAE multiplicado por ( . . . etc . . .) la probabilidad del paciente 26 no tiene un SAE. Esta es una probabilidad del 95% de al menos un paciente de los 26 se mostrará en el empeoramiento de un AE a partir de la Línea de Base [1 - (.89)26 = 0.95]. En otras palabras, el tamaño de la muestra de 26, la probabilidad de observar al menos un evento será de 0.95, cuando la probabilidad del evento es de 0.11. O, cuando no se observaron eventos para obtener el enlace superior de 0.11 en el intervalo de confianza de 95% a la probabilidad de un evento raro, requeriría un tamaño de la muestra de 26.
La hipótesis nula es que los cambios promedio de la Línea de Base (por ejemplo, el final de tratamiento de imiglucerasa) al Mes 12 para cada uno de los parámetros clínicos seleccionados (concentración de hemoglobina, cuenta de plaquetas, volúmenes del hígado y bazo) se encuentran dentro de los valores significativos clínicamente especificados. Los cambios importantes clínicamente a partir de la Línea de Base a la Semana 53 para la hemoglobina se definieron como un cambio no menor de 1 gm/dL, y un cambio del 20% en la cuenta de plaquetas. El volumen normalizado del hígado y el bazo, y los cambios a partir de la Línea de Base a la Semana 53 se definieron como que no son mayores que un aumento del 15%. El tamaño de la muestra estimado de 26 pacientes estaba basado en una prueba t acoplado de promedios, con una desviación estándar de 0.671 con niveles alfa de dos lados de potencia del 0.05%, y 80%.
Análisis Primario: Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis completa o parcial del fármaco de estudio fueron evaluados para su seguridad y tolerabilidad clínica. Los signos vitales, la química clínica y la hematología que fueron recolectados para monitorear la seguridad se encuentran en la lista de cada paciente y los valores anormales fueron señalados. Para las variables categóricas, tales como AEs, El número y porcentaje de pacientes que experimentan cada AE fueron tabulados. Los AEs fueron resumidos por severidad del evento. El número y porcentaje de pacientes que experimentan fármacos relacionados con AEs y AEs que no fueron considerados relacionados con fármacos del estudio también fueron mostrados. Los eventos adversos relacionados con las reacciones de infusión y calificaciones de formación de anticuerpos anti-velaglucerasa alfa también fueron resumidos.
La variable clínica principal fue evaluada la seguridad de la velaglucerasa alfa administrada cada tercer semana a los pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo I quienes fueron clínicamente estables en el tratamiento de imiglucerasa. La seguridad fue evaluada evaluando los signos vítales y documentando eventos adversos (por tipo, frecuencia, y severidad) en cada visita al estudio, así como el funcionamiento de los exámenes físicos y cambios en las evaluaciones de laboratorio en las visitas requeridas.
Todos los AEs fueron codificados utilizando el Diccionario de Codificación MedDRA. Síntesis de AE en general, estuvieron basados en todos los AEs que ocurren después de la primera infusión del paciente del fármaco de estudio (emergente del tratamiento).
Análisis Secundarios: Los puntos finales secundarios de este estudio son: cambio de la Línea de Base a los 12 meses en la concentración de hemoglobina; cambio de la Línea de Base a los 12 meses en la cuenta de plaquetas; cambio de la Línea de Base a 12 meses del volumen del bazo por medio de un MRI abdominal (evaluado como el % de cambio) (los volúmenes del Bazo fueron normalizados por peso corporal); y el cambio de la Línea de Base a 12 meses en el volumen de hígado por el estudio MRI abdominal (evaluado como el % de cambio) (los volúmenes del Hígado fueron normalizados por el peso corporal).
Para cada aparato de actividad clínica, la hipótesis alternativa es que el cambio promedio a partir de la Línea de Base (es decir, el final del tratamiento de imiglucerasa) ál Mes 12 fue dentro de los niveles de importancia clínicamente especificados para los parámetros que van a ser evaluados (en donde el cambio de promedio de la población a partir de la Línea de Base para la hemoglobina se encuentra dentro de 1 g/dL, la cuenta de plaquetas está dentro de 20%, y los volúmenes del hígado y bazo están dentro del 15%. Esto fue evaluado utilizando un intervalo de confianza del 90% de 2 lados para la diferencia real a partir de la Línea de Base para estos parámetros clínicos. Por ejemplo, la eficacia de la velaglucerasa alfa fue concluida si el intervalo de confianza para el cambio de la Línea de Base de hemoglobina se reencontraba dentro del intervalo de -1 a 1 g/dL.
La expectativa del patrocinador es que la concentración de hemoglobina promedio fue esencialmente constante en el período de 12-meses. Por ejemplo, en vez de usar un intervalo de confianza de 90% para el análisis de eficacia secundaria para la hemoglobina, podría ser usado el siguiente par de pruebas de hipótesis de estadística, cada una en un nivel alfa de 0.05.
H0i : Md > 1 Vs Hn: pd < 1 H02: Md < -1 Vs H2i: Md > -1 Rechazada la primera hipótesis nula (H0i) a favor de la primera hipótesis alternativa (H-n), se concluye en un nivel de importancia del 0.05 de que el cambio promedio de tratamiento a partir de la Línea de Base para la hemoglobina es menor de 1 g/dL más alto que el valor de la Línea de Base. Rechazando la segunda hipótesis nula (H02) a favor de la segunda hipótesis alternativa (H2i), se concluye en el nivel de importancia de 0.05 que el cambio de promedio del tratamiento a partir de la Línea de Base para la hemoglobina es mayor de 1 g/dL más bajo que el valor de la Línea de Base. Debido a que H0i y ?02 no puede ser simultáneamente cierto, la calificación de error general Tipo I es 0.05 para el par anterior de la prueba de hipótesis. Por lo tanto, rechazando ambas hipótesis nulas a favor de las hipótesis alternativas, se concluye en un nivel de importancia del 0.05 de que la concentración de hemoglobina del tratamiento (velaglucerasa alfa) se encuentra dentro del intervalo de -1 a 1 g/dL.
El patrocinador considera el método del intervalo de confianza que es más fácil de interpretar que el método correspondiente utilizando las pruebas de la hipótesis. Por lo tanto, el método de intervalo de confianza será utilizado para la inferencia secundaria.
Análisis Terciario: Los puntos finales terciarios para este estudio son: cambio a partir de la Línea de Base a los 12 meses en la quitotriosidasa de plasma y niveles de CCL18, cambio a partir de la Línea de Base a los 12 meses en la edad del esqueleto en pacientes de 2 a 17 años de edad, y cambio a partir de la Línea de Base a los 12 meses en la velocidad de crecimiento y presentación de Tanner.
Los puntos finales terciarios fueron sintetizados utilizando estadísticas descriptivas (promedio, media, desviación estándar, mínimo y máxima) en cada punto del tiempo. Para los puntos finales en donde los datos fueron recolectados en la línea de Base y otros puntos del tiempo durante el estudio, los cambios dentro del grupo fueron examinados.
Análisis de Subgrupos: Los análisis adicionales fueron realizados específicamente para pacientes entre 2 a 17 años de edad. También, se debió consideración en el análisis de la severidad de la enfermedad con respecto a los valores de la Línea de Base de hemoglobina.
Resultados 40 pacientes fueron incluidos en el análisis de intención de tratamiento (ITT) (Tabla 19), y 38 pacientes (93%) completaron el estudio. Un paciente se retiró antes de recibir un fármaco del estudio, y dos pacientes del grupo de 15 U/kg se retiraron, debido a una reacción anafilactoide durante su primera infusión de la velaglucerasa alfa, y uno en la Semana 31 debido a una carencia percibida de mejora en los síntomas relacionados con la enfermedad de Gaucher.
Los pacientes recibieron velaglucerasa alfa en el mismo número de unidades al régimen de imiglucerasa anterior. El uso promedio de imiglucerasa anterior fue de 67 meses (rango de 22 a 192 meses). La dosis de velaglucerasa alfa estuvo agrupado en cuatro rangos: <22.5 U/kg (n = 14), 22.5-37.5 U/kg (n = 12), 37.5-52.5 U/kg (n = 7), y >52.5 U/kg (n = 7). Los investigadores tuvieron la opción de aumentar la dosis de velaglucerasa alfa (para un máximo de 60 U/kg cada tercer semana) si un paciente demostró un cambio importante clínicamente en las cuentas de hemoglobina o plaquetas. No se hicieron ajustes en la dosis durante el estudio.
Tabla 19 Características de pacientes del estudio TKT034 en la linea de base * El volumen normal del hígado es de 2.5% del peso corporal. **En 36 pacientes con el bazo intacto; cuatro pacientes pasaron por una esplenectom ía antes de la inscripción. Un volumen normal del bazo es de 0.2% del peso corporal. MN = múltiplos del normal.
Los parámetros clínicos fueron sostenidos en niveles terapéuticos por todo 1 año (Tabla 20).
Tabla 20 La velaglucerasa alfa fue generalmente bien tolerada, teniendo la mayor parte de eventos adversos (AEs) de severidad leve o moderada (Tabla 21). Los AEs frecuentemente reportados fueron nasofaringitis (de 8/40 pacientes), artralgia (de 9/40 pacientes), y dolor de cabeza (de 12/40 pacientes). En general, 11 de 40 pacientes (28%) experimentaron un AE considerado como posiblemente o probablemente relacionado con el fármaco del estudio; la mayor parte de estos eventos fueron considerados relacionados con la infusión. Ningún paciente experimentó un AE que amenazara la vida. Un evento adverso severo fue considerado probablemente relacionado con el tratamiento y ocurrió en un paciente quien tenía una reacción de hipersensibilidad severa. Este paciente probó ser negativo para todos los 4 isotipos (IgE, IgM, igG, IgA), incluyendo anticuerpos de neutralización, ambos en el momento de la infusión y 2 semanas después. Un paciente (en el grupo de 15 U/kg) experimentó una reacción anafilactoide que lo condujo a dejar el tratamiento; ningún otro paciente abandonó el estudio debido al AEs. Ningún paciente desarrolló anticuerpos IgG para la velaglucerasa alfa, incluyendo tres pacientes quienes se probaron positivos para los anticuerpos anti-imiglucerasa alfa en la selección.
Tabla 21 síntesis de Seguridad del estudio TKT034 * Un AEs emergente del tratamiento fue definido como un AEs que ocurrió o después del día de la primera infusión hasta los 30 días después de la última infusión del paciente.
† Un AE relacionado con la infusión fue definido como un AE que 1) comenzó ya sea durante o dentro las 12 horas posteriores al inicio de la infusión, y 2) se juzgó como posiblemente o probablemente relacionado con el fármaco del estudio.
Las tres primeras infusiones para cada paciente fueron administrados en el sitio clínico, y después de lo cual los pacientes que no experimentaron un AE serio relacionado con el fármaco o un AE relacionado con la infusión fueron elegibles para recibir las infusiones subsecuentes en el hogar. Durante el estudio, 25 (63%) de 40 pacientes elegidos recibieron terapia en el hogar por al menos una vez, diez pacientes (67%) en el grupo de 15 U/kg, seis (50%) en el grupo de 30 U/kg, cinco (83%) en el grupo de 45 U/kg, y cuatro (57%) en el grupo de 60 U/kg.
Para la concentración de hemoglobina, el cambio promedio de la Línea de Base fue de -0.1 g/dL, con un intervalo de confianza del 90% de -0.3 a 0.1 g/dL, dentro del criterio de eficacia previamente definido de +.1 g/dL. Para la cuenta de plaquetas, el cambio porcentual de la Línea de Base fue de 7.0%, con un intervalo de confianza del 90% de 0.5% a 13.5%, dentro del criterio de eficacia previamente definido de +.20%.
Para el volumen del hígado, el porcentaje de cambio de la Línea de Base fue de -0.0%, con un intervalo de confianza de 90% de -2.6% a 2.6% dentro del criterio de eficacia previamente definido de +.15%. Para el volumen del bazo, el porcentaje de cambio de la Línea de Base fue de -5.6%, con un intervalo de confianza de 90% de -10.8% a -0.4% dentro del criterio de eficacia previamente definido de +_15%. La concentración de hemoglobina, cuenta de plaquetas, y volumen del hígado y bazo fueron sostenidos en niveles terapéuticos a través de 1 año del tratamiento de velaglucerasa alfa, como lo demuestran los criterios de eficacia previamente especificados para un cambio importante clínicamente. El cambio promedio de hemoglobina y el cambio del porcentaje promedio en la cuenta de plaquetas y los volúmenes de los órganos se muestran en las FIGS. 15 a la 18. Para cada parámetro, se dieron resultados similares en los cuatro grupos de dosificación.
El porcentaje de cambio en los niveles de quitotriosidasa en el plasma y CCL18 en el plasma se muestran en las FIGS. 19 y 20. Los niveles de biomarcadores son sostenidos y posiblemente reducidos en un período de tratamiento de 12-meses.
Ejemplo 5: Estudio de HGT-GCB-058 Síntesis El estudio HGT-GCB-058 es un estudio de tratamiento de etiqueta abierta de centros múltiples para observar la seguridad de la velaglucerasa alfa en pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo 1 quienes fueron recientemente diagnosticados nuevos (na'íve en el tratamiento) o que se trasladaron de la imiglucerasa a la de la velaglucerasa alfa. El diseño del estudio fue para pacientes hombres y mujeres de dos años de edad o mayores. La velaglucerasa fue administrada en una dosis de 15 a 60 U/kg cada tercer semana (EOW) por medio de una infusión (IV) intravenosa de 1 hora. Los pacientes recibieron el mismo número de unidades de la velaglucerasa alfa que sus dosis de imiglucerasa anterior (los pacientes recibieron <15 U/kg imiglucerasa EOW y recibieron 15 U/kg de velaglucerasa alfa). La cantidad de infusión fue un máximo de 1 U/kg/minuto.
Pacientes y métodos El estudio HGT-GCB-058 fue iniciado para proporcionar una opción de tratamiento alternativo para los pacientes quienes de otra manera estarían limitados o no tendrían acceso a la imiglucerasa debido a restricciones de suministro. El punto final primario fue observar la seguridad de la velaglucerasa alfa.
Para el estudio HGT-GCB-058, dentro de los 3 meses de iniciado el primer sitio, 20 sitios clínicos en todos los Estados Unidos de América estuvieron inscribiendo pacientes. Entre Septiembre 1, 2009 y Enero 31, 2010 más de 150 pacientes se inscribieron en el estudio HGT-GCB-058 y recibieron por lo menos una infusión de velaglucerasa alfa. Solamente 3 pacientes fueron nuevos (na'íve) en el tratamiento; todos los otros fueron tratados previamente con imiglucerasa.
Resultados Preliminares de Seguridad Pacientes que se retiraron: <10%; Retiro de consentimiento y otro (<10%); experiencia de AE incluyendo SAE (<2%).
Eventos adversos emergentes del tratamiento (TE-AE): Los pacientes nuevos (na'íve) en el tratamiento (n = 3): Sin AEs serios; sin AEs severos; dos pacientes experimentaron AEs moderados: dolor de cabeza (moderado) y dolor de la espalda (moderado) (relacionados con la infusión - posiblemente relacionados).
Pacientes previamente tratados con imiglucerasa (n>150): 35.8% por lo menos un TE-AE; 18.2% por lo menos un TE-AE posiblemente/probablemente relacionado; 13.8% por lo menos una reacción relacionada con la infusión; <1% - AE serio (un paciente femenino de 69 años de edad se experimentó un accidente cerebrovascular severo requiriendo hospitalización) no relacionado; 3.1% - al menos un AE severo: artralgia (no relacionada), fatiga (probablemente relacionada), dolor de hueso (no relacionada), dolor en la extremidad (no relacionada), leucopenia (posiblemente relacionada), accidente cerebro vasculares (no relacionados).
Ejemplo 6: Estudio Comparativo El objetivo de este ejemplo es comparar la eficacia de Ceredase®, Cerezyme®, ve!aglucerasa alfa, Genz- 112638, y Zavesca® en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher 1. La concentración de hemoglobina, la cuenta de plaquetas, el volumen del hígado, y el volumen del bazo fueron medidos después de 6, 9, ó 12 meses de tratamiento.
Dosis: Terapia de reemplazo de la enzima (ERT): 60U/kg EOW; Genz112638: 50 & 100 mg BID; Zavesca: 100 mg TID Proporción de Hombres a Mujeres: Cerezyme (de $ a 7); Ceredase (de 3 a 2); Estudio TKT025 F l/ll de Velaglucerasa (de 5 a 7); Estudio -TKT032 de Velaglucerasa en dosis de -45U/kg (de 8 a 5); Estudio -TKT032 de Velaglucerasa en dosis de -60U/kg (de 7 a 5); Zavesca (de 1 a 1); Genz-112638 (de 3 a 4)- Criterio de Inclusión: Cerezyme y Ceredase: anemia y esplenomegalia Estudio TKT025 de Velaglucerasa: anemia y trombocitopenia Genz-112638: anemia, trombo, y esplenomegalia Dosis de Zavesca: organomegalia y <100/nL Pl ó < 11.5 Hb Estudio de HGT-GCB-039 de Velaglucerasa y estudio TKT032: anemia y otro parámetro de manifestación.
Comparación de la Línea de Base en pacientes nuevos (na'íve) se muestran en la Tabla 22.
Tabla 22 MN = Múltiplo de Normal Resultados comparativos de los pacientes tratados con Ceredase®, Cerezyme®, velaglucerasa alfa, o Genz-112638 durante seis meses se muestran en la Tabla 23.
Tabla 23 1 Datos de Cerezyme y Ceredase reportados por Grabowski y asociados (1995) Ann. Intern. Med.122, páginas de 33 a la 39.
-Aumento promedio en la cuenta de plaquetas en células /nL para Cerezyme y Ceredase son del SBA de Cerezyme. 2 Resultados de velaglucerasa alfa Fase l/ll. 3 Reporte del Analista Oppenheimer: Mayo 8, 2008 de Genzyme Analyst Day 2008. 4 Calculado multiplicando la línea de base por el porcentaje de cambio.
El ERT administrado en una dosis de 60U/kg EOW, Genz 112638 administrado en una dosis de 50 & 100mg BID.
Los resultados comparativos de los pacientes tratados con Ceredase®, Cerezyme®, velaglucerasa alfa, o Genz-112638 por nueve y doce meses se muestran en la Tabla 24.
Tabla 24 1 Datos de 9 Meses de Cerezyme y Ceredase reportados por Grabowski y asociados (1995) Ann. Intern. Med.122, página de 33 a la 39. La dosis fue de 60U/kg cada tercer semana (EOW).
-Aumento promedio en la cuenta de plaquetas en células/nL calculado de los datos simples. 2 Datos de 9 Meses de velaglucerasa alfa del estudio TKT025 (F l/ll) dosis de - 60U/kg EOW. 3 Datos de 12 Meses de velaglucerasa alfa de la Extensión del estudio TKT025 dosis de - 60U/kg EOW. 4 Datos de 12 Meses de velaglucerasa alfa del estudio TKT032 dosis de - 60U/kg dosis de EOW. 5 Datos de 12 Meses de velaglucerasa alfa del estudio TKT032 dosis de - 45U/kg EOW. 3 Presentación de la unión MUNDIAL, Feb. 20, 2009 -administrado en cantidades de 50 y 100 mg BID.
Conclusiones: este estudio muestra que la velaglucerasa alfa fue al menos tan efectiva como Ceredase®, Cerezyme®, Genz-112638, y Zavesca® en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1 basado en la medición de la concentración de hemoglobina, cuenta de plaquetas, volumen del hígado, y volumen del bazo, 6, 9, ó 12 meses después que se inició el tratamiento.
Ejemplo 7: Ensayos (ADA) Anticuerpo Anti-Fármaco Síntesis El desarrollo de los anticuerpos para las proteínas terapéuticas puede impactar la seguridad del paciente, la eficacia y la farmacocinética del fármaco. Se desarrollaron ensayos de un pánel de anticuerpos y anti-fármaco (ADA) y anticuerpos neutralizantes (NAb) fueron desarrollados y validados con el objeto de evaluar y comparar la respuesta de anticuerpo en pacientes que reciben velaglucerasa alfa o imiglucerasa en uno de tres estudios de velaglucerasa alfa Fase Se realizaron evaluaciones de la inmunogenicidad potencial de una terapia biológica tal como una terapia de reemplazo de enzima (ERT) por medio de los siguientes pasos: 1. Selección del anticuerpo para el ERT. i. Permite positivos falsos. ii. Amplia especificidad para todos los isotipos. iii. Tolerante a la presencia del fármaco. 2. Paso confirmatorio i. Excluye falsos positivos ii. Específico del isotipo 3. Pasos de trituración i. Concentración relativa 4. Prueba para anticuerpo neutralizante i. Actividad in vitro ii. Asimilación celular in vitro.
Esta evaluación puede ser realizada para cualquier ERT.
Un ejemplo de dicha evaluación se muestra en la FIG. 21.
Métodos de Inmunoensayo Los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa y anti-imiglucerasa fueron evaluados de manera idéntica utilizando inmunoensayos de puente e inmunoensayos indirectos específicos de la subclase de inmunoglobulina (Ig), todos basados eñ una plataforma electroquimioluminiscente, así como ensayos RIP. En el inmunoensayo electroquimioluminiscente detectó todas las subclases de inmunoglobulina y fue considerado el ensayo de selección de anticuerpos. Los inmunoensayos electroquimioluminiscentes de la subclase Ig fueron ensayos confirmatorios para la presencia de anticuerpos IgA, IgM e IgE, mientras los ensayos RIP fueron confirmatorios para la presencia de anticuerpos IgG. Los ensayos de selección de anticuerpos y ensayos de IgG fueron calibrados, cuantitativos y utilizaron controles positivos de anticuerpo humano. Los ensayos IgA, IgM e IgE fueron semi-cuantitativos y utilizaron controles positivos híbridos (humanos-ovejas).
Todos los inmunoensayos de anti-velaglucerasa alfa y anti-imiglucerasa fueron idénticos, incluyendo criterios de corte positivos, excepto que ya sea la velaglucerasa alfa o imiglucerasa fueron utilizadas para cuestionar la muestra. Estos ensayos son altamente productivos, proporcionan un área de superficie de detección aumentada, permiten el uso de una muestra de alta concentración en el suero con enlace no específico mínimo y detectan toda la subclase de anticuerpos. Ensayos de selección de anticuerpos Como se muestra en la FIG. 22, la selección de anticuerpo anti-fármaco fue realizada utilizando un inmunoensayo electroquimioluminiscente (ECL).
Los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa (anti-imiglucerasa) fueron detectados utilizando velaglucerasa alfa conjugada con biotina inmovilizada (o imiglucerasa) en placas de microdeposito recubiertas con estreptavidina. La velaglucerasa alfa (o imiglucerasa) biotinilada inmovilizada capturó anticuerpos anti-velaglucerasa alfa (anti-imiglucerasa) presentes en los sueros de los pacientes y las proteínas enlazadas fueron removidas por medio de lavado. Se agregó velaglucerasa alfa (o imiglucerasa) etiquetada al complejo de rutenio a cada microdeposito dando como resultado en la formación de un complejo con los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa (anti-imiglucerasa) enlazados. Esto fue seguido por un segundo paso de lavado, en el cual las proteínas no enlazadas fueron removidas.
El enlace de las moléculas etiquetadas cerca de la superficie de microdeposito emite luz en un proceso detonado por la reacción electroquimioluminiscente, medido por un instrumento elaborador de imagen 2400 de MSD SECTOR ( h tt : //www .meso sea le.com/C a ta loq System Web/Web Root/produc ts/imaqer 2400.aspx). Un anticuerpo monoclonal de ratón con una reactividad cruzada a la velaglucerasa alfa e imiglucerasa fue utilizado como un calibrador dentro de cada placa de ensayo y un anticuerpo humano anti-imiglucerasa de reacción cruzada con velaglucerasa alfa fue utilizado como un control de ensayo positivo. La concentración de los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa (anti-imiglucerasa) en las muestras de prueba fue estimada interpolando las señales electroquimioluminiscentes desconocida en la curva de calibración.
Un mínimo de 67 pacientes de Gaucher fueron probados en la línea de base con el objeto de establecer los puntos de corte positivos del anticuerpo para estos ensayos. El diseño de la prueba incluyó por lo menos tres muestras duplicadas que prueban los analistas utilizando números de lote de placa diferentes en un período de al menos 14 días. Se utilizaron al menos tres lotes diferentes de placas de microdepósito. Se utilizaron de manera aleatoria dos instrumentos MSD disponibles para un total de 1269 determinaciones de cada ensayo. El punto de corte del ensayo para los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa (anti-imiglucerasa) fue establecido como el promedio más una desviación estándar de 1.645 de los valores electroquimioluminiscentes obtenidos como lo recomiendan ire-Sluis, AR y asociados Journal of Immunological Methods 289 (2004), páginas 1 a 16. La sensibilidad del ensayo fue estimada que era de 33.4 y 65.6 ng/mL. Para los anticuerpos anti-velagl ucerasa alfa y anti-imiglucerasa, respectivamente.
Las características de la selección para este ensayo (utilizando como el fármaco la velaglucerasa ) se muestran en la Tabla 25.
La especificación de cada parámetro muestra ensayos de selección ADA reproducibles y altamente sensibles que fueron validados para la evaluación de la respuesta del anticuerpo en pacientes que reciben velaglucerasa alfa o imiglucerasa.
Tabla 25 ADA = anticuerpo anti-fármaco; LOD = límites de detección; LOQ = límite de cuantificación; RSD = desviación estándar relativa.
La gráfica de respuesta a la dosis del ensayo de selección para la velaglucerasa se muestra en la FIG. 23.
Un ejemplo de las cinéticas de afinidad de enlace de un ADA monoclonal en la plataforma BIACORE® se muestra en la Tabla 26. Una afinidad similar de ligando y el enlace cinético fueron observados para el calibrador de ensayo ADA.
Tabla 26 Ensayo de radioinmunoprecipitación Si el anticuerpo anti-fármaco es detectado en una muestra, los ensayos confirmatorios para determinar el isotipo lg del anticuerpo pueden ser realizados. Los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) fueron detectados utilizando la radioinmunoprecipitación. Un ensayo de radioinmunoprecipitación (RIP) se muestra en la FIG. 24.
En el ensayo de radioinmunoprecipitación, los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa (anti-imiglucerasa) IgG presentes en el suero del paciente enlazados 125l-velaglucerasa alfa (o imiglucerasa) en la fase de solución y formaron complejos de antígeno/anticuerpo que fueron capturados utilizando mini-columnas de proteína G. Las mini-columnas fueron lavadas para remover la etiqueta libre y cuantificar directamente en un contador gamma. Las cuentas radioactivas retenidas en la mini- columna fue proporcional a la concentración de los anticuerpos IgG anti-velaglucerasa alfa (anti-imiglucerasa) en la muestra de prueba. La concentración de anticuerpos IgG anti-velaglucerasa alfa (anti-imiglucerasa) en las muestras de prueba fue estimada de una gráfica de calibración utilizando el mismo calibrador de anticuerpo monoclonal explicado anteriormente. El mismo control positivo de anticuerpo humano descrito anteriormente fue utilizado en este ensayo.
La línea de mínimos cuadrados encaja con alta pureza, y la gráfica de calibración basada en el anticuerpo monoclonal, utilizando concentraciones conocidas bien caracterizadas del anticuerpo, proporcionaron un método confiable y consistente para la incertidumbre del cálculo en las determinaciones del ensayo. Esta herramienta permite la normalización del punto de corte para los cambios inter-ensayo en cuentas que pueden ocurrir a partir de la decadencia de la radioetiqueta del reactivo, la radioautólisis y/o variabilidad del manejo del ensayo así como permitir los cambios en el enlace no específico y cambios en las lecturas del ensayo que pueden ocurrir con el paso del tiempo.
Un total de 59 pacientes de Gaucher con líneas de base fueron probados con el objeto de establecer el punto de corte positivo del anticuerpo para este ensayo. Los puntos de corte del ensayo para el IgG anti-velaglucerasa alfa (imiglucerasa) fueron establecidos como se describió anteriormente y recomendados por Mire-Sluis y asociados2. La sensibilidad del ensayo fue estimada que era de 28.3 y 64.5 ng/mL para los ensayos de anti-velaglucerasa alfa IgG y anti-imiglucerasa IgG, respectivamente.
Un ejemplo de los resultados obtenidos con dicho ensayo utilizando la velaglucerasa como el fármaco se muestra en la Tabla 27.
Los ensayos ADA confirmatorios de IgG son altamente reproducibles y sensibles y fueron validados para la evaluación de la respuesta del anticuerpo en pacientes que reciben velaglucerasa alfa o imiglucerasa.
Tabla 27 ADA = anticuerpo antifármaco; LOD = límites de detección; LOQ = límite de cuantificación; RSD = desviación estándar relativa.
Un ejemplo de una curva de respuesta a la dosis obtenida para el ensayo RIP utilizando velaglucerasa se muestra en la FIG . 25.
Inmunoensayos de electroquimioluminiscentes indirectos Paralelo a la selección de los anticuerpos IgG, los ensayos se realizaron para seleccionar la presencia de anticuerpos IgE. Los ensayos también pueden ser realizados para detectar la presencia de anticuerpos IgA e IgM.
Los ensayos ADA de anticuerpos IgA, IgM, e IgE fueron detectados utilizando ECL. Un ejemplo de dicho ensayo se muestra en la FIG. 26.
Los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa (imiglucerasa) fueron analizados por su subclase Ig utilizando inmunoensayos electroquimioluminiscentes indirectos. Los anticuerpos fueron detectados en el suero inmovilizando la velaglucerasa alfa biotinilada (imiglucerasa) en las placas de microdepósito recubiertas con estreptavidina. Las muestras diluidas del suero fueron agregadas a la velaglucerasa alfa (imiglucerasa) inmovilizada, las cuales capturaron cualquier anticuerpo anti-velaglucerasa alfa (anti-imiglucerasa) presente en la muestra. Después de la incubación de la muestra, los microdepósitos fueron lavados para remover las proteínas no enlazadas. Luego, se agregaron por separado anticuerpos IgA, IgM o IgE contra los anticuerpos secundarios anti-humanos etiquetados en el complejo de rutenio y se incubaron adicionalmente como resultado de la formación de un complejo específico de clase Ig con cualesquiera anticuerpos anti-velaglucerasa alfa o imiglucerasa enlazados. Esto fue seguido por otro paso de lavado, en el cual fueron removidos los anticuerpos secundarios etiquetados no enlazados. Las moléculas etiquetadas enlazadas cerca de la superficie del microdepósito entonces emiten luz como se describió anteriormente.
Los controles positivos de anticuerpos artificiales fueron preparados para estos ensayos debido a que no había anticuerpos anti-velaglucerasa alfa disponibles (anti-imiglucerasa) IgA, IgM o IgE. Los híbridos de anticuerpos IgA-, IgM- e IgE- fueron sintetizados mediante la purificación de reticulación química de fragmentos IgA, IgM o IgE humanos no específicos para un anticuerpo originado de una oveja hiperinmunizada con velaglucerasa alfa y reactivo cruzado con imiglucerasa. Los híbridos de anticuerpo IgA-, IgM- e IgE- por lo tanto se enlazaron a la velaglucerasa alfa (o imiglucerasa) a través del dominio del anticuerpo de oveja, y fueron detectados utilizando anticuerpos secundarios anti-humanos etiquetados con complejo de rutenio contra los dominios IgA, IgM o IgE, respectivamente.
Los puntos de corte del ensayo para los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa (imiglucerasa) IgA, IgM e IgE fueron establecidos como se describieron anteriormente recomendados por Mire-Sluis y asociados2. Se estimó la sensibilidad del ensayo que era de 10.6 y 11.0 ng/mL para los ensayos de IgE anti-velaglucerasa y el ensayo IgE anti-imiglucerasa, respectivamente. Para los anticuerpos IgA e IgM anti-velaglucerasa alfa (imiglucerasa), los puntos de corte del ensayo positivo tenían que ser cumplidos además de una proporción mayor que o igual a 2.0 de la señal de punto de tiempo para la pre-infusión de la señal de línea de base3.
Para estos ensayos, pueden ser utilizados los controles positivos híbridos. Por ejemplo: - IgG ADA oveja, e IgA, IgM e IgE humano son tratados para producir proteínas activadas por piridiltiol- (consultar la publicación de Gu M. L., Feng S. L., y Glenn J. K. Desarrollo de un complejo de anticuerpo animal-humano para uso como un control de la prueba de ELISA. J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 32 (2003), páginas 523 a 529) - Los anticuerpos IgA, IgM e IgE activados son reducidos y des-salados.
- El IgG activado es mezclado con IgA, IgM o IgE reducido. - Los anticuerpos híbridos formados fueron caracterizados por cromatografía de exclusión de tamaño y ECL ELISA.
- Las proporciones molares de humano/oveja de 5 para IgA e IgM, y 2 para IgE fueron obtenidas.
Un ejemplo de las características del ensayo confirmatorio de IgA, IgM e IgE (cuando fue usada la velaglucerasa como fármaco) se muestra en la Tabla 28.
Los ensayos ADA de isotipificación de los anticuerpos IgA, IgM, e IgE altamente sensibles y reproducibles fueron validados para la evaluación de las respuestas del anticuerpo en pacientes que reciben velaglucerasa alfa o imiglucerasa.
Tabla 28 1basado en la respuesta de control híbrido; 2punto de corte positivo; proporción del punto de tiempo a línea de base debe de ser ?.2.0; 3los controles ADA híbridos de humano/oveja; 4ensayos de ADA de isotipificación de anticuerpos IgA, IgM e IgE altamente sensibles y reproducibles fueron validados para la evaluación de la respuesta del anticuerpo en pacientes que reciben velaglucerasa alfa o imiglucerasa.
ADA = anticuerpo anti-fármaco; LOD = límites de detección; LOQ = límite de cuantificación; RSD = desviación estándar relativa.
Inhibición del anticuerpo de una actividad enzimática in vitro La inhibición de la actividad enzimática in vitro de los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa (imiglucerasa) fue probado utilizando un ensayo que detecta y cuantifica anticuerpos que inhiben la actividad de la velaglucerasa alfa (imiglucerasa). El método está basado en un ensayo colorimétrico de actividad que mide la capacidad de la velaglucerasa alfa (imiglucerasa) para hidrolizar el substrato sintético 4-nitrofenil-3-D-glucopiranosida a p-nitrofenol y D-glucopiranosida.
Muestras positivas en el suero para el anticuerpo anti-velaglucerasa alfa (imiglucerasa) fueron previamente incubadas con una cantidad fija de velaglucerasa alfa o imiglucerasa, respectivamente durante 30 minutos a una temperatura de 37°C. En los anticuerpos policlonales de oveja es conocido que inhiben la actividad in vitro de la velaglucerasa alfa e imiglucerasa y fueron usados como controles positivos. La solución de substrato 4-nitrofenil-P-D-glucopiranosida fue entonces agregada e incubada con la mezcla de muestra de suero/enzima durante una hora a una temperatura de 37°C. La reacción enzimática fue detenida mediante la adición de regulador de glicina/carbonato de sodio (pH 10.7) y el producto (p-nitrofenol) fue medido en la longitud de absorbancia de 405 nm. Una unidad de la actividad de velaglucerasa alfa (imiglucerasa) fue definida como la cantidad de enzima requerida para hidrolizar una pmole del substrato 4-nitrofenil- - D-glucopiranosida en un minuto a una temperatura de 37°C. La actividad enzimática fue cuantificada mediante la comparación del p-nitrofenol liberado en las muestras de prueba y los ensayos de control para una gráfica de calibración p-nitrofenol medida en la misma placa de ensayo. Los resultados de las muestras de prueba fueron expresados en relación con la actividad de velaglucerasa alfa (imiglucerasa) medida en ausencia de la muestra de suero y reportada como % de inhibición.
Los puntos de corte del ensayo fueron determinados a partir de suero del donante humano saludable individual (N = 52) y los pacientes de Gaucher nuevos (na'íve) (N = 35) en la terapia de reemplazo de enzima. El punto de corte para los ensayos de los anticuerpos de neutralización de velaglucerasa alfa e imiglucerasa fueron definidos como la inhibición de >20.0% basada en estas 87 muestras. Por lo tanto, una muestra del paciente fue considerada negativa para los anticuerpos inhibitorios si el nivel de inhibición observada era de <20.0% y para ser positiva si la inhibición era de >20.0%.
Ensayos basados en células In vitro Un ensayo basado en células in vitro se utilizó para evaluar los anticuerpos anti-fármacos para determinar si los anticuerpos eran neutralizantes.
La Tabla 29 muestra la especificación de las características del ensayo para los niveles de neutralización del anticuerpo anti-fármaco utilizó como el fármaco velaglucerasa).
Tabla 29 1n = 104 NHS y suero de Gaucher nuevo (na'íve) 70 ERT LOD = límites de detección; LOQ = límite de cuantificación; RSD = desviación estándar relativa.
Con respecto a los anticuerpos de neutralización en ERT tales como el ERT para la enfermedad de Gaucher, se señala incluir lo siguiente: • La asimilación de la célula por el receptor es crítica para la función in vivo del agente terapéutico.
• La interferencia de enlace del receptor por ADA puede obstaculizar el tráfico de la enzima.
· La inhibición de la asimilación de la célula es una herramienta importante para evaluar el ERT exitoso ya que • Imita cercanamente el mecanismo por medio del cual puede ejercer el NAb un efecto in vivo, y • El NAb podría reducir o abolir la actividad biológica del agente terapéutico.
• Los ensayos basados en célula proporcionan el modelo biológico más apropiado para la evaluación del NAb.
Las muestras de los clientes que pasan por el ERT en los ensayos clínicos para la enfermedad de Gaucher fueron evaluados por anticuerpos neutralizantes de la velaglucerasa o ucerasa. Los resultados se muestran en la Tabla 30 Tabla 30 tratamiento de imiglucerasa recibida anteriormente y cambiado a velaglucerasa alfa en el inicio del ensayo; 2no importante (menos del límite de cuantif icación ); 3no probado todavía; punto de tiempo negativo para anticuerpos anti-velaglucerasa alfa.
Ensayo basado en células In vitro I Objetivos principales: Se realizaron experimentos para determinar la capacidad de los anticuerpos humanos reactivos con la velaglucerasa alfa y/o imiglucerasa para inhibir (bloquear o neutralizar) la asimilación portada por las células CD206- de las enzimas recombinantes por medio de una línea celular humana (HT1080) diseñada para expresar la CD206, y compararse en este aspecto con los anticuerpos anti-fármaco (ADA) producidos en respuesta a la imiglucerasa para aquellos producidos en respuesta a la velaglucerasa alfa. La hipótesis es que existen diferencias antigénicas de la velaglucerasa alfa e imiglucerasa; estos epítopos diferenciarán la velaglucerasa alfa de la imiglucerasa con respecto al efecto funcional del ADA en el enlace de la célula, internalización de la célula, y/o tráfico intracelular del agente terapéutico.
Materiales v equipo: Materiales Críticos 1. La linea de células MRC1-18 es derivado de la línea HT1080 y es transfectado de manera estable con células CD206 humanas (el receptor de macrófago de mañosa; MMR, al que también nos referimos como MRC1, el receptor tipo C tipo 1 de mañosa). Las células HT1080(saf) fueron transfectadas con un vector de expresión portador del gen que codifica el MMR (que fue aislado de la librería de cADN del hígado humano) por medio de electroporación e inmediatamente colocó las placas en una placa de 96 depósitos. Los clones estables fueron seleccionados utilizando medios que contienen 0.4 mg/mL G418. La expresión MRC1 fue analizada utilizando la tinción FITC anti-MRC1 y el análisis por cambio de fluorescencia. La expresión de MMR en las células 5.MRC1- 18 fue confirmada mediante la tinción de la superficie con anti-MMR Ab. Adicionalmente, el MRC1- 18 ha sido verificado por medio de inmunotinción y citometría de flujo como negativo para la expresión de los receptores Fe (gamma). 2. El Alexa FLUOR® 488 conjugado con velaglucerasa alfa e imiglucerasa: la velaglucerasa alfa o imiglucerasa fueron conjugados con Alexa FLUOR® 488 utilizando la proteína Alexa FLUOR®r 488 del equipo de etiquetación siguiendo el protocolo del fabricante (Muestras Moleculares, catálogo # A 10235). 3. El suero de pacientes de ADA positivo para imiglucerasa o velaglucerasa alfa de los ensayos clínicos TKT- 032, TKT-034, y HGT-GCB-039 (ver Tabla 31 para identificación de las muestras IDs). 4. Control Positivo del Ensayo (PC): 250 pg/mL anticuerpo de oveja policlonal purificado anti-velaglucerasa alfa (G140) en Suero Normal Humano (NHS; BRH127439). 5. Muestras de control negativo: muestras de suero humano de donantes sanos normales (Bioreclamation, Catálogo #HMSM, BRH127438, BRH127439), o muestras de suero de la línea de base de pacientes inscritos en el ensayo clínico TKT-032 (N = 25). 6. Maná: Sigma de Catálogo # M7054. 7. D-Manosa-6-fosfato: Sigma Catálogo # M3655. 8. Medio de crecimiento: 50% de CD-CHO (Invitrogen catálogo # 10743) y 50% de CD-293 (Invitrogen catálogo # 11913) suplementados por 4 mM de L-glutamina (Invitrogen Catálogo # 25230) y 0.4 mg/mL Geneticina (G418, Invitrogen Catálogo # 11811-031). 9. Tripsina-EDTA al 0.05%: Invitrogen catálogo* 253Ó0. 10. Regulador de lavado: PBS/BSA al 0.5%. 11. Preparación del citómetro BD y cuentas de rastreo: BD Bioscience catálogo # 641319.
Lista Parcial de Equipo 1. Incubador de 37°C con C02 al 5%: Forma Scientific Modelo 3033. 2. Centrífuga: Thermo Scientific Modelo Sorvall Legend T + . 3. Contador de célula: Mexcelom Bioscience LLC, Modelo Cellometer Auto T 4. 4. Citómetro de flujo: BD Bioscience, FACSCanto II.
Métodos: El suero del paciente que probó ser positivo para los anticuerpos anti-fármacos por medio de ensayos confirmatorios y de selección de anticuerpos fueron examinados además por un ensayo de asimilación de células in vitro, utilizando la línea de célula HT1080 diseñada para expresar el receptor de mañosa de macrófago humano (MMR). Brevemente, las células MRC1-18 mantenidas en medio de CD suplementado con 0.5 mg/mL de G418. Para cada ensayo, 1.5x105 células/depósito en el medio CD con G418 fueron agregados a una placa de 96-depósitos de fondo plano, y previamente incubados con muestras de suero del paciente de pruebas diluidas 1:20, suero humano normal diluido 1:20 (NHS), o controles positivos del ensayo (anticuerpo G140, de maná 5 mg/mL) en NHS diluido 1:20 a una temperatura de 37°C durante 15 minutos. Entonces se le agregaron 5 n de la velaglucerasa alfa o imiglucerasa etiquetada Alexa FLUOR® 488, y fue incubado a una temperatura de 37°C por 2 horas adicionales. La curva de calibración de la velaglucerasa alfa o imiglucerasa etiquetada Alexa FLUOR® 488 fue incluida en cada experimento por medio de la incubación de células MRC1-18 con la de la velaglucerasa alfa o imiglucerasa etiquetada Alexa FLUOR® 488 (0 a 10 nM) en NHS diluido 1:20 a una temperatura de 37°C durante 2 horas.
Después de la incubación de 2 horas, los medios fueron removidos mediante centrifugación, las células fueron tratadas con EDTA-tripsina durante 3 minutos para remover la velaglucerasa alfa o ¡miglucerasa enlazada en la superficie, luego se neutralizó mediante la adición de un volumen igual de medio con FBS al 10%. Las células fueron lavadas con PBS/BSA al 0.5% una vez, se volvieron a suspender en PBS/BSA al 0.5% y se analizaron por medio de BD FACS Canto II con el ajuste fijo del instrumento. El instrumento Canto II fue preparado con la preparación del Citómetro BD y las cuentas de rastreo antes de cada análisis. Los resultados fueron analizados con el software FlowJo, y la intensidad promedio de fluorescencia (MFI) para cada muestra fue registrada. El MFI ajustado fue calculado mediante la resta del MFI de la muestra del fondo (células con 0 nM de fármaco) proveniente del MFI de cada muestra. La inhibición de la asimilación de la velaglucerasa alfa e imiglucerasa por las muestras del paciente fue determinada en relación con una muestra del suero humano normal (NHS) o la muestra de línea de base nueva (na'íve) del propio paciente, cuando estaba disponible. El porcentaje de inhibición puede ser calculado utilizando la siguiente ecuación: % de inhibición = 1-(Adj. MFI de la muestra de prueba/Adj. MFI de la línea de base del paciente o NHS) x100 Resultados: Desarrollo del Ensayo: Los siguientes resultados iniciales fueron obtenidos al momento del desarrollo de este ensayo (datos no mostrados): · La internalización de velaglucerasa alfa e imiglucerasa por medio de la línea de células MRC1-18 es dependiente de la dosis.
• La internalización de la velaglucerasa alfa e imiglucerasa por medio de la línea de célula MRC1-18 es portada por el receptor de mañosa, ya que la internalización fue inhibida por mañosa (5 mg/mL, >89%), pero no por M6P (5 mM).
• El anticuerpo G140 clavado en NHS diluido 1:20 (suero normal de humano) inhibe la asimilación de la velaglucerasa alfa e imiglucerasa por la línea celular MRC1-18. La inhibición es dependiente de la dosis.
• Doce lotes de NHS probados en una dilución de 1:20 no inhibieron la asimilación de la velaglucerasa alfa por la línea de células MRC1-18.
Variabilidad del Ensayo: Veinticinco muestras de suero de Gaucher nuevas (naíve), individuales del estudio clínico fueron probadas durante tres días (N = 75) para establecer el efecto de la línea de base en la asimilación de la velaglucerasa alfa o imiglucerasa dentro de la línea de célula MRC1-18.
El efecto promedio del suero de la línea de base en la asimilación de la velaglucerasa alfa es similar al efecto del suero de la línea de base de la asimilación de imiglucerasa. Sin embargo, la variabilidad, calculada como el % de CV, es mucho mayor para la imiglucerasa que para la velaglucerasa alfa (28% vs 15%) (datos no mostrados).
Resultados de las Muestras en el Suero del Paciente Positivo ADA y Reproducibilidad del Ensayo: La inhibición de velaglucerasa alfa e ¡miglucerasa fue probada por las muestras del suero del paciente determinada anteriormente que tenía anticuerpos contra ¡miglucerasa o velaglucerasa alfa. Cada muestra de suero fue probada en paralelo por su capacidad para bloquear la asimilación de ¡miglucerasa así como la asimilación de velaglucerasa alfa, independientemente de qué preparación de la enzima promovió inicialmente la producción de los anticuerpos. La Tabla 31 es una lista de los pacientes de las muestras de suero y el tratamiento de proteínas recibidas (solamente un paciente positivo de anticuerpo, ENU, recibió tratamiento con la velaglucerasa alfa).
Tabla 31: Muestras del Suero del Paciente ADA-Positivo Las muestras de los pacientes ENU, RW, GAJ, AVL, y SB no mostraron inhibición de la asimilación de ya sea la imiglucerasa o velaglucerasa alfa (datos no mostrados). La reproducibilidad de la inhibición de la asimilación de velaglucerasa alfa e imiglucerasa por las muestras de los pacientes JMS, KM, MPQ, y SB (como control negativo) fue determinada durante tres días en relación con una muestra de suero normal humana o la muestra de la línea de base nueva (naíve) propia del paciente, está disponible (Tabla 32).
El paciente del estudio KM (039-167-0001) era nuevo (naíve) en la línea de base y luego fue tratado con imiglucerasa en un estudio posterior. Las muestras de las tres visitas mostraron una inhibición importante en la asimilación de imiglucerasa (inhibición de 24% a 52% en relación con su línea de base), relativa a la inhibición equivalente de la asimilación de velaglucerasa alfa (0% a 15%, la cual se encuentra dentro del rango de la variabilidad del ensayo).
Los pacientes de los ensayos SB (034-027-0002), JMS (034-154-0001), y MPQ (034-164-0001) fueron tratados previamente con imiglucerasa. El suero del paciente SB no mostró inhibición de asimilación de cualquiera de la imiglucerasa (0%) o de la asimilación de la velaglucerasa alfa (0%) en relación con una muestra de suero humana. La inhibición de la asimilación de imiglucerasa (del 0% al 14%) por el suero del paciente JMS fue consistente con la inhibición observada de la asimilación de velaglucerasa alfa (del 0% al 20%). La inhibición de la asimilación de imiglucerasa (del 32% al 45%) por el suero del paciente MPQ fue mayor de una manera importante de la inhibición equivalente de la asimilación de la velaglucerasa alfa (del 0% al 15%, la cual se encuentra dentro del rango de variabilidad del ensayo).
Estos resultados preliminares sugieren que la neutralización de los anticuerpos presentes en el suero de los pacientes KM y MPQ inhiben la asimilación de la imiglucerasa pero no la asimilación de la velaglucerasa alfa en las células.
Tabla 32: Inhibición de la Asimilación de Imiglucerasa o Velaglucerasa alfa por Muestras de Pacientes ADA- Positivos La inhibición de la asimilación de la imiglucerasa o velaglucerasa alfa por el maná inhibidor de mañosa o por el anticuerpo policlonal de oveja anti-velaglucerasa alfa G140 (control positivo) también fue determinada en tres días (Tabla 33). El maná inhibe la asimilación tanto de la imiglucerasa y velaglucerasa alfa en las células MRC1-18 del receptor de mañosa. El anticuerpo G140 inhibe la asimilación de ambas la imiglucerasa y velaglucerasa alfa en las células MRC1-18 por una cantidad equivalente.
Tabla 33: Asimilación de la Inhibición de la Imiglucerasa o Velaglucerasa alfa Por Controles Positivos Conclusiones: La velaglucerasa alfa e imiglucerasa difieren estructuralmente, con respecto a ambas de la secuencia de proteína (por ejemplo, la mutación R495H en la imiglucerasa) y la estructura de carbohidrato. Se realizaron experimentos para abordar la hipótesis de que existe una diferencia antigénica entre la velaglucerasa alfa e imiglucerasa, y que estos epítopos diferencian la velaglucerasa alfa de la imiglucerasa con respecto a la capacidad de anticuerpos anti-fármaco (ADA) para bloquear el enlace de las células y/o la internalización de las células de cada producto terapéutico. Los experimentos se realizaron usando la línea de células HT1080 recientemente en la cual la asimilación del compuesto terapéutico es facilitada principalmente por el MMR, y es mínimamente confundido por otros mecanismos de asimilación de células conocidas. La inhibición de la asimilación de la imiglucerasa o velaglucerasa alfa por las muestras del suero del paciente fue medida en relación entre ellas. Los datos muestran que de un total de siete muestras de suero tomadas de pacientes que produjeron ADA en respuesta al tratamiento de imiglucerasa, y una muestra de suero tomada de un paciente que produjo ADA en respuesta al tratamiento de velaglucerasa alfa, 2 sueros (2/7 = 29%) de pacientes que produjeron ADA en respuesta de la imiglucerasa ocasionaron del 24% al 52% de inhibición de la asimilación de la célula de imiglucerasa, pero solamente del 0% al 15% de inhibición de la asimilación de la célula de velaglucerasa alfa la cual se encuentra dentro de la variabilidad del ensayo. En comparación solamente un paciente ha sido identificado hasta la fecha que produjo anticuerpo en respuesta del tratamiento de velaglucerasa alfa; este suero no inhibió la asimilación.
Cada muestra de suero fue probada en paralelo por su capacidad para bloquear la asimilación de imiglucerasa y/o la asimilación de velaglucerasa alfa, independientemente de qué preparación de enzima promovió inicialmente la producción de los anticuerpos. Dichas comparaciones de la inhibición de la asimilación de velaglucerasa alfa, contra la inhibición de la asimilación de la imiglucerasa, permiten el "mapeo" simple de los epítopos para las porciones relevantes biológicamente de cada producto terapéutico (con la advertencia de que los antisueros aquí probados son policlonales, y por lo tanto; cada antisuero probablemente contiene una mezcla de especificidades del antígeno, tal vez reconociendo epítopos múltiples). Con estas precauciones en mente, la inhibición de la asimilación observada con el antisuero de anti-imiglucerasa parece ser restringida a la imiglucerasa ya que el mismo antisuero no inhibe la i nternalización de la velaglucerasa alfa probada en paralelo. Estos datos sugieren que algunas ADA producidas en respuesta a la imiglucerasa inhiben la ¡nternalización celular por medio de los epítopos que son únicamente expuestos en la imiglucerasa. Además, la diferencia en la variabilidad observada del efecto del suero en la asimilación de la imiglucerasa contra la velaglucerasa alfa puede tal vez ser debido a una homogeneidad mayor en la preparación de la velaglucerasa alfa que en la preparación de la imiglucerasa en términos de modificaciones posteriores a la traducción.
La inhibición de la asimilación de enzimas pór los anticuerpos anti-velaglucerasa alfa (imiglucerasa) fue probada utilizando un ensayo basado en células que detecta y cuantifica los anticuerpos que interfieren con el receptor de mañosa del macrófago (MMR)- y portado por la asimilación de velaglucerasa alfa (¡miglucerasa). El método está basado en la cuantificación de velaglucerasa alfa (¡miglucerasa) etiquetado de manera fluorescente la cual es internalizada por las células MRC1-18 bajo condiciones definidas. La línea MRC1-18 es una línea celular diseñada en Shire HGT de las células HT1080 que fueron transfectadas de manera estable con el receptor C de mañosa del macrófago humano, tipo 1.
Brevemente, las muestras de suero positivo del anticuerpo anti-velaglucerasa alfa (¡miglucerasa) fueron previamente incubadas con células MRC1-18 en un medio de cultivo en placas de 96- depósitos de fondo plano en una temperatura de 37°C durante 15 minutos. El suero humano normal conjuntado (NHS) fue utilizado como control negativo. Los anticuerpos policlonales de oveja que es sabido que inhiben la asimilación de la velaglucerasa alfa e ¡miglucerasa así como el maná, el ligando específico de MMR- (Sung SJ y asociados J. Cell Biol. 1983; 96: páginas 160 a 166) fueron utilizados como controles positivos para bloquear la asimilación de la enzima.
Después de la preincubación, se agregó velaglucerasa alfa o ¡miglucerasa etiquetada Alexa Fluor-488, y fue incubada a 37°C durante 2 horas adicionales. Una gráfica de calibración consistente de la incubación de la enzima etiquetada Alexa Fluor-488- con las células MRC1-18 fue incluida en cada experimento. Después de la incubación, los medios fueron removidos por centrifugación, las células fueron tratadas con tripsina-EDTA durante 3 minutos para remover la enzima enlazada a la superficie, y finalmente el pH de reacción fue regresado al neutral mediante la adición de un volumen igual del medio de cultivo. Las células fueron lavadas una vez y se volvieron a suspender utilizando solución salina regulada por fosfato con un contenido de BSA al 0.5%. Las células fueron analizadas utilizando un instrumento Becton Dickinson FACS Canto II calibrado antes de cada análisis utilizando la preparación del citómetro del instrumento y las cuentas de rastreo.
Los resultados se analizaron con el software FlowJo del instrumento, y la intensidad media de fluorescencia (MFI) por cada muestra fue registrada. La MFI ajustada fue calculada restando la MFI del fondo de los depósitos de la muestra que no contienen enzimas de cada muestra de control de MFI desconocidas. La inhibición de la asimilación de la enzima por las muestras de suero del paciente fue estimada en relación con el control NHS de acuerdo con la siguiente ecuación: % de inhibición = [1 - [MFI ajustada de la muestra de prueba/MFI ajustada de NHS]] X 100 El punto de corte del ensayo fue determinado por el análisis del suero recolectado de 25 pacientes de Gaucher nuevos (na'íve) en el tratamiento. Cada suero fue probado en cuatro días separados por un total de 100 valores y un punto de corte positivo fue definido como la inhibición mayor del promedio de estos valores más las desviaciones estándar de 1.645.
Ensayo II basado en las célula In vitro Este ensayo fue desarrollado para comparar la asimilación de la velaglucerasa alfa a la imiglucerasa.
Métodos: Para los ensayos de Experimentos de Diseño (DOE), un diseño factorial general fue asistido por el software DESIGN EXPERT™ de Estateasa. El DOE utilizó macrófagos derivados de acetato de miristato de forbol (PMA) las células U937 fueron inducidas, y conducidas en la presencia de 5 mM de manosa-6-fosfato (M6P). Para las comparaciones de internalización, los macrófagos derivados de U937 fueron incubados 3 horas con un GCB de un pH 7.5 con 10 mM de calcio. El fármaco internalizado fue medido por un ensayo de actividad con un substrato sintético (4-MU-glc) que fluorece al momento de la disociación.
Resultados: La comparación de las cantidades de internalización de la velaglucerasa alfa e imiglucerasa en las células U937 mostraron que la velaglucerasa alfa es internalizada de una manera de hasta 2.5-veces más eficiente que la imiglucerasa. Esta diferenciación en la internalización celular fue observada utilizando la línea de células múridas J774 que expresan el MMR. Bajo condiciones específicas del ensayo, la adición de calcio inhibió de manera leve la asimilación celular de la imiglucerasa mientras mejoró la asimilación de la velaglucerasa alfa. La internalización de ambas enzimas podría ser inhibida mediante la adición de maná al medio de cultivo, aunque la inhibición de la asimilación de velaglucerasa alfa por las células J774 fue más completa que la de la imiglucerasa. El ensayo DOE reveló que: i) la interacción del calcio con el pH impacta de manera importante la asimilación; y ii) las comparaciones de las muestras de bioensayo requirieron la presencia de calcio, consistente con la dependencia conocida del calcio del MMR. La presencia de manosa-6-fosfato ( 6P) en los experimentos DOE aseguró que el receptor M6P en las células U937 no contribuyó a la internalización medida.
Estos datos sugieren que la velaglucerasa alfa es internalizada más eficientemente que la imiglucerasa. Aunque ambas enzimas son principalmente internalizadas por medio del MMR, una pequeña porción, mayor para la imiglucerasa que para la velaglucerasa alfa, es internalizada por un mecanismo alternativo. Estos datos pueden probar ser valiosos en la diferenciación de la velaglucerasa alfa, imiglucerasa, y otras terapias futuras.
Síntesis De estos estudios, un sumario del método de detección de anticuerpo es el siguiente: Los ensayos equivalentes validaron la ADA para velaglucerasa alfa e imiglucerasa por las instrucciones de la ICH y FDA. Ver por ejemplo, http://www.fda.gov/downloads/Regulatorylnformation/Guidances/ UCM128049.pdf y http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA417.pdf • Selección • Confirmatoria • Trituración • Isotipo · Neutralización Muestras ocultas de pacientes evaluadas para la velaglucerasa alfa e imiglucerasa ADA en paralelo.
• Los controles y calibradores cubrieron un amplio rango de afinidades de anticuerpo.
· Los controles híbridos específicos del isotipo se desarrollaron cuando no se encontró el suero positivo humano.
La Condición de Inmunogenicidad de los Pacientes en los Estudios de la Fase III: • Estudio TKT032: los pacientes aleatorizados a la velaglucerasa alfa de 60 U/kg ó 45 U/kg EOW.
• Un paciente con ADA-negativo en la línea de base desarrolló NAb en respuesta a la velaglucerasa alfa.
• Estudio TKT034: los pacientes anteriormente estables de la imiglucerasa cambiaron a velaglucerasa alfa en dosis de 15 a 60 U/kg.
• Tres pacientes de anti-imiglucerasa positiva en la línea de base, fueron anti-velaglucerasa negativos a través de un tratamiento de 12 meses.
• Estudio HGT-GCB-039: los pacientes designados a la velaglucerasa alfa 60 U/kg o imiglucerasa 60 U/kg EOW.
• Cuatro pacientes ADA-negativos en la línea de base, se seroconvirtieron en respuesta a la imiglucerasa.
• De estos, uno desarrolló el reactivo NAb contra ambos la imiglucerasa y velaglucerasa alfa, mientras que tres desarrollaron un reactivo ADA IgG no inhibitorio contra solamente la imiglucerasa.
El sumario de seroconversión de pacientes se muestra en la Tabla 34. De los 99 pacientes que fueron tratados, 82 recibieron velaglucerasa alfa y 17 recibieron imiglucerasa. Uno de los 82 pacientes recibió velaglucerasa alfa y cuatro de los 17 pacientes que recibieron imiglucerasa desarrollaron anticuerpos durante los ensayos.
Tabla 34 Las implicaciones clínicas de los estudios explicados en este ejemplo son los siguientes: • Se desarrollaron métodos equivalentes y altamente sensibles, optimizados y validados para evaluar directamente y comparar la respuesta de los anticuerpos del paciente a los tratamientos de velaglucerasa alfa e imiglucerasa.
• Los resultados muestran la seroconversión del 1% de los pacientes tratados con velaglucerasa alfa y 23% de los pacientes que fueron tratados con imiglucerasa, sugiriendo diferencias antigénicas importantes entre la velaglucerasa alfa e imiglucerasa.
• Además, existió una inhibición marcada de la asimilación de la célula por el ADA de la imiglucerasa pero no el de la velaglucerasa alfa.
Ejemplo 8: Efecto del Contenido de Humedad en la Estabilidad de un Producto de Velaglucerasa Liofilizado Propósito: Evaluar el efecto del contenido de humedad en la estabilidad de un producto de velaglucerasa liofilizado.
Métodos: La proteína fue formulada en una solución que contiene sacarosa y liofilizado utilizando un liofilizador FTS de escala de laboratorio (Lyostar II). Los frascos I iof i lizados fueron removidos en intervalos después del secado primario con un ladrón de muestra para producir muestras con un contenido de humedad variable. La estructura secundaria de la proteína liofilizada fue examinada por medio del estudio FT-IR. La estabilidad térmica de estas muestras fue caracterizada por apariencia física, contenido de humedad, exclusión por tamaño y HPLC de fase inversa y oxidación por medio de métodos de mapeo de péptído.
Al momento de la reconstitución con Agua Estéril para Inyección, el producto de velagiucerasa contiene aproximadamente 2.5 mg/mL (40 U/mL) de velagiucerasa alfa, 50 mg/mL de sacarosa, 12.9 mg/mL de dihidrato de citrato de sodio, 1.3 mg/mL de monohidrato de ácido cítrico y 0.11 mg/mL de polisorbato20.
Resultados: Un contenido de humedad en un rango de 1.3% a 6.2% fue logrado en el producto liofilizado. El colapso de la torta fue observado en una temperatura acelerada de (40°C) en el producto del fármaco con alto contenido de humedad (>_ 5%). Sin embargo, los resultados de la prueba de estabilidad química para la solución reconstituida demuestra que las muestras con un contenido de humedad más alto (>.3%) mostraron degradación significativamente menor que las muestras del secador por ambos métodos SE-HPLC y RP-HPLC, así como que mostraron cantidades inferiores de oxidación. Esta tendencia de estabilidad se correlaciona con los cambios observados en la estructura secundaria por FT-IR del producto seco.
Conclusión: El contenido de humedad más alto resultó en una mejor estabilidad química de una proteína liofilizada. Esta tendencia de estabilidad es explicada por menos cambios a la estructura secundaria en la fase sólida con un contenido de humedad más alto. Una elección del contenido apropiado de humedad en el producto liofilizado necesita equilibrar tanto la estabilidad estructural de la torta y la estabilidad química de la proteína.
Ejemplo 9: Análisis de las Metas Terapéuticas para la de la Velaglucerasa alfa Las metas terapéuticas han sido descritas para monitorear el logro, mantenimiento y continuidad de la respuesta terapéutica en pacientes con la enfermedad de Gaucher tipo 1 que recibe ERT (Pastores G y asociados, (2004) Seminars in Hematology, 41 (suppl 5): páginas 4 a 14).
Para referenciar el impacto del tratamiento de velaglucerasa alfa contra las metas terapéuticas para los parámetros clínicos de la enfermedad de Gaucher tipo 1 (anemia, trombocitopenia, hepatomegalia, y esplenomegalia), la proporción de pacientes en la meta para la anemia, trombocitopenia, hepatomegalia y esplenomegalia en la línea de base fue comparada con la proporción que logra cada una de estas metas en un período de 9 meses o 1 año.
No se utilizó imputación de datos. Solamente fueron incluidos los pacientes que tuvieron datos para cada meta en ambos puntos del tiempo. Para los parámetros hematológicos, la Línea de Base fue el promedio de los valores de Selección y de la Línea de Base; los valores de la meta terapéutica de 1 año fueron el promedio de la Semana 51 y la Semana 53 para los estudios TKT032 y TKT034, y el promedio de la Semana 39 y la Semana 41 los valores para el estudio HGT-GCB-039. Para los volúmenes de los órganos, el valor de la Semana 41 fue aplicado a los criterios de meta terapéutica de un 1 año en el estudio HGT-GCB-039.
Las metas terapéuticas para los pacientes de los estudios TKT032, HGT-GCB-039, HGT-GCB-039 con el bazo intacto, HGT-GCB-039 los pacientes esplenoctomizados, los estudios TKT034, y TKT025 se describe en las Tablas de la 35 a la 40.
Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 39 Tabla 40 Un número de modalidades de la presente invención ha sido descrito. Sin embargo deberá quedar entendido qué se pueden hacer varias modificaciones sin salirse del espíritu y alcance de la presente invención. Por consiguiente, otras modalidades están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un método para el tratamiento de un sujeto con la enfermedad de Gaucher, comprendiendo el método la administración de una terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa por medio de una infusión intravenosa al sujeto en un período menor de 2 horas, para tratar de esta manera al sujeto.
2. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa es administrado en un período de 90 minutos o menor.
3. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la terapia de reemplazo de enzima de glucocerebrosidasa es administrado en un período de 60 minutos o menor.
4. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la administración de una segunda terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa por medio de la infusión intravenosa al sujeto en un período menor de 2 horas.
5. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa es seleccionada del grupo consistente de: velaglucerasa, imiglucerasa y upliso.
6. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa es administrado en una dosis de 15 a 60 U/kg.
7. Un método para identificar a un sujeto como adecuado para el tratamiento con una terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa el cual comprende: determinar si los anticuerpos neutralizantes para una terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa están presentes en la muestra del sujeto para obtener un valor medido del anticuerpo de la terapia, caracterizado porque el sujeto está siendo administrado actualmente con una primera terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa o ha recibido anteriormente una primera terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa, y comparar el valor medido del anticuerpo con la terapia con un estándar, en donde, si el valor del anticuerpo medido es mayor que el estándar, el sujeto es identificado como que tiene anticuerpos para la terapia de reemplazo de la enzima de la glucocerebrosidasa y como un candidato para la terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa con la de velaglucerasa, y si el valor del anticuerpo medido no es mayor del estándar, identificar al sujeto como un candidato para la terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa con la primera terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa o una terapia alternativa de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa.
8. El método tal y como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque la primera terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa es imiglucerasa o upliso.
9. El método tal y como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque la muestra es una muestra de sangre o suero.
10. El método tal y como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque la muestra de sangre o suero ha sido modificada .
11. El método tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque la muestra se ha puesto en contacto con un reactivo o substrato analítico.
12. El método tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque la muestra es una porción concentrada de una muestra de sangre o suero.
13. El método tal y como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque el sujeto es identificado como un candidato para la terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa con velaglucerasa, y el método comprende además administrar velaglucerasa al sujeto.
14. Un método para tratar a un sujeto con la enfermedad de Gaucher que está actualmente tomando o ha recibido anteriormente una terapia de reemplazo de la enzima de glucocerebrosidasa que comprende: seleccionar un sujeto en base a que el sujeto ha probado positivo para la producción de los anticuerpos para la terapia que el sujeto está tomando actualmente o que ha tomado anteriormente para la enfermedad de Gaucher, y administrar velaglucerasa al sujeto.
15. El método tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque el sujeto probó ser positivo para la producción de anticuerpos IgE para la terapia que el sujeto está tomando actualmente o que ha tomado anteriormente para la enfermedad de Gaucher.
16. El método tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque el sujeto probó ser positivo para la producción de anticuerpos IgM para la terapia que el sujeto está tomando actualmente o que ha tomado anteriormente para la enfermedad de Gaucher.
17. El método tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque el sujeto probó ser positivo para la producción de anticuerpos IgG para la terapia que el sujeto está tomando actualmente o que ha tomado anteriormente para la enfermedad de Gaucher.
18. El método tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque la terapia que el sujeto está tomando actualmente o que ha tomado anteriormente para la enfermedad de Gaucher es imiglucerasa.
19. El método tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque la terapia que está tomando actualmente el sujeto o que ha tomado anteriormente para la enfermedad de Gaucher es upliso.
20. El método tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque la velaglucerasa es administrada en una dosis de 15 a 60 U/kg.
21. El método tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque la velaglucerasa es administrada al sujeto por medio de una infusión intravenosa en un período de 90 minutos o menor.
22. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además administrar una terapia oral que comprende un compuesto que reduce la glucosilceramida.
23. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la administración de una molécula farmacológica chaperon.
MX2012001268A 2009-07-28 2010-07-28 Composiciones y metodos para tratar enfermedad de gaucher. MX2012001268A (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22919509P 2009-07-28 2009-07-28
US30304410P 2010-02-10 2010-02-10
US31751310P 2010-03-25 2010-03-25
US33337210P 2010-05-11 2010-05-11
US35933810P 2010-06-28 2010-06-28
PCT/US2010/043586 WO2011017177A1 (en) 2009-07-28 2010-07-28 Compositions and methods for treating gaucher disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012001268A true MX2012001268A (es) 2012-09-12

Family

ID=43527246

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012001268A MX2012001268A (es) 2009-07-28 2010-07-28 Composiciones y metodos para tratar enfermedad de gaucher.
MX2015000528A MX344786B (es) 2009-07-28 2010-07-28 Composiciones y metodos para tratar enfermedad de gaucher.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2015000528A MX344786B (es) 2009-07-28 2010-07-28 Composiciones y metodos para tratar enfermedad de gaucher.

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20110027254A1 (es)
EP (2) EP2459212B1 (es)
JP (5) JP5815521B2 (es)
CN (3) CN102686237B (es)
AU (3) AU2010281403B2 (es)
CA (2) CA2768999C (es)
CO (1) CO6660423A2 (es)
ES (2) ES2887552T3 (es)
HK (2) HK1258919A1 (es)
IL (3) IL262668B1 (es)
MX (2) MX2012001268A (es)
NZ (3) NZ713967A (es)
PL (1) PL3354277T3 (es)
RU (2) RU2733466C2 (es)
WO (1) WO2011017177A1 (es)
ZA (2) ZA201200704B (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138262B1 (en) 2000-08-18 2006-11-21 Shire Human Genetic Therapies, Inc. High mannose proteins and methods of making high mannose proteins
AU2007212021B2 (en) 2006-02-07 2013-06-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stabilized compositions of proteins having a free thiol moiety
WO2009155936A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Orphazyme Aps Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity
MX2012001268A (es) 2009-07-28 2012-09-12 Shire Human Genetic Therapies Composiciones y metodos para tratar enfermedad de gaucher.
EP2595651B1 (en) * 2010-07-19 2017-03-29 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Mannose receptor c type 1 (mrc1) codon optimized cell line and uses thereof
JP2013544263A (ja) 2010-11-30 2013-12-12 オルファザイム エーピーエス Ｈｓｐ７０の細胞内活性を上昇させる方法
US9387236B2 (en) * 2011-06-10 2016-07-12 Prothera Inc. Pharmaceutical compositions containing protease and methods for the treatment of lysosomal storage diseases
HUE037811T2 (hu) 2011-10-28 2018-09-28 Prothena Biosciences Ltd Alfa-szinukleint felismerõ humanizált antitestek
WO2013112945A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Neotope Biosciences Limited Humanized antibodies that recognize alpha-synuclein
US9623090B2 (en) * 2012-03-02 2017-04-18 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Compositions and methods for treating type III gaucher disease
UA118441C2 (uk) 2012-10-08 2019-01-25 Протена Біосаєнсиз Лімітед Антитіло, що розпізнає альфа-синуклеїн
US10513555B2 (en) 2013-07-04 2019-12-24 Prothena Biosciences Limited Antibody formulations and methods
HUE054957T2 (hu) 2014-09-15 2021-10-28 Orphazyme As Arimoklomol készítése
WO2017053605A1 (en) * 2015-09-22 2017-03-30 Saint Louis University Iminosugars for improving bone mineral density in bone disease
US10898476B2 (en) 2016-04-13 2021-01-26 Orphazyme A/S Heat shock proteins and cholesterol homeostasis
HUE052158T2 (hu) 2016-04-29 2021-04-28 Orphazyme As Arimoklomol a glükocerebroszidázzal társult rendellenességek kezeléséhez
EP3264092A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-03 Centogene AG Use of lyso-gb1 as druggable target
EP3700526A4 (en) * 2017-10-26 2021-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited FORMULATIONS CONTAINING GLUCOCEREBROSIDASE AND ISOFAGOMINE
WO2019231725A2 (en) * 2018-05-27 2019-12-05 Bioasis Technolgies Inc. Treatment of gaucher disease
CN113906012A (zh) * 2019-04-25 2022-01-07 武田药品工业有限公司 异法戈明盐、使用方法和调配物
US11891588B2 (en) 2019-07-31 2024-02-06 Ecolab Usa Inc. Personal protective equipment free delimer compositions o
RU2759054C2 (ru) * 2019-11-27 2021-11-09 федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева" Минздрава России) Рекомбинантный штамм вируса гриппа A/PR8-NS124-Luc и способ оценки поствакцинальных нейтрализующих антител с использованием биолюминесцентной детекции
WO2021213422A1 (en) * 2020-04-23 2021-10-28 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. A genetically modified cell line producing a recombinant glycoprotein having a mannose-terminated n-glycan
JP2023531750A (ja) * 2020-06-24 2023-07-25 ケムファーム デンマーク アー／エス ゴーシェ病を処置するためのアリモクロモル
JP2023544735A (ja) * 2020-10-01 2023-10-25 サンガモ セラピューティクス， インコーポレイテッド 抗ａａｖ抗体を検出する方法
KR20230128462A (ko) 2020-11-19 2023-09-05 제브라 덴마크 에이/에스 아리모클로몰 시트레이트 및 이의 중간체를 제조하기 위한 공정

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5241093B2 (es) 1973-05-16 1977-10-17
US5272066A (en) * 1986-03-07 1993-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Synthetic method for enhancing glycoprotein stability
US4925796A (en) * 1986-03-07 1990-05-15 Massachusetts Institute Of Technology Method for enhancing glycoprotein stability
AU2946289A (en) 1987-12-23 1989-07-19 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Cloned dna for synthesizing unique glucocerebrosidase
JPH03503721A (ja) 1988-12-23 1991-08-22 ジェンザイム　コーポレイション 酵素的に活性な組換えグルコセレブロシダーゼ
DE68926569T2 (de) 1988-12-23 1996-09-26 Genzyme Corp Cho-zellen befähigt enzymatisch aktive rekombinante-glukocerebrosidase zu produzieren
US5236838A (en) * 1988-12-23 1993-08-17 Genzyme Corporation Enzymatically active recombinant glucocerebrosidase
US5549892A (en) * 1988-12-23 1996-08-27 Genzyme Corporation Enhanced in vivo uptake of glucocerebrosidase
US5401650A (en) 1990-10-24 1995-03-28 The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Cloning and expression of biologically active α-galactosidase A
DE69213714T2 (de) 1991-01-21 1997-01-23 Genzyme Corp Herstellung enzymatischer aktiver glukocerebrosidase von rekombinanten zellen
EP0604580A1 (en) 1991-09-19 1994-07-06 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab') 2? ANTIBODIES
US5641670A (en) 1991-11-05 1997-06-24 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and protein delivery
US6270989B1 (en) * 1991-11-05 2001-08-07 Transkaryotic Therapies, Inc. Protein production and delivery
US5911983A (en) 1992-06-26 1999-06-15 University Of Pittsburgh Gene therapy for Gaucher disease using retroviral vectors
DE69331805T2 (de) 1992-12-10 2002-11-28 Enzon Inc Glycolipid enzym-polymer konjugate
WO1994014837A1 (en) 1992-12-21 1994-07-07 Enzon, Inc. Purification of proteinaceous material
DE69521074T2 (de) 1994-03-30 2001-09-13 Takara Shuzo Co Transglykosylierungsverfahren zur Herstellung eines Kohlenhydrats oder eines Glykokonjugates
JP3002113B2 (ja) 1994-03-30 2000-01-24 寳酒造株式会社 糖質又は複合糖質の製造方法
US5670132A (en) 1994-09-20 1997-09-23 Immunomedics, Inc. Modified radioantibody fragments for reduced renal uptake
EP1516628B1 (en) 1995-07-27 2013-08-21 Genentech, Inc. Stable isotonic lyophilized protein formulation
ES2326705T3 (es) 1995-09-14 2009-10-16 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Produccion de enzimas lisosomicas en sistemas de expresion basados en plantas.
CN1149088C (zh) 1996-03-05 2004-05-12 奥奎斯特公司 骨生长促进组合物及其用途
JP4564108B2 (ja) 1996-07-15 2010-10-20 ジェンザイム コーポレーション デオキシノジリマイシン誘導体及び該誘導体のグルコシルセラミダーゼ阻害剤としての用途
WO1998011206A2 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Transkaryotic Therapies, Inc. THERAPY FOR α-GALACTOSIDASE A DEFICIENCY
IL155588A0 (en) 2003-04-27 2003-11-23 Metabogal Ltd Methods for expression of enzymatically active recombinant lysosomal enzymes in transgenic plant root cells and vectors used thereby
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
JPH10273500A (ja) 1997-03-03 1998-10-13 Noguchi Inst 複合糖ペプチド及びその製造法
JPH10306099A (ja) 1997-03-04 1998-11-17 Noguchi Inst 新規複合糖ペプチドおよびその製法
TW542721B (en) 1997-08-06 2003-07-21 Melaleuca Inc Dietary supplements containing natural ingredients
CA2299271C (en) 1997-08-07 2009-02-03 University Of Utah Prodrugs and conjugates of thiol- and selenol- containing compounds and methods of use thereof
US5939279A (en) * 1997-09-18 1999-08-17 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Inhibition of bacterial binding by high-mannose oligosaccharides
CA2316015A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Human Genome Sciences, Inc. Keratinocyte growth factor-2 formulations
GB9802249D0 (en) 1998-02-03 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
GB9807464D0 (en) 1998-04-07 1998-06-10 Pharming Bv Purification of human acid µ-glucosidase
EP0976838A1 (en) 1998-05-06 2000-02-02 Rhone-Poulenc Nutrition Animale Enzymes mixture
JPH11318441A (ja) 1998-05-14 1999-11-24 Nagase & Co Ltd 超耐熱耐酸性アミロプルラナーゼ
KR19990086271A (ko) 1998-05-27 1999-12-15 손경식 면역세포의 신규한 엔도뉴클레아제 및 이를 사용한 면역보조제
IL139739A0 (en) 1998-06-05 2002-02-10 Aventis Pharma Sa Polypeptides with beta-secretase type activity
ES2558160T3 (es) 1998-12-09 2016-02-02 Phyton Holdings, Llc Glicoproteínas que tienen glicosilación de tipo humano
GB9909066D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Therapies
WO2000076480A2 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Eli Lilly And Company Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use
AU6050600A (en) 1999-07-26 2001-02-13 G.D. Searle & Co. Use of long-chain n-alkyl derivates of deoxynojirimycin and a glucocerebrosidaseenzyme for the manufacture of medicament for the treatment of glycolipid storag e diseases
US6642038B1 (en) * 1999-09-14 2003-11-04 Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. GlcNAc phosphotransferase of the lysosomal targeting pathway
US6770468B1 (en) * 1999-09-14 2004-08-03 Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. Phosphodiester-α-GlcNAcase of the lysosomal targeting pathway
CA2477857C (en) 1999-10-04 2012-04-10 Chiron Corporation Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
IL150314A0 (en) 1999-12-30 2002-12-01 Maxygen Aps Improved lysosomal enzymes and lysosomal enzyme activators
US20040204379A1 (en) * 2000-06-19 2004-10-14 Cheng Seng H. Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20020095135A1 (en) * 2000-06-19 2002-07-18 David Meeker Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US7138262B1 (en) 2000-08-18 2006-11-21 Shire Human Genetic Therapies, Inc. High mannose proteins and methods of making high mannose proteins
CN1156702C (zh) * 2001-07-11 2004-07-07 上海晶泰生物技术有限公司 采用标记链霉亲和素-生物素技术的蛋白质芯片
JP4249028B2 (ja) 2001-12-04 2009-04-02 田辺三菱製薬株式会社 蛋白質の活性化方法
KR20040085185A (ko) 2002-02-14 2004-10-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체함유 용액제제
US7429460B2 (en) * 2003-01-15 2008-09-30 Yeda Research And Development Co., Ltd. Methods of screening for inhibitors of phospholipid synthesis related to glycolipid-storage diseases
US20040202666A1 (en) 2003-01-24 2004-10-14 Immunomedics, Inc. Anti-cancer anthracycline drug-antibody conjugates
CA2814774C (en) 2003-01-31 2016-03-22 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Combination therapy for treating protein deficiency disorders
US7951557B2 (en) 2003-04-27 2011-05-31 Protalix Ltd. Human lysosomal proteins from plant cell culture
WO2005108989A2 (en) * 2004-04-16 2005-11-17 Genentech, Inc. Assay for antibodies
US20060008415A1 (en) 2004-06-25 2006-01-12 Protein Design Labs, Inc. Stable liquid and lyophilized formulation of proteins
DK2399893T3 (en) 2004-12-22 2018-10-08 Ambrx Inc COMPOSITIONS CONTAINING, INVOLVING PROCEDURES, AND USES OF NON-NATURAL AMINO ACIDS AND POLYPEPTIDES
NZ599176A (en) 2005-08-03 2014-04-30 Immunogen Inc Immunoconjugate formulations
AU2007212021B2 (en) 2006-02-07 2013-06-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stabilized compositions of proteins having a free thiol moiety
ES2366059T3 (es) * 2006-03-17 2011-10-14 Biomarin Pharmaceutical Inc. Ensayos para la detección de anticuerpos anti-enzimas lisosómicas.
KR20090040258A (ko) * 2006-04-18 2009-04-23 이케이알 테라퓨틱스, 인코포레이티드 사전혼합된, 즉석용 약제 조성물
ATE504570T1 (de) 2006-05-24 2011-04-15 Amicus Therapeutics Inc Tartratsalz aus isofagomin und verwendungsverfahren dafür
CA2656643C (en) * 2006-06-23 2015-08-25 Amicus Therapeutics, Inc. Method for the treatment of neurological disorders by enhancing the activity of .beta.-glucocerebrosidase
SI2495307T1 (en) * 2006-07-13 2018-05-31 Wyeth Llc Production of the calibration factor IX with an improved glycolization pattern
TWI489984B (zh) * 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
MX2012001268A (es) 2009-07-28 2012-09-12 Shire Human Genetic Therapies Composiciones y metodos para tratar enfermedad de gaucher.
EP2542572B1 (en) 2010-03-02 2015-05-06 Protalix Ltd. Multimeric forms of therapeutic proteins and uses thereof
EP2595651B1 (en) 2010-07-19 2017-03-29 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Mannose receptor c type 1 (mrc1) codon optimized cell line and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013500976A (ja) 2013-01-10
ES2887552T3 (es) 2021-12-23
JP2018077246A (ja) 2018-05-17
CN105126086B (zh) 2019-05-14
CN109172813B (zh) 2022-09-02
NZ713967A (en) 2017-01-27
RU2015141669A (ru) 2018-12-26
AU2010281403A1 (en) 2012-03-01
ZA201200704B (en) 2018-11-28
CN102686237B (zh) 2018-10-19
RU2015141669A3 (es) 2019-04-23
EP2459212A1 (en) 2012-06-06
NZ623910A (en) 2016-06-24
CA3120503A1 (en) 2011-02-10
PL3354277T3 (pl) 2021-12-13
IL259413B (en) 2018-12-31
EP3354277A1 (en) 2018-08-01
ZA201505556B (en) 2017-03-26
MX344786B (es) 2017-01-06
US11571466B2 (en) 2023-02-07
CO6660423A2 (es) 2013-04-30
HK1217449A1 (zh) 2017-01-13
CN105126086A (zh) 2015-12-09
CN109172813A (zh) 2019-01-11
AU2018203308A1 (en) 2018-05-31
AU2010281403B2 (en) 2016-03-10
CN102686237A (zh) 2012-09-19
ES2668079T3 (es) 2018-05-16
IL262668A (en) 2018-12-31
JP6378257B2 (ja) 2018-08-22
EP2459212B1 (en) 2018-03-14
AU2018203308B2 (en) 2020-04-23
RU2733466C2 (ru) 2020-10-01
HK1258919A1 (zh) 2019-11-22
JP2020033367A (ja) 2020-03-05
JP5815521B2 (ja) 2015-11-17
WO2011017177A1 (en) 2011-02-10
IL217774A0 (en) 2012-03-29
EP2459212A4 (en) 2013-04-24
AU2016200739B2 (en) 2018-02-15
CA2768999A1 (en) 2011-02-10
AU2016200739A1 (en) 2016-02-25
JP2015127333A (ja) 2015-07-09
NZ598156A (en) 2014-06-27
US20140242061A1 (en) 2014-08-28
CA2768999C (en) 2021-07-20
IL262668B1 (en) 2024-06-01
JP2016185980A (ja) 2016-10-27
IL217774B (en) 2018-12-31
RU2012107103A (ru) 2013-09-10
JP6066503B2 (ja) 2017-01-25
EP3354277B1 (en) 2021-06-30
US20110027254A1 (en) 2011-02-03
RU2568831C2 (ru) 2015-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018203308B2 (en) Compositions and methods for treating Gaucher disease
JP6475293B2 (ja) Ｉｉｉ型ゴーシェ病を治療するための組成物および方法
BR112012002076A2 (pt) uso de glicocerebrosidase no tratamento da doença de gaucher, coposição farmacêutica, método para medir a absorção celular de glicocerebrosidase em uma célula, anticorpo híbrido, kit, mistura de reação, método para detecção de um anticorpo anti-cerebrosidase em uma amostra e método para determinar se um anticorpo anti-cerebrosidase neutraliza a atividade da glicocerebrosidase

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration