KR20090040258A

KR20090040258A - 사전혼합된, 즉석용 약제 조성물

Info

Publication number: KR20090040258A
Application number: KR1020087028174A
Authority: KR
Inventors: 미셸 레니 던칸; 수프리야 굽타; 데이비드 하틀리 하스; 노마 브이. 스테판스; 카멜리아 자미리
Original assignee: 이케이알 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2006-04-18
Filing date: 2007-04-18
Publication date: 2009-04-23
Also published as: AU2007240820A1; CN101484006A; US7659291B2; US8455524B2; BRPI0709617A2; US11547758B2; US20140206643A1; BRPI0710287A2; US20090182018A1; EP2018152A2; US9370586B2; US7612102B2; EP2012788A4; US20210038717A1; US20100168186A1; IL194800A0; KR20090037388A; US10758616B2; WO2007123984A2; CA2649779A1

Abstract

본 발명은 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 즉석용 사전혼합 약제 조성물 및 이의 심혈관 및 뇌혈관 질병에서의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

사전혼합된, 즉석용 약제 조성물 {PRE-MIXED, READY-TO-USE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

관련 출원의 상호참조

본 출원은 그 내용이 본원에 참고로 통합되는 35 U.S.C. § 119(e) 하의 미국 가출원 번호 제 60/793,074호에 대해 우선권을 주장한다.

니카르디핀 히드로클로라이드((±)-2-벤질-메틸 아미노)에틸 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트 모노히드로클로라이드)는 심혈관 및 뇌혈관 질환의 치료에 유용한 칼슘 이온 유입 억제제이다[참조예: 미국 특허 출원 제 3,985,758]. 니카르디핀 히드로클로라이드는 캡슐형 및 주사가능한 정맥주사형으로 현재 시판되고 있다. 캡슐형은 카르딘(CARDENE)^®으로서 시판되고 있으며, 즉석 방출 경구용 캡슐 및 서방형 경구용 캡슐로서 이용할 수 있다. 카르딘^®의 주사가능한 정맥주사 형태는 양립가능한 정맥주사 유체, 예컨대 덱스트로스 또는 염화나트륨로의 희석 이후에 정맥주사 투여에 적합한 유리 앰플 (카르딘^® I. V.)로 시판된다. 카르딘^® I. V. 앰플의 ml당 수중의 2.5mg의 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.525mg 시트르산 일 수화물으르 사용하여 pH 3.5로 완충된 48.0mg의 소르비톨, 및 0.09mg의 수산화나트륨을 함유한다. 주입을 위해, 희석된 포뮬레이션(formulation) ml당 0.1mg의 니카르디핀 히드로클로라이드를 함유하며, 최종 사용자에 의해 선택되는 희석제로 인해 pH는 가변적이다. 미국 재발행 특허 제 RE 34,618호(미국 특허 제 4,880,823호의 재발행)에는 내광성의 갈색 앰풀내 저장되는 니카르디핀 히드로클로라이드의 주사가능 조성물이 기재되어 있다. 미국 특허 제 5,164,405호에는 또한 앰풀에 저장되는 경구 투여용으로 계획된, 니카르디핀을 함유하는 완충된 약제 조성물이 기재되어 있다.

사용전 카르딘^® I. V.을 희석하기 위한 요건은 다수의 단점과 관련된다. 단점 중 하나는 희석된 용액이 실온에서 24시간 동안만 안정하다는 점이다. 또 다른 단점은 희석된 포뮬레이션의 pH가 희석제의 채택에 따라 달라진다는 점이다. 카르딘^® I. V.는 비상 상태에서 혈압을 조절하는 데 사용될 수 있기 때문에, 농축된 앰풀 포뮬레이션의 희석은 환자를 치료하는데 사용될 수 있는 귀중한 시간을 소비한다. 희석 단계와 관련된 또 다른 단점으로는 오염화 가능성, 용량 에러, 및 유리 앰플의 사용과 관련된 안전성 위험을 포함한다.

본원에 기재된 약제 조성물 및 방법은 이러한 단점을 극복한다. 특히, 본원에 기재된 즉석용 주사가능 포뮬레이션은 안정하고, 의료 종사자가 추가의 제제 없이 당장 손에 넣을 수 있는 주사가능한 포뮬레이션을 함유하는 준비된 용기를 사용할 수 있게 한다.

발명의 개요

본원에는 연속적인 정맥주사 주입에 적합한, 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 즉석용 사전혼합 약제 조성물이 기술된다. 완충된 pH를 갖는 즉석용 사전혼합 약제 조성물을 제공함으로써, 이러한 약제 조성물은 1년 이상 동안 실온에서 안정하다. 실온에서 저장되는 경우, 이러한 약제 조성물은 18 내지 24개월 기간에 걸쳐 0% 내지 약 15%의 약물 손실율, 및 0% 내지 약 3%(w/w)의 총 불순물 형성율을 나타낸다.

사전혼합된, 즉석용 주사가능 약제 조성물의 추가의 이점은, 앰풀 포뮬레이션과 비교하여 편리성과 사용 용이성, 및 용량 에러 및 용액 오염화의 제거로 인해 환자에 대한 안전성 개선, 의료 폐기물 감소, 및 비상 상황에서의 투여 용이성이 포함된다.

본 발명은 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 또는 그 초과의 등장화제(tonicity agent), 및 완충제를 포함하는 사전혼합 약제 조성물에 관한 것이다. 몇몇 구체예에서, 상기 조성물은 하나 또는 그 초과의 조용매(cosolvent)를 임의로 포함한다. 니카르디핀 히드로클로라이드는 약 0.05mg/ml 내지 약 15mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 일반적으로, 니카르디핀 히드로클로라이드의 농도 범위는 약 0.1mg/ml 내지 약 0.2mg/ml이다. 임의로, 약제 조성물은 산 및 염기를 포함할 수 있다.

본원에 기술된 약제 조성물은 투여전에 희석할 필요가 없으며, 일반적으로 약 3.6 내지 약 4.7 범위의 pH를 갖는다. 상기 조성물은 피하, 근내, 정맥주사, 심방내, 또는 심방내 연속 주입을 포함하는 비경구 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 상기 조성물은 경구 치료가 용이하지 않거나 바람직하지 않은 고혈압의 단기 치료에 적합하다.

정맥주사 투여에 적합한 사전혼합 니카르디핀 히드로클로라이드 제형을 제조하는 방법은 유효량의 니카르디핀 히드로클로라이드를 하나 또는 그 초과의 등장화제, 완충제, 및 임의로, 하나 또는 그 초과의 조용매를 포함하는 용액에 제공하는 단계를 포함한다. 충분량의 물이 최종 용적을 형성하기 위해 첨가된다. 필요에 따라, 용액의 pH는 적합한 pH 조절제를 사용하여 조절될 수 있다. 조성물은 저장 및 환자로의 직접 투여를 위해 약제학적으로 허용되는 용기에 분배된다.

도 1은 실온에서 24시간 동안 희석 후 앰풀 포뮬레이션의 pH 및 안정성에 대해 다양한 희석의 효과를 도표로 도시한 것이다.

도 2a 및 2b는 40℃에서의 0.1mg/ml 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.1mM 시트르산 및 5% 덱스트로스를 함유하는 사전 혼합된 소르비톨 비함유 포뮬레이션의 약물 손실(도 2a) 및 총 불순물 형성(도 2b)에 대한 pH의 효과를 도표로 도시한 것이다.

도 3a 및 3b는 40℃에서의 0.1mg/ml 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.1mM 시트르산 및 0.9% 염수를 함유하는 사전 혼합된 소르비톨 비함유 포뮬레이션의 약물 손실(도 3a) 및 총 불순물 형성(도 3b)에 대한 pH의 효과를 도표로 도시한 것이다.

도 4a 및 4b는 40℃에서 6개월 후의 0.1mg/ml 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.1mM 시트르산, 5% 덱스트로스, 또는 0.2mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.2mM 시트레이트 및 5% 덱스트로스를 함유하는 소르비톨 비함유 포뮬레이션(도 4a) 및 40℃에서 3개월 후의 0.1mg/ml 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.1mM 시트르산, 0.9% 염수, 또는 0.2mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.2mM 시트레이트 및 0.9% 염수를 함유하는 소르비톨 비함유 포뮬레이션(도 4b)의 불순물 형성에 대한 니카르디핀 농도의 효과를 도표로 도시한 것이다.

도 5a 및 도 5b는 pH 4.0 내지 4.2에서 0.2mg/ml 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.2mM 시트르산, 5% 덱스트로스를 포함하는 사전 혼합된 소르비톨 비함유 포뮬레이션의 40℃에서의 생성물 안정성에 대한 양립불가능한(도 5a) 및 양립가능한(도 5b)의 플라스틱 필름 조성물의 효과를 도표로 도시한 것이다.

본원에 기술된 사전혼합 약제 조성물은 활성 성분으로서 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 등장화제 및 완충제를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "사전혼합"은 환자에게 투여하기 전에 재구성 또는 희석을 필요로 하지 않는 약제 조성물을 나타낸다. 병원 종사자에 의해 선택된 희석제 및 용기로 사용전에 희석되어야 하는 니카르디핀 히드로클로라이드를 포함하는 앰풀 포뮬레이션과는 대조적으로, 본원에서 제공되는 사전혼합 약제 조성물은 일반적으로 3.6 내지 약 4.7인 최적의 pH 범위내에서 pH를 유지시킬 수 있는 완충제를 포함함으로써 6개월 또는 그 이상 동안 실온에서 안정하다. 몇몇 구체예에서, 적합한 pH 조절제 및/또는 조용매가 본 발명의 약제 조성물에 첨가된다.

사전혼합 약제 조성물

활성 성분으로서 니카르디핀 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 안정한, 즉석용 사전혼합 약제 조성물의 제조는 카르딘^® I. V.로서 통상적으로 시판되는 농축 앰풀 제품의 개발과는 다른 개발상의 장애가 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 용액 중에 잔류하는 니카르디핀의 %는 24시간에 걸쳐 pH에 따라 감소한다. 잔류하는 니카르디핀의 % 감소는 병원 종사자에 의해 선택된 희석제 및 용기에 따라 달라진다.

실시예에서 기술되는 바와 같이, pH(또한, 예를 들어, 도 2a, 2b, 3a, 및 3b 참조), 활성 성분의 농도(또한, 예를 들어, 도 4a 및 4b 참조), 및 용기 물질의 조성(또한, 예를 들어, 도 5a 및 5b 참조)이 활성 성분의 안정성 및 불순물 형성에 영향을 미친다. 따라서, 안정한, 즉석용 사전혼합 약제 조성물의 개발에는 pH 및 니카르디핀 히드로클로라이드 농도의 최적화를 동시에 필요로 하고, 뿐만 아니라 약제학적으로 양립가능한 용기의 선택을 필요로 한다. 본원에 기술된 즉석용 약제 조성물은 6개월 내지 적어도 24개월 동안 실온에서 저장되는 경우 0% 내지 15%의 약물 농도 강하율 및 0% 내지 3%의 불순물 형성율을 나타낸다. 일반적으로, 약제 조성물은 6개월 이상, 12개월 이상, 18개월 이상, 및 24개월 이상 동안 실온에서 유지되는 경우 안정하다. 또한, 약제 조성물은 약 2℃ 내지 8℃의 온도에서 유지되는 경우 오랜 기간에 걸쳐 안정하다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 환자에게 투여되기에 적합한 상태 또는 조건으로 존재함을 의미한다.

하나 또는 그 초과의 비대칭 중심을 함유할 수 있는, 본원에 기술된 조성물 및 방법에 따라 사용되는 화합물은 라세미 화합물, 라세미 혼합물, 및 단일 거울상이성질체로서 생성될 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 조성물 및 방법은 이러한 화합물의 모든 이성질 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 기술된 사전혼합된 약제 조성물은 니카르디핀 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 니카르디핀, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 제법 및 용도는 당해 공지되어 있다[참조예: 그 전부가 본원에 참고로 통합되는 미국 특허 출원 제 3,985,758호]. 니카르디핀의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 히드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 및 타르트레이트가 포함된다.

일반적으로, 사전혼합 약제 조성물은 0.05-15 mg/ml의 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 예를 들어, 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 적합한 농도는 0.05-0.1 mg/ml, 0.1-15 mg/ml, 0.1-10 mg/ml, 0.1-5 mg/ml, 0.1-3.0 mg/ml, 0.1-2.0 mg/ml, 0.1-1.0 mg/ml, 0.9 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.2 mg/ml 또는 0.1 mg/ml를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 사전혼합 약제 조성물은 0.1 mg/ml 내지 0.2 mg/ml의 농도로 정맥주사 투여를 허용하기에 충분한 농도로 활성 성분으로서 니카르디핀 히드로클로라이드를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 본원에서 기술되는 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 니카르디핀 히드로클로라이드의 농도는 약 0.1 mg/ml 이상을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 다른 구체예에서, 본원에서 기술되는 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 니카르디핀 히드로클로라이드의 농도는 약 0.2 mg/ml 이상을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 사전혼합 포뮬레이션은 니카르디핀 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 이외에, 생성물의 유효저장기간에 걸쳐 목적하는 pH 범위를 유지시키기에 충분한 완충 용량을 지닌 완충제를 포함한다. 도 2a 및 2b에 도시된 바와 같이, pH는 사전혼합 약제 조성물 중의 니카르디핀의 장기간 안정성에 중요하다. 사전혼합 약제 조성물의 pH가 약 3.0 내지 약 7.0의 범위일 수 있으나, 약 3.6 내지 약 4.7 범위내의 pH를 갖는 약제 조성물은 보다 낮은 약물 분해율 및 총 불순물을 나타내었다(도 2a, 2b, 3a 및 3b 참조). 따라서, 사전혼합 약제 조성물에 사용하기에 적합한 pH 범위는 약 3.0 이상, 약 3.1 이상, 약 3.2 이상, 약 3.3이상, 약 3.4 이상, 약 3.5 이상, 약 3.6 이상, 약 3.7 이상, 약 3.8 이상, 약 3.9 이상, 약 4.0 이상, 약 4.1 이상, 약 4.2 이상, 약 4.3 이상, 약 4.4 이상, 약 4.5 이상, 약 4.6 이상, 약 4.7 이상, 약 4.8 이상, 약 4.9 이상, 약 5.0 이상, 약 5.2 이상, 약 5.5 이상, 약 6.0 이상, 약 6.5 이상, 약 7.0 이상을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 사전혼합 약제 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 5.0이다. 다른 구체예에서, 사전혼합 약제 조성물의 pH는 약 3.6 내지 약 4.7이다. 다른 구체예에서, 사전혼합 약제 조성물의 pH는 약 4.0 내지 약 4.4이다. 또 다른 구체예에서, 사전혼합 약제 조성물의 pH는 4.2이다.

본원에 기술된 약제 조성물에 사용하기에 적합한 완충제로는 약제학적으로 허용되는 염, 및 아세테이트, 글루타메이트, 시트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 락테이트, 히스티딘 또는 그 밖의 아미노산, 글루코네이트, 포스페이트, 말레이트, 석시네이트, 포르메이트, 프로피오네이트 및 카르보네이트의 산이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. "약제학적으로 허용되는"은 본원에서 포뮬레이션의 나머지 성분과 양립가능하고, 그 수혜자에게 유해하지 않다는 의미로 사용된다. 따라서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 사용 조건 하에서 비독성이고, 안정한 포뮬레이션과 양립가능성인 상대 이온으로 제조되는 활성 화합물의 염 형태를 나타낸다. 포뮬레이션 중의 완충제의 농도는 mg/ml, g/L 또는 몰농도로서 표현될 수 있다. 일반적인 구체예에서, 약 0.0001 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 적합한 완충제가 약제 조성물에 존재한다. 따라서, 사전혼합 약제 조성물은 약 0.0001 내지 약 0.001 mg/ml의 적합한 완충제, 약 0.001 내지 약 0.01 mg/ml의 적합한 완충제, 약 0.01 내지 약 0.1 mg/ ml의 적합한 완충제, 약 0.1 내지 1 mg/ml의 적합한 완충제, 약 1 내지 약 5 mg/ml의 적합한 완충제, 약 5 내지 약 10 mg/ml의 적합한 완충제, 약 10 내지 약 15 mg/ml의 적합한 완충제, 약 15 내지 약 20 mg/ml의 적합한 완충제, 약 20 내지 약 25 mg/ml의 적합한 완충제, 약 25 내지 약 50 mg/ml의 적합한 완충제, 약 50 내지 약 75 mg/ml의 적합한 완충제, 및 약 75 내지 약 100 mg/ml의 적합한 완충제를 포함할 수 있다.

다르게는, 완충제 농도는 몰 농도로서 표현된다. 일반적인 구체예에서, 약 0.1 내지 100 mM의 적합한 완충제가 약제 조성물 중에 존재한다. 따라서, 사전혼합 약제 조성물은 농도가 약 0.1 내지 약 100 mM, 약 0.1 내지 약 0.5 mM, 약 0.5 내지 약 1.0 mM, 약 1.0 내지 약 5 mM, 약 5 내지 약 10 mM, 약 10 내지 약 15 mM, 약 15 내지 약 25 mM, 약 25 내지 약 50 mM, 약 50 내지 약 75 mM, 및 약 75 내지 약 100 mM인 적합한 완충제를 포함할 수 있다.

몇몇 구체예에서, 사전혼합 약제 조성물은 pH 조절제를 추가로 포함한다. 적합한 pH 조절제는 일반적으로, 적어도 그의 산 또는 염 및/또는 그의 염기 또는 염을 포함한다. 산 및 염기는 목적하는 pH를 달성하도록 필요에 따라 첨가될 수 있다. 예를 들어, pH가 목적하는 pH보다 높을 경우, 산은 목적하는 pH로 pH를 낮추기 위해 사용될 수 있다. 사전혼합 약제 조성물에 사용하기에 적합한 산은 염산, 인산, 시트르산, 아스코르브산, 아세트산, 황산, 탄산 및 질산을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 구체예에서, pH를 조절하기 위해 염산이 사용된다. 또 다른 예로서, pH가 목적하는 pH보다 낮을 경우, 목적하는 pH로 pH를 조절하기 위해 염기가 사용될 수 있다. 사전혼합 약제 조성물에 사용하기에 적합한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨 및 수산화마그네슘을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 구체예에서, pH를 조절하기 위해 수산화나트륨이 사용된다.

몇몇 구체예에서, 사전혼합 약제 조성물은 하나 또는 그 초과의 등장화제를 추가로 포함한다. 일반적으로, 등장화제는 사전혼합 약제 조성물의 오스몰 농도(osmalality)를 체액, 예컨대, 혈액 또는 혈장에 가깝게 조절하기 위해 사용된다. 몇몇 구체예에서, 사전혼합 포뮬레이션의 장성(tonicity)은 사전혼합 포뮬레이션에 존재하는 완충제 및/또는 다른 성분의 농도를 조절함으로써 변경될 수 있다.

상기 조성물이 생리적으로 양립가능하다면, 상기 조성물은 어떠한 특정 오스몰 농도도 필요로 하지 않는다. 따라서, 상기 조성물은 저장성(hypotonic), 등장성(isotonic), 또는 고장성(hypertonic)일 수 있다. 일반적으로, 사전혼합 약제 조성물의 장성은 약 250 내지 약 350 mOsm/kg이다.

사전혼합 약제 조성물에 사용하기에 적합한 등장화제로는 무수 또는 수화된 형태의 염화나트륨, 덱스트로스, 수크로스, 자일리톨, 프룩토스, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 염화칼륨, 만노스, 염화칼슘, 염화마그네슘 및 그 밖의 무기 염이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 포뮬레이션 중의 등장화제의 양은 mg/ml 또는 g/L으로 표현될 수 있다. 일반적인 구체예에서, 등장화제(들)는 약 1 mg/ml 내지 약 90 mg/ml로 존재한다. 따라서, 사전혼합 약제 조성물은 약 1-5 mg/ml, 약 5-10 mg/ml, 약 10-15 mg/ml, 약 15-25 mg/ml, 약 25-50 mg/ml, 약 50-60 mg/ml, 약 60-70 mg/ml, 약 70-80 mg/ml, 및 약 80 내지 90 mg/ml, 뿐만 아니라 상기 범위의 조합의 양으로 하나 또는 그 초과의 등장화제를 포함할 수 있다.

다르게는, 등장화제 농도는 w/v%로 측정된다. 일반적인 구체예에서, 등장화제(들)는 약 0.1 % 내지 약 10%로 존재한다. 예를 들어, 적합한 등장화제 농도는, 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.2% 내지 약 0.3%, 약 0.3% 내지 약 0.4%, 약 0.4% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 0.6%, 약 0.6% 내지 약 0.7%, 약 0.7% 내지 약 0.8%, 약 0.8% 내지 약 0.9%, 약 0.9% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 2%, 약 2% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 6%, 약 6% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 8%, 약 8% 내지 약 9%, 및 약 9% 내지 약 10%, 뿐만 아니라 상기 범위의 조합을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 등장화제는 덱스트로스이다. 일반적으로, 사전혼합 약제 조성물에 사용되기에 적합한 덱스트로스의 농도는 약 2.5% (w/v) 내지 약 7.5%이다. 예를 들어, 적합한 덱스트로스 농도는, 약 2.5 % 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 3.5%, 약 3.5% 내지 약 4 % (이는 약 40 mg/ml에 상응한다), 약 4% 내지 약 4.5%, 약 4.5% 내지 약 5% (이는 약 50 mg/ml에 상응한다), 약 5% 내지 약 5.5%, 약 5.5% 내지 약 6% (이는 약 60 mg/ml에 상응한다), 약 6% 내지 약 6.5%, 약 6.5% 내지 약 7%, 뿐만 아니라 상기 범위의 조합을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 등장화제는 염화나트륨이다. 일반적으로, 사전혼합 약제 조성물에 사용하기에 적합한 염화나트륨의 농도는 약 0.1% (w/v) 내지 약 1.8%이다. 예를 들어, 적합한 염화나트륨의 농도는 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.2% 내지 약 0.3%, 약 0.3% 내지 약 0.4%, 약 0.4% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 0.6%, 약 0.6% 내지 약 0.7%, 약 0.7% 내지 약 0.8% (이는 8 mg/ml에 상응한다), 약 0.8% 내지 약 0.9% (이는 9 mg/ml에 상응한다), 약 0.9% 내지 약 1.0%, 약 1% 내지 약 1.2%, 1.2% (이는 12 mg/ml에 상응한다) 내지 약 1.4%, 약 1.4% 내지 약 1.6%, 및 약 1.6% 내지 약 1.8%를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 사전혼합 약제 조성물은 두개, 세개, 네개 또는 그 초과의 등장화제를 포함한다. 이러한 구체예에서, 각 등장화제의 농도는 단일 제제만이 사전혼합 포뮬레이션에 존재하는 경우에 사용되는 농도보다 일반적으로 낮다. 예를 들어, 사전혼합 포뮬레이션이 소르비톨을 1.92 mg/ml으로 포함할 경우, 염화나트륨의 적합한 농도는 8.6 mg/ml이다. 또 다른 예로서, 사전혼합 포뮬레이션이 1.92mg/ml의 소르비톨을 포함할 경우, 덱스트로의 적합한 농도는 48 mg/ml이다.

몇몇 구체예에서, 사전혼합 약제 조성물은 하나 또는 그 초과의 조용매를 추가로 포함한다. "조용매"는 물의 중량보다 적은 중량으로 수성 포뮬레이션에 첨가되어, 니카르디핀 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용해를 돕고, 사전혼합 포뮬레이션의 안정성을 증진시키고/거나 사전혼합 약제 조성물의 오스몰 농도를 조절하는 용매이다. 사전혼합 조성물에 사용하기에 적합한 조용매는 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜), 에탄올, 및 다가 알코올(예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

포뮬레이션에 사용되는 조용매의 양은 mg/ml 또는 g/L으로 표현될 수 있다. 일반적인 구체예에서, 조용매(들)은 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml로 존재한다. 따라서, 사전혼합 약제 조성물은 하나 또는 그 초과의 조용매(들)를 약 1 내지 약 2 mg/ml, 약 2 내지 약 3 mg/ml, 약 3 내지 약 4 mg/ml, 약 4 내지 약 5 mg/ml, 약 5 내지 약 10 mg/ml, 약 10 내지 약 15 mg/ml, 약 15 내지 약 25 mg/ml, 약 25 내지 약 50 mg/ml, 약 50 내지 약 60 mg/ml, 약 60 내지 약 70 mg/ml, 약 70 내지 약 80 mg/ml, 약 80 내지 90 mg/ml, 및 약 90 내지 100 mg/ml, 뿐만 아니라 상기 범위의 조합의 양으로 포함할 수 있다.

다르게는, 조용매 농도는 w/v %로 측정된다. 일반적인 구체예에서, 조용매(들)는 약 0.1% 내지 약 25%로 존재한다. 예를 들어, 적합한 조용매 농도는 적어도 약 0.1% 내지 0.3%, 약 0.3% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 0.7%, 약 0.7% 내지 약 0.9%, 약 0.9% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 9%, 약 9% 내지 약 11%, 약 11% 내지 약 13%, 약 13% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 20%, 및 약 20% 내지 약 25%, 뿐만 아니라 상기 범위의 조합을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 사전혼합 약제 조성물은 하나 또는 그 초과의 시클로덱스트린을 포함한다. 그 구조로 인해, 시클로덱스트린은 다양한 유기 및 무기 분자와 함께 착물, 또는 내포 착물을 형성하는 능력이 있다. 니카르디핀의 시클로덱스트린과의 착물은 개시되어 있다[참조예: 니카르디핀 또는 이의 히드로클로라이드의 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 또는 감마-시클로덱스트린과의 내포 착물이 기재되어 있는 미국 특허 제 5,079,237호; 니카르디핀을 포함하는 디히드로피리딘의 히드록시-알킬화된-β-시클로덱스트린과의 내포 착물이 기재되어 있는 미국 특허 제 5,519,012호, 및 퍼-C2-18 알킬화된 시클로덱스트린을 지닌 약제 조성물의 많은 약물이 기재되어 있는 미국 특허 제, 5,904,929호]. 상기 어느 문헌도 설페이트 기를 함유하는 시클로덱스트린과 조합되는 디히드로피리딘을 개시하고 있지 않다. 통상적으로 입수할 수 있는 설페이트화 시클로덱스트린의 예는 캅티솔(CAPTISOL)^®이다. 캅티솔^®은 부틸 에테르 스페이서 기, 또는 설포부틸에테르에 의해 친유성 캐비티(cavity)로부터 분리된 나트륨 설포네이트 염을 갖는 다중음이온 β-시클로덱스트린 유도체이다. 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체를 제조하는 방법은 당해 널리 공지되어 있으며, 미국 특허 제 5,376,645호에 교시되어 있다. 상기 유도체의 약물과 착물을 형성하는 방법은 미국 특허 제 5,376,645호에서와 같이 당해 널리 공지되어 있다.

시클로덱스트린 농도는 w/v %로 측정될 수 있다. 일반적인 구체예에서, 시클로덱스트린(들)은 약 0.1% 내지 약 25%로 존재한다. 예를 들어, 적합한 시클로덱스트린(들) 농도는 적어도 약 0.1% 내지 0.3%, 약 0.3% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 0.7%, 약 0.7% 내지 약 0.9%, 약 0.9% 내지 약 1%, 약 1% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 7%, 약 7% 내지 약 9%, 약 9% 내지 약 11%, 약 11% 내지 약 13%, 약 13% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 20%, 및 약 20% 내지 약 25%을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

상기 활성 성분, 등장화제, 완충제 및 임의로 조용매를 포함하는, 안정한 사전혼합 약제 조성물의 예가 표 1에 기재된다.

표 1

활성 성분	등장화제(들) (mg/ml)	완충제 (mg/ml)	조용매 (mg/ml)	pH
니카르디핀 히드로클로라이드 (0.1mg/ml)	NaCl (8.6mg/ml)	시트르산, 무수 (0.0192mg/ml)	소르비톨 (1.92mg/ml)	3.6-4.7
니카르디핀 히드로클로라이드 (0.1mg/ml)	덱스트로스, 수화성 (48mg/ml)	시트르산, 무수 (0.0192mg/ml)	소르비톨 (1.92mg/ml)	3.6-4.7
니카르디핀 히드로클로라이드 (0.1mg/ml)	NaCl (9mg/ml)	시트르산, 무수 (0.0192mg/ml)	없음	3.6-4.7
니카르디핀 히드로클로라이드 (0.1mg/ml)	덱스트로스, 수화성 (50mg/ml)	시트르산, 무수 (0.0192mg/ml)	없음	3.6-4.7
니카르디핀 히드로클로라이드 (0.2mg/ml)	NaCl (9mg/ml)	시트르산, 무수 (0.0384mg/ml)	없음	3.6-4.7
니카르디핀 히드로클로라이드 (0.2mg/ml)	덱스트로스, 수화성 (50mg/ml)	시트르산, 무수 (0.0384mg/ml)	없음	3.6-4.7
니카르디핀 히드로클로라이드 (0.2mg/ml)	NaCl (8.3mg/ml)	시트르산, 무수 (0.0384mg/ml)	소르비톨 (3.84mg/ml)	3.6-4.7
니카르디핀 히드로클로라이드 (0.2mg/ml)	덱스트로스, 수화성 (46mg/ml)	시트르산, 무수 (0.0384mg/ml)	소르비톨 (3.84mg/ml)	3.6-4.7

몇몇 구체예에서, 약제 조성물은 본원에 참고로 통합되는 2006년 4월 18일자 출원된 미국 가출원 번호 제 60/793,084호에 기술된 바와 같은 어느 하나이다.

방법

형성되는 조성물이 안정하고, 연속되는 정맥주사 주입에 적합하다면, 조성물에 포함되는 여러 성분이 완충액에 첨가되는 순서는 중요하지 않다. 따라서, 본원에 기재된 조성물은 다수의 상이한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서, 조성물은 완충제, 등장화제 및/또는 조용매를 물에 첨가하고; 니카르디핀을 완충된 수용액에 첨가하고; 목적하는 pH를 달성하기 위해 pH 조절제를 첨가한 후; 최종 용적을 이루도록 충분량의 물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 필요에 따라, pH는 목적하는 pH 범위를 달성하기 위해 재조절될 수 있다. 또 다른 예로서, 조성물은 완충제 및 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 물에 첨가하고; 등장화제 및/또는 조용매를 첨가하고, 목적하는 pH 범위를 달성하기 위해 pH를 조절한 후, 최종 용적을 이루도록 충분량의 물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 또 다른 예로서, 조용매를 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가하기 전에 첨가하고, 등장화제를 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 후 첨가할 수 있다. 또 다른 예로서, 등장화제를 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가하기 전에 첨가하고, 조용매를 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가한 후에 첨가할 수 있다. 또 다른 예로서, 조성물이 완충제, 등장화제 및/또는 조용매를 물에 첨가하고; pH를 니카르디핀을 용해시키기에 적합한 제 1 pH 범위(예를 들어, pH 3.6 이하)로 조절하고; 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가하고; 목적하는 최종 pH를 달성하도록 pH를 조절한 후; 최종 용적을 이루도록 충분량의 물을 첨가함으로써 제조될 수 있다.

몇몇 구체예에서, pH 3.6-4.7에서 니카르디핀 히드로클로라이드, 덱스트로스 및 시트르산 완충제를 포함하는 약제 조성물은 시트르산을 물에 첨가하고, 덱스트로스를 완충된 물에 첨가하고, 니카르디핀 히드로클로라이드를 완충된 수용액에 첨가하고, 필요에 따라 pH를 3.6-4.7로 조절하고, 최종 용적을 이루도록 충분량의 물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 필요에 따라, 상기 pH는 약 3.6 내지 약 4.7로 재조절될 수 있다.

몇몇 구체예에서, pH 3.6-4.7에서 니카르디핀 히드로클로라이드, 염화나트륨, 및 시트레이트 완충제를 포함하는 약제 조성물은 시트르산을 물에 첨가하고, 니카르디핀을 완충된 수용액에 첨가하고, 염화나트륨을 완충된 수용액에 첨가하고, 필요에 따라 pH를 약 3.6 내지 약 4.7로 조절하고, 최종 용적을 이루도록 충분량의 물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 소르비톨이 포뮬레이션에 포함되는 경우, 소르비톨이 시트르산과 동시에 첨가된다.

몇몇 구체예에서, 약제 조성물은 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 pH가 5.0 이하인 산성 용액에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 산성 용액은 완충 시스템의 산성 성분을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 완충제, 하나 또는 그 초과의 등장화제, 및/또는 조용매는 니카르디핀을 용해시키기 전, 또는 후에 산성 용액에 첨가될 수 있다. 이후, 최종 용적을 이루도록 충분량의 물을 첨가된다. 필요에 따라, 조성물의 pH는 약 3.6 내지 약 4.7로 재조절될 수 있다.

몇몇 구체예에서, 약제 조성물은 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 35℃ 초과의 온도로 가열된 용액에 첨가하고, 완충제, 하나 또는 그 초과의 등장화제 및/또는 조용매를 상기 산성 용액에 첨가하고; 최종 용적을 이루도록 충분량의 물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 필요에 따라, 조성물의 pH는 약 3.6 내지 약 4.7로 재조절될 수 있다.

약제 조성물은 다양한 용기에 사용하도록 패키징될 수 있다. 조성물은 바람직하게는 정맥주사 백(bag) 또는 병(bottle)과 같은 약제학적으로 허용되는 용기에 패키징된다. 니카르디핀의 광 민감성으로 인해, 조성물에 이를 수 있는 광의 양을 감소시키는 패키징이 사용될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서, 용기는 임의로 알루미늄 오버파우치(overpouch) 또는 카턴(carton)과 같은 광 배리어(barrier)를 추가로 포함할 수 있다.

몇몇 구체예에서, 사전혼합 약제 조성물은 정맥주사 백, 예컨대 사전혼합 백 및 혼합 백에 분배된다. 정맥주사 백은 당해 널리 공지되어 있으며, 통상적으로 입수가능하다. 정맥주사 백의 예로는 갤럭시(GALAXY)^®, 인트라비아(INTRAVIA)^®, 솔로믹스(SOLOMIX)^®, 스테딤(STEDIM)^® 71, 스테딤^® 100, 바이아플렉스(VIAFLEX)^®, 엑셀(EXCEL)^®, 비시브(VISIV)^®, 비아플로(VIAFLO)™, 애드이지(ADDEASE)^®, 애드-밴티지(ADD-VANTAGE)^®, 듀플렉스(DUPLEX)™, 퍼스트 초이스(FIRST CHOICE)™, 프로피플렉스(PROPYFLEX)™ 및 BFS™이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 약제 조성물과 접촉하게 되는 백(bag)의 성분은 극성 폴리머, 예컨대 폴리비닐 클로라이드(PVC), 및 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 함유하지 않아야 한다. 극성 폴리머를 함유하지 않아서, 이러한 구체예에 적합한 백의 예로는 갤럭시^®, 엑셀^®, 비시브^®, 및 비아플로™를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

약제학적으로 허용되는 용기로의 약제 조성물의 충전 절차 및 이후 처리는 당해 공지되어 있다. 이러한 절차는 헬쓰 케어에 흔히 요구되는 멸균 약제 약물 제품을 제조하는 데 사용될 수 있다[참조예: Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Veterinary Medicine (CVM), "Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products", (November 1994)]. 멸균 약제 약물 생성물을 제조하기 위한 적합한 절차의 예로는 최종 습열 멸균법, 에틸렌 옥사이드, 방사선(즉, 감마 및 전자빔), 및 방부 처리 기술을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 본원에 기술된 멸균 약제 조성물을 생성시키기 위해 이러한 멸균 절차중 어느 하나가 사용될 수 있다.

몇몇 구체예에서, 멸균 약제 조성물은 방부 처리 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 멸균성은 멸균 물질 및 제어된 작업 환경을 사용함으로써 유지된다. 모든 용기 및 장치가 바람직하게는 충전 전에 가열 멸균에 의해 멸균된다. 이후, 용기는 방부 조건 하에서, 예컨대 조성물을 필터를 통과시키고, 유닛을 충전시킴으로써 충전된다. 이에 따라, 조성물은 최종 멸균화의 열 스트레스(heat stress)를 피하기 위해 용기로 멸균 충전될 수 있다.

몇몇 구체예에서, 조성물은 습열을 사용하여 최종 멸균된다. 최종 멸균은 약제 조성물을 함유하는 최종 밀봉 용기내에 모든 생존가능한 미생물을 파괴하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로 최종 패키징에서 약물 생성물의 최종 가열-멸균을 달성하기 위해 오토클레이브(autoclave)가 사용된다. 최종 생성물의 최종 멸균을 달성하기 위한 약제 산업에서의 일반적인 오토클레이브 사이클은 10분 이상 동안 121℃이다.

본원에 기술된 약제 조성물은 혈압 급상승의 예방 또는 치료를 필요로 하는 사람 환자에게서 혈압 급상승을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 치료되는 환자는 공존하는 의료 상태로 인해 용적 제한적일 수 있으며, 이에 따라 보다 높은 농도와 보다 낮은 유체 용적의 니카르디핀 투여가 유리할 수 있다. 낮은 용적의 포뮬레이션을 투여하는 것이 유리한 의료 상태의 예로는, 신부전, 복수증, 뇌부종, 울혈성심장기능상실, 간기능상실, 또는 CNS 손상을 포함한다. 용량은 투여 동안에 환자 개인의 반응 및 고혈압의 중증도에 따라 개별화될 수 있다. 일반적으로, 사전혼합 생성물의 연속 주입으로서 용량이 투여된다. 몇몇 구체예에서, 환자는 150mm Hg 이상의 심장수축을 갖는 상승된 혈압을 갖는다. 다른 구체예에서, 환자는 90mmHg 이상의 심장이완값을 갖는 상승된 혈압을 갖는다.

몇몇 구체예에서, 약제 조성물은 다양한 의료 절차와 연관된 혈압의 급상승을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 혈압의 급상승과 관련된 의료 절차의 예로는 전기경련요법(참조예: Avramov, et al, 1998, J. Clinical Anesthesia, 10:394-400), 경동맥내막절제술(참조예: Dorman, et al, 2001, J. Clinical Anesthesia, 13:16-19), 기관내 삽관(tracheal intubation) (참조: Song, et al., 2001, Anesth Analg., 85:1247-51) 및 피부 절개술(참조:Song, et al, 2001, Anesth Analg., 85:1247-51)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 약제 조성물은 특정 심혈관 및 뇌혈관 질병으로 인한 혈압의 급상승을 치료하는 데 사용될 수 있다. 혈압의 급상승과 관련된 심혈관 질병의 예로는, 본태성 고혈압, 협심증, 급성 허혈, 전신성동맥성 고혈압, 울혈성심장기능상실, 심장동맥병, 심근경색, 심장성 부정맥, 심근병증 및 동맥경화가 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 혈압의 급상승과 관련된 뇌혈관 질병의 예로는 폐고혈압, 대뇌기능부전(cerebral insufficiency) 및 편두통이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 구체예에서, 약제 조성물은, 신부전(예를 들어, 신실질성 질환 또는 신혈관 질환), 대동맥 축착, 크롬친화세포종, 갑상샘과다증, 대사 증후군, 고체 장기 이식 및 약물 관련 고혈압을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌, 고혈압을 야기하는 그 밖의 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다.

몇몇 구체예에서, 약제 조성물은 심장흉부 수술, 척추수술 및 두경부 수술을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 수술 절차 동안에 저혈압을 유도하는 데 사용될 수 있다.

또 다른 측면

또 다른 측면에서, 본 발명은 심장치료 약물(cardiac medication) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 조용매 및 착화제, 및 완충제를 포함하는, 사전혼합된, 즉석용 주사가능한 약제 조성물에 관한 것이다. 이러한 약제 조성물은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 바람직하게는 등장성이다. 조성물의 pH는 바람직하게는 3 내지 7이다. 조성물은 바람직하게는 정맥주사 백, 주사기 또는 바이알(vial)과 같은 약제학적으로 허용되는 용기로 패키징된다. 바람직하게는, 조성물은 심혈관 및 뇌혈관 질병의 치료에 사용된다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 다른 측면에서, 여기서 사용되는 용어 "사전혼합"은 제조 시점으로부터 이미 혼합되어 투여 전에 희석이나 추가의 처리가 필요하지 않은 약제 조성물을 의미한다. 또한, 용어 "사전혼합"은, 용액은 정맥주사 백에 저장되고, 활성 약제 성분은 동결 건조되어 백과 연결되는 바이알에 저장되나, 환자에게 투여되기 직전까지는 용액과 유체 접촉하지 않는 경우와 같이, 액체 용액 및 활성 약제 성분이 제조 시점으로부터 저장 시에 분리되어 있는 약제 조성물을 의미할 수 있다. 바람직하게는, 약제 조성물은 주사에 의해 투여되는 수용액이다. 다르게는, 약제 조성물은 동결건조된 후, 예를 들어, 정맥주사 투여 전에 등장성 염수로 재구성될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 심장치료 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 심장치료 약물의 부류의 예는 베타-차단제, 칼슘 채널 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 이뇨제, 혈관확장제, 니트레이트, 항혈소판 약물 및 항응고제를 포함한다. 바람직하게는, 심장치료 약물는 칼슘 채널 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 보다 바람직하게는, 심장치료 약물은 디히드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 매우 바람직하게는, 심장치료 약물은 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 니카르디핀의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 히드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트 및 타르타레이트이다. 니카르디핀의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 니카르디핀 히드로클로라이드이다. 약제 조성물은 0.05 내지 1.5 mg/ml의 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 약제 조성물은 0.15 내지 0.35 mg/ml의 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 보다 바람직하게는, 조성물은 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 니카르디핀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 제업 및 이들의 용도는 당해 공지되어 있다. 예를 들어, 이들은 특히 본원에 그 전체가 참고로 통합되는, 미국 특허 제 3,985,758호에 개시되어 있다.

몇몇 구체예에서, 약제 조성물은 0.1-15 mg/ml 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 예를 들어, 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 적합한 농도는 0.1-15 mg/ml, 0.1-10 mg/ml, 0.1-5 mg/ml, 0.1-3.0 mg/ml, 0.1-2.0 mg/ml, 0.1-1.0 mg/ml, 0.9 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.2 mg/ml 또는 0.1 mg/ml를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

또 다른 측면에서, 약제 조성물은 심장 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 심혈관 및 뇌혈관 질병과 같은 칼슘 채널 길항제의 투여에 의해 완화되는 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물로 치료될 수 있는 심혈관 질병은 협심증, 허혈, 전신성동맥성 고혈압, 울혈성심장기능상실, 심장동맥병, 심근경색, 심장성 부정맥, 심근병증 및 동맥경화가 포함된다. 본 발명의 약제 조성물로 치료될 수 있는 뇌혈관 질병으로는 폐고혈압, 대뇌기능부전 및 편두통이 포함된다. 바람직하게는 약제 조성물을 고혈압을 치료하는 데 사용된다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 약제 조성물은 또한 하나 이상의 조용매 및 착화제를 포함한다. 그러므로, 조성물은 하나의 조용매, 하나의 착화제, 다수의 조용매, 다수의 착화제, 하나의 조용매와 하나의 착화제, 하나의 조용매 및 다수의 착화제, 하나의 착화제와 다수의 조용매, 또는 다수의 조용매와 다수의 착화제를 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 니카르디핀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 물에 단디 약간 가용성이다. 조용매 및 착화제는 약제 조성물의 수용액에 니카르디핀이 용해되는 것을 돕는다. 조용매 및 착화제는 예컨대 본 발명의 조성물에서 같이 니카르디핀이 고농도로 존재하는 경우에 특히 유리하다. 본 발명의 조성물의 이점은 조성물이 고농도의 니카르디핀을 지녀, 조성물이 보다 낮은 용적의 정맥주사 유체를 사용하여 투여되도록 허용한다는 점이다. 이러한 조성물은 많은 환자들, 특히 용적이 제한되는 환자들을 위한 치료 옵션(treatment option)일 수 있다.

또 다른 측면에서, 보다 높은 농도 및 보다 낮은 유체 용적의 니카르디핀으로부터 유리할 수 있는 환자 및 의학적 질병은 급성 울혈성 심부전; 소아과; 유체 과부하가 주로 관련이 있는 중년층 환자의 고혈압 위기; 혈압을 조절하기 위한 AIS, ICH, 및 SAN를 포함하는 모든 급성기 뇌졸중 분야; 심장흉부 수술(CABG, 대동맥 축착 등), 척추 수술 및 두경부 수술을 포함하는 수술 절차 동안의 조절되는 고혈압; 및 경동맥내막절제술, 외상성 뇌손상, 및 고혈압 및 혈관수축의 잠재적 치료 후의 획기적인 고혈압 조절을 위한 신경외과수술을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

또 다른 측면에서, 용해도를 증진시키는 것 이외에, 조용매 및 착화제는 약제 조성물의 안정성을 증진시킨다. 나아가, 약제 조성물의 등장성을 조절하기 위해 약제 조성물 중의 조용매 및 착화제 농도가 달라질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 조용매는 당해 공지되어 있으며, 통상적으로 입수가능하다. 일반적인 조용매는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜(PG), 에탄올 및 소르비톨을 포함한다. 바람직하게는 조용매 농도는 0.1-10% w/v %이고, 이는 조성물의 pH에 따라 달라질 것이다. 보다 바람직하게는, 조용매 농도는 0.1-5%이다. 매우 바람직하게는, 조용매의 농도는 0.1-2%이다. 약제 조성물에 대한 바람직한 조용매는 프로필렌 글리콜 및 소르비톨이다. 바람직하게는, 프로필렌 글리콜의 농도는 0.1-2%이다. 보다 바람직하게는, 프로필렌 글리콜의 농도는 0.1-1%이다. 매우 바람직하게는, 프로필렌 글리콜의 농도는 0.3%이다. 소르비톨의 바람직한 농도는 0.1-2%이다. 더욱 더 바람직한 소르비톨의 농도는 0.1-1%이다. 매우 바람직한 소르비톨의 농도는 0.5%이다.

또 다른 측면에서, 약제학적으로 허용되는 착화제는 당해 공지되어 있으며, 통상적으로 입수가능하다. 일반적인 착화제는 시클로덱스트린, 예컨대, 천연 시클로덱스트린 및 화학적으로 개질된 시클로덱스트린을 포함한다. 바람직하게는, 착화제는 베타 시클로덱스트린이다. 약제 조성물로 바람직한 착화제는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(2HPBCD) 및 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBEBCE)이다. 바람직하게는, 착화제 농도는 0.1-25% w/v %이다. 바람직하게는, 착화제 농도는 0.1-10%이다. 매우 바람직하게는, 착화제 농도는 0.1-5%이다. 바람직하게는, 2HPBCD 농도는 15-25%이다. 보다 바람직하게는, 2HPBCD 착화제 농도는 20-25%이다. SBEBCD의 바람직한 농도는 0.1-10%이다. SBEBCD의 더욱 더 바람직한 농도는 0.1-5%이다. SBEBCD의 가장 바람직한 농도는 0.75 내지 1%이다.

또한, 이러한 다른 측면에서 약제 조성물은 완충제를 포함할 수 있다. 그러나, 조성물은 다수의 완충제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 바람직하게는 정맥염의 발생을 최소화시키기 위해 생리적 pH에 가깝다. 그러나, 약제 조성물의 pH는 또한 조성물 중의 니카르디핀의 용해도 및 안정성에 영향을 미친다. 일반적으로, 약제 조성물의 pH가 증가함에 따라, 니카르디핀의 수용해도는 감소한다. 이에 따라, 니카르디핀이 생리적 pH 부근에서 용해하기 어렵다. 또한, 조성물은, 용액이 투여되는 경우에 혈액과의 희석으로 침전되지 않도록 충분한 완충 용량을 지녀야 한다.

또 다른 측면에서, 일반적인 완충제는 아세테이트, 글루타메이트, 시트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 락테이트, 히스티딘 또는 그 밖의 아미노산, 글루코네이트, 포스페이트 및 석시네이트를 포함한다. 바람직한 완충제는 아세테이트 및 석시네이트이다. 바람직한 완충제 농도는 1-100 mM이다. 보다 바람직한 완충제 농도는 1-50 mM이다. 더욱 더 바람직한 완충제 농도는 25-35 mM이다.

이러한 다른 측면에서, 바람직하게는, 본 발명의 약제 조성물은 등장성(isotonic)이다. 즉, 270-328 mOsm/kg 범위이다. 그러나, 조성물은 250-350 mOsm/kg 범위의 장성을 지닐 수 있다. 이에 따라, 조성물은 약 저장성, 즉 250-269 mOsm/kg이거나, 약간 고장성, 즉 329-350 mOsm/kg일 수 있다. 바람직하게는, 약제 조성물의 장성은 용액 중의 조용매, 착화제 및 완충제 중 임의의 하나 이상을 조절함으로써 부여된 등장성이다.

또 다른 일면에서, 본 발명의 약제 조성물은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다. 그러나, 조성물은 다수의 등장화제를 추가로 포함할 수 있다. 등장화제는 당해 널리 공지되어 있으며, 통상적으로 입수가능하다. 일반적인 등장화제는 염화나트륨 및 덱스트로스이다. 바람직한 등장화제는 염화나트륨이다. 바람직한 등장화제의 농도는 1-200 mM이다. 보다 바람직한 등장화제 농도는 75-125 mM이다. 더욱 더 바람직한 등장화제 농도는 90-110 mM이다.

본 발명의 약제 조성물은 바람직하게는 이러한 다른 측면에서 약제학적으로 허용되는 용기로 패키징될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 용기는 정맥주사 백, 병, 바이알, 및 주사기를 포함한다. 바람직한 용기는 바람직하게는 폴리머 기재인 정맥주사 백 및 주사기, 바람직하게는 유리로 제조된 바이알 및 정맥주사 병을 포함한다. 또한, 약제 조성물과 접촉하게 되는 용기의 성분은 폴리비닐클로라이드(PVC)를 함유하지 않는 것이 바람직하다. 가장 바람직하나 용기는 약제 조성물과 접촉하는 어떠한 PVC 함유 성분도 지니지 않은 정맥주사 백이다. 또한, 약제 조성물을 광으로부터 보호하는 것이 바람직하다. 그러므로, 용기는 임의로 광 배리어를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 광 배리어는 알루미늄 오버파우치이다.

또한, 이러한 다른 일면은 멸균된 약제 조성물을 제조하기 위한 상기 기술된 방법은 제공한다.

하기 실시예 1 내지 6은 예시적인 것인 바, 일반적인 기재에 대한 것으로서 제한되지 않아야 한다. 실시예 7 내지 12는 주로 본원에 기술된 또 다른 일면을 나타내는 약제 조성물의 특정 구체예를 기술한 것이다.

실시예 1 내지 6

실시예 1 : 농축된 카르딘 ^® I.V.의 안정성에 대한 여러 희석제의 효과

정맥주사 백 중의 여러 일반적으로 사용되는 정맥주사 주사액으로 0.1mg/ml로 희석된 농축된 앰풀 생성물에 대한 안정성 결과가 도 1에 도시되었다. 혼합 후 pH를 측정하고, X축 상에 기록하였다. RP-HPLC에 의해 24시간의 기간 후에 약물 잔류율 %를 모니터링함으로써 생성물 안정성을 측정하고, 이를 Y축에 도시하였다.

도 1에 도시된 바와 같이, 니카르디핀 히드로클로라이드의 불안정성은 주입액의 초기 pH 및 혼합 후 용액의 최종 pH와 관련이 있다. 희석 후 약물 손실 크기가 혼합 후 용액의 최종 pH가 증가함에 따라 증가하였다. 예를 들어, 매우 확실한 약물 손실이 pH가 4.5를 초과하는 경우에 나타났다. 이러한 결과에 근거하여, 시판되는 앰풀 생성물에 대한 생성물 인서트(insert)는 생성물 희석이 특정 주사액을 사용하여 수행될 것을 요한다. 추가로, 희석된 생성물은 24시간 이내에 사용되어야 한다.

실시예 2: 안정성에 대한 pH의 효과

갤럭시^® 백에 분배된 O.lmg/mL 니카르디핀 HCl, O.lmM의 시트르산, 및 5%의 덱스트로스 포뮬레이션에 대한 안정성이 도 2a 및 2b에 도시되어 있다. 갤럭시^® 백에 분배된 0.1mg/mL의 니카르디핀 HCl, O.lmM의 시트르산, 0.9%의 염수 포뮬레이션은 도 3a 및 3b에 도시되어 있다. 안정성 평가는, RP-HPLC을 사용하여 시간에 따른 약물 잔류율 % 및 총 불순물 형성율을 측정함으로써 수행하였다.

안정성 시험을 40℃의 가속화된 온도에서 수행하였다. 공개된 문헌에 근거한, 약물 분해에 대한 활성화 에너지는 일반적으로 12 내지 24 Kcal/mol에 속하며, 일반적인 값은 19-20 Kcal/mol이다. 이러한 조건(추정 Ea = 19.4Kcal/mol) 하에서, 40℃에서의 15주간 저장은 25℃에서 대략 18개월 기한을 갖는 생성물에 상응한다[참조예: Connors, K. A., et al.Chemical Stability of Pharmaceuticals, A Handbook for Pharmacists, John Wiley & Sons, 2d ed. 1986].

도 2a 및 3a에 도시된 바와 같이, 포뮬레이션 pH가 증가함에 따라, 상기 백 표면으로의 흡착 및 열화로 인해 생성물 효능 손실(약물 잔류율 %의 강하)이 증가하였다. 예를 들어, 덱스트로스 포뮬레이션에 대해 40℃에서 6개월 저장한 후, pH 4.4 및 4.7에서의 포뮬레이션에 대한 약물 손실 증가를 나타내는 경향이 분명하게 관찰될 수 있었다. pH 3.3에서, 약물 잔류율 %의 강하는 흡착으로 인해 약물 손실보다는, 총 불순물의 증가에 영향을 미쳤다(도 2b 및 3b). 관찰된 약물 손실 이외에, 니카르디핀 관련 불순물의 형성(도 2b 및 3b)는 강력하게 pH 의존성인 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 경우, 반대 경향도 관찰되었는 데, pH가 감소함에, 총 불순물이 증가하였다.

이러한 연구로부터의 결과는 포뮬레이션 pH가 즉석용 희석 생성물의 안정성에 상당한 영향을 미친다는 것을 시사한다. 본 연구의 결과는, 최적의 포뮬레이션 pH 범위가 약 3.6 내지 약 4.7임을 시사한다. 그러나, 허용되는 약물 분해 및/또는 총 불순물 형성 정도에 의존하여, 다른 pH 범위가 선택될 수도 있다.

실시예 3: 불순물 형성에 대한 니카르디핀 농도의 효과

40℃에서 6개월에 걸쳐 덱스트로스와 함께 O.lmg/mL 및 0.2 mg/ml 비-소르비톨 포뮬레이션을 포함하는 즉석용 사전혼합 조성물의 불순물 형성에 대한 니카르디핀 농도의 효과가 도 4a에 도시된다. 40℃에서 3개월에 걸쳐 염수와 함께 O.lmg/mL 및 0.2 mg/ml 비-소르비톨 포뮬레이션을 포함하는 즉석용 사전혼합 조성물의 불순물 형성에 대한 니카르디핀 농도의 효과가 도 4b에 도시된다. 제형들은 갤럭시^® 백에 분배되었다. 안정성 평가를 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다.

도 4a 및 4b에 도시된 바와 같이, pH 이외에, 생성물 농도는 생성물 안정성, 특히 니카르디핀 관련 불순물의 형성에 영향을 미치는 또 다른 인자이다. 총 불순물 형성과 관련하여 관찰된 농도 의존성은 포뮬레이션 pH가 증가됨에 따라 최소화되었다. 예를 들어, 도 4a 및 4b에서, 농도의 효과는 pH 3.3에서 컸으며, pH가 4.7에 근접함에 따라 최소화되었다.

이러한 결과는, 불순물 형성이 덱스트로스 및 염수 포뮬레이션에 대해 0.2mg/ml 포뮬레이션과 비교하여 0.1mg/ml 포뮬레이션에 대해서가 더 큼을 나타내 었다. 가변성의 포뮬레이션 pH 범위에 따른 동시의 약물 농도 최적화는 즉석용 사전혼합 약물 포뮬레이션의 개발에 중요하다.

실시예 4: 소르비톨 및 비-소르비톨 포뮬레이션의 안정성 비교

소르비톨 및 비-소르비톨 포뮬레이션의 안정성을, 0.1 mg/mL의 니카르디핀 HCl, 1.92 mg/mL의 소르비톨, 48 mg/mL의 덱스트로스, 0.0192 mg/mL의 시트르산, pH 4.2, 및 0.1 mg/mL의 니카르디핀 HCl, 50 mg/mL의 덱스트로스, 0.0192 mg/mL의 시트르산, pH 4.0를 사용하여, 가속화된 조건 하에서 비교하였다. 두 포뮬레이션 모두 갤럭시^® 백에 분배하였다. RP-HPLC를 사용하여 시간에 따른 약물 잔류율 % 및 총 불순물 형성율을 측정함으로써 안정성을 평가하였다. 이 결과가 표 2 및 3에 기재된다.

표 2. 소르비톨 부재의 덱스트로스 포뮬레이션

시간	약물 잔류율 %	총 불순물 %
0	100.0	0.08
4	98.1	0.17

표 3. 소르비톨 존재의 덱스트로스 포뮬레이션

시간	약물 잔류율 %	총 불순물 %
0	100.0	NMT¹ 0.05
4	96.4	0.13

NMT¹는 "이하"를 의미한다.

표 2 및 3에서 보여지는 바와 같이, 두 포뮬레이션 간의 최소의 차가 측정된 파라미터에서 관찰되었다. 이러한 결과 뿐만 아니라 실시예 1 및 2에 기재된 결과 에 근거하면, 소르비톨의 존재 또는 부재가 니카르디핀 HCl 및 덱스트로스 또는 염화나트륨을 포함하는 사전혼합 약제 조성물의 안정성에 대해 포뮬레이션 pH 및 약물 농도의 영향을 변화시키는 것으로 예상되지 않는다.

실시예 5: 안정성에 대한 플라스틱 필름 조성물의 효과

"양립불가능한" 백 및 "양립가능한" 백에 대한 0.2 mg/mL의 니카르디핀 HCl, 0.2 mM의 시트레이트, 5%의 덱스트로스, pH 4.0-4.2를 포함하는 즉석용 사전혼합 조성물의 안정성에 대한 플라스틱 필름 조성물의 효과가 도 5a 및 5b에 도시된다. "양립불가능한" 백은 극성 폴리머, 예컨대, 폴리비닐 클로라이드(PVC) 및 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)를 포함한다. "양립가능한" 백은 극성 폴리머를 함유하지 않는다.

여러 통상적으로 입수가능한 정맥주사 주사 백 시스템 중의 0.2mg/mL 비-소르비톨 덱스트로스 포뮬레이션에 대해 안정성을 평가하였다. 엑셀^®, 바이아플렉스^®, 비아플로™, 인트라비아^®, 및 비시브^® 백을 물로 헹구고, 파우치 상에서의 알루미늄 호일로 피복하였다. 백을 상기 포뮬레이션으로 충전시키고, 21분 동안 105℃에서 오토클레이빙하였다. 스테딤^®71 및 갤럭시^® 백에 상기 포뮬레이션을 방부적으로 충전시켰다. 40℃에서 24주 까지 동안 인큐베이팅된 샘플에 대해 RP-HPLC를 사용하여 시간에 따른 약물 잔류율% 및 총 불순물 형성(데이타 미도시됨)을 측정함으로써 안정성을 평가하였다.

도 5a에 도시된 바와 같이, 여러 통상적으로 입수가능한 정맥주사 백은 니카 르디핀 HCl과 양립가능하지 않았다. 주로 폴리머 PVC를 함유한 백(예를 들어, 비아플렉스^® 및 인트라비아^®)의 생성물 흡착으로 인해 저장시 생성물 효능에서의 상당한 손실이 관찰되었다. 또한, 니카르디핀은 접촉층에 폴리머 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA)를 함유하는 백(예를 들어, 스테딤^®71)과 양립가능하지 않았다. PVC 및 EVA 모두는 니카르디핀 HCl과 양립불가능한 극성 플라스틱 물질의 예이다. 니카르디핀 HCl은 pKa가 약 7.2인 약 염기이기 때문에, 포뮬레이션의 pH가 증가함에 따라 소수성이 증가하고, 이에 따라 폴리머 접촉 표면과의 양립가능성은 표면 하전 관련 특성에 의존한다.

도 5b에 도시된 바와 같이, 생성물 효능에서의 최소한의 저하가 고폴리에스테르(예를 들어, 엑셀^®), 폴리에틸렌 (예를 들어, 갤럭시^®), 및 폴리올레핀 블렌드(예를 들어, 비시브^® 및 비아플로™)를 포함하는 통상의 백에 의해 관찰되었다.

실시예 6: 생성물 안정성에 대한 캅티솔 ^® 의 효과

100ml의 갤럭시^® 백에 분배된 0.3 mg/ml의 니카르디핀, 3OmM의 Na아세테이트, 1.8%의 캅티솔(Captisol), 112mM의 NaCl, pH 4.5, 또는 0.3mg/ml의 니카르디핀, 3OmM의 Na아세테이트, 1.8%의 캅티솔, 3.7%의 덱스트로스, pH 4.5을 포함하는 즉석용 사전혼합 조성물의 안정성에 대한 캅티솔^®의 효과를 5, 25, 및 40℃에서 12주 동안 모니터링하였다(예를 들어, 표 4 참조). 5℃에서는 약물이 안정하였기 때 문에, 데이타를 기재하지 않았다. 또한, 포뮬레이션은 2mL 유리 바이알에서 45℃에서 모니터링하였다(예를 들어, 표 5 참조). 모든 포뮬레이션을 0.22㎛ 필터를 통해 용액을 여과시킴으로써 바이알 및 백에 방부적으로 충전시켰다.

표 4: 갤럭시(GALAXY)® 백내 25℃ 및 40℃에서의 약물 잔류율 %

표 5: 유리 바이알내 45℃에서의 약물 잔류율 %

캅티솔^®을 포함하는 약제 조성물은 시간 및 온도에 따라 최소의 약물 손실 및 불순물 형성(데이타 미기재)을 나타내었다. 40 및 45℃에서의 가속화된 안정성 데이타에 근거하면, 캅티솔^®, 덱스트로스 또는 NACl을 포함하는 포뮬레이션은 12개월 이상 동안 실온에서 안정하다.

실시예 7 내지 12

실시예 7 내지 12는 특이적인 구체예를 사용하여 수행된 실험을 기재한 것이다. 실시예 7 내지 12의 실험은 비교적 짧은 기간으로 충분한 생성물 분해를 일으키는 스트레스 조건을 시뮬레이팅하기 위해 45℃에서 수행하였다. 대조 포뮬레이션(CF) 및/또는 통상적인 제품 포뮬레이션(CPF)에 대해 안정성 비교를 수행하여 분해 프로파일에서의 상대적인 차이를 평가하였다. CPF는 시판되는 약물 제품이며, 이에 따라 분자의 분해 거동이 온도 및 시간에 따르는 것으로서 용이하게 이해된다. 실온 22 내지 27℃, 및 40℃에서 36개월 이하로 시판되는 제품에 대한 안정성 데이타가 입수가능하다.

이러한 예비 스크리닝 평가에 사용되는 이론적 근거는, 평가되는 포뮬레이션 프로토타입(prototype)의 분해 반응속도가 스트레스 온도에서 CPF와 비등하다면, 약물 생성물 안정성은 실온에서 비등하거나 보다 우수할 것이라는 점이다. 본 프로토타입 포뮬레이션은 25℃에서 18개월 이상 동안 안정하며, 이에 따라 평가된 포뮬레이션 프로토타입은 비등하거나 보다 우수한 안정성을 가질 수 있는 것으로 예상된다.

실시예 7: 포뮬레이션 제조 및 분석

소르비톨 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 바람직한 조용매, 및/또는 SBEBCD 또는 2HPBCD와 같은 착화제를 포함하는, 아세테이트 또는 석시네이트와 같은 적합한 완충제를 제조하였다. 염화나트륨과 같은 적합한 등장화제를 준비하여 소정의 약제 조성물에 첨가하였다. 최종 포뮬레이션 용적 및 표적 약물 농도, 일반적으로 0.2 내지 0.3mg/ml에 근거하여, 니카르디핀을 적합한 유리 용기로 칭량하여 넣고, 제조된 완충제를 첨가하여 약물을 용해시켰다. 이후, 존재하는 경우, 등장화제를 첨가하였다. 이후, 용액을 45분 이하 동안 초음파처리하여 약물의 용해를 보조하였다. 약물의 용해 후, 용액을 0.45㎛ 시린지 필터(Acrodisc LC 13 mm Syringe filter, PVDF Membrane from Life Sciences, PN 4452T)를 통해 여과하였다. 여과시, 처음 몇방울을 버리고, 나머지 용액을 또 다른 유리 용기에 수거하였다. 이후, 제조된 포뮬레이션을 바이알 또는 정맥주사 백에 분배하였다.

하기 등장성 약제 조성물은 상기 프로토콜에 따라 제조된 것이다:

약제 조성물 1 (PC 1): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 3.7% 의 소르비톨, 및 50 mM의 Na-아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 2 (PC 2): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.7% 의 프로필렌 글리콜, 및 50 mM의 Na-아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 3 (PC 3): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 2.8% 의 소르비톨, 및 50 mM의 Na-석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.5이다.

약제 조성물 4 (PC 4): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.1% 의 프로필렌 글리콜, 및 50 mM의 Na-석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.5이다.

약제 조성물 5 (PC 5): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 4.1% 의 소르비톨, 및 50 mM의 Na-아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 3.5이다.

약제 조성물 6 (PC 6): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.9% 의 프로필렌 글리콜, 및 50 mM의 Na-아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 3.5이다.

약제 조성물 7 (PC 7): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 4.1% 의 소르비톨, 및 50 mM의 Na-아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 8 (PC 8): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.8% 의 프로필렌 글리콜, 및 50 mM의 Na-아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 9 (PC 9): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 6.5%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 50 mM의 Na-아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.5이다.

약제 조성물 10 (PC 10): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 6.5%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 50 mM의 Na-석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 6.0이다.

약제 조성물 11 (PC 11): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 8.5%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 50 mM의 Na-석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.5이다.

약제 조성물 12 (PC 12): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 8.5%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 50 mM의 Na-석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 6.0이다.

약제 조성물 13 (PC 13): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 8.5%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 50 mM의 Na-아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 14 (PC 14): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 8.5%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 50 mM의 Na-시트레이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.5이다.

약제 조성물 15 (PC 15): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 22.5%의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 50mM의 Na-아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 16 (PC 16): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 22.5%의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 50mM의 Na-석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.5이다.

약제 조성물 17 (PC 17): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 17.5%의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 50mM의 Na-석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 18(PC 18): 0.2-0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 17.5%의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 50mM의 Na-석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.5이다.

통상적인 제품(앰풀) 포뮬레이션(CPF): 2.5 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 2.5mM의 시트레이트, 및 5%의 소르비톨, 여기서, 조성물의 pH는 3.5이다.

대조 포뮬레이션(CF): 0.3mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 2.5mM의 시 트레이트, 및 5%의 소르비톨, 여기서, 조성물의 pH는 3.5이다.

약제 조성물 19 (PC 19): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 50mM의 소듐 아세테이트, 50mM의 소듐 시트레이트, 및 50mM의 디소듐 석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 3.5이다.

약제 조성물 20 (PC 20): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 50mM의 소듐 아세테이트, 50mM의 소듐 시트레이트, 및 50mM의 디소듐 석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 21 (PC 21): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 50mM의 소듐 아세테이트, 50mM의 소듐 시트레이트, 및 50mM의 디소듐 석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 22 (PC 22): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 50mM의 소듐 아세테이트, 50mM의 소듐 시트레이트, 및 25mM의 디소듐 석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.5이다.

약제 조성물 23 (PC 23): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 4.1%의 소르비톨, 및 50mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 3.5이다.

약제 조성물 24 (PC 24): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 4.1%의 소르비톨, 및 50mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 25 (PC 25): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 3.7%의 소르비톨, 및 50mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 26 (PC 26): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 2.8%의 소르비톨, 및 50mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.5이다.

약제 조성물 27 (PC 27): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.9%의 프로필렌 글리콜, 및 50mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 3.5이다.

약제 조성물 28 (PC 28): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.8%의 프로필렌 글리콜, 및 50mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 29 (PC 29): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.7%의 프로필렌 글리콜, 및 50mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 30 (PC 30): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.1%의 프로필렌 글리콜, 및 50mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.5이다.

약제 조성물 31 (PC 31): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 6.5%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 50 mM의 소듐 석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.5이다.

약제 조성물 32 (PC 32): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 6.5%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 50 mM의 소듐 석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 6.0이다.

약제 조성물 33 (PC 33): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 22.5%의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 50mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 34 (PC 34): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 17%의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 및 50mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물 의 pH는 5.5이다.

약제 조성물 35 (PC 35): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.3%의 프로필렌 글리콜, 0.5%의 소르비톨, 30mM의 소듐 아세테이트, 및 90mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 5.2이다.

약제 조성물 36 (PC 36): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.3%의 프로필렌 글리콜, 2.0%의 소르비톨, 30mM의 소듐 아세테이트, 및 45mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 5.2이다.

약제 조성물 37 (PC 37): 1.5 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 9%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 30 mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 38 (PC 38): 1.5 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 9%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 30 mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 39 (PC 39): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 및 30 mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 3.5이다.

약제 조성물 40 (PC 40): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 및 30 mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 4.0이다.

약제 조성물 41 (PC 41): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 및 30 mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 42 (PC 42): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.8%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 30 mM의 소듐 아세테이트, 및 110mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 43 (PC 43): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.8%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 0.3%의 프로필렌 글리콜, 30 mM의 소듐 아세테이트, 및 85mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 44 (PC 44): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.8%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 30 mM의 소듐 아세테이트, 및 110mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 45 (PC 45): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.8%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 30 mM의 소듐 아세테이트, 및 200mM의 덱스트로스, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 46 (PC 46): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.75%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 30mM의 소듐 아세테이트, 및 125mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 47 (PC 47): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.0%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 30 mM의 소듐 아세테이트, 및 125mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 48 (PC 48): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 3.4%의 소르비톨, 및 50 mM의 소듐 석시네이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.6이다.

약제 조성물 49 (PC 49): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.3%의 프로필렌 글리콜, 및 50 mM의 소듐 아세테이트, 여기서, 조성물의 pH는 5.6이다.

약제 조성물 50 (PC 50): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.8%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 30mM의 소듐 아세테이트, 및 110mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 5.0이다.

약제 조성물 51 (PC 51): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.75%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 30 mM의 소듐 아세테이트, 및 125mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 52 (PC 52): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.0%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 30 mM의 소듐 아세테이트, 및 125mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 53 (PC 53): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.5%의 소르비톨, 0.3%의 프로필렌 글리콜, 30 mM의 소듐 아세테이트, 및 90mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 5.2이다.

약제 조성물 54 (PC 54): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 1.0%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 30 mM의 소듐 아세테이트, 및 125mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 55 (PC 55): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.75%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 30 mM의 소듐 아세테이트, 및 125mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 4.5이다.

약제 조성물 56 (PC 56): 0.3 mg/ml의 니카르디핀 히드로클로라이드, 0.5%의 소르비톨, 0.3%의 프로필렌 글리콜, 50 mM의 소듐 아세테이트, 및 90mM의 NaCl, 여기서, 조성물의 pH는 5.2이다.

대조 포뮬레이션(CF) 중의 부형제 농도는 통상적인 제품 포뮬레이션(CPF)인 카르딘^® I.V (앰풀)과 동일하다. 그러나, 통상적인 제품 포뮬레이션 및 대조 포뮬레이션에서 활성 성분의 농도는 상이하다. 통상적인 제품 포뮬레이션(CPF)에서, 앰풀 중의 니카르디핀 히드로클로라이드의 농도는 희석 전에는 2.5 mg/mL이고, 투여 전에 적합한 정맥주사 유체로 희석 후에는 0.1mg/ml이었다. 정맥주사 유체로 추가의 희석을 필요로 하지 않도록 사전혼합된, 즉석용 정맥주사 백에 대해 설계된 대조 포뮬레이션(CF)는 니카르디핀 히드로클로라이드의 농도가 0.3 mg/mL이었다. 대조 포뮬레이션의 용도는 평가되는 포뮬레이션의 분해 경향을 평가하는 것을 보조하는 것이다. 스트레스 조건에서 비등한 분해 프로파일은 포뮬레이션 안정성이 비등하다는 표시이다.

실시예 8: 소르비톨 및 프로필렌 글리콜 포뮬레이션으로의 바이알 안정성 데이타

조용매 및 완충제를 포함하는 본 발명의 약제 조성물의 바이알 중에서의 안정성을 대조 포뮬레이션 및 통상적인 제품 포뮬레이션에 대해 비교하였다. 안정성을, 하기 조성물에 대해 시간에 대한 약물 농도를 비교함으로써 측정하였다. 구체적으로, 하기 조성물을 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다:

50mM의 Na-아세테이트, pH 3.5. 4.1%의 소르비톨 (PC 5),

50mM의 Na-아세테이트, pH 3.5. 1.9%의 프로필렌 글리콜 (PC 6),

50mM의 Na-아세테이트, pH 4.5, 4.1%의 소르비톨 (PC 7),

50mM의 Na-아세테이트, pH 4.5, 1.8%의 프로필렌 글리콜 (PC 8),

50mM의 Na-아세테이트, pH 5.0, 3.7%의 소르비톨 (PC 1),

50mM의 Na-아세테이트, pH 5.0, 1.7%의 프로필렌 글리콜 (PC 2),

대조 포뮬레이션: 0.3 mg/mL, 2.5mM의 시트레이트, 5%의 소르비톨, pH 3.5 (CF), 및

통상적인 제품 포뮬레이션: 2.5 mg/ml, 2.5mM 시트레이트, 5% 소르비톨, pH 3.5(CPF).

이러한 안정성 연구를, 2ml의 유리 바이알에서, 그리고 상승된 온도 조건, 이 경우에는 45℃에서 수행하였다. 약물 농도를 표준 곡선에 대해 RP-HPLC로 측정함으로써 포뮬레이션 안정성을 모니터링하였다. 약물 농도 측정은 실험 개시시에, 7일째 및 21일째에 이루어졌으며, 다만, 통상적인 제품 포뮬레이션의 측정은 실험 개시시에, 그리고 46일째에 이루어졌다. 이후, 이러한 측정을 소정 기간 후에 약물 잔류율 %를 나타내기 위해 %로 전환시켰다.

상기 데이타는, 조용매를 함유하는 본 발명의 약제 조성물의 시간에 대한 약물 농도로 표시되는 바이알에서의 안정성이 대조 포뮬레이션(CF) 및 통상적인 제품 포뮬레이션(CPF) 둘 모두와 비등하다는 것을 보여준다. 또한, 상기 조성물은 대조 포뮬레이션에 비해 어떠한 추가의 분해 생성물도 갖지 않았다(기재되지 않음).

실시예 9: SBEBCD 포뮬레이션으로의 바이알 안정성 데이타

착화제 및 완충제를 포함하는 본 발명의 약제 조성물의 바이알 중에서의 안정성을 대조 포뮬레이션 및 통상적인 제품 포뮬레이션과 비교하였다. 안정성을, 하기 조성물에 대해 시간에 대한 약물 농도를 비교함으로써 측정하였다. 구체적으로, 하기 조성물을 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다:

50mM의 Na-아세테이트, 8.5%의 SBE-베타 시클로덱스트린, pH 5.0 (PC 13),

50mM의 Na-시트레이트, 8.5%의 SBE-베타 시클로덱스트린, pH 5.5 (PC 14),

50mM의 Na-석시네이트, 8.5%의 SBE-베타 시클로덱스트린, pH 5.5 (PC 11),

50mM의 Na-석시네이트, 8.5%의 SBE-베타 시클로덱스트린, pH 6.0 (PC 12),

통상적인 제품 포뮬레이션: 2.5mg/ml, 2.5mM의 시트레이트, 5%의 소르비톨, pH 3.5 (CPF).

이러한 안정성 연구를, 2ml의 유리 바이알에서, 그리고 상승된 온도 조건, 이 경우에는 45℃에서 수행하였다. 약물 농도를 표준 곡선에 대해 RP-HPLC로 측정함으로써 포뮬레이션 안정성을 모니터링하였다. 약물 농도 측정은 실험 개시시에, 6일째, 13일째 및 30일째에 이루어졌으며, 다만, 통상적인 제품 포뮬레이션의 측정은 실험 개시시에, 그리고 46일째에 이루어졌다. 이후, 이러한 측정을 소정 기간 후에 약물 잔류율 %를 나타내기 위해 %로 전환시켰다.

이러한 안정성 연구로부터의 데이타가 하기 표에 기재된다.

상기 데이타는, SBEBCD를 함유하는 본 발명의 약제 조성물의 시간에 대한 약물 농도로 표시되는 바이알에서의 안정성이 대조 포뮬레이션(CF) 및 통상적인 제품 포뮬레이션(CPF) 둘 모두와 비등하다는 것을 보여준다. 또한, 상기 조성물은 대조 포뮬레이션에 비해 어떠한 추가의 분해 생성물도 갖지 않았다(기재되지 않음). 또한, 0.2 내지 0.3mg/mL의 표적 농도가 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 존재 하에서 용이하게 달성될 수 있다는 것은 특별히 언급할 만한 것이 아니다.

실시예 10: 소르비톨 및 프로필렌 글리콜 포뮬레이션으로의 정맥주사 백 안정성 데이타

조용매 및 완충제를 포함하는 본 발명의 약제 조성물의 정맥주사 백에서의 안정성을 대조 포뮬레이션과 비교하였다. 안정성을, 하기 조성물에 대해 시간에 대한 약물 농도를 비교함으로써 측정하였다. 구체적으로, 하기 조성물을 실시예 7 의 방법에 따라 제조하였다:

50mM의 Na-아세테이트, pH 3.5, 4.1%의 소르비톨 (PC 5),

50mM의 Na-아세테이트, pH 3.5, 1.9%의 프로필렌 글리콜 (PC 6), 및

대조 포뮬레이션: 0.3mg/mL, 2.5mM의 시트레이트, 5%의 소르비톨, pH 3.5 (CF).

이러한 안정성 연구를, 50ml의 정맥주사 백에서, 그리고 상승된 온도 조건, 이 경우에는 45℃에서 수행하였다. 약물 농도를 표준 곡선에 대해 RP-HPLC로 측정함으로써 포뮬레이션 안정성을 모니터링하였다. 약물 농도 측정은 실험 개시시에, 7일째, 21일째에 이루어졌다. 이후, 이러한 측정을 소정 기간 후에 약물 잔류율 %를 나타내기 위해 %로 전환시켰다.

이러한 안정성 연구로부터의 데이타가 하기 표에 기재된다.

상기 데이타는, 조용매를 함유하는 본 발명의 약제 조성물의 시간에 대한 약물 농도로 표시되는 정맥주사 백에서의 안정성이 대조 포뮬레이션과 비등하다는 것을 보여준다. 또한, 상기 조성물은 대조 포뮬레이션에 비해 어떠한 추가의 분해 생성물도 갖지 않았다(기재되지 않음). 끝으로, 상기 백 표면 상의 약물 흡착은 pH 3.5에서 최소였다.

실시예 11 : HPCD 포뮬레이션으로의 정맥주사 백 안정성 데이타

착화제 및 완충제를 포함하는 본 발명의 약제 조성물의 안정성을 바이알 및 정맥주사 백 둘 모두에서 평가하였다. 안정성을, 하기 조성물에 대해 시간에 대한 약물 농도를 비교함으로써 측정하였다. 구체적으로, 하기 조성물을 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다:

50mM의 Na-아세테이트, pH 5.0, 22.5%의 HPCD (PC 15).

이러한 안정성 연구를, 50ml의 정맥주사 백에서, 그리고 상승된 온도 조건, 이 경우에는 45℃에서 수행하였다. 안정성 평가는 똑바른 백 형태 및 뒤집힌 백 형태 둘 모두로 10ml 충전 부피로 수행하였다. 이들 평가를 대조군으로서 2mL 유리 바이알에서의 동일한 포뮬레이션에 대해 수행되었다. 약물 농도를 표준 곡선에 대해 RP-HPLC로 측정함으로써 포뮬레이션 안정성을 모니터링하였다. 약물 농도 측정은 실험 개시시에, 1일째, 2일째, 6일째, 9일째 및 16일째에 이루어졌다.

이러한 안정성 연구로부터의 데이타가 하기 표에 기재된다.

상기 데이타는 착화제를 함유하는 본 발명의 약제 조성물의, 시간에 대한 약물 농도로 표시되는 안정성이 상기 백의 똑바른 형태에서 보다 유망하다는 것을 보여준다. 또한, 상기 데이타는 약물 생성물의 회수가 뒤집힌 백 형태에서는 보다 불량하다는 것을 보여준다.

조성물이 뒤집힌 정맥주사 백과 비교하여 똑바른 정맥주사 백에서 보다 안정한 이유를 측정하기 위해, 추가의 실험을 수행하였다. 약물 농도 강하는 임의의 새로운 분해 생성물로 인한 것은 아니었다(데이타 미기재됨). 본 발명자들은 약물 농도에서의 강하가 상기 백 표면 상의 약물 흡착으로 인한 것으로 보고 있다. 다수의 소수성 약물에 있어서, PVC 표면 상의 흡착은 보편적으로 보고되어 있는 문제이다. 이에 따라, 본 발명자들은 약물이 PVC 표면과 접촉하기 때문에 뒤집한 백 형태에서 상당한 흡착을 관찰한 듯 하다. 이러한 결과는, 적합한 약물 생성물 회수를 달성하기 위해 약물 흡착을 최소화하는 용이한 옵션으로서 비-PVC 백의 사용 및/또는 신중한 백 사이즈 (용액 용적) 평가를 제안한다.

실시예 12: 소르비톨 포뮬레이션으로의 정맥주사 안정성 데이타

조용매 및 완충제를 포함하는 본 발명의 약제 조성물의 안정성을 바이알 및 정맥주사 백 둘 모두에서 평가하였다. 안정성을, 하기 조성물에 대해 시간에 대한 약물 농도를 비교함으로써 측정하였다. 구체적으로, 하기 조성물을 실시예 7의 방법에 따라 제조하였다:

50mM의 Na-아세테이트, pH 5.0, 3.7%의 소르비톨 (PC 1).

이러한 안정성 연구를, 50ml의 정맥주사 백에서, 그리고 상승된 온도 조건, 이 경우에는 45℃에서 수행하였다. 똑바른 백 형태 및 뒤집힌 백 형태 둘 모두로 10ml 및 50ml 충전 부피로, 안정성 평가를 수행하였다. 이러한 평가를 대조군으로서 2mL 유리 바이알에서의 동일한 포뮬레이션에 대해 수행하였다. 약물 농도를 표준 곡선에 대해 RP-HPLC로 측정함으로써 포뮬레이션 안정성을 모니터링하였다. 약물 농도 측정은 실험 개시시에, 1일째, 2일째, 5일째, 9일째 및 16일째에 이루어졌다.

이러한 안정성 연구로부터의 데이타가 하기 표에 기재된다.

상기 데이타는 조용매를 함유하는 본 발명의 약제 조성물의, 시간에 대한 약물 농도로 표시되는 안정성이 상기 백의 똑바른 형태에서 보다 유망하다는 것을 보여준다. 또한, 상기 데이타는 약물 생성물의 회수가 뒤집힌 백 형태에서는 보다 불량하다는 것을 보여준다.

조성물이 뒤집힌 정맥주사 백과 비교하여 똑바른 정맥주사 백에서 보다 안정한 이유를 측정하기 위해, 추가의 실험을 수행하였다. 약물 농도 강하는 임의의 새로운 분해 생성물로 인한 것은 아니었다(데이타 미기재됨). 본 발명자들은 약물 농도에서의 강하가 상기 백 표면 상의 약물 흡착으로 인한 것으로 보고 있다. 다수의 소수성 약물에 있어서, PVC 표면 상의 흡착은 보편적으로 보고되어 있는 문제이다. 이에 따라, 본 발명자들은 약물이 PVC 표면과 접촉하기 때문에 뒤집한 백 형태에서 상당한 흡착을 관찰한 듯 하다. 이러한 믿음은 50ml 충전 형태에 비해 10ml 충전 형태에서 약물의 회수가 보다 불량한 것으로 관찰된 사실로부터 추가로 지지되나, 이러한 불량한 회수는 부분적으로는 10ml 충전 형태가 보다 높은 표면적 대 용적 비를 갖는다는 사실에 기인할 수 있는 데, 이는 약물 흡착 및 회수에 악영향을 미친다. 결론적으로, 이러한 결과는, 적합한 약물 생성물 회수를 달성하기 위해 약물 흡착을 최소화하는 용이한 옵션으로서 비-PVC 백의 사용 및/또는 신중한 백 사이즈 (용액 용적) 평가를 제안한다.

본원에 인용된 모든 공개문헌, 특허, 특허 출원 및 그 밖의 문헌은 각각의 개별적인 모든 공개문헌, 특허, 특허 출원 및 그 밖의 문헌이 개별적으로 모든 용도에 대해 참고로 인용되는 것과 동일하게 모든 용도에 대해 그 전부가 참고로 본원에 통합된다.

여러 특정 구체예가 예시되고 기술되었지만, 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고도 다양한 변경이 이루어질 수 있는 것으로 인지되어야 할 것이다.

Claims

니카르디핀(nicardipine) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

등장화제(tonicity agent); 및

완충제를 포함하며,

투여 전에 희석할 필요가 없고, pH가 약 3.6 내지 약 4.7인, 비경구 투여용 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 니카르디핀 히드로클로라이드인 약제 조성물.
제 2항에 있어서, 니카르디핀 히드로클로라이드의 양이 약 0.1 내지 약 0.2mg/ml의 범위내에 있는 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 등장화제가 덱스트로스 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
제 4항에 있어서, 등장화제가 덱스트로스인 약제 조성물.
제 4항에 있어서, 등장화제가 염화나트륨인 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 완충제가 시트르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 조용매(cosolvent)를 추가로 포함하는 약제 조성물.
제 8항에 있어서, 조용매가 소르비톨인 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.1 내지 약 0.2mg/ml 범위의 양의 니카르디핀 히드로클로라이드이고, 등장화제가 약 46mg/ml 내지 약 50mg/ml 범위의 양의 덱스트로스이고, 완충제가 약 0.0192mg/ml 내지 약 0.0384mg/ml 범위의 양의 시트르산인 약제 조성물.
제 10항에 있어서, 약 1.92mg/ml 내지 약 3.84mg/ml 범위의 양의 소르비톨을 추가로 포함하는 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.1 내지 약 0.2mg/ml 범위의 양의 니카르디핀 히드로클로라이드이고, 등장화제가 약 8.3mg/ml 내지 약 9mg/ml 범위의 양의 염화나트륨이고, 완충제가 약 0.0192mg/ml 내지 약 0.0384mg/ml 범위의 양의 시트르산인 약제 조성물.
제 12항에 있어서, 약 1.92mg/ml 내지 약 3.84mg/ml 범위의 양의 소르비톨을 추가로 포함하는 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 산 및 염기로 이루어진 군으로부터 선택된 pH 조절제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 오스몰농도(osmolality)가 약 250 내지 350mOsm/kg의 범위인 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 정맥주사 백(intravenous bag) 및 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 용기를 추가로 포함하는 약제 조성물.
니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

등장화제; 및

완충제를 포함하며,

투여 전에 희석할 필요가 없고, pH가 약 3.6 내지 약 4.7이고, 실온에서 1년 이상 동안 니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 농도가 10% 이하로 감소되는, 비경구 투여용 약제 조성물.
제 17항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.1 내지 약 0.2mg/ml 범위의 양의 니카르디핀 히드로클로라이드인 약제 조성물.
제 17항에 있어서, 등장화제가 덱스트로스인 약제 조성물.
제 17항에 있어서, 등장화제가 염화나트륨인 약제 조성물.
제 17항에 있어서, 완충제가 시트르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제 조성물.
제 17항에 있어서, 하나 이상의 조용매를 추가로 포함하는 약제 조성물.
제 22항에 있어서, 조용매가 소르비톨인 약제 조성물.
니카르디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

등장화제; 및 완충제를 포함하며,

투여 전에 희석할 필요가 없고, pH가 약 3.6 내지 약 4.7이고, 실온에서 1년 이상 동안 총 불순물 형성율이 약 3% 이하인, 비경구 투여용 약제 조성물.
제 24항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 약 0.1 내지 약 0.2mg/ml 범 위의 양의 니카르디핀 히드로클로라이드인 약제 조성물.
제 25항에 있어서, 등장화제가 덱스트로스인 약제 조성물.
제 25항에 있어서, 등장화제가 염화나트륨인 약제 조성물.
제 25항에 있어서, 완충제가 시트르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제 조성물.
제 25항에 있어서, 하나 이상의 조용매를 추가로 포함하는 약제 조성물.
제 29항에 있어서, 조용매가 소르비톨인 약제 조성물.
제 1항에 따른 조성물을 비경구적으로 투여하는 것을 포함하여, 혈압 급상승의 예방을 필요로 하는 사람 피검자의 혈압 급상승을 예방하는 방법.
제 1항에 따른 조성물을 비경구적으로 투여하는 것을 포함하여, 혈압 급상승의 치료를 필요로 하는 사람 피검자의 혈압 급상승을 치료하는 방법.
제 1항에 따른 조성물을 비경구적으로 투여하는 것을 포함하여, 저혈압 유도 를 필요로 하는 사람 피검자에게서 저혈압을 유도하는 방법.
등장화제, 완충제, 및 니카르디핀 히드로클로라이드 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 용액을 제공하고;

필요에 따라, 약 3.6 내지 4.7의 범위내의 pH가 달성되도록 조성물의 pH를 조절하고;

조성물을 최종 활성 성분 농도로 추가로 희석하고;

약제학적으로 허용되는 용기에 조성물을 충전시키는 것을 포함하여, 정맥주사 투여용 약제 조성물을 제조하는 방법.
제 34항에 있어서, 등장화제가 덱스트로스 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 34항에 있어서, 하나 이상의 조용매를 완충된 용액에 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 36항에 있어서, 조용매가 소르비톨인 방법.
제 35항에 있어서, 용액을 제공하는 것이 약 5.0 이하의 pH 에서 물 및 하나 이상의 완충제를 포함하는 초기 용액을 제공하는 단계, 및 이후 하나 이상의 활성 성분을 초기 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
제 38항에 있어서, 초기 용액의 pH가 약 3.6 이하인 방법.