MX2008013407A - Composiciones de bolo iv premezcladas, listas para uso y metodos de uso. - Google Patents

Composiciones de bolo iv premezcladas, listas para uso y metodos de uso.

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Abstract

Se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas de inyección de bolo premezcladas, listas para uso de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable y métodos para uso en el tratamiento de condiciones cardiovasculares y cerebrovasculares.

Description

COMPOSICIONES DE BOLO IV PREMEZCLADAS , LISTAS PARA USO Y MÉTODOS DE USO ANTECEDENTES Los bloqueadores de canal de calcio de dihidropiridina son útiles en el tratamiento de desórdenes cardiovasculares y cerebrovasculares . Estos agentes actúan al inhibir la captación de calcio en las células del músculo liso vascular y al movilizar el calcio de sus almacenes intracelulares . El músculo liso vascular se relaja conduciendo a vasodilatación, resistencia vascular periférica disminuida y presión sanguínea disminuida. Ejemplos de bloqueadores de canal de calcio de dihidropiridina incluyen: amlodipina (NORVASC®) , bepridil, diltiazem (CARDIZE ®) , felodipina (PLENDIL®), isradipina (DYNACIRC®), mibefradil, nicardipina (CARDENE®) , nifedipina (ADALAT® Y PROCARDIA®) , nimodipina (NIMOTOP®) , nisoldipina (SULAR®), verapamil (CALAN®, ISOPTIN® y VERELAN®) y nilvadipina. La nicardipina tiene un número de sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo la sal de clorhidrato (por ejemplo, nombre químico de IUPAC monoclorhidrato de ( ± ) -2- (bencil-metil amino) etil metil 1,4-dihidro-2, 6-dimetil-4- (m-nitrofenil ) -3, 5-piridindicarboxila-to. La preparación y uso de clorhidrato de nicardipina se describen en la patente norteamericana No. 3,985,758. CARDENE® es vendido comercialmente en varias formas. Por ejemplo, el clorhidrato de nicardipina está disponible, como una cápsula oral de liberación inmediata, una cápsula oral de liberación prolongada, y como una preparación concentrada proporcionada como una ampolleta (es decir, CARDENE® I.V.) que es grandemente diluida en un diluyente farmacéuticamente aceptable antes de la administración a un paciente. CARDENE® I.V. está indicado para el tratamiento a corto plazo de hipertensión cuando la terapia oral no es factible o no es deseable (ver, el inserto de producto para CARDENE® I.V.). Las formulaciones "inyectables" de nicardipina han sido descritas. Por ejemplo, la patente de reexpedición norteamericana No. RE. 34,618, una reexpedición de la patente norteamericana No. 4,880,823, describe una composición inyectable de clorhidrato de nicardipina que se almacena en una ampolleta café resistente a la luz y evita el uso de cloruro de sodio, particularmente como un agente de tonicidad, en la formulación. La patente norteamericana No. 5,164,405 describe una composición farmacéutica regulada que contiene nicardipina que es diseñada para administración parenteral . Esta composición también se almacena en una ampolleta. Una desventaja de ambas de estas formulaciones de ampolleta es que deben ser grandemente diluidas en un diluyente farmacéuticamente aceptable antes de la administración a un paciente. Mientras que la nicardipina existe en formas oral e inyectable, una formulación de bolo de nicardipina no se ha aprobado por la FDA. No obstante, la nicardipina se administra fuera de etiqueta como una inyección de bolo. La administración requiere dilución de la formulación de ampolleta concentrada. Ver por ejemplo, Deanna Cheung, y colaboradores, Am Heart J. , vol. 119, pp . 438-442 (1990); Albert Cheung y colaboradores, Anesth Analg, vol. 89, pp . 1116-1123 (1999); (autor), Anesth Analg, vol. 85, pp. 1247-1251 (1997); Yunan Zhang y colaboradores, Anesth Analg, vol. 100, pp. 378-381 (2005); ohn L Atlee y colaboradores, Anesth Analg, vol. 90, pp. 280-285 (2000); HJ Yang y colaboradores, J. Int Med Research, (cite) ; Jean-Louis Vincent y colaboradores, J. CardiothoracicVasc Anesth, vol. 11, pp. 160-164 (1997); Chia-Chen Chen, y colaboradores, Acta Anaesthesiol Sin, vol. 34, pp. 197-202 (1996); YL Kwak, y colaboradores, J. Int Med Research, vol. 32, pp. 342-350 (2004); P Colson y colaboradores, Acta Anaesth Scand, vol. 42, pp. 1114-1119 (1998); Jean-Marc Bernard y colaboradores, Anesth Analg, vol. 75, pp. 179-85 (1992); Hiroshi Endoh y colaboradores, J. Clin Anesthesia vol. 11, pp . 545-549 (1999); AGM Aya y colaboradores, Intensive Care Med, vol. 25, pp. 1277-1281 (1999); S. Elatrous y colaboradores, Intensive Care Med, vol. 28, pp . 1282-1286 (2002); Joseph Flynn y colaboradores, J. Pediatr, vol. 139, pp . 38-43 (2001); y otras referencias.
Las composiciones farmacéuticas que son suministradas en ampolletas tienen varias desventajas importantes. Por ejemplo, estas formulaciones de ampolleta deben ser diluidas en un diluyente farmacéuticamente aceptable antes del uso. Por lo tanto no están inmediatamente disponibles para el uso, tal como en una instalación de emergencia. Las composiciones de empolleta que deben ser diluidas antes del uso introducen la posibilidad de errores de dosificación en la elaboración de la dilución; y peligros de seguridad asociados con el uso de ampolletas de vidrio. Además, de acuerdo con las guias para la administración de productos mezclados (premezclados ) en instalaciones hospitalarias, las soluciones mezcladas deben ser utilizadas dentro de 24 horas con el fin de minimizar el riesgo de contaminación microbiana. Ver The United States Pharmacopeia, vol. 1, p. 349 (2007). Además de los problemas generalmente asociados con el uso fuera de etiqueta de formulaciones de ampolleta, CARDENE® I.V. presenta dos retos adicionales. Primero, el pH de la solución diluida varia ampliamente debido a que la solución de ampolleta concentrada puede ser diluida en varios diluyentes, como es descrito en el inserto de producto para CARDENE® I.V. Segundo, como se muestra en el inserto de producto para CARDENE® I.V., la solución diluida es solamente estable durante 24 horas a temperatura ambiente. Por lo tanto, la solución diluida debe ser utilizada de manera relativa rápidamente o expirará. Para minimizar la posibilidad de hemolisis, precipitación, flebitis y dolor, los fármacos que son directamente inyectados en el sistema circulatorio necesitan tener poco o nada de precipitado formado durante el almacenamiento, y en el contacto y la dilución subsecuente en la sangre después de la administración (ver, por ejemplo, Yalko sky, y colaboradores., 1998, J. Pharmaceutical Sciences, 87(7): 787-796). La nicardipina es una base orgánica débil, que tiene un pKa de 7.2, y se disuelve pobremente en formulaciones basadas en agua, especialmente a pH fisiológico. Para evitar la precipitación de la nicardipina cuando se administra en una forma más concentrada, su pobre solubilidad acuosa debe ser superada. Asi, hay una necesidad grandemente palpable por una formulación de nicardipina farmacéutica acuosa estable, de bajo volumen que pueda proporcionar una dosificación terapéuticamente efectiva y que no se degrade apreciablemente en el almacenamiento o precipite cuando se administra parenteralmente en una formulación de volumen inferior, más concentrado . Las composiciones proporcionadas en la presente se dirigen a estas y otras necesidades al proporcionar una formulación de nicardipina inyectable, lista para uso premezclada, de volumen relativamente bajo que es bastante estable para uso clínico, y todavía proporciona una concentración de nicardipina adecuada para el uso inmediato, sin dilución, mediante inyección parenteral. BREVE DESCRIPCIÓN Para satisfacer estas y otras necesidades, en la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas de nicardipina para la administración parenteral de bolo directa a un sujeto y métodos de uso de las composiciones para prevenir o tratar elevaciones agudas de la presión sanguínea en un sujeto. Las composiciones se pueden administrar mediante rutas parenterales , incluyendo, ruta subcutánea, intramuscular e intravenosa, a un paciente. Por consiguiente un primer aspecto proporciona composiciones farmacéuticas de nicardipina para la administración intravenosa de bolo directo a un sujeto humano. En este aspecto, la composición farmacéutica comprende 0.25 mg a 5.0 mg/ml, inclusive de nicardipina (como es calculado para ya sea la base de nicardipina o su sal de clorhidrato) en una formulación acuosa que tiene uno o más agentes reguladores cada uno en una concent ación de 0.1 mM a 100 mM, y un pH de aproximadamente 3.5 a 5.5, inclusive, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables adicionales. En algunas modalidades, el agente (s) regulador puede ser cualquiera de una o más sales y ácidos de citrato, malato, formiato, succinato, acetato, propionato, histidina, carbonato, tartrato, fosfato o ácido 2- (N-morfolino) etanosulfónico (MES). Opcionalmente , la composición comprende un agente ajustador de tonicidad y/o un co-solvente. Los agentes ajustadores de tonicidad adecuados incluyen, pero no están limitados a, dextrosa o cloruro de sodio. Los co-solventes adecuados incluyen pero no están limitados a, alcoholes polihídricos (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol), glicoles (por ejemplo, propilenglicol y polietilenglicol ) y etanol en un intervalo de concentración que varia de 0.1 a 25% p/v. Típicamente, las composiciones se proporcionan como composiciones farmacéuticas acuosas, inyectables de bolo, listas para uso, premezcladas , de bajo volumen. Alternativamente, las composiciones pueden ser liofilizadas y reconstituidas en agua, solución salina o un portador farmacéuticamente aceptable acuoso para proporcionar las composiciones para el uso como una inyección de bolo. En algunas modalidades adicionales, el uso de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la manufactura de las composiciones anteriores para la prevención o tratamiento de elevaciones agudas de la presión sanguínea en un sujeto humano en necesidad del mismo son proporcionados . El segundo aspecto proporciona composiciones farmacéuticas formuladas para la administración intravenosa directa de bolo a un sujeto humano que comprende un complejo de inclusión de nicardipina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con una ß-ciclodextrina sulfoalquilada . Típicamente, la concentración de la ß-ciclodextrina sulfoalquilada en la formulación es de 0.1% a 25% (p/v), inclusive. La composición farmacéutica comprende 0.25 mg a 5.0 mg/ml, inclusive de nicardipina (como es calculado para ya sea la base de nicardipina o su sal de clorhidrato) en una formulación acuosa que tiene uno o más agentes reguladores cada uno en una concentración de 0.1 mM a 100 m , y un pH de aproximadamente 3.5 a 7.5, inclusive, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, adicionales. En algunas modalidades, el agente (s) regulador puede ser cualquiera de uno o más de un ácido o sal de citrato, malato, formiato, succinato, acetato, propionato, histidina, carbonato, fosfato, tartrato o MES. Opcionalmente, la composición comprende un agente ajustador de tonicidad y/o un co-solvente. Los agentes ajustadores de tonicidad adecuados para uso en las composiciones proporcionadas en la presente incluyen, pero no están limitados a dextrosa o cloruro de sodio. Los co-solventes adecuados para uso en las composiciones proporcionadas en la presente incluyen, pero no están limitados a, alcoholes polihídricos (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol), glicoles (por ejemplo, propilenglicol y polietilenglicol ) y etanol, en un intervalo de concentración que varía de 0.1 a 25% p/v. Típicamente, las composiciones se proporcionan como composiciones farmacéuticas acuosas, inyectables de bolo, listas para uso, premezcladas , de bajo volumen. Alternativamente, las composiciones pueden ser l.iofilizadas y reconstituidas en agua, solución salina o un portador acuoso farmacéuticamente aceptable para proporcionar las composiciones para el uso como una inyección de bolo. En algunas modalidades adicionales, se proporciona el uso de nicardipina y derivados de ß-ciclodextrina sulfoalquilada en la manufactura de las composiciones anteriores para la prevención o tratamiento de elevaciones agudas de presión sanguínea en un sujeto humano en necesidad del mismo. Las composiciones farmacéuticas en cualquiera de los aspectos anteriores pueden ser envasadas para el uso en una variedad de contenedores, tales como jeringas, ampolletas o frasquitos. Típicamente, las composiciones se envasan con materiales que protegen a la nicardipina de la luz. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de nicardipina son clorhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, fumaratos, maleatos y tartratos. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable de nicardipina es clorhidrato de nicardipina. En un tercer aspecto, se proporcionan métodos para prevenir o tratar elevaciones agudas de la presión sanguínea en un sujeto humano en necesidad del mismo al administrar intravenosamente una composición farmacéutica de bolo como es descrito en lo anterior al sujeto. Los sujetos pueden ser restringidos en volumen debido a cualquier número de condiciones médicas existentes, tales como edema, falla renal, ascitis, edema cerebral u otra sobrecarga de fluido, falla de corazón congestivo, falla de hígado o una lesión del CNS. La dosificación puede ser administrada durante duraciones variables de tiempo y es generalmente administrada durante un período de menos de 30 segundos, incluyendo de aproximadamente 5 segundos a 30 segundos. En algunas modalidades, el sujeto tiene una presión sanguínea elevada con un valor sistólico igual a o arriba de 150 mmHg. En otras modalidades, el sujeto tiene una presión sanguínea elevada con un valor diastólico igual a o arriba de 90 mmHg. Las dosificaciones pueden ser individualizadas dependiendo de la severidad de la hipertensión y la respuesta del paciente individual durante la dosificación. En un cuarto aspecto, se proporcionan métodos para inducir hipotensión durante procedimientos quirúrgicos en un sujeto humano en necesidad del mismo al administrar intravenosamente una formulación de bolo como es descrito en lo anterior al sujeto. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. Estudio de solubilidad de fases para evaluar la formación de complejo de HCl de nicardipina y CAPTISOL® como- una función del pH. Figura 2A: Estudio de estabilidad de las formulaciones de HCl de nicardipina como una función del pH y la concentración de CAPTISOL® para evaluar los cambios de concentración de HCl de nicardipina como una función del tiempo de almacenamiento a 55°C. Figura 2B: Estudio de estabilidad de las formulaciones de HCl de nicardipina como una función del pH y la concentración de CAPTISOL® para evaluar el % de formación de impurezas total como una función del tiempo de almacenamiento a 55°C. Figura 3. Evaluación del potencial de precipitación como una función del factor de dilución para la formulaciones de CAPTISOL® evaluadas en un modelo de precipitación estática in vitro. Figura 4. Evaluación del potencial de precipitación como una función del factor de dilución para las formulaciones reguladoras mezcladas evaluadas en un modelo de precipitación estática in vitro. Figura 5. Evaluación del potencial de precipitación de CAPTISOL® y las formulaciones de solución reguladora mezclada en un modelo de precipitación dinámica in vitro. DESCRIPCIÓN DETALLADA En la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas de nicardipina que proporcionan una cantidad terapéutica del fármaco en un bajo volumen para la administración como un bolo intravenoso. Las formulaciones proporcionadas de nicardipina son estables en el almacenamiento y no precipitan apreciablemente cuando se inyectan intravenosamente en un sujeto humano. La forma de bolo de la composición es especialmente útil para el tratamiento de elevaciones agudas en la presión sanguínea cuando la administración oral no es practicable debido a la necesidad para controlar la presión sanguínea rápida o debido a que la administración oral misma no es adecuada. La nicardipina y sus sales farmacéuticamente aceptables, su preparación, y su uso son conocidos en la técnica. Por ejemplo, se divulgan en, entre otras referencias, la patente norteamericana Número 3,985,758, que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de nicardipina incluyen clorhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, fumaratos, maleatos y tartratos. La sal farmacéuticamente aceptable preferida de nicardipina es clorhidrato de nicardipina. Las composiciones farmacéuticas comprenden 0.25 mg/ml a 5.0 mg/ml de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad, la concentración es 0.25 a 1.0 mg/ml. Las composiciones opcionalmente pueden incluir agentes de formación de complejo tales como ciclodextrinas . En algunas modalidades, las composiciones comprenden una o más soluciones reguladoras. Cuando se expresan como mg/ml, la concentración de nicardipina es con respecto a una cantidad de la base de nicardipina que es equivalente molar a aquel proporcionado por el clorhidrato de nicardipina en la cantidad mencionada. DEFINICIONES Se observa aquí que como se utiliza en esta especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto claramente lo dicte de otra manera. Los compuestos para uso en las composiciones descritos en la presente que pueden contener uno o más centros asimétricos asi pueden presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales. Las composiciones se proponen para abarcar todas las formas isoméricas de tales compuestos. Todos los intervalos mencionados son inclusivos de los valores de limite a menos que se indique de otra manera. Por consiguiente, un pH de 4.0 a 5.0 incluye pH' s de 4.0 y 5.0, asi como varios incrementos entre, por ejemplo, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 y 5.0. Donde las concentraciones se dan en unidades de por ciento, el por ciento es el peso a volumen (p/v) a menos que se indique de otra manera. Una solución al 1% tendría 1 g de soluto disuelto en un volumen final de 100 mi de solución. El término "composición farmacéutica" se propone para abarcar un producto que comprende el ingrediente ( s ) activo, y el ingrediente ( s ) inerte que constituye en el portador, asi como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación, formación en complejo o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes descritos en la presente. Una composición farmacéutica generalmente comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de nicardipina, uno o más agentes reguladores, y otros ingredientes como es descrito en la presente. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un agente suficiente para tratar o prevenir elevaciones agudas en la presión sanguínea o inducir hipotensión cuando se administra solo o como una de múltiples dosificaciones a un sujeto. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo de la formulación, la severidad de la elevación de la presión sanguínea, la edad, condición de salud general, y el peso del sujeto a ser tratado. El término "pre-mezclado" , como se utiliza en la presente, significa una composición farmacéutica que es ya mezclada desde el punto de envasado de pre-venta y/o manufactura y no requiere reconstitución o dilución antes de la administración a un sujeto. El término "estable" como se utiliza en la presente, significa que queda en un estado o condición que es adecuado para la administración a un paciente y sin someterse a un cambio sustancial en la potencia del agente activo en la formulación durante el periodo de tiempo especificado. En algunas modalidades, las composiciones son estables cuando se mantienen a temperatura ambiente durante al menos 6 meses, usualmente por lo menos 12 meses, generalmente por al menos 18 o 24 meses. Las composiciones también de preferencia son estables durante periodos de tiempo más prolongados cuando se almacenan a 2-8°C. Un cambio sustancial en la potencia es uno que disminuye la concentración de fármaco por más de 15%, desde la concentración objetivo durante el periodo de tiempo especificado. ? menos que se indique de otra manera, una composición estable es una que retiene por lo menos 85% de la cantidad original de la nicardipina en ese estado (por ejemplo, no precipitado, degradado o adsorbido al contenedor) durante un periodo por al menos seis meses. Los portadores y excipientes y otros componentes de las composiciones farmacéuticas deben ser "farmacéuticamente aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales al recipiente de la misma. Por consiguiente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a formas de sal del compuesto activo que se preparan con iones contrarios que son no tóxicos bajo las condiciones de uso y son compatibles con una formulación estable. Para compuestos que contienen funcionalidades relativamente acidicas, las sales de adición de base se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen la sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que ocurren naturalmente, aminas cíclicas, etanol amina, 2-dietilaminoetanol , lisina, arginina e histidina. Para compuestos que contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido se pueden obtener al poner en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" (es decir, sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres y que no son biológicamente o de otra manera indeseables) se pueden formar con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y los similares). El término "portador excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un portador excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que tiene un perfil de efecto secundario aceptable y sirven para proporcionar un medio para el almacenamiento de administración del componente ( s ) activo bajo las condiciones de administración para las cuales se formula o se usa la composición. El portador o excipiente es compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial al recipiente del mismo. Un "portador excipiente farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la especificación en las reivindicaciones incluye tanto uno y que uno de tal portador o excipiente. Los portadores farmacéuticamente aceptables se determinan en parte por la composición particular que es administrada, así como el método particular utilizado para administrar la composición.
Hay una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (ver, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., 2003, supra) . "Agentes ajustadores de tonicidad" son agentes utilizados para modificar la osmolalidad de una formulación para llevarla más cercana a la presión osmótica de los fluidos corporales tal como la sangre o plasma. Con la condición de que las composiciones sean fisiológicamente compatibles, las composiciones no requieren alguna osmolalidad particular. Asi, las composiciones pueden ser hipotónicas, isotónicas o hipertónicas. Típicamente, las composiciones farmacéuticas tienen osmolalidad de entre aproximadamente 250 a 350 mOsm/kg. La tonicidad de las composiciones farmacéuticas se puede ajusfar al ajusfar la concentración de cualquiera de uno o más de un agente de tonicidad, un co-solvente, agente de formación de complejo, agente regulador, o excipiente. Los agentes ajustadores de tonicidad adecuados incluyen, pero no están limitados a, formas anhidras o hidratadas de NaCl, dextrosa, sacarosa, xilitol, fructosa, glicerol, sorbitol, manitol, KC1, CaCl2, y MgCl2. "Agentes reguladores" son agentes utilizados para controlar el pH de una formulación. Una variedad de agentes reguladores son adecuados y se pueden utilizar solos o conjuntamente en la composición. Los agentes reguladores adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácidos y sales de acetato, glutamato, citrato, tartrato, benzoato, ácido ascórbico, lactato, aminoácidos, gluconato, succinato, MES y fosfato. El agente regulador puede estar en una concentración de 0.1 a 100 mM, inclusive, 0.1 a 0.5 mM, 0.5 a 1 mM, 1 a 5 mM, 5 a 20 mM, inclusive, 5 a 50 mM, inclusive, o 50-100 mM inclusive . El pH se puede ajustar al intervalo de pH mencionado pH objetivo mediante la adición de un ácido o sal acidica (por ejemplo, HC1, ácido ascórbico, ácido fosfórico) o base o sal básica, como sea apropiado. Por ejemplo, el pH se puede ajustar con una base tal como hidróxido de metal alcalino tal como NaOH, KOH o LiOH, un fosfato, o un hidróxido de metal alcalino térreo, tal como Mg(OH)2 o Ca(OH)2 o un carbonato. El agente regulador puede ser la forma de ácido o base de la especie que da origen a la sal de la nicardipina . Un "co-solvente" es un solvente que se adiciona a la formulación acuosa en una cantidad en peso que es menor que aquella del agua y ayuda en la solubilización de la nicardipina o complejo de inclusión de nicardipina y la ß-ciclodextrina sulfoalquilada . Los co-solventes por ejemplo, se pueden seleccionar del grupo que consiste de alcoholes polihidricos (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol), glicoles (por ejemplo, propilenglicol y polietilenglicol ) y etanol . Típicamente, el co-solvente está en una concentración de 0.1% a 25%. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS A. Composiciones Farmacéuticas que Comprenden Agentes Reguladores Se proporcionan composiciones farmacéuticas de nicardipina para administración intravenosa directa a un sujeto humano. La nicardipina puede estar presente como una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un clorhidrato, cloruro, sulfato, fosfato, succinato, acetato, fumarato, maleato o sal de tartarato. En algunas modalidades, la concentración de nicardipina está en un intervalo de 0.3 mg/ml a 0.7 mg/ml; 0.4 mg/ml a 0.6 mg/ml; o 0.5 mg/ml. En algunas modalidades, la concentración de nicardipina es de 1.0 mg/ml a 0.9 mg/ml, de 0.9 mg/ml a 0.8 mg/ml, de 0.8 mg/ml a 0.7 mg/ml, de 0.7 mg/ml a 0.6 mg/ml, de 0.6 mg/ml a 0.5 mg/ml, de 0.5 mg/ml a 0.4 mg/ml, de 0.4 mg/ml a 0.3 mg/ml, 0.3 mg/ml a 0.25 mg/mL. En un primer aspecto, las formulaciones que carecen de CAPTISOL® son contempladas. En este aspecto, la composición farmacéutica comprende 0.25 a 5.0 mg/ml, inclusive, de nicardipina (como es calculado para ya sea la base de nicardipina o su sal de clorhidrato. En una modalidad, la ' composición comprende 0.25-1.0 mg/ml de nicardipina. En una modalidad, la composición comprende 0.5 mg/ml de nicardipina. Las composiciones están en una formulación acuosa que tiene uno o más agentes reguladores cada uno en una concentración de 0.1 mM a 100 mM, y un pH de aproximadamente 3.5 a 5.5, inclusive. Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición comprende un agente regulador de 0.5 mM a 50 mM en concentración y un pH de más de 3.5 pero menor que 5.0. En algunas modalidades, el agente (s) regulador puede ser cualquiera de uno o más de un ácido o sal de citrato, malato, formiato, succinato, acetato, propionato, histidina, carbonato, tartrato, fosfato o MES. En algunas modalidades, el regulador es un solo regulador seleccionado del grupo que consiste de acetato, citrato, succinato y fosfato. En algunas modalidades, las composiciones comprenden dos, tres, cuatro o más de diferentes agentes reguladores. Por ejemplo, en algunas modalidades, las composiciones comprenden dos agentes reguladores, seleccionados del grupo que consiste de acetato y citrato; acetato y fosfato; acetato y succinato; citrato y fosfato; citrato y succinato; y succinato y fosfato. En otras modalidades, las composiciones comprenden tres o más agentes reguladores seleccionados del grupo que consiste de acetato, fosfato y succinato; citrato, fosfato y acetato; succinato, fosfato y citrato; y agentes reguladores de citrato, acetato y succinato.
Opcionalmente , las composiciones pueden comprender agentes ajustadores de tonicidad y/o co-solventes . En algunas modalidades, el agente ajustador de tonicidad es dextrosa o cloruro de sodio. En algunas modalidades, el co-solvente es alcoholes polihidricos (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol) glicoles (por ejemplo, propilenglicol y polietilenglicol ) y etanol, en un intervalo de concentración que varia de 0.1 a 25% p/v. En otras modalidades, la concentración de co-solvente es 0.1 a 10% p/v. Típicamente, las composiciones se proporcionan como composiciones farmacéuticas acuosas de bolo, inyectables, listas para uso, premezcladas , de bajo volumen. En algunas modalidades, las formulaciones comprenden (a) nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de nicardipina) , (b) por lo menos un agente regulador; (c) un agente de tonicidad y (d) opcionalmente un co-solvente, en el cual el pH de la composición está entre 3.5 y 5.5. Formulaciones ejemplares se ilustran en la Tabla 1. Tabla 1 HC1 de Solución Agentes Co- Intervalo Nicardipina Reguladora Ajustadores solvente de pH (mg/mL) (mM) de (%) p/v Tonicidad (%) p/v 0.25-0.75 Acetato NaCl (0-1%) Sorbitol 3.6-4.7 0.5-50 mM (0-5%) Dextrosa (0-5%) 0.25-0.75 Citrato NaCl (0-1%) Sorbitol 3.6-4.7 0.5-50 mM (0-5%) Dextrosa (0-5%) 0.25-0.75 Acetato NaCl (0-1%) Sorbitol 3.6-4.7 0.5-50 mM, (0-5%) Citrato Dextrosa 0.5-50 mM, (0-5%) Fosfato 0.5-50 mM 0.25-0.75 Acetato NaCl (0-1%) Sorbitol 3.6-4.7 0.5-50 mM, (0-5%) Succinato Dextrosa 0.5-50 mM, (0-5%) Fosfato 0.5-50 mM 0.25-0.75 Citrato NaCl (0-1%) Sorbitol 3.6-4.7 0.5-50 mM, (0-5%) Succinato Dextrosa 0.5-50 mM, (0-5%) Fosfato 0.5-50 mM 0.25-0.75 Citrato NaCl (0-1%) Sorbitol 3.6-4.7 0.5-50 mM, (0-5%) Succinato Dextrosa 0.5-50 mM, (0-5%) Acetato 0.5-50 mM 0.25-0.75 Acetato NaCl (0-1%) Sorbitol 3.6-4.7 0.5-50 mM, (0-5%) Citrato Dextrosa 0.5-50 mM (0-5%) 0.25-0.75 Acetato NaCl (0-1%) Sorbitol 3.6-4.7 0.5-50 mM, (0-5%) Fosfato Dextrosa 0.5-50 mM (0-5%) 0.25-0.75 Acetato NaCl (0-1%) Sorbitol 3.6-4.7 0.5-50 mM, (0-5%) Succinato Dextrosa 0.5-50 mM (0-5%) 0.25-0.75 Citrato NaCl (0-1%) Sorbitol 3.6-4.7 0.5-50 mM, (0-5%) Fosfato Dextrosa 0.5-50 mM (0-5%) 0.25-0.75 Citrato NaCl (0-1%) Sorbitol 3.6-4.7 0.5-50 mM, (0-5%) Succinato Dextrosa 0.5-50 mM (0-5%) 0.25-0.75 Succinato NaCl (0-1%) Sorbitol 3.6-4.7 0.5-50 mM, (0-5%) Fosfato Dextrosa 0.5-50 mM (0-5%) B. Composicones Farmacéuticas que Comprenden Agentes de Formación de Complejo En el segundo aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que se formulan para administración intravenosa a un sujeto humano y comprenden un complejo de inclusión de nicardipina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con una ß-ciclodextrina sulfoalquilada . La nicardipina puede estar presente como una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un clorhidrato, cloruro, sulfato, fosfato, succinato, acetato, fumarato, maleato o sal de tartrato) . En algunas modalidades, la concentración de nicardipina está en un intervalo de 0.3 mg/ml a 0.7 mg/ml; 0.4 mg/ml a 0.6 mg/ml; o 0.5 mg/ml. En algunas modalidades, la concentración de nicardipina es de 1.0 mg/ml a 0.9 mg/ml, de 0.9 mg/ml a 0.8 mg/ml, de 0.8 mg/ml a 0.7 mg/ml, de 0.7 mg/ml a 0.6 mg/ml, de 0.6 mg/ml a 0.5 mg/ml, de 0.5 mg/ml a 0.4 mg/ml, de 0.4 mg/ml a 0.3 mg/ml, 0.3 mg/mL a 0.25 mg/ml. El derivado (s) de sulfoalquiléter ciclodextrina son sulfobutil éter-p-ciclodextrinas con un grado promedio de sustitución entre 1 y 7 de grupos de éter sulfobutilico por molécula de ciclodextrina . Generalmente, los ácidos butilsulfónico o propilsulfónico altamente sustituidos se utilizan en las composiciones descritas en la presente debido a que causan menos interrupción de la membrana, como es determinado por los estudios de hemolisis de glóbulos rojos. Un ejemplo de un ácido butilsulfónico altamente sustituido que puede ser utilizado en la formulación descrita en la presente es ' sulfobutil éter ß-ciclodextrina que es comercialmente disponible como CAPTISOL® (con un grado promedio de sustitución 7 de grupos éter sulfobutilico por molécula de ciclodextrina) . En otras modalidades, la patente norteamericana No. 5,079,237 describe un complejo de inclusión de un fármaco que ocurre naturalmente a-ciclodextrina , ß-ciclodextriña o ?-ciclodextrina . La patente norteamericana No. 5,519,012 describe complejos de inclusión de fármacos con ß-ciclodextrinas hidroxi-alquiladas, tal como 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina, 3-hidroxipropil-^-ciclodextrina , 2-hidroxietil-p-ciclodextrina y 2 , 3-hidroxipropil- -ciclodextrina . La patente norteamericana No. 5,904,929 describe numerosos fármacos para la administración transmucosal o transdérmica en formulaciones con ciclodextrinas per-aciladas de C2-is - La ciclodextrina puede ser una a, ß o ?-ciclodextrina . Las patentes norteamericanas Nos. 5,134,127 y 5,376,645 divulgan derivados de sulfoalquil éter ciclodextriña y su uso como agentes solubilizantes para algunos fármacos insolubles en agua para administración oral, intranasal o parenteral asi como administración intravenosa e intramuscular. Ejemplos de derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina divulgados incluyen el éter mono-sulfobutilico de ß-ciclodextrina y el éter monosulfopropilico de ß-ciclodextrina . Típicamente, la concentración de la ß-ciclodextrina sulfoalquilada en la formulación es de 0.1% a 25% (p/v) , inclusive. En una modalidad, la concentración es de 0.5-10% p/v. En este aspecto, la composición farmacéutica comprende 0.25 a 5 mg/ml, inclusive, de nicardipina (como es calculado para ya sea la base de nicardipina o su sal de clorhidrato) . En una modalidad, la composición comprende 0.25-1 mg/ml de nicardipina. En una modalidad, la composición comprende 0.5 mg/ml de nicardipina. Las composiciones están en formulaciones acuosas que tienen uno o más agentes reguladores, cada uno en una concentración de 0.1 mM a 100 mM, y un pH de 3.5 a 7.5, inclusive. En algunas modalidades, las formulaciones comprenden uno o más agentes reguladores, cada uno en una concentración de 0.5 mM a 50 mM y un pH de más de 3.5 pero menor que o igual a 5,5. En algunas modalidades, el agente (s) regulador puede ser cualquiera de uno o más de un ácido o sal de citrato, tartrato, malato, formiato, succinato, acetato, propionato, histidina, carbonato, fosfato o MES. En una modalidad, la solución reguladora se selecciona del grupo que consiste de acetato, citrato, fosfato y succinato. La composición puede comprender uno, dos, tres o más soluciones reguladoras como es descrito en lo anterior para el primer aspecto. Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición comprende dos agentes reguladores, seleccionado del grupo que consiste de acetato y citrato; acetato y fosfato; acetato y succinato; citrato y fosfato; citrato y succinato; y succinato y fosfato. En algunas modalidades, la composición comprende tres o más agentes reguladores seleccionado del grupo que consiste de acetato, fosfato y succinato; citrato, fosfato y acetato; succinato, fosfato y citrato; y citrato, acetato y succinato como agentes reguladores. Opcionalmente , la composición comprende un agente ajustador de tonicidad y/o un co-solvente. En algunas modalidades, el agente ajustador de tonicidad es dextrosa o cloruro de sodio. En algunas modalidades, los co-solventes adecuados incluyen, pero no están limitados a alcoholes polihidricos , (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol), glicoles (por ejemplo, propilenglicol y polietilenglicol ) , y etanol . En algunas modalidades, el co-solvente es sorbitol.
Típicamente, la concentración del co-solvente varía de aproximadamente 0.1 a 25% p/v. En algunas modalidades, la concentración de co-solvente varía de 0.1 a 10% p/v. Típicamente, las composiciones se proporcionan como composiciones farmacéuticas acuosas de bolo, inyectables, listas para uso, premezcladas , de bajo volumen. Alternativamente, las composiciones pueden ser liofilizadas y reconstituidas en agua, solución salina, o un portador acuoso farmacéuticamente aceptable para proporcionar las composiciones. Por consiguiente, en la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas acuosas, inyectables que comprenden: (a) nicardipina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, nicardipina), (b) un agente de formación de complejo y (c) opcionalmente, por lo menos uno de un co-solvente y/o agente de tonicidad, (d) un agente regulador, en el cual el pH de la composición está entre 3.5 y 7.5. Los agentes reguladores adecuados incluyen por lo menos un ácido o sal de acetato, acetato, succinato, glutamato, citrato, tartrato, benzoato, lactato, histidina, gluconato y fosfato. Los co-solventes adecuados incluyen alcoholes polihídricos (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol), glicoles (por ejemplo, propilenglicol y polietilenglicol ) y etanol . Generalmente, el agente de formación de complejo comprende una ciclodextrina . En algunas modalidades, la ciclodextrina comprende por lo menos una de 2-hidroxipropil- -ciclodextrina, a-ciclodextrina y sulfobutiléter-p-ciclodextrina . Los agentes de tonicidad adecuados incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición comprende (a) nicardipina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de nicardipina), (b) un agente de formación de complejo y (c) un agente regulador, en el pH de la composición que está entre 3.5 y 7.5. Formulaciones ejemplares que incorporan estos agentes se ilustran en la TABLA 2. Tabla 2 HCl de Solución Agente de Agentes Co-solvente Intervalo de Nicardipina Reguladora Formación de Ajustadores de (%) (p/v) pH (mg/mL) (mM) Complejo (%) Tonicidad (%) p/v p/v 0.25-0.75 Acetato Sulfobutiléter NaCl (0-1%) Sorbitol (0- 3.5-5.5 0.5-50 mM ß-ciclodextrina 5%) (0.5-10%) Dextrosa (0-5%) 0 Hidroxipropil ß-ciclodextrina (0.5-10%) 0 a-ciclodextrina (0.5-10%) itrato Sulfobutiléter NaCl (0-1%) Sorbitol (0- 3.5-5.5 0.5-50 p?? ß-cielodextrina 5%) (0.5-10%) Dextrosa (0-5%) 0 Hidroxipropil ß-ciclodext ina (0.5-10%) 0 a-cielode trina (0.5-10%) Acetato Sulfobutiléter NaCl (0-1%) Sorbitol (0- 3.5-5.5 0.5-50 mM, ß-ciclodextrina 5%) Citrato (0.5-10%) Dextrosa (0-5%) 0.5-50 mM, 0 Fosfato Hidroxipropil 0.5-50 mM ß-ciclodextrina (0.5-10%) ¦ 0 a-ciclode trina (0.5-10%) Acetato Sulfobutiléter NaCl (0-1%) Sorbitol (0- 3.5-5.5 0.5-50 mM, ß-cielode trina 5%) Succinato (0.5-10%) Dextrosa (0-5%) 0.5-50 mM, 0 ' Fosfato Hidroxipropil 0.5-50 mM ß-cielodextrina (0.5-10%) 0 a-ciclodextrina (0.5-10%) Citrato Sul fobutiléter NaCl (0-1%) Sorbitol (0- 3.5-5.5 0.5-50 mM, ß-ciclodextrina 5%) Succinato (0.5-10%) Dextrosa (0-5%) 0.5-50 mM, 0 Fosfato Hidroxipropil 0.5-50 mM ß-ciclodextrina (0.5-10%) 0 a-ciclode trina (0.5-10%) Citrato Sulfobutiléter NaCl (0-1%) Sorbitol (0- 3.5-5.5 0.5-50 mM, ß-ciclodextrina 5%) Succinato (0.5-10%) Dextrosa (0-5%) 0.5-50 mM, 0 Acetato Hidroxipropil 0.5-50 mM ß-ciclodextrina (0.5-10%) 0 a-ciclodextrina (0.5-10%). Acetato Sulfobutiléter NaCl (0-1%) Sorbitol (0- 3.5-5.5 0.5-50 mM, ß-ciclodextrina 5%) Citrato (0.5-10%) Dextrosa (0-5%) 0.5-50 mM 0 Hidroxipropil ß-ciclodextrina (0.5-10%) 0 a-cielodextrina (0.5-10%) Acetato Sulfobutiléter NaCl (0-1%) Sorbitol (0- 3.5-5.5 0.5-50 mM, ß-ciclodextrina 5%) Fosfato (0.5-10%) Dextrosa (0-5%) 0.5-50 mM 0 Hidroxipropil ß-cielodextrina (0.5-10%) 0 oí-ciclodextrina (0.5-10%) Acetato Sulfobutiléter NaCl (0-1%) Sorbitol (0- 3.5-5.5 0.5-50 mM, ß-cielodextrina 5%) Succinato (0.5-10%) Dextrosa (0-5%) 0.5-50 mM 0 Hidroxipropil ß-ciclodextrina (0.5-10%) 0 a-ciclode trina (0.5-10%) Citrato Sulfobutiléter NaCl (0-1%) Sorbitol (0- 3.5-5.5 0.5-50 mM, ß-ciclodextrina 5%) Fosfato (0.5-10%) Dextrosa (0-5%) 0.5-50 mM 0 Hidroxip opil ß-ciclode trina (0.5-10%) · 0 -ciclode trina (0.5-10%) Citrato Sulfobutiléter NaCl (0-1%) Sorbitol (0- 3.5-5.5 0.5-50 mM, ß-c clode trina 5%) Succinato (0.5-10%) Dextrosa (0-5%) 0.5-50 mM 0 Hidroxipropil ß-ciclode trina (0.5-10%) 0 a-ciclodextrina (0.5-10%) 0.25-0.75 Succinato Sulfobutiléter NaCl (0-1%) Sorbitol (0- 3.5-5.5 0.5-50 mM, ß-ciclodextrina 5%) Fosfato (0.5-10%) Dextrosa (0-5%) 0.5-50 mM 0 Hidroxipropil ß-ciclodextrina (0.5-10%) 0 a-ciclodextrina (0.5-10%) Las composiciones pueden comprender uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas son cualquiera como es descrito en la solicitud provisional norteamericana No. de serie 60/793,084, presentada el 18 de Abril del 2006, que es incorporada en la presente por referencia. MÉTODOS DE TRATAMIENTO En un tercer aspecto, las composiciones farmacéuticas descritas en lo anterior se utilizan para la prevención o tratamiento de elevaciones agudas de presión sanguínea en un paciente humano en .necesidad del. mismo. En algunas modalidades, los pacientes que son tratados, pueden ser restringidos en volumen debido a una condición médica co- existente. Ejemplos de condiciones médicas en las cuales seria ventajoso administrar formulaciones de bajo volumen incluyen, falla renal, ascitis, edema cerebral, falla de corazón congestivo, falla del hígado o una lesión del CNS. Las dosificaciones pueden ser individualizadas dependiendo de la severidad de la hipertensión y la respuesta del paciente individual durante la dosificación. Típicamente, la dosificación se administra como una dosis de bolo durante un período de menos de 30 segundos o se puede administrar como una infusión continua de un producto premezclado. En algunas modalidades, el paciente tiene una presión sanguínea elevada con un valor sistólico igual o mayor que 150 mM Hg. En otras modalidades, el sujeto tiene una presión sanguínea elevada con un valor diastólico mayor que o igual a 90 mm Hg . En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para prevenir elevaciones agudas de la presión sanguínea asociadas con varios procedimientos médicos. Ejemplos de procedimientos médicos asociados con elevaciones agudas de presión sanguínea incluyen, pero no están limitados a, terapia electroconvulsiva (ver, por ejemplo, Avramov, y colaboradores, 1998, J. Clinical Anesthesia, 10:394-400), endarterectomia de carótida (ver, por ejemplo, Dormán, y colaboradores, 2001, J. Clinical Anesthesia, 13:16-19, intubación traqueal (Song, y colaboradores, 2001, Anesth Analg., 85:1247-51) e incisión de la piel (Song, y colaboradores, 2001, Anesth Analg . , 85:1247-51). En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para tratar elevaciones agudas en la presión sanguínea debido a ciertas condiciones cardiovasculares y cerebro vasculares. Ejemplos de condiciones cardiovasculares que están asociadas con elevaciones agudas de presión sanguínea incluyen, pero no están limitadas a, hipertensión esencial, angina, isquemia aguda, hipertensión arterial sistémica, falla de corazón congestivo, enfermedad de arteria coronaria, infarto miocardiaco, arritmias cardiacas, cardiomiopatías y arterioresclerosis . Ejemplos de condiciones cerebrovasculares están asociadas con elevaciones agudas de presión sanguínea e incluyen, pero no están limitadas a hipertensión pulmonar, insuficiencia cerebral y dolor de cabeza de migraña. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para tratar elevaciones agudas en la presión sanguínea debido a desórdenes del riñon. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para inducir hipotensión durante procedimientos quirúrgicos que incluyen, pero no limitados a cirugía cardiotoráxica , cirugías de la médula espinal y cirugías de la cabeza y cuello. Para la administración de bolo, las composiciones típicamente se proporcionan en un formato de dosis unitaria y la dosis unitaria proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de nicardipina en una dosis unitaria o volumen de relleno de 0.5 a 10 mi, inclusive. Por ejemplo, la dosis unitaria o volumen de relleno puede ser de 0.5 a 1.0 mi, 1.0 a 2 mi, 2 a 3ml, 3 a 4 mi, 4 a 5 mi, 5 a 6 mi, 6 a 7 mi, 7 a 8 mi, 8 a 9 mi, y 9 a 10 mi. La dosis unitaria o volumen de relleno se puede proporcionar en un contenedor farmacéuticamente aceptable, tal como un frasquito o una jeringa. En algunas modalidades, el contenedor no comprende polímeros polares, por ejemplo, polinivilcloruro . Para proteger a las composiciones de la luz, se pueden utilizar frasquitos o jeringas de color ámbar, y/o el envasado puede además incluir una barrera de luz. La barrera de luz puede ser. una cubierta de aluminio. Los métodos de tratamiento se relacionan a los descubrimientos de los Solicitantes de que las composiciones farmacéuticas de nicardipina co-formuladas con agentes reguladores y/o una sulfobutil éter ß-ciclodextrina reducen el potencial para que la nicardipina precipite en el sitio de inyección, y estabiliza la nicardipina durante el almacenamiento sobre valores especificados de valores de pH. La invención además se relaciona a los descubrimientos de los Solicitantes de que el uso de agentes reguladores con pKa's variables tal que suficiente capacidad de regulación se obtiene sobre el intervalo de pH de 3.5-7.5 pueden ser efectivos en minimizar el potencial para que la nicardipina precipite en el sitio de inyección. Como se muestra en la Figura 2B, los Solicitantes han descubierto que el uso de CAPTISOL® aumenta la solubilidad de nicardipina y reduce las impurezas totales formadas en el almacenamiento de las composiciones, particularmente en los pHs más altos. Este descubrimiento permite el desarrollo de formulaciones de concentración más altas que comprenden' nicardipina a pH más cercano al intervalo de pH fisiológico, y que se pueden utilizar para administración intravenosa directa sin dilución. PREPARACIÓN DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS El complejo de inclusión de la nicardipina y el derivado de ß-ciclodextrina sulfoalquilado se puede preparar de soluciones acuosas, suspensiones o pastas de nicardipina y el derivado (s) de acuerdo con los métodos convencionales. Las soluciones se pueden preparar al adicionar una solución acuosa de ciclodextrina a una solución regulada de la sal de nicardipina con agitación hasta que es mezclado. En algunas modalidades, las formulaciones estables útiles en la administración parenteral se hacen al: (a) disolver una cantidad efectiva de nicardipina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un liquido adecuado que contiene por lo menos un agente regulador y por lo menos uno de un cosolvente y un agente de formación de complejo para formar una solución premezclada, (b) ajusfar el pH de la solución premezclada a un pH entre 3.5 y 7.5, y (c) llenar contenedores farmacéuticamente aceptable con la solución premezclada. En otras modalidades, las formulaciones estables útiles en la administración parenteral se hacen al: disolver la cantidad efectiva de nicardipina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un liquido adecuado que contiene por lo menos un agente regulador y por lo menos uno de un cosolvente para formar una solución premezclada, (b) ajusfar el pH de la solución premezclada a un pH entre 3.5 y 7.5, y (c) llenar contenedores farmacéuticamente aceptables con la solución premezclada. Los procedimientos para el llenado de composiciones farmacéuticas en contenedores farmacéuticamente aceptables, y su procesamiento subsecuente son conocidos en la técnica. Una composición estéril, como se utiliza en la presente, significa una composición que se ha llevado a un estado de esterilidad y no se ha expuesto subsecuentemente con terminación microbiológica, es decir, el contenedor que contiene la composición estéril no se ha comprometido. Estos procedimientos se pueden utilizar para producir productos de fármacos farmacéuticos estériles frecuentemente requeridos para el cuidado de la salud. Ver, por ejemplo, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) y Center for Veterinary Medicine (CVM) , "Guidance for Industry for the Submission Documentat ion for Sterilization Process Validation in Applications for Human y Veterinary Drug Products", (November 1994) . Ejemplos de procedimientos adecuados para producir productos de fármacos farmacéuticos estériles incluyen, pero no están limitados a, esterilización con calor húmedo terminal, óxido de etileno, radiación (es decir, haces gama y de electrones) y técnicas de procesamiento asépticas. Cualquiera de estos procedimientos de esterilización se puede utilizar para producir las composiciones farmacéuticas estériles descritas en la presente. En algunas modalidades, las composiciones se esterilizan terminalmente . La esterilización terminal se puede utilizar para destruir todos, los microorganismos viables dentro del contenedor sellado, final que contiene la composición farmacéutica. El calor, la radiación y medios químicos de esterilización son disponibles. Una autoclave típicamente se utiliza para realizar la esterilización con calor terminal de los productos de fármaco en su envasado final. Los ciclos de autoclave típicos en la industria farmacéutica para lograr esterilización terminal de producto final son 121°C por al menos 10 minutos. Medios adicionales de esterilización incluyen la irradiación gamma y el tratamiento con óxido de etileno.
Las composiciones farmacéuticas estériles se pueden preparar utilizando técnicas de procesamiento asépticas. La esterilidad se mantiene al utilizar materiales estériles y un ambiente de trabajo controlado. Todos los contenedores y aparatos se esterilizan, de preferencia mediante esterilización térmica, antes del llenado. Luego, el contenedor se llena bajo condiciones asépticas, tal como al pasar la composición a través de un filtro y al llenar las unidades. Por lo tanto, las composiciones se pueden llenar estérilmente en un contenedor para evitar el esfuerzo térmico de la esterilización terminal. PREPARACIÓN DE CICLODEXTRINAS Las ß-ciclodextrinas sulfoalquiladas adecuadas para el uso en las composiciones descritas en la presente incluyen los derivados de sulfoalquil éter ß-ciclodextrina descritos en la patente norteamericana No. 5,376,645, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad, y particularmente con referencia a estructuras, propiedades y manufactura del derivado de ß-ciclodextrina sulfoalquilada divulgada en la misma. Estos derivados son de la fórmula: En donde n es 4, 5 o 6; Ri, R2, R3, R4, R5, R6, 7, ¾ y R9 son cada uno independientemente, 0" o un grupo 0-(alquileno de C2-6)S03", en donde por lo menos uno de Ri y R2 es independientemente grupo 0-(alquileno de C2-6)-SC>3~, de preferencia un grupo 0-(CH2)m S03~, en donde es 2 a 6, o más, o 2 a 4, (por ejemplo OCH2CH2CH2S03~ u OCH2CH2CH2CH2S03~) ; y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, Se y Sg son cada uno independientemente como un catión farmacéuticamente aceptable que incluye por ejemplo, H+, metales alcalinos (por ejemplo Li+ , Na+, K+) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, Ca+2, Mg+2) , iones amonio y cationes de amina tales como los cationes alquilaminas de i-6f piperidinas, pirazina, alcanolaminas de C1-6 y cicloalcanolamina de C4_8. En otra modalidad preferida, Ri es un grupo 0- (alquileno de C2-e) _S03~, un grupo O- ( CH2 ) mS03~, (por ejemplo OCH2CH2CH2S03~ o OCH2CH2CH2CH2S03_) ; R2 a R9 son O"; y Si a S9 son como se definió en lo anterior. En otra modalidad preferida, Rx, R2 y R3 son cada uno, independientemente, un grupo, 0- (alquileno de C2-6) -S03", de preferencia un grupo 0- (CH2) mS03~, (por ejemplo OCH2CH2CH2S03" u OCH2CH2CH2CH2S03") ; R4 a R9 son 0" y Sx a S9 son como se definió en lo anterior. En otra modalidad preferida, Rx a R3 son como se definió en lo anterior y por lo menos uno de R4, R6 y s es un grupo O-alquileno de C2-6-S03", de preferencia un grupo O- (CH2)mS03~ (por ejemplo OCH2CH2CH2 SO3" u OCH2CH2CH2CH2S03") ; R5, R7 y R9 son 0"; y Si a S9 son como se definió en lo anterior. En otra modalidad, la ß-ciclodextrina derivada es el éter monosulfobutilico de ß-cylcodextrin . En todavía otra modalidad, la ß-ciclodextrina derivada es sulfobutiléter ß-ciclodextrina (CAPTISOL®) . CAPTISOL® es un material heterogéneo que contiene múltiples especies de sulfobutiléter ß-ciclodextriña que difiere en sus grados de sulfobutilación : un promedio de siete de los 21 hidroxilos disponibles sobre las ß-ciclodextrinas de origen son derivadas con grupos de éter sulfobutilico . El nombre químico y el número de registro CAS para CAPTISOL® son éter sulfobutilico de ß-ciclodextrina , sal de sodio [182 10-00-0]. La fórmula química es C42H o-?· (C4H8S03Na) ?·??20, donde n=aproximadamente 6.5. Así, CAPTISOL® contiene algo de material con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, y quizás una muy pequeña cantidad de 1 y 11 grados de sustitución. CAPTISOL® generalmente se manufactura tal que el grado promedio de sustitución (DS) es aproximadamente 7, y generalmente entre 6.0 y 7.1. Por consiguiente, en algunas modalidades, la ß-ciclodextrina sulfobutilada es una que tiene un promedio de 4 a 8, 6 a 8, 5 a 7, o 6 a 7.5 grados de sulfobutilación . En otras modalidades, la ß-ciclodextrina sulfobutilada comprende especies que tienen una o más de 4, 5, 6, 7, 8, o 9 grados de sulfobutilación o cualquier grado de sulfobutilación separa la fórmula anterior. Por consiguiente, en algunas modalidades, la ß-ciclodextrina sulfobutilada es una que tiene un promedio de 4 a 8 , 6 a 8, 5 a 7 o 6 a 7.5 grados de sulfobutilación . En otra modalidad, Ri, R2, R3, R4, R6 y Rs son cada uno, independientemente, un grupo 0-(alquileno de C2-6)_SC>3~, un grupo 0-(CH2)mS03" (por ejemplo OCH2CH2CH2SO3" u OCH2CH2CH2CH2 SO3" ) ; R5, R7 y R9 son 0"; y Sx a S9 son como se definió en lo anterior. Los términos "alquileno" y "alquilo" con respecto a la fórmula para los derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina (por ejemplo, en el grupo 0- (alquileno de C2-É) S03" o en las alquilaminas ) incluye grupos de alquileno divalentes tanto lineales como ramificados, saturados e insaturados (por ejemplo, que contienen un doble enlace) y grupos alquilo monovalentes, respectivamente. El término "alcanol" con respecto a los derivados de sulfoalquiléter ciclodextrina del mismo modo incluyen componentes de alquilo tanto lineales como ramificados, saturados e insaturados de los grupos alcanol, en los cuales los grupos hidroxilo pueden ser situados en cualquier posición sobre la porción de alquilo. El término "cicloalcanol" incluye alcoholes cíclicos no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, por metilo o etilo) . Con respecto a las composiciones que comprenden nicardipina o un derivado (s) de ciclodextrina. En algunas modalidades, los derivados tienen una estructura expuesta en la fórmula (1), donde la composición total contiene en promedio por lo menos 1 y hasta 3n+6 porciones de ácido alquilsulfónico por molécula de ciclodextrina (n es 4, 5 o 6) . La presente invención también proporciona composiciones de nicardipina que contienen esencialmente solo un tipo de derivados de ciclodextrina. Los derivados de ciclodextrina adecuados son ya sea sustituidos por al menos uno de los grupos hidroxilo primarios (es decir, por lo menos uno de Ri a R3 es un sustituyente ) o se sustituyen en ambos de los grupos hidroxilo primarios o en el grupo hidroxilo en la posición 3 (es decir, tanto por lo menos uno de Ri a R3 y por lo menos uno de R , R6 y R8 son un sustituyente) . Los métodos para hacer los derivados de sulfoalquiléter ciclodextrina son bien conocidos en la técnica y son enseñados en la patente norteamericana No. 5,376,645. Los métodos para formar complejos de los derivados con un fármaco también son bien conocidos en la técnica como es divulgado en la patente norteamericana No. 5,376,645. ASPECTOS ALTERNATIVOS En un aspecto alternativo, la presente invención se relaciona a composiciones farmacéuticas inyectables, listas para uso, premezcladas que comprenden una medicación cardiaca o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y por lo menos uno de un cosolvente y un agente de formación de complejo y un agente regulador. La composición puede además comprender un agente de tonicidad. Las composiciones de preferencia son isotónicas. El pH de las composiciones está de preferencia entre 3 y 7. Las composiciones de preferencia son envasadas en un contenedor farmacéuticamente aceptable, tal como una bolsa, jeringa o frasquito intravenoso. De preferencia, las composiciones se utilizan para el tratamiento de condiciones cardiovasculares y cerebrovasculares. La presente invención también se relaciona a métodos para preparar tales composiciones. En este otro aspecto, el término "premezclado" como se utiliza en la presente, significa una composición farmacéutica que es ya mezclada desde el punto de manufactura y no requiere dilución o procesamiento adicional antes de la administración. El término "premezclado" también puede significar una composición farmacéutica en donde la solución liquida y el ingrediente farmacéutico activo son separados desde el punto de manufactura y el almacenamiento, tal como cuando la solución se almacena en una bolsa intravenosa y el ingrediente farmacéutico activo se liofiliza y se almacena en un frasquito que es conectado a la bolsa, pero no en contacto fluido con la solución hasta solo antes de la administración a un paciente. De preferencia, las composiciones farmacéuticas son soluciones acuosas que se administran mediante inyección, alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden ser liofilizadas y luego reconstituidas en solución salina isotónica, por ejemplo, antes de la administración intravenosa. En este aspecto alternativo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una medicación cardiaca o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Ejemplos de clases de medicaciones cardiacas incluyen beta-bloqueadores, antagonistas del canal de calcio, inhibidores de enzima que convierten . angiotensina , diuréticos, vasodilatadores, nitratos, medicaciones antiplaquetas y anticoagulantes. De preferencia, la medicación cardiaca es un antagonista de canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más de preferencia, la medicación cardiaca es un derivado de dihidropiridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más de preferencia, la medicación cardiaca es nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de nicardipina son clorhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, fumaratos, maleatos y tartratos. La sal farmacéuticamente aceptable preferida de nicardipina es clorhidrato de nicardipina. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender 0.05-1.5 mg/ml de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. De preferencia, las composiciones farmacéuticas comprenden 0.15-0.35 mg/ml de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Más de preferencia, las composiciones comprenden 0.2-0.3 mg/ml de nicardipina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La nicardipina y sus sales farmacéuticamente aceptables, su preparación, y su uso son conocidos en la técnica. Por ejemplo, se divulgan en, entre otras referencias, la patente norteamericana Número 3,985,758, que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden 0.1-15 mg/ml de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, las concentraciones adecuadas de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyen, pero no están limitadas a: 0.1-15 mg/ml, 0.1-10 mg/ml, 0.1-5 mg/ml, 0.1-3.0 mg/ml, 0.1-2.0 mg/ml, 0.1-1.0 mg/ml, 0.9 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.2 mg/ml o 0.1 mg/ml. En este aspecto alternativo, las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para tratar condiciones cardiacas. De preferencia, las composiciones se pueden utilizar para tratar condiciones que son aliviadas por la administración de antagonistas del canal de calcio, tales como condiciones cardiovasculares y cerebrovasculares . Las condiciones cardiovasculares que pueden ser tratadas con las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen angina, isquemia, hipertensión arterial sistémica, falla de corazón congestivo, enfermedad de arteria coronaria, infarto miocardiaco, arritmias cardiacas, cardiomiopatias y arterioesclerosis . Las condiciones cerebrovasculares que pueden ser tratadas con las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen hipertensión pulmonar, insuficiencia cerebral y migraña. De preferencia, las composiciones se pueden utilizar para tratar hipertensión. En este aspecto alternativo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también comprenden por lo menos uno de un cosolvente y un agente de formación de complejo. Por lo tanto, las composiciones pueden comprender un cosolvente, un agente de formación de complejo, cosolventes múltiples, agentes de formación de complejo múltiples, un cosolvente y un agente de formación de complejo, un cosolvente y agente de formación de complejo múltiples, un agente de formación de complejo y cosolventes múltiples, o cosolventes múltiples y agentes de formación de complejo múltiples. En este aspecto alternativo, la nicardipina y sus sales farmacéuticamente aceptables son solo ligeramente solubles en agua. Los cosolventes y agentes de formación de complejo ayudan a solubilizar la nicardipina en la solución acuosa de la composición farmacéutica. Los cosolventes y agentes de formación de complejo son especialmente benéficos cuando una alta concentración de nicardipina está presente, tal como las composiciones de la presente invención. Una ventaja de las composiciones de la presente invención es que tienen una alta concentración de nicardipina, que permite que la composición sea administrada utilizando un volumen inferior de fluido intravenoso. Tales composiciones pueden ser una opción de tratamiento para un número más grande de pacientes, especialmente pacientes restringidos en volumen. En este aspecto alternativo, los pacientes y condiciones médicas que pueden beneficiarse desde una concentración más alta y volumen de fluido inferior de nicardipina incluyen, pero no están limitadas a, lo siguiente: falla de cardiaca congestiva aguda; pediatría; crisis hipertensiva en pacientes de edad avanzada donde la sobrecarga de fluido es un problema mayor; todas las áreas de ataque apoplético agudas incluyendo AIS, ICH y SAH para controlar la presión sanguínea; hipotensión controlada durante procedimientos quirúrgicos que incluyen la cirugía cardiotoráxica (CABG, coartación de la aorta, etc.), cirugías de la médula espinal y cirugías de la cabeza y cuello; y neurocirugía para el control de la endarterectomía de post carótida de hipertensión de rompimiento, lesión de cerebro traumática y tratamiento potencial de hipertensión y vasospasmo.
En este aspecto alternativo, además de aumentar la solubilidad, los cosolventes y agentes de formación de complejo aumenta la estabilidad de las composiciones farmacéuticas. Además, se pueden hacer cambios a la concentración de cosolventes y agentes de formación de complejo en las composiciones farmacéuticas con el fin de ajustar la tonicidad de las composiciones farmacéuticas. Los cosolventes farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica y son comercialmente disponibles. Los cosolventes típicos incluyen poliet ilenglicol (PEG) , propilenglicol (PG), etanol y sorbitol. De preferencia, la concentración de cosolvente es 0.1-10% en peso/volumen que dependerá el pH de la composición. Más de preferencia, la concentración de cosolvente es 0.1-5%. Mucho más de preferencia, la concentración de cosolvente es 0.1-2%. Los cosolventes preferidos para las composiciones farmacéuticas son propilenglicol y sorbitol. De preferencia, la concentración de propilenglicol es 0.1-2%. Más de preferencia, la concentración de propilenglicol es 0.1-1%. Mucho más de preferencia, la concentración de propilenglicol es 0.3%. Una concentración preferida de sorbitol es 0.1-2%. Una concentración aún más preferida de sorbitol es 0.1-1%. Una concentración mucho más preferida de sorbitol es 0.5%. En este aspecto alternativo, los agentes de formación de complejo farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica y comercialmente disponibles. Los agentes de formación de complejo típicos incluyen ciclodextrinas , tales como ciclodextrinas naturales y ciclodextrinas químicamente modificadas. De preferencia, el agente de formación de complejo es beta ciclodextrina . Los agentes de formación de complejo preferidos para las composiciones farmacéuticas son 2-hidroxipropil- -ciclodextrina (2HPBCD) y sulfobutiléter- -ciclodextrina (SBEBCD). De preferencia, la concentración de agente de formación de complejo es 0.1-25% en peso/volumen. Más de preferencia, la concentración de agente de formación de complejo es 0.1-10%. Mucho más de preferencia, la concentración de agente de formación de complejo es 0.1-5%. De preferencia, la concentración de 2HPBCD es 15-25%. Más de preferencia, la concentración de 2HPBCD es 20-25%. La concentración preferida de SBEBCD es 0.1-10%. Una concentración aun más preferida de SBEBCD es 0.1-5%. La concentración mucho más preferida de SBEBCD is 0.75 a 1%. Además, las composiciones farmacéuticas en este aspecto alternativo pueden comprender un agente regulador. Sin embargo, las composiciones pueden comprender múltiples agentes reguladores. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención están de preferencia cercanas al pH fisiológico con el fin de minimizar la incidencia de flebitis en la administración. Sin embargo, el pH de la composición farmacéutica también afecta la solubilidad y estabilidad de nicardipina en la composición. Generalmente, conforme el pH de la composición farmacéutica se incrementa, disminuye la solubilidad acuosa de nicardipina. Como resultado, el difícil solubilizar nicardipina cercana al pH fisiológico. Además, la composición debe tener suficiente capacidad reguladora tal que la solución no precipita en la dilución con la sangre cuando es administrada. Los agentes de regulación se utilizan para ajusfar el pH de las composiciones farmacéuticas en este aspecto alternativo también. La fecha de las composiciones de preferencia entre 3.5 y 7.5. Más de preferencia, el pH de las composiciones está entre 4 y 6. Aun más de preferencia el pH de las composiciones está entre 4.0 y 5.5. Mucho más de preferencia, el pH de la composición está entre 4.5 y 5.2. En este aspecto alternativo, los agentes reguladores típicos incluyen acetato, glutamato, citrato, tartrato, benzoato, lactato, histidina u otros aminoácidos, gluconato, fosfato y succinato. Los agentes reguladores preferidos son acetato y succinato. Una concentración de agente regulador preferida es 1-100 mM. Una concentración de agente regulador más preferida es 1-50 mM. Una concentración de agente regulador aun más preferida es 25-35 mM. En este aspecto alternativo, de preferencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son isotónicas, es decir, en el intervalo de 270-328 mOsm/kg. Sin embargo, las composiciones pueden tener una tonicidad en el intervalo de 250-350 mOsm/kg. Por lo tanto, las composiciones pueden ser ya sea ligeramente hipotónicas, 250-269 mOsm/kg, o ligeramente hipertónicas, 329-350 mOsm/kg. De preferencia, la tonicidad de las composiciones farmacéuticas se vuelve isotónica al ajustar la concentración de cualquiera de uno o más de cosolvente, agente de formación de complejo y agente regulador en la solución. En este aspecto alternativo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden además comprender un agente de tonicidad. Sin embargo, las composiciones pueden además comprender múltiples agentes de tonicidad. Los agentes de tonicidad son bien conocidos en la técnica y comercialmente disponibles. Los agentes de tonicidad típicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. El agente de tonicidad preferido es cloruro de sodio. Una concentración de agente de tonicidad preferida es 1-200 mM. Una concentración de agente de tonicidad más preferida es 75-125 mM. Una concentración de agente de tonicidad aun más preferida es 90-110 mM. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son de preferencia envasadas en contenedores farmacéuticamente aceptables en este aspecto alternativo. Los contenedores farmacéuticamente aceptables incluyen bolsas intravenosas, botellas, frasquitos y jeringas. Los contenedores preferidos incluyen bolsas intravenosas y jeringas, que son de preferencia basadas en polímero, y frasquitos y botellas intravenosas, que son de preferencia hechos de vidrio. También se prefiere que los componentes del contenedor que entran en contacto con la composición farmacéutica no contengan polivinilcloruro (PVC). El contenedor mucho más preferido es una bolsa intravenosa que no tiene cualquiera de los componentes que contienen PVC en contacto con la composición farmacéutica. También es deseable proteger las composiciones farmacéuticas de la luz. Por lo tanto, el contenedor puede, opcionalmente además comprender una barrera de luz. Una barrera de luz preferida es una cubierta de aluminio. Este aspecto alternativo también proporciona métodos como es descrito en lo anterior para preparar las composiciones farmacéuticas que son estériles. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proponen para ser ilustrativos y no limitativos para la descripción general. Los Ejemplos 6 hasta 11 divulgan modalidades específicas de las composiciones farmacéuticas que son principalmente ilustrativas de los aspectos alternativos descritos en la presente . Ejemplo 1. Estudio de solubilidad de fases para evaluar la formación en complejo de HCl de nicardipina y CAPTISOL® como una función del pH . En este estudio de solubilidad de fases, HCl de nicardipina, en cantidades que excedieron su solubilidad, se tomaron en frasquitos que contienen soluciones reguladoras en el intervalo de pH de 3.6-7.4 y que contienen CAPTISOL® en el intervalo de concentración de 2-40% p/v. Estas evaluaciones también se hicieron para soluciones reguladoras que no contienen CAPTISOL®. Los frasquitos se sellaron y se agitaron a temperatura ambiente hasta que se alcanzó el equilibrio. Subsecuentemente, alícuotas de muestra de prueba se retiraron, se filtraron y la concentración del fármaco se determinó mediante RP-HPLC con detección de UV. Como se muestra en la Figura 1, la solubilidad de HCl de nicardipina disminuyó con el pH incrementado. A un valor de pH dado, conforme se incrementa la concentración de CAPTISOL® se incrementa la solubilidad de HCl de nicardipina. Debido a este incremento significante en la solubilidad, el uso de CAPTISOL® permite la solubilización del fármaco más cercano a los pH' s fisiológicos. Ejemplo 2. Evaluación de estabilidad de las formulaciones de HCl de nicardipina. HCl de nicardipina a una concentración objetivo de 0.5 mg/ml en solución reguladora de a-acetato 10 mM se estudió. Todas las formulaciones se llenaron en frasquitos de vidrio ámbar con tapones elastoméricos recubiertos (por ejemplo, Daikyo Flurotech Stoppers) y se esterilizaron terminalmente . Los valores de pH evaluados incluyen 3.5, 4.0, 4.5, 5.0 y 5.5. Las formulaciones ya sea que no contuvieron CAPTISOL®, o contuvieron CAPTISOL® 2 o 5% . Los franquitos se invirtieron y se almacenaron a 55°C por hasta aproximadamente 5 semanas. En cada punto de tiempo de estabilidad, alícuotas de muestra de prueba se retiraron, y la concentración de nicardipina y niveles de impurezas se determinaron mediante RP-HPLC con detección de UV. Las evaluaciones de estabilidad se hicieron al monitorear (1) la pérdida en la concentración de HC1 de nicardipina (potencia) (ver, FIG. 2A) y (2) formación de impurezas relacionadas con el producto totales como una función del tiempo (FIG 2B) . La prueba hecha bajo estas condiciones de esfuerzo ayuda a acelerar la degradación del producto y proyecta la viabilidad del producto en condiciones de almacenamiento relevantes en un periodo de tiempo más corto . Basado en la literatura publicada, para las descomposiciones de fármaco usualmente caen en el intervalo de 12 a 24 Kcal/mol, con un valor típico de 19-20 Kcal/mol. Bajo estas condiciones (suposición Ea=19.4 Kcal/mol) -2.9 semanas de almacenamiento a 55°C corresponde a un producto con 18 meses de expiración a 25°C (ver, por ejemplo, Connors, K. A., y colaboradores, Chemical Stability of Pharmaceuticals , A Handbook for Pharmacists, John iley & Sons, 2d ed. 1986) . Como se muestra en la Figura 2A, para formulaciones de CAPTISOL, la pérdida en la potencia de productos (es decir, concentración de fármaco) se reduce sobre el intervalo de pH de 3.5-5.5. Por ejemplo, para formulaciones sin CAPTISOL®, la concentración objetivo de 0.5 mg/mL no podría ser alcanzada para formulaciones a pH 5.0 y 5.5. Sin embargo, para formulaciones con CAPTISOL® 2 y 5%, la pérdida de fármaco fue menor que 5% para todas las formulaciones en el intervalo de pH de 4.0-5.5. La formación de todas las impurezas relacionadas con el producto se muestra en la Figura 2B. Se observó que los niveles de impurezas fueron más altos para las formulaciones de pH 3.5 sin CAPTISOL®. En este pH, como conforme se incrementó la concentración de CAPTISOL®, se redujeron los niveles de impurezas. También se observó que el efecto del pH sobre la información de impurezas fue diferente para las formulaciones con CAPTISOL® y las formulaciones sin CAPTISOL®. Para las formulaciones sin CAPTISOL® el % de niveles de impurezas se incrementó con el pH, sin embargo, para todas las formulaciones de CAPTISOL®, la tendencia inversa se observó (ver, la Figura 2B) . La reducción en los niveles de impurezas totales se observa conforme se incrementó la concentración de CAPTISOL® en las formulaciones. Por ejemplo, los niveles de impurezas totales fueron los más bajos para formulaciones que contienen CAPTISOL®.5% . Basado en estos resultados de estabilidad para ambas formulaciones de CAPTISOL® y sin CAPTISOL®, un intervalo de pH que permite el desarrollo del producto de fármaco con estabilidad aceptable a temperatura ambiente puede ser identificado. Para formulaciones sin CAPTISOL®, el intervalo de pH es limitado a 3.5<pH<5.0. Las formulaciones de CAPTISOL® permiten un intervalo de pH más amplio para el desarrollo de producto, 3.5<pH<5.5, permitiendo ¦ el desarrollo de una formulación más cercana a la fisiológica. Además, el pH>3.5, las formulaciones de CAPTISOL® también se asociaron con pérdida de fármaco absorbente reducida y formación de impurezas total en el almacenamiento en sistemas de contenedores farmacéuticamente aceptables. Ejemplo 3. Efecto de las formulaciones de CAPTISOL® sobre la precipitación de clorhidrato de nicardipina en el modelo de precipitación estático. En este estudio, formulaciones de HC1 de nicardipina de 0.3 mg/mL hechas en solución reguladora de Na-acetato 30 mM, pH 4.5, que contiene CAPTISOL® 0-3% p/v se evaluaron para su potencial para la precipitación en el sitio de inyección. Varias diluciones de cada formulación se prepararon utilizando una solución de pH 7.4 con capacidad reguladora comparable a la sangre (por ejemplo, solución reguladora de fosfato de Sorensen pH 7.4 ) y la opacidad de la muestra se midió al monitorear el % de Transmisión de luz a una longitud de onda de 490 nm utilizando un espectrofotómetro . Para la precisión del ensayo mejorada, este método se desarrolló utilizando un formato de placa de 96 cavidades. Una relación de dilución de 1.0 correspondería a una muestra de prueba sin dilución por la solución reguladora de pH 7.4 como una relación de dilución 0.5 correspondería a una muestra de prueba donde la formulación s volumétricamente diluida a 1:1 con la solución reguladora de pH 7.4, y del mismo modo, una relación de dilución de 0 correspondería a una muestra de prueba que contiene solamente la solución reguladora de pH 7.4. La Figura 3 muestra la transmisión como una función del factor de dilución para las formulaciones de CAPTISOL® evaluadas. Una disminución en el valor de % de transmisión medido es indicativa de la opacidad incrementada debido a la precipitación del fármaco. Los resultados del estudio claramente sustentan que conforme a la concentración de CAPTISOL® es incrementada en la formulación, la opacidad demuestra que es indicativa para el potencial para precipitación de fármaco en dilución con sangre en el sitio de inyección, es considerablemente reducida. Resultados preliminares (ver el Ejemplo 5) con un modelo dinámico (el complejo se inyecta en una solución fluyente mantenida al gasto de flujo de la sangre) sustenta la habilidad del CAPTISOL® para reducir la precipitación también. Ejemplo 4. Efecto de las formulaciones de solución reguladora mezclada sobre la precipitación de clorhidrato de nicardipina en el modelo de precipitación estático. La Figura 4 muestra la opacidad medida como una función del factor de dilución para las formulaciones de solución reguladora mezcladas evaluadas con el mismo procedimiento como el Ejemplo 3. Las formulaciones fueron como sigue: Formulación de Acetato-Citrato-Fosfato : 0.3 mg/ml de HC1 de Nicardipina, Acetato 30 mM, Citrato 30 mM, Fosfato 30 mM, NaCl 69.5 mM pH 4.5, Formulación de Acetato-Citrato : 0.3 mg/ml de HC1 de Nicardipina, Acetato 30 mM, Citrato 30 mM, NaCl 97mM, pH 4.5, Formulación de Acetato: 0.3 mg/mL de HC1 de Nicardipina, Acetato 30 mM, pH 4.5. Como se observó para las formulaciones de CAPTISOL® la disminución en la opacidad claramente sustenta que el uso de la combinación de soluciones reguladoras con pKa variables tal que suficiente capacidad de regulación se obtiene en el intervalo de pH de 3.5-7.5 también es una estrategia efectiva para minimizar el potencial para la precipitación de fármaco en el sitio de inyección. Ejemplo 5. Estudio para evaluar el potencial para la precipitación de nicardipina en el sitio de inyección usando un modelo de Precipitación In Vitro Dinámico . La Figura 5 muestra los resultados experimentales para predecir el potencial para la precipitación de fármaco utilizando un procedimiento de prueba in vitro dinámico (Referencia: Yalkowsky y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 92, No. 8, 2003). El modelo simula la inyección de formulaciones en la vena y detecta la precipitación. Todas las formulaciones de la Figura 5 contuvieron 0.5 mg/ml de HCl de Nicardipina. Las formulaciones de izquierda a derecha en la Figura 5 fueron como sigue: -0.5 mg/mL de HCl de Nicardipina diluido del producto de ampolleta de 2.5 mg/mL actual utilizando solución salina. -0.5 mg/mL de HCl de Nicardipina, Acetato 50 mM, Succinato 50 mM y solución reguladora de Fosfato 50 mM, HaCl 106 mM, pH 4.2. -0.5 mg/mL de HCl de Nicardipina, NaCl 138 mM en Acetato 30 mM, Succinato 30 mM y solución reguladora de Fosfato 30 mM, pH 4.2. -0.5 mg/mL de HCl de Nicardipina, NaCl 152 mM en Acetato 10 mM, Succinato 10 mM y solución reguladora de Fosfato 10 mM, pH 4.2. -0.5 mg/mL de HC1 de Nicardipina, NaCl 130 mM y CAPTISOL® 2.5% (p/v) en solución reguladora de Acetato 50 mM, pH 4.5. -0.5 mg/mL de HC1 de Nicardipina, NaCl 90 mM y CAPTISOL® 5.0% (p/v) en solución reguladora de Acetato 50 mM, pH 4.5. -0.5 mg/mL de HC1 de Nicardipina, NaCl 20 mM y CAPTISOL® 10.0% (p/v) en solución reguladora de Acetato 50 mM, pH 4.5. Cada una de la formulación anterior se inyectó en una proporción de inyección de 5 ml/min (triplicado) , en una solución reguladora de Fosfato de Sorensen isotónica fluyente con capacidad reguladora comparable a la sangre (pH 7.4, con un gasto de flujo en 5 ml/min) . La mezcla de varias formulaciones y la solución reguladora de Sorenson pasaron a través de una celda de flujo un detector de UV y el precipitado resultante se midió al monitorear la absorbencia en 540 nm. Una absorbencia máxima disminuida indica un potencial disminuido para la precipitación. Consistente con los resultados demostrados en el modelo estático (Figuras 3 y 4), los resultados en la Figura 5 del modelo de precipitación in vitro dinámico indica que CAPTISOL® es efectivo en minimizar la precipitación de fármaco. Por ejemplo, el nivel de precipitación disminuyó cuando las concentraciones de CAPTISOL® se incrementaron de 2.5% a 10.0% (p/v) . Además, el uso de formulaciones reguladoras mezcladas, también redujo el potencial para la precipitación de fármaco. EJEMPLOS 6 HASTA 11 Los Ejemplos 6-11 ilustran experimentos realizados utilizando modalidades especificas. Los experimentos en los Ejemplos 6-11 se realizaron a 45°C con el fin de simular las condiciones de esfuerzo que causan suficiente degradación de producto en un periodo de tiempo relativamente corto. Las comparaciones de estabilidad se hicieron contra la formulación de control (CF) y/o la formulación de producto comercial (CPF) con el fin de estimar las diferencias relativas en superficies de degradación. La CPF es un producto de fármaco comercializado y, por lo tanto, el comportamiento de degradación de la molécula es bien entendido como una función de la temperatura y el tiempo. Los datos de estabilidad están disponibles para el producto comercializado hasta 36 meses a temperatura ambiente, 22-27°C, y 40°C. La exposición razonada utilizada en esta evaluación de clasificación preliminar es que la cinética de degradación de los prototipos de formulación evaluados fue comparable a la CPF en temperaturas de esfuerzo, la estabilidad de producto de fármaco probablemente seria comparable o mejor a la temperatura ambiente. La formulación de prototipo actual es estable por al menos 18 meses a 25°C, y por lo tanto se proyecta que los prototipos de formulación evaluados pueden tener estabilidad comparable o mejor. Ejemplo 6. Preparación de Formulación y Análisis Soluciones reguladoras apropiadas , tales como acetato o succinato, que contienen los cosolventes deseados, tal como sorbitol o propilenglicol y/o agentes de formación de complejo, tales como SBEBCD o 2HPBCD, se prepararon. Los agentes de tonicidad apropiados, tales como cloruro de sodio, se prepararon y se adicionaron a algunas de las composiciones farmacéuticas. Basado en el volumen de formulación final y la concentración de fármaco objetivo, usualmente 0.2-0.3 mg/mL, de nicardipina se pesó en un contenedor de vidrio apropiado y solución reguladora preparada se adicionó para disolver el fármaco. El agente de tonicidad, si lo hay, luego se adicionó. La solución luego se sónico por hasta 45 minutos para facilitar la disolución del fármaco. Después de la disolución del fármaco, la solución se filtró a través de un filtro de jeringa de 0.45 pm (Acrodisc LC 13 mm Syringe filter, PVDF Membrane from Life Sciences, PN 4452T) . Cuando se filtran, las primeras pocas gotas se desecharon y la solución restante se recolectó en otro contenedor de vidrio. Las formulaciones ¦ preparadas se suministraron subsecuentemente en ya sea frasquitos o bolsas intravenosas. Las siguientes formulaciones farmacéuticas isotónicas se hicieron de acuerdo con el protocolo anterior: Composición Farmacéutica 1 (PC 1): 0.2-0.3 mg/ml clorhidrato de nicardipina, sorbitol 3.7%, y Na- acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es .0. Composición Farmacéutica 2 (PC 2) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.7%, y a-acetato 50 m , en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 3 (PC 3) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 2.8%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 4 (PC 4) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.1%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 5 (PC 5) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 4.1%, y Na-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 6 (PC 6) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.9%, y Na-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 7 ( PC 7 ) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 4.1%, y Na-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es Composición Farmacéutica 8 ( PC 8 ) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.8%, y Na-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición Farmacéutica 9 (PC 9) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 6.5%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 10 (PC 10) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 6.5%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 6.0. Composición Farmacéutica 11 (PC 11) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobut iléter-ß-ciclodextrina 8.5%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 12 (PC 12) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 8.5%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 6.0. Composición Farmacéutica 13 (PC 13) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 8.5%, y Na-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 14 (PC 14) : 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextriña 8.5%, y Na-citrato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 15 (PC 15): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, 2-hidroxipropil-3-ciclodextrina 22.5%, y Na-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 16 (PC 16): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, 2-hidroxipropil- -ciclodextrina 22.5%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 17 (PC 17): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, 2-hidroxipropil- -ciclodextrina 17.5%, y Na-acetato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 18 (PC 18): 0.2-0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina 17.5%, y Na-succinato 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Formulación de Producto Comercial (Ampolleta) (CPF) : 2.5 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, citrato 2.5 mM, y sorbitol 5%, en donde el pH de la composición es 3.5. Formulación de Control (CF) : 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, citrato 2.5 mM, y sorbitol 5%, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 19 (PC 19): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, acetato de sodio 50 mM, citrato de sodio 50 mM, y succinato de disodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 20 (PC 20) : 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, acetato de sodio 50 mM, citrato de sodio 50 mM, y succinato de disodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición Farmacéutica 21 (PC 21): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, acetato de sodio 50 mM, citrato de sodio 50 mM, y succinato de disodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 22 (PC 22) : 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, acetato de sodio 50 mM, citrato de sodio 50 mM, y succinato de disodio 25 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 23 (PC 23): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 4.1%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 24 (PC 24): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 4.1%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición Farmacéutica 25 (PC 25): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 3.7%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 26 (PC 26): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 2.8%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 27 (PC 27): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.9%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 28 (PC 28): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.8%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición Farmacéutica 29 (PC 29): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.7%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 30 (PC 30): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.1%, y succinato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5.
Composición Farmacéutica 31 (PC 31): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 6.5%, y succinato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 32 (PC 32) : 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 6.5%, y succinato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 6.0. Composición Farmacéutica 33 (PC 33): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina 22.5%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 34 (PC 34) : 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, 2-hidroxipropil- ~ ciclodextrina 17%, y succinato de disodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.5. Composición Farmacéutica 35 (PC 35): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 0.3%, sorbitol 0.5%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 90 mM, en donde el pH de la composición es 5.2. Composición Farmacéutica 36 (PC 36): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol .0.3%, sorbitol 2.0%, acetato de sodio 30 mM, NaCl 45 mM, en donde el pH de la composición es 5.2. Composición Farmacéutica 37 (PC 37): 1.5 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 9%, y acetato de sodio 30 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición Farmacéutica 38 (PC 38): 1.5 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 9%, y acetato de sodio 30 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición Farmacéutica 39 (PC 39) : 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, y acetato de sodio 30 mM, en donde el pH de la composición es 3.5. Composición Farmacéutica 40 (PC 40): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, y acetato de sodio 30 mM, en donde el pH de la composición es 4.0. Composición farmacéutica 41 (PC 41): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, y acetato de sodio 30 mM, en donde el pH de la composición es 4.5; Composición farmacéutica 42 (PC 42): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.8%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 110 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición farmacéutica 43 (PC 43): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.8%, propilenglicol 0.3%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 85, en donde el pH de la composición es 5.0.
Composición farmacéutica 44 (PC 44) : 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.8%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 110 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 45 (PC 45) : 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.8%, acetato de sodio 30 mM, y dextrosa 200 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 46 (PC 46): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 0.75%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 125 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 47 (PC 47): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.0%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 125 mM, en donde el pH de la composición es 415. Composición farmacéutica 48 (PC 48): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 3.4%, y succinato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.6. Composición farmacéutica 49 (PC 49): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, propilenglicol 1.3%, y acetato de sodio 50 mM, en donde el pH de la composición es 5.6.
Composición farmacéutica 50 (PC 50): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.8%, acetato de sodio 30 m , y NaCl 110 mM, en donde el pH de la composición es 5.0. Composición farmacéutica 51 (PC 51): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 0.75%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 125 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 52 (PC 52): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.0%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 124 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 53 (PC 53) : 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 0.5%, propilenglicol 0.3%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 90 mM, en donde el pH de la composición es 5.2. Composición farmacéutica 54 (PC 54): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 1.0%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 125 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 55 (PC 55): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina 0.75%, acetato de sodio 30 mM, y NaCl 125 mM, en donde el pH de la composición es 4.5. Composición farmacéutica 56 (PC 56): 0.3 mg/ml de clorhidrato de nicardipina, sorbitol 0.5%, propilenglicol 0.3%, acetato de sodio 50 mM, y NaCl 90 mM, en donde el pH de la composición es 5.2. La concentración de excipiente en la formulación de control (CF) es idéntica a la formulación de producto comercial (CPF) , CARDENE® I.V. (ampolleta). Sin embargo, la concentración de ingrediente activo en la formulación comercial y de control es diferente. En la formulación de producto comercial (CPF) , la concentración de clorhidrato de nicardipina en la ampolleta es 2.5 mg/mL antes de ¦ la dilución, y 0.1 mg/ml después de la dilución con fluidos IV apropiados antes de la administración. La formulación de control (CF) , que es diseñada para bolsas intravenosas listas para uso premezcladas tal que no se requiere dilución adicional con fluidos intravenosos, tiene una concentración de clorhidrato de nicardipina concentración de 0.3 mg/mL. El propósito de la formulación de control fue ayudar a estimar la propensión de degradación de las formulaciones evaluadas. Los perfiles de degradación comparables en condiciones de esfuerzo son indicativos de la estabilidad de formulación comparable . Ejemplo 7. Datos de Estabilidad del Frasquito con Formulaciones de Sorbitol y Propilenglicol La estabilidad en frasquitos de composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden un cosolvente y un agente regulador se compararon con la formulación de control y con la formulación de producto comercial. La estabilidad se determinó al comparar la concentración de fármaco durante el tiempo para las siguientes composiciones. Específicamente las composiciones enseguida se prepararon de acuerdo con el método en el Ejemplo 6: Na-acetato 50 mM, pH 3.5. sorbitol 4.1% (PC 5), Na-acetato 50 mM,' pH 3.5. propilenglicol 1.9% (PC 6) , Na-acetato 50 mM, pH 4.5, sorbitol 4.1% (PC 7), Na-acetato 50 mM, pH 4.5, propilenglicol 1.8% (PC 8) , Na-acetato 50 mM, pH 5.0, sorbitol 3.7% (PC 1), Na-acetato 50 mM, pH 5.0, propilenglicol 1.7% (PC 2) , Formulación de control: 0.3 mg/mL, citrato 2.5 mM, sorbitol 5%, pH 3.5 (CF) , y Formulación de producto comercial: 2.5 mg/ml, citrato 2.5 mM, sorbitol 5%, pH 3.5 (CPF) . Estos estudios de estabilidad se realizaron en frasquitos de vidrio de 2 mi y á condiciones de temperatura elevada, en este caso 45°C. La estabilidad de la formulación se monitoreo al medir la concentración de fármaco mediante RP-HPLC contra una curva estándar. Las mediciones de concentración de fármaco se tomaron al inicio del experimento, 7 días y 21 días, excepto para la formulación de producto comercial, las mediciones que se tomaron en el inicio del experimento y 46 dias. Estas mediciones luego se convirtieron en un porcentaje con el fin de mostrar el porcentaje de fármaco restante después de un periodo de tiempo . Los datos de estos estudios de estabilidad se muestran en las Tablas enseguida PC# Conc . de Fármaco % de Conc . de % de (µ?/?a?) Fármaco Fármaco ^g/ml) Fármaco t=0 Restante t=46 dias Restante CPF 2553 100 2265 89 datos muestran que la estabilidad frasquitos, concentración de fármacos durante el tiempo, de las composiciones farmacéuticas de la presente invención que contienen cosolventes ¦ son comparables con tanto la formulación de control (CF) como con la formulación de producto actual (CPF) . Además, las composiciones no tuvieron productos de degradación adicionales con relación a la formulación de control (datos no mostrados) . Ejemplo 8: Datos de Estabilidad en el Frasquito con Formulaciones de SBEBCD La estabilidad en frasquitos de composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprende un agente de formación de complejo y un agente regulador se compararon con la formulación de control y la formulación de producto comercial. La estabilidad se determinó al comparar la concentración de fármaco durante el tiempo para las siguientes composiciones. Específicamente las composiciones enseguida se prepararon de acuerdo con el método en el Ejemplo 6: Na-acetato 50 mM, SBE-beta ciclodextrina 8.5%, pH 5.0 (PC 13) , Na-citrato 50 mM, SBE-beta ciclodextrina 8.5%, pH 5.5 (PC 14) , Na-succinato 50 mM, SBE-beta ciclodextrina 8.5%, pH .5 (PC 11) , Na-succinato 50 mM, SBE-beta ciclodextrina 8.5%, pH 6.0 (PC 12) , Formulación de control: 0.3 mg/mL, citrato 2.5 mM, sorbitol 5%, pH 3.5 (CF) , y Formulación de producto comercial: 2.5 mg/ml, citrato 2.5 mM, sorbitol 5%, pH 3.5 (CPF) . Estos estudios de estabilidad se realizaron en frasquitos de vidrio de 2 mi y a condiciones de temperatura elevada, en este caso 45°C. La estabilidad de la formulación se monitoreo al medir la concentración de fármaco mediante RP-HPLC contra una curva estándar. Las mediciones · de concentración de fármaco se tomaron al inicio del experimento, 6 días, 13 días y 30 días, excepto para la formulación de producto comercial, las mediciones que se tomaron en el inicio del experimento y 46 días. Estas mediciones luego se convirtieron en un porcentaje con el fin de mostrar un porcentaje de fármaco restante después de un período de tiempo. Los datos de estos estudios de estabilidad se muestran en las siguientes Tablas. PC# [Fármaco] % de [Fármaco] % de [Fármaco] % de [Fármaco] % de (pg/ral) Fármaco (µ?/p??) Fármaco ( g/ml) Fármaco (pg/ml) Fármaco t=0 Restante t=6 d Restante t=13 d Restante t=30 d Restante 13 381 100 387 101 413 108 390 102 14 334 100 339 101 352 105 333 100 11 364 100 378 104 396 109 364 100 12 318 100 341 107 355 112 326 103 CF 339 100 352 104 363 107 338 100 datos muestran que la estabilidad frasquitos, concentración de fármaco durante el tiempo, de las composiciones farmacéuticas de la presente invención que contiene SBEBCD son comparables con tanto la formulación de control (CF) como con la formulación de producto comercial (CPF). Además, las composiciones no tuvieron productos de degradación adicionales con relación a la formulación de control (datos no mostrados) . También es notable que la concentración objetivo de 0.2-0.3 mg/mL podría ser fácilmente alcanzada en la presencia de sulfobutiléter- -ciclodextrina . Ejemplo 9: Datos de Estabilidad en Bolsa Intravenosa con Formulaciones de Sorbitol y Propilenglicol La estabilidad en bolsas intravenosas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden un co-solvente y un agente regulador se compararon con una formulación de control. La estabilidad se determinó al comparar la concentración de fármaco durante el tiempo para las siguientes composiciones. Específicamente, las composiciones enseguida se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 6: Na-acetato 50 mM, pH 3.5, sorbitol 4.1% (PC 5), a-acetato 50 mM, pH 3.5, propilenglicol 1.9% (PC 6) , y Formulación de control: 0.3 mg/mL, citrato 2.5 mM, sorbitol 5%, pH 3.5 (CF) . Estos estudios de estabilidad se realizaron en bolsas intravenosas de 50 mi y a condiciones de temperatura elevadas, en este caso 45°C. La estabilidad de la formulación se monitoreó al medir la concentración de fármaco mediante RP-HPLC contra una curva estándar. Las mediciones de concentración de fármaco se tomaron al inicio del experimento, 7 días y 21 días. Estas mediciones luego se convirtieron en un porcentaje con el fin de mostrar el porcentaje de fármaco restante después de un período de tiempo . Los datos de estos estudios de estabilidad se muestran en la Tabla enseguida. PC # Conc. de % de Conc . de % de Conc . de % de Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco ( g/ml) Restante (pg/ml) Restante ( g/ml) Restante t=0 t=7 t=21 Dias dias 5 314 100 317 101 319 102 6 302 100 311 103 297 98 CF 302 100 276 92 264 88 Los datos muestran que la estabilidad en bolsas intravenosas, concentración de fármaco durante el tiempo, de las composiciones farmacéuticas de la presente invención que contienen cosolventes son comparables con la formulación de control. Además, las composiciones no tuvieron productos de degradación adicionales con relación a la formulación de control (datos no mostrados). Finalmente, la adsorción del fármaco sobre la superficie de la bolsa fue mínima en pH 3.5. Ejemplo 10: Datos de Estabilidad en Bolsa Intravenosa con Formulaciones de HPCD La estabilidad de una composición farmacéutica de la presente invención que comprende un agente de formación de complejo y un agente regulador se evaluó en tanto frasquitos como en bolsas intravenosas. La estabilidad se determinó al comparar la concentración de fármaco durante el tiempo para la siguiente composición. Específicamente, la composición enseguida se preparó de acuerdo con el método en el Ejemplo 6: Na-acetato 50 mM, pH 5.0, HPCD 22.5% (PC 15). Estos estudios de estabilidad se realizaron en bolsas intravenosas de 50 mi y a condiciones de temperatura elevada, en este caso 45°C. Las evaluaciones de estabilidad se hicieron con un volumen de llenado de 10 mi en las configuraciones de bolsa tanto vertical como invertida. Estas evaluaciones se hicieron con relación a la misma formulación en un frasquito de vidrio de 2 mi, como un control. La estabilidad de la formulación se monitoreó al medir la concentración de fármaco mediante RP-HPLC contra una curva estándar. Las mediciones de concentración de fármaco se tomaron al inicio del experimento, 1 día, 2 días, 6 días, 9 días y 16 días. Los datos de estos estudios de estabilidad se muestran en la Tabla enseguida.
Los datos muestran que la estabilidad, concentración de fármaco durante el tiempo, de la composición farmacéutica de la presente invención que contiene el agente de formación de complejo es más prometedora en la configuración vertical de la bolsa. Los datos también muestran que la recuperación del producto de fármaco fue más pobre en la configuración de bolsa invertida. Con el fin de determinar por qué la composición fue más estable en las bolsas intravenosas verticales comparadas con las bolsas intravenosas invertidas, se condujeron experimentos adicionales. La calda en la concentración de fármaco no fue debido a cualquier nuevo producto de degradación (datos no mostrados). Los inventores creen que la caída en la concentración de fármaco fue debido a la adsorción de fármaco sobre la superficie de la bolsa. Para muchos fármacos hidrofóbicos , la adsorción sobre superficies de PVC es un problema comúnmente reportado. Por lo tanto, es probable que los inventores observaran la adsorción significante en la configuración invertida debido a que el fármaco está en contacto con la superficie de PVC. Estos resultados sugieren el uso de bolsas no de PVC y/o la evaluación cuidadosa del tamaño de la bolsa (volumen de solución) como opciones factibles para minimizar la adsorción de fármaco con el fin de lograr la recuperación de producto de fármaco adecuada. Ejemplo 11: Datos de Estabilidad en Bolsa Intravenosa con Formulaciones de Sorbitol La estabilidad de una composición farmacéutica de la presente invención que comprende un cosolvente y un agente regulador se evaluó en tanto frasquitos como bolsas intravenosas. La estabilidad se determinó al comparar la concentración de fármaco durante el tiempo para la siguiente composición. Específicamente, la composición enseguida se ha preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 6: Na-acetato 50 mM, pH 5.0, sorbitol 3.7% (PC 1). Estos estudios de estabilidad se realizaron en bolsas intravenosas de 50 mi y a condiciones de temperatura elevada, en este caso 45°C. Las evaluaciones de estabilidad se hicieron con volúmenes de llenado tanto de 10 como de 50 mL en configuraciones de bolsa tanto vertical como invertida. Estas evaluaciones se hicieron con relación a la misma formulación en un frasquito de vidrio de 2 mi como un control. La estabilidad de una formulación se monitoreo al medir la concentración de fármaco mediante RP-HPLC contra una curva estándar. Las mediciones de concentración de fármaco se tomaron en el inicio del experimento, 1 día, 2 días, 5 días, 9 días y 16 días. Los datos de estos estudios de estabilidad se muestran en la Tabla enseguida Conc . de Conc. de Conc . de Conc . de Conc . de Conc . de Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) t=0 t=l diá t=2 dias t=6 dias t=9 dias t=16 dias Frasquito 100 102 100 100 104 106 Bolsa 100 93 89 98 85 87 Vertical 10 mi Bolsa 100 98 96 114 97 98 Vertical 50 mi Bolsa 100 46 43 38 21 13 Invertida 10 mi Bolsa 100 89 87 102 86 85 Invertida 50 mi datos muestran que la estabilidad, concentración de fármaco durante el tiempo, de la composición farmacéutica de la presente invención que contiene cosolvente es más prometedora en la configuración vertical de la bolsa. Los datos también muestran que la recuperación de producto de fármaco fue más pobre en la configuración de bolsa invertida. Con el fin de determinar por qué la composición fue más estable en bolsas intravenosas verticales comparadas con las bolsas intravenosas invertidas, se condujeron experimentos adicionales. La caída en la concentración de fármaco no fue debido a cualquier nuevo producto de degradación (datos no mostrados). Los inventores creen que la caída en la concentración de fármaco fue debido a la adsorción de fármacos sobre la superficie de la bolsa. Para muchos fármacos hidrofóbicos , la adsorción sobre superficie de PVC es un problema comúnmente reportado. Por lo tanto, es probable que los inventores observaran adsorción significante en la configuración invertida debido a que el fármaco está en contacto con la superficie de PVC. Esta creencia es además soportada por el hecho de que los inventores observaron recuperación más pobre del fármaco en la configuración de llenado de 10 mi con relación a la configuración de llenado de 50 mi, aunque esta recuperación más pobre puede ser parcialmente debido al hecho de que la configuración de llenado de 10 mi tiene una relación de área de superficie a volumen más alta, que impacta adversamente la adsorción de fármaco y la recuperación. En conclusión, estos resultados sugieren el uso de bolsas no de PVC y/o la evaluación cuidadosa del tamaño de la bolsa (volumen de solución) como opciones factibles para minimizar la adsorción de fármaco con el fin de lograr la recuperación de producto de fármaco adecuada . Se entiende que los ejemplos y las modalidades descritas en la presente son para propósitos ilustrativos solamente y que varias modificaciones y cambios en vista de la misma serán sugeridos para personas expertas en la técnica y van a ser incluidos dentro del espíritu y campo de visión de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patentes citadas aquí son incorporadas por la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos. Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada en la presente y las enseñanzas especificas de esta especificación serán resueltos en favor de esta última.

Claims (51)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una sal farmacéuticamente aceptable de nicardipina en un portador acuoso, uno o más agentes reguladores y que tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 5.5, en donde la concentración de la nicardipina en la composición es de 0.25 mg/ml a 5.0 mg/ml, inclusive, la concentración de cada agente regulador en la composición es de 0.1 mM a 100 mM en donde la composición se formula para administración de bolo parenteral directa a un humano.
  2. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de nicardipina en la formulación es de 0.25 a 1.0 mg/ml, inclusive.
  3. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de nicardipina es de 0.5 mg/ml.
  4. 4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente regulador es uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes reguladores de sales o ácidos de acetato, citrato, succinato y fosfato.
  5. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque los agentes reguladores comprenden agentes reguladores de acetato y citrato, agentes reguladores de acetato y fosfato, agentes reguladores de citrato y fosfato, agentes reguladores de succinato y fosfato; agentes reguladores de acetato y succinato; y agentes reguladores de citrato y succinato.
  6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque los agentes reguladores comprenden agentes reguladores de acetato, fosfato y citrato; agentes reguladores de succinato, citrato y fosfato; agentes reguladores de succinato, acetato y fosfato y agentes reguladores de citrato, acetato y succinato .
  7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un agente ajustador de tonicidad.
  8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el agente ajustador de tonicidad comprende uno o más de dextrosa y cloruro de sodio .
  9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición además comprende por lo menos un co-solvente en una concentración de 0.1 a 25% (p/v) .
  10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la concentración del co-solvente es 0.1 a 10% (p/v).
  11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el por lo menos un co-solvente comprende cualquiera de uno o más de etanol, sorbitol, polietilenglicol o propilenglicol .
  12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el pH está arriba de un pH de 3.5 y menor que un pH de 5.0.
  13. 13. Un método para tratar a un sujeto para presión sanguínea elevada, caracterizado porque comprende administrar parenteralmente una composición de bolo de la reivindicación 1 a un sujeto humano.
  14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el sujeto es restringido en volumen.
  15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el sujeto tiene edema, falla renal, ascitis, edema cerebral, u otra sobrecarga de fluido, falla de corazón congestivo, falla de hígado, o una lesión del CNS.
  16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la composición se administra durante un período de tiempo de menos de 30 segundos.
  17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la presión sanguínea elevada es reducida .
  18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la presión sanguínea elevada es controlada o prevenida.
  19. 19. Un complejo de inclusión de nicardipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una ß-ciclodextrina sulfoalquilada .
  20. 20. El complejo de inclusión de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la ß-ciclodextrina sulfoalquilada es ß-ciclodextrina sulfobutilada .
  21. 21. El complejo de inclusión de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la ß-ciclodextrina sulfobutilada es sulfobutiléter ß-ciclodextriña .
  22. 22. El complejo de inclusión de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable de nicardipina es la sal de clorhidrato de nicardipina.
  23. 23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un . complejo de inclusión de la reivindicación 19, en donde la composición se formula para la administración de bolo parenteral a un sujeto humano.
  24. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la ß-ciclodextrina sulfoalquilada es una ß-ciclodextrina sulfobutilada que tiene un promedio de 5 a 8 grados de sulfobutilación .
  25. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la ß-ciclodextrina sulfobutilada que tiene un promedio de 5 a 8 grados de sulfobutilación es sulfobutiléter ß-ciclodextrina .
  26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque comprende una sal farmacéuticamente aceptable de nicardipina en un portador acuoso parenteralmente inyectable que contiene uno o más agentes reguladores y que tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 7.5, en donde la concentración de la nicardipina en la composición es de 0.25 mg/ml a 5 mg/ml, inclusive, la concentración de la ß-ciclodextrina sulfoalquilada en la composición es de 0.1% a 25% (p/v) inclusive, la concentración de cada agente regulador en la composición es 0.1 mM a 100 mM.
  27. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la ß-ciclodextriña sulfoalquilada es una' ß-ciclodextrina sulfobutilada que tiene un promedio de 5 a 8 grados de sulfobutilación .
  28. 28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la ß-ciclodextrina sulfobutilada que tiene un promedio de 5 a 8 grados de sulfobutilación es sulfobutiléter ß-ciclodextrina .
  29. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la nicardipina está en una concentración de 0.25 a 1 mg/ml.
  30. 30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la concentración de nicardipina es de aproximadamente 0.5 mg/ml.
  31. 31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la concentración de ß-ciclodextrina sulfobutilada es de 0.5 a 10% (p/v) .
  32. 32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la concentración de ß-ciclodextrina sulfobutilada es de 0.1 a 0.5% (p/v).
  33. 33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, 'caracterizada porque la composición está en formato de dosis unitaria y la dosis unitaria contiene la formulación en un volumen de 0.5 a 20 mi, inclusive .
  34. 34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la concentración de nicardipina en la formulación acuosa es de 0.3 mg/ml a 0.7 mg/ml, inclusive.
  35. 35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la concentración de nicardipina de la formulación acuosa es de aproximadamente 0.5 mg/ml.
  36. 36. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el agente regulador es uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes reguladores de acetato, citrato, succinato y fosfato.
  37. 37. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque los agentes reguladores comprenden agentes reguladores de acetato y citrato, agentes reguladores de acetato y fosfato, agentes reguladores de citrato y fosfato, agentes reguladores de succinato y fosfato, agentes reguladores de acetato y succinato y agentes reguladores de citrato y succinato.
  38. 38. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque los agentes reguladores comprenden agentes reguladores de acetato, fosfato y citrato; agentes reguladores de succinato, citrato y fosfato; agentes reguladores de succinato, acetato y fosfato y agentes reguladores citrato, acetato y succinato.
  39. 39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque además comprende un agente ajustador de tonicidad.
  40. 40. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el agente ajustador de tonicidad comprende uno o más de dextrosa y cloruro de sodio.
  41. 41. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la composición además comprende por lo menos un co-solvente en una concentración de 0.1 a 25% (p/v) .
  42. 42. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque la concentración del por lo menos un co-solvente es de 0.1 a 10% (p/v) .
  43. 43. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el por lo menos un co-solvente comprende cualquiera de uno o más de etanol, sorbitol, polietilenglicol o propilenglicol .
  44. 44. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el pH está arriba de un pH de 3.5 e igual a o menor que un pH de 5.5.
  45. 45. Un método para tratar elevaciones agudas de presión sanguínea en un sujeto humano en necesidad del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar una composición de bolo parenteral de la reivindicación 26.
  46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el sujeto es restringido en volumen.
  47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el sujeto tiene edema, falla renal, ascitis, edema cerebral y otra sobrecarga de fluido, falla de corazón congestivo, falla de hígado o una lesión del CNS.
  48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la composición se administra durante un período de tiempo de menos de 30 segundos.
  49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la presión sanguínea elevada es reducida .
  50. 50. Un método para prevenir elevaciones agudas de presión sanguínea en un sujeto humano en necesidad del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar una composición de bolo parenteral de la reivindicación 26.
  51. 51. Un método para inducir hipotensión en un sujeto humano en necesidad del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar una composición de bolo parenteral de la reivindicación 26.
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