CN112770724A - 多激酶抑制剂的乳液制剂 - Google Patents

Abstract

提供了组合物，其包含治疗有效量的多激酶抑制剂，例如尼达尼布(Nintedanib)或阿昔替尼或帕唑帕尼，其中所述组合物是乳液，如纳米乳液，带有亲脂性载体(例如，蓖麻油)、聚乙二醇油(例如，多元醇‑35蓖麻油)，任选地带有表面活性剂(例如，聚山梨酯80)，任选地带有环状低聚糖，例如环糊精(例如，2‑羟丙基‑β‑环糊精)，作为增溶剂。还提供了用该组合物治疗眼部病症的方法。

Description

多激酶抑制剂的乳液制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年8月28日提交的美国临时申请序列号62/723,998的权益，该申请的内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本文提供了用于递送多激酶抑制剂的制剂。

背景技术

多激酶抑制剂是针对一种以上蛋白激酶的抑制剂。蛋白质激酶是在蛋白质上添加磷酸基团并可以调控其功能的酶。磷酸化调节许多生物过程，多激酶抑制剂可用于治疗各种疾病或调控细胞功能。这些化合物的治疗潜力至少部分取决于以适合于特定治疗的方式可以配制和递送化合物的程度。

发明内容

本文提供了用于递送多激酶抑制剂的组合物。在一些实施方案中，提供了用于治疗一种或多种眼部病症的组合物和方法。

本公开提供了用于治疗眼部病症的组合物，所述眼部病症包括影响眼部前段疾病的疾病。所述组合物可包含治疗有效量的多激酶抑制剂，例如尼达尼布(Nintedanib)或阿昔替尼或帕唑帕尼，其中所述组合物是乳液，如纳米乳液(例如，包含蓖麻油、聚乙二醇-35蓖麻油，以及任选的聚山梨酯80)，带有环状低聚糖，例如环糊精(例如，2-羟丙基-β-环糊精)作为增溶剂，并且适合局部施用于眼睛。本公开进一步提供了用所述公开的组合物治疗眼部病症的方法。

在一些实施方案中，提供了适合于局部施用于眼睛的组合物，其包含治疗有效量的多激酶抑制剂，例如尼达尼布或阿昔替尼或帕唑帕尼，其中所述组合物包含乳液，如纳米乳液，带有环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精作为增溶剂。在一些实施方案中，提供了用于治疗以下与血管生成有关的眼部病症的方法：例如充血、血管新生、翼状胬肉、结膜黄斑、青光眼滤过手术和微创青光眼手术(MIGS)、角膜移植手术排斥反应、移植物抗宿主病、干眼症、特应性结膜炎、酒渣鼻、眼天疱疮、赖氏综合征(Lyell’s syndrome)、史蒂文斯-约翰逊综合征(Steven Johnson syndrome)、病毒性感染(例如HSV-1)、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染、隐形眼镜诱导的血管新生、溃疡、碱烧伤和干细胞缺陷。

一方面，提供了乳液，其包括治疗有效量的多激酶抑制剂；增溶剂；亲脂性载体；和一种或多种表面活性剂。一方面，提供了乳液，其包括治疗有效量的多激酶抑制剂；聚乙二醇油(polyoxyl oil)；增溶剂；亲脂性载体；和一种或多种表面活性剂。

该实施方案和其他实施方案可以任选地进一步包括以下特征中的一个或多个。在一些实施方案中，所述乳液可以是纳米乳液。在一些实施方案中，所述多激酶抑制剂可以选自阿法替尼、amuvatinib、阿昔替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、crenolanib、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、foretinib、吉非替尼、戈伐替尼(golvatinib)、依鲁替尼、埃克替尼、依达拉西布(idelalisib)、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕博西尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、tivantinib、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、威罗菲尼或其组合。

在一些实施方案中，所述增溶剂可以是环状多糖。在一些实施方案中，所述环状多糖可以选自环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精及其组合。

在一些实施方案中，所述亲脂性载体可以选自蓖麻油、角鲨烷、二甘醇一乙基醚、丙二醇、异硬脂醇异硬脂酸酯、十四酸异丙酯、二丙二醇二甲醚、二甘醇、二丙二醇、矿物油、硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯及其组合。在一些实施方案中，所述表面活性剂可以选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、聚乙二醇-35蓖麻油、聚乙二醇-40蓖麻油、生育酚和其他聚合物乳化剂及其组合。

在一些实施方案中，所述多激酶抑制剂是尼达尼布，所述增溶剂是2-羟丙基-β-环糊精，所述亲脂性载体是蓖麻油，以及所述表面活性剂是聚山梨酯80、聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。

在一些实施方案中，所述多激酶抑制剂可以约0.001％w/w至约10.0％w/w的量存在。在一些实施方案中，所述多激酶抑制剂是尼达尼布且所述尼达尼布可以约0.01％w/w至约10.0％w/w的量存在。在一些实施方案中，所述多激酶抑制剂是阿昔替尼，且所述阿昔替尼可以约0.001％w/w至1.0％w/w的量存在于所述乳液中。在一些实施方案中，所述多激酶抑制剂是阿昔替尼，且所述阿昔替尼可以约0.001％w/w至10.0％w/w的量存在于所述乳液中。在一些实施方案中，所述多激酶抑制剂是帕唑帕尼，且所述帕唑帕尼可以约0.01％w/w至约10.0％w/w的量存在。在一些实施方案中，所述亲脂性载体可以约0.01％w/w至约5.0％w/w的量存在。

在一些实施方案中，所述表面活性剂可以约0.01％w/w至约10％w/w的量存在。在一些实施方案中，所述增溶剂可以约1％w/w至20％w/w的量存在于所述乳液中。

在一些实施方案中，所述乳液可进一步包含选自增稠剂、缓冲剂、渗透剂(tonicity agent)、抗氧化剂、防腐剂，及其组合的另外的构成。在一些实施方案中，所述增稠剂可以选自：卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶，及其组合。在一些实施方案中，所述增稠剂可以为羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠，且所述增稠剂以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。在一些实施方案中，所述缓冲剂可以选自：磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、硼酸盐，及其组合。在一些实施方案中，所述缓冲剂可以选自：一水磷酸二氢钠、一水合磷酸一钠、七水合磷酸氢二钠和硼酸，且所述缓冲剂以足以使pH保持在4.0至8.0的范围内的量存在于所述乳液中。在一些实施方案中，所述抗氧化剂可以选自：乙二胺四乙酸二钠、二丁基羟基甲苯、柠檬酸、焦亚硫酸钠、生育酚醋酸酯，及其组合。在一些实施方案中，所述抗氧化剂可以是乙二胺四乙酸二钠，且所述抗氧化剂以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。在一些实施方案中，所述渗透剂可以选自：氯化钠、甘油、甘露醇、氯化钾、赤藓糖醇，及其组合。在一些实施方案中，所述渗透剂可以是甘油，且所述渗透剂以约0.1％w/w至约10％w/w的量存在。在一些实施方案中，所述渗透剂可以足以将摩尔渗透压浓度保持在250至400mOsm/kg范围内的量存在。

在一些实施方案中，所述乳液可以不含防腐剂。在一些实施方案中，所述乳液可以进一步包含选自以下的防腐剂：BAK、PHMB、

山梨酸，及其组合。

在一些实施方案中，所述乳液的平均液滴尺寸为约10nm至100,000nm。在一些实施方案中，所述乳液的平均液滴尺寸为200nm或更小。在一些实施方案中，所述乳液的平均液滴尺寸为约100nm或更小。在一些实施方案中，所述乳液的平均液滴尺寸为约75nm或更小。在一些实施方案中，所述乳液的平均液滴尺寸为约25至约200nm(例如，约25至约150nm、约25至约100nm、约25至约75nm、约50至约200nm、约50至约150nm，或约50至约100nm)。不受任何特定理论的束缚，据信至少对于某些乳液(例如，本文所述的那些)，较小的液滴尺寸可导致乳液相分离的时间更长和/或乳液的更长的稳定时间。类似地，不受任何特定理论的束缚，据信至少对于某些乳液(例如，本文所述的那些)，较小的液滴尺寸可以增加乳液的透明度，例如，具有较小液滴尺寸的乳液(例如，约50nm)可以几乎是澄清的，而较大的液滴尺寸或已分离的乳液外观可能会呈乳白色。

在一些实施方案中，所述乳液在25℃可以保持稳定至少6个月。在一些实施方案中，所述乳液在25℃可以保持稳定至少12个月。在一些实施方案中，所述乳液在25℃可以保持稳定至少24个月。在一些实施方案中，所述乳液在40℃可以保持稳定至少1个月。在一些实施方案中，所述乳液在40℃可以保持稳定至少2个月。

在一些实施方案中，所述乳液可以配制成滴眼剂、乳膏、凝胶和软膏、薄膜或缓释植入物。在另一方面，提供了用于延长多激酶抑制剂在眼表面的停留时间的方法，其包括向受试者的眼睛施用本文所述的任何一种或多种乳液。在一些实施方案中，所述施用可以包括每天至少一次将所述乳液施加到眼睛。在一些实施方案中，所述施用可以包括在每天至少两次将所述乳液施加到眼睛。在一些实施方案中，所述施用可以包括在每天至少三次将所述乳液施加到眼睛。

在另一方面，提供了用于治疗眼部病症的方法，其包括将本文所述的任何一种或多种乳液施用于受试者的眼睛。在一些实施方案中，所述眼部病症可能与血管生成有关。在一些实施方案中，所述眼部病症可以选自充血、血管新生、翼状胬肉、结膜黄斑、青光眼滤过手术和微创青光眼手术(MIGS)、角膜移植手术排斥反应、移植物抗宿主病、干眼症、特应性结膜炎、酒渣鼻、眼天疱疮、赖氏综合征、史蒂文斯—约翰逊综合征、病毒性感染(例如HSV-1)、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染、隐形眼镜诱导的血管新生、溃疡、碱烧伤和干细胞缺陷。

在另一方面，本文提供的乳液包含治疗有效量的多激酶抑制剂、聚乙二醇油、亲脂性载体和水。

实施方式可以包括以下一个或多个特征。所述乳液可以是纳米乳液。所述多激酶抑制剂可以选自阿法替尼、amuvatinib、阿昔替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、crenolanib、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、foretinib、吉非替尼、戈伐替尼、依鲁替尼、埃克替尼、依达拉西布、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕博西尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、tivantinib、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、威罗菲尼或其组合。所述多激酶抑制剂可以选自阿昔替尼、尼达尼布和帕唑帕尼。所述多激酶抑制剂可以是阿昔替尼。所述多激酶抑制剂可以是尼达尼布。所述多激酶抑制剂可以是帕唑帕尼。所述乳液可进一步包含增溶剂。所述增溶剂可以是环状多糖。所述环状多糖可以选自：环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精及其组合。所述聚乙二醇油可以是聚乙二醇蓖麻油。所述聚乙二醇蓖麻油可以是聚乙二醇-40蓖麻油、聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。所述亲脂性载体可以选自：蓖麻油、角鲨烷、二甘醇一乙基醚、丙二醇、异硬脂醇异硬脂酸酯、十四酸异丙酯、二丙二醇二甲醚、二甘醇、二丙二醇、矿物油、硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯及其组合。所述乳液可进一步包含选自以下的表面活性剂：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、生育酚，及其组合。所述多激酶抑制剂可以是尼达尼布，所述增溶剂可以是2-羟丙基-β-环糊精，所述亲脂性载体可以是蓖麻油，且所述聚乙二醇油可以是聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。所述多激酶抑制剂可以约0.001％w/w至约10.0％w/w的量存在。所述多激酶抑制剂可以约0.01％至约1％w/w的量存在。所述多激酶抑制剂可以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。所述多激酶抑制剂可以是尼达尼布且所述尼达尼布可以约0.01％w/w至约10.0％w/w的量存在。所述尼达尼布可以约0.01％至约1％w/w的量存在。所述尼达尼布可以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。所述多激酶抑制剂可以是阿昔替尼，且所述阿昔替尼可以约0.001％w/w至10.0％w/w的量存在于所述乳液中。所述阿昔替尼可以约0.01％至约1％w/w的量存在。所述阿昔替尼可以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。所述阿昔替尼可以约0.05％至约0.5％w/w的量存在。所述多激酶抑制剂可以是帕唑帕尼，且所述帕唑帕尼可以约0.01％w/w至约10.0％w/w的量存在。所述帕唑帕尼可以约0.01％至约1％w/w的量存在。所述帕唑帕尼可以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。所述亲脂性载体可以约0.01％w/w至约5.0％w/w的量存在。所述亲脂性载体可以约0.05％至约1％w/w的量存在。所述亲脂性载体可以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。所述聚乙二醇油可以约0.01％w/w至约10％w/w的量存在。所述聚乙二醇油可以约0.05％至约1％w/w的量存在。所述聚乙二醇油可以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。所述乳液可进一步包含增溶剂，其中所述增溶剂可以约1％w/w至约20％w/w的量存在于所述乳液中。所述增溶剂可以约5％至约15％w/w的量存在。所述增溶剂可以约8％至约12％w/w的量存在。所述乳液可进一步包含选自增稠剂、缓冲剂、渗透剂、抗氧化剂，及其组合的另外的构成。所述增稠剂可以选自：卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶，及其组合。所述增稠剂可以是羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，或其组合。所述增稠剂可以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。所述增稠剂可以约0.05％w/w至约0.5％w/w的量存在。所述缓冲剂可以选自：磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、硼酸盐，及其组合。所述缓冲剂可以选自：柠檬酸钠二水合物、柠檬酸钠、一水磷酸二氢钠、一水合磷酸一钠、七水合磷酸氢二钠、硼酸，及其组合。所述缓冲剂可以选自：柠檬酸钠二水合物、柠檬酸钠，或其组合。所述缓冲剂可以足以使pH保持在4.0至8.0的范围内的量存在于所述乳液中。所述缓冲剂可以足以使pH保持在约5.5至约6.5的范围内的量存在于所述乳液中。所述缓冲剂可以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。所述缓冲剂可以约0.03％w/w至约0.06％w/w的量存在。所述抗氧化剂可以选自：乙二胺四乙酸二钠、二丁基羟基甲苯、柠檬酸、焦亚硫酸钠、生育酚醋酸酯，及其组合。所述抗氧化剂可以选自：乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸，及其组合。所述抗氧化剂可以约0.01％至约1.0％w/w的量存在。所述抗氧化剂可以约0.05％至约0.5％w/w的量存在。所述抗氧化剂可以包括乙二胺四乙酸二钠，且所述乙二胺四乙酸二钠可以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。所述抗氧化剂可以包括乙二胺四乙酸二钠，且所述乙二胺四乙酸二钠可以约0.05％w/w至约0.5％w/w的量存在。所述抗氧化剂可以包括柠檬酸，且所述柠檬酸可以约0.001％至约0.1％w/w的量存在。所述抗氧化剂可以包括柠檬酸，且所述柠檬酸可以约0.005％至约0.05％w/w的量存在。所述渗透剂可以选自：氯化钠、甘油、甘露醇、氯化钾、赤藓糖醇，及其组合。所述渗透剂可以是甘油。所述渗透剂可以约0.1％w/w至约10％w/w的量存在。所述渗透剂可以约0.01％w/w至约1％w/w的量存在。所述渗透剂可以约0.05％w/w至约0.5％w/w的量存在。所述渗透剂可以足以将摩尔渗透压浓度保持在250至400mOsm/kg范围内的量存在。所述乳液可以进一步包含防腐剂。所述防腐剂可以选自：苯扎氯铵(BAK)、聚六亚甲基双胍(PHMB)、稳定的氧氯复合物、山梨酸，及其组合。所述乳液可以不含防腐剂。所述乳液的平均液滴尺寸为约10nm至100,000nm。所述乳液的平均液滴尺寸为200nm或更小。所述乳液可在25℃保持稳定至少6个月。所述乳液可在25℃保持稳定至少12个月。所述乳液可在25℃保持稳定至少24个月。所述乳液可在40℃保持稳定至少6个月。所述乳液可在40℃保持稳定至少12个月。所述乳液可在40℃保持稳定至少24个月。所述乳液可在50℃保持稳定至少6个月。所述乳液可在50℃保持稳定至少12个月。所述乳液可在50℃保持稳定至少24个月。所述乳液可在60℃保持稳定至少6个月。所述乳液可在60℃保持稳定至少12个月。所述乳液可在60℃保持稳定至少24个月。所述乳液可以配制成滴眼剂、乳膏、凝胶和软膏剂、薄膜。

在另一方面，本文提供的乳液包含约0.05％至约1％w/w的多激酶抑制剂、约0.1％至约1％w/w的聚乙二醇油、约0.05％至约1％w/w的亲脂性载体、约5％至约15％w/w的增溶剂，以及水。

在另一方面，本文提供的乳液包含约0.005％至约2％w/w的多激酶抑制剂、约0.1％至约1％w/w的聚乙二醇油、约0.05％至约1％w/w的亲脂性载体、约5％至约15％w/w的增溶剂，以及水。

实施方式可以包括以下一个或多个特征。所述多激酶抑制剂可以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。所述聚乙二醇油可以约0.3％至约0.7％w/w的量存在。所述亲脂性载体可以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。所述增溶剂可以约8％至约12％w/w的量存在。

在另一方面，本文提供的乳液包括约0.1％至约0.5％w/w的多激酶抑制剂、约0.3％至约0.7％w/w的聚乙二醇油、约0.1％至约0.5％w/w的亲脂性载体、约8％至约12％w/w的增溶剂，以及水。

本文提供的乳液的实施方式可包括以下一个或多个特征。所述多激酶抑制剂可以约0.2％w/w的量存在。所述聚乙二醇油可以约0.5％w/w的量存在。所述亲脂性载体可以约0.25％w/w的量存在。所述增溶剂可以约10％w/w的量存在。

在另一方面，本文提供的乳液包含约0.2％w/w的多激酶抑制剂、约0.5％w/w的聚乙二醇油、约0.25％w/w的亲脂性载体、约10％w/w的增溶剂、水。

本文提供的乳液的实施方式可包括以下一个或多个特征。所述多激酶抑制剂可以选自：阿法替尼、amuvatinib、阿昔替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、crenolanib、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、foretinib、吉非替尼、戈伐替尼、依鲁替尼、埃克替尼、依达拉西布、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕博西尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、tivantinib、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、威罗菲尼或其组合。所述多激酶抑制剂可以选自阿昔替尼、尼达尼布和帕唑帕尼。所述多激酶抑制剂可以是阿昔替尼。所述多激酶抑制剂可以是尼达尼布。所述多激酶抑制剂可以是帕唑帕尼。所述增溶剂可以是环状多糖。所述环状多糖可以选自：环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精及其组合。所述增溶剂可以包括(或可以是)2-羟丙基-β-环糊精。所述聚乙二醇油可以是聚乙二醇蓖麻油。所述聚乙二醇蓖麻油可以是聚乙二醇-40蓖麻油、聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。所述亲脂性载体可以选自：蓖麻油、角鲨烷、二甘醇一乙基醚、丙二醇、异硬脂醇异硬脂酸酯、十四酸异丙酯、二丙二醇二甲醚、二甘醇、二丙二醇、矿物油、硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯及其组合。所述亲脂性载体可以包括(或可以是)蓖麻油。所述乳液可进一步包含表面活性剂。在一些实施方案中，所述表面活性剂可以选自：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、生育酚，及其组合。所述表面活性剂可以约0.05％至约5％w/w的量存在。所述表面活性剂可以约0.1％至约1％w/w的量存在。所述表面活性剂可以约0.5％w/w的量存在。所述乳液可进一步包含选自增稠剂、缓冲剂、渗透剂、抗氧化剂，及其组合的另外的构成。所述增稠剂可以包括羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，或其组合。所述增稠剂可以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。所述增稠剂可以约0.05％w/w至约0.5％w/w的量存在。所述增稠剂可以约0.1％w/w的量存在。所述缓冲剂可以包括(或可以是)柠檬酸钠。所述缓冲剂可以足以使pH保持在约5.5至约6.5的范围内的量存在于所述乳液中。所述缓冲剂可以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。所述缓冲剂可以约0.03％w/w至约0.06％w/w的量存在。所述缓冲剂可以约0.045％w/w的量存在。所述抗氧化剂可以包括乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸，或其组合。所述抗氧化剂可以包括乙二胺四乙酸二钠，且所述乙二胺四乙酸二钠可以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。所述抗氧化剂可以包括乙二胺四乙酸二钠，且所述乙二胺四乙酸二钠可以约0.05％w/w至约0.5％w/w的量存在。所述抗氧化剂可以包括乙二胺四乙酸二钠，且所述乙二胺四乙酸二钠可以约0.1％w/w的量存在。所述抗氧化剂可以包括柠檬酸，且所述柠檬酸可以约0.001％至约0.1％w/w的量存在。所述抗氧化剂可以包括柠檬酸，且所述柠檬酸可以约0.005％至约0.05％w/w的量存在。所述抗氧化剂可以包括柠檬酸，且所述柠檬酸可以约0.015％的量存在。所述渗透剂可以包括(或可以是)甘油。所述渗透剂可以约0.01％w/w至约1％w/w的量存在。所述渗透剂可以约0.05％w/w至约0.5％w/w的量存在。所述渗透剂可以约0.1％w/w的量存在。

在另一方面，本文提供的乳液包括约0.2％w/w选自尼达尼布、阿昔替尼和帕唑帕尼的多激酶抑制剂、约0.5％w/w的聚乙二醇蓖麻油、约0.25％w/w的蓖麻油、约10％w/w的2-羟丙基-β-环糊精，以及水。

实施方式可以包括以下一个或多个特征。所述多激酶抑制剂可以是阿昔替尼。所述多激酶抑制剂可以是尼达尼布。所述多激酶抑制剂可以是帕唑帕尼。所述聚乙二醇蓖麻油可以是聚乙二醇-40蓖麻油、聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。所述乳液可进一步包含约0.5％w/w量的聚山梨酯80。所述乳液可进一步包含约0.1％w/w量的羟丙基甲基纤维素。所述乳液可进一步包含约0.045％w/w量的柠檬酸钠。所述乳液可进一步包含约0.1％w/w量的乙二胺四乙酸二钠。所述乳液可进一步包含约0.015％量的柠檬酸。所述乳液可进一步包含约0.1％w/w量的甘油。

在另一方面，本文提供了延长多激酶抑制剂在眼表面停留时间的方法，其包括施用本文提供的任何一种或多种乳液。

实施方式可以包括以下一个或多个特征。施用可以包括每天至少一次将所述乳液施加到眼睛。施用可以包括每天至少两次将所述乳液施加到眼睛。施用可以包括每天至少三次将所述乳液施加到眼睛。施用可以包括每天一次将所述乳液施加到眼睛。施用可以包括每天两次将所述乳液施加到眼睛。施用可以包括每天三次将所述乳液施加到眼睛。

在另一方面，本文提供了治疗眼部病症的方法，其包括将本文提供的任何一种或多种乳液施用于受试者的眼睛。所述眼部病症可能与血管生成有关。

实施方式可以包括以下一个或多个特征。所述眼部病症可以选自：充血、血管新生、翼状胬肉、结膜黄斑、青光眼滤过手术和微创青光眼手术(MIGS)、角膜移植手术排斥反应、移植物抗宿主病、干眼症、特应性结膜炎、酒渣鼻、眼天疱疮、赖氏综合征、史蒂文斯—约翰逊综合征、病毒性感染(例如HSV-1)、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染、隐形眼镜诱导的血管新生、溃疡、碱烧伤和干细胞缺陷。所述乳液可在40℃保持稳定至少1个月。所述乳液可在40℃保持稳定至少6个月。所述乳液可在40℃保持稳定至少12个月。所述乳液可在40℃保持稳定至少24个月。施用可以包括每天至少一次将所述乳液施加到眼睛。施用可以包括每天至少两次将所述乳液施加到眼睛。施用可以包括每天至少三次将所述乳液施加到眼睛。施用可以包括每天一次将所述乳液施加到眼睛。施用可以包括每天两次将所述乳液施加到眼睛。施用可以包括每天三次将所述乳液施加到眼睛。

在另一方面，本文提供了制备本文所述的任何乳液的方法，该方法包括形成初级乳液，减小所述初级乳液的液滴尺寸以形成纳米乳液，将多激酶抑制剂溶解在溶液中，将所述纳米乳液和溶液组合以形成包含所述多激酶抑制剂的纳米乳液；以及任选地，过滤包含所述多激酶抑制剂的纳米乳液。

在另一方面，本文提供了制备乳液的方法，该方法包括形成初级乳液，减小所述初级乳液的液滴尺寸以形成纳米乳液，将多激酶抑制剂溶解在溶液中，将所述纳米乳液和溶液合并以形成包含所述多激酶抑制剂的纳米乳液，以及任选地，过滤包含所述多激酶抑制剂的纳米乳液。

该方法的实施方式可以包括以下一个或多个特征。形成初级乳液可包括高剪切混合。减小液滴尺寸可包括使用微流化器。过滤可包括使用0.2微米的过滤器。该方法可以进一步包括将过滤的纳米乳液填充到无菌滴眼瓶中。所述无菌滴眼瓶是多剂量无防腐剂(MDPF)容器或低密度聚乙烯(LDPE)单位剂量容器。所述初级乳液可以包含聚乙二醇油、亲脂性载体，以及水。所述多激酶抑制剂可以选自阿法替尼、amuvatinib、阿昔替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、crenolanib、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、foretinib、吉非替尼、戈伐替尼、依鲁替尼、埃克替尼、依达拉西布、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕博西尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、tivantinib、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、威罗菲尼或其组合。所述多激酶抑制剂可以选自阿昔替尼、尼达尼布和帕唑帕尼。所述多激酶抑制剂可以是阿昔替尼。所述多激酶抑制剂可以是尼达尼布。所述多激酶抑制剂可以是帕唑帕尼。所述溶液可以进一步包括增溶剂。所述增溶剂可以是环状多糖。所述环状多糖可以选自：环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精及其组合。所述聚乙二醇油可以是聚乙二醇蓖麻油。所述聚乙二醇蓖麻油可以是聚乙二醇-40蓖麻油、聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。所述亲脂性载体可以选自：蓖麻油、角鲨烷、二甘醇一乙基醚、丙二醇、异硬脂醇异硬脂酸酯、十四酸异丙酯、二丙二醇二甲醚、二甘醇、二丙二醇、矿物油、硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯及其组合。所述初级乳液可进一步包含选自以下的表面活性剂：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、生育酚，及其组合。所述多激酶抑制剂可以是尼达尼布，所述增溶剂可以是2-羟丙基-β-环糊精，所述亲脂性载体可以是蓖麻油，且所述聚乙二醇油可以是聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。所述多激酶抑制剂可以约0.001％w/w至约10.0％w/w的含量存在于初级乳液中。所述多激酶抑制剂可以约0.01％w/w至约1％w/w的含量存在于所述初级乳液中。所述多激酶抑制剂可以约0.1％w/w至约0.5％w/w的含量存在于所述初级乳液中。所述亲脂性载体可以约0.01％w/w至约5.0％w/w的含量存在于所述初级乳液中。所述亲脂性载体可以约0.05％至约1％w/w的含量存在于所述初级乳液中。所述亲脂性载体可以约0.1％至约0.5％w/w的含量存在于所述初级乳液中。所述聚乙二醇油可以约0.01％w/w至约10％w/w的含量存在于所述初级乳液中。所述聚乙二醇油可以约0.05％至约1％w/w的含量存在于所述初级乳液中。所述聚乙二醇油可以约0.1％至约0.5％w/w的含量存在于所述初级乳液中。所述初级乳液可进一步包含增溶剂，其中所述增溶剂可以约1％w/w至约20％w/w的含量存在于所述初级乳液中。所述增溶剂可以约5％至约15％w/w的含量存在于所述初级乳液中。所述增溶剂可以约8％至约12％w/w的含量存在于所述初级乳液中。所述初级乳液可以进一步包含选自增稠剂、缓冲剂、渗透剂、抗氧化剂，及其组合的另外的构成。所述乳液可以是本文所述的任何乳液。

在附图和以下描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的详细内容。通过说明书和附图以及权利要求书，本发明的其他特征、目的和优点将是明显的。

附图说明

图1是在本文描述的组合物的一些实施方案中使用的示例性双重协同乳液和增溶剂体系的概念的示例性图。

图2是显示根据实施例6的0.2％尼达尼布乳液或溶液使兔中CNV减少的图。

发明详述

本说明书阐述了提供对本发明的各种实施方案的理解的详细内容，并且是在所提供的公开内容是所要求保护的主题的示例而无意将权利要求限制于特定的实施方案的理解下制定的。因此，本文公开的具体实施方案可以与本文公开的其他具体实施方案组合(包括在各种标题下的具体实施方案)，提供这些具体实施方案是为了方便和组织，但是不应解释为以任何方式限制权利要求。

本文引用的所有公开文件均通过引用全文并入本文。

如本文所使用的，单数形式“一”，“一个”和“所述”也旨在包括复数形式，除非上下文另外明确指出。

如本文所用，并且除非另有说明，当与数值或数值范围结合使用时，术语“约”被提供以描述该数值或数值范围可偏离被本领域的普通技术人员视为合理的程度(例如具体的温度或温度范围)。例如，在本文中使用时，术语“约”可在一些实施方案中表示所述数值或数值范围可以相差所述数值或数值范围的5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。在一些实施方案中，所述数值或数值范围可能相差5％。

尼达尼布、阿昔替尼和帕唑帕尼是三种有效的针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和/或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的多激酶抑制剂。当配制成口服胶囊或片剂时，尼达尼布、阿昔替尼和帕唑帕尼是治疗各种类型癌症的有效药物疗剂。但是，尼达尼布、阿昔替尼和帕唑帕尼不溶于水，在室温的溶解度小于0.001mg/mL。这些物理和化学性质可能会限制其应用，并且可能无法以治疗有效浓度经由局部眼部施用向目标眼组织有效递送。令人惊讶地，已经发现乳液体系的协同作用，其任选地与增溶剂诸如环状低聚糖(例如2-羟丙基-β-环糊精)组合，可以成功地以治疗有效浓度配制多激酶抑制剂(如尼达尼布、阿昔替尼或帕唑帕尼)且具有足够的稳定性可以达到理想的保质期。例如，出乎意料地发现，所述乳液和，任选地，所述增溶剂对所述多激酶抑制剂(例如尼达尼布、阿昔替尼或帕唑帕尼)的溶解度的影响大于加和作用。如图1所示，可以通过将尼达尼布、阿昔替尼或帕唑帕尼等多激酶抑制剂有效地截留到环状低聚糖的中央腔中从而溶解于该环状低聚糖体系。尽管仅使用诸如2-羟丙基-β-环糊精的环状低聚糖就可以将多激酶抑制剂(例如尼达尼布、阿昔替尼或帕唑帕尼)溶解至所需浓度，长期贮存后，所述环状低聚糖-多激酶抑制剂复合物仍可能解离并导致所述多激酶抑制剂沉淀。此外，令人惊讶地表现出相比于例如溶液制剂(给药，例如，一日三次或多次)，本文描述的乳液体系可以频率更低地给药(例如一天两次)而显示出相似或更高的效力和/或药代动力学性质(例如在各种组织中)。

为了进一步提高稳定性，在一些实施方案中，诸如尼达尼布、阿昔替尼或帕唑帕尼的多激酶抑制剂可以与亲脂性载体体系(如蓖麻油亲脂性载体，以及一种或多种表面活性剂如聚山梨酯80和聚乙二醇-35蓖麻油)形成复合物，其中所述多激酶抑制剂将有效地溶解于所述亲脂性载体体系的油滴界面以形成稳定的制剂。在一些实施方案中，当油滴尺寸小于或等于约200nm时，可以进一步显著改善所述多激酶抑制剂制剂的溶解度和稳定性。但是，在单独以亲脂性载体体系(例如蓖麻油和诸如聚山梨酯80和/或聚乙二醇-35蓖麻油的表面活性剂)溶解尼达尼布、阿昔替尼或帕唑帕尼至局部眼部给药所需浓度时的表面活性剂的必要浓度可能会对人眼造成刺激。以低浓度使用蓖麻油、聚山梨酯80、聚乙二醇-35蓖麻油的乳液或纳米乳液，任选地与环状低聚糖组合使用可产生协同作用，并可改善尼达尼布、阿昔替尼或帕唑帕尼的整体溶解度以实现目标溶解度和具有足够的保质期的制剂稳定性。

在一些实施方案中，本文所述的组合物在室温(25℃)可保持稳定至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月或更长时间。在一些实施方案中，本文所述的组合物在升高的温度(例如40℃至60℃)可以保持稳定至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更长时间。在一些实施方案中，在40℃，本文所述的组合物可以保持稳定至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更长时间。在一些实施方案中，在60℃，本文所述的组合物可以保持稳定至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更长时间。

稳定性可以通过本领域已知的方法来确定，例如，观察配方外观、监测沉淀、监测pH变化、监测摩尔渗透压浓度变化、监测乳液相稳定性、监测乳液液滴尺寸等。在一些实施方案中，在室温(25℃)，所述组合物维持约pH 4至约pH 8的pH范围至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月，或更长时间。在一些实施方案中，在升高的温度(例如，40℃至60℃)，所述组合物维持约pH 4至约pH 8的pH范围至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月，或更长时间。在一些实施方案中，在室温(25℃)下，所述组合物维持约pH 5至约pH 6的pH范围至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月，或更长时间。在一些实施方案中，在升高的温度(例如，40℃至60℃)，所述组合物维持约pH 5至约pH 6的pH范围至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月，或更长时间。在一些实施方案中，在室温(25℃)，所述多激酶抑制剂在至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月，或更长时间内不会从所述组合物中沉淀出来。在一些实施方案中，在升高的温度(例如，40℃至60℃)，所述多激酶抑制剂在至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更长时间内不会从所述组合物中沉淀出来。

在一些实施方案中，在室温(25℃)，所述组合物在至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月，或更长时间内保持约250mOsm/kg至约400mOsm/kg的摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，在升高的温度(例如，40℃至60℃)，所述组合物在至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更长时间内保持约250mOsm/kg至约400mOsm/kg的摩尔渗透压浓度。

在一些实施方案中，在室温(25℃)，至少99％的所述多激酶抑制剂在组合物中保持溶解至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月或更长时间。在一些实施方案中，在升高的温度(例如，40℃至60℃)，至少99％的所述多激酶抑制剂在组合物中保持溶解至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更长时间。在一些实施方案中，在室温(25℃)，至少99.5％的所述多激酶抑制剂在组合物中保持溶解至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月或更长时间。在一些实施方案中，在升高的温度(例如，40℃至60℃)，至少99.5％的所述多激酶抑制剂在组合物中保持溶解至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更长时间。

在一些实施方案中，在室温(25℃)，100％的所述多激酶抑制剂在所述组合物中保持溶解至少6个月、至少8个月、至少10个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月或更长时间。在一些实施方案中，在升高的温度(例如，40℃至60℃)，100％的所述多激酶抑制剂仍溶解在所述组合物中至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月或更长时间。

这种独特的制剂体系在人类和动物中也具有良好的耐受性，并且可能是各种眼部病症，例如影响眼部前段疾病的有效治疗选择。此外，当局部施用时，乳液(如纳米乳液)中添加了增稠剂(如羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素)可能会增加药物在患眼表面的半衰期，从而导致增加了药物在眼表面的停留时间并减少了给药频率，同时仍保持了药学上有效的治疗。

在一些实施方案中，本公开提供了包含治疗有效量的多激酶抑制剂的眼科组合物(例如，尼达尼布或阿昔替尼或帕唑帕尼)，任选地，其中所述乳液(如纳米乳液)与环状低聚糖(例如2-羟丙基-β-环糊精，作为增溶剂)的组合适用于眼部局部给药。在一些实施方案中，提供了用于治疗以下与血管生成有关的眼部病症的方法：例如充血、血管新生、翼状胬肉、结膜黄斑、青光眼滤过手术和微创青光眼手术(MIGS)、角膜移植手术排斥反应、移植物抗宿主病、干眼症、特应性结膜炎、酒渣鼻、眼天疱疮、赖氏综合征、史蒂文斯—约翰逊综合征、病毒性感染(例如HSV-1)、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染、隐形眼镜诱导的血管新生、溃疡、碱烧伤、干细胞缺陷也在本文公开，并且其中所述眼部病症的至少一种症状被缓解、消退或停止。如本文所用，除非另有说明，否则术语“尼达尼布或阿西替尼或帕唑帕尼”包括它们的游离碱、盐、类似物、酯及其组合。

此外，本文公开的组合物可包含具有类似药理学特征和多激酶抑制剂的物理和化学性质的化合物，例如阿法替尼、amuvatinib、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、crenolanib、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、foretinib、吉非替尼、戈伐替尼、依鲁替尼、埃克替尼、依达拉西布、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、来那替尼、尼罗替尼、帕博西尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、tivantinib、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、瓦他拉尼和威罗菲尼。

在一些实施方案中，本文所述的组合物可用于治疗受试者的患眼中的一种或多种眼部病症。本文提供了包括向受试者的患眼施用本文所述的组合物的方法。在一些实施方案中，所述眼部病症可以是由眼前段或后段中的血管生成引起的任何眼的病症。待治疗的受试者可以是任何年龄或性别。在一些实施方案中，所述受试者可以是人类。在一些实施方案中，所述受试者可以是非人类哺乳动物。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可以包含“治疗有效量”的本文描述的药剂。这样的有效量可以基于所施用的药剂的作用或药剂的组合作用(如果使用多于一种药剂)来确定。药剂的治疗有效量还可以根据诸如疾病的状态、年龄、性别和个体的体重以及化合物在个体中引起期望的反应(例如，至少一种病状参数减轻或病状的至少一种症状改善)的能力等因素而变化。治疗有效量还是所述组合物的治疗有益效果超过了其任何毒性或有害作用的量。如本文所用，如果某剂量能改善、防止、减轻或消除与待治疗的所述眼部病症相关的症状，则认为该剂量有效。

在一些实施方案中，所述多激酶抑制剂，例如尼达尼布或阿昔替尼或帕唑帕尼可以约0.001％至约10.0％(w/w)的量存在于本文所述的眼科组合物中。在一些实施方案中，所述多激酶抑制剂以以下量存在：约0.005％至约2％(w/w)、约0.001％至约1％(w/w)、约0.001％至约0.005％(w/w)、约0.005％至约0.01％(w/w)、约0.01％至约0.05％(w/w)、约0.05％至约0.1％(w/w)、约0.01％至约1％(w/w)、约0.05％至约0.5％、约0.01％至约0.8％(w/w)、约0.3％至约0.7％(w/w)、约0.4％至约0.6％(w/w)、约0.1％至约10％(w/w)、约0.1％至约0.5％(w/w)、约0.2％至约8％(w/w)、约0.4％至约5％(w/w)，或约0.4％至约2％(w/w)。在一些实施方案中，所述多激酶抑制剂以约0.5％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，所述多激酶抑制剂以约0.2％(w/w)的浓度存在。在一些实施方案中，至少99％的所述多激酶抑制剂溶解于所述组合物中。在一些实施方案中，至少99.5％的所述多激酶抑制剂溶解于所述组合物中。在一些实施方案中，100％的所述多激酶抑制剂溶解于所述组合物中。

在一些实施方案中，所公开的组合物可以是乳液、溶液剂、混悬剂、凝胶剂、软膏剂、封闭型薄膜或缓释制剂，且它们可以是防腐(preserved)的或非防腐(non-preserved)的制剂。在一些实施方案中，所公开的组合物可以是乳液。在一些实施方案中，所公开的组合物可以是纳米乳液。乳液可以具有任何合适的液滴尺寸(例如，约10nm至约10,000nm、约100nm至约500nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约200nm或小于约100nm)。可以将所述组合物配制成可施加于眼睛的滴眼剂、乳膏、软膏、薄膜、凝胶和植入物(例如，缓释植入物)。所述制剂可以施用于需要其的受试者的眼睛。

表1中列出了可能的制剂成分及其示例性浓度的非限制性实例。

表1.

在一些实施方案中，所述组合物可以包含亲脂性载体，例如，蓖麻油、角鲨烷、二甘醇一乙基醚、丙二醇、异硬脂醇异硬脂酸酯、十四酸异丙酯、二丙二醇二甲醚、二甘醇、二丙二醇、矿物油、硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯，及其组合。在一些实施方案中，所述亲脂性载体可以包括蓖麻油。在一些实施方案中，所述亲脂性媒介物以组合物重量的约0％至约10％存在(例如，约0.001％至约10％(w/w)、约0.01％至约5.0％(w/w)、约0.05％至约1.0％(w/w)，或约0.1％至约0.5％(w/w))。在一些实施方案中，所述亲脂性载体可以约0.25％(w/w)的量存在。

在一些实施方案中，所述组合物可以包含一种或多种表面活性剂，例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、聚乙二醇-35蓖麻油、聚乙二醇-40蓖麻油、生育酚、其他聚合物乳化剂，及其组合。在一些实施方案中，所述组合物可以包含为聚乙二醇油的表面活性剂，例如聚乙二醇蓖麻油(例如，聚乙二醇-35蓖麻油、聚乙二醇-40蓖麻油，或其组合)(例如，

或

)。在一些这样的实施方案中，所述组合物可以进一步包含一种或多种不是聚乙二醇油的另外的表面活性剂(例如，聚山梨酯，例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80，或其组合)。在一些实施方案中，表面活性剂可以组合物重量的约0％至约10％(w/w)的量存在(例如，约0.001％至约10％(w/w)、约0.05％至约5％(w/w)、约0.01％至约1.0％(w/w)，或约0.1％至约0.5％(w/w))。在一些实施方案中，表面活性剂可以约0.5％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，聚乙二醇油可以组合物重量的约0％至约10％(w/w)的量存在(例如，约0.001％至约10％(w/w)、约0.05％至约5％(w/w)、约0.01％至约1.0％(w/w)，或约0.1％至约0.5％(w/w))。在一些实施方案中，聚乙二醇油可以约0.5％(w/w)的量存在。在一些这样的实施方案中，第二表面活性剂可以组合物重量的约0％至约10％(w/w)的量存在(例如，约0.001％至约10％(w/w)、约0.05％至约5％(w/w)、约0.01％至约1.0％(w/w)，或约0.1％至约0.5％(w/w))。在一些实施方案中，第二表面活性剂可以约0.5％(w/w)的量存在。

在一些实施方案中，所述组合物可以包含渗透剂，例如氯化钠、甘油、甘露醇、氯化钾、赤藓糖醇，及其组合，其以足以维持250至400mOsm/kg的摩尔渗透压浓度(例如，约250至约300mOsm/kg或约300至约400mOsm/kg)的量存在。在一些实施方案中，渗透剂可以包括甘油。在一些实施方案中，渗透剂可以组合物重量的约0至约10％(w/w)的量存在(例如，约0％至约3％、约0.1％至约10％(w/w)、约0.01％至约1％(w/w)，或约0.05％至约0.5％(w/w))。在一些实施方案中，渗透剂可以约0.1％(w/w)的量存在。

在一些实施方案中，所述组合物可以包含抗氧化剂，例如乙二胺四乙酸二钠、二丁基羟基甲苯、柠檬酸、焦亚硫酸钠、生育酚醋酸酯，及其组合。在一些实施方案中，抗氧化剂可以选自：乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸，及其组合。在一些实施方案中，所述抗氧化剂可以组合物重量的约0至约1％(w/w)的量存在(例如，约0.01％至约1.0％(w/w)或约0.05％至约0.5％(w/w)。在一些实施方案中，所述抗氧化剂可以约0.115％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，所述抗氧化剂可以包括乙二胺四乙酸二钠，且所述乙二胺四乙酸二钠可以约0.01％至约1.0％(w/w)、约0.05％至约0.5％(w/w)，或约0.1％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，所述抗氧化剂可以包括柠檬酸，且所述柠檬酸可以约0.001％至约0.1％(w/w)、0.005％至约0.05％(w/w)，或约0.015％(w/w)的量存在。

在一些实施方案中，所述组合物可以包含一种或多种缓冲剂。合适的缓冲剂包括但不限于：磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、硼酸盐，及其组合。在一些实施方案中，所述缓冲剂可以选自：柠檬酸钠二水合物、柠檬酸钠、一水磷酸二氢钠、一水合磷酸一钠、七水合磷酸氢二钠、硼酸，及其组合。在一些实施方案中，所述缓冲剂可以选自：柠檬酸钠二水合物、柠檬酸钠，及其组合。在一些实施方案中，所述缓冲剂可以选自：柠檬酸钠二水合物、柠檬酸钠，或其组合。缓冲剂组分的量足以在整个产品保质期内将所述组合物的pH维持在约4至约8(例如，约5.0至约7.0，或约5.5至约6.5)的范围内。在某些实施方案中，所述缓冲剂以组合物重量的约0至约2.0％(例如，约0.01％至约1.0％(w/w)或约0.03％至约0.06％(w/w))的量存在。在一些实施方案中，所述缓冲剂以约为0.045％(w/w)的量存在。

在一些实施方案中，所述组合物可以包含增稠剂或粘度剂。在一些实施方案中，所述粘度剂可以选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如，甲氧基基团平均含量约29％以及羟丙基基团平均含量约10％的HPMC)、聚乙烯醇、黄原胶，及其组合。在一些实施方案中，所述增稠剂可以为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，或其组合。在一些实施方案中，所述粘度剂可以组合物重量的约0％至约3％(w/w)的量存在(例如，约0.01％至约1.0％(w/w)或约0.05％至约0.5％(w/w))。在一些实施方案中，所述增稠剂可以约0.1％(w/w)的量存在。

在一些实施方案中，所述组合物可以包含增溶剂或溶解度增强剂。在一些实施方案中，所述增溶剂可以是环状低聚糖。在一些实施方案中，所述增溶剂或溶解度增强剂可以选自环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(有时也称为HPBCD或HP-β-CD)、2-羟丙基-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精及其组合。在一些实施方案中，所述增溶剂可以包括2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，所述增溶剂或溶解度增强剂可以组合物重量的约0％至约20％(w/w)的量存在(例如，约1％至约20％(w/w)、约5％至约15％(w/w)、或约8％至约12％(w/w)。在一些实施方案中，所述增溶剂或溶解度增强剂可以约10％(w/w)的量存在。

在一些实施方案中，所述组合物可以滴眼剂、乳膏、软膏、薄膜、混悬剂、凝胶等形式局部施用。在一些实施方案中，所述组合物可以施用于受试者的单眼或双眼。

本公开的组合物或在本公开中使用的组合物可以以有效地提供一种或多种有用的性质和/或益处的量包含一种或多种其他成分。例如，尽管本发明的组合物可以基本上不含添加的防腐剂组分，但是在其他实施方案中，本发明的组合物包括有效量的防腐剂组分。此类防腐剂成分的实例包括但不限于：稳定的氧氯复合物(例如，

)，季铵类防腐剂，例如苯扎氯铵(“BAC”或“BAK”)、山梨酸，和polyoxamer；双胍类防腐剂如聚六亚甲基双胍(PHMB)；对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯；海克替啶；亚氯酸盐成分，例如稳定的二氧化氯、金属亚氯酸盐等；其他眼科上可接受的防腐剂及其混合物。在本发明的组合物中，防腐剂成分的浓度(如果有的话)是有效地保存组合物的浓度，并且通常以所述组合物体积的约0％至约2.0％的范围使用。

通常，水弥补本文所述的组合物的余量。

在一些实施方案中，本文提供了具有变化的成分组合的组合物。示例性组成示于表A中。

表A.

另外的组分可以存在于本文提供的组合物中。表B中示出了示例性的另外的组分。表A和表B的每种组合被明确考虑(例如，A1B1、A2B1、A3B1、A1B2、A2B2、A3B2、A1B3、A2B3和A3B3).

表B.

本文还提供了制备组合物(例如，乳液)的方法。在一些实施方案中，所述组合物可以是本文所述的任何组合物。

在一些实施方案中，所述方法可以包括将多激酶抑制剂溶解在初级乳液中，减小所述初级乳液的液滴尺寸以形成纳米乳液，并过滤该纳米乳液。在一些实施方案中，溶解所述多激酶抑制剂可以包括高剪切混合。在一些实施方案中，所述方法可以包括形成初级乳液、减小所述初级乳液的液滴尺寸以形成纳米乳液、将多激酶抑制剂溶解在溶液中，将所述纳米乳液和溶液合并以形成包含所述多激酶抑制剂的纳米乳液，并且任选地，过滤包含所述多激酶抑制剂的纳米乳液。在一些实施方案中，将多激酶抑制剂溶解在溶液中可以包括将多激酶抑制剂溶解在包含增溶剂的溶液中(例如，本文所述的任何增溶剂)。在一些实施方案中，所述溶液还可以包含缓冲液(例如，柠檬酸钠)、抗氧化剂(例如，柠檬酸和/或EDTA三钠)、增稠剂(例如，HPMC)，或其组合。

在一些实施方案中，减小液滴尺寸可以包括使用微流化器。可以使用任何合适尺寸的过滤器(例如0.2微米过滤器)进行纳米乳液的过滤。在一些实施方案中，所述方法可以包括将过滤的纳米乳液填充到无菌滴眼瓶中。无菌滴眼瓶的非限制性示例包括多剂量无防腐剂(MDPF)容器或低密度聚乙烯(LDPE)单位剂量容器。在一些实施方案中，初级乳液可以包括聚乙二醇油，亲脂性载体，以及水。在一些实施方案中，初级乳液可以进一步包含表面活性剂。在一些实施方案中，初级乳液可以进一步包含增溶剂。在一些实施方案中，初级乳液可以包括一种或多种增稠剂、缓冲剂、渗透剂、抗氧化剂，及其组合。

施用的频率、持续时间和剂量由处方医生确定。所述剂量可以根据剂量配方而变化。施用频率可以是每天一次或多次(例如每天一次、两次、三次或四次或更多次)，每两周一次(例如每两周一次或每周两次)和/或每月一次。施用的持续时间可以持续到待治疗的所述眼部病症得到解决，即直至所述眼部病症的一种或多种症状得到改善、减轻或消除。在一些实施方案中，本文所述的组合物可以施用数小时、数天、数周、数月或数年。

如果症状得到防止、减少或消除，则认为该症状得到缓解或改善。在通常经历所述眼部病症的特定症状的患者中所述症状在所述患者中得到防止，且所述患者在施用所公开的组合物后没有经历症状的发作。如果患者中与所述眼部病症相关的一种或多种症状的严重程度或持续时间减少5％、10％、20％、50％、75％、90％或更多，则认为该症状减轻。当所述眼部病症不再存在或基本上不存在于患者中时，就实现了与所述眼部病症有关的一种或多种症状的消除。在一些实施方案中，当一种或多种症状的90％或更多不再存在时，就实现了与所述眼部病症相关的一种或多种症状的消除。

除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的所有表示成分数量，性质(例如分子量，反应条件等)的数字在任何情况下均应理解为由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则说明书和所附权利要求书中列出的数字参数均为近似值，其可以根据本发明试图获得的所需性质而变化。至少，并且不试图将等同原则的应用限制于权利要求的范围，每个数字参数至少应根据所报告的有效数字的数目并通过应用普通的舍入技术来解释。尽管阐述本发明的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体实例中阐述的数值被尽可能精确地报道。但是，任何数值都固有地包含某些误差，这些误差是由它们各自的测试测量中的标准偏差必然引起的。通过端点对数值范围的列举包括该范围内的所有数字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。

在描述本发明的上下文中使用的术语“一”，“一个”，“该/所述”和类似指代应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。本文中数值范围的列举仅旨在用作分别指代落入该范围内的每个单独的数值的速记方法。

除非本文另外指出，否则每个单独的值都被并入说明书中，就好像它在本文中被单独列举一样。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，除非另有声明，否则不构成对本发明要求保护的范围的限制。说明书中的任何语言都不应解释为表示对实施本发明必不可少的任何未要求保护的要素。本文公开的本发明的替代要素或实施例的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独引用或要求保护，也可以与该组的其他成员或本文找到的其他要素组合。出于方便和/或可专利性的原因，预期组中的一个或多个成员可以包括在组中或从中删除。

本文描述了本发明的某些实施方案。当然，在阅读了前面的描述之后，这些描述的实施方案的变型对于本领域普通技术人员将变得显而易见。发明人预期本领域技术人员适当地采用这样的变型，并且发明人希望以不同于本文具体描述的方式来实践本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同形式。而且，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素在其所有可能的变化中的任何组合。

本发明不限于所精确显示和描述的那样。本文所公开的具体实施方案可以使用“由…组成”或“基本上由…组成”的语言在权利要求中进一步限制。当在权利要求书中使用时，过渡术语“由…组成”不包括权利要求书中未指定的任何要素、步骤或成分，无论是提交的还是修改时添加的。过渡术语“基本上由...组成”将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤以及那些不会实质性影响基本和新颖特征的材料或步骤。如此要求保护的本发明的实施方案在本文中被固有地或明确地描述和启用。

应当理解，本文公开的本发明的实施方案是对本发明原理的说明。可采用的其他修改在本发明的范围内。因此，作为示例而非限制，可以根据本文的教导来利用本发明的替代构造。

示例性实施例

实施方案1为乳液，其包含：

治疗有效量的多激酶抑制剂；

聚乙二醇油；

亲脂性载体；

以及

水。

实施方案2为实施方案1的乳液，其中所述乳液是纳米乳液。

实施方案3为实施方案1至2中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂选自阿法替尼、amuvatinib、阿昔替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、crenolanib、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、foretinib、吉非替尼、戈伐替尼、依鲁替尼、埃克替尼、依达拉西布、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕博西尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、tivantinib、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、威罗菲尼或其组合。

实施方案4为实施方案3的乳液，其中所述多激酶抑制剂选自阿昔替尼、尼达尼布和帕唑帕尼。

实施方案5为实施方案3的乳液，其中所述多激酶抑制剂是阿昔替尼。

实施方案6为实施方案3的乳液，其中所述多激酶抑制剂是尼达尼布。

实施方案7为实施方案3的乳液，其中所述多激酶抑制剂是帕唑帕尼。

实施方案8为实施方案1至7中任一项的乳液，其进一步包含增溶剂。

实施方案9为实施方案1至8中任一项的乳液，其中所述增溶剂是环状多糖。

实施方案10为实施方案4的乳液，其中所述环状多糖选自：环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精及其组合。

实施方案11为实施方案1至10中任一项的乳液，其中所述聚乙二醇油为聚乙二醇蓖麻油。

实施方案12为实施方案11的乳液，其中所述聚乙二醇蓖麻油为聚乙二醇-40蓖麻油、聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。

实施方案13为实施方案1至12中任一项的乳液，其中所述亲脂性载体选自：蓖麻油、角鲨烷、二甘醇一乙基醚、丙二醇、异硬脂醇异硬脂酸酯、十四酸异丙酯、二丙二醇二甲醚、二甘醇、二丙二醇、矿物油、硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯及其组合。

实施方案14为实施方案1至13中任一项的乳液，其进一步包含选自以下的表面活性剂：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、生育酚，及其组合。

实施方案15为实施方案1的乳液，其中所述多激酶抑制剂是尼达尼布，所述增溶剂是2-羟丙基-β-环糊精，所述亲脂性载体是蓖麻油，且所述聚乙二醇油为聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。

实施方案16为实施方案1至15中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂以约0.001％w/w至约10.0％w/w的量存在。

实施方案17为实施方案16的乳液，其中所述多激酶抑制剂以约0.01％至约1％w/w的量存在。

实施方案18为实施方案16的乳液，其中所述多激酶抑制剂以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。

实施方案19为实施方案1至14中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂是尼达尼布和所述尼达尼布以约0.01％w/w至约10.0％w/w的量存在。

实施方案20为实施方案19的乳液，其中所述尼达尼布以约0.01％至约1％w/w的量存在。

实施方案21为实施方案19的乳液，其中所述尼达尼布以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。

实施方案22为实施方案1至14中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂是阿昔替尼，且所述阿昔替尼以约0.001％w/w至约10.0％w/w的量存在于所述乳液中。

实施方案23为实施方案22的乳液，其中所述阿昔替尼以约0.01％至约1％w/w的量存在。

实施方案24为实施方案22的乳液，其中所述阿昔替尼以约0.05％至约0.5％w/w的量存在。

实施方案25为实施方案1至14中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂是帕唑帕尼，且所述帕唑帕尼以约0.01％w/w至约10.0％w/w的量存在。

实施方案26为实施方案25的乳液，其中所述帕唑帕尼以约0.01％至约1％w/w的量存在。

实施方案27为实施方案25的乳液，其中所述帕唑帕尼以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。

实施方案28为实施方案1至27中任一项的乳液，其中所述亲脂性载体以约0.01％w/w至约5.0％w/w的量存在。

实施方案29为实施方案28的乳液，其中所述亲脂性载体以约0.05％至约1％w/w的量存在。

实施方案30为实施方案28的乳液，其中所述亲脂性载体以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。

实施方案31为实施方案1至30中任一项的乳液，其中所述聚乙二醇油以约0.01％w/w至约10％w/w的量存在。

实施方案32为实施方案31的乳液，其中所述聚乙二醇油以约0.05％至约1％w/w的量存在。

实施方案33为实施方案31的乳液，其中所述聚乙二醇油以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。

实施方案34为实施方案1至33中任一项的乳液，其进一步包含增溶剂，其中所述增溶剂以约1％w/w至约20％w/w的量存在于所述乳液中。

实施方案35为实施方案34的乳液，其中所述增溶剂以约5％至约15％w/w的量存在。

实施方案36为实施方案34的乳液，其中所述增溶剂以约8％至约12％w/w的量存在。

实施方案37为实施方案1至36中任一项的乳液，其进一步包含选自增稠剂、缓冲剂、渗透剂、抗氧化剂，及其组合的另外的构成。

实施方案38为实施方案37的乳液，其中所述增稠剂选自：卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶，及其组合。

实施方案39为实施方案38的乳液，其中所述增稠剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，或其组合。

实施方案40为实施方案37-39中任一项的乳液，其中所述增稠剂以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。

实施方案41为实施方案37-39中任一项的乳液，其中所述增稠剂以约0.05％w/w至约0.5％w/w的量存在。

实施方案42实施方案37-41中任一项的乳液，其中所述缓冲剂选自磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、硼酸盐，及其组合。

实施方案43为实施方案37-42中任一项的乳液，其中所述缓冲剂选自柠檬酸钠二水合物、柠檬酸钠、一水磷酸二氢钠、一水合磷酸一钠、七水合磷酸氢二钠、硼酸，及其组合。

实施方案44为实施方案37-43中任一项的乳液，其中所述缓冲剂选自柠檬酸钠二水合物、柠檬酸钠，或其组合。

实施方案45为实施方案37-44中任一项的乳液，其中所述缓冲剂以足以使pH保持在4.0至8.0的范围内的量存在于所述乳液中。

实施方案46为实施方案37-44中任一项的乳液，其中所述缓冲剂以足以使pH保持在约5.5至约6.5的范围内的量存在于所述乳液中。

实施方案47为实施方案37-46中任一项的乳液，其中所述缓冲剂以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。

实施方案48为实施方案37-46中任一项的乳液，其中所述缓冲剂以约0.03％w/w至约0.06％w/w的量存在。

实施方案49为实施方案37-48中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂选自乙二胺四乙酸二钠、二丁基羟基甲苯、柠檬酸、焦亚硫酸钠、生育酚醋酸酯，及其组合。

实施方案50为实施方案37-48中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂选自：乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸，及其组合。

实施方案51为实施方案37-50中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂以约0.01％至约1.0％w/w的量存在。

实施方案52为实施方案37-50中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂以约0.05％至约0.5％w/w的量存在。

实施方案53为实施方案37-52中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂包括乙二胺四乙酸二钠，且所述乙二胺四乙酸二钠以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。

实施方案54为实施方案37-52中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂包括乙二胺四乙酸二钠，且所述乙二胺四乙酸二钠以约0.05％w/w至约0.5％w/w的量存在。

实施方案55为实施方案37-54中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂包括柠檬酸，且所述柠檬酸以约0.001％至约0.1％w/w的量存在。

实施方案56为实施方案37-54中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂包括柠檬酸，且所述柠檬酸以约0.005％至约0.05％w/w的量存在。

实施方案57为实施方案37-56中任一项的乳液，其中所述渗透剂选自氯化钠、甘油、甘露醇、氯化钾、赤藓糖醇，及其组合。

实施方案58为实施方案37-56中任一项的乳液，其中所述渗透剂为甘油。

实施方案59为实施方案37-58中任一项的乳液，其中所述渗透剂以约0.1％w/w至约10％w/w的量存在。

实施方案60为实施方案37-58中任一项的乳液，其中所述渗透剂以约0.01％w/w至约1％w/w的量存在。

实施方案61为实施方案37-58中任一项的乳液，其中所述渗透剂以约0.05％w/w至约0.5％w/w的量存在。

实施方案62为实施方案37至61中任一项的乳液，其中所述渗透剂以足以将摩尔渗透压浓度保持在250至400mOsm/kg范围内的量存在。

实施方案63为实施方案1-62中任一项的乳液，其中所述乳液进一步包含防腐剂。

实施方案64为实施方案63的乳液，其中所述防腐剂选自：苯扎氯铵(BAK)、聚六亚甲基双胍(PHMB)、稳定的氧氯复合物、山梨酸，及其组合。

实施方案65为实施方案1-64中任一项的乳液，其中所述乳液不含防腐剂。

实施方案66为实施方案1-65中任一项的乳液，其中所述乳液的平均液滴尺寸为约10nm至100,000nm。

实施方案67为实施方案1-66中任一项的乳液，其中所述乳液的平均液滴尺寸为200nm纳米或更小。

实施方案68为实施方案1-67中任一项的乳液，其中所述乳液在25℃保持稳定至少6个月。

实施方案69为实施方案1-68中任一项的乳液，其中所述乳液在25℃保持稳定至少12个月。

实施方案70为实施方案1-69中任一项的乳液，其中所述乳液在25℃保持稳定至少24个月。

实施方案71为实施方案1-70中任一项的乳液，其中所述乳液被配制成滴眼剂、乳膏、凝胶和软膏、薄膜。

实施方案72为乳液，其包含：

约0.005％至约2％w/w的多激酶抑制剂；

约0.1％至约1％w/w的聚乙二醇油；

约0.05％至约1％w/w的亲脂性载体；

约5％至约15％w/w的增溶剂；以及

水。

实施方案73为实施方案72的乳液，其中所述多激酶抑制剂以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。

实施方案74为实施方案72-73中任一项的乳液，其中所述聚乙二醇油以约0.3％至约0.7％w/w的量存在。

实施方案75为实施方案72-74中任一项的乳液，其中所述亲脂性载体以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。

实施方案76为实施方案72-75中任一项的乳液，其中所述增溶剂以约8％至约12％w/w的量存在。

实施方案77为乳液，其包含：

约0.1％至约0.5％w/w的多激酶抑制剂；

约0.3％至约0.7％w/w的聚乙二醇油；

约0.1％至约0.5％w/w的亲脂性载体；

约8％至约12％w/w的增溶剂；以及

水。

实施方案78为实施方案72-77中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂以约0.2％w/w的量存在。

实施方案79为实施方案72-78中任一项的乳液，其中所述聚乙二醇油以约0.5％w/w的量存在。

实施方案80为实施方案72-79中任一项的乳液，其中所述亲脂性载体以约0.25％w/w的量存在。

实施方案81为实施方案72-80中任一项的乳液，其中所述增溶剂以约10％w/w的量存在。

实施方案82为乳液，其包含：

约0.2％w/w的多激酶抑制剂；

约0.5％w/w的聚乙二醇油；

约0.25％w/w的亲脂性载体；

约10％w/w的增溶剂；以及

水。

实施方案83为实施方案72-83中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂选自：阿法替尼、amuvatinib、阿昔替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、crenolanib、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、foretinib、吉非替尼、戈伐替尼、依鲁替尼、埃克替尼、依达拉西布、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕博西尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、tivantinib、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、威罗菲尼或其组合。

实施方案84为实施方案72-83中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂选自阿昔替尼、尼达尼布和帕唑帕尼。

实施方案85为实施方案72-83中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂是阿昔替尼。

实施方案86为实施方案72-83中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂是尼达尼布。

实施方案87为实施方案72-83中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂是帕唑帕尼。

实施方案88为实施方案72-87中任一项的乳液，其中所述增溶剂是环状多糖。

实施方案89为实施方案88的乳液，其中所述环状多糖选自：环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精及其组合。

实施方案90为实施方案72-89中任一项的乳液，其中所述增溶剂包括2-羟丙基-β-环糊精。

实施方案91为实施方案72-90中任一项的乳液，其中所述聚乙二醇油为聚乙二醇蓖麻油。

实施方案92为实施方案91的乳液，其中所述聚乙二醇蓖麻油为聚乙二醇-40蓖麻油、聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。

实施方案93为实施方案72-92中任一项的乳液，其中所述亲脂性载体选自：蓖麻油、角鲨烷、二甘醇一乙基醚、丙二醇、异硬脂醇异硬脂酸酯、十四酸异丙酯、二丙二醇二甲醚、二甘醇、二丙二醇、矿物油、硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯及其组合。

实施方案94为实施方案72-93中任一项的乳液，其中所述亲脂性载体包括蓖麻油。

实施方案95为实施方案72-94中任一项的乳液，其进一步包含选自以下的表面活性剂：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、生育酚，及其组合。

实施方案96为实施方案95的乳液，其中所述表面活性剂以约0.05％至约5％w/w的量存在。

实施方案97为实施方案95的乳液，其中所述表面活性剂以约0.1％至约1％w/w的量存在。

实施方案98为实施方案95的乳液，其中所述表面活性剂以约0.5％w/w的量存在。

实施方案99为实施方案72-98中任一项的乳液，其进一步包含选自增稠剂、缓冲剂、渗透剂、抗氧化剂，及其组合的另外的构成。

实施方案100为实施方案99的乳液，其中所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，或其组合。

实施方案101为实施方案99-100中任一项的乳液，其中所述增稠剂以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。

实施方案102为实施方案99-100中任一项的乳液，其中所述增稠剂以约0.05％w/w至约0.5％w/w的量存在。

实施方案103为实施方案99-100中任一项的乳液，其中所述增稠剂以约0.1％w/w的量存在。

实施方案104为实施方案99-103中任一项的乳液，其中所述缓冲剂包括柠檬酸钠。

实施方案105为实施方案99-104中任一项的乳液，其中所述缓冲剂以足以使pH保持在约5.5至约6.5的范围内的量存在于所述乳液中。

实施方案106为实施方案99-105中任一项的乳液，其中所述缓冲剂以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。

实施方案107为实施方案99-105中任一项的乳液，其中所述缓冲剂以约0.03％w/w至约0.06％w/w的量存在。

实施方案108为实施方案99-105中任一项的乳液，其中所述缓冲剂以约0.045％w/w的量存在。

实施方案109为实施方案99-108中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂包括乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸，或其组合。

实施方案110为实施方案99-109中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂包括乙二胺四乙酸二钠，且所述乙二胺四乙酸二钠以约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在。

实施方案111为实施方案99-109中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂包括乙二胺四乙酸二钠，且所述乙二胺四乙酸二钠以约0.05％w/w至约0.5％w/w的量存在。

实施方案112为实施方案99-109中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂包括乙二胺四乙酸二钠，且所述乙二胺四乙酸二钠以约0.1％w/w的量存在。

实施方案113为实施方案99-112中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂包括柠檬酸，且所述柠檬酸以约0.001％至约0.1％w/w的量存在。

实施方案114为实施方案99-112中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂包括柠檬酸，且所述柠檬酸以约0.005％至约0.05％w/w的量存在。

实施方案115为实施方案99-112中任一项的乳液，其中所述抗氧化剂包括柠檬酸，且所述柠檬酸以约0.015％的量存在。

实施方案116为实施方案99-115中任一项的乳液，其中所述渗透剂包括甘油。

实施方案117为实施方案99-116中任一项的乳液，其中所述渗透剂以约0.01％w/w至约1％w/w的量存在。

实施方案118为实施方案99-116中任一项的乳液，其中所述渗透剂以约0.05％w/w至约0.5％w/w的量存在。

实施方案119为实施方案99-116中任一项的乳液，其中所述渗透剂以约0.1％w/w的量存在。

实施方案120为乳液，其包含：

约0.2％w/w的选自尼达尼布、阿昔替尼和帕唑帕尼的多激酶抑制剂；

约0.5％w/w的聚乙二醇蓖麻油；

约0.25％w/w的蓖麻油；

约10％w/w的2-羟丙基-β-环糊精；以及

水。

实施方案121为实施方案120的乳液，其中所述多激酶抑制剂是阿昔替尼。

实施方案122为实施方案120的乳液，其中所述多激酶抑制剂是尼达尼布。

实施方案123为实施方案120的乳液，其中所述多激酶抑制剂是帕唑帕尼。

实施方案124为实施方案120-123中任一项的乳液，其中所述聚乙二醇蓖麻油为聚乙二醇-40蓖麻油、聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。

实施方案125为实施方案116-124中任一项的乳液，其进一步包含约0.5％w/w的聚山梨酯80。

实施方案126为实施方案120-125中任一项的乳液，其进一步包含约0.1％w/w的羟丙基甲基纤维素。

实施方案127为实施方案120-126中任一项的乳液，其进一步包含约0.045％w/w的柠檬酸钠。

实施方案128为实施方案120-127中任一项的乳液，其进一步包含约0.1％w/w的乙二胺四乙酸二钠。

实施方案129为实施方案120-128中任一项的乳液，其进一步包含约0.015％的柠檬酸。

实施方案130为实施方案120-129中任一项的乳液，其进一步包含约0.1％w/w的甘油。

实施方案131为延长多激酶抑制剂在眼表面中停留时间的方法，其包括将实施方案1-130中任一项的乳液施用于受试者的眼睛。

实施方案132为实施方案131的方法，其中施用包括每天至少一次将所述乳液施加于眼睛。

实施方案133为实施方案131的方法，其中施用包括每天至少两次将所述乳液施加于眼睛。

实施方案134为实施方案131的方法，其中施用包括每天至少三次将所述乳液施加于眼睛。

实施方案135为治疗眼部病症的方法，其包括将实施方案1-130中任一项的乳液施用于受试者的眼睛。

实施方案136为实施方案135的方法，其中所述眼部病症与血管生成有关。

实施方案137为实施方案135的方法，其中所述眼部病症选自：充血、血管新生、翼状胬肉、结膜黄斑、青光眼滤过手术和微创青光眼手术(MIGS)、角膜移植手术排斥反应、移植物抗宿主病、干眼症、特应性结膜炎、酒渣鼻、眼天疱疮、赖氏综合征、史蒂文斯—约翰逊综合征、病毒性感染(例如HSV-1)、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染、隐形眼镜诱导的血管新生、溃疡、碱烧伤和干细胞缺陷。

实施方案138为实施方案131-137中任一项的方法，其中所述乳液在40℃保持稳定至少1个月。

实施方案139为实施方案131-137中任一项的方法，其中所述乳液在40℃保持稳定至少6个月。

实施方案140为制备实施方案1-130中任一项的乳液的方法，所述方法包括：

形成初级乳液；

减小所述初级乳液的液滴尺寸以形成纳米乳液；

将多激酶抑制剂溶解在溶液中；

将所述纳米乳液和溶液合并以形成包含所述多激酶抑制剂的纳米乳液；以及

任选地，过滤包含所述多激酶抑制剂的纳米乳液。

实施方案141为制备乳液的方法，所述方法包括：

形成初级乳液；

减小所述初级乳液的液滴尺寸以形成纳米乳液；

将多激酶抑制剂溶解在溶液中；

将所述纳米乳液和溶液合并以形成包含所述多激酶抑制剂的纳米乳液；以及

任选地，过滤包含所述多激酶抑制剂的纳米乳液。

实施方案142为实施方案140或实施方案141的方法，其中形成初级乳液包括高剪切混合。

实施方案143为实施方案140-142中任一项的方法，其中减小液滴尺寸包括使用微流化器。

实施方案144为实施方案140-143中任一项的方法，其中过滤包括使用0.2微米的过滤器。

实施方案145为实施方案140-144中任一项的方法，其中所述方法可以进一步包括将过滤的纳米乳液填充到无菌滴眼瓶中。

实施方案146为实施方案145的方法，其中所述无菌滴眼瓶是多剂量无防腐剂(MDPF)容器或低密度聚乙烯(LDPE)单位剂量容器。

实施方案147为实施方案140-146中任一项的方法，其中所述初级乳液包括：

聚乙二醇油；

亲脂性载体；以及

水。

实施方案148为实施方案140-147中任一项的方法，其中所述多激酶抑制剂选自阿法替尼、amuvatinib、阿昔替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、crenolanib、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、foretinib、吉非替尼、戈伐替尼、依鲁替尼、埃克替尼、依达拉西布、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕博西尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、tivantinib、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、威罗菲尼或其组合。

实施方案149为实施方案148的方法，其中所述多激酶抑制剂选自阿昔替尼、尼达尼布和帕唑帕尼。

实施方案150为实施方案148的方法，其中所述多激酶抑制剂是阿昔替尼。

实施方案151为实施方案148的方法，其中所述多激酶抑制剂是尼达尼布。

实施方案152为实施方案148的方法，其中所述多激酶抑制剂是帕唑帕尼。

实施方案153为实施方案140至152中任一项的方法，其中溶液进一步包含增溶剂。

实施方案154为实施方案153的方法，其中所述增溶剂是环状多糖。

实施方案155为实施方案154的方法，其中所述环状多糖选自：环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精及其组合。

实施方案156为实施方案147至155中任一项的方法，其中所述聚乙二醇油为聚乙二醇蓖麻油。

实施方案157为实施方案156的乳液，其中所述聚乙二醇蓖麻油为聚乙二醇-40蓖麻油、聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。

实施方案158为实施方案147至157中任一项的方法，其中所述亲脂性载体选自：蓖麻油、角鲨烷、二甘醇一乙基醚、丙二醇、异硬脂醇异硬脂酸酯、十四酸异丙酯、二丙二醇二甲醚、二甘醇、二丙二醇、矿物油、硅油、辛酸/癸酸甘油三酯、中链甘油三酯及其组合。

实施方案159为实施方案147至158中任一项的方法，其中所述初级乳液进一步包含选自以下的表面活性剂：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、生育酚，及其组合。

实施方案160为实施方案147-159中任一项的方法，其中所述多激酶抑制剂是尼达尼布，所述增溶剂是2-羟丙基-β-环糊精，所述亲脂性载体是蓖麻油，且所述聚乙二醇油为聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。

实施方案161为实施方案140至160中任一项的方法，其中所述多激酶抑制剂约0.001％w/w至约10.0％w/w的含量存在于初级乳液中。

实施方案162为实施方案161的方法，其中所述多激酶抑制剂约0.01％w/w至约1％w/w的含量存在于所述初级乳液中。

实施方案163为实施方案161的方法，其中所述多激酶抑制剂约0.1％w/w至约0.5％w/w的含量存在于所述初级乳液中。

实施方案164为实施方案147至163中任一项的方法，其中所述亲脂性载体以约0.01％w/w至约5.0％w/w的量存在于初级乳液中。

实施方案165为实施方案164的方法，其中所述亲脂性载体以约0.05％至约1％w/w的量存在于初级乳液中。

实施方案166为实施方案164的方法，其中所述亲脂性载体以约0.1％至约0.5％w/w的量存在于初级乳液中。

实施方案167为实施方案147至166中任一项的方法，其中所述聚乙二醇油以约0.01％w/w至约10％w/w的量存在于初级乳液中。

实施方案168为实施方案167的方法，其中所述聚乙二醇油以约0.05％至约1％w/w的量存在于初级乳液中。

实施方案169为实施方案167的方法，其中所述聚乙二醇油以约0.1％至约0.5％w/w的量存在于初级乳液中。

实施方案170为实施方案140至169中任一项的方法，其中所述初级乳液进一步包含增溶剂，其中所述增溶剂以约1％w/w至约20％w/w的量存在于初级乳液中。

实施方案171为实施方案170的方法，其中所述增溶剂以约5％至约15％w/w的量存在于初级乳液中。

实施方案172为实施方案170的方法，其中所述增溶剂以约8％至约12％w/w的量存在于初级乳液中。

实施方案173为实施方案147至172中任一项的方法，其中所述初级乳液进一步包含选自增稠剂、缓冲剂、渗透剂、抗氧化剂，及其组合的另外的构成。

实施方案174为实施方案141-173中任一项的方法，其中，所述经过滤的乳液是实施方案1-130中任一项的乳液。

实施例

实施例1.乳液制剂稳定性。

制备溶液A和乳液B并评估稳定性。溶液A：0.2％尼达尼布于含10％2-羟丙基-β-环糊精的溶液体系中。乳液B：0.5％尼达尼布于含5％2-羟丙基-β-环糊精、蓖麻油、聚山梨酯80、聚乙二醇-35蓖麻油的乳液体系中。可以使用在加速温度(40℃、50℃和60℃)条件下的稳定性数据以推断和预测室温的长期储存。如表2中所示，当在40℃、50℃和60℃储存时，所述多激酶抑制剂在乳液B中保持稳定，表明该制剂体系在室温潜在地可保持2年或更长时间的保质期。局部眼溶液的通常期望室温保质期为2年。

表2.

实施例2：蓖麻油、聚山梨酯80、聚乙二醇-35蓖麻油和2-羟丙基-β-环糊精的乳液体系对尼达尼布溶解度的协同作用。

表3：溶剂中最大CBT-001(尼达尼布游离碱)溶解度

根据FDA的《工业药物稳定性指南》的指导，当在加速(高)温度条件储存制剂时，可以预测该制剂进行长期储存的稳定性。在加速温度条件下的稳定性数据可用于推断和预测药物产品在推荐的储存条件(理想的室温)储存时的长期储存。

尼达尼布在10％2-羟丙基-β-环糊精中的最大溶解度约为0.2％。经证明，在10％2-羟丙基-β-环糊精中的0.2％尼达尼布在室温可稳定约5个月，并在5个月后降至可接受的稳定性指标(回收率90％)以下。在加速储存条件下(40℃)，在第4天不稳定。尼达尼布的回收率在第4天降至90％以下，在第7天降至70％以下。这表明在10％2-羟丙基-β-环糊精溶液中的该0.2％尼达尼布储存1-2年可能会有稳定性问题。

使用5％2-羟丙基-β-环糊精和纳米乳液体系改善了制剂体系中尼达尼布的浓度和稳定性。当在40℃、50℃和60℃储存时，在5％2-羟丙基-β-环糊精和纳米乳液体系中的0.5％尼达尼布被证明是稳定的。这表明5％2-羟丙基-β-环糊精和纳米乳液体系对尼达尼布在纳米乳液制剂体系中的稳定性具有协同作用。

尼达尼布在每种溶剂中的最大溶解度列于表3中。假设尼达尼布溶解于每种溶剂中，然后将每种组分组合以制成所有成分的混合物，则可以推断出尼达尼布在混合物中的理论最大可能溶解度。因此计算得出，尼达尼布在混合物中的理论最大可能溶解度为2.91mg/g。出乎意料的是，在10％2-羟丙基-β-环糊精和蓖麻油、1％聚山梨酯80和2％聚乙二醇-35蓖麻油的纳米乳液的制剂体系中，尼达尼布的溶解度提升至7.9mg/g。这表明10％2-羟丙基-β-环糊精和蓖麻油、1％的聚山梨酯80和2％的聚乙二醇-35蓖麻油的纳米乳液对尼达尼布的溶解度具有协同作用。

实施例3

按照以下程序研究了尼达尼布的增溶剂：

1.确定1.5mL微量离心管的皮重

2.添加尼达尼布并记录重量

3.添加增溶剂并记录重量

4.添加水pH 5(F3和F4除外)并记录重量

5.研磨珠均质器(Beadbeater)混合120秒

6.置于旋转混合器，在环境温度下过夜

7.通过0.2μm SPIN-X离心过滤器过滤

8.测量滤液的pH值

9.使用CBT-001标准溶液测定滤液

令人惊讶地发现，尽管许多所研究的增溶剂具有相似的结构性质(参见，例如，表4和5)，但是对于所研究的增溶剂仍获得了截然不同的结果。令人惊讶地发现，诸如蓖麻麻油和聚山梨酯80的增溶剂(参见，例如，表3)对尼达尼布具有高增溶性能。

表4.筛选的组合物(％wt)

表5.尼达尼布在各种增溶剂中的溶解度

增溶剂	尼达尼布溶解度(mg/g)	pH
			BZA	0.01	5.6
EtOH	0.01	6.1
			蓖麻油	0.37	-
矿物油	0.00	-
			BZK	0.20	5.6
聚山梨酯20	0.06	6.6
			聚山梨酯80	0.25	6.7
PLXMR 188	0.01	6.5
			PLXMR 407	0.01	6.3
PEG 400	0.17	5.6
			PEG 8000	0.01	6.0
PG	0.01	6.0

基于所述增溶剂的结果，确定了各种乳液体系用于研究。令人惊讶地发现，结合了蓖麻油、聚山梨酯80和聚乙二醇-35蓖麻油的乳液体系可以适当地增溶尼达尼布。如表6所示，其中一种乳液体系可以令人惊讶地溶解尼达尼布至约3-5mg/ml，该量比先前计算的尼达尼布在该组合中的溶解度的理论上限(参见表3)大得多。

表6.尼达尼布在代表性乳液体系中的溶解度。

ID	F70批号1	F70批号2
			蓖麻油	1	1
聚山梨酯80	1	1
			聚乙二醇-35蓖麻油	2	2
水	95	95
			尼达尼布溶解度(mg/ml)	5	3.4

实施例4

确定了用于开发尼达尼布和其他对尼达尼布具有物理化学性质的多激酶抑制剂的制剂的乳液体系。

当油和水混合在一起时，短时间后的常见现象是形成相分离。具有相分离的制剂不适用于某些眼用制剂，例如滴眼剂。为了可用于开发尼达尼布和其他具有类似物理化学性质的多激酶抑制剂的眼用制剂，研究了各种乳液体系的物理稳定性和均匀性。如表7所示，令人惊讶地发现，尽管具有性质相似的组分，某些乳液体系在三天后表现出相稳定性，而另一些体系不稳定。尚未确定为什么某些体系稳定而其他体系不稳定。

按照以下程序研究乳液体系的物理稳定性：

1.调节100mL的水至pH 5

2.确定15mL试管的皮重

3.添加材料并记录重量

4.适量水

5.涡旋混合1分钟

6.高剪切混合直至形成均匀的乳液

7.记录外观和pH

8.将每种制剂分装到三个1.5mL试管中

9.在-20℃、2-8℃和40℃储存3天

10.从储存中取出并平衡至室温

11.记录外观

12.仅取为均匀单相乳液的媒介物并转移至离心机

13.以13K RPM离心10分钟。

14.记录外观

15.测量为均匀单相乳液的媒介物的pH

表7.各种辅料组合的稳定性结果

选择乳液体系F20作为基础体系，以进行进一步的制剂开发。

实施例5

在本实施例中，确定基于环糊精的增溶剂体系与所选的基于蓖麻油、聚山梨酯80和聚乙二醇-35蓖麻油的乳液体系混合，该组合是相容的并不会引起崩溃(crashing out)或相分离。此外，发现含有HP-β-CD、蓖麻油、聚山梨酯80和聚乙二醇-35蓖麻油的乳液制剂比溶液制剂具有更高的稳定性。不受任何特定理论的束缚，据信是药物与所有这些成分之间的复杂相互作用导致了这种相对于单组分制剂的优越性。这一令人惊讶的发现是通过广泛、全面和复杂的实验确定的，该实验依次检查了许多成分以选择最终组合。经过几轮测试后确定了优越的组合物。例如，乳液C在高温(>40℃)经几个月显示出非常好的稳定性，表明该制剂在室温长期储存期间将具有良好的稳定性。这些结果是令人惊讶的，因为在相同条件下的溶液制剂被发现不稳定，并且研究的早期乳液制剂也相对不稳定。如表8所示，在40℃放置1个月后，溶液制剂中留存的尼达尼布略多于一半，而在相同条件下放置6个月后，乳液C中仍存留几乎所有的尼达尼布。表8还显示，即使在50℃和60℃的更高的温度下，乳液C仍然令人惊讶地保持尼达尼布(尼达尼布)稳定至少3个月。这些结果是令人惊讶的，因为发现溶液制剂在相同条件下不稳定，在40℃放置4周后，溶液制剂中留存的尼达尼布略多于一半，而在相同条件下放置6个月后，乳液C中仍存留所有尼达尼布(表8)。相同的乳液体系还使另一种MKI类化合物阿昔替尼在40、50和60℃保持稳定至少3个月，这表明了在室温储存条件下长期稳定的可能(表9)。

乳液制剂开发方法

起始开发包括设计、制备和测试用于药物增溶的多种乳液组合物、液滴尺寸和加速的乳液物理稳定性(尺寸变化或聚集)评估。每个测试组合物都包含基本成分，其包括API(例如，尼达尼布)、油、表面活性剂、增溶剂、乳化剂、润滑剂、渗透性试剂(osmotic agent)和水。从起始工作开始，选择2-3种组合物，根据需要进行改性并评估粘度，渗透压和乳液的物理稳定性。在满足预设要求之后，选择一种示例性组合物进行另外的评估。

开发了中试规模的制造过程以批量生产0.1-1L的原型制剂。所述制造过程包括：(1)使用高剪切混合器将API溶解在初级乳液中；(2)使用微流化器将液滴尺寸减小至目标尺寸；(3)使所述纳米乳液通过0.2微米过滤器；(4)将纳米乳剂在生物安全通风柜中填充到无菌滴眼瓶(多剂量无防腐剂的容器或MDPF和LDPE单位剂量容器)中。分别以4种强度(0、0.05％、0.2％和0.5％)制备各批次(约250mL)的原型制剂。使用无菌技术，将原型制剂批次装入5.5mL Aptar滴瓶(3mL/瓶)或LDPE单位剂量容器(0.3mL/单位)中。

对于各个批次强度，测试制剂的pH、外观(视觉和微观)、渗透压、粘度、液滴尺寸、API浓度和杂质。这些测试结果用作稳定性测试的起始值(T＝0)。对于各个批次强度，将原型制剂放入设置在不同温度的稳定室中持续不同时间。在选定的时间点进行外观(视觉和微观)、颗粒物(计数)、液滴尺寸、药物浓度、杂质/降解产物，渗透压和pH值的稳定性测试。

乳液C、F134和F135的制剂制备如下：

第1部分：油/表面活性剂乳液

1.确定50mL离心管的皮重

2.添加1.25g的蓖麻油

3.添加0.250g的吐温80

4.添加0.250g的聚乙二醇-35蓖麻油

5.在超声仪中将混合物加热至50℃，然后涡旋直至均匀并澄清

6.添加13.25g的去离子水

7.高速均质混合物直到油滴尺寸小于100nm。

混合速度：4000RPM

混合时间：30分钟

乳液C Z-Avg：35nm

F-134Z-Avg：37nm

F-135Z-Avg：33nm

第2部分：HP-β-CD溶液中的尼达尼布、阿昔替尼和帕唑帕尼

1.确定50mL离心管的皮重

2.添加25g的DI-水到容器中。

3.在搅拌的同时添加5.0g的HP-β-CD并搅拌直至完全溶解。

4.添加0.008g的柠檬酸并搅拌直至完全溶解。

5.添加0.100g的API至该混合物

6.超声处理该混合物15分钟并涡旋直至完全溶解

7.添加0.023g的柠檬酸钠至该混合物并混合直至完全溶解。

8.添加0.050g的EDTA三钠至该混合物并混合直至完全溶解。

9.在搅拌该混合物的同时，缓慢加入0.050g的HPMC并混合直至完全溶解。

第3部分.乳液C、F134和F135的制剂

1.确定100mL玻璃瓶的皮重

2.添加水溶液(第2部分)

3.添加油乳液(第3部分)

4.添加5g的去离子水

5.添加0.05g的甘油至该混合物并混合均匀。

6.使用1N NaOH或1N HCL调整pH至6.0。

乳液C起始pH：6.66最终pH：5.87

F-134起始pH：2.51最终pH：6.12

F-135起始pH：1.24最终pH：6.03

7.加入适量去离子水至50g并混合

第4部分.过滤并填充

1.通过无菌的0.2μm注射过滤器将制剂无菌过滤到无菌容器中

2.将5mL制剂无菌填充到5x 10mL 1型玻璃小瓶中

3.盖上带有橡胶隔垫和压接密封的小瓶

4.在2-8、25、40、50和60℃储存每种制剂的2个小瓶

5.监控ppt超过1周

对于以下制剂，确定制剂中CBT-001(尼达尼布)和辅料的最终浓度：溶液A：0.2％尼达尼布于含10％2-羟丙基-β-环糊精的溶液体系中。乳液C：0.2％尼达尼布于含有10％2-羟丙基-β-环糊精、蓖麻油、聚山梨酯80、聚乙二醇-35蓖麻油的乳液体系中。

表8.与溶液A相比，乳液C的加速实验室内稳定性。在每个时间点显示了剩余尼达尼布的百分比。

*5个月；^6个月

除尼达尼布外，还研究了另一种多激酶抑制剂阿昔替尼，令人惊讶的是，在类似乳液中，其在高温下表现出良好的稳定性超过3个月(表9)。实验表明，具有相似物理和化学性质的多激酶抑制剂，例如，尼达尼布和阿昔替尼可以配制成某些相似的乳液制剂以长期储存。

表9.代表性乳液(F134)中阿昔替尼的加速实验室内稳定性。在每个时间点显示了剩余的阿昔替尼的百分比。

实施例6

以相同强度使用的乳液制剂在兔角膜血管新生(CNV)模型中的疗效和眼药代动力学性质方面优于溶液制剂，而乳液制剂和溶液制剂具有相似的安全性。该研究中使用的溶液制剂已在人类临床试验中被证明是安全有效的。

研究总结

该研究评估了在局部眼部BID(每天两次)给药0.2％尼达尼布乳液、0.05％阿昔替尼乳液和0.1％帕唑帕尼乳液或TID(每天三次)给药0.2％尼达尼布溶液和媒介物乳液7天后，乳液和溶液制剂在角膜缝合兔模型中抑制充血和血管新生的疗效。所述溶液是实施例5中描述的溶液。所述乳液与实施例5中的乳液C非常相似。此外，还评估了在这些动物中的全身和眼部药代动力学以及眼部耐受性。

所有测试的制剂在眼睛和全身均具有良好的耐受性。即使以每天两次(BID)的较低频率用0.2％尼达尼布乳液向兔给药，与每天三次(TID)给药0.2％尼达尼布溶液相比，0.2％尼达尼布乳液的BID出人意料地显示出与0.2％尼达尼布溶液(TID)相似或更好的疗效，如图2所示。在第10天，乳液和溶液的疗效相似。在第12天，乳液在统计学上比溶液更有效(p＝0.0025)。

眼药代动力学性质表明，乳液可以更高的C_max和AUC向结膜和角膜靶组织递送更多药物(表10)。对浓度/IC50比率随时间的进一步分析表明，乳液可以更有效地抑制靶标VEGFR2，因为比率>10几乎会完全抑制靶标(表11)。这表明0.2％尼达尼布乳液比0.2％尼达尼布溶液在向眼部表面递送更多药物以达到更好的疗效和更长的持续时间方面更优越。

表10.所述尼达尼布乳液与溶液之间的PK比较

表11.两种尼达尼布制剂的浓度/VEGFR2 IC₅₀比

浓度/VEGFR2 IC50比

实施例7

研究了所述表面活性剂PEG40硬脂酸酯和聚乙二醇-35蓖麻油在乳液体系中的有效性。表12显示了所研究的组合物。

表12.制剂F70和F72的组成。

	F70	F72
			CBT001(mg/mL)	10	10
蓖麻油	1	1
			聚山梨酯80	1	1
PEG40硬脂酸酯		2
			聚乙二醇-35蓖麻油	2
HP-β-CD
			水	95	95

如下制备并研究制剂F70和F72(表12)。

1.用1N HCl pH调节100mL的水的pH至pH 2.0。

2.标记15mL锥形管。

3.确定锥形管的皮重。

4.添加水并记录重量。

5.涡旋成澄清的溶液。

6.添加吐温80和聚乙二醇-35蓖麻油或PEG40硬脂酸酯并记录重量。

7.添加蓖麻油并记录重量。

8.涡旋1分钟。

9.高剪切混合成澄清或均匀的溶液。

10.添加API。

11.将锥形管放在冰浴中。

12.高剪切混合30分钟。

13.30分钟后，离心以使未溶解的API到试管底部。

14.从乳液顶部收集50μL，并通过LLS测试液滴尺寸。

15.如果大于200nm，则继续高剪切混合并重新测试。

16.记录最终液滴尺寸。

17.测量pH。

18.如果pH低于6，则用1N NaOH将pH调节至6。如果pH在6–8之间，不调节。

19.通过0.2μm注射过滤器过滤。

20.测量pH值、滤液的粒度。

21.使用CBT-001(尼达尼布)标准溶液进行测定。

该实验的结果示于表13中。由于制剂F70中的尼达尼布的浓度高于制剂F72中的浓度，因此认为与PEG40硬脂酸酯和聚山梨酯80的组合相比，聚乙二醇-35蓖麻油和聚山梨酯80的组合是更好的用于乳化蓖麻油以溶解尼达尼布的表面活性剂体系。

表13.结果

F	F70	F72
			尼达尼布浓度(mg/mL)	5.2	1.5

Claims (26)

1.乳液，其包含：

治疗有效量的多激酶抑制剂；

聚乙二醇油；

亲脂性载体；

以及

水。

2.权利要求1的乳液，其中所述多激酶抑制剂选自阿法替尼、amuvatinib、阿昔替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、crenolanib、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、foretinib、吉非替尼、戈伐替尼、依鲁替尼、埃克替尼、依达拉西布、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕博西尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、tivantinib、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、威罗菲尼或其组合。

3.权利要求2的乳液，其中所述多激酶抑制剂选自阿昔替尼、尼达尼布和帕唑帕尼。

4.权利要求1至3中任一项的乳液，其进一步包含增溶剂。

5.权利要求1至4中任一项的乳液，其中所述增溶剂是环状多糖。

6.权利要求1至5中任一项的乳液，其中所述聚乙二醇油为聚乙二醇蓖麻油。

7.权利要求6的乳液，其中所述聚乙二醇蓖麻油为聚乙二醇-40蓖麻油、聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。

8.权利要求1至7中任一项的乳液，其进一步包含选自以下的表面活性剂：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、生育酚，及其组合。

9.权利要求1的乳液，其中所述多激酶抑制剂是尼达尼布，所述增溶剂是2-羟丙基-β-环糊精，所述亲脂性载体是蓖麻油，且所述聚乙二醇油为聚乙二醇-35蓖麻油，或其组合。

10.权利要求1至9中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂以约0.001％w/w至约10.0％w/w的量存在。

11.乳液，其包含：

约0.005％至约2％w/w的多激酶抑制剂；

约0.1％至约1％w/w的聚乙二醇油；

约0.05％至约1％w/w的亲脂性载体；

约5％至约15％w/w的增溶剂；以及

水。

12.权利要求11的乳液，其中所述多激酶抑制剂以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。

13.权利要求11-12中任一项的乳液，其中所述聚乙二醇油以约0.3％至约0.7％w/w的量存在。

14.权利要求11-13中任一项的乳液，其中所述亲脂性载体以约0.1％至约0.5％w/w的量存在。

15.权利要求11-14中任一项的乳液，其中所述增溶剂以约8％至约12％w/w的量存在。

16.权利要求11-15中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂以约0.2％w/w的量存在。

17.权利要求11-16中任一项的乳液，其中所述聚乙二醇油以约0.5％w/w的量存在。

18.权利要求11-17中任一项的乳液，其中所述亲脂性载体以约0.25％w/w的量存在。

19.权利要求11-18中任一项的乳液，其中所述增溶剂以约10％w/w的量存在。

20.权利要求11-19中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂选自：阿法替尼、amuvatinib、阿昔替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、crenolanib、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、foretinib、吉非替尼、戈伐替尼、依鲁替尼、埃克替尼、依达拉西布、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕博西尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、tivantinib、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、威罗菲尼或其组合。

21.权利要求11-20中任一项的乳液，其中所述多激酶抑制剂选自阿昔替尼、尼达尼布和帕唑帕尼。

22.权利要求11-21中任一项的乳液，其中所述增溶剂是环状多糖。

23.权利要求22的乳液，其中所述环状多糖选自：环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精及其组合。

24.权利要求11-23中任一项的乳液，其中所述增溶剂包括2-羟丙基-β-环糊精。

25.乳液，其包含：

约0.2％w/w的选自尼达尼布、阿昔替尼和帕唑帕尼的多激酶抑制剂；

约0.5％w/w的聚乙二醇蓖麻油；

约0.25％w/w的蓖麻油；

约10％w/w的2-羟丙基-β-环糊精；以及

水。

26.治疗眼部病症的方法，其包括将权利要求1-25中任一项的乳液施用于受试者的眼睛。

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