WO2023219465A1 - 안정한 액상 제약 제제 - Google Patents

안정한 액상 제약 제제 Download PDF

Info

Publication number
WO2023219465A1
WO2023219465A1 PCT/KR2023/006489 KR2023006489W WO2023219465A1 WO 2023219465 A1 WO2023219465 A1 WO 2023219465A1 KR 2023006489 W KR2023006489 W KR 2023006489W WO 2023219465 A1 WO2023219465 A1 WO 2023219465A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
water
compound
pharmaceutical composition
composition
Prior art date
Application number
PCT/KR2023/006489
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
코레이아온티베로스가브리엘아르투로
염대일
Original Assignee
주식회사 지뉴브
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 지뉴브 filed Critical 주식회사 지뉴브
Publication of WO2023219465A1 publication Critical patent/WO2023219465A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Definitions

  • the present invention relates to stable liquid pharmaceutical formulations of trametinib compounds. Specifically, the present invention relates to a stable liquid pharmaceutical formulation particularly suitable for oral administration, comprising a drug comprising trametinib or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable solubilizing agent.
  • Trametinib compound is represented by the following formula (1), and its chemical name is N-(3- ⁇ 3-cyclopropyl-5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6,8- Dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl ⁇ phenyl)acetamide (N-(3- ⁇ 3-Cyclopropyl-5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrid[4,3-d] pyrimidin-1(2H)-yl ⁇ phenyl)acetamide) (hereinafter referred to as ‘Compound 1’).
  • Compound 1 is a MEK 1/2 inhibitor that inhibits both MEK1 and MEK2, the upstream molecules of ERK, in the MAPK/ERK (mitogen-activated protein kinase/extracellular regulated kinase) signaling pathway.
  • Compound 1 has been proposed as an effective treatment candidate for neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (WO 2018/097628, WO 2020/235954, WO 2021/210897). Specifically, Compound 1 differentiates neural stem cells into nerve cells, induces new nerve cell creation, and protects nerve cells through activation of autophagic lysosome function in the presence of neurotoxic substances.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • Compound 1 is a poorly soluble compound that is barely soluble in aqueous media. Accordingly, MEKINIST® contains a dimethyl sulfoxide (DMSO) solvate form of Compound 1 with improved solubility of Compound 1 as an active pharmaceutical ingredient (API) and is marketed in tablets in two dosages of 0.5 mg and 2 mg. . According to WO 2012/088033, the DMSO solvate of Compound 1 tends to return to a poorly soluble desolvated form when exposed to moisture during the formulation process, has a slow dissolution rate from the solid formulation, is unstable to light, etc. It has the disadvantage of being difficult to formulate.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • WO 2012/088033 attempted to solve these problems by using an excipient that substantially does not contain water, micronizing the DMSO particles of Compound 1, and applying film coating.
  • the commercially available MEKINIST® tablet prepared according to this method still has the problem that the DMSO of Compound 1, the API, loses DMSO over time and returns to a poorly soluble desolvate, especially in a high temperature and high humidity environment. Because these problems may have a negative effect on the dissolution of the drug, MEKINIST® was approved for refrigerated (2-8°C) storage conditions, which are not typical storage conditions for tablets, and stored in airtight containers to avoid exposure to light and moisture. It is difficult to handle and must be stored in a shaded environment. Additionally, because absorption may be inhibited by food, there is the inconvenience of having to take it at least 1 hour before or at least 2 hours after a meal.
  • One object of the present invention is to provide a stable liquid pharmaceutical formulation of Compound 1.
  • Another object of the present invention is to provide a liquid pharmaceutical formulation of Compound 1 that can be stored at room temperature, is stable even during long-term storage, and has excellent oral bioavailability when taken.
  • Another object of the present invention is to provide a liquid pharmaceutical formulation of Compound 1 for oral administration using a self-emulsifying drug delivery system (SEDDS).
  • SEDDS self-emulsifying drug delivery system
  • oil lipid vehicle
  • solubilizer a water-insoluble surfactant with an HLB (hydrophilic-lipophile balance) of less than 11
  • HLB hydrophilic-lipophile balance
  • HLB hydrophilic-lipophile balance
  • solubilizer mixtures comprising water-soluble surfactants with HLB and/or hydrophilic cosolvents can provide stable liquid pharmaceutical formulations of Compound 1.
  • the present invention provides a lipid-based liquid composition
  • a lipid-based liquid composition comprising Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable solubilizer.
  • the solubilizing agent includes about 0 to about 20% by weight of one or more oils and about 0 to about 20% by weight of one or more water-insoluble surfactants with an HLB of less than 11, based on the total weight of the solubilizing agent.
  • the lipid-based liquid composition of the present invention may further include one or more precipitation inhibitors.
  • the precipitation inhibitor may be added within a range of approximately 1:1 to approximately 1:10 in a weight ratio of compound 1 to precipitation inhibitor.
  • the weight ratio of Compound 1 to precipitation inhibitor is approximately 1:4 to approximately 1:9. More preferably, the weight ratio of compound 1 to precipitation inhibitor is about 1:4.
  • the lipid-based liquid composition of the present invention contains about 0.2% by weight (2 mg/g) or less of Compound 1 based on the total weight of the composition, preferably about 0.01% by weight (0.1 mg/g) to about 0.125% by weight. % (1.25 mg/g), more preferably from about 0.05 wt% (0.5 mg/g) to about 0.1 wt% (1 mg/g) of Compound 1.
  • the present invention provides a hydrophilic liquid composition
  • a hydrophilic liquid composition comprising Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, a pharmaceutically acceptable solubilizer, and a precipitation inhibitor.
  • the solubilizer consists of about 3% by weight of one or more water-soluble surfactants with an HLB of 11 or more and about 97% by weight of one or more hydrophilic cosolvents based on the total weight of the solubilizer.
  • the hydrophilic liquid composition of the present invention contains about 0.3% by weight (3 mg/g) or less of Compound 1 based on the total weight of the composition, preferably about 0.01% by weight (0.1 mg/g) to about 0.2% by weight.
  • the precipitation inhibitor may be added within a range of approximately 1:1 to approximately 1:10 in a weight ratio of compound 1 to precipitation inhibitor.
  • the weight ratio of Compound 1 to precipitation inhibitor is approximately 1:4 to approximately 1:9. More preferably, the weight ratio of compound 1 to precipitation inhibitor is about 1:4.
  • the oil is preferably a fatty acid ester of glycerol or a derivative thereof.
  • the oil is a vegetable oil, medium chain triglyceride (MCT) oil, or mono-, di- or triglyceride of unsaturated fatty acids having 18 to 20 carbon atoms. More preferably, the oil may be one or more selected from the group consisting of glyceryl monooleate, medium chain triglyceride oil, soybean oil, and glyceryl monolinoleate.
  • the water-insoluble surfactants include phospholipids, lecithin, phosphatidylcholine, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, glycerol fatty acid esters, Alternatively, polyoxylglyceride is suitable.
  • the fatty acid included in the water-insoluble surfactant is preferably a saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms.
  • the water-insoluble surfactant is sorbitan monooleate, phosphatidylcholine in propylene glycol, phosphatidylcholine in medium chain triglyceride oil, lecithin, glyceryl monocaprylocaprate, propylene glycol monocaprylate and oleoyl polyoxyl. It may be one or more types selected from the group consisting of glycerides.
  • the at least one water-soluble surfactant having an HLB of 11 or more is polyoxyl castor oil, polyoxyl hydrogenated castor oil, polyoxyl sorbitan fatty acid ester, polyoxyl tocopherol ester derivative, or polyoxylglyceride. Suitable.
  • the fatty acid included in the water-soluble surfactant is preferably a saturated or unsaturated fatty acid having 8 to 18 carbon atoms.
  • the water-soluble surfactant is polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, polysorbate, tocopherol polyethylene glycol succinate, and fatty acid polyoxylglycerides having 8 to 12 carbon atoms (for example, lauro It may be one or more types selected from the group consisting of monopolyoxylglyceride or caprylocaproyl polyoxylglyceride).
  • the at least one hydrophilic co-solvent is preferably (poly)alkylene glycol, (poly)alkylene glycol alkyl ether, or alcohol.
  • the hydrophilic co-solvent may be at least one selected from the group consisting of diethylene glycol monoethyl ether, propylene glycol, polyethylene glycol, and ethanol.
  • the precipitation inhibitors include polyvinylpyrrolidone or a copolymer thereof, a cellulose derivative, or polyvinylcaprolactam-polyvinylacetate-polyethylene glycol graft copolymer. Polymers are suitable.
  • the precipitation inhibitor may be one or more selected from the group consisting of copovidone, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), and Soluplus.
  • the lipid-based liquid composition of the present invention contains about 5% by weight of one or more oils, about 60% by weight of one or more water-soluble surfactants, and one or more types of hydrophilic covalent agent based on the total weight of the solubilizer. It may contain about 35% by weight of solubilizing agent.
  • the lipid-based liquid composition of the present invention contains about 30% by weight of one or more water-insoluble surfactants, about 55% by weight of one or more water-soluble surfactants, and one type of water-soluble surfactant based on the total weight of the solubilizer. It may include a solubilizer consisting of about 15% by weight of the above hydrophilic co-solvent.
  • the lipid-based liquid composition of the present invention contains about 20% by weight of one or more water-insoluble surfactants, about 66% by weight of one or more water-soluble surfactants, and one type of water-soluble surfactant based on the total weight of the solubilizer. It may include a solubilizer consisting of about 14% by weight of the above hydrophilic cosolvent.
  • the lipid-based liquid composition of the present invention contains about 25% by weight of one or more water-insoluble surfactants, about 60% by weight of one or more water-soluble surfactants, and one type of water-soluble surfactant, based on the total weight of the solubilizer. It may include a solubilizer consisting of about 15% by weight of the above hydrophilic co-solvent.
  • the lipid-based liquid composition of the present invention contains about 5% by weight of one or more oils, about 20% by weight of one or more water-insoluble surfactants, and one or more water-soluble surfactants based on the total weight of the solubilizer. It may include a solubilizer consisting of about 60% by weight of a surfactant and about 15% by weight of one or more hydrophilic cosolvents.
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention may further comprise one or more antioxidants to prevent oxidation of the lipid vehicle.
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier depending on the desired formulation.
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention may be formulated into a dosage form for oral administration.
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention can be contained in a hard or soft capsule and formulated as a capsule.
  • the liquid pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into liquid oral preparations such as oral liquid, syrup, jelly, and concentrate.
  • the present invention it is possible to provide a liquid pharmaceutical formulation of Compound 1 that not only exhibits excellent solubility, but can be stored at room temperature, is stable even during long-term storage, and has excellent oral bioavailability.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation of Compound 1 according to the present invention is capable of forming SEDDS and exhibits excellent dissolution characteristics even in environmental changes in the gastrointestinal tract upon administration, thereby minimizing the influence of food and improving drug absorption.
  • Figure 1 is a graph showing the solubility of Compound 1 in a solubilizer.
  • Figure 2 shows the results of analysis of the emulsification characteristics in water of a liquid active composition according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is a photograph observing the change in properties due to the addition of a precipitation inhibitor to the solubilizer composition according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a pharmacokinetic (PK) profile graph showing the change in concentration of Compound 1 in the plasma of a beagle dog about 7 to 8 months old following oral administration of a liquid active composition according to an embodiment of the present invention.
  • PK pharmacokinetic
  • Figure 5 shows the liquid active composition (F5(L1)) according to an embodiment of the present invention under three storage conditions (25°C/60% relative humidity (RH), 30°C/65% RH, and 40°C/75% RH). ) shows the results of stability tests in glass vials after storage for 4 weeks (a), 8 weeks (b), 12 weeks (c), and 24 weeks (d).
  • Figure 6 shows the liquid active composition (F5_S(L1)) according to an embodiment of the present invention for 4 weeks under three storage conditions (25°C/60% RH, 30°C/65% RH and 40°C/75% RH). (a), showing the results of stability tests in glass vials after storage for 8 weeks (b), 12 weeks (c), and 24 weeks (d).
  • Figure 7 shows the liquid active composition (F5_S(L2)) according to an embodiment of the present invention for 4 weeks under three storage conditions (25°C/60% RH, 30°C/65% RH and 40°C/75% RH). (a), showing the results of stability tests in glass vials after storage for 8 weeks (b), 12 weeks (c), and 24 weeks (d).
  • Figure 8 shows the liquid active composition (F7(L1)) according to an embodiment of the present invention for 4 weeks under three storage conditions (25°C/60% RH, 30°C/65% RH and 40°C/75% RH). (a), showing the results of stability tests in glass vials after storage for 8 weeks (b), 12 weeks (c), and 24 weeks (d).
  • Figure 9 shows the liquid active composition (F7_S(L1)) according to an embodiment of the present invention for 4 weeks under three storage conditions (25°C/60% RH, 30°C/65% RH and 40°C/75% RH). (a), showing the results of stability tests in glass vials after storage for 8 weeks (b), 12 weeks (c), and 24 weeks (d).
  • Figure 10 shows the liquid active composition (F7_S(L2)) according to an embodiment of the present invention for 4 weeks under three storage conditions (25°C/60% RH, 30°C/65% RH and 40°C/75% RH). (a), showing the results of stability tests in glass vials after storage for 8 weeks (b), 12 weeks (c), and 24 weeks (d).
  • Figure 11 is a graph showing the combined in vitro simulated gastric fluid (SGF) dispersibility test results and in vitro lipolysis profile of the hydrophilic composition F5 series liquid active composition according to an embodiment of the present invention.
  • SGF simulated gastric fluid
  • Figure 12 is a graph showing the combined in vitro simulated gastric fluid dispersibility test results and in vitro lipolysis profile of the lipid-based composition F7 series liquid active composition according to an embodiment of the present invention.
  • composition of liquid pharmaceutical preparations or compositions are provided.
  • liquid (or liquid) pharmaceutical preparation or “liquid (or liquid)” pharmaceutical composition of the present invention is not only in a solution state in which substances are homogeneously mixed in a liquid medium, but also in a liquid medium in which substances are homogeneously or heterogeneously dispersed. It includes all forms of semi-solid liquid, emulsion or suspension.
  • the term "solubilizer” refers to a semi-solid or liquid pharmaceutically acceptable excipient, vehicle, carrier, filler, diluent, emulsifier, dispersant, or suspending agent that can be used to dissolve, disperse, or suspend a drug in the pharmaceutical industry.
  • agents, oils, solvents, co-solvents, surfactants, co-surfactants, etc. may be used individually or in the form of a mixture of two or more types.
  • oils refers to a lipid solvent that can be used to dissolve, disperse or suspend drugs in the pharmaceutical industry.
  • oils that can be used in the present invention include (i) fatty acid esters of glycerol, that is, monoglycerides, diglycerides, triglycerides, medium chain triglycerides (MCT), and fatty acid triglycerides. , or fatty acid mono-, di-, tri-glycerides, such as mono-, di- and/or triglycerides of unsaturated fatty acids having 18 to 20 carbon atoms, such as glyceryl monooleate (e.g. (e.g.
  • Peceol TM or glyceryl monolinoleate (e.g. Maisine® CC)
  • ester compounds of fatty acids and monohydric alkanols especially fatty acids with 8 to 20 carbon atoms and 2 carbon atoms to 3 ester compounds of monohydric alkanols, such as isopropyl myristate, isopropyl palmitate, ethyl linoleate or ethyl oleate
  • natural vegetable or animal oils such as sesame oil, Peanut oil, castor oil, olive oil, corn oil, cotton seed oil, soybean oil, peppermint oil, coconut oil ), palm seed oil, safflower oil or fish oil
  • hydrocarbons such as squalene or squalane
  • free fatty acids such as liquid oleic acid or linoleic acid, etc.
  • tocopherols such as dl- ⁇ -tocopheryl acetate (dl- ⁇ -tocopheryl acetate), but are not limited thereto. These may be used individually or in the form of a mixture of two or more types.
  • Non-limiting examples of “surfactants” that can be used in the present invention include (i) reaction products of natural or hydrogenated vegetable oils with ethylene glycol, such as polyoxyl natural or hydrogenated vegetable oils, such as polyoxyl natural or Hydrogenated castor oil (e.g. Kolliphor®, Cremophor®, etc.), polyoxyl tocopherol ester derivatives (e.g. tocopherol polyethylene glycol succinate, etc.), (ii) polyoxyl-sor Non-fatty acid esters, such as esters of mono- or trilauryl, palmityl, stearyl or oleyl (e.g. Tween TM , etc.), (iii) polyoxyl fatty acid esters, e.g.
  • polyoxyl stearic acid esters e.g. Myrj TM , etc.
  • polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers e.g. Poloxamer, Pluronic
  • sodium dioctylsulfosuccinate or sodium laurylsulfonate e.g., phospholipids (especially lecithin) or phosphatidylcholine (e.g.
  • Phosal® 50 PG, Phosal 53 MCT Phosal® 50 PG, Phosal 53 MCT
  • Fatty acid esters of sorbitan e.g., Span, etc.
  • sorbitan monooleate e.g., Span, etc.
  • sorbitan monoisostearate e.g., sorbitan monolaurate
  • sorbitan monopalmitate e.g., sorbitan Bean monostearate
  • mono- or di-fatty acid esters of propylene glycol such as propylene glycol monocaprylate (e.g.
  • Capryol® 90 propylene glycol dicaprylate, propylene Glycol dilaurate, propylene glycol isostearate, propylene glycol laurate, propylene glycol ricinoleate, propylene glycol caprylic-capric acid diester (e.g. Miglyol® 840, etc.), ( ix) Trans-esterification reaction products of natural vegetable oil triglycerides with polyalkylene polyols, for example polyoxylglycerides, for example oleoyl polyoxylglycerides (e.g. Labrafil®) M 1944CS), lauroyl polyoxylglyceride (e.g.
  • Gelucire® 44/14 caprylocaproyl polyoxylglyceride (e.g. Labrasol® ALF), etc.
  • These may be used individually or in the form of a mixture of two or more types.
  • water-insoluble surfactant refers to a lipophilic surfactant with an HLB value of less than 11 that cannot be dissolved at all or is only slightly soluble in an aqueous medium. In some cases, it may contain ingredients classified as “oil” with an HLB value of 1 or less.
  • water-soluble surfactant refers to a surfactant with an HLB value of 11 or more and a hydrophilic excipient that is completely miscible in an aqueous medium or exhibits high solubility or dispersibility.
  • solvent means any solvent that can assist in solubilizing the active pharmaceutical ingredient.
  • hydrophilic cosolvents include nonionic polymers containing (poly)oxyalkylene moieties, such as (poly)alkylene glycols (e.g., polyethylene glycols (e.g.
  • PEG200, PEG400, PEG600, etc. propylene glycol, etc.
  • (poly)alkylene glycol alkyl ethers e.g., diethylene glycol monoalkyl ether (e.g., Transcutol® HP), etc.
  • alcohol e.g, ethanol, etc.
  • mixtures thereof may be included.
  • the term "sedimentation inhibitor” means a polymeric excipient that mediates supersaturation stabilization and/or slows and/or inhibits (rapid) precipitation or aggregation in a liquid (or liquid) composition or within the gastrointestinal tract.
  • precipitation inhibitors include starch; Cellulose and its derivatives, such as microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (e.g. METHOCEL TM E5LV, etc.), HPMC acetate succinate (HPMCAS) (e.g.
  • HPMC phthalate e.g., HPMCP-HP55, HPMCP-HP55S, etc.
  • HPMC phthalate e.g., HPMCP-HP55, HPMCP-HP55S, etc.
  • hydroxypropylcellulose hydroxyethylcellulose, ethylcellulose
  • Sugars such as lactose, sucrose, dextrose, glucose, maltodextrin, mannitol, xylitol
  • Polymethacrylates e.g. Eudragit®, e.g. Eudragit L100-55, etc.
  • polyvinylpyrrolidone or copolymers thereof e.g.
  • polyvinylpyrrolidone vinyl acetate) copolymer PVP/VA
  • copovidone e.g., Kollidon® VA64, etc.
  • other copolymers e.g., polyvinylcaprolactam-polyvinylacetate-polyethylene glycol graft copolymer ( For example, Soluplus®, etc.) may be mentioned, but are not limited to these. These may be used individually or in the form of a mixture of two or more types.
  • the oil is one selected from the group consisting of glyceryl monooleate (e.g. Peceol), medium chain triglyceride oil, soybean oil and glyceryl monolinoleate (e.g. Maisine CC). It could be more than that.
  • glyceryl monooleate e.g. Peceol
  • medium chain triglyceride oil soybean oil
  • glyceryl monolinoleate e.g. Maisine CC
  • the oil is glyceryl monooleate.
  • oil is contained in an amount of approximately 20% by weight or less, because Compound 1 can be solubilized by easily creating an emulsion in an in vivo environment such as the gastrointestinal tract. It is more preferred to contain less than about 5% oil by weight. If the lipid-based liquid composition of the present invention contains a water-insoluble surfactant, the oil may not be included.
  • the water-insoluble surfactant is sorbitan monooleate (e.g., Span), phosphatidylcholine in propylene glycol (e.g., Phosal 53 MCT), or phosphatidylcholine in medium chain triglyceride oil (e.g., Phosal 50 PG). ), lecithin, glyceryl monocaprylocaprate (e.g. Capmul MCM), propylene glycol monocaprylate (e.g. Capryol 90) and oleoyl polyoxylglyceride (e.g. Labrafil M 1944CS).
  • the water-insoluble surfactant is monocaprylocaprate.
  • the water-insoluble surfactant is preferably contained in an amount of approximately 30% by weight or less.
  • water-insoluble surfactant may not be included.
  • the water-soluble surfactant is fatty acid polyoxylglycerides (e.g. Gelucire 44/14, Labrasol ALF), polyoxyl 35 castor oil (e.g. Kolliphor EL, formerly Cremophor EL), polyoxyl 40 May be one or more selected from the group consisting of hydrogenated castor oil (e.g. Kolliphor RH 40, formerly Cremophor RH 40), tocopherol polyethylene glycol succinate (e.g. Vitamin E TPGS) and polysorbate (e.g. Tween).
  • the water-soluble surfactant is fatty acid polyoxylglyceride or polysorbate.
  • the content of water-soluble surfactant in the lipid-based liquid composition of the present invention is preferably about 50% by weight to about 70% by weight. If the content of water-soluble surfactant is less than 50% by weight or more than 70% by weight, it falls outside the optimal solubility range of Compound 1 in the composition. More preferably, the content of water-soluble surfactant is about 55% by weight to about 66% by weight.
  • the hydrophilic co-solvent may be one or more selected from the group consisting of diethylene glycol monoethyl ether (e.g. Transcutol HP), propylene glycol, polyethylene glycol (e.g. PEG200 to PEG600), and alcohol. .
  • the hydrophilic co-solvent is diethylene glycol monoethyl ether or polyethylene glycol.
  • the hydrophilic cosolvent is preferably about 10% by weight to about 40% by weight. If the content of the hydrophilic cosolvent is less than 10% by weight or more than 40% by weight, it falls outside the optimal solubility range of Compound 1 in the composition. More preferably, the content of hydrophilic cosolvent is about 15% by weight to about 35% by weight.
  • the lipid-based liquid composition of the present invention may include, for example, a solubilizing agent of the following composition based on the total weight of the solubilizing agent:
  • the precipitation inhibitor is polyvinylcaprolactam-polyvinylacetate-polyethylene glycol graft copolymer (e.g. Soluplus), copovidone (e.g. : Kollidon VA64), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, e.g. METHOCEL TM E5LV), and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS, e.g. Shin-Etsu AQOAT).
  • the precipitation inhibitor is Soluplus or Copovidone. More preferably, the precipitation inhibitor is Soluplus.
  • the precipitation inhibitor is used to prevent precipitation of Compound 1 in the gastrointestinal environment and can be applied in various amounts.
  • the precipitation inhibitor may be added in a weight ratio of Compound 1 to precipitation inhibitor of approximately 1:1 to approximately 1:10.
  • the weight ratio of Compound 1 to precipitation inhibitor is approximately 1:4 to approximately 1:9. More preferably, the weight ratio of compound 1 to precipitation inhibitor is about 1:4.
  • the lipid-based liquid composition of the present invention includes a drug that is Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable solubilizer, and the solubilizer is based on the total weight of the solubilizer. It consists of about 5% by weight of Peseol, about 35% by weight of PEG400, about 20% by weight of Labrasol ALF, and about 40% by weight of Gelusher 44/14, and the drug is about 0.01% by weight based on the total weight of the composition. to about 0.2% by weight, about 0.01% to about 0.125% by weight, or about 0.05% to about 0.1% by weight of the compound.
  • the lipid-based liquid composition may further include Soluplus as a precipitation inhibitor in an amount approximately four times that of Compound 1.
  • the hydrophilic liquid composition of the present invention comprises a drug that is Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, a pharmaceutically acceptable solubilizer, and a precipitation inhibitor, wherein the solubilizer is added to the total weight of the solubilizer. It consists of about 77% by weight of PEG400, about 20% by weight of Transcutol HP, and about 3% by weight of Tween 80, and the drug is contained in an amount of about 0.01% by weight to about 0.3% by weight and about 0.01% by weight based on the total weight of the composition. % to about 0.2% by weight, or about 0.05% to about 0.15% by weight of the compound, and the precipitation inhibitor may be Soluplus in an amount that is approximately 4 times that of Compound 1.
  • the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention may further include one or more antioxidants to prevent oxidation of the lipid excipient.
  • antioxidants include chelating agents, reactive oxygen scavengers, and chain terminators such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), citric acid, ascorbic acid, butylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA). ), sodium sulfite, p-aminobenzoic acid, glutathione, propyl gallate, cysteine, methionine, ethanol, and N-acetylcysteine, but are not limited to these.
  • a preferred antioxidant is butylhydroxytoluene.
  • Liquid pharmaceutical preparations or compositions of the present invention can be prepared according to conventional methods in the pharmaceutical industry.
  • the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention is prepared by first dissolving the semi-solid solubilizing agent and mixing the solubilizing agents in quantities to prepare a solubilizing agent mixture composition, and then adding precipitation inhibitors and/or antioxidants as needed. It can be prepared by adding and then adding an amount of drug corresponding to the amount of Compound 1 to prepare a liquid active composition.
  • the drug included as an active pharmaceutical ingredient in the liquid pharmaceutical preparation or composition of the present invention may be the free base form of Compound 1, as well as a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and is not particularly limited.
  • the liquid pharmaceutical preparation or composition of the present invention preferably includes Compound 1 in the free base form, but may be used in other salt or solvate forms (e.g. dimethyl sulfoxide) as long as the solubility in other components is not significantly lower than in the free base form.
  • Compound 1 solvate or acetic acid solvate
  • Examples of Compound 1 in solvate form that may be included in the preparation of the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention include hydrates, or dimethylsulfoxide, acetic acid, ethanol, nitromethane, chlorobenzene, 1-pentanol, isopropyl alcohol, ethylene.
  • Solvates such as glycol and 3-methyl-1-butanol may be included, but are not limited thereto, and any solvate that can be formed using a pharmaceutically acceptable solvent may be included.
  • the salt form of Compound 1 that may be included in the preparation of the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention may be any pharmaceutically acceptable salt formed from an inorganic acid or an organic acid.
  • a “stable” liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention means that no or minimal precipitation, aggregation or crystallization of Compound 1 occurs in the pharmaceutical formulation or composition.
  • the stability of the liquid pharmaceutical preparation or composition according to the present invention is measured by measuring the recovery rate (%) of Compound 1 maintained after storage at a limited temperature and humidity for a limited time using a chromatographic method such as HPLC or measuring the total impurity content (%). It can be evaluated by doing.
  • the limited amount of time that a liquid pharmaceutical formulation or composition can be stored when assessing stability is at least 14 days, at least 28 days, at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, at least 4 months, at least 5 months.
  • the defined temperature at which a liquid pharmaceutical formulation or composition may be stored when evaluating stability may be any temperature between about 0°C and about 70°C, for example between about 0°C and about 4°C-8. °C, about 15°C, about 20°C, about 25°C, about 30°C, about 35°C, about 37°C, about 40°C, or about 45°C.
  • the defined humidity at which a liquid pharmaceutical formulation or composition may be stored when assessing stability may be any humidity between about 50% RH and about 80% RH, for example about 50% RH, about It may be stored at 60% RH, about 65% RH, about 70% RH, about 75% RH, or about 80% RH.
  • the expression “about” written in a temperature value is used to represent a value as much as ⁇ 2% RH variance of the value
  • the expression “about” written in a humidity value is used to represent a value as much as ⁇ 5% RH variance of the value. It is used to indicate.
  • the liquid pharmaceutical preparation or composition of the present invention is stored at 25°C ⁇ 2°C and 60% RH ⁇ 5% RH (room temperature storage conditions) for 2 weeks, 4 weeks, 8 weeks, 12 weeks or 24 weeks.
  • Compound 1 can be considered stable if the recovery rate of Compound 1 is detected to be about 95% or more, about 96% or more, about 97% or more, or about 98% or more after storage for a week.
  • the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention is treated at 30°C ⁇ 2°C and 65% RH ⁇ 5% RH (intermediate test conditions) for 2 weeks, 4 weeks, 8 weeks, 12 weeks or 24 weeks.
  • Compound 1 may be considered stable if the recovery rate of Compound 1 is detected to be about 90% or more, about 95% or more, about 96% or more, about 97% or more, or about 98% or more after storage for a week.
  • the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention is treated at 40°C ⁇ 2°C and 75% RH ⁇ 5% RH (accelerated test conditions) for 2 weeks, 4 weeks, 8 weeks, 12 weeks or 24 weeks.
  • Compound 1 may be considered stable if the recovery rate of Compound 1 after storage for a week is detected to be about 85% or more, about 90% or more, about 95% or more, about 96% or more, about 97% or more, or about 98% or more.
  • the liquid pharmaceutical preparation or composition of the present invention is stored at 25°C ⁇ 2°C and 60% RH ⁇ 5% RH (room temperature storage conditions) for 2 weeks, 4 weeks, 8 weeks, 12 weeks or 24 weeks. It may be considered stable if the total impurity content detected after storage for a week is about 2% or less, about 1% or less, about 0.5% or less, about 0.1% or less, or about 0.05% or less.
  • the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention is treated at 30°C ⁇ 2°C and 65% RH ⁇ 5% RH (intermediate test conditions) for 2 weeks, 4 weeks, 8 weeks, 12 weeks or 24 weeks. It may be considered stable if the total impurity content detected after storage for a week is about 2% or less, about 1% or less, about 0.5% or less, about 0.1% or less, or about 0.05% or less.
  • the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention is treated at 40°C ⁇ 2°C and 75% RH ⁇ 5% RH (accelerated test conditions) for 2 weeks, 4 weeks, 8 weeks, 12 weeks or 24 weeks. It may be considered stable if the total impurity content detected after storage for a week is about 2% or less, about 1% or less, about 0.5% or less, about 0.1% or less, or about 0.05% or less.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention exhibits a recovery rate of Compound 1 that satisfies pharmaceutical labeling criteria (95.0%-105.0%) even after storage for 12 to 24 weeks under accelerated testing conditions.
  • the stable liquid pharmaceutical preparation or composition of the present invention exhibits a total impurity content of 2.0% or less even after storage for 12 to 24 weeks under accelerated test conditions, and further, the content of individual impurities is all as defined by ICH. (International Committee for Harmonization of Pharmaceutical Regulations) Indicates that it is below the chemical structure identification level (Identification Threshold: 0.5%).
  • SEDDS Self-emulsifying drug delivery system
  • SEDDS is one of the formulation strategies that can be used to increase the absorption of poorly soluble drugs and thereby improve their bioavailability.
  • SEDDS is an isotropic mixture of oil (lipid), surfactant and co-surfactant (co-solvent). When diluted in an aqueous environment, it can be immediately dispersed with light shaking to form a homogeneous emulsion.
  • the lipid-based liquid composition of the present invention containing a solubilizer consisting of oil/water-insoluble surfactant/water-soluble surfactant/hydrophilic cosolvent is capable of forming SEDDS in the stomach and/or intestinal environment of the body. Therefore, when the lipid-based liquid composition of the present invention is administered to the human body, bioavailability can be maximized by enhancing the absorption of Compound 1 into the body using SEDDS by quickly emulsifying itself in the gastrointestinal tract.
  • SEDDS described herein can include droplet sizes (i.e., particle diameters) ranging from about 5 nm to about 10 ⁇ m.
  • the droplet size is from about 500 nm to about 4 ⁇ m, from about 5 nm to about 1 ⁇ m, from about 50 nm to about 750 nm, from about 50 nm to about 200 nm, from about 100 nm to It ranges from about 500 nm, or about 150 nm to about 350 nm.
  • the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention can be formulated into an oral administration formulation according to conventional methods in the pharmaceutical industry.
  • the preparation for oral administration is a solid preparation such as a capsule in which the liquid pharmaceutical preparation or composition of the present invention is contained inside a soft or hard capsule, or an oral liquid preparation (e.g., elixir, suspension) , emulsion, lemonade, etc.), syrup, oral jelly, or oral concentrate administered by diluting with a suitable diluent such as water.
  • the liquid pharmaceutical preparation or composition of the present invention is formulated as a capsule.
  • the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention contains about 2.0 mg, about 1.5 mg, about 1.25 mg, about 1.0 mg, about 0.75 mg, about 0.5 mg, about 0.25 mg, about 0.1 mg or about 0.05 mg per capsule. It can be formulated to contain Compound 1 in any amount.
  • the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention has a dosage of about 2.0 mg/ml, about 1.5 mg/ml, about 1.25 mg/ml, about 1.0 mg/ml, about 0.75 mg/ml, about 0.5 mg/ml, about 0.25 mg/ml.
  • the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention is administered in an amount of about 2.0 mg, about 1.5 mg, about 1.25 mg, about 1.0 mg, about 0.75 mg, about 0.5 mg, about 0.2 5 mg, about 1 to 50 ml of oral liquid formulation. It can be formulated to contain Compound 1 in an amount of 0.1 mg, or about 0.05 mg.
  • liquid pharmaceutical preparation or composition of the present invention may further include pharmaceutically acceptable additives such as viscosity modifiers, flavoring agents, preservatives, colorants, sweeteners, gelatin, and diluents that can be commonly selected in the pharmaceutical industry.
  • pharmaceutically acceptable additives such as viscosity modifiers, flavoring agents, preservatives, colorants, sweeteners, gelatin, and diluents that can be commonly selected in the pharmaceutical industry.
  • the dosage may vary depending on the patient's weight, age, gender, health condition, administration time, administration method, administration period or interval, severity of disease, etc.
  • the liquid pharmaceutical formulation or composition of the present invention may be administered in an amount of about 2.0 mg, about 1.5 mg, about 1.25 mg, about 1.0 mg, about 0.75 mg, about 0.5 mg, about 0.25 mg, about 0.1 mg, or about A dose of 0.05 mg of Compound 1 may be administered.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain other pharmacologically active substances in addition to the compounds of the present invention.
  • the other pharmacologically active substances may have the same pharmacological activity as the compound of the present invention or may have different pharmacological activity.
  • Solubility of Compound 1 in various solubilizers including oil/lipid vehicles, water-insoluble surfactants (HLB ⁇ 11), water-soluble surfactants (HLB ⁇ 11), and hydrophilic co-solvents to develop stable liquid formulations of Compound 1. was analyzed.
  • the solubilizers used are shown in Table 1 below. Excess Compound 1 (approximately 20 mg) was added to a 2 mL Eppendorf vial containing 500 mg of solubilizer (used in liquid or dissolved form) and dissolved. After 24 hours, centrifugation was performed for 15 minutes to separate the undissolved portion from the dissolved portion, and the supernatant was taken and diluted with a sample solvent, and the content of Compound 1 was quantified by HPLC.
  • An active composition containing two doses (2 mg/g and 3 mg/g) of Compound 1 was prepared using the solubilizers of the above composition.
  • the solubilizers were mixed together using a vortex at room temperature.
  • semisolid solubilizers Pigol, Gelucire, Capmul, etc.
  • the semisolid solubilizers were dissolved at 55°C and then mixed.
  • Compound 1 was added to these mixtures to prepare a liquid active composition.
  • the prepared active composition was placed in a shaking incubator at 55°C for 1-2 days until completely dissolved. On the second day, the properties were observed and centrifuged for 15 minutes to check whether crystals or precipitation occurred.
  • compositions F2 and F9 when the lipid-based oil exceeds 20% or does not contain a hydrophilic cosolvent (compositions F2 and F9), the solubility of Compound 1 does not reach 2 mg/g.
  • the solubility of Compound 1 even when the water-soluble surfactant was less than 50% (composition F9) or more than 70% (composition F2), the solubility of Compound 1 was found to be lower than 2 mg/g.
  • composition F5 which is a hydrophilic composition, it was confirmed to have excellent solubility by showing a transparent liquid state even at a concentration of Compound 1 of 3 mg/g.
  • Example 2 Study of water emulsion properties
  • Example 2-1 Water emulsion stability test
  • Hydrophilic composition F5(O) containing 3 mg/g of Compound 1 and lipid-based compositions F7(O), F8(O), F12(O), F14(O) containing 2 mg/g of Compound 1, F15(O) was prepared respectively. 100 mg of each composition was mixed in 10 ml of water, centrifuged at 37°C and 14,000 rpm for 15 minutes, and tested for precipitation.
  • composition F5(O) formed a transparent water emulsion
  • composition F7(O) formed a translucent water emulsion
  • composition F5(O) was found to be not stable as precipitation of compound 1 was observed after 1 hour.
  • Composition F12(O) showed a slightly cloudy emulsion
  • compositions F8(O), F14(O), and F15(O) each formed a cloudy emulsion.
  • Example 2-2 Analysis of water emulsion properties
  • compositions F5(O), F7(O), F12(O) and F14(O) were analyzed for emulsification properties in water using a USP dissolution device type 2.
  • 300 ⁇ l of each composition was added to 300 ml of water at 37.0 ⁇ 0.5°C and gently stirred during the test by rotating a standard stainless steel elution paddle at 50 rpm.
  • the emulsification performance of each composition was observed with the naked eye and analyzed according to the standards in Table 4 below.
  • the droplet size of the formed emulsion was measured using dynamic light scattering (DLS), Zetasizer Nano ZS, Malvern Instrument at a scattering angle of 173°, a wavelength of 633 nm, and 37°C. The measurement was repeated three times, the z-average diameter was measured, and the value was expressed as droplet size.
  • DLS dynamic light scattering
  • Zetasizer Nano ZS Malvern Instrument
  • compositions F7(O), F12(O), and F14(O) formed stable emulsions in water.
  • composition F14(O) showed the smallest droplet size (63.3 nm) and PDI value (0.032), followed by compositions F7(O) and F12(O). Therefore, it was thought that these compositions could act as a stable self-emulsifying drug delivery system (SEDDS), which would be advantageous for the in vivo absorption and release of compound 1.
  • SEDDS self-emulsifying drug delivery system
  • hydrophilic composition F5(O) also showed excellent water emulsification properties by showing a transparent dispersion with an emulsification time of less than 1 minute.
  • PI agents include Soluplus® (polyvinylcaprolactam-polyvinylacetate-polyethylene glycol graft copolymer, BASF), Kollidon® VA64 (copovidone, BASF), and Shin-Etsu AQOAT® (hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate). (HPMCAS), DuPont) were used. The amount of PI agent added was set so that the ratio of PI agent to Compound 1 was 4:1.
  • the PI agent was added to solubilizer mixtures P5 and P14 of the same composition except that Compound 1 was not included in F5 and F14, respectively, and the properties were observed with the naked eye.
  • HPMCAS and Kollidon VA64 showed no significant changes compared to the control composition that did not contain them.
  • Soluplus was added, a well-dispersed colloidal appearance with a slightly cloudy appearance was observed.
  • compositions F5(O) and F7(O) were dispersed in water, they showed significantly better stability compared to those that did not contain a PI agent.
  • compositions F5(O) and F7(O) containing Soluplus no precipitation of Compound 1 was observed and a stable emulsion was formed.
  • compositions F5(O), F7(O) and F14(O) containing PI formulations were listed in Tables 5-7 below.
  • the preparation method was as follows: the solubilizers of each composition were weighed and mixed together in a beaker. The composition ratio of solubilizers in each composition is as described in Example 1-2 above. At this time, the solubilizers in a semi-solid state were melted at 50°C and then mixed. Once the PI agent was added and the mixture was visually homogeneous, butylhydroxytoluene (BHT) was added to prevent oxidation of the lipid excipients and homogenized in a shaking incubator at 50°C and 750 rpm. Compound 1 was weighed and placed in an Erlenmeyer flask, and the above mixture was added thereto to prepare an active composition.
  • BHT butylhydroxytoluene
  • the active composition was purged with nitrogen, covered with aluminum foil, and incubated at 60° C. and 750 rpm until Compound 1 was completely dissolved.
  • the composition was filled into a 1.5 mL glass vial, the headspace of the vial was purged with nitrogen, and then sealed with an aluminum cap coated with PTFE (polytetrafluoroethylene) bottom.
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • composition in the glass vial was taken and the content of Compound 1 and total impurities were measured by HPLC. Content measurement was repeated twice and the average value was taken. Impurities were quantified by converting them into area % compared to the main peak of Compound 1 based on a relative response factor (RRF) of 1.0. The same test was performed using dry powder of compound 1 as a positive control. Table 11 below lists the parameters of the HPLC method used.
  • the content of Compound 1 was slightly lower than the pharmaceutical labeling standard (95.0-105.0%), but considering the accelerated conditions, the content of Compound 1 was higher at 25°C/60% RH, which exists in a semi-solid liquid state. It is thought to have a content of
  • PK pharmacokinetic
  • Six beagle dogs were assigned to each composition group (average body weight approximately 6.9 kg ⁇ 0.5).
  • the composition was prepared by diluting with water so that the dosage of Compound 1 was 2 mg.
  • 2 mg of Mekinist tablets were administered to 6 beagle dogs (average body weight approximately 6.8 kg ⁇ 0.5).
  • food was fasted for more than 16 hours before administration and fed 4 hours after administration of the test substance.
  • Example 6-1 Active composition preparation
  • compositions having the compositions in Tables 15 and 16 below were prepared, taking into account the influence of drug loading and/or PI agent. These compositions were prepared in the same manner as the preparation of the active composition described in Example 4-1, except for the content of Compound 1 and the presence or absence of the PI agent.
  • a stability test in a glass vial was performed on the six liquid active compositions prepared in Example 6-1.
  • SGF simulated gastric fluid
  • all active compositions showed a recovery rate of Compound 1 exceeding 85% (>90% for the lipid-based F7 composition), confirming excellent dispersion/emulsification stability in gastric fluid. This shows that when the tested active compositions are taken as oral drug preparations, good dissolution characteristics of Compound 1 can be exhibited even in a low pH environment in the stomach and in the presence of digestive juices. Meanwhile, the presence or absence of the PI agent did not appear to have any significant effect on the recovery of Compound 1 from gastric juice or the performance of the active composition.
  • Active compositions prepared in this example to evaluate the degree of digestion of the liquid composition in the gastrointestinal tract and the degree of distribution of the drug among the three phases (i.e., aqueous phase, lipid phase, and pellet phase) present in the gastrointestinal tract.
  • An in vitro lipolysis test was conducted. The test was performed using a computer-linked pH-system using lipolysis buffer at pH 6.5 (2.0 mM Tris-maleate, 1.4 mM CaCl 2 ⁇ 2H 2 O, 150 mM NaCl, 3 mM sodium taurodeoxycholate, and 0.75 mM phosphatidylcholine). It was performed on a stat titrator (Metrohm Titrando).
  • Figures 11 and 12 show lipolysis profile graphs for active compositions of the hydrophilic composition F5 series and lipid-based composition F7 series, respectively, combined with the results of the dispersion test in SGF according to Example 7.
  • the hydrophilic composition F5 series showed an overall good recovery rate in the gastric environment, but compositions F5(O) and F5(L1) without PI agents showed a low recovery rate in the intestinal environment. Therefore, in the hydrophilic composition F5 series, it is believed that a PI agent is necessary to prevent precipitation of Compound 1 in the gastrointestinal tract and increase the recovery rate.
  • compositions F5_S(O), F5_S(L1), and F5_S(L2) containing the PI agent showed stable recovery rates despite rapid pH changes from gastric fluid pH 1 to intestinal fluid pH 6.5 and the presence of digestive juices.
  • active compositions of the lipid-based composition F7 series F7(O)
  • a composition with a compound 1 content of 2 mg/g and no PI agent was confirmed to have the lowest recovery rate (FIG. 12).
  • F7_S(O) when a PI agent was included (i.e., composition F7_S(O)), the recovery rate was found to increase by 3-4 times.
  • compositions F7 (L1), F7_S (L1) and F7_S (L2) with a compound 1 content of less than 2 mg/g excellent recovery rates were obtained regardless of the presence or absence of a PI agent.
  • a liquid composition with the composition shown in Table 20 was prepared in a similar manner to Example 4-1.
  • a film solution is prepared by adding titanium dioxide and yellow iron oxide dispersed in glycerol to a basic gel solution of gelatin, glycerol, and water, and using a soft capsule filling machine of the rotary die process.
  • a capsule containing the liquid composition was obtained, and it was dried to obtain a soft capsule.
  • a liquid composition was prepared in a similar manner to Example 4-1 using the ingredients in Table 21 except purified water. An appropriate amount of purified water was added to the liquid composition to bring the final volume of the liquid to 100 mL and stirred until completely dispersed to prepare 100 ml of oral liquid with a final concentration of Compound 1 of 0.05 mg/mL. This oral liquid formulation can be divided into multiple doses to control the daily dose of Compound 1.

Abstract

본 발명은 트라메티닙 화합물의 안정한 액상 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따라 트라메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약물 및 제약상 허용가능한 가용화제를 포함하는 경구 투여에 적합한 안정한 액상의 제약 제제가 제공된다. 본 발명에 따른 액상 제약 제제는 상온에서 보관이 가능하고 장기 보관시에도 안정하며 복용시 위장관내 환경 변화에서도 우수한 용출 특성을 나타낼 수 있어 약물 흡수성을 향상시킬 수 있다.

Description

안정한 액상 제약 제제
본 발명은 트라메티닙 화합물의 안정한 액상 제약 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 트라메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약물 및 제약상 허용가능한 가용화제를 포함하는 경구 투여에 특히 적합한 안정한 액상의 제약 제제에 관한 것이다.
트라메티닙(Trametinib) 화합물은 하기 화학식 1로 표시되며, 화학명은 N-(3-{3-사이클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드(N-(3-{3-Cyclopropyl-5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl}phenyl)acetamide)이다(이하, '화합물 1'로 지칭한다).
[화학식 1]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000001
화합물 1은 MAPK/ERK(mitogen-activated protein kinase/extracellular regulated kinase) 신호전달경로 중 ERK의 상위 단계(upstream) 분자인 MEK1과 MEK2를 모두 억제하는 MEK 1/2 억제제로서, 상품명 MEKINIST® 또는 매큐셀®로 시판되며 흑색종, 비소세포암 등에 항암제로 사용되고 있다. 최근에는 화합물 1이 알츠하이머병, 근위축성측삭경화증(ALS) 등을 비롯한 신경퇴행성질환의 효과적인 치료제 후보 물질로서 제시된 바 있다(WO 2018/097628, WO 2020/235954, WO 2021/210897). 구체적으로, 화합물 1은 신경줄기세포를 신경세포로 분화시켜 신경세포의 신생을 유도하고 신경독성 물질이 존재하는 환경에서 오토파지-라이소좀(autophagic lysosome) 기능의 활성화를 통해 신경세포를 보호한다.
화합물 1은 수성 매질에서 거의 용해되지 않는 난용성 화합물이다. 이에 따라 MEKINIST®는 활성 제약 성분(API)으로서 화합물 1의 용해도를 개선한 화합물 1의 디메틸설폭시드(DMSO) 용매화물 형태를 함유하며, 0.5 mg과 2 mg의 두 가지 용량의 정제로 시판되고 있다. WO 2012/088033에 따르면, 화합물 1의 DMSO 용매화물은 제제화 공정 중 수분에 노출될 경우에 난용성 탈용매화 형태로 복귀하려는 경향이 있고, 고체 제형으로부터의 용출 속도가 느리며, 광에 불안정하다는 점 등 제제화에 어려운 단점이 있다. WO 2012/088033에서는 물이 실질적으로 함유되지 않은 부형제를 사용하고 화합물 1의 DMSO 입자를 미립자화하고(micronized) 필름 코팅을 하여 이러한 문제들을 해결하고자 하였다. 그러나 이에 따라 제조된 시판 MEKINIST® 정제는 API인 화합물 1의 DMSO가 특히 고온, 고습 환경에서 시간에 따라 DMSO를 잃고 난용성 탈용매화물로 복귀하는 문제점이 여전히 남아 있다. 이러한 문제점은 약물의 용출에 좋지 않은 영향을 미칠 수 있기 때문에 MEKINIST®는 정제의 보관 조건으로는 통상적이지 않은 냉장(2~8℃) 보관 조건으로 허가를 받았고 빛과 습기에의 노출을 피하여 기밀용기에 차광하여 보관해야 하는 취급의 어려움이 있다. 또한 음식물에 의하여 흡수가 저해될 수 있기 때문에 식사 전 최소 1시간이나 식사 후 최소 2시간에 복용해야만 하는 불편함이 있다.
따라서 화합물 1에 대하여 상온에서 보관이 가능하고 장기 보관시에도 안정하며 복용시 위장관내 환경 변화에서도 적절한 용출 특성을 나타내어 음식물이 약물 흡수에 미치는 영향을 최소화할 수 있는 제형의 개발이 필요하다.
본 발명의 일 목적은 화합물 1의 안정한 액상 제약 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상온에서 보관이 가능하고 장기 보관시에도 안정하며 복용시 우수한 경구 생체이용률을 갖는 화합물 1의 액상 제약 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 자가-유화형 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system, SEDDS)을 이용하는 화합물 1의 경구 투여용 액상 제약 제제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 수행한 결과, 본 발명자들은 가용화제로서 오일(지질 비히클), 11 미만의 HLB(친수성-친유성 비, hydrophile-lipophile balance)를 갖는 수불용성 계면활성제, 11 이상의 HLB를 갖는 수용성 계면활성제 및/또는 친수성 공용매를 포함하는 특이 조합의 가용화제 혼합물이 화합물 1의 안정한 액상 제약 제제를 제공할 수 있음을 밝혀내었다. 또한 수성 매질에 노출시 SEDDS 특성을 나타낼 수 있는 화합물 1의 지질계 액상 조성물 뿐만 아니라 화합물 1의 안정한 친수성 액상 조성물도 제공할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 본 발명은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 제약상 허용되는 가용화제를 포함하는 지질계 액상 조성물을 제공한다. 본 발명의 지질계 액상 조성물에서, 상기 가용화제는 가용화제의 전체 중량을 기준으로 1종 이상의 오일 약 0 내지 약 20 중량%, 11 미만의 HLB를 갖는 1종 이상의 수불용성 계면활성제 약 0 내지 약 30 중량%, 11 이상의 HLB를 갖는 1종 이상의 수용성 계면활성제 약 50 내지 약 70 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 약 10 내지 약 40 중량%로 이루어지며, 이때 상기 오일 및 수불용성 계면활성제 중 하나 이상은 필수 성분으로 포함된다. 본 발명의 지질계 액상 조성물은 또한 1종 이상의 침전 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 침전 억제제는 화합물 1 대 침전 억제제의 중량비가 대략 1:1 내지 대략 1:10이 되는 범위 내에서 첨가될 수 있다. 바람직하게는 화합물 1 대 침전 억제제의 중량비는 대략 1:4 내지 대략 1:9이다. 더욱 바람직하게는 화합물 1 대 침전 억제제의 중량비는 약 1:4이다. 본 발명의 지질계 액상 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.2 중량% (2 mg/g) 이하의 화합물 1을 포함하며, 바람직하게는 약 0.01 중량% (0.1 mg/g) 내지 약 0.125 중량% (1.25 mg/g), 더욱 바람직하게는 약 0.05 중량% (0.5 mg/g) 내지 약 0.1 중량% (1 mg/g)의 화합물 1을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 제약상 허용되는 가용화제 및 침전 억제제를 포함하는 친수성 액상 조성물을 제공한다. 본 발명의 친수성 액상 조성물에서, 상기 가용화제는 가용화제의 전체 중량을 기준으로 11 이상의 HLB를 갖는 1종 이상의 수용성 계면활성제 약 3 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 약 97 중량%로 이루어진다. 본 발명의 친수성 액상 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.3 중량% (3 mg/g) 이하의 화합물 1을 포함하며, 바람직하게는 약 0.01 중량% (0.1 mg/g) 내지 약 0.2 중량% (2 mg/g), 더욱 바람직하게는 약 0.05 중량% (0.5 mg/g) 내지 약 0.15 중량% (1.5 mg/g)의 화합물 1을 포함할 수 있다. 상기 침전 억제제는 화합물 1 대 침전 억제제의 중량비가 대략 1:1 내지 대략 1:10이 되는 범위 내에서 첨가될 수 있다. 바람직하게는 화합물 1 대 침전 억제제의 중량비는 대략 1:4 내지 대략 1:9이다. 더욱 바람직하게는 화합물 1 대 침전 억제제의 중량비는 약 1:4이다.
본 발명의 액상 조성물이 1종 이상의 오일을 포함하는 경우, 상기 오일은 글리세롤의 지방산에스테르 또는 이의 유도체가 적합하다. 바람직하게는 상기 오일은 식물성 오일, 중간쇄 트리글리세라이드(MCT) 오일, 또는 탄소수 18 내지 20을 갖는 불포화지방산의 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드이다. 더욱 바람직하게는 상기 오일은 글리세릴 모노올레에이트, 중간쇄 트리글리세라이드 오일, 대두유 및 글리세릴 모노리놀레에이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 액상 조성물이 11 미만의 HLB를 갖는 1종 이상의 수불용성 계면활성제를 포함하는 경우, 상기 수불용성 계면활성제는 인지질, 레시틴, 포스파티딜콜린, 소르비탄 지방산에스테르, 프로필렌글리콜 지방산에스테르, 글리세롤 지방산에스테르, 또는 폴리옥실글리세라이드가 적합하다. 상기 수불용성 계면활성제에 포함되는 지방산은 탄소수 8 내지 18의 포화 또는 불포화 지방산이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 상기 수불용성 계면활성제는 소르비탄 모노올레에이트, 프로필렌글리콜 중의 포스파티딜콜린, 중간쇄 트리글리세라이드 오일 중의 포스파티딜콜린, 레시틴, 글리세릴 모노카프릴로카프레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 액상 조성물에서, 상기 11 이상의 HLB를 갖는 1종 이상의 수용성 계면활성제는 폴리옥실피마자유, 폴리옥실수소화 피마자유, 폴리옥실 소르비탄 지방산에스테르, 폴리옥실 토코페롤 에스테르 유도체, 또는 폴리옥실글리세라이드가 적합하다. 상기 수용성 계면활성제에 포함되는 지방산은 탄소수 8 내지 18의 포화 또는 불포화 지방산이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 상기 수용성 계면활성제는 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화피마자유, 폴리소르베이트, 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트, 및 탄소수 8 내지 12의 지방산 폴리옥실글리세라이드(예를 들어, 라우로일 폴리옥실글리세라이드 또는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 액상 조성물에서, 상기 1종 이상의 친수성 공용매는 (폴리)알킬렌글리콜, (폴리)알킬렌글리콜 알킬 에테르, 또는 알코올이 적합하다. 바람직하게는 상기 친수성 공용매는 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 액상 조성물이 1종 이상의 침전 억제제를 포함하는 경우, 상기 침전 억제제는 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 공중합체, 셀룰로오스 유도체, 또는 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 등의 중합체가 적합하다. 바람직하게는 상기 침전 억제제는 코포비돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 및 솔루플러스(Soluplus)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 지질계 액상 조성물은 가용화제의 전체 중량을 기준으로 1종 이상의 오일 약 5 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 약 60 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 약 35 중량%로 이루어진 가용화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 지질계 액상 조성물은 가용화제의 전체 중량을 기준으로 1종 이상의 수불용성 계면활성제 약 30 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 약 55 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 약 15 중량%로 이루어진 가용화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 지질계 액상 조성물은 가용화제의 전체 중량을 기준으로 1종 이상의 수불용성 계면활성제 약 20 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 약 66 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 약 14 중량%로 이루어진 가용화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 지질계 액상 조성물은 가용화제의 전체 중량을 기준으로 1종 이상의 수불용성 계면활성제 약 25 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 약 60 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 약 15 중량%로 이루어진 가용화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 지질계 액상 조성물은 가용화제의 전체 중량을 기준으로 1종 이상의 오일 약 5 중량%, 1종 이상의 수불용성 계면활성제 약 20 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 약 60 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 약 15 중량%로 이루어진 가용화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 액상 제약 조성물은 지질 비히클의 산화를 방지하기 위한 1종 이상의 산화 방지제를 추가로 포함할 수 있다. 이외에도, 본 발명의 액상 제약 조성물은 원하는 제형에 따라 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명의 액상 제약 조성물은 경구 투여용 제형으로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 액상 제약 조성물은 경질 또는 연질 캡슐 내에 포함되어 캡슐제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 액상 제약 조성물은 경구용 액제, 시럽제, 젤리제, 농축액 등의 액상의 경구용 제제로 제형화될 수 있다.
본 발명에 의하면, 화합물 1에 대해 우수한 용해도를 나타낼 뿐 아니라, 상온에서 보관이 가능하고 장기 보관시에도 안정하며 우수한 경구 생체이용률을 갖는 화합물 1의 액상 제약 제제를 제공할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화합물 1의 안정한 액상 제약 제제는 SEDDS 형성이 가능하여 복용시 위장관내 환경 변화에서도 우수한 용출 특성을 나타낼 수 있어 음식물에 의한 영향을 최소화할 수 있으며 약물 흡수성을 향상시킬 수 있다.
도 1은 가용화제에 대한 화합물 1의 용해도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시양태에 따른 액상 활성 조성물의 수중 유화 특성 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시양태에 따른 가용화제 조성물에 대한 침전 억제제 첨가에 따른 성상 변화를 관찰한 사진이다.
도 4는 약 7~8개월령 비글견(beagle dog)의 혈장에서 본 발명의 일 실시양태에 따른 액상 활성 조성물의 경구 투여에 따른 화합물 1의 농도 변화를 나타낸 약물동태(PK) 프로파일 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시양태에 따른 액상 활성 조성물(F5(L1))을 3가지 저장 조건(25℃/60% 상대습도(RH), 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH) 하에서 4주(a), 8주(b), 12주(c) 및 24주(d) 저장 후의 유리 바이알내 안정성 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시양태에 따른 액상 활성 조성물(F5_S(L1))을 3가지 저장 조건(25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH) 하에서 4주(a), 8주(b), 12주(c) 및 24주(d) 저장 후의 유리 바이알내 안정성 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시양태에 따른 액상 활성 조성물(F5_S(L2))을 3가지 저장 조건(25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH) 하에서 4주(a), 8주(b), 12주(c) 및 24주(d) 저장 후의 유리 바이알내 안정성 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시양태에 따른 액상 활성 조성물(F7(L1))을 3가지 저장 조건(25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH) 하에서 4주(a), 8주(b), 12주(c) 및 24주(d) 저장 후의 유리 바이알내 안정성 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시양태에 따른 액상 활성 조성물(F7_S(L1))을 3가지 저장 조건(25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH) 하에서 4주(a), 8주(b), 12주(c) 및 24주(d) 저장 후의 유리 바이알내 안정성 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시양태에 따른 액상 활성 조성물(F7_S(L2))을 3가지 저장 조건(25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH) 하에서 4주(a), 8주(b), 12주(c) 및 24주(d) 저장 후의 유리 바이알내 안정성 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 일 실시양태에 따른 친수성 조성물 F5 계열 액상 활성 조성물의 시험관내 모의 위액(simulated gastric fluid, SGF) 분산성 시험 결과 및 시험관내 지방분해(lipolysis) 프로파일을 연합하여 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명의 일 실시양태에 따른 지질계 조성물 F7 계열 액상 활성 조성물의 시험관내 모의 위액 분산성 시험 결과 및 시험관내 지방분해 프로파일을 연합하여 나타낸 그래프이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있다.
본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
액상 제약 제제 또는 조성물의 구성
본 발명의 "액상 (또는 액체)" 제약 제제 또는 "액상 (또는 액체)" 제약 조성물은 액상 매질에 물질이 서로 섞여 균질하게 혼합되어 있는 용액 상태 뿐 아니라 액상 매질에 물질이 균질하게 또는 비균질하게 분산되어 있는 형태의 반고형액, 유화액 또는 현탁액을 모두 포괄한다.
본 발명에서, 용어 "가용화제"는 제약 업계에서 약물을 용해, 분산 또는 현탁시키는데 사용될 수 있는 반고체 또는 액체의 제약상 허용되는 부형제, 비히클(vehicle), 담체, 충전제, 희석제, 유화제, 분산제, 현탁제, 오일, 용매, 공용매, 계면활성제, 공계면활성제 등을 총칭한다. 이들은 단독으로 사용될 수도 있고 또는 2종 이상의 혼합물 형태로 사용될 수도 있다.
본 발명에서, 용어 "오일"은 제약 업계에서 약물을 용해, 분산 또는 현탁시키는데 사용될 수 있는 지질 용매를 의미한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 오일의 예에는, (i) 글리세롤의 지방산에스테르, 즉 모노글리세라이드류, 디글리세라이드류, 트리글리세라이드류, 중간쇄 트리글리세라이드(Medium Chain Triglyceride, MCT), 지방산 트리글리세라이드류, 또는 지방산 모노-, 디-, 트리-글리세라이드류, 예를 들면 탄소수 18 내지 20을 갖는 불포화지방산의 모노-, 디- 및/또는 트리글리세라이드, 예를 들면, 글리세릴 모노올레에이트 (예를 들면 페세올(Peceol)TM) 또는 글리세릴 모노리놀레에이트 (예를 들면 메이신(Maisine)® CC), (ii) 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 특히 탄소수 8 내지 20의 지방산과 탄소수 2 내지 3의 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올레에이트, (iii) 천연 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면 호마유(sesame oil), 땅콩유(peanut oil), 피마자유(castor oil), 올리브유(olive oil), 옥배유(corn oil), 면실유(cotton seed oil), 대두유(soybean oil), 박하유(peppermint oil), 코코넛유(coconut oil), 팜유(palm seed oil), 홍화유(Safflower oil) 또는 어유(fish oil), (iv) 탄화수소류, 예를 들면 스쿠알렌 또는 스쿠알란, (v) 유리 지방산류, 예를 들면 액상의 올레산 또는 리놀레산 등, (vi) 토코페롤류, 예를 들면 dl-α-토코페릴 아세테이트(dl-α-tocopheryl acetate) 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이들은 단독으로 사용될 수도 있고 또는 2종 이상의 혼합물 형태로 사용될 수도 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 "계면활성제"의 비제한적인 예에는, (i) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 예를 들면 폴리옥실 천연 또는 수소화 식물성 오일, 예를 들면 폴리옥실 천연 또는 수소화 피마자유 (예를 들어, 콜리포어(Kolliphor)®, 크레모포어(Cremophor)® 등), 폴리옥실 토코페롤 에스테르 유도체 (예를 들면, 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트 등), (ii) 폴리옥실-소르비탄-지방산에스테르류, 예를 들면 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르 (예를 들어, 트윈류(Tween)TM 등), (iii) 폴리옥실 지방산에스테르류, 예를 들면 폴리옥실 스테아르산 에스테르 (예를 들어, 미리지(Myrj)TM 등), (iv) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (예를 들어, 폴옥사머(Poloxamer), 플루로닉(Pluronic)® 등), (v) 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴설포산 나트륨, (vi) 인지질 (특히, 레시틴) 또는 포스파티딜콜린 (예를 들어, 포살(Phosal)® 50 PG, 포살 53 MCT), (vii) 소르비탄의 지방산에스테르류 (예를 들어, 스판류(Span) 등), 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 또는 소르비탄 모노스테아레이트, (viii) 프로필렌글리콜의 모노- 또는 디-지방산 에스테르류, 예를 들면 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 (예를 들어, 카프리올(Capryol)® 90), 프로필렌글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트, 프로필렌글리콜 리시놀리에이트, 프로필렌글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르 (예를 들어, 미글리올(Miglyol)® 840 등), (ix) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물, 예를 들어 폴리옥실글리세라이드류, 예를 들어 올레오일 폴리옥실글리세라이드 (예를 들어, 라브라필(Labrafil)® M 1944CS), 라우로일 폴리옥실글리세라이드 (예를 들어, 젤루셔(Gelucire)® 44/14), 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 (예를 들어, 라브라솔(Labrasol)® ALF) 등, (x) 글리세롤의 지방산에스테르류, 예를 들면 글리세릴 모노카프릴로카프레이트 (예를 들면, 카프멀(Capmul)® MCM) 등, (xi) 스테롤 또는 그 유도체, 예를 들면 콜레스테롤, 피토스테롤 또는 시토스테롤, (xii) 펜타에리트리트-지방산에스테르, 펜타에리트리톨 지방산에스테르 또는 폴리알킬렌글리콜 에스테르, 예를 들면 펜타에리트리톨-디올레에이트, -디스테아레이트, -모노라우레이트, -폴리에틸렌글리콜 에테르 및 -모노스테아레이트 등이 있다. 이들은 단독으로 사용될 수도 있고 또는 2종 이상의 혼합물 형태로 사용될 수도 있다.
본 발명에서, 용어 "수불용성 계면활성제"는 HLB 값이 11 미만인 계면활성제로서 수성 매질에 전혀 용해될 수 없거나 아주 미소하게 용해되는 친지질성 계면활성제를 의미한다. 경우에 따라서는 HLB 값이 1 이하인 상기 "오일"로 분류되는 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명에서, 용어 "수용성 계면활성제"는 HLB 값이 11 이상인 계면활성제로서 수성 매질에 완전히 혼화되거나 높은 용해도 또는 분산성을 나타내는 친수성 부형제를 의미한다.
본 발명에서, 용어 "공용매"는 활성 제약 성분을 가용화하는 것을 보조할 수 있는 임의의 용매를 의미한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 "친수성 공용매"의 비제한적인 예에는 (폴리)옥시알킬렌 모이어티를 함유하는 비이온성 중합체, 예를 들어 (폴리)알킬렌글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 (예를 들어, PEG200, PEG400, PEG600 등), 프로필렌글리콜 등), (폴리)알킬렌글리콜 알킬 에테르 (예를 들어, 디에틸렌글리콜 모노알킬 에테르 (예를 들어, 트랜스큐톨(Transcutol)® HP) 등), 알코올 (예를 들어, 에탄올 등) 또는 이들의 혼합물이 포함될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "침전 억제제"는 과포화 안정화를 매개하고/매개하거나 액상 (또는 액체) 조성물 중에서 또는 위장관 내에서 (신속한) 침전 또는 응집을 서행 및/또는 억제하는 중합체 부형제를 의미한다. 이러한 침전 억제제의 예로는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들면 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) (예를 들면, 메토셀(METHOCEL)TM E5LV 등), HPMC 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) (예를 들면, HPMCAS-H, HPMCAS-M, 신에츠(Shin-Etsu) AQOAT® 등), HPMC 프탈레이트(HPMCP) (예를 들면, HPMCP-HP55, HPMCP-HP55S 등), 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스; 당, 예를 들면 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 글루코스, 말토덱스트린, 만니톨, 자일리톨; 폴리메타크릴레이트 (예를 들면, 유드라짓(Eudragit)®, 예를 들면 유드라짓 L100-55 등), 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 공중합체 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체 (PVP/VA), 코포비돈 (예를 들면, 콜리돈(Kollidon)® VA64) 등), 또는 기타 공중합체 (예를 들면, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 (예를 들면, 솔루플러스(Soluplus)® 등))를 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용될 수도 있고 또는 2종 이상의 혼합물 형태로 사용될 수도 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약" 또는 "대략"은 본 명세서에서 언급된 값의 상하 10%의 분산만큼의 수치를 수식하기 위해 이용된다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 오일은 글리세릴 모노올레에이트(예: Peceol), 중간쇄 트리글리세라이드 오일, 대두유 및 글리세릴 모노리놀레에이트(예: Maisine CC)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 상기 오일은 글리세릴 모노올레에이트이다.
본 발명의 지질계 액상 조성물에서 오일은 대략 20 중량% 이하로 포함되는 것이 바람직한데, 위장관등의 생체내 환경에서 용이하게 에멀전을 생성하여 화합물 1을 가용화할 수 있기 때문이다. 약 5 중량% 이하로 오일을 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 지질계 액상 조성물이 수불용성 계면활성제를 함유하는 경우 상기 오일은 포함되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 수불용성 계면활성제는 소르비탄 모노올레에이트(예: Span), 프로필렌글리콜 중의 포스파티딜콜린(예: Phosal 53 MCT), 중간쇄 트리글리세라이드 오일 중의 포스파티딜콜린(예: Phosal 50 PG), 레시틴, 글리세릴 모노카프릴로카프레이트(예: Capmul MCM), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(예: Capryol 90) 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드(예: Labrafil M 1944CS)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 상기 수불용성 계면활성제는 모노카프릴로카프레이트이다.
본 발명의 지질계 액상 조성물에서 수불용성 계면활성제는 대략 30 중량% 이하로 포함되는 것이 바람직하다. 본 발명의 지질계 액상 조성물이 오일을 함유하는 경우 수불용성 계면활성제는 포함되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 수용성 계면활성제는 지방산 폴리옥실글리세라이드(예: Gelucire 44/14, Labrasol ALF), 폴리옥실 35 피마자유(예: Kolliphor EL, 이전 명칭: Cremophor EL), 폴리옥실 40 수소화피마자유(예: Kolliphor RH 40, 이전 명칭: Cremophor RH 40), 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트(예: 비타민 E TPGS) 및 폴리소르베이트(예: Tween)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 상기 수용성 계면활성제는 지방산 폴리옥실글리세라이드 또는 폴리소르베이트이다.
본 발명의 지질계 액상 조성물에서 수용성 계면활성제의 함량은 약 50 중량% 내지 약 70 중량%인 것이 바람직하다. 수용성 계면활성제의 함량이 50 중량% 미만이거나 70 중량%를 초과하는 경우 조성물에서의 화합물 1의 최적 용해도 범위를 벗어나게 된다. 더욱 바람직하게는 수용성 계면활성제의 함량은 약 55 중량% 내지 약 66 중량%이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 친수성 공용매는 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르(예: Transcutol HP), 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(예: PEG200 내지 PEG600) 및 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 상기 친수성 공용매는 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 또는 폴리에틸렌글리콜이다.
본 발명의 지질계 액상 조성물에서 친수성 공용매는 약 10 중량% 내지 약 40 중량%인 것이 바람직하다. 친수성 공용매의 함량이 10 중량% 미만이거나 40 중량%를 초과하는 경우 조성물에서의 화합물 1의 최적 용해도 범위를 벗어나게 된다. 더욱 바람직하게는 친수성 공용매의 함량은 약 15 중량% 내지 약 35 중량%이다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 지질계 액상 조성물은 가용화제의 전체 중량을 기준으로 예를 들어 하기 조성의 가용화제를 포함할 수 있다:
(a) 1종 이상의 오일 약 5 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 약 60 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 약 35 중량%,
(b) 1종 이상의 수불용성 계면활성제 약 30 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 약 55 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 약 15 중량%,
(c) 1종 이상의 수불용성 계면활성제 약 20 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 약 66 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 약 14 중량%,
(d) 1종 이상의 수불용성 계면활성제 약 25 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 약 60 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 약 15 중량%, 또는
(e) 1종 이상의 오일 약 5 중량%, 1종 이상의 수불용성 계면활성제 약 20 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 약 60 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 약 15 중량%.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 액상 조성물이 침전 억제제를 포함하는 경우, 상기 침전 억제제는 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체(예: Soluplus), 코포비돈(예: Kollidon VA64), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC, 예를 들어 METHOCELTM E5LV) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS, 예를 들어 Shin-Etsu AQOAT)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 상기 침전 억제제는 솔루플러스 또는 코포비돈이다. 더욱 바람직하게는 상기 침전 억제제는 솔루플러스이다. 본 발명의 액상 조성물에서 침전 억제제는 위장관 환경에서 화합물 1의 침전을 방지하기 위해 사용되는 것으로 다양한 양으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 침전 억제제는 화합물 1 대 침전 억제제의 중량비가 대략 1:1 내지 대략 1:10이 되는 범위 내에서 첨가될 수 있다. 바람직하게는 화합물 1 대 침전 억제제의 중량비는 대략 1:4 내지 대략 1:9이다. 더욱 바람직하게는 화합물 1 대 침전 억제제의 중량비는 약 1:4이다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 지질계 액상 조성물은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 약물 및 제약상 허용되는 가용화제를 포함하고, 상기 가용화제는 가용화제의 전체 중량을 기준으로 페세올 약 5 중량%, PEG400 약 35 중량%, 라브라솔 ALF 약 20 중량% 및 젤루셔 44/14 약 40 중량%로 이루어지며, 상기 약물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 0.2 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.125 중량%, 또는 약 0.05 중량% 내지 약 0.1 중량%의 화합물 함량으로 포함된다. 상기 지질계 액상 조성물은 침전 억제제로서 솔루플러스를 화합물 1에 대해 대략 4배가 되는 양으로 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 친수성 액상 조성물은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 약물, 제약상 허용되는 가용화제 및 침전 억제제를 포함하고, 상기 가용화제는 가용화제의 전체 중량을 기준으로 PEG400 약 77 중량%, 트랜스큐톨 HP 약 20 중량% 및 트윈 80 약 3 중량%로 이루어지며, 상기 약물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 0.3 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.2 중량%, 또는 약 0.05 중량% 내지 약 0.15 중량%의 화합물 함량으로 포함되고, 상기 침전 억제제는 화합물 1에 대해 대략 4배가 되는 양의 솔루플러스일 수 있다.
본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 지질 부형제의 산화를 방지하기 위해 1종 이상의 산화방지제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 산화방지제의 예로는 킬레이트제, 반응성 산소 스캐빈져 및 사슬 종결제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔(BHT), 부틸하이드록시아니솔(BHA), 아황산나트륨, p-아미노벤조산, 글루타티온, 프로필 갈레이트, 시스테인, 메티오닌, 에탄올 및 N-아세틸시스테인 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 바람직한 산화방지제는 부틸하이드록시톨루엔이다.
본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 제약 업계에서 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 반고체 가용화제를 미리 녹이고 분량의 가용화제들을 혼합하여 가용화제 혼합 조성물을 먼저 제조한 후, 여기에 필요에 따라 침전 억제제 및/또는 산화방지제를 첨가한 다음, 분량의 화합물 1에 해당하는 양의 약물을 첨가하여 액상 활성 조성물을 제조하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물에 활성 제약 성분으로 포함되는 약물은 화합물 1의 유리 염기 형태를 비롯하여 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있으며 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 유리 염기 형태인 화합물 1을 포함하는 것이 바람직하나, 다른 구성 성분에 대한 용해도가 유리 염기 형태보다 현저히 떨어지지 않는 한 다른 염이나 용매화물 형태(예를 들어 디메틸설폭시드 용매화물이나 아세트산 용매화물)의 화합물 1도 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물의 제조에 포함될 수 있는 용매화물 형태의 화합물 1의 예로는 수화물, 또는 디메틸술폭시드, 아세트산, 에탄올, 니트로메탄, 클로로벤젠, 1-펜탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌글리콜 및 3-메틸-1-부탄올 등의 용매화물을 들 수 있지만 이로 한정되는 것은 아니며, 제약상 허용되는 용매에 의해 형성될 수 있는 용매화물이면 모두 포함될 수 있다.
본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물의 제조에 포함될 수 있는 염 형태의 화합물 1은 무기산 또는 유기산으로부터 형성되는 임의의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
액상 제약 제제 또는 조성물의 안정성
본 발명의 "안정한" 액상 제약 제제 또는 조성물은 제약 제제 또는 조성물에서 화합물 1의 침전, 응집 또는 결정이 발생하지 않거나 최소화된 상태를 유지하는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 액상 제약 제제 또는 조성물의 안정성은 한정된 시간 동안 한정된 온도 및 습도에서 저장 후 유지되는 화합물 1의 회수율(%)을 HPLC 등의 크로마토그래피 방법으로 측정하거나 총 불순물의 함량(%)을 측정함으로써 평가할 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 안정성을 평가할 때 액상 제약 제제 또는 조성물이 저장될 수 있는 한정된 시간은 적어도 14일, 적어도 28일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월 이상일 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 안정성을 평가할 때 액상 제약 제제 또는 조성물이 저장될 수 있는 한정된 온도는 약 0℃ 내지 약 70℃ 사이의 임의의 온도일 수 있고, 예를 들면 약 0℃ 약 4℃-8℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 37℃, 약 40℃, 또는 약 45℃에서 저장될 수 있다. 일부 실시양태에 있어서, 안정성을 평가할 때 액상 제약 제제 또는 조성물이 저장될 수 있는 한정된 습도는 약 50% RH 내지 약 80% RH 사이의 임의의 습도일 수 있고, 예를 들면 약 50% RH, 약 60% RH, 약 65% RH, 약 70% RH, 약 75% RH, 또는 약 80% RH에서 저장될 수 있다. 온도 수치에 기재된 "약"의 표현은 해당 수치의 ± 2%RH 분산만큼의 수치를 나타내기 위해 사용되며, 습도 수치에 기재된 "약"의 표현은 해당 수치의 ± 5% RH 분산만큼의 수치를 나타내기 위해 사용된다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 25℃ ± 2℃ 및 60% RH ± 5% RH(실온보관조건)에서 2주, 4주, 8주, 12주 또는 24주 동안 저장 후 화합물 1의 회수율이 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상으로 검출되는 경우 안정한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 30℃ ± 2℃ 및 65% RH ± 5% RH(중간시험조건)에서 2주, 4주, 8주, 12주 또는 24주 동안 저장 후 화합물 1의 회수율이 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상으로 검출되는 경우 안정한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 40℃ ± 2℃ 및 75% RH ± 5% RH(가속시험조건)에서 2주, 4주, 8주, 12주 또는 24주 동안 저장 후 화합물 1의 회수율이 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상으로 검출되는 경우 안정한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 25℃ ± 2℃ 및 60% RH ± 5% RH(실온보관조건)에서 2주, 4주, 8주, 12주 또는 24주 동안 저장 후 검출되는 총 불순물의 함량이 약 2% 이하, 약 1% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.1% 이하, 또는 약 0.05% 이하인 경우 안정한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 30℃ ± 2℃ 및 65% RH ± 5% RH(중간시험조건)에서 2주, 4주, 8주, 12주 또는 24주 동안 저장 후 검출되는 총 불순물의 함량이 약 2% 이하, 약 1% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.1% 이하, 또는 약 0.05% 이하인 경우 안정한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 있어서, 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 40℃ ± 2℃ 및 75% RH ± 5% RH(가속시험조건)에서 2주, 4주, 8주, 12주 또는 24주 동안 저장 후 검출되는 총 불순물의 함량이 약 2% 이하, 약 1% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.1% 이하, 또는 약 0.05% 이하인 경우 안정한 것으로 간주될 수 있다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 안정한 액상 제약 제제 또는 조성물은 가속시험조건에서 12주 내지 24주 동안 저장 후에도 의약품 라벨 표시 기준(95.0%-105.0%)을 만족하는 화합물 1의 회수율을 나타낸다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 안정한 액상 제약 제제 또는 조성물은 가속시험조건에서 12주 내지 24주 동안 저장 후에도 2.0% 이하의 총 불순물 함량을 나타내며, 나아가 개별 불순물(individual impurity)의 함량은 모두 ICH(국제의약품규제조화위원회) 화학구조확인 수준(Identification Threshold: 0.5%) 미만을 나타낸다.
자가-유화형 약물 전달 시스템(SEDDS)
SEDDS는 난용성 약물의 흡수성 증대 및 그로 인한 생체이용률의 향상을 위해 사용할 수 있는 제형화 전략 중 하나이다. SEDDS는 오일(지질), 계면활성제 및 공-계면활성제(공용매)의 등방성 혼합물로서 수성 환경에 희석시 가벼운 진탕으로도 즉시 분산되어 균질한 유화액을 형성할 수 있다.
오일/수불용성 계면활성제/수용성 계면활성제/친수성 공용매로 이루어진 가용화제를 포함하는 본 발명의 지질계 액상 조성물은 신체의 위장 및/또는 장내 환경에서 SEDDS를 형성하는 것이 가능하다고 여겨진다. 따라서 본 발명의 지질계 액상 조성물을 인체에 투여할 경우 위장관내에서 스스로 빠른 시간에 유화함으로써 SEDDS를 이용하여 화합물 1의 체내 흡수를 증진시켜 생체이용률을 최대화할 수 있다.
본 명세서에 기재된 SEDDS는 약 5 nm 내지 약 10 ㎛ 범위의 액적 크기(즉, 입자 직경)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에 있어서, 상기 액적 크기는 약 500 nm 내지 약 4 ㎛, 약 5 nm 내지 약 1 ㎛, 약 50 nm 내지 약 750 nm, 약 50 nm 내지 약 200 nm, 약 100 nm 내지 약 500 nm, 또는 약 150 nm 내지 약 350 nm 범위이다.
제형화
본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 제약 업계에서 통상적인 방법에 따라 경구 투여 제제로 제형화될 수 있다. 본 발명에 있어서, 경구 투여를 위한 제제는 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물이 연질 또는 경질 캡슐 내부에 포함되어 있는 캡슐제 등의 고형 제제이거나 또는 경구용 액제 (예를 들어, 엘릭서제, 현탁제, 유제, 레모네이드제 등), 시럽제, 경구용 젤리제, 또는 물과 같은 적합한 희석제에 희석하여 투여하는 경구 농축액(oral concentrate) 등의 액상 제제일 수 있다. 예를 들어 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 캡슐제로 제형화된다. 바람직하게는 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 캡슐당 약 2.0 mg, 약 1.5 mg, 약 1.25 mg, 약 1.0 mg, 약 0.75 mg, 약 0.5 mg, 약 0.25 mg, 약 0.1 mg 또는 약 0.05 mg의 함량으로 화합물 1을 함유하도록 제형화될 수 있다. 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 약 2.0 mg/ml, 약 1.5 mg/ml, 약 1.25 mg/ml, 약 1.0 mg/ml, 약 0.75 mg/ml, 약 0.5 mg/ml, 약 0.25 mg/ml, 약 0.1 mg/ml, 약 0.05 mg/ml, 약 0.025mg/ml, 약 0.01 mg/ml 또는 약 0.005 mg/ml의 농도로 화합물 1을 함유하는 경구용 액상 제제로 제형화될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 경구용 액상 제제 1 내지 50 ml당 약 2.0 mg, 약 1.5 mg, 약 1.25 mg, 약 1.0 mg, 약 0.75 mg, 약 0.5 mg, 약 0.2 5mg, 약 0.1 mg, 또는 약 0.05 mg의 함량으로 화합물 1을 함유하도록 제형화될 수 있다. 이를 위해, 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 제약 업계에서 통상적으로 선택될 수 있는 점도 조절제, 방향제, 방부제, 색소, 감미제, 젤라틴, 희석제 등의 제약상 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 질환의 중증도 등에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 액상 제약 제제 또는 조성물은 1일 1회 약 2.0 mg, 약 1.5 mg, 약 1.25 mg, 약 1.0 mg, 약 0.75 mg, 약 0.5 mg, 약 0.25 mg, 약 0.1 mg 또는 약 0.05 mg의 화합물 1의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 다른 약리학적 활성물질을 더 포함할 수 있다. 상기 다른 약리학적 활성물질은 본 발명의 화합물과 동일한 약리활성을 가지거나 또는 다른 약리학적 활성을 가질 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위해 예시로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 권리범위 내에서 실시예에 대한 다양한 변형이 가능함은 당업자에게 자명할 것이다.
본원에 사용된 모든 수치는, 달리 언급하지 않는 한, 해당 수치의 ±10% 이내의 오차 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 이용되는 모든 가용화제, 부형제 및 비히클은 표준 제약 등급의 것이며, 모든 온도는 ℃(섭씨) 온도를 나타낸다.
실시예 1: 액상 조성물의 제조
실시예 1-1. 용해도 스크리닝 및 가용화 연구
화합물 1의 안정한 액상 제형을 개발하기 위해 오일/지질 비히클, 수불용성 계면활성제(HLB < 11), 수용성 계면활성제(HLB ≥ 11) 및 친수성 공-용매를 포함하는 다양한 가용화제에 대하여 화합물 1의 용해도를 분석하였다. 사용된 가용화제는 하기 표 1에 나타내었다. 과량의 화합물 1(대략 20 mg)을 가용화제(액상 또는 녹여서 사용) 500 mg을 함유하는 2 mL 에펜도르프 바이알(Eppendorf vial)에 첨가하고 용해시켰다. 24시간 후에, 용해되지 않은 부분과 용해된 부분을 분리하기 위해 15분간 원심분리하고 상층액을 취하여 시료 용매로 희석한 후 화합물 1의 함량에 대해 HPLC로 정량하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000002
상기 가용화제에 대한 화합물 1의 용해도 분석 결과를 도 1에 나타내었다. 가용화제의 작용기 측면에서, 화합물 1은 중쇄(C8 이상) 지방산 유도체와 (폴리-)에톡시 기를 함유하는 가용화제에서 더욱 높은 용해도를 보이는 것으로 확인되었다.
실시예 1-2. 활성 조성물의 제조
가용화 연구 결과를 토대로, 오일/수불용성 계면활성제/수용성 계면활성제/친수성 공용매의 대표적인 성분을 택하여 하기 표 2와 같이 가용화제 조성을 구성하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000003
상기 조성의 가용화제들을 이용하여 2가지 용량(2 mg/g 및 3 mg/g)의 화합물 1을 포함하는 활성 조성물을 제조하였다. 먼저, 상기 가용화제들을 실온에서 볼텍스(vortex)를 이용하여 서로 혼합하였다. 이때, 반고체(semisolid) 상태의 가용화제들(Peceol, Gelucire, Capmul 등)을 포함하는 경우에는 55℃에서 반고체 가용화제들을 녹인 후 혼합하였다. 이들 혼합물에 화합물 1을 첨가하여 액상의 활성 조성물을 제조하였다. 제조된 활성 조성물을 55℃ 진탕 항온처리기에서 완전히 용해될 때까지 1~2일간 놓아두었다. 2일째에 성상을 관찰하고, 15분간 원심분리하여 결정 또는 침전이 발생하는지 확인하였다.
제조된 활성 조성물들의 실험 결과를 하기 표 3에 기재하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000004
상기 표 3의 결과로부터, 지질계 오일이 20%를 넘거나 친수성 공용매를 포함하지 않는 경우(조성물 F2 및 F9) 화합물 1에 대한 용해도가 2 mg/g에 미치지 못함을 알 수 있다. 또한 수용성 계면활성제가 50% 미만이거나(조성물 F9) 또는 70%를 넘는 경우(조성물 F2)에도 화합물 1의 용해도가 2 mg/g 보다 낮은 것으로 나타났다. 한편, 친수성 조성물인 F5의 경우에는 3 mg/g의 화합물 1 농도에서도 투명한 액체 상태를 나타내어 우수한 용해도를 가지는 것으로 확인되었다.
실시예 2: 수중 유화 특성 연구
실시예 2-1. 수중 유화 안정성 시험
3 mg/g의 화합물 1을 포함하는 친수성 조성물 F5(O)과 2 mg/g의 화합물 1을 포함하는 지질계 조성물 F7(O), F8(O), F12(O), F14(O), F15(O)를 각각 제조하였다. 각 조성물 100 mg를 물 10 ml에 넣어 혼합한 후, 37℃ 및 14,000 rpm에서 15분간 원심분리하고 침전 발생 여부를 시험하였다.
그 결과, 조성물 F5(O)은 투명한 수중 유화액을 형성하였고, 조성물 F7(O)는 반투명의 수중 유화액을 형성하였다. 그러나, 조성물 F5(O)는 1시간 후에 화합물 1의 침전이 관찰되어 안정하지 않은 것으로 나타났다. 조성물 F12(O)는 약간 혼탁한 유화액을 나타내었고, 조성물 F8(O), F14(O) 및 F15(O)는 각각 혼탁한 유화액을 형성하였다.
실시예 2-2. 수중 유화 특성 분석
조성물 F5(O), F7(O), F12(O) 및 F14(O)에 대해 USP 용출 장치 유형 2를 사용하여 수중 유화 특성을 분석하였다. 각 조성물 300 ㎕를 37.0 ± 0.5℃에서 물 300 ml에 첨가하고, 표준 스테인리스 용출 패들을 50 rpm으로 회전시켜 시험 동안 가벼운 정도로 교반하였다. 각 조성물의 유화 성능을 육안으로 관찰하고 하기 표 4에 따른 기준에 따라 분석하였다. 또한 형성된 유화액을 산란각 173°, 파장 633 nm 및 37℃에서 동적 광산란법(Dynamic Light Scattering (DLS), Zetasizer Nano ZS, Malvern Instrument)으로 액적 크기를 측정하였다. 측정은 3회 반복하였고 z-평균 직경을 측정하여 그 값을 액적 크기로 표시하였다.
[표 4]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000005
그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에서 보는 바와 같이, 지질계 조성물 F7(O), F12(O) 및 F14(O)는 안정한 수중 유화액을 형성하였다. 이들 중에서 조성물 F14(O)가 가장 작은 액적 크기(63.3 nm) 및 PDI 값(0.032)을 나타내었고, 그 다음은 조성물 F7(O) 및 F12(O)의 순서를 나타냈다. 따라서 이들 조성물은 안정한 자가-유화형 약물 전달 시스템(SEDDS)으로 작용할 수 있어 화합물 1의 생체내 흡수와 방출에 유리할 것으로 생각되었다.
한편, 친수성 조성물 F5(O)도 1분 미만의 유화 시간으로 투명한 분산액을 나타내어 수중 유화 특성이 우수한 것으로 나타났다.
실시예 3. 침전 억제제(PI) 첨가에 따른 조성물의 수중 유화 안정성
조성물의 수중 유화 안정성을 높이고 화합물 1의 침전을 방지하기 위해 침전 억제제(PI)를 추가로 첨가하는 시험을 실시하였다. PI 제제로는 Soluplus®(폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체, BASF), Kollidon® VA64(코포비돈, BASF), 및 Shin-Etsu AQOAT®(하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), DuPont)을 사용하였다. 첨가되는 PI 제제의 양은 PI 제제 대 화합물 1의 비율이 4:1이 되도록 설정하였다. F5 및 F14에서 각각 화합물 1을 포함하지 않는 것을 제외하고는 동일한 구성의 가용화제 혼합물 P5 및 P14에 상기 PI 제제를 첨가하고 성상을 육안으로 관찰하였다. 도 3a 및 3b에 나타낸 바와 같이, HPMCAS 및 Kollidon VA64는 이들이 포함되지 않은 대조군 조성물에 비해 별다른 변화를 보이지 않았다. Soluplus를 첨가한 경우에는 약간 혼탁한 외관의 잘 분산된 콜로이드 성상이 관찰되었다.
이어서 화합물 1을 포함하는 활성 조성물에 상기 PI 제제를 첨가하고 상기 실시예 2-1에서와 같은 방법으로 수중 유화 안정성 시험을 실시하였다. 조성물 F5(O) 및 F7(O)에 Soluplus를 첨가하고, 조성물 F14(O)에는 VA64를 첨가하였다. 이들 조성물 모두 물에 분산시켰을 때 PI 제제를 포함하지 않는 경우에 비해 현저히 우수한 안정성을 나타내었다. Soluplus를 포함하는 조성물 F5(O) 및 F7(O)은 화합물 1의 침전이 전혀 관찰되지 않았고 안정한 유화액을 형성하였다.
실시예 4: 바이알내(in-vial) 안정성 시험
실시예 4-1. 바이알내 활성 조성물 제조
PI 제제를 포함하는 조성물 F5(O), F7(O) 및 F14(O)에 대해 바이알내 안정성 시험을 실시하였다. 시험된 활성 조성물의 조성을 하기 표 5 내지 7에 기재하였다.
[표 5]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000006
[표 6]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000007
[표 7]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000008
제조 방법은 다음과 같다: 각 조성물의 가용화제들을 칭량하여 비이커에서 함께 혼합하였다. 각 조성물에서 가용화제들의 조성비는 상기 실시예 1-2에 기재된 바와 같다. 이때, 반고형액 상태의 가용화제들은 50℃에서 녹인 후 혼합하였다. PI 제제를 첨가하고 혼합물이 육안상 균질해지면, 지질 부형제의 산화를 방지하기 위해 부틸하이드록시톨루엔(BHT)을 첨가하고 50℃ 및 750 rpm하에 진탕 항온처리기에서 균질화시켰다. 화합물 1을 칭량하여 엘렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 넣고 그 위에 상기 혼합물을 첨가하여 활성 조성물을 제조하였다. 상기 활성 조성물을 질소로 퍼징(purging)한 후 알루미늄 호일로 덮어 화합물 1이 완전히 용해될 때까지 60℃ 및 750 rpm에서 항온처리하였다. 조성물을 1.5 mL 유리 바이알에 충전하고 바이알의 헤드스페이스(headspace)를 질소로 퍼징한 후 PTFE(폴리테트라플루오로에틸렌) 하부 코팅된 알루미늄 캡(cap)으로 밀봉하였다.
실시예 4-2. 유리 바이알내 조성물의 안정성
상기 실시예 4-1에서 제조된 조성물들이 들어있는 유리 바이알을 아래 2가지 조건하에서 2주간 저장하고 안정성 시험을 실시하였다.
- 25℃ ± 2℃ 및 60% RH ± 5% RH
- 40℃ ± 2℃ 및 75% RH ± 5% RH
시험 전(t=0) 및 시험 후 2주(t=2w)에 유리 바이알내 각 조성물의 성상(색상, 텍스처(texture), 침전 발생 등)을 대조군 조성물(화합물 1이 첨가되지 않은 것을 제외하고는 동일한 조성을 가지는 조성물)과 비교하였다. 하기 표 8 내지 10에 요약한 바와 같이, 이들 조성물 모두 2주간 색상 변화나 침전의 발생 없이 안정한 것으로 나타났다.
[표 8]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000009
[표 9]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000010
[표 10]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000011
또한 유리 바이알내의 조성물을 취하여 화합물 1의 함량과 총 불순물의 함량을 HPLC로 측정하였다. 함량 측정은 2회 반복하여 평균값을 취하였다. 불순물은 상대적 반응 인자(RRF) 1.0에 근거하여 화합물 1의 주피크 대비 면적%로 환산하여 정량하였다. 양성 대조군으로서 화합물 1의 건조 분말을 사용하여 동일한 시험을 실시하였다. 하기 표 11은 사용된 HPLC 방법의 파라미터를 기재한 것이다.
[표 11]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000012
그 결과를 하기 표 12 및 13에 나타낸다.
[표 12]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000013
[표 13]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000014
시험된 조성물들은 모두 가속조건(40℃/75%RH)에서 2주간 보관시 t=0인 경우에 비해 화합물 1의 높은 함량 저하나 또는 불순물의 급격한 증가를 보이지 않았다. 조성물 F7_S(O)의 경우 화합물 1의 함량이 의약품 라벨 표시 기준(95.0-105.0%) 보다 다소 낮았으나 가속조건임을 감안하였을 때 반고형액 상태로 존재하는 25℃/60% RH에서는 더 높은 화합물 1의 함량을 가질 것으로 생각된다.
실시예 5: 동물모델을 통한 약물동태(PK) 시험
약 7-8개월령의 수컷 비글견(Beagle dog)을 이용하여 상기 실시예 4-1에서 제조된 조성물 F5_S(O) (화합물 1의 함량 3 mg/g) 및 F7_S(O) (화합물 1의 함량 2 mg/g)에 대해 단회 경구 투여에 따른 약물동태(PK) 시험을 실시하였다. 비글견은 각 조성물 그룹당 6마리씩 할당하였다(평균 체중 약 6.9 kg ± 0.5). 조성물은 물로 희석하여 조제함으로써 화합물 1의 투여량이 2 mg이 되도록 하였다. 또한 대조군으로서 메키니스트(Mekinist)정 2 mg을 6마리의 비글견에 투여하였다(평균 체중 약 6.8 kg ± 0.5). 모든 투여군에서 사료는 투여 전 16 시간 이상 절식시키고 시험물질 투여 후 4 시간째 급여하였다.
시험물질 투여 전(0) 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48, 72 및 120시간(총 14회)에 비글견의 경정맥을 통해 전혈 약 2 mL을 채혈하고 즉시 3,000 rpm에서 5분간 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 수득된 비글견의 혈장을 LC-MS/MS 방법을 이용하여 화합물 1의 농도에 대해 분석하였다. PK 분석 결과를 하기 표 14에 나타내었다.
[표 14]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000015
표 14에서 보는 바와 같이, 두 조성물 모두 메키니스트정 대비 우수한 약물동태 파라미터 수치를 나타내었다. 이들 조성물의 투여 후 10시간 까지의 PK 프로파일 그래프를 또한 도 4에 도시하였다.
실시예 6: 최적화 연구
실시예 6-1. 활성 조성물 제조
약물 로딩 및/또는 PI 제제의 영향을 고려하여 하기 표 15 및 표 16의 조성을 가지는 활성 조성물을 제조하였다. 이들 조성물은 화합물 1의 함량 및 PI 제제의 유무를 제외하고는 상기 실시예 4-1에 기재된 활성 조성물의 제조와 동일한 방법으로 제조하였다.
[표 15]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000016
[표 16]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000017
실시예 6-2. 유리 바이알내 안정성 시험
상기 실시예 6-1에서 제조된 6가지 액상의 활성 조성물들에 대해 유리 바이알내 안정성 시험을 실시하였다. 상기 활성 조성물들과 대조군 조성물들(화합물 1을 포함하지 않는 것을 제외하고는 동일한 조성의 조성물)을 1.5 mL 유리 바이알내에서 아래 3가지 조건하에 24주 동안 저장하였다. 저장 전(t=0) 및 저장 후 4주(t=4w), 8주(t=8w), 12주(t=12w) 및 24주(t=24w)에 육안으로 성상을 관찰하고, 화합물 1의 함량과 총 불순물의 함량을 HPLC로 측정하였다.
- 25℃ ± 2℃ 및 60% RH ± 5% RH
- 30℃ ± 2℃ 및 65% RH ± 5% RH
- 40℃ ± 2℃ 및 75% RH ± 5% RH
그 외 시험 조건 및 방법은 상기 실시예 4에 기재된 바와 동일하게 수행하였다.
외관상의 성상을 관찰한 결과를 도 5 내지 도 10에 나타내었다. 시험된 6가지 활성 조성물 모두 상기 3가지 모든 조건에서(심지어 가속조건 하에서도) 24주 동안 급격한 색상 변화나 침전의 발생 없이 안정한 것으로 나타났다. 하기 표 17 및 표 18은 각각 측정된 화합물 1 및 총 불순물의 함량을 정리한 것이다.
[표 17]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000018
[표 18]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000019
시험된 활성 조성물들은 모두 상기 3가지 저장 조건 전부에서 24주까지 의약품 라벨 표시 기준(95.0-105.0%) 내의 화합물 1의 회수율을 보여주었다(표 17). 또한 상기 3가지 저장 조건 모두에서 24주까지 총 불순물 함량에 급격한 증가가 없었으며(표 18), 개별 불순물 햠량이 ICH(국제의약품규제조화위원회) 화학구조확인 수준(Identification Threshold: 0.5%) 미만으로 유지되는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 시험된 6가지 액상 조성물들이 뛰어난 물리적 및 화학적 안정성을 가짐을 증명하는 것이다.
실시예 7: 모의 위액(Simulated Gastric Fluid, SGF)에서의 시험관내 분산 시험
경구투여용 약물 제제로서의 안정성(또는 용해도 또는 적합성) 평가를 위해 본 실시예에서 활성 조성물들에 대해 위액의 환경을 시뮬레이션하는 모의 위액(SGF)에서의 시험관내 분산 시험을 실시하였다. 시험은 모의 위액(펩신 활성도 = 43 U/mL/Kg, NaCl 34 mM, pH 1)을 사용하여 100 rpm으로 설정된 교반 패들이 구비되어 있는 USP 용출 장치 유형 2에서 수행하였다. 37.0℃± 0.5℃에서 SGF 용액 300 mL에 각 활성 조성물 1 g을 첨가함으로써 시험을 개시하였다. 30분간 100 rpm으로 교반한 후에, 분액(대략 2 mL)을 취하여 37.0℃± 0.5℃ 및 14,000 rpm에서 15분간 원심분리하였다. 상청액의 일부를 취하여 적절한 희석제로 희석한 후 0.45 ㎛ PTFE를 통해 여과하고 화합물 1의 함량에 대해 HPLC로 분석하였다. 시험은 활성 조성물을 저장하기 전(t=0) 및 25℃ ± 60% RH에서 4주(t=4w), 8주(t=8w) 및 12주(t=12w) 저장한 후의 각 조성물 시료에 대해 실시하였고 2회 반복하였다. 그 결과를 하기 표 19에 나타낸다.
[표 19]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000020
시험된 모든 활성 조성물은 t=0에 비해 12주까지 큰 변화 없이 유사한 수준으로 SGF 내 안정성을 나타내었다. 또한 모든 활성 조성물이 85% 초과의 화합물 1의 회수율(지질계 F7 조성물의 경우 > 90%)을 나타내어 위액에서의 분산/유화 안정성이 우수함을 확인할 수 있었다. 이는 시험된 활성 조성물들을 경구투여용 약물 제제로 복용시 위장내 낮은 pH 환경 및 소화액의 존재하에서도 양호한 화합물 1의 용출 특성을 나타낼 수 있음을 보여주는 것이다. 한편, PI 제제의 유무는 위액에서의 화합물 1의 회수나 활성 조성물의 성능에 별 영향이 없는 것으로 보였다.
실시예 8: 시험관내 지방분해(Lipolysis) 시험
위장관에서의 액상 조성물의 소화 정도 및 위장관에 존재하는 3가지 상(phase) (즉, 수상, 지질상, 펠렛상) 사이에서의 약물의 분포 정도를 평가하기 위해 본 실시예에서 제조된 활성 조성물들에 대해 시험관내 지방분해 시험을 실시하였다. 시험은 pH 6.5의 지방분해 완충액(2.0 mM 트리스-말리에이트, 1.4 mM CaCl2·2H2O, 150 mM NaCl, 3 mM 나트륨 타우로데옥시콜레이트 및 0.75 mM 포스파티딜콜린)을 사용하여 컴퓨터에 연결된 pH-stat 적정 장치(Metrohm Titrando)에서 수행하였다. 37.0℃ ± 0.5℃에서 지방분해 완충액 36 mL에 각 활성 조성물 약 1 g을 분산시킨 후, 판크레아틴(pancreatin) 용액(대략 1000 TBU/mL) 4 mL를 첨가하여 소화 작용을 개시하였다. 효소 첨가 전(t=0)에 분액 1mL를 취하고 이어서 t=5, 15, 30 및 60분 간격으로 분액 샘플을 채취하였다. 각 샘플이 모아지면 즉시 0.5 M의 4-브로모페닐붕산 용액(저해제) 10㎕를 첨가하여 지방분해 반응을 중지시켰다. 수거된 샘플들을 37.0℃ 및 14,000 rpm에서 30분간 원심분리하고, 수상을 HPLC로 분석하여 화합물 1의 함량을 측정하였다. 시험은 2회 반복하였다. 그 결과를 도 11 및 도 12에 도시하였다.
도 11 및 도 12는 각각 친수성 조성물 F5 계열의 활성 조성물들 및 지질계 조성물 F7 계열의 활성 조성물들에 대한 지방분해 프로파일 그래프를 상기 실시예 7에 따른 SGF 내 분산 시험 결과와 합쳐서 나타낸 것이다. 도 11에서 확인되는 바와 같이, 친수성 조성물 F5 계열에서는 위내 환경에서는 전반적으로 양호한 회수율을 보이지만, PI 제제가 없는 조성물 F5(O) 및 F5(L1)의 경우 장내 환경에서는 낮은 회수율을 보였다. 따라서 친수성 조성물 F5 계열에서는 위장관내에서 화합물 1의 침전을 방지하고 회수율을 높이기 위해 PI 제제가 필요한 것으로 생각된다. PI 제제를 함유하는 조성물 F5_S(O), F5_S(L1) 및 F5_S(L2)는 위액 pH 1에서 장액 pH 6.5까지의 급격한 pH 변화 및 소화액의 존재에도 불구하고 안정적인 회수율을 보였다. 지질계 조성물 F7 계열의 활성 조성물들 사이에서는 화합물 1의 함량이 2 mg/g이고 PI 제제를 포함하지 않는 조성물인 F7(O)의 회수율이 가장 낮은 것으로 확인되었다(도 12). 그러나 PI 제제를 포함하는 경우(즉, 조성물 F7_S(O)) 회수율이 3~4배 증가하는 것으로 나타났다. 화합물 1의 함량이 2 mg/g 미만인 조성물 F7(L1), F7_S(L1) 및 F7_S(L2)에서는 PI 제제의 유무와 상관없이 우수한 회수율이 얻어졌다. 이러한 결과는 본 실시예에서 제조된 활성 조성물들이 경구 복용시 위장관내 환경 변화에서도 안정하고 우수한 약물 농도를 제공할 수 있다는 점을 시사한다.
실시예 9: 캡슐제의 제조
[표 20]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000021
실시예 4-1에서와 유사한 방법으로 표 20의 조성의 액상 조성물을 제조하였다. 젤라틴, 글리세롤, 및 물을 혼합한 기본 젤 용액에 각각 글리세롤에 분산시킨 이산화티탄과 황색산화철(Yellow Iron Oxide)을 가하여 피막 용액을 제조하고, 로터리 다이(rotary die) 공정의 연질캡슐 충진기를 이용하여 상기 액상 조성물을 함유하는 캡슐을 수득하였고, 이를 건조시켜 연질캡슐을 수득하였다.
실시예 10: 경구용 액제의 제조
[표 21]
Figure PCTKR2023006489-appb-img-000022
표 21의 조성에서 정제수를 제외한 성분들을 이용하여 실시예 4-1에서와 유사한 방법으로 액상 조성물을 제조하였다. 액상 조성물에 최종 액제의 부피가 100 mL가 되도록 적량의 정제수를 가하고 완전히 분산될 때까지 교반하여 화합물 1의 최종 농도가 0.05 mg/mL인 경구용 액제 100 ml를 제조하였다. 이러한 경구용 액제는 다회분으로 나누어 화합물 1의 1일 복용량을 조절할 수 있다.

Claims (20)

  1. (a) N-(3-{3-사이클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 약물 및
    (b) 제약상 허용되는 가용화제
    를 포함하고, 상기 가용화제는 가용화제의 전체 중량을 기준으로 1종 이상의 오일 0 내지 20 중량%, 11 미만의 HLB를 갖는 1종 이상의 수불용성 계면활성제 0 내지 30 중량%, 11 이상의 HLB를 갖는 1종 이상의 수용성 계면활성제 50 내지 70 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 10 내지 40 중량%로 이루어지며, 이때 상기 오일 및 수불용성 계면활성제 중 하나 이상은 필수 성분으로 포함되고,
    상기 약물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 0.2 중량%, 0.01 중량% 내지 0.125 중량%, 또는 0.05 중량% 내지 0.1 중량%의 상기 화합물 함량으로 포함되는 것인 액상 제약 조성물.
  2. (a) N-(3-{3-사이클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 약물,
    (b) 제약상 허용되는 가용화제 및
    (c) 1종 이상의 침전 억제제
    를 포함하고, 상기 가용화제는 가용화제의 전체 중량을 기준으로 11 이상의 HLB를 갖는 1종 이상의 수용성 계면활성제 3 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 97 중량%로 이루어지며,
    상기 약물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 0.3 중량%, 0.01 중량% 내지 0.2 중량%, 또는 0.05 중량% 내지 0.15 중량%의 상기 화합물 함량으로 포함되는 것인 액상 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 오일이 식물성 오일, 중간쇄 트리글리세라이드(MCT) 오일, 또는 C18-C20 불포화지방산의 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 오일이 글리세릴 모노올레에이트, 중간쇄 트리글리세라이드 오일, 대두유 및 글리세릴 모노리놀레에이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 계면활성제가 인지질, 레시틴, 포스파티딜콜린, 소르비탄 지방산에스테르, 프로필렌글리콜 지방산에스테르, 글리세롤 지방산에스테르, 또는 폴리옥실글리세라이드인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 계면활성제가 소르비탄 모노올레에이트, 프로필렌글리콜 중의 포스파티딜콜린, 중간쇄 트리글리세라이드 오일 중의 포스파티딜콜린, 레시틴, 글리세릴 모노카프릴로카프레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 및 올레오일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제약 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수용성 계면활성제가 폴리옥실피마자유, 폴리옥실수소화 피마자유, 폴리옥실 소르비탄 지방산에스테르, 폴리옥실 토코페롤 에스테르 유도체, 또는 폴리옥실글리세라이드인 제약 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수용성 계면활성제가 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화피마자유, 폴리소르베이트, 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트, 라우로일 폴리옥실글리세라이드 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제약 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성 공용매가 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 제약 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 침전 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 침전 억제제는 상기 화합물 대 침전 억제제의 중량비가 1:1 내지 1:10의 범위, 1:4 내지 1:9의 범위, 또는 1:4가 되도록 첨가되는 것인 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 침전 억제제가 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 침전 억제제가 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체(솔루플러스(Soluplus))인 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 가용화제가 가용화제의 전체 중량을 기준으로,
    (a) 1종 이상의 오일 5 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 60 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 35 중량%로 이루어지거나,
    (b) 1종 이상의 수불용성 계면활성제 30 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 55 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 15 중량%로 이루어지거나,
    (c) 1종 이상의 수불용성 계면활성제 20 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 66 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 14 중량%로 이루어지거나,
    (d) 1종 이상의 수불용성 계면활성제 25 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 60 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 15 중량%로 이루어지거나, 또는
    (e) 1종 이상의 오일 5 중량%, 1종 이상의 수불용성 계면활성제 20 중량%, 1종 이상의 수용성 계면활성제 60 중량% 및 1종 이상의 친수성 공용매 15 중량%로 이루어진 것인 제약 조성물.
  15. (a) N-(3-{3-사이클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 약물 및
    (b) 제약상 허용되는 가용화제
    를 포함하고, 상기 가용화제는 가용화제의 전체 중량을 기준으로 글리세릴 모노올레에이트 5 중량%, 폴리에틸렌글리콜 400(PEG400) 35 중량%, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드 20 중량% 및 라우로일 폴리옥실글리세라이드 40 중량%로 이루어지며,
    상기 약물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 0.2 중량%, 0.01 중량% 내지 0.125 중량%, 또는 0.05 중량% 내지 0.1 중량%의 상기 화합물 함량으로 포함되는 것인 액상 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 1종 이상의 침전 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  17. (a) N-(3-{3-사이클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 약물,
    (b) 제약상 허용되는 가용화제 및
    (c) 1종 이상의 침전 억제제
    를 포함하고, 상기 가용화제는 가용화제의 전체 중량을 기준으로 PEG400 77 중량%, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 20 중량% 및 폴리소르베이트 80 3 중량%로 이루어지며,
    상기 약물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 0.3 중량%, 0.01 중량% 내지 0.2 중량%, 또는 0.05 중량% 내지 0.15 중량%의 상기 화합물 함량으로 포함되는 것인 액상 제약 조성물.
  18. 제1항, 제2항, 제15항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 산화 방지제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 산화 방지제가 부틸하이드록시톨루엔인 제약 조성물.
  20. 제1항, 제2항, 제15항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여되는 것인 제약 조성물.
PCT/KR2023/006489 2022-05-12 2023-05-12 안정한 액상 제약 제제 WO2023219465A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2022-0058197 2022-05-12
KR20220058197 2022-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023219465A1 true WO2023219465A1 (ko) 2023-11-16

Family

ID=88730785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2023/006489 WO2023219465A1 (ko) 2022-05-12 2023-05-12 안정한 액상 제약 제제

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023219465A1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100064370A (ko) * 2007-08-21 2010-06-14 바실리어 파마슈티카 아게 항균 조성물
KR20150091352A (ko) * 2012-11-30 2015-08-10 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규 제약 조성물
US20170014414A1 (en) * 2014-02-27 2017-01-19 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical composition
KR20210042896A (ko) * 2018-06-15 2021-04-20 한다 파마슈티칼스, 인코포레이티드 카이네이스 억제제 염 및 이의 조성물
KR20210076903A (ko) * 2018-08-28 2021-06-24 클라우드브레이크 테라퓨틱스, 엘엘씨 멀티키나제 억제제의 에멀젼 제제

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100064370A (ko) * 2007-08-21 2010-06-14 바실리어 파마슈티카 아게 항균 조성물
KR20150091352A (ko) * 2012-11-30 2015-08-10 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규 제약 조성물
US20170014414A1 (en) * 2014-02-27 2017-01-19 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical composition
KR20210042896A (ko) * 2018-06-15 2021-04-20 한다 파마슈티칼스, 인코포레이티드 카이네이스 억제제 염 및 이의 조성물
KR20210076903A (ko) * 2018-08-28 2021-06-24 클라우드브레이크 테라퓨틱스, 엘엘씨 멀티키나제 억제제의 에멀젼 제제

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2767692C (en) Pharmaceutical composition for a hepatitis c viral protease inhibitor
Perlman et al. Development of a self-emulsifying formulation that reduces the food effect for torcetrapib
KR100443306B1 (ko) 사이클로스포린 또는 마크롤라이드를 포함하는 에멀젼예비농축물
WO2017196148A1 (en) Composite formulation of dutasteride and tadalafil comprising glycerol fatty acid ester derivative or propylene glycol fatty acid ester derivative and oral capsule formulation comprising the same
AU3843999A (en) Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems
CA2982162C (en) Self-emulsifying formulations of dim-related indoles
CA2283780A1 (en) Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds
KR101068255B1 (ko) 시클로스포린, 프로필렌 글리콜 에스테르 및 비이온계면활성제를 포함하는 약학적 제제
KR20050083609A (ko) 시클로스포린을 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물
AU2016201053B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising alisporivir
WO2017043913A1 (en) Pharmaceutical composition including dutasteride and capsule formulation comprising the same
WO2023219465A1 (ko) 안정한 액상 제약 제제
SI9720010A (sl) Ciklosporin vsebujoči mehki kapsulni pripravki
WO2014208901A1 (ko) 난용성 의약품의 수중유적형 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법
US20090004261A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration of a pyrazole-3-carboxamide derivative
WO2016114602A1 (en) Novel pharmaceutical composition
MXPA06006926A (es) Preconcentrado en microemulsion comprendiendo un inhibidor de renina.
KR100435141B1 (ko) 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
CN113546044B (zh) 鲁拉西酮自微乳组合物及其制备方法
KR102566464B1 (ko) 자가유화형 나노에멀전을 이용한 경구 투여 제제
WO2021145618A1 (ko) R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 오일 및 분산보조제를 포함하는 약학조성물
KR20090094373A (ko) 산을 포함하는 젤라틴 캡슐
EP3518906A1 (en) Oral capsule composite formulation of dutasteride and tadalafil

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23803888

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1