KR101068255B1 - 시클로스포린, 프로필렌 글리콜 에스테르 및 비이온계면활성제를 포함하는 약학적 제제 - Google Patents

시클로스포린, 프로필렌 글리콜 에스테르 및 비이온계면활성제를 포함하는 약학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 물 또는 위장액에 노출될 때, 입자 크기가 5마이크론 보다 작은 에멀전을 형성하는 균질 용액의 형태로 경구 투여에 적합하며,
상기 용액은:
a) 약학적으로 유효한 양의 시클로스포린, 특히, 시클로스포린 A;
b) 탄소수 8~10을 갖는 지방산 또는 이러한 지방산 혼합물과 프로필렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르 혼합물을 포함하는 캐리어 매질, - 여기서 상기 모노에스테르의 양은 혼합물 중 60몰% 보다 적음 - ; 및
c) 10 보다 큰 친수-친유성 평형(HLB)을 갖는 비이온 계면활성제를 포함하는, 약학적 조성물을 개시한다.
시클로스포린, 캐리어 매질, 비이온 계면활성제

Description

시클로스포린, 프로필렌 글리콜 에스테르 및 비이온 계면활성제를 포함하는 약학적 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING CYCLOSPORIN, PROPYLENE GLYCOL ESTER AND NON-IONIC SURFACTANT}
본 발명은 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 시클로스포린을 위한 마이크로에멀전(microemulsion) 농축액에 관한 것이다.
시클로스포린(cyclosporins)은 시클릭 운데카펩티드(cyclic undecapeptide) 계열이며, 중요한 약학적 활성, 특히 면역 억제(immunosuppressive), 항 염증(anti-inflammatory) 및/또는 항 기생충(anti-parasitic) 활성을 가지고 있다. 최초로 분리되고 가장 일반적으로 알려진 시클로스포린은 시클로스포린 A(Cyclosporin A)인데, SANDIMMUNE(RTM) 및 NEORAL(RTM)이라는 상표로 상업적으로 이용이 가능한 제제이다.
시클로스포린은 매우 친유성이며 소수성 화합물이어서, 물에 잘 녹지 않지만 메탄올, 에탄올, 클로로포름 등과 같은 유기 용매에 쉽게 용해된다. 물에서의 낮은 용해성으로 인하여 경구로 투여시, 시클로스포린의 생체 이용률은 극도로 낮아 진다. 이것은 매우 높은 투여량을 필요로 하고 바람직하지 않은 부작용을 일으킨다. 따라서, 경구로 투여시 생체내 약물의 효과적인 치료 농도를 제공하기 위해서는 상당한 노력이 필요하다. 경구 투여에 효과적인 시클로스포린 제제를 발견하기 위해 많은 연구가 수행되고 있다. 종래 기술에 의해 제안된, 경구 투여에 적합한 시클로스포린 조제는 많이 알려져 있다.
경구 투여를 위한 종래 시클로스포린 제제는 종종 계면활성제, 오일 및 공계면활성제(co-surfactant)와 함께 혼합하여 사용되어 왔다. 이러한 제제는 음용 전에 물로 희석해야 했다. 그러나, 이것은 다소 불편하고, 또한 수득된 수용성 조성물은 불쾌한 맛을 가지고 있다.
경구 투여 전에 물로 조성물을 희석하는 문제점과 수득된 용액의 불쾌한 맛을 경감시키기 위하여, 액체 조성물이 연질 캡슐 조제에 제제화되어 왔다. 예를 들면, SANDIMMUNE(RTM) 상표로 상업적으로 이용가능한 제제는 젤라틴 외피(gelatin shell)를 갖는 연질 캡슐로 캡슐화된다. 제제는 시클로스포린을 용해하기 위하여 에탄올을 포함한다. 그러나, 에탄올은 캡슐의 젤라틴 외피로 흡수될 수 있고 실온에서 휘발된다. 이것은 내용물의 성분이 저장 동안 변화될 수 있음을 의미한다. 만일 너무 많은 에탄올이 손실된다면, 시클로스포린은 생체 이용률에 불리한 효과를 내면서 조성물로부터 침착될 수 있다.
미국 특허 제 4,388,307호에는 하기 성분들 중 적어도 1개와 함께 시클로스포린을 포함하고 있는 조성물이 개시되어 있다.
a) 천연 또는 수소화된 식물성 오일 트리글리세라이드(triglyceride) 및 폴리알킬렌 폴리올(polyalkylene polyol)의 트랜스-에스테르화 산물;
b) 포화 지방산 트리글리세라이드; 및
c) 모노- 또는 디- 글리세라이드.
에탄올은 추가 용해제로 사용되는 것이 바람직하며, 실시예에 개시된 경구 투여를 위한 조성물은 모두 에탄올을 포함하고 있다.
미국 특허 제 5,342,625호에는 마이크로에멀전 전 농축액(pre-concentrate)과 마이크로에멀전 형태 내에 시클로스포린을 포함하고 있는 약학적 조성물이 개시되어 있다. 이 조성물은 친수성 상(hydrophilic pahse), 친유성 상 및 계면활성제로 이루어진 조성물 내에 시클로스포린을 포함하고 있다. 친수성 상은 1,2-프로필렌 글리콜 또는 R1-(O-(CH2))X-OR2(여기서, R1은 탄소수 1~5의 알킬 또는 테트라하이드로푸르푸릴기(tetrahydrofurfuryl group), R2는 탄소수 1~5의 알킬 또는 테트라하이드로푸르푸릴기 또는 수소, X는 1~6이다)를 포함한다. 친유성 상은 일반적으로 지방산 트리글리세라이드를 포함한다. 상기 조성물은 에탄올과 같은 탄소수 1~5의 알칸올(alkanol)을 공 용매(co-solvent)로써 포함할 수 있다. 그러나, 미국 특허 제 5,342,625호에 개시된 조성물은 경구 사용을 위해 GRAS(Generally Recognised As Safe)로 평가되지 않기 때문에, FDA를 포함하는 전세계의 몇몇 규제 기관에 의해 약학적 사용이 제한된 성분을 포함하고 있다.
미국 특허 제 5,759,997호에는 시클로스포린, 지방산 트리글리세라이드, 및 부분적으로 에스테르인 글리세롤 지방산(glycerol fatty acid partial ester), 프로필렌 글리콜, 또는 완전 또는 부분 에스테르인 솔비톨(sorbitol complete or partial ester)을 포함하는 약학적 조성물이 개시되어 있다. 상기 조성물은 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 산물과 같은 점성 완화제(viscosity reducer)를 또한 포함할 수 있다. 에탄올이 또한 사용될 수 있지만, 다소 바람직하지 않다. 상기 조성물은 또한 유화제, 바람직하게는 적어도 10의 친수-친유성 평형(HLB)을 갖는 텐시드(tenside)를 포함할 수 있다.
미국 특허 제 6,057,289호에는 시클로스포린과 하기 물질을 포함하는 캐리어를 포함한 약학적 조성물이 개시되어 있다.
a) 필수적으로 탄소수 6~22의 지방산으로 이루어진 시클로스포린 용해제; 및
b) 수용성, 비이온 계면활성제.
상기 계면활성제는 친수-친유성 평형(HLB)이 10보다 크며, 바람직한 계면활성제는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 산물, 폴리에톡시화 피마자유(polyethoxylated castor oil) 또는 폴리에톡시화 수소화 피마자유(polyethoxylated hydrogenated castor oil), 폴리옥시에틸렌-솔비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등을 포함한다. 상기 조성물은 수용성 매질(medium)과 접촉하여 마이크로에멀전을 형성하기 위한 것이다.
미국 특허 제 5,858,401호에는 시클로스포린, 모노글리세라이드 함량이 적어도 50%인, 탄소수 6~12 지방산의 중간 사슬 모노글리세라이드, 및 적어도 1개의 계면활성제를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 상기 계면활성제는 예를 들면, 400~2000의 PEG 분자량과 탄소수 6~18의 지방산 사슬 길이를 갖는 폴리글리콜화 글리세라이드(polyglycolised glyceride) 또는 에톡시화 글리세라이드(ethoxylated glyceride)일 수 있다. 상기 조성물은 수용성 매질과 접촉하여 마이크로에멀전을 형성하기 위한 것이다.
WO 00/33862에는 탄소수 6~18 지방산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르를 포함하는 시클로스포린 제제가 개시되어 있다. 사용된 모노에스테르 함량은 일반적으로 90% 이상이고, 통상 100%이다. 이 공개 문헌의 비교예 2는 모노에스테르 함량이 45~50%인 프로필렌글리콜 라우레이트를 사용할 때, 시클로스포린이 용해되지 않고 2주 후 침전과 결정의 성장이 발생한다는 것을 보여준다.
상기 기술에 따르면, 경구 투여에 적합한 시클로스포린의 제제를 더 공급하는 것이 바람직하며, 특히 연질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐에 제제화될 수 있고, 에멀전 농축액(즉, 물 또는 위장액에 노출될 때, 입자 크기가 5마이크론 보다 작은 에멀전을 형성하는 균질 용액), 바람직하게는 에탄올과 같은 휘발성 성분의 사용을 피하고 GRAS에 만족하는 화합물을 사용한 마이크로에멀전 농축액인 제제를 공급하는 것이 바람직함이 명백해진다.
시클로스포린을 제제화하는데 있어 또 다른 문제점은 제제의 잠재적인 흡습성이다. 제제에 의해 물의 흡수가 감소하는 데에는 제제의 안정성이 매우 중요하다. 그러나, 이것은 전달 형태가 연질 젤 캡슐인 경우 특히 중요한데, 이는 만일 부드러운 젤 캡슐의 외피로부터 물이 흡수되면 외피가 부서지기 쉽게 되기 때문이다.
또한, 높은 시클로스포린 농도(이로인해 주어진 투여량에 요구되는 캡슐의 크기를 감소시킨다)를 가질 수 있는 경구 투여를 위한 시클로스포린 제제를 제공하려는 지속적인 요구가 있는데, 이러한 제제는 높은 경구 생체 이용률을 보이고, 저장 안정성(특히, 시클로스포린의 침전에 대한 안정성)이 있다. 또한, 제제는 가능한 적은 성분을 포함하고 있는 것이 바람직한데, 이로인해 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명은 적어도 어느 정도까지는 이러한 요구를 만족시킬 수 있는 시클로스포린 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따르면, 물 또는 위장액에 노출될 때, 입자 크기가 5마이크론 보 다 작은 에멀전을 형성하는 균질 용액의 형태로 경구 투여에 적합한 약학적 조성물이 제공되며, 상기 용액은:
a) 약학적으로 유효한 양의 시클로스포린,
b) 탄소수 8~10을 갖는 지방산 또는 이러한 지방산의 혼합물과 프로필렌 글리콜의 모노- 및 디- 에스테르 혼합물을 포함하는 캐리어 매질(carrier medium) -여기서 상기 모노에스테르는 혼합물의 60몰% 보다 적음 -, 및
c) 10 보다 큰 친수-친유성 평형(HLB)을 갖는 비이온 계면활성제.
본 발명은 시클로스포린을 위한, 우수한 용매 매질로 기술된 상기 b)에서 정의된 캐리어 매질에 대한 발견을 부분적으로 기초로하며, 따라서, 에탄올, 프로필렌 글리콜 등과 같은 공 용매를 사용하지 않아도 된다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 이러한 공 용매, 보다 바람직하게는 에탄올을 포함하고 있지 않다.
놀랍게도, WO 00/33862의 기재를 고려하여, 본 발명에 따르면, 제공된 탄소수 8~10의 지방산이 사용되고 60% 이하, 바람직하게는 50~60% 사이의 모노에스테르가 사용될 때, 시클로스포린의 효과적인 용해화가 일어날 수 있음이 발견되었다. 또한, 본 발명에 따르면, 정확한 지방산과 정확한 모노에스테르 함량의 혼합이 시클로스포린의 효과적인 용해화를 가능하게 한다. 또한, 모노에스테르 함량을 감소하면 제제의 흡습성이 감소된다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 감지할만한 양의 물을 포함하고 있지 않으며, 즉 이들은 실질적으로 물이 포함되어 있지 않다(water-free).
본 발명에 따른 조성물은 저장에 대해 우수한 안정성을 보이며, 조성물 내에 높은 시클로스포린 농도를 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 생체 내에서(in vivo) 우수한 시클로스포린 생체 이용률을 보이는 균질 혼합액이다.
시클로스포린은 바람직하게는 시클로스포린 A이다. 시클로스포린의 양은 바람직하게는 조성물에 대해 1~25중량%이며, 보다 바람직하게는 5~20중량%, 더욱 바람직하게는 10~20중량%, 가장 바람직하게는 15~20중량%이다. 시클로스포린은 약학적으로 유효한 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 이러한 양은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 만성 염증을 치료하거나 또는 면역 억제 효과를 자극할 때에는, 일일 투여량이 약 3~50mg/kg 범위인 것이 바람직하다.
캐리어 매질의 양은 바람직하게는 조성물에 대하여 20~80중량%, 보다 바람직하게는 35~60중량%, 그리고 가장 바람직하게는 40~55중량%이다. 캐리어 매질 내에서, 모노에스테르는 모노- 및 디- 에스테르 혼합물 중 50~60몰%인 것이 바람직하다.
보다 바람직한 실시예에서, 캐리어 매질은 카프린산(capric acid) 및 카프릴산(caprylic acid)과 프로필렌 글리콜의 모노- 및 디- 에스테르의 혼합물로 이루어져 있다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 캐리어 매질은 카프릴산과 프로필렌 글리콜의 모노- 및 디- 에스테르의 혼합물로 이루어져 있다. 적당한 산물은 IMWITOR(RTM)408 및 CAPRYOL(RTM)PGMC와 같이 상업적으로 이용가능하다.
비이온 계면활성제의 양은 바람직하게는 조성물에 대하여 5~60중량%, 보다 바람직하게는 20~50중량%, 그리고 가장 바람직하게는 30~40중량%이다.
비이온 계면활성제의 친수-친유성 평형(HLB)은 10 보다 크며, 보다 바람직하게는 12 보다 크고, 가장 바람직하게는 14 보다 크다.
상기 비이온 계면활성제는 위장관 내에서와 같이, 수용성 액체와 접촉할 때, 조성물 중에서 안정한 에멀전, 바람직하게는 미세한 에멀전(입자 크기는 1 마이크론 보다 작다), 그리고 보다 바람직하게는 마이크로에멀전을 형성할 수 있어야 한다.
비이온 계면활성제는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 산물, 폴리에톡시화 피마자유, 폴리에톡시화 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-솔비탄-지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 계면활성제는 표 1에 나타내었다. 이러한 계면활성제의 혼합물 또한 사용될 수 있다.
상품명 종류
TWEEN(RTM)20 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노라우레이트
TWEEN(RTM)40 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노팔미테이트
TWEEN(RTM)60 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노스테아레이트
TWEEN(RTM)80 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노올리에이트
NIKKOL(RTM)HCO30 PEG-30 수소화 피마자유
NIKKOL(RTM)HCO40 PEG-40 수소화 피마자유
NIKKOL(RTM)HCO50 PEG-50 수소화 피마자유
NIKKOL(RTM)HCO60 PEG-60 수소화 피마자유
CREMOPHORE(RTM)RH40 폴리옥시에틸렌 40 피마자유
CREMOPHORE(RTM)RH60 폴리옥시에틸렌 60 피마자유
CREMOPHORE(RTM)EL35 폴리옥시에틸렌 35 피마자유
본 발명에 따른 약학적 조성물은 항산화제를 더 포함할 수 있다. 이러한 항산화제는, 존재하는 경우, 바람직하게는 조성물에 대하여 0.01~2중량%의 양, 보다 바람직하게는 0.5~1중량%의 양으로 존재한다. 항산화제는 당업계에 공지된 것과 같은 적합한 항산화제일 수 있다. 특히 바람직한 항산화제는 부틸 하이드록시 아니솔(BHA; butyl hydroxy anisole), 부틸 하이드록시 톨루엔(BHT; butyl hydroxy toluene) 및 알파 토코페롤(α-tocopherol)이다.
제약업계에서 사용되고 있는 다른 첨가제(additives), 부형제(excipients) 및 희석제가 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있다. 이들은 증점제(thickening agent), 분산제(dispersing agent), 향료(flavouring agent), 감미료(sweetening agent), 안료(colouring agent), 안정화제(stabilising agent)(pH 안정제 포함) 및 방부제(preservatives)를 포함한다. 그러나, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 청구범위 제 1항에 기재된 성분들로만 이루어져 있거나, 또는 제 1항에 기재된 성분들의 적어도 90중량%, 보다 바람직하게는 적어도 95중량%, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 98중량%를 적어도 포함하고 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 음용액(drinking solution), 또는 경질 또는 연질 캡슐로서 제제화될 수 있다. 연질 캡슐 제제가 특히 바람직하다. 젤라틴 캡슐이 또한 바람직하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 캐리어 매질, 시클로스포린 및 계면활성제를 함께 40℃ 이상의 약간 높은 온도 또는 실온에서 투명한 용액이 생성될 때까지 균일하고 완전하게 혼합한 후, 실온으로 조성물을 냉각함으로써 간편하게 제조될 수 있다. 상기 언급한 다른 첨가제들은 여기에 완전하게 혼합된다. 시클로스포린은 용액에 남아있고, 결정화 또는 침전되지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 포유동물, 특히 인간에게 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학적 조성물은 캡슐, 경구용 액체(liquid-oral), 음용액 또는 다른 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 조성물은 경구용 단위 제제(oral unit dosage form)로 경구 투여에 적합한 형태이다. 바람직한 경구용 제제인 캡슐, 예를 들어, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐이 특히 경구 투여를 위한 바람직한 단위 제제이다.
본 발명에 따른 경구용 단위 제제는 바람직하게는 5~400mg, 보다 바람직하게는 20~200mg, 예를 들면, 25, 50, 100, 125, 150 또는 200mg의 시클로스포린을 포함할 수 있다. 환자에의 약물의 투여량과 투여 횟수는 환자의 연령, 환자의 질병의 심각성, 및 이전 병력과 같은 다양한 요인에 따라 변화될 수 있고, 주치의에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 조성물이 연질 또는 경질 캡슐의 형태로 제조되는 경우, 상기 조성물은 종래의 어떤 가소제(plasticizer)를 포함하는 젤라틴 외피로 캡슐화될 수 있다. 바람직한 가소제는 글리세린(glycerine), 솔비톨(sorbitol), 헥산트리올(hexanetriol), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate), 헥산 글리콜(hexane glycol), 솔비탄(sorbitan), 테트라하이드로퓨릴 알코올 에테르(tetrahydrofuryl alcohol ether), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(diethylene glycol monoethyl ether), 1,3-트리메틸-2-이미다졸리돈(1,3-trimethyl-2-imidazolidone), 디메틸이소솔비드(dimethylisosorbide), 및 이들의 혼합물이다. 그러나, 가소제는 이에 제한되지 않으며, 적합한 가소제라면 어느 것이나 사용될 수 있다.
캡슐화는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 높은 시클로스포린 용해도를 보이며, 이로인해 캡 슐 또는 다른 경구용 단위 제제의 크기를 경감시킨다. 이들은 또한 경구용으로 GRAS에 적합한 물질만 사용된다.
본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 보다 구체적으로 설명하여, 본 발명의 이해를 쉽게 하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예에서 사용된 성분과 양은 표 2에 나타내었다.
시클로스포린 A를 캐리어 매질에 용해하였고, 계면활성제를 첨가하였으며, 혼합물을 용액이 균질하게 될때까지 실온에서 10~30분 동안 혼합하였다.
상기 용액을 결정이 생기지 않도록 24시간 이상 저장하였다.
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
중량/mg 중량/mg 중량/mg 중량/mg
시클로스포린 A 100 25 100 100
프로필렌 글리콜과 카프릴산의 모노/디에스테르
(IMWITOR 408)		 285 100 285 170
프로필렌 글리콜과 카프릴산의 모노/디에스테르
(CAPRYOL PGMC))		 130
폴리옥시에틸렌 35 피마자유
(CREMOPHORE EL35)		 195 195 180
폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노라우레이트
(TWEEN 20)		 80
알파 토코페롤 5
합계 580mg 205mg 585mg 580mg
에멀전이 형성되는 것을 확인하기 위해, 각 조성물의 1부(part)를 물 10부에 첨가하고 가볍게 혼합하였다. 입자 크기가 5마이크론 보다 작은 미세한 에멀전이 형성되었고, 시클로스포린 A는 침전되거나 결정화되지 않았다.
상기 조성물은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화되기에 적합하다.
비교예
실시예 1의 조성물은 캐리어 매질이 프로필렌 글리콜과 카르린/카프릴산의 디에스테르(MIGLYOL(RTM)840)(비교예 1); 프로필렌 글리콜과 라우르산의 모노- 및 디에스테르 혼합물(LAUROGLYCOL FCC)(비교예 2); 및 카프린/카프릴산의 모노 및 디 -글리세라이드의 혼합물(CAPMUL(RTM)MCM)(비교예 3)인 유사 실시예와 비교하였다.
상기 조성물은 표 3에 나타낸 성분들을 투명한 용액이 형성될 때까지 실온에서 혼합하는 것에 의해 제조되었다. 수득된 용액은 4주 동안 실온에서 유지하였고, 비교되었다. 결과는 표 4에 나타내었다.
성분 실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3
중량/mg 중량/mg 중량/mg 중량/mg
시클로스포린 A 100 100 100 100
프로필렌 글리콜과 카프릴산의 모노/디에스테르
(IMWITOR 408)		 285
프로필렌 글리콜과 카프린/카프릴산의
디에스테르
(MIGLYOL(RTM)840)		 285
프로필렌 글리콜과 라우르산의 모노/디에스테르
(LAUROGLYCOL FCC)		 285
카프린/카프릴산의 모노/디-글리세라이드
(CAPMUL(RTM)MCM)		 285
폴리옥시에틸렌 35 피마자유
(CREMOPHORE EL 35)		 195 195 195 195
알파 토코페롤 5 5 5 5
합계 585mg 585mg 585mg 585mg
조건 실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3
결과
초기 투명한 용액 불투명 용액 투명한 용액 투명한 용액
25℃에서 4주 투명한 용액 침전
불투명 용액		 불투명 용액 불투명 용액
40℃, 75% RH에서 4주 투명한 용액 침전
불투명 용액		 불투명 용액 불투명 용액

흡습성 테스트
흡습성 테스트는 약 90%의 모노에스테르 함량을 갖는, 탄소수 8 지방산의 프로필렌글리콜 에스테르(WO 00/33862의 실시예 8 참조)가 연질 젤 캡슐로부터 3~4%의 수분을 흡수한 반면, 본 발명에서 사용된 50~60%의 모노에스테르 함량을 갖는, 탄소수 8 지방산의 프로필렌글리콜 에스테르가 단지 1~2%의 수분을 흡수함을 보여준다.

Claims (18)

  1. 균질 용액의 형태로 경구 투여를 위한 약학적 조성물로서,
    물 또는 위장액에 노출될 때 입자 크기가 5마이크론 보다 작은 에멀전을 형성하며, 상기 용액은:
    a) 약학적으로 유효한 양의 시클로스포린,
    b) 탄소수 8~10을 갖는 지방산 또는 이러한 지방산 혼합물과 프로필렌 글리콜의 모노- 및 디- 에스테르 혼합물을 포함하는 캐리어 매질, - 여기서 상기 모노에스테르의 양은 혼합물 중 50~60몰%임 -; 및
    c) 10 보다 큰 친수-친유성 평형(HLB)을 갖는 비이온 계면활성제를 포함하는,
    약학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 시클로스포린의 양은 조성물 중 1~25중량%인 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 시클로스포린의 양은 조성물 중 5~20중량%인 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 캐리어 매질의 양은 조성물 중 20~80중량%인 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 캐리어 매질의 양은 조성물 중 35~60중량%인 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 비이온 계면활성제의 양은 조성물 중 5~60중량%인 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 비이온 계면활성제의 양은 조성물 중 20~50중량%인 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 캐리어 매질은 프로필렌 글리콜과 카프린산 및 카프릴산의 모노- 및 디- 에스테르 혼합물로 이루어진 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 캐리어 매질은 프로필렌 글리콜과 카프릴산의 모노- 및 디- 에스테르 혼합물로 이루어진 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 비이온 계면활성제는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 산물, 폴리에톡시화 피마자유, 폴리에톡시화 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-솔비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 비이온 계면활성제는 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노올리에이트, PEG-30 수소화 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-50 수소화 피마자유, PEG-60 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 40 피마자유, 폴리옥시에틸렌 60 피마자유, 폴리옥시에틸렌 35 피마자유, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  13. 제 1항에 있어서,
    항산화제를 포함하는
    약학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 항산화제의 양은 조성물 중 0.01~2중량%인 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서,
    상기 항산화제는 BHA, BHT 및 알파-토코페롤로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  16. 제 1항에 있어서,
    상기 시클로스포린은 시클로스포린 A(Cyclosporin A)인 것을 특징으로 하는
    약학적 조성물.
  17. 제 1항에 있어서,
    음용액으로서 제제화되는
    약학적 조성물.
  18. 제 1항에 있어서,
    경질 또는 연질 캡슐로서 제제화되는
    약학적 조성물.
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