ES2285196T3 - Composciones farmaceuticas que comprenden ciclosporina, un ester de propilenglicol y un tensoactivo no ionico. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica adecuada para administración oral en forma de una solución homogénea que al ser expuesta al agua o a los fluidos gastrointestinales forma una emulsión que tiene un tamaño de partículas de menos de 5 micras, comprendiendo la solución: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una ciclosporina, (b) un vehículo que comprende una mezcla de mono- y diésteres de propilenglicol con ácidos grasos que tienen de 8 a 10 átomos de carbono o con mezclas de tales ácidos grasos, constituyendo el monoéster entre un 50 y menos de un 60% molar de la mezcla, y (c) un agente tensoactivo no iónico que tiene un balance hidrofílico/lipofílico (HLB) de más de 10.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
ciclosporina, un éster de propilenglicol y un tensoactivo no
iónico.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas, y en particular a un concentrado de microemulsión
para ciclosporinas.
Las ciclosporinas son una clase de
undecapéptidos cíclicos que desarrollan importantes actividades
farmacológicas, y en particular actividades inmunosupresoras,
antiinflamatorias y/o antiparasitarias. La primera de las
ciclosporinas en ser aislada, y la ciclosporina que es más del
dominio público, es la Ciclosporina A, de la cual están disponibles
comercialmente formulaciones con las marcas de fábrica SANDIMMUNE
(RTM) y NEORAL (RTM) (RTM = marca registrada).
Las ciclosporinas son compuestos muy lipofílicos
e hidrofóbicos que son poco solubles en agua pero se disuelven
fácilmente en disolventes orgánicos tales como metanol, etanol,
cloroformo y disolventes similares. La baja solubilidad en agua
redunda en una extremadamente baja biodisponibilidad de las
ciclosporinas cuando las mismas son administradas oralmente. Esto
puede conducir a la necesidad de dosificaciones más altas, con la
consiguiente posibilidad de que se produzcan efectos secundarios
indeseables. Por consiguiente, el de lograr una eficaz
concentración terapéutica del fármaco en el cuerpo al ser dicho
fármaco administrado oralmente representa un considerable desafío.
Se ha llevado a cabo una extensiva investigación para encontrar
formulaciones de ciclosporina que sean eficaces para administración
oral. Han sido propuestas en el estado de la técnica las de una
serie de preparaciones de ciclosporinas adecuadas para
administración oral.
Las formulaciones de ciclosporinas del estado de
la técnica para administración oral han supuesto a menudo
combinaciones de la ciclosporina con un agente tensoactivo, un
aceite y un cotensoactivo. Tales formulaciones han venido estando
destinadas a ser diluidas con agua antes de ser bebidas. Sin
embargo, esto es bastante incómodo, y además la composición acuosa
resultante tiene un sabor desagradable.
A fin de mitigar los problemas de tener que
diluir la composición con agua antes de la administración oral y el
desagradable sabor de la solución resultante, se han hecho con
composiciones líquidas preparaciones en forma de cápsulas blandas.
Por ejemplo, la formulación que está disponible comercialmente con
la marca de fábrica SANDIMMUNE (RTM) está encapsulada en una
cápsula blanda con una envuelta de gelatina. La formulación
contiene etanol a fin de solubilizar la ciclosporina. Sin embargo,
el etanol puede atravesar la envuelta de gelatina de la cápsula y
es volátil a temperatura ambiente. Esto significa que la composición
del contenido puede variar durante el almacenamiento. Si se pierde
demasiado etanol, la ciclosporina puede precipitar separándose de
la composición, con efectos adversos en la biodisponibilidad. Esto
redunda en incertidumbres acerca de la dosificación.
El documento US 4.388.307 describe composiciones
que comprenden una ciclosporina junto con al menos uno de los
componentes siguientes:
a) un producto de transesterificación de un
triglicérido de aceite vegetal natural o hidrogenado y un poliol
polialquilénico;
b) un triglicérido de ácido graso saturado;
y
c) un mono- o di-glicérido.
Se prefiere que se use etanol como agente
solubilizante adicional, y las composiciones para administración
oral que se describen en los Ejemplos contienen todas ellas
etanol.
El documento US 5.342.625 describe composiciones
farmacéuticas que comprenden ciclosporinas en forma de
preconcentrado de microemulsión y de microemulsión. Las
composiciones contienen una ciclosporina dispuesta en una
composición que comprende una fase hidrofílica, una fase lipofílica
y un agente tensoactivo. La fase hidrofílica comprende
1,2-propilenglicol o
R_{1}(O-(CH_{2}))_{x}-OR_{2}, donde
R_{1} es un grupo alquilo de C_{1-5} o un grupo
tetrahidrofurfurilo, R_{2} es un grupo alquilo de
C_{1-5} o un grupo tetrahidrofurfurilo o
hidrógeno, y X es de 1 a 6. La fase lipofílica típicamente comprende
un triglicérido de ácido graso. Las composiciones pueden contener
como codisolvente un alcanol de C_{1-5} tal como
etanol. Sin embargo, las composiciones que se describen en el
documento US 5.342.625 incluyen componentes que están limitados para
el uso farmacéutico por varios organismos reguladores en todo el
mundo, incluyendo la FDA (FDA = Administración de Comestibles y
Fármacos de los Estados Unidos), porque los mismos no están
considerados como "Generalmente Reconocidos como Inocuos"
(GRAS) para uso oral.
El documento US 5.759.997 describe composiciones
farmacéuticas que comprenden una ciclosporina, un triglicérido de
ácido graso y un éster parcial de ácido graso y glicerol o éster
parcial o total de propilenglicol o sorbitol. Las composiciones
pueden también comprender un reductor de la viscosidad tal como el
producto de transesterificación de un triglicérido de aceite
vegetal natural y un poliol polialquilénico. Puede también usarse
etanol, pero el mismo es menos preferido. Las composiciones pueden
también comprender un agente emulsionante, y preferiblemente un
tensoactivo que tenga un balance hidrofílico/lipofílico (HLB) de al
menos 10.
El documento US 6.057.289 describe composiciones
farmacéuticas que comprenden ciclosporina y un vehículo que
comprende
(a) un agente solubilizador de la ciclosporina
que consta esencialmente de ácidos grasos de C_{6} a C_{22};
y
(b) un agente tensoactivo no iónico
hidrosoluble.
El agente tensoactivo deberá tener un balance
hidrofílico/lipofílico (HLB) de más de 10, y los adecuados agentes
tensoactivos incluyen productos polioxietilénicos de aceites
vegetales hidrogenados, aceites de ricino polietoxilados o aceite
de ricino hidrogenado polietoxilado, ésteres de ácido
graso-sorbitano-polioxietileno,
derivados polioxietilénicos de aceite de ricino y sustancias
similares. Las composiciones son para formar microemulsiones al
establecer contacto con un medio acuoso.
El documento US 5.858.401 describe composiciones
que comprenden una ciclosporina, un monoglicérido de cadena mediana
de ácidos grasos de C_{6} a C_{12} que tiene un contenido de
monoglicérido de al menos un 50%, y al menos un agente tensoactivo.
El agente tensoactivo puede ser, por ejemplo, glicéridos
poliglicolizados o glicéridos etoxilados que tengan un peso
molecular de PEG de entre 400 y 2000 y una longitud de cadena de
ácido graso de entre C_{6} y C_{18}. Las composiciones son para
formar microemulsiones al establecer contacto con un medio
acuoso.
El documento WO 00/33862 describe formulaciones
de ciclosporina que comprenden monoésteres de propilenglicol de
ácidos grasos de C_{6} - C_{18}. El contenido de monoéster que
se emplea es típicamente > 90%, y habitualmente del 100%. El
Ejemplo Comparativo 2 de esta publicación demuestra que cuando se
usa laurato de propilenglicol con un contenido de monoéster de un
45-50%, la ciclosporina no es solubilizada y después
de dos semanas se produce precipitación y crecimiento
cristalino.
Tomando en consideración el estado de la
técnica, está claro que es deseable contar con adicionales
formulaciones de ciclosporinas que sean adecuadas para
administración oral, y en particular formulaciones que puedan ser
presentadas en forma de cápsulas tales como cápsulas de gelatina
blanda y que sean concentrados de emulsión (es decir, soluciones
homogéneas que al ser expuestas al agua o a los fluidos
gastrointestinales formen una emulsión que tenga un tamaño de
partículas de menos de 5 micras), y preferiblemente concentrados de
microemulsión que eviten el uso de componentes volátiles tales como
etanol y utilicen compuestos que estén Generalmente Reconocidos como
Inocuos (GRAS).
Otro problema para hacer formulaciones de
ciclosporina es el que radica en la potencial higroscopicidad de
las formulaciones. Es claramente importante para la estabilidad de
la formulación el reducir la absorción de agua por parte de la
formulación. Sin embargo, esto es particularmente importante en el
caso en el que la forma de administración es una cápsula de gel
blando, porque si es absorbida agua por la envuelta de la cápsula
de gel blando, la envuelta deviene entonces quebradiza.
Sigue habiendo asimismo necesidad de contar con
formulaciones de ciclosporina para administración oral que puedan
tener altas concentraciones de ciclosporina (reduciendo con ello el
tamaño de cápsula necesario para una dosificación determinada),
presenten una alta biodisponibilidad oral y sean estables (y en
particular estables contra la precipitación de la ciclosporina) en
almacenamiento. Es también deseable que las formulaciones tengan
tan pocos componentes como sea posible, lo cual redundará en una
facilidad de fabricación.
La presente invención persigue la finalidad de
aportar composiciones de ciclosporina que al menos hasta cierto
punto satisfagan estas exigencias.
Según la presente invención, se aporta una
composición farmacéutica adecuada para administración oral en forma
de una solución homogénea que al ser expuesta al agua o a los
fluidos gastrointestinales forma una emulsión que tiene un tamaño
de partículas de menos de 5 micras, comprendiendo la solución:
(a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una
ciclosporina,
(b) un vehículo que comprende una mezcla de
mono- y diésteres de propilenglicol con ácidos grasos que tienen de
8 a 10 átomos de carbono o con mezclas de tales ácidos grasos,
constituyendo el monoéster menos de un 60% molar de la mezcla, y
(c) un agente tensoactivo no iónico que tiene un
balance hidrofílico/lipofílico (HLB) de más de 10.
La presente invención se basa en parte en el
descubrimiento de que el vehículo como el que se define en el
anterior punto (b) representa un medio disolvente particularmente
bueno para las ciclosporinas, y por consiguiente es posible evitar
codisolventes tales como etanol, propilenglicol o sustancias
similares. Las composiciones según la presente invención en
consecuencia preferiblemente no tienen tales codisolventes, y
preferiblemente en particular no contienen etanol.
Sorprendentemente y tomando en consideración la
descripción del documento WO 00/33862, según la presente invención
se ha descubierto que, siempre que se use un ácido graso de C_{8}
a C_{10}, puede entonces obtenerse una eficaz solubilización de
la ciclosporina cuando se emplea un contenido de monoéster de menos
de un 60%, y preferiblemente de entre un 50 y menos de un 60%. Así,
según la presente invención, es la combinación del correcto ácido
graso y del correcto contenido de monoéster lo que permite la eficaz
solubilización de la ciclosporina. Además, la reducción del
contenido de monoéster reduce la higroscopicidad de la
formulación.
Las composiciones según la presente invención
preferiblemente no contienen apreciables cantidades de agua, es
decir que están en sustancia exentas de agua.
Las composiciones según la presente invención
presentan una excelente estabilidad en almacenamiento, y pueden
alcanzarse altas concentraciones de ciclosporinas en las
composiciones.
Las composiciones según la presente invención
son mezclas homogéneas que presentan una excelente biodisponibilidad
de la ciclosporina in vivo.
La ciclosporina es preferiblemente Ciclosporina
A. La ciclosporina preferiblemente constituye de un 1 a un 25% en
peso de la composición, más preferiblemente constituye de un 5 a un
20% en peso de la composición, aún más preferiblemente constituye
de un 10 a un 20% en peso de la composición, y con la máxima
preferencia constituye de un 15 a un 20% en peso de la composición.
La ciclosporina está presente en la composición de la presente
invención en cantidades farmacéuticamente eficaces. Estas cantidades
son perfectamente conocidas en la técnica. Por ejemplo, cuando se
tratan inflamaciones crónicas o cuando se provoca un efecto
inmunosupresor, se prefiere que la dosis diaria vaya desde
aproximadamente 3 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg.
El vehículo preferiblemente constituye de un 20
a un 80% en peso de la composición, más preferiblemente constituye
de un 35 a un 60% en peso de la composición, y con la máxima
preferencia constituye de un 40 a un 55% en peso de la composición.
En el vehículo, el monoéster preferiblemente constituye entre un 50
y menos de un 60% molar de la mezcla de mono- y diésteres.
En una realización particularmente preferida, el
vehículo consta de una mezcla de mono- y diésteres de propilenglicol
con los ácidos cáprico y caprílico. En otra realización
particularmente preferida, el vehículo consta de una mezcla de
mono- y diésteres de propilenglicol con ácido caprílico. Están
disponibles comercialmente productos adecuados con el nombre de
IMWITOR (RTM) 408.
El agente tensoactivo no iónico preferiblemente
constituye de un 5 a un 60% en peso de la composición, más
preferiblemente constituye de un 20 a un 50% en peso de la
composición, y con la máxima preferencia constituye de un 30 a un
40% en peso de la composición.
El Balance Hidrofílico/Lipofílico (HLB) del
agente tensoactivo no iónico es de más de 10, más preferiblemente
de más 12, y con la máxima preferencia de más de 14.
El agente tensoactivo no iónico debe ser capaz
de formar una emulsión estable, preferiblemente una emulsión fina
(con un tamaño de partículas de menos de 1 micra), y más
preferiblemente una microemulsión, a partir de la composición al
ser la misma puesta en contacto con fluido acuoso tal como el que
existe en el tracto gastrointestinal.
El agente tensoactivo no iónico es
preferiblemente seleccionado de entre los miembros del grupo que
consta de: productos polioxietilénicos de aceites vegetales
hidrogenados, aceites de ricino polietoxilados, aceite de ricino
hidrogenado polietoxilado, ésteres de ácido
graso-sorbitano-polioxietileno y
derivados polioxietilénicos de aceite de ricino. Se indican en la
Tabla 1 los agentes tensoactivos particularmente preferidos. Pueden
también usarse mezclas de estos agentes tensoactivos.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden adicionalmente comprender un antioxidante.
Este antioxidante, cuando está presente, está preferiblemente
presente en una cantidad de un 0,01% a un 2% en peso de la
composición, y más preferiblemente de un 0,5 a un 1% en peso de la
composición. El antioxidante puede ser cualquier antioxidante
adecuado, tal como los que son perfectamente conocidos para los
expertos en la materia. Son antioxidantes particularmente
preferidos el butilhidroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT)
y el alfa-tocoferol.
Pueden ser opcionalmente añadidos a la
composición otros aditivos, excipientes y diluyentes de los que se
usan normalmente en las artes farmacéuticas. Éstos incluyen agentes
espesantes, agentes dispersantes, agentes saborizantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes estabilizadores
(incluyendo los estabilizadores del pH) y conservantes. Sin
embargo, las composiciones de la presente invención preferiblemente
constan tan sólo de los componentes que se definen en la
Reivindicación 1, o al menos comprenden al menos un 90%, más
preferiblemente al menos un 95%, y más preferiblemente al menos un
98% en peso de los componentes que se definen en la Reivindicación
1.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden ser presentadas en forma de una solución
bebible o de cápsulas duras o blandas. Son particularmente
preferidas las formulaciones presentadas en forma de cápsulas
blandas. Son también preferidas las cápsulas de gelatina.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención pueden ser convenientemente preparadas mezclando
uniformemente y a fondo el vehículo, la ciclosporina y el agente
tensoactivo juntamente a temperatura ambiente o a temperatura
ligeramente elevada, tal como una temperatura de hasta 40ºC, hasta
ser obtenida una solución transparente, y enfriando luego la
composición hasta la temperatura ambiente. Los otros aditivos que se
han indicado anteriormente son entonces mezclados a fondo con ello.
La ciclosporina permanece en solución y no se cristaliza ni se
separa por precipitación.
Las composiciones según la presente invención
son preferiblemente para administración a mamíferos, y especialmente
a humanos. Se prefiere que las composiciones farmacéuticas de la
presente invención sean administradas en forma de cápsulas, en
forma oral líquida, en forma de solución bebible o en formas
similares. En una realización preferida, la composición está en una
forma adaptada para administración oral en forma de dosificación
unitaria oral. Las cápsulas, como p. ej. las cápsulas de gelatina
blanda o dura, que representan la forma de dosificación oral
preferida, son formas de dosificación unitaria especialmente
adecuadas para administración oral.
Las formas de dosificación unitaria oral según
la presente invención adecuadamente comprenderán de 5 a 400 mg y
más preferiblemente de 20 a 200 mg, como p. ej. 25, 50, 100, 125,
150 o 200 mg de ciclosporina. La dosificación del fármaco y el
número de veces que el mismo sea administrado al paciente variarán
en dependencia de varios factores tales como la edad del paciente,
la gravedad del estado del paciente y el historial médico, y serán
aspectos a determinar por parte del médico que prescriba el
tratamiento.
Cuando la composición de la presente invención
se prepara en forma de una cápsula blanda o dura, la composición
puede ser encapsulada en una envuelta de gelatina que contenga
cualquier plastificante convencional. Son adecuados plastificantes
los siguientes: glicerina, sorbitol, propilencarbonato de
hexanotriol, hexanoglicol, sorbitanos, éter de alcohol
tetrahidrofurfurílico, dietilenglicolmonoetiléter,
1,3-trimetil-2-imidazolidona,
dimetilisosorbida y mezclas de éstos. Sin embargo, el plastificante
no queda limitado a los que acaban de ser mencionados, y puede
usarse cualquier plastificante adecuado.
La encapsulación puede lograrse mediante
técnicas estándar que son perfectamente conocidas en la técnica.
Las composiciones según la presente invención
presentan una alta solubilidad de la ciclosporina, reduciendo con
ello el tamaño de la cápsula o de la otra forma de dosificación
unitaria oral. Dichas composiciones también emplean solamente
materiales que son GRAS para uso oral.
Se describe a continuación más ampliamente la
invención haciendo referencia a los Ejemplos siguientes,
entendiéndose que éstos están destinados a ilustrar la invención y
de ningún modo limitan el alcance de la misma.
En los ejemplos se usaron los ingredientes que
se indican Tabla 2 y en las cantidades que se indican en la misma.
Fue disuelta en el vehículo Ciclosporina A, fue añadido el agente
tensoactivo, y la mezcla fue mezclada por espacio de un periodo de
tiempo de 10 a 30 minutos a temperatura ambiente hasta que la
solución llegó a ser homogénea.
La solución se tuvo entonces en almacenamiento
durante la noche hasta 24 horas para asegurar que no se produjese
cristalización.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Para verificar que se formaba una emulsión, una
parte de cada composición fue añadida a 10 partes de agua y agitada
lentamente. Se formó una emulsión fina que tenía un tamaño de
partículas de menos de 5 micras, y la Ciclosporina A no se separó
por precipitación o cristalización.
Las composiciones son adecuadas para
encapsulación en forma de una cápsula de gelatina dura o blanda.
Ejemplos
Comparativos
La formulación del Ejemplo 1 fue comparada con
ejemplos análogos en los cuales el vehículo era un diéster de
propilenglicol con ácidos cáprico/caprílico (MIGLYOL (RTM) 840)
(Ejemplo Comparativo 1), una mezcla de mono- y diésteres de
propilenglicol con ácido láurico (LAUROGLYCOL FCC) (ejemplo
Comparativo 2), y una mezcla de mono- y
di-glicéridos de ácidos cáprico/caprílico (CAPMUL
(RTM) MCM) (Ejemplo Comparativo 3).
Las composiciones fueron preparadas mezclando
los componentes que se exponen en la Tabla 3 a temperatura ambiente
hasta haber quedado formada una solución transparente. Las
soluciones resultantes fueron mantenidas a temperatura ambiente por
espacio de cuatro semanas, y fueron luego comparadas. Los resultados
están indicados en la Tabla 4.
Los ensayos de higroscopicidad demuestran que
mientras que el éster propilenglicólico de ácido graso de C_{8}
con un contenido de monoéster de aproximadamente un 90% (véase el
Ejemplo 8 del documento WO 00/33862) absorbe un
3-4% de humedad de una cápsula de gel blando, un
éster propilenglicólico de ácido graso de C_{8} con un contenido
de monoéster de entre un 50 y un 60% como el que se usa en la
presente invención absorbe tan sólo un 1-2% de
humedad.
Claims (17)
1. Composición farmacéutica adecuada para
administración oral en forma de una solución homogénea que al ser
expuesta al agua o a los fluidos gastrointestinales forma una
emulsión que tiene un tamaño de partículas de menos de 5 micras,
comprendiendo la solución:
(a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una
ciclosporina,
(b) un vehículo que comprende una mezcla de
mono- y diésteres de propilenglicol con ácidos grasos que tienen de
8 a 10 átomos de carbono o con mezclas de tales ácidos grasos,
constituyendo el monoéster entre un 50 y menos de un 60% molar de
la mezcla, y
(c) un agente tensoactivo no iónico que tiene un
balance hidrofílico/lipofílico (HLB) de más de 10.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la ciclosporina constituye de un 1 a un
25% en peso de la composición.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, en la que la ciclosporina constituye de un 5 a un
20% en peso de la composición.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que el vehículo constituye de un
20 a un 80% en peso de la composición.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que el vehículo constituye de un 35 a un 60%
en peso de la composición.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente tensoactivo no
iónico constituye de un 5 a un 60% en peso de la composición.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que el agente tensoactivo no iónico
constituye de un 20 a un 50% en peso de la composición.
8. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho vehículo consta de una
mezcla de mono- y diésteres de propilenglicol con los ácidos cáprico
y caprílico.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho vehículo consta de una
mezcla de mono- y diésteres de propilenglicol con ácido
caprílico.
10. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en la que el agente tensoactivo no
iónico es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta
de: productos polioxietilénicos de aceites vegetales hidrogenados,
aceites de ricino polietoxilados, aceite de ricino hidrogenado
polietoxilado, ésteres de ácido
graso-sorbitano-polioxietileno,
derivados polioxietilénicos de aceite de ricino, y mezclas de los
mismos.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que el agente tensoactivo no iónico es
seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de
monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de
polioxietileno (20) sorbitano, monoestearato de polioxietileno (20)
sorbitano, monooleato de polioxietileno (20) sorbitano,
PEG-30 aceite de ricino hidrogenado,
PEG-40 aceite de ricino hidrogenado,
PEG-50 aceite de ricino hidrogenado,
PEG-60 aceite de ricino hidrogenado, polioxietileno
40 aceite de ricino, polioxietileno 60 aceite de ricino,
polioxietileno 35 aceite de ricino, y mezclas de los mismos.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, que comprende un antioxidante.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que el antioxidante está presente en una
cantidad de un 0,01% a un 2% en peso de la composición.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12 o la reivindicación 13, en la que el antioxidante
es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de BHA,
BHT y alfa-tocoferol.
15. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, en la que la ciclosporina es
Ciclosporina A.
16. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, presentada en forma de solución
bebible.
17. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, presentada en forma de cápsula dura o
blanda.
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