RU2603833C2 - Фармацевтическая композиция таксоидов - Google Patents

Фармацевтическая композиция таксоидов Download PDF

Info

Publication number
RU2603833C2
RU2603833C2 RU2013126259/15A RU2013126259A RU2603833C2 RU 2603833 C2 RU2603833 C2 RU 2603833C2 RU 2013126259/15 A RU2013126259/15 A RU 2013126259/15A RU 2013126259 A RU2013126259 A RU 2013126259A RU 2603833 C2 RU2603833 C2 RU 2603833C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
taxoid
weight
oral pharmaceutical
concentration
Prior art date
Application number
RU2013126259/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013126259A (ru
Inventor
Бакулеш Мафатлал Хамар
Ашиш Премкумар ГОГИА
Риту Нитин ЛАДДХХА
Имран Ахмед ХАН
Вандана Бхарат ПАТРАВАЛЕ
Индравадан Амбалал Моди
Original Assignee
Кадила Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кадила Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Кадила Фармасьютикалз Лимитед
Publication of RU2013126259A publication Critical patent/RU2013126259A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2603833C2 publication Critical patent/RU2603833C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Helmets And Other Head Coverings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к стабильной пероральной фармацевтической композиции таксоида для введения млекопитающим, содержащей: таксоид, выбранный из паклитаксела или доцетаксела или их фармацевтически приемлемых солей; солюбилизатор, выбранный из диэтиленгликоля моноэтилового эфира (Transcutol HP) и гликофурола; стабилизирующий агент, выбранный из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля (Soluplus), поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы; поверхностно-активное вещество, выбранное из каприл/капроил макрогол глицеридов, альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла и их комбинаций; растворитель, выбранный из пропиленгликоля и этилового спирта и их комбинаций; и масло, выбранное из 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, таких как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой/каприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, выбранных из изопропилмиристата, изопропилпальмитата, этиллинолеата и этилолеата, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля, выбранных из пропиленгликоль дикаприлата, пропиленгликоль дилаурата; где массовое соотношение солюбилизатор:таксоид и стабилизирующий агент:таксоид варьируется от 3 до 12,5 и от 0,5 до 3,3 соответственно. Изобретение обеспечивает создание стабильной фармацевтической композиции, обладающей улучшенной биодоступностью и растворимостью. 8 з.п. ф-лы, 11 пр., 9 табл., 1 ил.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции таксоидов и к способу получения данной композиции.
Предшествующий уровень техники
Таксоиды представляют собой класс производных таксола. Эти соединения являются противоопухолевыми препаратами и, как было показано, проявляют активность в отношении лейкемии, рака толстой кишки, рака молочной железы, меланомы, сарком, и рака легких Льюиса. Таксоиды плохо растворимы в воде, и для приготовления безопасной и стабильной фармацевтической композиции приходится преодолевать проблемы, связанные с технологическим процессом.
Коммерчески доступные I.V. препараты таксоидов производит компания Bristol-Myers Squibb (Taxol®). Они содержат 6 мг/мл паклитаксела, растворенного в смеси, содержащей 50:50 Cremophor EL (полиоксиэтилированное касторовое масло) и безводный этанол. Было показано, что вышеуказанная композиция теряет более 60% активности при хранении при температуре 50°C в течение 12 недель, что обусловлено разложением паклитаксела во время хранения. Как правило, объем Cremophor EL, который используется для доставки необходимого количества паклитаксела, значительно больше того объема, который используется для введения других лекарств, приготовленных с использованием Cremophor EL. Было показано, что использование Cremophor EL сопряжено с несколькими токсическими эффектами, такими как расширение сосудов, одышка и гипотензия. Плохая пероральная абсорбция молекулы паклитакселя и токсичность парентеральных инъекций паклитакселя свидетельствуют о необходимости создания перорального препарата на его основе с высокой биодоступностью.
В работе Tarr et al. (1987) Pharm. Res. 4: 162-165 предложен способ получения таксола с Intralipid (товарный знак RabiVitrum (ранее - Cutter Medical)) и описана композиция, содержащая соевое масло, лецитин, фосфолипиды яичного желтка и глицерин. Соевое масло в данном случае не подходит в качестве среды для приготовления таксола из-за плохой растворимости таксола в соевом масле (0.3 мг/мл).
В патентной заявке ЕР 1480636 описана новая самоэмульгирующаяся система доставки лекарств (SEEDS) на основе паклитаксела, содержащая витамин Е и корастворитель, который выбирают из пропиленгликоля и этанола, одну или более желчных солей таких, как натриевая соль дезоксихолевой кислоты (DOC-Na), токоферил-полиэтиленгликоль 1000 (TPGS) сукцинат и тилоксапол. Композиция по данному изобретению пригодна для внутривенного или перорального введения. Вышеуказанная патентная заявка далее выявляет, что физическая стабильность паклитаксела в составе микроэмульсии падает с увеличением концентрации паклитаксела в SEDDS композиции. С помощью фармакокинетического исследования на животных было установлено, что после внутривенного введения вышеуказанного препарата показатель паклитаксела AUC0-α равен 4392.1 нг/ч/мл в дозе 2 мг/кг и возрастает до 10129.9 и 72846.3 нг/ч/мл в дозе 5 мг/кг и 10 мг/кг, соответственно. Кроме того, для перорального введения SEDDS были разбавлены водой (1:10), а значения Cmax оказались равными от 40 до 60 нг/мл в дозах от 2 до 10 мг/кг. Вышеуказанный препарат был введен вместе с циклоспорином А в дозе 40 мг/кг веса тела, что привело к увеличению биодоступности в 1,59 раз по сравнению только с системой SEEDS, а показатель Cmax оказался равен 85 нг/мл. Самая высокая биодоступность паклитаксела в условиях перорального введения была достигнута в дозе 5 мг/кг с концентрацией паклитаксела, равной 1,25 масс.%. В вышеуказанной патентной заявке был сделан вывод о том, что показатель AUC уменьшается с увеличением дозы, а также концентрации паклитаксела в препарате из-за процесса насыщения во время пероральной абсорбции паклитаксела.
В патентной заявке US 6046230 описано использование дополнительной смеси полиэфира олеиновой кислоты и полиэтоксилированного сорбитола и моноэфира жирной кислоты и полиэтиленгликоля для приготовления препарата с улучшенным введением паклитакселя, а также полиэтиленгликоля и поливинилпирролидона, чтобы достигнуть быстрого рассасывания паклитакселя и стабильности препарата в течение 5 дней. Концентрация паклитакселя в стоковом растворе составила 0,6%, а и при разбавлении стокового раствора в 10 и в 50 раз раствором 0,9% NaCl происходило осаждение паклитакселя спустя 72 часа.
В патентной заявке US 20040092428 A1 описан пероральный препарат без этанола и кремофора (cremophor), содержащий паклитаксел (83-100 мг/мл), один или более типов масла (триацетин), растворитель (PEG 400, транскутол), поверхностно-активное вещество (полисорбат 80) и органическую кислоту (лимонная кислота). Ингибитор P-гликопротеина (циклоспорин А) также вводят до, во время или после введения препарата паклитакселя, с тем чтобы улучшить процесс поглощения паклитаксела в желудочно-кишечном тракте. Вышеуказанный препарат позволил получить максимальную концентрацию в плазме, равную 0,35 мкг/мл.
В патентной заявке US 20050191323 предложен способ приготовления стабильного препарата без кремофора (cremophor), содержащего паклитаксел (6 мг/мл), один или несколько растворителей, выбранных из PEG-Vitamin E, четвертичных аммониевых солей, моноэфиров жирных кислот и PEG, PEG-глицерил эфиров жирных кислот, полисорбатов и PEG-жирных спиртов. Препарат паклитаксела, описанный в данной заявке, содержит лимонную кислоту в качестве стабилизатора, чтобы предотвратить разложение паклитаксела и поддерживать pH композиции. Концентрация паклитаксела в композиции составила 1,2 мг/мл, при этом паклитаксел оставался растворенным только в течение 48 часов. Исследование pK на животных показало, что биодоступность данного препарата ниже, чем у коммерчески доступного препарата.
В патентной заявке US 20060292186 A1 описан пероральный безводный препарат на основе самонаноэмульгирующегося масла (SNEOF), содержащий паклитаксел (от 1,5 до 3,0% по массе), витамин E, корастворитель, выбранный из пропиленгликоля и этанола или их смеси, а также поверхностно-активное вещество, выбранное из тилоксапола и TPGS или их смеси и возможно биоэнхансера (циклоспорин А). Тем не менее, при введении такого препарата мышам дикого типа не было получено никаких существенных улучшений в биодоступности этого препарата.
В большинстве вышеуказанных патентов надлежит использовать циклоспорин А, который является иммуносупрессивным агентом, что делает его использование в изготовлении препарата нежелательным.
Пероральные фармацевтические композиции паклитакселя с низкой/плохой биодоступностью могут вызвать диарею.
Несмотря на многочисленные попытки исследователей, существует острая потребность в разработке фармацевтической композиции таксоидов, которая обеспечит терапевтический уровень таксоидов в сыворотке, кроме того вышеуказанная композиция улучшит стабильность, растворимость и биодоступность таксоидов.
Термин "терапевтический уровень таксоида в сыворотке", используемый в настоящем описании, означает минимальную эффективную концентрацию таксоида в сыворотке. В соответствии с настоящим изобретением "терапевтический уровень таксоида в сыворотке" должен быть по крайней мере 85,3 нг/мл (shicheng yang et al. pharmaceutical research 21 (2), 2004).
Термин "стабильной", используемый в настоящем описании, означает физическую и/или химическую стабильность. Под физической стабильностью подразумевается свойство лекарства, находящегося в составе фармацевтической композиции, не кристаллизоваться и не выпадать в осадок в течение срока хранения или в течение, по меньшей мере, трех месяцев. Согласно нормативам международной конференции по вопросам согласования (ICH) активный фармацевтический ингредиент должен сохранять 90% активности в ходе ускоренного исследования стабильности в течение 3 месяцев.
Задачи изобретения
Предметом настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция таксоидов с улучшенной растворимостью, что предотвращает выпадение таксоидов в осадок в течение срока хранения, а также способ приготовления данной композиции.
Другим предметом настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция, подходящая для перорального введения, с повышенным содержанием таксоидов.
Еще одним предметом настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью у млекопитающих при пероральном введении.
Еще одним предметом настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция, которая обеспечивает терапевтический уровень таксоидов в сыворотке млекопитающих при пероральном введении.
Подробное описание рисунка
На Фиг.1 представлены сравнительные фармакокинетические характеристики различных фармацевтических композиций паклитаксела у крыс (n=6).
Подробное описание изобретения
Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению состоит из таксоидов, солюбилизатора, стабилизирующего агента, поверхностно-активного вещества (веществ), растворитель(ей) и масла, в которой соотношение солюбилизатора и таксоида, а также стабилизирующего агента и таксоида варьируется от 3 до 150 и от 0,5 до 3,3 соответственно. Терапевтический уровень таксоидов в сыворотке превышает 85 нг/мл.
Настоящее изобретение позволяет получить стабильную самоэмульгирующуюся композицию с улучшенной растворимостью и биодоступностью, в которой количество таксоидов варьируется от 0,1 до 10% по массе, предпочтительно от 0,4 до 6% по массе.
Таксоид выбирают из паклитакселя или доцетакселя или их производных или их фармацевтически приемлемых солей.
Поверхностно-активное вещество выбирают из каприл/капроил макрогол глицеридов (labrasol®), альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла. Концентрация поверхностно-активного вещества в композиции по настоящему изобретению варьируется от 10 до 60% по массе.
Растворитель выбирают из пропиленгликоля и спирта. Концентрации растворителя в композиции по настоящему изобретению варьируется от 5 до 25% по массе.
Масло выбирают из: 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи таких, как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой/каприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, таких как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат и этилолеат, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля таких, как пропиленгликоль дикаприлат, пропиленгликоль дилаурат. Концентрация масла в композиции по настоящему изобретению варьируется от 30 до 25% по массе.
Солюбилизатор выбирают из диэтиленгликоля моноэтилового эфира (Transcutol HP) и гликофурола. Концентрация солюбилизатора в композиции по настоящему изобретению варьируется от 15 до 25% по массе.
Стабилизирующий агент выбирают из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля (Soluplus), поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы, предпочтительно выбирают пиперин. Концентрация стабилизирующего агента композиции по настоящему изобретению варьируется от 1 до 25% по массе.
Стабильную фармацевтическую композицию таксоидов по настоящему изобретению млекопитающим вводят пероральным способом.
Настоящее изобретение также описывает способ приготовления стабильной пероральной самоэмульгирующейся фармацевтической композиции с улучшенной растворимостью и биодоступностью, включающий:
i). Растворение таксоида в растворителе;
ii). Добавление солюбилизатора и поверхностно-активного вещества (веществ) в композицию на стадии i) при постоянном перемешивании;
iii). Добавление и растворение стабилизирующего агента на стадии ii), a также добавление масла при постоянном перемешивании, пока не будет достигнут желаемый вес.
В одном из вариантов реализации способ приготовления вышеуказанной композиции состоит из:
i). Растворение таксоида в солюбилизаторе;
ii). Добавление поверхностно-активного вещества (веществ) в композицию на стадии i) при постоянном перемешивании;
iii). Добавление растворителя в композицию на стадии ii) при постоянном перемешивании;
iv). Добавление в композицию и растворение в ней стабилизирующего агента на стадии iii), и
v). Добавление масла при постоянном перемешивании, пока не будет достигнут желаемый вес.
Хотя фармацевтические композиции, полученные без стабилизирующего агента, являются стабильными, они утрачивают физические характеристики во время разбавления, которое проводят перед введением препарата. Стабилизированная композиция имеет размер частиц менее 500 нм. Биодоступность стабилизированных композиций значительно выше по сравнению с композициями, приготовленными без стабилизирующего агента.
Настоящее изобретение проиллюстрировано в следующих примерах, которые предназначены только для иллюстрации изобретения, и не ограничивают его объем.
Примеры:
А: Фармацевтические композиции
I): Фармацевтические композиции без стабилизирующего агента
Пример 1. Фармацевтические композиции
Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 1, была приготовлена согласно следующему способу.
i). Растворение паклитакселя в этаноле;
ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;
iii). Добавление пропиленгликоля к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; и
iv). Добавление crodamol GTCC, пока не будет достигнут вес композиции, равный 30 г.
Таблица 1
Композиция для примера 1
S. No. Ингредиенты Кол-во /30 г
1 Паклитаксел 0.180 г
2 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло) 3.00 г
3. Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) 6.00 г
5. Этанол 3.00 г
4. Пропиленгликоль 3.00 г
6. Crodamol ГТПТ (Триглицериды каприловой и каприновой кислот) QS 30.00 г
Пример 2. Фармацевтическая композиция
Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 2, была приготовлена согласно следующему способу.
i). Растворение паклитаксела в Transcutol HP;
ii). Добавление Cremophore RH 40, Labrasol и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;
iii). Добавление пропиленгликоля к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; и
iv). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 100 г.
Таблица 2
Композиция для примера 2
S. No. Ингредиенты Количество 100 г
1 Паклитаксел 2.0 г
2 Cremophor RH40 10.0 г
3 Витамин Е TPGS 10.0 г
4 Пропиленгликоль 10.0 г
5 Labrasol 25.0 г
6 Transcutol HP 25.0 г
7 Labrafil QS 100.0 г
Пример 3. Фармацевтическая композиция
Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 3, была приготовлена согласно следующему способу.
i). Растворение паклитакселя в смеси этанола и Trancutol HP;
ii). Добавление Cremophore RH 40, Labrasol и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;
iii). Добавление пропиленгликоля к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; и
iv). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 100 г.
Таблица 3
Композиция для примера 3
Sr. No 1 Ингредиент Количество 100 г
Паклитаксел 4.0 г
2 Cremophor RH40 10.0 гм
3 Витамин Е TPGS 10.0 гм
4 Алкоголь 10.0 гм
5 Пропиленгликоль 10.0 гм
6 Labrasol 20.0 гм
7 Transcutol HP 20.0 гм
8 Labrafil QS 100.0 гм
Было показано, что фармацевтические композиции без стабилизирующего агента являются стабильными, но при этом их физические характеристики изменяются при разбавлении препарата водой.
II): Фармацевтические композиции, содержащие стабилизирующий агент
Пример 4. Фармацевтическая композиция
Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 4, была приготовлена согласно следующему способу.
i). Растворение паклитакселя в этаноле;
ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;
iii). Добавление пропиленгликоля к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании;
iv). К полученной на стадии iii) композиции добавляли пиперин и растворяли при перемешивании; и
v). Добавление crodamol GTCC, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 г.
Таблица 4
Композиция для примера 4
S. No. Ингредиенты 1 гм
1 Паклитаксел 6 мг
2 Пиперин 20 мг
3 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло) 100 мг
4. Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) 200 мг
5. Этанол 100 мг
6. Пропиленгликоль 100 мг
7. Crodamol ГТПТ (Триглицериды каприловой и каприновой кислот) QS 500 мг
Пример 5. Фармацевтическая композиция
Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 5, была приготовлена согласно следующему способу.
i). Растворение паклитаксела в смеси этанола и Trancutol HP;
ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;
iii). Добавление пропиленгликоля и Labrasol к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании;
iv). К полученной на стадии iii) композиции добавляли пиперин и растворяли при перемешивании; и
v). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 г.
Таблица 5
Композиция для примера 5
S. No. Ингредиенты 1 гм
1 Паклитаксел 40 мг
2 Пиперин 20 мг
3 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло) 100 мг
4 Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) 100 мг
5 Этанол 100 мг
6 Пропиленгликоль 100 мг
7 Labrasol 200 мг
8 Labrafil 200 мг
9 Transcutol HP 200 мг
Пример 6. Фармацевтическая композиция
Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 6, была приготовлена согласно следующему способу.
i). Растворение паклитакселя в смеси этанола и Transcutol HP;
ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;
iii). Добавление пропиленгликоля, Labrasol, и Labrafil к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; и
iv). К полученной на стадии iii) композиции добавляли пиперин и растворяли при перемешивании; и
v). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 г.
Таблица 6
Композиция для примера 6
S. No. Ингредиенты 1 гм
1 Паклитаксел 20 мг
2 Пиперин 15 мг
3 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло) 100 мг
4 Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) 100 мг
6 Пропиленгликоль 100 мг
7 Labrasol 239.8 мг
8 Labrafil 200 мг
9 Transcutol HP 239.8 мг
Примеры 7-10. Фармацевтическая композиция
Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 7, была приготовлена согласно следующему способу.
i). Растворение паклитакселя в смеси этанола и Transcutol HP;
ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;
iii). Добавление пропиленгликоля, Labrasol, и Labrafil к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; и
iv). К полученной на стадии iii) композиции добавляли пиперин и растворяли при перемешивании; и
v). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 г.
Таблица 7
Композиции для примеров 7-10
S. No. Ингредиенты Пример 7 (1 г) Пример 8 (1 г) Пример 9 (1 г) Пример 10 (1 г)
1 Паклитаксел 40 мг 50 мг 60 мг 70 мг
2 Пиперин 30 мг 37.5 мг 45 мг 52 мг
3 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло) 100 мг 100 мг 100 мг 100 мг
4 Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) 100 мг 100 мг 100 мг 100 мг
5 Этанол 100 мг 100 мг 100 мг 100 мг
6 Пропиленгликоль 80.92 мг 63.4 мг 45.9 мг 28.9 мг
7 Labrasol 179.6 мг 179.6 мг 179.6 мг 179.6 мг
8 Labrafil 189.8 мг 189.8 мг 189.8 мг 189.8 мг
9 Transcutol HP 179.6 мг 179.6 мг 179.6 мг 179.6 мг
Пример 11. Фармацевтическая композиция
Фармацевтическая композиция для примера 11, описанная в таблице 8, была приготовлена согласно следующему способу.
i). Растворение доцетакселя в смеси этанола и Transcutol HP и полисорбата 80;
ii). Добавление пропиленгликоля и Labrasol к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;
iii). Добавление пиперина к полученной на стадии ii) композиции и растворение при перемешивании; и
iv). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 гм.
Таблица 8
Композиция для примера 11
Ингредиенты Пример 11 (кол. мг)
Доцетаксел 40 мг
Пиперин 20 мг
Этанол 300 мг
Пропиленгликоль 303.6 мг
Полисорбат 80 1027 мг
Labrasol 201.2 мг
Labrafil 569.4 мг
Transcutol HP 538.8 мг
Было показано, что фармацевтические композиции, содержащие стабилизирующий агент, остаются стабильными, не изменяя своих физических характеристик, даже при разбавлении препарата водой.
В. Фармакокинетический анализ фармацевтических композиций
Фармакокинетическое исследование было проведено на крысах (n=6 для каждой группы) обоего пола, весом примерно 200 гм. Животные получали паклитаксел в составе 0,2% водного раствора карбоксиметилцеллюлозы натрия (контрольный образец) и в составе фармацевтических композиций согласно примерам 7-10. Животные в каждой группе получали дозировку паклитаксела из расчета 24 мг/кг веса тела.
Сравнительные плазменные профили и фармакокинетические параметры, полученные для контроля и композиций, описанных в настоящем изобретении, представлены на рисунке 1 и в таблице 9, соответственно. Приведенные данные свидетельствуют о существенных улучшениях в биодоступности таксоидов после перорального введения млекопитающим по сравнению с контрольным образцом.
Таблица 9
Фармакокинетические параметры различных композиций у крыс
Фармакокинетический параметр Контроль Пример 7 Пример Пример 9 Пример 10
Cmax нг/мл 0,707 1362,04 1403,903 1452,485 917,7448
Tmax Нг 8,50 1,00 1,00 1,00 1,00
AUC0-∞ нг/мл.ч 9,43 3658,51 3371,63 4464,44 2676,71
Было показано, что фармацевтические композиции, приготовленные согласно настоящему изобретению, являются стабильными. Было обнаружено, что композиции без стабилизирующего агента являются стабильными, тем не менее они теряют свои физические характеристики при разбавлении препарата перед введением млекопитающим, что приводит к уменьшению биодоступности. Биодоступность композиции без стабилизирующих агентов составляет 30% или ниже по сравнению с такой же композицией, содержащей стабилизирующие агенты. Композиции, содержащие стабилизирующий агент, остаются стабильным даже при разбавлении препарата перед введением.

Claims (9)

1. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция таксоида для введения млекопитающим, содержащая:
таксоид, выбранный из паклитаксела или доцетаксела или их фармацевтически приемлемых солей,
солюбилизатор, выбранный из диэтиленгликоля моноэтилового эфира (Transcutol HP) и гликофурола,
стабилизирующий агент, выбранный из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля (Soluplus), поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы,
поверхностно-активное вещество, выбранное из каприл/капроил макрогол глицеридов, альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла и их комбинаций,
растворитель, выбранный из пропиленгликоля и этилового спирта и их комбинаций, и
масло, выбранное из 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, таких как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой/каприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, выбранных из изопропилмиристата, изопропилпальмитата, этиллинолеата и этилолеата, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля, выбранных из пропиленгликоль дикаприлата, пропиленгликоль дилаурата,
где массовое соотношение солюбилизатор:таксоид и стабилизирующий агент:таксоид варьируется от 3 до 12,5 и от 0,5 до 3,3 соответственно.
2. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация таксоида варьируется от 0,1 до 10% по массе.
3. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация таксоида предпочтительно варьируется от 0,4 до 6% по массе.
4. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация поверхностно-активного вещества варьируется от 10 до 60% по массе.
5. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация поверхностно-активного вещества варьируется от 5 до 25% по массе.
6. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация масла варьируется от 30 до 80% по массе.
7. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация солюбилизатора варьируется от 15 до 30% по массе.
8. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой стабилизатором предпочтительно является пиперин.
9. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация стабилизатора варьируется от 1 до 7,5% по массе.
RU2013126259/15A 2010-11-08 2011-11-05 Фармацевтическая композиция таксоидов RU2603833C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3068MU2010 2010-11-08
IN3068/MUM/2010 2010-11-08
PCT/IB2011/054944 WO2012063182A1 (en) 2010-11-08 2011-11-05 Pharmaceutical composition of taxoids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013126259A RU2013126259A (ru) 2014-12-20
RU2603833C2 true RU2603833C2 (ru) 2016-11-27

Family

ID=46050450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013126259/15A RU2603833C2 (ru) 2010-11-08 2011-11-05 Фармацевтическая композиция таксоидов

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9345683B2 (ru)
EP (1) EP2637655B1 (ru)
JP (1) JP5868414B2 (ru)
AU (1) AU2011327824B2 (ru)
ES (1) ES2718090T3 (ru)
RU (1) RU2603833C2 (ru)
WO (1) WO2012063182A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768887C2 (ru) * 2017-03-15 2022-03-25 Сан Фарма Эдвансд Рисёч Компани Лимитед Новая аморфная дисперсия (5-{ 5-[n'-(2-хлор-6-метилбензоил)гидразинокарбонил]-2-метил-фенилэтинил} -пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2739194T3 (es) * 2012-01-19 2020-01-29 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Formulación y método para aumentar la biodisponibilidad oral de fármacos
TWI752750B (zh) 2015-09-30 2022-01-11 香港商慧源香港創新有限公司 口服紫杉烷組合物及方法
WO2018132787A1 (en) 2017-01-16 2018-07-19 Nansha Biologics (Hk) Limited Systems and methods for production of recombinant il-11 in yeast
CN107913249B (zh) * 2017-11-23 2020-03-24 广东医科大学 一种组合物及含有该组合物的纳米胶束与应用
WO2020081148A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 US Nano Food & Drug INC Intratumor injection formulation
EP4135686A1 (en) 2020-04-13 2023-02-22 US Nano Food & Drug Inc Basic chemotherapeutic intratumour injection formulation
WO2024042523A1 (en) * 2022-08-24 2024-02-29 Lyotropic Delivery Systems Ltd. Oral delivery of active compounds for treating glycogen storage diseases

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2107500C1 (ru) * 1993-09-29 1998-03-27 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Стабилизированная фармацевтическая композиция и способ ее стабилизации
US20040092428A1 (en) * 2001-11-27 2004-05-13 Hongming Chen Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
US20050026898A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-03 Aventis Pharma S.A. Semi-solid systems containing azetidine derivatives
US20050191323A1 (en) * 2000-11-28 2005-09-01 Hongming Chen Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20070036834A1 (en) * 2001-08-29 2007-02-15 Pauletti Giovanni M Method for augmentation of intraepithelial and systemic exposure of therapeutic agents having substrate activity for cytochrome P450 enzymes and membrane efflux systems following vaginal and oral cavity administration

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2946452B2 (ja) * 1994-11-04 1999-09-06 カディラ ラボラトリーズ リミテッド ピペリンを含む組成物
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
KR19990075621A (ko) 1998-03-23 1999-10-15 임성주 경사 평판형 배양조
AR027714A1 (es) * 2000-03-24 2003-04-09 Baker Norton Pharma Uso de sales metalicas para estabilizar composiciones de taxanos.
NZ539046A (en) 2001-01-18 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Chemotherapeutic self-emulsifying microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
KR20040081441A (ko) * 2001-12-28 2004-09-21 아이박스 리서치, 인코포레이티드 탁산-기저 조성물 및 이를 이용하는 방법
JP2005523295A (ja) 2002-03-01 2005-08-04 ノバガリ、ファルマ、エスアー 難溶性薬剤の自己乳化型薬物送達システム
US20060292186A1 (en) 2003-08-29 2006-12-28 Novagali Pharma Sa Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
WO2007103435A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 The Regents Of The University Of California Bioavailable curcuminoid formulations for treating alzheimer's disease and other age-related disorders
CN101862306B (zh) * 2009-10-21 2012-07-04 中国人民解放军广州军区武汉总医院 新型难溶性药物口服固体自乳化制剂及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2107500C1 (ru) * 1993-09-29 1998-03-27 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Стабилизированная фармацевтическая композиция и способ ее стабилизации
US20050191323A1 (en) * 2000-11-28 2005-09-01 Hongming Chen Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20070036834A1 (en) * 2001-08-29 2007-02-15 Pauletti Giovanni M Method for augmentation of intraepithelial and systemic exposure of therapeutic agents having substrate activity for cytochrome P450 enzymes and membrane efflux systems following vaginal and oral cavity administration
US20040092428A1 (en) * 2001-11-27 2004-05-13 Hongming Chen Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
US20050026898A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-03 Aventis Pharma S.A. Semi-solid systems containing azetidine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768887C2 (ru) * 2017-03-15 2022-03-25 Сан Фарма Эдвансд Рисёч Компани Лимитед Новая аморфная дисперсия (5-{ 5-[n'-(2-хлор-6-метилбензоил)гидразинокарбонил]-2-метил-фенилэтинил} -пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011327824B2 (en) 2016-06-02
US9345683B2 (en) 2016-05-24
EP2637655A4 (en) 2016-11-02
EP2637655B1 (en) 2019-01-09
EP2637655A1 (en) 2013-09-18
WO2012063182A1 (en) 2012-05-18
RU2013126259A (ru) 2014-12-20
AU2011327824A1 (en) 2013-07-04
US20130310447A1 (en) 2013-11-21
JP5868414B2 (ja) 2016-02-24
ES2718090T3 (es) 2019-06-27
JP2013541581A (ja) 2013-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2603833C2 (ru) Фармацевтическая композиция таксоидов
ES2199338T3 (es) Composiciones farmaceuticas en emulsion, que contienen (3'-desoxi-3'-oxo-mebmt)1-(val)2-ciclosporin.
EP1061915B1 (en) Pharmaceutical formulations of taxanes
CN101926757B (zh) 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
US6979456B1 (en) Anticancer compositions
RU2257917C2 (ru) Самоэмульгирующиеся композиции для плохорастворимых в воде лекарственных препаратов
US9474727B2 (en) Pharmaceutical compositions of curcumin
ES2285196T3 (es) Composciones farmaceuticas que comprenden ciclosporina, un ester de propilenglicol y un tensoactivo no ionico.
JP2005523295A5 (ru)
US8481589B2 (en) Taxoid-based compositions
BRPI0815110B1 (pt) Sistemas de distribuição para solubilização de ingredientes farmaceuticamente ativos insolúveis em água
KR20050083607A (ko) 시클로스포린을 포함하는 경구용 약학적 조성물
EP2384188B1 (en) Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules
US20110038899A1 (en) Pharmaceutical Solutions and Method for Solublilizing Therapeutic Agents
WO2014015153A2 (en) Compositions and methods for treating ewing's sarcoma and other disorders related to ews-fli1
US20170165231A1 (en) Treating ewing's sarcoma and ews-fli1 related disorders
AU3043400A (en) Cyclosporin solution
Strickley Solubilizing excipients in pharmaceutical formulations
WO2024127418A1 (en) Injectable compositions of posaconazole
WO2004073693A1 (en) Soft capsule containing cyclosporine and it's manufacturing process
SK123299A3 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporin