KR20040081441A - 탁산-기저 조성물 및 이를 이용하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 예를 들어, 탁산-반응성 악성종양 및 비-악성 질환을 치료하기 위해 포유동물에게서 탁산의 혈중 표적 농도를 수득하기 위한 탁산-기저 조성물 및 이 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 장기간 저장시 안정성을 나타내며 전반적으로 기호성을 가져야 한다. 본 발명은 또한 약력학 연구에 관한 분석 도구로서 조성물을 이용하는 방법에 대해 기재되어 있다.

Description

탁산-기저 조성물 및 이를 이용하는 방법 {TAXANE-BASED COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}

약리학적으로 유용한 많은 화합물[예를 들어, 지방친화성 화합물, 소수성 화합물 및 양쪽성(amphiphobic) 화합물]의 저조한 용해도 특성을 처리하기 위한 효과적인 연구의 부족은 약물 개발을 지연시키는 주요한 단점이 되었다. Kagkadis 등의 PDA J. Pharm. Sci. 50(5) : 317 - 323 (1996) 및 Sweetana 등의 PDA Pharm. Sci. 50(5) : 330 - 342 (1996) 문헌에는, 불완전한 가용성을 갖는 화합물은 예를 들어, 코르티존, 에토포사이드, 사이클로스포린 및 프로류킨을 포함한다고 기재되어 있다. 전형적으로, 위장관으로부터 불완전하거나 일정하지 않은 전신성 흡수때문에, 불완전한 가용성을 갖는 약물은 정맥내로 투여해 왔다(부가적인 경제적 비용 뿐만 아니라 상당한 신체적 및 심리적 불안과 잠재성 국부 손상을 포함).

불완전한 가용성을 갖는 화학요법제 및/또는 항암제는 경구 투여시 일반적으로 생체내이용가능하지 않은 파클리탁셀과 같은 탁산류를 포함한다. Wani 등의 J. Am. Chem. Soc., 93 : 2325 (1971) 문헌에는, 테르펜류의 탁산과의 한 성분인 파클리탁셀이 태평양 주목 나무 (탁수스 브레비폴리아 ; Taxus brevifolia)에서 분리한 천연 디테르펜 산물임이 기재되어 있다. 파클리탁셀의 화학요법 특성에 관여하는 정확한 메커니즘이 밝혀진 것은 아니지만, Schiff 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77 : 1561 - 1565 (1980) ; Schiff 등의 Nature, 277 : 665 - 667 (1979) ; 및 Kumar, J. Biol. Chem., 256 : 10435 - 10441 (1981)과 같은 여러 연구에서는 미세소관에서 베타 - 튜불린 소단위의 N-말단의 31 개 아미노산에 결합하는 능력으로부터 종양형성 성장 간상부(stem)를 저해하는 파클리탁셀의 능력을 필요로 하고 있다[Rao 등의 J Biol Chem 269 : 3132 - 3134 (1994)를 참조하라]. Wood 등의 New Eng. J. M. 332(15) : 1004 - 1014 (1995) 문헌에는 미세소관의 분해를 저해하는 파클리탁셀의 항암 특성이 특별히 안정하고, 세포 분열 및 생체의 세포분열 간기 과정 동안에 필요한 전형적인 동력학을 붕괴시킴으로써 세포 사멸을 야기하는 기능부전에 관해 기재되어 있다.

과학 문헌에는 언급되지 않은 다양한 증상을 치료하는데 파클리탁셀의 효능에 관한 논문이 풍부하다. 예를 들어, 폐암 및 두부 암종과 경부 암종의 경우에는 Einzig 등의 Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20 : 46 (1996) ; 피부에서 발생하는 신생물의 경우에는 Forastire 등의 Sem. Oncol., 20 : 56 (1990) ; 위암의 경우에는 Chang 등의 Cancer 77(1) : 14 - 18 (1996) ; 다발성 낭포신 질환의 경우에는 Woo 등의 Nature, 368 : 750 (1994) ; 및 말라리아의 경우에는 Pouvelle 등의 J. Clin. Invest. 44 : 413 - 417 (1994) 문헌을 참조하라.

언급되지 않은 여러가지 증상을 치료하는데 파클리탁셀 및 도세탁셀이 임상적으로 사용됨이 입증되었다. Markman 등의 Yale J. of Bio. & Med., 64 : 583 (1991) 및 McGuire 등의 Ann. Intern. Med. 111 : 273 (1989) 문헌에는 미국에서 치료저항성의(refractory) 난소암에 대하여 파클리탁셀을 사용하는 것에 관하여 기재하고 있다 ; Mavrodius 등의 ASCO 18 : 254a (1999) 문헌에는 위암의 경우에는 도세탁셀을 사용하는 것에 관하여 기재하고 있다 ; Holmes 등의 J. Nat. Cancer Inst., 83 : 1797 (1991) 문헌에는 유방암을 포함하여 여러 유형의 신생물의 화학요법에 대하여 파클리탁셀을 사용하는 것에 관하여 기재하고 있다[탁솔(파클리탁셀) Mead Johnson Oncology Products package insert 를 참조하라] ; Fencel 등의 ASCO 18 : 283a (1999) 문헌에는 식도암의 경우 파클리탁셀 및 도세탁셀 사용에 대해 기재하고 있다 ; Vanhoefer 등의 ASCO 18 : 303a (1999) 문헌에는 전이성 위암에서 도세탁셀을 이용한 단계 Ⅱ 연구를 서술하고 있다 ; Kourossis 등의 ASCO 17 : 266(a) (1998) 문헌에는 진행된 위암의 경우에 재이용 화학요법으로서 도세탁셀을 사용하는 것에 관해 기재하고 있다 ; Xiao 등의 ASCO 17 : 306(a) (1998) 문헌에는 파클리탁셀로 이전에 치료받은 경험이 있는 식도암종 환자에게 신규한 파클리탁셀 치료 양생법 평가에 관해 기재되어 있다 ; Schultz 등의 문헌에는 호르몬 치료저항성의 전립선암 환자에게 있어 도세탁셀의 단계 Ⅱ 시도에 관해 보고되어 있다 ; Ajani 등의 J. Nat. Cancer Inst., 86 : 1086 - 1091 (1994) 및 Kelsen 등의 Seminars in Oncology 21 : 44 - 48 (1994) 문헌에는 식도의 표피모양암 뿐만 아니라 편평세포암종 및 선암종에 대한 파클리탁셀 양생법에 관해 기재되어 있다.

따라서 지금까지의 노력은 (ⅰ) 적절한 주사 및 주입 탁산 제형의 개발 및 (ⅱ) 좀 더 수용성을 나타내는 탁산 유사체, 유도체 및 약물 전구체 개발에 관한 것 이었다. 그러므로 Ⅳ 주입에 적합한 대부분의 파클리탁셀 제형은, 약물 담체로서 폴리에톡시화된 피마자유, 통상적으로 이용가능한 CREMOPHOR EL^TM를 사용하여 개발되어 왔다. 그러나 폴리에톡시화된 피마자유 그 자체는 독성이 있고 개에게서는 혈관확장, 호흡곤란, 혼수상태, 저혈압 및 죽음을 초래하며 이는 또한 정맥내 투여시 알레르기 - 형 반응을 야기하기 때문으로 추정된다.

좀더 수용성을 나타내는 탁산의 유사체, 유도체 및 약물 전구체에 관한 대안적 연구가 필요하다. 그러므로, 예를 들어, "Modified Taxols Ⅳ ; Synthesis 및 biological activity of taxols Modified in the side chain", Magri, N.F. ; Kingston, DGI ; J. Nat. Prod 1988, 51, 298 문헌에는 수용성을 증가시키는 기로 유도된 2' 및/또는 7-위치에서 유도된 파클리탁셀 유사체에 관해 기재되어 있다. 이러한 노력으로 모화합물 보다 더 수용성을 나타내고 활성화시 세포독성을 나타내는 약물 전구체 화합물을 수득하였다. 이러한 약물 전구체의 중요한 군은 파클리탁셀과 도세탁셀의 2'-오늄염[예를 들어, Nicolaou 등의 Angew. Chin. Int. Engl. 33 : 1583 - 1587 (1994) 참조하라]을 포함하며, 특히 2'-메틸피리디늄 메실레이트(2'-MPM)염은 PCT 공개 번호 제 WO 98/58927 호에 기재되어 있다. Suffness (ed.) in Taxol^?Science 및 Applications, CRC Press (1995) 에는 용해도, 안정성 문제 및 낮은 재생률의 개량 한계로 인해 지금까지 임상 평가에 관해 어떠한 진보도 나타나지 않았다.

전임상 연구에서 경구 투여 후에 파클리탁셀 단독은 흡수되지 않음을 시사하였다. Walle 등의 Drug Metabo. Disp. 26(4) : 343 - 346 (1998) 문헌에는 경구 투여 후에 탁솔이 흡수되지 않으며, 외부로 향한 유출 펌프 작용으로 인한 낮은 경구 생체내이용효율에 관해 보고되어 있다. 유사하게, Eiseman 등의 Second NCI Workshop on Taxol 및 Taxus (sept. 1992) 및 Suffness (ed.) in Taxol^?Science 및 Applications, CRC Press (1995) 문헌에는 경구 투여시 파클리탁셀은 매우 불완전하게 흡수된다고(1 % 이하) 기재되어 있다. 좀더 특정하게, Eiseman 등의 문헌에는 경구 투여시 파클리탁셀의 경구 생체내이용효율이 0 % 임이 기재되어 있고 Suffness 등의 문헌에는 파클리탁셀의 경구 투여가 불가능하다고 보고되었다. 이러한 이유로, 파클리탁셀은 인체 환자에게 경구적으로 투여할 수 없다. 유사하게, 도세탁셀(N-디벤조일-N-3 차-부톡시카르보닐-10-디아세틸 파클리탁셀)은 유방암 치료를 위해 비경구적으로 투여하며 상표명 TAXOTERE^?(론-폴렌크-로러 에스.에이에서 입수)로 시판되고 있다.

경구 투여 후에 파클리탁셀의 불완전한 생체내이용효율은 세포로부터 생체이물이 분출됨으로써 약물의 세포내 축적을 감소시키기 위해 에너지 - 의존 수송 또는 유출 펌프로서 작용하는 막 - 결합 P-당단백질에 의한 것이다(예를 들어, Taxol^?Science 및 Applications 상기 문헌을 참조하라). 소장의 점막세포를 통한 이동을 방해함으로써 P-당단백질이 전신성 흡수를 방해한다고 가정하고 있다. 다수의 공지된 약물이 P-당단백질을 저해하는 것으로 나타났다(예를 들어, 사이클로스포린 A, 베라파밀, 타목시펜, 퀴니딘 및 페노디아진). 논리적으로, 임상시험을 포함한 노력의 성과는 다약물 내성(MDR)에 영향을 받는 것으로 공지되어 있는, 파클리탁셀[Fisher 등의 Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 13 : 143 (1994)] ; 독소루비신[Bartlett 등의 J. Clin. Onc. 12 : 835 - 842 (1994)] ; 및 에토포사이드[Lum 등의 J. Clin. Onc. 10 : 1635 - 1642 (1992)]와 같은 항암제에 대한 사이클로스포린의 효과의 연구에 따른 것이다. 항암 약물(anti-cancer drug)과 병용하여 사이클로스포린의 정맥내 투여는 높은 혈중 농도를 나타내었고(감소된 신체의 클리어란스를 통해) 실질적으로 낮은 투여량 농도에서 예측한 독성이 나타났다. P-당단백질 저해제의 임상학적 용도에 적합한 약리학적 관계에 관한 일반적 논문은 Lum 등의 Drug Resist. Clin. Onc. Hemat. 9 : 319 - 336 (1995) ; Schinkel 등의 Eur. J. Cancer 31A : 1295 - 1298 (1995) 참조하라.

PCT 공개 번호 제 WO 95/20980 호(1995 년 8월 10 일자로 공개, 이후에는 "Benet 등의 문헌" 으로 기재)에는 경구 투여된 소수성 약학적 화합물의 생체내이용효율을 증가시키기 위한 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법은 시토크롬 P450 3A 효소 저해제 또는 P-당단백질-중재 막 수송 저해제를 포함하는 생물학적 증강제와 동시에 경구 투여함을 포함한다. Benet 등의 문헌에는 생체내이용효율 증강제가 특이적 표적 약학적 화합물의 이용효율을 개선시킬 것이라는 사실을 입증하지 못하였고, 증강제나 표적 약물의 투여에 관한 특정 투여량, 투여 계획 또는 양생법도 제시하지 못하였다. 밝혀진 유일한 조합으로는 증강제로서는 키토코나졸 및 표적 약물로서는 사이클로스포린 A 를 사용하였다.

Benet 등의 문헌에는 생물학적 증강제가 실시불가능한 몇몇 실시형태를 포함하여, 2 가지의 동일평면성의 방향족 고리, 양하전된 질소기 또는 카르보닐기를 일반적으로 포함하는 소수성 화합물임을 제공할 뿐이다(이러한 화합물류는 불확실한 수의 화합물을 포함). 더욱이, Benet 등의 문헌에 기재된 활성제 부류는 의사의 탁상 문헌(Physicians' Desk Reference)에 기재된 대다수의 약학적 제제를 포함하며, 따라서 안전하고 실질적이며 효과적인, 특이 약물의 경구 투여 방법을 추구하는 의사들에게는 가치가 없다. 최종적으로, Benet 등은 적절한 생물학적 증강제/활성 약물 조합을 검증하거나 치료학적으로 유효한 경구 형태를 고안하기 위해 본 분야의 숙련자들이 따라야 할 어떠한 지침도 제시하지 못하였다.

PCT 공개 번호 제 WO 98/30205 호(1998 년 7 월 16 일자로 공개, 이후에는 "Quay 등의 문헌" 으로 기재)는 불완전한 가용성을 갖는 약물의 생체내이용효율을 증가시키기 위한 방법을 기술하고 있다. 이 출원은 계면활성제를 포함한 알파 - 토코페롤의 현탁액을 기술하고 있다. 폴리에틸렌글리콜화된 비타민 E 또한 포함되어 있다. 폴리에틸렌글리콜화된 알파 - 토코페롤은 비타민 E 의 고리형 히드록시에서 숙신산 디에스테르에 의해 부착된 폴리에틸렌 글리콜 소단위를 포함한다. 알파 - 토코페롤은 이른바 계면활성제, 안정화제 및 알파 - 토코페롤의 현탁액에서 2 차 용매로서 작용한다. 명료하게, 이러한 참고 문헌은 특별히 (a) 현탁액 및 (b) 필수 에탄올 - 유리 형태인 제형으로 제한된다.

PCT 공개 번호 제 WO 97/15269 호는 사이클로스포린과 같은 생체내이용효율 증강제의 경구 공동 - 투여에 의해 불완전환 경구 생체내이용효율을 나타내는 그 밖의 다른 탁산류를 포함하는 생체내이용효율 표적제를 제조하기 위한 신규한 방법 및 조성물을 기재하고 있다.

탁산의 경구 투여에 적합한 유효한 방법 및 또다른 조성물을 개발할 필요가 있다. 이러한 조성물은 탁산의 치료학적 혈중 표적 농도를 획득할 수 있어야 한다. 이러한 명확한 실질적 이유 때문에, 상기 조성물은 (ⅰ) 생체내이용가능해야 하고, (ⅱ) 용액에서 탁산을유지하도록 안정해야 하며 (ⅲ) 장기간에 걸쳐 화학적으로 안정하며 (ⅳ) 장기간 안정하면서 전반적으로 기호성(palatability)을 가져야 한다.

발명의 요약

본 발명의 발명자들은 포유동물에서 탁산의 혈중 표적 농도를 수득하는데 유용한 탁산-기저 조성물 및 이 조성물을 이용하는 방법을 고안하였다. 이 조성물은 장기간 저장시 안정하고 전반적으로 기호성을 가져야 한다. 본원에서 예시한 바와 같이, 이러한 연구는 현재 이용가능한, 예를 들어, 치료학적으로 유효한 주입 방식과 같이 비교적 손쉽지 않은 방법에 의해 수득된 혈중 농도와 필적할만한 탁산의 혈중 농도를 수득하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 포유동물에게서 위장관으로부터 혈류로의 탁산 흡수를 증진시키고 치료학적으로 유효한 혈중 농도를 포함하는 상기 탁산의 혈중 표적 농도를 제공하는데 유용한 방법 및 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 제 WO 97/15269 호에 기재되어 있는 조성물에 의해 수득된 혈중 농도를 초과하는 탁산 혈중 농도를 수득하였다. 더욱이, 본 발명의 방법 및 조성물은 치료학적 수단 뿐만 아니라 생화학 연구에 적합한 분석 도구로서 유용하다.

첫 번째 양상에서, 본 발명은 장기간 저장시 안정하고 전반적으로 기호성을 갖는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 불완전한 가용성을 갖는 약물, 담체, 공-가용화제 및 안정화제를 포함한다. 본 발명의 좀더 바람직한 실시형태에서, 약물은 탁산이다. 본 발명의 바람직한 실시형태는 탁산, 담체, 공-가용화제 또는 안정화제 중 하나 이상의 유형을 제공할 것이다. 본원에서 좀 더 상세히 기재한 바와 같이 본 발명의 몇몇 조성물은 예를 들어, 계면활성제, 약학적 부형제, 희석제, 감미료, 향미료 또는 착색제와 같은 부가적인 성분을 더 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀이거나 도세탁셀이다. 경구 생체내이용효율-증강제와 함께 경구 투여시, 본 발명의 몇몇 바람직한 조성물은 정맥내 주사에 의해 수득되는 혈중 농도에 필적할만한 탁산 혈중 농도를 제공한다.

두 번째 양상에 있어서, 본 발명은 기술된 약학적 조성물의 경구 투여에 의해 포유동물에게서 치료학적으로 유효한 탁산의 혈중 농도를 수득하는데 적절한 방법을 제공한다. 특별히 바람직한 실시형태에서, 생체내이용효율 증강제 투여를 포함한 본 발명의 방법으로 치료학적으로 유효하게 나타난 96-시간의 주입과 같은 장기간 동안의 주입[예를 들어, Wilson 등의 J. Clin. Oncol. 12 : 1621 - 1629 (1994) 및 Seidman 등의 J. Clin. Oncol. 16 : 3353 - 3361 (1998) 에 기재된 바와 같이 진행된 전이성유방암 치료의 경우]으로 수득한 농도와 필적할만한 탁산의 혈중 농도를 수득하였다. 이러한 양상에 따라 유용한 약학적 조성물 및 생체내이용효율 증강제는 본 발명의 첫 번째 양상에 기재되어 있다.

세 번째 양상에 있어서, 본 발명은 디테르펜 특성을 조사하는 방법을 제공한다. 좀 더 특별하게, 본 발명은 용해도를 상당히 증가시킬 수 있는 신규한 제형내에 존재하는 탁산 성분의 생화학적 특성을 조사하는 방법을 제공한다. 이러한 연구로 새로운 적용을 확인하는데 필수적이며 이미 존재하는 치료 결과를 좀 더 최적화하는 것을 가능하는 탁산에 관한 좀더 포괄적인 약동력학 및 약학적 내용을 이끌어 낼 수 있다.

본 발명의 또다른 양상은 본원에 기재된 바와 같이 약학적 조성물을 경구 투여하여 탁산-반응성 질환을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은, 탁산의 정맥내 주사에 의해 수득한 농도와 필적할만한 탁산의 혈중 농도를 제공하도록 경구 생체내이용효율-증강제와 함께 경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 양상에 따라 유용한 약학적 조성물 및 생체내이용효율 증강제는 본 발명의 첫 번째 양상에 기재되어 있다.

본 발명은 경구 투여시 불완전하게 흡수되는 것으로 공지된 약물을 포함하고 있는, 물에 녹지않는 약물을 투여하는데 유용한 신규한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물에서 탁산의 혈중 표적 농도를 수득하기 위한 조성물 및 이러한 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 조성물을 이용한 치료방법에 관한 것이다.

도 1 은 왕복식 진탕 수조(reciprocal water-shaking bath)에서 2 시간 이상 동안 용액에서 유지되는 본 발명의 조성물[(●) 12 mg/ml, (▽) 15 mg/ml, (■) 20 mg/ml, (○) 25 mg/ml 및 (▼) 50 mg/ml 파클리탁셀과 함께 PG/TPGS/ETOH 및 아스코르빌 팔미테이트 (40 : 40 : 20)]의 능력을 나타내는 그래프이다.

도 2 는 2 회 경구 투여한 본 발명의 조성물[PG/TPGS/ETOH 및 아스코르빌 팔미테이트 (40 : 40 : 20)] (○) 및 9 명의 환자에게 경구 투여한 Cremophor EL 기저 제형 (●) 에서 파클리탁셀의 평균 혈장 농도를 나타내는 그래프이다.

본 발명의 발명자들은 경구 투여시 불완전하게 흡수되는 것으로 공지된 약물을 포함하는, 물에 녹지 않는 약물을 경구 투여하기 위한 신규한 조성물 및 이 조성물을 이용하는 방법을 고안해 냈다. 본 발명은 또한 포유동물에서 탁산의 치료학적 혈중 농도를 포함하는 표적 혈중 농도를 수득하는데 유용한 조성물 및 이 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 조성물을 이용한 치료 양생법에 관한 것이다. 본원에 기재된 미국 특허 및 그밖의 다른공개문헌은 본 분야의 숙련된 기술자들의 지식내에 포함되어 있고 이들 전부를 본원에서 참고 문헌으로 인용하였다.

본원에 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 특별하게 규정하지 않는다면, 본 발명이 포함된 분야의 숙련된 기술자들에게 통상적으로 인지된 의미를 갖는다. 본 발명의 범주 내로 정해진 용어를 포함하여 본 발명의 명세서 및 청구범위를 명료하고 정확하게 이해하기 위해서 하기와 같이 정의하였다. 규정한 용어의 형태는 상대적 복수 형태 뿐만 아니라 단수 형태, 명사, 동사 형태일 것이다.

참고 문헌에는 본 분야의 숙련자들에게 공지된 다양한 방법론 및 물질에 대해 기재되어 있다. 표준 참고 문헌은 Goodman 및 Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^thEd., McGraw Hill Companies Inc., New York (1996)를 포함한 약리학의 일반 원리를 설명하고 있다. 표준 참고 문헌은 현대 약학 분야의 일반적 원리를 설명하고 있다[Remington's Pharmaceutical Science, 18^thEd., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) 및 Remington : The Science 및 Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins (1995) 참조].

본 발명을 실행하는데 있어 본 분야의 숙련자들에게 공지된 모든 적절한 물질 및/또는 방법을 사용할 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기재되어 있다. 하기의 상세한 설명 및 실시예에 물질, 시약 등에 관한 참고 문헌이 기재되어 있으며 그밖의 다른 언급이 없다면, 이러한 물질 및 시약은 통상적인 출처로부터 입수가능하다.

본 발명의 방법의 효과를 경험할 수 있는 모든 포유동물에게 본 발명을 사용하고자 한다. 상기 포유동물 중 인체가 가장 중요하나 본 발명은 이에 제한되지 않으며 수의학 용도에 이용가능하다.

첫 번째 양상에서, 본 발명은 장기간 저장시 안정하고 전반적으로 기호성을 갖는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 탁산, 담체, 공-가용화제 및 안정화제를 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, "담체" 란 용어는 본 발명의 약학적 조성물에서 탁산의 수용성을 유지하는(바람직한 실시형태에서는 수용성이 향상됨) 성분을 나타내는데 사용된다. 본 발명의 따른 담체는 제한없이 공-가용화제로서 기능을 할 수 있는 성분을 포함한다. 본 발명의 담체는 곧은 사슬형의 폴리에테르 또는 분지된 글리콜(예를 들어, 글리콜)이 적어도 하나의 지방산 에스테르와 결합하는 중심 구조가 특징이다. 본 발명에 사용하는 바람직한 담체는 적어도 약 10 HLB 값을 갖는 비-이온성 계면활성제또는 유화제이다. 이러한 비-이온성 계면활성제 또는 유화제는 지방친화성 탁산(물에서 불완전하게 용해됨)에 대해 양립가능한 담체일 뿐만 아니라 위장관으로부터 혈류로의 유효성분의 흡수를 증진시킨다. 약 10 또는 그 이상의 HLB 값을 갖는 이러한 계면활성제들이 본 발명의 조성물에서 담체로서 사용될 것이다.

본 발명에 따른 담체의 대표적인 예로서는 다음을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다 : 비타민 E TPGS(d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 테네시 킹스포트에 소재하는 이스트만 케미컬 컴파니로부터 입수) ; C₈-C₁₈지방산의 글리세리드를 포함하는 GELUCIRE^TM및 LABRASOL^TM산물(뉴저지 웨스트우드에 소재하는 가테포세 코포레이션에서 입수)과 같은 폴리글리콜화된 포화 글리세리드 ; EL-P 또는 RH40 변형된 피마자유(뉴저지 마운틴 올리브에 소재하는 바스프로부터 입수가능함)와 같은 폴리옥시에틸화된 피마자유 또는 수소화된 피마자유를 포함하는 CREMOPHOR^TMEL 또는 다른 변형된 피마자유 ; MYRJ^TM폴리옥시에틸화된 스테아레이트 에스테르(노스 캐롤라이나 샬럿에 소재하는 아이씨아이 아메리카스에서 시판됨) ; TWEEN^TM(아이씨아이 아메리카스에서 입수) 및 CRILLET^TM(뉴저지 팔시페니에 소재하는 크로다 인코포레이티드로부터 입수가능함) 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르 ; BRIJ^TM폴리옥시에틸화된 지방 에테르(아이씨아이 아메리카스에서 입수) ; 폴리에틸렌 글리콜 아몬드유 또는 옥수수유 글리세리드(뉴저지 에디슨에 소재하는 크로다 인코포레이티드에서 입수)를 포함하는 CROVOL^TM변형된 (폴리에틸렌 글리콜) 아몬드유 및 옥수수유 글리세리드 ; EMSORB^TM소르비탄 디이소스테아레이트 에스테르(펜실베니아 앰블러에 소재하는 헨켈 코포레이션에서 입수) ; SOLUTOL^TM폴리옥시에틸화된 히드록시스테아레이트(바스프에서 입수) ; 및 시클로덱스트린.

본 발명의 바람직한 약학적 조성물은 적어도 30 중량 % 의 담체를 포함한다. 특별히 바람직한 실시형태에서, 담체는 조성물의 약 30 중량 % 내지 약 90 중량 % 의 양으로 존재한다. 특별히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 40 중량 % 의 비타민 E TPGS 를 포함한다.

"공-가용화제" 란 용어는, 경구 생체내이용효율에 일반적으로 필요한 바와 같이, 체온에서 본 발명의 조성물의 유동성을 증가시키고/증가시키거나 체온 이하로 조성물의 융점을 감소시키는 점성-감소 성분을 나타내는데 사용된다. 본 발명에 따른 바람직한 공-가용화제는 체온에서 점성을 감소시키고 부형제의 유동성을 증가시키며, 담체만 사용했을 때와 비교하여 부형제내에 용해되거나 분산될 수 있는 활성제의 양을 증가시킬 수 있다. 본 발명에 따른 공-가용화제는 담체와 같은 기능을 할 수 있는 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 공-가용화제는 제한없이 증가된 탁산의 용해도를 제공할 수 있는 성분을 포함한다.

점성을 감소시키는 공-가용화제의 대표적인 예로는 다음을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다 : PHARMASOLVE^TM(N-메틸-2-피롤리돈, 뉴저지 웨인에 소재하는 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠에서 입수) ; MIGLYOL^TM글리세롤 또는 카프릴산 및 카프르산의 프로필렌 글리콜 에스테르(독일 마를에 소재하는 휠스 아게에서 입수) ; 스테아릴 에테르 또는 올레일 에테르를 포함하는 폴리옥시에틸화된 히드록시스테아레이트(예를 들어, SOLUTOL^TMHS15, 뉴저지 마운틴 올리브에 소재하는 바스프에서 입수) ; TWEEN^TM폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르(독일 빌밍턴 아이씨아이에서 입수) ; 카프릴산 및 카프르산의 SOFTIGEN^TM폴리에틸렌 글리콜 에스테르(휠스 아게에서 입수) ; 폴리옥시에틸화되거나 수소화된 피마자유를 포함하는 변형된 피마자유(예를 들어, CREMOPHOR^TMEL, EP-P 또는 RH40, 뉴저지 마운틴 올리브에소재하는 바스프에서 입수) ; 올리브유, 폴리옥시에틸화된 지방 에테르 또는 변형된 피마자유와 같은 식물유 ; C₈-C₁₈지방산의 글리세리드를 포함하는 특정 폴리글리콜화된 포화 글리세리드(예를 들어, LABRASOL^TM) ; 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 및 아세틸 트리에틸 시트레이트와 같은 시트레이트 에스테르류, 프로필렌 글리콜 또는 PHARMASOLVE^TM과 조합한 프로필렌 글리콜, 에탄올(바람직하게 무수 에탄올), 물 및 PEG 200, 300 및 400 과 같은 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜. 특히 바람직한 실시형태에서, 공-가용화제는 에탄올이다. 특히 더 바람직한 실시형태에서, 공-가용화제는 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함한다. 조성물의 90 중량 % 까지 공-가용화제를 사용할 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시형태에서, 약 10 중량 % 내지 약 70 중량 % 가 공-가용화제이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 공-가용화제는 약 20 중량 % 내지 약 60 중량 % 의 양으로 존재한다. 따라서, 바람직한 약학적 조성물은 약 10 중량 % 내지 약 70 중량 % 의 프로필렌 글리콜, 더 바람직하게는 약 20 중량 % 내지 약 60 중량 % 의 프로필렌 글리콜을 포함할 것이다. 특별하게 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 약 40 중량 % 의 프로필렌 글리콜을 포함할 것이다.

특별하게 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 약 5 중량 % 내지 약 50 중량 % 의 에탄올, 더 바람직하게 약 10 중량 % 내지 약 30 중량 % 의 에탄올을 포함한다. 가장 바람직한 실시형태에서 본 발명의 약학적 조성물은 약 20 중량 % 의 에탄올을 포함한다.

담체로서 입증된 몇몇 물질은 또한 단독 또는 다른 점성-감소제와 조합된 형태의 유효한 공-가용화제 또는 그밖의 다른 특정 담체임이 밝혀졌다. 일반적으로, 체온에서 또는 미세한 가열에 의해 파클리탁셀 또는 그밖의 다른 탁산이 적어도 알맞게 용해되는 모든 용매는 신규한 조성물의 부형제내에서 공-가용화제로 사용될 수 있다. 바람직한 공-가용화제는 약 20 - 25 ℃ 에서 적어도 25 mg/ml 의 파클리탁셀 또는 그밖의 다른 탁산이 용해될 수 있도록 한다. 본 발명의 몇몇 실시형태는 하나 이상의 공-가용화제를 포함한다. 몇몇 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 적어도 두 가지의 가용화제를 포함한다.

본원에서 사용한 바와 같이 "안정화제" 란 용어는 탁산의 안정성을 증가시키는 성분을 나타낸다. 본 발명의 따른 안정화제는 탁산과 비교해 볼 때 가용매분해(예를 들어, C-13 에서 에스테르 곁사슬 손실 또는 C-10 에서 아세틸기 이탈 반응) 및/또는 탁산 분자의 에피머화(예를 들어, C-7 에서)의 반응 속도를 감소시킴으로써 탁산을 안정화시킬 것이다.본 발명의 안정화제에 의한 탁산의 안정화는 하나 또는 그 이상의 공지된 분해 산물[예를 들어, 7-에피(epi)-탁솔 C, 10-디아세틸탁솔, 7-에피-탁솔, 7-에피-10-디아세틸-탁솔, 바카틴(baccatin) Ⅲ, 10-디아세틸바카틴 Ⅲ, 세팔로만닌(cephalomannine), 니틴(nitine), 7-에피-세팔로만닌]의 감소에 의해 탐지된다[예를 들어, Miller 등의 J. Org. Chem. 46 : 1469 - 1474 (1981) 및 Volk 등의 J. Chromatography B 696 : 99 - 115 (1997)을 참조하라]. 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 안정화제는 아스코르브산 6-팔미테이트(즉, 아스코르빌 팔미테이트)이다. 본 발명에 유용한 다른 안정화제는 알파-히드록시산 또는 베타-히드록시산과 같은 산의 금속염, 금속 황산염(예를 들어, FeSO₄), 금속 알파 - 히드록시메틸술핀산염 및 금속 술폰산염을 포함한다. 금속염은, 본원에서 참고 문헌으로 인용하였으며 같은 날짜에 제출된, 발명의 명칭이 "탁산-기저 조성물을 안정화시키기 위한 금속염의 용도" 로 출원인의 공동 소유인 미국 특허 출원 번호 제 PCT/US01/09416 호에 제시되어 있다.

본 발명을 제한하는 어떤 특정한 이론에 얽매임 없이, 출원인은 라디칼의 형성을 저해하고/저해하거나 탁산 골격에서 인접한 극성 산소 함유 치환기를 잇는 복합체를 형성함으로써 몇몇 안정화제가 탁산 분해를 감소시킨다고 믿는다. 이러한 신규한 입체배치는 적절한 곳에서 이러한화학기를 고정시키는 "자물쇠(lock)" 를 형성한다. 이러한 치환기와 주위 배지와의 상호작용을 최소화함으로써 가용매분해 및/또는 그러한 부위의 탈-양성자 첨가 반응의 속도가 감소되고 따라서 모화합물의 분해 속도를 감소시킨다. 그러므로 본 발명의 몇몇 실시형태에서, 바람직한 안정화제는 라디칼 저해제이다. 라디칼 저해제는 본 분야에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 상기 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences 를 참조하라). 본 발명에 따른 대표적인 라디칼 저해제는 Fe²⁺글루코네이트, Cu²⁺글루코네이트, Zn²⁺글루코네이트, Ca²⁺아스코르베이트, HOCH₂SO₂Na, 아스코르빌 팔미테이트, 베타 - 카로틴, 아연 메티오닌 및 아연 시트레이트를 포함하며 이것으로 제한되는 것은 아니다.

발명자들에 의해 예상될 수 있는 또다른 바람직한 안정화제는 약학적 조성물의 외관을 보존하는데 도움이 될 것이다. 이러한 유형의 안정화제 예로는 바스프(뉴저지 마운틴 올리브에 소재)로부터 통상적으로 입수가능한 dl-알파-토코페롤이다.

본 발명의 조성물내에 존재하는 안정화제 양의 바람직한 범위는 조성물 총 중량의 약 0.2 % 내지 약 1.0 % 이다. 일반적으로, 상기 양의 범위는 약 0.05 중량 % 내지 약 2.0 중량 % 이다. 특정기질이 본 발명에 적합한 안정화제로서의 기능을 갖는 지를 측정하여, 조성물에 첨가하려는 최적의 양을 통상적인 실험에 의해 결정하였다. 예를 들어, 다양한 양의 화합물을 함유한 탁산 제형을 스트레스 조건(예를 들어, 24 시간 동안 80 ℃)에 노출시키고 그 다음에 HPLC 로 분석하였다. 제형을 대조군(화합물을 함유하지 않음)과 비교하고 변하지 않은 탁산의 백분율을 HPLC 프로필로부터 계산하였다. 97 % 비율의 탁산을 수득한 화합물은 일반적으로 이용가능한 것으로 간주되며 ; 98.5 % 이상의 비율로 수득한 화합물이 바람직하다. 상기 Miller 및 Volk 의 공개 문헌을 참조하라.

본 발명의 약학적 조성물은 담체, 공-가용화제 또는 안정화제의 하나 이상의 형태를 함유할 것이다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 선택적으로, 예를 들어, 본원에서 상세히 기재한 바와 같이, 계면활성제, 약학적 보형약, 희석제, 감미료, 향미료 또는 착색제와 같은 부가적 성분과 함께 제형화할 것이다. 경구 투여를 목적으로 하는 약제학적 제형내에 적당하게 포함된 통상적인 약학적 보형약, 희석제, 감미료, 향미료, 착색제 및 그밖의 다른 불활성 성분은 본 분야에 공지되어 있다(상기 Remington's Pharmaceutical Sciences 를 참조하라).

본 발명의 "계면활성제" 는 수성 배지내에서 소수성 화합물의 분산을 유지 및/또는 증진시킬 수 있는 계면 - 활성기를 갖는 양친매성 성분이다. 본 분야의 숙련자들은, 본 발명의 조성물에 적절한 계면활성제가 본 분야에 널리 공지되어 있음을 인지할 것이다. 대표적 계면활성제는 비타민 E(예를 들어, 알파 - 토코페롤) 및 베타-카로틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

디테르펜 성분을 확인하는데 사용되는 "탁산" 이란 용어는 물에서 아주 경미하게 가용성을 나타낸다. 본 발명의 탁산류는 태평양 주목 나무(Taxus brevifolia : 탁수스 브레비폴리아)에서 분리한 성분 뿐만 아니라 이의 유도체, 유사체, 대사물질과 약물전구체 및 그외 다른 탁산을 포함하며 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀이나 도세탁셀의 유도체, 유사체, 대사물질 및 약물전구체 및 그의 염, 다형성물(polymorphs) 및 수화물 중에서 선택한 것이다. 더 바람직하게, 탁산은 파클리탁셀을 포함한다. 본 발명의 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 탁산이 유효성분으로서 포함된다.

본 발명의 조성물내의 탁산 농도는 선택한 담체, 공-가용화제 및/또는 안정화제 및 포유동물에게 경구적으로 투여하려는 탁산의 바람직한 총투여량에 따라 다양해질 것이다. 본 발명의 약학적 조성물내의 탁산의 농도 범위는 약 2 내지 약 100 mg/ml, 바람직하게 약 6 내지 약 60 mg/ml 또는 더 바람직하게 약 10 내지 약 50 mg/ml 이다.

출원인은 본 발명의 조성물 투여와 함께 유효량의 경구 생체내이용효율 증강제 투여로 탁산의 정맥내 주사로 인해 수득되는 혈중 농도와 필적할만한 탁산의 혈중 농도를 수득함을 발견하였다. 하기에 논의한 바와 같이, 본 발명의 조성물 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후 즉시 생체내이용효율 - 증강제를 투여할 것이다. 따라서, 본 발명의 몇몇 바람직한 실시형태에서, 약학적 조성물은 생체내이용효율 증강제를 포함한다.

"증강제" 또는 "인에이블링 에이전트(enabling agent)" 로도 언급되는 "생체내이용효율 증강제" 란 용어는 다른 제제의 흡수 또는 생체내이용효율을 증진시킬 수 있는 제제를 의미한다. 바람직한 생체내이용효율 증강제는 다음을 포함한다 : 토피클라듐(Topycladium) 속의 종에서 생산되는 사이클로스포린 및 관련 올리고펩티드, 케토코나졸, 덱스베라파밀, 아미오다론, 니페디핀, 레세르핀, 퀴니딘, 니카르디핀, 에타크린산, 프로파페논, 레세르핀, 아밀로라이드, 맥각 알칼로이드, 세포페라존, 테트라사이클린, 클로로퀸, 포스포마이신, 이버멕틴, 타목시펜 VX-710, VX-853, 제니스테인 및관련 이소플라보노이드, 칼포스틴, 세라미드, 몰핀, 몰핀 동종, 그외 아편양제제 및 아편양제제 길항물질. 사이클로스포린은 예를 들어, 토피클라듐 인플라튬 감스[Topycladium inflatum gams ; 이전에는 트리코데르마 폴리스포룸(Trichoderma polysporum)으로 명명하였음], 토피클라듐 테리콜라(Topycladium terricola) 및 그외의 불완전 균류를 포함하는 토피클라듐 속에 의해 생산되는 비극성의 고리형 올리고펩티드 군(일부는 면역억제 활성을 나타냄)이다. 주요한 성분인 사이클로스포린 A(사이클로스포린 또는 CsA)는 예를 들어, 사이클로스포린 B 내지 Z 와 같은 몇몇 다른 유사체와 함께 확인되었으며 이 중 일부는 사이클로스포린 A 보다 실질적으로 더 적은 면역억제 활성도를 나타낸다. 다수의 합성 및 반-합성 유사체 또한 제조되었다. 일반적으로 Jegorov 등의 Phytochemistry, 38 : 403 - 407 (1995) 문헌을 참조하라. 본 발명은 사이클로스포린의 천연, 반-합성, 합성 유사체 및 유도체를 포함한다. 사이클로스포린류, 특히 사이클로스포린(사이클로스포린 A)은 특정 P450 분해 효소 뿐만 아니라 P-당단백질 유출 펌프 및 그밖의 다른 수송체 펌프의 저해제로 알려져 있지만, 임상학적으로 이러한 특성을 적용한 효과적인 양생법에 대하여 임상적 및 상업적 가능성이나 규정 승인을 받을 정도로 현재까지는 개발되지 못했다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서 사용되는 사이클로스포린류는 다음을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다 : 사이클로스포린 A 내지 Z, 특히 사이클로스포린 A(사이클로스포린), 사이클로스포린 F, 사이클로스포린 D, 디히드로 사이클로스포린 A, 디히드로 사이클로스포린 C, 아세틸 사이클로스포린 A, PSC-833, (Me-Ile-4)-사이클로스포린인 SDZ-NIM 811, 항바이러스성의 비 - 면역억제 사이클로스포린. 바람직한 사이클로스포린 조성물은 제 WO 98/10747 호 및 제 WO 01/12229 호에 기재되어 있다. 사이클로스포린 A - Z 를 규정한 특정 아미노산 성분을 하기 표 1 에 기재하였다.

좀 더 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 탁산, 비타민 E TPGS, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 아스코르빌 팔미테이트를 포함하는, 포유동물에게 경구 투여하기 위한 장기간 저장시 안정한 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 특히 바람직한 실시형태는 하기의 성분을 포함한다 :

본 발명의 또다른 특히 바람직한 실시형태는 하기의 성분을 포함한다 :

이러한 실시형태에서, 프로필렌 글리콜은 조성물 중량의 약 35 내지 약 40 % 의 양으로 존재한다.

본 발명의 조성물은 계면활성제 담체 및 지방친화성 유효성분을 함유하는 액체 또는 경구 투여용 액상 제형을 제조하기 위한 약학 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 적합한 대표적인 비제한 방법은 예를 들어, 본원의 실시예에 기술된 프로토콜을 포함한다. 바람직한 담체의 대부분이 실온에서 상당히 점성적이며 몇몇 경우에서 공-가용화제의 소량을 첨가한 경우에도 상대적으로 높은 점성을 유지하므로, 사용할 담체 및 공-가용화제를 혼합하고 탁산 유효성분을 첨가하여 그 결과로 생성된 혼합물을 교반하는 동안 예를 들어, 약 40 ℃ 로 가열하여 조성물을 제조하는 것이 일반적으로 바람직하다. 이 방법은 맑은 용액의 제조에도 사용할 수 있다. 그러나 특정 공-가용화제, 특히 PHARMASOLVE™ 은 가열하지 않고 실온에서 교반하여 조성물을 제조할 수 있을 정도로 담체의 점성을 낮추고 탁산 용해도를 증가시킨다. 최종 조성물의 점성이 체온(약 37 ℃)에서 40,000 cps 를 넘지 않는 것이 바람직하다.

본 발명의 경구 투여용 조성물은 진용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있지만, 담체 또는 담체/공-가용화제 시스템에서는 활성 탁산 성분이 용해된 용액이 바람직하다.

또한 본 발명은 치료학적 적용(이에 제한되지 않음)을 포함하는 여러 목적을 위해 조성물을 이용하는 방법을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 두 번째 양상에서 본원에 기술된 바와 같이 약학적 조성물의 유효량을 경구 투여하여 포유동물에서 탁산의 혈중 표적 농도에 이르도록 하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 탁산의 정맥내 투여에 의한 혈중 표적 농도에 필적하는 탁산의 혈중 표적 농도를 제공하는 데에 바람직하다. 본 발명의 몇몇 경구 투여용 약학적 조성물의 단독 투여시 파클리탁셀의 치료학적 혈중 농도를 포함하는 혈중 표적 농도를 제공하지만, 본 발명의 바람직한 방법은 경구 투여용 생체내이용효율 증강제의 적어도 1 회 투여량을 수반하여 경구 투여용 조성물을 투여하는 것으로, 이는 그 결과로서 이루어진 탁산의 농도가 사실상 탁산의 약리학적 활성과 관련된 것이기 때문이다.

이러한 양상에 따른 유용한 약학적 조성물 및 생체내이용효율 증강제는 본 발명의 첫 번째 양상에서 기술된 바과 같다.

본 발명의 "혈중 표적 농도" 는 조사된 탁산과 관련된 특정 활성을 관찰하는데에 필수적인 역치 농도 또는 그 이상의 탁산 혈중 농도이다. 대표적인 비제한 실시예는 약 0.1 μM 또는 약 85 ng/㎖ 의 혈중 농도에서 일어나는 튜불린 분해의 저해 및 단백질 이소프레닐화(isoprenylation)의 저해(약 0.03 μM 또는 약 25 ng/㎖ 의 혈중 농도에서 일어남)를 포함한다. 부가적으로, 파클리탁셀과 같은 탁산은 혈관형성을 저해하고 세포내 Bcl-2 의 인산화를 저해하는 것으로 나타났다. 이러한 활성도 중 몇몇(이를테면, 종양유전자 기능의 저해 또는 형질도입 요소의 저해)은 탁산의 항종양형성 특성에 직접적으로 관련되어 있다. 그러므로, 본 발명의 바람직한 몇몇 특정 실시형태에서 혈중 표적 농도는 특정 약리학적 활성도가 관찰되는 치료학적 혈중 농도이다. 혈중 표적 농도는 부수적인 약물 사용, 간염 상태, 치료한 포유동물에서의 알부민 농도 및 상이한 약학적 제형간의 변이와 같은 많은 가변성에 상당히 영향을 받을 것이다. 혈중 표적 농도는 포유동물의 파클리탁셀 농도를 측정하는 동안 본 발명의 조성물을 한 단계씩 증가시켜 투여하는 것과 같은 일반적인 방법으로 쉽게 확인할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서 상기 포유동물은 튜불린의 분해를 저해하기 위한 양생법을 필요로 하는 인체이며, 기간 동안(예를 들어, 몇 시간 동안)의 혈중 표적 농도는 적어도 약 0.1 μM 또는 약 85 ng/㎖ 이다. 본 발명의 몇몇 실시형태에서 포유동물은 단백질 이소프레닐화를 저해하기 위한 양생법을 필요로 하는 인체이며, 혈중 표적 농도는 적어도 약 0.03 μM 또는 약 25 ng/㎖ 이다. 이러한 혈중 표적 농도는 약 25 ng/㎖ 내지 약 85 ng/㎖ 의 혈중 농도를 포함하지만 이에제한되지는 않는다.

세 번째 양상에서, 본 발명은 디테르페노이드의 물리학적 특성을 조사하는 방법을 제공한다. 보다 명확하게, 본 발명은 독성의 증가없이 생체내 조직 분포에서 큰 증가를 나타낼 수 있는 신규한 제형 내 탁산 성분의 생화학적 특성을 조사하는데 유용한 수단을 제공한다. 탁산 분포용적을 늘릴 수 있는 이러한 수단은 연구자가 예를 들어, 튜불린 및/또는 미세소관과 관련된 단백질(MAPs) 과발현 수준, 세포주기 진행 및 다양한 조직에서의 미세소관 집합의 핵형성에서의 파클리탁셀 효과와 같은, 생체내에서의 다양한 생화학적 특성을 밝히도록 할 것이다. 이러한 연구는 신규한 적용을 증명하며 기존의 치료학적 성과를 더 잘 활용하는 데에 필수적인 탁산의 좀더 포괄적인 약력학적 및 약리학적 기술을 이끌어 낼 것이다.

최종적으로, 본 발명에 따른 방법 및 조성물은 탁산-반응성 질환의 치료학적 접근에 유용하다. "탁산-반응성 질환" 은 질환 상태를 포함하는 특정 상태에 관련되어 사용되며, 이는 본원에 기술된 약학적 조성물의 유효량을 경구 투여함에 의해 개선된다. 일반적으로 탁산 반응성 질환은 암의 이종 질환, 종양, 혈관형성, 건선 및 다발성 낭포신 질환을 포함하는(이에 제한되지 않음) 조절되지 않는 세포 증식으로 특징지어진다. 상기 기술된 바와 같이, 탁산 반응성 질환의 대표적인 예로는 암, 종양, 카포시 육종, 악성종양, 조직 손상에 의한 조절되지 않는 조직 및 세포 증식을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 방법에 따라 특히 효과적으로 치료할 수 있는 암 종류에는 간세포암 및 간 전이암, 위장관, 췌장, 전립선 및 폐의 암 및 카포시 육종이 있다. 본 발명의 방법으로 효과적으로 치료할 수 있는 비-암성 질환은 조직 손상에 따른 조절되지 않는 조직 또는 세포 증식, 다발성 낭포신 질환, 염증성 질환(예를 들어, 관절염) 및 클로로퀸- 및 피리메타민-내성 말라리아 기생충(Pouvelle 등의 상기 문헌 참조)을 포함하는 말라리아이다.

탁산 반응성 질환에 관해 본원에서 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는" 은 혈중 탁산 농도의 변화에 의한 개체에서의 이미 존재하는 증상의 개선 및 예방을 나타낸다. 질환의 발병을 예방하거나 질환과 관련된 증상을 없애거나 질환을 효과적으로 치료하는데 있어 완벽하게 치료가 될 수 없음을 본 분야의 숙련자들은 인지할 것이다. 심한 증상의 감소, 증상 발병의 지연 또는 심한 증상의 진행 속도의 지연이 예상된다. 탁산-반응성 질환의 발병 위험이 있는 사람은 가족력, 환경적 노출, 유전인자, 초기 증상 등의 질환의 발병을 가능하게 하는 여러 인자에 기초하여 예방적으로 치료해야 한다.

다른 양상에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 특정 경구 투여용 약학적 조성물은 단독 투여시 탁산의 치료학적 혈중 농도를 포함하는 혈중 표적 농도를 제공할 수 있지만, 탁산-반응성 질환을 앓고 있는 포유동물을 치료하기 위한 본 발명의 바람직한 방법은 파클리탁셀과 같은 탁산을 함유하는 경구 투여용 조성물을 경구 투여용 생체내이용효율 증강제와 동시에 투여하는 것이다. 그러므로, 본 발명의 방법의 바람직한 실시형태는 증강제를 경구 투여와 동시에, 또는 투여 전에, 또는 투여 시와 투여 전 둘 다에 경구 투여하여 혈류내로 흡수되는 탁산의 양을 증가시킴을 포함한다. 본 발명의 이러한 양상에 따른 유용한 약학적 조성물 및 생체내이용효율 증강제는 본 발명의 첫 번째 양상에서 기술된 바와 같다.

일반적으로, 본 발명에 따라 탁산과 공동-투여될 생체내이용효율 증강제의 투여량 범위는 환자 체중의 약 0.1 내지 20 mg/kg, 바람직하게는 약 3 내지 15 mg/kg 이며 더 바람직하게는 5 - 10 mg/kg 이다. 증강제의 "공동-투여" 는 탁산과 실질적으로 동시에(투여 전, 후 적어도 0.5 시간 내에 또는 함께), 탁산의 투여 약 0.5 내지 약 72 시간 전에 또는 둘 다, 즉, 표적제 투여 전 적어도 0.5 시간에 주어진 동일하거나 상이한 증강제의 1 회 또는 그 이상의 투여 및 표적제 투여와 실질적으로 동시에(함께 또는 직전이나 직후에) 주어진 1 회의 투여를 포함한다.또한, "공동-투여" 는 증강제의 투여 후 72 시간 내에 탁산의 1 회 이상의 투여를 포함하는데, 다시 말해, 증강제는 탁산의 매 투여 전 또는 함께 다시 투여할 필요가 없으며, 치료 과정 동안에 간헐적으로 투여할 수 있다.

"유효량" 은 특정 혈중 탁산 농도에 이르는데 적절한 본 발명의 약학적 조성물 내의 탁산의 공지된 양을 표시하는 데 사용한다. 본 발명의 조성물 내의 경구 투여용 탁산의 투여량 범위는 특정 탁산, 그것의 치료학적 지침, 치료할 질환의 필요조건, 포유동물의 연령 및 상태, 치료할 질환의 특성, 질환의 단계, 다른 약물처리 및 포유동물에 의해 수득된 물질 등과 같은 여러 인자에 따라서 변할 것이다. 탁산, 특히 파클리탁셀 및 도세탁셀의 약리학 및 약력학은 널리 공지되어 있다. 이러한 약리학적 정보는 양생법의 투여 및 계획을 적절히 활용하여 치료할 포유동물의 위급상황에 관련하여 사용할 수 있다. 본 분야의 숙련자들은 이 조성물의 특이적 투여 및 계획은 환자의 반응을 측정하는 동안의 시행착오를 통해 각 환자의 필요조건을 충족시키도록 맞춰졌음을 인지할 것이다[투여 및 투여 계획의 고려사항에 대한 Rowinsky, Oncology 11(3) : 7 - 19(1997)을 참조하라].

경구 투여용 약제학적 제형에 함유되는 탁산 각각의 정확한 양은 환자의 연령, 체중, 질환 및 상태에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 파클리탁셀 또는 다른 탁산의 약제학적 제형은 표적제의 적절한 양을 약 20 - 200 mg/㎡ (포유동물/환자 체표면적 기준) 또는 약 0.5 - 30 mg/kg(포유동물/환자 체중 기준)의 일일 투여량으로 하루에 한 번 또는 분할하여(2 - 3 회) 투여함을 포함한다. 각 경구 투여 후에 연장된 기간(예를 들어, 8 - 12 시간) 동안 50 - 500 ng/㎖ 의 범위로 탁산의 혈중 농도를 유지하는 약 50 - 200 mg/㎡ 또는 약 2 - 6 mg/kg 의 투여량이 바람직하다. 이러한 농도는 적어도 96 - 시간 Ⅳ 주입 파클리탁셀 치료(경구 투여와는 다르게 환자의 부자유, 불편, 시간의 손해, 감염 가능성 등을 유발함)에서 나타난 농도에 필적한다[Wilson 등의 J. Clin. Oncol. 12 : 1621 - 1629 (1994) 참조]. 게다가, 파클리탁셀의 이러한 혈중 농도는 표적 약물의 바람직한 약리학적 활성, 예를 들어, 세포 성장 조절에 중추적인 역할을 한다고 가정되는 신호-전달 단백질의 저해 및 종양유전자 저해 기능에 의한 항종양 효과에 직접적으로 관련된 튜불린 분해의 저해 및 단백질 이소프레닐화의 저해를 제공하는 데에 더 적합하다.

경구 투여용 파클리탁셀의 투여를 위한 바람직한 투여 계획은 (a) 약 20 - 1000 mg/㎡ (체표면적 기준), 바람직하게는 약 50 - 200 mg/㎡ 을필요에 따라 환자에게 하루에 1 - 3 회 동일하게 나누어서 투여하는 것으로, 매 2 - 3 주마다 1 - 4 일간 연속적으로 일일 투여를 계속하거나 (b) 매 주마다 약 1 일간 투여하고 (c) 2 또는 3 주 동안 일일 투여한 후 1 주 동안 휴식기를 갖는 것이다. 상기 계획은 바람직한 Ⅳ 처리 양생법인 매 2 - 3 주마다의 96 - 시간 파클리탁셀 주입의 사용에 필적한다.

본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 투여된 약학적 조성물은 체중에 따라 약 60 mg/㎡ 의 파클리탁셀을 포함한다. 다른 특히 바람직한 실시형태에서, 약학적 조성물은 체중에 따라 약 180 mg/㎡ 의 파클리탁셀을 포함한다.

둘 또는 그 이상의 상이한 증강제 및/또는 둘 또는 그 이상의 상이한 탁산 표적제를 본 발명의 방법의 모든 다양한 양상으로 함께, 교대로 또는 간헐적으로 투여할 것이다.

하기에 기술된 바와 같이, 단독으로 투여된 경구 투여용 파클리탁셀(예를 들어, 고형의 약제학적 제형 또는 심지어는 경구 투여용 흡수 촉진 담체를 함유하지 않은 액체 부형제 내에 존재)은 0 에 가까운 생체내이용효율을 나타낸다. 본 발명의 조성물의 경구 투여에서,경구 투여용 생체내이용효율 증강제의 효과적인 경구 투여량을 투여한지 1 시간 후에 혈류로 흡수된 탁산의 양은 CREMOPHOR™ EL/에탄올 부형제와 같은 표준 정맥내 투여용 부형제로 같은 투여량의 파클리탁셀을 정맥내로 투여했을 때의 흡수량의 적어도 약 15 % 이다. 흡수의 상대적인 백분율은 각각의 AUC(혈장 농도 - 시간 곡선하 면적, 일반적으로 약물의 경구/정맥내 투여 후에 측정하는 약물 흡수 및 배출의 백분율을 정량하는 약력학에 사용됨)를 비교하는 것과 같은 본 분야의 표준 방법으로 측정한다. 높은 AUC 는 처리 약물이 표적 조직 또는 기관에 도달하는데에 더 적합함을 나타낸다. 신규한 약학적 조성물은 공지된 특정한 약학적 약제학적 제형으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 연질 또는 경질 겔라틴 캡슐로 캡슐화하거나 액체 제제의 형태로 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 탁산의 경구 투여는 현재 이용되고 있는 Ⅳ 치료와 비교하면 많은 경우에 있어서 실제적으로 독성 부작용을 줄일 수 있다. Ⅳ 주입의 경우에 일반적으로 나타나는 혈중 농도가 급작스럽고 급격하게 증가하는 것에 비해, 위장벽을 통해 활성제를 흡수시켜(증강제에 의해 촉진됨) 혈중 농도가 좀더 서서히 나타나도록 한다. 이미 면역타협된 숙주에서 IV 투여로 인한 불편함 및 감염의 위험보다는 장기간 동안 이상적인 범위 또는 그 근처에서의 이러한 혈중 농도를 안정하고 일정한 상태로 유지하는 경구 투여로 더 쉽게 이루어질 것이다.

본 발명의 또다른 실시형태에서, 본 발명의 경구 투여용 조성물을 2-성분 약제 시스템(two - part medicament system; 예를 들어, 향미료 또는 착색제와 같은 바람직한 첨가 성분과 화학적 또는 물리학적으로 양립할 수 없는 담체의 사용을 위한 것임)으로 투여할 것이다. 이러한 경우에서, 탁산을 원하는 바에 따라 달거나, 향이 나거나 착색될 수 있는 가용화 부형제 내 약제의 첫 번째 성분(first part)으로서 환자에게 투여할 것이다. 탁산 투여 후에 본 발명에 따른 적어도 하나의 담체 또는 담체/공-가용화제 시스템을 함유하는, 예를 들어, 1 내지 8 유체 온스(30 - 240 ㎖)의 더 큰 용량의 유체를 투여하였다. 탁산 투여 후 단시간 내에 두 번째 "체이서(chaser)" 제형을 투여하는 것은 위액으로 들어갈 때 나타날 수 있는 탁산의 침전을 막을 수 있고 탁산이 담체와 혼합되어 동시에 투여될 때 관찰되는 것과 필적할 정도로 경구 흡수를 촉진할 수 있음을 발견하였다.

2-성분(two - part) 경구 투여용 탁산 약제에 사용할 수 있는 "체이서" 제형의 예증적인 예는 다음을 포함한다 :

a) 2 - 20 중량 % 비타민 E TPGS + 물 q.s. ;

b) 2 - 25 % 비타민 E TPGS + 2 - 25 % PHARMASOLVE™ + 물 q.s. ; 및

c) 2 - 20 % 비타민 E TPGS + 2 - 25 % 프로필렌 글리콜 + 물 q.s..

본 발명의 다른 양상에 따라, 본 발명의 경구 투여용 조성물은 조합된 약제학적 제형 내에 하나 또는 그 이상의 탁산 뿐만 아니라 하나 또는 그 이상의 생체내이용효율 증강제를 포함한다. 예를 들어, 이러한 조합된 약제학적 제형은 약 0.1 내지 약 20 mg/kg (평균 환자 체중 기준)의 하나 또는 그 이상의 사이클로스포린 A, D, C, F 및 G, 디히드로 CsA, 디히드로 CsC 및 아세틸 CsA 와 약 20 내지 약 1000 mg/㎡ (평균 환자 체표면적 기준), 바람직하게는 약 50 - 200 mg/m 의 파클리탁셀, 도세탁셀, 다른 탁산류 또는 파클리탁셀 또는 도세탁셀 유도체를 함께 포함한다.

본 발명의 조성물 및 방법은 선행기술 및 정맥내 양생법에 비교해 볼 때 많은 이점을 제공한다(예를 들어, 증가된 안정성, 전반적으로 복용시 불쾌한 맛이 없음, 낮아진 최대치로 인한 감소된 독성, 환자의 편리 및 편안함, 투여의 용이함 및 비용의 감소). 게다가 본 발명의 조성물 및 방법은 Ⅳ 투여에서 일반적인 알레르기성 과민증 반응의 가능성을 상당히 감소시켜 예비 투여 양생법(스테로이드와 H-1 및 H-2 차단제)의 필요성을 감소시키거나 없앤다. 스테로이드가 진성 당뇨병을 유발할 수 있음이 알려졌기 때문에 당뇨암 환자의 치료에서 후자가 특히적절하다.

본 발명에서는 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀을 비교적 낮은 빈도로 일일 투여량(예를 들어, 일일 약 두 번)으로 투여하고/투여하거나 정맥내 투여 경로로는 불가능하거나 실행될 수 없는 다른 방법으로 투여 계획에 따라 투여하였다. 탁산의 1 회 투여량 이상을 하루 동안에 한 번 이상 투여하더라도 생체내이용효율 증강제(예를 들어, 사이클로스포린 A)는 하루 한 번 투여하는 것이 적절할 것이다. 그러므로, 예를 들어, 안전하고 효과적인 "창(window)" 내의 농도를 유지하는 목적으로 매 2 - 4 주마다 연속적인 기간(예를 들어, 4 일간)에 걸쳐서 장기적으로 또는 고정된 투여 계획(매주, 2 주 마다, 등등)에 따라 단일 투여량의 파클리탁셀을 간헐적으로 투여할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 특정 실시형태를 상세히 설명하기 위한 것이며 이로 제한되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시예는 어떤 방법으로든 본 발명을 제한하거나 본 발명을 실행하기 위해 독점적으로 특이 활성 성분, 담체, 공-가용화제, 증강제, 투여량 범위, 치료 과정 또는 그외 파라미터만을 사용하려는 의도는 아니다. 그러므로, 총괄적으로 탁산의 양상을 설명하는 파클리탁셀의 용도는 단지 실례로서의 용도이며 본 발명을 제한하려는 것으로 해석해서는 안된다.

본 분야의 숙련자들은 다만 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기술된 특이 물질 및 방법에 대한 많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주되며 하기 청구항에 포함되었다.

실시예 1

본 발명의 대표적인 약학적 조성물의 제조

본 분야의 숙련자는 본 발명에 따른 대표적인 조성물을 제조하는데에 여러 프로토콜을 사용할 수 있음을 쉽게 인식할 수 있을 것이다. 다음은 단지 본 발명에 따른 대표적인 조성물을 제조하는 데 용이한 방법을 설명한 것이다. 제형 I 및 IA(Formulas I and IA)로 설계된 본 발명의 대표적인 제형을 제조하였다.

파클리탁셀(콜로라도 볼더에 소재하는 나프로 바이오테라퓨틱스, 인코포레이티드에서 입수), 아스코르빌 팔미테이트 NF(위스콘신 밀워키에 소재하는 앨드리치 케미컬 컴파니에서 입수) 및 dl-알파-토코페롤 USP(뉴저지 너틀리에 소재하는 로슈 비타민스에서 입수)의 상기 명시된 양을 적절한 부피 측정용 용기 안에 넣어두고 첨가할 무수 에탄올(플로리다 레이크 앨프레드에 소재하는 플로리다 디스틸러스 컴파니에서 입수)의 총 양(1.0 ㎖ 또는 100 ㎖ 중 하나) 중 적어도 2/3 를 분산시켰다. 분산이 완료된 후, 적당량의 프로필렌 글리콜을 첨가하여 적어도 30 분간 혼합하였다. 각각 약 50 - 60 ℃ 까지 또는 액화될 때까지 가열하여 얻어진 액화 비타민 E TPGS(d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 ; 테네시 킹스포트에 소재하는 이스트맨 케미컬 컴파니에서 입수)를 첨가하였다. 그런 다음 남아있는 무수 알콜을 첨가하고 최종 제형을 약 25 - 30 ℃ (실온)까지 서서히 냉각시켰다. 일단 용액의 온도가 실온에 도달하면, 이 용액을 연노란색 투명 용액이 형성될 때까지 계속 교반하면서 에탄올로 최종 부피를 조절하였다.

실시예 2

안정성 분석

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물의 이점 중 하나는 안정성이다. 다음 실험에서는 본 발명에 따른 조성물의 안정성을 설명하였다. 실시예 1 에 기술한 바와 같이 제조한 대표 조성물을 ICH 지침에 따라 검정하였다. 적절한 크기의 에펜도르프 파이펫(Eppendorf Pipette)을 사용하여, 10.2 - 10.5 ㎖ 의 용액을 폴리 씰 라이너(Poly Seal Liner)를 장착한 28/400 블랙 페놀 캡(Black Phenolic Cap)을 사용하여 각각의 15 cc 앰버 유리병에 넣었다. 각 병의 총 무게, 병의 무게 및 용액의 무게를 기록하였다. 그런 다음 이병을 40 ℃ 및 75 % 습도에서 똑바로 세워놓았다. 병의 일부를 옮겨서 본 분야에 널리 공지된 방법으로 검사하였다(즉, 2 주 및 1 - 6 달과 같은 하기에 나타난 각 시점 이후에 HPLC 로 공지된 분해 산물의 존재를 검사). 하기 표 2 에 나타난 바와 같이, 조성물은 CREMOPHOR EL™(데이타는 나타내지 않음)을 기초로 하는 음성 대조 제형과 비교하여 7-에피-탁솔 C, 10-디아세틸탁솔 또는 바카틴 Ⅲ 와 같은 파클리탁셀 분해를 입증하는 화합물의 최소 수치(총 불순물의 % 로 나타냄)를 나타내므로 안정한 것으로 밝혀졌다. 게다가, 6 달 동안 항온시킨 후에 불순물은 3.5 % 이하였다(데이타는 나타내지 않음).

실시예 3

가용성 분석

본 발명의 대표적인 조성물에서의 파클리탁셀의 가용성을 평가하기 위해서, 파클리탁셀의 최종 농도가 각각 12, 15, 25 및 50 mg/㎖ 인 제형 I 으로서 제조된 제형을 1 내지 11 의 비율이 되도록 물로 희석시켰다(1 ㎖ 파클리탁셀 제형과 10 ㎖ 의 물). 그런 다음 용액을 HPLC 분석법으로 검정하였다. 도 1 에 나타난 바와 같이, 파클리탁셀은 50 mg/㎖ 제제를 제외한 모든 제제에서 적어도 2 시간 동안 용액 내에 남아있었다(충분한 기간 동안의 안정성을 보여줌). 특히,12 내지 20 mg/㎖ 사이를 함유한 제제는 전체 연구 기간 동안 용액 내에 남아있었다.

실시예 4

약력학적 분석

본 발명의 조성물 및 방법은 포유동물 내의 탁산의 치료학적 혈중 농도를 포함하는 혈중 표적 농도에 이르도록 하는데 유용하다. 본 발명의 이러한 양상을 예증하기 위해, 우선 두 군의 환자(총 5 명의 환자)에게 5 mg/kg 의 Neoral^?(사이클로스포린 A, 뉴저지 서미트 소재의 노바티스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드에서 입수)과 같은 증강제 제제를 투여하고 30 분 후에 제형 I 을 60 mg/㎡(n=2) 및 180 mg/㎡(n=3)의 파클리탁셀의 단일 투여량으로 투여하였다. 일련의 혈액 시료를 30 - 48 시간에 거쳐서 수시로 수득하고 파클리탁셀에 대하여 검정하였다. 파클리탁셀의 각 약력학적 파라미터 및 평균 약력학적 파라미터를 표 3 에 나타내었다. 이러한 결과는 C_max및 AUC 값이 CREMOPHOR EL™ 제형에서보다 하기 제형 I 에서 약간 더 높음을 보여준다. 투여량 둘 다에서 치료학적 혈중 농도에 이르렀으며 이것을 두 투여량에서의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적을 비교했을 때 파클리탁셀의 전신 노출이 약2 배 증가하였다. 본 발명의 조성물은 CREMOPHOR EL™ 기저 제형보다 적은 에탄올을 경구 섭취함으로 인해 혈장에서 충분한 농도의 파클리탁셀을 제공할 것이다.

표 4 는 CREMOPHOR EL™(폴리에톡시화된 피마자유)/EtOH 기저 제형(n=9)에서의 약력학적 파라미터 대 본 발명의 제형 I (n=4)에서의 약력학적 파라미터를 비교한 것이다.

실시예 5

기호성 시험

본 발명의 조성물의 대조물인 CREMOPHOR™ EL(폴리에톡시화된 피마자유)/EtOH 기저 제형과 비교하였을 때 본 발명의 조성물의 또다른 특성은 조성물의 기호성이다. 일반적인 안정화제로 제조된 제형은 피마자유로 인해 유쾌하지 않은 쓴 맛을 갖게 될 것이다. 이러한 목적으로 5 ㎖ 분량의 제형(40 % 비타민 E. TPGS + 40 % 프로필렌 글리콜 + 20 % 에탄올, 실시예 1 참조) 및 75 % CREMOPHOR™ EL + 25 % 에탄올을 17 개의 유리병에 두었다(제형이 첨가되지 않은 다른 유리병은 음성 대조로 사용하였다). 표 5 에 나타난 바와 같이, (뉴저지 데이턴에 소재하는 인터내셔널 플래버 앤드 프래그넌스, 인코포레이티드 ; 뉴욕 브루클린에 소재하는 버지니아 데이브 및 노스 캐롤라이나 샤럿에 소재하는 크럼톤 앤드 노웰스로부터 통상적으로 입수가능한) 다음과 같은 여러가지 향미를 16 개의 유리병에 첨가하였다 : 바나나(0.5 %), 체리(0.2 및 0.5 %), 포도(0.5 %), 그레이프 머스칸트(grape maskant, 0.5 %), 민트(0.2 및 0.5 %), 페퍼 민트(0.2 및 0.5 %), 허브 민트(0.2 및 0.5 %), 파마스위트(pharmasweet, 0.1 %), 프로스위트(prosweet, 1 %), 레인보우 샤베트(rainbow sorbet, 0.5 %), 수박(0.5 %) 및 노루발풀(0.5 %). 제형 복용시 (-) 좋지않음 ; (+) 만족함/괜찮음 ; (++) 좋음 ; 또는 (+++) 우수함과 같이 제제의 맛을 보고 평가하도록 시험하기 위해 실험 대상자에게 무작위로 제제를 투여하였다. 위약(제형 I 또는 상이한 향과 함께 75 % Cremophor EL/25 % 에탄올)을 함유하는 두 군의 시료 유리병 뚜껑에 숫자를 표기하였다. 적하관에 의해 상기 유리병으로부터 용액을 임의적으로 취하였다. 두 명의 화학자들이 이들 제제의 맛을 보았다. 그 결과를 숫자로 기록하였다.

표 5 에 나타난 바와 같이, 다양한 제제 중에서 제형 I 이 대조물 제형보다 더 맛이 있다. 더욱이, 바나나 향의 제제가 우수한 것으로 밝혀졌다.

실시예 6

비교 흡수 검정

다음 실험의 목적은, 선행 문헌의 Ⅳ 방법론에 의해 관찰된 흡수값 보다 더 큰 흡수값을 수득하기 위한 본 발명의 대표적인 조성물의 능력 및 방법을 설명하는데 있다. 이러한 목적으로³H-방사성표지된 파클리탁셀을 투여하기 전 16 - 18 시간 동안 각각 세 마리의 수컷 랫으로 이루어진 군을 단식시켰다. 파클리탁셀을 포함하는 본 발명에 따른 대표적인 약학적 조성물을 투여하기 전에 각각의 동물군에게 사이클로스포린 A(5 mg/kg)를 1 회 경구 투여하였다. 사이클로스포린을 투여한지 1 시간 후에, 각각의 군에게 본 발명의 조성물 내에 존재하는 약 9 mg/kg 의 파클리탁셀을 경구 투여하였다. 각각의 군에게 상이한 경구 투여용 제형을 투여하였다. 파클리탁셀을 투여한지 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간 후에 각각의 동물로부터 혈액 시료를 수집하였다. 혈액 시료를 연소시키고 총 방사능을 검정하였다. 총 혈중 방사능 농도(³H-파클리탁셀의 혈중 농도와 동일함)를 투여 후의 시간에 대하여 그래프상에 점으로 표시하였다. 랫의 각 군에서의 데이터를 평균 AUC, C_max및 T_max의 형태로 수집하였다. 각 동물군의³H-파클리탁셀의 흡수 백분율을 CREMOPHOR™ EL, 에탄올 및 시트르산을 함유하는 PAXENE™(플로리다 마이애미에 소재하는 베이커 노톤 파마슈티컬스에서 입수)의 형태로³H-파클리탁셀(9 mg/kg)을 정맥내 투여한 랫의 참조군에서의 상응하는 평균 AUC 와 상기 군에서의 평균 AUC 값을 비교하여 계산하였다. 표 6 에서 보여진 바와 같이 본 발명의 파클리탁셀을 함유하는 경구 투여용 조성물 내로 제형화한 몇몇 담체 및 담체/공-가용화제조합은 파클리탁셀 Ⅳ(데이터는 나타내지 않음)와 비교해 볼 때 실험 동물에서 15 % 또는 그 이상의 흡수 백분율 값을 산출하는 것으로 밝혀졌다.

실시예 7

담체의 평가

하기에 기술된 실험은 경구적으로 투여했을 때 각각의 Ⅳ 대조물보다 높은 흡수율을 야기하는 담체로서의 상이한 성분들로 제형화된 대표적인 경구 투여용 조성물의 능력을 설명한 것이다.

담체로서의 폴리옥시에틸화(POE)된 소르비탄 지방산 에스테르

표 7 은 파클리탁셀을 단독으로 또는 공-가용화제와 함께 경구 투여하기 위한 담체로서 특정 POE 소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 제형을 나타낸 것이다. 하나 또는 그 이상의 성분이 존재하는 제형에서, 성분들 각각의 중량비는 주어졌다. 각 제형을 상기에 기술한 동물 모델에서 시험하였으며 이를 경구 투여함에 따라 15 % 파클리탁셀의 흡수율 보다 큰 백분율을 나타냄을 발견하였다. 표 7 은 실험 동물에게 실제로 투여할 때 각 부형제 내로 통합된 파클리탁셀의 총 투여량, 조성물 내의 파클리탁셀 농도, 담체의 HLB 값, 제형을 투여한 랫군에서의 평균 AUC 값 및 Ⅳ 를 투여한 랫과 비교하였을 때의 파클리탁셀 흡수 백분율을 나타낸 것이다.

담체로서의 POE 알킬 에테르

표 8 은 담체로서 POE 알킬 에테르를 함유한 제형의 데이터를 간략하게 나타낸 것이다. 이 데이터는 위 표에 나타낸 데이터에 부합한다.

담체로서의 POE 스테아레이트

표 9 는 담체로서 POE 스테아레이트를 함유한 제형의 데이터를 간략하게 나타낸 것이다. 이 데이터는 실시예 7 에서 기술한 데이터에 부합하여 나타낸 것이다.

담체로서의 에톡시화된 변형 트리글리세리드

표 10 은 담체로서의 에톡시화된 - 변형 트리글리세리드를 함유하는 제형의 데이터를 간략하게 나타낸 것이다. 이 데이터는 실시예 7 에 기술한 데이터에 부합하여 나타낸 것이다.

담체로서의 POE 660 히드록시스테아레이트

표 11 은 담체로서의 POE 660 히드록시스테아레이트를 함유하는 제형의 데이터를 간략하게 나타낸 것이다. 이 데이터는 실시예 7 에 기술한 데이터에 부합하여 나타낸 것이다.

담체로서의 폴리글리콜화된 포화 글리세리드

표 12 는 담체로서의 폴리글리콜화된 포화 글리세리드를 함유하는 제형의 데이터를 간략하게 나타낸 것이다. 이 데이터는 실시예 7 에 기술한 데이터에 부합하여 나타낸 것이다.

담체로서의 비타민 E TPGS 계

표 13 은 담체로서의 비타민 E TPGS 계를 함유하는 제형의 데이터를 간략하게 나타낸 것이다. 이 데이터는 실시예 7 에 기술한 데이터에 부합하여 나타낸 것이다.

담체로서의 POE 및 수소화된 피마자유 유도체

표 14 는 담체로서의 POE 및 수소화된 피마자유 유도체를 함유하는 제형의 데이터를 간략하게 나타낸 것이다. 이 데이터는 실시예 7 에 기술한 데이터에 부합하여 나타낸 것이다.

폴리소르베이트 80 담체

표 15 는 적어도 하나의 담체로서 폴리소르베이트 80 을 함유하는 제형의 데이터를 간략하게 나타낸 것이다. 이 데이터는 실시예 7 에기술한 데이터에 부합하여 나타낸 것이다.

따라서 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 본 발명의 다양한 목적을 달성하였고 이러한 조성물 및 방법은 실질적으로 사용하기 위한 조건을 충족시키도록 변형된다. 본 발명을 실행가능하게 한 다양한 실시형태 및 이 실시형태에서 일어나는 다양한 변화는 상기에 기재되어 있으며 본원에 기재된 모든 내용은 그 의미를 설명하고자 함이지 이를 제한하려는 것은 아니다.

본원에서 사용된 용어 "약" 은 본원에 기술된 숫자 및 범위가 유동적이며 본 발명을 실행할 때 범위를 넘거나 단일값과 상이한 온도, 농도 및 양 등을 사용하여 바람직한 결과를 얻을 수 있음을 나타낸다. 상기 용어는 일반적으로 특정 값의 ±10 % 의 편차를 포함한다.

본 발명은 임상의학에 유용하며 특히, 악성 질환 및 비-악성 질환의 치료에 유용하다.

Claims (21)

1. 다음의 성분을 포함하는, 포유동물에게 경구 투여하기에 적합한 형태의 조성물

   탁산 ;

   비타민 E TPGS 를 포함하는 담체 ;

   조성물의 적어도 약 5 중량 % 의 에탄올 및 프로필렌 글리콜을

   포함하는 공-가용화제 ; 및

   안정화제.
2. 제 1 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀임을 특징으로 하는 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 탁산은 약 2 내지 약 100 mg/ml 의 농도로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
4. 제 3 항에 있어서, 탁산의 농도는 약 10 내지 약 50 mg/ml 임을 특징으로 하는 조성물.
5. 제 1 항에 있어서, 담체는 폴리글리콜화된 포화 글리세리드, 변형된피마자유, 폴리옥시에틸화된 스테아레이트 에스테르, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸화된 지방 에테르, 변형된 아몬드유 및 옥수수유 글리세리드, 소르비탄 디이소스테아레이트 에스테르, 폴리옥시에틸화된 히드록시스테아레이트 및 시클로덱스트린을 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
6. 제 1 항에 있어서, 에탄올이 탈수된 것임을 특징으로 하는 조성물.
7. 제 1 항에 있어서, 계면활성제를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
8. 제 7 항에 있어서, 계면활성제는 dl-알파-토코페롤 또는 베타-카로틴임을 특징으로 하는 조성물.
9. 제 8 항에 있어서, 약 2 mg/g (0.2 %) 내지 약 10 mg/g (1.0 %) 중량의 dl-알파-토코페롤을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
10. 제 1 항에 있어서, 안정화제는 아스코르빌 팔미테이트임을 특징으로 하는 조성물.
11. 제 1 항에 있어서, 안정화제는 dl-알파-토코페롤임을 특징으로 하는조성물.
12. 제 1 항에 있어서, 안정화제는 라디칼 저해제임을 특징으로 하는 조성물.
13. 제 1 항에 있어서, 약학적 보형약, 희석제, 감미료, 향미료 및/또는 착색제를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
14. 제 1 항에 있어서, 생체내이용효율-증강제를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
15. 제 14 항에 있어서, 생체내이용효율 증강제는 사이클로스포린임을 특징으로 하는 조성물.
16. 제 1 항에 있어서, 에탄올은 탈수된 것임을 특징으로 하는 조성물.
17. 제 1 항에 있어서, 폴리프로필렌 글리콜은 약 35 내지 약 40 중량 % 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
18. 제 1 항에 있어서,

    탁산은 약 1.2 중량 % 의 양으로 존재하는 파클리탁셀을 포함하고 ;

    비타민 E TPGS 는 약 40 중량 % 의 양으로 존재하고 ;

    에탄올은 조성물의 약 18 중량 % 의 양으로 존재하고, 프로필렌

    글리콜은 약 40 중량 % 의 양으로 존재하며 ;

    안정화제는 약 0.5 중량 % 의 양으로 존재하는 아스코르빌 팔미테이

    트를 포함하며 ;

    조성물은 약 0.5 중량 % 의 dl-알파-토코페롤을 더 포함함을

    특징으로 하는 조성물.
19. 제 1 항에 있어서,

    탁산은 약 1.2 중량 % 의 양으로 존재하는 파클리탁셀을 포함하고 ;

    비타민 E TPGS 는 약 40 중량 % 의 양으로 존재하고 ;

    에탄올은 조성물의 약 22 중량 % 의 양으로 존재하고, 프로필렌

    글리콜은 약 35 중량 % 의 양으로 존재하며 ;

    안정화제는 약 0.5 중량 % 의 양으로 존재하는 아스코르빌 팔미테이

    트를 포함하며 ;

    조성물은 약 0.5 중량 % 의 dl-알파-토코페롤을 더 포함함을

    특징으로 하는 조성물.
20. 다음의 성분을 포함하는 약학적 조성물을 포유동물에게 경구 투여하여, 상기 포유동물에게서 탁산의 혈중 표적 농도를 수득하기 위한 방법

    탁산 ;

    비타민 E TPGS 를 포함하는 담체 ;

    조성물의 적어도 약 5 중량 % 의 에탄올 및 프로필렌 글리콜을

    포함하는 공-가용화제 ; 및

    안정화제.
21. 다음의 성분을 포함하는 약학적 조성물을 포유동물 피실험자에게

    경구 투여하는 단계를 포함하는, 탁산에 반응하는 질환을 앓고 있는 상기 포유동물 피실험자를 치료하는 방법

    탁산 ;

    비타민 E TPGS 를 포함하는 담체 ;

    조성물의 적어도 약 5 중량 % 의 에탄올 및 프로필렌 글리콜을

    포함하는 공-가용화제 ; 및

    안정화제.