KR20210042896A - 카이네이스 억제제 염 및 이의 조성물 - Google Patents

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팡-유 리우
케이. 씨. 성
친-야오 양
치-쳉 린
이-신 린
리 키아오
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한다 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 카이네이스 억제제 C8-C16 지방족 설페이트 염, 카이네이스 억제제 C8-C16 지방족 설페이트 염을 포함하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

카이네이스 억제제 염 및 이의 조성물
본 출원은 2018년 6월 15일에 출원된 미국 가출원 제62/685,411호, 2019년 1월 11일에 출원된 미국 가출원 제62/791,356호 및 2019년 2월 27일에 출원된 미국 가출원 제62/811,368호의 이익을 주장하고; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 카이네이스 억제제를 C8-C16 지방족 설페이트와 반응시켜 형성된 카이네이스 억제제 염에 관한 것이다. 카이네이스 억제제 염은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합으로 대상에게 경구 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 카이네이스 억제제 C8-C16 지방족 설페이트 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 제형, 조성물 및 제형 제조 방법 및 조성물 및 제형의 경구 투여를 포함하는 암과 같은 다양한 병태 치료방법에 관한 것이다.
카이네이스 억제제(KI)는 카이네이스 효소를 억제하여 이에 의해 단백질의 활성화를 방해하는 화합물이다. KI는 일반적으로 암을 치료하기 위해 사용되지만 류마티스 관절염 및 크론병과 같은 염증성 및 자가면역 질환 치료에도 사용되고 있다.
KI는 흔히 pH 의존성 용해도를 나타내므로 경구 투여 후 불규칙한 생체이용률을 나타낸다.
KI는 또한 고지방 식사의 존재하의 투여와 비교하여 공복 상태에서 투여되는 경우 또는 위산 감소제, 즉, 제산제, H2 길항제 및 양성자 펌프 억제제와 같은 다른 약물와 함께 투여되는 경우 큰 흡수 변동을 나타내는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 일부 KI는 화합물이 공복 상태의 투여와 비교하여 고지방 식사의 존재하에 경구 투여되는 경우 Cmax (최대 혈장 농도) 및 AUC (혈장 농도 곡선 아래 면적)와 같은 약동학적 값의 상당한 증가를 나타내는 것으로 알려져 있다. 유사하게, KI와 위산 감소제 또는 위 pH를 증가시키는 제제의 공동 투여는 KI의 흡수를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 잠재적인 큰 변동의 결과로, KI 투여의 시간 및 조건에 대한 제한이 요구되어 환자에게 원치 않는 불편함, 올바르게 투여되지 않을 경우 원치 않는 부작용 또는 효능 상실을 초래할 수 있다.
따라서, 경구 투여 후 KI 흡수를 개선하고, KI가 음식과 함께 또는 음식 없이 경구로 투여될 때 흡수 변화를 감소시키고 또는 위산 감소제와 같은 다른 약물과 공동 투여될 때 흡수 변화를 감소시킬 신규한 KI 염 및 KI 염을 포함하는 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
발명의 요약
본 발명은 상기 목적 및 기타를 획득한다.
본 발명은 KI 염을 포함하고 여기서 염은 KI를 C8-C16 지방족 설페이트와 반응시켜 형성된다. 한 구체예에서, KI 염은 KI를 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 라우릴 설페이트 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 테트라데실 설페이트와 반응시켜 형성된다.
본 발명은 바람직하게는 대상에게 경구 투여하기 위한 KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물 및 제형을 또한 포함한다.
본 발명은 KI의 경구 투여로 인한 음식 효과를 감소 또는 제거하는 방법을 추가로 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본 발명의 조성물 및/또는 제형을 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상은 식이 상태 또는 공복 상태일 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 제형의 경구 투여시, KI 혈장 프로파일이 획득되고 여기서 적어도 하나의 약동학적 파라미터는 식이 및 공복 상태에서 약 40% 미만 상이하다. 다양한 구체예에서, 약동학적 파라미터는 식이 및 공복 상태에서 약 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 미만으로 달라질 수 있다. 음식과 무관한 약동학적 파라미터는 Cmax, AUC, Tmax, 또는 이들의 조합일 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 하나 이상의 제형이 음식과 함께 또는 음식 없이 암환자에게 경구 투여되고 여기서 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는 KI C8-C16 지방족 설페이트 염의 용량은 용량 조정 또는 투여 시간 변경을 필요로 하지 않는다.
본 발명은 또한 KI 경구 투여 및 위산 감소제 또는 위 pH를 상승시키는 약물과 같은 다른 약물의 공동 투여로부터 기인하는 약물 상호작용을 감소 또는 제거하는 방법을 추가로 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본 발명의 조성물 및/또는 제형을 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상은 또한 위산 분비를 감소시키는 약물 또는 위산 pH를 상승시키는 약물을 투여받을 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 제형의 경구 투여시, KI 혈장 프로파일이 획득되고 여기서 적어도 하나의 약동학적 파라미터는 본 발명의 조성물 또는 제형이 위산 분비를 감소시키는 약물 또는 위산 pH를 상승시키는 약물과 함께 또는 약물 없이 투여될 때 약 40% 미만 상이하다. 다양한 구체예에서, 약동학적 파라미터는 본 발명의 조성물 또는 제형이 위산 분비를 감소시키는 약물 또는 위산 pH를 상승시키는 약물과 함께 또는 약물 없이 투여될 때 약 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 미만으로 달라질 수 있다. 위산 분비를 감소시키는 약물 또는 위산 pH를 상승시키는 약물과의 공동 투여에 무관한 약동학적 파라미터는 Cmax, AUC, Tmax, 또는 이들의 조합일 수 있다. 특정 구체예에서, KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 하나 이상의 제형이 위산 감소제를 공동 투여받는 암환자에게 경구 투여되고 여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염의 용량은 용량 조정 또는 투여 시간 변경을 필요로 하지 않는다.
본 발명은 또한 KI의 총 경구 일일 용량을 감소시키는 방법을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본 발명에 따라 제조된 조성물 및/또는 제형의 경구 투여를 포함하고 여기서 투여되는 KI의 총 일일 양은 현재 미국 식품의약국이 승인한 KI 유리 염기 또는 비 C8-C16 지방족 설페이트 염의 총 일일 양보다 최소 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 더 낮다.
본 발명의 한 구체예에서, 경구 투여를 위한 조성물 또는 제형은 KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를, 바람직하게는 밀접 혼합물에 포함하는 경질 또는 연질 캡슐 또는 정제이다. 이 구체예의 특정 양태에서, 경질 또는 연질 캡슐은 젤라틴-기반 또는 비 젤라틴-기반 캡슐일 수 있다. 이 구체예의 특정 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 주위 조건, 즉, 25℃ 및 표준 대기압에서 액체이거나 약제학적으로 허용되는 담체는 주위 조건에서 고체이지만 25℃ 초과 120℃ 미만, 바람직하게는 100℃ 미만, 가장 바람직하게는 80℃ 미만의 녹는점을 갖는다. 약제학적으로 허용되는 담체가 주위 조건에서 액체인 경우, KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 액체 담체가 혼합되고 생성된 혼합물은 경질 또는 연질 캡슐을 충전하거나 형성한다. 액체 혼합물은 아래에서 더 상세히 설명되는 안정화제와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 담체가 주위 온도에서 고체인 경우, 담체는 가열되어 담체가 용융될 수 있고 용융된 담체 및 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 경질 또는 연질 캡슐을 충전하거나 형성 또는 정제를 형성하기 전에 혼합된다. 대안적으로, 담체는 용매에 용해되거나 분산되고 KI C8-C16 지방족 설페이트 염 단독과 조합되거나 KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 적어도 하나의 추가적인 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합되어 담체 및 KI C8-C16 지방족 설페이트 염의 밀접 혼합물을 생성할 수 있다. KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 담체의 밀접 혼합물이 생성되면, 이는 건조되고 경질 또는 연질 캡슐을 충전하거나 형성할 수 있고 또는 밀접 혼합물이 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합될 수 있고 생성된 조합물은 경질 또는 연질 캡슐을 충전 또는 형성하거나 정제를 형성한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 조성물 및/또는 제형은 KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체를 포함하고 여기서 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체는 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체가 밀접하게 혼합된다. 추가의 구체예에서, 조성물은 대상에게 경구 투여될 수 있는 액체 조성물이거나 액체 조성물이 대상에게 경구 투여하기 위한 경질 또는 연질 캡슐에 충전될 수 있다. 액체 혼합물은 아래에서 더 상세히 설명되는 안정화제와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 대상에게 경구 투여될 수 있는 분말 또는 과립과 같은 고체 또는 반고체 조성물일 수 있거나 고체 또는 반고체 조성물이 대상에게 경구 투여하기 위해 정제로 형성되거나 캡슐을 충전할 수 있다.
본 발명은 바람직하게는 대상에게 경구 투여하기 위한, KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물 및 제형을 제조, 형성 및 생산하기 위한 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 치료적 양의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물 및 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는 환자 치료 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 KI C8-C16 지방족 설페이트 염의 신규한 다형 형태, 신규한 다형 형태 제조 방법, 신규한 다형 형태를 포함하는 조성물 및 제형 및 신규한 다형 형태로 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
도 1은 실시예 5에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 2는 실시예 10에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 3은 실시예 12의 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염의 XRPD 패턴이다.
도 4는 실시예 13의 다사티닙 디라우릴 설페이트 염의 XRPD 패턴이다.
도 5는 실시예 20에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 6은 실시예 21D에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 7은 실시예 24에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 8은 실시예 32에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 9는 실시예 35에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 10은 실시예 38의 닐로티닙 디라우릴 설페이트 염의 XRPD 패턴이다.
도 11은 실시예 40에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 12는 실시예 42G에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 13은 실시예 46, 결정화 방법 A의 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염의 XRPD 패턴이다.
도 14는 실시예 46, 결정화 방법 C의 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염의 XRPD 패턴이다.
도 15는 실시예 46, 결정화 방법 D의 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염의 XRPD 패턴이다.
도 16은 실시예 47, 결정화 방법 A의 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염의 XRPD 패턴이다.
도 17은 실시예 47, 결정화 방법 B의 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염의 XRPD 패턴이다.
도 18은 실시예 48, 결정화 방법 C의 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염의 XRPD 패턴이다.
도 19는 실시예 48, 결정화 방법 D의 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염의 XRPD 패턴이다.
도 20는 실시예 48A, 결정화 방법 E의 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염의 XRPD 패턴이다.
도 21은 실시예 50에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 22A-22C는 실시예 51A에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 23은 실시예 52A에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 24는 실시예 53A에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 25는 실시예 61A에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 26은 실시예 61B에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
도 27은 실시예 61C에 제공된 평균 생체 내 혈장 데이터의 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명이 추가로 설명되기 전에, 본 발명이 설명된 특정 구체예로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 본 발명에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하려는 목적을 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 또한 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 달리 명시하지 않는 한 하한 단위의 10분의 1까지, 해당 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 중간 값 및 언급된 범위 안의 임의의 다른 언급된 또는 중간 값이 본 발명에 포함된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위에서 특별히 배제된 한계에 따라 본 발명에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외하는 범위도 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있기는 하지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 설명된다. 본원에 언급된 모든 간행물은 인용된 간행물와 관련하여 방법 및/또는 물질을 개시하고 설명하기 위해 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "정상 저장 조건"은 실온, 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 최소 3 개월, 바람직하게는 최소 6 개월, 가장 바람직하게는 적어도 1 년 동안의 저장을 지칭한다. 본 발명에 따른 제형은 건조제와 함께 또는 건조제 없이 유리 병, 플라스틱 병, 금속 포일 파우치, 또는 블리스터 포장과 같은 약제학적으로 허용되는 용기에 저장되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "가속 저장 조건"은 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 최소 2 주 이상, 1 개월 이상, 2 개월 이상, 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상, 또는 6 개월 이상 동안의 저장을 지칭한다. 본 발명에 따른 제형은 건조제와 함께 또는 건조제 없이 유리 병, 플라스틱 병, 금속 포일 파우치, 또는 블리스터 포장과 같은 약제학적으로 허용되는 용기에 저장되어야 한다.
용어 "HLB"는 계면활성제 또는 유화제의 "친수성-친유성 균형"을 지칭하며 친수성 또는 친유성 정도의 척도이고 Griffin WC, "Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants," Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 5:259 (1954)에 설명되는 바와 같이 분자의 상이한 영역에 대해 값을 계산하여 결정된다. HLB 값은 0 내지 20 범위이고, 0의 HLB 값은 완전히 친유성인 분자에 해당하고, 20의 값은 완전히 친수성인 분자에 해당한다. HLB 값은 일반적으로 알려져 있고 제조업체의 기술 브로셔와 같은 문헌에 보고된다.
용어 "Cmax"는 투여 간격 동안 획득한 최대 혈장 농도를 나타낸다.
용어 "Tmax"는 최대 혈장 농도(Cmax)까지의 시간을 나타낸다.
용어 "AUC"는 특정 시간 간격 동안 선형 사다리꼴 합산을 사용하여 계산된 약물 농도-시간 곡선 (AUC) 아래의 면적을 의미하고, 예를 들어, AUC0-12는 투여 직전으로부터 투여 후 12 시간까지의 약물 농도-시간 곡선 아래의 면적을 지칭하고, AUC0-24는 투여 직전으로부터 투여 후 24 시간까지의 약물 농도-시간 곡선 아래의 면적을 지칭하고, AUC0-∞는 투여 직전으로부터 무한까지의 약물 농도-시간 곡선 아래의 면적을 지칭하고, AUC0-t는 투여 직전으로부터 투여 후 2 시간, 8 시간, 18 시간 등과 같은 지정된 시점까지의 약물 농도-시간 곡선 아래의 면적을 지칭한다. 일부 구체예에서, 지정된 시점은 혈액 샘플링의 최종 시점이다.
본원에 기재된 약동학적 값은 당업자에게 공지이고 이해되는 방법에 따라 일반적으로 결정되고 본원에 참조로 포함되는 미국 FDA 산업 지침: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products--General Considerations (2003년 3월); 미국 FDA 산업 지침: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (2001년 1월); 및 미국 FDA 산업 지침: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (2002년 12월)와 같은 간행물에서 일반적으로 설명된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "대상"은 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 또는 기니피그, 바람직하게는 인간과 같은 포유동물을 지칭하고 건강한 포유동물 및 KI로 치료할 수 있는 질병에 걸린 포유동물을 포함한다. KI로 치료될 수 있는 질병에 걸린 대상은 때때로 "환자"로 지칭된다.
본원에서 사용되고 달리 정의되지 않는 한, KI 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형과 관련하여 사용될 때 어구 "치료적 유효량"은 암과 같은 본원에 개시된 질환 또는 장애 치료에 유효한 KI 또는 이의 염의 양을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한 본원에서 사용된 어구 "밀접하게 혼합된(intimately mixed)," "밀접 혼합물(intimate mixture)" 등은 본 발명의 KI 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 바람직하게는 약 10 이상, 바람직하게는 약 11 이상, 가장 바람직하게는 약 12 이상의 HLB 값을 갖는 담체, 예컨대 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합과의 조합을 지칭하고, 여기서 KI 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 서로 밀접하게 접촉하거나 긴밀하게 회합된다. 밀접 혼합물은 본 발명의 KI 염과 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 바람직하게는 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체의 블렌딩을 통해 가능하게 하는 임의의 절차에 의해 제조될 수 있다. 밀접 혼합물을 달성하기 위한 적합한 과정의 예는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 바람직하게는 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체 및 임의로 적어도 하나의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하는 용액 또는 현탁액 중에 KI 염을 용해, 현탁 또는 분산시키는 것을 포함한다. 약제학적 용매는 제거되거나 제거되지 않을 수 있다. 밀접 혼합물을 달성하기에 적합한 과정의 다른 예는 액체 부형제를 사용하거나, 여기서 액체는 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함함, 또는 하나 이상의 고체 부형제를 용융시켜, 여기서 용융물은 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함함, 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 적어도 하나의 부형제를 포함하는 용융된 또는 액체 부형제 조성물을 생성하고, 용융된 또는 액체 부형제 조성물에 KI 염을 용해, 현탁 또는 분산시키는 것을 포함한다. 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 적어도 하나의 부형제를 포함하는 액체 부형제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 또한 포함할 수 있고 아래에서 더 상세히 설명된다. KI 염 및 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제의 밀접 혼합물을 달성하기 위해 사용될 수 있는 다른 과정은 바람직하게는, 공동-블렌딩, 공동-스크리닝, 공동-압밀, 공동-압축 또는 이들의 조합을 포함한다. KI 염 및 바람직하게는 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제의 밀접 혼합물이 제조되면, 밀접하게 혼합된 조성물은 적어도 하나의 추가의 약제학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있다. 밀접 혼합물은 바람직하게는 임의의 추가 부형제와 조합되기 전에 KI 염 및 하나, 둘 또는 셋의 부형제를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되고 달리 정의되지 않는 한, 용어 "위산 감소제"는 제산제와 같이 위 pH를 증가시키거나 위산을 중화시키는 부형제 및/또는 약물 또는 H2 길항제 또는 양성자 펌프 억제제와 같이 위산 분비를 감소시키는 화합물을 지칭한다. 일반적인 제산제의 예는 소듐 비카르보네이트, 소듐 시트레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 알루미늄 트리실리케이트, 칼슘 카르보네이트 및 TUMS 및 ALKA-SELTZER과 같은 일반의약품을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. H2 길항제의 예는 항히스타민제, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 록사티딘 및 라푸티딘을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 양성자 펌프 억제제의 예는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸 및 덱스란소프라졸을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되고 달리 정의되지 않는 한, 용어 "공동 투여, "공동 투여된," 및 "공동 투여하다"는 KI 요법의 과정 동안 하나 이상의 비-KI 약물 또는 치료제를 받는 대상을 지칭한다. 하나 이상의 비-KI 약물 또는 치료제는 본 발명의 KI 조성물 또는 제형과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 동시 투여는 비-KI 약물 또는 치료제가 본 발명의 KI 조성물 또는 제형의 투여 전 또는 후 2 시간 이내에, 바람직하게는 본 발명의 KI 조성물 또는 제형의 투여 전 또는 후 1 시간 이내에, 더욱 바람직하게는 본 발명의 KI 조성물 또는 제형의 투여 전 또는 후 30 분 이내에 투여됨을 의미한다. 본원에서 사용된 연속 투여는 본 발명의 KI 조성물 또는 제형의 투여 전 또는 후 임의의 시간의 비-KI 약물 또는 치료제의 투여를 의미하고 KI 조성물 또는 제형의 투여 전 또는 후 4, 6, 8, 12, 또는 14 시간과 같은 비-KI 약물의 투여를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되고 달리 정의되지 않는 한, 용어 "KI" 또는 "KIs"는 약제학적으로 활성이고 카이네이스 효소, 바람직하게는 티로신 카이네이스 효소를 억제하는 임의의 화합물 또는 화합물들을 지칭한다. 바람직하게는, KI는 일반적으로 이름에 "닙" 접미사를 사용하는 소분자이고 이름에 접미사 "티닙"을 일반적으로 사용하는 티로신 카이네이스 억제제 (TKI), 이름에 접미사 "아닙"을 일반적으로 사용하는 혈관신생 억제제 및 이름에 접미사 "라피닙"을 일반적으로 사용하는 급속 가속화된 섬유육종 카이네이스 억제제를 포함한다. 초점 접착 카이네이스 (FAK) 억제제가 또한 포함된다.
본 발명에서 사용에서 사용될 수 있는 KI의 예는 아칼라브루티닙 (상표명 CALQUENCE로 시판됨), 아파티닙 (상표명 GILOTRIF로 시판됨), 알렉티닙 (상표명 ALECENSA로 시판됨), 아파티닙, 악시티닙 (상표명 INLYTA로 시판됨), 바페티닙, 바리시티닙, 보수티닙 (상표명 BOSULIF로 시판됨), 브리가티닙 (상표명 ALUNBRIG로 시판됨), 카보잔티닙 (상표명 COMETRIQ로 시판됨), 카네르티닙, 세디라닙, 세리티닙 (상표명 ZYKADIA로 시판됨), 코비메티닙 (상표명 COTELLIC로 시판됨), 크레놀라닙, 크리조티닙 (상표명 XALKORI로 시판됨), 다브라페닙 (상표명 TAFINLAR로 시판됨), 다사티닙 (상표명 SPRYCEL로 시판됨), 데팍티닙 (Verastem Oncology로부터 구입 가능) 에나시데닙 (상표명 IDHIFA로 시판됨), 엔트렉티닙, 엘로티닙 (상표명 TARCEVA로 시판됨), 필고티닙, 포레티닙, 포스타마티닙 (상표명 TAVALISSE로 시판됨), 게피티닙 (상표명 IRESSA로 시판됨), 글레사티닙, 이브루티닙 (상표명 IMBRUVICA로 시판됨), 이코티닙, 이마티닙 (상표명 GLEEVEC로 시판됨), 라파티닙 (상표명 TYKERB로 시판됨), 레스타우르티닙, 렌바티닙 (상표명 LENVIMA로 시판됨), 리니파닙, 루시타닙, 모멜로티닙, 모테사닙, 무브리티닙, 네라티닙 (상표명 NERLYNX로 시판됨), 닐로티닙 (상표명 TASIGNA로 시판됨), 닌테다닙 (상표명 OFEV로 시판됨), 오클라시티닙 (상표명 APOQUEL로 시판됨), 올무티닙, 오시머티닙 (상표명 TAGRISSO로 시판됨), 파크리티닙, 파조파닙 (상표명 VOTRIENT로 시판됨), 포나티닙 (상표명 ICLUSIG로 시판됨), 퀴자르티닙, 라도티닙, 레고라페닙 (상표명 STIVARGA로 시판됨), 로실레티닙, 룩솔리티닙 (상표명 JAKAFI로 시판됨), 사라카티닙, 사볼리티닙, 세막사닙, 시트라브티닙, 소라페닙 (상표명 NEXAVAR로 시판됨), 수니티닙 (상표명 SUTENT로 시판됨), 타셀리십, 테세바티닙, 티보자닙, 토세라닙, 토파시티닙 (상표명 XELJANZ로 시판됨), 트라메티닙 (상표명 MEKINIST로 시판됨), 우파다시티닙, 바탈라닙, 반데타닙 (상표명 CAPRELSA로 시판됨) 및 베무라페닙 (상표명 ZELBORAF로 시판됨)을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 유용한 더욱 바람직한 KI의 일부는 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오클라시티닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 및 베무라페닙을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 유용한 KI의 추가 예는 다음을 포함하는 KI이다
(i) 다음 구조를 갖는 페닐 카르복스아미드 모이어티:
Figure pct00001
(ii) 다음 구조를 갖는 아미노 피리미딘 모이어티:
Figure pct00002
(iii) 다음 구조를 갖는 아미노 피리미딘 모이어티:
Figure pct00003
또는
(iv) (i), (ii) 또는 (iii)에 기재된 모이어티의 조합
여기서 A는 H, C, N, O, S, P, 할로겐 (F, Cl, Br, I)이고 및/또는 A는 선형, 분지형 또는 환형 모이어티와 같은 더 큰 모이어티의 일부, 예를 들어 알킬, 아릴, 알콕시 등일 수 있다. 특정 구체예에서, 페닐 카르복스아미드 모이어티 (i)의 질소상의 A 치환기는 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬이다.
페닐 카르복스아미드 모이어티 (i)를 포함하는 KI의 예는 아파티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 및 트라메티닙을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
아미노 피리미딘 모이어티 (ii) 또는 (iii) 중 하나를 포함하는 KI의 예는 아파티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 오시머티닙, 파조파닙, 룩솔리티닙, 토파시티닙 및 반데타닙을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 특정 구체예에서, 본 발명에서 사용된 KI는: 전술한 바와 같이 (a) 페닐 카르복스아미드 모이어티 (i) 및 아미노 피리미딘 모이어티 (ii) 또는 (b) 페닐 카르복스아미드 모이어티 (i) 및 아미노 피리미딘 모이어티 (iii)를 포함할 것이다. 페닐 카르복스아미드 모이어티 (i) 및 아미노 피리미딘 모이어티 (ii) 또는 (iii) 중 하나를 포함하는 KI의 예는 아파티닙, 다사티닙, 이마티닙, 닐로티닙 및 오시머티닙을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI 분자를 C8-C16 지방족 설페이트와 반응시켜 형성될 수 있다. 한 구체예에서, KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI를 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 라우릴 설페이트 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 테트라데실 설페이트와 반응시켜 형성된다. 바람직한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 라우릴 설페이트 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 테트라데실 설페이트의 예는 소듐 또는 포타슘 라우릴 설페이트 및 소듐 또는 포타슘 테트라데실 설페이트를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 KI 염을 제조하기 위해 사용되는 가장 바람직한 음이온성 화합물은 소듐 라우릴 설페이트 또는 포타슘 라우릴 설페이트이다.
본 발명의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI 화합물을 (유리 염기 또는 KI HCl 염, KI 시트레이트 염, KI 포스페이트 염, KI 메실레이트 염, KI 말레에이트 염, 또는 KI 토실레이트 염과 같은 염 형태로) 적합한 용매, 예컨대 물, C1-C6 분지형 또는 선형 사슬 알코올, 에테르, 에스테르 또는 케톤 또는 이들의 혼합과 같은 유기 용매, C3-C12 분지형 또는 선형 사슬 알칸 또는 이들의 혼합과 같은 유기 용매, 또는 물과 유기 용매의 혼합물에 용해시키고, C8-C16 지방족 설페이트를 KI 용액에 첨가하고 생성된 반응 물질을 혼합하여 형성될 수 있다. 대안적으로, C8-C16 지방족 설페이트가 적합한 용매에 용해되고, KI 화합물을 (유리 염기 또는 염 형태로) C8-C16 지방족 설페이트 용액에 첨가하고, 생성된 반응 물질을 혼합할 수 있다. 본 발명의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 또한 KI 화합물을 (유리 염기 또는 염 형태로) 적합한 용매에 용해시키고, C8-C16 지방족 설페이트를 적합한 용매에 용해시키고, KI 화합물 용액 및 C8-C16 지방족 설페이트 용액을 조합하고, 생성된 반응 물질을 혼합하여 형성될 수 있다. KI C8-C16 지방족 설페이트 염을 단리하기 위해 용매가 증발 또는 여과와 같은 통상적인 기술에 의해 생성된 반응 물질로부터 제거된다. 본 발명의 단리된 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 본원에 기재된 조성물 및 제형에서 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서 용해된 KI 화합물은 산, 바람직하게는 강산, 가장 바람직하게는 무기산과 반응하여 하나 이상의 질소 원자를 양성자화할 수 있다. KI가 양성자화되면 이는 C8-C16 지방족 설페이트와 조합되어 KI C8-C16 지방족 설페이트 염을 형성한다.
반응 물질 중의 C8-C16 지방족 설페이트 대 KI 화합물의 몰비는 반응 물질에 존재하는 KI 염기의 각각의 몰에 대해 약 0.5 몰의 C8-C16 지방족 설페이트 내지 약 6 몰의 C8-C16 지방족 설페이트, 바람직하게는 반응 물질에 존재하는 KI 염기의 각각의 몰에 대해 약 0.75 몰의 C8-C16 지방족 설페이트 내지 약 5 몰의 C8-C16 지방족 설페이트, 가장 바람직하게는 반응 물질에 존재하는 KI 염기의 각각의 몰에 대해 약 0.85 몰의 C8-C16 지방족 설페이트 내지 약 4 몰의 C8-C16 지방족 설페이트 범위일 수 있다. KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 또한 본 발명의 조성물 또는 제형의 생산 동안 또는 이의 일부로서 형성될 수 있다. KI 모노 C8-C16 지방족 설페이트 염의 일부 구체예에서, 반응 물질 중의 C8-C16 지방족 설페이트 대 KI 화합물의 몰비는 반응 물질에 존재하는 KI 염기의 각 몰에 대해 약 0.8 몰의 C8-C16 지방족 설페이트 내지 약 1.3 몰의 C8-C16 지방족 설페이트 범위일 수 있다. KI 디 C8-C16 지방족 설페이트 염의 일부 구체예에서, 반응 물질 중의 C8-C16 지방족 설페이트 대 KI 화합물의 몰비는 반응 물질에 존재하는 KI 염기의 각 몰에 대해 약 1.6 몰의 C8-C16 지방족 설페이트 내지 약 2.5 몰의 C8-C16 지방족 설페이트 범위일 수 있다. 본 발명의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI 모노 C8-C16 지방족 설페이트 염 또는 KI 멀티 C8-C16 지방족 설페이트 염, 예컨대 KI 디 C8-C16 지방족 설페이트 염, KI 트리 C8-C16 지방족 설페이트 염, KI 테트라 C8-C16 지방족 설페이트 염 또는 KI 펜타 C8-C16 지방족 설페이트 염일 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원엔서 사용된 용어 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 모노 및 멀티 지방족 설페이트 염을 포함하고 유사하게 용어 KI 라우릴 설페이트 염은 모노 및 멀티 라우릴 설페이트 염을 포함한다.
본 발명은 바람직하게는 대상에게 경구 투여하기 위한 KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물 및 제형을 또한 포함한다. 조성물 및 제형은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있고, 여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 희석제, 결합제, 안정화제, 윤활제, 붕해제, 습윤제/가용화제/유화제 또는 이들의 혼합과 조합될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 당해 분야에서 공지이고 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. (2006), pp. 1058-1092, 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed. (2009)에 설명된다. 본 발명의 구체예에서 사용되는 다양한 약제학적으로 허용되는 부형제의 대표적인 예가 아래에 제공된다.
고체 및 반고체 조성물 및 제형은 분말, 과립, 펠릿, 미니-정제, 정제, 또는 캡슐을 포함하고 직접 압축, 습식 또는 건식 과립화, 및 압출 구형화와 같은 당해 분야에서 공지인 방법에 의해 제조될 수 있다.
액체 조성물 및 제형은 용액, 현탁액, 또는 분산액을 포함하고 이들은 또한 당해 분야에 공지인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 경구 투여를 위한 조성물 또는 제형은 KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를, 바람직하게는 밀접 혼합물에 포함하는 정제 또는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐이다. 이 구체예의 특정 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 주위 조건, 즉, 25℃ 및 표준 대기압에서 액체이거나 약제학적으로 허용되는 담체는 주위 조건에서 고체이지만 25℃ 초과 120℃ 미만, 바람직하게는 100℃ 미만, 더욱 바람직하게는 80℃ 미만, 가장 바람직하게는 60℃ 미만의 녹는점을 갖는다. 약제학적으로 허용되는 담체가 주위 조건에서 액체인 경우, KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 액체 담체가 혼합되고 생성된 혼합물은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 충전하거나 형성한다. 액체 혼합물은 아래에 더 상세히 설명되는 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 안정화제를 또한 포함할 수 있다.
담체가 주위 온도에서 고체 또는 반고체인 경우, 담체는 정제로 형성되거나 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 채우거나 이로 형성되기 전에 KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 임의로 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합 또는 과립화될 수 있다. 대안적으로, 담체가 주위 온도에서 고체 또는 반고체인 경우, 담체는 가열되어 담체가 용융될 수 있고, 용융된 담체, KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 임의로 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제가 정제를 형성하거나 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 충전하거나 이로 형성되기 전에 혼합된다.
특정 구체예에서, KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 액체 담체에 용해되거나 용융된 담체에 용해된다. 대안적으로, KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 액체 담체에 분산 또는 현탁되거나 용융된 담체에 분산 또는 현탁된다.
본 발명의 경구 제형 제조에서 사용될 수 있는 액체 담체의 예는 지방산, 중쇄 트리글리세라이드, 지방산 에스테르, 지방산 알코올, 식물유, 예컨대 옥수수유, 대두유, 올리브유, 해바라기유, 땅콩유 또는 이들의 혼합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 구체예에서 액체 담체는 조성물의 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 95% (w/w) 또는 전술한 값에 포함되는 임의의 범위, 바람직하게는 캡슐에 충전되는 조성물의 약 15% (w/w) to 약 90% (w/w), 가장 바람직하게는 약 20% (w/w) 내지 약 85% (w/w)를 차지해야 한다.
25℃ 내지 120℃ 미만의 녹는점을 갖는 고체 담체의 예는 지방족 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 37-40℃의 녹는점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 1000, 44-48℃의 녹는점을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 1500, 경질 지방 (일명 경화 식물성 글리세라이드), 경화 식물유, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 (일명 TPGS), 폴록사머 (비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 예컨대 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407), 폴리옥실글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 및 왁스, 예컨대 카나우바 왁스, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 백색 왁스, 및 황색 왁스 및 전술한 고체 담체의 조합을 포함한다. 특정 구체예에서, 고체 담체는 약 2.5 %, 5%, 7.5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95% (w/w) 또는 전술한 값에 포함되는 임의의 범위, 바람직하게는 약 5% (w/w) 내지 약 90% (w/w), 가장 바람직하게는 약 7.5% (w/w) 내지 약 85% (w/w)의 캡슐에 충전되거나 정제로 형성되는 조성물을 포함해야 한다.
본 발명의 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐 및 정제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 고체, 반고체 또는 액체 제형 제조에 사용될 수 있는 고체, 반고체 및 액체 담체의 추가 예는 약 10 이상의 HLB 값, 바람직하게는 약 11 이상의 HLB 값, 더욱 바람직하게는 약 12 이상의 HLB 값, 가장 바람직하게는 약 14 이상의 HLB 값을 나타내는 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함하고 아래에서 상세히 설명된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 조성물 또는 제형은 KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 약 10 이상의 HLB 값, 바람직하게는 약 11 이상의 HLB 값, 더욱 바람직하게는 약 12 이상, 가장 바람직하게는 약 14 이상을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합 및 적어도 하나의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 조성물 또는 제형의 총 중량을 기준으로 약 1 wt% 내지 약 80 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 70 wt%, 더욱 바람직하게는 약 2.5 wt% 내지 약 60 wt%, 가장 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 50 wt%의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 특정 구체예에서, KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 약 2 wt%, 3 wt%, 4 wt%, 5 wt%, 6 wt%, 7 wt%, 8 wt%, 9 wt%, 10 wt%, 11 wt%, 12 wt%, 13 wt%, 14 wt%, 15 wt%, 16 wt%, 17 wt%, 18 wt%, 19 wt%, 20 wt%, 21 wt%, 22 wt%, 23 wt%, 24 wt%, 25 wt%, 26 wt%, 27 wt%, 28 wt%, 29 wt%, 30 wt%, 31 wt%, 32 wt%, 33 wt%, 34 wt%, 35 wt%, 36 wt%, 37 wt%, 38 wt%, 39 wt%, 40 wt%, 41 wt%, 42 wt%, 43 wt%, 44 wt%, 45 wt%, 46 wt%, 47 wt%, 48 wt% 49 wt% 50 wt% 또는 전술한 값에 포함되는 임의의 범위의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 약 10 이상의 HLB 값, 바람직하게는 약 11 이상, 더욱 바람직하게는 12 이상 및 가장 바람직하게는 약 14 이상을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 조성물 또는 제형의 총 중량을 기준으로 1 wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 약 2 wt % 이상의 양으로, 가장 바람직하게는 약 5 wt % 이상의 양으로 조성물 또는 제형에 존재해야 한다. 특정 구체예에서, 약 10 이상의 HLB 값, 바람직하게는 약 11 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 이상, 가장 바람직하게는 약 14 이상을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 약 1 wt% 내지 약 90 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 80 wt%, 가장 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 70 wt%의 양으로 조성물 또는 제형에 존재해야 한다. 특정 구체예에서, 약 10 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 약 2 wt%, 3 wt%, 4 wt%, 5 wt%, 6 wt%, 7 wt%, 8 wt%, 9 wt%, 10 wt%, 11 wt%, 12 wt%, 13 wt%, 14 wt%, 15 wt%, 16 wt%, 17 wt%, 18 wt%, 19 wt%, 20 wt%, 21 wt%, 22 wt%, 23 wt%, 24 wt%, 25 wt%, 26 wt%, 27 wt%, 28 wt%, 29 wt%, 30 wt%, 31 wt%, 32 wt%, 33 wt%, 34 wt%, 35 wt%, 36 wt%, 37 wt%, 38 wt%, 39 wt%, 40 wt%, 41 wt%, 42 wt%, 43 wt%, 44 wt%, 45 wt%, 46 wt%, 47 wt%, 48 wt% 49 wt% 50 wt%, 51 wt%, 52 wt%, 53 wt%, 54 wt%, 55 wt%, 56 wt%, 57 wt%, 58 wt%, 59 wt%, 60 wt% 또는 전술한 값에 포함되는 임의의 범위의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
약 10 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 비이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제 또는 이들의 조합일 수 있고 바람직하게는 비이온성 계면활성제이다. 사용될 수 있는 비이온성 계면활성제의 예는 폴리에톡실화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 폴리글리콜화 글리세라이드, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 지방산 폴리글리세라이드, 지방산 알코올 폴리글리콜 에테르, 아세틸렌 글리콜, 아세틸렌 알코올, 옥시알킬렌 블록 중합체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 스티릴아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시프로필렌 지방산 에스테르, 폴리옥실글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 이들의 혼합을 포함한다. 가능한 비이온성 계면활성제의 추가 목록을 본원에 참조로 포함되는 Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th ed의 1243-1249 페이지에서 찾을 수 있다.
약 10 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 비이온성 계면활성제, 예컨대 지방 알코올 산 또는 아미드 에톡실레이트, 모노글리세라이드 에톡실레이트, 소르비탄 에스테르 에톡실레이트 알킬 폴리글리코사이드, 및 이들의 혼합일 수 있다. 이들 비이온성 계면활성제의 예는 폴리올 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예컨대 폴리소르베이트 20 (상표명 TWEEN® 20으로 시판됨), 폴리소르베이트 40 (상표명 TWEEN® 40으로 시판됨) 폴리소르베이트 60 (상표명 TWEEN® 60으로 시판됨), 및 폴리소르베이트 80 (상표명 TWEEN® 80으로 시판됨)을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
약 10 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 폴리옥시에틸렌 피마자유, 예컨대 폴리옥실 피마자유 또는 폴리옥실 경화 피마자유 또는 이들의 혼합일 수 있다. 이들 계면활성제의 예는 폴리옥실 35 피마자유 (상표명 CREMAPHOR EL 또는 KOLLIPHOR EL으로 시판됨), 폴리옥실 40 경화 피마자유 (상표명 CREMOPHOR RH 40으로 시판됨) 및 폴리옥실 60 경화 피마자유를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
약 10 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리옥실 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 세틸 에테르, 폴리옥실 라우릴 에테르, 폴리옥실 올레일 에테르, 폴리옥실 스테아릴 에테르 또는 이들의 혼합일 수 있다.
약 10 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 틸록사폴, 폴록사머, 즉, 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 예컨대 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407 또는 이들의 조합일 수 있다.
약 10 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 폴리글리세라이드의 지방산 에스테르 또는 지방산 알코올, 예컨대 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 (상표명 MYIGLYOL로 시판됨)일 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, 조성물은 KI C8-C16 지방족 설페이트 및 약 10 이상의 HLB 값을 나타내는하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합을, 바람직하게는 밀접 혼합물로 포함하고, 또한 낮은 HLB 값을 갖거나 HLB 값을 갖지 않는 적어도 하나의 추가의 2차 담체를 추가로 포함할 수 있다. 2차 담체는 약 10 미만의 HLB 값, 더욱 바람직하게는 약 9 이하, 약 8 이하의 HLB 값, 가장 바람직하게는 약 7 이하의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합일 수 있다. 낮은 HLB 값을 갖는 적어도 하나의 추가의 2차 담체의 예는 폴리에톡실화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 폴리글리콜화 글리세라이드, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 지방산 폴리글리세라이드, 지방산 알코올 폴리글리콜 에테르, 아세틸렌 글리콜, 아세틸렌 알코올, 옥시알킬렌 블록 중합체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 스티릴아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시프로필렌 지방산 에스테르, 또는 이들의 혼합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비이온성 계면활성제를 포함한다. 낮은 HLB 값을 갖는 가능한 비이온성 계면활성제의 추가 목록을 본원에 참조로 포함되는 Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th ed의 1243-1249 페이지에서 찾을 수 있다.
특정 구체예에서, 2차 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 담체는 중쇄 (즉, 약 4 내지 약 20 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 18 탄소 원자, 가장 바람직하게는 약 6 내지 14 탄소 원자) 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드, 예컨대 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 (상표명 CAPMUL MCM으로 시판됨), 글리세릴 카프릴레이트 (상표명 CAPMUL MCM C8로 시판됨), 글리세릴 카프레이트 (상표명 CAPMUL MCM C10으로 시판됨), 글리세릴 모노카프릴로카프레이트 (상표명 CAPMUL 471로 시판됨) 또는 이들의 혼합이다.
특정 구체예에서, 2차 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 담체는 폴리옥실글리세라이드, 예컨대 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 스테아로일 폴리옥실글리세라이드, 및 이들의 혼합이다.
특정 구체예에서, 2차 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 담체는 소르비탄 에스테르 또는 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 틸록사폴, 및 이들의 혼합이다.
특정 구체예에서, 2차 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 담체는 인지질 또는 레시틴이다.
특정 구체예에서, 2차 담체는 오일, 중쇄 트리글리세라이드, 경화 식물유, 좌약 기제 또는 이들의 조합이다.
특정 구체예에서, 약 10 미만의 HLB를 갖는 2차 담체는 주위 온도에서 액체이거나 약 75℃ 이하, 약 70℃ 이하, 약 65℃ 이하, 약 60℃ 이하, 약 55℃ 이하, 약 50℃ 이하, 약 45℃ 이하 또는 약 40℃ 이하의 녹는점을 나타낸다.
2차 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 담체를 사용하는 구체예에서, 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 2차 담체의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 wt% 내지 약 90 wt%, 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 85 wt%, 가장 바람직하게는 약 10 wt% 내지 약 80 wt%일 수 있다. 전술한 중량 백분율은 단일 2차 담체 또는 2차 담체의 조합을 기준으로 할 수 있다. 특정 구체예에서, 약 10 미만의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 약 5 wt%, 6 wt%, 7 wt%, 8 wt%, 9 wt%, 10 wt%, 11 wt%, 12 wt%, 13 wt%, 14 wt%, 15 wt%, 16 wt%, 17 wt%, 18 wt%, 19 wt%, 20 wt%, 21 wt%, 22 wt%, 23 wt%, 24 wt%, 25 wt%, 26 wt%, 27 wt%, 28 wt%, 29 wt%, 30 wt%, 31 wt%, 32 wt%, 33 wt%, 34 wt%, 35 wt%, 36 wt%, 37 wt%, 38 wt%, 39 wt%, 40 wt%, 41 wt%, 42 wt%, 43 wt%, 44 wt%, 45 wt%, 46 wt%, 47 wt%, 48 wt% 49 wt% 50 wt%, 51 wt%, 52 wt%, 53 wt%, 54 wt%, 55 wt%, 56 wt%, 57 wt%, 58 wt%, 59 wt%, 60 wt%, 61 wt%, 62 wt%, 63 wt%, 64 wt%, 65 wt%, 66 wt%, 67 wt%, 68 wt%, 69 wt%, 70 wt%, 71 wt%, 72 wt%, 73 wt%, 74 wt%, 75 wt%, 76 wt%, 77 wt%, 78 wt%, 79 wt% 80 wt% 또는 전술한 값에 포함되는 임의의 범위의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 제형은 또한 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 안정화제, 충전제, 점도 향상제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합을 임의로 포함할 수 있다.
특정 구체예에서 본 발명의 제형은 다음을 포함하는 고체 또는 반고체 경구 제형, 바람직하게는 캡슐 또는 정제이다:
(i) 고체 조성물 또는 제형의 총 중량을 기준으로 약 1 wt% 내지 약 60 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 55 wt%, 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염;
(ii) 약 1 wt% 내지 약 60 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 50 wt%, 가장 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 40 wt%의 약 10 이상의 HLB 값, 바람직하게는 약 11 이상의 HLB 값, 더욱 바람직하게는 약 12 이상의 HLB 값, 가장 바람직하게는 약 14 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 가용화제, 유화제, 계면활성제 또는 이들의 조합; 및
(iii) 안정화제, 충전제, 점도 향상제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제.
반고체 구체예와 같은 추가의 구체예에서, 경구 제형은 주위 온도에서 고체이지만 120℃ 미만, 바람직하게는 100℃ 미만, 더욱 바람직하게는 80℃ 미만, 가장 바람직하게는 60℃ 미만의 녹는접을 나타내는 (iv) 점도 향상제를 추가로 포함할 수 있다. 제형이 주위 온도에서 고체이지만 120℃ 미만의 녹는점을 나타내는 항목 (iv) 점도 향상제를 포함하는 경우, 항목 (iv)는 조성물의 총 중량의 약 0.5 wt% 내지 약 60 wt%, 바람직하게는 약 1 wt% 내지 약 55 wt%, 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 50 wt%를 차지해야 한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 안정화제의 예는 항산화제, 건조제, 버퍼, pH 조정제, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 제형에 존재할 경우 안정화제(들)은 조성물의 총 중량의 약 20% 미만, 바람직하게는 조성물의 총 중량의 약 15% 미만, 가장 바람직하게는 조성물의 총 중량의 약 10% 미만이어야 한다. 특정 구체예에서, 안정화제는 약 0.01 wt%, 0.02 wt%, 0.03 wt%, 0.04 wt%, 0.05 wt%, 0.06 wt%, 0.07 wt%, 0.08 wt%, 0.09 wt%, 0.1 wt%, 0.2 wt%, 0.3 wt%, 0.4 wt%, 0.5 wt%, 0.6 wt%, 0.7 wt%, 0.8 wt%, 0.9 wt%, 1.0 wt%, 1.2 wt%, 1.3 wt%, 1.4 wt%, 1.5 wt%, 1.6 wt%, 1.7 wt%, 1.8 wt%, 1.9 wt%, 2.0 wt%, 2.1 wt%, 2.2 wt%, 2.3 wt%, 2.4 wt%, 2.5 wt%, 2.6 wt%, 2.7 wt%, 2.8 wt%, 2.9 wt%, 3.0 wt%, 3.1 wt%, 3.2 wt%, 3.3 wt%, 3.4 wt%, 3.5 wt%, 3.6 wt%, 3.7 wt%, 3.8 wt%, 3.9 wt% 4.0 wt% 4.1 wt%, 4.2 wt%, 4.3 wt%, 4.4 wt%, 4.5 wt%, 4.6 wt%, 4.7 wt%, 4.8 wt%, 4.9 wt%, 5.0 wt% 또는 전술한 값에 포함되는 임의의 범위의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 항산화제의 예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트 (AP), 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 시트르산, 에틸 올레에이트, 푸마르산, 차아인산, 말산, 모노티오글리세롤, 포타슘 메타비설파이트, 프로필 갈레이트, 소듐 비설파이트, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 소듐 메타비설파이트, 소듐 설파이트, 소듐 티오설페이트, 설퍼 디옥사이드, 토코페롤, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 벤질 벤조에이트, 피리독신, 에틸 바닐린 및 이들의 혼합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 항산화제는 BHT, BHA, AP, 프로필 갈레이트, 알파 토코페롤, 또는 이들의 임의의 혼합을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물에 존재하는 항산화제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.0001 wt% 내지 약 5 wt%, 바람직하게는 약 0.01 wt% 내지 약 2 wt%, 가장 바람직하게는 약 0.05 wt% 내지 약 1 wt%를 차지할 것이다.
본 명세서에서 사용되고 달리 정의되지 않는 한, 용어 "건조제"는 조성물에 존재하는 물과 결합하거나 물을 흡수하는 능력을 갖는 약제학적으로 허용되는 부형제를 지칭한다. 본 발명에서 유용한 건조제의 예는, 예를 들어, 마그네슘 옥사이드 (MgO), 알루미늄 옥사이드, 아타풀자이트, 벤토나이트, 카올린, 펙틴, 사포나이트, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 및 이들의 혼합을 포함할 수 있다. 특정 제형에 따라, 아래 논의되는 점도 향상제가 또한 건조제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 존재할 경우 건조제의 양은 조성물의 총 중량의 약 0.05 wt% 내지 약 10 wt%, 바람직하게는 조성물의 총 중량의 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%, 가장 바람직하게는 조성물의 총 중량의 약 0.5 wt% 내지 약 2.5 wt% 범위일 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 버퍼의 예는 아세트산, 아디프산, 암모늄 카르보네이트, 암모늄 포스페이트, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 포타슘 시트레이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 포타슘 비카르보네이트, 소듐 락테이트, 소듐 포스페이트, 석신산, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 전형적으로 버퍼는 시트르산과 소듐 시트레이트 또는 아세트산과 소듐 아세테이트와 같은 버퍼 시스템을 생성하기 위해 전술한 것들의 조합을 포함할 것이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 pH 조정제의 예는 약제학적 조성물의 pH 조정에 사용되는 임의의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 약제학적 조성물의 pH 조정에 전형적으로 사용되는 화합물의 예는 염산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 빙초산, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 아르기닌, 라이신, 메글루민, 트리에탄올 아민, 또는 이들의 조합을 포함한다.
사용되는 경우, 버퍼 및/또는 pH 조정제는 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 20 wt%, 바람직하게는 조성물의 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt%, 가장 바람직하게는 조성물의 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%로 포함될 수 있다.
때때로 희석제로도 지칭되는 충전제가 또한 본 발명에서 사용될 수 있고 물; 당, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로서, 말토스, 또는 미세결정질 셀룰로스; 점토, 및 이들의 혼합을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물에 존재하는 충전제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0 wt% 내지 약 90 wt%, 바람직하게는 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%, 가장 바람직하게는 약 1 wt% 내지 약 70 wt%를 포함할 것이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 점도 향상제는 유기 물질, 예컨대 천연 또는 합성 왁스, C12-C60 알코올, C12-C60 산, 알파-하이드록시 지방산, 폴리하이드록시 지방산 에스테르, 폴리하이드록시 지방산 아미드, 및 무기/유기 물질, 예컨대 아연, 칼슘, 알루미늄 또는 마그네슘을 포함하는 금속 에스테르 착화합물, 흄드 실리카, 및 유기점토를 포함한다. 추가 점도 향상제는 폴리올 폴리에스테르, 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 및 폴리실록산을 포함한다.
왁스가 또한 본 발명의 조성물에서 점도 향상제로서 사용하기에 적합하다. 천연 왁스는 카나우바, 오조케라이트, 밀랍, 칸데릴라, 파라핀, 세라신, 에스파토, 오우리쿠리, 레조왁스 및 다른 공지의 채굴 및 미네랄 왁스를 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 합성 왁스는 파라핀 왁스 및 미세결정질 왁스를 포함할 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 추가의 점도 향상제는 겔화제이다. 겔화제는 물과 접촉시 팽윤 또는 팽창할 수 있는 물질이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 겔화제의 예는 삼투중합체 또는 하이드로겔로도 알려진 팽윤성 중합체를 포함한다. 팽윤성 중합체는 가교되지 않거나 약간 가교될 수 있다. 가교는 유체의 존재에서 팽윤하는 능력을 갖는 중합체와의 공유성 또는 이온성 결합일 수 있으며, 가교될 때 중합체는 유체에 용해되지 않을 것이다. 중합체는 식물, 동물 또는 합성 기원일 수 있다. 본 목적에 유용한 중합 겔화제는 50,000 초과의 분자량을 갖는 폴리하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록실 프로필메틸셀룰로스 (Dow Chemical로부터 입수 가능한 METHOCEL K 100M); 5,000 내지 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리(하이드록시알킬메타크릴레이트); 100,000 내지 3,000,000의 분자량을 갖는 폴리(비닐피롤리돈); 음이온성 및 양이온성 하이드로겔; 폴리(전해질) 복합체; 저 아세테이트 잔기를 갖는 폴리(비닐알코올); 한천 및 카르복시메틸 셀룰로스의 팽윤성 혼합물; 약간 가교된 한천과 혼합된 메틸 셀룰로스를 포함하는 팽윤성 조성물; 10,000 내지 6,000,000의 분자량을 갖는 폴리에테르; 말레산 무수물과 스타이렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 이소부틸렌의 미세하게 분할된 공중합체의 분산에 의해 생성된 수팽윤성 공중합체; N-비닐 락탐의 수팽윤성 중합체 등을 포함한다.
본 발명에서 유용한 다른 겔화제는 30,000 내지 300,000 범위의 분자량을 갖는 펙틴; 다당류, 예컨대 한천, 아카시아, 카라야, 트라가칸트, 알긴 및 구아; CARBOPOL® 아크릴산 중합체, 카르복시비닐 중합체, 때때로 카르복시폴리메틸렌으로 지칭됨, 미국 특허 제2,798,053호 및 제2,909,462호에 설명되고 CARBOPOL® 934, 940 및 941, 및 이의 염 유도체로 입수 가능한 수크로스의 폴리알릴 에테르와 가교된 아크릴산의 중합체; 폴리아크릴아미드; 수팽윤성 인덴 말레산 무수물 중합체; 80,000 내지 200,000의 분자량을 갖는 GOOD-RITE® 폴리아크릴산; 100,000 내지 7,000,000의 분자량을 갖는 POLYOXTM 폴리에틸렌 옥사이드 중합체; 스타치 그래프트 공중합체; 원래 중량의 약 400 배의 흡수성을 갖는 AQUA-KEEPTM 아크릴레이트 중합체; 폴리글루칸의 디에스테르; 가교된 폴리비닐 알코올 및 폴리(N-비닐-2-피롤리돈)의 혼합물; 4,000 내지 100,000의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함한다. 겔화 특성을 보유하는 대표적인 중합체는 미국 특허 제6,419,954호, 제4,915,949호, 제4,327,725호, 제4,207,893호 및 오하이오, 클리블랜드 소재의 Cleveland Rubber Company에 의해 간행된 Scott 및 Roff의 Handbook of Common 중합체에 설명된다.
일반적으로, 본 발명의 조성물에 존재하는 점도 향상제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0 wt% 내지 약 30 wt%, 바람직하게는 약 0.01 wt% 내지 약 25 wt%, 가장 바람직하게는 약 1 wt% 내지 약 15 wt%를 차지할 것이다. 본 발명의 반고체 구체예에서, 주위 온도에서 고체이지만 위에서 논의한 바와 같이 120℃ 미만, 바람직하게는 100℃ 미만, 더욱 바람직하게는 80℃ 미만, 가장 바람직하게는 60℃ 미만의 녹는점을 나타내는 점도 향상제는 조성물의 총 중량의 약 7.5 wt% 내지 약 75 wt%, 바람직하게는 약 10 wt% 내지 약 60 wt%, 가장 바람직하게는 약 12 wt% 내지 약 50 wt%를 차지할 수 있다. 이들 점도 향상제의 예는 천연 또는 합성 왁스, 예컨대 카나우바 왁스, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 백색 왁스, 황색 왁스, 밀랍, 오조케라이트, 파라핀, 세레신, 에스파토, 오우리쿠리, 및 레조왁스, 경질 지방 (일명 경화 식물성 글리세라이드), 경화 식물유, C12-C60 알코올, C12-C60 산, 알파-하이드록시 지방산, 폴리하이드록시 지방산 에스테르, 폴리하이드록시 지방산 아미드 및 전술한 것의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 고체 제형에서 사용될 수 있는 결합제의 예는 아카시아, 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 전호화 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 제인, 또는 이들의 혼합을 포함한다. 바람직하게는, 결합제는 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 메틸 셀룰로스, 젤라틴 및 에틸 셀룰로스, 또는 이들의 혼합으로부터 선택된다. 특히 바람직한 결합제는 수용성 결합제, 예컨대 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴 및 이들의 혼합을 포함한다. 결합제가 중합체 결합제인 경우, 결합제는 낮은 분자량을 갖고 및/또는 2% (w/v) 수성 제제의 농도에서 20℃에서 테스트될 때 200 mPa·s 미만, 바람직하게는 100 mPa·s 미만, 가장 바람직하게는 50 mPa·s 미만의 점도를 나타내는 것이 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 조성물에 존재하는 결합제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0 wt% 내지 약 30 wt%, 바람직하게는 약 0.01 wt% 내지 약 25 wt%, 가장 바람직하게는 약 1 wt% 내지 약 15 wt%를 차지할 것이다.
본 발명의 고체 제형에서 사용될 수 있는 붕해제의 예는 크로스카르멜로스 소듐, 스타치, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 알긴산, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 포타슘 카르복시메틸셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 키토산, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 소듐 알지에이트, 및 이들의 혼합을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물에 존재하는 붕해제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0 wt% 내지 약 40 wt%, 바람직하게는 약 1 wt% 내지 약 25 wt%, 가장 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 20 wt%를 차지할 것이다.
본 발명의 고체 제형에서 사용될 수 있는 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜 (바람직하게는 여기서 폴리에틸렌 글리콜은 6000 이상의 분자량을 가짐), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 올레에이트, 및 이들의 혼합을 포함한다. 윤활제는 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt%, 바람직하게는 약 0.2 wt% 내지 약 7 wt%, 가장 바람직하게는 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt% 범위의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 고체 제형에서 사용될 수 있는 활택제의 예는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 옥수수 전분, 활석 및 이들의 혼합을 포함한다. 활택제는 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt%, 바람직하게는 약 0.2 wt% 내지 약 7 wt%, 가장 바람직하게는 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt% 범위의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 고체 제형에서 사용될 수 있는 풍미제의 예는 인공 감미료, 예컨대 아스파탐, 사카린, 디포타슘 글리시리지네이트, 스테비아, 타우마틴, 및 풍미제, 예컨대 시트르산, 페퍼민트 오일, 윈터그린 오일, 멘톨, 레몬, 라임, 오렌지, 포도, 체리, 및 바닐라 추출물을 포함한다. 추가의 정미 향상제가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,027,746호에 설명된다.
본 발명의 구체예 A는 바람직하게는 경질 또는 연질 캡슐에 다음을 포함하는 경구 액체 제형이다:
(i) 약 1 wt% 내지 약 80 wt %, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 70 wt%, 더욱 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 60 wt % 및 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 바람직하게는 여기서 KI는 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군 및 가장 바람직하게는 아파티닙, 다사티닙, 엘로티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙 및 포나티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되고 바람직하게는 여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI 라우릴 설페이트 염이고 가장 바람직하게는 KI 모노- 또는 디-라우릴 설페이트 염임;
(ii) 약 1 wt% 내지 약 95 wt%, 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 90 wt%, 가장 바람직하게는 약 10 wt% 내지 약 80 wt%의 지방산, 중쇄 트리글리세라이드, 지방산 에스테르, 지방산 알코올, 식물유, 예컨대 옥수수유, 대두유, 올리브유, 해바라기유, 땅콩유 또는 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 액체 담체; 및
(iii) 임의로 안정화제, 충전제, 점도 향상제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제.
본 발명의 구체예 B는 다음을 포함하는 정제, 또는 경질 또는 연질 캡슐일 수 있는 경구 고체 또는 반고체 제형이다:
(i) 약 1 wt% 내지 약 80 wt %, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 70 wt%, 더욱 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 60 wt % 및 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 바람직하게는 여기서 KI는 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군 및 가장 바람직하게는 아파티닙, 다사티닙, 엘로티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙 및 포나티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되고 바람직하게는 여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI 라우릴 설페이트 염이고 가장 바람직하게는 KI 모노- 또는 디-라우릴 설페이트 염임;
(ii) 약 1 wt% 내지 약 90 wt%, 바람직하게는 약 2.5 wt% 내지 약 80 wt%, 더욱 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 70 wt%, 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 60 wt%의 25℃ 내지 120℃ 미만, 바람직하게는 100℃ 미만, 더욱 바람직하게는 80℃ 미만, 가장 바람직하게는 60℃ 미만의 녹는점을 갖는 고체 담체, 여기서 고체 담체는 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 경질 지방, 경화 식물유, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 왁스, 폴록사머 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
(iii) 임의로 안정화제, 충전제, 점도 향상제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제.
본 발명의 구체예 C는 다음을 포함하는 경구 제형, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐이다:
(i) 약 1 wt% 내지 약 80 wt %, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 70 wt%, 더욱 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 60 wt % 및 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 바람직하게는 여기서 KI는 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군 및 가장 바람직하게는 아파티닙, 다사티닙, 엘로티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙 및 포나티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되고 바람직하게는 여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI 라우릴 설페이트 염이고 가장 바람직하게는 KI 모노- 또는 디-라우릴 설페이트 염임;
(ii) 약 1 wt% 내지 약 60 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 50 wt%, 가장 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 40 wt%의 약 10 이상, 바람직하게는 약 11 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 이상, 가장 바람직하게는 약 14 이상의 HLB 값을 나타내는 적어도 하나의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합, 여기서 약 10 이상의 HLB 값을 나타내는 적어도 하나의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 바람직하게는 지방 알코올 산 또는 아미드 에톡실레이트, 모노글리세라이드 에톡실레이트, 소르비탄 에스테르 에톡실레이트 알킬 폴리글리코사이드, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴록사머, 틸록사폴, 폴리글리세라이드의 지방산 에스테르 또는 지방산 알코올 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터, 가장 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴록사머, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다;
(iii) 약 5 wt% 내지 약 90 wt%, 바람직하게는 약 10 wt % 내지 약 85 wt%, 가장 바람직하게는 약 15 wt% 내지 약 80 wt%의 약 10 미만, 바람직하게는 약 9 이하, 약 8 이하, 가장 바람직하게는 약 7 이하의 HLB 값을 갖는 2차 담체, 여기서 2차 담체는 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고 더욱 바람직하게는 중쇄 모노글리세라이드, 중쇄 디글리세라이드, 폴리옥실글리세라이드, 소르비탄 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 인지질 및 이들의 조합, 가장 바람직하게는 중쇄 모노글리세라이드, 중쇄 디글리세라이드, 레시틴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
(iv) 임의로 안정화제, 충전제, 점도 향상제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제.
캡슐 제형의 특정 구체예에서, 약 10 이상의 HLB 값을 나타내는 적어도 하나의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합 및 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 2차 담체는 25℃에서 액체이고 KI 염, 약 10 이상의 HLB 값을 나타내는 적어도 하나의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합 및 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 2차 담체는 밀접 혼합물이다.
본 발명의 구체예 D는 정제 또는 캡슐과 같은 경구 고체 제형이고, 여기서 정제 또는 캡슐의 내용물은 다음을 포함한다:
(i) 약 1 wt% 내지 약 80 wt %, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 70 wt%, 더욱 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 60 wt % 및 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 바람직하게는 여기서 KI는 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군 및 가장 바람직하게는 아파티닙, 다사티닙, 엘로티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙 및 포나티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되고 바람직하게는 여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI 라우릴 설페이트 염이고 가장 바람직하게는 KI 모노- 또는 디-라우릴 설페이트 염임;
(ii) 약 1 wt% 내지 약 60 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 50 wt%, 가장 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 40 wt%의 약 10 이상, 바람직하게는 약 11 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 이상, 가장 바람직하게는 약 14 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 가용화제, 유화제, 계면활성제 또는 이들의 조합, 여기서 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 지방 알코올 산 또는 아미드 에톡실레이트, 모노글리세라이드 에톡실레이트, 소르비탄 에스테르 에톡실레이트 알킬 폴리글리코사이드, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴록사머, 틸록사폴, 폴리글리세라이드의 지방산 에스테르 또는 지방산 알코올 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴록사머, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨;
(iii) 약 0 wt% 내지 약 40 wt%, 바람직하게는 약 1 wt % 내지 약 25 wt% 및 가장 바람직하게는 약 2.5 wt% 내지 약 20 wt%의 붕해제;
(iv) 약 5 wt% 내지 약 90 wt%, 바람직하게는 약 15 wt% 내지 약 85 wt%, 가장 바람직하게는 약 20 wt% 내지 약 80 wt%의 충전제; 및
(v) 임의로 안정화제, 점도 향상제, 결합제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제.
구체예 D의 특정 구체예에서, KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 최소 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 총량의 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합이 고체 정제 또는 고체 캡슐에, 바람직하게는 요소 (iii), (iv) 및/또는 (v)와 조합되기 전에 형성된 밀접 혼합물로 존재한다.
본 발명의 구체예 E는 다음을 포함하는 경구 반고체 조성물이다:
(i) 약 1 wt% 내지 약 80 wt %, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 70 wt%, 더욱 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 60 wt % 및 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 바람직하게는 여기서 KI는 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군 및 가장 바람직하게는 아파티닙, 다사티닙, 엘로티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙 및 포나티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되고 바람직하게는 여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI 라우릴 설페이트 염이고 가장 바람직하게는 KI 모노- 또는 디-라우릴 설페이트 염임;
(ii) 약 1 wt% 내지 약 70 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 60 wt%, 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 약 10 이상, 바람직하게는 약 11 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 이상, 가장 바람직하게는 약 14 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 가용화제, 유화제, 계면활성제 또는 이들의 조합, 여기서 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 지방 알코올 산 또는 아미드 에톡실레이트, 모노글리세라이드 에톡실레이트, 소르비탄 에스테르 에톡실레이트 알킬 폴리글리코사이드, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴록사머, 틸록사폴, 폴리글리세라이드의 지방산 에스테르 또는 지방산 알코올 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴록사머, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨;
(iii) 약 1 wt% 내지 약 70 wt%, 바람직하게는 약 2 wt % 내지 약 60 wt%, 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 약 10 미만, 바람직하게는 약 9 이하, 약 8 이하, 가장 바람직하게는 약 7 이하의 HLB 값을 갖는 2차 담체, 여기서 2차 담체는 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고 더욱 바람직하게는 중쇄 모노글리세라이드, 중쇄 디글리세라이드, 폴리옥실글리세라이드, 소르비탄 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 인지질 및 이들의 조합, 가장 바람직하게는 중쇄 모노글리세라이드, 중쇄 디글리세라이드, 레시틴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨;
(iv) 주위 온도에서 고체이지만 120℃ 미만, 바람직하게는 100℃ 미만, 더욱 바람직하게는 80℃ 미만, 가장 바람직하게는 60℃ 미만의 녹는점을 나타내는 약 0.5 wt% 내지 약 70 wt%, 바람직하게는 약 1 wt% 내지 약 60 wt%, 가장 바람직하게는 약 2.5 wt% 내지 약 50 wt%의 점도 향상제, 여기서 점도 향상제는 천연 또는 합성 왁스, 예컨대 카나우바 왁스, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 백색 왁스, 황색 왁스, 밀랍, 오조케라이트, 파라핀, 세레신, 에스파토, 오우리쿠리, 및 레조왁스, 경질 지방 (일명 경화 식물성 글리세라이드), 경화 식물유, C12-C60 알코올, C12-C60 산, 알파-하이드록시 지방산, 폴리하이드록시 지방산 에스테르, 폴리하이드록시 지방산 아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
(v) 임의로 안정화제, 결합제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제;
여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 밀접 혼합물에 존재한다.
본 발명의 구체예 D는 정제 또는 캡슐과 같은 경구 고체 제형이고, 여기서 정제 또는 캡슐의 내용물은 다음을 포함하는 고체 분산물을 포함한다:
(i) 약 1 wt% 내지 약 80 wt %, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 70 wt%, 더욱 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 60 wt % 및 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 바람직하게는 여기서 KI는 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군 및 가장 바람직하게는 아파티닙, 다사티닙, 엘로티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙 및 포나티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되고 바람직하게는 여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI 라우릴 설페이트 염이고 가장 바람직하게는 KI 모노- 또는 디-라우릴 설페이트 염임;
(ii) 약 1 wt% 내지 약 60 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 50 wt%, 가장 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 40 wt%의 약 10 이상, 바람직하게는 약 11 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 이상, 가장 바람직하게는 약 14 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 가용화제, 유화제, 계면활성제 또는 이들의 조합, 여기서 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 지방 알코올 산 또는 아미드 에톡실레이트, 모노글리세라이드 에톡실레이트, 소르비탄 에스테르 에톡실레이트 알킬 폴리글리코사이드, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴록사머, 틸록사폴, 폴리글리세라이드의 지방산 에스테르 또는 지방산 알코올 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴록사머, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
(iii) 2% (w/v) 수성 제제의 농도에서 20℃에서 테스트될 때 200 mPas 미만, 바람직하게는 100 mPas 미만, 가장 바람직하게는 50 mPas 미만의 점도를 나타내는 약 1 wt% 내지 약 60 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 50 wt%, 가장 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 45 wt%의 하나 이상의 중합제, 바람직하게는 수용성 중합제, 가장 바람직하게는 여기서 중합제는 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
본 발명의 구체예 D는 정제 또는 캡슐과 같은 경구 고체 제형이고, 여기서 정제 또는 캡슐의 내용물은 다음을 포함하는 고체 분산물을 포함한다:
(i) 약 1 wt% 내지 약 80 wt %, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 70 wt%, 더욱 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 60 wt % 및 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 바람직하게는 여기서 KI는 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군 및 가장 바람직하게는 아파티닙, 다사티닙, 엘로티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙 및 포나티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되고 바람직하게는 여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI 라우릴 설페이트 염이고 가장 바람직하게는 KI 모노- 또는 디-라우릴 설페이트 염임;
(ii) 약 1 wt% 내지 약 60 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 50 wt%, 가장 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 40 wt%의 약 10 이상, 바람직하게는 약 11 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 이상, 가장 바람직하게는 약 14 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 가용화제, 유화제, 계면활성제 또는 이들의 조합, 여기서 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 지방 알코올 산 또는 아미드 에톡실레이트, 모노글리세라이드 에톡실레이트, 소르비탄 에스테르 에톡실레이트 알킬 폴리글리코사이드, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴록사머, 틸록사폴, 폴리글리세라이드의 지방산 에스테르 또는 지방산 알코올 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴록사머, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
(iii) 2% (w/v) 수성 제제의 농도에서 20℃에서 테스트될 때 200 mPa·s 미만, 바람직하게는 100 mPa·s 미만, 가장 바람직하게는 50 mPa·s 미만의 점도를 나타내는 약 1 wt% 내지 약 60 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 50 wt%, 가장 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 45 wt%의 하나 이상의 중합제, 바람직하게는 수용성 중합제, 가장 바람직하게는 여기서 중합제는 포비돈, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 젤라틴 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
구체예 F의 고체 분산물 제형은 고체 분산물 내에 또는 고체 분산물과 혼합된, 즉, 과립 외의,
(i) 약 0 wt% 내지 약 40 wt%, 바람직하게는 약 1 wt % 내지 약 25 wt%, 가장 바람직하게는 약 2.5 wt% 내지 약 20 wt%의 붕해제;
(ii) 약 0 wt% 내지 약 90 wt%, 바람직하게는 약 15 wt% 내지 약 85 wt%, 가장 바람직하게는 약 20 wt% 내지 약 80 wt%의 충전제; 및
(iii) 임의로 안정화제, 점도 향상제, 결합제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 구체예 G는 지속 또는 제어 방출 경구 고체 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐이고, 여기서 정제 또는 캡슐의 내용물은 다음을 포함한다:
(i) 약 1 wt% 내지 약 80 wt %, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 70 wt%, 더욱 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 60 wt % 및 가장 바람직하게는 약 5 wt% 내지 약 50 wt%의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 바람직하게는 여기서 KI는 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군 및 가장 바람직하게는 아파티닙, 다사티닙, 엘로티닙, 이마티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙 및 포나티닙으로 이루어진 군으로부터 선택되고 바람직하게는 여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI 라우릴 설페이트 염이고 가장 바람직하게는 KI 모노- 또는 디-라우릴 설페이트 염임;
(ii) 약 1 wt% 내지 약 60 wt%, 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 50 wt%, 가장 바람직하게는 약 3 wt% 내지 약 40 wt%의 약 10 이상, 바람직하게는 약 11 이상, 더욱 바람직하게는 약 12 이상, 가장 바람직하게는 약 14 이상의 HLB 값을 나타내는 하나 이상의 습윤제, 가용화제, 유화제, 계면활성제 또는 이들의 조합, 여기서 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합은 지방 알코올 산 또는 아미드 에톡실레이트, 모노글리세라이드 에톡실레이트, 소르비탄 에스테르 에톡실레이트 알킬 폴리글리코사이드, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴록사머, 틸록사폴, 폴리글리세라이드의 지방산 에스테르 또는 지방산 알코올 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴록사머, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨;
(iii) 약 0.5 wt% 내지 약 50 wt%, 바람직하게는 약 1 wt % 내지 약 40 wt%, 가장 바람직하게는 약 2 wt% 내지 약 35 wt%의 제어 또는 지속 방출제, 여기서 제어 또는 지속 방출제는 1 시간 초과, 2 시간 초과, 3 시간 초과, 4 시간 초과, 5 시간 초과, 또는 6 시간 초과의 기간 동안 제형으로부터의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염의 방출을 제어 또는 지속시키는 부형제이고, 바람직하게는 전술한 점도 향상제로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 전술한 겔화제이고 50,000 초과의 분자량을 갖는 폴리하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록실 프로필메틸셀룰로스 (Dow Chemical로부터 입수 가능한 METHOCEL K 100M); 5,000 내지 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리(하이드록시알킬메타크릴레이트); 100,000 내지 3,000,000 범위의 분자량을 갖는 폴리(비닐피롤리돈); 30,000 내지 300,000 범위의 분자량을 갖는 펙틴; 다당류, 예컨대 한천, 아카시아, 카라야, 트라가칸트, 알긴 및 구아; 아크릴산 고분자 (CARBOPOL® 100,000 내지 7,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드 고분자 (POLYOXTM) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있음;
(iv) 임의로 약 5 wt% 내지 약 90 wt%, 바람직하게는 약 15 wt% 내지 약 85 wt%, 가장 바람직하게는 약 20 wt% 내지 약 80 wt%의 충전제; 및
(v) 임의로 안정화제, 결합제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제.
구체예 G의 특정 구체예에서, KI C8-C16 지방족 설페이트 염 및 최소 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 총량의 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 하나 이상의 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합이 고체 정제 또는 고체 캡슐에, 바람직하게는 요소 (iii), (iv) 및/또는 (v)와 조합되기 전에 형성된 밀접 혼합물로 존재한다.
구체예 G의 특정 구체예에서, 지속 또는 제어 방출 경구 고체 제형은 6.8의 pH를 갖는 900 ml의 수성 매질 및 0.1% 소듐 라우릴 설파이트로 75 rpm에서 싱커를 사용하거나 사용하지 않고 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트할 때 KI C8-C16 지방족 설페이트 염을 다음과 같이 방출할 것이다:
Figure pct00004
본 발명의 특정 구체예, 구체적으로 구체예 A-F에서, 경구 고체 제형은 500 ml의 0.1 N HCl로 75 rpm에서, 싱커를 사용하거나 사용하지 않고 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트할 때 KI C8-C16 지방족 설페이트 염을 다음과 같이 방출할 것이다:
Figure pct00005
본 발명의 특정 구체예 및 구체적으로 액체 경구 제형은 500-900 ml의 0.1 N HCl로 75 rpm에서, 싱커를 사용하거나 사용하지 않고 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트할 때 KI C8-C16 지방족 설페이트 염을 다음과 같이 방출할 것이다:
Figure pct00006
대안적으로 본 발명의 특정 구체예, 구체적으로 액체 경구 제형은 900 ml의 0.1 N HCl 및 0.1% Tween 80로 75 rpm에서, 싱커를 사용하거나 사용하지 않고 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트할 때 KI C8-C16 지방족 설페이트 염을 다음과 같이 방출할 것이다:
Figure pct00007
본 발명의 조성물 및 제형, 구체적으로 구체예 A-G에서 상기 기재된 조성물 및 제형은 정상 및 가속 조건에서 제조 및 보관될 때 안정할 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 제형은 밀봉된 병, 바람직하게는 밀봉된 플라스틱 병, 예컨대 고밀도 폴리에틸렌 병 (건조제와 함께 또는 건조제 없이), 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 최소 3 개월, 바람직하게는 최소 6 개월, 가장 바람직하게는 최소 1 년 동안 및/또는 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 1 개월, 2 개월, 또는 3 개월 동안 보관될 때 약 1.0% 이하의 임의의 개별 분해 생성물, 바람직하게는 약 0.75% 이하의 임의의 개별 분해 생성물, 가장 바람직하게는 약 0.5% 이하의 임의의 개별 분해 생성물을 포함할 것이다.
본 발명의 조성물 및 제형, 구체적으로 위에서 구체예 A-G에 기재된 조성물 및 제형은 또한 밀봉된 병, 바람직하게는 밀봉된 플라스틱 병, 예컨대 고밀도 폴리에틸렌 병에서 (건조제와 함께 또는 건조제 없이) 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 최소 3 개월, 바람직하게는 최소 6 개월, 가장 바람직하게는 적어도 1 년 동안 및/또는 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 1 개월, 2 개월, 또는 3 개월 동안 보관될 때 약 2.0% 이하, 바람직하게는 약 1.5% 이하, 가장 바람직하게는 약 1.0% 이하의 분해 생성물의 총량을 포함해야 한다.
본 발명의 조성물 및 제형, 구체적으로 구체예 A-G에서 상기 기재된 조성물 및 제형에서 사용된 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 구체적으로 KI 라우릴 설페이트 염은 비정질 또는 결정질 형태일 수 있다. 구체예 F의 고체 분산물 제형에 사용된 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 구체적으로 KI 라우릴 설페이트 염은 바람직하게는 비정질 형태일 것이다.
표 1은 본 발명의 제형, 구체적으로 구체예 A-G에서 상기 기재된 제형에 존재할 일부 KI 라우릴 설페이트 염의 양을 나타낸다:
Figure pct00008
표 2는 바람직한 KI 화합물에 대한 미국 FDA 승인된 적응증 및 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 구체적으로 본 발명의 KI 라우릴 설페이트 염이 치료에 사용될 수 있는 병태를 나타낸다:
Figure pct00009
본 발명은 KI C8-C16 지방족 설페이트 염을 포함하는 하나 이상의 제형, 바람직하게는 KI 라우릴 설페이트 염을 포함하는 하나 이상의 제형을 경구로 투여하여 표 2에서 확인된 다양한 병태를 치료하는 방법을 포함한다. 특정 구체예에서: (i) 경구 투여는 음식과 함께이거나 함께가 아닐 수 있고 경구 투여는 실질적으로 일정한 약동학적 값을 나타내거나 아래에 상세히 설명되는 음식 효과를 나타내지 않을 것이다; (ii) 경구 투여는 아래에서 상세히 설명되는 바와 같이 유사한 약동학을 유지하면서 현재 미국 FDA 승인된 KI 조성물과 비교하여 KI의 총 일일 용량 감소를 허용할 것이다; (iii) 경구 투여는 위산 감소제의 공동 투여와 함께이거나 함께가 아닐 수 있고 경구 투여는 아래에서 상세히 설명되는 바와 같이 위산 감소제 효과를 나타내지 않을 것이다; 또는 (iv) 경구 투여는 (i); (ii) 및/또는 (iii)의 조합을 나타낼 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 구체예 A-G에 기재되고 표 1에 언급된 양 이내로 KI 라우릴 설페이트 염을 포함하는 하나 이상의 제형을 경구로 투여하여 표 2에서 확인된 병태를 치료하는 방법을 포함한다. 이들 구체예에서: (i) 경구 투여는 음식과 함께이거나 함께가 아닐 수 있고 경구 투여는 실질적으로 일정한 약동학적 값을 나타내거나 아래에 상세히 설명되는 음식 효과를 나타내지 않을 것이다; (ii) 경구 투여는 아래에서 상세히 설명되는 바와 같이 유사한 약동학을 유지하면서 현재 미국 FDA 승인된 KI 조성물과 비교하여 KI의 총 일일 용량 감소를 허용할 것이다; (iii) 경구 투여는 위산 감소제의 공동 투여와 함께이거나 함께가 아닐 수 있고 경구 투여는 아래에서 상세히 설명되는 바와 같이 위산 감소제 효과를 나타내지 않을 것이다; 또는 (iv) 경구 투여는 (i); (ii) 및/또는 (iii)의 조합을 나타낼 것이다.
예를 들어, 구체예 A-G에 기재되고 10-400 mg의 닐로티닙 라우릴 설페이트, 바람직하게는 15-350 mg, 더욱 바람직하게는 25-300 mg을 포함하는 제형은 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위해 환자에게 경구로 투여될 수 있고 여기서 (i) 경구 투여는 음식과 함께이거나 함께가 아닐 수 있고 경구 투여가 음식 효과를 나타내지 않을 것이며; (ii) 경구 투여는 닐로티닙 하이드로클로라이드의 경구 투여와 유사한 약동학을 유지하면서 닐로티닙 하이드로클로라이드에 대해 현재 승인된 용량과 비교하여 닐로티닙 유리 염기의 총 일일 용량 감소를 허용할 것이고; (iii) 경구 투여는 위산 감소제의 공동 투여와 함께이거나 함께가 아닐 수 있고 경구 투여가 위산 감소제 효과를 나타내지 않을 것이다.
유사하게, 구체예 A-G에 기재되고 5-250 mg, 바람직하게는 10-175 mg, 더욱 바람직하게는 15-150 mg의 다사티닙 라우릴 설페이트를 포함하는 제형은 만성 골수성 백혈병 및/또는 급성 림프모구성 백혈병을 치료하기 위해 환자에게 경구로 투여될 수 있고 여기서 (i) 경구 투여는 음식과 함께이거나 함께가 아닐 수 있고 경구 투여가 음식 효과를 나타내지 않을 것이며; (ii) 경구 투여는 위산 감소제의 공동 투여와 함께이거나 함께가 아닐 수 있고 경구 투여가 위산 감소제 효과를 나타내지 않을 것이다.
구체예 A-G를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 조성물 및 제형은 대상에게 투여될 수 있고, 여기서 대상은 식이 상태이거나 공복 상태일 수 있으며 식이 또는 공복 상태에서의 투여는 실질적으로 일정한 약동학적 값을 야기하거나 음식 효과가 없을 것이다. 일반적으로, 식이 상태는 조성물 또는 제형의 투여 전에 약 30 분 이내에 음식을 섭취한 것으로 정의된다. 음식은 고지방 식사, 저지방 식사, 고칼로리 식사, 또는 저칼로리 식사일 수 있다. 공복 상태는 조성물 또는 제형의 투여 전 최소 10 시간 동안 음식을 섭취하지 않은 것으로 정의될 수 있다. 일부 구체예에서, 대상은 투여 전 최소 10 시간 동안 공복일 수 있고 투여 후 약 30 분 내지 2 시간, 바람직하게는 약 한 시간 동안 음식 섭취를 자제한다. 다른 구체예에서, 공복 대상은 조성물 또는 제형의 각 용량의 투여 전 최소 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 또는 10 시간 동안 음식을 섭취하지 않았을 수 있다.
구체예 A-G를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 조성물 및/또는 제형을 환자 또는 건강한 대상에게 경구로 투여하는 방법은 조성물이 음식과 함께 투여되는지 여부에 관계 없이 실질적으로 일정한 약동학적 값, 예컨대 Tmax, Cmax 및 AUC를 생성할 것이다. 실질적으로 일정한 약동학적 값은 구체예 A-G를 포함하지만 이에 제한되지 않는 조성물 또는 제형의 단일 또는 다중 용량을 미국 FDA 지침 문서에 기재된 바와 같이 공복 상태의 환자 또는 건강한 대상에게 투여한 후 얻은 측정된 약동학적 값이 동일한 조성물이 미국 FDA 지침 문서에 기재된 바와 같이 식이 상태의 동일한 환자 또는 건강한 대상에게 투여될 때 40% 이상 변하지 않음, 바람직하게는 30% 이상 변하지 않음, 가장 바람직하게는 20% 이상 변하지 않음을 의미한다. 예를 들어, 공복 상태의 환자에게 단일 용량 투여 후 3 시간의 Tmax가 얻어지는 경우, 1.8 시간 내지 4.2 시간 범위의 Tmax가 실질적으로 일정한 것으로 간주될 것이며, 즉, 3 시간 ± 40%이다.
본 발명의 바람직한 특정 구체예에서, 구체예 A-G를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명에 따라 제조된 조성물 또는 제형의 단일 경구 용량 투여는 식이 및 공복 상태에서 투여될 때 생물학적으로 동등하거나 음식 효과를 나타내지 않을 것이다. 용어 "생물학적 동등성(bioequivalent)" 및 "음식 효과 없음"은 미국 FDA 지침 문서에 따라 사용된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 구체예 A-G를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명에 따라 제조된 조성물 또는 제형의 단일 경구 투여는 약 0.60 내지 약 2.5, 바람직하게는 약 0.70 내지 약 2.0, 더욱 바람직하게는 약 0.75 내지 약 1.5, 가장 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.25의 음식과 함께 투여되는 KI Cmax 대 음식 없이 투여되는 KI Cmax의 비율 (Cmax 식이/Cmax 공복)을 생성할 것이다. 유사하게, 본 발명의 특정 구체예에서, 구체예 A-G를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명에 따라 제조된 조성물 또는 제형의 단일 경구 투여는 약 0.60 내지 약 2.5, 바람직하게는 약 0.70 내지 약 2.0, 더욱 바람직하게는 약 0.75 내지 약 1.5, 가장 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.25의 음식과 함께 투여되는 약제학적 조성물의 KI AUC0-∞ 대 음식 없이 투여되는 약제학적 조성물의 KI AUC0-∞의 비율(AUC0-∞ 식이 /AUC0-∞ 공복)을 생성할 것이다.
구체예 A-G를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 조성물 또는 제형의 경구 투여시, KI 혈장 프로파일이 수득되고 여기서 적어도 하나의 약동학적 파라미터가 식이 및 공복 상태에서 약 40% 미만 상이하다. 다양한 구체예에서, 약동학적 파라미터는 식이 및 공복 상태에서 약 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 미만으로 달라질 수 있다. 음식과 무관한 약동학적 파라미터는 Cmax, AUC, Tmax, 또는 이들의 조합일 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 특정 구체예는 환자에게 구체예 A-G에 기재된 하나 이상의 제형을 경구 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자의 암 치료 방법을 포함하고 여기서 투여는 음식과 함께이거나 함께가 아닐 수 있고 여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 특히 KI 라우릴 설페이트의 용량은 용량 조정 또는 투여 시간 변화를 필요로 하지 않는다.
특정 구체예에서, 본 발명에 따라 제조된 조성물 또는 제형의 투여는 미국 FDA에 의해 현재 승인된 KI 염기의 양 감소를 허용하면서 여전히 동등한 치료 수준을 얻는다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙의 일일 양에서 최소 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 40%, 45% 또는 50% 감소를 허용할 것이며 여전히 동등한 치료 수준, 즉, 동등한 혈장 수준을 제공할 것이다.
표 3은 부 바람직한 KI에 대해 현재 미국 FDA 승인된 용량을 나타낸다:
Figure pct00010
특정 구체예에서, 본 발명의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 구체적으로 KI 라우릴 설페이트 염의 경구 투여는 유사한 약동학을 유지하면서 표 3에 보고된 KI 유리 염기의 총 일일 권장 용량의 최소 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 40%, 45% 또는 50% 감소를 허용할 것이다. 예를 들어, 닐로티닙 하이드로클로라이드에 대해 현재 승인된 일일 용량은 닐로티닙의 유리 염기 양을 기준으로 600-800 mg이다. 닐로티닙 라우릴 설페이트 염의 경구 투여는 Cmax, Tmax 및/또는 AUC와 같은 동일하거나 실질적으로 유사한 약동학을 유지하면서 일일 용량을 최소 25% 감소, 즉 450-600 mg을 허용할 것이다. 대안적으로, (하이드로클로라이드로서) 800 mg의 닐로티닙을 투여받은 환자는 유사한 닐로티닙 혈장 수준을 유지하면서 (라우릴 설페이트로서) 600 mg의 닐로티닙을 투여받을 수 있을 것이다.
많은 KI 약물의 용해도가 pH 의존성이다. 많은 KI의 용해도가 pH 증가에 따라 감소한다. KI 약물을 복용하는 환자는 또한 위산 분비를 감소시키거나 위 pH를 증가시키기 위한 제산제, H2 길항제 또는 양성자 펌프 억제제와 같은 위산 감소제를 받거나 공동 투여될 수 있다. 위산 감소제는 환자의 위의 pH를 증가시킬 것이므로, 공동 투여되는 KI 약물의 용해도가 환자의 위에서 감소하여 감소된 흡수를 야기할 것이다. 이러한 감소된 흡수 또는 위산 감소제 효과를 피하기 위해, 환자는 KI 약물을 사용한 치료 동안 KI 약물을 복용하기 최소 두 시간 전 또는 두 시간 후에 제산제를 복용하거나 H2 길항제 또는 양성자 펌프 억제제의 사용을 중단하도록 경고받는다. 본 발명은 KI 약물로 치료하는 동안 제산제의 엇갈린 투여 또는 H2 길항제 또는 양성자 펌프 억제제의 사용 중단의 필요성을 피한다. 본 발명의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 구체적으로 KI 라우릴 설페이트 염은 환자 또는 건강한 대상에게 경구로 투여될 수 있고 투여가 위산 감소제와 함께 일어나는지 여부에 관계 없이 유사하거나 실질적으로 일정한 약동학적 값, 예컨대 Tmax, Cmax 및 AUC를 생성할 것이다. 실질적으로 일정한 약동학적 값은 구체예 A-G를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 조성물 또는 제형을 위산 감소제와 함께 공복 상태에서 환자 또는 건강한 대상에게 단일 또는 다중 용량 투여한 후 수득한 Cmax 및/또는 AUC와 같은 측정된 약동학적 값이 동일한 조성물이 위산 감소제 없이 공복 상태에서 동일한 환자 또는 건강한 대상에게 투여될 때 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 초과하여 변화하지 않음을 의미한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 구체예 A-G를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명에 따라 제조된 조성물 또는 제형의 단일 경구 투여가 약 0.60 내지 약 2.5, 바람직하게는 약 0.70 내지 약 2.0, 더욱 바람직하게는 약 0.75 내지 약 1.5, 가장 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.25의 위산 감소제와 함께 투여되는 KI Cmax 대 위산 감소제 없이 투여되는 KI Cmax의 비율(Cmax w/위산 감소/Cmax w/o 위산 감소)을 생성할 것이다. 유사하게, 본 발명의 특정 구체예에서, 구체예 A-E를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명에 따라 제조된 조성물 또는 제형의 단일 경구 투여는 약 0.60 내지 약 2.5, 바람직하게는 약 0.70 내지 약 2.0, 더욱 바람직하게는 약 0.75 내지 약 1.5, 가장 바람직하게는 약 0.80 내지 약 1.25의 위산 감소제와 함께 투여되는 약제학적 조성물의 KI AUC0-∞ 대 위산 감소제 없이 투여되는 약제학적 조성물의 KI AUC0-∞의 비율(AUC0-∞ w/위산 감소/AUC0-∞ w/o 위산 감소)을 생성할 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 표 2에 열거된 병태를 치료하기 위해 구체예 A-G의 제형, 표 1에 열거된 보수티닙, 다사티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 및 파조파닙의 양을 사용할 것이며 투여는 위산 감소제의 공동 투여와 함께 또는 공동 투여 없이 경구일 것이고 투여가 위산 감소제와 함께 일어나는지에 관계 없이 투여는 실질적으로 일정한 약동학적 값, 예컨대 Tmax, Cmax 및 AUC를 생성할 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 환자에게 구체예 A-G에 기재된 하나 이상의 제형을 경구 투여하고 위산 감소제를 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자의 암 치료 방법을 포함하고, 여기서 KI C8-C16 지방족 설페이트 염, 특히 KI 라우릴 설페이트의 용량은 용량 조정 또는 투여 시간 변화를 필요로 하지 않는다. 이 구체예에서 특히 유용한 KI의 예는 보수티닙, 다사티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 및 파조파닙이고 표 2에 열거된 특정 암을 치료하기 위해 표 1에 열거된 양이다.
구체예의 설명
다음은 예시로만 제공되며 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1
2.48g의 닐로티닙 하이드로클로라이드 일수화물을 1900 mL의 0.1N 염산 용액에 용해시키고 1.16g의 소듐 라우릴 설페이트를 100 mL의 0.1N 염산 용액에 용해시켜 A 닐로티닙 라우릴 설페이트 염을 제조했다. 닐로티닙 하이드로클로라이드 일수화물 및 소듐 라우릴 설페이트가 용해되면, 두 용액을 잘 혼합하고 24 시간 동안 교반했다. 침전된 닐로티닙 라우릴 설페이트를 상부 액체를 제거하여 수집하고 40℃에서 18 시간 동안 건조시켰다.
실시예 2
아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙의 라우릴 설페이트 염은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙을 적합한 용매, 예컨대 0.1 N HCl 또는 0.1 N HCl 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 C1-C6 알코올의 조합에 용해시키고 소듐 라우릴 설페이트 또는 소듐 라우릴 설페이트의 수용액을 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙 용액에 첨가하여 형성될 수 있다.
실시예 3
실시예 1에서 제조된 닐로티닙 라우릴 설페이트 (건조 침전물)를 CAPMUL® MCM (글리세릴 카프릴레이트/카프레이트) 및 KOLLIPHOR® EL (폴리옥실 35 피마자유)과 혼합하고 액체 혼합물을 크기 00 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 닐로티닙 라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00011
실시예 4
1940 mg의 닐로티닙 라우릴 설페이트 (건조 침전물) 및 1040 mg의 폴록사머 188을 5 mL의 에탄올에 용해시켜 닐로티닙 라우릴 설페이트 캡슐을 제조했다. 용액을 3100 mg의 AVICEL PH 101 (미세결정질 셀룰로스) 및 3100 mg의 락토스와 수동으로 혼합했다. 생성된 과립을 건조하고 60 메쉬 스크린을 통해 밀링하고, 210 mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 1040 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 및 100 mg의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩했다. 건조 고체 블렌드를 크기 00 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00012
실시예 5
실시예 3 및 4에서 제조된 것과 유사하지만 약 50 mg 닐로티닙 유리 염기를 제공하는 특정 중량으로 조정된 캡슐을 공복 상태의 여섯 (6) 마리의 건강한 성체 비글 개에게 시판되는 200 mg TASIGNA 캡슐을 4 캡슐로 분할하여 수득한 캡슐(각각 50 mg의 닐로티닙 유리 염기에 해당하는 것을 포함함)과 함께 단일-중심, 단일-용량 연구에서 투여했다. 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 및 24 시간에 채취했다. 평균 닐로티닙 혈장 값은 다음과 같이 결정되었다:
Figure pct00013
평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 1에 나타난다.
연구로부터의 개별 데이터가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 6
캡슐 제형은 실시예 3에 기재된 절차를 사용하여 실시예 1 및 2에서 제조된 바와 같이 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙의 라우릴 설페이트 염을 사용하여 제조될 수 있다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00019
실시예 7
캡슐 제형은 실시예 4에 기재된 절차를 사용하여 실시예 1 및 2에서 제조된 바와 같이 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙의 라우릴 설페이트 염을 사용하여 제조될 수 있다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00020
실시예 8
캡슐 제형은 실시예 3에 기재된 절차를 사용하여 실시예 1 및 2에서 제조된 바와 같이 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙의 라우릴 설페이트 염을 사용하여 제조될 수 있다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00021
실시예 9
2.92g의 닐로티닙 하이드로클로라이드 일수화물을 1900 mL의 0.1N 염산 용액에 용해시키고 1.50g의 소듐 라우릴 설페이트를 100 mL의 0.1N 염산 용액에 용해시켜 A 닐로티닙 라우릴 설페이트 염을 제조했다. 닐로티닙 하이드로클로라이드 일수화물 및 소듐 라우릴 설페이트가 용해되면, 두 용액을 조합하고, 잘 혼합하고 24 시간 동안 교반했다. 침전된 닐로티닙 라우릴 설페이트를 상부 액체를 제거하여 수집하고 수집된 침전물을 40℃에서18 시간 동안 건조시켰다.
닐로티닙 라우릴 설페이트 (건조 침전물)를 CAPMUL ® MCM (글리세릴 카프릴레이트/카프레이트) 및 KOLLIPHOR® EL (폴리옥실 35 피마자유)과 혼합하고 액체 혼합물을 크기 00 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 닐로티닙 라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00022
실시예 10
실시예 9에 따라 제조된 캡슐은 공복 및 식이 상태에서 아홉 (9) 명의 건강한 대상에게 투여되었다. 투여는 무작위화, 공개 표지, 단일 용량, 3회 치료, 3 시퀀스, 3 기간, 및 투여 사이에 최소 5-일 휴지기가 있는 교차 설계였다. 기준 약물 (Ref)은 200 mg의 강도를 갖는 TASIGNA 캡슐, 닐로티닙 HCl (유리 염기)이었고 테스트 약물 (테스트)은 실시예 9의 절차에 따라 제조되었지만 약 50 mg의 닐로티닙 유리 염기를 포함하는 캡슐이었다. 본원의 실시예 5에 보고된 결과에 기초하여, 선택된 테스트 캡슐의 용량은 100 mg이었다 (2 캡슐, 각각의 캡슐은 50 mg 닐로티닙 유리 염기 포함). 이 연구에 등록된 아홉 (9) 명의 건강한 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스 중 하나로 무작위 배정되었다.
Figure pct00023
각각의 치료 기간 동안, 혈액 샘플을 0 (투여 전), 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 24, 36 및 48 시간에 채취했다. AUC0-48, AUC0-∞, Cmax, Tmax, 및 T1/2를 비구획 분석에 기반하여 각각의 대상에 대해 결정했다. 연구 결과는 200 mg 용량으로 정규화되었고 표 1에 요약된다. Ln-변환된 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax는 ANOVA로 분석되었다. 순서, 대상 (순서), 기간 및 치료 효과가 모델에 포함되었다. 테스트 및 기준 투여로부터 획득한 데이터의 비교가 표 2에 나타난다. 데이터는 본 발명의 조성물이 미국 FDA 승인 닐로티닙 HCl에 비해 Cmax가 3.4 배 증가하고 AUC가 2.3 배 증가함을 보여준다. 데이터는 또한 본 발명의 조성물이 음식 효과를 나타내지 않음 즉 본 발명의 조성물이 공복 및 식이 상태에서 유사한 약동학을 나타냄을 보여준다.
Figure pct00024
Figure pct00025
연구로부터 획득한 200mg 용량으로 정규화된 개별 대상 데이터가 다음과 같다:
공복 상태의 기준 약물 (TASIGNA® (농도 (ng/mL))
Figure pct00026
공복 상태에서 테스트 약물 (농도 (ng/mL))
Figure pct00027
식이 상태에서 테스트 약물 (농도 (ng/mL))
Figure pct00028
정규화된 평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 2에 나타난다.
실시예 11
253.0 mg의 다사티닙 일수화물을 1000 mL의 0.1N 염산 용액에 용해시키고 432.0 mg의 소듐 라우릴 설페이트를 100 mL의 0.1N 염산 용액에 용해시켜 다사티닙 라우릴 설페이트 염을 제조했다. 다사티닙 일수화물 및 소듐 라우릴 설페이트가 용해되면, 두 용액을 조합하고, 잘 혼합하고 20 시간 동안 방치했다. 침전된 다사티닙 라우릴 설페이트를 상부 액체를 제거하여 수집하고 수집된 침전물을 50℃에서 20 시간 동안 건조시켰다.
약 10.44 mg의 침전물을 50 mL의 메탄올에 용해시키고 5 분의 초음파 처리 및 5 분의 교반이 이어지고 용액이 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 거쳐 침천물을 분석했다. 분석 결과는 침전물이 다사티닙 디라우릴 설페이트를 포함함을 나타냈다.
실시예 12
다사티닙 모노라우릴 설페이트 염은 다음의 일반적 절차에 의해 제조되었다:
a. 13 g의 다사티닙 일수화물 (다사티닙·H2O) 및 650 mL의 메탄올 (50V)을 조합하고 50-55℃에서 교반했다;
b. 7.4 g의 소듐 라우릴 설페이트 (SLS) (다사티닙·H2O에 대해 1 몰당량)를 39 mL의 메탄올 (3V) 및 25.7 mL의 1 N HCl (SLS에 대해 1 몰당량)과 조합했다;
c. 단계 (b)의 조성물을 단계 (a)의 조성물에 첨가하고 온도를 50-55℃로 유지하면서 30 분 동안 교반한 다음, 약 한 시간 동안 실온으로 냉각시켰다;
d. 650 mL의 정제수 (50V)를 단계 (c)의 반응 물질에 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반했다.
e. 용매를 단계 (d)의 반응 물질로부터 제거하고 잔류물을 수집했다;
f. 260 mL의 에틸 아세테이트 (20V)를 단계 (e)의 잔류물에 첨가하고 생성된 반응 물질을 130 mL의 류제수로 세 번 (10V x 3) 세척했다;
g. 유기 추출물을 조합하고 130 mL의 메탄올 (10V)을 첨가했다;
h. 단계 (g)의 반응 물질을 진공에서 40℃에서 6 시간 동안 건조시켜 미정제 다사티닙 모노라우릴 설페이트 (다사티닙-1LS)를 수득했다;
i. 미정제 다사티닙-1LS를 130 mL의 헥산 (10 V)과 조합하고 30 분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 헥산으로 세척하고 진공에서 40℃에서 16 시간 동안 건조하여 다사티닙-1LS를 백색 분말로 수득했고 이는 99% 초과의 크로마토그래피 순도를 나타냈다.
백색 분말 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염에 대한 X-선 분말 회절 패턴 ("XRPD")이 도 3에 나타난다. XRPD는 GADDS가 구비된 D8 Discover (Bruker AXS Gmbh, Karlsruhe, Germany) (GADDS: General Area Diffraction Detection System)를 사용하고 다음 테스트 조건을 사용하여 얻었다:
Cukα1+2 = 1.54184 Å,
40 kV 40 mA
빔 크기: 1.0 mm (콜리메이터 시스템이 1000 μm2 표면적의 분석을 허용함)
검출기 유형: Vantec-2000 (14×14 cm2 면적 및 2048×2048 픽셀 밀도)
샘플 대 검출기 거리: 15.05 cm
300sec/프레임 (노출 시간은 프레임당 300 s였다).
위의 합성은 여러 번 수행되었으며 결과는 다음 표에 요약되어 있다.
Figure pct00029
실시예 13
다사티닙 디라우릴 설페이트 염은 다음의 일반적 절차에 의해 제조되었다:
a. 10 g의 다사티닙·H2O 및 500 mL의 메탄올 (50V)을 조합하고 50-55℃에서 교반했다;
b. 11.4 g의 SLS (다사티닙·H2O에 대해 2 몰당량)를 30 mL의 메탄올 (3V) 및 79 mL의 1 N HCl (SLS에 대해 2 몰당량)과 조합했다;
c. 단계 (b)의 조성물을 단계 (a)의 조성물에 첨가하고 온도를 50-55℃로 유지하면서 30 분 동안 교반한 다음, 약 한 시간 동안 실온으로 냉각시켰다;
d. 500 mL의 정제수 (50V)를 단계 (c)의 반응 물질에 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반했다.
e. 용매를 단계 (d)의 반응 물질로부터 제거하고 잔류물을 수집했다;
f. 200 mL의 에틸 아세테이트 (20V)를 단계 (e)의 잔류물에 첨가하고 생성된 반응 물질을 100 mL의 정제수로 세 번 (10V x 3) 세척했다;
g. 유기 추출물을 조합하고 100 mL의 메탄올 (10V)을 첨가했다;
h. 단계 (g)의 반응 물질을 진공에서 40℃에서 6 시간 동안 건조시켜 미정제 다사티닙 디라우릴 설페이트 (다사티닙-2LS)를 수득했다;
i. 미정제 다사티닙-2LS를 100 mL의 헥산 (10 V)과 조합하고 30 분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 헥산으로 세척하고 진공에서 40℃에서 16 시간 동안 건조하여 다사티닙 디라우릴 설페이트를 백색 분말로 수득했고 이는 99% 초과의 크로마토그래피 순도를 나타냈다.
백색 분말 다사티닙 디라우릴 설페이트 염에 대한 XRPD가 도 4에 나타난다. XRPD는 GADDS가 구비된 D8 Discover (Bruker AXS Gmbh, Karlsruhe, Germany) (GADDS: General Area Diffraction Detection System)를 사용하고 다음 테스트 조건을 사용하여 얻었다:
Cukα1+2 = 1.54184 Å,
40 kV 40 mA
빔 크기: 1.0 mm (콜리메이터 시스템이 1000 μm2 표면적의 분석을 허용함)
검출기 유형: Vantec-2000 (14×14 cm2 면적 및 2048×2048 픽셀 밀도)
샘플 대 검출기 거리: 15.05 cm
300sec/프레임 (노출 시간은 프레임당 300 s였다).
위의 합성은 여러 번 수행되었으며 결과는 다음 표에 요약되어 있다.
Figure pct00030
실시예 14
1.012g의 다사티닙 일수화물을 1800 mL의 0.1N 염산 (HCl) 용액에 용해시키고 1.728g의 소듐 라우릴 설페이트를 200 mL의 0.1N 염산 (HCl) 용액에 용해시켜 다사티닙 라우릴 설페이트 염을 제조했다. 다사티닙 일수화물 및 소듐 라우릴 설페이트가 용해되면, 두 용액을 잘 혼합하고, 5330 mL의 총 부피까지 0.1N HCl로 희석하고 2 시간 동안 교반했다. 침전된 다사티닙 라우릴 설페이트를 상부 액체를 제거하여 수집하고 50℃에서 20 시간 동안 건조시켰다.
실시예 15
실시예 14에서 제조된 522.0 mg의 다사티닙 라우릴 설페이트 (건조 침전물)를 2100.0 mg의 CAPMUL® MCM (글리세릴 카프릴레이트/카프레이트) 및 525.0 mg의 KOLLIPHOR® EL (폴리옥실 35 피마자유)과 혼합하고 현탁액 혼합물을 크기 00 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 다사티닙 라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00031
실시예 16
파조파닙 모노라우릴 설페이트 염은 다음의 일반적 절차에 의해 제조되었다:
a. 20 g의 파조파닙 하이드로클로라이드 (PZB·HCl), 200 mL 메탄올 (10V) 및 400 mL 정제수 (20V)를 조합하고 50-55℃에서 교반했다;
b. 12.17 g 소듐 라우릴 설페이트 (SLS) (PZB·HCl에 대해 1 몰당량)를 60 mL의 메탄올 (3V) 및 60 mL의 정제수 (3V)와 조합했다;
c. 단계 (b)의 조성물을 단계 (a)의 조성물에 첨가하고 온도를 50-55℃로 유지하면서 30 분 동안 교반한 다음, 약 한 시간 동안 실온으로 냉각시켰다;
d. 400 mL의 정제수 (20V)를 단계 (c)의 냉각된 반응 물질에 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반했다;
e. 단계 (d)의 침전물 (백색 결정)을 여과에 의해 수집하고, 100 mL의 정제수 (5V)로 세척하여 미정제 파조파닙 모노라우릴 설페이트 (PZB-1LS)를 수득했다;
f. 미정제 PZB-1LS를 200 mL의 정제수 (10 V)와 조합하고 30 분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 100 mL의 정제수 (5 V)로 세척하고 진공에서 건조하여 28 g의 PZB-1LS를 백색 분말로 수득했고 이는 크로마토그래피 순도 100% 및 94%의 수율을 나타냈다.
위에서 제조된 파조파닙 모노라우릴 설페이트 및 파조파닙 하이드로클로라이드의 시판되는 샘플의 용해도는 샘플을 300 mL의 37°C의 지정된 매질에 첨가하고 최소 18 시간 동안 진탕 또는 교반하여 포화 상태를 얻어 측정되었다. 반응 물질을 여과하고 여액을 HPLC로 측정했다.
Figure pct00032
실시예 17
PZB-1LS 염을 실시예 16의 절차에 의해 제조했고 여기서 17.4 g의 PZB·HCl 및 10.58 g의 SLS를 출발 물질로 사용했다. 상기 과정은 99.99%의 크로마토그래피 순도를 갖는 20.5 g의 PZB-1LS (80% 수율)를 생성했다.
실시예 18
실시예 16 & 17의 절차에 따라 제조된 1009.7 mg의 PZB-1LS, 4981.0 mg의 CAPMUL® 808G (글리세릴 mono카프릴레이트), 1.25 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔, 281.8 mg의 PURAC® FCC 88 (락트산), 및 960.1 mg의 KOLLIPHOR® ELP (폴리옥실 35 피마자유)를 혼합하고 액체 혼합물을 크기 0 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 파조파닙 라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00033
상기 파조파닙 모노라우릴 설페이트 캡슐은 다음의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법을 사용하여 테스트되었다:
Figure pct00034
이동상 A는 100/0.1의 부피비의 물/트리플루오르아세트산이었다.
이동상 B는 100/0.1의 부피비의 아세토니트릴/트리플루오르아세트산이었다.
약 8.0 mg의 파조파닙 모노라우릴 설페이트를 25 mL 호박색 부피 플라스크에 계량하고, 50/50/0.1의 부피비로 아세토니트릴/물/트리플루오르아세트산을 포함하는 약 20 mL의 희석제를 첨가하고, 약 5 분 동안 초음파 처리하고 파조파닙 모노라우릴 설페이트가 용해될 때까지 약 5 분 동안 약 800 rpm에서 교반하여 테스트 샘플을 제조했다. 테스트 샘플이 mL당 약 0.20 mg의 파조파닙이 되도록 추가 희석제를 첨가한다.
HPLC 테스트 결과는 다음과 같았다:
Figure pct00035
RRT = 상대 체류 시간.
캡슐을 어린이 보호 마개 및 포일 인덕션 씰이 있는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 보관했다 (126 c.c, 2~3g의 실리카겔 포함).
상기 표는 캡슐이 0.5% 이하("NMT")의 임의의 개별 불순물, 바람직하게는 NMT 0.35%의 임의의 개별 불순물, 가장 바람직하게는 NMT 0.25%의 임의의 개별 불순물을 갖고 총 불순물이 NMT 1.0%, 바람직하게는 NMT 0.75%, 가장 바람직하게는 NMT 0.60%이어야 함을 입증한다.
파조파닙 모노라우릴 설페이트 캡슐은 500 ml의 0.1 N HCl로 75 rpm에서, 싱커를 사용하거나 사용하지 않고 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하는 시험관 내 테스트의 45 분 이내에 90% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상의 파조파닙을 방출한다.
실시예 19
226 mg의 폴록사머 188을 1.2 g의 에탄올에 용해시켜 파조파닙 라우릴 설페이트 캡슐을 제조했다. 용액을 실시예 16 및 17의 절차에 따라 제조된 2421 mg의 PZB-1LS, 1398.3 mg의 락토스 일수화물 및 238.9 mg의 폴리비닐 피롤리돈과 수동으로 혼합했다. 생성된 과립을 건조하고 60 메쉬 스크린을 통해 밀링하고, 28.1 mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 216.2 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트, 1259.1 mg의 락토스 일수화물 및 29.2 mg의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩했다. 건조 고체 블렌드를 크기 0 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00036
Figure pct00037
상기 파조파닙 모노라우릴 설페이트 캡슐은 실시예 18에 기재된 HPLC 방법을 사용하여 테스트되었고 다음 결과를 얻었다:
Figure pct00038
캡슐을 어린이 보호 마개 및 포일 인덕션 씰이 있는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 보관했다 (126 c.c, 2~3g의 실리카겔 포함).
상기 표는 캡슐이 NMT 0.5%의 임의의 개별 불순물, 바람직하게는 NMT 0.35%의 임의의 개별 불순물, 가장 바람직하게는 NMT 0.25%의 임의의 개별 불순물을 갖고 총 불순물이 NMT 1.0%, 바람직하게는 NMT 0.75%, 가장 바람직하게는 NMT 0.60%이어야 함을 입증한다.
파조파닙 모노라우릴 설페이트 캡슐은 500 ml의 0.1 N HCl로 75 rpm에서, 싱커를 사용하거나 사용하지 않고 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하는 시험관 내 테스트의 45 분 이내에 90% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상의 파조파닙을 방출해야 한다.
실시예 20
50 mg의 파조파닙 유리 염기에 해당하는 PZB-1LS를 포함하는 실시예 18 및 19에서 제조된 캡슐을 공복 상태의 여섯 (6) 마리의 건강한 성체 비글 개에게 시판되는 200 mg VOTRIENT FILM COATED 정제(216.7 mg의 파조파닙 HCl 포함)의 내용물을 4 캡슐(각각의 캡슐은 50 mg의 파조파닙 유리 염기에 해당하는 파조파닙 하이드로클로라이드를 포함)로 분할하여 수득한 캡슐과 함께 단일-중심, 단일-용량 연구에서 투여했다. 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에 채취했다. 평균 파조파닙 혈장 값은 다음과 같이 결정되었다:
Figure pct00039
평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 5에 나타난다.
연구로부터의 개별 데이터가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 21
닌테다닙 디라우릴 설페이트 염은 다음의 일반적 절차에 의해 제조되었다:
a. 15 g의 닌테다닙 에실레이트를 에틸 아세테이트/10% 수성 NaHCO3 (450 ml/150 ml) (30V/10V)의 공용매에 첨가하고 40℃에서 1 시간 동안 교반했다;
b. 단계 (a)의 반응 혼합물의 유기층을 분리하고 150 mL의 정제수 (10V x 2)로 두 번 세척했다;
c. 단계 (b)의 유기 추출물을 조합하고 농축시켜 닌테다닙 유리 염기를 황색 분말 (12.3 g, 98.7% 수율);로 수득했다;
d. 738 mL의 메탄올 (60V)을 12.3 g의 닌테다닙 유리 염기에 첨가하고 혼합물을 50-55℃에서 교반했다;
e. 13.1 g의 SLS (닌테다닙에 대해 2 몰당량)를 36.9 mL 메탄올/90 mL 1 N HCl (3V)의 공용매에 용해시켜 SLS 용액을 제조했다;
f. 단계 (e)의 SLS 용액을 단계 (d)의 혼합물에 첨가하고 50-55℃에서 30 분 동안 교반했다;
g. 246 mL의 정제수 (20V)를 단계 (f)의 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반했다;
h. 단계 (g)의 침전물 (결정)을 여과에 의해 수집하고, 61.5 mL의 정제수 (5V)로 세척하여 미정제 닌테다닙 디라우릴 설페이트를 수득했다;
i. 미정제 닌테다닙 디라우릴 설페이트를 123 mL의 정제수 (10 V)와 조합하고, 30 분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 61.5 mL의 정제수 (5 V)로 세척하고 진공에서 건조하여 21.83 g의 닌테다닙 디라우릴 설페이트를 황금색 분말로 얻었고 이는 크로마토그래피 순도 100% 및 89.3%의 수율을 나타냈다.
실시예 21A
닌테다닙 디라우릴 설페이트 정제 제형을 다음의 습식 과립화 공정에 의해 제조했다:
(i) 실시예 21의 절차에 따라 제조된 9.940 g의 닌테다닙 디라우릴 설페이트를 1.800 g의 폴록사머 407 및 1.575 g의 폴록사머 188과 혼합했다;
(ii) 단계 (i)의 혼합물은 1.500 g의 알코올 (95%) 및 1.500 g의 정제수를 포함하는 용액으로 과립화된다;
(iii) 6.000 g의 무수 락토스 및 8.278 g의 미세결정질 셀룰로스를 40 메쉬 체에 통과시키고, 단계 (ii)의 과립에 첨가하고 생성된 조성물을 블렌딩한다;
(iv) 단계 (iii)의 블렌드를 50℃ 오븐에서 건조시켜 알코올 및 물을 증발시키고 건조 후 40 메쉬 체에 통과시킨다;
(v) 단계 (iv)의 건조되고 체별된 물질을 40 메쉬 체에 통과된 0.600 g의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 7,000,000의 평균 분자량을 갖는 1.500 g의 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox WSR303)와 혼합한다;
(vi) 0.007 g의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 40 메쉬 체에 통과시키고, 단계 (v)의 조성물에 첨가하고 혼합했다;
(vii) 0.300 g의 마그네슘 스테아레이트를 40 메쉬 체에 통과시키고, 단계 (vi)의 조성물에 첨가하고 블렌딩하여 최종 블렌드를 수득했다;
(viii) 최종 블렌드를 캡슐 형상 펀치 (17.5 mm 길이 및 7.1 mm 폭)을 사용하여 약 10 kp의 목표 경도를 갖는 정제로 압축했다.
정제의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00045
실시예 21B
닌테다닙 디라우릴 설페이트 정제 제형을 실시예 21A에 기재된 절차에 의해 제조했고 정제의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00046
실시예 21C
실시예 21A 및 21B에서 제조된 제형 (n=2)을 675 ml의 0.1 N HCl로 2 시간 동안에 이어서 6.8로 pH를 변화시키고 (최종 부피: 900 ml) 0.1% 소듐 라우릴 설파이트로 100 rpm에서, 싱커를 사용하여 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트했다. 용해 테스트 결과는 다음과 같다:
Figure pct00047
실시예 21A 및 21B에서 제조된 제형 (n=2)을 6.8의 pH를 갖는 900 ml의 수성 매질 및 0.1% 소듐 라우릴 설파이트로 100 rpm에서, 싱커를 사용하여 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 또한 테스트했다. 용해 테스트 결과는 다음과 같다:
Figure pct00048
상기 시험관 내 용해 데이터는 본 발명에 따라 제조된 제형이 1일 1회 또는 2회 투여를 허용하는 지속 방출 특성을 나타낼 수 있음을 입증한다. 예를 들어, 지속 방출 제형은 75 rpm에서 6.8의 pH를 갖는 900 ml의 수성 매질 및 0.1% 소듐 라우릴 설파이트와 함께 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트될 때 다음과 같이 닌테다닙 라우릴 설페이트 염을 방출할 것이다:
Figure pct00049
실시예 21A 및 21B에서 제조된 제형을 다음 HPLC 방법을 사용하여 불순물에 대해 또한 테스트했다:
Figure pct00050
이동상 A는 100% 아세토니트릴이었다.
이동상 B는 0.0075M 디암모늄 하이드로젠 포스페이트 (pH 6.4 ± 0.2)였다.
정제를 분쇄하고 분쇄된 물질을 100 mL 호박색 부피 플라스크에 옮기고, 약 80 mL의 메탄올을 첨가하고, 물질이 붕해될 때까지 약 120 분 이상 교반하고, 추가 15 분 동안 초음파 처리하고 약 800 rpm에서 약 10 분 동안 교반하여 테스트 샘플을 삼중으로 제조했다. 생성된 조성물을 0.45μm 나일론 필터를 통해 여과하고 처음 3 mL의 여과액을 버린다.
실시예 21A 및 21B에서 제조된 닌테다닙 디라우릴 설페이트 정제는 다음 불순물 프로파일을 갖는 것으로 결정되었다:
Figure pct00051
상기 데이터는 본 발명의 닌테다닙 라우릴 설페이트 제형이 NMT 0.5%의 임의의 개별 불순물, 바람직하게는 NMT 0.35%의 임의의 개별 불순물, 가장 바람직하게는 NMT 0.25%의 임의의 개별 불순물을 갖고 총 불순물이 NMT 1.0%, 바람직하게는 NMT 0.75%, 가장 바람직하게는 NMT 0.60%이어야 함을 입증한다.
실시예 21D
닌테다닙 디라우릴 설페이트(100 mg의 닌테다닙 유리 염기에 해당)를 포함하는 실시예 21A (테스트 제제 1 또는 T1) 및 실시예 21B (테스트 제제 2 또는 T2)에서 제조된 정제를 공복 상태의 여섯 (6) 마리의 건강한 대상에게 120.4 mg의 닌테다닙 에실레이트(100 mg의 닌테다닙 유리 염기에 해당)를 포함하는 시판되는 OFEV® 캡슐 (기준)과 함께 단일-중심, 단일-용량 연구에서 투여했다. 이 투여는 공복 상태의 건강한 대상에서의 공개 표지, 무작위, 3회 치료, 3 시퀀스, 3 기간 교차 생체이용률 연구였다. 모든 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스에 대해 무작위화되고 기간 사이에 7-일 휴약 기간이 있었다.
Figure pct00052
각각의 치료 기간 동안, 혈액 샘플을 0 (투여 전), 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24 및 48 시간에 채취했다. AUC0-24, AUC0-∞, Cmax, Tmax, 및 T1/2를 비구획 분석에 기반하여 각각의 대상에 대해 결정했다. 연구 결과는 다음 표에 요약되었다. Ln-변환된 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax는 ANOVA로 분석되었다. 순서, 대상 (순서), 기간 및 치료 효과가 모델에 포함되었다. 테스트 및 기준 투여로부터 획득한 데이터의 비교가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00053
Figure pct00054
연구로부터 획득한 개별 대상 데이터가 다음과 같다:
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
이 실시예에 제공된 평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 6에 나타난다.
실시예 22
실시예 21의 절차에 따라 제조된 2386 mg의 닌테다닙 디라우릴 설페이트 (분말)를 468 mg의 크로스카르멜로스 소듐 및 2122 mg의 무수 락토스와 수동으로 블렌딩하여 닌테다닙 디라우릴 설페이트 캡슐을 제조했다. 블렌드를 40 메쉬 스크린에 통과시켰다. 2122 mg의 미세결정질 셀룰로스 (PH102), 390 mg의 폴록사머 188 및 234 mg의 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC-H)를 40 메쉬 스크린에 통과시키고 블렌드와 혼합했다. 78 mg의 마그네슘 스테아레이트를 40 메쉬 스크린에 통과시키고 블렌드에 첨가했다. 건조된 고체 블렌드를 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00058
실시예 23
2386 mg의 실시예 21의 절차에 따라 제조된 닌테다닙 디라우릴 설페이트(분말, 80 메쉬 스크린에 통과됨)를 4649 mg의 중쇄 트리글리세라이드 (Miglyol 812N), 1920 mg의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol HP), 10 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 및 1200 mg의 레시틴의 혼합물과 혼합하여 균일한 분산물을 수득하여 닌테다닙 디라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다. 1836 mg의 경질 지방 (겔루시어 43/01)을 수조 (50℃에서 용융시키고 분산물에 첨가하여 균일한 현탁액 (반고체)을 수득했다. 반고체 현탁액을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00059
실시예 24
닌테다닙 디라우릴 설페이트 (30 mg의 닌테다닙 유리 염기에 해당)를 포함하는 실시예 22 및 23에서 제조된 캡슐을 공복 상태의 여섯 (6) 마리의 건강한 성체 비글 개에게 OFEV® 캡슐, 100 mg로부터 제조된 동등한 30 mg 캡슐(120.40 mg의 닌테다닙 에실레이트를 포함하는 시판되는 100 mg의EV® 캡슐의 내용물을 수집하고 각각의 내용물이 30 mg의 닌테다닙 유리 염기에 해당하는 새로운 캡슐에 충전하여 수득함)과 함께 단일-중심, 단일-용량 연구에서 투여했다. 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24 및 36 시간에 채취했다. 평균 닌테다닙 혈장 값은 다음과 같이 결정되었다:
Figure pct00060
평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 7에 나타난다.
연구로부터의 개별 데이터가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 25
닌테다닙 모노라우릴 설페이트 염은 다음의 일반적 절차에 의해 제조되었다:
a. 17 g의 닌테다닙 에실레이트를 에틸 아세테이트/10% 수성 NaHCO3 (510 mL/170 mL) (30V/10V)의 공용매에 첨가하고 40℃에서 1 시간 동안 교반했다;
b. 단계 (a)의 반응 물질의 유기층을 분리하고 170 mL의 정제수 (10V x 2)로 두 번 세척했다;
c. 단계 (b)의 유기 추출물을 조합하고 농축시켜 닌테다닙 유리 염기를 황색 분말 (13.4 g, 95% 수율);로 수득했다;
d. 1340 mL의 무수 에탄올 (100V)을 13.4 g의 닌테다닙 유리 염기에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 교반했다;
e. 7.16 g의 SLS (닌테다닙에 대해 1 몰당량)를 40.2 mL의 메탄올 (3V) 및 2.3 mL의 12 N HCl (1.1 몰당량)에 첨가하고 실온에서 10 분 동안 교반하고 10 mL의 10% 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반하여 SLS 용액을 제조했다;
f. 단계 (e)의 SLS 용액을 단계 (d)의 혼합물에 첨가하고 60℃에서 1 시간 동안 교반했다;
g. 단계 (f)의 반응 물질을 농축하고 268 mL의 에틸 아세테이트 (20V)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 134 mL의 정제수 (10V x 3)로 세척했다;
h. 단계 (g)의 유기 추출물을 조합하고, 농축하고 고체를 수집하고 40℃에서 16 시간 동안 진공 건조하여 16.3 g의 닌테다닙 모노라우릴 설페이트를 황색 분말로 수득했고 이는 크로마토그래피 순도 100% 및 81.5%의 수율을 나타냈다.
닌테다닙 모노라우릴 설페이트는 실시예 22 및 23에 기재된 것과 같은 경구 제형 제조에 사용될 수 있다.
실시예 25A
실시예 21 및 25에서 제조된 닌테다닙 라우릴 설페이트 염 및 닌테다닙 에실레이트의 시판되는 샘플의 용해도는 샘플을 5-20 mL의 실온의 지정된 매질에 첨가하고 최소 18 시간 동안 진탕 또는 교반하여 포화 상태를 얻어 측정되었다. 반응 물질을 여과하고 여액을 HPLC로 측정했다. 용해도 측정 결과는 다음과 같다:
Figure pct00066
실시예 25B
실시예 21 및 25에서 제조된 닌테다닙 라우릴 설페이트 염의 불순물 및 안정성이 실시예 21C에 개략된 HPLC 방법을 사용하여 측정되었다.
약 29.88 mg의 닌테다닙 모노라우릴 설페이트 또는 39.76 mg의 닌테다닙 디라우릴 설페이트 (20 mg의 닌테다닙에 해당)를 각각 계량하고 20-mL 호박색 부피 플라스크에 옮기고, 16 mL의 희석제 (메탄올)를 첨가하고, 약 5 분 동안 초음파 처리하고 완전히 용해될 때까지 800 rpm에서 약 5 분 동안 교반하여 테스트 샘플을 제조했다. 테스트 샘플이 mL당 약 1.0 mg의 닌테다닙이 되도록 추가 희석제를 첨가한다.
다음 결과를 얻었다:
Figure pct00067
상기 데이터는 닌테다닙 디라우릴 설페이트가 모노라우릴 설페이트보다 더 안정하고 본 발명의 디라우릴 및 모노라우릴 설페이트 염 모두 NMT 0.5%의 임의의 개별 불순물, 바람직하게는 NMT 0.35%의 임의의 개별 불순물, 가장 바람직하게는 NMT 0.30%의 임의의 개별 불순물을 갖고 총 불순물이 NMT 1.0%, 바람직하게는 NMT 0.75%, 가장 바람직하게는 NMT 0.60%이어야 함을 입증한다.
실시예 26
닐로티닙 디라우릴 설페이트 염은 다음의 일반적 절차에 의해 제조되었다:
a. 100 mL의 메탄올 (10V)을 10 g의 닐로티닙 HCl에 첨가했고 실온에서 교반했다;
b. 1.57 mL의 12N HCl (1.1 몰당량)을 단계 (a)의 혼합물에 첨가하고 50-55℃에서 2 시간 동안 교반했다;
c. 단계 (b)의 혼합물을 진공하에 증류시키고 잔류물을 100 mL의 헥산 (10V)과 함께 30 분 동안 교반했다;
d. 단계 (c)의 고체를 여과에 의해 단리하고, 헥산으로 세척하고 진공에서 40℃에서 3 시간 동안 건조하여 10.8 g의 닐로티닙 디하이드로클로라이드 염을 황금색 분말 (수율 98%)로 수득했다;
e. 216 mL의 메탄올 (20V)을 단계 (d)의 10.8 g의 닐로티닙 디하이드로클로라이드에 첨가하고 혼합물을 50-55℃에서 교반했다;
f. 9.76 g의 SLS (2 몰당량)를 54 mL의 메탄올 (5V)에 첨가하고 생성된 혼합물을 단계 (e)의 혼합물에 첨가하고 50-55℃에서 3 시간 동안 교반했다;
g. 단계 (f)의 반응 혼합물을 농축하고, 324 mL의 에틸 아세테이트 (30V)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 216 mL의 정제수로 세 번 (20V x 3) 세척했다;
h. 단계 (g)의 유기 추출물을 조합하고, 농축시키고 진공에서 40℃에서 6 시간 동안 건조하여 미정제 닐로티닙 디라우릴 설페이트를 수득했다;
i. 미정제 닐로티닙 디라우릴 설페이트를 108 mL의 헥산 (10V)과 조합하고 30 분 동안 교반했다;
j. 단계 (i)의 반응 혼합물로부터 고체를 여과에 의해 단리하고, 헥산으로 세척하고 진공에서 40℃에서 16 시간 동안 건조하여 10.6 g의 닐로티닙 디라우릴 설페이트를 황색 분말로 수득했고 이는 크로마토그래피 순도 99.98% 및 91%의 수율을 나타냈다.
실시예 27
닐로티닙 디라우릴 설페이트 염은 실시예 26의 절차에 의해 제조되었고 여기서 30 g의 닐로티닙 HCl 및 4.71 mL의 12 N HCl를 사용하여 32.4 g의 닐로티닙 디하이드로클로라이드 (수율 98%)을 수득했고 32.4 g의 닐로티닙 디하이드로클로라이드를 29.3 g의 SLS와 조합하여 99.97%의 크로마토그래피 순도를 갖는 48.5 g의 닐로티닙 디라우릴 설페이트 (90% 수율)를 수득했다.
실시예 28
닐로티닙 디라우릴 설페이트 염은 다음의 일반적 절차에 의해 제조되었다:
a. 768 mL의 메탄올 (30V)을 25.6 g의 닐로티닙 HCl에 첨가하고 실온에서 교반했다;
b. 4.02 mL의 12N HCl (1.1 몰당량)을 단계 (a)의 혼합물에 첨가하고 50-55℃에서 2 시간 동안 교반했다;
c. 단계 (b)의 혼합물을 진공하에 증류시키고 잔류물을 256 mL의 헥산 (10V)과 함께 30 분 동안 교반했다;
d. 단계 (c)의 고체를 여과에 의해 단리하고, 헥산으로 세척하고 진공에서 40℃에서 3 시간 동안 건조하여 25.7 g의 닐로티닙 디하이드로클로라이드 염을 황금색 분말 (수율 92%)로 수득했다;
e. 514 mL의 메탄올 (20V)을 단계 (d)의 25.7 g의 닐로티닙 디하이드로클로라이드에 첨가하고 혼합물을 50-55℃에서 교반했다;
f. 23.2 g의 SLS (2 몰당량)를 128.5 mL의 메탄올 (5V)에 첨가하고 생성된 혼합물을 단계 (e)의 혼합물에 첨가하고 50-55℃에서 3 시간 동안 교반했다;
g. 단계 (f)의 반응 혼합물을 농축하고, 771 mL의 에틸 아세테이트 (30V)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 514 mL의 정제수로 세 번 (20V x 3) 세척했다;
h. 유기 추출물을 조합하고, 농축시키고 진공에서 40℃에서 6 시간 동안 건조하여 미정제 닐로티닙 디라우릴 설페이트를 수득했다;
i. 미정제 닐로티닙 디라우릴 설페이트를 257 mL의 헥산 (10V)과 조합하고 30 분 동안 교반했다;
j. 단계 (i)의 반응 혼합물로부터 고체를 여과에 의해 단리하고, 헥산으로 세척하고 진공에서 40℃에서 16 시간 동안 건조하여 36.5 g의 닐로티닙 디라우릴 설페이트를 황금색 분말로 수득했고 이는 크로마토그래피 순도 99.93% 및 85%의 수율을 나타냈다.
실시예 29
실시예 26, 27 및 28에서 제조된 닐로티닙 디라우릴 설페이트는 실시예 3, 4, 9, 15, 18, 19, 22, 23, 30, 31, 33, 34, 37 또는 39에 기재된 것과 같은 경구 제형 제조에 사용될 수 있다.
실시예 30
실시예 25의 절차에 따라 제조된 1,793 mg의 닌테다닙 모노라우릴 설페이트를 600 mg의 폴록사머 407, 480 mg의 폴록사머 188 및 1,600 mg의 탈수 알코올을 용기에서 습식 과립화하고, 70℃에서 가열하고 10 분 동안 혼합하여 닌테다닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다. 600 mg의 락토스 무수, 1,747 mg의 미세결정질 셀룰로스 PH102 (파트 I) 및 300 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (파트 I)의 분말 혼합물을 40 메쉬 체에 통과시키고 닌테다닙 모노라우릴 설페이트 과립을 첨가하고 혼합했다. 생성된 혼합물을 70℃ 오븐에서 건조하여 알코올을 증발시켰다. 건조된 혼합물을 40 메쉬 체에 통과된 300 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (파트 II), 120 mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 800 mg의 미세결정질 셀룰로스 PH102 (파트 II)와 조합하고 건조 혼합했다. 생성된 건조 혼합물을 40 메쉬 체에 통과시키고 적합한 용기에 수집했다. 60 mg의 마그네슘 스테아레이트를 40 메쉬 체에 통과시키고 용기에 첨가하고 혼합하여 최종 블렌드를 수득했다. 건조 고체 최종 블렌드를 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같았다:
Figure pct00068
실시예 31
2,441 mg의 중쇄 트리글리세라이드 (Miglyol 812N), 680 mg의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol HP), 6 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 및 680 mg의 레시틴을 혼합하여 균일한 분산물을 수득하여 닌테다닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다. 1200 mg의 경질 지방 (겔루시어 43/01)을 수조 (50℃)에서 용융시키고 균일한 분산물에 첨가하여 균일한 현탁액 (반고체)을 수득했다. 실시예 25의 절차에 따라 제조된 1,793 mg의 닌테다닙 모노라우릴 설페이트를 80 메쉬 체에 통과시키고 현탁액에 첨가하여 균일한 현탁액을 얻고 및/또는 반고체로 응고시켰다. 반고체 현탁액을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같았다:
Figure pct00069
실시예 32
닌테다닙 모노라우릴 설페이트 (30 mg의 닌테다닙 유리 염기에 해당)를 포함하는 실시예 30 및 31에서 제조된 캡슐을 공복 상태의 여섯 (6) 마리의 건강한 성체 비글 개에게 OFEV® 캡슐, 100 mg로부터 제조된 동등한 30 mg 캡슐(120.40 mg의 닌테다닙 에실레이트를 포함하는 시판되는 100 mg의EV® 캡슐의 내용물을 수집하고 각각의 내용물이 30 mg의 닌테다닙 유리 염기에 해당하는 새로운 캡슐에 충전하여 수득함)과 함께 단일-중심, 단일-용량 연구에서 투여했다. 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24 및 36 시간에 채취했다. 평균 닌테다닙 혈장 값은 다음과 같이 결정되었다:
Figure pct00070
평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 8에 나타난다.
연구로부터의 개별 데이터가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
실시예 33
다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 실시예 12의 절차에 따라 제조된 1,865 mg의 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 적합한 용기에서 750 mg의 폴록사머 407, 600 mg의 폴록사머 188 및 2,000 mg의 탈수된 알코올로 습식 과립화하고, 70℃까지 가열하고 10 분 동안 혼합하여 제조했다. 600 mg의 락토스 무수, 1,405 mg의 미세결정질 셀룰로스 PH102 및 300 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (파트 I)를 40 메쉬 체에 통과시키고 다사티닙 모노라우릴 설페이트 과립을 첨가하고 혼합했다. 생성된 혼합물을 50℃ 오븐에서 건조하여 알코올을 증발시켰다. 건조된 혼합물을 300 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (파트 II) 및 40 메쉬 체에 통과된 120 mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 조합하고 혼합했다. 생성된 혼합물을 40 메쉬 체에 통과시키고 적합한 용기에 수집했다. 60 mg의 마그네슘 스테아레이트를 40 메쉬 체에 통과시키고 용기에 첨가하고 혼합하여 최종 블렌드를 수득했다. 건조 고체 최종 블렌드를 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같았다:
Figure pct00076
실시예 34
다사티닙 디라우릴 설페이트 캡슐 제형을 실시예 13의 절차에 따라 제조된 2,520 mg의 다사티닙 디라우릴 설페이트를 적합한 용기에서 750 mg의 폴록사머 407, 600 mg의 폴록사머 188 및 1000 mg의 탈수된 알코올로 습식 과립화하여 제조했다. 300 mg의 락토스 무수, 1,050 mg의 미세결정질 셀룰로스 PH102 및 300 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (I)를 40 메쉬 체에 통과시키고 다사티닙 디라우릴 설페이트 과립을 첨가하고 혼합했다. 생성된 혼합물을 50℃ 오븐에서 건조하여 알코올을 증발시켰다. 건조된 혼합물을 300 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (II) 및 40 메쉬 체에 통과된 120 mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 조합하고 혼합했다. 생성된 혼합물을 40 메쉬 체에 통과시키고 적합한 용기에 수집했다. 60 mg의 마그네슘 스테아레이트를 40 메쉬 체에 통과시키고 용기에 첨가하고 혼합하여 최종 블렌드를 수득했다. 건조 고체 최종 블렌드를 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같았다:
Figure pct00077
실시예 35
다사티닙 모노라우릴 설페이트 또는 다사티닙 디라우릴 설페이트를 포함하는 실시예 33 및 34에서 제조된 캡슐을 공복 상태의 여섯 (6) 마리의 건강한 성체 비글 개에게 시판되는 50 mg Sprycel® 막 코팅 정제(50 mg의 다사티닙을 포함)의 내용물을 2 캡슐로 분할하여 수득한 동등한 25 mg 캡슐과 함께 단일-중심, 단일-용량 연구에서 투여했다. 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에 채취했다. 분석에서 용량은 이 실시예에서 테스트 약물에 대해 25 mg 다사티닙 일수화물 및 Sprycel®에 대해 25 mg 다사티닙으로 정규화되었다. 25 mg 정규화 평균 다사티닙 혈장 값은 다음과 같이 결정되었다:
Figure pct00078
정규화된 평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 9에 나타난다.
연구로부터의 정규화된 개별 데이터가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
실시예 36
43 gm의 닐로티닙 하이드로클로라이드 일수화물, 1,935 mL의 무수 알코올 혼합물을 50~55 ℃에서 혼합하여 닐로티닙 라우릴 설페이트 염을 제조했다. 용액에, [63.7 mL의 알코올 (95%) 및 42.5 mL의 정제수 중의] 21.23 gm의 소듐 라우릴 설페이트를 첨가했다. 혼합물을 50~55 ℃에서 30 분 동안, 실온에서 1 h 동안, 0~10 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물에, 1,505 mL의 정제수를 첨가하고 0~10 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 생성된 백색 결정을 여과에 의해 수집하고, 215 mL의 85.5% 에탄올 수용액으로 세척하여 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 미정제물-1을 수득했다. 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 미정제물-1을 430 mL의 정제수에 첨가하고 30 분 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하고, 430 mL의 정제수로 세척하여 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 미정제물-2를 수득했다. 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 미정제물-2를 430 mL의 헥산에 첨가하고 30 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하고, 215 mL의 헥산으로 세척하여 48 g의 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염 (82% 수율)을 99.92%의 크로마토그래피 순도를 갖는 회백색 분말로 수득했다.
실시예 37
실시예 36의 절차에 따라 제조된 3.754 gm의 닐로티닙 모노라우릴 설페이트를 12.528 gm의 CAPMUL® MCM (글리세릴 카프릴레이트/카프레이트), 및 3.133 gm의 KOLLIPHOR® EL (폴리옥실 35 피마자유)과 혼합하고 혼합물을 연질 젤라틴 캡슐에 충전하여 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같았다:
Figure pct00084
실시예 38
닐로티닙 디라우릴 설페이트 염을 25.6 gm의 닐로티닙 하이드로클로라이드 일수화물, 768 mL의 메탄올을 실온에서 혼합하여 제조했다. 용액에, 4.02 mL의 염산 용액 (12N)을 첨가했다. 혼합물을 진공에서 완전시 증류시켰다. 잔류물에, 256 mL의 헥산을 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반했다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 헥산으로 세척하고 진공에서 40℃에서 3 시간 동안 건조하여 닐로티닙 디하이드로클로라이드 염을 황금색 분말로 수득했다. 25.7 gm의 닐로티닙 디하이드로클로라이드 염 및 514 mL의 메탄올을 50~55 ℃에서 혼합했다. 용액에, (116 mL의 메탄올 중의) 23.2 gm의 소듐 라우릴 설페이트를 첨가했다. 혼합물을 50~55 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축한 다음, 771 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고 생성된 반응 물질을 514 mL의 정제수로 세척했다. 유기 추출물을 농축하고, 진공에서 40℃에서 6 시간 동안 건조하여 미정제 닐로티닙 디라우릴 설페이트 염을 수득했다. 미정제 닐로티닙 디라우릴 설페이트 염을 257 mL의 헥산에 첨가하고 30 분 동안 교반했다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 헥산으로 세척하고 진공에서 40℃에서 16 시간 동안 건조하여 36.5 g의 닐로티닙 디라우릴 설페이트 염 (85% 수율)을 99.93%의 크로마토그래피 순도를 갖는 황금색 분말로 수득했다.
황금색 분말 닐로티닙 디라우릴 설페이트 염에 대한 XRPD가 도 10에 나타난다. XRPD는 GADDS가 구비된 D8 Discover (Bruker AXS Gmbh, Karlsruhe, Germany) (GADDS: General Area Diffraction Detection System)를 사용하고 다음 테스트 조건을 사용하여 얻었다:
Cukα1+2 = 1.54184 Å,
40 kV 40 mA
빔 크기: 1.0 mm (콜리메이터 시스템이 1000 μm2 표면적의 분석을 허용함)
검출기 유형: Vantec-2000 (14×14 cm2 면적 및 2048×2048 픽셀 밀도)
샘플 대 검출기 거리: 15.05 cm
300초/프레임 (노출 시간은 프레임당 300 초였다).
실시예 38A
실시예 36에서 제조된 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염 및 시판되는 닐로티닙 하이드로클로라이드 일수화물의 샘플의 용해도가 샘플을 300 mL의 37C의 지정된 매질에 첨가하고 최소 18 시간 동안 진탕 또는 교반하여 포화 상태를 얻어 측정되었다. 실시예 38에서 제조된 닐로티닙 디라우릴 설페이트 염의 용해도는 샘플을 5-20 mL의 실온의 지정된 매질에 첨가하고 최소 18 시간 동안 진탕 또는 교반하여 포화 상태를 얻어 측정되었다. 반응 물질을 여과하고 여액을 HPLC로 측정했다. 용해도 측정 결과는 다음과 같다:
Figure pct00085
실시예 39
실시예 38의 절차에 따라 제조된 8.022 gm의 닐로티닙 디라우릴 설페이트 염을 20.042 gm의 CAPMUL® MCM (글리세릴 카프릴레이트/카프레이트), 5.010 gm의 KOLLIPHOR® EL (폴리옥실 35 피마자유) 및 0.667 gm의 소듐 하이드로젠 카르보네이트와 혼합하고 혼합물을 연질 젤라틴 캡슐에 충전하여 닐로티닙 디라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같았다:
Figure pct00086
실시예 40
실시예 37 및 39에서 제조된 것과 유사하지만 약 50 mg 닐로티닙 유리 염기와 대략 상응하는 것을 제공하는 중량을 포함하도록 조정된 캡슐을 공복 상태의 여섯 (6) 마리의 건강한 성체 비글 개에게 시판되는 200 mg TASIGNA 캡슐을 4 캡슐로 분할하여 수득한 캡슐(각각 50 mg의 닐로티닙 유리 염기에 해당하는 것을 포함함)과 함께 단일-중심, 단일-용량 연구에서 투여했다. 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 및 24 시간에 채취했다. 평균 닐로티닙 혈장 값은 다음과 같이 결정되었다:
Figure pct00087
평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 11에 나타난다.
연구로부터의 개별 데이터가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
실시예 41
카보잔티닙 모노라우릴 설페이트 염은 다음의 일반적 절차에 의해 제조되었다:
a. 37 g의 카보잔티닙 S-말레이트를 에틸 아세테이트/10% 수성 NaHCO3 (50V/20V)의 (1850 mL/740 mL)의 공용매에 첨가하고 45℃에서 2 시간 동안 교반했다;
b. 단계 (a)의 반응 혼합물의 유기층을 분리하고 740 mL의 정제수 (20V x 2)로 두 번 세척했다;
c. 단계 (b)의 유기 추출물을 조합하고 농축시켜 카보잔티닙 유리 염기를 백색 분말 (29.2 g, 100% 수율)로 수득했다;
d. 1022 mL의 메탄올 (35V)을 29.2 g의 카보잔티닙 유리 염기에 첨가하고 혼합물을 50-55℃에서 교반했다;
e. 16.8 g의 SLS (카보잔티닙에 대해 1 몰당량)를 87.6 mL의 메탄올 (3V)/ 58.26 mL의 1 N HCl (1 몰당량)의 공용매에 용해시켜 SLS 용액을 제조했다;
f. 단계 (e)의 SLS 용액을 단계 (d)의 혼합물에 첨가하고 50-55℃에서 30 분 동안 교반한 다음 실온으로 1 시간 동안 조정했다;
g. 1460 mL의 정제수 (50V)를 단계 (f)의 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반했다;
h. 단계 (g)의 침전물 (결정)을 여과에 의해 수집하고, 292 mL의 정제수 (10V)로 세척하여 미정제 카보잔티닙 모노라우릴 설페이트를 수득했다;
i. 미정제 카보잔티닙 모노라우릴 설페이트를 584 mL의 정제수 (20 V)와 조합하고, 30 분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 146 mL의 정제수 (5 V)로 세척하여 41 g의 카보잔티닙 모노라우릴 설페이트를 백색 분말로 수득했고 이는 UPLC 크로마토크래피 순도 100% 및 91.7%의 수율을 나타냈다.
위에서 제조된 카보잔티닙 모노라우릴 설페이트의 용해도는 샘플을 50 mL의 지정된 37°C 매질에 첨가하고 최소 1 시간 동안 진탕 또는 교반하여 포화 상태를 얻어 측정되었다. 반응 물질을 여과하고 여액을 HPLC로 측정했다. 용해도 측정 결과는 다음과 같다:
Figure pct00093
실시예 42
실시예 41에서 제조된 카보잔티닙 모노라우릴 설페이트는 실시예 3, 4, 9, 15, 18, 19, 22, 23, 30, 31, 33, 34, 37 또는 39에 기재된 것과 같은 경구 제형 제조에 사용될 수 있다.
실시예 42A
카보잔티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 다음과 같이 습식 과립화 과정에 의해 제조했다:
(i) 실시예 41의 절차에 따라 제조된 3.0595 g의 카보잔티닙 모노라우릴 설페이트, 6.10 g의 폴록사머 407 및 3.05 g의 폴록사머 188을 300 mL의 95% 알코올에 용해시켜 과립화 용액을 제조했다;
(ii) 1.75 g의 무수 락토스, 3.6405 g의 미세결정질 셀룰로스 PH112, 1.00 g의 크로스카르멜로스 소듐 (파트 I) 및 0.20 g의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 (파트 I)를 40 메쉬 체에 통과시키고, 블렌딩하고 단계 (i)의 과립화 용액으로 과립화했다;
(iii) 습윤 과립을 20 메쉬 체에 통과시키고, 55℃ 오븐에서 건조하여 알코올을 증발시키고 건조 과립을 24 메쉬 체에 통과시켰다;
(iv) 단계 (iii)의 전조된 과립을 1.00 g의 크로스카르멜로스 소듐 (파트 II) 및 0.10 g의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 (파트 II)와 혼합했다;
(v) 0.10 g의 마그네슘 스테아레이트를 단계 (iv)의 혼합물에 첨가하고 잘 블렌딩하여 최종 블렌드를 수득했다;
(vi) 건조 고체 최종 블렌드를 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00094
실시예 42B
카보잔티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 다음 절차에 의해 제조했다:
(i) 8 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 14.6856 g의 CAPMUL® MCM (글리세릴 카프릴레이트/카프레이트) 및 5.2112 g의 KOLLIPHOR® EL (폴리옥실 35 피마자유)의 혼합물에 용해시켰다;
(ii) 실시예 41의 절차에 따라 제조된 4.8952 g의 카보잔티닙 모노라우릴 설페이트를 60 메쉬 체에 통과시키고 단계 (i)의 용액에 첨가하여 균일한 분산물을 얻었다;
(iii) 2.40 g의 경질 지방 (겔루시어 43/01)을 55℃의 수조를 사용하여 용융시키고 용융된 온도를 55℃에서 유지시키면서 경질 지방을 단계 (ii)의 분산물에 첨가하고 균질화하여 균일한 현탁액을 얻었다;
(iv) 단계 (iii)의 현탁액을 크기 3 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00095
실시예 42C
카보잔티닙 말레이트 정제 제형을 다음 절차에 의해 제조했다:
(i) 2.0276 g의 카보잔티닙 말레이트를 60 메쉬 체에 통과시키고 사전에 40 메쉬 체에 통과된 2.4864 g의 미세결정질 셀룰로스 PH102, 1.2428 g의 무수 락토스 및 0.192 g의 크로스카르멜로스 소듐 (파트 I)과 블렌딩했다;
(ii) 단계 (i)의 혼합물은 0.192 g의 하이드록시프로필 셀룰로스 EXF를 1.28 g의 정제수에서 용해시켜 제조된 과립화 용액으로 습식 과립화되었다;
(iii) 습윤 과립을 20 메쉬 체에 통과시키고, 60℃ 오븐에서 건조하여 정제수를 증발시키고 건조 과립을 24 메쉬 체에 통과시켰다;
(iv) 건조되고 체별된 과립을 0.192 g의 크로스카르멜로스 소듐 (파트 II) 및 0.0192 g의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드과 혼합했다;
(v) 0.048 g의 마그네슘 스테아레이트를 단계 (iv)의 혼합물에 첨가하고 잘 블렌딩하여 최종 블렌드를 수득했다;
(vi) 최종 블렌드를 6 mm 원형 펀치를 사용하여 목표 경도 약 4 kp를 갖는 정제로 압축했다.
정제 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00096
실시예 42D
다음 캡슐 제제를 실시예 42B의 절차에 따라 제조했다. 캡슐의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00097
실시예 42E
실시예 42A-42D (n=3)에서 제조된 제형을 900 ml의 0.1 N HCl (0.5% Triton X-100 포함)로 75 rpm에서, 싱커를 사용하여 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트했다. 용해 테스트 결과는 다음과 같다:
Figure pct00098
*싱커 없음
**겔루시어 43/01이 없는 캡슐
상기 시험관 내 용해 데이터는 본 발명에 따라 제조된 제형이: (i) 테스트 30 분 후 최소 40%, 바람직하게는 최소 45%, 가장 바람직하게는 최소 50%의 카보잔티닙; (ii) 테스트 45 분 후 최소 55%, 바람직하게는 최소 60%, 가장 바람직하게는 최소 65%의 카보잔티닙; 및 (iii) 테스트 60 분 후 최소 70%, 바람직하게는 최소 75%, 가장 바람직하게는 최소 80%의 카보잔티닙을 방출할 것임을 입증한다.
실시예 42F
실시예 42A-42D에서 제조된 제형을 다음 HPLC 방법을 사용하여 불순물 및 안정성에 대해 또한 테스트했다:
Figure pct00099
이동상 A는 2.72 g의 포타슘 디하이드로젠 포스페이트 및 1 mL의 트리에틸아민을 1000 mL의 물에 용해시키고, 인산으로 pH를 3.20 ± 0.05로 조정하여 제조된 버퍼였다.
이동상 B는 60/30/10의 부피비의 아세토니트릴/메탄올/물이었다.
테스트 결과는 다음과 같았다:
Figure pct00100
캡슐을 어린이 보호 마개 및 포일 인덕션 씰이 있는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 보관했다 (126 c.c, 2~3g의 실리카겔 포함).
상기 HPLC 방법을 사용하여 카보잔티닙 모노라우릴 설페이트 제형은 NMT 0.5%의 임의의 개별 불순물, 바람직하게는 0.35% 이하의 임의의 개별 불순물, 가장 바람직하게는 0.25% 이하의 임의의 개별 불순물을 갖는 것으로 결정되었고 총 불순물은 1.0% 이햐, 바람직하게는 0.75% 이하, 가장 바람직하게는 0.60% 이하여야 한다.
실시예 42G
카보잔티닙 모노라우릴 설페이트(20 mg의 카보잔티닙 유리 염기에 해당)를 포함하는 실시예 42A (테스트 제제 1 또는 T1) 및 42B (테스트 제제 2 또는 T2)에서 제조된 캡슐을 공복 상태의 여섯 (6) 마리의 건강한 성체 비글 개에게 실시예 42C에서 제조된 동등한 20 mg 카보잔티닙 말레이트 정제(20 mg의 카보잔티닙 유리 염기에 해당)를 단일-중심, 단일-용량 연구에서 투여했다. 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 0.25, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 및 24 시간에 채취했다. 평균 카보잔티닙 혈장 값은 다음과 같이 결정되었다:
Figure pct00101
평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 12에 나타난다.
연구로부터의 개별 데이터가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 43
액체 제형은 실시예 3, 9, 15, 18, 37 및 39에 기재된 절차를 사용하여 실시예 1, 11-14, 16-17, 21, 25-27, 33-34, 36, 38 및 41에서 제조된 바와 같이 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙의 모노- 또는 디-라우릴 설페이트 염을 사용하여 제조될 수 있다.
캡슐 내용물의 조성은 다음을 포함한다:
Figure pct00107
실시예 44
정제 또는 캡슐과 같은 고체 제형은 실시예 4, 19, 22, 30, 33, 및 34에 기재된 절차를 사용하여 실시예 1, 11-14, 16-17, 21, 25-27, 33-34, 36, 38 및 41에서 제조된 바와 같이 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙의 모노- 또는 디-라우릴 설페이트 염을 사용하여 제조될 수 있다.
고체 제형의 조성은 다음을 포함할 것이다:
Figure pct00108
실시예 45
반고체 제형은 실시예 23 또는 31에 기재된 절차를 사용하여 실시예 1, 11-14, 16-17, 21, 25-27, 33-34, 36, 38 및 41에서 제조된 바와 같이 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙의 모노- 또는 디-라우릴 설페이트 염을 사용하여 제조될 수 있다.
반고체 제형의 조성은 다음을 포함할 것이다:
Figure pct00109
실시예 46
닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염은 다음의 일반적 절차에 의해 제조되었다:
a. 닐로티닙 유리 염기 (3g)를 MeOH (30V)에 현탁시키고, 혼합물을 60℃ 미만, 바람직하게는 약 55±5℃에서 약 20 분 동안 교반했다.
b. 3V MeOH 및 3V 정제수 (1N HBr 중의 정제수 포함) 중의 소듐 라우릴 설페이트 (1eq) 및 1N HBr (1eq)를 조합하고 생성된 혼합물을 실온에서 10±5 분 동안 교반했다.
c. 단계 (b)에서 모든 고체가 용해되면, 단계 (a)의 닐로티닙 현탁액을 단계 (b)의 소듐 라우릴 설페이트/HBr 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃ 미만, 바람직하게는 55±5℃에서 30±10 분 동안 교반했다.
d. 단계 (c)에서 제조된 반응 혼합물의 모든 고체가 용해되면, 온도를 실온으로 조정하고 60±10 분 동안 교반했다.
e. 교반 후, 정제수 (30V)를 단계 (d)의 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 약 30 분 동안 추가로 교반했다.
f. 단계 (e)에서 형성된 회백색 결정을 여과에 의해 수집하고, 정제수 (5V)로 세척하여, 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염 (3.747 g) (수율: 88.81 %) (HPLC 순도: 99.52%)을 수득했다.
결정화 방법 A
단계 (a)-(f)에 따라 제조된 미정제 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염이 다음 절차에 따라 재결정화되었다:
1. MeOH (15V)를 미정제 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 (2g)에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 미만, 바람직하게는 약 55±5℃의 온도에서 닐로티닙 모노라우릴 설페이트가 용해될 때까지 (약 10±5 분) 교반했다.
2. 정제수 (15V)를 단계 (1)의 용액에 첨가하고 60℃ 미만, 바람직하게는 약 55±5℃의 온도를 30±10 분 동안 유지하여 침전물을 수득한 다음, 반응 물질의 온도를 실온으로 조정했다.
3. 단계 (2)에서 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 정제수 (2x 2V)로 세척했다.
4. 단계 (3)에서 수집한 침전물을 고진공에서 건조하여 백색 결정질 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염 (1.7846 g)을 수득했다 (수율: 89.2 %) (HPLC 순도 99.89 %).
위에 개략된 방법에 의해 제조된 백색 결정질 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염에 대한 XRPD가 도 13에 나타난다. XRPD는 Rigaku, D/MAX 2200를 사용하고 다음 테스트 조건을 사용하여 얻어졌다:
Figure pct00110
Cukα1+2 = 1.54184 Å,
Figure pct00111
전력: 40 kV 30 mA
Figure pct00112
빔 크기: 1.0 mm
Figure pct00113
스캔 축: 2Theta/theta
Figure pct00114
각도:5~40°
Figure pct00115
DivH.L.Slit: 5 mm
Figure pct00116
RecSlit: 1.0 mm
결정화 방법 A에 의해 제조된 결정질 닐로티닙 모노라우릴 설페이트는 다음 2θ 피크 중 하나 이상을 나타낼 것이다: 5.6 ± 0.2; 8.5 ± 0.2; 9.4 ± 0.2; 13.0 ± 0.2; 13.6 ± 0.2; 17.1 ± 0.2; 19.1 ± 0.2; 20.2 ± 0.2; 21.5 ± 0.2; 22.0 ± 0.2; 22.8 ± 0.2; 24.8 ± 0.2; 25.8 ± 0.2; 26.1 ± 0.2 및/또는 26.6 ± 0.2.
결정화 방법 B
단계 (a)-(f)에 따라 제조된 미정제 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염이 다음 절차에 따라 재결정화되었다:
1. MeOH (15V)를 미정제 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 (3.747g)에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 미만, 바람직하게는 약 55±5℃의 온도에서 닐로티닙 모노라우릴 설페이트가 용해될 때까지 (약 10±5 분) 교반했다.
2. 단계 (1)의 용액을 고온 여과하여 먼지 또는 기타 입자상 물질을 제거하고 MeOH (5V)로 세척했다.
3. 수득한 여과액을 60℃ 미만, 바람직하게는 약 55±5℃의 온도로 가열했다.
4. 정제수 (30V)를 약 30±10 분의 기간에 걸쳐 온도를 약 55±5℃에서 유지시키면서 단계 (3)의 용액에 적가했다.
5. 정제수를 첨가하고 침전물이 형성되면, 반응 물질을 실온으로 냉각한 다음, 0-5℃까지 추가로 냉각하여 추가의 침전을 허용한다.
6. 단계 (5)에서 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 정제수 (2x 2V)로 세척했다.
7. 단계 (6)에서 수입한 침전물을 고진공에서 건조하여 백색 결정질 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염 (3.4201 g)을 수득했다 (수율: 91.3 %) (HPLC 순도 99.93%).
결정화 방법 C
단계 (a)-(f)에 따라 제조된 미정제 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염이 다음 절차에 따라 재결정화되었다:
1. EtOH (35V)를 미정제 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 (2g)에 첨가하고, 닐로티닙 모노라우릴 설페이트가 용해될 때까지 (약 10±5 분) 혼합물을 60℃ 미만, 바람직하게는 약 55±5℃의 온도에서 교반했다.
2. 정제수 (60V)를 단계 (1)의 용액에 첨가하고 60℃ 미만, 바람직하게는 약 55±5℃의 온도를 30±10 분 동안 유지하여 침전물을 수득한 다음, 반응 물질의 온도를 실온으로 조정했다.
3. 단계 (2)에서 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 정제수 (2x 2V)로 세척했다.
4. 단계 (3)에서 수집한 침전물을 고진공에서 건조하여 백색 결정질 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염 (1.7695 g)을 수득했다 (수율: 88.5 %) (HPLC 순도 99.88 %).
결정화 방법 C에 의해 제조된 백색 결정질 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염에 대한 XRPD 패턴이 결정화 방법 A에 개략된 절차에 의해 얻어졌고 도 14에 나타난다.
결정화 방법 C에 의해 제조된 결정질 닐로티닙 모노라우릴 설페이트는 다음 2θ 피크 중 하나 이상을 나타낼 것이다: 5.6 ± 0.2; 8.5 ± 0.2; 9.2 ± 0.2; 9.4 ± 0.2; 13.1 ± 0.2; 13.7 ± 0.2; 17.1 ± 0.2; 17.8 ± 0.2; 19.1 ± 0.2; 20.2 ± 0.2; 21.5 ± 0.2; 22.0 ± 0.2; 24.9 ± 0.2; 25.8 ± 0.2; 26.5 ± 0.2; 27.7 ± 0.2 및/또는 29.0 ± 0.2.
결정화 방법 D
단계 (a)-(f)에 따라 제조된 미정제 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염이 다음 절차에 따라 재결정화되었다:
1. IPA (100V)를 미정제 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 (2g)에 첨가하고, 닐로티닙 모노라우릴 설페이트가 용해될 때까지 (약 10±5 분) 혼합물을 60℃ 미만, 바람직하게는 약 55±5℃의 온도에서 교반했다.
2. 정제수 (265V)를 단계 (1)의 용액에 첨가하고 60℃ 미만, 바람직하게는 약 55±5℃의 온도를 30±10 분 동안 유지하여 침전물을 수득한 다음, 반응 물질의 온도를 실온으로 조정했다.
3. 단계 (2)에서 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 정제수 (2x 2V)로 세척했다.
4. 단계 (3)에서 수집한 침전물을 고진공에서 건조하여 백색 결정질 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염 (1.6742 g)을 수득했다 (수율: 83.7 %) (HPLC 순도 99.88 %).
결정화 방법 D에 의해 제조된 백색 결정질 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염에 대한 XRPD 패턴이 결정화 방법 A에 개략된 절차에 의해 얻어졌고 도 15에 나타난다.
결정화 방법 D에 의해 제조된 결정질 닐로티닙 모노라우릴 설페이트는 다음 2θ 피크 중 하나 이상을 나타낼 것이다: 5.6 ± 0.2; 8.5 ± 0.2; 9.1 ± 0.2; 9.6 ± 0.2; 13.1 ± 0.2; 13.9 ± 0.2; 16.7 ± 0.2; 17.2 ± 0.2; 17.9 ± 0.2; 18.4 ± 0.2; 19.1 ± 0.2; 19.6 ± 0.2; 20.9 ± 0.2; 21.3 ± 0.2; 23.0 ± 0.2; 24.1 ± 0.2; 24.7 ± 0.2; 25.8 ± 0.2; 27.7 ± 0.2; 29.0 ± 0.2; 30.0 ± 0.2; 30.7 ± 0.2; 33.8 ± 0.2; 34.6 ± 0.2 및/또는 38.7 ± 0.2.
실시예 47
다사티닙 모노라우릴 설페이트 염은 다음의 일반적 절차에 의해 제조되었다:
a. MeOH (25V)를 다사티닙 일수화물 (6g)에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 교반했다.
b. 3V MeOH 및 3V 정제수 (1N HCl 중의 정제수 포함) 중의 소듐 라우릴 설페이트 (1eq) 및 1N HCl (1eq)를 조합하고 생성된 혼합물을 실온에서 10±5 분 동안 교반했다.
c. 단계 (b)에서 모든 고체가 용해되면, 단계 (b)의 소듐 라우릴 설페이트/HCl 용액을 단계 (a)의 다사티닙 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 환류 온도 (65-70℃)에서 약 30±10 분 동안 교반한 다음 온도를 실온으로 60±10 분 동안 조정했다.
d. 단계 (c)의 반응 혼합물을 회전 증발기 (T = 45℃)에 의해 건조될 때까지 진공에서 농축시켰다.
e. 단계 (d)의 농축된 반응 물질을 에틸 아세테이트 (20V) 및 물 (10V)로 추출했다.
f. 단계 (e)의 유기층을 물 (2 x 10V)로 별도로 세척했다.
g. 단계 (f)의 세척된 유기층을 회전 증발기 (T=45℃)에 의해 진공에서 농축시켰다.
h. 단계 (g)의 생성물을 고진공에서 건조하여 백색 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트 (8.7659 g) (수율: 98.0 %) (HPLC 순도: 99.61%)를 수득했다.
i. IPA (10V)를 단계 (h)의 다사티닙 모노라우릴 설페이트에 첨가하고 실온에서 30±10 분 동안 교반했다.
j. 단계 (i)의 반응 물질 중의 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 IPA (2 x 2V)로 세척했다.
k. 단계 (j)의 세척된 고체 침전물을 고진공에서 건조하여 백색 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트 (7.89 g) (수율: 90.0 %) (HPLC 순도: 99.82%)를 수득했다.
결정화 방법 A
단계 (a)-(k)에 따라 제조된 미정제 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염이 다음 절차에 따라 재결정화되었다:
1. MeOH (5V)를 미정제 다사티닙 모노라우릴 설페이트 (3g)에 첨가하고 혼합물을 약 60℃에서 약 10±5 분 동안 교반했다.
2. 이소프로필 알코올 (IPA) (40 V) 및 헥산 (40V)을 침전물이 형성될 때까지 온도를 약 60℃에서 유지하면서 단계 (1)의 용액에 첨가했고 이후 반응 물질의 온도를 실온으로 조정했다.
3. 단계 (2)의 반응 물질의 온도를 0-5℃까지 약 30±10 분 동안 조정하고 침전물을 여과에 의해 수집하고 헥산 (2 x 2V)으로 세척했다.
4. 단계 (3)에서 수집한 침전물을 고진공에서 건조하여 백색 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염 (2.7186 g)을 수득했다 (수율: 88.8 %) (HPLC 순도 99.94 %).
XRPD 패턴이 결정화 방법 A에 의해 제조된 다사티닙 라우릴 설페이트의 샘플에 대해 실시예 46에 개략된 절차에 의해 얻어졌고 도 16에 나타난다.
결정화 방법 A에 의해 제조된 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트는 다음 2θ 피크 중 하나 이상을 나타낼 것이다: 6.9 ± 0.2; 8.3 ± 0.2; 9.9 ±0.2; 10.5 ± 0.2; 12.6 ± 0.2; 13.1 ± 0.2; 14.7 ±0.2; 15.8 ± 0.2; 16.3 ± 0.2; 17.1 ± 0.2; 17.2 ± 0.2; 17.4 ± 0.2; 18.4 ± 0.2; 19.4 ± 0.2; 20.1 ± 0.2; 21.5 ± 0.2; 22.6 ± 0.2; 23.5 ± 0.2; 24.4 ±0.2; 25.0 ± 0.2; 26.0 ± 0.2; 26.5 ± 0.2; 26.9 ± 0.2; 27.4 ± 0.2; 27.8 ± 0.2; 28.7 ± 0.2; 29.1 ± 0.2; 30.4 ± 0.2; 31.6 ± 0.2; 34.6 ± 0.2; 37.5 ± 0.2; 및/또는 39.2 ± 0.2.
결정화 방법 B
단계 (a)-(k)에 따라 제조된 미정제 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염이 다음 절차에 따라 재결정화되었다:
1. MeOH (5V)를 미정제 다사티닙 모노라우릴 설페이트 (3g)에 첨가하고, 혼합물을 약 60℃에서 약 10±5 분 동안 교반한 다음 온도를 실온으로 조정했다.
2. 온도를 실온으로 유지시키면서 에테르 (60 V)를 단계 (1)의 용액에 첨가했다.
3. 단계 (2)의 반응 물질의 온도를 0-5℃까지 약 30±10 분 동안 조정하고 침전물을 여과에 의해 수집하고 에테르 (2 x 2V)로 세척했다.
4. 단계 (3)에서 수집한 침전물을 고진공에서 건조하여 백색 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염 (2.8910 g)을 수득했다 (수율: 94.5 %) (HPLC 순도 99.85 %).
XRPD 패턴이 결정화 방법 B에 의해 제조된 다사티닙 라우릴 설페이트의 샘플에 대해 실시예 46에 개략된 절차에 의해 얻어졌고 도 17에 나타난다.
결정화 방법 B에 의해 제조된 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트는 다음 2θ 피크 중 하나 이상을 나타낼 것이다: 6.6 ± 0.2; 8.1 ± 0.2; 9.6 ±0.2; 10.2 ± 0.2; 10.7 ± 0.2; 12.4 ± 0.2; 12.8 ± 0.2; 14.4 ±0.2; 15.5 ± 0.2; 16.0 ± 0.2; 17.1 ± 0.2; 18.2 ± 0.2; 19.0 ± 0.2; 19.8 ± 0.2; 20.5 ± 0.2; 21.3 ± 0.2; 22.3 ± 0.2; 23.2 ± 0.2; 24.1 ±0.2; 24.8 ± 0.2; 25.8 ± 0.2; 26.1 ± 0.2; 26.7 ± 0.2; 27.2 ± 0.2; 27.5 ± 0.2; 28.4 ± 0.2; 28.8 ± 0.2; 30.8 ± 0.2; 31.4 ± 0.2; 32.5 ± 0.2; 33.3 ± 0.2; 34.1 ± 0.2; 34.4 ± 0.2; 및/또는 39.5 ± 0.2.
실시예 47 A
실시예 47에서 제조된 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트, 방법 A, 실시예 12에서 제조된 비정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트, 실시예 13에서 제조된 비정질 다사티닙 디라우릴 설페이트 및 다사티닙 일수화물 유리 염기의 시판되는 샘플의 용해도는 샘플을 500 mL의 37°C의 지정된 매질에 첨가하고 최소 18 시간 동안 진탕 또는 교반하여 포화 상태를 얻어 측정되었다. 반응 물질을 여과하고 여액을 HPLC로 측정했다. 용해도 측정 결과는 다음과 같다:
Figure pct00117
용해도 연구 결과는 다사티닙의 수용해도가 pH에 따라 변함을 보여주었다.
실시예 48
다사티닙 모노라우릴 설페이트 염은 다음의 일반적 절차에 의해 제조되었다:
a. MeOH (25V)를 다사티닙 일수화물 (3g)에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 교반했다.
b. 3V MeOH 및 3V 정제수 (1N HCl 중의 정제수 포함) 중의 소듐 라우릴 설페이트 (1eq) 및 1N HCl (1eq)를 조합하고 생성된 혼합물을 실온에서 10±5 분 동안 교반했다.
c. 단계 (b)에서 모든 고체가 용해되면, 단계 (b)의 소듐 라우릴 설페이트/HCl 용액을 단계 (a)의 다사티닙 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 환류 온도 (65-70℃)에서 약 30±10 분 동안 교반한 다음 온도를 실온으로 60±10 분 동안 조정했다.
d. 단계 (c)의 반응 혼합물을 회전 증발기 (T = 45℃)에 의해 건조될 때까지 진공에서 농축시켰다.
e. 단계 (d)의 농축된 반응 물질을 에틸 아세테이트 (20V) 및 물 (10V)로 추출했다.
f. 단계 (e)의 유기층을 물 (2 x 10V)로 별도로 세척했다.
g. 단계 (f)의 세척된 유기층을 회전 증발기 (T=35℃)에 의해 진공에서 농축시켰다.
h. MeOH (10V)를 단계 (g)의 생성물에 첨가하고 60℃에서 용해될 때까지 가열했다.
i. 단계 (h)의 용액을 고온 조건에서 여과하여 먼지 또는 기타 입자상 물질을 제거하고 MeOH (5V)로 세척했다.
j. 단계 (i)의 여과액을 건조될 때까지 회전 증발기 (T=45℃)에 의해 진공에서 농축했다.
k. 단계 (j)의 생성물을 고진공에서 건조하여 백색 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트 (4.419 g) (수율: 98.8 %) (HPLC 순도: 99.66%)를 수득했다.
결정화 방법 C
단계 (a)-(k)에 따라 제조된 미정제 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염이 다음 절차에 따라 재결정화되었다:
1. MeOH (5V)를 미정제 다사티닙 모노라우릴 설페이트 (3g)에 첨가하고 혼합물을 약 60℃에서 약 10±5 분 동안 교반했다.
2. 온도를 약 60℃에서 유지시키면서 침전물이 형성될 때까지 IPA (5V) 및 헥산 (25V)을 단계 (1)의 용액에 첨가한 다음 반응 물질의 온도를 실온으로 조정했다.
3. 단계 (2)의 반응 물질의 온도를 0-5℃까지 약 30±10 분 동안 조정하고 침전물을 여과에 의해 수집하고 헥산 (2 x 2V)으로 세척했다.
4. 단계 (3)에서 수집한 침전물을 고진공에서 건조하여 백색 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염 (2.81 g)을 수득했다 (수율: 93.7 %) (HPLC 순도 99.90 %).
5. 단계 1-4를 반복하여 백색 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염 (2.68 g) (수율: 95.4 %) (HPLC 순도 99.96 %)을 수득했다.
XRPD 패턴이 결정화 방법 C에 의해 제조된 다사티닙 라우릴 설페이트의 샘플에 대해 실시예 46에 개략된 절차에 의해 얻어졌고 도 18에 나타난다.
결정화 방법 C에 의해 제조된 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트는 다음 2θ 피크 중 하나 이상을 나타낼 것이다: 5.9 ± 0.2; 6.5 ± 0.2; 7.9 ±0.2; 9.5 ± 0.2; 10.2 ± 0.2; 12.3 ± 0.2; 12.7 ±0.2; 14.4 ± 0.2; 14.9 ± 0.2; 16.0 ± 0.2; 16.8 ± 0.2; 17.1 ± 0.2; 18.1 ± 0.2; 19.1 ± 0.2; 19.8 ± 0.2; 21.1 ± 0.2; 22.2 ± 0.2; 23.2 ± 0.2; 24.1 ±0.2; 24.7 ± 0.2; 25.6 ± 0.2; 26.6 ± 0.2; 27.6 ± 0.2; 28.1 ± 0.2; 28.5 ± 0.2; 28.9 ± 0.2; 30.0 ± 0.2; 30.8 ± 0.2; 31.3 ± 0.2; 34.2 ± 0.2; 35.4 ± 0.2; 37.2 ± 0.2 및/또는 38.9 ± 0.2.
결정화 방법 D
미정제 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염을 단계 (a)-(k)에 따라 제조했고 여기서 공정은 미정제 백색 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트 (4.4373 g) (수율: 99.2 %) (HPLC 순도: 99.58%)를 생성했고 이는 다음 절차에 따라 재결정화되었다:
1. IPA (6V)를 미정제 다사티닙 모노라우릴 설페이트 (3g)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 약 30±10 분 동안 교반했다.
2. 침전된 백색 고체를 여과하고 IPA (2V)로 세척했다.
3. 단계 (2)에서 수집한 침전물을 고진공에서 건조하여 백색 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염 (2.83 g)을 수득했다 (수율: 94.3 %) (HPLC 순도 99.75 %).
4. 단계 1-3을 반복하여 백색 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염 (2.70 g) (수율: 95.4 %) (HPLC 순도 99.81 %)을 수득했다.
XRPD 패턴이 결정화 방법 D에 의해 제조된 다사티닙 라우릴 설페이트의 샘플에 대해 실시예 46에 개략된 절차에 의해 얻어졌고 도 19에 나타난다.
결정화 방법 D에 의해 제조된 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트는 다음 2θ 피크 중 하나 이상을 나타낼 것이다: 6.6 ± 0.2; 8.0 ± 0.2; 9.5 ±0.2; 10.2 ± 0.2; 10.6 ± 0.2; 12.3 ± 0.2; 12.8 ±0.2; 13.2 ± 0.2; 14.4 ± 0.2; 15.5 ± 0.2; 16.0 ± 0.2; 17.1 ± 0.2; 18.1 ± 0.2; 18.9 ± 0.2; 19.7 ± 0.2; 21.2 ± 0.2; 22.2 ± 0.2; 23.1 ± 0.2; 24.0 ±0.2; 24.7 ± 0.2; 25.7 ± 0.2; 26.6 ± 0.2; 27.1 ± 0.2; 28.4 ± 0.2; 28.7 ± 0.2; 30.9 ± 0.2; 31.3 ± 0.2; 32.4 ± 0.2; 37.2 ± 0.2; 및/또는 39.2 ± 0.2.
실시예 48 A
다사티닙 모노라우릴 설페이트 염은 다음의 일반적 절차에 의해 제조되었다:
a. MeOH (25V, 1980 g)를 다사티닙 일수화물 (1 eq., 100 g)에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도 (60℃ ± 5℃)에서 교반했다.
b. MeOH (3V, 237 g) 및 정제수 (1.03 V, 103 g) 중의 소듐 라우릴 설페이트 (1eq, 57g) 및 1N HCl (1eq, 197 ml)을 조합하고 생성된 혼합물을 실온에서 10±5 분 동안 교반했다.
c. 단계 (b)에서 모든 고체가 용해되면, 단계 (b)의 소듐 라우릴 설페이트/HCl 용액을 단계 (a)의 다사티닙 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 환류 온도 (60℃ ± 5℃)에서 약 30±10 분 동안 교반한 다음 온도를 실온으로 60±10 분 동안 조정했다.
d. 단계 (c)의 반응 혼합물을 회전 증발기 (T = 40℃)에 의해 건조될 때까지 진공에서 농축시켰다.
e. 단계 (d)의 농축된 반응 물질을 에틸 아세테이트 (20V, 1804 g)로 추출하고 실온에서 10±5 분 동안 교반했다.
f. 단계 (e)의 유기층을 물 (3 x 10V, 3 x 1000g)로 별도로 세척했다.
g. 단계 (f)의 세척된 유기층을 건조될 때까지 회전 증발기 (T=35℃)에 의해 진공에서 농축시켰다.
h. MeOH (5V, 589g)를 단계 (g)의 생성물에 첨가하고 60℃에서 용해될 때까지 가열했다.
i. 단계 (h)의 여과액을 건조될 때까지 회전 증발기 (T=45℃)에 의해 진공에서 농축하여 미정제 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염을 수득했다.
결정화 방법 E
단계 (a)-(i)에 따라 제조된 미정제 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염이 다음 절차에 따라 재결정화되었다:
1. MeOH (3V, 353 g)를 미정제 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염에 첨가하고, 혼합물을 60℃ ± 5℃에서 10±5 분 동안 교반했다.
2. IPA (2V, 234g)를 미정제 생성물의 메탄올 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 60℃ ± 5℃에서 10±5 분 동안 교반했다.
3. 순수한 생성물의 침전물을 얻기 위해 45℃ ± 5° C에서 10±5 분 동안 헥산 (40V, 4000g)을 미정제 생성물에 천천히 첨가한 다음 (첨가 시간 동안: 30±10 분), 실온으로 30±5 분 동안 조정했다.
4. 단계 (3)의 반응 물질의 온도를 0-5℃까지 약 30±10 분 동안 조정하고 침전물을 여과에 의해 수집하고 헥산 (2 x 2V, 2 x 200 g)으로 세척했다.
5. 단계 (4)에서 수집한 침전물을 고진공에서 건조하여 백색 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트 염 (수율: 79.5%, 118.5g)을 수득했다 (HPLC 순도: 100.00%, pH 값: 4.38).
XRPD 패턴이 결정화 방법 E에 의해 제조된 다사티닙 라우릴 설페이트의 샘플에 대해 실시예 46에 개략된 절차에 의해 얻어졌고 도 20에 나타난다.
결정화 방법 E에 의해 제조된 결정질 다사티닙 모노라우릴 설페이트는 다음 2θ 피크 중 하나 이상을 나타낼 것이다: 6.3 ± 0.2; 9.5 ±0.2; 10.1 ± 0.2; 12.2 ± 0.2; 12.7 ±0.2; 14.4 ± 0.2; 15.9 ± 0.2; 16.7 ± 0.2; 17.0 ± 0.2; 18.0 ± 0.2; 19.0 ± 0.2; 21.0 ± 0.2; 22.2 ± 0.2; 23.1 ± 0.2; 23.9 ±0.2; 24.6 ± 0.2; 25.6 ± 0.2; 27.5 ± 0.2; 28.5 ± 0.2; 28.7 ± 0.2; 31.2 ± 0.2; 34.2 ± 0.2; 37.2 ± 0.2; 및/또는 38.7 ± 0.2.
실시예 49
실시예 12의 절차에 따라 제조된 2,982 mg의 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 1,500 mg의 폴록사머 407 (Kolliphor® P407) 및 1,200 mg의 폴록사머 188 (Kolliphor® P188)과 함께 3,200 mg의 알코올 중에서(95%) 적합한 용기에서 최소 2 분 동안 습식 과립화하여 다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다.
1,800 mg의 무수 락토스 (SuperTab®21AN, 무수), 2,958 mg의 미세결정질 셀룰로스 (Comprecel® M102D+), 600 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (파트 I) 및 120 mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 (AD101) (파트 I)를 40 메쉬 스크린에 통과시키고 다사티닙 모노라우릴 설페이트 과립에 첨가하오 혼합했다. 생성된 블렌드를 50℃ 오븐에서 건조하여 알코올을 증발시켰다.
600 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (파트 II) 및 120 mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 (AD101) (파트 II)를 40 메쉬 스크린에 통과시키고, 다사티닙 모노라우릴 설페이트 과립을 포함하는 건조된 블렌드에 첨가하고 잘 혼합했다. 혼합 후, 생성된 혼합물을 40 메쉬 스크린에 통과시키고 적합한 용기에서 수집했다. 120 mg의 마그네슘 스테아레이트를 40 메쉬 스크린에 통과시키고 용기에 첨가하고 다사티닙 모노라우릴 설페이트 혼합물과 블렌딩하여 최종 블렌드를 수득했다. 최종 블렌드를 크기 2 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
캡슐의 조성은 다음과 같았다:
Figure pct00118
실시예 50
다사티닙 모노라우릴 설페이트를 포함하는 실시예 49에서 제조된 캡슐을 공복, 식이 및 오메프라졸 사전치료가 있는 공복 상태에서 아홉 (9) 명의 건강한 대상에게 투여했다. 오메프라졸은 시판되는 양성자 펌프 억제제 (PPI)이다. 이는 2-부분 연구였다. 파트 1은 공복 및 식이 상태의 건강한 대상에서의 단일 용량, 공개 표지, 무작위, 3회 치료, 3 시퀀스, 3 기간 교차 생체이용률 연구이다. 모든 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스에 대해 무작위화되고 기간 사이에 7-일 휴약 기간이 있었다. 파트 2는 건강한 대상에서의 순차적인 2회 치료, 약물-약물 상호작용 연구이다. 모든 대상이 오메프라졸 40 mg QD를 5 일 동안 경구 투여받아 정상 상태에 도달했고 20 mg 다사티닙 캡슐을 오메프라졸의 최종 투여 후 약 22 시간에 경구 투여받았다. 기준 약물 (Ref)은 50 mg의 강도를 갖는 Sprycel® 다사티닙 일수화물이었고 테스트 약물 (테스트)은 실시예 49의 절차에 따라 제조되었지만 20 mg의 다사티닙 일수화물에 해당하는 대략적인 용량의 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 포함하는 캡슐이었다. 이 연구에 등록된 아홉 (9) 명의 건강한 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스 중 하나로 무작위 배정되었다.
Figure pct00119
각각의 치료 기간 동안, 혈액 샘플을 0 (투여 전), 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에 채취했다. AUC0-24, AUC0-∞, Cmax, Tmax, 및 T1/2를 비구획 분석에 기반하여 각각의 대상에 대해 결정했다. 연구 결과는 50 mg 용량으로 정규화되었고 다음 표에 요약된다:
Figure pct00120
Ln-변환된 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax는 ANOVA로 분석되었다. 순서, 대상 (순서), 기간 및 치료 효과가 모델에 포함되었다. 테스트 및 기준 투여로부터 획득한 데이터의 비교가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00121
데이터는 본 발명의 조성물이 미국 FDA 승인 다사티닙 일수화물에 비해 Cmax가 1.01 배 증가하고 AUC가 0.88 배 감소함을 보여준다. 데이터는 또한 본 발명의 조성물이 위산 감소제 또는 PPI 효과를 나타내지 않음 즉 본 발명의 조성물이 오메프라졸 공동 투여와 함께 공복 및 식이 상태에서 유사한 약동학을 나타냄을 보여준다.
연구로부터 획득한 50mg 용량으로 정규화된 개별 대상 데이터가 다음과 같다:
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
실시예 50에 제공된 정규화된 평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 21에 나타난다.
실시예 51
60 메쉬 체에 통과된 실시예 48 A, 결정화 방법 E의 절차에 따라 제조된 7730 mg의 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 40 메쉬 스크린에 통과된 2500 mg의 무수 락토스, 6770 mg의 미세결정질 셀룰로스, 3000 mg의 폴록사머 407, 2500 mg의 폴록사머 188, 750 mg의 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC-H), 500 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (파트 I) 및 250 mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 (파트 I)와 2 분 동안 혼합하여 다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다.
생성된 혼합물을 알코올 (95%) 및 정제수를 1:1의 중량비로 혼합하여 제조된 2500 mg의 알코올 용액으로 습식 과립화했다. 생성된 과립을 50℃ 오븐에서 건조하여 알코올 및 물을 증발시켰다.
건조 과립을 40 메쉬 체에 통과시키고 40 메쉬 체에 통과된 500 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (파트 II) 및 250 mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 (파트 II)와 혼합했다. 40 메쉬 체에 통과시킨 250 mg의 마그네슘 스테아레이트를 생성된 혼합물에 첨가하고 블렌딩하여 최종 블렌드를 얻었다. 최종 블렌드를 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
캡슐의 조성은 다음과 같았다:
Figure pct00126
실시예 51 A
다사티닙 모노라우릴 설페이트를 포함하는 실시예 51에서 제조된 캡슐을 공복, 식이 및 오메프라졸 사전치료가 있는 공복 상태에서 건강한 대상에게 투여했다. 오메프라졸은 시판되는 양성자 펌프 억제제 (PPI)이다. 이는 2-부분 연구였다. 파트 1은 공복 및 식이 상태의 열 (10) 명의 건강한 대상에서의 단일 용량, 공개 표지, 무작위, 4회 치료, 4 시퀀스, 4 기간 교차 생체이용률 연구였다. 모든 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스에 대해 무작위화되고 기간 사이에 3-일 또는 4-일 휴약 기간이 있었다. 파트 2는 아홉 (9) 명의 건강한 대상에서의 순차적인 2회 치료, 약물-약물 상호작용 연구이다. 모든 대상이 오메프라졸 40 mg QD를 5 일 동안 경구 투여받아 정상 상태에 도달했고 50 mg 다사티닙 캡슐을 오메프라졸의 최종 투여 후 약 22 시간에 경구 투여받았다. 기준 약물 (Ref)은 50 mg의 강도를 갖는 Sprycel® 다사티닙 일수화물 (유리 염기)이었고 테스트 약물 (테스트)은 실시예 51의 절차에 따라 제조되었지만 약 50 mg의 다사티닙 (유리 염기)을 포함하는 캡슐이었다. 이 연구에 등록된 파트 1의 열 (10) 명의 건강한 대상 또는 파트 2의 아홉 (9) 명의 건강한 대상은 다음 표에 나타난 시퀀스 중 하나에 무작위 배정되었다.
Figure pct00127
Figure pct00128
각각의 치료 기간 동안, 혈액 샘플을 0 (투여 전), 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에 채취했다. AUC0-24, AUC0-∞, Cmax, Tmax, 및 T1/2를 비구획 분석에 기반하여 각각의 대상에 대해 결정했다. 결과는 다음 표에 요약되었다:
Figure pct00129
Ln-변환된 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax는 ANOVA로 분석되었다. 순서, 대상 (순서), 기간 및 치료 효과가 모델에 포함되었다. 테스트 및 기준 투여로부터 획득한 데이터의 비교가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00130
데이터는 본 발명의 조성물이 공복 상태에서 미국 FDA 승인 다사티닙 일수화물에 비해 Cmax가 0.79 배 감소하고 AUC가 0.84 배 감소함을 보여준다. 데이터는 본 발명의 조성물이 식이 상태에서 미국 FDA 승인 다사티닙 일수화물에 비해 Cmax가 0.76 배 감소하고 AUC가 0.98 배 감소함을 보여준다. 데이터는 또한 본 발명의 조성물이 양의 위산 감소제 또는 PPI 효과를 나타냄, 즉 본 발명의 조성물이 오메프라졸과의 공복 공동 투여 동안 공복 상태와 비교하여 1.17 배의 Cmax 증가 및 1.13 배의 AUC 증가를 나타냄을 보여준다.
이 실시예에 대한 공복 상태의 평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 22 A에 나타난다.
이 실시예에 대한 식이 상태의 평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 22 B에 나타난다.
이 실시예에 대해 공복 상태에서 40 mg 오메프라졸을 사용한 평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 22C에 나타난다.
연구로부터 획득한 50 mg 용량의 개별 대상 데이터가 다음과 같다:
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
실시예 52
다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 325 메쉬 체에 통과된 실시예 12의 절차에 따라 제조된 9276 mg의 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 1440 mg의 크로스카르멜로스 소듐 및 6000 mg의 무수 락토스와 적합한 용기에서 약 1 분 동안 블렌딩하여 제조했다. 40 메쉬 체에 통과된 6324 mg의 미세결정질 셀룰로스 및 720 mg의 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC-H)를 용기 안의 블렌드에 첨가하고 추가로 2 분 동안 블렌딩했다.
40 메쉬 체에 통과된 240 mg의 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고 추가로 블렌딩하여 최종 블렌드를 수득했다. 최종 블렌드를 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
캡슐의 조성은 다음과 같았다:
Figure pct00137
실시예 52 A
다사티닙 모노라우릴 설페이트를 포함하는 실시예 52에서 제조된 캡슐을 공복 상태에서 여섯 (6) 명의 건강한 대상에게 투여했다. 이 투여는 공복 상태의 건강한 대상에서의 단일 용량, 공개 표지, 무작위, 2회 치료, 2 시퀀스, 2 기간 교차 생체이용률 연구였다. 모든 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스에 대해 무작위화되고 기간 사이에 3-일 휴약 기간이 있었다. 기준 약물 (Ref)은 50 mg의 강도를 갖는 Sprycel® 다사티닙 일수화물 (유리 염기)이었고 테스트 약물 (테스트)은 실시예 52의 절차에 따라 제조되었지만 약 50 mg의 다사티닙 (유리 염기)을 포함하는 캡슐이었다. 이 연구에 등록된 여섯 (9) 명의 건강한 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스 중 하나로 무작위 배정되었다.
Figure pct00138
각각의 치료 기간 동안, 혈액 샘플을 0 (투여 전), 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에 채취했다. AUC0-24, AUC0-∞, Cmax, Tmax, 및 T1/2를 비구획 분석에 기반하여 각각의 대상에 대해 결정했다. 결과는 다음 표에 요약되었다:
Figure pct00139
Ln-변환된 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax는 ANOVA로 분석되었다. 순서, 대상 (순서), 기간 및 치료 효과가 모델에 포함되었다. 테스트 및 기준 투여로부터 획득한 데이터의 비교가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00140
데이터는 본 발명의 조성물이 미국 FDA 승인 다사티닙 일수화물에 비해 Cmax가 0.46 배 감소하고 AUC가 0.79 배 감소함을 보여준다.
이 실시예에 대한 평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 23에 나타난다.
연구로부터 획득한 50 mg 용량의 개별 대상 데이터가 다음과 같다:
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 53
다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 다음에 의해 제조했다:
(i) 6 mg의 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)을 9756 mg의 중쇄 트리글리세라이드에 용해시킴;
(ii) 수조 (60℃)를 사용하여 3600 mg의 라우로일 폴리옥실글리세라이드 (겔루시어 44/14)를 용융시킴;
(iii) 단계 (ii)의 용융된 물질을 단계 (i)의 용액에 첨가하여 균일한 용액을 수득함;
(iv) 60 메쉬 체에 통과시킨 실시예 48A (결정화 방법 E)의 절차에 따라 제조된 4638 mg의 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 단계 (iii)의 용액에 첨가하여 균일한 반고체 현탁액을 얻음. 반고체 현탁액을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00143
실시예 53A
다사티닙 모노라우릴 설페이트를 포함하는 실시예 53에서 제조된 캡슐을 공복 상태에서 네 (4) 명의 건강한 대상에게 투여했다. 이 투여는 공복 상태의 건강한 대상에서의 단일 용량, 공개 표지, 무작위, 2회 치료, 2 시퀀스, 2 기간 교차 생체이용률 연구였다. 모든 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스에 대해 무작위화되고 기간 사이에 3-일 휴약 기간이 있었다. 기준 약물 (Ref)은 50 mg의 강도를 갖는 Sprycel® 다사티닙 일수화물 (유리 염기)이었고 테스트 약물 (테스트)은 실시예 53의 절차에 따라 제조되었지만 약 20 mg의 다사티닙 (유리 염기)을 포함하는 캡슐이었다. 이 연구에 등록된 네 (9) 명의 건강한 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스 중 하나로 무작위 배정되었다.
Figure pct00144
각각의 치료 기간 동안, 혈액 샘플을 0 (투여 전), 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간에 채취했다. AUC0-24, AUC0-∞, Cmax, Tmax, 및 T1/2를 비구획 분석에 기반하여 각각의 대상에 대해 결정했다. 결과는 다음 표에 요약되었다:
Figure pct00145
Ln-변환된 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax는 ANOVA로 분석되었다. 순서, 대상 (순서), 기간 및 치료 효과가 모델에 포함되었다. 테스트 및 기준 투여로부터 획득한 데이터의 비교가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00146
데이터는 본 발명의 조성물이 미국 FDA 승인 다사티닙 일수화물에 비해 Cmax가 0.99 배 감소하고 AUC가 0.98 배 감소함을 보여준다.
이 실시예에 대한 평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 24에 나타난다.
연구로부터 획득한 50 mg 용량의 개별 대상 데이터가 다음과 같았다:
Figure pct00147
Figure pct00148
실시예 54
다음 불순물이 실시예 12 및 47에 따라 제조된 다사티닙 모노라우릴 설페이트에 존재하는 것으로 확인되었다.
Figure pct00149
RRT는 다음 파라미터를 갖는 HPLC를 사용하여 결정되었다:
Figure pct00150
이동상 A는 90/5/5의 부피비의 0.05 M 수성 암모늄 아세테이트 (pH 5.25)/아세토니트릴/메탄올이었다.
이동상 B는 10/85/5의 부피비의 0.05 M 수성 암모늄 아세테이트 (pH 5.25)/아세토니트릴/메탄올이었다.
실시예 49, 51-52에서 제조된 제형 및 실시예 12-13에서 제조된 다사티닙 라우릴 설페이트 염을 상기 HPLC 방법을 사용하여 불순물 및 안정성에 대해 테스트했다.
약 30.92 mg의 다사티닙 모노라우릴 설페이트 또는 41.84 mg의 다사티닙 디라우릴 설페이트 (20 mg의 다사티닙에 해당)를 100 mL 호박색 부피 플라스크에 계량하고, 약 80 mL의 메탄올을 첨가하고, 약 5 분 동안 초음파 처리하고 완전히 용해될 때까지 약 800 rpm에서 약 5 분 동안 교반하여 테스트 샘플을 제조했다. 테스트 샘플이 mL당 약 0.20 mg의 다사티닙이 되도록 추가 메탄올을 첨가한다.
테스트 결과는 다음과 같았다:
Figure pct00151
Figure pct00152
다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐은 NMT 0.5%의 임의의 개별 불순물 1, 2, 3, 4, 또는 5, 바람직하게는 0.35% 이하의 임의의 개별 불순물, 가장 바람직하게는 0.25% 이하의 임의의 개별 불순물을 갖는 것으로 결정되었고 총 불순물은 1.0% 이하, 바람직하게는 0.75% 이하, 가장 바람직하게는 0.60% 이하여야 한다.
다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐은 500 ml의 0.1 N HCl로 75 rpm에서, 싱커를 사용하거나 사용하지 않고 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하는 시험관 내 테스트의 45 분 이내에 90% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상의 다사티닙을 방출해야 한다.
실시예 55
실시예 48 A (결정화 방법 E)의 절차에 따라 제조된 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 확인된 부형제와 블렌딩하고 경질 젤라틴 캡슐에 지시된 양으로 충전하여 다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다:
Figure pct00153
실시예 55E
실시예 48 A의 절차 (결정화 방법 E)에 따라 제조된 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 용융된 폴리옥실 스테아레이트 타입 I (겔루시어 48/16)에 첨가하여 다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다. 조성물을 냉각하고 미세결정질 셀룰로스, 경화 식물유 (루브리탑) 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 혼합하고 크기 2 경질 젤라틴 캡슐에 충전하고 캡슐의 내용물은 다음 조성을 갖는다:
Figure pct00154
실시예 55F
라우로일 폴리옥실글리세라이드가 폴리옥실 스테아레이트 타입 I (겔루시어 48/16)으로 대체된 것을 제외하고는 실시예 55의 절차에 의해 다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다. 캡슐은 다음 조성을 가졌다:
Figure pct00155
실시예 56
실시예 49, 51, 52, 53, 및 55에서 제조된 제형을 500 ml의 0.1 N HCl로 75 rpm에서, 싱커를 사용하여 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트했다. 용해 테스트 결과는 다음과 같다:
Figure pct00156
실시예 57
다음 표는 (실시예 48 A-결정화 방법 E의 절차에 따른) 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 지시된 부형제 및 용매로 용해시키고; 용매를 증발시켜 과립을 형성하고 과립을 과립 외 부형제와 블렌딩하여 경질 젤라틴 캡슐에 충전되는 블렌드를 형성하여 제조되는 다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐의 내용물을 기재한다:
Figure pct00157
실시예 57에서 제조된 제형을 500 ml의 0.1 N HCl로 75 rpm에서, 싱커를 사용하여 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트했다. 용해 테스트 결과는 다음과 같다:
Figure pct00158
실시예 58
다음 표는 실시예 33, 49 및 55에 기재된 절차와 유사하게 습윤 과립화하고, (실시예 48 A-결정화 방법 E의 절차에 따른) 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 지시된 부형제 및 용매로 용해시키고; 용매를 증발시켜 과립을 형성하고 과립을 과립 외 부형제와 블렌딩하여 경질 젤라틴 캡슐에 충전되는 블렌드를 형성하여 제조되는 다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐의 내용물을 기재한다:
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 58에서 제조된 제형을 500 ml의 0.1 N HCl로 75 rpm에서, 싱커를 사용하여 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트했다. 용해 테스트 결과는 다음과 같다:
Figure pct00161
실시예 59A
실시예 48 A-결정화 방법 E의 절차에 따라 제조된 2319 mg의 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 분쇄하고 1500 mg의 폴리옥실 스테아레이트 타입 I (겔루시어 48/16), 375 mg의 폴록사머 407, 1806 mg의 미세결정질 셀룰로스 및 150 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (I)와 소형 믹서에서 15 초 동안 혼합하여 다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형을 제조했다. 600 mg의 정제수를 혼합기에 첨가하고 15 초 동안 과립화했다. 혼합물을 50℃에서 오븐에서 건조하여 물을 증발시키고, 분말로 분쇄하고 40 메쉬 체에 통과시켰다. 750 mg의 미세결정질 셀룰로스, 375 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 (II) 및 150 mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 40 메쉬 체에 통과시키고, 혼합물과 잘 혼합했다. 75 mg의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 용기 안으로 40 메쉬 체에 통과시키고 분말과 블렌딩하여 최종 블렌드를 수득했다. 건조 고체 블렌드를 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다.
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00162
실시예 59B
다음 조성을 갖는 다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형이 실시예 59A에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다:
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00163
실시예 59C
다음 조성을 갖는 다사티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐 제형이 실시예 59A에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다:
캡슐 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00164
실시예 59A-59C에서 제조된 제형을 500 ml의 0.1 N HCl로 75 rpm에서, 싱커를 사용하여 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트했다. 용해 테스트 결과는 다음과 같다:
Figure pct00165
실시예 60
닐로티닙 모노라우릴 설페이트 캡슐이 실시예 36에 개략된 절차에 따라 다음 조성으로 제조되었다:
Figure pct00166
실시예 60A-60I에서 제조된 제형을 675 ml의 0.1 N HCl로 75 rpm에서, 싱커를 사용하여 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 또는 900 ml의 0.1 N HCl 및 0.1% Tween 80으로 75 rpm에서, 싱커를 사용하여 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트했다. 용해 테스트 결과는 다음과 같다:
Figure pct00167
Figure pct00168
실시예 61A
닐로티닙 모노라우릴 설페이트를 포함하는 실시예 60A에서 제조된 캡슐을 공복 및 식이 상태에서 아홉 (9) 명의 건강한 대상에게 투여했다. 연구는 무작위화, 공개 표지, 단일 용량, 3회 치료, 3 시퀀스, 3 기간, 및 투여 사이에 최소 5-일 휴지기가 있는 교차 설계였다. 기준 약물 (Ref)은 200 mg의 강도를 갖는 TASIGNA® 캡슐, 닐로티닙 HCl (유리 염기)이었고 테스트 약물 (테스트)은 실시예 60 A의 절차에 따라 제조되었지만 약 80 mg의 닐로티닙 유리 염기를 포함하는 캡슐이었다. 이 연구에 등록된 아홉 (9) 명의 건강한 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스 중 하나로 무작위 배정되었다.
Figure pct00169
각각의 치료 기간 동안, 혈액 샘플을 0 (투여 전), 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 24, 36 및 48 시간에 채취했다. AUC0-48, AUC0-∞, Cmax, Tmax, 및 T1/2를 비구획 분석에 기반하여 각각의 대상에 대해 결정했다. 결과는 200 mg 용량으로 정규화되었고 다음 표에 요약된다:
Figure pct00170
Ln-변환된 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax는 ANOVA로 분석되었다. 순서, 대상 (순서), 기간 및 치료 효과가 모델에 포함되었다. 테스트 및 기준 투여로부터 획득한 데이터의 비교가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00171
데이터는 본 발명의 조성물이 미국 FDA 승인 닐로티닙 HCl에 비해 Cmax가 2.5 배 증가하고 AUC가 2.0 배 증가함을 보여준다. 데이터는 또한 본 발명의 조성물이 음식 효과를 나타내지 않음 즉 본 발명의 조성물이 공복 및 식이 상태에서 유사한 약동학을 나타냄을 보여준다.
연구로부터 획득한 (200mg 용량으로 정규화된) 개별 대상 데이터가 다음과 같다:
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
실시예 61A에 제공된 정규화된 평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 25에 나타난다.
실시예 61 B
닐로티닙 모노라우릴 설페이트를 포함하는 실시예 60F에서 제조된 캡슐을 공복 및 식이 상태에서 아홉 (9) 명의 건강한 대상에게 투여했다. 이 투여는 공복 및 식이 상태의 건강한 대상에서의 단일 용량, 공개 표지, 무작위, 3회 치료, 3 시퀀스, 3 기간 교차 생체이용률 연구였다. 모든 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스에 대해 무작위화되고 기간 사이에 최소 5 일의 휴약 기간이 있었다. 기준 약물 (Ref)은 200 mg의 강도를 갖는 TASIGNA® 캡슐, 닐로티닙 HCl (유리 염기)이었고 테스트 약물 (테스트)은 실시예 60 F의 절차에 따라 제조되었지만 약 80 mg의 닐로티닙 유리 염기를 포함하는 캡슐이었다. 이 연구에 등록된 아홉 (9) 명의 건강한 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스 중 하나로 무작위 배정되었다.
Figure pct00175
각각의 치료 기간 동안, 혈액 샘플을 0 (투여 전), 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 24, 36 및 48 시간에 채취했다. AUC0-48, AUC0-∞, Cmax, Tmax, 및 T1/2를 비구획 분석에 기반하여 각각의 대상에 대해 결정했다. 결과는 다음 표에 요약되었다:
Figure pct00176
Ln-변환된 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax는 ANOVA로 분석되었다. 순서, 대상 (순서), 기간 및 치료 효과가 모델에 포함되었다. 테스트 및 기준 투여로부터 획득한 데이터의 비교가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00177
연구로부터 획득한 (200mg 용량으로 정규화된) 개별 대상 데이터가 다음과 같다:
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
이 실시예 61B에 제공된 평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 26에 나타난다.
실시예 61 C
닐로티닙 모노라우릴 설페이트를 포함하는 실시예 60G에서 제조된 캡슐을 공복 및 식이 상태에서 아홉 (9) 명의 건강한 대상에게 투여했다. 이 투여는 공복 및 식이 상태의 건강한 대상에서의 단일 용량, 공개 표지, 무작위, 3회 치료, 3 시퀀스, 3 기간 교차 생체이용률 연구였다. 모든 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스에 대해 무작위화되고 기간 사이에 최소 5 일의 휴약 기간이 있었다. 기준 약물 (Ref)은 200 mg의 강도를 갖는 TASIGNA® 캡슐, 닐로티닙 HCl (유리 염기)이었고 테스트 약물 (테스트)은 실시예 60 G의 절차에 따라 제조되었지만 약 80 mg의 닐로티닙 유리 염기를 포함하는 캡슐이었다. 이 연구에 등록된 아홉 (9) 명의 건강한 대상은 다음 표에 나타나는 바와 같이 시퀀스 중 하나로 무작위 배정되었다.
Figure pct00181
각각의 치료 기간 동안, 혈액 샘플을 0 (투여 전), 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 24, 36 및 48 시간에 채취했다. AUC0-48, AUC0-∞, Cmax, Tmax, 및 T1/2를 비구획 분석에 기반하여 각각의 대상에 대해 결정했다. 결과는 다음 표에 요약되었다:
Figure pct00182
Ln-변환된 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax는 ANOVA로 분석되었다. 순서, 대상 (순서), 기간 및 치료 효과가 모델에 포함되었다. 테스트 및 기준 투여로부터 획득한 데이터의 비교가 다음 표에 나타난다:
Figure pct00183
연구로부터 획득한 (200mg 용량으로 정규화된) 개별 대상 데이터가 다음과 같다:
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
이 실시예 61C에 제공된 평균 혈장 프로파일의 그래프가 도 27에 나타난다.
실시예 62
다음 불순물이 본 발명에 따라 제조된 닐로티닙 라우릴 설페이트 염 및 닐로티닙 라우릴 설페이트 제형에 존재하는 것으로 확인되었다:
Figure pct00187
상기 RRT, 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염 및 실시예 60 F 및 60 G에 따라 제조된 제형은 다음 파라미터를 갖는 HPLC를 사용하여 불순물 및 안정성에 대해 결정되거나 테스트되었다:
Figure pct00188
이동상 A는 90/10의 부피비의 0.25% 포름산/아세토니트릴이었다.
이동상 B는 10/90의 부피비의 0.1% 포름산/아세토니트릴이었다.
약 7.5 mg의 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 (5 mg의 닐로티닙에 해당)를 계량하고 50-mL 호박색 부피 플라스크로 옮기고, 40 mL의 희석제 (에탄올)를 첨가하고, 약 5 분 동안 초음파 처리하고 닐로티닙 모노라우릴 설페이트가 용해될 때까지 약 5 분 동안 800 rpm에서 교반하여 실시예 46 (결정화 방법 B)에서 제조된 닐로티닙 모노라우릴 설페이트 염의 테스트 샘플을 제조했다. 테스트 샘플이 mL당 약 0.10 mg의 닐로티닙이 되도록 추가 희석제를 첨가한다.
실시예 60 F 및 60 G에서 제조된 제형의 테스트 샘플을 다음 절차에 의해 제조했다:
1. 캡슐의 끝을 가위로 자르고 구멍으로부터 내용물을 100-mL 부피 플라스크에 짜낸다. 캡슐을 두 부분으로 절단하고 부분들을 플라스크에 첨가한다. 80% 에탄올을 첨가하고, 10 분 동안 초음파 처리하고 800 rpm에서 30 분 동안 교반하여 내용물을 완전히 용해시킨다.
2. 에탄올로 부피 희석하고, 플라스크를 10 회 이상뒤집어 잘 혼합한다
3. 3 ml를 25-mL 호박색 부피 플라스크에 피펫팅하고 에탄올을 부피에 첨가하고, 플라스크를 10 회 이상뒤집어 잘 혼합한다. 테스트 샘플은 mL당 약 0.096 mg의 닐로티닙이다.
실시예 26에서 제조된 닐로티닙 디라우릴 설페이트 염을 다음 파라미터를 갖는 HPLC를 사용하여 불순물 및 안정성에 대해 테스트했다:
Figure pct00189
약 10 mg의 닐로티닙 디라우릴 설페이트 (5 mg의 닐로티닙에 해당)를 계량하고 25-mL 호박색 부피 플라스크로 옮기고, 20 mL의 희석제 (에탄올)를 첨가하고, 약 5 분 동안 초음파 처리하고 닐로티닙 디라우릴 설페이트가 용해될 때까지 약 5 분 동안 800 rpm에서 교반하여 실시예 26에서 제조된 닐로티닙 디라우릴 설페이트 염의 테스트 샘플을 제조했다. 테스트 샘플이 mL당 약 0.20 mg의 닐로티닙이 되도록 추가 희석제를 첨가한다.
상기 절차를 사용하여 테스트 샘플을 테스트했고 다음 결과를 얻었다:
Figure pct00190
Figure pct00191
샘플을 어린이 보호 마개 및 포일 인덕션 씰이 있는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 보관했다 (126 c.c, 2~3g의 실리카겔 포함).
상기 데이터는 닐로티닙 모노라우릴 설페이트가 디라우릴 설페이트보다 더 안정하고 본 발명의 모노라우릴 및 디라우릴 설페이트 염 모두 NMT 0.5%의 임의의 개별 불순물, 바람직하게는 NMT 0.35%의 임의의 개별 불순물, 가장 바람직하게는 NMT 0.30%의 임의의 개별 불순물을 갖고 총 불순물이 NMT 1.0%, 바람직하게는 NMT 0.75%, 가장 바람직하게는 NMT 0.60%이어야 함을 입증한다.
Figure pct00192
캡슐을 어린이 보호 마개 및 포일 인덕션 씰이 있는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에 보관했다 (126 c.c, 2~3g의 실리카겔 포함).
상기 HPLC 방법을 사용하여 닐로티닙 라우릴 설페이트 제형은 NMT 0.5%의 임의의 개별 불순물, 바람직하게는 0.35% 이하의 임의의 개별 불순물, 가장 바람직하게는 0.25% 이하의 임의의 개별 불순물을 갖는 것으로 결정되었고 총 불순물은 1.0% 이햐, 바람직하게는 0.75% 이하, 가장 바람직하게는 0.60% 이하여야 한다.
실시예 63 A
실시예 48A의 절차에 따라 제조된 7730 mg의 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 분쇄하고 소형 믹서에서 약 15 초 동안 4800 mg의 폴리옥실 스테아레이트 타입 I와 혼합하여 다사티닙 모노라우릴 설페이트 정제를 제조했다. 1000 mg의 정제수를 혼합기에 첨가하고 15 초 동안 과립화했다. 과립을 50℃ 오븐에서 건조하여 물을 증발시켰다. 건조된 과립을 분말로 분쇄하고 30 메쉬 체에 통과시켰다. 사전에 40 메쉬 체에 통과된 16695 mg의 미세결정질 셀룰로스, 1400 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트, 3500 mg의 크로스카르멜로스 소듐 및 700 mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 건조되고 분쇄되고 체별된 과립과 혼합하여 프리-블렌드를 수득했다. 사전에 40 메쉬 체에 통과된 175 mg의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 프리-블렌드에 첨가하고 블렌딩하여 최종 블렌드를 수득했다. 최종 블렌드를 9.5 mm 원형 펀치를 사용하여 목표 경도 약 5 kp를 갖는 정제로 압축했다.
정제 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00193
실시예 63 B
실시예 48A, 결정화 방법 E의 절차에 따라 제조된 2319 mg의 다사티닙 모노라우릴 설페이트를 분쇄하고 소형 믹서에서 약 15 초 동안 1800 mg의 폴리옥실 스테아레이트 타입 I 및 1800 mg의 미세결정질 셀룰로스 (파트 I)와 혼합하여 다사티닙 모노라우릴 설페이트 정제를 제조했다. 450 mg의 정제수를 혼합기에 첨가하고 15 초 동안 과립화했다. 과립을 50℃ 오븐에서 건조하여 물을 증발시켰다. 건조된 과립을 분말로 분쇄하고 40 메쉬 체에 통과시켰다. 사전에 40 메쉬 체에 통과된 2638.5 mg의 미세결정질 셀룰로스 (파트 II), 420 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트, 1260 mg의 크로스카르멜로스 소듐 및 210 mg의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 건조되고 분쇄되고 체별된 과립과 혼합하여 프리-블렌드를 수득했다. 사전에 40 메쉬 체를 통과한 52.5 mg의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 프리-블렌드에 첨가하고 블렌딩하여 최종 블렌드를 수득했다. 최종 블렌드를 9.5 mm 원형 펀치를 사용하여 목표 경도 약 5 kp를 갖는 정제로 압축했다.
정제 내용물의 조성은 다음과 같다:
Figure pct00194
실시예 63 C
실시예 63 A 및 63 B에서 제조된 다사티닙 모노라우릴 설페이트 정제를 500 ml의 0.1 N HCl로 75 rpm에서, 싱커를 사용하여 37℃에서 USP 타입 II 장치 (패들)를 사용하여 테스트했다. 용해 테스트 결과는 다음과 같다:
Figure pct00195
본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들 없이 적절하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에 각 경우에서, 용어 "포함하는", "본질적으로 구성되는" 및 "구성되는" 중 임의의 것이 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되며, 그러한 용어 및 표현의 사용에서 나타나고 설명된 특징의 임의의 균등물 또는 그 일부를 배재하려는 의도가 없지만, 청구된 볼 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능함이 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구체예 및 임의의 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 수정 및 변형이 당업자에게 의존할 수 있으며, 그러한 수정 및 변형이 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되어야 함을 이해해야 한다.

Claims (22)

  1. 다음을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물
    (i) 카이네이스 억제제 (KI) C8-C16 지방족 설페이트 염; 및
    (ii) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제.
  2. 제1항에 있어서, 조성물은 경질 또는 연질 겔 캡슐이고 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 액체 담체, 25℃ 내지 120℃ 미만의 녹는점을 갖는 고체 담체 또는 이들의 조합인 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 담체는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리옥실 피마자유, 글리세린, 폴리소르베이트, 지방산, 중쇄 트리글리세라이드 및 관련 에스테르, 지방산 에스테르, 식물유 또는 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택된 액체 담체인 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 담체는 지방족 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 경질 지방, 경화 식물유, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 왁스, 폴록사머, 및 이들의 조합으로부터 선택된 25℃ 내지 120℃ 미만의 녹는점을 갖는 고체 담체인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 약제학적 조성물:
    (i) KI C8-C16 지방족 설페이트 염;
    (ii) 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체; 및
    (iii) 임의로 안정화제, 충전제, 점도 향상제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제.
  6. 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 약제학적 조성물:
    (i) KI C8-C16 지방족 설페이트 염;
    (ii) 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 담체; 및
    (iii) 임의로 안정화제, 충전제, 점도 향상제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제.
  7. 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 약제학적 조성물:
    (i) KI C8-C16 지방족 설페이트 염;
    (ii) 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체;
    (iii) 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 담체; 및
    (iv) 임의로 안정화제, 충전제, 점도 향상제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제.
  8. 제1항에 있어서, 조성물은 정제 또는 캡슐이고, 여기서 정제 또는 캡슐의 내용물은 다음을 포함하는 약제학적 조성물:
    (i) KI C8-C16 지방족 설페이트 염;
    (ii) 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체;
    (iii) 충전제; 및
    (iv) 임의로 붕해제, 안정화제, 점도 향상제, 결합제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제.
  9. 제1항에 있어서, KI C8-C16 지방족 설페이트 염은 KI 라우릴 설페이트 염인 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, KI는 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시머티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라메티닙, 및 반데타닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체는 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  12. 제6항에 있어서, 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 담체는 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체는 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 담체는 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체는 습윤제, 유화제, 가용화제, 계면활성제 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 다음을 포함하는 약제학적 조성물:
    (i) 약 1 wt% 내지 약 80 wt %의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염;
    (ii) 약 1 wt% 내지 약 90 wt%의 약 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체;
    (iii) 약 1 wt% 내지 약 90 wt%의 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 담체; 및
    (iv) 임의로 안정화제, 충전제, 점도 향상제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제.
  16. 제1항에 있어서, 조성물은 정제 또는 캡슐이고, 여기서 정제 또는 캡슐의 내용물은 다음을 포함하는 약제학적 조성물:
    (i) 약 1 wt% 내지 약 80 wt %의 KI C8-C16 지방족 설페이트 염;
    (ii) 약 1 wt% 내지 약 60 wt%의 10 이상의 HLB 값을 갖는 담체;
    (iii) 약 5 wt% 내지 약 90 wt%의 충전제; 및
    (iv) 임의로 붕해제, 안정화제, 점도 향상제, 결합제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제.
  17. 제5항에 있어서, 주위 온도에서 고체이지만 120℃ 미만의 녹는점을 나타내는 약 0.1 wt% 내지 약 60 wt%의 점도 향상제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제6항에 있어서, 주위 온도에서 고체이지만 120℃ 미만의 녹는점을 나타내는 약 1 wt% 내지 약 60 wt%의 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제7항에 있어서, 주위 온도에서 고체이지만 120℃ 미만의 녹는점을 나타내는 약 0.1 wt% 내지 약 60 wt%의 점도 향상제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제8항에 있어서, 주위 온도에서 고체이지만 120℃ 미만의 녹는점을 나타내는 약 1 wt% 내지 약 60 wt%의 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서, KI는 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 아파티닙, 악시티닙, 바페티닙, 바리시티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 코비메티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다사티닙, 데팍티닙, 에나시데닙, 엔트렉티닙, 엘로티닙, 필고티닙, 포레티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 글레사티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 렌바티닙, 리니파닙, 루시타닙, 모멜로티닙, 모테사닙, 무브리티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오클라시티닙, 올무티닙, 오시머티닙, 파크리티닙, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 라도티닙, 레고라페닙, 로실레티닙, 룩솔리티닙, 사라카티닙, 사볼리티닙, 세막사닙, 시트라브티닙, 소라페닙, 수니티닙, 타셀리십, 테세바티닙, 티보자닙, 토세라닙, 트라메티닙, 우파다시티닙, 바탈라닙, 반데타닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  22. 제1항에 있어서, KI는 다음을 포함하는 약제학적 조성물
    (i) 다음 구조를 갖는 페닐 카르복스아미드 모이어티:
    Figure pct00196

    (ii) 다음 구조를 갖는 아미노 피리미딘 모이어티:
    Figure pct00197

    (iii) 다음 구조를 갖는 아미노 피리미딘 모이어티:
    Figure pct00198

    또는
    (iv) (i), (ii) 또는 (iii)에 기재된 모이어티의 조합
    여기서 A는 H, C, N, O, S, P, 할로겐 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 A는 H, C, N, O, S, P, 할로겐 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고 선형, 분지형, 또는 환형 모이어티의 일부임.
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